JP2023550444A - トリアジンジオン系誘導体、その調製方法及びその医薬的応用 - Google Patents

トリアジンジオン系誘導体、その調製方法及びその医薬的応用 Download PDF

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Abstract

トリアジンジオン系誘導体、その調製方法及びその医薬的応用を提供する。具体的に、一般式（Ｉ）で示されるトリアジンジオン系誘導体、その調製方法及び当該誘導体を含む医薬組成物、並びにその治療剤としての使用、特に、ミオシン（Ｍｙｏｓｉｎ）阻害剤の調製における使用と肥大型心筋症（ＨＣＭ）又はＨＣＭ関連の病態生理学的特徴を持つ心臓病を治療するための薬剤の調製における使用を提供する。JPEG2023550444000158.jpg50170

Description

本開示は、医薬分野に属し、トリアジンジオン系誘導体、その調製方法及びその医薬的応用に関する。特に、本開示は、一般式（Ｉ）で示されるトリアジンジオン系誘導体、その調製方法及び当該誘導体を含む医薬組成物、並びにミオシン（Ｍｙｏｓｉｎ）阻害剤の調製におけるその用途と肥大型心筋症（ＨＣＭ）又はＨＣＭ関連の病態生理学的特徴を持つ心臓病を治療するための薬剤の調製におけるその用途に関する。
肥大型心筋症（ＨＣＭ）は、遺伝子突然変異に関連する顕性遺伝性心筋疾患である。全世界の発症率は約０．２％であり、３５歳以下の若者の突然死を引き起こす最も重要な原因となっている（Ｃ． Ｖａｕｇｈａｎ Ｔｕｏｈｙ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ， ２２， ２０２０， ２２８－２４０）。臨床所見の特徴としては、左室壁が非対称性肥大で、常に心室中隔に侵入し、心室内腔が小さくなり、左室の血液充満が阻まれ、心室拡張期コンプライアンスが低下することである。左室流出路における閉塞の有無によって、閉塞性と非閉塞性肥大型心筋症に分けられている。現在臨床的に、肥大型心筋症への治療は、β－遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬により心臓収縮を低下させ、症状を緩和することが多い。しかし、これらの治療は、何れも一時的に和らげるものである。ＨＣＭは末期まで進行すると、心臓移植しかできなくなる（Ｒ ａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｒａｍａｒａｊ， Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｒｅｖｉｅｗ， １６（４）， ２００８， １７２－１８０）。そのため、ＨＣＭ発症の根源に対する治療方法の発見は、切実に迫られている。
従来の研究では、７０％のＨＣＭ患者は、何れもミオティリン遺伝子突然変異によるものであると分かった。そのうちの５％～７％の患者には、複数の部位の突然変異が発見された。現在、約７０余りの病因性突然変異が既に確定されたが、これらの突然変異の多くは家族特異性を有し、例えば、ＭＹＨ７ Ｒ４０３ＱとＲ４５３Ｃ突然変異 （Ｎｏｒｂｅｒｔ Ｆｒｅｙ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ， ９， ２０１１ ， ９１－１００； Ｍ． Ｓａｂａｔｅｒ－Ｍｏｌｉｎａ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， ９３， ２０１８， ３－１４）のような僅か数個のホットスポットしか確定されていない。遺伝子突然変異による発症確率についての研究によって、ＭＹＨ７遺伝子突然変異患者は、約３０％を占めていると発見された。他のミオティリン遺伝子と比べて、ＭＹＨ７は、疾患の早発及びより重度の心筋肥大につながる。ミオシンは、筋原線維の太いフィラメントの構成単位であり、筋肉運動で重要な役割を果たしている。その分子形状はもやし状であり、２本の重鎖と複数本の軽鎖から構成されている。ミオシンのヘッドはアクチンと結合してクロスブリッジを形成することで、ミオシンのＡＴＰ酵素活性が大きく向上し、ＡＴＰ加水分解反応を触媒し、エネルギーが発生してクロスブリッジの滑走を促進し、筋肉収縮を行わせる。研究の結果によると、ＭＹＨ７遺伝子突然変異により、ミオシンＡＴＰ酵素活性が向上し、ミオシンスーパーリラックス状態（ｓｕｐｅｒ－ｒｅｌａｘｅｄ ｓｔａｔｅ、ＳＲＸ）の割合が低減し、ミオシンとアクチンとの間のクロスブリッジが増加し、心臓収縮機能異常を引き起こすことになる（Ｅｒｉｃ Ｍ． Ｇｒｅｅｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ３５１（６２７３）， ２０１６， ６１７－６２１； Ｒｕｔｈ Ｆ． Ｓｏｍｍｅｓｅ，ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １１０（３１）， ２０１３， １２６０７－１２６１２）。従って、ミオシンは、肥大型心筋症を治療する重要な標的である。
現在開示されているミオシン阻害剤についての特許出願は、ＷＯ２０１４２０５２２３Ａ１、ＷＯ２０１４２０５２３４Ａ１、ＷＯ２０１９０２８３６０Ａ１、ＷＯ２０２００９２２０８Ａ１及びＣＮ１１０６９８４１５Ａなどを含む。
本開示は、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする：
そのうち、
環Ａは、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０及び
から選ばれ、
各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれ、
或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２、又は２つの隣接するＲ２は、環Ａと縮合してシクロアルキル基又はヘテロシクリル基を形成し、そのうち、上記のシクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、任意選択的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基及びヒドロキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｌ２は、共有結合、（ＣＨ２）ｒ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲａ、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ、
Ｒａは、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｃは、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ３ａは、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立的に任意選択的にハロゲン、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基及びヒドロキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ３ｂは、水素原子であり、
Ｒ０は、アルキル基又は
であり、そのうち、上記のアルキル基は、任意選択的にハロゲン、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基及びヒドロキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｌ１は、共有結合又は（ＣＨ２）ｒであり、
環Ｂは、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
各々のＲ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、オキソ、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、－（ＣＨ２）ｒ－シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル基、アリール基、－（ＣＨ２）ｒ－アリール基、ヘテロアリール基及び－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ６は、出現毎に相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立的に任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ７は、出現毎に相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ８は、出現毎に相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ９とＲ１０は、出現毎に相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、－（ＣＨ２）ｒ－シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル基、アリール基、－（ＣＨ２）ｒ－アリール基、ヘテロアリール基及び－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロアリール基から選ばれ、又は、Ｒ９とＲ１０は、連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、上記のヘテロシクリル基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、オキソ、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｒは、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
ｓは、０、１、２、３、４、５又は６であり、且つ
ｔは、０、１又は２である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
そのうち、
環Ａ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びｍは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、環Ａは、３員～８員シクロアルキル基、３員～１２員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、環Ａは、フェニル基である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
そのうち、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びｍは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩である：
そのうち、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びｍは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基又は
であり、そのうち、上記のＣ１－６アルキル基は、任意選択的にハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基及びヒドロキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｌ１は、共有結合又は（ＣＨ２）ｒであり、環Ｂは、３員～８員シクロアルキル基、３員～１２員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、オキソ、シアノ基、ヒドロキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｒは、０、１、２、３、４、５又は６であり、ｓは、０、１又は２である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基、３員～８員シクロアルキル基及び３員～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基、３員～６員シクロアルキル基及び３員～６員ヘテロシクリル基から選ばれ、より好ましくは、Ｒ０は、イソプロピル基、テトラヒドロピラニル基及びシクロヘキシル基から選ばれ、更に好ましくは、Ｒ０は、イソプロピル基又はテトラヒドロピラニル基であり、最も好ましくは、Ｒ０はテトラヒドロピラニル基である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ０は、イソプロピル基である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、そのうち、環Ｃ、Ｌ２、Ｒ５及びｐは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、３員～８員シクロアルキル基、３員～１２員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｐは、０、１、２、３、４、５又は６である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、Ｌ２は共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクリル基及び５員又は６員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ５は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃはシクロプロピル基、テトラヒドロフラニル基及びピリジル基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、Ｃ１－６ハロアルコキシ基又は
であり、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃはシクロプロピル基、テトラヒドロフラニル基及びピリジル基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６ハロアルコキシ基から選ばれ、好ましくは、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、より好ましくは、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲンであり、最も好ましくは、Ｒ２は、フッ素原子である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２、又は２つの隣接するＲ２は、環Ａと縮合して３員～８員シクロアルキル基又は３員～１２員ヘテロシクリル基を形成し、好ましくは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２、又は２つの隣接するＲ２は、環Ａと縮合して３員～６員シクロアルキル基又は３員～６員ヘテロシクリル基を形成し、より好ましくは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２は、環Ａと縮合してシクロブチル基、テトラヒドロフラニル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を形成する。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２、又は２つの隣接するＲ２は、環Ａと縮合して３員～８員シクロアルキル基又は３員～１２員ヘテロシクリル基を形成し、好ましくは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２は、環Ａと縮合してシクロペンチル基を形成する。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２、又は２つの隣接するＲ２は、フェニル基と縮合して３員～８員シクロアルキル基又は３員～１２員ヘテロシクリル基を形成し、好ましくは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２、又は２つの隣接するＲ２は、フェニル基と縮合して３員～６員シクロアルキル基又は３員～６員ヘテロシクリル基を形成し、より好ましくは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２は、フェニル基と縮合してシクロブチル基、テトラヒドロフラニル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を形成する。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２、又は２つの隣接するＲ２は、フェニル基と縮合して３員～８員シクロアルキル基又は３員～１２員ヘテロシクリル基を形成し、好ましくは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２は、フェニル基と縮合してシクロペンチル基を形成する。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは３員～８員シクロアルキル基、３員～１２員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６ハロアルコキシ基から選ばれ、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２、又は２つの隣接するＲ２は、環Ａと縮合して３員～８員シクロアルキル基又は３員～１２員ヘテロシクリル基を形成する。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、Ｌ２は共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクリル基及び５又は６員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６ハロアルコキシ基から選ばれ、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２は、環Ａと縮合して３員～６員シクロアルキル基又は３員～６員ヘテロシクリル基を形成する。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、シクロプロピル基、テトラヒドロフラニル基及びピリジル基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２は、環Ａと縮合してシクロブチル基、テトラヒドロフラニル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を形成する。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１はＣ１－６ハロアルコキシ基又は
であり、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、シクロプロピル基、テトラヒドロフラニル基及びピリジル基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２は、環Ａと縮合してシクロブチル基、テトラヒドロフラニル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を形成する。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、Ｃ１－６ハロアルコキシ基又は
であり、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、シクロプロピル基、テトラヒドロフラニル基及びピリジル基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２は、環Ａと縮合してシクロペンチル基を形成する。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは３員～８員シクロアルキル基、３員～１２員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり、各々のＲ２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６ハロアルコキシ基から選ばれ、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２、又は２つの隣接するＲ２は、フェニル基と縮合して３員～８員シクロアルキル基又は３員～１２員ヘテロシクリル基を形成する。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクリル基及び５員又は６員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２は、フェニル基と縮合して３員～６員シクロアルキル基又は３員～６員ヘテロシクリル基を形成する。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、Ｃ１－６ハロアルコキシ基又は
であり、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、シクロプロピル基、テトラヒドロフラニル基及びピリジル基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｐは０、１又は２であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２は、フェニル基と縮合してシクロブチル基、テトラヒドロフラニル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を形成する。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、Ｃ１－６ハロアルコキシ基又は
であり、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、シクロプロピル基、テトラヒドロフラニル基及びピリジル基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２は、フェニル基と縮合してシクロペンチル基を形成する。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ３ａは、Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ３ａは、メチル基である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、ｍは、０、１又は２であり、好ましくは、ｍは、０又は１である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、
は
であり、そのうち、環Ｍは、３員～８員シクロアルキル基又は３員～１２員ヘテロシクリル基であり、Ｒｆは水素原子、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｎは、０又は１であり、Ｒ１とＲ２は、一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉ－１）に定義された通りであり、好ましくは、
は
であり、そのうち、環Ｍは３員～６員シクロアルキル基又は３員～６員ヘテロシクリル基であり、Ｒ１とＲ２は、一般式（Ｉ）又は一般式（Ｉ－１）に定義された通りであり、より好ましくは、
は
から選ばれ、最も好ましくは、
は
である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、
は
から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、
は
であり、そのうち、環Ｍは、３員～８員シクロアルキル基又は３員～１２員ヘテロシクリル基であり、Ｒｆは、水素原子、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｎは、０又は１であり、Ｒ１とＲ２は、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩ－１）に定義された通りであり、好ましくは、
は、
であり、そのうち、環Ｍは、３員～６員シクロアルキル基又は３員～６員ヘテロシクリル基であり、Ｒ１とＲ２は、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩ－１）に定義された通りであり、より好ましくは、
は、
から選ばれ、最も好ましくは、
は、
である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、
は、
