TW202227420A

TW202227420A - 三嗪二酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

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Publication number: TW202227420A
Application number: TW110143208A
Authority: TW
Inventors: 張曉敏; 胡偉民; 費洪博; 賀峰; 陶維康
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2020-11-20
Filing date: 2021-11-19
Publication date: 2022-07-16
Also published as: CN116323598A; CA3198934A1; EP4249474A1; AU2021381664A1; KR20230110538A; JP2023550444A; EP4249474A4; MX2023005533A; US20240010639A1; WO2022105852A1

Abstract

本揭露涉及三嗪二酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露涉及一種通式(I)所示的三嗪二酮類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是在製備肌球蛋白(Myosin)抑制劑中的用途和在製備用於治療肥厚型心肌病(HCM)或具有與HCM相關的病理生理學特徵的心臟病的藥物中的用途。

Description

三嗪二酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本揭露屬於醫藥領域，關於一種三嗪二酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本揭露關於通式(I)所示的三嗪二酮類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其在製備肌球蛋白(Myosin)抑制劑中的用途和在製備用於治療肥厚型心肌病(HCM)或具有與HCM相關的病理生理學特徵的心臟病的藥物中的用途。

肥厚型心肌病(HCM)是一種與基因突變相關的顯性遺傳性心肌疾病。全球發病率約為0.2%，是導致35歲以下年輕人猝死的最重要原因(C.Vaughan Tuohy,et al.,European Journal of Heart Failure,22,2020,228-240)。臨床上表現出來的特徵為左室壁呈不對稱性肥厚，常侵及室間隔，心室內腔變小，左心室血液充盈受阻，心室舒張期順應性下降。根據左心室流出道有無梗阻分為梗阻性及非梗阻性肥厚型心肌病。現臨床上對於肥厚型心肌病的治療多採用β-阻斷劑和鈣離子通道阻斷劑來降低心臟收縮，緩解症狀。但這些治療都是治標不治本。HCM進展到晚期只能進行心臟移植(R adhakrishnan Ramaraj,Cardiology in Review,16(4),2008,172-180)。因而找到一種針對HCM發病根源的治療方法非常迫切。

現有研究發現70%的HCM病人都是由於肌節蛋白基因突變導致的。其中5-7%的病人中發現多個位點突變。現已確定約70多個致病突變，但這些突變大多都具有家族特異性，僅有少數幾個熱點被確定，例如MYH7 R403Q和R453C突變(Norbert Frey,et al.,Nature Reviews Cardiology,9,2011,91-100；M.Sabater-Molina,et al.,Clinical Genetics,93,2018,3-14)。針對基因突變致病機率的研究發現MYH7基因突變病人約占30%。相比較於其他肌節蛋白基因，MYH7會導致疾病早發以及更嚴重的心肌肥大。肌球蛋白是肌原纖維粗肌絲的組成單位，在肌肉運動中起重要作用。其分子形狀如豆芽狀，由兩條重鏈和多條輕鏈構成。肌球蛋白頭部與肌動蛋白結合形成橫橋，使肌球蛋白的ATP酶活性大大提高，催化ATP水解反應，產生能量促使橫橋滑動，進行肌肉收縮。研究結果表明MYH7基因突變會導致肌球蛋白ATP酶活性升高，肌球蛋白超鬆弛態(super-relaxed state，SRX)比例降低，肌球蛋白和肌動蛋白間的橫橋增加，導致心臟收縮功能異常(Eric M.Green,et al.,Science,351(6273),2016,617-621；Ruth F.Sommese,et al.,Proceedings of the National Academy Sciences,110(31),2013,12607-12612)。因此肌球蛋白是治療肥厚型心肌病的重要靶點。

現已公開肌球蛋白抑制劑的專利申請包括WO2014205223A1、WO2014205234A1、WO2019028360A1、WO2020092208A1和CN110698415A等。

本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R¹選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、C(O)R⁶、C(O)OR⁷、S(O)_tR⁸、S(O)_tNR⁹R¹⁰、C(O)NR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰和

；

各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、C(O)R⁶、C(O)OR⁷、S(O)_tR⁸、S(O)_tNR⁹R¹⁰、C(O)NR⁹R¹⁰和NR⁹R¹⁰；

或者R¹和相鄰的一個R²，或者兩個相鄰的R²，與環A稠合形成環烷基或雜環基；其中，該環烷基或雜環基視需要地被選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

L₂選自共價鍵、(CH₂)_r、C(O)、NR^a、氧原子和硫原子；

R^a選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

環C選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R^3a選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要地被選自鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

R^3b為氫原子；

R⁰為烷基或

；其中，該烷基視需要被選自鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

L₁為共價鍵或(CH₂)_r；

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、側氧、氰基、硝基、羥基、羥烷基、C(O)R⁶、C(O)OR⁷、S(O)_tR⁸、S(O)_tNR⁹R¹⁰、C(O)NR⁹R¹⁰、環烷基、-(CH₂)_r-環烷基、雜環基、-(CH₂)_r-雜環基、芳基、-(CH₂)_r-芳基、雜芳基和-(CH₂)_r-雜芳基；

R⁶在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要地被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

R⁷在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁸在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁹和R¹⁰在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、-(CH₂)_r-環烷基、雜環基、-(CH₂)_r-雜環基、芳基、-(CH₂)_r-芳基、雜芳基和-(CH₂)_r-雜芳基；或者R⁹和R¹⁰與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要地被選自鹵素、烷基、側氧、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

p為0、1、2、3、4、5或6；

r為0、1、2、3、4、5或6；

m為0、1、2、3或4；

s為0、1、2、3、4、5或6；並且

t為0、1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、R⁰、R¹、R²、R^3a、R^3b和m如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自3至8員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；較佳地，環A為苯基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R⁰、R¹、R²、R^3a、R^3b和m如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R⁰、R¹、R²、R^3a、R^3b和m如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式 (II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁰為C_1-6烷基或

；其中，該C_1-6烷基視需要地被選自鹵素、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基和羥基中的一個或多個取代基所取代；L₁為共價鍵或(CH₂)_r；環B選自3至8員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、側氧、氰基、羥基和C_1-6羥烷基；r為0、1、2、3、4、5或6；s為0、1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁰選自C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至12員雜環基；較佳地，R⁰選自C_1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基；進一步佳地，R⁰選自異丙基、四氫吡喃基和環己基；更佳地，R⁰為異丙基或四氫吡喃基；最佳地，R⁰為四氫吡喃基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁰為C_1-6烷基；較佳地，R⁰為異丙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和

；較佳地，R¹選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷氧基和

，其中環C、L₂、R⁵和p如通式(I)中所定義。

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自3至8 員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；p為0、1、2、3、4、5或6。

；較佳地，R¹選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷氧基和

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自3至6員環烷基、3至6員雜環基和5或6員雜芳基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；p為0、1或2。

；較佳地，R¹選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷氧基和

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自環丙基、四氫呋喃基和吡啶基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；p為0、1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹為C_1-6鹵烷氧基或

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基；較佳地，各個R²相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；更佳地，各個R²相同或不同，且各自獨立地為鹵素；最佳地，R²為氟原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹和相鄰的一個R²，或者兩個相鄰的R²，與環A稠合形成3至8員環烷基或3至12員雜環基；較佳地，R¹和相鄰的一個R²，或者兩個相鄰的R²，與環A稠合形成3至6員環烷基或3至6員雜環基；更佳地，R¹和相鄰的一個R²與環A稠合形成環丁基、四氫呋喃基、環戊基和環己基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹和相鄰的一個R²，或者兩個相鄰的R²，與環A稠合形成3至8員環烷基或3至12員雜環基；較佳地，R¹和相鄰的一個R²與環A稠合形成環戊基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)或通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹和相鄰的一個R²，或者兩個相鄰的R²，與苯基稠合形成3至8員環烷基或3至12員雜環基；較佳地，R¹和相鄰的一個R²，或者兩個相鄰的R²，與苯基稠合形成3至6員環烷基或3至6員雜環基；更佳地，R¹和相鄰的一個R²與苯基稠合形成環丁基、四氫呋喃基、環戊基和環己基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)或通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹和相鄰的一個R²，或者兩個相鄰的R²，與苯基稠合形成3至8員環烷基或3至12員雜環基；較佳地，R¹和相鄰的一個R²與苯基稠合形成環戊基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自3至8員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；p為0、1、2、3、4、5或6；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基；或者R¹和相鄰的一個R²，或者兩個相鄰的R²，與環A稠合形成3至8員環烷基或3至12員雜環基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷氧基和

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自3至6員環烷基、3至6員雜環基和5或6員雜芳基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；p為0、1或2；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基；或者R¹和相鄰的一個R²與環A稠合形成3至6員環烷基或3至6員雜環基。

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自環丙基、四氫呋喃基和吡啶基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；p為0、1或2；各個R²相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；或者R¹和相鄰的一個R²與環A稠合形成環丁基、四氫呋喃基、環戊基和環己基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹為C_1-6鹵烷氧基或

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自環丙基、四氫呋喃基和吡啶基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；p為0、1或2；各個R²相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；或者R¹和相鄰的一個R²與環A稠合形成環戊基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自3至8員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；p為0、1、2、3、4、5或6；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基；或者R¹和相鄰的一個R²，或者兩個相鄰的R²，與苯基稠合形成3至8員環烷基或3至12員雜環基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷氧基和

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自3至6員環烷基、3至6員雜環基和5或6員雜芳基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；p為0、1或2；各個R²相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；或者R¹和相鄰的一個R²與苯基稠合形成3至6員環烷基或3至6員雜環基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹為C_1-6鹵烷氧基或

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自環丙基、四氫呋喃基和吡啶基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；p為0、1或2；各個R²相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；或者R¹和相鄰的一個R²與苯基稠合形成環丁基、四氫呋喃基、環戊基和環己基。

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自環丙基、四氫呋喃基和吡啶基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；p為0、1或2；各個R²相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；或者R¹和相鄰的一個R²與苯基稠合形成環戊基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3a選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；較佳地，R^3a為C_1-6烷基；更佳地，R^3a為甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m為0、1或2；較佳地，m為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

