ES2227069T3 - Metodo de produccion de un derivado de acido acetiltiocarboxilico aromatico. - Google Patents
Metodo de produccion de un derivado de acido acetiltiocarboxilico aromatico.Info
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Abstract
Un método que comprende hacer reaccionar un aminoácido aromático de la fórmula (1) en la que A es un arilo, opcionalmente sustituido, que tiene 6 a 15 átomos de carbono, un aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 20 átomos de carbono o un grupo con un esqueleto carbonado de dicho arilo o aralquilo, que comprende un heteroátomo en el esqueleto, en un disolvente acuoso en presencia de nitrito sódico, bromuro de hidrógeno y al menosneos un miembro seleccionado del grupo constituido por un ácido carboxílico alifático y un alcohol, para producir un derivado aromático del ácido bromocarboxílico de la fórmula (2) en la que A es como se ha definido anteriormente.
Description
Método de producción de un derivado de ácido
acetiltiocarboxílico aromático.
La presente invención se refiere a métodos de
producción de un derivado aromático específico del ácido
bromocarboxílico y de un derivado aromático específico del ácido
aciltiocarboxílico.
Los derivados aromáticos del ácido
aciltiocarboxílico, ópticamente activos, son útiles como intermedios
farmacéuticos. Por ejemplo, el ácido
(S)-2-acetiltio-3-fenilpropiónico
(en adelante, a veces, abreviado como (S)-ATPPA),
el ácido
(R)-2-bromo-3-fenilpropiónico
(en adelante, a veces, para ser abreviado como
(R)-BPPA) y similares se les conoce por ser
importantes intermedios de compuestos con actividad inhibidora de
la enzima que transforma la angiotensina y una actividad inhibidora
de la endopeptidasa neutra, y útiles como agentes antihipertensivos
[véase, particularmente, el documento
JP-A-7-48259
(EP-A-0629627)]. Los derivados
aromáticos del ácido aciltiocarboxílico pueden ser producidos a
partir de los aminoácidos aromáticos mediante derivados aromáticos
del ácido bromocarboxílico.
Por ejemplo, los documentos
JP-A-8-337527
(EP-A-0747392) y
JP-A-7-48259
(EP-A-0629627) describen el
siguiente método de producción de (S)-ATPPA.
La d-fenilalanina se hace
reaccionar con bromuro potásico y nitrito sódico en solución de
ácido sulfúrico 2,5 N y el grupo amino es sustituido por un átomo de
bromo para dar (R)-BPPA. El
(R)-BPPA obtenido se hace reaccionar con una mezcla
de ácido tioacético e hidróxido de potasio en acetonitrilo, y el
átomo de bromo es sustituido por un grupo tioacetilo dando
(S)-ATPPA. El (S)-ATPPA obtenido se
transforma en una sal diciclohexilamina (DCHA), que se recristaliza
después en el seno de acetato de etilo y se desaliniza.
Además, el documento
EP-A-0524553 describe el siguiente
método de producción.
La d-fenilalanina se hace
reaccionar con bromuro de hidrógeno y nitrito sódico en una
solución acuosa dando (R)-BPPA. Una solución acuosa
de ácido tioacético y carbonato potásico se añade a una solución de
hidróxido de sodio de (R)-BPPA y la mezcla se
extrae con acetato de etilo. El disolvente se separa por destilación
dando (S)-ATPPA en forma de un aceite.
Además, por ejemplo, Tetrahedron Letters, Vol.
34, pág. 1457 (1993) describe un método que comprende hacer
reaccionar (R)- o (S)-fenilalanina con bromuro de
hidrógeno, bromuro sódico y nitrito sódico dando (R)- o
(S)-BPPA, y hacer reaccionar el compuesto
resultante con tioacetato potásico en metanol dando (S)- o
(R)-ATPPA.
El documento WO99/42431 describe un método que
comprende hacer reaccionar d-fenilalanina con
bromuro de hidrógeno y nitrito sódico en un disolvente mixto de
tolueno y agua dando (R)-BPPA.