から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、環Ａは、フェニル基であり、Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基、３員～８員シクロアルキル基及び３員～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、３員～８員シクロアルキル基、３員～１２員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６ハロアルコキシ基から選ばれ、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２、又は２つの隣接するＲ２は、環Ａと縮合して３員～８員シクロアルキル基又は３員～１２員ヘテロシクリル基を形成し、Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、Ｒ３ｂは、水素原子であり、ｍは０、１又は２である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、環Ａは、フェニル基であり、Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基であり、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、３員～８員シクロアルキル基、３員～１２員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６ハロアルコキシ基から選ばれ、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２、又は２つの隣接するＲ２は、環Ａと縮合して３員～８員シクロアルキル基又は３員～１２員ヘテロシクリル基を形成し、Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、Ｒ３ｂは、水素原子であり、ｍは、０、１又は２である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基、３員～６員シクロアルキル基及び３員～６員ヘテロシクリル基から選ばれ、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクリル基及び５員又は６員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２は、フェニル基と縮合して３員～６員シクロアルキル基又は３員～６員ヘテロシクリル基を形成し、Ｒ３ａは、メチル基であり、Ｒ３ｂは、水素原子であり、ｍは、０又は１である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基であり、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクリル基及び５員又は６員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２は、フェニル基と縮合して３員～６員シクロアルキル基又は３員～６員ヘテロシクリル基を形成し、Ｒ３ａは、メチル基であり、Ｒ３ｂは水素原子であり、ｍは、０又は１である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基であり、Ｒ１は、Ｃ１－６ハロアルコキシ基又は
であり、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、シクロプロピル基、テトラヒドロフラニル基及びピリジル基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２は、フェニル基と縮合してシクロブチル基、テトラヒドロフラニル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を形成し、Ｒ３ａは、メチル基であり、Ｒ３ｂは、水素原子であり、ｍは、０又は１である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、
は
であり、そのうち、環Ｍは、３員～６員シクロアルキル基又は３員～６員ヘテロシクリル基であり、Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基、３員～８員シクロアルキル基及び３員～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、３員～８員シクロアルキル基、３員～１２員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６ハロアルコキシ基から選ばれ、Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、Ｒ３ｂは、水素原子であり、ｍは、０、１又は２である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、
は、
であり、そのうち、環Ｍは、３員～６員シクロアルキル基又は３員～６員ヘテロシクリル基であり、Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基であり、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、３員～８員シクロアルキル基、３員～１２員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６ハロアルコキシ基から選ばれ、Ｒ３ａはハ、ロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、Ｒ３ｂは、水素原子であり、ｍは、０、１又は２である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、
は、
であり、そのうち、環Ｍは、３員～６員シクロアルキル基又は３員～６員ヘテロシクリル基であり、Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基であり、Ｒ１は、Ｃ１－６ハロアルコキシ基又は
であり、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、３員～８員シクロアルキル基、３員～１２員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６ハロアルコキシ基から選ばれ、Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、Ｒ３ｂは、水素原子であり、ｍは、０、１又は２である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、
は、
であり、そのうち、環Ｍは、３員～６員シクロアルキル基又は３員～６員ヘテロシクリル基であり、Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基、３員～６員シクロアルキル基及び３員～６員ヘテロシクリル基から選ばれ、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
であり、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクリル基及び５員又は６員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、Ｒ３ａは、メチル基であり、Ｒ３ｂは、水素原子であり、ｍは、０又は１である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、
は、
であり、そのうち、環Ｍは、３員～６員シクロアルキル基又は３員～６員ヘテロシクリル基であり、Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基であり、Ｒ１はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、３員～６員シクロアルキル基、３員～６員ヘテロシクリル基及び５員又は６員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、Ｒ３ａは、メチル基であり、Ｒ３ｂは、水素原子であり、ｍは、０又は１である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、
は、
であり、そのうち、環Ｍは、３員～６員シクロアルキル基又は３員～６員ヘテロシクリル基であり、Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基であり、Ｒ１は、Ｃ１－６ハロアルコキシ基又は
であり、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、シクロプロピル基、テトラヒドロフラニル基及びピリジル基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２であり、各々のＲ２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、Ｒ３ａは、メチル基であり、Ｒ３ｂは、水素原子であり、ｍは、０又は１である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ０は、イソプロピル基、テトラヒドロピラニル基及びシクロヘキシル基から選ばれ、
は、
であり、そのうち、環Ｍは、３員～６員シクロアルキル基又は３員～６員ヘテロシクリル基であり、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
から選ばれ、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２は、フェニル基と縮合してシクロブチル基、テトラヒドロフラニル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を形成し、Ｒ３ａは、メチル基であり、Ｒ３ｂは、水素原子であり、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、シクロプロピル基、テトラヒドロフラニル基及びピリジル基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ０は、テトラヒドロピラニル基であり、
は、
であり、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基であり、Ｒ２は、水素原子又はハロゲンであり、Ｒ３ａは、メチル基であり、Ｒ３ｂは、水素原子である。
本開示の別の態様は、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＡ）で示される化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（Ｖ）で示される化合物と求核置換反応させ、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、脱離基であり、好ましくはピラゾリル基であり、
環Ａ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びｍは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＡ－１）で示される化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（Ｖ）で示される化合物と求核置換反応させ、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、脱離基であり、好ましくはピラゾリル基であり、
環Ａ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びｍは、一般式（Ｉ－１）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＡ）で示される化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（Ｖ）で示される化合物と求核置換反応させ、一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、脱離基であり、好ましくはピラゾリル基であり、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びｍは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＡ－１）で示される化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（Ｖ）で示される化合物と求核置換反応させ、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、脱離基であり、好ましくはピラゾリル基であり、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びｍは、一般式（ＩＩ－１）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、本開示に係る一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本開示は、更に、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物のミオシン（Ｍｙｏｓｉｎ）阻害剤の調製における使用に関する。
本開示は、更に、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物の、疾患又は病状を治療するための薬剤の調製における使用に関し、上記疾患又は病状は、駆出率が保たれた拡張期心不全、虚血性心疾患、狭心症、拘束型心筋症、拡張機能障害、肥大型心筋症（ＨＣＭ）（例えば、非閉塞性肥大型心筋症（ｎＨＣＭ）と閉塞性肥大型心筋症（ｏＨＣＭ））、駆出率が正常な心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が中程度の心不全（ＨＦｍＲＥＦ）、弁膜疾患、大動脈弁狭窄、炎症性心筋症、レフレル心内膜炎、心筋心内膜線維症、浸潤性心筋症、ヘモクロマトーシス、ファブリー病、糖原病、先天性心疾患、ファロー四徴症、左室肥大、難治性狭心症とシャーガス病から選ばれ、好ましくは虚血性心疾患、拘束型心筋症、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、炎症性心筋症、浸潤性心筋症、先天性心疾患及び左室肥大から選ばれ、より好ましくは肥大型心筋症（ＨＣＭ）であり、最も好ましくは非閉塞性肥大型心筋症（ｎＨＣＭ）又は閉塞性肥大型心筋症（ｏＨＣＭ）である。
本開示は、更に、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物の、Ｍｙｏｓｉｎにより仲介された疾患又は病状を治療するための薬剤の調製における使用に関し、上記疾患又は病状は、駆出率が保たれた拡張期心不全、虚血性心疾患、狭心症、拘束型心筋症、拡張機能障害、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、駆出率が正常な心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が中程度の心不全（ＨＦｍＲＥＦ）、弁膜疾患、大動脈弁狭窄、炎症性心筋症、レフレル心内膜炎、心筋心内膜線維症、浸潤性心筋症、ヘモクロマトーシス、ファブリー病、糖原病、先天性心疾患、ファロー四徴症、左室肥大、難治性狭心症とシャーガス病から選ばれ、好ましくは虚血性心疾患、拘束型心筋症、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、炎症性心筋症、浸潤性心筋症、先天性心疾患と左室肥大から選ばれ、より好ましくは肥大型心筋症（ＨＣＭ）であり、最も好ましくは非閉塞性肥大型心筋症（ｎＨＣＭ）又は閉塞性肥大型心筋症（ｏＨＣＭ）である。
本開示は、更に、ミオシン（Ｍｙｏｓｉｎ）を阻害する方法に関し、それは、必要とする患者に治療有効量の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物を投与することを含む。
本開示は、更に、疾患又は病状を治療する方法に関し、それは、対象とする患者に治療有効量の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物を投与することを含み、上記疾患又は病状は、駆出率が保たれた拡張期心不全、虚血性心疾患、狭心症、拘束型心筋症、拡張機能障害、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、駆出率が正常な心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が中程度の心不全（ＨＦｍＲＥＦ）、弁膜疾患、大動脈弁狭窄、炎症性心筋症、レフレル心内膜炎、心筋心内膜線維症、浸潤性心筋症、ヘモクロマトーシス、ファブリー病、糖原病、先天性心疾患、ファロー四徴症、左室肥大、難治性狭心症とシャーガス病から選ばれ、好ましくは虚血性心疾患、拘束型心筋症、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、炎症性心筋症、浸潤性心筋症、先天性心疾患と左室肥大から選ばれ、より好ましくは肥大型心筋症（ＨＣＭ）であり、最も好ましくは非閉塞性肥大型心筋症（ｎＨＣＭ）又は閉塞性肥大型心筋症（ｏＨＣＭ）である。
本開示は、更に、Ｍｙｏｓｉｎにより仲介された疾患又は病状を治療する方法に関し、それは、対象とする患者に治療有効量の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物を投与することを含み、上記疾患又は病状は、駆出率が保たれた拡張期心不全、虚血性心疾患、狭心症、拘束型心筋症、拡張機能障害、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、駆出率が正常な心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が中程度の心不全（ＨＦｍＲＥＦ）、弁膜疾患、大動脈弁狭窄、炎症性心筋症、レフレル心内膜炎、心筋心内膜線維症、浸潤性心筋症、ヘモクロマトーシス、ファブリー病、糖原病、先天性心疾患、ファロー四徴症、左室肥大、難治性狭心症とシャーガス病から選ばれ、好ましくは虚血性心疾患、拘束型心筋症、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、炎症性心筋症、浸潤性心筋症、先天性心疾患と左室肥大から選ばれ、より好ましくは肥大型心筋症（ＨＣＭ）であり、最も好ましくは非閉塞性肥大型心筋症（ｎＨＣＭ）又は閉塞性肥大型心筋症（ｏＨＣＭ）である。
本開示は、更に、薬剤として用いられる一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物に関する。
本開示は、更に、ミオシン（Ｍｙｏｓｉｎ）阻害剤として用いられる一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物に関する。
本開示は、更に、疾患又は病状を治療するための一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物に関し、上記疾患又は病状は、駆出率が保たれた拡張期心不全、虚血性心疾患、狭心症、拘束型心筋症、拡張機能障害、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、駆出率が正常な心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が中程度の心不全（ＨＦｍＲＥＦ）、弁膜疾患、大動脈弁狭窄、炎症性心筋症、レフレル心内膜炎、心筋心内膜線維症、浸潤性心筋症、ヘモクロマトーシス、ファブリー病、糖原病、先天性心疾患、ファロー四徴症、左室肥大、難治性狭心症とシャーガス病から選ばれ、好ましくは虚血性心疾患、拘束型心筋症、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、炎症性心筋症、浸潤性心筋症、先天性心疾患と左室肥大から選ばれ、より好ましくは肥大型心筋症（ＨＣＭ）であり、最も好ましくは非閉塞性肥大型心筋症（ｎＨＣＭ）又は閉塞性肥大型心筋症（ｏＨＣＭ）である。
本開示は、更に、Ｍｙｏｓｉｎにより仲介された疾患又は病状を治療するための一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物に関し、上記疾患又は病状は、駆出率が保たれた拡張期心不全、虚血性心疾患、狭心症、拘束型心筋症、拡張機能障害、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、駆出率が正常な心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が中程度の心不全（ＨＦｍＲＥＦ）、弁膜疾患、大動脈弁狭窄、炎症性心筋症、レフレル心内膜炎、心筋心内膜線維症、浸潤性心筋症、ヘモクロマトーシス、ファブリー病、糖原病、先天性心疾患、ファロー四徴症、左室肥大、難治性狭心症とシャーガス病から選ばれ、好ましくは虚血性心疾患、拘束型心筋症、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、炎症性心筋症、浸潤性心筋症、先天性心疾患と左室肥大から選ばれ、より好ましくは肥大型心筋症（ＨＣＭ）であり、最も好ましくは非閉塞性肥大型心筋症（ｎＨＣＭ）又は閉塞性肥大型心筋症（ｏＨＣＭ）である。
本開示に係る一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物は、症状を緩和するだけではなく、ＨＣＭと他の疾患の自然病歴を変更することができる。ＨＣＭ患者に臨床的利益を与える機序は、他の形態を持つ心疾患の患者に利用可能であり、上記他の形態の心疾患は、何れも類似の病態生理学を持っていると共に、顕著な遺伝因子の影響を有し、又は有しない。例えば、拡張期における心室拡張を改善することで行われるＨＣＭの効果的な治療は、拡張期機能障害を特徴とするより広い範囲の集団に効果的に適用することもできる。
本開示に係る一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物は、病状の根源を特にターゲットにしたり、他の下流経路に作用したりすることができる。従って、本開示に係る一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物は、駆出率が保たれた拡張期心不全、虚血性心疾患、狭心症又は拘束型心筋症の患者に利益を与えることができる。
本開示に係る一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物は、容量又は圧力の過剰負荷による左室肥大の有益な心室リモデリングを促進することもでき、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば慢性僧帽弁逆流、慢性大動脈弁狭窄又は慢性全身性高血圧のような、容量又は圧力の過剰負荷の要因を修正又は軽減するための療法（弁の修復／置換、効果的な抗高血圧療法）と併用される。左室の充満圧を低減させることにより、化合物は、肺水腫と呼吸不全のリスクを低減させることができる。機能性僧帽弁逆流を軽減又は除去し、及び／又は左房圧を低減させることにより、発作性又は持続性心房細動のリスクを低減させることができると共に、脳動脈塞栓性脳卒中を含むが、これに限られない動脈血栓塞栓性合併症に伴うリスクを低減させることができる。動的及び／又は静的な左室流出路の閉塞を低減又は除去することにより、中隔焼灼治療（手術又は経皮）を必要とする可能性、及びその短期と長期合併症に伴うリスクを減少させることができる。
本開示に係る一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物は、ＨＣＭ関連の慢性局所貧血状態の重症度を低減させることができ、これにより、植え込み型除細動器（頻繁な、及び／又は繰り返しのＩＣＤ放電）を持つ患者における心臓突然死（ＳＣＤ）又はその同等の疾患のリスクを低減させ、及び／又は毒性のあり得る抗不整脈薬への需要を低減させることができる。
本開示に係る一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物は、併用薬（それに伴う潜在的な毒性、薬物間相互作用及び／又は副作用を有する）への需要の低減又は除去の面で価値のあるものである。
本開示に係る一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物は、間質性心筋線維症を低減し、及び／又は左室肥大の進行を緩和し、左室肥大を阻止又は逆転することができる。
化合物ＭＹＫ－４６１（
、ＷＯ２０１４２０５２２３Ａ１の実施例１）は、Ｔ１／２が比較的長く、臨床的に蓄積が比較的深刻であるため、臨床投与に絶えず調整が必要であり、投薬リスクが大きくなってしまうのに対し、本開示に係る実施例１６の化合物は、Ｔ１／２が顕著に短縮する。更に、本開示に係る実施例１６の化合物は、ラットへ１４日間繰り返し胃内投与した後にラット体内での蓄積が顕著ではないのに対し、化合物ＭＹＫ－４６１は、ラット体内での蓄積が深刻である。ヒト肝臓ミクロソームにおける反応性代謝物の同定実験では、本開示に係る実施例１６の化合物に関連するグルタチオン（ＧＳＨ）結合物が検出されていないが、化合物ＭＹＫ－４６１に関連するＧＳＨ結合物が検出された。これにより、本開示に係る実施例１６の化合物は、化合物ＭＹＫ－４６１と比べて顕著な薬物動態的優位性と毒物動態的優位性を有し、より良い安全性を示すことが明らかになる。
活性化合物を任意の適当な経路による投与に適する形態に作製し、通常の方法により、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクターを用いて本開示の組成物を調製することができる。従って、本開示に係る活性化合物は、経口投与、注射（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）投与、吸い込み又は吹き込み投与用の各剤形に調製することができる。本開示に係る化合物は、持続放出性剤型、例えば、タブレット剤、硬・軟カプセル剤、水性又は油性懸濁液、エマルジョン、注射液、分散性粉末又は顆粒、坐剤、錠剤又はシロップに調製されてもよい。
一般的な目安として、活性化合物は、単位用量の形態、又は患者が単剤で自ら投与できる形態であることが好ましい。本開示に係る化合物又は組成物の単位用量の表現形態は、タブレット剤、カプセル、カシェ剤、瓶詰めの薬液、ドラッグパウダー、顆粒剤、錠剤、坐剤、再生粉末又は液体製剤であってもよい。好適な単位用量は、０．１ ｍｇ～１０００ ｍｇであってもよい。
本開示に係る医薬組成物は、活性化合物の他に、１種又は複数種の添加物を含んでもよく、上記添加物は、充填剤（希釈剤）、結合剤、湿潤剤、崩壊剤又は賦形剤などの成分から選ばれる。組成物は、投与方式によって、０．１重量％～９９重量％の活性化合物を含んでもよい。
タブレット剤は、活性成分と、タブレット剤の調製に適する混合用の無毒性の薬学的に許容される賦形剤とを含む。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤であってもよい。これらのタブレット剤は、コーティングしなくてもよく、又は、薬剤の味を隠したり胃腸管における崩壊と吸収を遅らせたりすることで、長期間にわたって持続放出効果を果たせる既知の技術によりコーティングしてもよい。
その中の活性成分と不活性固体希釈剤、又はその中の活性成分と水溶性ベクター又は油性溶媒を混合したソフトゼラチンカプセルにより、経口製剤を提供してもよい。
