ES2807558T3

ES2807558T3 - Procedimiento de preparación de compuestos de tipo oxatiazina

Info

Publication number: ES2807558T3
Application number: ES17722874T
Authority: ES
Inventors: Rolf W Pfirrmann
Original assignee: Geistlich Pharma AG
Current assignee: Geistlich Pharma AG
Priority date: 2016-04-07
Filing date: 2017-04-06
Publication date: 2021-02-23
Anticipated expiration: 2037-04-06
Also published as: BR112018070662A2; EP3440064A1; MX2018012237A; KR20190012148A; IL262151B; JP2019513744A; WO2017175177A1; IL262151A; AU2017245930A1; CA3020239A1; CN109476615A; US20190084950A1; JP6913692B2; US10544114B2; EP3440064B1; CA3020239C; ZA201807441B

Abstract

Un procedimiento que comprende hacer reaccionar el ácido isetiónico o una sal del mismo con alcohol bencílico para producir un compuesto que tiene la estructura **(Ver fórmula)** o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento de preparación de compuestos de tipo oxatiazina

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, procedimientos de preparación de nuevos compuestos y usos de los mismos.

Descripción de la técnica antecedente

Los compuestos de tipo oxatiazina se conocen por el documento WO 2013/190355, la Patente de los Estados Unidos No. 3,202,657 y la Patente de los Estados Unidos No. 3,394,109.

Sigue existiendo la necesidad en la técnica de procedimientos más eficientes y seguros para hacer que tales compuestos proporcionen compuestos con una actividad antineoplásica y antimicrobiana más potente, menos toxicidad y efectos secundarios, y menos resistencia al tratamiento por células tumorales o microbianas.

Sumario de la invención

De acuerdo con la presente invención, se describen procedimientos más eficientes y seguros para fabricar nuevos compuestos de tipo oxatiazina, compuestos útiles para fabricar compuestos de tipo oxatiazina y sus usos.

Descripción detallada de la invención

Según ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a procedimientos y compuestos altamente eficientes y seguros de preparación de compuestos tipo oxatiazina en etapas, y derivados de los mismos. Los procedimientos de fabricación y uso de compuestos tipo oxatiazina (nombres IUPAC: tetrahidro-1,4,5-oxatiazindioxid-4,4, o 1,4,5-oxatiazandioxido-4,4) se describen en el documento WO 2016/0989054.

Los compuestos de tipo oxatiazina y derivados de los mismos según ciertas realizaciones de la presente invención tienen actividades antineoplásicas, actividades antimicrobianas y/u otras actividades.

Los procedimientos de fabricación de compuestos de tipo oxatiazina y derivados de los mismos según ciertas realizaciones de esta invención proporcionan métodos ventajosos para fabricar compuestos que tienen actividades antineoplásicas, actividades antimicrobianas y/u otras actividades. En ciertas realizaciones, los compuestos de tipo oxatiazina y derivados de los mismos son útiles, entre otros, en el tratamiento de cánceres y tumores en un sujeto, tal como un paciente humano. De acuerdo con lo anterior, en ciertas realizaciones, la presente invención también se refiere al tratamiento de cánceres y tumores usando compuestos descritos en este documento. Cánceres tales como los cánceres del sistema nervioso central que incluyen glioblastoma, glioma, neuroblastoma, astrocitoma y meningitis carcinomatosa, cáncer de colon, cáncer rectal y cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, mesotelioma, melanoma, cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de cuello uterino, cáncer cardíaco, cáncer de vesícula biliar, cáncer de piel, cáncer de huesos, cánceres de cabeza y cuello, leucemia, linfoma, linfosarcoma, adenocarcinoma, fibrosarcoma y metástasis de los mismos, por ejemplo, son enfermedades contempladas para el tratamiento según ciertas realizaciones de la invención. Los tumores resistentes a fármacos, por ejemplo, un tumor resistente a múltiples fármacos (MDR), también son útiles en ciertas realizaciones que usan los compuestos de la invención, que incluyen tumores resistentes a fármacos que son tumores sólidos, tumores no sólidos y linfomas. Actualmente se cree que cualquier célula neoplásica se puede tratar usando los métodos descritos en este documento.

