ITMI20002186A1 - Processo per la produzione dell'acido tiottico racemo - Google Patents
Processo per la produzione dell'acido tiottico racemo Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20002186A1 ITMI20002186A1 IT2000MI002186A ITMI20002186A ITMI20002186A1 IT MI20002186 A1 ITMI20002186 A1 IT MI20002186A1 IT 2000MI002186 A IT2000MI002186 A IT 2000MI002186A IT MI20002186 A ITMI20002186 A IT MI20002186A IT MI20002186 A1 ITMI20002186 A1 IT MI20002186A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- process according
- group
- acid
- halo
- esters
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 claims abstract description 7
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims abstract description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N sodium disulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-][S-] SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 thioctic acid ester Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HSKAEXWPLIDFGC-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichlorooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(Cl)CCCl HSKAEXWPLIDFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical class [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- RFYDWSNYTVVKBR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,8-dichlorooctanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC(Cl)CCCl RFYDWSNYTVVKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical class OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Descrizione dell’Invenzione Industriale dal titolo:
“ Processo per la produzione dell'acido tiottìco racemo "
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo di sintesi dell’acido tiottico in forma racemica con catalisi per trasferimento di fase.
TECNICA ANTERIORE
Nell'arte sono descritti processi di sintesi dell’acido tiottico racemo per reazione tra il sodio disolfuro (Na2S2), a sua volta ottenuto da zolfo (S) e solfuro di sodio (Na2S), e un estere alchilico dell’acido 6,8 dicloroottanoico. Detti processi sono caratterizzati da rese insoddisfacenti (si veda J.A.C.S. Volume 79, 1957, pagina 6486).
Era quindi sentita l’esigenza di realizzare un processo di sintesi dell’acido tiottico racemo con resa elevata a partire dagli esteri alchilici dell’acido 6,8-dicloroottanoico.
SOMMARIO
E’ stato ora scoperto un nuovo processo di sintesi dell’acido tiottico racemo a partire dagli esteri alchilici dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico capace di superare gli inconvenienti di insoddisfacente resa, propri de processi noti nell'arte.
La Richiedente ha inaspettatamente e sorprendentemente trovato un nuovo processo di sintesi dell’acido tiottico racemo a partire dagli esteri alchilici dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico, basato sulla catalisi per trasferimento di fase, che permette di ottenere un prodotto puro con resa elevata.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Costituisce pertanto un oggetto della presente invenzione un processo di sintesi dell’acido tiottico racemo comprendente le fasi di: a) reazione dell’estere alchilico dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico in solvente organico con una soluzione acquosa di disolfuro alcalino in presenza di un composto per la catalisi a trasferimento di fase scelto fra il gruppo consistente di sali quaternari di ammonio o fosfonio di formula generale:
dove:
A è azoto o fosforo,
X è scelto dal gruppo consistente di Cl, Br, I, HSO4 e H2PO4, ed i sostituenti R1, R2, R3 e R4 sono scelti fra il gruppo consistente di radicali alchilici lineari o ramificati da uno a venti atomi di carbonio (C1-C20), uguali o diversi tra loro, o uno solo di detti sostituenti è scelto tra il gruppo consistente di radicali arilalchilici di formula -(CH2)nC6H5in cui n = 1-16;
b) seguita dall'idrolisi dell’estere dell’acido tiottico racemo.
Secondo la presente invenzione, gli esteri alchilici dell’acido 6,8-di-aloottanoico sono esteri C1-C6, lineari o ramificati, e i sostituenti alogeni, uguali 0 diversi tra loro, sono scelti dal gruppo consistente di Cl, Br o I.
Preferibilmente gli esteri alchilici dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico sono esteri C1-C3, lineari o ramificati, e i sostituenti alogeni, uguali o diversi tra loro, sono Cl o Br.
Ancora più preferibilmente gli esteri alchilici dell’acido 6,8-di-aloottanoico sono l’estere metilico o l’estere etilico dell’acido 6,8-dicloroottanoico.
