ES2677704T3 - Procedimiento de preparación de derivados de ácido 2,4-diamino-3-hidroxibutírico - Google Patents

Procedimiento de preparación de derivados de ácido 2,4-diamino-3-hidroxibutírico Download PDF

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Abstract

Procedimiento de síntesis de compuestos de fórmula (I) siguiente: en la que: - R1 y R2 designan, independientemente el uno del otro, unos grupos protectores de las funciones aminas; - R3 designa un hidrógeno o un grupo protector de las funciones aminas y R4 designa un hidrógeno o un grupo protector de las funciones hidroxilo, o R3 y R4 forman juntos un grupo seleccionado de entre -C(CH3)2-, -CH(CH3)-, -C((CH2)4)-, -C((CH2)5)-, -CH(C6H5)-, -CH((p-OCH3)C6H4)-, -CH((m,p-OCH3)C6 H3)- y -C(O)-; - R5 designa un hidrógeno, un radical alquilo, un radical arilo o un radical heteroarilo; a partir de la 5-hidroxiectoína.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de derivados de acido 2,4-diamino-3-hidroxibutmco.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento de preparacion de derivados de acido 2,4-diamino-3- hidroxibutmco.
Estado de la tecnica
Las similitudes estructurales entre el acido 2,4-diamino-butmco, la alotreonina y el acido 2(S),4-diamino-3(S)- hidroxibutmco hacen de esta ultima una molecula particularmente muy atractiva para una utilizacion en la industria farmaceutica, agroqmmica o en ciencias de los materiales. El acido 2(S),4-diamino-3(S)-hidroxibutmco y sus derivados protegidos, tales como los acidos 2(S),4-diamino-3(S)-hidroxibutmcos, cuyas funciones aminas primarias y eventualmente la funcion hidroxilo estan protegidas, pueden asf ser utiles como bloque de construccion en la smtesis de diversas moleculas, en particular en la smtesis de nuevos peptidos. Parece entonces deseable poder sintetizar estos compuestos a gran escala y a menor coste.
El acido 2(S),4-diamino-3(S)-hidroxibutmco no esta actualmente disponible en el mercado, haciendo que la smtesis de sus derivados protegidos resulte diffcil en el plano industrial. Se ha propuesto preparar este en tres etapas a partir de la muscazona (1). Se ha propuesto tambien preparar el acido 2,4-diamino-3-hidroxibutmco racemico en nueve etapas a partir de dicarbometoxipirazolina (2). Recientemente, se ha propuesto preparar los cuatro diastereoisomeros del acido 2,4-diamino-3-hidroxibutmco cuyas funciones aminas primarias e hidroxilo estan protegidas (designadas en la presente memoria “acido 2,4-diamino-3-hidroxibutmco protegido”) en diez etapas (figura 1) (3). La via de smtesis propuesta comprende, en una penultima etapa, una separacion quiral que conduce a unas perdidas no despreciables de producto. Por otro lado, esta smtesis, realizada a pequena escala, condujo solo a algunos miligramos del producto de interes “acido 2,4-diamino-3-hidroxibutmco protegido” con un rendimiento molar global que no supera el 6,4%. Una smtesis de este tipo no se puede llevar a cabo realmente a gran escala.
Otros equipos han descrito la smtesis de precursores del acido 2(S),4-diamino-3(S)-hidroxibutmco protegido. Por ejemplo, Wong et al. han descrito la smtesis por via biocatalttica del acido (hidroxilo azido) butmco por reaccion entre la glicina y un azidoacetaldetudo en presencia de L-treonina aldolasa (4). La estereoqmmica del producto obtenido se denomina (2S, 3S), sin embargo no se menciona la relacion diastereoisomerica. Mas recientemente, Clapes et al. han descrito la reaccion entre la glicina y un amino aldetudo protegido en presencia de una serina hidroximetiltransferasa aislada de Streptococcus thermophilus (5). El aminoacido hidroxibutmico protegido (2S, 3S) se obtuvo con un rendimiento molar del 13% y una relacion diastereoisomerica modesta (86:14, 2S, 3S: 2S, 3R). Puesto que la enzima utilizada en este procedimiento no esta disponible en el mercado, debe ser producida y purificada segun un metodo complejo que hace que estos procedimientos resulten difmiles de realizar a gran escala. Rapoport et al., a su vez, han preparado unos precursores del acido 2(S),4-diamino-3(S)-hidroxibutmco en forma protegida durante la smtesis total de moleculas complejas (6). La epoxidacion del acido 2-amino-3- butenoico, obtenida en tres etapas a partir del ester metilico de la L-metionina, ha llevado a una mezcla de dos diastereoisomeros (4:1, 2S, 3S: 2S, 3R). La apertura del epoxido 2S, 3S con un ion azida ha llevado a un precursor del acido 2(S),4-diamino-3(S)-hidroxibutmco protegido. Este metodo no se puede aplicar, sin embargo, a gran escala debido de la baja estereoselectividad de la etapa de epoxidacion y del numero elevado de etapas necesarias para acceder al compuesto de interes (8 etapas).
Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad para el desarrollo de un procedimiento de preparacion del acido 2(S),4-diamino-3(S)-hidroxibutmco protegido o de precursores de este que permita su obtencion a gran escala y a menor coste.
Resumen de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento de smtesis de compuestos de formula (I) siguiente:
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en la que:
- Ri y R2 designan, independientemente el uno del otro, unos grupos protectores de las funciones aminas;
- R3 designa un hidrogeno o un grupo protector de las funciones aminas y R4 designa un hidrogeno o un grupo protector de las funciones hidroxilo, o R3 y R4 forman juntos un grupo seleccionado de entre -C(CH3)2-, -CH(CH3)-, -C((CH2)4)-, -C((CH2)a)-, -CH(CaH5)-, -CH((p-OCH3)CaH4)-, -CH((m,p- OCH3)CaH3)- y -C(O)-;
- R5 designa un hidrogeno, un radical alquilo, un radical arilo o un radical heteroarilo; a partir de la 5-hidroxiectoma.
La presente invencion se refiere tambien a un procedimiento de smtesis del acido 2,4-diamino-3(S)- hidroxicarbox^lico a partir de la 5-hidroxiectoma.
