ES2806458T3

ES2806458T3 - Un procedimiento para producir enzalutamida

Info

Publication number: ES2806458T3
Application number: ES15720253T
Authority: ES
Inventors: Jan Stach; Ondrej Klecan; Petr Lehnert; Jan Rymes
Original assignee: Zentiva KS
Current assignee: Zentiva KS
Priority date: 2014-04-07
Filing date: 2015-04-07
Publication date: 2021-02-17
Anticipated expiration: 2035-04-07
Also published as: PT3129356T; PL3129356T3; EP3129356A1; WO2015154730A1; EP3587402A1; CN106164052A; CZ2014232A3; EP3129356B1

Abstract

Un procedimiento para producir enzalutamida de fórmula I **(Ver fórmula)** caracterizado porque el intermedio de fórmula XI **(Ver fórmula)** reacciona con el intermedio de fórmula VIII **(Ver fórmula)** en un disolvente adecuado, en presencia de una base y un alcohol aromático de fórmula R-OH, en donde R es un arilo opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 16 átomos de carbono.

Description

DESCRIPCIÓN

Un procedimiento para producir enzalutamida

Campo técnico

La invención se refiere a un nuevo procedimiento para producir el fármaco enzalutamida (I),

que se utiliza para el tratamiento del cáncer de próstata. La enzalutamida (anteriormente conocida como MDV3100) es un medicamento completamente nuevo que actúa como un inhibidor de la señalización de los receptores de andrógenos (RA) - a diferencia de los otros antiandrógenos disponibles actualmente, evita la translocación de RA al núcleo celular, su unión al ADN y la captación de otros activadores de transcripción; también se caracteriza por una mayor afinidad por los RA. En estudios preclínicos también se ha demostrado su capacidad para inducir la reducción del tumor.

Técnica anterior

La síntesis de enzalutamida (Esquema 1) se describió por primera vez en la solicitud de patente básica de 2006 (WO2006/124118). El paso clave es la ciclación final del isotiocianato VIII y el nitrilo IX, que, sin embargo, proporciona un rendimiento muy bajo.

Esquema 1.

Un nuevo procedimiento de la empresa Medivation Prostate Therapeutics, Inc. (documento WO2011/106570) mejora la ciclación final utilizando el éster metílico X para la ciclación, que se prepara a partir del ácido inicial XI (Esquema

Esquema 2.

La solicitud de patente menciona que las bases residuales (p. ej., iones inorgánicos) tienen un impacto negativo sobre la reacción de ciclación y conducen a una serie de reacciones secundarias. La reacción se lleva a cabo a una temperatura elevada mediante calentamiento en una mezcla de DMSO y acetato de isopropilo. Sin embargo, la aplicación no especifica en particular qué reacciones secundarias ocurren durante la ciclación. Este método mejorado proporciona un buen rendimiento en el último paso; sin embargo, requiere un exceso de 100% en peso del isotiocianato de fórmula VIII, que reacciona con el metanol liberado durante la reacción de ciclación. En una reproducción exacta repetida del procedimiento mencionado anteriormente de esta solicitud, la enzalutamida siempre se aisló con una impureza de 1% en peso del respectivo tiocarbamato de metilo (Esquema 2). Por lo tanto, desde el punto de vista económico e industrial, este método no es del todo eficiente. El método mencionado anteriormente implica la transformación del ácido de fórmula XI en el éster de fórmula X con yoduro de metilo, que es tóxico (agente alquilante fuerte), lo que complica la producción industrial. Aparentemente, los autores también consideraron la posibilidad de llevar a cabo la ciclación directamente con el ácido de fórmula XI. Sin embargo, esta reacción solo condujo a un rendimiento insignificante de 2% en peso. El intermedio que se utilizó para esta reacción fue el diácido de fórmula XII. El esquema de esta reacción se muestra a continuación (Esquema 3). Sin embargo, dado que la reacción se llevó a cabo en etanol, de hecho, aparentemente el etanol reaccionó primero con el isotiocianato de fórmula VIII y solo el tiocarbamato producido posteriormente reaccionó con el diácido de fórmula XII proporcionando el producto de fórmula XIII con un escaso rendimiento.

Esquema 3.

Descripción de la invención

La invención proporciona un nuevo procedimiento para producir enzalutamida de fórmula I,

a partir del intermedio de fórmula XI,

que se cicla con el isotiocianato de fórmula VIII

en presencia de una base, un alcohol de fórmula general R-OH como aditivo, en un disolvente adecuado, en donde R es un arilo opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 16 átomos de carbono.