Según el descubrimiento de los autores de la
presente invención, los métodos convencionales anteriormente
mencionados cohonestan asociados a la subproducción de impurezas muy
hidrófobas durante la bromación y conversión en compuesto
tioacetilo. Estas impurezas no pueden ser eliminadas y, además, se
ha encontrado que causan una menor pureza de los cristales, un
rendimiento de cristalización marcadamente bajo, un aceite o
cristales mezclados con aceite debido a la inhibición de la
cristalización, ejerciendo de ese modo una profunda influencia
sobre, por ejemplo, las propiedades de los cristales, sobre la
calidad de los cristales y sobre el rendimiento de
cristaliza-
ción.
ción.
Según el descubrimiento de los autores de la
presente invención, además, estas impurezas pueden ser eliminadas
cristalizando una vez (S)-ATPPA como sal
diciclohexilamina (DCHA), desalinizar la misma y cristalizar
(S)-ATPPA. Sin embargo, este método requiere
complicados pasos y no es económicamente ventajoso, combinado con
rendimientos inferiores.
Por tanto, un objeto de la presente invención es
proporcionar un método de producción superior de un derivado
aromático del ácido bromocarboxílico, como
(R)-BPPA, y un derivado aromático del ácido
aciltiocarboxílico, como (S)-ATPPA, de una elevada
pureza y con un elevado rendimiento.
Según la presente invención, se ha encontrado que
la generación de impurezas muy hidrófobas durante la bromación puede
suprimirse drásticamente haciendo reaccionar un aminoácido aromático
en un disolvente acuoso en presencia de nitrito sódico, bromuro de
hidrógeno y al menos un miembro seleccionado del grupo constituido
por un ácido alifático carboxílico y un alcohol para producir un
derivado aromático del ácido bromocarboxílico. Se ha encontrado,
también, que la generación de impurezas muy hidrófobas durante la
conversión en compuesto aciltio puede ser suprimida drásticamente
haciendo reaccionar un derivado aromático del ácido bromocarboxílico
y un tioácido orgánico en presencia de una amina para producir un
derivado aromático del ácido acetiltiocarboxílico.
Los autores de la presente invención han
completado la presente invención basada en los descubrimientos
anteriormente mencionados.
En consecuencia, la presente invención
proporciona lo siguiente.
Un método para producir un derivado aromático del
ácido aciltiocarboxílico de la fórmula (3)
en la que A es un arilo,
opcionalmente sustituido, que tiene 6 a 15 átomos de carbono, un
aralquilo, opcionalmente sustituido, que tiene 7 a 20 átomos de
carbono o un grupo con un esqueleto carbonado de dicho arilo o
aralquilo, que comprende un heteroátomo en el esqueleto, y R es un
alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un arilo que tiene 6 a
10 átomos de carbono o un aralquilo que tiene 7 a 11 átomos de
carbono, cuyo método comprende hacer reaccionar un aminoácido
aromático de la siguiente
fórmula
en la que A es como se ha definido
anteriormente, en un disolvente acuoso en presencia de nitrito
sódico, bromuro de hidrógeno y al menos un miembro seleccionado del
grupo constituido por un ácido carboxílico alifático y un alcohol,
para producir un derivado aromático del ácido bromocarboxílico de
la fórmula
(2)
en la que A es como se ha definido
anteriormente, y hacer reaccionar el derivado aromático del ácido
bromocarboxílico y un tioácido orgánico en presencia de una
amina.
La presente invención proporciona, también, un
método para producir un derivado aromático del ácido
bromocarboxílico de la fórmula (2), que comprende hacer reaccionar
un aminoácido aromático de fórmula (1) en un disolvente acuoso en
presencia de nitrito sódico, bromuro de hidrógeno y al menos un
miembro seleccionado del grupo constituido por un ácido carboxílico
alifático y un alcohol.
La presente invención proporciona, además, un
método para producir un derivado aromático del ácido
aciltiocarboxílico de la fórmula (3), que comprende hacer
reaccionar un derivado aromático del ácido bromocarboxílico de la
fórmula (2) y un tioácido orgánico en presencia de una amina.
La presente invención se explica a continuación
detalladamente.