Figura
La figura 1 representa el esquema de smtesis de los cuatro diastereoisomeros derivados del acido 2,4- diamino-3-hidroxibutrnco cuyas funciones aminas primarias e hidroxilo estan protegidas segun la tecnica anterior.
Descripcion detallada de la invencion
Los inventores han elaborado un procedimiento de preparacion de derivados protegidos del acido 2(S),4- diamino-3(S)-hidroxibutrnco, a partir del acido (4S, 5S)-5-hidroxi-2-metil-1,4,5,a-tetrahidropirimidin-4-carboxflico (2), mas comunmente designado “5-hidroxiectoma”:
imagen2
Por “derivados protegidos del acido 2(S),4-diamino-3(S)-hidroxibutmco”, se designa en la descripcion de la presente invencion un acido 2(S),4-diamino-3(S)-hidroxibutmco cuyas funciones aminas primarias, y eventualmente la funcion hidroxilo, estan protegidas mediante unos grupos protectores adaptados. Los derivados protegidos del acido 2(S),4-diamino-3(S)-hidroxibutmco pueden ser N-sustituidos en la posicion 2. Los derivados protegidos del acido 2(S),4-diamino-3(S)-hidroxibutmco se representan por la formula (I) siguiente:
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en la que:
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- Ri y R2 designan, independientemente el uno del otro, unos grupos protectores de las funciones aminas;
- R3 designa un hidrogeno o un grupo protector de las funciones aminas y R4 designa un hidrogeno o un grupo protector de las funciones hidroxilo, o R3 y R4 forman juntos un grupo seleccionado de entre -C(CH3)2-, -CH(CH3)-, -C((CH2)4)-, -C((CH2)5)-, -CH(CaH5)-, -CH((p-OCH3)CaH4)-, -CH((m,p- OCH3)CaH3)- y -C(O)-;
- R5 designa un hidrogeno, un radical alquilo, un radical arilo o un radical heteroarilo.
En la formula (I) anterior, Ri y R2 pueden ser diferentes o identicos. Cuando se emplean los compuestos de la formula (I) en smtesis peptidica, Ri y R2 son preferentemente diferentes.
Los grupos protectores de las funciones aminas, primarias o secundarias, son bien conocidos por el experto en la materia. Estos grupos protegen las funciones aminas de las reacciones indeseables. Por ejemplo, se puede efectuar una reaccion qmmica selectivamente en otro sitio reactivo que no esta protegido. Los grupos protectores de las funciones aminas pueden ser tales como se describen en “Protective Groups In Organic synthesis”, (John Wiley & Sons, New York (1981)) y Harrison et al. “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1 a 8 (J. Wiley & sons, 1971 a 1996). Los grupos protectores de las funciones aminas comprenden los carbamatos, amidas, derivados de aminoacetales, derivados de N-bencilo, derivados de imina, y derivados de N- heteroatomos. En particular, R1 y R2 se pueden seleccionar de entre el acetilo, el benzoflo, el pivaloflo, el fenilsulfonilo, el bencilo (Bn), el t-butiloxicarbonilo (Boc), el benciloxicarbonilo (Cbz), el p- metoxibenciloxicarbonilo, el p-nitrobencil-oxicarbonilo, el tricloroetoxicarbonilo (TROC), el aliloxicarbonilo (Alloc), el 9-Fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), el trifluoro-acetilo, los carbamatos de bencilo (sustituidos o no) y similares. De manera preferida, en la formula (I) anterior, R1 es un grupo Boc y R2 es un grupo Fmoc.
Los grupos protectores de las funciones hidroxilo son bien conocidos por el experto en la materia. Estos grupos protegen las funciones hidroxilo de las reacciones indeseables. Los grupos protectores de las funciones hidroxilo pueden ser tales como se describen en Greene, “Protective Groups In Organic synthesis”, (John Wiley & Sons, New York (1981)) y Harrison et al. “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1 a 8 (J. Wiley & sons, 1971 a 1996). Los grupos protectores de las funciones hidroxilo comprenden los eteres o los esteres de metilo o de alquilo sustituidos o no, por ejemplo, metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsililo) etoximetilo, t-butilo, bencilo y trifenilmetilo, los eteres de bencilo (sustituidos o no), los tetrahidropiranileteres, los eteres de alilo, los etileteres sustituidos, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetilo, los silileteres o los eteres de alquilsililo, por ejemplo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo y t-butildifenilsililo, los eteres de heterociclo; y los esteres preparados por reaccion del grupo hidroxilo con un acido carboxflico por ejemplo, los esteres de terc-butilo, de bencilo o de metilo, los carbonatos, en particular el carbonato de bencilo o de halogenoalquilo, el acetato, el propionato, el benzoato y similares.
El termino “alquilo” designa unas cadenas hidrocarbonadas saturadas lineales o ramificadas que comprenden de 1 a 20 atomos de carbono, preferentemente de 1 a 12 atomos, incluso de 1 a 6 atomos de carbono. Ejemplos de radical alquilo incluyen los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, y terc-butilo.
El termino “arilo” designa un monociclo aromatico o un sistema polidclico que comprende por lo menos un anillo aromatico fusionado a por lo menos otro anillo que puede ser aromatico o no aromatico. Los radicales arilo pueden comprender de 5 a 10 atomos de carbono. El radical arilo puede ser un fenilo.
El termino “heteroarilo” designa un arilo tal como se ha definido anteriormente en el que uno o varios atomos de carbono estan sustituidos por un heteroatomo, tal como un atomo de nitrogeno, de azufre o de oxfgeno.
Las letras “p” y “m” designan respectivamente las posiciones “para” y “meta” de un radical fenilo. Las letras “p,m" indican que el radical fenilo esta sustituido en la posicion para y meta.
Salvo que se indique lo contrario, las reacciones descritas anteriormente se llevan a cabo a presion ambiente, y los rendimientos de reaccion indicados son unos rendimientos molares.
La expresion “temperatura ambiente” designa una temperatura que va de 18°C a 25°C.
