ES2837014T3 - Procedimiento para la síntesis de curcumina - Google Patents
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Abstract
Se describe un procedimiento para la obtención de la curcumina caracterizado porque el complejo boro- curcumina formado tras la condensación es aislado por filtración. La invención describe la curcumina monohidrato y procedimientos para la conversión de la curcumina monohidrato en curcumina anhidra y viceversa.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la síntesis de curcumina
Campo técnico de la invención
La invención describe un procedimiento para la obtención de la curcumina caracterizado porque el complejo borocurcumina formado tras la condensación es aislado antes de la hidrólisis. La invención describe la curcumina monohidrato y procedimientos para la conversión de la curcumina monohidrato en curcumina anhidra y viceversa. Antecedentes de la invención
La curcumina es un pigmento amarillo extraído de los rizomas de la Curcuma Longa. Este compuesto ha mostrado un gran número de actividades farmacológicas, especialmente, cuando se administra concomitantemente con una radiación visible-ultravioleta como se describe en EP2236150.
La obtención de la curcumina a partir de los rizomas de Curcuma longa tiene diferentes desventajas: presencia pesticidas y radioactividad, diferencias de rendimiento o la presencia de otros curcuminoides. Por tanto, la síntesis química es aconsejable a gran escala.
La síntesis a escala industrial debe utilizar reactivos económicos, utilizar menor número de pasos, que los productos se puedan manipular a gran escala y que el proceso sea robusto.
Las rutas de síntesis de curcumina descritas en el estado de la técnica comprenden la hidrólisis un complejo borocurcumina que se obtiene por reacción de vainillina en un disolvente orgánico con acetilacetona, óxido de boro y un alquilborato en presencia de una cantidad catalítica de una alquilamina, tal como se describe en US5679864, WO9716403 ó US7507864 y en Liebigs Ann Chenn. 1557-1569, 1985; JCS Perkin Trans I, I, 2379-2388, 1972.
El documento más cercano a la invención DE 2501220 describe un método para la obtención de curcumina por hidrólisis de los esteres bóricos de curcumina, en donde los disolventes utilizados en la formación los ésteres bóricos y el agua fueron eliminados por evaporación azeotrópica. Sin embargo, WO2007/110168 desaconseja incluir un paso adicional en la síntesis para aislar los complejos boro-curcumina antes de la hidrólisis porque los rendimientos no son atractivos. El estado de técnica utiliza diferentes disolventes para la purificación final de curcumina pero no hay diferencias técnicas ellos. La curcumina obtenida después de la separación y purificación se presenta en forma cristalina con un punto de fusión entre 179-183°C. Los rendimientos típicos descritos en el estado de la técnica en la síntesis de curcumina están alrededor del 60-65%.
EP 861223 describe en el ejemplo 1 la síntesis de 136 gramos de curcumina y el producto bruto parece como un aceite pesado que posteriormente se transforma en un sólido cristalino. De la misma manera, WO2007/110168 describe que el producto de reacción después del tratamiento con agua/ácido acético se presenta como un lodo. Los lodos descritos en el estado de la técnica son imposibles de manipular cuando el proceso se realiza a escala industrial y es necesario modificar las condiciones de reacción. Los procedimientos de síntesis a escala industrial deben ser robustos, es decir, que pequeñas modificaciones en la calidad de los reactivos y/o en las condiciones de trabajo no alteren las especificaciones del producto: disolventes residuales, cenizas sulfúricas, metales pesados, etc.
La concentración en sales o iones en el agua potable se puede expresar mediante diferentes parámetros tales como dureza del agua, conductividad, resistividad, contenido en carbonato cálcico o residuo seco. El parámetro más usado es el grado francés (°F) que equivale a 10 mg/l de carbonato cálcico en agua. La dureza del agua potable dependerá del punto de suministro.
Finalmente, es conocido por el experto en la materia que modificando las condiciones de cristalización de una molécula se pueden obtener diferentes polimorfos o solvatos que tienen diferentes solubilidades.