En las fórmulas de la presente invención, A
significa arilo, opcionalmente sustituido, que tiene 6 a 15 átomos
de carbono, aralquilo, opcionalmente sustituido que tiene 7 a 20
átomos de carbono o un grupo que tiene un esqueleto carbonado de
dicho arilo o aralquilo y que comprende un heteroátomo en el
esqueleto. Cuando A tiene un sustituyente o más sustituyentes, el
sustituyente no está sujeto a ninguna limitación particular
mientras no afecte desfavorablemente la reacción en la presente
invención. Ejemplos de los mismos incluyen alcoxi (preferiblemente
que tenga 1 a 7 átomos de carbono), nitro, alquilo (preferiblemente
que tenga 1 a 6 átomos de carbono), aralquilo (preferiblemente que
tenga 7 a 11 átomos de carbono), átomos de halógeno, grupo protector
que tenga hidroxilo, grupo protector que tenga carboxilo y
amino.
El grupo que contenga un heteroátomo (por
ejemplo, átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre en el esqueleto
carbonado es, por ejemplo, tiometil de
p-metilbencilo, tiometil de
p-metoxibencilo, benciloximetilo, benciloxietilo,
4-(t-butoxi)fenilmetilo,
4-benciloxifenilmetilo o tiometil de fenilo.
A puede ser un grupo introducido usando
aminoácido aromático que tiene un grupo funcional de cadena lateral
protegida, como O-benciltirosina como material de
partida.
A es particularmente preferiblemente bencilo.
En las fórmulas de la presente invención, R es
alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, arilo que tiene 6 a 10
átomos de carbono o aralquilo con 7 a 11 átomos de carbono.
Ejemplos de alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono incluyen,
preferiblemente, metilo, etilo, butilo, t-butilo e
isopropilo. Ejemplos de arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono
incluyen, preferiblemente, bencilo y naftilo. Ejemplos de aralquilo
que tiene 7 a 11 átomos de carbono incluyen, preferiblemente,
bencilo. Ejemplos R incluyen, preferiblemente, metilo y bencilo,
particularmente preferiblemente, metilo.
Compuestos representativos producidos,
preferiblemente, por el método de producción de la presente
invención pueden ser, por ejemplo, los derivados
(R)-BPPA y (S)-ATPPA, anteriormente
mencionados, derivados de D-fenilalanina.
El método para producir un derivado aromático del
ácido bromocarboxílico de la fórmula (2) anteriormente mencionada se
explica a continuación.
El derivado aromático del ácido bromocarboxílico
de la fórmula (2) anteriormente mencionada puede ser producido
haciendo reaccionar el aminoácido aromático de la formula (1)
anteriormente mencionada en un disolvente acuoso en presencia de
nitrito sódico, bromuro de hidrógeno y, al menos, un miembro
seleccionado del grupo constituido por un ácido alifático
carboxílico y un alcohol.
Por ejemplo, nitrito sódico se añade
(preferiblemente se añade gota a gota) a una mezcla de un
disolvente acuoso, un aminoácido aromático, bromuro de hidrógeno
acuoso y un alcohol (y/o un ácido carboxílico alifático) para
permitir la reacción. Opcionalmente, puede añadirse un disolvente
diferente mientras no se inhiba el efecto de la presente
invención.
La temperatura de la reacción no está sometida a
ninguna limitación particular, pero, generalmente, es -10ºC a 40ºC,
preferiblemente -5ºC a 20ºC. El tiempo de reacción no está sometido
a ninguna limitación particular pero, generalmente, no es menor que
1 hora, preferiblemente 3-8 horas.
La cantidad añadida de nitrito sódico es
generalmente 1-3 equivalentes molares,
preferiblemente 1,1-2 equivalentes molares, por 1
equivalente molar del material de partida, aminoácido aromático. De
forma similar, se usa bromuro de hidrógeno, generalmente, en una
cantidad de 1-8 equivalentes, preferiblemente
2-5 equivalentes molares, por 1 equivalente molar
del material de partida, aminoácido aromático.
Como se muestra en Tetrahedron Letters, Vol. 34,
p. 1457 (1993), durante la reacción pueden estar presentes bromuro
sódico o bromuro potásico. Cuando va a estar presente bromuro
sódico o bromuro potásico, la cantidad de los mismos que ha de
usarse es 0,1-3 equivalentes molares,
preferiblemente 0,5-1,5 equivalentes molares,
preferiblemente 0,5-1,5 equivalentes molares, por 1
equivalente molar del material de partida, aminoácido
aromático.