Los procedimientos elaborados por los inventores son adecuados para una preparacion a escala industrial de los derivados protegidos del acido 2(S),4-diamino-3(S)-hidroxibutmco por las numerosas ventajas que presentan:
- los derivados de acido 2(S),4-diamino-3(S)-hidroxibutmco se obtienen en un numero limitado de etapas a partir de un reactivo comercialmente disponible y relativamente poco costoso, la 5-hidroxiectoma;
- la via de smtesis no necesita smtesis quiral, ya que los centros quirales estan presentes en el reactivo inicial;
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- las condiciones de realizacion son suaves;
- es necesaria una sola etapa de purificacion;
- el producto se obtiene con una pureza quiral elevada (dr>95:5);
- el rendimiento global de la reaccion que conduce a los compuestos de la formula (I) en la que Ri, R2, R3 y R4 son tales como se han definido anteriormente y R5 es un hidrogeno y es el orden del 21%.
Procedimiento de preparacion de los derivados protegidos del acido 2.4-diamino-3-hidroxibutirico
El procedimiento de preparacion de los compuestos de formula (I) siguiente:
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en la que:
- Ri y R2 designan. independientemente el uno del otro. unos grupos protectores de las funciones aminas;
- R3 designa un hidrogeno o un grupo protector de las funciones aminas y R4 designa un hidrogeno o un grupo protector de las funciones hidroxilo. o R3 y R4 forman juntos un grupo seleccionado de entre -C(CH3)2-, -CH(CH3)-, -C((CH2)4)-, -C((CH2)5)-, -CH(C6H5)-, -CH((p-OCH3)C6H4)-, -CH((m,p- OCH3)C6H3)- y -C(O)-;
- R5 designa un hidrogeno, un radical alquilo, un radical arilo o un radical heteroarilo; comprende ventajosamente las etapas siguientes:
(a) hidrolisis basica de la hidroxiectoma y desacetilacion para llevar al acido 2,4-diamino-3(S)-hidroxibutmco;
(b) proteccion regioselectiva por un grupo Ri de la funcion amina primaria en la posicion 4 del acido 2,4- diamino-3(S)-hidroxibutmco obtenido en la etapa (a);
(c) proteccion por un grupo R2 de la funcion amina primaria en la posicion 2 del acido obtenido en la etapa
(b);
(d) eventualmente proteccion de la funcion hidroxilo en la posicion 3 por un grupo R4 y/o proteccion de la amina secundaria en la posicion 4 por un grupo R3 del compuesto obtenido en la etapa (c), o proteccion de las funciones hidroxilo en la posicion 3 y amina secundaria en la posicion 4 para obtener un compuesto de formula (I) en la que R3 y R4 forman juntos un grupo seleccionado de entre -C(CH3)2-, -CH(CH3)-, - C((CH2)4)-, -C((CH2)5)-, -CH(C6H5)-, -CH((p-OCH3)C6H4)-, -CH((m,p-OCH3)C6H3)- y -C(O)-;
(e) eventualmente N-alquilacion o N-arilacion en la posicion 2 del compuesto obtenido en la etapa (d) para obtener un compuesto de la formula (I) en la que R5 es un grupo alquilo o un grupo arilo o heteroarilo;
(f) recuperacion del compuesto de la formula (I) obtenido en la etapa (c) o, llegado el caso, en la etapa (d) o (e).
Las etapas (a), (b), (c), (d) y (e) pueden ser tales como se describen de manera detallada a continuacion. Hidrolisis basica de la hidroxiectona y desacetilacion (etapa (a))
La hidrolisis basica y la desacetilacion se pueden realizar en una sola o dos etapas para conducir al acido 2,4- diamino-3(S)-hidroxibutmco (3):
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oh
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o (3).
El acido 2,4-diamino-3(S)-hidroxibutmco se obtiene tipicamente con una relacion diastereoisomerica (2S,3S: 2R,3S) de por lo menos 70:30. La conversion es cuantitativa (analisis por LC-MS).
Hidrolisis y desacetilacion en dos etapas
La hidrolisis basica de la hidroxiectoma (apertura del anillo de la hidroxiectoma por hidrolisis basica) se puede realizar por calentamiento a una temperatura superior o igual a 50°C durante por lo menos 3h30 en presencia de por lo menos un equivalente molar, preferentemente de uno a dos equivalentes, de una base fuerte, tal como el hidroxido de sodio, el hidroxido de potasio, el hidroxido de litio o el hidroxido de bario. Preferentemente, la hidrolisis se realiza en presencia de dos equivalentes molares de hidroxido de sodio a una temperatura de 50°C durante cinco horas. La hidrolisis basica se realiza tfpicamente en un medio exclusivamente acuoso.
La hidrolisis basica en tales condiciones conduce a la apertura del anillo de la hidroxiectoma que produce un derivado monoacetilado. El producto intermedio obtenido se desacetila entonces por hidrolisis acida, por ejemplo en presencia de acido clorhndrico, de acido sulfurico, acido nftrico, acido yodhndrico, acido fluorhndrico, acido perclorico o acido bromhfdrico, por calentamiento a una temperatura de por lo menos 95°C durante por lo menos 1 hora. La hidrolisis acida se puede llevar a cabo en una o varias etapas, en funcion de las concentraciones en juego. Asf, si es necesario, se puede realizar una primera hidrolisis acida, seguida de una eliminacion del agua y despues de una segunda hidrolisis.
La desacetilacion se realiza preferentemente en presencia de acido clorhndrico concentrado 12 N a una temperatura de por lo menos 100°C durante 1 hora. La desacetilacion se realiza tfpicamente de manera directa sobre el bruto de reaccion obtenido al final de la etapa de hidrolisis basica.
Una hidrolisis basica realizada en presencia de dos equivalentes molares de hidroxido de sodio a una temperatura de 50°C durante cinco horas, seguida de una desacetilacion por hidrolisis acida en presencia de acido clorhndrico concentrado 12 N a una temperatura de por lo menos 100°C durante 1 hora conduce al acido 2(S),4-diamino-3(S)-hidroxibutmco con una relacion diastereoisomerica (2S,3S : 2R,3S) de 70:30.
Hidrolisis y desacetilacion en una etapa
De manera alternativa, la hidrolisis basica de la hidroxiectoma (apertura del anillo de la hidroxiectoma por hidrolisis basica) y la desacetilacion se pueden realizar en una sola etapa por calentamiento a una temperatura superior o igual a 85°C durante por lo menos 18h en presencia de por lo menos siete equivalentes molares de una base fuerte. Las bases fuertes pueden ser tales como se han descrito anteriormente. La reaccion se realiza tfpicamente en un medio exclusivamente acuoso.