水性懸濁液は、活性物質と、水性懸濁液の調製に適する混合用の賦形剤とを含む。このような賦形剤は、懸濁剤、分散剤又は湿潤剤である。水性懸濁液は、１種又は複数種の防腐剤、１種又は複数種の着色剤、１種又は複数種の矯味薬及び１種又は複数種の甘味料を含んでもよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油又は鉱油に懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤を含んでもよい。口当たりの良い製剤を提供するために、上記の甘味料及び矯味薬を加えてもよい。酸化防止剤を加えることにより、これらの組成物を保存することができる。
本開示に係る医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油又は鉱油又はその混合物であってもよい。好適な乳化剤は、自然発生のリン脂質であってもよく、エマルジョンは甘味料、矯味薬、防腐剤及び酸化防止剤を含んでもよい。このような製剤は、緩和剤、防腐剤、着色剤及び酸化防止剤を含んでもよい。
本開示に係る医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。使用可能な許容される溶媒又は溶剤としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム液がある。滅菌注射製剤は、その中の活性成分が油相に溶解された滅菌注射水中油型マイクロエマルジョンであってもよく、大量に局所注射することで、注射液又はマイクロエマルジョンを患者の血流に注入することができる。又は、本開示に係る化合物の一定のサイクル濃度を維持可能な方式で、溶液及びマイクロエマルジョンを投与することが好ましい。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈投与装置を使用することができる。このような装置の実例としては、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ－ＰＬＵＳ． ＴＭ． ５４００型静脈注射ポンプである。
本開示に係る医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与に使用される滅菌注射水又は油性懸濁液の形態であってもよい。当該懸濁液は、既知の技術に従って、上記適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製することができる。滅菌注射製剤は、非経口的に許容される無毒性の希釈剤又は溶剤において調製された滅菌注射液又は懸濁液であってもよい。また、滅菌固定油を溶剤又は懸濁媒体として便利に用いることができる。そのために、何れの配合用固定油も使用することができる。また、脂肪酸も注射剤を調製することができる。
本開示に係る化合物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの医薬組成物は、薬剤と、常温では固体であるが直腸では液体であるため、直腸において溶けて薬剤を放出する刺激性のない適切な賦形剤とを混合することにより、調製することができる。
本開示に係る化合物は、水を加えて水性懸濁の分散性粉末と顆粒を調製することにより、投与することができる。これらの医薬組成物は、活性成分と、分散剤や湿潤剤、懸濁剤や１種又は複数種の防腐剤とを混合することにより、調製することができる。
当業者によく知られているように、薬剤の投与量は、多くの要因によるものであり、その要因は、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の体調、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与方式、排泄の速度、薬剤の組成、疾患の重症度などを含むが、これらに限られないものであり、また、最適な治療方法、例えば、治療モード、化合物の１日投与量又は薬学的に許容される塩の種類などは、従来の治療計画に従って検証することができる。

用語の説明
特に逆の説明がない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、下記の意味を有する。
「アルキル基」という用語は、飽和の直鎖又は支鎖脂肪族炭化水素基を指し、１個～２０個（例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）の炭素原子を有する（即ち、Ｃ１－２０アルキル基）。上記アルキル基は、１個～１２個の炭素原子を有するアルキル基（即ち、Ｃ１－１２アルキル基）が好ましく、１個～６個の炭素原子を有するアルキル基（即ち、Ｃ１－６アルキル基）がより好ましい。アルキル基の非限定的な実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基、及びその種々の分岐鎖異性体などを含む。最も好ましくは１個～６個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、非限定的な実施例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基及び２，３－ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は、置換もしくは無置換のものであり、置換されている場合、任意の利用可能な連結点で置換されていてもよく、置換基は、Ｄ原子、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数が好ましい。
「アルキレン基」という用語は、２価アルキル基を指し、そのうち、アルキル基は、上記に定義された通りであり、１個～２０個（例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）の炭素原子を有する（即ち、Ｃ１－２０アルキレン基）。上記アルキレン基は、１個～１２個の炭素原子を有するアルキレン基（即ち、Ｃ１－１２アルキレン基）が好ましく、１個～６個の炭素原子を有するアルキレン基（即ち、Ｃ１－６アルキレン基）がより好ましい。アルキレン基の非限定的な実例は、メチレン（－ＣＨ２－）、１，１－エチリデン（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，２－エチリデン（－ＣＨ２ＣＨ２）－、１，１－プロピリデン（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、１，２－プロピリデン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，３－プロピリデン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチリデン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などを含むが、これらに限られないものである。アルキレン基は、置換もしくは無置換のものであり、置換されている場合、任意の利用可能な連結点で置換されていてもよく、置換基は、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びオキソ基から選ばれる１つ又は複数が好ましい。
「アルケニル基」という用語は、分子に少なくとも１つの炭素－炭素二重結合が含まれるアルキル基を指し、そのうち、アルキル基の定義は、上記の通りであり、好ましくは２個～１２個（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個又は１２個）の炭素原子を有するアルケニル基（即ち、Ｃ２－１２アルケニル基）である。上記アルケニル基は、２個～６個の炭素原子を有するアルケニル基（即ち、Ｃ２－６アルケニル基）が好ましい。非限定的な実例は、ビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基などを含む。アルケニル基は、置換もしくは無置換のものであり、置換されている場合、置換基は、アルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数が好ましい。
「アルキニル基」という用語は、分子に少なくとも１つの炭素－炭素三重結合が含まれるアルキル基を指し、そのうち、アルキル基の定義は、上記の通りであり、それは、２個～１２個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個又は１２個）の炭素原子を有するアルキニル基（即ち、Ｃ２－１２アルキニル基）である。上記アルキニル基は、２個～６個の炭素原子を有するアルキニル基（即ち、Ｃ２－６アルキニル基）が好ましい。非限定的な実例は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などを含む。アルキニル基は、置換もしくは無置換のものであり、置換されている場合、置換基は、アルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数が好ましい。
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は、上記の通りである。非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びブトキシ基などを含む。アルコキシ基は、置換もしくは無置換のものであり、置換されている場合、任意の利用可能な連結点で置換されていてもよく、置換基は、Ｄ原子、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数が好ましい。
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は、３個～２０個（例えば３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個）の炭素原子（即ち、３員～２０員シクロアルキル基）を有し、好ましくは３個～１２個の炭素原子を有し（即ち、３員～１２員シクロアルキル基）、好ましくは３個～８個の炭素原子を有し（即ち、３員～８員シクロアルキル基）、更に好ましくは３個～６個の炭素原子を有する（即ち、３員～６員シクロアルキル基）。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基及びシクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロシクロアルキル基、縮合シクロアルキル基及び架橋シクロアルキル基を含む。
「スピロシクロアルキル基」という用語は、５員～２０員で、単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式基を指し、それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７員、８員、９員又は１０員）である。環同士の共有するスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキル基は、モノスピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基（例えば、ビススピロシクロアルキル基）に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基及びビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、５員／６員、６員／６員、６員／４員又は６員／５員のモノスピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含み、その連結点は、何れの位置にあってもよい。
「縮合シクロアルキル基」という用語は、５員～２０員で、環同士が隣接する１対の炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、そのうち、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７員、８員、９員又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式などの多環式の縮合シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／４員、５員／５員、５員／６員、５員／７員、６員／３員、６員／４員、６員／５員、６員／６員、６員／７員、７員／５員又は７員／６員の二環式アルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含み、その連結点は、何れの位置にあってもよい。
「架橋シクロアルキル基」という用語は、５員～２０員で、何れか２つの環が直接連結していない２つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７員、８員、９員又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式などの多環式の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式の架橋シクロアルキル基であり、より好ましくは二環式又は三環式の架橋シクロアルキル基である。架橋シクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含み、その連結点は、何れの位置にあってもよい。
上記シクロアルキル環は、上記のシクロアルキル基（単環、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はシクロアルキル基であり、非限定的な実例は、
などを含み、
が好ましい。
シクロアルキル基は、置換もしくは無置換のものであり、置換されている場合、任意の利用可能な連結点で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数が好ましい。
「ヘテロシクリル基」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式の環状置換基を指し、３個～２０個の環原子を有し、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記の硫黄は任意選択的に酸化されてもよい（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）が、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は、炭素である。好ましくは３個～１２個（例えば３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個及び１２個）の環原子を有し、そのうち、１個～４個（例えば１個、２個、３個及び４個）はヘテロ原子であり（即ち、３員～１２員ヘテロシクリル基）、より好ましくは３個～８個（例えば３個、４個、５個、６個、７個及び８個）の環原子を有し、そのうち、１個～３個（例えば１個、２個及び３個）はヘテロ原子であり（即ち、３員～８員ヘテロシクリル基）、更に好ましくは３個～６個の環原子を有し、そのうち、１個～３個はヘテロ原子であり（即ち、３員～６員ヘテロシクリル基）、最も好ましくは５個又は６個の環原子を含み、そのうち、１個～３個はヘテロ原子である（即ち、５員又は６員ヘテロシクリル基）。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基及びホモピペラジニル基などを含む。多環式ヘテロシクリル基は、スピロヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基及び架橋ヘテロシクリル基を含む。
「スピロヘテロシクリル基」という用語は、５員～２０員で、単環同士が１つの原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記の硫黄は、任意選択的に酸化されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は、炭素である。それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７員、８員、９員又は１０員）である。環同士の共有するスピロ原子の数によって、スピロヘテロシクリル基は、モノスピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基（例えば、ビススピロヘテロシクリル基）に分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル基及びビススピロヘテロシクリル基である。より好ましくは、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、５員／６員又は６員／６員のモノスピロヘテロシクリル基である。スピロヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
などを含む。
「縮合ヘテロシクリル基」という用語は、５員～２０員で、環同士が隣接する１対の原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記の硫黄は任意選択的に酸化されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は、炭素である。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７員、８員、９員又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式などの多環式の縮合ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式の縮合ヘテロシクリル基であり、より好ましくは３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／３員、５員／４員、５員／５員、５員／６員、６員／３員、６員／４員、６員／５員、６員／６員、６員／７員、７員／５員又は７員／６員の二環式縮合ヘテロシクリル基である。縮合ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
などを含む。
「架橋ヘテロシクリル基」という用語は、５員～１４員で、何れか２つの環が直接連結していない２つの原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記の硫黄は任意選択的に酸化されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は、炭素である。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７員、８員、９員又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式などの多環式の架橋ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式の架橋ヘテロシクリル基であり、より好ましくは二環式又は三環式の架橋ヘテロシクリル基である。架橋ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
などを含む。
上記ヘテロシクリル環は、上記のヘテロシクリル基（単環、スピロヘテロ環、縮合ヘテロ環及び架橋ヘテロ環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロシクリル基であり、その非限定的な実例は、
などを含む。
ヘテロシクリル基は、置換もしくは無置換のものであり、置換されている場合、任意の利用可能な連結点で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキソ基、ヘテロシクリルオキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数が好ましい。
「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する６員～１４員全炭素単環式又は縮合多環式（縮合多環は、隣接する炭素原子対を共有する環である）基であり、好ましくは６員～１０員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。上記アリール環は、上記のアリール環がヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環は、アリール環であり、その非限定的な実例は、
を含む。
アリール基は、置換もしくは無置換のものであり、置換されている場合、任意の利用可能な連結点で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキソ基、ヘテロシクリルオキソ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数が好ましい。
「ヘテロアリール基」という用語は、１個～４個（例えば１個、２個、３個及び４個）のヘテロ原子、５個～１４個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、好ましくは５員～１０員（例えば５員、６員、７員、８員、９員又は１０員）、より好ましくは５員又は６員ヘテロアリール基であり、例えば、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリドニル基、Ｎ－アルキルピリドン（例えば、
など）、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基及びテトラゾリル基などである。上記ヘテロアリール環は、上記のヘテロアリール基がアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロアリール環であり、その非限定的な実例は、
などを含む。
ヘテロアリール基は、置換もしくは無置換のものであり、置換されている場合、任意の利用可能な連結点で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数が好ましい。
上記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、母体の環原子から１つの水素原子を除去して誘導した１つの残基、又は母体の同一の環原子又は２つの異なる環原子から２つの水素原子を除去して誘導した残基、即ち、「シクロアルキレン基」、「ヘテロシクリレン基」、「アリーレン基」、「ヘテロアリーレン基」を含む。
「アミノ保護基」という用語は、分子の他の部位が反応する時に、アミノ基が変化されないように、アミノ基に導入される脱離され易い基を指す。非限定的な実例は、（トリメチルシリコン）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、アリル基及びｐ－メトキシベンジル基などを含む。これらの基は、任意選択的にハロゲン、アルコキシ基又はニトロ基から選ばれる１個～３個の置換基で置換されてもよい。
「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ基に導入される脱離され易い基を指し、一般的に、ヒドロキシ基を遮断又は保護するために、化合物の他の官能基において反応を行う。非限定的な実例は、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、トリエチルシリル基（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル基（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン基（ＴＢＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、アリル基、ベンジル基、メトキシメチル基（ＭＯＭ）、エトキシエチル基、２－テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｐ－ニトロベンゾイル基などを含む。
「シクロアルキルオキシ基」という用語は、シクロアルキル－Ｏ－を指し、そのうち、シクロアルキル基は、上記に定義された通りである。
「ヘテロシクリルオキシ基」という用語は、ヘテロシクリル－Ｏ－を指し、そのうち、ヘテロシクリル基は、上記に定義された通りである。
「アリールオキシ基」という用語は、アリール－Ｏ－を指し、そのうち、アリール基は、上記に定義された通りである。
「ヘテロアリールオキシ基」という用語は、ヘテロアリール－Ｏ－を指し、そのうち、ヘテロアリール基は、上記に定義された通りである。
「アルキルチオ基」という用語は、アルキル－Ｓ－を指し、そのうち、アルキル基は、上記に定義された通りである。
「ハロアルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数のハロゲンで置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は、上記に定義された通りである。
「ハロアルコキシ基」という用語は、アルコキシ基が１つ又は複数のハロゲンで置換されたものを指し、そのうち、アルコキシ基は、上記に定義された通りである。
「重水素化アルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数の重水素原子で置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は、上記に定義された通りである。
「ヒドロキシアルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数のヒドロキシ基で置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は、上記に定義された通りである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨを指す。
「メルカプト基」という用語は、－ＳＨを指す。
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２を指す。
「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。
「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ２を指す。
「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を指す。