En ciertas realizaciones, los compuestos de ejemplo y procedimientos de preparación de compuestos de la invención incluyen lo siguiente:

Hacer reaccionar el ácido isetiónico o una sal del mismo con alcohol bencílico para producir un compuesto que tiene la estructura

o una sal del mismo. Por ejemplo, un procedimiento puede incluir:

En la reacción anterior, la sal sódica del ácido isetiónico se hace reaccionar con alcohol bencílico en presencia de pellas de catalizador de NaOH (99%) para producir el compuesto 2260 y agua. La reacción es altamente eficiente y segura. La reacción de la presente invención evita los olores nocivos y la irritación causados por el uso de reactivos tales como cloruro de bencilo y/o sodio elemental.

Era inesperado que se pudiera lograr una alta pureza y rendimiento usando la reacción de esta divulgación. Esta divulgación describe un procedimiento que es comercialmente útil para producir lotes grandes, por ejemplo, 100-200 kg, con alto rendimiento, baja toxicidad y económicamente.

En ciertas realizaciones, la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de 200 °C o menos, por ejemplo, 160 190 °C o 170-180 °C. La temperatura se puede reducir al vacío, por ejemplo, 130-140 °C a 100 mmHg.

En ciertas realizaciones, el tiempo de reacción es de 30 minutos a 5 horas incluyendo, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 horas o una fracción del mismo.

Los compuestos pueden estar en forma cristalina, por ejemplo, después de la cristalización y/o recristalización en un alcohol, cetona, éster o una combinación de los mismos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden cristalizar y/o recristalizar en un alcohol tal como etanol.

Síntesis de 2250

Síntesis A

Etapa 1)

Etapa

y

Etapa 4)

Síntesis B

Etapa 1

Exceso de alcohol bencílico por destilación de agua a vacío (por ejemplo, a aproximadamente 140 °C y aproximadamente 100 mmHg de vacío);

Etapa 2)

Etapa 3)

y

Etapa 4)

y

Etapa 5)

Más específicamente, la presente divulgación se refiere a los materiales, productos y métodos descritos a continuación. Esta invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, que son meramente ilustrativos y no deben considerarse como limitativos del alcance de la invención o de la manera en que se puede llevar a la práctica.

Ejemplo 1

14.8 g de ácido isetiónico-Na y

150 mg de NaOH y

100 ml de alcohol bencílico se hicieron reaccionar en un matraz de fondo redondo de 250 ml con un puente de destilación y se calentó lentamente a 180 a 200 °C, durante aproximadamente 3 horas. A esta temperatura, se destilaron aproximadamente 1.8 g de agua.

El producto de reacción se dejó enfriar, formando cristales, y luego se filtró bajo succión. El precipitado muy fino se secó.

Se recuperaron 18.7 g de una sustancia de color blanco con un rendimiento del 78.6%.

El IR confirmó que el producto de reacción era 99% puro.

Ejemplo 2

La sal sódica de ácido isetiónico y las pellas de NaOH en un exceso de alcohol bencílico se calientan en un matraz de vidrio a aproximadamente 170-180 °C. Se destiló aproximadamente 1 mol de agua. El resto se enfría, luego se agrega éster acético o éter de petróleo. El material se extrae a través de papel de filtro bajo succión, dejando un producto puro al 98%.

Por lo general, la reacción se puede llevar a cabo a temperaturas dentro de un intervalo de aproximadamente 160 190 °C hasta que los reactivos estén en solución. El alcohol bencílico tiene un punto de ebullición de aproximadamente 205 °C. De este modo, a las temperaturas de reacción típicas, es posible hervir el agua que se produce sin afectar negativamente la reacción. Como se señaló anteriormente, la reacción puede tener lugar al vacío a temperaturas más bajas, por ejemplo, en exceso de alcohol bencílico o un derivado activo del mismo, con destilación de agua a vacío parcial (por ejemplo, a aproximadamente 130-140 °C y aproximadamente 100 mmHg de vacío).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento que comprende hacer reaccionar el ácido isetiónico o una sal del mismo con alcohol bencílico para producir un compuesto que tiene la estructura

o una sal del mismo.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende el uso de hidróxido de sodio como catalizador.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la sal del ácido isetiónico es la sal sódica del ácido isetiónico.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que

se produce.

5. Un procedimiento de preparación del compuesto 2250 que comprende las siguientes etapas de reacción: a)

6. Un procedimiento de preparación del compuesto 2250 que comprende las siguientes etapas de reacción:

a)

b)

c)

d)

y

e)

7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha reacción se realiza a una temperatura entre 160 °C y 190 °C.

8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha reacción se realiza a una temperatura entre 170 °C y 180 °C.

9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha reacción se realiza a una temperatura entre 130 °C y 140 °C al vacío.