CN108884112B - 姜黄素硼配合物和含有该姜黄素硼配合物的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供可应用于生物体内、且为淀粉样蛋白选择性的、作为不仅能够适用于Aβ肽还能够适用于其它淀粉样蛋白的淀粉样蛋白氧合催化剂有用的化合物和使用该化合物的淀粉样蛋白相关疾病预防治疗药。一种以下的通式(1)表示的姜黄素硼配合物或其盐(式中，X1和X2相同或不同，且表示卤代烷基或卤素原子；X3表示溴原子、碘原子或硒原子；R1和R2相同或不同，且表示氢原子或可具有取代基的烷基；R3和R4相同或不同，且表示氢原子、卤素原子、烷氧基或可具有取代基的烷基，或者R1和R3、或R2和R4可以一起形成可具有取代基的亚烷基或亚烯基；R5和R6相同或不同，且表示氢原子或可具有取代基的烷基；R7和R8相同或不同，且表示氢原子、卤素原子、烷氧基或可具有取代基的烷基，或者R5和R7、或R6和R8可以一起形成可具有取代基的亚烷基或亚烯基；m和n表示1～3的整数)。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于预防和治疗各种病原性淀粉样蛋白参与的疾病的药物。
背景技术
通常，蛋白质通过折叠而形成特异性的天然构象来担负生命功能，但另一方面，有时通过错误折叠而凝聚(淀粉样蛋白化)成富含β折叠结构的纤维。已知在该淀粉样蛋白化的过程中产生的凝聚体(低聚物，原纤维，纤维)引起各种功能障碍(这样的疾病被统称为“淀粉样变病”)，已经鉴定出20种以上的蛋白质为淀粉样变病的诱因物质。作为这样的淀粉样蛋白，例如已知有阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白、tau蛋白质、帕金森病的α-突触核蛋白、糖尿病的胰淀素、系统性淀粉样变性的转甲状腺素蛋白、亨廷顿氏病的亨廷顿蛋白等。
作为以这些病原性淀粉样蛋白为靶点的治疗药的开发战略，例如对作为阿尔茨海默病的诱因淀粉样蛋白的淀粉样蛋白β(简称为Aβ)，已知有由前体蛋白质产生Aβ的酶的抑制剂、Aβ的分解酶促进剂、免疫疗法、Aβ的凝聚抑制剂等。
另一方面，关于Aβ，报告了如下内容：在生物体内少量残留Aβ肽的Met氧合体(Aβ肽的Met残基的硫原子经氧合(O)而得的氧合体)，以及该Met氧合体与Aβ肽相比凝聚性低(非专利文献1～3)。从上述观点出发，本发明人报告了如下内容：使用式(a)表示的具有Aβ键合部位的黄素光催化剂使Aβ肽氧合时得到Aβ肽氧合体，该Aβ肽氧合体抑制Aβ的凝聚(非专利文献4)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Hou,L.et al.J.Biol.Chem.,2002,Vol.277,No.43,p40173-40176
非专利文献2：Bitan,G.et al.J.Am.Chem.Soc.,2003,Vol.125,No.50,p15359-15365
非专利文献3：Moskovitz,J.et al.Biochemistrym,2011,50,p10687-10697
非专利文献4：A.Taniguchi et al.Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,1382-1385
发明内容
然而，上述非专利文献4中使用的黄素光催化剂在不存在Aβ时也具有氧合活性，因此可以在体外应用，但有可能在生物体内进行非特异性的反应，因而难以应用于生物体内。而且，只能应用于Aβ肽。
因此，本发明的课题在于提供能够应用于生物体内、且为淀粉样蛋白选择性的、作为不仅能够应用于Aβ肽还能够应用于其它淀粉样蛋白的淀粉样蛋白氧合催化剂有用的化合物和使用该化合物的淀粉样蛋白相关疾病预防治疗药。
因此，本发明人为了开发对淀粉样蛋白具有选择性的氧合活性并可应用于生物体内的催化剂而进行了各种研究，结果发现：具有X3为溴原子、碘原子或硒原子的特征的下述通式(1)表示的姜黄素硼配合物通过长波长侧的光照射而对Aβ肽和其它淀粉样蛋白的氧合活性强，对毒性强的Aβ肽凝聚体的氧合活性特别强，对除淀粉样蛋白以外的肽不具有氧合活性，且在水中或光照射下的稳定性高，因此作为生成不具有凝聚性的淀粉样蛋白氧合体的生物体内催化剂有用，从而完成了本发明。
即，本发明提供了以下的〔1〕～〔11〕。
以下的通式(1)表示的姜黄素硼配合物或其盐。
(式中，X1和X2相同或不同，且表示卤代烷基或卤素原子；
X3表示溴原子、碘原子或硒原子；
R1和R2相同或不同，且表示氢原子或可具有取代基的烷基；
R3和R4相同或不同，且表示氢原子、卤素原子、烷氧基或可具有取代基的烷基，或者R1和R3、或R2和R4可以一起形成可具有取代基的亚烷基或亚烯基；
R5和R6相同或不同，且表示氢原子或可具有取代基的烷基；
R7和R8相同或不同，且表示氢原子、卤素原子、烷氧基或可具有取代基的烷基，或者R5和R7、或R6和R8可以一起形成可具有取代基的亚烷基或亚烯基；
m和n表示1～3的整数。
〔2〕根据〔1〕所述的姜黄素硼配合物或其盐，其中，X1为卤代烷基，X2为卤素原子。
〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的姜黄素硼配合物或其盐，其中，m和n为1。