La quantità degli esteri alchilici dell'acido 6,8-di-alo-ottanoico nella reazione della fase a), secondo la presente invenzione, è compresa dal 5 al 60% in peso, preferibilmente dal 10 al 40% in peso, ancora più preferibilmente dal 15 al 30% in peso rispetto al solvente organico.
Il solvente organico della reazione della fase a) è un solvente non miscibile in acqua scelto dal gruppo consistente di: idrocarburi C5-C10 alifatici, lineari o ramificati, o aromatici aventi anche gruppi sostituenti scelti fra alogeno, nitro o nitrile, esteri di acidi carbossilici alifatici o aromatici, eteri lineari o ciclici, chetoni C4-C10 lineari 0 ciclici, solfuro di carbonio, tetracloruro di carbonio. Preferibilmente il solvente è benzene o toluene.
Il processo di sintesi dell'acido tiottico racemo secondo la presente invenzione comprende il trasferimento di fase dello ione disolfuro, dalla soluzione acquosa contenete il disolfuro alcalino corrispondente, alla fase organica immiscibile in acqua, contenete l<’>estere alchilico dell'acido 6,8-di-alo-ottanoico. La soluzione acquosa di disolfuro alcalino si prepara facendo reagire in acqua zolfo (S) con il corrispondente solfuro alcalino.
I disolfuri alcalini preferiti sono il disolfuro di sodio (Na2S2) e di potassio (K2S2) o loro miscele, ancora più preferito il disolfuro di sodio.
Nella reazione della fase a) del processo di sintesi dell’acido tiottico racemo, secondo la presente invenzione, il rapporto molare disolfuro alcalino/ estere alchilico dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico è compreso tra 0,8 e 1,2, preferibilmente tra 0,9 e 1,1, ancora più preferibilmente tra 0,95 e 1 ,0.
I composti preferiti per la catalisi a trasferimento di fase, utilizzati per la sintesi dell’acido tiottico oggetto della presente invenzione, sono scelti dal gruppo consistente di tetrabutilammonio bromuro, tetrabutilfosfonio bromuro, metiltriottilammonio cloruro (ALIQUAT<® >336), metiltrialchil(C8-C10)ammonio cloruro (ADOGEN<® >464) e tetrabutilammonio idrogenosolfato; ancora più preferiti sono il tetrabutilammonio bromuro e il tetrabutilammonio idrogenosolfato.
Secondo il processo di sintesi della presente invenzione, nella reazione alla fase a) il composto per la catalisi a trasferimento di fase, sale quaternario, è in quantità dallo 0,5 al 10% in moli, preferibilmente dali’1 al 5% in moli, ancora più preferibilmente dal 2 al 4% in moli rispetto all’estere alchilico dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico. *
La temperatura della reazione alla fase a) è compresa tra 20 e 130°C, preferibilmente tra 60 e 100°C, ancora più preferibilmente tra 80 e 90°C.
La fase b) di idrolisi dell'estere dell’acido tiottico racemo è un'idrolisi con idrossidl· alcalino/alcalino terrosi in presenza di solventi organici, quali alcoli e polioli, etere e idròssieteri, chetoni e idrossichetoni, miscibili in acqua in un rapporto in volumi da 50:50 a 95:5 ad una temperatura tra 0 e 100°C. La concentrazione dell'estere rispetto al solvente organico è compresa tra 5 e 50% peso/volume e il rapporto molare estere/idrossido è compreso tra 0,5 e 1. L’acido tiottico racemo libero si recupera per trattamento con acidi minerali acquosi diluiti da 1 al 20% in peso o acidi organici solubili in acqua.
I prodotti e gli intermedi di reazione sono stati caratterizzati mediante tecniche di analisi <1>H-NMR, Massa, HPLC e titolazione potenziometrica.
Sono riportati qui di seguito alcuni esempi a scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione.
