JP2023539584A - 縮合イミダゾール誘導体、その調製方法及びその医薬的応用 - Google Patents

縮合イミダゾール誘導体、その調製方法及びその医薬的応用 Download PDF

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Abstract

本開示は、縮合イミダゾール誘導体、その調製方法及びその医薬的応用に関する。具体的に、本開示は、一般式（ＩＭ）で示される縮合イミダゾール誘導体、その調製方法及び当該誘導体を含む医薬組成物並びにその治療剤としての用途、特に、ＧＬＰ－１受容体アゴニストとしての用途及び糖尿病を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における用途に関する。TIFF2023539584000244.tif5495

Description

本開示は、医薬分野に属し、縮合イミダゾール誘導体、その調製方法及びその医薬的応用に関する。特に、本開示は、一般式（ＩＭ）で示される縮合イミダゾール誘導体、その調製方法及び当該誘導体を含む医薬組成物、並びにＧＬＰ－１受容体アゴニストとしての糖尿病治療分野におけるその用途に関する。
糖尿病は、インスリン分泌又は作用の欠陥による糖、脂質とタンパク質代謝障害を伴う慢性高血糖を特徴とする多因子性代謝疾患である。糖尿病は、古くからある疾患であり、体内のインスリンの絶対的又は相対的な不足により、血中グルコース濃度が上昇され、更に、糖が尿中から大量に排出され、多飲、多尿、多食、痩削などの症状が出る。
一般的に、２種類の糖尿病がある。１型糖尿病患者、即ち、インスリン依存型糖尿病患者は、自身から分泌されるインスリンが非常に少なく、又はほぼない。インスリンは、体内でグルコースの利用を調節するためのホルモンである。２型糖尿病患者、即ち、インスリン非依存型糖尿病患者は、非糖尿病患者と同等かそれ以上の血漿インスリン濃度を有している。しかし、このような患者はインスリンに対して抵抗性を示し、これらのインスリンは、主なインスリン感受性組織細胞、例えば、筋肉、肝臓、脂肪組織などのグルコースと脂質の代謝に刺激を与える。血漿インスリン濃度が高くなっても、患者のインスリンへの顕著な抵抗性を解消することができない。
インスリン抵抗性は、インスリン受容体数の減少だけでなく、インスリン受容体の欠陥によっても生じるが、現在までもその発症機序が完全に解明されていない。インスリン応答抵抗性により、インスリンは筋肉組織において、グルコースの摂取、酸化、貯蔵を活性化することができず、脂肪組織の脂肪分解作用、及び肝臓でのグルコースの産生と分泌を効果的に抑制することができない。
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、下部消化管Ｌ－細胞に分泌されるインクレチンホルモンの一つである。
ＧＬＰ－１は、その広く存在している特異的受容体との結合によって対応する作用を果たし、現在、ＧＬＰ－１受容体の存在が確認された器官には、膵島細胞、胃腸、肺、脳、腎臓、脳の視床下部と心臓血管系があり、肝臓、脂肪組織及び骨格筋にＧＬＰ－１受容体が存在する可能性がある。ＧＬＰ－１は、β細胞に作用してインスリン分泌を促進するのみならず、同時にα細胞にも作用してグルカゴンの分泌を抑制する。正常耐糖能、耐糖能異常と２型糖尿病の患者において、血清ＧＬＰ－１レベルは一般的に有意な差がない。しかし、摂食後に、β細胞のＧＬＰ－１への応答に欠陥があり、一定の条件下で、ＧＬＰ－１の持続注入後、このような応答反応は著しく増強される。人体自身のＧＬＰ－１の作用持続時間が非常に短い（静脈内注射ｔ１／２＜１．５分間）ため、人体自身のＧＬＰ－１は、糖尿病の臨床治療に適用されない。
ペプチドＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例えば、リラグルチド、エキセナチドなど）は、空腹時と食後のグルコースを低減し、且つ２型糖尿病患者の血糖値を改善する作用を有する。ところが、ペプチドＧＬＰ－１は、経口バイオアベイラビリティが低く、投与に不便があるので、良い経口バイオアベイラビリティを有する小分子ＧＬＰ－１受容体のアゴニストが大いに期待されている。
ＧＬＰ－１受容体小分子アゴニストについて開示された特許出願は、ＷＯ２００９１１１７００Ａ２、ＷＯ２０１０１１４８２４Ａ１、ＷＯ２０１８１０９６０７Ａ１、ＷＯ２０１９２３９３１９Ａ１とＷＯ２０１８０５６４５３Ａ１などを含む。
本開示は、一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を提供することを目的とし、
そのうち、
環Ｂは、フェニル基又は５員若しくは６員ヘテロアリール基であり、
ＭはＮ原子又はＣ原子であり、
は単結合又は二重結合であり、ＭがＮ原子である場合に、
は単結合であり、ＭがＣ原子である場合に、
は単結合又は二重結合であり、
環Ｃは６員～７員ヘテロシクリル基であり、上記６員～７員ヘテロシクリル基は、Ｏ原子又はＳ原子から選ばれる１個～２個のヘテロ原子を含み、
環Ａはアリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ２は、水素原子、アルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｎは０、１、２又は３であり、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
ｐは０、１、２又は３であり、
ｇは０、１、２、３、４又は５であり、且つ
ｑは０、１、２、３又は４である。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、
そのうち、
環Ｂは、フェニル基又は５員若しくは６員ヘテロアリール基であり、
ＭはＮ原子又はＣ原子であり、
は単結合又は二重結合であり、ＭがＮ原子である場合に、
は単結合であり、ＭがＣ原子である場合に、
は単結合又は二重結合であり、
環Ｃは６員～７員ヘテロシクリル基であり、上記６員～７員ヘテロシクリル基は、Ｏ原子又はＳ原子から選ばれる１個～２個のヘテロ原子を含み、
環Ａはアリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｒ１は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ２は、水素原子、アルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｎは０、１、２又は３であり、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
ｐは０、１、２又は３であり、
ｇは０、１、２、３、４又は５であり、且つ
ｑは０、１、２、３又は４である。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＮ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
そのうち、
Ｙ５は、Ｏ原子又はＳ原子であり、
Ｙ４とＹ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子と－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－から選ばれ、条件として、Ｙ４とＹ６は同時にヘテロ原子ではなく、
ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
ｋは１又は２であり、
環Ｂ、Ｍ、
、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）若しくは一般式（ＩＮ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＮａ）若しくは一般式（ＩＮｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
又は
そのうち、
Ｙ５は、Ｏ原子又はＳ原子であり、
Ｙ４とＹ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子と－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－から選ばれ、条件として、Ｙ４とＹ６は同時にヘテロ原子ではなく、
ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
ｋは１又は２であり、
環Ｂ、Ｍ、
、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
そのうち、
Ｙ１は、Ｏ原子又はＳ原子であり、
Ｙ２とＹ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子と－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－から選ばれ、条件として、Ｙ２とＹ３は同時にヘテロ原子ではなく、
ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
ｋは１又は２であり、
環Ｂ、Ｍ、
、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、
そのうち、
環Ｂは、フェニル基又は５員若しくは６員ヘテロアリール基であり、
ＭはＮ原子又はＣ原子であり、
は単結合又は二重結合であり、ＭがＮ原子である場合に、
は単結合であり、ＭがＣ原子である場合に、
は単結合又は二重結合であり、
Ｙ１は、Ｏ原子又はＳ原子であり、
Ｙ２とＹ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子と－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－から選ばれ、条件として、Ｙ２とＹ３は同時にヘテロ原子ではなく、
環Ａはアリール基又はヘテロアリール基であり、
ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ２は、水素原子、アルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｋは１又は２であり、
ｎは０、１、２又は３であり、
ｍは０、１、２、３又は４であり、
ｐは０、１、２又は３であり、且つ
ｑは０、１、２、３又は４である。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）若しくは一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）若しくは一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
そのうち、
環Ｂ、Ｍ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）若しくは一般式（ＩＮｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、環Ｂは、フェニル基、ピリジル基とチエニル基から選ばれる。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）若しくは一般式（ＩＮｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、環Ｂはフェニル基又はチエニル基である。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）若しくは一般式（ＩＮ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩＧ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
そのうち、
Ｇは、Ｃ原子又はＮ原子であり、
Ｙ５は、Ｏ原子又はＳ原子であり、
Ｙ４とＹ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子と－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－から選ばれ、条件として、Ｙ４とＹ６は同時にヘテロ原子ではなく、
ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
ｋは１又は２であり、
Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（ＩＮ）若しくは一般式（ＩＩＧ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩＧａ）若しくは一般式（ＩＩＧｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
又は
そのうち、
Ｇは、Ｃ原子又はＮ原子であり、
Ｙ５は、Ｏ原子又はＳ原子であり、
Ｙ４とＹ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子と－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－から選ばれ、条件として、Ｙ４とＹ６は同時にヘテロ原子ではなく、
ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
ｋは１又は２であり、
Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（ＩＮ）若しくは一般式（ＩＩＧ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩＮ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
そのうち、
Ｙ５は、Ｏ原子又はＳ原子であり、
Ｙ４とＹ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子と－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－から選ばれ、条件として、Ｙ４とＹ６は同時にヘテロ原子ではなく、
ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
ｋは１又は２であり、
Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＩＧ）若しくは一般式（ＩＩＮ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩＮａ）若しくは一般式（ＩＩＮｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
又は
そのうち、
Ｙ５は、Ｏ原子又はＳ原子であり、
Ｙ４とＹ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子と－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－から選ばれ、条件として、Ｙ４とＹ６は同時にヘテロ原子ではなく、
ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
ｋは１又は２であり、
Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）若しくは一般式（ＩＩＮｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｙ４とＹ５はＯ原子であり、且つＹ６は－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－であり、又はＹ５とＹ６はＯ原子であり、且つＹ４は－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－であり、ｋは１又は２であり、ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロＣ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、３員～８員シクロアルキル基、３員～８員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基と５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれる。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｙ１とＹ２はＯ原子であり、且つＹ３は－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－であり、又はＹ１とＹ３はＯ原子であり、且つＹ２は－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－であり、ｋは１又は２であり、ＲｍとＲｎは一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＩＧ）若しくは一般式（ＩＩＮ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩＩＮ－１）若しくは一般式（ＩＩＩＮ－２）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
又は
そのうち、
ｋは１又は２であり、
Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
又は
そのうち、
ｋは１又は２であり、
Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）若しくは一般式（ＩＮｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、
は
から選ばれ、Ｒ３とｍは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、
は、
であり、Ｒ３は水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、好ましくは、
は
から選ばれる。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、
は
であり、Ｒ３とｍは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、
は
であり、Ｒ３は水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、好ましくは、
は
から選ばれる。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ＭはＣＨである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、環Ａは６員～１０員アリール基又は５員～１０員ヘテロアリール基であり、好ましくは、環Ａはフェニル基、５員又は６員ヘテロアリール基と
から選ばれ、環Ｃ’は５員又は６員ヘテロアリール基であり、より好ましくは、環Ａはベンゾチアゾリル基、フェニル基とピリジル基から選ばれる。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、
は
から選ばれ、Ｒ６とｑは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、
は
から選ばれ、Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記のアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、ｑは０、１、２、３又は４である。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、
は
であり、Ｒ６とｑは一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ１は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ２はＣ１－６アルキル基であり、そのうち、上記Ｃ１－６アルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、３員～６員シクロアルキル基と３員～６員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ２は
である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、オキソ基とＣ１－６アルキル基から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ３は水素原子又はＣ１－６アルキル基である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１－６アルキル基である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ５は水素原子又はＣ１－６アルキル基である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基とハロＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基とシアノ基から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基とハロＣ１－６アルキル基から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ｋは１である。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）及び一般式（ＩＩＮｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子とＣ１－６アルキル基である。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、環Ｃは６員～７員ヘテロシクリル基であり、上記６員～７員ヘテロシクリル基は、Ｏ原子又はＳ原子から選ばれる１個～２個のヘテロ原子を含み、Ｍは窒素原子又は炭素原子であり、
は単結合又は二重結合であり、ＭがＮ原子である場合に、
は単結合であり、ＭがＣ原子である場合に、
は単結合又は二重結合であり、環Ｂはフェニル基又は５員若しくは６員ヘテロアリール基であり、環Ａは６員～１０員アリール基又は５員～１０員ヘテロアリール基であり、Ｒ１は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｎは０、１又は２であり、Ｒ２はＣ１－６アルキル基又は３員～８員ヘテロシクリルＣ１－６アルキル基であり、そのうち、上記Ｃ１－６アルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、３員～６員シクロアルキル基と３員～６員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、オキソ基とＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｍは０又は１であり、Ｒ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｐは０、１又は２であり、Ｒ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、ｇは０、１又は２であり、Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基とハロＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｑは０、１、２又は３である。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）及び一般式（ＩＮｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｙ４とＹ５はＯ原子であり、且つＹ６は－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－であり、又はＹ５とＹ６はＯ原子であり、且つＹ４は－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－であり、ｋは１又は２であり、ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロＣ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、３員～８員シクロアルキル基、３員～８員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基と５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、Ｍは窒素原子又は炭素原子であり、環Ｂはフェニル基又は５員若しくは６員ヘテロアリール基であり、環Ａは、フェニル基、５員又は６員ヘテロアリール基と
から選ばれ、環Ｃ’は５員又は６員ヘテロアリール基であり、Ｒ１は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｎは０、１又は２であり、Ｒ２はＣ１－６アルキル基又は３員～８員ヘテロシクリルＣ１－６アルキル基であり、そのうち、上記Ｃ１－６アルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、３員～６員シクロアルキル基と３員～６員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、オキソ基とＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｍは０又は１であり、Ｒ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｐは０、１又は２であり、Ｒ５は水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基とハロＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｑは０、１、２又は３である。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）及び一般式（ＩＩＧｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｇは窒素原子又は炭素原子であり、Ｙ４とＹ５はＯ原子であり、且つＹ６は－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－であり、又はＹ５とＹ６はＯ原子であり、且つＹ４は－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－であり、ｋは１又は２であり、ＲｍとＲｎは何れも水素原子であり、環Ａはフェニル基、５員又は６員ヘテロアリール基と
から選ばれ、環Ｃ’は５員又は６員ヘテロアリール基であり、Ｒ１は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｎは０、１又は２であり、Ｒ２はＣ１－６アルキル基又は３員～８員ヘテロシクリルＣ１－６アルキル基であり、そのうち、上記Ｃ１－６アルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、３員～６員シクロアルキル基と３員～６員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、オキソ基とＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｍは０又は１であり、Ｒ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｐは０、１又は２であり、Ｒ５は水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基とハロＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｑは０、１、２又は３である。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記の一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）及び一般式（ＩＩＧｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩であって、そのうち、Ｇは炭素原子であり、Ｙ４とＹ５はＯ原子であり、且つＹ６は－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－であり、ｋは１であり、ＲｍとＲｎは何れも水素原子であり、環Ａはベンゾチアゾリル基、フェニル基とピリジル基から選ばれ、Ｒ１は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｎは０、１又は２であり、Ｒ２はＣ１－６アルキル基又は３員～８員ヘテロシクリルＣ１－６アルキル基であり、そのうち、上記Ｃ１－６アルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、３員～６員シクロアルキル基と３員～６員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、オキソ基とＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｍは０又は１であり、Ｒ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｐは０、１又は２であり、Ｒ５は水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基とハロＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｑは０、１、２又は３である。
表Ａ 本開示の典型的な化合物は、以下のものを含むが、これらに限定されない：











又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＭＡ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
、環Ｂ、Ｍ、環Ｃ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐ、ｇとｑは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。それは、一般式（ＩＭ）を調製する中間体である。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＮＡ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
、環Ｂ、Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＮ）に定義された通りである。それは、一般式（ＩＮ）を調製する中間体である。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＮａＡ）若しくは一般式（ＩＮｂＡ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、
又は
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
、環Ｂ、Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＮ）に定義された通りである。それは、一般式（ＩＮａ）若しくは一般式（ＩＮｂ）を調製する中間体である。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＧＡ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｇ、Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＧ）に定義された通りである。それは、一般式（ＩＩＧ）を調製する中間体である。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＮＡ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＮ）に定義された通りである。それは、一般式（ＩＩＮ）を調製する中間体である。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＧａＡ）若しくは一般式（ＩＩＧｂＡ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、
又は
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｇ、Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＧａ）若しくは一般式（ＩＩＧｂ）に定義された通りである。それは、一般式（ＩＩＧａ）若しくは一般式（ＩＩＧｂ）を調製する中間体である。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＮａＡ）若しくは一般式（ＩＩＮｂＡ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、
又は
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＮａ）若しくは一般式（ＩＩＮｂ）に定義された通りである。それは、一般式（ＩＩＮａ）若しくは一般式（ＩＩＮｂ）を調製する中間体である。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩＮＡ－１）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｋ、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＩＮ－１）に定義された通りである。それは、一般式（ＩＩＩＮ－１）を調製する中間体である。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩＮＡ－２）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｋ、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＩＮ－２）に定義された通りである。それは、一般式（ＩＩＩＮ－２）を調製する中間体である。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＡ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
、環Ｂ、Ｍ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。それは、一般式（Ｉ）を調製する中間体である。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＡ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