〔4〕根据〔1〕～〔3〕中任一项所述的姜黄素硼配合物或其盐，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8表示的可具有取代基的烷基为可以具有选自羧基、磺酸基、羟基、氨基、-CO-、-CONH-和三唑基中的1种以上的取代基的烷基。
〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一项所述的姜黄素硼配合物或其盐，其中，R1和R3、R2和R4、R5和R7、或R6和R8一起形成的亚烷基或亚烯基的碳原子数为2或3。
〔6〕一种药物，将〔1〕～〔5〕中任一项所述的姜黄素硼配合物或其盐作为有效成分。
〔7〕根据〔6〕所述的药物，其中，为病原性淀粉样蛋白相关疾病的预防或治疗药。
〔8〕一种药物组合物，含有〔1〕～〔5〕中任一项所述的姜黄素硼配合物或其盐和药学上允许的载体。
〔9〕〔1〕～〔5〕中任一项所述的姜黄素硼配合物或其盐的使用，用于制造病原性淀粉样蛋白参与的疾病的预防或治疗药。
〔10〕根据〔1〕～〔5〕中任一项所述的姜黄素硼配合物或其盐，其中，用于预防或治疗病原性淀粉样蛋白参与的疾病。
〔11〕一种预防或治疗病原性淀粉样蛋白相关疾病的方法，其特征在于，给予〔1〕～〔5〕中任一项所述的姜黄素硼配合物或其盐的有效量。
本发明的姜黄素硼配合物(1)通过长波长侧的光照射而使Aβ肽等病原性淀粉样蛋白氧合的催化剂活性高，通过在生物体内使淀粉样蛋白氧合而抑制淀粉样蛋白的凝聚，另外对已凝聚的淀粉样蛋白的氧合活性高，对除淀粉样蛋白以外的肽不具有氧合活性，且在水中的稳定性、在光照射条件下的稳定性高，因此作为病原性淀粉样蛋白参与的疾病的预防治疗药有用。本说明书中，氧合(oxygenation)表示氧化(oxidation)中的特别与氧原子键合的反应。
附图说明
图1表示Aβ肽氧合活性。
图2表示本发明化合物的Aβ肽氧合活性。
图3表示本发明化合物的光照射条件下的细胞毒性。
图4表示由本发明化合物的Aβ1-42选择性氧合所致的对细胞的作用。
图5表示本发明化合物对苯甲酰蛋氨酸的氧合活性。
图6表示本发明化合物的在光照射条件下的稳定性。
图7表示本发明化合物的Aβ肽氧合活性。
图8表示因本发明化合物所致的Aβ肽和非靶分子的氧合活性。
图9表示因对象化合物所致的Aβ肽和非靶分子的氧合活性。
图10是表示实验状态的照片。
图11表示在Aβ肽中小鼠皮下照射组与对照组(小鼠体外照射)的氧合之比。
图12表示本发明化合物对糠醇的氧合活性。
图13表示本发明化合物对N-苯甲酰-Met的氧合活性。
图14表示对于本发明化合物的氧合的向Aβ肽的选择性。
具体实施方式
通式(1)中，X1和X2相同或不同，且表示卤代烷基或卤素原子。作为卤代烷基，优选直链或支链的卤代C1～C6烷基，更优选直链或支链的卤代C1～C4烷基。作为卤代烷基的具体例，可举出三氟甲基、五氟乙基等的全氟C1～C6烷基，更优选全氟C1～C4烷基。作为卤素原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
X1和X2可以两者为卤素原子或卤代烷基，但从对淀粉样蛋白的氧合活性的选择性的方面考虑，优选X1为卤代烷基、X2为卤素原子，更优选X1为全氟C1～C6烷基、X2为氟原子，进一步优选X1为三氟甲基或五氟乙基、X2为氟原子。
X3表示溴原子、碘原子或硒原子。通过X3为这些重原子，从而得到对淀粉样蛋白的较强的氧合活性。
R1和R2相同或不同，且表示氢原子或可具有取代基的烷基。R3和R4相同或不同，且表示氢原子、卤素原子、烷氧基或可具有取代基的烷基，或者R1和R3、或R2和R4可以一起形成可具有取代基的亚烷基或亚烯基。R5和R6相同或不同，且表示可具有氢原子或取代基的烷基。R7和R8相同或不同，且表示氢原子、卤素原子、烷氧基或可具有取代基的烷基，或者R5和R7、或R6和R8可以一起形成可具有取代基的亚烷基或亚烯基。
作为R1～R8中的烷基，优选直链或支链的C1－C6烷基，进一步优选直链或支链的C1－C4烷基。作为该烷基的例子，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。作为可在这些烷基上取代的基团，优选选自羧基、磺酸基、羟基、氨基、-CO-、-CONH-和三唑基中的1～3个。其中，在提高水溶性的方面上，优选羧基、磺酸基、羟基、氨基。
作为优选的取代基的例子，可举出-(CH2)l-(Y)0-(CH2)p-Z。这里，Y表示-CO-、-CONH-或三唑环。另外，o表示0或1的数。作为三唑环，可举出1,2,3-三唑-1,4-二基、1,2,4-三唑-1,3-二基。
l和p相同或不同，且表示1～6的整数。l优选1～6的整数，更优选1～4的整数。p优选1～6的整数，更优选1～4的整数。
Z表示羟基、氨基、羧基(-COOH)或磺酸基(-SO3H)。
作为R3、R4、R7和R8表示的烷氧基，优选直链或支链的C1－C6烷氧基，进一步优选C1－C4烷氧基。具体而言，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基等。另外，作为卤素原子，可举出氯原子、溴原子、碘原子、氟原子。
作为R1和R3、R2和R4、R5和R7、或R6和R8一起形成的亚烷基，优选C2～C4亚烷基，可举出亚乙基、三亚甲基、四亚甲基。作为亚烯基，可举出亚乙烯基、亚丙烯基。
作为这些基团一起形成的环结构，可举出以下的环结构。
(a)～(r)的结构中，R1～R8表示除了形成亚烷基、亚烯基的情况以外的基团。