為

或

，其中，環M為3至8員環烷基或3至12員雜環基，R^f選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基，n為0或1，R¹和R²如通式(I)或通式(I-1)中所定義；較佳地，

為

或

，其中，環M為3至6員環烷基或3至6員雜環基，R¹和R²如通式(I)或通式(I-1)中所定義；更佳地，

選自

、

、

、

、

、

、

和

；最佳地，

為

。

選自

、

、

、

、

和

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

為

或

，其中，環M為3至8員環烷基或3至12員雜環基，R^f選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基，n為0或1，R¹和R²如通式(II)或通式(II-1)中所定義；較佳地，

為

或

，其中，環M為3至6員環烷基或3至6員雜環基，R¹和R²如通式(II)或通式(II-1)中所定義；更佳地，

選自

、

、

、

、

、

、

和

；最佳地，

為

。

選自

、

、

、

、

和

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為苯基；R⁰選自C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至12員雜環基； R¹選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自3至8員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；p為0、1、2、3、4、5或6；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基；或者R¹和相鄰的一個R²，或者兩個相鄰的R²，與環A稠合形成3至8員環烷基或3至12員雜環基；R^3a選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；R^3b為氫原子；m為0、1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為苯基；R⁰為C_1-6烷基；R¹選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁰選自C_1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基；R¹選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷氧基和

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自3至6員環烷基、3至6員雜環基和5或6員雜芳基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；p為0、1或2；各個R²相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；或者R¹和相鄰的一個R²與苯基稠合形成3至6員環烷基或3至6員雜環基；R^3a為甲基；R^3b為氫原子；m為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁰為C_1-6烷基；R¹選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷氧基和

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁰為C_1-6烷基；R¹為C_1-6鹵烷氧基或

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自環丙基、四氫呋喃基和吡啶基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；p為0、1或2；各個R²相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；或者R¹和相鄰的一個R²與苯基稠合形成環丁基、四氫呋喃基、環戊基和環己基；R^3a為甲基；R^3b為氫原子；m為0或1。

為

或

，其中，環M為3至6員環烷基或3至6員雜環基；R⁰選自C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至12員雜環基；R¹選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷氧基和

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自3至8員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；p為0、1、2、3、4、5或6；各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基；R^3a選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；R^3b為氫原子；m為0、1或2。

為

或

，其中，環M為3至6員環烷基或3至6員雜環基；R⁰為C_1-6烷基；R¹選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷氧基和

為

或

，其中，環M為3至6員環烷基或3至6員雜環基；R⁰為C_1-6烷基；R¹為C_1-6鹵烷氧基或

為

或

，其中，環M為3至6員環烷基或3至6員雜環基；R⁰選自C_1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基；R¹選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷氧基和

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自3至6員環烷基、3至6員雜環基和5或6員雜芳基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；p為0、1或2；各個R²相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；R^3a為甲基；R^3b為氫原子；m為0或1。

為

或

為

或

；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自環丙基、四氫呋喃基和吡啶基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；p為0、1或2；各個R²相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；R^3a為甲基；R^3b為氫原子；m為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁰選自異丙基、四氫吡喃基和環己基；

為

或

，其中，環M為3至6員環烷基或3至6員雜環基；R¹選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷氧基和

；各個R²相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；或者R¹和相鄰的一個R²與苯基稠合形成環丁基、四氫呋喃基、環戊基和環己基；R^3a為甲基；R^3b為氫原子；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自環丙基、四氫呋喃基和吡啶基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；p為0、1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁰為四氫吡喃基；

為

；R¹為C_1-6烷基；R²為氫原子或鹵素；R^3a為甲基；R^3b為氫原子。

表A 本揭露的典型化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面關於一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IA)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物發生親核取代反應，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為吡唑基；

環A、R⁰、R¹、R²、R^3a、R^3b和m如通式(I)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IA-1)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物發生親核取代反應，得到通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳吡唑基；

環A、R⁰、R¹、R²、R^3a、R^3b和m如通式(I-1)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIA)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物發生親核取代反應，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為吡唑基；

R⁰、R¹、R²、R^3a、R^3b和m如通式(II)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種製備通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIA-1)所示的化合物或其可鹽(較佳為鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物發生親核取代反應，得到通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為吡唑基；

R⁰、R¹、R²、R^3a、R^3b和m如通式(II-1)中所定義。

本揭露的另一方面關於一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本揭露進一步關於通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物在製備肌球蛋白(Myosin)抑制劑中的用途。

本揭露進一步關於通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或包括其的醫藥組成物在製備用於治療疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症選自射血分數保留的舒張性心衰竭、缺血性心臟病、心絞痛、限制型心肌病、舒張功能障礙、肥厚型心肌病(HCM)(如非梗阻性肥厚型心肌病(nHCM)和梗阻性肥厚型心肌病(oHCM))、正常射血分數心衰竭(HFpEF)、射血分數中間值心衰(HFmREF)、瓣膜疾病、主動脈瓣狹窄、炎性心肌病、勒夫勒心內膜炎、心肌心內膜纖維化、浸潤性心肌病、血色素沉著症、法布瑞氏症、糖原貯積病、先天性心臟病、法洛四聯症、左心室肥厚、難治性心絞痛和恰加斯病；較佳選自缺血性心臟病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、炎性心肌病、浸潤性心肌病、先天性心臟病和左心室肥厚；更佳為肥厚型心肌病(HCM)；最佳為非梗阻性肥厚型心肌病(nHCM)或梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)。

本揭露進一步關於通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或包括其的醫藥組成物在製備用於治療由Myosin介導的疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症選自射血分數保留的舒張性心衰竭、缺血性心臟病、心絞痛、限制型心肌病、舒張功能障礙、肥厚型心肌病(HCM)、正常射血分數心衰竭(HFpEF)、射血分數中間值心衰(HFmREF)、瓣膜疾病、主動脈瓣狹窄、炎性心肌病、勒夫勒心內膜炎、心肌心內膜纖維化、浸潤性心肌病、血色素沉著症、法布瑞氏症、糖原貯積病、先天性心臟病、法洛四聯症、左心室肥厚、難治性心絞痛和恰加斯病；較佳選自缺血性心臟病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、炎性心肌病、浸潤性心肌病、先天性心臟病和左心室肥厚；更佳為肥厚型心肌病(HCM)；最佳為非梗阻性肥厚型心肌病 (nHCM)或梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)。

本揭露進一步關於一種抑制肌球蛋白(Myosin)的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物。

本揭露進一步關於一種治療疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，該疾病或病症選自射血分數保留的舒張性心衰竭、缺血性心臟病、心絞痛、限制型心肌病、舒張功能障礙、肥厚型心肌病(HCM)、正常射血分數心衰竭(HFpEF)、射血分數中間值心衰(HFmREF)、瓣膜疾病、主動脈瓣狹窄、炎性心肌病、勒夫勒心內膜炎、心肌心內膜纖維化、浸潤性心肌病、血色素沉著症、法布瑞氏症、糖原貯積病、先天性心臟病、法洛四聯症、左心室肥厚、難治性心絞痛和恰加斯病；較佳選自缺血性心臟病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、炎性心肌病、浸潤性心肌病、先天性心臟病和左心室肥厚；更佳為肥厚型心肌病(HCM)；最佳為非梗阻性肥厚型心肌病(nHCM)或梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)。

本揭露進一步關於一種治療由Myosin介導的疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，該疾病或病症選自射血分數保留的舒張性心衰竭、缺血性心臟病、心絞痛、限制型心肌病、舒張功能障礙、肥厚型心肌病(HCM)、正常射血分數心衰竭(HFpEF)、射血分數中間值心衰(HFmREF)、瓣膜疾病、主動脈瓣狹窄、炎性心肌病、勒夫勒心內膜炎、心肌心內膜纖維化、浸潤性心肌病、血色素沉著症、法布瑞氏症、糖原貯積病、先天性心臟病、法洛四聯症、左心室肥厚、難治性心絞痛和恰加斯病；較佳選自缺血性心臟病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、炎性心肌病、浸潤性心肌病、先天性心臟病和左心室肥厚；更佳為肥厚型心肌病(HCM)；最佳為非梗阻性肥厚型心肌病(nHCM)或梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)。

本揭露進一步關於一種通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作藥物。

本揭露進一步關於一種通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作肌球蛋白(Myosin)抑制劑。

本揭露進一步關於一種通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於治療疾病或病症，該疾病或病症選自射血分數保留的舒張性心衰竭、缺血性心臟病、心絞痛、限制型心肌病、舒張功能障礙、肥厚型心肌病(HCM)、正常射血分數心衰竭(HFpEF)、射血分數中間值心衰(HFmREF)、瓣膜疾病、主動脈瓣狹窄、炎性心肌病、勒夫勒心內膜炎、心肌心內膜纖維化、浸潤性心肌病、血色素沉著症、法布瑞氏症、糖原貯積病、先天性心臟病、法洛四聯症、左心室肥厚、難治性心絞痛和恰加斯病；較佳選自缺血性心臟病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、炎性心肌病、浸潤性心肌病、先天性心臟病和左心室肥厚；更佳為肥厚型心肌病(HCM)；最佳為非梗阻性肥厚型心肌病(nHCM)或梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)。

本揭露進一步關於一種通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於治療由 Myosin介導的疾病或病症，該疾病或病症選自射血分數保留的舒張性心衰竭、缺血性心臟病、心絞痛、限制型心肌病、舒張功能障礙、肥厚型心肌病(HCM)、正常射血分數心衰竭(HFpEF)、射血分數中間值心衰(HFmREF)、瓣膜疾病、主動脈瓣狹窄、炎性心肌病、勒夫勒心內膜炎、心肌心內膜纖維化、浸潤性心肌病、血色素沉著症、法布瑞氏症、糖原貯積病、先天性心臟病、法洛四聯症、左心室肥厚、難治性心絞痛和恰加斯病；較佳選自缺血性心臟病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、炎性心肌病、浸潤性心肌病、先天性心臟病和左心室肥厚；更佳為肥厚型心肌病(HCM)；最佳為非梗阻性肥厚型心肌病(nHCM)或梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)。