De especial interés es obtener nuevos polimorfos o solvatos para el desarrollo de formulaciones farmacéuticas con nuevas características farmacotécnicas.
Objeto de la invención
El problema resuelto por la invención es obtener un método reproducible y robusto para sintetizar curcumina a escala industrial, tamaños de lote mayores a 1 kg y con un contenido en cenizas sulfúricas menor a 20 ppm.
La solución encontrada por los inventores, según la reivindicación 1, es aislar por filtración el precipitado formado por la condensación de la vainillina con acetilacetona antes de su hidrólisis en medio acuoso ácido.
Sorprendentemente, al incluir un paso más en la síntesis no baja los rendimientos, que se mantienen en un 60-65%, sino que además evita que se formen lodos durante la cristalización de la curcumina facilitándose la manipulación del producto cuando se realiza a escala industrial.
Otro problema resuelto por la invención es reducir el coste de la síntesis. Si se utiliza agua potable se evitan los gastos de purificación del agua por destilación, ósmosis o intercambio iónico y el tiempo de manipulación de los lodos formados también se reduce.
En otros aspectos, la invención describe la curcumina hidrato y procedimientos para la transformación de la curcumina monohidrato en curcumina anhidra y viceversa.
Descripción detallada de la invención
La ruta de síntesis empleada en la presente invención comprende la preparación de una suspensión de un borato de alquilo, óxido de boro, butilamina y vainillina en acetato de etilo; calentamiento de la suspensión a 70°C; adición gota a gota sobre la suspensión y reacción a 70°C durante una noche; filtrado del sólido precipitado al apagar el calentamiento; hidrólisis del sólido precipitado con una solución ácida; filtrado del sólido lavado y recristalización en disolventes orgánicos.
En un modo preferente el borato de alquilo es borato de tributilo; la hidrólisis se realiza con ácido acético/agua y la cristalización de la curcumina se realiza en acetato de etilo o en acetona/agua.
La ruta de síntesis difiere de las descritas en el estado de la técnica por la inclusión de una operación adicional: la filtración del sólido precipitado de los complejos de boro formados para eliminar los disolventes y productos secundarios. La síntesis de curcumina a escala laboratorio (250 gramos) sin realizar la filtración de los complejos de boro produce, después de la hidrólisis, un lodo viscoso similar al descrito por EP 861223 o WO2007110168, que después de cristalizarlo con acetona/agua conduce a curcumina anhidra.
El contenido en cenizas sulfúricas del producto obtenido es mayor a 20 ppm. Por consiguiente, la síntesis de curcumina sin realizar la filtración del precipitado del complejo borado no es viable a escala industrial porque el producto es imposible de manipular y, por otra parte, la curcumina obtenida no cumple con las especificaciones.
La recristalización de la curcumina obtenida anteriormente con un contenido en cenizas sulfúricas mayor a 20 ppm en acetona/agua potable produce la curcumina monohidrato, no descrita anteriormente.
Para obtener 8 kg de curcumina, cuando la hidrólisis del complejo borado se realiza después su filtración y no en la mezcla de reacción, no se obtiene un aceite sino un sólido cristalino con un contenido en cenizas sulfúricas menor a 20 ppm, el cual al ser recristalizado en acetona/agua potable da curcumina anhidra.
La recristalización de la curcumina anhidra en acetona/agua depende del tipo de agua y el contenido en cenizas sulfúricas como se detalla a continuación.
Lote Metales pesados Tipo agua Producto final
9/2011 >20 ppm Potable* Hidrato
9/2011 >20 ppm Osmotizada Anhidra
9/2011 >20 ppm Ultrapura Hidrato
7/2011 <20 ppm Potable* Anhidra
2/2012 <20 ppm Potable* Anhidra
2/2012 <20 ppm Borada** Hidrato
2/2012 <20 ppm Salina *** Hidrato
* Dureza del agua 20-40 °F.
** Agua potable dopada con 62 ppm de Boro (III).
*** Agua potable con un 5% de cloruro sódico.
La recristalización de curcumina monohidrato en acetona con agua potable (33°F), agua borada (62 ppm) o agua salina (NaCl 5%) rinde curcumina monohidrato.