m和n表示1～3的整数，优选1或2，更优选1。
本发明化合物(1)具有不对称碳原子时，在本发明中存在光学异构体，光学异构体和消旋体都包含于本发明。
本发明化合物(1)例如可以按照以下的反应式进行制造。
(式中，X1～X3、R1～R8与上述相同)
即，使卤代硼酸化合物与卤代乙酰丙酮(2)反应而得到化合物(3)，使苯甲醛化合物(4)与其缩合而得到化合物(5)，接着使化合物(5)与化合物(6)进一步缩合，由此得到化合物(1)。
作为与卤代乙酰丙酮(2)反应的卤代硼酸，例如可使用BF3·Et2O、CF3BF3K、CF3CF2BF3K等。卤代乙酰丙酮(2)和卤代硼酸的反应可以在三氟甲磺酸三甲基硅酯等酸的存在下，在乙腈等极性溶剂中，以0℃～室温进行。
化合物(3)和苯甲醛化合物(4)的缩合反应为羟醛缩合反应。可以在硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯等硼酸酯、胺等碱的存在下进行。反应可以在甲苯等非活性溶剂中，以室温～80℃左右的温度进行。
通过使化合物(6)与得到的化合物(5)缩合而得到本发明化合物(1)。化合物(5)和化合物(6)的缩合反应也为羟醛缩合反应。可以与上述化合物(3)和苯甲醛化合物(4)的缩合反应同样地进行。
R5或R6表示-(CH2)l-(Y)O-(CH2)p-Z时，化合物(6)例如可以按照以下的反应式进行制造。
(式中，Hal表示卤素原子，Z1表示烷氧基羰基或烷基磺酰基，Z、Y、l、o和p与上述相同)
使化合物(8)与四氢喹啉(7)反应，使二甲基甲酰胺等甲酰化试剂与得到的化合物(9)反应，进行水解，由此得到化合物(6)。这里，四氢喹啉(7)和化合物(8)的反应可以在碘化钾、碳酸钾等碱的存在下，在乙腈中以80～100℃进行。另外，化合物(9)的甲酰化反应可以在氧氯化磷等酸催化剂的存在下，使二甲基甲酰胺等在室温下反应。Z1部分的水解例如可以使氢氧化钠、氢氧化钾等碱进行反应。
另外，上述中的Y为三唑这样的杂环时，也可以按照以下的反应式进行制造。
(式中，X1～X3、R1～R4、l和Z与上述相同)
使化合物(5)与化合物(10)缩合而得到化合物(11)，接着使化合物(12)与化合物(11)反应而得到化合物(1a)。
化合物(5)和化合物(10)的缩合反应为羟醛缩合反应，可以与上述化合物(3)和醛化合物(4)的反应同样地进行。
化合物(11)和化合物(12)的反应为炔烃和叠氮化合物的1,3-偶极加成反应，在硫酸铜等铜催化剂的存在下，在二甲基甲酰胺、水等极性溶剂中，在室温下容易进行。
得到的本发明的化合物(1)可以通过清洗、结晶、再结晶、层析等通常的方法而从反应混合物中离析、精制。
本发明化合物(1)的最大吸光波长与硫黄素T相比向长波长侧偏移。
另外，在Aβ中添加本发明化合物(1)，在生理条件下照射660nm以上的光时，原始的Aβ经时地减少，同时加成有1～4个氧原子的氧合Aβ增加。其氧合效率与硫黄素T相比明显升高。另外，基于本发明化合物(1)而进行的氧合反应对血管紧张素IV、甲硫氨酸脑啡肽等非淀粉样肽(非アミロイド性のペプチド)极弱，对Aβ具有选择性。
此外，本发明化合物(1)对毒性强的凝聚Aβ肽的氧合活性高于对单体的Aβ肽的氧合活性。另外，本发明化合物(1)在水中的稳定性和在光照射条件下的稳定性也优异。
因此，本发明化合物(1)作为选择性地对Aβ肽、胰淀素、转甲状腺素蛋白、α突触核蛋白、tau蛋白质、亨廷顿蛋白等病原性淀粉样蛋白进行氧合的催化剂发挥作用。这些病原性淀粉样蛋白被氧合时不形成β-折叠结构的层叠体，因此不会产生病原性。因此，本发明化合物(1)作为包括人在内的动物的阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病、亨廷顿氏病、系统性淀粉样变性等病原性淀粉样蛋白参与的疾病的预防治疗药有用。
本发明化合物(1)对病原性淀粉样蛋白的氧合反应进行催化。该氧合反应通过本发明化合物(1)在光的作用下变为激发状态，使淀粉样蛋白氧合而进行。因此，将本发明化合物(1)作为药物使用时，给予本发明化合物(1)后，优选对患者照射光。另外，因为用于使本发明化合物(1)变为激发状态的光的波长为660nm以上这样的长波长，所以具有容易透过生物体的特征。
另外，作为在本发明化合物(1)的作用下进行氧合的淀粉样蛋白中的氨基酸残基，可举出蛋氨酸残基的硫原子、组氨酸残基的咪唑环等。
含有本发明化合物(1)的药物组合物可以根据给药方法而选择适当的制剂，可以使用药学上允许的载体通过各种制剂的制备方法进行制备。作为以本发明化合物(1)为主剂的药物组合物的剂型，例如作为口服制剂，可以例示片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液剂、糖浆剂、酏剂、油性或水性的悬浮液等。
作为注射剂，也有时在制剂中使用稳定剂、防腐剂、增溶剂，可以将也有时包含这些辅助剂的溶液收纳于容器后，利用冷冻干燥等制成固体制剂作为用时配制的制剂。另外可以将一次给药量收纳于一个容器，还可以将多次给药量收纳于一个容器。
另外，作为外用制剂，可以例示液剂、悬浮液、乳浊液、软膏、凝胶、乳霜、乳液、喷雾、贴剂等。
作为固体制剂，可以与本发明化合物(1)一起包含药学上允许的添加物，例如可以根据需要选择并混合填充剂类、增量剂类、粘合剂类、崩解剂类、溶解促进剂类、润湿剂类、润滑剂类等而进行制剂化。