La hidrolisis basica de la hidroxiectoma (apertura del anillo de la hidroxiectoma por hidrolisis basica) y la desacetilacion permiten obtener facilmente el acido 2,4-diamino-3(S)-hidroxicarboxflico. Asf, en un aspecto, la presente invencion se refiere tambien a un procedimiento de smtesis del acido 2,4-diamino-3(S)- hidroxicarboxflico a partir de la 5-hidroxiectoma. El procedimiento comprende una hidrolisis basica de la hidroxiectoma (apertura del anillo de la hidroxiectoma por hidrolisis basica) y una desacetilacion para conducir al acido 2,4-diamino-3(S)-hidroxibutmco. La hidrolisis basica y la desacetilacion son tales como se han descrito anteriormente. El acido 2,4-diamino-3(S)-hidroxicarboxflico se obtiene en forma de mezcla de diastereoisomeros: el acido 2(S),4-diamino-3(S)-hidroxicarboxflico y el acido 2(R),4-diamino-3(S)-hidroxicarboxflico. Los compuestos obtenidos se pueden separar mediante unos metodos bien conocidos por el experto en la materia, tales como por cromatograffa.
Proteccion regioselectiva de la funcion amina primaria en la posicion 4 (etapa (b))
La proteccion regioselectiva de la funcion amina primaria en la posicion 4 del acido 2,4-diamino-3(S)- hidroxibutmco (3) obtenido en la etapa (a) se puede realizar de diferentes maneras adaptadas. Conduce a los compuestos de formula (I), en la que R2, R3, R4 y R5 representan unos atomos de hidrogeno y R1 representa un grupo protector de las funciones aminas, es decir a los compuestos de formula (la):
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en la que Ri es tal como se ha definido anteriormente.
En algunos modos de realizacion, la proteccion regioselectiva se puede realizar en tres etapas.
En una primera etapa, se prepara un complejo de cobre poniendo en presencia el acido 2,4-diamino-3(S)- hidroxibutmco obtenido en la etapa (a) con un complejo de cobre, tal como CuSO4-5H2O, CuSO4, Cu2(OH)2CO3, Cu(OAc)2 o CuCO3. La reaccion se realiza tfpicamente en agua, a reflujo o temperatura ambiente. La complejacion permite proteger simultaneamente la funcion carbonilo y la funcion amina primaria en la posicion 2 del compuesto obtenido en la etapa (a). Preferentemente, se prepara un complejo de cobre mediante sulfato de cobre pentahidratado.
En una segunda etapa, la funcion amina primaria en la posicion 4 esta protegida mediante un grupo protector Ri adecuado. Por ejemplo, la funcion amina primaria en la posicion 4 puede estar protegida por un grupo t- butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, el p-nitrobencil-oxicarbonilo, el tricloroetoxicarbonilo (TROC), el aliloxicarbonilo (Alloc), el 9-Fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc). La proteccion por estos grupos protectores se puede realizar en condiciones bien conocidas por el experto en la materia. Tfpicamente, la reaccion se realiza a temperatura ambiente. Preferentemente, Ri es un grupo Boc. La introduccion de un grupo protector Boc se realiza preferentemente haciendo reaccionar el compuesto obtenido despues de la complejacion con el cobre con un anhidro de formula (Boc)2O o N3CO2tBu/MgO en un disolvente, tal como acetona, agua, metanol, etanol, THF o dioxano.
En una tercera etapa el cobre esta descomplejado. La descomplejacion del cobre se puede realizar con reaccion con 8-quinolinol, o resinas descomplejantes disponibles comercialmente (Chelex 100, por ejemplo) o sales de EDTA. Tfpicamente, la reaccion se realiza a temperatura ambiente. Preferentemente, la descomplejacion del cobre se realiza con 8-quinoinol, tipicamente en agua. Esta tercera etapa de descomplejacion del cobre es opcional. Asf, es tambien posible utilizar despues en el procedimiento directamente el complejo de cobre obtenido.
De manera sorprendente, el acido 2,4-diamino-3-hidroxibutmco protegido en la posicion 4 de configuracion (2S,3S), o su complejo de cobre, se obtiene al final de estas etapas con una pureza diastereoisomerica superior al 90%, preferentemente superior al 95%.
De manera alternativa, la proteccion regioselectiva de la funcion amina primaria en la posicion 4 del acido 2,4- diamino-3(S)-hidroxibutmco obtenido en la etapa (a) se puede realizar por complejacion del atomo de boro del 9- BBN por la funcion amina en la posicion 2 y la funcion acida. Esta complejacion permite la proteccion temporal de la funcion amina en la posicion 2. En una segunda etapa, la funcion amina primaria en la posicion 4 esta protegida mediante un grupo protector Boc. Las condiciones de reaccion de la reaccion de proteccion son bien conocidas por el experto en la materia. Tfpicamente, la reaccion se realiza a temperatura ambiente. Por ejemplo, la funcion amina primaria en la posicion 4 esta protegida mediante un grupo protector Boc por reaccion del complejo obtenido, en condiciones basicas, con Boc2O. El boro se descompleja despues en presencia de etilendiamina.
En algunos modos de realizacion, la proteccion regioselectiva de la funcion amina primaria en la posicion 4 del acido 2,4-diamino-3(S)-hidroxibutmco obtenido en la etapa (a) se puede realizar por reaccion con hidroxido de sodio y (Boc)2O o NaCo2tBU o tambien con IH-benzotriazol, del DmAP y Boc2O o PhOCO2tBu, tfpicamente a temperatura ambiente.
Cuando la proteccion regioselectiva de la funcion amina primaria en la posicion 4 se realiza por un grupo Boc, se obtiene el compuesto (4) siguiente, o su complejo de cobre (4)2Cu:
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Proteccion de la funcion amina primaria en la posicion 2 (etapa (c))
La funcion amina primaria en la posicion 2 esta protegida mediante un grupo protector R2 adecuado. Esta etapa conduce a los compuestos de formula (I) en la que R3, R4 y R5 representan unos atomos de hidrogeno, es decir a los compuestos de formula (Ib) siguiente:
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en la que R1 y R2 son tales como se han definido anteriormente.