La esencia de la invención es el sorprendente efecto del alcohol R-OH añadido que evita las reacciones secundarias. Además, el procedimiento es un paso más corto que el descrito en la solicitud de patente WO2011/106570. El rendimiento del procedimiento de los autores de la presente invención - un paso más corto - es de aproximadamente 75%. Otra ventaja indiscutible del método de los autores de la presente invención es el hecho de que no hay necesidad de utilizar el yoduro de metilo tóxico y que el consumo del isotiocianato de fórmula VIII es más bajo.

Los estudios iniciales sobre el desarrollo de la etapa de ciclación mostraron que, bajo una gran cantidad de condiciones utilizadas, se produjeron las dos impurezas más importantes de fórmulas XIV y XV. La impureza de fórmula. XV - enzalutamida "oxo": es muy similar a la enzalutamida y también tiene casi las mismas características físico-químicas, lo que hace que esta impureza sea difícil de eliminar de sus mezclas con enzalutamida con el uso de métodos industriales comunes, p. ej. cristalización.

La cantidad de impureza de fórmula XV comúnmente varió en el intervalo de 1 a 20% en peso en la mezcla de reacción bruta dependiendo de llevar a cabo la reacción sin adición de alcohol. Con respecto al límite para las impurezas conocidas, que es de 0,15% en peso para un ingrediente farmacéutico activo, una sustancia preparada de esta manera no se puede utilizar para la preparación de la forma final del fármaco. Asimismo, la base que se mencionó en la solicitud de patente WO2011/106570 como una de las fuentes de reacciones secundarias siempre es necesaria para la reacción de ciclación.

Sin embargo, en uno de los experimentos realizados en cloroformo se encontró sorprendentemente solo 0,2% en peso de esta impureza. Un examen más detallado mostró que la causa del resultado esperanzador fue el etanol residual, que se utiliza comúnmente en el cloroformo como estabilizador.

Otro experimento comparativo realizado en trifluorotolueno (TFT) mostró que, si bien la ciclación en TFT sola condujo a la formación de 1,3% en peso de enzalutamida "oxo" en la mezcla de reacción, la ciclación en TFT con la adición de 1% en peso de etanol solo condujo a la producción de 0,3% en peso de enzalutamida "oxo".

Una mayor optimización llevó al hallazgo de que para reducir la cantidad de enzalutamida "oxo" producida al límite de 0,2% en peso, se necesitaban varios equivalentes de etanol, lo que sin embargo causó otras complicaciones durante el procesamiento ya que el etanol reacciona con el isotiocianato de fórmula VIII, produciendo el tiocarbamato de fórmula XVI (Esquema 4).

La investigación adicional reveló sorprendentemente que el alcohol más adecuado era un fenol aromático, lo que reduce adicionalmente la formación de enzalutamida "oxo" (hasta el límite de 0,1% en peso). Además, el fenol no reacciona con el isotiocianato de fórmula VIII para producir el carbamato y, por lo tanto, no es necesario tener un alto exceso de la sustancia de la fórmula VIII para la ciclación. La investigación adicional del procedimiento de ciclación mostró que se podrían lograr los mejores resultados con el uso de etil diisopropilamina (EDIPA) como base. Esta combinación (fenol EDIPA) aparentemente tiene un efecto sinérgico ya que la base en sí misma no tiene ningún impacto en la reducción de la producción de enzalutamida "oxo".

Los resultados del examen se resumen en la tabla I a continuación.

Tabla I

La ciclación de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo a temperaturas de 20°C a 140°C, en una realización preferida se utiliza una temperatura en el intervalo de 40°C a 60°C. Como base se utiliza una amina terciaria, en una realización preferida trietilamina o EDIPA. Los disolventes adecuados para la ciclación comprenden principalmente tolueno, a,a,a-trifluorotolueno (TFT), tetrahidrofurano, en una realización preferida se utiliza TFT. La cantidad de alcohol ROH en la reacción es de 0,1 a 100 equivalentes molares relacionados con la sustancia de partida de fórmula XI. Puesto que el alcohol añadido que es necesario para reducir el contenido de enzalutamida "oxo" se utiliza un alcohol de la fórmula general ROH, en donde R es un arilo opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 16 átomos de carbono. En una realización preferida se utiliza fenol, u orto, meta o para-cresol. En una realización preferida, este alcohol se utiliza en una cantidad de 0,1 a 20 equivalentes molares del alcohol relacionado con la sustancia de partida de fórmula XI. En otra realización, también se puede utilizar directamente como disolvente un alcohol aromático. En tal caso, en una realización preferida se utiliza como disolvente fenol, orto, meta o para-cresol. La enzalutamida obtenida de esta manera se puede recristalizar a partir de disolventes adecuados, siendo especialmente adecuados el metanol o el isopropanol.