El ácido carboxílico alifático de la presente
invención puede sustituirse con un átomo de halógeno como un átomo
de flúor. Por ejemplo, son preferibles ácido acético, ácido
fórmico, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butanoico.
Más preferiblemente, se usan ácido acético, ácido fórmico y ácido
propiónico y, particularmente, se usa, preferiblemente, ácido
acético.
Ejemplos de alcohol en la presente invención
incluyen, preferiblemente, alcohol inferior con 1 a 6 átomos de
carbono como metanol, etanol, 1-propanol,
2-propanol o butanol. Más preferiblemente, se usa
alcohol con 3 a 4 átomos de carbono, como
1-propanol, 2-propanol o butanol y,
particularmente, se usa, preferiblemente,
2-propanol.
En la presente invención, pueden usarse ambos o
uno cualquiera de ácido carboxílico alifático y alcohol, donde se
prefiere el alcohol frente al ácido carboxílico alifático.
La cantidad de alcohol o ácido carboxílico
alifático contenido en el disolvente acuoso no está sometido a
ninguna limitación particular pero, generalmente, es 0,1 a 20 veces
la cantidad (peso/peso), preferiblemente 0,5 a 5 veces la cantidad
(peso/peso), respecto a la cantidad de aminoácido aromático.
Como el disolvente acuoso anteriormente
mencionado, se prefiere al agua. Mientras el efecto de la presente
invención no sea alterado, puede usarse un disolvente mixto de un
disolvente orgánico (por ejemplo, acetonitrilo o tetrahidrofurano) y
agua. La cantidad de disolvente acuoso no está sometida a ninguna
limitación particular pero, generalmente, es 1 a 50 veces la
cantidad (peso/peso) respecto a la cantidad de aminoácido
aromático.
Después de terminar la reacción, la mezcla de
reacción es concentrada o el disolvente es destilado como sea
necesario, y el residuo se extrae con un disolvente como tolueno,
acetato de etilo, alcohol isopropílico,
metil-isobutil-cetona o metil
ter-butil-éter. Después, el disolvente del extracto
se separa por destilación para dar un derivado aromático del ácido
bromocarboxílico. También es posible transformar el derivado
aromático del ácido bromocarboxílico en una sal, como una sal amina
y obtener la sal como un sólido o cristales mediante
cristalización.
Por el método anteriormente mencionado, puede
inhibirse notablemente la producción de impurezas muy hidrófobas
durante la etapa de producir un derivado aromático del ácido
bromocarboxílico a partir de aminoácido aromático, por lo que se
obtiene un derivado aromático del ácido bromocarboxílico muy
puro.
A continuación se explica un método para producir
un derivado del ácido aciltiocarboxílico de la fórmula (3)
anteriormente mencionada.
Un derivado aromático del ácido bromocarboxílico
de la fórmula (2) anteriormente mencionada y un tioácido orgánico se
hacen reaccionar en presencia de una amina para dar un derivado
aromático del ácido aciltiocarboxílico de la fórmula (3)
anteriormente mencionada. Por ejemplo, un tioácido orgánico, una
amina y un derivado aromático del ácido bromocarboxílico se añaden
a un disolvente para permitir la reacción. El orden de adición de
estos componentes no se somete a ninguna limitación particular.
También es posible transformar el derivado aromático del ácido
bromocarboxílico en una sal de amina en principio y adicionalmente
añadir una amina si es necesario para permitir la reacción con un
tioácido orgánico en un disolvente.
El tioácido orgánico está representado por la
siguiente fórmula (4)
(4)R-COSH
en donde R es como se ha definido
anteriormente.
Ejemplos de los mismos incluyen ácido tioacético,
ácido tiobenzoico y ácido tiopropiónico dada preferencia al ácido
tioacético y al ácido tiobenzoico, y dada particular preferencia al
ácido tioacético.
La temperatura de reacción no se somete a ninguna
limitación particular, pero generalmente es -10ºC a 40ºC,
preferiblemente 5ºC a 25ºC. El tiempo de reacción no se somete a
ninguna limitación particular pero generalmente no es más corto que
0,5 horas. El tiempo de reacción es preferiblemente
1-5 horas.