El grupo R2 puede ser un grupo t-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p- nitrobencil-oxicarbonilo, tricloroetoxicarbonilo (TROC), aliloxicarbonilo (Alloc) o 9-Fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc).
La proteccion de la funcion amina primaria en la posicion 2 se realiza preferentemente por un grupo 9-fluorenil- metoxicarbonilo (Fmoc). La introduccion de un grupo Fmoc se puede realizar en condiciones bien conocidas por el experto en la materia, por ejemplo, por reaccion del producto obtenido en la etapa (b) con la 9-fluorenil- metoxicarbonilo hidroxisuccinimida (FmocOSu) en presencia de un disolvente tal como dioxano, tipicamente a temperatura ambiente.
Cuando R1 representa un grupo Boc y R2 un grupo Fmoc, se obtiene el compuesto (5) siguiente:
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El compuesto de la formula (Ib) obtenido al final de esta etapa se puede recuperar. Se puede purificar por cromatograffa sobre columna de sflice con un gradiente heptano/acetato de etilo de 100:0 a 0:100 (volumen:volumen). El producto se obtiene entonces con un rendimiento del 30% a lo largo de las cuatro primeras etapas.
Se obtiene una pureza diastereoisomerica superior al 90%, preferentemente superior al 95%.
El compuesto de la formula (Ib) obtenido al final de esta etapa (c) se puede someter eventualmente a las etapas (d) y eventualmente (e) descritas a continuacion, antes o despues de la purificacion.
Proteccion de las funciones hidroxilo en la posicion 3 y amina secundaria en la posicion 4 (etapa (d))
La proteccion de la funcion hidroxilo en la posicion 3 y/o de la funcion amina secundaria en la posicion 4 se puede realizar mediante unos grupos protectores adecuados que conducen a los compuestos de formula (I), en la que R1 y R2 son tales como se han descrito anteriormente, R5 designa un hidrogeno, R3 designa un hidrogeno o un grupo protector de las funciones aminas y R4 designa un hidrogeno o un grupo protector de las funciones hidroxilo, o R3 y R4 forman juntos un grupo seleccionado de entre -C(CH3)2, -CH(CH3)-, -C((CH2)4)-, -C((CH2)5)-, - CH(CaH5)-, -cH((p-OCH3)C6H4)-, -CH((m,p-OCH3)CaH3)- y -C(O)-, es decir unos compuestos de la formula (Ic) siguiente:
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En algunos modos de realizacion, la proteccion de la funcion hidroxilo en la posicion 3 y de la funcion amina secundaria en la posicion 4 se realiza mediante un isopropilideno que conduce a los compuestos de formula (I) tal como se ha descrito anteriormente, en la que R3 y R4 forman juntos un grupo -C(CH3)2-, es decir a los compuestos de formula (Id) siguiente:
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en la que R1 y R2 son tales como se han descrito anteriormente.
La reaccion entre el compuesto de la formula (Ib) obtenido al final de la etapa (c) y el 2,2'-dimetoxipropano se realiza tipicamente en diclorometano en presencia de BF3.OEt2, preferentemente a 0°C.
Cuando R1 representa un grupo Boc y R2 un grupo Fmoc, se obtiene el compuesto (1) siguiente:
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El compuesto se obtiene al final de esta etapa con una pureza diastereoisomerica superior al 90%, preferentemente superior al 95%. El rendimiento de la reaccion es del 70%. El compuesto obtenido se puede purificar despues por recristalizacion.
N-alquilacion o N-arilacion en la posicion 2 (etapa (e))
La smtesis de derivados N-sustituidos se puede realizar en tres etapas a partir del compuesto obtenido en la etapa (d): esterificacion de la funcion acida, N-sustitucion (N-alquilacion o N-arilacion) de la funcion carbamato libre y saponificacion quimioselectiva de la funcion ester en presencia del grupo Fmoc.
Las reacciones se realizan en condiciones bien conocidas por el experto en la materia. La primera etapa de esterificacion se desarrolla en presencia de un alcohol y de un agente de acoplamiento. La N-sustitucion sobre la funcion carbamato libre puede ser de dos naturalezas:
- N-alquilacion en presencia de un agente alquilante RX, tal como un halogenuro de alquilo, un sulfonato de alquilo, eventualmente de una base (diferente de una amina secundaria) y eventualmente de un disolvente (diferente de una amina secundaria y de un alcohol).
- N-arilacion en presencia de un anillo aromatico o heteroaromatico que tiene una funcion que le permite
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reaccionar en acoplamientos catalizados por metales (haluro, sulfonato, diazonio, etc.) y de un sistema catalizador (metal con eventualmente un ligando, eventualmente una base y eventualmente un disolvente).
La saponificacion de la funcion ester en presencia del grupo protector Fmoc se realiza de manera selectiva, preferentemente en presencia de NaOH y de CaCl2, o en presencia de Lil o de Me3SnOH.
En particular, los derivados A/-sustituidos se pueden obtener segun el esquema de smtesis siguiente:
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Se recuperan los compuestos obtenidos al final de la etapa (d) y eventualmente (e). Se pueden purificar mediante unos metodos bien conocidos por el experto en la materia.
En un modo de realizacion de la presente invencion, unos derivados protegidos del acido 2,4-diamino-3- hidroxibutmco se preparan segun el esquema de smtesis siguiente:
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El producto deseado (1) se obtiene con un rendimiento global del orden del 21% y una pureza quiral superior al 95%.
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Ejemplos Ejemplo 1
Preparacion del compuesto (3)
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Se disuelven 10 g de hidroxiectoma (63,2 mmol) en 200 ml de agua. Se anaden 5,1 g de hidroxido de sodio (2,0 eq., 126,6 mmol). La solucion se agita a 50°C durante 5 horas.
Un analisis por LC-MS de la mezcla de reaccion ha mostrado la desaparicion del reactivo inicial y la aparicion de un nuevo compuesto ([M+H+]=177) que corresponde a un producto intermedio monoacetilado.
La solucion se enfna a 0°C. Se anade entonces acido clorfndrico concentrado hasta la obtencion de un pH de 1 (~ 50 ml). La solucion se calienta despues a 95°C durante 18 horas.