本揭露的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物可改變HCM和其它疾病的自然病史，而不僅僅是緩解症狀。對HCM患者給予臨床益處的機制可延用於具有其它形式的心臟疾病的患者，該其它形式的心臟疾病共同具有相似的病理生理學，且具有或不具有顯著的遺傳因素的影響。例如，藉由改善在舒張期內的心室舒張而進行的HCM的有效治療，也可有效用於特徵在於舒張期功能障礙的更寬範圍的群體。

本揭露的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物可特定地靶標病症的根源或作用於其它下游途徑。因此，本揭露的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物可對患有射血分數保留的舒張性心衰竭、缺血性心臟病、心絞痛或限制型心肌病的患者給予益處。

本揭露的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物也可促進由於容量或壓力過度負荷造成的左心室肥大的有益心室重構；例如慢性二尖瓣返流、慢性主動脈瓣狹窄或慢性系統性高血壓；該化合物或其可藥用的鹽聯合旨在糾正或減輕容量或壓力過度負荷的主要原因的療法(瓣修復/替換、有效的抗高血壓療法)。藉由降低左心室充盈壓，化合物可降低肺水腫和呼吸衰竭的風險。降低或消除功能性二尖瓣返流和/或降低左心房壓力可降低突發性或持久性心房纖顫的風險，且其降低了動脈血栓栓塞性併發症包括但不限於腦動脈栓塞性中風的伴隨性風險。降低或消除動態和/或靜態左心室流出道阻塞可減少需要間隔消融治療(手術或經皮)的可能性及其短期和長期併發症的伴隨性風險。

本揭露的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物可降低與HCM相關的慢性局部缺血狀態的嚴重性，且由此降低具有可植入的複律器-除顫器(頻繁和/或重複的ICD放電)的患者中的心臟性猝死(SCD)或其等同疾病的風險和/或降低對於可能有毒的抗心律不齊藥物的需求。

本揭露的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物在降低或消除對於並行藥物(具有其伴隨的潛在毒性、藥物-藥物相互作用和/或副作用)的需求方面是有價值的。

本揭露的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物可降低間質性心肌纖維化和/或減緩左心室肥大的進展，阻止或逆轉左心室肥大。

化合物MYK-461(

，WO2014205223A1的實施例1)由於T_1/2比較長，在臨床上蓄積比較嚴重，臨床給藥需要不斷地調整，增加了用藥風險，而本揭露實施例16化合物的T_1/2有明顯的縮短。此外，本揭露的實施例16化合物對大鼠灌胃重複給藥14天後在大鼠體內的蓄積不明顯，而化合物MYK-461在大鼠體內蓄積嚴重。在人肝微粒體中反應性代謝產物鑑定實驗中，未檢測到與本揭露實施例16化合物相關的谷胱甘肽(GSH)結合物，但檢測到與化合物MYK-461相關的GSH結合物。可見，本揭露的實施例16化合物較化合物MYK-461具有明顯的藥物代謝動力學優勢和毒性代謝動力學優勢，表現出更好的安全性。

可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由常規方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本揭露的組成物。因此，本揭露的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥，吸入或吹入給藥的各種劑型。本揭露的化合物也可以配製成持續釋放劑型，例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿。

作為一般性指導，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本揭露化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

術語說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有1至20個 (例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20烷基)。該烷基較佳具有1至12個碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更佳具有1至6個碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。烷基的非限制性實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。最佳具有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“亞(伸)烷基”指二價烷基，其中烷基如上所定義，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20亞(伸)烷基)。該亞(伸)烷基較佳具有1至12個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-12亞(伸)烷基)，更佳具有1至6個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-6亞(伸)烷基)。亞(伸)烷基的非限制性實例包括但不限於：亞甲基(-CH₂-)、1,1-亞乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-伸乙基(-CH₂CH₂)-、1,1-亞丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-伸丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-伸丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-伸丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧中的一個或多個。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，較佳具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子的烯基(即C_2-12烯基)。該烯基較佳具有2至6個碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個) 碳原子的炔基(即C_2-12炔基)。該炔基較佳具有2至6個碳原子的炔基(即C_2-6炔基)。非限制性的實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性的實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴取代基，環烷基環具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即3至20員環烷基)，較佳具有3至12個碳原子(即3至12員環烷基)，較佳具有3至8個碳原子(即3至8員環烷基)，更佳具有3至6個碳原子(即3至6員環烷基)。單環環烷基的非限制性實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基等；多環環烷基包括螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基或多螺環烷基(如雙螺環烷基)，較佳單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、5員/6員、6員/6員、6員/4 員或6員/5員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

，其連接點可在任意位置。

術語“稠環烷基”指5至20員，環之間共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環稠環烷基，較佳雙環或三環，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員的雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

，其連接點可在任意位置。

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環橋環烷基，較佳雙環、三環或四環橋環烷基，更佳雙環或三環橋環烷基。橋環烷基的非限制性實例包括：

，其連接點可在任意位置。

該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括

、

和

等；較佳

和

。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀取代基，其具有3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳具有3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)環原子，其中1-4個(例如1、2、3和4個)是雜原子(即3至12員雜環基)；更佳具有3至8個環原子(例如3、4、5、6、7和8個)，其中1-3是雜原子(例如1、2和3個)(即3至8員雜環基)；更佳具有3至6個環原子，其中1-3個是雜原子(即3至6員雜環基)；最佳包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子(即5或6員雜環基)。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基和高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環雜環基、稠環雜環基和橋環雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基或多螺雜環基(如雙螺雜環基)，較佳單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、5員/6員或6員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

等。

術語“稠雜環基”指5至20員，環之間共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環稠雜環基，較佳雙環或三環稠雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

等。

術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳6至14員，更佳7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環等多環橋雜環基，較佳雙環、三環或四環橋雜環基，更佳雙環或三環橋雜環基。橋雜環基的非限制性實例包括：

等。

該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

等。

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子(例如1、2、3和4個)、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)，更佳5員或6員雜芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如

等)、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

等。

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同環原子或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基即“亞(伸)環烷基”、“亞(伸)雜環基”、“亞(伸)芳基”、“亞(伸)雜芳基”。

術語“胺基保護基”是指為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，在胺基上引入的易於脫去的基團。非限制性實例包括：(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。

術語“羥基保護基”是指在羥基上引入的易於脫去的基團，通常用於阻斷或保護羥基而在化合物的其它官能團上進行反應。非限制性的實例包括：三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、第三丁基二甲基矽烷基(TBS)、第三丁基二苯基矽基、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。

術語“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定義。

術語“雜芳基氧基”指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。

術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。

本揭露化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍之內。本揭露的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或藉由使用手性原料或手性試劑合成。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“/”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“/”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。對於所有的碳-碳雙鍵，即使僅命名了一個構型，Z型和E型均包括在內。

本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。

本揭露中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本揭露的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。

本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、 ¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I和³⁶Cl等。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。

本揭露還包括各種氘化形式的化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的化合物。在製備氘代形式的化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。

“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C_1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為1至6個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規試驗確定。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。

本揭露化合物的合成方法

為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：

方案一

本揭露通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括以下步驟：

通式(IA)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物直接發生親核取代反應或在鹼的存在下發生親核取代反應，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為吡唑基；

環A、R⁰、R¹、R²、R^3a、R^3b和m如通式(I)中所定義。

方案二

本揭露通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IA-1)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物直接發生親核取代反應或在鹼的存在下發生親核取代反應，得到通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳吡唑基；

環A、R⁰、R¹、R²、R^3a、R^3b和m如通式(I-1)中所定義。

方案三

本揭露通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IIA)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物直接發生親核取代反應或在鹼的存在下發生親核取代反應，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為吡唑基；

R⁰、R¹、R²、R^3a、R^3b和m如通式(II)中所定義。

方案四

本揭露通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IIA-1)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽)與通式(V)所示的化合物直接發生親核取代反應或在鹼的存在下發生親核取代反應，得到通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為吡唑基；

R⁰、R¹、R²、R^3a、R^3b和m如通式(II-1)中所定義。

上述方案中，該鹼包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、乙酸鈉、乙酸鉀、乙醇鈉、第三丁醇鈉和第三丁醇鉀，較佳三乙胺和N,N-二異丙基乙胺；該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰一水合物、氫氧化鋰和氫氧化鉀。

上述反應較佳在溶劑中進行，所用的溶劑包括但不限於：N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。

上述親核取代反應為常規反應，反應溫度為100-160℃，較佳為120℃。

上述親核取代反應為常規反應，反應時間為10-20小時；較佳為16小時。

上述親核取代反應也可以在微波中進行，微波反應的反應溫度為100-160℃，較佳為140℃。

上述親核取代反應也可以在微波中進行，微波反應的反應時間為0.5-4小時；較佳為2小時。

實施方式

以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(上海)有限公司(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：正己烷/乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同

而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

6-(((S)-1-(2-氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)乙基)胺基)-3-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮1

第一步

3-異丙基-6-(1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮1c

將2-異氰氧基丙烷1a(4.06g，47.71mmol，上海泰坦科技股份有限公司)和1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽1b(6.66g，45.44mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於N,N-二甲基乙醯胺(35mL)，冷卻到-10℃，滴加1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(12.00g，47.65mmol)，5分鐘後滴畢，反應在冰浴下繼續攪拌30分鐘。冰浴下，加入N,N-羰基二咪唑(9.80g，68.08mmol)，冷卻到-5℃，滴加1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(17.14g，68.06mmol)，10分鐘後滴畢，反應在冰浴下繼續攪拌1小時。室溫下，加入2N鹽酸(132mL)，30分鐘後滴畢。過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到標題產物1c(3.30g，產率：32.9%)。

MS m/z(ESI)：222.0[M+1]。

第二步

(S)-2-氟-5-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲醛1e

將4-氟-3-甲醯基苯基苯硼酸1d(10.00g，59.55mmol，瀚海化工有限公司)和(S)-四氫呋喃-3-醇(15.80g，179.33mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)溶於二氯甲烷(100mL)，加入醋酸銅(22.00g，121.13mmol)，吡啶(10.00g，126.42mmol)和三乙胺(13.00g，128.71mmol)，室溫攪拌24小時。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1e(1.00g，產率：8.0%)。