La cantidad de tioácido orgánico es generalmente
0,8 equivalentes molares-3,0 equivalentes molares,
preferiblemente 1,0 equivalentes molares-2,0
equivalentes molares, por 1 equivalente molar de derivado aromático
del ácido bromocarboxílico.
La cantidad de amina que ha de usarse no se
somete a ninguna limitación particular. Para aumentar el rendimiento
de la reacción se usa, generalmente, 1 equivalente molar o más de
amina por 1 equivalente molar de derivado aromático del ácido
bromocarboxílico. Preferiblemente, se usa 1 equivalente
molar-2 equivalentes molares, más preferiblemente
1,3 equivalentes molares-1,6 equivalentes molares,
de amina.
Cuando la amina es una que tiene grupos amino
plurales en una molécula, como etilendiamina, se usa en una cantidad
equivalente a la obtenida dividiendo la cantidad anteriormente
mencionada por el número de grupos amino.
También es posible usar comúnmente una base
distinta de amina en la cantidad anteriormente mencionada. Sin
embargo, generalmente, no es necesario porque se producen impurezas
cuando la cantidad de amina es no suficiente.
El disolvente que ha de usarse en esta operación
es, por ejemplo, un acetato como acetato de etilo, acetato de
isopropilo o acetato de butilo, un alcohol como metanol, etanol,
alcohol isopropílico o butanol, un éter como éter dietílico, o metil
t-butil éter, una cetona como acetona o metil
isobutil cetona, un hidrocarburo como ciclohexano, tolueno o
benceno, un hidrocarburo halogenado como diclorometano o
dicloroetano, dimetilformamida, agua, o un disolvente mixto de
disolventes seleccionados de éstos. Preferiblemente, se ejemplifica
por acetato de etilo, alcohol isopropílico, etanol, metanol,
metil-isobutil-cetona y tolueno.
Ejemplos preferibles de amina incluyen
trietilamina, dietilamina, isobutilamina, diisopropilamina,
diciclohexilamina, ciclohexilamina, diisopropiletilamina,
etilendiamina y dimetilaminopiridina.
Preferiblemente, la amina es trietilamina,
dietilamina, diisopropilamina o diciclohexilamina, particularmente,
preferiblemente, trietilamina.
Por el método anteriormente mencionado, la
producción de impurezas muy hidrófobas en una etapa para producir un
derivado aromático del ácido aciltiocarboxílico a partir de un
derivado aromático del ácido bromocarboxílico puede ser inhibida de
forma notable. Cuando el método de producción del derivado aromático
del ácido bromocarboxílico de la presente invención, anteriormente
mencionado, se combina, puede obtenerse un derivado aromático muy
puro del ácido aciltiocarboxílico.
El ácido aciltiocarboxílico aromático obtenido
según el método de producción de la presente invención tiene un
contenido drásticamente reducido de impurezas muy hidrófobas que
causan varios problemas en una etapa de
cristalización. Consiguientemente, los cristales del ácido aciltiocarboxílico aromático muy puro pueden obtenerse con elevados rendimientos mediante cristalización.
cristalización. Consiguientemente, los cristales del ácido aciltiocarboxílico aromático muy puro pueden obtenerse con elevados rendimientos mediante cristalización.
Los disolventes preferibles para ser usados en la
cristalización incluyen disolventes hidrocarbonados como
ciclohexano, heptano, hexano, y metilciclohexano. Un disolvente
mixto de estos disolventes hidrocarbonados y diferentes disolventes
pueden usarse mientras no influyan en el rendimiento de la
cristalización. Ejemplos de los diferentes disolventes incluyen
dimetilformamida, acetatos como acetato de etilo, alcoholes como
metanol, etanol, alcohol propílico y butanol, éteres como
dietiléter y metil-t-butil-éter,
cetonas como acetona y
metil-isobutil-cetona,
hidrocarburos halogenados como diclorometano y dicloroetano, y
disolvente hidrocarbonado aromático como tolueno, y benceno.
El método para cristalización no se somete a
ninguna limitación particular, y puede usarse un método conocido
por los de experiencia normal en la técnica (cristalización por
concentración, cristalización por enfriamiento) que,
particularmente, preferiblemente, es cristalización por
enfriamiento.
Realizaciones de la presente invención se
explican detalladamente más adelante con referencia a los ejemplos.