作为液体制剂，可以举出溶液、悬浮液、乳液剂等，也有时包含作为添加剂的悬浮剂、乳化剂等。
将本发明化合物(1)作为人体用的药物使用时，给药量优选成人每1天1mg～1g、优选1mg～300mg的范围。
实施例
以下，举出实施例对本发明进行具体说明，但本发明的范围不限定于下述实施例。
合成例1
在室温下对溶解有碘化钾(15.9g，95.6mmol)和碳酸钾(11.0g，79.7mmol)的乙腈(40mL)加入1,2,3,4-四氢喹啉(5.0mL，39.8mmol)和6-溴己酸甲酯(7.3mL，47.8mmol)，将反应悬浮液在氩气氛下，以100℃搅拌30小时。将反应液冷却至室温，过滤后，进行减压浓缩，用水进行稀释，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥后，减压除去有机溶剂。利用快速柱色谱对残渣进行精制(己烷/EtOAc＝100/0～80/20)，得到化合物A(7.95g，76％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),6.51-6.54(m,2H),3.66(s,3H),3.20-3.26(m,4H),2.73(t,J＝6.3Hz,2H),2.31(t,J＝7.5Hz,2H),1.90-1.94(m,2H),1.63-1.69(m,2H),1.56-1.62(m,2H),1.32-1.38(m,2H)；LRMS(ESI):m/z计算值(calcd for)[M+H]+:262；实测值(found):262.
合成例2
对溶解有化合物A(3.3g，12.6mmol)的二氯甲烷(20mL)加入DMF(9.8mL，126mmol)和磷酰氯(3.5mL，37.8mmol)，氩气氛下，将混合液在室温下搅拌1天。用水稀释反应混合液，加入氢氧化钠水溶液进行中和，减压浓缩后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，利用无水硫酸钠使其干燥。减压除去有机溶剂后，将得到的残渣溶解于甲醇(20mL)，在0℃下缓慢加入5N的氢氧化钾(6mL)。将反应混合液在室温下搅拌6小时。用水稀释反应混合液后，在0℃下加入盐酸水溶液而使pH为1，其后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，利用无水硫酸钠使其干燥。减压除去有机溶剂后，利用硅胶柱色谱(展开溶剂比己烷：乙酸乙酯＝10：1)进行精制，得到作为浅绿色固体的化合物B(2.4g，69％)。
1H NMR(392MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.56(s,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(s,1H),6.64(d,J＝5.7Hz,1H),3.49-3.18(m,4H),2.83-2.56(m,2H),2.35-2.06(m,2H),1.93-1.66(m,2H),1.63-1.41(m,4H),1.41-1.12(m,2H)；LRMS(ESI):m/z计算值(calcdfor)[M+H]+:276；实测值(found):276.
合成例3
向冰冷至0℃的三氟(五氟乙基)硼酸钾(CF3CF2BF3K，0.86g，3.8mmol)的乙腈悬浮液中滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMS-OTf，1.03mL，5.7mmol)在0度下搅拌30分钟。对该反应液加入3-溴戊烷-2,4-二酮(0.34g，1.9mmol)，升温至室温并搅拌整晚。减压除去有机溶剂之后利用快速柱色谱(展开溶剂比己烷：乙酸乙酯＝90/10～70/30)进行精制，得到作为浅黄色晶体的化合物C(0.33g，53％)。
合成例4
对溶解有化合物C(163mg，0.5mmol)、9-醛基久洛尼定(100.7mg，0.5mmol)、正丁胺(10μL，0.1mmol)的甲苯(3mL)溶液加入硼酸三丁酯(160.5μL，0.6mmol)，用氩封入。将反应混合液在60℃下放置2小时，将反应液冷却至室温后，减压除去甲苯，利用快速柱色谱(展开溶剂比己烷：乙酸乙酯＝90/10～70/30)进行精制，由此得到作为深紫色固体的化合物D(148mg，58％)。
1H NMR(392MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝14.4Hz,1H),7.19(s,2H),6.91(d,J＝14.4Hz,1H),3.45-3.31(m,4H),2.80-2.69(m,4H),2.45(s,3H),1.98(dd,J＝11.2,5.7Hz,4H)；LRMS(ESI):m/z计算值(calcd for)[M+H]+:510；实测值(found):510.
合成例5
对溶解有化合物D(15.3mg，0.03mmol)、化合物B(16.5mg，0.06mmol)，正丁胺(1.2μL，0.012mmol)的甲苯(0.5mL)溶液加入硼酸三丁酯(80μL，0.3mmol)，用氩封入。将反应混合液在70℃下放置12小时，将反应液冷却至室温后，减压除去甲苯，利用HPLC(MeCN/0.1％TFA＝10/90～100/0)进行精制，由此得到作为深紫色固体的化合物E。(15.8mg，69％).