La invención se explica de manera más detallada en los ejemplos de más abajo. Estos ejemplos ilustran la mejora del procedimiento de acuerdo con la invención.

Ejemplos

Ejemplo 1

2-Fluoro-4-nitro-N-metilbenzamida de fórmula IV.

2000 ml de acetato de isopropilo, se añadieron 10 ml de DMF a 250 g (1,35 moles) de ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico de fórmula III en un reactor de 5000 ml, la mezcla se calentó hasta 60°C y el recipiente se enjuagó completamente con nitrógeno. A continuación, se añadieron gota a gota 193 g (1,62 moles) de cloruro de tionilo en 50 minutos y la mezcla se agitó adicionalmente a 60°C durante la noche. Al día siguiente, la mezcla se enfrió a

-10°C, la turbidez se separó mediante filtración a través de un filtro plegado y la solución transparente obtenida de cloruro de ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico se transfirió a una botella y se mantuvo en una atmósfera de nitrógeno inerte.

Se cargaron en un recipiente de reacción 500 ml de acetato de isopropilo, 524 g de metilamina acuosa al 40% y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico a esta mezcla en el plazo de 4 horas y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora más. El producto sólido separado se filtró en un embudo Büchner, se lavó con una cantidad considerable de agua y se secó al aire.

Se obtuvieron 241 g (90% en peso) del producto de fórmula IV en forma de cristales de color amarillo, punto de fusión de 161 a 164°C. Pureza mediante HPLC: 99,83%. RMN 1H (CDCls): 5 (ppm): 3,10 (dd, 3H), 6,8 (b, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,33 (m, 1H).

Ejemplo 2

Hidrocloruro de 4-amino-2-fluoro-N-metilbenzamida de fórmula V.

Se cargaron 40,0 g (0,202 moles) de 2-fluoro-4-nitro-N-metilbenzamida de fórmula IV en un autoclave de 1500 ml y se añadieron 500 ml adicionales de metanol y 0,50 g de paladio al 10% (en peso) sobre carbón activo. La mezcla se hidrogenó a la presión de 600 kPa y temperatura de 50°C durante 1 h, a continuación, el catalizador se retiró mediante filtración a través de una capa de kieselguhry el disolvente se evaporó hasta que se secó. El producto de evaporación (35,6 g) se disolvió en 180 ml de etanol caliente y se añadieron 21 g de ácido clorhídrico concentrado (35%) (0,202 mmoles). Después de sembrar y enfriar, el producto sólido separado se aspiró y se lavó con etanol. Se obtuvieron 29,3 g (71% en peso) del producto de fórmula V en forma de cristales de color blanco, punto de fusión de 222 a 228°C (descomp.). Pureza mediante HPLC: 99,89%. RMN 1H (DMSO): 5 (ppm): 2,75 (d, 3H), 6,80 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 7,96 (b, 1H),8,50 (b, 3H).

Ejemplo 3

Ácido 2-[3-fluoro-4-(metilcarbamoil)fenilamino]-2-metilpropanoico de fórmula XI.

Se cargaron 50,0 g (0.244 moles) de hidrocloruro de 4-amino-2-fluoro-N-metilbenzamida de fórmula V en un recipiente de 500 ml equipado con un agitador de tipo ancla, se añadieron 50 ml de dimetilacetamida y la mezcla se calentó hasta 70°C. A continuación, se añadieron 68,0 g (0,672 moles) de trietilamina y la mezcla se agitó durante 60 minutos. Después de eso, la temperatura se incrementó a 100°C y se añadió gota a gota a la mezcla una solución precalentada de 54,3 g (0,325 moles) de ácido 2-bromo-2-metilpropiónico en 25 ml de dimetilacetamida durante 10 minutos. La mezcla se agitó a 100°C durante otras 1,5 horas, a continuación, se enfrió a 40°C y se añadieron 125 ml de agua y una solución de 40 g de ácido cítrico en 100 ml de agua. La mezcla se sembró con el producto, se enfrió a 20°C y se agitó durante la noche. El producto separado se aspiró en un embudo Büchner, se lavó con una cantidad considerable de agua y se secó en un secador de vacío durante la noche. Se obtuvieron 33,2 g (53% en peso) del producto de fórmula XI en forma de cristales de color rosado, punto de fusión de 205 a 210°C. Pureza mediante HPLC: 97,46%. RMN 1H (DMSO): 5 (ppm): 1,45 (s, 6H), 2,73 (d, 3H), 6,16 (dd, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,70 (b, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 12,7 (b, 1H).