MS m/z(ESI)：211.0[M+1]。

第三步

(R)-N-(2-氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺1f

將化合物1e(1.00g，4.76mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(580mg，4.78mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於二氯甲烷(20mL)，加入碳酸銫(1.90g，5.83mmol)，室溫攪拌16小時。過濾，減壓濃縮，得到標題產物1f粗品(1.40g，產率：93.9%)。粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：313.9[M+1]。

第四步

(R)-N-((S)-1-(2-氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺1g

將化合物1f粗品(100mg，0.32mmol)溶於二氯甲烷中(5mL)，氮氣置換三次。反應冷卻到-60℃，滴加3M甲基溴化鎂的2-甲基四氫呋喃溶液(0.22mL，0.66mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。氮氣保護下，反應在室溫攪拌5小時。加入飽和氯化銨溶液(10mL)，分出有機相。水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1g(105mg，產率：99.9%)。

MS m/z(ESI)：330.0[M+1]。

第五步

(S)-1-(2-氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽1h

將化合物1g(105mg，0.32mmol)溶於乙醇中(5mL)，冷卻到0℃，滴加氯化亞碸(101mg，0.85mmol，上海滬試化工有限公司)。反應在室溫攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物1h粗品(83mg，產率：99.5%)。粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：208.9[M-16]。

第六步

將化合物1c(70mg，0.32mmol)和化合物1h(83mg，0.32mmo)溶於N-甲基吡咯烷酮(8mL)，加入三乙胺(64mg，0.63mmol)，120℃攪拌16小時。用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物1(6mg，產率：5.0%)。

MS m/z(ESI)：379.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.50(brs,1H),7.66(brs,1H),7.11(m,1H),6.92(m,1H),6.84(m,1H),5.22(m,1H),4.96(m,1H),4.80(m,1H),3.89-3.71(m,4H),2.19(m,1H),2.02-1.88(m,1H),1.39(d,3H),1.29(d,6H)。

實施例2

6-(((S)-1-(2-氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)乙基)胺基)-3-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮2

第一步

(R)-2-氟-5-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲醛2a

將化合物1d(10g，59.5mmol)和(R)-四氫呋喃-3-醇(10g，113mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於二氯甲烷(100mL)，加入吡啶(10g，126mmol，adamas)，三乙胺(13g，129mmol，adamas)，無水醋酸銅(23g，127mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，反應攪拌24小時。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2a(1.9g，產率：15.2%)。

MS m/z(ESI)：211.0[M+1]。

第二步

(R)-N-(2-氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺2b

將化合物2a(1.9g，9.04mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.1g，9.08mmol，adamas)溶於二氯甲烷(30mL)，加入碳酸銫(3.6g，11.4mmol)，攪拌反應16小時。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2b粗品(2.8g，產率：98.8%)。

MS m/z(ESI)：313.9[M+1]。

第三步

(R)-N-((S)-1-(2-氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺2c

將化合物2b粗品(300mg，0.96mmol)溶於二氯甲烷中(10mL)，氮氣置換三次。反應冷卻到-60℃，滴加3M甲基溴化鎂的2-甲基四氫呋喃溶液(0.67mL，2.01mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。氮氣保護下，反應在室溫攪拌5小時。加入飽和氯化銨溶液(10mL)，分出有機相。水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2c(315mg，產率：99.9%)。

MS m/z(ESI)：330.0[M+1]。

第四步

(S)-1-(2-氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽2d

將化合物2c(315mg，0.96mmol)溶於乙醇中(6mL)，冷卻到0℃，滴加氯化亞碸(303mg，2.55mmol，上海滬試化工有限公司)。反應在室溫攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物2d粗品(250mg，產率：99.9%)。粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：208.9[M-16]。

第五步

將化合物1c(164mg，0.74mmol)和化合物2d(250mg，0.96mmo)溶於N-甲基吡咯烷酮(8mL)，加入三乙胺(75mg，0.74mmol)，120℃攪拌16小時。用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物2(30mg，產率：10.7%)。

MS m/z(ESI)：379.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.52(brs,1H),7.27(brs,1H),7.13(m,1H),6.92-6.83(m,2H),5.20(m,1H),4.97(m,1H),4.79(m,1H),3.88-3.73(m,4H),2.20(m,1H),1.95(m,1H),1.39(d,3H),1.29(d,6H)。

實施例3

3-異丙基-6-(((1S)-1-(3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)乙基)胺基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮3

第一步

四氫呋喃-3-基甲磺酸酯3b

將四氫呋喃-3-醇3a(2.0g，22.7mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)和三乙胺(3.4g，33.7mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，0℃加入甲基磺醯氯(2.84g，24.9mmol，上海國藥集團化學試劑有限公司)，室溫反應24小時。加入水(100mL)，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3b(3.1g，產率：82.2%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 5.34(m,1H),4.06-3.89(m,4H),3.06(s,3H),2.29-2.24(m,2H)。

第二步

3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲醛3c

將化合物3b(700mg，4.21mmol)和3-羥基苯甲醛(500mg，4.09mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入碳酸鉀(850mg，6.16mmol)，90℃反應16小時。加水稀釋(50mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3c(710mg，產率：90.2%)。

MS m/z(ESI)：193.0[M+1]。

第三步

(R)-2-甲基-N-(3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯甲亞基)丙烷-2-亞磺醯胺3d

將化合物3c(710mg，3.69mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(450mg，3.71mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，加入碳酸銫(1.5g，4.60mmol)，攪拌反應16小時。過濾，濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3d(1.08g，產率：99.0%)。

MS m/z(ESI)：296.0[M+1]。

第四步

(R)-2-甲基-N-((1S)-1-(3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺3e

將化合物3d(500mg，1.69mmol)溶於二氯甲烷(10mL)。氮氣保護下，冷卻到-60℃，滴加3M甲基溴化鎂的2-甲基四氫呋喃溶液(1.2mL，3.6mmol)。反應升到室溫攪拌16小時。0℃下，加飽和氯化銨水溶液(20mL)，分出有機相。水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物3e(490mg，產率：92.9%)。

MS m/z(ESI)：312.1[M+1]。

第五步

(1S)-1-(3-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽3f

將化合物3e(490mg，1.57mmol)溶於乙醇(5.0mL)，0℃下，加入氯化亞碸(220mg，1.85mmol)。室溫攪拌1小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物3f 粗品(390mg，102%)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：208.1[M+1]。

第六步

將化合物1c(150mg，0.68mmol)和化合物3f(211mg，0.87mmo)溶於N-甲基吡咯烷酮(6mL)，加入三乙胺(69mg，0.68mmol)，120℃攪拌16小時。用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物3(40mg，產率：16.4%)。

MS m/z(ESI)：361.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.45(brs,1H),7.28-7.25(m,2H),6.92-6.88(m,2H),6.81(m,1H),5.02-4.98(m,2H),4.81(m,1H),3.90-3.74(m,4H),2.19(m,1H),1.92(m,1H),1.40(d,3H),1.29(d,6H)。

實施例4

(S)-3-異丙基-6-((1-(3-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)乙基)胺基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮4

第一步

3-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯甲醛4b

將(3-甲醯基苯基)硼酸4a(800mg，5.34mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)和6-甲基吡啶-3-酚(300mg，275mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於二氯甲烷(6.0mL)，加入三乙胺(560mg，5.54mmol)，吡啶(440mg，5.56mmol)和無水醋酸銅(1.0g,5.51mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，反應攪拌24小時。鋪矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4b(410mg，產率：69.9%)。

MS m/z(ESI)：214.0[M+1]。

第二步

(R)-2-甲基-N-(3-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯甲亞基)丙烷-2-亞磺醯胺4c

將化合物4b(410mg，1.92mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(235mg，1.94mmol，adamas)溶於二氯甲烷(6mL)，加入碳酸銫(760mg，2.33mmol)，攪反應拌16小時。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4c(560mg，產率：92.0%)。

MS m/z(ESI)：317.1[M+1]。

第三步

(R)-2-甲基-N-((S)-1-(3-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺4d

將化合物4c(500mg，1.58mmol)溶於二氯甲烷(10mL)。氮氣保護下，反應冷卻到-60℃，滴加3M甲基溴化鎂的2-甲基四氫呋喃溶液(1.1mL，3.3mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。反應升到室溫攪拌16小時。0℃下，加飽和氯化銨水溶液(20mL)，分出有機相。水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物4d(480mg，產率：91.3%)。

MS m/z(ESI)：333.1[M+1]。

第四步

(S)-1-(3-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽4e

將化合物4d(250mg，0.75mmol)溶於乙醇中(6mL)，冷卻到0℃，滴加氯化亞碸(238mg，2.00mmol，上海滬試化工有限公司)。反應在室溫攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物4e粗品(199mg，產率：99.9%)。粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：229.0[M+1]。

第五步

將化合物1c(129mg，0.58mmol)和化合物4e(200mg，0.76mmo)溶於N-甲基吡咯烷酮(6mL)，加入三乙胺(59mg，0.58mmol)，120℃攪拌16小時。用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物4(4mg，產率：1.8%)。

MS m/z(ESI)：382.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.46(brs,1H),8.24(s,1H),7.40-7.34(m,3H),7.27(m,1H),7.13(m,1H),7.05(s,1H),6.86(m,1H),5.03(m,1H),4.80(m,1H),2.45(s,3H),1.39(d,3H),1.29(d,6H)。

實施例5

(S)-3-異丙基-6-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮5

第一步

(R)-2-甲基-N-(3-(三氟甲氧基)苯甲亞基)丙烷-2-亞磺醯胺5b

將3-(三氟甲氧基)苯甲醛5a(1.0g，5.26mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(640mg，5.28mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，加入碳酸銫(2.1g，6.44mmol)，攪拌反應16小時。過濾，濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5b(1.45g，產率：94.0%)。

MS m/z(ESI)：294.0[M+1]。

第二步

(R)-2-甲基-N-((S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺5c

將化合物5b(500mg，1.70mmol)溶於二氯甲烷(10mL)。氮氣保護下，冷卻到-60℃，滴加3M甲基溴化鎂的2-甲基四氫呋喃溶液(1.2mL，3.6mmol)。反應升到室溫攪拌16小時。0℃下，加飽和氯化銨水溶液(20mL)，分出有機相。水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物5c(490mg，產率：92.9%)。