環Ｂ、Ｍ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＡ）に定義された通りである。それは、一般式（ＩＩ）を調製する中間体である。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ－１Ａ）若しくは一般式（ＩＩＩ－２Ａ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、
又は
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｋ、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＡ）に定義された通りである。それは、一般式一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－２）を調製する中間体である。
表Ｂ 本開示の典型的な中間体化合物は、以下のものを含むが、これらに限定されない：












又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＭＡ）の化合物を加水分解反応させ、一般式（ＩＭ）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
、環Ｂ、Ｍ、環Ｃ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐ、ｇとｑは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＮ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＮＡ）の化合物を加水分解反応させ、一般式（ＩＮ）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
、環Ｂ、Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＮ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＮａ）若しくは一般式（ＩＮｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
又は
一般式（ＩＮａＡ）の化合物を加水分解反応させ、一般式（ＩＮａ）の化合物を得ること、又は一般式（ＩＮｂＡ）の化合物を加水分解反応させ、一般式（ＩＮｂ）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
、環Ｂ、Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＮａ）若しくは一般式（ＩＮｂ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＮａ）若しくは一般式（ＩＮｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＮ）の化合物をキラル分割してそれぞれ一般式（ＩＮａ）の化合物及び一般式（ＩＮｂ）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
、環Ｂ、Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＮａ）若しくは一般式（ＩＮｂ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＧ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＧＡ）の化合物を加水分解反応させ、一般式（ＩＩＧ）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｇ、Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＧ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＧａ）若しくは一般式（ＩＩＧｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
又は
一般式（ＩＩＧａＡ）の化合物を加水分解反応させ、一般式（ＩＩＧａ）の化合物を得ること、又は
一般式（ＩＩＧｂＡ）の化合物を加水分解反応させ、一般式（ＩＩＧｂ）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｇ、Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＧａ）若しくは一般式（ＩＩＧｂ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＧａ）若しくは一般式（ＩＩＧｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＧ）の化合物をキラル分割してそれぞれ一般式（ＩＩＧａ）の化合物と一般式（ＩＩＧｂ）の化合物を得ることを含み、そのうち、
Ｇ、Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＧａ）若しくは一般式（ＩＩＧｂ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＮ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＮＡ）の化合物を加水分解反応させ、一般式（ＩＩＮ）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＮ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＮａ）若しくは一般式（ＩＩＮｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
又は
一般式（ＩＩＮａＡ）の化合物を加水分解反応させ、一般式（ＩＩＮａ）の化合物を得ること、又は
一般式（ＩＩＮｂＡ）の化合物を加水分解反応させ、一般式（ＩＩＮｂ）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＮａ）若しくは一般式（ＩＩＮｂ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＮａ）若しくは一般式（ＩＩＮｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＮ）の化合物をキラル分割してそれぞれ一般式（ＩＩＮａ）の化合物と一般式（ＩＩＮｂ）の化合物を得ることを含み、そのうち、
Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＮａ）若しくは一般式（ＩＩＮｂ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩＮ－１）若しくは一般式（ＩＩＩＮ－２）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
又は
一般式（ＩＩＩＮＡ－１）の化合物を加水分解反応させ、一般式（ＩＩＩＮ－１）の化合物を得ること、又は
一般式（ＩＩＩＮＡ－２）の化合物を加水分解反応させ、一般式（ＩＩＩＮ－２）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｋ、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＩＮ－１）若しくは一般式（ＩＩＩＮ－２）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＡ）の化合物を加水分解反応させ、一般式（Ｉ）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
、環Ｂ、Ｍ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＡ）の化合物を加水分解反応させ、一般式（ＩＩ）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
環Ｂ、Ｍ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
又は
一般式（ＩＩＩ－１Ａ）の化合物を加水分解反応させ、一般式（ＩＩＩ－１）の化合物を得ること、又は
一般式（ＩＩＩ－２Ａ）の化合物を加水分解反応させ、一般式（ＩＩＩ－２）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｋ、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは（ＩＩＩ－２）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、本開示に係る一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本開示は、更に、一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物の、ＧＬＰ－１受容体を作動させるための薬剤の調製における用途に関する。
本開示は、更に、一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物の、１型糖尿病、２型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高血糖症、耐糖能異常、心臓血管疾患、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、パーキンソン病、認知症、インスリン抵抗性と肝臓インスリン抵抗性を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における用途、好ましくは、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症、糖尿病性合併症、非アルコール性脂肪性肝炎と心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における用途に関する。
本開示は、更に、一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物の、特発性１型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アテローム性動脈硬化、高血圧と冠動脈性心疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における用途に関する。
本開示は、更に、ＧＬＰ－１受容体を作動させる方法であって、必要とする患者に治療有効量の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
本開示は、更に、１型糖尿病、２型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高血糖症、耐糖能異常、心臓血管疾患、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、パーキンソン病、認知症、インスリン抵抗性と肝臓インスリン抵抗性、好ましくは、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症、糖尿病性合併症、非アルコール性脂肪肝疾患と心臓血管疾患を治療及び／又は予防する方法であって、必要とする患者に治療有効量の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
本開示は、更に、特発性１型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アテローム性動脈硬化、高血圧と冠動脈性心疾患を治療及び／又は予防することであって、必要とする患者に治療有効量の一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物を投与することを含むことに関する。
本開示は、更に、薬剤として用いられる、一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物に関する。
本開示は、更に、ＧＬＰ－１受容体アゴニストとして用いられる、一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物に関する。
本開示は、更に、１型糖尿病、２型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高血糖症、耐糖能異常、心臓血管疾患、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、パーキンソン病、認知症、インスリン抵抗性と肝臓インスリン抵抗性、好ましくは、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症、糖尿病性合併症、非アルコール性脂肪肝疾患と心臓血管疾患から選ばれる疾患を治療及び／又は予防するための一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物に関する。
本開示は、更に、特発性１型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アテローム性動脈硬化、高血圧と冠動脈性心疾患を治療及び／又は予防するための一般式（ＩＭ）、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＮ）、一般式（ＩＮａ）、一般式（ＩＮｂ）、一般式（ＩＩＮ）、一般式（ＩＩＧ）、一般式（ＩＩＧａ）、一般式（ＩＩＧｂ）、一般式（ＩＩＮａ）、一般式（ＩＩＮｂ）、一般式（ＩＩＩＮ－１）、一般式（ＩＩＩＮ－２）、一般式（ＩＩＩ－１）及び一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれを含む医薬組成物に関する。
「糖尿病性合併症」は、糖尿病又は高血糖症による合併症であり、且つ、急性合併症であっても、慢性合併症であってもよい。「急性合併症」という用語は、ケトアシドーシスと感染性疾患（例えば、皮膚感染、軟部組織感染、胆管系感染、呼吸器系感染、尿路感染）を含み、「慢性合併症」は、例えば、細小血管症（例えば、腎疾患、網膜症）、ニューロパシー（例えば、感覚神経障害、運動神経障害、自律神経障害）と壊疽を含む。主な糖尿病性合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎疾患と糖尿病ニューロパシーを含む。
「冠動脈性心疾患」は、心筋梗塞と狭心症を含む。
「認知症」は、例えば、アルツハイマー病、（早期発症型認知症）ＥＯＤ、血管性認知症と糖尿病性認知症を含む。
活性化合物を任意の適当な経路による投与に適する形態に作製し、通常の方法により、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクターを用いて本開示の組成物を調製することができる。従って、本開示に係る活性化合物は、経口投与、注射（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）投与、吸い込み又は吹き込み投与用の各剤形に調製することができる。本開示に係る化合物は、持続放出性剤型、例えば、タブレット剤、硬・軟カプセル剤、水性又は油性懸濁液、エマルジョン、注射液、分散性粉末又は顆粒、坐剤、錠剤又はシロップに調製されてもよい。
一般的な目安として、活性化合物は、単位用量の形態、又は患者が単剤で自ら投与できる形態であることが好ましい。本開示に係る化合物又は組成物の単位用量の表現形態は、タブレット剤、カプセル、カシェ剤、瓶詰めの薬液、ドラッグパウダー、顆粒剤、錠剤、坐剤、再生粉末又は液体製剤であってもよい。好適な単位用量は、０．１ ｍｇ～１０００ ｍｇであってもよい。
本開示に係る医薬組成物には、活性化合物の他に、１種又は複数種の添加物が含まれてもよく、上記添加物は、充填剤（希釈剤）、結合剤、湿潤剤、崩壊剤や賦形剤などの成分から選ばれる。組成物は、投与方式によって、０．１重量％～９９重量％の活性化合物を含んでもよい。
タブレット剤は、活性成分と、タブレット剤の調製に適する混合用の無毒性の薬学的に許容される賦形剤と、を含む。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤であってもよい。これらのタブレット剤は、コーティングしなくてもよく、又は、薬剤の味を隠したり胃腸管における崩壊と吸収を遅らせたりすることで、長期間にわたって持続放出効果を果たせる既知の技術によりコーティングしてもよい。
その中の活性成分と不活性固体希釈剤、又はその中の活性成分と水溶性ベクター又は油性溶媒を混合したソフトゼラチンカプセルにより、経口製剤を提供してもよい。
水性懸濁液は、活性物質と、水性懸濁液の調製に適する混合用の賦形剤と、を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、分散剤又は湿潤剤である。水性懸濁液は、１種又は複数種の防腐剤、１種又は複数種の着色剤、１種又は複数種の矯味薬及び１種又は複数種の甘味料を含んでもよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油又は鉱油に懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤を含んでもよい。口当たりの良い製剤を提供するために、上記の甘味剤及び矯味剤を加えてもよい。酸化防止剤を加えることにより、これらの組成物を保存することができる。
本開示に係る医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油又は鉱油又はその混合物であってもよい。好適な乳化剤は、自然発生のリン脂質であってもよく、エマルジョンは甘味料、矯味薬、防腐剤及び酸化防止剤を含んでもよい。このような製剤は、緩和剤、防腐剤、着色剤及び酸化防止剤を含んでもよい。
本開示に係る医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。使用可能な許容される溶媒又は溶剤としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム液がある。滅菌注射製剤は、その中の活性成分が油相に溶解された滅菌注射水中油型マイクロエマルジョンであってもよく、大量に局所注射することで、注射液又はマイクロエマルジョンを患者の血流に注入することができる。又は、本開示に係る化合物の一定のサイクル濃度を維持可能な方式で、溶液及びマイクロエマルジョンを投与することが好ましい。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈投与装置を使用することができる。このような装置の実例としては、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ－ＰＬＵＳ． ＴＭ． ５４００型静脈注射ポンプである。
本開示に係る医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与に使用される滅菌注射水又は油性懸濁液の形態であってもよい。当該懸濁液は、既知の技術に従って、上記適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製することができる。滅菌注射製剤は、非経口的に許容される無毒性の希釈剤又は溶剤において調製された滅菌注射液又は懸濁液であってもよい。また、滅菌固定油を溶剤又は懸濁媒体として便利に用いることができる。そのために、何れの配合用固定油も使用することができる。また、脂肪酸も注射剤を調製することができる。
本開示に係る化合物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの医薬組成物は、薬剤と、常温では固体であるが直腸では液体であるため、直腸において溶けて薬剤を放出する刺激性のない適切な賦形剤とを混合することにより、調製することができる。
水を加えて水性懸濁の分散性粉末と顆粒を調製することにより、本開示に係る化合物を投与することができる。活性成分と、分散剤や湿潤剤、懸濁剤や１種又は複数種の防腐剤とを混合することにより、これらの医薬組成物を調製することができる。
当業者によく知られているように、薬剤の投与量は、多くの要因によるものであり、その要因は、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の体調、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与方式、排泄速度、薬剤の組成、疾患の重症度などを含むが、これらに限定されず、また、最適な治療方法、例えば、治療モード、化合物の１日投与量又は薬学的に許容される塩の種類などは、従来の治療計画に従って検証することができる。
用語の説明
特に逆の説明がない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、下記の意味を有する。
「アルキル基」という用語は、１個～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは１個～１２個（例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個と１２個）の炭素原子を含むアルキル基（即ち、Ｃ１－１２アルキル基）であり、より好ましくは１個～６個の炭素原子を含むアルキル基（即ち、Ｃ１－６アルキル基）である。アルキル基の非限定的な実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基、及びその種々の分岐鎖異性体などを含む。最も好ましくは１個～６個の炭素原子を含む低級アルキル基であり、非限定的な実施例はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基及び２，３－ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、独立して任意選択的にＤ原子、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、オキソ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
「アルキレン基」という用語は、飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指し、親アルカンの同じ炭素原子又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去して誘導された残基であり、１個～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは１個～１２個（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個と１２個）の炭素原子を含み（即ち、Ｃ１－１２アルキレン基）、より好ましくは１個～６個の炭素原子を含むアルキレン基である。アルキレン基の非限定的な実例は、メチレン（－ＣＨ２－）、１，１－エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，２－エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２）－、１，１－プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などを含むが、これらに限定されない。アルキレン基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結部位で置換されてもよく、置換基は、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びオキソ基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びブトキシ基を含む。アルコキシ基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、それは、独立的にＤ原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましい。
「アルケニル基」という用語は、分子に少なくとも１つの炭素－炭素二重結合が含まれるアルキル基化合物を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。好ましくは２個～１２個（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個及び１２個）の炭素原子を含み（即ち、Ｃ２－１２アルケニル基）、より好ましくは２個～６個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ２－６アルケニル基）。アルケニル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にアルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、オキソ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましい。
「アルキニル基」という用語は、分子に少なくとも１つの炭素－炭素三重結合が含まれるアルキル基化合物を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。好ましくは２個～１２個（例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個及び１２個）の炭素原子を含み（即ち、Ｃ２－１２アルキニル基）、より好ましくは２個～６個の炭素原子を含む（即ち、Ｃ２－６アルキニル基）。アルキニル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、独立的にアルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましい。
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は３個～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３個～１２個（例えば、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個と１２個）の炭素原子を含み（即ち、３員～１２員シクロアルキル基）、好ましくは３個～８個（例えば、３個、４個、５個、６個、７個と８個）の炭素原子を含み（即ち、３員～８員シクロアルキル基）、より好ましくは３個～６個の炭素原子を含む（即ち、３員～６員シクロアルキル基）。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。
「スピロシクロアルキル基」という用語は、５員～２０員で、単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式基を指し、それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７員、８員、９員又は１０員）である。環同士の共有するスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキル基は、モノスピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基（例えば、ビススピロシクロアルキル基）に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基及びビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な実例は、
。
「縮合シクロアルキル基」という用語は、５員～２０員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する１対の炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、そのうち、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７員、８員、９員又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／４員、５員／５員、５員／６員、６員／３員、６員／４員、６員／５員及び６員／６員の二環式アルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な実例は、
。
「架橋シクロアルキル基」という用語は、５員～２０員で、何れか２つの環が直接連結していない２つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７員、８員、９員又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキル基の非限定的な実例は、
。
上記シクロアルキル環は、上記のシクロアルキル基（単環、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はシクロアルキル基であり、その非限定的な実例は、
などを含むが、
が好ましい。
シクロアルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。
「ヘテロシクリル基」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、３個～２０個の環原子を含み、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記の硫黄は任意選択的にオキソ基で置換されてもよい（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）が、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３個～１２個（例えば、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個と１２個）の環原子を含み（即ち、３員～１２員ヘテロシクリル基）、そのうち、１個～４個（例えば、１個、２個、３個と４個）はヘテロ原子であり、より好ましくは３個～８個の環原子（例えば、３個、４個、５個、６個、７個と８個）を含み、そのうち、１個～３個（例えば、１個、２個と３個）はヘテロ原子であり（即ち、３員～８員ヘテロシクリル基）、更に好ましくは３個～６個の環原子を含み（即ち、３員～６員ヘテロシクリル基）、そのうち、１個～３個はヘテロ原子であり、最も好ましくは５個又は６個の環原子を含み（即ち、５員又は６員ヘテロシクリル基）、そのうち、１個～３個はヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、オキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含む。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロシクリル基を含む。
「スピロヘテロシクリル基」という用語は、５員～２０員で、単環同士が１つの原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記の硫黄は、任意選択的にオキソ基で置換されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７員、８員、９員又は１０員）である。環同士の共有するスピロ原子の数によって、スピロヘテロシクリル基は、モノスピロヘテロシクリル基、ビススピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基に分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル基及びビススピロヘテロシクリル基である。より好ましくは３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロヘテロシクリル基である。スピロヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
「縮合ヘテロシクリル基」という用語は、５員～２０員で、系内の各環と系内の他の環が隣接する１対の原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記の硫黄は任意選択的にオキソ基で置換されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７員、８員、９員又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／４員、５員／５員、５員／６員、６員／３員、６員／４員、６員／５員及び６員／６員の二環式縮合ヘテロシクリル基である。縮合ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
「架橋ヘテロシクリル基」という用語は、５員～１４員で、何れか２つの環が直接連結していない２つの原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記の硫黄は任意選択的にオキソ基で置換されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。好ましくは６員～１４員であり、より好ましくは７員～１０員（例えば７員、８員、９員又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
。
上記ヘテロシクリル環は、上記のヘテロシクリル基（単環、スピロヘテロ環、縮合ヘテロ環及び架橋ヘテロ環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロシクリル基であり、その非限定的な実例は、
などを含む。
ヘテロシクリル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、独立して任意選択的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。
「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する６員～１４員全炭素単環式又は縮合多環式（縮合多環は、隣接する炭素原子対を共有する環である）基であり、好ましくは６員～１０員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。上記アリール環は、上記のアリール環がヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はアリール環であり、その非限定的な実例は、
を含む。
アリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、独立して任意選択的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。
「ヘテロアリール基」という用語は、１個～４個（例えば、１個、２個、３個又は４個）のヘテロ原子、５個～１４個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、５員～１０員（例えば５員、６員、７員、８員、９員又は１０員）であることが好ましく、５員又は６員（即ち、５員又は６員ヘテロアリール基）、例えば、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基などであることがより好ましい。上記ヘテロアリール環は、上記のヘテロアリール基がアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロアリール環であり、その非限定的な実例は、