1H NMR(392MHz,DMSO-d6)δ7.66(dd,J＝14.5,9.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.30(s,2H),7.01(dd,J＝17.4,14.6Hz,2H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),3.45-3.30(m,8H),2.75-2.67(m,6H),2.22(t,J＝7.3Hz,2H),1.92-1.78(m,6H),1.52(dd,J＝15.1,7.4Hz,4H),1.32(dd,J＝15.1,8.1Hz,2H)；LRMS(ESI):m/z计算值(calcd for)[M+H]+:767；实测值(found):767.
合成例6
将包含3-溴戊烷-2,4-二酮(0.9g，5mmol)和三氟化硼的乙醚配合物(BF3·Et2O，0.94mL，7.5mmol)的乙腈溶液在氩气氛下，以0℃进行搅拌。减压浓缩，将残渣利用快速柱色谱(展开溶剂比己烷：乙酸乙酯＝90/10～60/40)进行精制，得到作为浅黄色固体的化合物F(0.48g，42％)。
合成例7
使用3-溴戊烷-2,4-二酮和三氟(三氟甲基)硼酸钾(CF3BF3K)，利用与化合物C相同的方法来合成化合物G。得到浅棕色的油状物质(0.85g，62％)。
合成例8
使用3-碘戊烷-2,4-二酮和三氟(三氟甲基)硼酸钾(CF3BF3K)，利用与化合物C相同的方法来合成化合物H。得到浅棕色的油状物质(0.34g，51％)。
合成例9
使用化合物G和9-醛基久洛尼定，利用与化合物E相同的方法来合成化合物I。得到深蓝色的固体(2步为45％)。
LRMS(ESI):m/z计算值(calcd for)[M+H]+:717；实测值(found):717.
合成例10
使用化合物C和4-二甲氨基苯甲醛，利用与化合物E相同的方法来合成化合物J。得到深蓝色的固体(2步为8％)。
LRMS(ESI):m/z计算值(calcd for)[M+H]+:715；实测值(found):715.
合成例11
使用化合物G和4-二甲氨基苯甲醛，利用与化合物E相同的方法来合成化合物K。得到深蓝色的固体(2步为15％)。
LRMS(ESI):m/z计算值(calcd for)[M+H]+:665；实测值(found):665.
合成例12
使用化合物F和4-二甲氨基苯甲醛，利用与化合物E相同的方法来合成化合物L。得到深蓝色的固体(2步为8％)。
LRMS(ESI):m/z计算值(calcd for)[M+H]+:615；实测值(found):615.
合成例13
使用化合物H和4-二甲氨基苯甲醛，利用与化合物E相同的方法来合成化合物M。得到深蓝色的固体(2步为13％)。
LRMS(ESI):m/z计算值(calcd for)[M+H]+:713；实测值(found):713.
合成例14
使用化合物G和4-二甲氨基苯甲醛，利用与化合物D相同的方法来合成化合物N。其后，使用化合物N和化合物O，利用与化合物E相同的方法来合成化合物P。得到深蓝色的固体(2步为24％)。
LRMS(ESI):m/z计算值(calcd for)[M+H]+:620；实测值(found):620.
合成例15
向化合物P(5.0mg，8μmol)和2-丙炔-1-磺酸钠的乙醇(0.4mL)、DMF(0.4mL)混合溶液中加入CuSO4·5H2O(1.0mg，4μmol)和L-抗坏血酸(7.0mg，40μmol)、DMF(0.3mL)，H2O(0.1mL)，在室温下搅拌8小时。然后，对反应混合液进行冷冻干燥后，利用HPLC进行精制(MeCN/0.1％TFA＝10/90～100/0)而得到化合物Q。为深紫色的固体。(1.6mg，27％)LRMS(ESI):m/z计算值(calcd for)[M+H]+:740；实测值(found):740.
合成例16
使用三氟(七氟丙基)硼酸钾(276.0mg，1.0mmol)代替三氟(五氟乙基)硼酸钾，利用与合成例3相同的方法，得到作为浅棕色油的中间体化合物(79.0mg，21％)。
使用该中间体化合物(37.7mg，0.1mmol)代替化合物C，利用与合成例4相同的方法而得到作为深紫色固体的化合物R(20.7mg，37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝14.4Hz,1H),7.18(s,2H),6.90(d,J＝14.4Hz,1H),3.58-3.33(m,4H),2.88-2.72(m,4H),2.44(s,3H),2.10-1.90(m,4H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ179.74,174.17,154.78,149.42,132.10,121.82,121.64,108.49,95.58,50.55,27.41,24.68,20.90；19F NMR(369MHz,CDCl3)δ-81.48(3F),-128.32(2F),-135.96(2F),-152.51(1F)；11B NMR(126MHz,CDCl3)δ1.07(s)；LRMS(ESI):m/z计算值(calcd for)[M+H]+560.1,实测值(found)560.1.
合成例17
使用化合物R(16.8mg，0.03mmol)代替化合物D，并使用化合物B(16.5mg，0.04mmol)代替化合物A，利用与合成例5相同的方法而得到作为深蓝色固体的化合物S(20.8mg，85％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝14.7Hz,1H),7.60(d,J＝14.7Hz,1H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.22(s,2H),6.95(d,J＝14.7Hz,1H),6.91(d,J＝14.7Hz,1H),6.62(d,J＝9.0Hz,1H),3.74-3.12(m,8H),2.94-2.56(m,6H),2.17(t,J＝7.3Hz,2H),2.03-1.69(m,6H),1.63-1.39(m,4H),1.39-1.19(m,2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ174.41,169.03,168.39,149.74,149.05,148.40,147.74,132.38,130.69,122.84,121.79,121.43,121.12,110.94,110.78,109.57,94.61,50.60,49.84,49.35,33.61,27.16,26.75,25.93,25.85,24.34,20.90,20.51；19F NMR(369MHz,DMSO-d6)δ-81.38(3F),-128.29(2F),-135.73(2F),-154.02(1F)；11B NMR(126MHz,DMSO-d6)δ-1.22(s)；LRMS(ESI):m/z计算值(calcd for)[M+H]+817.2,实测值(found)817.2.
