ES2222399T3 - Metodo para la produccion de acido tioctico racemico. - Google Patents
Metodo para la produccion de acido tioctico racemico.Info
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Abstract
Método para la síntesis de ácido tióctico racémico que comprende las etapas siguientes: a) reacción del alquil éster del ácido 6, 6-di-halo-octanoico en un disolvente orgánico con una solución acuosa de disulfuro alcalino en presencia de un compuesto para catálisis por transferencia de fase seleccionado de un grupo consistente en sales de fosfonio o amonio secundario presentando la fórmula general siguiente: **(Fórmula)** donde: A es nitrógeno o fósforo, X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, I, HSO4 y H2PO4, y los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 se seleccionan del grupo consistente en radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a veinte átomos de carbono (C1-C20), siendo dichos sustituyentes idénticos o diferentes los unos de los otros, o sólo uno de dichos sustituyentes es seleccionado del grupo que comprende radicales alquilarilo teniendo la fórmula siguiente -(CH2)nC6H5 en el cual n = 1-16; seguido por la hidrólisis del éster del ácido tióctico racémico; donde enla reacción que tiene lugar en la etapa a) el coeficiente molar disulfuro alcalino / alquil éster del ácido 6, 8-di-halo-octanoico está entre 0, 8 y 1, 2 y dicha sal de fosfonio o amonio secundario está presente en una cantidad de 0, 5 al 10% en moles con respecto al alquil éster del ácido 6, 8-di-halo-octanoico.
Description
Método para la producción de ácido tióctico
racémico.
La presente invención hace referencia al método
de síntesis del ácido tióctico racémico con catálisis por
transferencia de fase.
El estado de la cuestión describe métodos de
síntesis del ácido tióctico racémico mediante reacción entre el
disulfuro de sodio (Na_{2}S_{2}), que se obtiene a su vez del
azufre (S) y el sulfuro de sodio (Na_{2}S), y un alquil éster
del ácido 6,8-diclorooctanoico. Dichos métodos se
caracterizan por sus bajos rendimientos (véase J. A. O. S. volumen
79, 1957, página 6486). Por lo tanto, había la necesidad de
proporcionar un método para la síntesis de ácido tióctico racémico
con un alto rendimiento empezando por los alquil ésteres del ácido
6,8-diclorooctanoico.
Ahora se ha encontrado un método nuevo de
síntesis de ácido tióctico racémico de los alquil ésteres del ácido
6,8-di-halo-octanoico,
que pueden superar las desventajas que caracterizan los métodos en
el estado de esta rama de la ciencia, tales como bajos rendimientos
y baja calidad. El solicitante ha encontrado de forma totalmente
inesperada y sorprendente un método nuevo para la síntesis de ácido
tióctico racémico empezando por los alquil ésteres de ácido
6,8-di-halo-octanoico,
basado en la catálisis por transferencia de fase, que permite
obtener un producto puro con un alto rendimiento.
Un objeto de la presente invención es por lo
tanto un método de síntesis de ácido tióctico racémico que
comprende las etapas siguientes:
a) reacción del alquil éster de ácido
6,8-di-halo-octanoico
en un disolvente orgánico con una solución acuosa de disulfuro
alcalino en presencia de un compuesto para la catálisis por
transferencia de fase seleccionado de un grupo que consiste en sales
de fosfonio o amonio cuaternario teniendo la fórmula general
siguiente:
donde:
A es nitrógeno o fósforo,
X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br,
I, HSO_{4} y H_{2}PO_{4}, y los sustituyentes R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan del grupo consistente en
radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a veinte
átomos de carbono
(C_{1}-C_{20}), siendo dichos sustituyentes idénticos o diferentes los unos de los otros, o sólo uno de dichos sustituyentes es seleccionado del grupo que comprende radicales alquilarilo teniendo la fórmula siguiente -(CH_{2})_{n}C_{6}H_{5} en el cual n = 1-16;
(C_{1}-C_{20}), siendo dichos sustituyentes idénticos o diferentes los unos de los otros, o sólo uno de dichos sustituyentes es seleccionado del grupo que comprende radicales alquilarilo teniendo la fórmula siguiente -(CH_{2})_{n}C_{6}H_{5} en el cual n = 1-16;
b) seguida por la hidrólisis del éster del ácido
tióctico racémico.
De acuerdo con la presente invención los alquil
ésteres del ácido
6,8-di-halo-octanoico
son ésteres lineales o ramificados C_{1}-C_{6},
y los sustituyentes halógenos, idénticos o diferentes los unos de
los otros, se escogen del grupo consistente en Cl, Br o I.