を含む。
ヘテロアリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、独立して任意選択的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。
上記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、母体の環原子から１つの水素原子を除去して誘導された１つの残基、又は母体の同じ環原子又は２つの異なる環原子から２つの水素原子を除去して誘導された２つの残基、即ち、「２価シクロアルキル基」、「２価ヘテロシクリル基」、「アリーレン基」、「ヘテロアリーレン基」を有する。
本開示に記載される化合物の化学構造において、
本開示に係る化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態があってもよい。本開示は、シス・トランス異性体、（－）－と（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物と他の混合物、例えば、エナンチオマーやジアステレオマーに富む混合物のような混合物の全てを含め、このような化合物の全ては本開示の範囲に含まれることを意図する。アルキル基などの置換基には、他の不斉炭素原子があってもよい。このような異性体及びそれらの混合物の全ては、本開示の範囲に含まれる。キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術により、光学活性の（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体及びＤとＬ異性体を調製することができる。本開示のある化合物の１つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル助剤を有する誘導作用により調製することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、且つ基の分裂を補助することにより、必要なエナンチオマーの純品を提供する。又は、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合に、適当な光学活性の酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、そしてこの分野における公知の通常の方法によりジアステレオマー分割を行い、その後、回収してエナンチオマーの純品を得る。更に、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、一般的にクロマトグラフィーにより達成される。
「アミノ保護基」という用語は、分子の他の部位が反応する時に、アミノ基が変化されないように、脱離され易い基でアミノ基を保護するものである。非限定的な実施例は、（トリメチルシリコン）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、アセチル基、ベンジル基、アリル基及びｐ－メトキシベンジル基などを含む。これらの基は、任意選択的にハロゲン、アルコキシ基又はニトロ基から選ばれる１個～３個の置換基で置換可能である。上記アミノ保護基は、（トリメチルシリコン）エトキシメチル基とｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が好ましい。
「ヒドロキシ保護基」という用語は、この分野で知られている、ヒドロキシ基の保護に適用される基を指し、文献（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， ５Ｔｈ Ｅｄ． Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ）におけるヒドロキシ保護基が参照される。例として、好ましくは、上記のヒドロキシ保護基は、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基などの（Ｃ１－１０アルキル又はアリール）３シラン基であってもよく、Ｃ１－１０アルキル基又は置換アルキル基であってもよく、好ましくはアルコキシ基又はアリール基で置換されたアルキル基で、より好ましくはＣ１－６アルコキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基又はフェニル基で置換されたＣ１－６アルキル基で、最も好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ベンジル基、メトキシメチル基（ＭＯＭ）、エトキシエチル基などのＣ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基であり、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｐ－ニトロベンゾイルなどの（Ｃ１－１０アルキル又はアリール）アシル基であってもよく、（Ｃ１－６アルキル又は６員～１０員アリール）スルホニル基であってもよく、（Ｃ１－６アルコキシ又は６員～１０員アリールオキシ）カルボニル基であってもよい。上記ヒドロキシ保護基は、ｐ－ニトロベンゾイルが好ましい。
「ヘテロシクリルアルキル基」という用語は、１つ又は複数のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を指し、そのうち、ヘテロシクリル基とアルキル基は、上記に定義された通りである。
「ヘテロアリールアルキル基」という用語は、１つ又は複数のヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指し、そのうち、ヘテロアリール基とアルキル基は、上記に定義された通りである。
「シクロアルキルアルキル基」という用語は、１つ又は複数のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指し、そのうち、シクロアルキル基とアルキル基は上記に定義された通りである。
「シクロアルキルオキシ基」という用語は、シクロアルキル－Ｏ－を指し、そのうち、シクロアルキル基は上記に定義された通りである。
「ヘテロシクリルオキシ基」という用語は、ヘテロシクリル－Ｏ－を指し、そのうち、ヘテロシクリル基は上記に定義された通りである。
「アルキルチオ基」という用語は、アルキル－Ｓ－を指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
「ハロアルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数のハロゲンで置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
「ハロアルコキシ基」という用語は、１つ又は複数のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、そのうち、アルコキシ基は上記に定義された通りである。
「重水素化アルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数の重水素原子で置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
「ヒドロキシアルキル基」という用語は、１つ又は複数のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は、上記に定義された通りである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨを指す。
「メルカプト基」という用語は、－ＳＨを指す。
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２を指す。
「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。
「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ２を指す。
「オキソ基」という用語は、「＝Ｏ」を指す。
「カルボニル基」という用語は、Ｃ＝Ｏを指す。
「カルボキシ基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「カルボン酸エステル基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル基）、（アルキル基）Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は（シクロアルキル基）Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指し、そのうち、アルキル基及びシクロアルキル基は上記に定義された通りである。本開示に係る化合物には、その同位体誘導体が含まれる。「同位体誘導体」という用語は、１種又は複数種の同位体に富む原子が存在することだけにおいて構造が異なる化合物を指す。例えば、本開示に係る構造を有し、「重水素」又は「三重水素」で水素を置換し、又は１８Ｆ－フッ素標識（１８Ｆ同位体）でフッ素を置換し、又は１１Ｃ－、１３Ｃ－、又は１４Ｃ－に富む炭素（１１Ｃ－、１３Ｃ－、又は１４Ｃ－炭素標識、１１Ｃ－、１３Ｃ－、又は１４Ｃ－同位体）で炭素原子を置換した化合物は、本開示の範囲内にある。このような化合物は例えば、生物測定における分析ツール又はプローブとして使用されてもよく、又は疾患のインビボ診断のためのイメージングトレーサーとして使用されてもよく、又は薬力学的、薬物動態学的又は受容体研究のトレーサーとされてもよい。そのうち、重水素化形態の式（Ｉ）の化合物は、炭素原子に連結されている各利用可能な水素原子が独立的に重水素原子で置換可能である。当業者は、関連文献を参照して重水素化形態の式（Ｉ）の化合物を合成することができる。重水素化形態の式（Ｉ）の化合物は、調製する場合、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、又は、通常の技術により重水素化試薬で合成されてもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどを含むが、これらに限定されない。重水素化物は、一般的に、非重水素化の化合物に相当する活性を保つことができると共に、重水素化がある特定の部位にある時に、より優れた代謝安定性を得て、幾つかの治療上の利点を得ることができる。
「任意選択」又は「任意選択的に」は、その後に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にアルキル基で置換されるヘテロシクリル基」とは、アルキル基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換される場合と、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されない場合とを含む。
「置換される」とは、基における１つ又は複数の水素原子、好ましくは１個～５個、より好ましくは１個～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。当業者は、それほど努力をせずに（実験又は理論で）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基が不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と結合する場合は、不安定になる可能性がある。
「医薬組成物」は、１種又は複数種の本明細書に記載の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物と、生理学的／薬学的に許容されるベクター及び賦形剤などの他の成分と、を含むことを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためのものである。
「薬学的に許容される塩」とは、本開示に係る化合物の塩であり、このような塩は哺乳動物の体内に使用される場合に安全性と有効性を有すると共に、所望の生物活性を有する。化合物の最終分離と精製過程において、或いは適切な基と適切な塩基又は酸とを反応させることで、単独で塩を調製してもよい。一般的に、薬学的に許容される塩を生成するための塩基は、例えば水酸化ナトリウムと水酸化カリウムなどの無機塩基、及びアンモニウムなどの有機塩基を含む。一般的に、薬学的に許容される塩を形成するための酸は、無機酸及び有機酸を含む。
薬物又は薬理学的活性剤について、「治療有効量」という用語は、無毒性でありながら、所望の効果が得られる薬物又は薬剤の十分な用量を指す。有効量は人によって決定されるもので、対象の年齢と一般的状態に依存し、具体的な活性物質にも依存し、個体での好適な有効量は、当業者により通常の試験で決定されることができる。
本明細書に使用される「薬学的に許容される」という用語は、これらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形が合理的な医学的判断範囲において、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応や他の問題又は合併症がなく、患者の組織との接触に適用され、合理的な損益比を有すると共に、所望の用途に有効であることを意味する。
本明細書に使用される単数形である「１つ」、「１種」と「当該」は、文脈に特に明記のない限り、複数の引用を含み、その逆も同様である。
「約」という用語は、例えば、ｐＨ、濃度、温度などのパラメータに用いられる場合、このパラメータが±１０％、場合によって、より好ましくは±５％以内に変化されてもよいことを示す。当業者に理解されるように、パラメータは肝心なものではない場合、一般的に、制限ではなく、単に説明のために数字が示されている。
本開示に係る化合物の合成方法
本開示の目的を達成するために、本開示は、以下の技術案を採用する。
技術案１
本開示に係る一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（ＩＭＡ）の化合物を塩基性試薬の存在下で加水分解反応させ、一般式（ＩＭ）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
、環Ｂ、Ｍ、環Ｃ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐ、ｇとｑは、一般式（ＩＭ）に定義された通りである。
技術案２
本開示に係る一般式（ＩＮ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（ＩＮＡ）の化合物を塩基性試薬の存在下で加水分解反応させ、一般式（ＩＮ）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
、環Ｂ、Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＮ）に定義された通りである。
技術案３
本開示に係る一般式（ＩＮａ）若しくは一般式（ＩＮｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
又は
一般式（ＩＮａＡ）の化合物を塩基性試薬の存在下で加水分解反応させ、一般式（ＩＮａ）の化合物を得るステップ、又は
一般式（ＩＮｂＡ）の化合物を塩基性試薬の存在下で加水分解反応させ、一般式（ＩＮｂ）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
、環Ｂ、Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＮａ）若しくは一般式（ＩＮｂ）に定義された通りである。
技術案４
本開示に係る一般式（ＩＮａ）若しくは一般式（ＩＮｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（ＩＮ）の化合物をキラル分割してそれぞれ一般式（ＩＮａ）の化合物及び一般式（ＩＮｂ）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
、環Ｂ、Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＮａ）若しくは一般式（ＩＮｂ）に定義された通りである。
技術案５
本開示に係る一般式（ＩＩＧ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（ＩＩＧＡ）の化合物を塩基性試薬の存在下で加水分解反応させ、一般式（ＩＩＧ）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｇ、Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＧ）に定義された通りである。
技術案６
本開示に係る一般式（ＩＩＧａ）若しくは一般式（ＩＩＧｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
又は
一般式（ＩＩＧａＡ）の化合物を塩基性試薬の存在下で加水分解反応させ、一般式（ＩＩＧａ）の化合物を得るステップ、又は
一般式（ＩＩＧｂＡ）の化合物を塩基性試薬の存在下で加水分解反応させ、一般式（ＩＩＧｂ）の化合物を得るステップ、を含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｇ、Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＧａ）若しくは一般式（ＩＩＧｂ）に定義された通りである。
技術案７
本開示に係る一般式（ＩＩＧａ）若しくは一般式（ＩＩＧｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（ＩＩＧ）の化合物をキラル分割してそれぞれ一般式（ＩＩＧａ）の化合物と一般式（ＩＩＧｂ）の化合物を得ることを含み、そのうち、
Ｇ、Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＧａ）若しくは一般式（ＩＩＧｂ）に定義された通りである。
技術案８
本開示に係る一般式（ＩＩＮ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（ＩＩＮＡ）の化合物を塩基性試薬の存在下で加水分解反応させ、一般式（ＩＩＮ）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＮ）に定義された通りである。
技術案９
本開示に係る一般式（ＩＩＮａ）若しくは一般式（ＩＩＮｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
又は
一般式（ＩＩＮａＡ）の化合物を塩基性試薬の存在下で加水分解反応させ、一般式（ＩＩＮａ）の化合物を得るステップ、又は
一般式（ＩＩＮｂＡ）の化合物を塩基性試薬の存在下で加水分解反応させ、一般式（ＩＩＮｂ）の化合物を得るステップ、を含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＮａ）若しくは一般式（ＩＩＮｂ）に定義された通りである。
技術案１０
本開示に係る一般式（ＩＩＮａ）若しくは一般式（ＩＩＮｂ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（ＩＩＮ）の化合物をキラル分割してそれぞれ一般式（ＩＩＮａ）の化合物と一般式（ＩＩＮｂ）の化合物を得ることを含み、そのうち、
Ｍ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＮａ）若しくは一般式（ＩＩＮｂ）に定義された通りである。
技術案１１
本開示に係る一般式（ＩＩＩＮ－１）若しくは一般式（ＩＩＩＮ－２）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
又は
一般式（ＩＩＩＮＡ－１）の化合物を塩基性試薬の存在下で加水分解反応させ、一般式（ＩＩＩＮ－１）の化合物を得るステップ、又は
一般式（ＩＩＩＮＡ－２）の化合物を塩基性試薬の存在下で加水分解反応させ、一般式（ＩＩＩＮ－２）の化合物を得るステップ、を含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｋ、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＩＮ－１）若しくは一般式（ＩＩＩＮ－２）に定義された通りである。
技術案１２
本開示に係る一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（ＩＡ）の化合物を塩基性試薬の存在下で加水分解反応させ、一般式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
、環Ｂ、Ｍ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
技術案１３
本開示に係る一般式（ＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（ＩＩＡ）の化合物を塩基性試薬の存在下で加水分解反応させ、一般式（ＩＩ）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
環Ｂ、Ｍ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
技術案１４
本開示に係る一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
又は
一般式（ＩＩＩ－１Ａ）の化合物を塩基性試薬の存在下で加水分解反応させ、一般式（ＩＩＩ－１）の化合物を得るステップ、又は
一般式（ＩＩＩ－２Ａ）の化合物を塩基性試薬の存在下で加水分解反応させ、一般式（ＩＩＩ－２）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｋ、ｎ、ｍ、ｐとｑは、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは（ＩＩＩ－２）に定義された通りである。
上記合成案において、塩基性試薬は、有機塩基類及び無機塩基類を含み、上記の有機塩基類は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含むが、これらに限定されず、上記の無機塩基類は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化リチウム及び水酸化カリウムを含むが、これらに限定されず、好ましくは水酸化リチウム又は水酸化リチウム一水和物である。
上記合成案の反応は溶剤において行われることが好ましく、使用される溶剤は、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ｎ－ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
以下、実施例に合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものではない。
略語：
１、「Ｔｓ」は、パラトルエンスルホニル基を指し、
２、「Ｔｆ」は、トリフルオロメチルスルホニル基を指す。
実施例
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は１０－６（ｐｐｍ）の単位で示されている。ＮＭＲの測定は、核磁気共鳴装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００が使用され、測定溶剤が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
ＭＳの測定には、質量分析計ＦＩＮＮＩＧＡＮ ＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）（メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ、型番：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ）が使用された。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＶＷＤ及びＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ ｅ２６９５－２４８９が使用された。
キラルＨＰＬＣ分析測定には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＤＡＤが使用された。
分取高速液体クロマトグラフィーには、分取クロマトグラフＷａｔｅｒｓ ２７６７、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ及びＧｉｌｓｏｎ－２８１が使用された。
キラル分取には、分取クロマトグラフＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰが使用された。
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフとしては、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）が使用された。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲル板の仕様は、０．１５ ｍｍ～０．２ ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は０．４ ｍｍ～０．５ ｍｍである。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、一般的に、煙台黄海シリカゲル製の２００メッシュ～３００メッシュのシリカゲルがベクターとして使用された。
キナーゼ平均阻害率及びＩＣ５０値の測定には、マイクロプレートリーダーＮｏｖｏＳｔａｒ（独ＢＭＧ社）が使用された。
本開示に係る既知の出発原料は、当該分野の既知の方法を採用するか又はそれに従って合成されてもよく、又はＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ，Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
実施例において、特に説明のない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１ Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。
水素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１ Ｌの水素バルーンが接続されていることを指す。
加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及び清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用された。
水素化反応は、一般的に、真空引きして水素を充填する操作を３回繰り返した。
マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用された。
実施例において、特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。
実施例において、特に説明のない限り、反応温度は室温であり、２０℃～３０℃である。
実施例における反応進行の監視には、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用され、反応に使用された展開溶媒、化合物の精製に使用されたカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：ｎ－ヘキサン／ジクロロメタン系、Ｄ：酢酸エチル／ジクロロメタン／ｎ－ヘキサン系を含み、溶剤の体積比は化合物の極性によって調節されてもよく、少量のトリエチルアミンと酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調節されてもよい。
実施例１
２－（（４－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） １
２－（（４－（（Ｓ）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸 １－１
２－（（４－（（Ｒ）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸 １－２
ステップ１
３－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）フェノール １ｂ
化合物３－ブロモベンゼン－１，２－ジオール１ａ（４９．８ ｇ、２６３．４８ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を６００ ｍＬのジクロロメタンに溶け、撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５１．０ ｇ、３９４．６０ ｍｍｏｌ、６５．２１ ｍＬ）を加え、氷浴下でブロモメチルメチルエーテル（３０．０ ｇ、２４０．０ ｍｍｏｌ、１９．５９ ｍＬ、アダマス試薬有限公司）を滴下し、室温で２時間撹拌し、２００ ｍＬの水を加えて洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１ｂ（２６．６５ ｇ、収率：４３．３９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２３２．０ ［Ｍ－１］。
ステップ２
２－（３－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）フェノキシ）酢酸エチル １ｃ
化合物１ｂ（３．０２ ｇ、１２．９５ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのジメチルスルホキシドに溶け、ブロモ酢酸エチル（２．１６ ｇ、１２．９３ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）、炭酸カリウム（１．７９ ｇ、１２．９５ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を加え、９５℃に昇温して２１時間反応させた。水２０ ｍＬを加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出し（２０ ｍＬ×３）、飽和食塩水で洗浄し（２０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶剤を除去して表題化合物１ｃ（３．５ ｇ、収率：８４．６３％）を得た。
ステップ３
１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（３－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）フェノキシ）エタン－１－オン １ｅ
化合物１ｃ（９５７ ｍｇ、２．９９ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、窒素ガスの保護下で、－７８℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（３８４ ｍｇ、５．９９ ｍｍｏｌ、アダマス試薬有限公司）を滴下し、１．５時間反応させ続け、２－ブロモベンゾチアゾール１ｄ（１．２０ ｇ、５．６０ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を反応フラスコに加え、１時間反応させた後。１０ ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチし、６０ ｍＬの酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し（２０ ｍＬ）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題生成物１ｅ（１．２０ ｇ、収率：９８．０２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０９．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（３－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）フェノキシ）エタン－１－オール １ｆ
化合物１ｅ（６００ ｍｇ、１．４６ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのエタノールに溶け、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム（５５．８４ ｍｇ、１．４６ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を加え、１０分間撹拌した。水２０ ｍＬを加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出し（２０ ｍＬ×３）、飽和食塩水で洗浄し（２０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶剤を除去して表題化合物１ｆ（５７０ ｍｇ、収率：９４．５３％）を得た。
ステップ５
２－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシエトキシ）－６－ブロモフェノール １ｇ
化合物１ｆ（５７０ ｍｇ、１．３９ ｍｍｏｌ）を８０ ｍＬのジクロロメタンに溶け、氷浴下で２０ ｍＬの塩化水素のジオキサン溶液（４ ｍｍｏｌ／ｍＬ）を加え、半時間撹拌し、有機相を濃縮し、１５ ｍＬのｎ－ヘキサンと酢酸エチル（Ｖ：Ｖ＝５：１）の混合溶液を加え、スラリー化し、ろ過して表題化合物１ｇ（５０３ ｍｇ、収率：９８．９５％）を得た。
ステップ６
２－（８－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール １ｈ
化合物１ｇ（３５０ ｍｇ、０．９５ ｍｍｏｌ）を２５ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、トリフェニルホスフィン（３７５ ｍｇ、１．４３ ｍｍｏｌ、中国医薬集団上海化学試薬有限公司）を加え、氷浴下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２８９ ｍｇ、１．４３ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を滴下し、１時間反応させ続け、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１ｈ（２４８ ｍｇ、収率：７４．５２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３４９．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ７