Un analisis por LC-MS de la mezcla de reaccion ha mostrado la desaparicion del producto intermedio monoacetilado y la formacion del acido 2,4-diamino-3-hidroxibutmco 3 ([M+H+] = 135).
La solucion se concentra para dar un solido amarillo palido (20,8 g).
El analisis de Marfey de esta muestra ha mostrado que se trata de una mezcla de dos diastereoisomeros (2S,3S/2R,3S = 70:30).
Preparacion del compuesto (4)
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El solido amarillo palido obtenido en la etapa anterior se disuelve en 60 ml de agua. La solucion obtenida se enfna a 0°C. Se anade entonces bicarbonato de sodio (2,0 eq., 10,6 g, 126,4 mmoles) por porcion. Se anade una solucion de CuSO4-5H2O (0,5 eq., 7,9 g, 31,6 mmoles) en agua (20 ml) en gota a gota a la solucion anterior. La solucion verde obtenida se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La solucion se enfna despues a 0°C. Se anade entonces bicarbonato de sodio (2,0 eq., 10,6 g, 126,4 mmoles) por porcion. Una vez que la solucion haya alcanzado la temperatura ambiente, se anade una solucion de dicarbonato de di-terc-butilo (1,3 eq., 17,9 g, 82,2 mmoles) en acetona (20 ml) en gota a gota. La solucion espesa verde obtenida se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se anaden entonces 100 ml de metanol y la mezcla se agita durante 6 horas. La suspension azul obtenida se filtra. Se recoge un solido azul (15,2 g).
El solido se pone en suspension en 500 ml de agua. Se anaden 22 g de 8-quinolinol (2,5 eq., 22,0 g, 156,0 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se filtra. El solido recogido se aclara con agua (50 ml). Las aguas recogidas se analizaron por LC-MS. Se pone en evidencia la formacion de un nuevo compuesto ([M+H+] = 235).
La solucion se concentra al vado para dar el compuesto 4 en forma de solido marron palido (30,1 g).
El analisis de Marfey de esta muestra revelo la presencia de un unico diastereoisomero (2S,3S, dr > 95:5).
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Preparacion del compuesto (5)
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Se disuelven 30,1 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 1,5 l de agua. La solucion se enfna a 0°C. Se anade suavemente bicarbonato de sodio (2,0 eq., 10,5 g, 125,6 mmoles). Una vez que la solucion haya alcanzado la temperatura ambiente, se anade una solucion de FmocOSu (1,1 eq., 23,2 g, 69,0 mmoles) en dioxano (200 ml) en gota a gota bajo agitacion rapida. Se obtiene un solido blanco. La suspension se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Al final de este tiempo, la suspension se filtra y el filtrado se concentra al vado para dar el compuesto en forma de solido marron palido (22,0 g) (LC-MS:[M+H+] = 457).
El compuesto se purifica por cromatograffa sobre columna de sflice (Heptano/acetato de etilo de 100:0 a 0:100.). El compuesto 5 se obtiene en forma de solido blanco (8,6 g, pureza: 95% por LC-MS).
El compuesto 5 se obtiene con un rendimiento global del 30% a lo largo de 4 etapas.
Preparacion del compuesto (1)
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El compuesto 5 (8,5 g, 18,6 mmoles) se disuelve en diclorometano (300 ml) y se anade entonces 2,2'- dimetoxipropano (300 ml). La solucion se enfna a 0°C. Se anaden entonces 2 ml de BF3.OEt2 (cat.) gota a gota. La solucion se deja a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas.
La mezcla de reaccion se lava despues con una solucion acuosa saturada en bicarbonato de sodio. Las fases acuosas y organicas se separan. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vado para dar un aceite amarillo palido. Este aceite se trituro con heptano para dar el compuesto 1 en forma de solido blanco (6,5 g, pureza del 95% por LC-MS, 70% de rendimiento).
El analisis de Marfey de esta muestra revelo la presencia del diastereoisomero esperado (2S,3S, dr > 95:5).
El rendimiento global a lo largo de las 5 etapas de esta smtesis es del 21%.
Ejemplo 2
El procedimiento segun la presente invencion tambien se puede aplicar en presencia de cantidades mas importantes de reactivos.
Preparacion del compuesto (3)
Se disolvio hidroxiectoma (50,0 g, 316,4 mmoles) en agua (260 ml). Se anadio NaOH (2,0 eq., 632,9 mmoles, 25,3 g) por porcion y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta la disolucion total del NaOH. La solucion obtenida se calento a 50°C durante 6h y despues se enfrio a temperatura ambiente, despues a 5°C con un bano de hielo. Se anadio HCl acuoso (6 N) lentamente (~100 ml) hasta obtener una solucion de pH = 4. La solucion obtenida se congelo a -80°C y despues se liofilizo. Se disolvio el solido blanco obtenido en HCl acuoso (6 N, 300 ml) y la mezcla se calento a 110°C durante 3 horas (el analisis por LC-MS muestra el producto esperado y algunas impurezas). La solucion obtenida se diluyo con agua (300 ml), se congelo a -80°C y despues se liofilizo para dar (3) en forma de un solido amarillo palido (107 g, contiene 2,0 eq. de NaCl, pureza >90% por LC-MS, el
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analisis de Marfey mostro una mezcla de dos diastereoisomeros (2S,3S/2R,3S = 70:30).
LC-MS: Rt = 2,30 min, [M+H]+ = 135
RMN 1H (D2O, 600 MHz, mezcla de 2 diastereoisomeros 70:30): d 3,22 (dd, J = 10,2 y 13,2 Hz, 0,3 H); 3,34-3,47 (m, 1,7H); 4,08 (d, J = 4,8 Hz, 0,3H); 4,24 (d, J = 3,0 Hz, 0,7H); 4,46 (td, J = 3,0 y 10,2 Hz, 0,7H); 4,48-4,52 (m, 0,3H).
RMN 13C (D2O, 150 MHz, mezcla de 2 diastereoisomeros):d 42,65; 43,38; 57,70; 66,92; 67,45; 170,45.