MS m/z(ESI)：310.0[M+1]。

第三步

(S)-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽5d

將化合物5c(250mg，0.81mmol)溶於乙醇中(10mL)，冷卻到0℃，滴加氯化亞碸(256mg，2.15mmol，上海滬試化工有限公司)。反應在室溫攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物5d粗品(195mg，產率：99.9%)。粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：188.8[M-16]。

第四步

(S)-3-異丙基-6-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)胺基)-1,3,5-三嗪- 2,4(1H,3H)-二酮5

將化合物1c(119mg，0.54mmol)和化合物5d(195mg，0.81mmo)溶於N-甲基吡咯烷酮(6mL)，加入三乙胺(54mg，0.53mmol)，120℃攪拌16小時。用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物5(30mg，產率：15.6%)。

MS m/z(ESI)：359.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.49(brs,1H),7.68(brs,1H),7.48(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.25(m,1H),5.10(m,1H),4.81(m,1H),1.42(d,3H),1.29(d,6H)。

實施例6

(S)-6-((1-(5-環丙基-2-氟苯基)乙基)胺基)-3-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮6

第一步

5-環丙基-2-氟苯甲醛6b

將5-溴-2-氟苯甲醛6a(10.00g，49.26mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)和環丙基硼酸(6.35g，73.93mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)溶於1,4-二噁烷(100mL)和水(5mL)，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(2.42g，2.96mmol)和磷酸三鉀(27.15g，128.07mmol)，置換氮氣三次，100℃攪拌16小時。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6b(7.00g，產率：86.6%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 10.32(s,1H),7.52(m,1H),7.31(m,1H),7.05(m,1H),1.91(m,1H),1.01-0.97(m,2H),0.70-0.66(m,2H)。

第二步

(R)-N-(5-環丙基-2-氟苯甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺6c

將化合物6b(1.00g，6.09mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(738mg，6.09mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於二氯甲烷(20mL)，加入碳酸銫(2.38g，7.30mmol)，攪拌反應16小時。過濾，減壓濃縮，得到標題產物6c粗品(1.62g，產率：99.5%)。粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：268.0[M+1]。

第三步

(R)-N-((S)-1-(5-環丙基-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺6d

將化合物6c粗品(1.62g，6.06mmol)溶於二氯甲烷中(10mL)，氮氣置換三次。反應冷卻到-60℃，滴加3M甲基溴化鎂的2-甲基四氫呋喃溶液(4.25mL，12.75mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。氮氣保護下，反應在室溫攪拌5小時。加入飽和氯化銨溶液(10mL)，分出有機相。水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物6d(1.70g，產率：99.0%)。

MS m/z(ESI)：284.0[M+1]。

第四步

(S)-1-(5-環丙基-2-氟苯基)乙胺鹽酸鹽6e

將化合物6d(300mg，1.06mmol)溶於乙醇中(10mL)，冷卻到0℃，滴加氯化亞碸(335mg，2.82mmol，上海滬試化工有限公司)。反應在室溫攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物6e粗品(228mg，產率：99.9%)。粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：179.9[M+1]。

第五步

將化合物1c(156mg，0.71mmol)和化合物6e(190mg，0.88mmo)溶於N-甲基吡咯烷酮(8mL)，加入三乙胺(71mg，0.71mmol)，120℃攪拌16小時。用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物6(50mg，產率：21.3%)。

MS m/z(ESI)：333.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.48(brs,1H),7.20(brs,1H),7.12(m,1H),7.06(m,1H),6.98(m,1H),5.22(m,1H),4.80(m,1H),1.92(m,1H),1.40(d, 3H),1.29(d,6H),0.95-0.91(m,2H),0.65-0.62(m,2H)。

實施例7

(S)-6-((1-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙基)胺基)-3-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮7

第一步

(R)-N-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺7b

將雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-甲醛7a(2.9g，22.0mmol，採用專利申請“WO2019023147A1中說明書第512-513頁步驟1公開的方法”製備而得)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.8g，23.0mmol)溶於二氯甲烷(40mL)。加入碳酸銫(8.6g，26.4mmol)，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物7b粗品(5.7g)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：236.1[M+1]。

第二步

(R)-N-((S)-1-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺7c

-50℃下，向化合物7b粗品(2.8g，12.1mmol)的無水二氯甲烷(80mL)溶液中，滴加3M甲基溴化鎂的甲基四氫呋喃溶液(8.1mL，24.2mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。氮氣保護，室溫反應16小時。加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物7c(2.0g，產率：66.2%)。

MS m/z(ESI)：252.1[M+1]。

第三步

(S)-1-(雙環[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙胺鹽酸鹽7d

將化合物7c(500.0mg，2.0mmol)溶於甲醇(3mL)，滴加4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL)。反應攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物7d粗品(366.0mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：131.1[M-16]。

第四步

將化合物1c(182mg，0.82mmol)和化合物7d(182mg，0.99mmo)溶於N-甲基吡咯烷酮(6mL)，加入三乙胺(83mg，0.82mmol)，120℃攪拌16小時。用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物7(30mg，產率：12.1%)。

MS m/z(ESI)：301.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.46(brs,1H),7.22(brs,1H),7.15(m,1H),7.10-7.01(m,2H),4.96(m,1H),4.80(m,1H),3.14-3.08(m,4H),1.39(d,3H),1.29(d,6H)。

實施例8

(S)-6-((1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙基)胺基)-3-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮8

第一步

(R)-N-((2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺8b

將2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醛8a(1.0g，6.8mmol，江蘇艾康生物醫藥研發有限公司)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(860.0mg，7.1mmol，上海泰坦科技股份有限公司)溶於二氯甲烷(40mL)。加入碳酸銫(2.6g，8.1mmol)，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物8b粗品(1.8g)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：252.0[M+1]。

第二步

(R)-N-((S)-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺8c

-50℃下，向化合物8b粗品(1.7g，6.8mmol)的無水二氯甲烷(45mL)溶液中，滴加3M甲基溴化鎂的甲基四氫呋喃溶液(4.9mL，14.6mmol)。氮氣保護，室溫反應16小時。加入飽和氯化銨水溶液(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物8c(1.6g，產率：90.6%)。

MS m/z(ESI)：268.1[M+1]。

第三步

(S)-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙胺鹽酸鹽8d

將化合物8c(534.0mg，2.0mmol)溶於甲醇(3mL)，滴加4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL)。反應攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物8d粗品(400.0mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：147.1[M-16]。

第四步

將化合物1c(168mg，0.76mmol)和化合物8d(186mg，0.93mmo)溶於N-甲基吡咯烷酮(8mL)，加入三乙胺(77mg，0.76mmol)，120℃攪拌16小時。用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物8(15mg，產率：6.2%)。

MS m/z(ESI)：317.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.45(brs,1H),7.21-7.16(m,2H),6.80-6.74(m,2H),4.95(m,1H),4.80(m,1H),4.52-4.49(m,2H),3.14-3.11(m,2H),1.39(d,3H),1.29(d,6H)。

實施例9

(S)-6-((1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)胺基)-3-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮9

第一步

(R)-N-(1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺9b

向1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙-1-酮9a(1.0g，6.3mmol，梯希愛(上海)化成工業發展有限公司)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.1g，8.8mmol，上海泰坦科技股份有限公司)的無水四氫呋喃(20mL)中，加入1M三異丙氧基氯化鈦己烷溶液(7.5mL，7.5mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。65℃下攪拌反應16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物9b(570.0mg，產率：34.7%)。

MS m/z(ESI)：264.0[M+1]。

第二步

(R)-N-((S)-1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺9c

-78℃下，向化合物9b(570mg，2.2mmol)的無水四氫呋喃(10mL)中，滴加1M三第二丁基硼氫化鋰四氫呋喃溶液(3.5mL，3.5mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。0℃反應1小時。加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，得到標題產物9c粗品(570mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：266.1[M+1]。

第三步

(S)-1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙胺鹽酸鹽9d

將化合物9c粗品(570mg，2.2mmol)溶於甲醇(3mL)，滴加4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL)。反應攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物9d粗品(430.0mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：145.1[M-16]。

第四步

(S)-6-((1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)胺基)-3-異丙基-1,3,5-三嗪- 2,4(1H,3H)-二酮9

將化合物1c(170mg，0.77mmol)和化合物9d(186mg，0.94mmo)溶於N-甲基吡咯烷酮(8mL)，加入三乙胺(78mg，0.77mmol)，120℃攪拌16小時。用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物9(30mg，產率：12.4%)。

MS m/z(ESI)：315.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.45(brs,1H),7.20-7.17(m,3H),7.08(m,1H),4.98(m,1H),4.80(m,1H),2.85-2.80(m,4H),2.03-1.97(m,2H),1.39(d,3H),1.29(d,6H)。

實施例10

(S)-3-異丙基-6-((1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙基)胺基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮10

第一步

(R)-2-甲基-N-(1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙亞基)丙烷-2-亞磺醯胺10b

向1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙-1-酮10a(2.0g，11.5mmol，阿法埃莎(天津)化學有限公司)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.1g，17.3mmol，上海泰坦科技股份有限公司)的無水四氫呋喃(20mL)中，加入四乙氧基鈦(4.0g，17.3mmol，安耐吉化學)。65℃下攪拌反應16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物10b(2.6g，產率：81.6%)。

MS m/z(ESI)：278.0[M+1]。

第二步

(R)-2-甲基-N-((S)-1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺10c

將化合物10b(350mg，1.26mmol)溶於四氫呋喃中(10mL)，氮氣置換三次。反應冷卻到-78℃，滴加1M三第二丁基硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(2.02mL，2.02mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。氮氣保護下，0℃反應攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液(10mL)，分出有機相。水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物10c(340mg，產率：96.4%)。