La presente invención no se limita a estos ejemplos. El rendimiento
y las impurezas se analizaron mediante HPLC (cromatografía líquida
de alto rendimiento) usando columna ODS-2 de
Inertsil® (GL Sciences Inc.).
Se mezclaron d-fenilalanina (10
g, 61 mmol), ácido acético (10 ml), agua (10 ml), bromuro potásico
(8,36 g, 70 mmol) y bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (41 g, 243
mmol). Una solución acuosa de nitrito sódico al 33% (16 g, 76 mmol)
se añadió gota a gota durante 2 horas enfriando con hielo. La
mezcla se agitó durante 3 horas, y luego a temperatura ambiente
durante la noche. Después de la extracción con tolueno, la capa
orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de sulfito sódico
al 2% y salmuera al 20%, y se concentró para dar
(R)-BPPA en forma de aceite. Mediante análisis por
HPLC, el rendimiento de (R)-BPPA fue del 81% (11,3
g).
Se mezclaron d-fenilalanina (2 g,
12 mmol), alcohol isopropílico (8 ml), bromuro potásico (1,2 g, 10
mmol) y bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (8,3 g, 49 mmol). Una
solución acuosa de nitrito sódico al 33% (3,0 g, 15 mmol) se añadió
gota a gota durante 2 horas enfriando con hielo. La mezcla se agitó
durante 3 horas, y luego a temperatura ambiente durante la noche.
Después de extraer con tolueno, la capa orgánica se lavó
sucesivamente con solución acuoso de sulfito sódico al 2% y salmuera
al 20%, y se concentró para dar (R)-BPPA en forma
de aceite. Mediante análisis por HPLC, el rendimiento de
(R)-BPPA fue del 82% (2,3 g).
El (R)-BPPA (7,8 g) obtenido en
forma de aceite en el Ejemplo 2 se disolvió en tolueno, y se añadió
ácido tioacético (4,1 g) bajo enfriamiento, que fue seguido de
adición gota a gota de trietilamina (4,9 g). Después de agitar
durante 3 horas, la mezcla se lavó dos veces con solución acuosa de
hidrogenosulfato de potasio al 3% y se concentró hasta sequedad
para dar (S)-ATPPA (7,5 g, rendimiento del 98%).
Se añadió ciclohexano (45 ml) al
(S)-ATPPA obtenido (5,8 g) y la mezcla se calentó a
50ºC para disolución. Más tarde, el cristal madre se sembró y la
mezcla se sometió a cristalización por enfriamiento para dar
(S)-ATPPA como cristales (producción de 4,9 g,
rendimiento de cristalización del 85%).
Ejemplo comparativo
1
Se mezclaron d-fenilalanina (10
g, 61 mmol), agua (25 ml), bromuro potásico (8,36 g, 70 mmol) y
bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (41 g, 243 mmol). Una solución
acuosa de nitrito sódico al 33% (16 g, 76 mmol) se añadió gota a
gota durante unas 2 horas enfriando con hielo. La mezcla se agitó
durante 3 horas, y a temperatura ambiente durante la noche. Después
de la extracción con tolueno, la capa orgánica se lavó sucesivamente
con solución acuosa de sulfito sódico al 2% y salmuera al 20%, y se
concentró para dar (R)-BPPA en forma de un aceite.
Mediante análisis por HPLC, el rendimiento de
(R)-BPPA fue del 74% (10,3 g).
Ejemplo comparativo
2
El (R)-BPPA (10 g) obtenido en
forma de un aceite en el Ejemplo Comparativo 1 se disolvió en
metil-isobutil-cetona, y
gradualmente se añadió gota a gota a una suspensión de tioacetato
potásico (7,3 g) en
metil-isobutil-cetona. Después de
agitar durante la noche, la mezcla se lavó dos veces con solución
acuosa de hidrogenosulfato potásico al 3%, se lavó con salmuera al
20% y se concentró hasta sequedad dando (S)-ATPPA
(9,8 g, rendimiento del 98%) en forma de un aceite.
Se añadió ciclohexano (35 ml) al
(S)-ATPPA obtenido (6,8 g) y la mezcla se calentó a
50ºC para su disolución. Después, el cristal madre se sembró y la
mezcla se sometió a cristalización por enfriamiento para dar
(S)-ATPPA en forma de cristales (producción de 5,3
g, rendimiento de cristalización del 79%).