Analisis de Marfey: 2S,3S/2R,3S = 73:27 (2S,3S: Rt = 96,01 min, 73%; 2R,3S: Rt = 97,84 min, 27%)
Preparacion del compuesto (4)2Cu
La mezcla de dos diastereoisomeros obtenida en la etapa anterior para la preparacion del acido (2S,3S)-2,4- diamino-3-hidroxi-butanoico (3) (53 g, ~160 mmoles) se coloco en un matraz de 2 l y se disolvio en agua (250 ml). Se anadio NaOH (3,0 eq., 480 mmoles, 19,0 g) por porcion. La mezcla se agito hasta disolucion de los solidos y se anadio lentamente una solucion de CuSO4-5H2O (0,5 eq., 80 mmoles, 20,0 g) en agua (125 ml). La solucion azul oscura obtenida se coloco en un bano de aceite a temperatura ambiente. El sistema se calento de 25 a 110°C (en 25 minutos), despues a 110°C durante 30 minutos, y despues se enfrio hasta temperatura ambiente durante 4 horas. Se anadio una solucion de Boc2O (2,0 eq., 320 mmoles, 52,0 g) en dioxano (275 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 70 horas. Se anadio lentamente una solucion de Boc2O (0,5 eq., 80 mmoles, 13,0 g) en el dioxano (60 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspension obtenida se filtro. El solido azul palido obtenido se aclaro con agua (~700 ml), eter dietflico (~300 ml), y despues se seco para dar acido ((2S,3S)-2-amino-4-(terc-butoxicarboniloamino)-3-hidroxi- butanoico)2Cu en forma de un solido azul palido (17,1 g, 40% de rendimiento a lo largo de dos etapas).
Preparacion del compuesto (5)
Despues se suspendio en agua (300 ml) el acido ((2S,3S)-2-amino-4-(terc-butoxicarboniloamino)-3-hidroxi- butanoico)2Cu obtenido anteriormente (17,1 g, 32,0 mmoles). Se anadio en el agua (300 ml) una solucion de Na2EDTA (1,5 eq., 48,0 mmoles, 15,9 g) y de NaOH (3,0 eq., 96,0 mmoles, 3,84 g). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas hasta la disolucion completa de la suspension. La solucion obtenida se enfrio en un bano de hielo y despues se anadio suavemente una solucion de FmocOSu (2,5 eq., 80,0 mmoles, 35,7 g) en el dioxano (500 ml). Al final de la adicion, se anadio Na2CO3 (2,5 eq., 80,0 mmoles, 8,5 g) y la mezcla se calento hasta temperatura ambiente durante 18 horas. La solucion azul lfmpida obtenida se lavo con eter dietflico (4*200 ml) y despues se enfrio en un bano de hielo. Se anadio 1 N HCl acuoso lentamente hasta obtener una solucion a pH = 3-4 (~250 ml). Esta fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (5*200 ml). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con una solucion acuosa saturada de NaCl (2*150 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo palido. Se anadio acetonitrilo (200 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente 70 horas. La suspension se filtro, el solido se aclaro con acetonitrilo (100 ml) y despues se seco para dar (5) en forma de polvo blanco (29,1 g, rendimiento cuantitativo, 95% de pureza por LC-MS). El analisis de Marfey de esta muestra revelo la presencia de un unico diastereoisomero (2S,3S, dr > 95:5).
LC-MS: Rt = 13,96 min, 95% (254 nm), [M+H-Bocf = 357
RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz, 343 K): d 1,39 (s, 9H); 3,00-3,04 (m, 1H); 3,12-3,20 (m, 1H); 3,85-3,88 (m, 1H); 4,00-4,13 (m, 1H); 4,22-4,25 (m, 1H); 4,28-4,31 (m, 2H); 6,61 (br s, 0,8H); 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 7,71 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
RMN 13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz, 343 K):d 27,93; 42,88; 46,48; 57,26; 65,69; 69,96; 77,56; 119,65; 124,87; 126,70; 127,24; 140,40; 143,50; 143,54; 151,30; 155,41; 155,65; 171,06.
Analisis de Marfey: Rt = 95,60 min (2S, 3S), 100% (340 nm), [M+H]+ = 695,15
Preparacion del compuesto (1)
Se suspendio el acido (2S,3S)-4-(terc-butoxicarboniloamino)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarboniloamino)-3-hidroxi- butanoico (5) (29,1 g, 63,6 mmoles) en una mezcla de acetona y de 2,2-dimetoxipropano (1:1, 480 ml). La suspension se enfrio con un bano de hielo y BF3. Se anadio OEt2 (catalttico, 900 pl) gota a gota. La reaccion se agito en el bano de hielo hasta obtener una solucion naranja/marron. Solucion acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2*200 ml). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con una solucion acuosa 0,1 N HCl (200 ml) y una solucion acuosa saturada de NaCl (200 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El aceite amarillo palido obtenido se disolvio en eter dietflico (100 ml) y la solucion se enfrio con un bano de hielo y despues se anadio hexano (400 ml). Durante la
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adicion del hexano, se observo la formacion de solidos. Al final de la adicion, se observo la presencia de un solido pegajoso en el fondo del matraz. Se anadio eter dietilico a temperatura ambiente y se trituro la mezcla hasta obtener un solido blanco que se trituro despues durante 18 horas. La suspension obtenida se filtro para dar (1) en forma de un polvo blanco (22,9 g, 73% de rendimiento, 96% de pureza por LC-MS).
LC-MS: Rt = 19,66 min, 96% (254 nm), [M+H-Boc-CH(CHa)2]+ = 357
RMN 1H (DMSO-d6, 600 MHz, 343 K) d 1,43 (s, 12H), 1,47 (s, 3H), 3,36-3,41 (m, 1H), 3,54-3,59 (m, 1H), 4,224,25 (m, 2H), 4,30-4,33 (m, 2H), 4,38 (br s, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,58 (br s, 1H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,87 (d, J = 7,8, 2H).
RMN 13C (DMSO-d6, 150 MHz, 343 K):d 27,78, 46,48, 46,84, 65,72, 72,81, 78,86, 92,94, 119,65, 124,83, 126,66, 127,25, 140,41, 143,48, 151,04, 155,51, 170,37.
La regioselectividad de las protecciones se determino gracias a los analisis RMN (HMBC y HSQC). Se observo una senal clara en HMBC entre el CHa (4,25 ppm) y el CO del Fmoc que protege la amina en la posicion a (155,5 ppm) probando asf la regioselectividad de las protecciones.