４－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－３，６－ジヒドロピペリジン－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル １ｊ
化合物１ｈ（２２０ ｍｇ、０．６３ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）に溶け、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１－ボロン酸ピナコールエステル１ｉ（２１５ ｍｇ、０．６９ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３４ ｍｇ、１．２６ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（７３ ｍｇ、６３ μｍｏｌ）、水（４ ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で、９０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温に冷却し、濃縮後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物１ｊ（２３０ ｍｇ、収率：８０．７９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５１．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ８
４－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル １ｋ
化合物１ｊ（２３０ ｍｇ、０．５１ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ ｍＬ）に溶け、１０％のパラジウム炭素（１３８ ｍｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）を加え、室温で、１気圧の水素ガス下で３時間水素化し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物である表題化合物１ｋ（２３０ ｍｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５３．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ９
２－（８－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール４－メチルベンゼンスルホン酸塩 １ｌ
化合物１ｋ（２２０ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのジクロロメタンに溶け、２ ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で１０分間撹拌し、減圧下で濃縮して粗生成物である表題化合物１ｌ（１７０ ｍｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５３．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ１０
２－（（４－（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸メチル（ジアステレオマーの混合物） １ｎ
化合物１ｌ（１７０ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのアセトニトリルに溶け、化合物（Ｓ）－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル１ｍ（１４３ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌを加え、特許出願ＷＯ２０１８１０９６０７Ａ１中の明細書の第６９頁の中間体２３で開示された方法により調製して得られた）、炭酸カリウム（６７０ ｍｇ、４．８ ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して５時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題ジアステレオマーの混合物１ｎ（２２０ ｍｇ、収率：７４．２４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１１．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ１１
２－（（４－（－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） １
化合物１ｎ（２０ ｍｇ、０．０３２ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのアセトニトリルとテトラヒドロフラン（Ｖ：Ｖ＝１：１）の混合溶剤に溶け、室温で水酸化リチウム一水和物（５．５ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）及び１ ｍＬの水を加え、４０℃で１６時間反応させた。室温に冷却し、５％のクエン酸水溶液でｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出し（２０ ｍＬ×２）、有機層を合わせて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製した後、粗生成物である表題ジアステレオマーの混合物１（２０ ｍｇ）を得た。
ステップ１２
２－（（４－（（Ｓ）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸 １－１
２－（（４－（（Ｒ）－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸 １－２
化合物１（２０ ｍｇ、０．０３２ ｍｍｏｌ）をキラル分離用カラムで分取し、減圧下で濃縮し、表題化合物１－１（６ ｍｇ、収率：３０．７０％）及び表題化合物１－２（６ ｍｇ、収率：３０．７０％）を得た。
化合物１－１：
キラルＨＰＬＣ分析：保持時間３．８５９分間、キラル純度：９９％（カラム：（分離条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ １５０ ｍｍ＊４．６ ｍｍ、５ μｍ、移動相ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ＋０．１ＴＦＡ）＝２０／８０（Ｖ／Ｖ））
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９７．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ），８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１（ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４９（ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５－６．７６（ｍ， １Ｈ）， ５．３１－５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８－５．１３（ｍ， １Ｈ）， ４．７８－４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４－４．６８（ｍ， ２Ｈ）， ４．４７－４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６－４．３９（ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）。
化合物１－２：
キラルＨＰＬＣ分析：保持時間２．９９９分間、キラル純度：９９％（カラム：（分離条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ １５０ ｍｍ＊４．６ ｍｍ、５ μｍ、移動相ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ＋０．１ＴＦＡ）＝２０／８０（Ｖ／Ｖ））
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９７．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ），８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１（ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４８（ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５－６．７６（ｍ， １Ｈ）， ５．３１－５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８－５．１４（ｍ， １Ｈ）， ４．７８－４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４－４．６８（ｍ， ２Ｈ）， ４．４７－４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６－４．３９（ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２
２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） ２
ステップ１
２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）オキシラン ２ｂ
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．７０ ｇ、１５．１４ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）をテトラヒドロフラン（３０ ｍＬ）に加え、氷浴下でトリメチルスルホニウムヨージド（３．０９ ｇ、１５．１４ ｍｍｏｌ、アダマス試薬有限公司）を加え、５分間撹拌した。４－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド２ａ（２．０ ｇ、１２．６１ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を加え、ろ過し、酢酸エチルで希釈し（８０ ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し（３０ ｍＬ×２）、飽和食塩水で洗浄し（３０ ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物２ｂ（６５０ ｍｇ、収率：２９．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０５－７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７（ｄｄ， １Ｈ）， ３．７５（ｄｄ， １Ｈ）。
ステップ２
２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジブロモフェノキシ）エタノール ２ｄ
１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジブロモフェノキシ）エタノール ２ｅ
化合物２ｂ（５２０ ｍｇ、３．０１ ｍｍｏｌ）、２，６－ジブロモフェノール２ｃ（７５９ ｍｇ、３．０１ ｍｍｏｌ、ＴＣＩ（上海）化成工業発展有限公司）を混合した後、ナトリウムメトキシド（１６ ｍｇ、０．３０ ｍｍｏｌ、アダマス試薬有限公司）を加え、１３０℃で２時間撹拌した。降温した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物２ｄ（２１０ ｍｇ、収率：１６．４％）及び化合物２ｅ（１４０ ｍｇ、収率：１０．９％）を得た。
２ｄ ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４２２．９ ［Ｍ－１］。
２ｄ １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６９ （ｔ， １Ｈ）， ７．６３（ｄ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， １Ｈ）， ５．０２ （ｔ， １Ｈ）， ３．９８－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．９０ （ｍ， １Ｈ）。
２ｅ １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６４（ｄ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｔ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， １Ｈ）， ５．８２－６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｔ， １Ｈ）， ４．０７－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－４．００ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ３
８－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン ２ｆ
化合物２ｄ（５９５ ｍｇ、１．４０ ｍｍｏｌ）を無水トルエン（８ ｍＬ）に溶け、順にＳ－１，１’－ビ－２－ナフトール（１５９ ｍｇ、０．５５ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）、ヨウ化第一銅（５２ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ、中国医薬集団上海化学試薬有限公司）、炭酸セシウム（９１２ ｍｇ、２．８０ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を加え、還流するまで加熱し、１８時間撹拌した。降温し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物２ｆ（３８０ ｍｇ、収率：７８．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４３．１ ［Ｍ－１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５４（ｔ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｔ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， １Ｈ）。
ステップ４
４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）
－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２ｇ
化合物２ｆ（３５４ ｍｇ、１．０３ ｍｍｏｌ）、化合物１ｉ（３５０ ｍｇ、１．１３ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を２４ ｍＬの１，４－ジオキサンと水（Ｖ／Ｖ＝５：１）の混合溶液に溶け、炭酸ナトリウム（２１８ ｍｇ、２．０６ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（１１９ ｍｇ、１．０３ ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、９０℃で４時間撹拌した。室温に冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物２ｇ（４１０ ｍｇ、収率：８９．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３９０．１ ［Ｍ－５５］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ （ｔ， １Ｈ）， ７．１９－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８３－６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６－５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２－５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９９－４．０８ （ｍ， ２Ｈ），３．９７ （ｄｄ， １Ｈ），３．４３－３．６９ （ｍ， ２Ｈ），２．４０－２．６３ （ ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ５
４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ２ｈ
化合物２ｇ（２２０ ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ ｍＬ）及び１，２－ジクロロベンゼン（０．５ ｍＬ、ＴＣＩ（上海）化成工業発展有限公司）に溶け、１０の％パラジウム炭素（５０ ｍｇ、０．４７ ｍｍｏｌ）を加え、室温で、１気圧の水素ガス下で１時間水素化し、ろ過し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物２ｈ（１７８ ｍｇ、収率：８０．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３９２．１［Ｍ－５５］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０ （ｔ， １Ｈ）， ７．２１－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８２－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．７６－６．８１（ｍ， ２Ｈ）， ５．３５－５．４５（ｍ， １Ｈ）， ４．４０（ｄｄ， １Ｈ）， ４．０９－４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９９－３．１１ （ｍ， １Ｈ），２．６７－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ６
４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピぺリジン ｐ－トルエンスルホン酸塩 ２ｉ
化合物２ｈ（１７８ ｍｇ、０．４０ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ ｍＬ）に溶け、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１８９ ｍｇ、０．９９ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した後に粗生成物である表題生成物２ｉ（２０６ ｍｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４８．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ７
２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸メチル（ジアステレオマーの混合物） ２ｊ
化合物１ｍ（１７５ ｍｇ、０．５９ ｍｍｏｌ）、２ｉ（２０６ ｍｇ、０．５９ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶け、炭酸カリウム（４１０ ｍｇ、２．９７ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。ろ過し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題ジアステレオマーの混合物２ｊ（２０７ ｍｇ、収率：５７．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６０６．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ８
２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） ２
化合物２ｊ（２０６ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）を１８ ｍＬのアセトニトリルと水（Ｖ／Ｖ＝５：１）の混合溶液に溶け、水酸化リチウム一水和物（７１ ｍｇ、１．６９ ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却し、クエン酸水溶液（１ Ｍ）を加えてｐＨを５～６に調整し、酢酸エチルで抽出し（３０ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を高速液体分取（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、移動相１：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムを含む）、移動相２：アセトニトリル、１５分間勾配：３０％～５０％、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題ジアステレオマーの混合物２（１２０ ｍｇ、収率：５９．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９２．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４２－１２．９７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２０－８．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０－６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４０－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．６３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例３
２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） ３
実施例２の合成経路により、ステップ３の原料２ｄを１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２，６－ジブロモフェノキシ）エタノール２ｅに取り替え、表題ジアステレオマーの混合物３（７ ｍｇ、収率：２３．９％）を調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９２．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５６－１２．７７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２３－８．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．７５－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０－６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３８－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５－５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５－４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５－４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例４
２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸 ４
ステップ１
２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸メチル ４ａ
２－（（４－（（Ｒ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸メチル ４ｂ
化合物２ｊ（８３０ ｍｇ、１．３７ ｍｍｏｌ）をキラル分取し（分離条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ２５０ ｍｍ＊２０ ｍｍ、５ μｍ（保護カラム付き）、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）、流速：２０ ｍＬ／ｍｉｎ）、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮し、表題生成物（４１５ ｍｇ、収率：４７．６％）及び（３４０ ｍｇ、収率：３９％）を得た。
単一配置の化合物４ａ（４１５ ｍｇ、収率：４７．６％）（比較的短い保持時間）：
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．０ ［Ｍ＋１］。
キラル分取：保持時間１３．６５３分間。
単一配置の化合物４ｂ（３４０ ｍｇ、収率：３９％）（比較的長い保持時間）：
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．０ ［Ｍ＋１］。
キラル分取：保持時間１６．４２２分間。
ステップ２
２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸 ４
４ａ（４１５ ｍｇ、０．６８ ｍｍｏｌ）を３６ ｍＬのアセトニトリルと水（Ｖ：Ｖ＝６：１）の混合溶剤に溶け、水酸化リチウム一水和物（１４５ ｍｇ、３．４６ ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、クエン酸水溶液（１ Ｍ）でｐＨを５～６に調整し、酢酸エチル（３０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮した後に高速液体クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ２８１、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、移動相１：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムを含む）、移動相２：アセトニトリル、１５分間勾配：３０％～５０％、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物４（３１０ ｍｇ、収率：７６．４６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９２．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４２－１２．９７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２０－８．２８（ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０－６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４０－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．６３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例５
２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ギ酸 ５
ステップ１
（Ｒ）－４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ５ａ
（Ｓ）－４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ５ｂ
化合物２ｇ（３．５０ ｇ、７．８５ ｍｍｏｌ）をキラル分取し（分離条件：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤキラル分取カラム、２５０ ｍｍ＊２５ ｍｍ、１０ μｍ、移動相：Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２：ＥＴＯＨ（＋０．１％ＤＥＡ）＝８５：１５（Ｖ／Ｖ）、流速：７０ ｍＬ／ｍｉｎ）、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮し、表題生成物（１．６２ ｇ、収率：４６．２％）及び（１．６５ ｇ、収率：４７．１％）を得た。
単一配置の化合物５ａ（１．６２ ｇ、収率：４６．２％）（比較的短い保持時間）：
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８９．９ ［Ｍ－５５］。
キラルＨＰＬＣ分析：保持時間２．０７２分間、キラル純度：９８．７６％（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－３ １００ ｍｍ＊３ ｍｍ、３ μｍ、移動相：Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２：ＥＴＯＨ（＋０．１％ＤＥＡ）＝９５：５～６０：４０（Ｖ／Ｖ）。
単一配置の化合物５ｂ（１．６５ ｇ、収率：４７．１％）（比較的長い保持時間）：
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８９．９ ［Ｍ－５５］。
キラルＨＰＬＣ分析：保持時間２．３４８分間、キラル純度：９８．４４％（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－３ １００ ｍｍ＊３ ｍｍ、３ μｍ、移動相：Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２：ＥＴＯＨ（＋０．１％のＤＥＡ）＝９５：５～６０：４０（Ｖ／Ｖ）。
ステップ２
（Ｓ）－４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ５ｃ
５ｂ（６００ ｍｇ、１．３５ ｍｍｏｌ）を１３．２ ｍＬの酢酸エチルと１，２－ジクロロベンゼン（Ｖ：Ｖ＝１０：１）の混合溶液に溶け、パラジウム／炭素（３００ ｍｇ、１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で１時間撹拌しながら反応させ、珪藻土を敷いてろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物５ｃ（５３０ ｍｇ、収率：８７．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９２．０ ［Ｍ－５５］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３ （ｔ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， １Ｈ）， ６．８５－６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．２４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．１１－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄ， １Ｈ）， １．８０ （ｄ， １Ｈ）， １．６７－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ３
（Ｓ）－４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピぺリジン ５ｄ
化合物５ｃ（５３０ ｍｇ、１．１８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶け、０℃でトリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を加え、０℃～室温で２時間撹拌しながら反応させた。濃縮し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（３０ ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物である表題化合物５ｄ（４１１ ｍｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ステップ４
２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸メチル ５ｆ
化合物５ｄ（４１１ ｍｇ、１．１８ ｍｍｏｌ）、化合物（Ｓ）－２－（クロロメチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－炭酸メチル５ｅ（３５０ ｍｇ、１．１８ ｍｍｏｌ、特許出願ＷＯ２０１８１０９６０７Ａ１中の明細書の第７２頁の中間体２７で開示された方法により調製して得られた）をアセトニトリル（４０ ｍＬ）に溶け、炭酸カリウム（４４１ ｍｇ、３．１９ ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱し、３時間撹拌しながら反応させた。減圧下で濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物５ｆ（７１０ ｍｇ、収率： ９８．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０７．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ５
２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ギ酸 ５