Esempio 1- sintesi dell’estere etilico dell’acido tiottico racemo Una miscela formata da 16,91 g (0,13 moli) di sodio solfuro 60% in peso, 3,57 g (1,1 moli) di zolfo e 65 mi d’acqua, è scaldata a 85°C per 30 minuti. La soluzione, dopo essere stata filtrata per allontanare la parte insolubile, è aggiunta in tre ore ad una soluzione formata da 29,8 g (0,123 moli) di 6,8-dicloroottanoato d’etile, 1,4 g (0,003 moli) di tetrabutilammonio bromuro e 66 ml di toluene, mantenuta a 82°C. Si porta alla temperatura di riflusso (90°C) per 1 ora, si raffredda a 30°C, si separa la fase organica e la si lava con 13 ml di acqua. Si concentra sotto vuoto ottenendo 25,8 g di estere etilico dell’acido tiottico (resa = 90%).
il prodotto finale è caratterizzato mediante analisi <1>H-NMR e Massa:
• <1>H-NMR - δ (300 MHz, CDCl3) : 1,2 (3H,t); 1,4 (2H,m); 1,65 (4H,m);
1,85 (1H, td); 2,25 (2H, t); 2,4 (1H, td); 3,1 (2H,m); 3,5 (1H,m); 4,1 (2H,q).
• Massa (El) : 234 (M<+>); 189 (-CH3CH20).
Esempio 2 - idrolisi dell’estere dell’acido tiottico
25,8 g (0,11 moli) dell’estere etilico dell’acido tiottico sono aggiunti ad una soluzione formata da 9,88 g (0,152 moli) di idrossido di potassio al 90% in peso, 74 ml di metanolo e 13,5 mi d’acqua. Si scalda la miscela ottenuta a 50°C per 2 ore, si raffredda a 30°C e si aggiungono 220 ml di toluene. Si acidifica con acido fosforico 10% in peso mantenendo la temperatura tra 30 e 40°C. Si separa la fase organica che viene lavata tre volte, ciascuna con 50 ml, di una soluzione acquosa di cloruro di sodio al 10% in peso. Si concentra la fase organica per evaporazione del solvente sotto vuoto ed il residuo ottenuto è raffreddato a 0-5°C per 8-10 ore. Si filtra il solido ceroso ottenendo 18,2 g di acido tiottico grezzo (resa = 80,3%). Il prodotto grezzo è purificato mediante dispersione, sotto agitazione, in 6 ml di toluene e successiva cristallizzazione da cicloesano/acetato di etile. Si ottengono 14,6 g di acido tiottico. La resa complessiva è del 64%.
L’acido tiottico ottenuto è così caratterizzato:
punto di fusione: 60-62°C
Titolo > 99% (HPLC, titolazione potenziometrica)
Purezza HPLC > 99%
Claims (22)
- RIVENDICAZIONI t) processo di sintesi dell’acido tiottico racemo comprendente le fasi di: a) reazione dell’estere alchilico dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico in solvente organico con una soluzione acquosa di disolfuro alcalino in presenza di un composto per la catalisi a trasferimento di fase scelto fra il gruppo consistente di sali quaternari di ammonio o fosfonio di formula generale:dove: A è azoto o fosforo, X è scelto dal gruppo consistente di Cl, Br, I, HSO4 e H2PO4, ed i sostituenti R1, R2, R3 e R4 sono scelti fra il gruppo consistente di radicali alchilici lineari 0 ramificati da uno a venti atomi dii carbonio (C1-C20). uguali 0 diversi tra loro, o uno solo di detti sostituenti è scelto tra il gruppo consistente di radicali arilalchilici di formula -(CH2)nC6H5 in cui n = 1-16; b) seguita dall'idrolisi dell’estere dell’acido tiottico racemo.
- 2) Processo secondo la rivendicazione 1 in cui gli esteri alchilici dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico sono esteri C1-C6, lineari o ramificati, e i sostituenti alogeni, uguali o diversi tra loro, sono scelti dal gruppo consistente dì Cl, Br o I.
- 3) Processo secondo la rivendicazione 2 in cui gli esteri alchilici dell'acido 6, 8-di-a lo-ottano ico sono esteri C1-C3, lineari o ramificati, e i sostituenti alogeni, uguali o diversi tra loro, sono Cl o Br.