Ejemplo 4

Enzalutamida de fórmula I

Se añadieron 50 ml de a,a,a-trifluorotolueno a 10,0 g (39,3 mmoles) de ácido 2-[3-fluoro-4-(metilcarbamoil)fenilamino]-2-metilpropanoico de fórmula XI y la mezcla se calentó hasta 60°C. A continuación, se añadieron 5,1 g (39,3 mmoles) de etildiisopropilamina y 11,1 g (118 mmoles) de fenol y el matraz se enjuagó con nitrógeno. Posteriormente, se añadió una solución de 13,5 g (59,0 mmoles) de 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrilo de fórmula VIII en 30 ml de a,a,a-trifluorotolueno durante 20 min y la mezcla se agitó a 60°C durante otra hora y cuarto. A continuación, se añadieron 150 ml de acetato de etilo y 150 ml de agua, la fase orgánica se separó, se lavó con 200 ml de ácido clorhídrico al 3% y se evaporó hasta que se secó. El producto de evaporación se recristalizó en 50 ml de alcohol isopropílico con la adición de 0,5 ml de HCl concentrado; se obtuvieron 13,7 g (75% en peso) de la sustancia cristalina de fórmula I. Punto de fusión de 197 a 199°C. Pureza mediante HPLC: 99,76%, 0,08% de la impureza oxo de fórmula XV. RMN 1H (CDCls): 5 (ppm): 1,64 (s, 6H), 3,10 (t, 3H), 6,75 (b, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,30 (t, 1H)

Ejemplo 5

Enzalutamida de fórmula I

Se añadieron 22,2 g (236 mmoles) de fenol, 9,15 g (40 mmoles) de 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrilo de fórmula VIII, 5,1 g (39,3 mmoles) de etil diisopropilamina a 10,0 g (39,3 mmoles) de ácido 2- [3-fluoro-4-(metilcarbamoil) fenilamino] -2-metilpropanoico de fórmula XI y la mezcla se calentó hasta 60°C durante 4 h. A continuación, se añadieron 150 ml de acetato de etilo y 150 ml de agua, la fase orgánica se separó, se lavó con 200 ml de una solución al 3% (en peso) de carbonato de potasio en agua, una solución al 3% de ácido clorhídrico en agua y se evaporó hasta sequedad. El producto de evaporación se recristalizó en 50 ml de alcohol isopropílico con la adición de 0,5 ml de HCl concentrado; se obtuvieron 14,1 g (77% en peso) de la sustancia cristalina de fórmula I.

Ejemplo 6

Enzalutamida de fórmula I

Se añadieron 40 ml de p-cresol, 9,15 g (40 mmoles) de 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrilo de fórmula VIII, 5,1 g (39,3 mmoles) de etil diisopropilamina a 10,0 g (39,3 mmoles) de ácido 2-[3-fluoro-4-(metilcarbamoil)fenilamino]-2-metilpropanoico de fórmula XI y la mezcla se calentó hasta 60°C durante 4 h. A continuación, se añadieron 150 ml de acetato de etilo y 150 ml de agua, la fase orgánica se separó, se lavó con 200 ml de una solución al 3% de carbonato de potasio en agua, una solución al 3% de ácido clorhídrico en agua y se evaporó hasta sequedad. El producto de evaporación se recristalizó en 50 ml de alcohol isopropílico con la adición de 0,5 ml de HCl concentrado; se obtuvieron 12,0 g (65% en peso) de la sustancia cristalina de fórmula I.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para producir enzalutamida de fórmula I

caracterizado porque el intermedio de fórmula XI

reacciona con el intermedio de fórmula VIII

en un disolvente adecuado, en presencia de una base y un alcohol aromático de fórmula R-OH, en donde R es un arilo opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 16 átomos de carbono.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el alcohol aromático se selecciona entre fenol, orto, meta o para-cresol.

3. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la base utilizada es una amina terciaria.

4. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 20°C a 140°C.

5. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente adecuado se selecciona entre tolueno, a,a,a-trifluorotolueno y tetrahidrofurano.

6. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho disolvente adecuado y al mismo tiempo dicho alcohol de fórmula ROH, en donde R es como se define en la reivindicación 1, se selecciona entre fenol, orto, meta o para-cresol.

7. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de alcohol ROH en la reacción es de 0,1 a 100 equivalentes molares relacionados con la sustancia de partida de fórmula XI.

8. El procedimiento según las reivindicaciones 1 o 7, caracterizado porque el alcohol ROH se utiliza en una cantidad de 0,1 a 20 equivalentes molares del alcohol relacionado con la sustancia de partida de fórmula XI.

9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la enzalutamida se cristaliza adicionalmente en metanol o isopropanol.