Los alquil ésteres del ácido
6,8-di-halo-octanoico
son ésteres preferiblemente lineales o ramificados
C_{1}-C_{3}, y los sustituyentes halógenos,
idénticos o diferentes los unos de los otros, son Cl o Br.
Todavía más preferiblemente, los alquil ésteres
del ácido
6,8-di-halo-octanoico
son el metil éster o etil éster del ácido
6,8-diclorooctanoico.
De acuerdo con la presente invención, la cantidad
de alquil ésteres del ácido
6,8-di-halo-octanoico
en la reacción que tiene lugar en la etapa a) está entre el 5 y el
60% en peso, preferiblemente entre el 10 y el 40% en peso, todavía
más preferiblemente entre el 15 y el 30% en peso con respecto al
disolvente orgánico.
El disolvente orgánico utilizado en la reacción
que tiene lugar en la etapa a) es un disolvente que no se puede
mezclar con agua, seleccionado del grupo que consiste en:
hidrocarburos C_{5}-C_{10} alifáticos lineales
o ramificados, o hidrocarburos C_{5}-C_{10}
aromáticos teniendo también grupos sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en un grupo halógeno, nitro o nitrilo; ésteres
de ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos; ésteres lineales o
cíclicos; cetonas C_{4}-C_{10} lineales o
cíclicas, disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono. El
disolvente preferiblemente es benzeno o tolueno.
El método de síntesis del ácido tióctico racémico
de acuerdo con la presente invención comprende la fase de
transferencia del ión disulfuro de la solución acuosa que contiene
el correspondiente disulfuro alcalino a la fase orgánica que no se
puede mezclar con agua, conteniendo el alquil éster de ácido
6,8-di-halo-octanoico.
La solución acuosa del disulfuro alcalino se puede preparar por
reacción en azufre acuoso (S) con el correspondiente sulfuro
alca-
lino.
lino.
Los disulfuros alcalinos preferidos son el
disulfuro de sodio (Na_{2}S_{2}) y el disulfuro de potasio
(K_{2}S_{2}) o sus mezclas, siendo el disulfuro de sodio
todavía más preferido.
En la reacción que tiene lugar en la etapa a) del
método de síntesis del ácido tióctico racémico de acuerdo con la
presente invención, el coeficiente molar disulfuro alcalino / alquil
éster del ácido
6,8-di-halo-octanoico
está entre 0,8 y 1,2 preferiblemente entre 0,9 y 1,1, y todavía más
preferiblemente entre 0,95 y 1,0.
Los compuestos para catálisis por transferencia
de fase usados para la síntesis del ácido tióctico que es objeto de
la presente invención, se seleccionan del grupo consistente de
bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilfosfonio, cloruro
metiltrioctilamonio (ALIQUAT® 336), cloruro
metil-(C_{8}-C_{10})-trialquilamonio
(ADOGEN® 464), y el hidrogenosulfato de tetrabutilamonio; el bromuro
tetrabutilamonio y el hidrogenosulfato de tetrabutilamonio se
prefieren todavía más.
De acuerdo con el método de síntesis descrito en
la presente invención, en la reacción que tiene lugar en la etapa
a) el compuesto para la catálisis por transferencia de fase, una
sal cuaternaria, está presente en una cantidad entre el 0,5 y el 10%
en moles, preferiblemente entre el 1 y el 5% en moles, todavía más
preferiblemente entre el 2 y el 4% en moles, con respecto al alquil
éster del ácido
6,8-di-halo-octanoico.
La temperatura de la reacción que tiene lugar en
la etapa a) está entre 20 y 130ºC, preferiblemente entre 60 y
100ºC, y todavía más preferiblemente entre 80 y 90ºC.
La etapa b), es decir, la hidrólisis del éster
del ácido tióctico es una hidrólisis con hidróxidos alcalinos /
alcalinotérreos en presencia de disolventes orgánicos, tales como
alcoholes y polioles, éteres y hidroxiéteres, cetonas y
hidroxicetonas, que se pueden mezclar con agua en un coeficiente de
50:50 hasta 95:5 a una temperatura entre 0 y 100ºC. La
concentración del éster con respecto al disolvente orgánico está
entre 5 y 50% en volumen de agua y el coeficiente molar éster /
hidróxido está entre 0,5 y 1.
El ácido tióctico racémico libre puede estar
recubierto por un tratamiento con ácidos minerales acuosos diluidos
del 1 al 20% en peso de ácidos orgánicos solubles en agua.