- 4) Processo secondo la rivendicazione 3 in cui gli esteri alchilici dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico sono l’estere metilico o l’estere etilico dell’acido 6,8-dicloroottanoico.
- 5) Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità degli esteri alchilici dell'acido 6,8-di-alo-ottanoico nella reazione della fase a) è compresa dal 5 al 60% in peso rispetto al solvente organico.
- 6) Processo secondo la rivendicazione 5 in cui la quantità degli esteri è compresa dal 10 al 40% in peso rispetto al solvente organico.
- 7) Processo secondo la rivendicazione 6 in cui la quantità degli esteri è compresa dal 15 al 30% in peso rispetto al solvente organico.
- 8) Processo secondo la rivendicazione 1 in cui II solvente organico della reazione della fase a) è un solvente non miscibile in acqua scelto dal gruppo consistente di: idrocarburi C5-C10 alifatici, lineari 0 ramificati, o aromatici aventi anche gruppi sostituenti scelti fra alogeno, nitro o nitrile, esteri di acidi carbossilici alifatici o aromatici, eteri lineari o ciclici, chetoni C4-C10 lineari 0 ciclici, solfuro di carbonio, tetracloruro di carbonio.
- 9) Processo secondo la rivendicazione 8 in cui il solvente è benzene o toluene.
- 10) Processo secondo la rivendicazione 1 in cui i disolfuri alcalini sono il disolfuro di sodio (Na2S2) o di potassio (K2S2) o loro miscele.
- 11) Processo secondo la rivendicazione 10 in cui il disolfuro alcalino è il disolfuro di sodio.
- 12) Processo secondo la rivendicazione 1 in cui nella reazione della fase a) il rapporto molare disolfuro alcalino/ estere alchilico dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico è compreso tra 0,8 e 1 ,2.
- 13) Processo secondo la rivendicazione 12 in cui il rapporto molare è tra 0,9 e 1,1.
- 14) Processo secondo la rivendicazione 13 in cui il rapporto molare è tra 0,95 e 1,0.
- 15) Processo secondo la rivendicazione 1 in cui i sali quaternari di ammonio o fosfonio sono scelti dal gruppo consistente di tetrabutilammonio bromuro, tetrabutilfosfonio bromuro, metiltriottilammonio cloruro (ALIQUAT<® >336), metiltrialchil(C8-C10)ammonio cloruro (ADOGEN<® >464) e tetrabutilammonio idrogenosolfato.
- 16) Processo secondo la rivendicazione 15 in cui i sali quaternari sono il tetrabutilammonio bromuro o il tetrabutilammonio idrogenosolfato.
- 17) Processo secondo la rivendicazione 1 in cui il sale quaternario di ammonio o fosfonio è in quantità dallo 0,5 al 10% in moli rispetto all’estere alchilico dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico.
- 18) Processo secondo la rivendicazione 17 in cui il sale quaternario è in quantità dall’1 al 5% in moli rispetto all’estere alchilico dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico.
- 19) Processo secondo la rivendicazione 18 in cui il sale quaternario è in quantità dal 2 al 4% in moli rispetto all’estere alchilico dell’acido 6,8-di-alo-ottanoico.
- 20) Processo secondo la rivendicazione 1 in cui la temperatura della reazione della fase a) è compresa tra 20 e 130°C.
- 21) Processo secondo la rivendicazione 20 in cui la temperatura compresa tra 60 e 100°C.