化合物５ｆ（７１０ ｍｇ、１．１７ ｍｍｏｌ）を５４ ｍＬのアセトニトリル、テトラヒドロフランと水（Ｖ：Ｖ：Ｖ＝５：３：１）の混合溶剤に溶け、水酸化リチウム一水和物（２４６ ｍｇ、５．８６ ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間撹拌しながら反応させた。室温に冷却し、クエン酸水溶液（１ Ｍ）でｐＨを５～６に調整し、酢酸エチル（３０ ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した後に高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ－２５４５、カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ、３０ ｍｍ＊５０ ｍｍ、５ μｍ、移動相Ａ：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムを含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル、１５分間勾配：３６％～４９％、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物５（６２０ ｍｇ、収率：８９．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９３．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８６－６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４７ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．１７－５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．５０－４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， １Ｈ）， ２．９１－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３－２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５－１．５６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例６
２－（（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸 ６
ステップ１
（Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル ６ｂ
化合物２ｆ（２６０ ｍｇ、０．７６ ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル６ａ（１５２ ｍｇ、０．７６ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を１０ ｍＬの１，４－ジオキサンに溶け、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’’，６’’－ジイソプロポキシ－１，１’’－ビフェニル）（２’’－アミノ－１，１’’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２７ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ、畢得科技有限公司）及び炭酸セシウム（４９３ ｍｇ、１．５１ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を加え、窒素雰囲気下で、９０℃に加熱して１０時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、有機相を減圧下で濃縮した後に高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｈｌｅｘ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、移動相１：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムを含む）、移動相２：アセトニトリル、１５分間勾配：７５％～９５％、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物６ｂ（１０ ｍｇ、収率：３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６３．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－３－メチルピペラジン ６ｃ
化合物６ｂ（８ ｍｇ、０．０１７ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのジクロロメタンに溶け、０℃で０．５ ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、この温度で２時間撹拌し続けた。反応液を室温に昇温し、減圧下で濃縮し、表題生成物６ｃ（８ ｍｇ、収率：９７．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６３．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
２－（（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸メチル ６ｄ
化合物６ｃ（８ ｍｇ、０．０２２ ｍｍｏｌ）及び化合物１ｍ（７ ｍｇ、０．０２３ ｍｍｏｌ）を３ ｍＬのアセトニトリルに溶け、室温で炭酸カリウム（２０ ｍｇ、０．１４５ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を加え、７０℃に昇温して３時間反応させた。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物６ｄ（１３ ｍｇ、収率：９４．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２１．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
２－（（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸 ６
化合物６ｄ（１３ ｍｇ、０．０２１ ｍｍｏｌ）を３ ｍＬのアセトニトリルに溶け、０．６ ｍＬの水と水酸化リチウム一水和物（８ ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を加え、４０℃に昇温して６時間反応させた。反応液を冷却した後にクエン酸（２．５ Ｍ）を加えてｐＨ値を５～６に調整し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、移動相１：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムを含む）により得られた残留物を精製し、移動相２：アセトニトリル、１７分間勾配：３０％～４７％、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物６（１０ ｍｇ、収率：７８．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０７．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．８０（ｄｄ， １Ｈ）， ７．５５－７．６０（ｍ， ３Ｈ）， ７．４２－７．４５（ｄｄ， １Ｈ）， ６．７６－６．８０（ｔ， １Ｈ）， ６．５８－６．６０（ｄｄ， １Ｈ）， ６．４８－６．５１（ｄｄ， １Ｈ）， ５．４１－５．４３（ｄｄ， １Ｈ）， ５．１３－５．１８（ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．７７（ｍ， ２Ｈ）， ４．４４－４．４９（ｍ， ２Ｈ）， ４．３２－４．３５ （ｄ， １Ｈ）， ４．２５－４．２９（ｍ， １Ｈ）， ４．０７－４．１１（ｄｄ， １Ｈ）， ３．５９－３．６２（ｄ， １Ｈ）， ３．３２－３．３４（ｄ， １Ｈ）， ３．０２－３．０５（ｄ， １Ｈ）， ２．７８－２．８２（ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．６９（ｍ， ３Ｈ）， ２．３５－２．４１（ｍ， ３Ｈ）， １．０９－１．１０（ｄ， ３Ｈ）。
実施例７
２－（（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸 ７
ステップ１
（Ｓ）－２－メチル－４－（（（トリフルオロメチルスルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル ７ｂ
化合物（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル７ａ（５ ｇ、２３．４４ ｍｍｏｌ、南京薬石科技股フン有限公司）を５０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、窒素ガスの保護下で、－７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．３１ ｇ、２５．７６ ｍｍｏｌ、畢得科技有限公司）を滴下し、半時間反応させ続け、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（９．２１ ｇ、２５．７８ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を加え、２時間反応させた後。５０ ｍＬの飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし、６０ ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題生成物７ｂ（８ ｇ、収率：９８．８％）を得た。
ステップ２
（Ｓ）－２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピペリジン－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル ７ｃ
化合物７ｂ（７．５ ｇ、２１．７２ ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（６．６ ｇ、２５．９９ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を１００ ｍＬの１，４－ジオキサンに溶け、更に１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．９ ｇ、２．６０ ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６．４ ｇ、６５．２０ ｍｍｏｌ、泰坦科技有限公司）を加え、窒素ガスで３回置換し、８０℃に加熱して１６時間反応させた。減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題生成物７ｃ（６．０ ｇ、収率：８５％）を得た。
ステップ３
２－ブロモ－１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン ７ｂ’
化合物１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン７ａ’（４６．５１ ｇ、２６９ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を４００ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、更に１０ ｍＬのピリジニウムトリブロマイドオニウム塩（８８ ｇ、２７５ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）のテトラヒドロフラン懸濁液を上記系に加え、室温で２時間反応させた。反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を５０ ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５０ ｍＬの水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後に濃縮乾燥させ、得られた固体を１１ ｍＬの酢酸エチルとｎ－ヘキサン（Ｖ：Ｖ＝１：１０）の混合溶液でスラリー化し、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で乾燥し、表題生成物７ｂ’（６４．６ ｇ、収率：９５％）を得た。
ステップ４
３－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）フェノール ７ｄ’
３－ブロモベンゼン－１，２－ジオール７ｃ’（５０ ｇ、２６４ ｍｍｏｌ、上海畢得科技有限公司）を１０００ ｍＬのジクロロメタンに溶け、０℃でブロモメトキシメタン（３３ ｇ、２６４ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技有限公司）を加え、この温度で２時間撹拌し続けた。２００ ｍＬの水を加えて洗浄し、有機相を乾燥して濃縮乾燥させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題生成物７ｄ’（２５ ｇ、収率：４０．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３３．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ５
２－（３－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）フェノキシ）－１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン ７ｅ’
化合物７ｄ’（３７．５ ｇ、１０３ ｍｍｏｌ）及び化合物７ｂ’（３０．５ ｇ、１０３ ｍｍｏｌ）を２００ ｍＬのアセトニトリルに溶け、室温で炭酸カリウム（２８．５ ｇ、２０６ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を加え、室温に昇温して２時間反応させた。減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題生成物７ｅ’（３６ ｇ、収率：８６．６％）を得た。
ステップ６
（Ｒ）－２－（３－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）フェノキシ）－１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン ７ｆ’
化合物７ｅ’（５ ｇ、１２．４ ｍｍｏｌ）を６０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、窒素雰囲気下で、ボランジメチルスルフィド錯体（１．２３ ｍｇ、１６．２ ｍｍｏｌ、上海泰坦科技有限公司）を加え、４０℃に昇温し、数回に分けてジフェニル－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メタノールを加え、４５℃で３時間反応させた。５ ｍＬのメタノールを加えて反応をクエンチし、更に５０ ｍＬの水と６０ ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題生成物７ｆ’（５ ｇ、収率：９９．５％）を得た。
ステップ７
（Ｒ）－２－ブロモ－６－（２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエトキシ）フェノール ７ｇ’
化合物７ｆ’（５ ｇ、１２．３ ｍｍｏｌ）を１００ ｍＬのジクロロメタンと塩酸ジオキサン（Ｖ：Ｖ＝４：１）の混合溶液に溶け、３５℃に昇温して２時間反応させ、数回に分けてジフェニル－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メタノールを加え、３５℃で２時間反応させた。減圧下で濃縮し、５０ ｍＬの水と６０ ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題生成物７ｇ’（４ ｇ、収率：８９．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５８．９ ［Ｍ－１］。
ステップ８
（Ｓ）－８－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン ７ｈ’
化合物７ｇ’（４ ｇ、１１．１ ｍｍｏｌ）を６０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（４．３５ ｇ、１６．６ ｍｍｏｌ、国薬集団上海化学試薬有限公司）を加え、氷浴下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．３６ ｇ、１６．６ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を滴下し、この温度で０．５時間反応させた。減圧下で濃縮し、５０ ｍＬの水と６０ ｍＬの酢酸エチルを加えて抽出し、有機相で乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題生成物７ｈ’（２．５ ｇ、収率：６５．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４２．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ９
（Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル ７ｄ
７ｈ’（２．０ ｇ、５．８２ ｍｍｏｌ）、化合物７ｃ（２．８ ｇ、８．６６ ｍｍｏｌ）を３６ ｍＬの１，４－ジオキサンと水（Ｖ：Ｖ＝５：１）の混合溶液に溶け、炭酸ナトリウム（１．２３ ｇ、１１．６ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（６７０ ｍｇ、０．５８ ｍｍｏｌ、泰坦科技有限公司）を加え、窒素ガスの保護下で、９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物７ｄ（１．２ ｇ、収率：４４．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０４．１ ［Ｍ－５５］。
ステップ１０
（２Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル ７ｅ
７ｄ（１．２ ｇ、２．６１ ｍｍｏｌ）を２２ ｍＬの酢酸エチルと１，２－ジクロロベンゼン（Ｖ：Ｖ＝１０：１）の混合溶液に溶け、１０％のパラジウム炭素（２４０ ｍｇ、０．５２ ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスで３回置換し、且つ水素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して溶剤を除去し、表題化合物７ｅ（１．２ ｇ、収率：９９．５６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０６．１ ［Ｍ－５５］。
ステップ１１
（２Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピぺリジン ７ｆ
７ｅ（１．２ ｇ、２．５９ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのジクロロメタンに溶け、０℃に冷却し、２ ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温に昇温し、１時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、表題化合物７ｆ（９４０ ｍｇ、収率：９９．９５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６２．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ１２
２－（（（２Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸メチル ７ｇ
化合物１ｍ（７８０ ｍｇ、２．６５ ｍｍｏｌ）、化合物７ｆ（９４０ ｍｇ、２．６０ ｍｍｏｌ）を３０ ｍＬのアセトニトリルに溶け、炭酸カリウム（３．０ ｇ、２１．７１ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物７ｇ（７００ ｍｇ、収率：４３．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２０．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ１３
２－（（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸 ７
化合物７ｇ（７００ ｍｇ、１．１３ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのアセトニトリルに溶け、４ ｍＬの水と水酸化リチウム一水和物（３００ ｍｇ、７．１５ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を加え、４０℃に昇温して６時間反応させた。冷却後に２．５ Ｍのクエン酸を加えてｐＨ値を５～６に調整し、白い固体が析出し、ろ過し、水でろ過ケーキを洗浄し、乾燥後に表題生成物７（５５０ ｍｇ、収率：８０．３９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．８１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６４－７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．４４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７９－６．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４７－５．４９ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．８０－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１－４．６４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ４．３９－４．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．２０－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７－２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０－２．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６０－１．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９－１．１０ （ｄ， ３Ｈ）。
実施例８
２－（（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン－５－ギ酸 ８
ステップ１
２－（（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン－５－ギ酸メチル ８ａ
化合物６ｃのトリフルオロ酢酸塩（７０ ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）及び化合物５ｅ（５７ ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのアセトニトリルに溶け、室温で炭酸カリウム（１３４ ｍｇ、０．９７ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）、テトラブチルヨウ化アンモニウム（１０ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温して１６時間反応させた。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物８ａ（１０３ ｍｇ、収率：８５．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２２．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
２－（（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾール［４，５－ｂ］ピリジン－５－ギ酸 ８
化合物８ａ（１０３ ｍｇ、０．１６５ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのアセトニトリルに溶け、０．６ ｍＬの水と水酸化リチウム一水和物（３５ ｍｇ、０．８３ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を加え、４０℃に昇温して１６時間反応させた。反応液を冷却した後にクエン酸（０．５ Ｍ）を加えてｐＨ値を５～６に調整し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、移動相：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムを含む）、移動相：アセトニトリル、１２分間勾配：３３％～４５％、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題生成物８（７０ ｍｇ、収率：６９．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０８．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９９（ｄ， １Ｈ）， ７．９１（ｄ， １Ｈ）， ７．６０－７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５（ｄ， １Ｈ）， ６．７８（ｔ， １Ｈ）， ６．５９（ｄ， １Ｈ） ６．４９（ｄ， １Ｈ）， ５．４２（ｄｄ， １Ｈ），５．２３－５．１８（ｍ，１Ｈ）， ４．８０－４．７１（ｍ， ２Ｈ）， ４．４９－４．４１（ｍ， ３Ｈ）， ４．１９－４．１４（ｍ， １Ｈ）， ４．０８（ｄ， １Ｈ）， ３．６０（ｄ， １Ｈ）， ３．３８（ｄ， １Ｈ）， ３．０５（ｄ， １Ｈ）， ２．７８ （ｔ， １Ｈ）， ２．６７－２．５９（ｍ， ３Ｈ）， ２．５６－２．５３（ｍ， １Ｈ）， ２．４４－２．３０（ｍ， ２Ｈ）， １．１１（ｄ， ３Ｈ）。
実施例９
２－（（４－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） ９
ステップ１
１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－ブロモエタン－１－オン ９ｂ
１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）エタン－１－オン９ａ（１．７７ ｇ、９．９８ ｍｍｏｌ、畢得科技有限公司）をテトラヒドロフラン（６０ ｍＬ）に加え、氷浴下でピリジニウムトリブロマイドオニウム（１．７７ ｇ、９．９８ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）の１０ ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で２時間反応させた。ろ過し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、１５ ｍＬのｎ－ヘキサンと酢酸エチル（Ｖ／Ｖ＝１０：１）の混合溶液でスラリー化し、ろ過し、ろ過ケーキを減圧下で乾燥して表題生成物９ｂ（１．８ ｇ、収率：７０．３６％）を得た。
ステップ２
１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－（２－ブロモ－６－ヒドロキシフェノキシ）エタン－１－オン ９ｃ
化合物９ｂ（０．８ ｇ、３．１２ ｍｍｏｌ）をアセトン（３５ ｍＬ）に溶け、炭酸水素ナトリウム（８３９ ｇ、９．９９ ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で５ ｍＬのアセトンに溶けられた化合物１ａ（５９１ ｍｇ、３．１２ ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４８時間反応させた。ろ過し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題生成物９ｃ（４００ ｍｇ、収率：３５．１６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６５．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
２－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－ヒドロキシフェノキシ）－３－ブロモフェノール ９ｄ
化合物９ｃ（４００ ｍｇ、１．０９ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのメタノールに溶け、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム（６２．３ ｍｇ、１．６４ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を加え、１時間撹拌した。２０ ｍＬの水を加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出し（２０ ｍＬ×３）、飽和食塩水で洗浄し（２０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶剤を除去して表題化合物９ｄ（４００ ｍｇ、収率：９９．４４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６７．９［Ｍ＋１］。
ステップ４
２－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール ９ｅ
化合物９ｄ（４００ ｍｇ、１．０９ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、トリフェニルホスフィン（４２９ ｍｇ、１．６３ ｍｍｏｌ、中国医薬集団上海化学試薬有限公司）を加え、氷浴下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３３１ ｍｇ、１．６３ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を滴下し、１時間反応させ続け、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物９ｅ（３００ ｍｇ、収率：７８．８８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３４９．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ５
４－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－３，６－ジヒドロピペリジン－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル ９ｆ
化合物９ｅ（２３０ ｍｇ、０．６６ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）に溶け、化合物１ｉ（２４５ ｍｇ、０．７９ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４０ ｍｇ、１．３２ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（４５．８ ｍｇ、３９ μｍｏｌ）、水（４ ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で、９０℃に加熱し、４時間撹拌した。室温に冷却し、濃縮後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物９ｆ（２６０ ｍｇ、収率：８７．３６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５１．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ６
４－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル ９ｇ
化合物９ｆ（２３０ ｍｇ、０．５１ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ ｍＬ）に溶け、１０％のパラジウム炭素（８０ ｍｇ、０．５１ ｍｍｏｌ）を加え、室温で、１気圧の水素ガス下で３時間水素化し、ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物である表題化合物９ｇ（２３０ ｍｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５３．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ７
２－（５－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール ４－メチルベンゼンスルホン酸塩 ９ｈ
化合物９ｇ（２１０ ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ ｍＬ）に溶け、ｐ－トルエンスルホン酸（１７６ ｍｇ、０．９２ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮して粗生成物である表題化合物９ｈ（１６０ ｍｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３５３．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ８
２－（（４－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸メチル（ジアステレオマーの混合物） ９ｉ
化合物９ｈ（１６０ ｍｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）を１５ ｍＬのアセトニトリルに溶け、化合物１ｍ（１３３ ｍｇ、０．４５ ｍｍｏｌ、特許出願ＷＯ２０１８１０９６０７Ａ１中の明細書の第６９頁の中間体２３で開示された方法により調製して得られた）を加え、炭酸カリウム（６７０ ｍｇ、４．８ ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して５時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題ジアステレオマーの混合物９ｉ（２２０ ｍｇ、収率：７９．３５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１１．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ９
２－（（４－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） ９