试验例1
为了确认本发明的化合物实际具有Aβ氧合活性，以Aβ1-42为基质进行体外(invitro)氧合实验。在含有Aβ1-42(10μM)的磷酸缓冲液(pH7.4/细胞培养液(含有0.1％马血清)(1：3)中加入受试化合物(分别为1μM)，LED照射下(波长660nm，730nm)，以37℃进行孵育后，利用质谱仪(MALDI-TOF MS)对反应进行追踪。光照射前主要观测到原始的Aβ1-42和Na+加合体，如果进行光照射，则会经时地观测到暗示氧合体存在的离子峰(图1、图2)。
其结果，化合物E和化合物I在660nm和730nm的光照射这两种条件下进行Aβ的氧合(图1)。另外，化合物K和化合物M在730nm的光照射条件下进行Aβ的氧合(图2)。
试验例2
将接种于聚D-赖氨酸涂层96孔板的来源于大鼠肾上腺髄质的嗜铬细胞瘤PC12细胞(从理化学研究所购入)的培养基置换为含有0.1％马血清的达尔伯克改良伊格尔培养基75μL，5％CO2气氛下，以37℃孵育1天后，向其中加入含有化合物的磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)25μL。其后，将该混合液在LED照射下(波长660nm，10mW)(在暗处时不照射光)，以37℃孵育5分钟。进而，将含有该反应液的细胞培养板在5％CO2气氛下，以37℃孵育48小时。最后，加入含有WST-8的活细胞计数试剂SF(10μL：从Nacalai购入)，在5％CO2气氛下，以37℃孵育3小时后，由450nm(参比波长：655nm)下的吸光度测定细胞存活率。
其结果，如图3所示，在光照射条件下，化合物E的毒性最低，化合物J、化合物K、化合物L依次变高。根据该结果，暗示了硼中心为BF2时毒性最高，以BFCF3＞BFC2F5的顺序变低。另外，根据化合物J与化合物E的比较，暗示了因为将二甲基苯胺变换为久洛尼定，所以毒性得到降低。
另外，虽然未图示，但根据化合物K与化合物M的比较，暗示了碘与溴的情况相比，毒性降低。
试验例3
将含有Aβ(40μM)的磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)在37℃下孵育3小时。接下来，加入化合物E(4或12μM)。将接种于聚D-赖氨酸涂层96孔板的来源于大鼠肾上腺髄质的嗜铬细胞瘤PC12细胞(从理化学研究所购入)的培养基置换为含有0.1％马血清的达尔伯克改良伊格尔培养基75μL，5％CO2气氛下，以37℃孵育1天后，向其中加入含有Aβ和化合物E的上述磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)25μL。(最终体积：100μL，最终Aβ浓度：10μM，最终化合物E的浓度：1或3μM)之后，将该混合液在LED照射下(波长660nm，10mW)(在暗处时不照射光)，以37℃孵育5分钟。进而，将含有该反应液的细胞培养板在5％CO2气氛下，以37℃孵育48小时。最后，加入含有WST-8的活细胞计数试剂SF(10μL：从Nacalai购入)，5％CO2气氛下，以37℃孵育3小时后，由450nm(参比波长：655nm)下的吸光度来测定细胞存活率。
其结果，如图4所示，验证是否能够通过在细胞存在下将Aβ1-42氧合而降低其毒性。细胞使用来源于大鼠肾上腺髄质的神经模型细胞PC12，作为催化剂，使用化合物E。细胞存活率通过利用读板器来测定基于WST-8的450nm的吸光度而得到。添加Aβ1-42和化合物E时，在不照射光的条件下与仅添加Aβ1-42时同样看到明显的细胞死亡，另一方面，进行光照射时细胞存活率显著提高。根据该结果，暗示了催化剂通过选择性地对Aβ1-42进行氧合来降低细胞毒性。
试验例4
向溶解有苯甲酰蛋氨酸(2000μM)的甘油/水(0：100、10：90、30：70、50：50)中加入化合物K(2μM)，室温下进行LED照射(波长730nm)后，利用LC/MS(ESI-Q)来追踪反应。
其结果，如图5所示，暗示了在甘油/水混合溶剂中，随着粘度高的甘油的浓度增加而使苯甲酰蛋氨酸氧合体比(％)增大，因此化合物K的分子内旋转运动得到抑制，从而经过产生单线态氧而表现出氧合活性。
试验例5
将含有催化剂的中性的磷酸缓冲液在不照射光或光照射条件(660nm)下孵育，其后加入含有苄醇(作为内标)的乙醇，利用HPLC进行分析。
在不照射光的条件下，任一种催化剂在1天后都稳定。
另外，光照射条件下，如图6所示，硼中心为BF2(化合物L)时稳定性最低，稳定性以BFCF3(化合物K)＜BFCF2CF3(化合物J)的顺序增大。另外，在供体部位具有久洛尼定的化合物(化合物E、化合物I)与对应的二甲基苯胺体(化合物K、化合物J)相比稳定性增大。
试验例6小鼠脑提取物中的氧合反应