「カルボニル基」という用語は、Ｃ＝Ｏを指す。
「カルボキシ基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「カルボン酸エステル基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル基）、（アルキル基）Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は（シクロアルキル基）Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指し、そのうち、アルキル基及びシクロアルキル基は、上記に定義された通りである。
本開示に係る化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態があってもよい。本開示は、シス・トランス異性体、（－）－と（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物と他の混合物、例えば、エナンチオマーやジアステレオマーに富む混合物のような混合物の全てを含むことを前提とし、このような化合物の全ては、本開示の範囲に含まれている。アルキル基などの置換基には、他の不斉炭素原子があってもよい。このような異性体及びそれらの混合物の全ては、本開示の範囲に含まれている。本開示に係る不斉炭素原子を含む化合物は、光学活性純品の形態又はラセミ体の形態で分離されることができる。光学活性純品の形態は、ラセミ混合物から分割され、或いはキラル原料又はキラル試薬を使用することで合成されてもよい。
本開示に記載される化合物の化学構造において、
という結合は配置が指定されていないことを示し、即ち、化学構造にキラル異性体が存在する場合、
という結合は
であってもよく、或いは
という２種類の配置を同時に含んでもよい。
本開示に記載される化合物の化学構造において、
という結合は、配置が指定されておらず、即ち、Ｚ配置又はＥ配置であってもよく、或いは２つの配置を同時に含んでもよい。何れの炭素－炭素二重結合も、１つの配置が命名されていても、Ｚ配置とＥ配置が共に含まれている。
本開示に係る化合物と中間体は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、且つ、このような形態の全ては本開示の範囲内に含まれている。「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、低いエネルギー障壁により相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体ともいう）は、プロトリシスによる相互変換、例えば、ケト－エノール及びイミン－エナミン、ラクタム－ラクチム異性化を含む。ラクタム－ラクチム平衡の実例は、以下に示すようなＡとＢの間である。
本開示における全ての化合物をＡ型又はＢ型として描くことができる。全ての互変異性形態は、本開示の範囲にある。化合物の命名は、何れの互変異性体も排除しない。
本開示は更に、本明細書に記載されるものと同じであるが、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置換された同位体標識の幾つかの本開示の化合物を含む。本開示の化合物に結合可能な同位体の実例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌなどである。このような化合物は、例えば、生物測定における分析ツール又はプローブとして使用されてもよく、又は疾患のインビボ診断のためのイメージングトレーサーとして使用されてもよく、又は薬力学的、薬物動態的又は受容体研究のトレーサーとされてもよい。
本開示は、種々の重水素化形態の化合物を更に含む。炭素原子に連結されるそれぞれの利用可能な水素原子は、独立的に重水素原子で置換されてもよい。当業者は、関連文献を参照して重水素化形態の化合物を合成することができる。重水素化形態の化合物は、調製している場合、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、又は、通常の技術により重水素化試薬で合成されてもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどを含むが、これらに限られるものではない。特に説明のない限り、１つの位置が特に重水素（Ｄ）と指定される場合、当該位置は、重水素の天然存在度（０．０１５％である）よりも少なくとも１０００倍高い存在度を有する重水素（即ち、少なくとも１０％の重水素が組み込まれた）であると理解すべきである。例における化合物の、重水素の天然存在度よりも高い存在度を有するものは、少なくとも１０００倍の存在度の重水素、少なくとも２０００倍の存在度の重水素、少なくとも３０００倍の存在度の重水素、少なくとも４０００倍の存在度の重水素、少なくとも５０００倍の存在度の重水素、少なくとも６０００倍の存在度の重水素又はそれ以上の存在度の重水素であってもよい。
「任意選択的に」又は「任意選択的」は、その後に説明される事件又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されるＣ１－６アルキル基」は、ハロゲン又はシアノ基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換されている場合と、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換されていない場合とを含む。
「置換されている」は、基における１つ又は複数の水素原子、好ましくは１個～６個、より好ましくは１個～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されていることを指す。当業者は、それほど努力をせずに（実験又は理論で）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基は、不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子に結合している場合、不安定になる可能性がある。
「医薬組成物」は、１種又は複数種の本明細書に記載の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物と、生理学的／薬学的に許容されるベクター及び賦形剤などの他の成分と、を含むことを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮することを目的とする。
「薬学的に許容される塩」は、本開示に係る化合物の塩を指し、無機塩又は有機塩から選ばれてもよい。このような塩は、哺乳動物の体内に使用された場合に安全性と有効性を有すると共に、所望の生物活性を有する。化合物の最終分離と精製過程において、或いは適切な基と適切な塩基又は酸とを反応させることで、単独で塩を調製してもよい。一般的に、薬学的に許容される塩を生成するための塩基は、例えば水酸化ナトリウムと水酸化カリウムなどの無機塩基、及びアンモニウムなどの有機塩基を含む。一般的に、薬学的に許容される塩を形成するための酸は、無機酸及び有機酸を含む。
薬物又は薬理学的活性剤について、「治療有効量」という用語は、無毒性でありながら、所望の効果が得られる薬物又は薬剤の十分な用量を指す。有効量は、人によって決定され、対象の年齢と一般的状態に依存し、具体的な活性物質にも依存するものであり、個体での好適な有効量は、当業者により一般的な試験で決定されることができる。
本明細書に使用される「薬学的に許容される」という用語は、これらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形が合理的な医学的判断範囲において、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応や他の問題又は合併症がなく、患者の組織との接触に適用され、合理的な損益比を有すると共に、所望の用途に有効であることを意味する。
本明細書に使用される単数形である「１つ」、「１種」及び「当該」は、文脈に特に明記のない限り、複数の引用を含み、その逆も同様である。
「約」という用語は、例えば、ｐＨ、濃度、温度などのパラメータに用いられた場合、このパラメータが±１０％、場合によって、より好ましくは±５％以内に変化されてもよいことを示す。当業者に理解されるように、パラメータは肝心なものではない場合、一般的に、制限ではなく、単に説明のために数字が示されている。

本開示に係る化合物の合成方法
本開示の目的を達成するために、本開示は、以下の技術案を採用する。
技術案一
本開示に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式（ＩＡ）で示される化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（Ｖ）で示される化合物と直接的に求核置換反応させ、又は塩基の存在で求核置換反応させ、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒｗは、脱離基であり、好ましくはピラゾリル基であり、
環Ａ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びｍは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
技術案二
本開示に係る一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式（ＩＡ－１）で示される化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（Ｖ）で示される化合物と直接的に求核置換反応させ、又は塩基の存在で求核置換反応させ、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒｗは、脱離基であり、好ましくはピラゾリル基であり、
環Ａ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びｍは、一般式（Ｉ－１）に定義された通りである。
技術案三
本開示に係る一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式（ＩＩＡ）で示される化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（Ｖ）で示される化合物と直接的に求核置換反応させ、又は塩基の存在で求核置換反応させ、一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒｗは、脱離基であり、好ましくはピラゾリル基であり、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びｍは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
技術案四
本開示に係る一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、当該方法は、
一般式（ＩＩＡ－１）で示される化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（Ｖ）で示される化合物と直接的に求核置換反応させ、又は塩基の存在で求核置換反応させ、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒｗは、脱離基であり、好ましくはピラゾリル基であり、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びｍは、一般式（ＩＩ－１）に定義された通りである。
上記技術案において、上記の塩基は、有機塩基類及び無機塩基類を含み、上記の有機塩基類は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムエチラート、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドとカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含むが、これらに限られるものではなく、好ましくは、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、上記の無機塩基類は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化リチウム及び水酸化カリウムを含むが、これらに限られるものではない。
上記反応は、溶剤において行われることが好ましく、使用される溶剤は、Ｎ－メチルピロリドン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ｎ－ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，２－ジブロモエタン及びその混合物を含むが、これらに限られるものではない。
上記求核置換反応は、通常の反応であり、反応温度が１００℃～１６０℃であり、好ましくは１２０℃である。
上記求核置換反応は、通常反応であり、反応時間が１０時間～２０時間であり、好ましくは１６時間である。
上記求核置換反応は、マイクロ波で行われてもよく、マイクロ波反応の反応温度が１００℃～１６０℃であり、好ましくは１４０℃である。
上記求核置換反応は、マイクロ波で行われてもよく、マイクロ波反応の反応時間が０．５時間～４時間であり、好ましくは２時間である。
以下、実施例に合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものではない。
実施例
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）によって決定された。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で表記された。ＮＭＲの測定には、核磁気共鳴装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００が使用され、測定溶剤が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
ＭＳの測定には、液体クロマトグラフ質量分析計Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／１２９０ ＤＡＤ－６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＭＳ型番：６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ）、ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＱＤ／ＳＱＤ（メーカー：ｗａｔｅｒｓ、ＭＳ型番：ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ Ｑｄａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ／ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、ＴＨＥＲＭＯ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００－Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ（メーカー：ＴＨＥＲＭＯ、ＭＳ型番：ＴＨＥＲＭＯ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ）が使用された。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＶＷＤ及びＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ ｅ２６９５－２４８９が使用された。
キラルＨＰＬＣ分析測定には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＤＡＤが使用された。
分取高速液体クロマトグラフィーには、分取クロマトグラフＷａｔｅｒｓ ２７６７、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ及びＧｉｌｓｏｎ－２８１が使用された。
キラル分取には、分取クロマトグラフＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰが使用された。
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフとしては、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）が使用された。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲル板の仕様は０．１５ ｍｍ～０．２ ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は０．４ ｍｍ～０．５ ｍｍであった。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、一般的に、煙台黄海シリカゲル製の２００メッシュ～３００メッシュのシリカゲルがベクターとして使用された。
キナーゼ平均阻害率及びＩＣ５０値の測定には、マイクロプレートリーダーＮｏｖｏＳｔａｒ（独ＢＭＧ社）が使用された。
本開示に係る既知の出発原料は、この分野における既知の方法により、又はそれに従って合成されてもよく、或いはＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（上海）有限公司（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
実施例において特に説明のない限り、反応は、何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１ Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。
水素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１ Ｌの水素バルーンが接続されていることを指す。
加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及び清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用された。
水素化反応は、一般的に、真空引きして水素を充填する操作を３回繰り返した。
マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用された。
実施例において、特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。
実施例において特に説明のない限り、反応温度は室温で、２０℃～３０℃である。
実施例における反応進行の監視には薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が用いられ、反応で使用された展開溶媒、化合物の精製に使用されたカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、Ａ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、Ｂ：ジクロロメタン／メタノール系を含み、溶剤の体積比は化合物の極性によって調整されてもよいし、少量のトリエチルアミン及び酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調整されてもよい。
実施例１
６－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１
ステップ１
３－イソプロピル－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１ｃ
２－イソシアナトプロパン１ａ（４．０６ ｇ、４７．７１ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技股フン有限公司）と１Ｈ－ピラゾール－１－ホルムアミジン塩酸塩１ｂ（６．６６ ｇ、４５．４４ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬科技有限公司）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３５ ｍＬ）に溶け、－１０℃まで冷却し、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（１２．００ ｇ、４７．６５ ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間後に滴下し終え、反応を氷浴で３０分間引き続き攪拌した。氷浴で、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（９．８０ ｇ、６８．０８ ｍｍｏｌ）を加え、－５℃まで冷却し、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（１７．１４ ｇ、６８．０６ ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間後に滴下し終え、反応を氷浴で１時間引き続き攪拌した。室温で、２ Ｎの塩酸（１３２ ｍＬ）を加え、３０分間後に滴下し終えた。ろ過し、ろ過ケーキを収集し、真空乾燥させ、表題生成物１ｃ（３．３０ ｇ、収率：３２．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２２．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（Ｓ）－２－フルオロ－５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒド１ｅ
４－フルオロ－３－ホルミルフェニルフェニルボロン酸１ｄ（１０．００ ｇ、５９．５５ ｍｍｏｌ、瀚海化工有限公司）と（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－オール（１５．８０ ｇ、１７９．３３ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）をジクロロメタン（１００ ｍＬ）に溶け、酢酸銅（２２．００ ｇ、１２１．１３ ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０．００ ｇ、１２６．４２ ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３．００ ｇ、１２８．７１ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物１ｅ（１．００ ｇ、収率：８．０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１１．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
（Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニルメチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド１ｆ
化合物１ｅ（１．００ ｇ、４．７６ ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（５８０ ｍｇ、４．７８ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬科技有限公司）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶け、炭酸セシウム（１．９０ ｇ、５．８３ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。ろ過し、減圧濃縮し、表題生成物１ｆの粗生成物（１．４０ ｇ、収率：９３．９％）を得た。粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１３．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド１ｇ
化合物１ｆの粗生成物（１００ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶け、窒素ガスで３回置換した。反応を－６０℃まで冷却し、３ Ｍのメチル臭化マグネシウムの２－メチルテトラヒドロフラン溶液（０．２２ ｍＬ、０．６６ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技股フン有限公司）を滴下した。窒素保護下で、反応を室温で５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題生成物１ｇ（１０５ ｍｇ、収率：９９．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３０．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ５
（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩１ｈ
化合物１ｇ（１０５ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）をエタノール（５ ｍＬ）に溶け、０℃まで冷却し、塩化チオニル（１０１ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ、上海滬試化工有限公司）を滴下した。反応を室温で１時間撹拌した。減圧濃縮し、表題生成物１ｈの粗生成物（８３ ｍｇ、収率：９９．５％）を得た。粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２０８．９ ［Ｍ－１６］。
ステップ６
６－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１