化合物９ｉ（１０ ｍｇ、０．０１６ ｍｍｏｌ）を３ ｍＬのアセトニトリルに溶け、室温で水酸化リチウム一水和物（５．５ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）及び０．６ ｍＬの水を加え、４０℃で１６時間反応させた。室温に冷却し、５％のクエン酸水溶液によりｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出し（２０ ｍＬ×２）、有機層を合わせて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題ジアステレオマーの混合物９（６．５ ｍｇ、収率６６．５２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９７．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ），８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１（ｄ， １Ｈ）， ７．６１－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．５３（ｍ， ２Ｈ），６．８４－７．０４ （ｍ，３Ｈ），５．０８－５．１４ （ｍ， ２Ｈ），４．６４－４．７２ （ｍ， ２Ｈ），４．４６－４．６２ （ｍ， ３Ｈ），３．９６－３．９８ （ｍ， １Ｈ），３．８０－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．９９ （ｍ， ４Ｈ），２．６８－２．７０ （ｍ， １Ｈ），２．４０－２．４９ （ｍ， １Ｈ），２．２０－２．４５ （ｍ，４Ｈ），１．６５－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０
２－（（４－（（Ｒ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸 １０
ステップ１
２－（（４－（（Ｒ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸メチル １０ａ
２－（（４－（（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸メチル １０ｂ
化合物９ｉ（２２０ ｍｇ、０．３６ ｍｍｏｌ）をキラル分取し、その対応する成分を収集し、減圧下で濃縮し、表題生成物１０ａ（７５ ｍｇ、０．１２２ ｍｍｏｌ）及び１０ｂ（７５ ｍｇ、０．１２２ ｍｍｏｌ）を得た。
単一配置の化合物１０ａ：
キラルＨＰＬＣ分析：保持時間８．６７４分間、キラル純度：９９％、（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ １５０ ｍｍ＊４．６ ｍｍ、５ μｍ（保護カラム付き）、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝２０／８０（Ｖ／Ｖ）、流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１１．２ ［Ｍ＋１］。
単一配置の化合物１０ｂ：
キラルＨＰＬＣ分析：保持時間１１．１８８分間、キラル純度：９９％、（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ １５０ ｍｍ＊４．６ ｍｍ、５ μｍ（保護カラム付き）、移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝２０／８０（Ｖ／Ｖ）、流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ）
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１１．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
２－（（４－（（Ｒ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸 １０
化合物１０ａ（７５ ｍｇ、０．１２２ ｍｍｏｌ）を８ ｍＬのアセトニトリルに溶け、室温で水酸化リチウム一水和物（５．５ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）及び１．６ ｍＬの水を加え、４０℃で１６時間反応させた。室温に冷却し、５％のクエン酸水溶液によりｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出し（２０ ｍＬ×２）、有機層を合わせて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題生成物１０（６５ ｍｇ、収率：８８．７０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９５．２ ［Ｍ－１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ），８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ），８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１（ｄ， １Ｈ）， ７．６１－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４－７．５３（ｍ，１Ｈ）， ７．０４ （ｄ，１Ｈ）， ６．８０－６．９８ （ｍ，２Ｈ）， ５．０８－５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３－４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．４７（ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３－２．３２ （ｍ，３Ｈ）， ２．２０－２．２２ （ｍ， １Ｈ），１．６５－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１
２－（（４－（（Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸 １１
化合物１０ｂ（７５ ｍｇ、０．１２２ ｍｍｏｌ）を８ ｍＬのアセトニトリルに溶け、室温で水酸化リチウム一水和物（５．５ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）及び１．６ ｍＬの水を加え、４０℃で１６時間反応させた。室温に冷却し、５％のクエン酸水溶液によりｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出し（２０ ｍＬ×２）、有機層を合わせて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題生成物１１（６５．３ｍｇ、収率：８９．５５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９５．２［Ｍ－１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ），８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ），８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１（ｄ， １Ｈ）， ７．６１－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４－７．５３（ｍ，１Ｈ）， ７．０４ （ｄ，１Ｈ）， ６．８０－６．９８ （ｍ，２Ｈ）， ５．０８－５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３－４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２－４．４８（ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３－２．３２ （ｍ，３Ｈ）， ２．２０－２．２２ （ｍ， １Ｈ），１．６５－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２
２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） １２
ステップ１
２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ギ酸メチル（ジアステレオマーの混合物） １２ａ
化合物５ｅ（５０ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）、化合物２ｉ（８９ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶け、炭酸カリウム（１１８ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。ろ過し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題ジアステレオマーの混合物１２ａ（５９ ｍｇ、収率：５６．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６０７．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） １２
化合物１２ａ（５９ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）を１２ ｍＬのアセトニトリルと水（Ｖ／Ｖ＝５：１）の混合溶液に溶け、水酸化リチウム一水和物（２０ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却し、クエン酸水溶液（１ Ｍ）を加えてｐＨを５～６に調整し、酢酸エチルで抽出し（３０ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を高速液体分取（カラム：ＳＨａｒｐｓｉｌ－Ｔ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、移動相１：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムを含む）、移動相２：アセトニトリル、１５分間勾配：３５％～４５％、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題ジアステレオマーの混合物１２（２３ ｍｇ、収率：３９．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９３．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６４－１３．０４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．１０（ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７５ －６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４６ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．０７－５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７－４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２－４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０－３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８－１．８４ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１３
２－（（４－（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） １３
ステップ１
２－ブロモ－１－（５－クロロピリジン－２－イル）エチル－１－オン １３ｂ
１－（５－クロロピリジン－２－イル）エチル－１－オン（１３ａ、２．００ ｇ、１２．８６ ｍｍｏｌ、上海畢得医薬技術有限公司）をテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）及びクロロホルム（３０ ｍＬ）に加え、ピリジニウムトリブロマイドオニウム（４．３０ ｇ、１３．４５ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を加え、５０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却し、順に１ Ｍの塩酸で洗浄し（３０ ｍＬ×２）、水で洗浄し（３０ ｍＬ×２）、飽和食塩水で洗浄し（３０ ｍＬ×２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して溶剤を除去して残留物１３ｂ（３．０１ ｇ）を得て、精製せずにそのまま次のステップに使用した。
ステップ２
２－（３－ブロモ－２－ヒドロキシフェノキシ）－１－（５－クロロピリジン－２－イル）エチル－１－オン １３ｃ
化合物１ａ（１．６０ ｇ、８．４７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、炭酸カリウム（１．６０ ｇ、１１．５８ ｍｍｏｌ）及び化合物１３ｂ（１．８０ ｇ、７．６８ ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ ｍＬ）を加えて希釈し、飽和食塩水で洗浄し（３０ ｍＬ×２）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して溶剤を除去して残留物１３ｃ（２．０ ｇ）を得て、精製せずにそのまま次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４３．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
２－ブロモ－６－（２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエトキシ）フェノール １３ｄ
化合物１３ｃ（２．００ ｇ、５．８４ ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ ｍＬ）に溶け、水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ ｇ、２．９１ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１３ｄ（９７０ ｍｇ、収率：４８．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４６．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
２－（８－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－２－イル）－５－クロロピリジン １３ｅ
化合物１３ｄ（９７０ ｍｇ、２．８０ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶け、０℃に冷却し、窒素雰囲気下でトリフェニルホスフィン（１．１０ ｇ、４．１９ ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８５０ ｍｇ、４．２０ ｍｍｏｌ）を加え、０℃で半時間撹拌した。酢酸エチルを加えて希釈し（５０ ｍＬ）、水で洗浄し（３０ ｍＬ×２）、飽和食塩水で洗浄し（３０ ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１３ｅ（８８０ ｍｇ、収率：９５．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２７．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ５
４－（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）
－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル １３ｆ
化合物１３ｅ（８６０ ｍｇ、２．６３ ｍｍｏｌ）、化合物１ｉ（９００ ｍｇ、２．９１ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を１，４－ジオキサン（３０ ｍＬ）及び水（６ ｍＬ）に溶け、炭酸ナトリウム（５６０ ｍｇ、５．２８ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（３００ ｍｇ、０．２６ ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で、９０℃で４時間撹拌した。室温に冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１３ｆ（６１０ ｍｇ、収率：５４．０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７３．１ ［Ｍ－５５］。
ステップ６
４－（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル １３ｇ
オートクレーブにおいて、化合物１３ｆ（２９０ ｍｇ、０．６８ ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ ｍＬ）に溶け、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（６５ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）を加え、３気圧の水素ガスで置換し、６０℃に加熱し、１４時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１３ｇ（２１６ ｍｇ、収率：７４．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７５．１ ［Ｍ－５５］。
ステップ７
５－クロロ－２－（８－（ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－２－イル）ピリジン二ｐ－トルエンスルホン酸塩 １３ｈ
化合物１３ｇ（２００ ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ ｍＬ）に溶け、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１８０ ｍｇ、０．９５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮した後に粗生成物である表題生成物１３ｈ（３１３ ｍｇ）を得て、精製せずにそのまま次のステップに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３１．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ８
２－（（４－（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸メチル（ジアステレオマーの混合物） １３ｉ
化合物１３ｈ（３１３ ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）、化合物１ｍ（１４０ ｍｇ、０．４８ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ ｍＬ）に溶け、炭酸カリウム（３２０ ｍｇ、２．３２ ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱し、５時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題ジアステレオマーの混合物１３ｉ（２７３ ｍｇ、収率：９９．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５８９．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ９
２－（（４－（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） １３
化合物１３ｉ（２７３ ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）及び水（２ ｍＬ）に溶け、水酸化リチウム一水和物（２５ ｍｇ、０．６０ ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却し、５％のクエン酸水溶液を加えてｐＨを５～６に調整し、酢酸エチルで抽出し（３０ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を高速液体分取（カラム：Ｓｈａｒｐｓｉｌ－Ｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ３０ ｍｍ＊１５０ ｍｍ、５ μｍ、移動相：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムを含む）、移動相：アセトニトリル、２０分間勾配：３５％～５５％、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題ジアステレオマーの混合物１３（１９０ ｍｇ、収率：７１．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７５．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ６．９０－６．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．１４－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．５３－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｔｄ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｔ， １Ｈ）， ２．８４ （ｑｄ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄｄｔｄ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄｄｔｄ， １Ｈ）， ２．２－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６－１．５２ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１４
２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸 １４
ステップ１
（Ｓ）－４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル １４ｊ
化合物７ｈ’（２０６ ｍｇ、０．６０ ｍｍｏｌ）及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１４ｉ（１２０ ｍｇ、０．６１ ｍｍｏｌ、上海畢得科技有限公司）を１０ ｍＬの１，４－ジオキサンに溶け、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’’，６’’－ジイソプロポキシ－１，１’’－ビフェニル）（２’’－アミノ－１，１’’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１０３ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ、畢得科技有限公司）及び炭酸セシウム（３９１ ｍｇ、１．２０４ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を加え、窒素雰囲気下で、１１０℃に加熱して１０時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題生成物１４ｊ（９０ ｍｇ、収率：３３．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４９．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペラジン １４ｋ
化合物１４ｊ（９０ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）を１５ ｍＬのジクロロメタンに溶け、０℃で１ ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、この温度で２時間撹拌し続け、室温に徐々に昇温し、減圧下で濃縮し、表題生成物１４ｋ（４０ ｍｇ、収率：９５．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４９．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸メチル １４ｌ
化合物１４ｋ（４０ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）及び化合物１ｍ（３５ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのアセトニトリルに溶け、室温で炭酸カリウム（８０ ｍｇ、０．５８ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を加え、６０℃に昇温して１時間反応させた。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題生成物１４ｌ（５６ ｍｇ、収率：８０．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０７．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
２－（（４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸 １４
化合物１４ｌ（５６ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのアセトニトリルに溶け、２ ｍＬの水と水酸化リチウム一水和物（２５ ｍｇ、０．６ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を加え、４０℃に昇温して１６時間反応させた。反応液を冷却した後にクエン酸（２．５ Ｍ）を加えてｐＨ値を５～６に調整し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、移動相：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムを含む）、移動相：アセトニトリル、１７分間勾配：３０％～４７％）により精製し、表題生成物１４（１５ ｍｇ、収率：１９．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９５．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．８０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５５－７．５７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４２－７．４５ （ｔ， １Ｈ）， ６．７６－６．９０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４１－５．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７－４．７７ （ｄ， １Ｈ）， ４．４４－４．４９ （ｄ， １Ｈ）， ４．３２－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．１１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．７５－３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２－３．２４ （ｓｂｒ， ４Ｈ）， ３．６２－３．６５ （ｓｂｒ， ４Ｈ）， １．９８－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５
２－（（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－３ａ，６ａ－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－５－ギ酸 １５
ステップ１
（Ｓ）－５－ニトロ－４－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）チオフェン－２－ギ酸メチル １５ｃ
化合物４－ブロモ－５－ニトロチオフェン－２－ギ酸メチル１５ａ（３０５ ｍｇ、１．１５ ｍｍｏｌ、特許出願ＷＯ２００３０９９８０５Ａ１中の明細書の第１２４頁の実施例１１４の中間体Ｃで開示された方法により調製して得られた）、化合物（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチルアミン１５ｂ（１００ ｍｇ、１．１５ ｍｍｏｌ、南京薬石科技有限公司）、トリエチルアミン（５８０ ｍｇ、５．７３ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶け、８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１５ｃ（３１０ ｍｇ、収率：９０．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７３．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（Ｓ）－５－アミノ－４－（（オキセタン－２－イルメチル）アミノ）チオフェン－２ギ酸メチル １５ｄ
化合物１５ｃ（３１０ ｍｇ、１．１４ ｍｍｏｌ）を２０ ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、パラジウム炭素（３００ ｍｇ、１０％）を加え、水素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。珪藻土を敷いてろ過し、濃縮し、粗生成物である表題生成物１５ｄ（２５３ ｍｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４３．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
（Ｓ）－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－５－ギ酸メチル １５ｅ
化合物の粗生成物１５ｄ（２５３ ｍｇ、０．６９ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのアセトニトリルに溶け、２－クロロ－１，１，１－トリメトキシ－エタン（１５２ ｍｇ、１．０５ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２０ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ、国薬集団化学試薬有限公司）を加え、６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、粗生成物である表題生成物１５ｅ（７１ ｍｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３００．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
２－（（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－３ａ，６ａ－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－５－ギ酸メチル １５ｆ
化合物６ｃ（７０ ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ、ＴＦＡ）及び化合物１５ｅ（６４ ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのアセトニトリルに溶け、室温で炭酸カリウム（１３４ ｍｇ、０．９７ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を加え、５０℃に昇温して１６時間反応させた。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題生成物１５ｆ（１１７ ｍｇ、収率：９６．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２７．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ５
２－（（（Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－３ａ，６ａ－ジヒドロ－１Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］イミダゾール－５－ギ酸 １５
化合物１５ｆ（１１７ ｍｇ、０．１８６ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのアセトニトリルに溶け、１ ｍＬの水と水酸化リチウム一水和物（４０ ｍｇ、０．９５３ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を加え、４０℃に昇温して１６時間反応させた。反応液を冷却した後にクエン酸（０．５ Ｍ）を加えてｐＨ値を５～６に調整し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、移動相：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムを含む）、移動相：アセトニトリル、２０分間勾配：３０％～５０％）により精製し、表題生成物１５（７２ ｍｇ、収率：６２．９ ％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６１３．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７４（ｓ， １Ｈ）， ７．６３－７．５４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４４（ｄｄ， １Ｈ）， ６．７８（ｔ， １Ｈ）， ６．６２－６．５６（ｍ， １Ｈ）， ６．４９（ｄ， １Ｈ）， ５．４２（ｄｄ， １Ｈ）， ５．１２（ｄｄ， １Ｈ）， ４．６４－４．５２（ｍ， ２Ｈ）， ４．４９－４．４３（ｍ， ２Ｈ）， ４．３０－４．２０（ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４８（ｄ， １Ｈ）， ３．３１（ｄ， １Ｈ）， ３．０２（ｄ， １Ｈ）， ２．７８（ｄ， １Ｈ）， ２．６８－２．６０（ｍ， ３Ｈ）， ２．５２－２．５６（ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．３０（ｍ， ２Ｈ）， １．０８（ｄ， ３Ｈ）。