MS m/z(ESI)：280.0[M+1]。

第三步

(S)-1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙胺鹽酸鹽10d

將化合物10c(340mg，1.22mmol)溶於乙醇中(10mL)，冷卻到0℃，滴加氯化亞碸(290mg，2.43mmol，上海滬試化工有限公司)。反應在室溫攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物10d粗品(257mg，產率：99.8%)。粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：158.9[M-16]。

第四步

將化合物1c(271mg，1.23mmol)和化合物10d(257mg，1.47mmo)溶於N-甲基吡咯烷酮(8mL)，加入三乙胺(124mg，1.23mmol)，120℃攪拌16小時。用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物10(40mg，產率：9.9%)。

MS m/z(ESI)：329.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.48(brs,1H),7.23(brs,1H),7.04-6.99(m,3H),4.94(m,1H),4.80(m,1H),2.71-2.63(m,4H),1.75-1.69(m,4H),1.37(d,3H),1.29(d,6H)。

實施例11

(S)-6-((1-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙基)胺基)-3-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮11

第一步

5-氟苯并呋喃-6-羧酸甲酯11b

將6-溴-5-氟苯并呋喃11a(3.20g，14.88mmol，採用專利申請“WO2017219948A1說明書中第36頁中間體A1.2b的合成方法”製備而得)溶於甲醇(50mL)，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(1.26g，1.49mmol)和N,N-二異丙基乙胺(3.01g，29.75mmol)，用一氧化碳氣體置換三次，70℃下攪拌反應40小時。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物11b(1.50g，產率：51.9%)。

MS m/z(ESI)：194.8[M+1]。

第二步

5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-羧酸甲酯11c

將化合物11b(1.50g，7.73mmol)溶於甲醇(50mL)，加入10%鈀碳加氫催化劑(濕)，氫氣置換三次，攪拌反應16小時。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物11c(1.37g，產率：90.4%)。

MS m/z(ESI)：196.8[M+1]。

第三步

(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲醇11d

將化合物11c(1.37g，7.0mmol)溶於四氫呋喃(30mL)溶液中，滴加2M硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(34.9mL，69.8mmol)，室溫攪拌反應16小時。冰浴下，加入甲醇(5mL)淬滅反應，用1M鹽酸調節反應液pH=6，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物11d(1.05g，產率：89.4%)。

MS m/z(ESI)：190.0[M+22]。

第四步

5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-甲醛11e

將化合物11d(1.05g，6.24mmol)溶於二氯甲烷(20mL)溶液中，加入Dess-Martin氧化劑(3.97g，9.36mmol)，室溫反應2小時。冰浴下，加入飽和硫代硫酸鈉(20mL)和飽和碳酸氫鈉(20mL)淬滅反應，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物11e(1.03g，產率：99.3%)。

MS m/z(ESI)：167.0[M+1]。

第五步

(R)-N-((5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺11f

將化合物11e(1.30g，7.82mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.42g，11.72mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於二氯甲烷(20mL)。加入碳酸銫(1.58g，14.09mmol)，攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物11f粗品(2.80g)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：270.0[M+1]。

第六步

(R)-N-((S)-1-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺11g

-50℃下，向化合物11f粗品(2.80g，10.40mmol)的無水二氯甲烷(45mL)溶液中，滴加3M甲基溴化鎂的甲基四氫呋喃溶液(6.93mL，20.79mmol)。氮氣保護，室溫反應2小時。加入飽和氯化銨水溶液(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物11g(1.50g，產率：50.56%)。

MS m/z(ESI)：286.0[M+1]。

第七步

(S)-1-(5-氟-2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙胺鹽酸鹽11h

將化合物11g(300mg，1.05mmol)溶於乙醇(10mL)，滴加氯化亞碸(250mg，2.10mmol)。反應攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物11h粗品(228mg)，粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：164.9[M-16]。

第八步

將化合物1c(232mg，1.05mmol)和化合物11h(228mg，1.05mmo)溶於N-甲基吡咯烷酮(6mL)，加入三乙胺(106mg，1.05mmol)，120℃攪拌16小時。用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物11(90mg，產率：25.7%)。

MS m/z(ESI)：334.9[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.52(brs,1H),7.28(brs,1H),7.08(d,1H),6.75(m,1H),5.14(m,1H),4.79(m,1H),4.53-4.50(m,2H),3.16-3.13(m,2H),1.38-1.37(d,3H),1.30-1.28(d,6H)。

實施例12

(S)-6-((1-(2-氟-5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)乙基)胺基)-3-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮12

第一步

2-氟-5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯甲醛12a

將化合物1d(61.55g，363.25mmol)和6-甲基吡啶-3-酚(20.00g，183.28mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於二氯甲烷(800mL)，加入三乙胺(37.02g，366.53mmol)，吡啶(28.99g，366.50mmol)和無水醋酸銅(66.58g，366.57mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)，反應攪拌24小時。鋪矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物12a(8.00g，產率：18.9%)。

MS m/z(ESI)：231.9[M+1]。

第二步

(R)-N-(2-氟-5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺12b

將化合物12a(8.00g，34.60mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.29g，51.90mmol)溶於二氯甲烷(200mL)，加入碳酸銫(20.30g，62.27mmol)，攪拌反應16小時。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物12b(8.20g，產率：70.9%)。

MS m/z(ESI)：334.9[M+1]。

第三步

(R)-N-((S)-1-(2-氟-5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺12c

將化合物12b(8.20g，24.52mmol)溶於二氯甲烷(100mL)。氮氣保護下，反應冷卻到-60℃，滴加3M甲基溴化鎂的2-甲基四氫呋喃溶液(17.2mL，51.49mmol，上海泰坦科技股份有限公司)。反應升到室溫攪拌5小時。0℃下，加飽和氯化銨水溶液(100mL)，分出有機相。水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物12c(2.10g，產率：24.4%)。

MS m/z(ESI)：349.0[M-1]。

第四步

(S)-1-(2-氟-5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)乙胺鹽酸鹽12d

將化合物12c(1.10g，3.14mmol)溶於乙醇中(12mL)，冷卻到0℃，滴加氯化亞碸(747mg，6.28mmol)。反應在室溫攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物12d粗品(887mg，產率：99.9%)。粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：247.0[M+1]。

第五步

將化合物1c(694mg，3.14mmol)和化合物12d(887mg，3.14mmo) 溶於N-甲基吡咯烷酮(12mL)，加入三乙胺(317mg，3.13mmol)，120℃攪拌16小時。用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物12(480mg，產率：38.3%)。

MS m/z(ESI)：399.9[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.53(brs,1H),8.22(d,1H),7.34-7.21(m,4H),7.12(m,1H),6.95(m,1H),5.22(m,1H),4.79(m,1H),2.45(s,3H),1.41(d,3H),1.29(d,6H)。

實施例13

(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-異丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮13

第一步

(R)-N-((S)-1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺13b

將(R)-N-(2-氟-5-甲基苯甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺13a(6.90g，28.59mmol，採用專利申請“WO2020092208A1說明書中第56頁中間體3B的合成方法”製備而得)溶於二氯甲烷中(100mL)，氮氣置換三次。反應冷卻到-60℃，滴加3M甲基溴化鎂的2-甲基四氫呋喃溶液(19.1mL，57.18mmol)。氮氣保護下，反應在室溫攪拌2小時。加入飽和氯化銨溶液(100mL)，分出有機相。水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物13b(5.60g，產率：76.1%)。

MS m/z(ESI)：258.0[M+1]。

第二步

(S)-1-(2-氟-5-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽13c

將化合物13b(670mg，2.60mmol)溶於乙醇中(10mL)，冷卻到0℃，滴加氯化亞碸(620mg，5.21mmol)。反應在室溫攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物13c粗品(493mg，產率：99.9%)。粗品無需純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：153.9[M+1]。

第三步

將化合物1c(712mg，3.22mmol)和化合物13c(493mg，2.60mmo)溶於N-甲基吡咯烷酮(10mL)，加入三乙胺(326mg，3.22mmol)，120℃攪拌16小時。用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物13(400mg，產率：40.6%)。

MS m/z(ESI)：306.9[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.42(brs,1H),7.22-7.05(m,4H),5.21(m,1H),4.79(m,1H),2.28(s,3H),1.40(d,3H),1.29(d,6H)。

實施例14

(S)-6-((1-(2-氟-5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮14

第一步

4-異氰氧基四氫-2H-吡喃14b

15℃下，向二(三氯甲基)碳酸酯(11.9g，40.0mmol，上海泰坦科技股份有限公司)的無水二氯甲烷(30mL)中，緩慢滴加四氫-2H-吡喃-4-胺14a(10.0 g，100.0mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)和N,N-二異丙基乙胺(28.4g，220.0mmol，上海泰坦科技股份有限公司)的無水二氯甲烷(120mL)溶液。室溫反應2小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物14b粗品。粗品無需純化直接用於下一步。

第二步

6-(1H-吡唑-1-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮14c

-10℃下，向化合物1b(10.5g，95.2mmol)和化合物14b粗品的無水N,N-二甲基乙醯胺(120mL)溶液中，緩慢滴加1,8-二偶氮雜雙螺環[5.4.0]十一-7-烯(15.2g，100.0mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)。反應在0℃下攪拌1小時。隨後，反應在0℃下，加入羰基二咪唑(23.2g，142.8mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)和1,8-二偶氮雜雙螺環[5.4.0]十一-7-烯(21.7g，142.8mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)。反應在60℃攪拌16小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入二氯甲烷，攪拌，過濾，收集濾餅，減壓乾燥，得到標題產物14c(16.6g，兩步產率：63.4%)。

MS m/z(ESI)：264.1[M+1]。

第三步

將化合物14c(148.3mg，0.7mmol)和化合物12d(198.0mg，0.7mmo)溶於N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(452.6mg，3.5mmol)，140℃微波反應2小時。用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T Prep C18 5um 30*150mm，沖提體系：水(10mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在20分鐘內由16%(v/v)升至36%(v/v)， 30mL/min，檢測波長214&254nm)，得到標題產物14(95.0mg，產率：30.7%)。

MS m/z(ESI)：442.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.20(s,1H),7.79(brs,1H),7.30(m,1H),7.23-7.19(m,2H),7.14(m,1H),6.92(m,1H),5.26(m,1H),4.66(m,1H),3.87-3.83(m,2H),3.32-3.25(m,3H),2.51-2.44(m,3H),2.41(s,3H),1.42-1.33(m,4H)。