化合物１ｃ（７０ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）と化合物１ｈ（８３ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏ）をＮ－メチルピロリドン（８ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（６４ ｍｇ、０．６３ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物１（６ ｍｇ、収率：５．０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７９．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， ６Ｈ）。
実施例２
６－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン２
ステップ１
（Ｒ）－２－フルオロ－５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒド２ａ
化合物１ｄ（１０ ｇ、５９．５ ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－オール（１０ ｇ、１１３ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬科技有限公司）をジクロロメタン（１００ ｍＬ）に溶け、ピリジン（１０ ｇ、１２６ ｍｍｏｌ、ａｄａｍａｓ）、トリエチルアミン（１３ ｇ、１２９ ｍｍｏｌ、ａｄａｍａｓ）、無水酢酸銅（２３ ｇ、１２７ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬科技有限公司）を加え、反応を２４時間撹拌した。ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物２ａ（１．９ ｇ、収率：１５．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１１．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニルメチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド２ｂ
化合物２ａ（１．９ ｇ、９．０４ ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（１．１ ｇ、９．０８ ｍｍｏｌ、ａｄａｍａｓ）をジクロロメタン（３０ ｍＬ）に溶け、炭酸セシウム（３．６ ｇ、１１．４ ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌しながら反応させた。ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物２ｂの粗生成物（２．８ ｇ、収率：９８．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１３．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド２ｃ
化合物２ｂの粗生成物（３００ ｍｇ、０．９６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶け、窒素ガスで３回置換した。反応を－６０℃まで冷却し、３ Ｍのメチル臭化マグネシウムの２－メチルテトラヒドロフラン溶液（０．６７ ｍＬ、２．０１ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技股フン有限公司）を滴下した。窒素保護下で、反応を室温で５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題生成物２ｃ（３１５ ｍｇ、収率：９９．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３０．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）エチルアミン塩酸塩２ｄ
化合物２ｃ（３１５ ｍｇ、０．９６ ｍｍｏｌ）をエタノール（６ ｍＬ）に溶け、０℃まで冷却し、塩化チオニル（３０３ ｍｇ、２．５５ ｍｍｏｌ、上海滬試化工有限公司）を滴下した。反応を室温で１時間撹拌した。減圧濃縮し、表題生成物２ｄの粗生成物（２５０ ｍｇ、収率：９９．９％）を得た。粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２０８．９ ［Ｍ－１６］。
ステップ５
６－（（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン２
化合物１ｃ（１６４ ｍｇ、０．７４ ｍｍｏｌ）と化合物２ｄ（２５０ ｍｇ、０．９６ ｍｍｏ）をＮ－メチルピロリドン（８ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（７５ ｍｇ、０．７４ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物２（３０ ｍｇ、収率：１０．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７９．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．５２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２－６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， ６Ｈ）。
実施例３
３－イソプロピル－６－（（（１Ｓ）－１－（３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン３
ステップ１
テトラヒドロフラン－３－イルメタンスルホネート３ｂ
テトラヒドロフラン－３－オール３ａ（２．０ ｇ、２２．７ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）とトリエチルアミン（３．４ ｇ、３３．７ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶け、０℃でメタンスルホニルクロリド（２．８４ ｇ、２４．９ ｍｍｏｌ、上海国薬集団化学試剤有限公司）を加え、室温で２４時間反応させた。水（１００ ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物３ｂ（３．１ ｇ、収率：８２．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ２
３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒド３ｃ
化合物３ｂ（７００ ｍｇ、４．２１ ｍｍｏｌ）と３－ヒドロキシベンズアルデヒド（５００ ｍｇ、４．０９ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）に溶け、炭酸カリウム（８５０ ｍｇ、６．１６ ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間反応させた。水を加えて希釈し（５０ ｍＬ）、酢酸エチル（２０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物３ｃ（７１０ ｍｇ、収率：９０．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９３．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニルメチリデン）プロパン－２－スルフェンアミド３ｄ
化合物３ｃ（７１０ ｍｇ、３．６９ ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（４５０ ｍｇ、３．７１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶け、炭酸セシウム（１．５ ｇ、４．６０ ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌しながら反応させた。ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物３ｄ（１．０８ ｇ、収率：９９．０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９６．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（１Ｓ）－１－（３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフェンアミド３ｅ
化合物３ｄ（５００ ｍｇ、１．６９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶けた。窒素保護下で、－６０℃まで冷却し、３ Ｍのメチル臭化マグネシウムの２－メチルテトラヒドロフラン溶液（１．２ ｍＬ、３．６ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温まで昇温して１６時間撹拌した。０℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物３ｅ（４９０ ｍｇ、収率：９２．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１２．１［Ｍ＋１］。
ステップ５
（１Ｓ）－１－（３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）エチルアミン塩酸塩３ｆ
化合物３ｅ（４９０ ｍｇ、１．５７ ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ ｍＬ）に溶け、０℃で塩化チオニル（２２０ ｍｇ、１．８５ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題生成物３ｆの粗生成物（３９０ ｍｇ、１０２％）を得て、粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２０８．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ６
３－イソプロピル－６－（（（１Ｓ）－１－（３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン３
化合物１ｃ（１５０ ｍｇ、０．６８ ｍｍｏｌ）と化合物３ｆ（２１１ ｍｇ、０．８７ ｍｍｏ）をＮ－メチルピロリドン（６ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（６９ ｍｇ、０．６８ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物３（４０ ｍｇ、収率：１６．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６１．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２－６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２－４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， ６Ｈ）。
実施例４
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（３－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン４
ステップ１
３－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒド４ｂ
（３－ホルミルフェニル）ボロン酸４ａ（８００ ｍｇ、５．３４ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）と６－メチルピリジン－３－フェノール（３００ ｍｇ、２７５ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬科技有限公司）をジクロロメタン（６．０ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（５６０ ｍｇ、５．５４ ｍｍｏｌ）、ピリジン（４４０ ｍｇ、５．５６ ｍｍｏｌ）と無水酢酸銅（１．０ ｇ、５．５１ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬科技有限公司）を加え、反応を２４時間撹拌した。珪藻土を敷いてろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物４ｂ（４１０ ｍｇ、収率：６９．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２１４．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（３－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニルメチリデン）プロパン－２－スルフェンアミド４ｃ
化合物４ｂ（４１０ ｍｇ、１．９２ ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（２３５ ｍｇ、１．９４ ｍｍｏｌ、ａｄａｍａｓ）をジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶け、炭酸セシウム（７６０ ｍｇ、２．３３ ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌しながら反応させた。ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物４ｃ（５６０ ｍｇ、収率：９２．０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１７．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフェンアミド４ｄ
化合物４ｃ（５００ ｍｇ、１．５８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶けた。窒素保護下で、反応を－６０℃まで冷却し、３ Ｍのメチル臭化マグネシウムの２－メチルテトラヒドロフラン溶液（１．１ ｍＬ、３．３ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技股フン有限公司）を滴下した。反応を室温まで昇温して１６時間撹拌した。０℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物４ｄ（４８０ ｍｇ、収率：９１．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３３．１［Ｍ＋１］。
ステップ４
（Ｓ）－１－（３－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）エチルアミン塩酸塩４ｅ
化合物４ｄ（２５０ ｍｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）をエタノール（６ ｍＬ）に溶け、０℃まで冷却し、塩化チオニル（２３８ ｍｇ、２．００ ｍｍｏｌ、上海滬試化工有限公司）を滴下した。反応を室温で１時間撹拌した。減圧濃縮し、表題生成物４ｅの粗生成物（１９９ ｍｇ、収率：９９．９％）を得た。粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２９．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ５
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（３－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン４
化合物１ｃ（１２９ ｍｇ、０．５８ ｍｍｏｌ）と化合物４ｅ（２００ ｍｇ、０．７６ ｍｍｏ）をＮ－メチルピロリドン（６ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（５９ ｍｇ、０．５８ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物４（４ ｍｇ、収率：１．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８２．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０－７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， ６Ｈ）。
実施例５
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン５
ステップ１
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニルメチリデン）プロパン－２－スルフェンアミド５ｂ
３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド５ａ（１．０ ｇ、５．２６ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬科技有限公司）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（６４０ ｍｇ、５．２８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶け、炭酸セシウム（２．１ ｇ、６．４４ ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌しながら反応させた。ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物５ｂ（１．４５ ｇ、収率：９４．０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９４．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフェンアミド５ｃ
化合物５ｂ（５００ ｍｇ、１．７０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶けた。窒素保護下で、－６０℃まで冷却し、３ Ｍのメチル臭化マグネシウムの２－メチルテトラヒドロフラン溶液（１．２ ｍＬ、３．６ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温まで昇温して１６時間撹拌した。０℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（２０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物５ｃ（４９０ ｍｇ、収率：９２．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１０．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミン塩酸塩５ｄ
化合物５ｃ（２５０ ｍｇ、０．８１ ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ ｍＬ）に溶け、０℃まで冷却し、塩化チオニル（２５６ ｍｇ、２．１５ ｍｍｏｌ、上海滬試化工有限公司）を滴下した。反応を室温で１時間撹拌した。減圧濃縮し、表題生成物５ｄの粗生成物（１９５ ｍｇ、収率：９９．９％）を得た。粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １８８．８ ［Ｍ－１６］。
ステップ４
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン５
化合物１ｃ（１１９ ｍｇ、０．５４ ｍｍｏｌ）と化合物５ｄ（１９５ ｍｇ、０．８１ ｍｍｏ）をＮ－メチルピロリドン（６ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（５４ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物５（３０ ｍｇ、収率：１５．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５９．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， ６Ｈ）。
実施例６
（Ｓ）－６－（（１－（５－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン６
ステップ１
５－シクロプロピル－２－フルオロベンズアルデヒド６ｂ
５－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド６ａ（１０．００ ｇ、４９．２６ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬科技有限公司）とシクロプロピルボロン酸（６．３５ ｇ、７３．９３ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を１，４－ジオキサン（１００ ｍＬ）及び水（５ ｍＬ）に溶け、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（２．４２ ｇ、２．９６ ｍｍｏｌ）とリン酸三カリウム（２７．１５ ｇ、１２８．０７ ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃で１６時間撹拌した。ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物６ｂ（７．００ ｇ、収率：８６．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０－０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ２
（Ｒ）－Ｎ－（５－シクロプロピル－２－フルオロフェニルメチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド６ｃ
化合物６ｂ（１．００ ｇ、６．０９ ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（７３８ ｍｇ、６．０９ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬科技有限公司）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶け、炭酸セシウム（２．３８ ｇ、７．３０ ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌しながら反応させた。ろ過し、減圧濃縮し、表題生成物６ｃの粗生成物（１．６２ ｇ、収率：９９．５％）を得た。粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６８．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド６ｄ
化合物６ｃの粗生成物（１．６２ ｇ、６．０６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶け、窒素ガスで３回置換した。反応を－６０℃まで冷却し、３ Ｍのメチル臭化マグネシウムの２－メチルテトラヒドロフラン溶液（４．２５ ｍＬ、１２．７５ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技股フン有限公司）を滴下した。窒素保護下で、反応を室温で５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（４０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題生成物６ｄ（１．７０ ｇ、収率：９９．０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８４．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
（Ｓ）－１－（５－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）エチルアミン塩酸塩６ｅ
化合物６ｄ（３００ ｍｇ、１．０６ ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ ｍＬ）に溶け、０℃まで冷却し、塩化チオニル（３３５ ｍｇ、２．８２ ｍｍｏｌ、上海滬試化工有限公司）を滴下した。反応を室温で１時間撹拌した。減圧濃縮し、表題生成物６ｅの粗生成物（２２８ ｍｇ、収率：９９．９％）を得た。粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １７９．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ５
（Ｓ）－６－（（１－（５－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン６
化合物１ｃ（１５６ ｍｇ、０．７１ ｍｍｏｌ）と化合物６ｅ（１９０ ｍｇ、０．８８ ｍｍｏ）をＮ－メチルピロリドン（８ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（７１ ｍｇ、０．７１ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物６（５０ ｍｇ、収率：２１．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３３．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， ６Ｈ）， ０．９５－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７
（Ｓ）－６－（（１－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン７