将从8月龄的App knock-in(AppNL-G-F/NL-G-F)小鼠(阿尔茨海默病模型小鼠)中摘出的脑分离成大脑皮质、海马体和剩余的脑组织。大脑皮质和海马体一起在磷酸缓冲液生理盐水中进行匀浆，将悬浮物在－80℃下保存。将化合物E或核黄素以各自的最终浓度为100μM或50μM的方式加入到溶解物的悬浮液中，进行光照射(以780nm的波长)，或者在室温下保存于暗处。在任意时刻，将任意的反应混合物的分割量用甲酸以最终浓度为70％的方式进行稀释、浓缩，再溶解于6M的尿素水溶液。加入内标(Aβ1-40，肽研究所，日本)，用ZipTip对剩余的混合物进行处理，利用MALDI-TOF MS对Arctic型Aβ1-38和Aβ1-42进行分析。
Aβ肽的转化通过在MALDI-TOF MS分析中峰强度降低而得到证实。在反应的30分钟后、60分钟后、150分钟后分别在Arctic型Aβ1-38中降低了36％/53％/74％的峰强度，在Arctic型Aβ1-42中降低了43％/60％/83％的峰强度(图7)。
通过在暗室中进行的对照实验，确认了光照射对Aβ肽的降低而言是重要的。
Aβ1-38和Aβ1-42在化合物E的作用下分别以53％、60％的收率进行转化时(经过60分钟时)，作为非Aβ的内源性物质且其质谱值与Aβ的值接近的肽A、B、C(分子量分别为3770、4286、4968的肽)与0分钟进行比较时，并未进行转化(图8)。
对照地使用核黄素时，不仅Aβ1-38和Aβ1-42，就连作为非Aβ的肽的A、B、C也进行了相当程度的消耗(图9)。根据这些结果，表明即便是Aβ的浓度低且大量含有除靶点以外的分子的脑溶解物，化合物E也选择性地对Aβ肽进行氧合。
试验例7在小鼠皮下的氧合
为了证明化合物E对生物体内的淀粉样蛋白质的氧合的有用性，对在小鼠皮下(外周淀粉样蛋白疾病的治疗模型)的反应进行验证。将装入含有Aβ1-42(20μM，预先凝聚了3小时)和化合物E或化合物3〔9-(6-溴-3-甲基-1,3-苯并三唑-3-
-2-基)-久洛尼定〕的磷酸缓冲液的微管植入到野生小鼠的背部的皮内，使用LED灯以780nm的波长从小鼠的体外进行30分钟光照射(图10)。作为对照实验，对含有相同的成分(Aβ1-42(20μM，预先凝聚了3小时)和化合物E或化合物3)的其它微管在小鼠体外直接进行光照射。利用MALDI-TOF MS对反应混合物进行分析后，进行ZipTip处理并解析。氧合比由皮肤内部与皮肤外部的氧合的比率“[小鼠皮肤内部的氧合比/小鼠皮肤外部的氧合比]×100”进行计算。
如图11所示，使用化合物E的氧合率之比(生物体内的氧合率相对于体外的氧合率)为65％，与此相对，化合物3(10μM)的氧合率之比为12％。利用化合物E和化合物3测得的结果的差异为透过皮肤后的光强度的差异。这些结果表明作为可NIR光活化的氧合催化剂的化合物E适于在生物体内对具有毒性的凝聚淀粉样蛋白质进行氧合。
试验例8改变甘油浓度的条件下的糠醇或N-苯甲酰-Met的转化
在甘油-甲醇混合溶剂(甘油：0、10、30或50％)中加入糠醇或N-苯甲酰-Met(分别为2mM)和化合物E(2μM)，在室温下对混合物进行光照射(波长780nm)，利用使用LC/MS的UV分光光度计对开始后10分钟、20分钟、30分钟的时刻的糠醇或N-苯甲酰-Met的浓度进行定量。
将结果示于图12和13。化合物E催化的糠醇(特异性地与1O2反应)的氧合反应速度随着溶剂的粘度上升而增加。化合物E催化的N-苯甲酰-Met的氧合也随着溶剂的粘度变高而加速。这些观察暗示通过阻碍供体与受体之间的单键的自由旋转而延长化合物E的活性化状态的寿命时1O2的量子收率提高。
试验例9氧合的Aβ选择性
将含有凝聚前的Aβ肽(以37℃孵育1小时而进行制备)、血管紧张素-IV(AT4)、Met-脑啡肽(ME)或生长抑素(Sst)(分别为20μM)的磷酸缓冲液(pH7.4)在化合物E(5μM)存在下以37℃进行30分钟的780nm(7mW)的光照射，或者在核黄素(5μM)存在下以37℃进行30分钟的500nm的光照射。
化合物E(25mol％)氧合了44％的经预凝聚的Aβ肽(图14)。在除Aβ肽以外的肽中，虽然为相同的反应条件，但为小于5％的氧合率。属于不具有交叉β折叠识别功能的催化剂的核黄素是非选择性的，氧合Aβ的收率(43％)与使用除靶点以外的基质而得到的收率(血管紧张素-IV：35％，Met-脑啡肽：50％，生长抑素：60％)大致相同。该靶点的选择性在细胞存在下，在脑溶解物中对凝聚Aβ的选择性氧合而言至关重要。
试验例10各光催化剂的对Aβ1-42的氧合活性和毒性的比较(1)氧合
将Aβ1-42异肽(在0.1％三氟乙酸水溶液中为250μM的浓度)、血管紧张素IV(200μM水溶液)、Met-脑啡肽(200μM水溶液)和生长抑素(200μM水溶液)加入磷酸缓冲液或磷酸缓冲生理盐水(pH7.4)中并以最终肽浓度为20μM或40μM(pH7.4)的方式进行调整(根据需要，使用0.1M的氢氧化钠水溶液)。对Aβ1-42溶液进行氧合反应之前，以37℃孵育1～3小时。将40μM的含有Aβ的磷酸缓冲液用经25mM的4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)缓冲的含有0.1％马血清的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM，Life Technology公司)稀释。