實施例15

(S)-6-((1-(3-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮15

將化合物14c(337.0mg，1.3mmol)和化合物4e(338.9mg，0.7mmo)溶於N-甲基吡咯烷酮(4mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(827.3mg，6.4mmol)，140℃微波反應2小時。用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T Prep C18 5um 30*150mm，沖提體系：水(10mM碳酸氫銨)、乙腈，乙腈在20分鐘內由16%(v/v)升至36%(v/v)，30mL/min，檢測波長214&254nm)，得到標題產物15(166.0mg，產率：30.6%)。

MS m/z(ESI)：424.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.24(d,1H),7.66(brs,1H),7.36-7.33 (m,2H),7.26(d,1H),7.14(d 1H),7.05(s,1H),6.85(d 1H),5.04(m,1H),4.66(m,1H),3.89-3.85(m,2H),3.31-3.27(m,3H),2.51-2.47(m,3H),2.45(s,3H),1.41-1.38(m,4H)。

實施例16

(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮16

將化合物14c(425mg，1.61mmol)和化合物13c(297mg，1.94mmo)溶於1,4-二噁烷(10mL)，120℃反應攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物16(310mg，產率：55.1%)。

MS m/z(ESI)：349.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.50(brs,1H),7.28-7.05(m,4H),5.22(m,1H),4.64(m,1H),3.90-3.86(m,2H),3.33-3.27(m,2H),2.54-2.42(m,2H),2.28(s,3H),1.45-1.39(m,5H)。

實施例17

(S)-3-環己基-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮17

第一步

3-環己基-6-(1H-吡唑-1-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮17b

將環己基異氰酸酯17a(8.97g，71.66mmol，上海泰坦科技股份有限公司)和化合物1b(10.00g，68.22mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(50mL)，反應冷卻到-10℃，滴加1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(17.18g，68.22mmol)，5分鐘後滴畢，反應在冰浴下繼續攪拌30分鐘。隨後，在冰浴下，加入N,N-羰基二咪唑(14.73g，102.33mmol)，反應冷卻到-5℃，滴加1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(25.77g，102.33mmol)，10分鐘後滴畢，反應在冰浴下繼續攪拌1小時。室溫下，加入2N鹽酸(197mL)，30分鐘後滴畢。過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到標題產物17b(16.00g，產率：89.8%)。

MS m/z(ESI)：262.0[M+1]。

第二步

將化合物17b(680mg，2.60mmol)和化合物13c(392mg，2.56mmo)溶於1,4-二噁烷(10mL)，120℃下反應攪拌16小時。反應液濃縮乾，用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm，5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物17(420mg，產率：46.6%)。

MS m/z(ESI)：347.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.45(brs,1H),7.27-7.05(m,4H),5.21(m,1H),4.38(m,1H),2.28(s,3H),2.23-2.14(m,2H),1.75-1.72(m,2H),1.58(m,1H),1.50-1.47(m,2H),1.41-1.40(d,3H),1.28-1.18(m,2H),1.07(m,1H)。

生物學評價

以下結合測試例進一步描述解釋本揭露，但這些實施例並非意味著限制本揭露的範圍。

測試例1、本揭露化合物對肌球蛋白ATP酶活性的抑制效應。

以下方法用來測定本揭露化合物對肌球蛋白ATP酶活性的抑制效應，實驗方法簡述如下：

實驗材料及儀器

1、心肌肌動蛋白(Cytoskeleton，AD99)

2、肌球蛋白馬達蛋白S1片段(Myosin Motor Protein S1 Fragment)(Cytoskeleton，CS-MYS03)

3、ATP(Sigma，A7699-1G)

4、UltraPure^TM 1M Tris-HCl緩衝液，pH 7.5(Thermo，15567027)

5、CytoPhos^TM磷酸鹽檢測生物試劑盒(Cytoskeleton，BK054)

6、氯化鎂溶液(Sigma，68475-100ML-F)

7、氯化鉀溶液(Sigma，60142-100ML-F)

8、EGTA(Sigma，E3889-100G)

9、96孔板(Corning，3697)

10、U型底96孔板(Corning，3795)

11、酶標儀(BMG，PHERAstar)

12、恆溫培養箱(上海博迅，SPX-100B-Z)

二、實驗步驟

心肌肌動蛋白1.61μM，肌球蛋白馬達蛋白S1片段0.07μM與不同濃度的小分子化合物(首濃度100μM，3倍梯度稀釋9個濃度)混合，37℃孵育1小時。再加入ATP 120μM，37℃孵育2小時。最後每孔加入CytoPhos^TM磷酸鹽側生物試劑盒中的檢測溶液(70μL/孔)，室溫孵育10min。用酶標儀讀取650nM波長的OD值，根據標準曲線計算Pi的量，數據使用GraphPad軟體處理，根據化合物各濃度與相應的抑制率繪出抑制曲線，並計算抑制率達到50%時化合物的濃度即IC₅₀值。實驗結果詳見表1。

表1 本揭露化合物對肌球蛋白ATP酶的抑制活性

結論：本揭露化合物對肌球蛋白ATP酶具有很好的抑制作用。

測試例2：本揭露化合物在Beagle犬體內的藥物代謝動力學評價

1、摘要

以Beagle犬(比格犬)為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了Beagle 犬灌胃及靜脈注射給予待測化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在Beagle犬體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、實驗方案

2.1 實驗藥品

實施例16化合物、化合物MYK-461(

，WO2014205223A1的實施例1)。

2.2 實驗動物

實施例16化合物的Beagle犬藥物代謝：Beagle犬8隻，雌雄各半，平均分成2組，每組4隻，上海美迪西生物醫藥有限公司提供。

化合物MYK-461的Beagle犬藥物代謝：Beagle犬6隻，雄性，平均分成2組，每組3隻，由上海美迪西生物醫藥有限公司提供。

2.3 藥物配製

稱取一定量實施例16化合物，加入5%DMSO、30%PG、30%PEG400和35%生理鹽水配置成澄明溶液。

稱取一定量化合物MYK-461，加入5%DMSO、20%PG、20%PEG400和55%生理鹽水配置成澄明溶液。

2.4 給藥

Beagle犬禁食一夜後分別灌胃及靜脈注射給藥，給藥劑量分別為2mg/kg、0.5mg/kg，給藥體積分別為5mL/kg、2mL/kg。

3、操作

灌胃給藥組於給藥前及給藥後0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、12.0h、24.0h，由頸靜脈或前肢靜脈採血1.0mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心5min(4℃)，1h內分離血漿，-80℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後3h進食。

靜脈注射給藥組於給藥前及給藥後5min、0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12.0h、24.0h採血，處理同灌胃給藥組。

測定不同濃度的藥物灌胃及靜脈注射給藥後Beagle犬血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的Beagle犬血漿30μL，加入內標溶液(實施例16化合物的內標：華法林100ng/mL；化合物MYK-461的內標：甲苯磺丁脲100ng/mL)，甲醇300μL，渦旋混合1分鐘，離心7分鐘(離心力18000g)，將200μL上清液轉移到96孔盤，血漿樣品取上清液1μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

表2 本揭露化合物在Beagle犬體內的藥物代謝動力學參數

結論：本揭露的實施例16化合物在Beagle犬體內的藥物代謝吸收良好。另外，本揭露實施例16化合物的T_1/2有明顯的縮短。化合物MYK-461由於T_1/2比較長，在臨床上蓄積比較嚴重，臨床給藥需要不斷地調整，增加了用藥風險。縮短T_1/2，可以較少或避免臨床上藥物在體內蓄積，有利於病人用藥劑量確定，避免因蓄積造成的風險。顯然，本揭露的實施例16化合物較化合物MYK-461具有明顯的藥物代謝動學優勢。

測試例3：本揭露化合物在食蟹猴體內的藥物代謝動力學評價

1、摘要

以食蟹猴為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了食蟹猴灌胃及靜脈注射給予待測化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在食蟹猴體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、實驗方案

2.1 實驗藥品

實施例16化合物、化合物MYK-461。

2.2 實驗動物

實施例16化合物的食蟹猴藥物代謝：食蟹猴8隻，雌雄各半，平均分成2組，每組4隻，由上海美迪西生物醫藥有限公司提供。

化合物MYK-461的食蟹猴藥物代謝：食蟹猴6隻，雄性，平均分成2組，每組3隻，由上海美迪西生物醫藥有限公司提供。

2.3 藥物配製

2.4 給藥

食蟹猴禁食一夜後分別灌胃及靜脈注射給藥，給藥劑量分別為2mg/kg、0.5mg/kg，給藥體積分別為5mL/kg、2mL/kg。

3、操作

灌胃給藥組於給藥前及給藥後0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h由前肢靜脈採血1.0mL，置於EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心5min(4℃)，1h內分離血漿，-80℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後3h進食，自由飲水。

測定不同濃度的藥物灌胃及靜脈注射給藥後食蟹猴血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的食蟹猴血漿20μL，加入內標溶液(實施例16化合物的內標：維拉帕米10ng/mL；化合物MYK-461內標：喜樹鹼100ng/mL)，甲醇400μL，渦旋混合1分鐘，離心7分鐘(離心力18000g)，將200μL上清液轉移到96孔盤，血漿樣品取上清液2μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

表3 本揭露化合物在食蟹猴體內的藥物代謝動力學參數

結論：本揭露的實施例16化合物化合物在食蟹猴體內的藥物代謝吸收良好。另外，本揭露實施例16化合物化合物的T_1/2有明顯的縮短。化合物MYK-461由於T_1/2比較長，在臨床上蓄積比較嚴重，臨床給藥需要不斷地調整，增加了用藥風險。縮短T_1/2，可以較少或避免臨床上藥物在體內蓄積，有利於病人用藥劑量確定，避免因蓄積造成的風險。顯然，本揭露的實施例16化合物較化合物MYK-461具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