ステップ１
（Ｒ）－Ｎ－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イルメチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド７ｂ
ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－アルデヒド７ａ（２．９ ｇ、２２．０ ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１９０２３１４７Ａ１中の明細書の第５１２～５１３頁のステップ１に開示された方法」で調製して得られた）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（２．８ ｇ、２３．０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ ｍＬ）に溶けた。炭酸セシウム（８．６ ｇ、２６．４ ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌しながら反応させた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題生成物７ｂの粗生成物（５．７ ｇ）を得て、粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３６．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド７ｃ
－５０℃で化合物７ｂの粗生成物（２．８ ｇ、１２．１ ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８０ ｍＬ）溶液に、３ Ｍのメチル臭化マグネシウムのメチルテトラヒドロフラン溶液（８．１ ｍＬ、２４．２ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技股フン有限公司）を滴下した。窒素保護で、室温で１６時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物７ｃ（２．０ ｇ、収率：６６．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５２．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
（Ｒ）－１－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）エチルアミン塩酸塩７ｄ
化合物７ｃ（５００．０ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ）をメタノール（３ ｍＬ）に溶け、４ Ｍの塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（２ ｍＬ）を滴下した。反応を１時間撹拌した。減圧濃縮し、表題生成物７ｄの粗生成物（３６６．０ ｍｇ）を得て、粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １３１．１ ［Ｍ－１６］。
ステップ４
（Ｓ）－６－（（１－（ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン７
化合物１ｃ（１８２ ｍｇ、０．８２ ｍｍｏｌ）と化合物７ｄ（１８２ ｍｇ、０．９９ ｍｍｏ）をＮ－メチルピロリドン（６ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（８３ ｍｇ、０．８２ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物７（３０ ｍｇ、収率：１２．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０１．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４－３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， ６Ｈ）。
実施例８
（Ｓ）－６－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン８
ステップ１
（Ｒ）－Ｎ－（（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）メチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド８ｂ
２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－アルデヒド８ａ（１．０ ｇ、６．８ ｍｍｏｌ、江蘇艾康生物医薬研発有限公司）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（８６０．０ ｍｇ、７．１ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技股フン有限公司）をジクロロメタン（４０ ｍＬ）に溶けた。炭酸セシウム（２．６ ｇ、８．１ ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌しながら反応させた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題生成物８ｂの粗生成物（１．８ ｇ）を得て、粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５２．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド８ｃ
－５０℃で、化合物８ｂの粗生成物（１．７ ｇ、６．８ ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４５ ｍＬ）溶液に、３ Ｍのメチル臭化マグネシウムのメチルテトラヒドロフラン溶液（４．９ ｍＬ、１４．６ ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素保護で、室温で１６時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物８ｃ（１．６ ｇ、収率：９０．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６８．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
（Ｓ）－１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）エチルアミン塩酸塩８ｄ
化合物８ｃ（５３４．０ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ）をメタノール（３ ｍＬ）に溶け、４ Ｍの塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（２ ｍＬ）を滴下した。反応を１時間撹拌した。減圧濃縮し、表題生成物８ｄの粗生成物（４００．０ ｍｇ）を得て、粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １４７．１ ［Ｍ－１６］。
ステップ４
（Ｓ）－６－（（１－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン８
化合物１ｃ（１６８ ｍｇ、０．７６ ｍｍｏｌ）と化合物８ｄ（１８６ ｍｇ、０．９３ ｍｍｏ）をＮ－メチルピロリドン（８ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（７７ ｍｇ、０．７６ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物８（１５ ｍｇ、収率：６．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１７．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２１－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０－６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２－４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， ６Ｈ）。
実施例９
（Ｓ）－６－（（１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン９
ステップ１
（Ｒ）－Ｎ－（１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド９ｂ
１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）エタン－１－オン９ａ（１．０ ｇ、６．３ ｍｍｏｌ、ＴＣＩ（上海）化成工業発展有限公司）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（１．１ ｇ、８．８ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技股フン有限公司）の無水テトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に、１ Ｍのクロロトリイソプロポキシチタンヘキサン溶液（７．５ ｍＬ、７．５ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技股フン有限公司）を加えた。６５℃で１６時間撹拌しながら反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物９ｂ（５７０．０ ｍｇ、収率：３４．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６４．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド９ｃ
－７８℃で、化合物９ｂ（５７０ ｍｇ、２．２ ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に、１ Ｍのリチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリドテトラヒドロフラン溶液（３．５ ｍＬ、３．５ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技股フン有限公司）を滴下した。０℃で１時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、減圧濃縮し、表題生成物９ｃの粗生成物（５７０ ｍｇ）を得て、粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６６．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
（Ｓ）－１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）エチルアミン塩酸塩９ｄ
化合物９ｃの粗生成物（５７０ ｍｇ、２．２ ｍｍｏｌ）をメタノール（３ ｍＬ）に溶け、４ Ｍの塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（２ ｍＬ）を滴下した。反応を１時間撹拌した。減圧濃縮し、表題生成物９ｄの粗生成物（４３０．０ ｍｇ）を得て、粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １４５．１ ［Ｍ－１６］。
ステップ４
（Ｓ）－６－（（１－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン９
化合物１ｃ（１７０ ｍｇ、０．７７ ｍｍｏｌ）と化合物９ｄ（１８６ ｍｇ、０．９４ ｍｍｏ）をＮ－メチルピロリドン（８ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（７８ ｍｇ、０．７７ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物９（３０ ｍｇ、収率：１２．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１５．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２０－７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， ６Ｈ）。
実施例１０
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）エチル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１０
ステップ１
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（１－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）エチリデン）プロパン－２－スルフェンアミド１０ｂ
１－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）エタン－１－オン１０ａ（２．０ ｇ、１１．５ ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（天津）化学有限公司）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（２．１ ｇ、１７．３ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技股フン有限公司）の無水テトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に、テトラエトキシチタン（４．０ ｇ、１７．３ ｍｍｏｌ、Ｅｎｅｒｇｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を加えた。６５℃で１６時間撹拌しながら反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物１０ｂ（２．６ ｇ、収率：８１．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７８．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）エチル）プロパン－２－スルフェンアミド１０ｃ
化合物１０ｂ（３５０ ｍｇ、１．２６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶け、窒素ガスで３回置換した。反応を－７８℃まで冷却し、１ Ｍのリチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリドのテトラヒドロフラン溶液（２．０２ ｍＬ、２．０２ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技股フン有限公司）を滴下した。窒素保護下で、０℃で反応を１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（４０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題生成物１０ｃ（３４０ ｍｇ、収率：９６．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８０．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
（Ｓ）－１－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）エチルアミン塩酸塩１０ｄ
化合物１０ｃ（３４０ ｍｇ、１．２２ ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ ｍＬ）に溶け、０℃まで冷却し、塩化チオニル（２９０ ｍｇ、２．４３ ｍｍｏｌ、上海滬試化工有限公司）を滴下した。反応を室温で１時間撹拌した。減圧濃縮し、表題生成物１０ｄの粗生成物（２５７ ｍｇ、収率：９９．８％）を得た。粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １５８．９ ［Ｍ－１６］。
ステップ４
（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（１－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）エチル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１０
化合物１ｃ（２７１ ｍｇ、１．２３ ｍｍｏｌ）と化合物１０ｄ（２５７ ｍｇ、１．４７ ｍｍｏ）をＮ－メチルピロリドン（８ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（１２４ ｍｇ、１．２３ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物１０（４０ ｍｇ、収率：９．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２９．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．０４－６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５－１．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， ６Ｈ）。
実施例１１
（Ｓ）－６－（（１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１１
ステップ１
５－フルオロベンゾフラン－６－カルボン酸メチル１１ｂ
６－ブロモ－５－フルオロベンゾフラン１１ａ（３．２０ ｇ、１４．８８ ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１７２１９９４８Ａ１の明細書中の第３６頁の中間体Ａ１．２ｂの合成方法」で調製して得られた）をメタノール（５０ ｍＬ）に溶け、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１．２６ ｇ、１．４９ ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０１ ｇ、２９．７５ ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素ガスで３回置換し、７０℃で４０時間撹拌しながら反応させた。ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物１１ｂ（１．５０ ｇ、収率：５１．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９４．８ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルボン酸メチル１１ｃ
化合物１１ｂ（１．５０ ｇ、７．７３ ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ ｍＬ）に溶け、１０％のパラジウム炭素水素化触媒（湿）を加え、水素ガスで３回置換し、１６時間撹拌しながら反応させた。ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物１１ｃ（１．３７ ｇ、収率：９０．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９６．８ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）メタノール１１ｄ
化合物１１ｃ（１．３７ ｇ、７．０ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）溶液に溶け、２ Ｍの水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（３４．９ ｍＬ、６９．８ ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で反応を１６時間撹拌した。氷浴で、メタノール（５ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、１ Ｍの塩酸で反応液をｐＨ＝６に調整し、酢酸エチル（３０ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物１１ｄ（１．０５ ｇ、収率：８９．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９０．０ ［Ｍ＋２２］。
ステップ４
５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－アルデヒド１１ｅ
化合物１１ｄ（１．０５ ｇ、６．２４ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）溶液に溶け、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（３．９７ ｇ、９．３６ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。氷浴で、飽和チオ硫酸ナトリウム（２０ ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（２０ ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（３０ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物１１ｅ（１．０３ ｇ、収率：９９．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １６７．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ５
（Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）メチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド１１ｆ
化合物１１ｅ（１．３０ ｇ、７．８２ ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（１．４２ ｇ、１１．７２ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬科技有限公司）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶けた。炭酸セシウム（１．５８ ｇ、１４．０９ ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌しながら反応させた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題生成物１１ｆの粗生成物（２．８０ ｇ）を得て、粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７０．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ６
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド１１ｇ
－５０℃で、化合物１１ｆの粗生成物（２．８０ ｇ、１０．４０ ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４５ ｍＬ）溶液に、３ Ｍのメチル臭化マグネシウムのメチルテトラヒドロフラン溶液（６．９３ ｍＬ、２０．７９ ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素保護で、室温で２時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物１１ｇ（１．５０ ｇ、収率：５０．５６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８６．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ７
（Ｓ）－１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）エチルアミン塩酸塩１１ｈ
化合物１１ｇ（３００ ｍｇ、１．０５ ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ ｍＬ）に溶け、塩化チオニル（２５０ ｍｇ、２．１０ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を１時間撹拌した。減圧濃縮し、表題生成物１１ｈの粗生成物（２２８ ｍｇ）を得て、粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １６４．９ ［Ｍ－１６］。
ステップ８
（Ｓ）－６－（（１－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１１
化合物１ｃ（２３２ ｍｇ、１．０５ ｍｍｏｌ）と化合物１１ｈ（２２８ ｍｇ、１．０５ ｍｍｏ）をＮ－メチルピロリドン（６ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（１０６ ｍｇ、１．０５ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物１１（９０ ｍｇ、収率：２５．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３４．９ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ）， ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３－４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６－３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８－１．３７ （ｄ， ３Ｈ）， １．３０－１．２８ （ｄ， ６Ｈ）。