Si el disolvente para la recristalización es acetato de etilo o acetato de etilo/ acetona siempre se obtiene curcumina anhidra independientemente si se parte de la curcumina anhidra o monohidrato.
Alternativamente, la recristalización de la curcumina anhidra se puede realizar en tolueno, isopropanol, metanol, tercbutil metil éter, etanol o metil etil cetona. La difracción de rayos X no muestra diferencias entre los disolventes.
Los resultados sugieren que la pureza de la curcumina, el contenido en sales y el disolvente son parámetros críticos para obtener el hidrato o la forma anhidra y las principales conclusiones son:
- La cristalización con acetona/agua tiene una gran variabilidad,
- La cristalización en acetato de etilo es adecuada para obtener la forma anhidra,
- La forma hidratada se forma al cristalizar con acetona y agua con un elevado nivel de sales.
El análisis elemental, difracción de Rayos X, espectros de IR, termogramas y los estudios de solubilidad corroboran que la curcumina monohidrato es un hidrato y no la curcumina con agua absorbida.
Las bandas principales de la difracción de Rayos X de la curcumina monohidrato tras la cristalización en acetona/agua potable son:
Que son diferentes de las bandas de la forma anhidra recristalizada en diferentes disolventes: isopropanol, metanol, terc-butil metil éter, acetato de etilo, etanol, metil etil cetona y tolueno.
El análisis elemental de la curcumina monohidrato da un 65.79% de carbono y un 5.75% de hidrógeno frente a un 68.37% de carbono y un 5.46% de hidrógeno de la forma anhidra.
El termograma de la curcumina monohidrato muestra la pérdida de una molécula de agua alrededor de 50°C a diferencia de la curcumina anhidra. Los espectros de IR de la forma anhidra y monohidrato también son diferentes. La solubilidad de la curcumina monohidrato en acetato de etilo es mayor a la solubilidad de la curcumina anhidra. Al disolver a reflujo la curcumina monohidrato en acetato de etilo y posterior enfriamiento se obtiene la curcumina anhidra. La transformación de la curcumina anhidra en curcumina monohidrato se realiza mediante cristalización con acetona y agua con un contenido elevado en sales, por ejemplo cloruro sódico al 5%, o en agua dopada con boro (III).
La curcumina monohidrato muestra in vitro una actividad fotosensibilizante similar a curcumina anhidra. La curcumina monohidrato a una concentración mayor de 0.5 pg/ml combinada con UVA o luz visible (1 J/cm2) muestra la inhibición del crecimiento en cultivos de células HaCaT y queratinocitos humanos e induce la apoptosis sin dañar la membrana
celular. La curcumina monohidrato se puede mezclar con excipientes farmacéuticamente aceptables para la preparación de formas farmacéuticas para administración oral, sublingual, intranasal, anal, ótica, transdérmica, tópica, ocular, intraperitoneal, subcutánea, intratecal, vaginal, intravenosa o intramuscular.
Figura 1. Muestra el espectro de IR de la curcumina anhidra.
Figura 2. Muestra el espectro de la IR de la curcumina monohidrato.
Figura 3. Muestra el termograma de la curcumina anhidra
Figura 4. Muestra el termograma de la curcumina monohidrato.