実施例１６
２－（（４－（３－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） １６
実施例２の合成経路により、ステップ１の原料である４－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド２ａを４－シアノ－２－フルオロベンズアルデヒドに取り替え、表題ジアステレオマーの混合物１６（１６ ｍｇ、収率：４０．９６％）を調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８３．２ ［Ｍ－１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４２－１２．９７（ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２６（ｓ， １Ｈ）， ８．００（ｄ， １Ｈ）， ７．７４－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０－６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５５－５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．６３ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１７
２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキサン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） １７
ステップ１
４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン ｐ－トルエンスルホン酸塩 １７ａ
化合物２ｇ（２０２ ｍｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ ｍＬ）に溶け、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１４０ ｍｇ、０．７４ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した後に粗生成物である表題生成物１７ａ（２３４ ｍｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４６．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸メチル（ジアステレオマーの混合物） １７ｂ
化合物１ｍ（１３３ ｍｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）、１７ａ（２３４ ｍｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶け、炭酸カリウム（３１２ ｍｇ、２．２６ ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１８時間撹拌した。ろ過し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題ジアステレオマーの混合物１７ｂ（２１３ ｍｇ、収率：７８．１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６０４．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキサン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） １７
化合物１７ｂ（４６ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）を１２ ｍＬのアセトニトリルと水（Ｖ／Ｖ＝５：１）の混合溶液に溶け、水酸化リチウム一水和物（１６ ｍｇ、０．３８ ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却し、クエン酸水溶液（１ Ｍ）を加えてｐＨを５～６に調整し、酢酸エチルで抽出し（３０ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を高速液体分取（カラム：ＳＨａｒｐｓｉｌ－Ｔ １５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、移動相：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムを含む）、移動相：アセトニトリル、１５分間勾配：３５％～４５％、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題ジアステレオマーの混合物１７（１７ ｍｇ、収率：３７．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９０．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５８－１２．９９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２４（ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， １Ｈ）， ７．３６－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０－６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７－５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．９６－５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５－４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１８
２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） １８
ステップ１
２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）２－メチルオキシラン １８ｂ
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．７３ ｇ、６７．８８ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）をテトラヒドロフラン（２００ ｍＬ）に加え、氷浴下でトリメチルスルホニウムヨージド（１４．２０ ｇ、６９．５８ ｍｍｏｌ、アダマス試薬有限公司）を加え、５分間撹拌した。１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エチル－１－オン１８ａ（１０．０ ｇ、５７．９４ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を加え、室温で１６時間撹拌し、ろ過し、酢酸エチルで希釈（８０ ｍＬ）し、順に飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し（５０ ｍＬ×２）、飽和食塩水で洗浄し（３０ ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、表題化合物１８ｂ（１０．０ ｇ、収率：９２．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．３６ （ｔ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９７（ｄ， １Ｈ）， ２．７９（ｄ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２
２－ブロモ－６－（（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）フェノール １８ｃ
２－ブロモ－６－（（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシプロポキシ）フェノール １８ｄ
化合物１８ｂ（１．０ ｇ、５．３５ ｍｍｏｌ）、１ａ（１．０ ｇ、５．２９ ｍｍｏｌ、上海皓鴻生物医薬科技有限公司）を混合した後、ナトリウムメトキシド（３０ ｍｇ、０．５５５ ｍｍｏｌ、アダマス試薬有限公司）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。降温した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１８ｃ（３００ ｍｇ、収率：１４．９％）及び化合物１８ｄ（２４０ ｍｇ、収率：１１．９％）を得た。
１８ｃ ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７５．２ ［Ｍ－１］；
１８ｄ ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７５．２ ［Ｍ－１］。
ステップ３
５－ブロモ－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン １８ｅ
化合物１８ｃ（３００ ｍｇ、０．７９８ ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）に溶け、トリフェニルホスフィン（３１５ ｍｇ、１．２０ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を加え、窒素雰囲気下で、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２４３ ｍｇ、１．２０ ｍｍｏｌ、中国医薬集団上海化学試薬有限公司）を滴下し、０℃で半時間撹拌した。１０ ｍＬの水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ ｍＬ×２）で抽出し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１８ｅ（２４０ ｍｇ、収率：８４．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．３７－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７（ｄｄ， １Ｈ）， ４．２５（ｄｄｄ， １Ｈ）， １．７１ （ｄｄ， ３Ｈ）。
ステップ４
４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）
－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １８ｆ
化合物１８ｅ（２３０ ｍｇ、０．６４３ ｍｍｏｌ）、化合物１ｉ（１９８ ｍｇ、０．６４０ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）を１２ ｍＬの１，４－ジオキサンと水（Ｖ／Ｖ＝５：１）の混合溶液に溶け、炭酸ナトリウム（１３６ ｍｇ、１．２８ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（７５ ｍｇ、０．０６５ ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスの保護下で、９０℃で４時間撹拌した。室温に冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１８ｆ（２０５ ｍｇ、収率：６９．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４０４．０ ［Ｍ－５５］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．４５ （ｔ， ０．５Ｈ）， ７．３１ （ｔ， ０．５Ｈ），７．１４－７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， ０．５Ｈ）， ６．８８（ｔ， ０．５Ｈ）， ６．８２－６．７５（ｍ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｄ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．１８（ｄｄ， １Ｈ）， ４．１１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．５７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．５５－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｄ， ３Ｈ）， １．５１（ｄ， ９Ｈ）。
ステップ５
４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－ ２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １８ｇ
化合物１８ｆ（２００ ｍｇ、０．４３４ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ ｍＬ）及び１，２－ジクロロベンゼン（１ ｍＬ、ＴＣＩ（上海）化学工業発展有限公司）に溶け、１０％のパラジウム炭素（５０ ｍｇ、０．０８７ ｍｍｏｌ）を加え、室温で、１気圧の水素ガス下で１時間水素化し、ろ過し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１８ｇ（２００ ｍｇ、収率：９９．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４０６．０［Ｍ－５５］。
ステップ６
４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピぺリジン トリフルオロ酢酸塩 １８ｈ
化合物１８ｇ（８０ ｍｇ、０．１７３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶け、０℃でトリフルオロ酢酸（０．１ ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した後に粗生成物である表題生成物１８ｈ（６２ ｍｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６２．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ７
２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸メチル（ジアステレオマーの混合物） １８ｉ
化合物１ｍ（５０ ｍｇ、０．１６９ ｍｍｏｌ）、１８ｈ（６２ ｍｇ、０．１７１ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶け、炭酸カリウム（１１７ ｍｇ、０．８４６ ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。ろ過し、減圧下で濃縮して溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題ジアステレオマーの混合物１８ｉ（９４ ｍｇ、収率：８９．３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６２０．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ８
２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） １８
化合物１８ｉ（９４ ｍｇ、０．１５１ ｍｍｏｌ）を６ ｍＬのアセトニトリルと水（Ｖ／Ｖ＝５：１）の混合溶液に溶け、水酸化リチウム一水和物（２０ ｍｇ、０．５０ ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却し、クエン酸水溶液（１ Ｍ）を加えてｐＨを５～６に調整し、酢酸エチルで抽出し（３０ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題ジアステレオマーの混合物１８（５０ ｍｇ、収率：５４．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８（ｄｔ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｔ， １Ｈ）， ６．９１－６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．１１－５．０６ （ｍ ， １Ｈ），４．７８（ｄｄ， １Ｈ）， ４．６７－４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， １Ｈ）， ３．９２（ｄ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔ， １Ｈ）， ２．８１ （ｔ， １Ｈ）， ２．７６－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８－２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｔ， １Ｈ）， １．５７－１．４９ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例１９
２－（（（２Ｓ）－４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） １９
ステップ１
（２Ｓ）－４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル １９ａ
化合物２ｆ（１４５ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）及び化合物６ａ（８５ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を１０ ｍＬの１，４－ジオキサンに溶け、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’’，６’’－ジイソプロポキシ－１，１’’－ビフェニル）（２’’－アミノ－１，１’’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（７１ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ、畢得科技有限公司）及び炭酸セシウム（２７５ ｍｇ、０．８４ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を加え、窒素雰囲気下で、９０℃に加熱して１０時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題生成物１９ａ（４０ ｍｇ、収率：２０．４７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６３．３ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（３Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－３－メチルピペラジン １９ｂ
化合物１９ａ（４０ ｍｇ、０．０８６ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのジクロロメタンに溶け、０℃で０．５ ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、この温度で２時間撹拌し続けた。反応液を室温に昇温し、減圧下で濃縮し、表題生成物１９ｂ（３０ ｍｇ、収率：９５．７ ％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６３．３ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
２－（（（２Ｓ）－４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸メチル（ジアステレオマーの混合物） １９ｃ
化合物１９ｂ（３０ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）及び化合物１ｍ（２４ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのアセトニトリルに溶け、室温で炭酸カリウム（５７ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を加え、６０℃に昇温して１時間反応させた。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題ジアステレオマーの混合物１９ｃ（３０ ｍｇ、収率：５８．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２１．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
２－（（（２Ｓ）－４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸 １９
化合物１９ｃ（３０ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌ）を１０ ｍＬのアセトニトリルに溶け、２ ｍＬの水と水酸化リチウム一水和物（１０ ｍｇ、０．２４ ｍｍｏｌ、韶遠科技有限公司）を加え、４０℃に昇温して１６時間反応させた。反応液を冷却した後にクエン酸（２．５ Ｍ）を加えてｐＨ値を５～６に調整し、減圧下で濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＳｈａｒｐＳｉｌ－Ｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ、５ μｍ、移動相：水（１０ ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムを含む）、移動相：アセトニトリル、１７分間勾配：３０％～４７％、流速：３０ ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題ジアステレオマーの混合物１９（３ ｍｇ、収率：１０．２３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０７．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２５（ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．８０（ｄｄ， １Ｈ）， ７．６２－７．６５（ｍ， １Ｈ），７．５５－７．６０（ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．４５（ｄｄ， １Ｈ）， ６．７６－６．８０（ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．６０（ｄｄ， １Ｈ）， ６．４８－６．５ｍ（ｄｄ， １Ｈ）， ６．６６（ｓｂｒ， １Ｈ）， ５．４１－５．４３（ｄｄ， １Ｈ）， ５．１３－５．１８（ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．７７（ｍ， ２Ｈ）， ４．４４－４．４９（ｍ， ２Ｈ）， ４．３２－４．３５ （ｄ， １Ｈ）， ４．２５－４．２９（ｍ， １Ｈ）， ４．０７－４．１１（ｄｄ， １Ｈ）， ３．５９－３．６２（ｄ， １Ｈ）， ３．３２－３．３４（ｄ， １Ｈ）， ３．０２－３．０５（ｄ， １Ｈ）， ２．７８－２．８２（ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．６９（ｍ， ３Ｈ）， ２．３５－２．４１（ｍ， ３Ｈ）， １．０９－１．１０（ｄ， ３Ｈ）。
実施例２０
２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－ギ酸（ジアステレオマーの混合物） ２０
実施例２の合成経路により、ステップ１の原料２ａを２－フルオロ－４－クロロアセトフェノン（韶遠化学科技（上海）有限公司）に取り替え、表題ジアステレオマーの混合物２０（４６ ｍｇ、収率：５６．８３％）を調製した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．３ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｔ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， １Ｈ）， ５．０６－５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， １Ｈ）， ４．４５－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， １Ｈ）， ２．９５－３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－ ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．３２（ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．８６（ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）。
生物学的評価
試験例１、ＧＬＰ－１受容体作動活性の評価
一、試験の目的
本実験は、化合物分子のＧＬＰ－１受容体への作動活性を試験するために、ＥＣ５０の大きさによって分子のインビトロ活性を評価することを目的とする。本実験は、ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭルシフェラーゼ試験システム（ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ６１１０）を利用し、化合物分子の作用下で、ＧＬＰ－１Ｒ下流シグナル伝達経路が活性化され、ｃＡＭＰレベルの上昇を引き起こし、ｃＡＭＰがＣＲＥと結合することで、ＣＲＥ下流ルシフェラーゼ遺伝子の転写発現を起動することができ、ルシフェラーゼがその基質と反応すると、蛍光を発することができ、ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ試薬で蛍光シグナルを測定することで化合物のＧＬＰ－１受容体への作動活性が反映された。
二、実験の方法
ＣＨＯ－Ｋ１／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＧＬＰ－１受容体安定形質転換細胞株を構築した（ＧＬＰ－１受容体プラスミドの自己構築、ＣＲＥ－ｌｕｃプラスミドＰｒｏｍｅｇａ Ｅ８４７１）。ＣＨＯ－Ｋ１／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＧＬＰ－１受容体細胞を消化し、遠心分離した後に再懸濁し、単細胞懸濁液を均一に混合し、細胞培養液（ＤＭＥ／Ｆ－１２＋１０％ＦＢＳ）で生細胞密度を２．５×１０５個の細胞／ｍＬに調整し、９０ μＬ／ウェルで９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３９０３）に加えた。培養プレートをインキュベーターで１６時間（３７℃、５％のＣＯ２）培養した。
ＤＭＳＯで化合物を溶解し、初期濃度が２０ ｍＭの原液に調製した。小分子化合物の初期濃度が０．２ ｍＭで、３倍希釈し、１０個のポイント希釈し、１１個目のポイントがＤＭＳＯであった。別の９６ウェル板を取り、１ウェルあたり９５ μＬの細胞培養液（ＤＭＥ／Ｆ－１２＋１０％ＦＢＳ）を加え、次に１ウェルあたり５ μＬの異なる濃度の試験すべき試料を加え、均一に混合し、そして細胞培養プレートに１０ μＬ／ウェルの異なる濃度の試験すべき試料を入れ、それぞれの試料を２つの平行ウェルに入れた。培養プレートをインキュベーターで６時間（３７℃、５％のＣＯ２）インキュベートした。９６ウェル細胞培養プレートを取り出し、各ウェルに１００ μＬのＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ試薬を加え、室温で１０分間インキュベートした。マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０５、ＰＥ）において、マイクロプレートリーダーで化学発光を測定した。
三、データの分析
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５によりデータを処理して分析した。化合物のＥＣ５０値を得て、結果は下記の表１を参照する。
結論：本開示に係る化合物は、ＧＬＰ－１受容体に対して良い作動活性を有する。
試験例２、本開示に係る化合物によるｈＥＲＧカリウムイオンチャネルへの作用
一、試験の目的
マニュアルパッチクランプ技術を利用してｈＥＲＧカリウムチャネルをトランスフェクションした安定細胞株において本開示に係る化合物と陽性化合物１（ＷＯ２０１９２３９３１９Ａ１の第１２５頁の実施例７に係る化合物を参照）によるｈＥＲＧカリウム電流への遮断作用を評価した。陽性化合物１の構造は、下記の通りである。
二、試験の方法
１． 細胞の培養
本試験に使用された細胞は、ｈＥＲＧ ｃＤＮＡをトランスフェクションし、且つｈＥＲＧチャンネルを安定発現したＣＨＯ細胞株（デンマークＳｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社により提供された）であり、細胞継代数はＰ５であった。細胞は、下記の成分を含む培地において培養された（何れもＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ由来）：Ｈａｍ’ｓ Ｆ１２培地、１０％（ｖ／ｖ）の不活化されたウシ胎児血清、１００ μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ、１００ μｇ／ｍＬのジェネティシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）。
ＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞は、上記培養液を含む培養皿において成長し、３７℃で、５％のＣＯ２を含むインキュベーターで培養された。電気生理学実験の２４～４８時間前に、ＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞は、培養皿に置かれた円形ガラス板に移転され、且つ上記と同様の培養液及び培養条件下で成長した。それぞれの円形ガラス板においてＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞の密度は、ほとんどの細胞が独立且つ単一であるという要件を満たさなければならない。
２． 実験溶液
３． 電気生理学記録システム
本実験は、マニュアルパッチクランプシステム（ＨＥＫＡ ＥＰＣ－１０信号増幅器及びデジタル変換システムで、独ＨＥＫＡ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓから購入された）により全細胞電流を記録した。表面にＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞が成長している円形ガラス板は、倒立顕微鏡での電気生理学的記録溝に置かれた。記録溝内において、細胞外液で持続的に灌流した（約１分間あたり１ ｍＬ）。実験過程は、通常の全細胞パッチクランプ電流記録技術を採用していた。特に断りのない限り、実験は何れも通常の室温下で行われた（２５℃以下）。細胞は、－８０ ｍＶの電圧でクランプされた。細胞のクランプ電圧は、＋２０ ｍＶに脱分極されることで、ｈＥＲＧカリウムチャネルを活性化し、５秒間後に－５０ ｍＶまでクランプすることで、不活性を無くしてテール電流を発生させた。テール電流のピーク値は、ｈＥＲＧ電流の大きさの数値として用いられた。上記ステップに記録されたｈＥＲＧカリウム電流は、記録溝における持続的な細胞外液灌流で安定化されると、薬剤によるｈＥＲＧ電流への阻害作用が安定状態になるまで、試験待ちの薬剤を更に灌流することができる。一般的に、最新の連続的な３つの電流記録線の重なりを、安定状態であるか否かを判断する基準としている。安定状態になった後、ｈＥＲＧ電流が薬剤を加える前の大きさに回復されるまで、細胞外液で灌流して洗浄した。１つの細胞では１つ又は複数の薬剤、又は同一種類の薬剤の複数の濃度を試験することができるが、異なる薬剤同士には細胞外液で洗浄する必要がある。シサプリド（Ｃｉｓａｐｒｉｄｅで、Ｓｉｇｍａから購入された）は、使用される細胞の品質が正常に確保されるように陽性対照として実験に使用された。
４． 実験の手順
化合物のＩＣ５０を得るために、下記の濃度（３０ μＭ、１０ μＭ、３ μＭ、１ μＭ、０．３ μＭと０．１ μＭ）を選択して試験した。試験前に、まず、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）で化合物を１０ ｍＭのＤＭＳＯ原液に調製し、そして勾配希釈により３ μＭ、１ μＭ、０．３ μＭと０．１ ｍＭの原液に希釈し、細胞外液で最終のμＭ試験濃度に希釈した。３０ μＭの化合物試験溶液においてＤＭＳＯの最終濃度が約０．３％である他に、残りの各濃度の化合物溶液には、ＤＭＳＯの最終濃度が何れも０．１％であった。対照であるシサプリドの試験濃度は０．１ μＭであった。全ての化合物溶液は、化合物が完全に溶けられるように、何れも通常の５～１０分間の超音波撹拌と振とうを行った。
試験データは、ＨＥＫＡ Ｐａｔｃｈｍａｓｔｅｒ（Ｖ２ｘ７３．２）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０により提供されたデータ分析ソフトウェアにより分析された。
５． 試験の結果
本開示に係る化合物によるｈＥＲＧカリウム電流への遮断作用は、上記の試験により測定され、測定されたＩＣ５０値が表４に示されている。
結論：本開示に係る化合物は、ｈＥＲＧへの阻害作用が弱く、ｈＥＲＧチャネルによって引き起された副作用を低下させることができ、且つ陽性化合物１に比べ、本開示に係る化合物は、ｈＥＲＧへの阻害作用がより弱い。
試験例３、本開示に係る化合物によるヒト肝ミクロソームＣＹＰ４５０酵素への阻害作用
当該試験例は、主に、本開示に係る化合物と陽性化合物１（具体的な構造は試験例２を参照する）によるヒト肝ミクロソームＣＹＰ４５０酵素への阻害作用を評価するためであり、具
体的に下記の実験方法により測定した。
一、実験の材料と機器
１． リン酸緩衝液（２０×ＰＢＳ、生工から購入された）、
２． ＮＡＤＰＨ（ＡＣＲＯＳ，Ａ２６４６－７１－１）、
３． ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｇｅｎｔｅｓｔ、Ｃａｔ Ｎｏ、４５２１６１、Ｌｏｔ Ｎｏ． ９０５００２、Ｄｏｎｏｒ３５）、