実施例１２
（Ｓ）－６－（（１－（２－フルオロ－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１２
ステップ１
２－フルオロ－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒド１２ａ
化合物１ｄ（６１．５５ ｇ、３６３．２５ ｍｍｏｌ）と６－メチルピリジン－３－フェノール（２０．００ ｇ、１８３．２８ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬科技有限公司）をジクロロメタン（８００ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（３７．０２ ｇ、３６６．５３ ｍｍｏｌ）、ピリジン（２８．９９ ｇ、３６６．５０ ｍｍｏｌ）と無水酢酸銅（６６．５８ ｇ、３６６．５７ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬科技有限公司）を加え、反応を２４時間撹拌した。珪藻土を敷いてろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物１２ａ（８．００ ｇ、収率：１８．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３１．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニルメチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド１２ｂ
化合物１２ａ（８．００ ｇ、３４．６０ ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド（６．２９ ｇ、５１．９０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ ｍＬ）に溶け、炭酸セシウム（２０．３０ ｇ、６２．２７ ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌しながら反応させた。ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物１２ｂ（８．２０ ｇ、収率：７０．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３４．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド１２ｃ
化合物１２ｂ（８．２０ ｇ、２４．５２ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ ｍＬ）に溶けた。窒素保護下で、反応を－６０℃まで冷却し、３ Ｍのメチル臭化マグネシウムの２－メチルテトラヒドロフラン溶液（１７．２ ｍＬ、５１．４９ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技股フン有限公司）を滴下した。反応を室温まで昇温して５時間撹拌した。０℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（８０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物１２ｃ（２．１０ ｇ、収率：２４．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４９．０［Ｍ－１］。
ステップ４
（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）エチルアミン塩酸塩１２ｄ
化合物１２ｃ（１．１０ ｇ、３．１４ ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ ｍＬ）に溶け、０℃まで冷却し、塩化チオニル（７４７ ｍｇ、６．２８ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温で１時間撹拌した。減圧濃縮し、表題生成物１２ｄの粗生成物（８８７ ｍｇ、収率：９９．９％）を得た。粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４７．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ５
（Ｓ）－６－（（１－（２－フルオロ－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１２
化合物１ｃ（６９４ ｍｇ、３．１４ ｍｍｏｌ）と化合物１２ｄ（８８７ ｍｇ、３．１４ ｍｍｏ）をＮ－メチルピロリドン（１２ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（３１７ ｍｇ、３．１３ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物１２（４８０ ｍｇ、収率：３８．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９９．９ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４－７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， ６Ｈ）。
実施例１３
（Ｓ）－６－（（１－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１３
ステップ１
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド１３ｂ
（Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－メチルフェニルメチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフェンアミド１３ａ（６．９０ ｇ、２８．５９ ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０２００９２２０８Ａ１の明細書中の第５６ページの中間体３Ｂの合成方法」で調製して得られた）をジクロロメタン（１００ ｍＬ）に溶け、窒素ガスで３回置換した。反応を－６０℃まで冷却し、３ Ｍのメチル臭化マグネシウムの２－メチルテトラヒドロフラン溶液（１９．１ ｍＬ、５７．１８ ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素保護下で、反応を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ ｍＬ）を加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（８０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物１３ｂ（５．６０ ｇ、収率：７６．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５８．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）エチルアミン塩酸塩１３ｃ
化合物１３ｂ（６７０ ｍｇ、２．６０ ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ ｍＬ）に溶け、０℃まで冷却し、塩化チオニル（６２０ ｍｇ、５．２１ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温で１時間撹拌した。減圧濃縮し、表題生成物１３ｃの粗生成物（４９３ ｍｇ、収率：９９．９％）を得た。粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １５３．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
（Ｓ）－６－（（１－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）エチル）アミノ）－３－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１３
化合物１ｃ（７１２ ｍｇ、３．２２ ｍｍｏｌ）と化合物１３ｃ（４９３ ｍｇ、２．６０ ｍｍｏ）をＮ－メチルピロリドン（１０ ｍＬ）に溶け、トリエチルアミン（３２６ ｍｇ、３．２２ ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌した。高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物１３（４００ ｍｇ、収率：４０．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０６．９ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２２－７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， ６Ｈ）。
実施例１４
（Ｓ）－６－（（１－（２－フルオロ－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１４
ステップ１
４－イソシアナトテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン１４ｂ
１５℃で、ビス（トリクロロメチル）炭酸エステル（１１．９ ｇ、４０．０ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技股フン有限公司）の無水ジクロロメタン（３０ ｍＬ）に、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン１４ａ（１０．０ ｇ、１００．０ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８．４ ｇ、２２０．０ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技股フン有限公司）の無水ジクロロメタン（１２０ ｍＬ）溶液を徐々に滴下した。室温で２時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、表題生成物１４ｂの粗生成物を得た。粗生成物を精製することなくそのまま次のステップに用いた。
ステップ２
６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１４ｃ
－１０℃で、化合物１ｂ（１０．５ ｇ、９５．２ ｍｍｏｌ）と化合物１４ｂの粗生成物の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１２０ ｍＬ）溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１５．２ ｇ、１００．０ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を徐々に滴下した。反応を０℃で１時間撹拌した。その後、反応を０℃で、カルボニルジイミダゾール（２３．２ ｇ、１４２．８ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬科技有限公司）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（２１．７ ｇ、１４２．８ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を加えた。反応を６０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物にジクロロメタンを加え、撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを収集し、減圧乾燥させ、表題生成物１４ｃ（１６．６ ｇ、２工程収率：６３．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６４．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
（Ｓ）－６－（（１－（２－フルオロ－５－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１４
化合物１４ｃ（１４８．３ ｍｇ、０．７ ｍｍｏｌ）と化合物１２ｄ（１９８．０ ｍｇ、０．７ ｍｍｏ）をＮ－メチルピロリドン（２ ｍＬ）に溶け、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５２．６ ｍｇ、３．５ ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃でマイクロ波反応を２時間行った。高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｓｈａｒｐｓｉｌ－Ｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ μｍ ３０ ｍｍ＊１５０ ｍｍ、溶離系：水（１０ ｍＭの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、アセトニトリルは２０分間において１６％（ｖ／ｖ）から３６％（ｖ／ｖ）に上昇し、３０ ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長２１４ ｎｍ＆２５４ ｎｍ）、表題生成物１４（９５．０ ｍｇ、収率：３０．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４２．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２－３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１－２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２－１．３３ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１５
（Ｓ）－６－（（１－（３－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）アミノ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１５
化合物１４ｃ（３３７．０ ｍｇ、１．３ ｍｍｏｌ）と化合物４ｅ（３３８．９ ｍｇ、０．７ ｍｍｏ）をＮ－メチルピロリドン（４ ｍＬ）に溶け、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８２７．３ ｍｇ、６．４ ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃でマイクロ波反応を２時間行った。高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｓｈａｒｐｓｉｌ－Ｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５ μｍ ３０ ｍｍ＊１５０ ｍｍ、溶離系：水（１０ ｍＭの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、アセトニトリルは２０分間において１６％（ｖ／ｖ）から３６％（ｖ／ｖ）に上昇し、３０ ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長２１４ ｎｍ＆２５４ ｎｍ）、表題生成物１５（１６６．０ ｍｇ、収率：３０．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２４．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．３６－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ １Ｈ）， ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１－３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１－２．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１－１．３８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１６
（Ｓ）－６－（（１－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）エチル）アミノ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１６
化合物１４ｃ（４２５ ｍｇ、１．６１ ｍｍｏｌ）と化合物１３ｃ（２９７ ｍｇ、１．９４ ｍｍｏ）を１，４－ジオキサン（１０ ｍＬ）に溶け、１２０℃で反応を１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物１６（３１０ ｍｇ、収率：５５．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４９．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２８－７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５－１．３９ （ｍ， ５Ｈ）。
実施例１７
（Ｓ）－３－シクロヘキシル－６－（（１－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）エチル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１７
ステップ１
３－シクロヘキシル－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１７ｂ
イソシアン酸シクロヘキシル１７ａ（８．９７ ｇ、７１．６６ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技股フン有限公司）と化合物１ｂ（１０．００ ｇ、６８．２２ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５０ ｍＬ）に溶け、反応を－１０℃まで冷却し、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（１７．１８ ｇ、６８．２２ ｍｍｏｌ）を滴下し、５分間後に滴下し終え、反応を氷浴で３０分間引き続き攪拌した。その後、氷浴で、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１４．７３ ｇ、１０２．３３ ｍｍｏｌ）を加え、反応を－５℃まで冷却し、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（２５．７７ ｇ、１０２．３３ ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間後に滴下し終え、反応を氷浴で１時間引き続き攪拌した。室温で、２ Ｎの塩酸（１９７ ｍＬ）を加え、３０分間後に滴下し終えた。ろ過し、ろ過ケーキを収集し、真空乾燥させ、表題生成物１７ｂ（１６．００ ｇ、収率：８９．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２６２．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（Ｓ）－３－シクロヘキシル－６－（（１－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）エチル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１７
化合物１７ｂ（６８０ ｍｇ、２．６０ ｍｍｏｌ）と化合物１３ｃ（３９２ ｍｇ、２．５６ ｍｍｏ）を１，４－ジオキサン（１０ ｍＬ）に溶け、１２０℃で反応を１６時間撹拌した。反応液を乾燥まで濃縮し、高速液体クロマトグラフィーにより精製し（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、溶離系：水（１０ ｍｍｏｌの炭酸水素アンモニウム）、アセトニトリル、２０％～９５％のアセトニトリル、２０分間の勾配溶離、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）、表題生成物１７（４２０ ｍｇ、収率：４６．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４７．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．２７－７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５０－１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１－１．４０ （ｄ， ３Ｈ）， １．２８－１．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｍ， １Ｈ）。
生物学的評価
以下、試験例と合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものではない。
試験例１、本開示に係る化合物のミオシンＡＴＰ酵素活性に対する阻害効果。
以下の方法は、本開示に係る化合物のミオシンＡＴＰ酵素活性に対する阻害効果を測定するためのものであり、実験の方法は、以下のように簡単に説明する。
一、 実験材料と機器
１、心筋アクチン（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ、ＡＤ９９）
２、ミオシンモータータンパク質Ｓ１断片（Ｍｙｏｓｉｎ Ｍｏｔｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ１ Ｆｒａｇｍｅｎｔ）（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ、ＣＳ－ＭＹＳ０３）
３、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ、Ａ７６９９－１Ｇ）
４、ＵｌｔｒａＰｕｒｅＴＭ １ Ｍの Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ ７．５（Ｔｈｅｒｍｏ、１５５６７０２７）
５、ＣｙｔｏＰｈｏｓＴＭリン酸塩検出バイオ試薬キット（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ、ＢＫ０５４）
６、塩化マグネシウム溶液（Ｓｉｇｍａ、６８４７５－１００ＭＬ－Ｆ）
７、塩化カリウム溶液（Ｓｉｇｍａ、６０１４２－１００ＭＬ－Ｆ）
８、ＥＧＴＡ（Ｓｉｇｍａ、Ｅ３８８９－１００Ｇ）
９、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３６９７）
１０、Ｕ型底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３７９５）
１１、マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ）
１２、定温インキュベーター（上海博迅、ＳＰＸ－１００Ｂ－Ｚ）
二、実験の手順
心筋アクチン１．６１ μＭ、ミオシンモータータンパク質Ｓ１断片０．０７ μＭを異なる濃度の低分子化合物（初期濃度１００ μＭで、３倍勾配希釈して９個の濃度になる）と混合し、３７℃で１時間インキュベートした。更にＡＴＰ １２０ μＭを加え、３７℃で２時間インキュベートした。最後に、各ウェルにＣｙｔｏＰｈｏｓＴＭリン酸塩検出バイオ試薬キット中の検出溶液（７０ μＬ／ウェル）を加え、室温で１０ ｍｉｎインキュベートした。マイクロプレートリーダーにより６５０ ｎＭ波長でのＯＤ値を読み出し、標準曲線によってＰｉの量を算出し、データをＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアで処理し、化合物の各濃度及び対応する阻害率に基づいて阻害曲線を描き出し、且つ阻害率が５０％に達する時の化合物の濃度であるＩＣ５０値を算出した。実験結果は、表１に詳しく示されている。
結論：本開示に係る化合物は、ミオシンＡＴＰ酵素に対して優れた阻害作用を有する。
試験例２：本開示に係る化合物のＢｅａｇｌｅ犬体内での薬物動態評価
１、要約
Ｂｅａｇｌｅ犬（ビーグル犬）を対象動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、測定待ちの化合物が胃内投与及び静脈内注射投与されたＢｅａｇｌｅ犬の異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のＢｅａｇｌｅ犬体内での薬物動態的挙動を研究し、その薬物動態的特徴を評価した。
２、実験計画
２．１ 実験薬
実施例１６の化合物、化合物ＭＹＫ－４６１（
、ＷＯ２０１４２０５２２３Ａ１の実施例１）。
２．２ 実験動物
実施例１６の化合物のＢｅａｇｌｅ犬の薬物動態：上海Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ生物医薬有限公司から提供された雄と雌が半々のＢｅａｇｌｅ犬８匹であり、２群に等分割し、１群あたり４匹であった。
化合物ＭＹＫ－４６１のＢｅａｇｌｅ犬の薬物動態：上海Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ生物医薬有限公司から提供された雄のＢｅａｇｌｅ犬６匹であり、２群に等分割し、１群あたり３匹であった。
２．３ 薬剤の調製
一定量の実施例１６の化合物を秤量し、５％のＤＭＳＯ、３０％のＰＧ、３０％のＰＥＧ４００と３５％の生理食塩水を加えて透明溶液を調製した。