- 22) Processo secondo la rivendicazione 21 in cui la temperatura è compresa tra 80 e 90°C.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002186A IT1319194B1 (it) | 2000-10-10 | 2000-10-10 | Processo per la produzione dell'acido tiottico racemo. |
| AU2002215012A AU2002215012A1 (en) | 2000-10-10 | 2001-10-08 | Process for the production of racemic thioctic acid |
| US10/398,891 US6844450B2 (en) | 2000-10-10 | 2001-10-08 | Process for the production of a racemic thioctic acid |
| EP01983530A EP1330449B1 (en) | 2000-10-10 | 2001-10-08 | Process for the production of racemic thioctic acid |
| KR1020037004735A KR100822533B1 (ko) | 2000-10-10 | 2001-10-08 | 라세미 티옥트산의 제조 방법 |
| AT01983530T ATE269319T1 (de) | 2000-10-10 | 2001-10-08 | Verfahren zur herstellung von razemischer thioctsäure |
| PCT/EP2001/011577 WO2002030917A2 (en) | 2000-10-10 | 2001-10-08 | Process for the production of racemic thioctic acid |
| JP2002534303A JP4257572B2 (ja) | 2000-10-10 | 2001-10-08 | ラセミ体チオクト酸の製造方法 |
| ES01983530T ES2222399T3 (es) | 2000-10-10 | 2001-10-08 | Metodo para la produccion de acido tioctico racemico. |
| CZ20031008A CZ301711B6 (cs) | 2000-10-10 | 2001-10-08 | Zpusob výroby racemické thioktové kyseliny |
| DE60103923T DE60103923T2 (de) | 2000-10-10 | 2001-10-08 | Verfahren zur herstellung von razemischer thioctsäure |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002186A IT1319194B1 (it) | 2000-10-10 | 2000-10-10 | Processo per la produzione dell'acido tiottico racemo. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20002186A0 ITMI20002186A0 (it) | 2000-10-10 |
| ITMI20002186A1 true ITMI20002186A1 (it) | 2002-04-10 |
| IT1319194B1 IT1319194B1 (it) | 2003-09-26 |
Family
ID=11445935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002186A IT1319194B1 (it) | 2000-10-10 | 2000-10-10 | Processo per la produzione dell'acido tiottico racemo. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6844450B2 (it) |
| EP (1) | EP1330449B1 (it) |
| JP (1) | JP4257572B2 (it) |
| KR (1) | KR100822533B1 (it) |
| AT (1) | ATE269319T1 (it) |
| AU (1) | AU2002215012A1 (it) |
| CZ (1) | CZ301711B6 (it) |
| DE (1) | DE60103923T2 (it) |
| ES (1) | ES2222399T3 (it) |
| IT (1) | IT1319194B1 (it) |
| WO (1) | WO2002030917A2 (it) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10137381A1 (de) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Viatris Gmbh | Neue Modifikationen des Trometamolsalzes der R-Thioctsäure sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10201464B4 (de) * | 2002-01-16 | 2005-06-16 | Viatris Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung reiner Thioctsäure |
| ITMI20030831A1 (it) | 2003-04-22 | 2004-10-23 | Laboratorio Chimico Int Spa | Sale basico dell'acido tiottico con la l-carnitina. |
| ITMI20061024A1 (it) | 2006-05-25 | 2007-11-26 | Eurand Pharmaceuticals Ltd | Pellet a base di acido lipoico |
| CN102558142A (zh) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种α-硫辛酸原料药的制备方法 |
| CN106349323B (zh) * | 2016-08-25 | 2018-04-10 | 桂林益天成生物科技有限公司 | 水解积雪草总皂苷制备积雪草皂苷元的方法 |
| CN108774209A (zh) * | 2018-08-03 | 2018-11-09 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种采用管式反应器制备硫辛酸乙酯的方法 |
| CN112574171A (zh) * | 2020-12-15 | 2021-03-30 | 南京新百药业有限公司 | 一种硫辛酸的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA608575A (en) * | 1960-11-15 | S. Acker Donald | Preparation of lipoic acid | |
| US2792406A (en) * | 1954-06-01 | 1957-05-14 | Du Pont | Process of preparing alpha-lipoic acid using dichlorooctanoate and metal disulfide |
| DE3814163A1 (de) * | 1988-04-27 | 1989-11-09 | Rhein Chemie Rheinau Gmbh | Verfahren zur herstellung von disulfiden |