Ejemplo 1. Obtención de la curcumina anhidra cristalina
Se preparó una suspensión de borato de tributilo (22.0L, 81.5 mol), óxido de boro (2.24 kg, 32.1 mol) , butilamina (1.34 L, 13.6 mol) y vainillina (10.68 kg, 70.2 mol) en acetato de etilo (34.0 L). La mezcla de reacción se calentó a 70°C. Se adicionó gota a gota una disolución de acetilacetona (3.40 kg, 34.0 mol) en acetato de etilo (5.0 L) durante 4 horas a 70°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la reacción continuó durante 12-18 horas. Los sólidos precipitados, que correspondían al complejo boro-curcumina, se filtraron por centrifugación y se lavaron con acetato de etilo. El residuo (13.9 kg) se suspendió en agua potable (33°F, 96.0 L) y ácido acético glacial (4.90 L). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se filtró por centrifugación y se lavó con agua potable (10.0 L). El residuo se suspendió en acetona (45.0 L) y se calentó a reflujo durante 15 minutos. Se adicionó agua potable (45.0 L) manteniendo la solución a reflujo. La mezcla se clarificó por filtración por membrana y se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos precipitados se filtraron por centrifugación y se lavaron con acetona (8.0 L). El residuo obtenido (12.4 kg) se secó a vacio a 50°C para dar curcumina anhidra como un sólido cristalino amarillo (8.3 kg, 64%)
Posteriormente, la curcumina se recristalizó en acetato de etilo mostrando el mismo espectro de IR y DRX.
Ejemplo 2 Obtención de la curcumina monohidrato.
Se preparó una suspensión de borato de tributilo (21.78, 80.6 mol), óxido de boro (2.21 kg, 31.78 mol) , butilamina (1.34 L, 13.6 mol) y vainillina (10.57 kg, 69.49 mol) en acetato de etilo (35.0 L). La mezcla de reacción se calentó a 70°C. Se adicionó gota a gota una disolución de acetilacetona (3.37 kg, 33.7 mol) en acetato de etilo (5.0 L) durante 4 horas a 70°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la reacción continuó durante 12-18 horas. Los sólidos precipitados, que correspondían al complejo boro-curcumina, se filtraron por centrifugación y se lavaron con acetato de etilo. El residuo (13.8 kg) se suspendió en agua potable (33°F, 95.0 L) y ácido acético glacial (4.90 L). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se filtró por centrifugación y se lavó con agua potable (10.0 L). El residuo se suspendió en acetona (45.0 L) y se calentó a reflujo durante 15 minutos. Se adicionó agua potable (45.0 L) dopada con 62 ppm de boro (III) manteniendo la solución a reflujo. La mezcla se clarificó por filtración por membrana y se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos precipitados se filtraron por centrifugación y se lavaron con acetona (8.0 L). El residuo obtenido (12.2 kg) se secó a vacio a 40°C para dar curcumina monohidrato como escamas naranjas. (8.5 kg, 62%)
Ejemplo 3. Transformación de la curcumina monohidrato en curcumina anhidra.
Se disolvieron 5 gramos de curcumina monohidrato en 45 ml de acetato de etilo a reflujo. Durante el calentamiento la solución cambió de color antes de que toda la curcumina se disolviera y al enfriar precipitó la curcumina anhidra que se separó por filtración.
Claims (6)
1. Un procedimiento para la síntesis industrial de curcumina, donde el tamaño de lote es mayor a 1 kg que comprende:
a. Preparación de una suspensión de un borato de alquilo, óxido de boro, butilamina, vainillina en acetato de etilo,
b. Adición de una solución de acetilacetona en acetato de etilo gota a gota a la solución anterior y reacción a 70°C,
c. Filtración de los sólidos formados al enfriar,
d. Hidrólisis de los sólidos con una solución de ácido acético glacial en agua,
e. Filtrado de la curcumina formada y cristalización en disolventes orgánicos.
2. El procedimiento según la reivindicación 1 para la obtención de curcumina anhidra caracterizado porque la curcumina se cristaliza en acetona/agua.
3. Un procedimiento para la obtención de la curcumina monohidrato según la reivindicación 1 donde el disolvente orgánico es acetona/agua dopado con boro (III).
4. Un procedimiento para la obtención de curcumina monohidrato según la reivindicación 1 donde el disolvente orgánico es acetona/agua con cloruro sódico al 5%
5. Un procedimiento para obtención de curcumina anhidra mediante la obtención de la curcumina monohidrato según el procedimiento de la reivindicación 3 y recristalización de la curcumina obtenida en acetato de etilo.
6. Un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende:
- la síntesis de curcumina según las reivindicaciones 1-5 y
- la adición de excipientes farmacéuticamente aceptables.
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