Ejemplo comparativo
3
Se mezclaron d-fenilalanina (10
g, 61 mmol), agua (15 ml), tolueno (17 ml), bromuro potásico (3,6 g,
31 mmol) y bromuro de hidrógeno acuoso al 48% (40,8 g, 242 mmol).
Una solución de nitrito sódico (5,43 g, 78 mmol) en agua (10 ml) se
añadió gota a gota durante 5 horas a -5ºC. Después de agitar durante
3 horas, la mezcla se agitó a 15ºC durante 8 horas más. Después de
extraer con tolueno, la capa orgánica se lavó sucesivamente con
solución acuosa de sulfito sódico al 2% y salmuera al 20%, y se
concentró para dar (R)-BPPA en forma de un aceite.
Mediante análisis por HPLC, el rendimiento de
(R)-BPPA fue del 76,5% (10,6 g).
Los contenidos de impurezas y el rendimiento de
la cristalización de los cristales de (S)-ATPPA en
los Ejemplos Comparativos y en los Ejemplos se resumen a
continuación, en donde las impurezas producidas en la etapa de
bromación se muestran como impureza X, y las producidas en la etapa
de acilación se muestran como impureza Y.
Según la presente invención, la producción de
impurezas muy hidrófobas durante la producción de un derivado
aromático del ácido aciltiocarboxílico y uno de sus precursores, el
derivado aromático del ácido bromocarboxílico, puede ser inhibida
de forma notable. Por tanto, pueden obtenerse un derivado aromático
muy puro del ácido bromocarboxílico y un derivado aromático muy
puro del ácido aciltiocarboxílico, que son útiles como intermedios
en composiciones farmacéuticas.
Claims (8)
1. Un método que comprende hacer reaccionar un
aminoácido aromático de la fórmula (1)
en la que A es un arilo,
opcionalmente sustituido, que tiene 6 a 15 átomos de carbono, un
aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 20 átomos de
carbono o un grupo con un esqueleto carbonado de dicho arilo o
aralquilo, que comprende un heteroátomo en el esqueleto, en un
disolvente acuoso en presencia de nitrito sódico, bromuro de
hidrógeno y al menos un miembro seleccionado del grupo constituido
por un ácido carboxílico alifático y un alcohol, para producir un
derivado aromático del ácido bromocarboxílico de la fórmula
(2)
en la que A es como se ha definido
anteriormente.
2. El método de la reivindicación 1, en el que A
es bencilo.
3. El método de la reivindicación 1, en el que el
aminoácido aromático de la fórmula (1) es
D-fenilalanina y el derivado aromático del ácido
bromocarboxílico de la fórmula (2) es ácido
(R)-2-bromo-3-fenilpropiónico.
4. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el ácido carboxílico alifático se
selecciona del grupo constituido por ácido acético, ácido fórmico,
ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butanoico.
5. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el alcohol tiene 1 a 6 átomos de
carbono.
6. Un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende, además, hacer reaccionar el
derivado aromático del ácido bromocarboxílico de la fórmula (2) y
un tioácido orgánico en presencia de una amina, para producir de
ese modo un derivado aromático del ácido aciltiocarboxílico de la
fórmula (3)
en la que A es como se ha definido
en la reivindicación 1, y R es un alquilo que tiene 1 a 6 átomos de
carbono, un arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono o un aralquilo
que tiene 7 a 11 átomos de
carbono.
7. El método de la reivindicación 6, en el que el
aminoácido aromático de la fórmula (1) es
D-fenilalanina, el derivado aromático del ácido
bromocarboxílico de la fórmula (2) es ácido
(R)-2-bromo-3-fenilpropiónico,
y el derivado aromático del ácido aciltiocarboxílico de la fórmula
(3) es ácido
(S)-2-acetiltio-3-fenilpropiónico.
8. El método de la reivindicación 6 o de la
reivindicación 7, en el que la amina se selecciona del grupo
constituido por trietilamina, dietilamina, isobutilamina,
diisopropilamina, diciclohexilamina, ciclohexilamina,
diisopropiletilamina, etilendiamina y dimetilaminopiridina.
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