对各个溶液加入核黄素(在0.1％三氟乙酸/乙腈(1：1)水溶液中为1mM)，化合物3(在乙腈中为1mM)，CRANAD-2〔(T-4)-[(1E，6E)-1,7-双[4-(二甲氨基)苯基]-1,6-庚二烯-3,5-二酮-κO3，κO5]二氟硼〕(200μM二甲基亚砜溶液)或化合物E、化合物I、化合物J、化合物L、化合物K或化合物S(200μM二甲基亚砜溶液)。将化合物的最终浓度为2μM的溶液用于评价Aβ1-42的氧合。将最终浓度为5μM的溶液用于评价肽选择性。对混合物在室温下用LED(波长500、660或780nm)以约5～10cm的距离进行光照射。也准备不进行光照射的非对照组。反应使用MALDI-TOF MS进行监测分析。氧合度由氧合度(％)＝(n[O]加合物的MS强度的合计)/(原始的MS强度+n[O]加合物的MS强度的合计)×100之比而求出。根据需要，反应溶液的分配量利用ZipTipU-C18(Merck Millipore)在质量分析前进行脱盐处理。将结果示于以下的表1和2。
(2)细胞分析
将大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞悬浮于含有5％马血清和10％胎牛血清的DMEM，并以每1孔10000个细胞的浓度接种于聚-D-赖氨酸涂层96孔板，在5％二氧化碳气氛下以37℃孵育3天。除去溶剂后，将细胞用150μL的无血清的DMEM清洗，加入含有0.1％马血清的DMEM(75μL)。其后，将96孔板在5％二氧化碳气氛下以37℃孵育1天，在氧合反应中使用。在氧合反应中，将化合物E(100μM二甲基亚砜溶液)加入到包含Aβ(预先凝聚了3小时，40μM)、上述的25μL的细胞液的磷酸缓冲液生理盐水中(Aβ的最终浓度为10μM，化合物E的最终浓度为1μM)。对混合物使用LED(波长780nm)距约5cm的距离以37℃照射5分钟。将细胞在37℃的5％二氧化碳气氛下孵育48小时。细胞存活率使用细胞计数试剂SF(Nacalai Tesque，京都，日本)以WST-8(2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯基)-2H-四唑
)进行测定。将结果示于以下的表1和表2。
[表1]
a：对包含经预凝聚的Aβ1-42(20μM，以37℃孵育3小时)和各催化剂(2μM)的磷酸缓冲液(pH7.4)溶液在37℃下进行30分钟光照射(波长660nm)。其后，利用MALDI-TOF MS对反应混合物进行分析。
b：LC50(暗处)表示化合物自身的毒性，LC50(明处)表示化合物的光毒性。将PC12细胞在暗处或光照射下(波长660nm)进行光催化处理，以37℃孵育5分钟，然后在5％二氧化碳气氛下以37℃孵育48小时，对细胞存活率进行分析(n＝5，平均值±SEM)。
c：化合物J在光照射下(Tukey试验)相对于化合物L和化合物K为p＜0.05。
[表2]
a：对含有经预先凝聚的Aβ1-42(20μM，以37℃孵育3小时而得到)的磷酸缓冲液(pH7.4)和催化剂(2μM)在37℃下以780nm(14mW)进行30分钟光照射。利用MALDI-TOF MS对反应混合物进行分析。
b：将PC12细胞和光催化剂(1μM)在暗处或光照射(波长780nm)条件下以37℃进行5分钟处理后，对细胞存活率进行分析(n＝3，平均值±SEM)。
Claims (6)
1.一种以下的通式(1)表示的姜黄素硼配合物或其盐，
式中，X1为卤代烷基，X2为卤素原子；
X3表示溴原子或碘原子；
R1和R2相同或不同，且表示氢原子或可具有取代基的烷基；
R3和R4相同或不同，且表示氢原子、卤素原子、烷氧基或可具有取代基的烷基，或者R1和R3、或R2和R4可以一起形成亚烷基或亚烯基；
R5和R6相同或不同，且表示氢原子或可具有取代基的烷基；
R7和R8相同或不同，且表示氢原子、卤素原子、烷氧基或可具有取代基的烷基，或者R5和R7、或R6和R8可以一起形成亚烷基或亚烯基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8所表示的可具有取代基的烷基为可以具有选自羧基、磺酸基、羟基、氨基、-CO-、-CONH-和三唑基中的1种以上的取代基的烷基，
m和n表示1。
2.根据权利要求1所述的姜黄素硼配合物或其盐，其中，R1和R3、R2和R4、R5和R7、或R6和R8一起形成的亚烷基或亚烯基的碳原子数为2或3。
3.一种药物，将权利要求1或2所述的姜黄素硼配合物或其盐作为有效成分。
4.根据权利要求3所述的药物，其中，是病原性淀粉样蛋白相关疾病的预防或治疗药。
5.一种药物组合物，含有权利要求1或2所述的姜黄素硼配合物或其盐和药学上允许的载体。
6.权利要求1或2所述的姜黄素硼配合物或其盐的使用，用于制造病原性淀粉样蛋白参与的疾病的预防或治疗药。
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