測試例4：本揭露化合物對SD大鼠灌胃重複給藥14天的毒性代謝動力學評價

1、摘要

以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了SD大鼠灌胃給予待測化合物後不同時刻血漿和給藥溶液中的藥物原形的濃度。研究本揭露化合物在SD大鼠體內的毒性代謝動力學行為，評價其毒性代謝動力學特徵。

2、實驗方案

2.1 試驗藥品

實施例16化合物、化合物MYK-461。

2.2 實驗動物

SD大鼠24隻，雌雄各半，平均分為6組，每組4隻，每組雌雄各半，由維通利華實驗動物有限公司提供。

2.3 藥物配製

稱取一定量實施例16化合物，加入15%PEG400和85%(10%TPGS+1%HPMC K100LV)配置成淡黃色均勻混懸溶液。

稱取一定量化合物MYK-461，加入0.5%MC配置成無色澄明溶液。

2.4 給藥

灌胃給藥，實施例16化合物的給藥劑量分別為5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg，給藥體積分別均為10mL/kg。

化合物MYK-461的給藥劑量分別為0.5mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg，給藥體積分別均為10mL/kg。

3、操作

第1天於給藥後0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、24.0h由眼眶採血0.2mL，第7天和第14天於給藥前和給藥後0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、24.0h由眼眶採血0.2mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心1min(4℃)，1h內分離血漿，-20℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後2h進食。

測定不同濃度的藥物灌胃給藥後SD大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的SD大鼠血漿20μL，加入50μL內標溶液(實施例16化合物的內標：維拉帕米100ng/mL；化合物MYK-461的內標：喜樹鹼100ng/mL)，乙腈200μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(3700轉/分鐘)，血漿樣品取上清液1μL進行LC/MS/MS分析。

4、毒性代謝動力學參數結果

表4 本揭露化合物在SD大鼠體內的毒性代謝動力學參數

結論：本揭露的實施例16化合物對SD大鼠灌胃重複給藥14天後在SD大鼠體內的蓄積不明顯，而化合物MYK-461在SD大鼠體內蓄積嚴重，增加了用藥風險。顯然，本揭露的實施例16化合物較化合物MYK-461具有明顯的毒性代謝動力學優勢。

測試例5：本揭露化合物在人肝微粒體中反應性代謝產物鑑定

本揭露化合物在人肝微粒體中反應性代謝產物鑑定採用如下實驗方法：

一、實驗材料及儀器

1、磷酸緩衝液(購買自上海生工)

2、NADPH(ACROS，A2646-71-1)

3、人肝微粒體(Corning Gentest，Cat No，452161，Lot No.905002)

4、Thermo UHPLC-Q-Exactive Orbitrap質譜儀(Thermo Fisher Scientific)

5、Acquity BEH C₁₈管柱，2.1×100mm，1.7μm(美國Waters公司)

6、陽性對照化合物(雙氯芬酸，Diclofenac)。

二、實驗藥品

實施例16化合物、化合物MYK-461。

三、實驗步驟

1、受試化合物溶液配製：取受試化合物適量，精密稱定，加入適量的DMSO溶解後混合均勻，即得濃度為30mM的儲備溶液。將濃度為10mM的儲備液用50%乙腈/水(v/v)稀釋10倍，得到濃度為3.0mM的工作溶液1。將濃度為3.0mM的工作溶液1用PBS稀釋10倍，得到300μM的工作溶液2，使用前於4℃保存。

2、磷酸緩衝液配製：分別稱取K₂HPO₄和KH₂PO₄適量，溶於4L的純水中，配成濃度為100mM的緩衝溶液，然後用磷酸或者氫氧化鈉調整pH值為7.4。

3、肝微粒體溶液配製：分別取各個種屬的肝微粒體儲存液(濃度為20mg/mL)適量，用濃度為100mM的磷酸緩衝液(pH 7.4)稀釋到1.43mg/mL微粒體溶液。

4、NADPH輔因子溶液的配製：稱取NADPH和氯化鎂適量，溶於適量的濃度為100mM的磷酸緩衝液(pH值為7.4)中，使得NADPH和氯化鎂的濃度分別為10mM和30mM，備用。

5、谷胱甘肽(GSH)溶液的配製：稱取GSH適量，溶於適量的濃度為100mM的磷酸緩衝液(pH值為7.4)中，使得GSH的濃度為50mM，備用。

6、孵育體系如下所示：

精密移取20μL濃度為300μM的工作液2，加入到1.5mL離心管中，再加入140μL濃度為1.43mg/mL的肝微粒體溶液，使得孵育體系中肝微粒體蛋白濃度為1mg/mL。再加入20μL濃度為10mM的NADPH溶液和20μL濃度為50mM的GSH溶液後，放入37℃恆溫孵育箱中震盪孵育，並開始計時。孵育開始60min後，從孵育箱中取出孵育樣品，加入1000μL冰冷乙腈溶液，終止反應並在室溫下放置10min後，12000rpm離心10min。移取全部上清液於離心管中，37℃真空濃縮至乾。殘留物用200μL 25%乙腈/水溶液複溶，12000rpm離心10min，移取上清液至96孔板中，吸取5μL進行LC/MS分析。對於空白樣品，加入20μL PBS代替工作液2。對於NCF樣品，加入20μL PBS代替GSH溶液。陽性對照雙氯芬酸(10μM)同受試化合物。採集數據經Xcalibur軟體處理分析，根據精確分子量，二級質譜碎片分析本揭露化合物是否會發生代謝活化產生反應性代謝產物。

表5 本揭露化合物在人肝微粒體中反應性代謝產物鑑定

結論：實驗中未檢測到與本揭露實施例16化合物相關的GSH結合物，但檢測到與化合物MYK-461相關的GSH結合物，由此可知，本揭露的實施例16化合物較化合物MYK-461表現出更好的安全性。

Claims

一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

環A選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R¹選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、C(O)R⁶、C(O)OR⁷、S(O)_tR⁸、S(O)_tNR⁹R¹⁰、C(O)NR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰和
；

各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、C(O)R⁶、C(O)OR⁷、S(O)_tR⁸、S(O)_tNR⁹R¹⁰、C(O)NR⁹R¹⁰和NR⁹R¹⁰；

或者R¹和相鄰的一個R²，或者兩個相鄰的R²，與環A稠合形成環烷基或雜環基；其中，該環烷基或雜環基視需要地被選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

L₂選自共價鍵、(CH₂)_r、C(O)、NR^a、氧原子和硫原子；

R^a選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

環C選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R^3a選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要地被選自鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

R^3b為氫原子；

R⁰為烷基或
；其中，該烷基視需要地被選自鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

L₁為共價鍵或(CH₂)_r；

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、側氧、氰基、硝基、羥基、羥烷基、C(O)R⁶、C(O)OR⁷、S(O)_tR⁸、S(O)_tNR⁹R¹⁰、C(O)NR⁹R¹⁰、環烷基、-(CH₂)_r-環烷基、雜環基、-(CH₂)_r-雜環基、芳基、-(CH₂)_r-芳基、雜芳基和-(CH₂)_r-雜芳基；

R⁶在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要地被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

R⁷在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁸在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁹和R¹⁰在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、-(CH₂)_r-環烷基、雜環基、-(CH₂)_r-雜環基、芳基、-(CH₂)_r-芳基、雜芳基和-(CH₂)_r-雜芳基；或者R⁹和R¹⁰與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、烷基、側氧、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

p為0、1、2、3、4、5或6；

r為0、1、2、3、4、5或6；

m為0、1、2、3或4；

s為0、1、2、3、4、5或6；並且

t為0、1或2。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(I-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、R⁰、R¹、R²、R^3a、R^3b和m如請求項1中所定義。
如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A選自3至8員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；較佳地，環A為苯基。
如請求項1或3所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R⁰、R¹、R²、R^3a、R^3b和m如請求項1中所定義。
如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R⁰、R¹、R²、R^3a、R^3b和m如請求項1中所定義。
如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁰選自C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至12員雜環基；較佳地，R⁰選自C_1-6烷基、3至6員環烷基和3至6員雜環基；進一步佳地，R⁰選自異丙基、四氫吡喃基和環己基；更佳地，R⁰為異丙基或四氫吡喃基；最佳地，R⁰為四氫吡喃基。
如請求項1至3、6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和
；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自3至8員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；p為0、1、2、3、4、5或6；R²選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和C_1-6鹵烷氧基；或者R¹和相鄰的一個R²，或者兩個相鄰的R²，與環A稠合形成3至8員環烷基或3至12員雜環基。
如請求項1至3、6至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹選自C_1-6烷基、C_1-6鹵烷氧基和
；L₂為共價鍵或氧原子；環C選自環丙基、四氫呋喃基和吡啶基；各個R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；p為0、1或2；各個R²相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；或者R¹和相鄰的一個R²與環A稠合形成環丁基、四氫呋喃基、環戊基和環己基。
如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^3a選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；較佳地，R^3a為C_1-6烷基；更佳地，R^3a為甲基。
如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IA)所示的化合物或其鹽(較佳為鹽酸鹽)與通式(V)=所示的化合物發生親核取代反應，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^w為離去基團，較佳為吡唑基；

環A、R⁰、R¹、R²、R^3a、R^3b和m如請求項1中所定義。
一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項12所述的醫藥組成物在製備肌球蛋白(Myosin)抑制劑中的用途。
一種如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項12所述的醫藥組成物在製備用於治療疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症選自射血分數保留的舒張性心衰竭、缺血性心臟病、心絞痛、限制型心肌病、舒張功能障礙、肥厚型心肌病(HCM)、正常射血分數心衰竭(HFpEF)、射血分數中間值心衰(HFmREF)、瓣膜疾病、主動脈瓣狹窄、炎性心肌病、勒夫勒心內膜炎、心肌心內膜纖維化、浸潤性心肌病、血色素沉著症、法布瑞氏症、糖原貯積病、先天性心臟病、法洛四聯症、左心室肥厚、難治性心絞痛和恰加斯病；較佳選自缺血性心臟病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、炎性心肌病、浸潤性心肌病、先天性心臟病和左心室肥厚；更佳為肥厚型心肌病(HCM)；最佳為非梗阻性肥厚型心肌病(nHCM)或梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)。