Analisis de Marfey: Rt = 96,19 min (2S, 3S), 100% (340 nm), [M+H]+ = 695,15
Referencias
1. Reiner, R.; Eugster, C. H. Helv. Chim. Acta 1967, 50, 128.
2. Sicher, J.; Rajsner, M.; Rudinger, J; Eckstein, M.; Sorm, F. Coll. Czech. Chem. Comm; 1959, 24, 3719.
3. Stepan, A. F.; Nguyen, T.-T.; Anderson, D.; Liang, H.; Zhanshan, Q.; Magee, T. V. Synlett 2011,2499.
4. Vassilev, V. P.; Uchiyama, T.; Kajimoto, T.; Wong, C.-H. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4081.
5. Vidal, L.; Calveras, J.; Clapes, P.; Ferrer, P.; Caminal, G. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005, 68, 489.
6. Shaw, K. J.; Luly, J. R.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1985, 50, 4515.

Claims (14)

  1. 5
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    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de smtesis de compuestos de formula (I) siguiente:
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    en la que:
    - R1 y R2 designan, independientemente el uno del otro, unos grupos protectores de las funciones aminas;
    - R3 designa un hidrogeno o un grupo protector de las funciones aminas y R4 designa un hidrogeno o un grupo protector de las funciones hidroxilo, o R3 y R4 forman juntos un grupo seleccionado de entre -C(CH3)2-, -CH(CH3)-, -C((CH2)4)-, -C((CH2)a)-, -CH(CaHa)-, -CH((p-OCH3)CaH4)-, -CH((m,p-OCH3)Ca H3)- y -C(O)-;
    - R5 designa un hidrogeno, un radical alquilo, un radical arilo o un radical heteroarilo; a partir de la 5-hidroxiectoma.
  2. 2. Procedimiento de smtesis segun la reivindicacion 1, que comprende las etapas siguientes:
    (a) hidrolisis basica de la hidroxiectoma y desacetilacion para conducir al acido
  3. 2.4- diamino-3(S)-hidroxibutmco;
    (b) proteccion regioselectiva mediante un grupo R1 de la funcion amina primaria en posicion 4 del acido
  4. 2.4- diamino-3(S)-hidroxibutmco obtenido en la etapa (a);
    (c) proteccion mediante un grupo R2 de la funcion amina primaria en posicion 2 del acido obtenido en la etapa
    (b);
    (d) eventualmente proteccion de la funcion hidroxilo en posicion 3 por un grupo R4 y/o proteccion de la amina secundaria en posicion 4 por un grupo R3 del compuesto obtenido en la etapa (c) o proteccion de las funciones hidroxilo en posicion 3 y amina secundaria en posicion 4 para obtener un compuesto de la formula (I), en la que R3 y R4 forman juntos un grupo seleccionado de entre -C(CH3)2-, -CH(CH3)-, -C((CH2)4)-, -C((CH2)5)-, -CH(CaH5)-, -CH((p-OCH3)CaH4)-, -CH((m,p-OCH3)CaH3)- y -C(O)-;
    (e) eventualmente N-alquilacion o N-arilacion en posicion 2 del compuesto obtenido en la etapa (d) para obtener un compuesto de formula (I) en la que R5 es un radical alquilo, un radical arilo o un radical heteroarilo;
    (f) recuperacion del compuesto de formula (I) obtenido en la etapa (c) o, llegado el caso, en la etapa (d) o (e).
  5. 3. Procedimiento de smtesis segun la reivindicacion 2, en el que la hidrolisis y la desacetilacion segun la etapa (a) se realizan en presencia de por lo menos 7 equivalentes molares de una base fuerte durante por lo menos 18h a una temperatura superior o igual a 85°C.
  6. 4. Procedimiento de smtesis segun una de las reivindicaciones anteriores, en el que la hidrolisis segun la etapa (a) se realiza en presencia de por lo menos un equivalente molar de una base fuerte durante por lo menos 3h30 a una temperatura superior o igual a 50°C seguida de una desacetilacion por hidrolisis acida a una temperatura de por lo menos 95°C durante por lo menos 1 hora.
  7. 5. Procedimiento de smtesis segun una de las reivindicaciones anteriores, en el que la proteccion regioselectiva de la funcion amina primaria en la posicion 4 segun la etapa (b) comprende las etapas siguientes:
    (b1) preparacion de un complejo de cobre poniendo en presencia el acido 2,4-diamino-3-hidroxibutmco
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    10
    15
    20
    25
    30
    35
    obtenido en la etapa (a) con un compuesto seleccionado de entre CUSO4.5H2O, CUSO4, Cu2(OH)2CO3, Cu(OAc)2 y CUCO3;
    (b2) proteccion de la funcion amina primaria en posicion 4 por un grupo R1;
    (b3) eventualmente, desacomplejacion del cobre para obtener el compuesto de formula siguiente:
    imagen2
  8. 6. Procedimiento de smtesis segun la reivindicacion 5, en el que la etapa (b2) consiste en la proteccion de la funcion amina primaria en posicion 4 por un grupo Boc.
  9. 7. Procedimiento de smtesis segun una de las reivindicaciones anteriores, en el que la proteccion de la funcion amina primaria en posicion 2 segun la etapa (c) se realiza mediante reaccion con FmocOSu.
  10. 8. Procedimiento de smtesis segun una de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de formula (I) tiene la formula siguiente:
    imagen3
  11. 9. Procedimiento de smtesis segun una de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa (d) comprende la reaccion del acido obtenido en la etapa (c) con isopropilideno para conducir al compuesto de formula (Id) siguiente:
    imagen4
  12. 10. Procedimiento de smtesis segun una de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de formula (I) se obtiene con una pureza diastereoisomerica superior al 90%.
  13. 11. Procedimiento de smtesis del acido 2,4-diamino-3(S)-hidroxicarboxflico a partir de la 5-hidroxiectoma.
  14. 12. Procedimiento de smtesis del acido 2,4-diamino-3(S)-hidroxicarboxflico segun la reivindicacion 11, que comprende una hidrolisis basica de la hidroxiectoma y una desacetilacion para conducir al acido 2,4-diamino- 3(S)-hidroxibutmco.
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