４． ＡＢＩ ＱＴｒａｐ ４０００液体クロマトグラフ質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ）、
５． ＺＯＲＢＡＸ Ｅｘｔｅｎｄ－Ｃ１８、３ ｍｍ×５０ ｍｍ、３．５ μＭ（米国アジレント社）、
６． ＣＹＰプローブ基質。
二、実験の手順
１、溶液の調製
１）１００ ｍＭのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）の調製
濃度が２０００ ｍＭのＰＢＳ溶液５０ ｍＬを取り、超純水９５０ ｍＬを加え、１０００ ｍＬに希釈し、均一に混合し、更にｐＨ計で溶液のｐＨを７．４に調整すると、ｐＨ ７．４のＰＢＳ溶液を得て、４℃の冷蔵庫に入れて保存した（保存期間は６ヶ月である）。
２）ＮＡＤＰＨ溶液の調製
適量のＮＡＤＰＨ粉末を精密に秤量し、ＰＢＳ緩衝溶液を加えて溶け、濃度が５ ｍＭの溶液に調製し、使用に備えた（使用する時に調製する）。
３）肝ミクロソーム溶液の調製
適量のヒト肝ミクロソーム原液（濃度が２０ ｍｇ／ｍＬである）を取り、濃度が７．５ ｍＭのＭｇＣｌ２溶液を０．２５ ｍｇ／ｍＬのミクロソーム溶液に希釈し、使用に備えた（使用する時に調製する）。
４）ＭｇＣｌ２溶液の調製
適量のＭｇＣｌ２粉末を秤量し、ＰＢＳ溶液で３００ ｍＭの原液に調製し、４℃の冷蔵庫に入れて保存し、使用に備えた。適量の当該溶液を精密に秤量し、１００ ｍＭのＰＢＳ溶液を加えて７．５ ｍＭの作動液に希釈して済んだ（使用する時に調製する）。
５）試験化合物溶液の調製
ａ． 適量の試験化合物の標準品を精密に秤量し、ＤＭＳＯを加えて濃度が３０ ｍＭの原液に調製し、４℃の冷蔵庫に入れて保存した。
ｂ． 適量の当該原液を精密にピペッティングし、適量のＤＭＳＯ溶液を加えて濃度が１０ ｍＭ、３ ｍＭ、１ ｍＭ、０．３ ｍＭ、０．０３ ｍＭと０．００３ ｍＭの一連の溶液Ｉに希釈した。適量の上記一連の溶液Ｉを精密にピペッティングし、適量のアセトニトリルを加えて濃度が３ ｍＭ、１ ｍＭ、０．３ ｍＭ、０．１ ｍＭ、０．０３ ｍＭ、０．００３ ｍＭ、０．０００３ ｍＭの一連の溶液ＩＩに希釈した。適量の上記一連の溶液ＩＩを精密にピペッティングし、適量のＰＢＳを加えて濃度が１５０ μＭ、５０ μＭ、１５ μＭ、５ μＭ、１．５ μＭ、０．１５ μＭ、０．０１５ μＭの作動液に希釈し、使用に備えた。
６）ＣＹＰプローブ基質及び選択的阻害剤の選択
ａ． プローブ基質原液の調製：適量の各プローブ基質を適量に秤量し、ＤＭＳＯを加えて原液に調製し、その濃度は下記の表５に示す通りである。
ｂ． プローブ基質作動液の調製：適量のプローブ基質原液を精密にピペッティングし、ＰＢＳ溶液を加えて２００倍希釈し、プローブ基質作動液を得て、その濃度は下記の表５に示す通りである。
２． 肝ミクロソームのインキュベート及び試料の調製
反応系におけるタンパク質濃度、基質と阻害剤の濃度は、下記の表６に示す通りである。
３． 操作過程
１）ヒト肝ミクロソーム溶液（０．２５ ｍｇ／ｍＬ）４０ μＬを精密にピペッティングし、プローブ基質溶液２０ μＬと試験化合物溶液２０ μＬを９６ウェルプレートに入れ、３７℃の水浴で５分間プレインキュベートした。
２）５分間プレインキュベートした後に取り出し、濃度が５ ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液２０ μＬを加え、反応を開始し、３７℃の水浴で３０分間インキュベートした。それぞれ平行サンプルを２部ずつ用意した。
３）インキュベートが終了した後、内部標準を含むアセトニトリル溶液２５０ μＬを加えて反応を中止し、８００ ｒｐｍで１０分間振とうした後、３７００ ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清液１００ μＬを精密にピペッティングして蒸留水８０ μＬを加えて希釈し、そして８００ ｒｐｍで１０分間振とうし、上清液を吸い取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
数値をＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍで計算して薬剤のヒト肝ミクロソームＣＹＰ１Ａ２ フェナセチン、ＣＹＰ２Ｃ１９ （Ｓ）－メフェニトインとＣＹＰ３Ａ４Ｍミダゾラム代謝部位に対する阻害のＩＣ５０値を、表７に示すようにそれぞれ得た。
結論：本開示に係る化合物は、３０ μＭの濃度範囲において、ＣＹＰ１Ａ２フェナセチン、ＣＹＰ２Ｃ１９ （Ｓ）－メフェニトインとＣＹＰ３Ａ４Ｍミダゾラム代謝部位に基づく代謝薬の相互作用が発生されないと共に、陽性化合物１よりも良い安全性を示している。
試験例４、本開示に係る化合物のヒト肝ミクロソームＣＹＰ２Ｃ１９ （Ｓ）－メフェニトイン代謝部位の酵素の時間依存性（ＴＤＩ）への阻害作用
当該試験例は、主に、本開示に係る化合物と陽性化合物１（具体的な構造は試験例２を参照する）によるヒト肝ミクロソームＣＹＰ２Ｃ１９ （Ｓ）－メフェニトイン代謝部位の酵素の時間依存性（ＴＤＩ）への阻害作用を評価するためであり、具体的に下記の実験方法により測定した。
一、実験の材料と機器
１． リン酸緩衝液（２０×ＰＢＳ、生工から購入された）、
２． ＮＡＤＰＨ（ＡＣＲＯＳ，Ａ２６４６－７１－１）、
３． ヒト肝ミクロソーム（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｇｅｎｔｅｓｔ、Ｃａｔ Ｎｏ、４５２１６１、Ｌｏｔ Ｎｏ． ９０５００２、Ｄｏｎｏｒ３６）、
４． ＡＢＩ ＱＴｒａｐ ４０００液体クロマトグラフ質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ）、
５． ＺＯＲＢＡＸ Ｅｘｔｅｎｄ－Ｃ１８、３ ｍｍ×５０ ｍｍ、３．５ μＭ（米国アジレント社）、
６． ＣＹＰプローブ基質（（Ｓ）－メフェニトイン／２０ μＭ、百霊威科技有限公司から購入された粉末、Ｃａｔ Ｎｏ． ３０３７６８）、及び陽性対照阻害剤（チクロピジン、ＳＩＧＭＡから購入された粉末、Ｃａｔ Ｎｏ． Ｔ６６５４－１Ｇ）。
二、実験の手順
１００ ｍＭのＰＢＳ緩衝液を調製し、当該緩衝液で１５ ｍＭのＭｇＣｌ２と１０ ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を調製し、１５ ｍＭのＭｇＣｌ２で０．５ ｍｇ／ｍＬのミクロソーム溶液を調製し、ＤＭＳＯで濃度が３０ ｍＭである原液を濃度が３０ ｍＭ、１０ ｍＭ、３ ｍＭ、１ ｍＭ、０．３ ｍＭ、０．１ ｍＭ、０．０３ ｍＭ、０ ｍＭである一連の溶液Ｉに希釈し、更にアセトニトリル（ＡＣＮ）で１０倍希釈し、最後にリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で５０倍希釈して一連の測定待ちの作動液ＩＩ（６０ μＭ、２０ μＭ、６ μＭ、２ μＭ、０．６ μＭ、０．２ μＭ、０．０６ μＭ、０ μＭ）を得た。ＰＢＳで濃度が２０ μＭの（Ｓ）－メフェニトイン作動液に希釈した。
上記調製された一連の測定待ちの作動溶液を均一に振とうし、５０ μＬを対応する反応プレート（＋ＮＡＤＰＨ群、－ＮＡＤＰＨ群を設置した）に分注し、平行を３つ設置し、それぞれの９６ウェルプレートに２０ μＬの肝ミクロソーム作動液を加え、＋ＮＡＤＰＨ群にはそれぞれ１０ μＬのＮＡＤＰＨを加え、水浴釜に入れて３７℃でインキュベートし、カウントダウンを開始し、３０分間インキュベートした後に取り出し、＋ＮＡＤＰＨ群は対応する基質溶液２０ μＬを補充し、－ＮＡＤＰＨ群は、２０ μＬの対応する基質溶液と１０ μＬのＮＡＤＰＨを補充し、水浴釜に入れて３７℃でインキュベートし、カウントダウンを開始し、３０分間インキュベートした後に取り出し、内部標準を含むＡＣＮ溶液２５０ μＬで反応を中止した。その後、シェーカーを８００ ｒｐｍで１０分間振とうし、遠心分離機により４０００ ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清１００ μＬと超純水８０ μＬを取って均一に混合した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に移行した。
数値をＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍで計算して薬剤のＣＹＰ２Ｃ１９ （Ｓ）－メフェニトイン部位に対するＩＣ５０値とＩＣ５０シフト倍数（ＩＣ５０ ｓｈｉｆｔ ｆｏｌｄ）値を表８に示すように得た。
結論：本開示に係る化合物は、陽性化合物１に比べ、ヒト肝ミクロソームＣＹＰ２Ｃ１９ （Ｓ）－メフェニトイン代謝部位に対して阻害作用が認められないと共に、ＴＤＩ効果が認められず、即ち、ＣＹＰ２Ｃ１９に基づく代謝薬の相互作用が発生されず、より良い安全性が示されている。
試験例５：本開示に係る化合物のマウス体内における薬物動態評価
１、要約
マウスを被験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により本開示に係る化合物が胃内（ｉｇ）／静脈内注射（ｉｖ）投与されたマウスの異なる時点での血漿中薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のマウス体内における薬物動態的挙動を研究し、その薬物動態的特徴を評価した。
２、試験計画
２．１ 試験薬
実施例４の化合物と実施例５の化合物。
２．２ 試験動物
雌のＣ５７マウス３６匹で、平均して４群に分け、維通利華実験動物有限公司から購入し、動物生産ライセンス番号がＳＣＸＫ（滬）２０１７－０００５であった。
２．３ 薬剤の調製
一定量の実施例４の化合物と実施例５の化合物を秤量し、５％の体積のＤＭＳＯと５％のツイーン８０（上海泰坦科技有限公司）を加えてそれを溶解させ、そして９０％の生理食塩水を加えて０．１ ｍｇ／ｍＬの透明溶液に調製した。
２．４ 投与
胃内投与：マウスに胃内投与し、投与量は何れも２．０ ｍｇ／ｋｇ、投与体積は何れも２０．０ ｍＬ／ｋｇであった。
静脈内注射投与：マウスに静脈内注射投与し、投与量は何れも１．０ ｍｇ／ｋｇ、投与体積は何れも１０．０ ｍＬ／ｋｇであった。
３． 操作
マウスに実施例４の化合物と実施例５の化合物を胃内投与し、投与前及び投与後の０．２５時間、０．５時間、１．０時間、２．０時間、４．０時間、６．０時間、８．０時間、１１．０時間、２４．０時間に眼窩から０．１ ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固試験管に入れ、１００００ ｒｐｍで１分間（４℃）遠心分離し、１ ｈ以内に血漿を分離し、－８０℃で保存して測定に備えた。採血から遠心分離までのプロセスは、氷浴条件下で操作された。
マウスに実施例４の化合物と実施例５の化合物を静脈内注射投与し、投与前及び投与後の５分間、０．２５時間、０．５時間、１．０時間、２．０時間、４．０時間、８．０時間、１１．０時間、２４時間に０．１ ｍＬ採血し、胃内投与群と同様に処理した。
異なる濃度の薬剤が投与されたマウスの血漿における測定待ちの化合物の含有量を次のように測定した。投与後の各時点でのマウス血漿２５ μＬを取り、アセトニトリル２００ μＬ（５０ μＬの内部標準溶液であるカンプトテシン（１００ ｎｇ／ｍＬ）を含む）を加え、ボルテックスで１分間混合し、１０分間（４０００回転／分）遠心分離し、血漿試料から上清液０．５ μＬを取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
４、薬物動態パラメータの結果
結論：本開示に係る化合物は、マウス体内で何れも優れた薬物動態的吸収活性を有し、薬物動態的優位性を持っている。
試験例６、本開示に係る化合物のイヌ体内での薬物動態評価
１、要約
イヌを被検動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により本開示に係る化合物が胃内（ｉｇ）／静脈内注射（ｉｖ）投与されたイヌの異なる時点での血漿中薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のイヌ体内における薬物動態的挙動を研究し、その薬物動態的特徴を評価した。
２、試験計画
２．１ 試験薬
実施例４の化合物と実施例５の化合物。
２．２ 試験動物
雄のＢｅａｇｌｅ犬（ビーグル犬）１２匹であり、平均して４群に分け、メディシロン普亜医薬科技（上海）有限公司のアニマルバンク（９９９Ｍ－００４）から提供した。全ての動物は、何れも身体検査に合格し、異常なしで健康なビーグル犬であった。
２．３ 薬剤の調製
胃内投与群：一定量の実施例４の化合物と実施例５の化合物を秤量し、５％の体積のＤＭＳＯと２０％のＰＥＧ４００を加えてそれを溶解させ、そして５５％の生理食塩水を加えて０．４ ｍｇ／ｍＬの透明溶液に調製した。
静脈内注射投与群：一定量の実施例４の化合物と実施例５の化合物を秤量し、５％の体積のＤＭＳＯと２０％のＰＥＧ４００を加えてそれを溶解させ、そして５５％の生理食塩水を加えて０．２５ ｍｇ／ｍＬの透明溶液に調製した。
２．４ 投与
胃内投与：投与量は何れも２ ｍｇ／ｋｇ、投与体積は何れも５０．０ ｍＬ／ｋｇであった。
静脈内注射投与：投与量は何れも０．５ ｍｇ／ｋｇ、投与体積は何れも２０．０ ｍＬ／ｋｇであった。
３． 操作
ビーグル犬に実施例４の化合物と実施例５の化合物を胃内投与し、投与前及び投与後の０．２５時間、０．５時間、１．０時間、２．０時間、４．０時間、６．０時間、８．０時間、１２．０時間、２４．０時間に前肢静脈から１．０ ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固試験管に入れ、１００００ ｒｐｍで５分間（４℃）遠心分離し、１ ｈにおいて血漿を分離し、－８０℃で保存して測定に備えた。投与後の３ ｈに摂食させた。
ビーグル犬に実施例４の化合物と実施例５の化合物を静脈内注射投与し、投与前及び投与後の５分間、１５分間、０．５時間、１．０時間、２．０時間、４．０時間、８．０時間、１２．０時間、２４時間に０．１ ｍＬ採血し、胃内投与群と同様に処理した。採血から遠心分離までのプロセスは、氷浴条件下で操作された。
異なる濃度の薬剤が投与されたビーグル犬の血漿における測定待ちの化合物の含有量を次のように測定した。投与後の各時点でのビーグル犬の血漿１０ μＬを取り、アセトニトリル２００ μＬ（内部標準溶液であるカンプトテシン（１００ ｎｇ／ｍＬ）を含む）を加え、ボルテックスで１分間混合し、７分間（１８０００回転／分）遠心分離し、血漿試料から上清液６ μＬを取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
４、薬物動態パラメータの結果
結論：本開示に係る化合物は、イヌ体内で何れも優れた薬物動態的吸収活性を有し、薬物動態的優位性を持っている。

Claims (31)

  1. 一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、
    そのうち、
    環Ｂは、フェニル基又は５員若しくは６員ヘテロアリール基であり、
    ＭはＮ原子又はＣ原子であり、
    は単結合又は二重結合であり、ＭがＮ原子である場合に、
    は単結合であり、ＭがＣ原子である場合に、
    は単結合又は二重結合であり、
    環Ｃは６員～７員ヘテロシクリル基であり、前記６員～７員ヘテロシクリル基は、Ｏ原子又はＳ原子から選ばれる１個～２個のヘテロ原子を含み、
    環Ａはアリール基又はヘテロアリール基であり、
    Ｒ１は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｒ２は、水素原子、アルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｒ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｒ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
    ｎは０、１、２又は３であり、
    ｍは０、１、２、３又は４であり、
    ｐは０、１、２又は３であり、
    ｇは０、１、２、３、４又は５であり、且つ
    ｑは０、１、２、３又は４である
    一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される、
    請求項１に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 一般式（ＩＮ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
    そのうち、
    Ｙ５は、Ｏ原子又はＳ原子であり、
    Ｙ４とＹ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子と－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－から選ばれ、条件として、Ｙ４とＹ６は同時にヘテロ原子ではなく、
    ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
    ｋは１又は２であり、
    環Ｂ、Ｍ、
    、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、請求項１に定義された通りである、
    請求項１又は２に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 一般式（ＩＮａ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
    そのうち、
    環Ｂ、Ｍ、
    、環Ａ、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、請求項３に定義された通りである、
    請求項１～３の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
    そのうち、
    Ｙ１は、Ｏ原子又はＳ原子であり、
    Ｙ２とＹ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子と－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－から選ばれ、条件として、Ｙ２とＹ３は同時にヘテロ原子ではなく、
    ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
    ｋは１又は２であり、
    環Ｂ、Ｍ、
    、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、請求項１に定義された通りである、
    請求項１又は２に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  6. 環Ｂは、フェニル基、ピリジル基とチエニル基から選ばれる、
    請求項１～５の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 環Ｂはフェニル基又はチエニル基である、
    請求項１～６の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 一般式（ＩＩＧ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
    そのうち、
    Ｇは、Ｃ原子又はＮ原子であり、
    Ｙ５は、Ｏ原子又はＳ原子であり、
    Ｙ４とＹ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子と－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－から選ばれ、条件として、Ｙ４とＹ６は同時にヘテロ原子ではなく、
    ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
    ｋは１又は２であり、
    Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、請求項１に定義された通りである、
    請求項１～３及び６の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 一般式（ＩＩＧａ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
    そのうち、
    Ｇは、Ｃ原子又はＮ原子であり、
    Ｙ５は、Ｏ原子又はＳ原子であり、
    Ｙ４とＹ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子と－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－から選ばれ、条件として、Ｙ４とＹ６は同時にヘテロ原子ではなく、
    ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
    ｋは１又は２であり、
    Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、請求項８に定義された通りである、
    請求項１～４、６及び８の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 一般式（ＩＩＮ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
    そのうち、
    Ｙ５は、Ｏ原子又はＳ原子であり、
    Ｙ４とＹ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子と－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－から選ばれ、条件として、Ｙ４とＹ６は同時にヘテロ原子ではなく、
    ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
    ｋは１又は２であり、
    Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、請求項１に定義された通りである、
    請求項１～３及び６～８の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｙ４とＹ５はＯ原子であり、且つＹ６は－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－であり、又はＹ５とＹ６はＯ原子であり、且つＹ４は－（ＣＲｍＲｎ）ｋ－であり、ｋは１又は２であり、ＲｍとＲｎは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロＣ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、３員～８員シクロアルキル基、３員～８員ヘテロシクリル基、６員～１０員アリール基と５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれる、
    請求項３、４及び６～１０の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 一般式（ＩＩＩＮ－１）若しくは一般式（ＩＩＩＮ－２）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
    又は
    そのうち、
    ｋは１又は２であり、
    Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、請求項１に定義された通りである、
    請求項１～３、６～８、１０及び１１の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－２）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
    又は
    そのうち、
    ｋは１又は２であり、
    Ｍ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐとｑは、請求項１に定義された通りである、
    請求項１又は２及び５～７の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 下記
    は
    から選ばれ、Ｒ３とｍは、請求項１に定義された通りである、
    請求項１～７の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  15. ＭはＣＨである、
    請求項１～１３の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  16. 環Ａは６員～１０員アリール基又は５員～１０員ヘテロアリール基であり、好ましくは、環Ａはフェニル基、５員又は６員ヘテロアリール基と
    から選ばれ、環Ｃ’は５員又は６員ヘテロアリール基である、
    請求項１～１５の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  17. 下記
    は
    から選ばれ、Ｒ６とｑは請求項１に定義された通りである、
    請求項１～１６の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子である、
    請求項１～１７の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ２はＣ１－６アルキル基であり、そのうち、前記Ｃ１－６アルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、３員～６員シクロアルキル基と３員～６員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される、
    請求項１～１８の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、オキソ基とＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子又はＣ１－６アルキル基である、
    請求項１～１９の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子である、
    請求項１～２０の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子又はＣ１－６アルキル基である、
    請求項１～２１の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、シアノ基とハロＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくは水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基とシアノ基から選ばれる、
    請求項１、３～２２の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  24. 下記
    という化合物から選ばれる、
    請求項１～２３の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  25. 一般式（ＩＭＡ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、
    そのうち、
    Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
    、環Ｂ、Ｍ、環Ｃ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐ、ｇとｑは、請求項１に定義された通りである、
    一般式（ＩＭＡ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  26. 下記
    という化合物から選ばれる、
    請求項２５に記載の一般式（ＩＭＡ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
  27. 請求項１に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
    一般式（ＩＭＡ）の化合物を加水分解反応させ、一般式（ＩＭ）の化合物を得ることを含み、
    そのうち、
    Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
    、環Ｂ、Ｍ、環Ｃ、環Ａ、Ｒ１～Ｒ６、ｎ、ｍ、ｐ、ｇとｑは、請求項１に定義された通りである、
    方法。
  28. 請求項１～２４の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤とを含む、
    医薬組成物。
  29. 請求項１～２４の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項２８に記載の医薬組成物の、ＧＬＰ－１受容体を作動させるための薬剤の調製における
    用途。
  30. 請求項１～２４の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項２８に記載の医薬組成物の、１型糖尿病、２型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高血糖症、耐糖能異常、心臓血管疾患、高脂血症、脳梗塞、脳卒中、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、パーキンソン病、認知症、インスリン抵抗性と肝臓インスリン抵抗性を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における用途、好ましくは、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症、糖尿病性合併症、非アルコール性脂肪性肝炎と心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における
    用途。
  31. 請求項１～２４の何れか一項に記載の一般式（ＩＭ）で示される化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項２８に記載の医薬組成物の、特発性１型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アテローム性動脈硬化、高血圧と冠動脈性心疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における
    用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023537501A (ja) 2020-08-06 2023-09-01 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
WO2022042691A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
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WO2023011539A1 (zh) * 2021-08-04 2023-02-09 上海翰森生物医药科技有限公司 环烯类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2023025201A1 (zh) * 2021-08-24 2023-03-02 南京明德新药研发有限公司 咪唑并环类化合物及其应用
CA3233131A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes as glp-1 receptor modulators
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WO2023111145A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
WO2023111144A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
WO2023246833A1 (zh) * 2022-06-23 2023-12-28 西藏海思科制药有限公司 一种五并五元环衍生物的药物组合物及其在医药上的应用
WO2024102625A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide 1 receptor agonists
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Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR039891A1 (es) 2002-05-28 2005-03-09 Dimensional Pharm Inc Compuestos tiofen-amidinas, sus composiciones farmaceuticas y su uso para la preparacion de medicamentos para tratar enfermedades y trastornos mediados por c1s
AU2009221722B2 (en) 2008-03-07 2014-12-18 Vtv Therapeutics Llc Oxadiazoanthracene compounds for the treatment of diabetes
EA023430B1 (ru) 2009-03-30 2016-06-30 виТиви ТЕРАПЬЮТИКС ЭлЭлСи Замещенные производные азоантрацена, фармацевтические композиции и способы их применения
WO2011068821A1 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazole inhibitors of leukotriene production
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
HUE060533T2 (hu) 2016-12-16 2023-03-28 Pfizer GLP-1 receptor agonisták és alkalmazásuk
TWI707683B (zh) * 2018-06-13 2020-10-21 美商輝瑞股份有限公司 Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途
CU20210042A7 (es) * 2018-11-22 2022-01-13 Qilu Regor Therapeutics Inc Compuestos agonistas de glp-1r y composiciones farmacéuticas que lo contienen

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