Los productos de reacción y productos
intermediarios se caracterizan con ^{1}H-NMR,
masa, análisis cromatográfico de líquidos de alta resolución HPLC y
valoración potenciométrica.
En el apartado siguiente algunos ejemplos
describen, aunque no limitan, la presente invención.
Una mezcla consistente en 16,91 g (0,13 moles) de
sulfuro de sodio 60% en peso, 3,57 g (0,11 moles) de azufre y 65 ml
de agua se calientan a 85ºC durante 30 minutos. Después de
filtrarse para eliminar la porción insoluble la solución se añade
durante tres horas en una solución consistente en 29,8 g (0,123
moles) de etil 6,8-diclorooctanoato, 1,4 g (0,003
moles) de bromuro tetrabutilamonio y 66 ml de tolueno, tomado a
82ºC. La mezcla refluja (90ºC) durante 1 hora y se enfría hasta
30ºC, la fase orgánica se separa y se lava con 13 ml de agua. Todo
el conjunto se concentra en vacío, obteniendo así 25,8 g de etil
éster de ácido tióctico (rendimiento = 90%).
El producto final se caracteriza mediante
resonancia magnética nuclear (^{1}H-NMR) y
análisis de masa:
\bullet^{1}H-NMR - \delta
(300 MHz, CDCl_{3}): 1,2 (3H,t); 1,4 (2H,m); 1,65 (4H,m); 1,85
(1H,td); 2,25 (2H,t); 2,4 (1 H,td); 3,1 (2H,m); 3,5 (1H,m); 4,1
(2H,q).
\bullet Masa (El): 234 (M^{+}); 189
(-CH_{3}-CH_{2}O).
25,8 g (0,11 moles) de etil éster de ácido
tióctico se añaden a una solución consistente en 9,88 g (0,152
moles) de hidróxido de potasio al 90% en peso, 74 ml de metanol y
13,5 ml de agua. La mezcla obtenida se calienta a 50ºC durante 2
horas y se enfría hasta los 30ºC, luego se añaden 220 ml de
tolueno. El conjunto se acidifica con ácido fosfórico al 10% en
peso, tomando una temperatura entre los 30 y los 40ºC. La fase
orgánica se separa y se lava tres veces, cada vez con 50 ml de
solución acuosa de cloruro sódico al 10% en peso. La fase orgánica
se concentra por evaporación del disolvente en el vació y el
residuo obtenido se enfría hasta 0-5ºC durante
8-10 horas. El sólido de aspecto ceroso se filtra,
obteniendo así 18,2 g de ácido tióctico puro (rendimiento = 80,3%).
Dicho producto puro se purifica por dispersión bajo agitación en 6
ml de tolueno y siguiente cristalización desde el ciclohexano /
acetato de etil. Se obtienen 14,6 g de ácido tióctico. El
rendimiento total es dei 64%.
El ácido tióctico obtenido se caracteriza del
modo siguiente:
Punto de fusión: 60-62ºC
Título > 99% (HPLC, valoración
potenciométrica)
Pureza HPLC > 99%
Claims (20)
1. Método para la síntesis de ácido tióctico
racémico que comprende las etapas siguientes:
a) reacción del alquil éster del ácido
6,6-di-halo-octanoico
en un disolvente orgánico con una solución acuosa de disulfuro
alcalino en presencia de un compuesto para catálisis por
transferencia de fase seleccionado de un grupo consistente en sales
de fosfonio o amonio secundario presentando la fórmula general
siguiente:
donde:
A es nitrógeno o fósforo,
X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br,
I, HSO_{4} y H_{2}PO_{4}, y los sustituyentes R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} se seleccionan del grupo consistente en
radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a veinte
átomos de carbono
(C_{1}-C_{20}), siendo dichos sustituyentes idénticos o diferentes los unos de los otros, o sólo uno de dichos sustituyentes es seleccionado del grupo que comprende radicales alquilarilo teniendo la fórmula siguiente -(CH_{2})_{n}C_{6}H_{5} en el cual
n = 1-16;
(C_{1}-C_{20}), siendo dichos sustituyentes idénticos o diferentes los unos de los otros, o sólo uno de dichos sustituyentes es seleccionado del grupo que comprende radicales alquilarilo teniendo la fórmula siguiente -(CH_{2})_{n}C_{6}H_{5} en el cual
n = 1-16;
seguido por la hidrólisis del éster del ácido
tióctico racémico;
donde en la reacción que tiene lugar en la etapa
a) el coeficiente molar disulfuro alcalino / alquil éster del ácido
6,8-di-halo-octanoico
está entre 0,8 y 1,2 y dicha sal de fosfonio o amonio secundario
está presente en una cantidad de 0,5 al 10% en moles con respecto
al alquil éster del ácido
6,8-di-halo-octanoico.