| DE4342619A1 (de) * | 1993-12-14 | 1995-06-22 | Bayer Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,2'-Dinitrodiphenyldisulfid |
| GB9510858D0 (en) * | 1995-05-30 | 1995-07-26 | Chiroscience Ltd | Process for preparing lipoic acid |
| DE19533881A1 (de) * | 1995-09-13 | 1997-03-20 | Dresden Arzneimittel | Herstellung und Verwendung der reinen Enantiomere der 8-Chlor-6-sulfonyloxy-octansäuren und ihrer Alkylester und der reinen Enantiomere der 6,8-Dichlor-octansäure und ihrer Alkylester |
-
2000
- 2000-10-10 IT IT2000MI002186A patent/IT1319194B1/it active
-
2001
- 2001-10-08 AU AU2002215012A patent/AU2002215012A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-08 WO PCT/EP2001/011577 patent/WO2002030917A2/en active IP Right Grant
- 2001-10-08 ES ES01983530T patent/ES2222399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-08 US US10/398,891 patent/US6844450B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-08 KR KR1020037004735A patent/KR100822533B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-10-08 CZ CZ20031008A patent/CZ301711B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-08 AT AT01983530T patent/ATE269319T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-08 EP EP01983530A patent/EP1330449B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-08 DE DE60103923T patent/DE60103923T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-08 JP JP2002534303A patent/JP4257572B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE269319T1 (de) | 2004-07-15 |
| ITMI20002186A0 (it) | 2000-10-10 |
| EP1330449A2 (en) | 2003-07-30 |
| AU2002215012A1 (en) | 2002-04-22 |
| DE60103923D1 (de) | 2004-07-22 |
| KR100822533B1 (ko) | 2008-04-16 |
| DE60103923T2 (de) | 2005-06-30 |
| ES2222399T3 (es) | 2005-02-01 |
| US6844450B2 (en) | 2005-01-18 |
| WO2002030917A2 (en) | 2002-04-18 |
| JP2004511475A (ja) | 2004-04-15 |
| EP1330449B1 (en) | 2004-06-16 |
| US20040030157A1 (en) | 2004-02-12 |
| WO2002030917A3 (en) | 2002-07-25 |
| CZ301711B6 (cs) | 2010-06-02 |
| IT1319194B1 (it) | 2003-09-26 |
| JP4257572B2 (ja) | 2009-04-22 |
| KR20030070002A (ko) | 2003-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4966732A (en) | Process for the production of 1,2-dithiolan-3-pentanoic acid (thioctic acid) and 8-hydrocarbylthio-6-oxooctanoic acid | |
| EP0541550B1 (en) | New intermediates, their production and use | |
| ITMI20002186A1 (it) | Processo per la produzione dell'acido tiottico racemo | |
| ITMI20002188A1 (it) | Sintesi dell'acido r(+) -lipoico | |
| ITMI20101076A1 (it) | Procedimento per la preparazione di derivati pteridinici | |
| KR100286243B1 (ko) | 0-이미노옥시메틸벤조산의 제조 방법 | |
| ITBG990013A1 (it) | Porcesso per la preparazione di acidi benzofenonsolfonici. | |
| US7345188B2 (en) | Process for preparing benzhydrylthioacetamide | |
| EP0541706B1 (en) | Process and intermediate for the preparation of 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenyl propanoic acids | |
| Hansen et al. | Preparation of N-Alkyl-N′-4-Pyridylthioureas via Isolable 4-Pyridylisothiocyanate or via Aerial Oxidation of 4-Pyridyldithiocarbamic Acid | |
| ITMI992534A1 (it) | Procedimento per la preparazione di eteri derivati da acidididrossibenzoici | |
| FI66863C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tiazolidin-4-onaettiksyraderivat | |
| CN118063427A (en) | Preparation method of 3-hydroxy-2-alkene-1-cyclohexanone derivatives | |
| CN114957326A (zh) | 一种贝前列素钠膦叶立德中间体的合成方法 | |
| KR20130089015A (ko) | 엘-3-오-알킬 아스코르빈산의 제조방법 | |
| JPH0645616B2 (ja) | チオフエノン誘導体およびその製造法 | |
| KR20000017955A (ko) | 치오살리실산(또는 2-메르캅토벤조익산)의 제조방법 | |
| KR20030010445A (ko) | Ｌ-시스테인 유도체의 제조방법 |