一定量の化合物ＭＹＫ－４６１を秤量し、５％のＤＭＳＯ、２０％のＰＧ、２０％のＰＥＧ４００と５５％の生理食塩水を加えて透明溶液を調製した。
２．４ 投与
Ｂｅａｇｌｅ犬を一晩断食させた後、それぞれ胃内投与及び静脈内注射投与し、投与量はそれぞれ２ ｍｇ／ｋｇ、０．５ ｍｇ／ｋｇで、投与体積はそれぞれ５ ｍＬ／ｋｇ、２ ｍＬ／ｋｇであった。
３、操作
胃内投与群は、投与前及び投与後の０．２５ ｈ、０．５ ｈ、１．０ ｈ、２．０ ｈ、４．０ ｈ、６．０ ｈ、８．０ ｈ、１２．０ ｈ、２４．０ ｈに、頸静脈又は前肢静脈から１．０ ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固試験管に入れ、１００００ ｒｐｍで５ ｍｉｎ（４℃）遠心分離し、１ ｈ以内に血漿を分離し、－８０℃で保存して測定に備えた。採血から遠心分離までのプロセスは、氷浴条件下で操作された。投与後の３ ｈに摂食させた。
静脈内注射投与群は、投与前及び投与後の５ ｍｉｎ、０．２５ ｈ、０．５ ｈ、１．０ ｈ、２．０ ｈ、４．０ ｈ、８．０ ｈ、１２．０ ｈ、２４．０ ｈに採血し、処理は胃内投与群と同様である。
異なる濃度の薬剤が胃内投与及び静脈内注射投与されたＢｅａｇｌｅ犬の血漿中の測定待ちの化合物の含有量を測定した。即ち、投与後の各時点でのＢｅａｇｌｅ犬の血漿３０ μＬを取り、内部標準溶液（実施例１６の化合物の内部標準：ワルファリン１００ ｎｇ／ｍＬ、化合物ＭＹＫ－４６１の内部標準：トルブタミド１００ ｎｇ／ｍＬ）、メタノール３００ μＬを加え、ボルテックスで１分間混合させ、７分間遠心分離し（遠心分離力１８０００ ｇ）、上清液２００ μＬを９６ウェル盤に移転し、血漿試料から上清液１ μＬを取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
４、薬物動態パラメータの結果
結論：本開示に係る実施例１６の化合物は、Ｂｅａｇｌｅ犬体内での薬物動態的吸収性が良い。また、本開示に係る実施例１６の化合物は、Ｔ１／２が顕著に短くなる。化合物ＭＹＫ－４６１は、Ｔ１／２が比較的長くて、臨床的に蓄積が比較的深刻であるため、臨床投与に絶えず調整が必要であり、投与リスクが増加する。Ｔ１／２を短縮させることにより、臨床的な薬物の体内での蓄積を低減又は回避することができ、患者への投与量の決定に寄与し、蓄積によるリスクが回避される。本開示に係る実施例１６の化合物は、化合物ＭＹＫ－４６１と比べて顕著な薬物動態的優位性を有することが明らかになる。
試験例３：本開示に係る化合物のカニクイザル体内での薬物動態評価
１、要約
カニクイザルを対象動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、測定待ちの化合物が胃内投与及び静脈内注射投与されたカニクイザルの異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のカニクイザル体内での薬物動態的挙動を研究し、その薬物動態的特徴を評価した。
２、実験計画
２．１ 実験薬
実施例１６の化合物、化合物ＭＹＫ－４６１。
２．２ 実験動物
実施例１６の化合物のカニクイザルの薬物動態：上海Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ生物医薬有限公司から提供された雄と雌が半々のカニクイザル８匹であり、２群に等分割し、１群あたり４匹であった。
化合物ＭＹＫ－４６１のカニクイザルの薬物動態：上海Ｍｅｄｉｃｉｌｏｎ生物医薬有限公司から提供された雄のカニクイザル６匹であり、２群に等分割し、１群あたり３匹であった。
２．３ 薬剤の調製
一定量の実施例１６の化合物を秤量し、５％のＤＭＳＯ、３０％のＰＧ、３０％のＰＥＧ４００と３５％の生理食塩水を加えて透明溶液を調製した。
一定量の化合物ＭＹＫ－４６１を秤量し、５％のＤＭＳＯ、２０％のＰＧ、２０％のＰＥＧ４００と５５％の生理食塩水を加えて透明溶液を調製した。
２．４ 投与
カニクイザルを一晩断食させた後、それぞれ胃内投与及び静脈内注射投与し、投与量はそれぞれ２ ｍｇ／ｋｇ、０．５ ｍｇ／ｋｇで、投与体積はそれぞれ５ ｍＬ／ｋｇ、２ ｍＬ／ｋｇであった。
３、操作
胃内投与群は、投与前及び投与後の０．２５ ｈ、０．５ ｈ、１ ｈ、２ ｈ、４ ｈ、６ ｈ、８ ｈ、１２ ｈ、２４ ｈに、前肢静脈から１．０ ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固試験管に入れ、１００００ ｒｐｍで５ ｍｉｎ（４℃）遠心分離し、１ ｈ以内に血漿を分離し、－８０℃で保存して測定に備えた。採血から遠心分離までのプロセスは、氷浴条件下で操作された。投与後の３ ｈに摂食させ、自由に摂水させた。
静脈内注射投与群は、投与前及び投与後の５ ｍｉｎ、０．２５ ｈ、０．５ ｈ、１．０ ｈ、２．０ ｈ、４．０ ｈ、８．０ ｈ、１２．０ ｈ、２４．０ ｈに採血し、処理は胃内投与群と同様である。
異なる濃度の薬剤が胃内投与及び静脈内注射投与されたカニクイザルの血漿中の測定待ちの化合物の含有量を測定した。即ち、投与後の各時点でのカニクイザルの血漿２０ μＬを取り、内部標準溶液（実施例１６の化合物の内部標準：ベラパミル１０ ｎｇ／ｍＬ、化合物ＭＹＫ－４６１の内部標準：カンプトテシン１００ ｎｇ／ｍＬ）、メタノール４００ μＬを加え、ボルテックスで１分間混合させ、７分間遠心分離し（遠心分離力１８０００ ｇ）、上清液２００ μＬを９６ウェル盤に移転し、血漿試料から上清液２ μＬを取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
４、薬物動態パラメータの結果
結論：本開示に係る実施例１６の化合物は、カニクイザル体内での薬物動態的吸収性が良い。また、本開示に係る実施例１６の化合物は、Ｔ１／２が顕著に短くなる。化合物ＭＹＫ－４６１は、Ｔ１／２が比較的長くて、臨床的に蓄積が比較的深刻であるため、臨床投与に絶えず調整が必要であり、投与リスクが増加する。Ｔ１／２を短縮させることにより、臨床的な薬物の体内での蓄積を低減又は回避することができ、患者への投与量の決定に寄与し、蓄積によるリスクが回避される。本開示に係る実施例１６の化合物は、化合物ＭＹＫ－４６１と比べて顕著な薬物動態的優位性を有することが明らかになる。
試験例４：ＳＤラットへ１４日間繰り返し胃内投与した本開示に係る化合物の毒物動態評価
１、要約
ＳＤラットを試験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により、測定待ちの化合物が胃内投与されたＳＤラットの異なる時点での血漿及び投与溶液中の薬物原形の濃度を測定した。本開示に係る化合物のＳＤラット体内での毒物動態的挙動を研究し、その毒物動態的特徴を評価した。
２、実験計画
２．１ 試験薬
実施例１６の化合物、化合物ＭＹＫ－４６１。
２．２ 実験動物
維通利華実験動物有限公司から提供された雄と雌が半々のＳＤラット２４匹であり、６群に等分割し、１群あたり４匹であった。
２．３ 薬剤の調製
一定量の実施例１６の化合物を秤量し、１５％のＰＥＧ４００と８５％の（１０％のＴＰＧＳ＋１％のＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶ）を加えて淡黄色の均一な懸濁溶液を調製した。
一定量の化合物ＭＹＫ－４６１を秤量し、０．５％のＭＣを加えて無色透明溶液を調製した。
２．４ 投与
胃内投与し、実施例１６の化合物の投与量はそれぞれ５ ｍｇ／ｋｇ、１５ ｍｇ／ｋｇ、３０ ｍｇ／ｋｇで、投与体積はそれぞれ１０ ｍＬ／ｋｇであった。
化合物ＭＹＫ－４６１の投与量はそれぞれ０．５ ｍｇ／ｋｇ、１．５ ｍｇ／ｋｇ、３ ｍｇ／ｋｇで、投与体積はそれぞれ１０ ｍＬ／ｋｇであった。
３、操作
１日目に、投与後の０．５ ｈ、１．０ ｈ、２．０ ｈ、４．０ ｈ、８．０ ｈ、２４．０ ｈに眼窩から０．２ ｍＬ採血し、７日目及び１４日目に投与前と投与後の０．５ ｈ、１．０ ｈ、２．０ ｈ、４．０ ｈ、８．０ ｈ、２４．０ ｈに眼窩から０．２ ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固試験管に入れ、１００００ ｒｐｍで１ ｍｉｎ（４℃）遠心分離し、１ ｈ以内に血漿を分離し、－２０℃で保存して測定に備えた。採血から遠心分離までのプロセスは、氷浴条件下で操作された。投与後の２ ｈに摂食させた。
異なる濃度の薬剤が胃内投与されたＳＤラットの血漿中の測定待ちの化合物の含有量を測定した。即ち、投与後の各時点でのＳＤラットの血漿２０ μＬを取り、内部標準溶液５０ μＬ（実施例１６の化合物の内部標準：ベラパミル１００ ｎｇ／ｍＬ、化合物ＭＹＫ－４６１の内部標準：カンプトテシン１００ ｎｇ／ｍＬ）、アセトニトリル２００ μＬを加え、ボルテックスで５分間混合させ、１０分間（３７００回転／分間）遠心分離し、血漿試料から上清液１ μＬを取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
４、毒物動態パラメータの結果
結論：本開示に係る実施例１６の化合物は、ＳＤラットへ１４日間繰り返し胃内投与した後にＳＤラット体内での蓄積が顕著ではないのに対し、化合物ＭＹＫ－４６１は、ＳＤラット体内での蓄積が深刻で、投与リスクが増加する。本開示に係る実施例１６の化合物は、化合物ＭＹＫ－４６１と比べて顕著な毒物動態的優位性を有することが明らかになる。
試験例５：本開示に係る化合物のヒト肝臓ミクロソームにおける反応性代謝物の同定
本開示に係る化合物のヒト肝臓ミクロソームにおける反応性代謝物の同定は、以下の実験方法を採用した。
一、実験材料と機器
１、リン酸緩衝液（上海生工から購入）、
２、ＮＡＤＰＨ（ＡＣＲＯＳ、Ａ２６４６－７１－１）
３、ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｇｅｎｔｅｓｔ、Ｃａｔ Ｎｏ、４５２１６１、Ｌｏｔ Ｎｏ． ９０５００２）
４、Ｔｈｅｒｍｏ ＵＨＰＬＣ－Ｑ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）
５、Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８カラム、２．１ ｍｍ×１００ ｍｍ、１．７ μｍ（米国Ｗａｔｅｒｓ社）
６、陽性対照化合物（ジクロフェナク、Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）。
二、実験薬
実施例１６の化合物、化合物ＭＹＫ－４６１。
三、実験の手順
１、試験化合物溶液の調製：試験化合物を適切に取り、精密に秤量し、適量のＤＭＳＯを加えて溶解させた後に均一に混合したら、濃度が３０ ｍＭの原液を得た。濃度が１０ ｍＭの原液を５０％のアセトニトリル／水（ｖ／ｖ）で１０倍希釈し、濃度が３．０ ｍＭの作動液１を得た。濃度が３．０ ｍＭの作動液１をＰＢＳで１０倍希釈し、３００ μＭの作動液２を得て、使用前に４℃で保存した。
２、リン酸緩衝液の調製：Ｋ２ＨＰＯ４とＫＨ２ＰＯ４をそれぞれ適切に秤量し、４ Ｌの純水に溶け、濃度が１００ ｍＭの緩衝溶液として調製してから、リン酸又は水酸化ナトリウムによりｐＨ値を７．４に調整した。
３、肝臓ミクロソーム溶液の調製：各々の種の肝臓ミクロソーム原液（濃度が２０ ｍｇ／ｍＬ）をそれぞれ適切に取り、濃度が１００ ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ ７．４）により１．４３ ｍｇ／ｍＬのミクロソーム溶液に希釈した。
４、ＮＡＤＰＨ補因子溶液の調製：ＮＡＤＰＨ及び塩化マグネシウムを適切に秤量し、ＮＡＤＰＨ及び塩化マグネシウムの濃度がそれぞれ１０ ｍＭと３０ ｍＭになるように、適量の濃度１００ ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ値が７．４）に溶け、使用に備えた。
５、グルタチオン（ＧＳＨ）溶液の調製：ＧＳＨを適切に秤量し、ＧＳＨの濃度が５０ ｍＭになるように、適量の濃度１００ ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ値が７．４）に溶け、使用に備えた。
６、インキュベーション系は以下の通りである。
２０ μＬの濃度３００ μＭの工作液２を精密にピペッティングし、１．５ ｍＬの遠心分離管に入れ、そして、インキュベーション系中の肝臓ミクロソームのタンパク質濃度が１ ｍｇ／ｍＬになるように、１４０ μＬの濃度１．４３ ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム溶液を加えた。更に、２０ μＬの濃度１０ ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液及び２０ μＬの濃度５０ ｍＭのＧＳＨ溶液を加えた後、３７℃の定温インキュベーターに入れて振とうしてインキュベートし、且つ計時を開始した。インキュベーション開始の６０ ｍｉｎ後に、インキュベーターからインキュベーション試料を取り出し、氷冷したアセトニトリル溶液１０００ μＬを加え、反応を止めて室温で１０ ｍｉｎ放置してから、１２０００ ｒｐｍで１０ ｍｉｎ遠心分離した。全ての上清液を遠心分離管にピペッティングし、乾燥になるまで３７℃で真空下で濃縮した。残留物を２００ μＬの２５％のアセトニトリル／水溶液で再溶解し、１２０００ ｒｐｍで１０ ｍｉｎ遠心分離し、上清液を９６ウェルプレートにピペッティングし、５ μＬ吸い取ってＬＣ／ＭＳ分析を行った。ブランク試料は、工作液２の代わりに２０ μＬのＰＢＳを加えた。ＮＣＦ試料は、ＧＳＨ溶液の代わりに２０ μＬのＰＢＳを加えた。陽性対照であるジクロフェナク（１０ μＭ）の試験は、試験化合物と同様である。データを収集してＸｃａｌｉｂｕｒソフトウェアで処理して分析し、精密質量、二次質量分析フラグメントによって、本開示に係る化合物が代謝活性化されて反応性代謝物を発生させるか否かを分析した。
結論：実験において、本開示に係る実施例１６の化合物に関連するＧＳＨ結合物が検出されていないが、化合物ＭＹＫ－４６１に関連するＧＳＨ結合物が検出されたので、本開示に係る実施例１６の化合物は、化合物ＭＹＫ－４６１と比べてより良い安全性を示すことが明らかになる。

Claims (14)

  1. 一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    そのうち、
    環Ａは、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｒ１は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０及び
    から選ばれ、
    各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０及びＮＲ９Ｒ１０から選ばれ、
    或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２、又は２つの隣接するＲ２は、環Ａと縮合してシクロアルキル基又はヘテロシクリル基を形成し、そのうち、前記のシクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、任意選択的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基及びヒドロキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｌ２は、共有結合、（ＣＨ２）ｒ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲａ、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ、
    Ｒａは、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
    環Ｃは、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
    各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｒ３ａは、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立的に任意選択的にハロゲン、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基及びヒドロキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｒ３ｂは、水素原子であり、
    Ｒ０は、アルキル基又は
    であり、そのうち、前記のアルキル基は、任意選択的にハロゲン、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基及びヒドロキシ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｌ１は、共有結合又は（ＣＨ２）ｒであり、
    環Ｂは、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
    各々のＲ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、オキソ、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ｔＲ８、Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、－（ＣＨ２）ｒ－シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル基、アリール基、－（ＣＨ２）ｒ－アリール基、ヘテロアリール基及び－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｒ６は、出現毎に相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立的に任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びヒドロキシアルキル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｒ７は、出現毎に相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｒ８は、出現毎に相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｒ９とＲ１０は、出現毎に相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、－（ＣＨ２）ｒ－シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル基、アリール基、－（ＣＨ２）ｒ－アリール基、ヘテロアリール基及び－（ＣＨ２）ｒ－ヘテロアリール基から選ばれ、又は、Ｒ９とＲ１０は、連結する窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、前記のヘテロシクリル基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、オキソ、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり、
    ｒは、０、１、２、３、４、５又は６であり、
    ｍは、０、１、２、３又は４であり、
    ｓは、０、１、２、３、４、５又は６であり、且つ
    ｔは、０、１又は２である、
    一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    そのうち、
    環Ａ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びｍは、請求項１に定義された通りである、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 環Ａは、３員～８員シクロアルキル基、３員～１２員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、環Ａは、フェニル基である、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    そのうち、
    Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びｍは、請求項１に定義された通りである、
    請求項１又は３に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
    そのうち、
    Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びｍは、請求項１に定義された通りである、
    請求項１～４の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基、３員～８員シクロアルキル基及び３員～１２員ヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ０は、Ｃ１－６アルキル基、３員～６員シクロアルキル基及び３員～６員ヘテロシクリル基から選ばれ、より好ましくは、Ｒ０は、イソプロピル基、テトラヒドロピラニル基及びシクロヘキシル基から選ばれ、更に好ましくは、Ｒ０は、イソプロピル基又はテトラヒドロピラニル基であり、最も好ましくは、Ｒ０は、テトラヒドロピラニル基である、請求項１～５の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
    から選ばれ、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、３員～８員シクロアルキル基、３員～１２員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基及び５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基及びＣ１－６ハロアルコキシ基から選ばれ、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２、又は２つの隣接するＲ２は、環Ａと縮合して３員～８員シクロアルキル基又は３員～１２員ヘテロシクリル基を形成する、請求項１～３、６の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及び
    から選ばれ、Ｌ２は、共有結合又は酸素原子であり、環Ｃは、シクロプロピル基、テトラヒドロフラニル基及びピリジル基から選ばれ、各々のＲ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｐは、０、１又は２であり、各々のＲ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はハロゲンであり、或いは、Ｒ１及び隣接する１つのＲ２は、環Ａと縮合してシクロブチル基、テトラヒドロフラニル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を形成する、請求項１～３、６～７の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ３ａは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基及びＣ１－６ヒドロキシアルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ３ａは、Ｃ１－６アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ３ａは、メチル基である、請求項１～８の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. から選ばれる何れか１つの化合物である、請求項１～９の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
    一般式（ＩＡ）で示される化合物又はその塩（好ましくは塩酸塩）を一般式（Ｖ）で示される化合物と求核置換反応させ、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることを含み、
    そのうち、
    Ｒｗは、脱離基であり、好ましくはピラゾリル基であり、
    環Ａ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びｍは、請求項１に定義された通りである、
    一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法。
  12. 請求項１～１０の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
  13. 請求項１～１０の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１２に記載の医薬組成物の、ミオシン（Ｍｙｏｓｉｎ）阻害剤の調製における、使用。
  14. 請求項１～１０の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項１２に記載の医薬組成物の、疾患又は病状を治療するための薬剤の調製における使用であって、前記疾患又は病状は、駆出率が保たれた拡張期心不全、虚血性心疾患、狭心症、拘束型心筋症、拡張機能障害、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、駆出率が正常な心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が中程度の心不全（ＨＦｍＲＥＦ）、弁膜疾患、大動脈弁狭窄、炎症性心筋症、レフレル心内膜炎、心筋心内膜線維症、浸潤性心筋症、ヘモクロマトーシス、ファブリー病、糖原病、先天性心疾患、ファロー四徴症、左室肥大、難治性狭心症とシャーガス病から選ばれ、好ましくは虚血性心疾患、拘束型心筋症、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、炎症性心筋症、浸潤性心筋症、先天性心疾患及び左室肥大から選ばれ、より好ましくは肥大型心筋症（ＨＣＭ）であり、最も好ましくは非閉塞性肥大型心筋症（ｎＨＣＭ）又は閉塞性肥大型心筋症（ｏＨＣＭ）である、使用。
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