2. Método de acuerdo con la reivindicación 1,
donde los alquil ésteres del ácido
6,8-di-halo-octanoico
son ésteres lineales o ramificados C_{1}-C_{6},
y los sustituyentes halógenos, idénticos o diferentes los unos de
los otros, se seleccionan del grupo consistente en Cl, Br o I.
3. Método de acuerdo con la reivindicación 2,
donde dichos alquil ésteres del ácido
6,8-di-halo-octanoico
son ésteres lineales o ramificados C_{1}-C_{3},
y los sustituyentes halógenos, idénticos o diferentes los unos de
los otros, son Cl o Br.
4. Método de acuerdo con la reivindicación 3,
donde dichos alquil ésteres del ácido
6,8-di-halo-octanoico
son metil éster o etil éster del ácido
6,8-diclorooctanoico.
5. Método de acuerdo con la reivindicación 1,
donde la cantidad de alquil ésteres de ácido
6,8-di-halo-octanoico
en la reacción que tiene lugar en la etapa a) está entre el 5 y el
60% en peso con respecto al disolvente orgánico.
6. Método de acuerdo con la reivindicación 5,
donde la cantidad de dichos ésteres está entre el 10 y el 40% en
peso con respecto al disolvente orgánico.
7. Método de acuerdo con la reivindicación 6,
donde la cantidad de dichos ésteres está entre el 15 y el 30% en
peso con respecto al disolvente orgánico.
8. Método de acuerdo con la reivindicación 1,
donde el disolvente orgánico utilizado en la reacción que tiene
lugar en la etapa a) es un disolvente que no se puede mezclar con
agua, seleccionado del grupo consistente en: hidrocarburos lineales
o alifáticos ramificados C_{5}-C_{10}, o
hidrocarburos aromáticos C_{5}-C_{10} que
también presentan sustituyendo grupos seleccionados del grupo que
consiste en grupos halógeno, nitro o nitrito; ésteres de ácidos
carboxílicos aromáticos o alifáticos; ésteres lineales o cíclicos,
cetonas C_{4}-C_{10}; disulfuro de carbono;
tetracloruro de carbono.
9. Método de acuerdo con la reivindicación 8,
donde dicho disolvente es benzeno o tolueno.
10. Método de acuerdo con la reivindicación 1,
donde los disulfuros alcalinos son disulfuro de sodio
(Na_{2}S_{2}) o disulfuro de potasio (K_{2}S_{2}) o su
mezcla.
11. Método de acuerdo con la reivindicación 10,
donde dicho disulfuro alcalino es disulfuro de sodio.
12. Método de acuerdo con la reivindicación 1,
donde el coeficiente molar aisulfuro alcalino / alquil éster del
ácido
6,8-di-halo-octanoico
entre 0,9 y 1,1.
13. Método de acuerdo con la reivindicación 12,
donde dicho coeficiente molar está entre 0,95 y 1,0.
14. Método de acuerdo con la reivindicación 1,
donde las sales de fosfonio o amonio cuaternario se seleccionan del
grupo consistente en bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de
tetrabutilfosfonio, cloruro de metiltrioctilamonio (ALQUAT® 336),
cloruro de
metil-(C_{8}-C_{10})-trialquilamonio
(ADOGEN® 464) y hidrogenosulfato de tetrabutilamonio.
15. Método de acuerdo con la reivindicación 14,
donde dichas sales cuaternarias son bromuro de tetrabutilamonio o
hidrogenosulfato de tetrabutilamonio.
16. Método de acuerdo con la reivindicación 1,
donde dichas sales cuaternarias se presentan en una cantidad del 1
al 5% en moles con respecto al alquil éster del ácido
6,8-di-halo-octanoico.
17. Método de acuerdo con la reivindicación 16,
donde dicha sal cuaternaria está presente en una cantidad del 2 al
4% en moles con respecto al alquil éster del ácido
6,8-di-halo-octanoico.
18. Método de acuerdo con la reivindicación 1,
donde la temperatura de la reacción que tiene lugar en la etapa a)
está entre los 20 y los 130ºC.
19. Método de acuerdo con la reivindicación 18,
donde dicha temperatura está entre los 60 y los 100ºC.
20. Método de acuerdo con la reivindicación 19,
donde dicha temperatura está entre los 80 y los 90ºC.
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