WO2023011539A1 - 环烯类衍生物调节剂、其制备方法和应用 - Google Patents

环烯类衍生物调节剂、其制备方法和应用 Download PDF

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cycloalkyl
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alkoxy
aryl
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苏熠东
毛枭峰
汪军
周骁汉
俞文胜
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上海翰森生物医药科技有限公司
江苏豪森药业集团有限公司
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention belongs to the field of biomedicine, and in particular relates to a regulator of cycloalkene derivatives and its preparation method and application.
  • Diabetes mellitus is a common endocrine and metabolic disease, which is caused by metabolic disorders due to various reasons, resulting in multi-system and multi-organ damage.
  • the incidence rate is high. There are about 425 million diabetic patients in the world. The incidence rate of diabetes in China is about 10%, of which type II diabetes accounts for 90%.
  • GLP-1 is a peptide hormone secreted by human intestinal L cells. Its receptors are distributed in islet cells, various gastrointestinal cells, neurons of the central nervous system and peripheral nervous system. GLP-1 receptors After activation, it has physiological effects such as promoting insulin secretion, inhibiting glucagon secretion, suppressing appetite and delaying gastric emptying. Clinical evidence shows that compared with other hypoglycemic drugs, GLP-1 receptor agonists have a better hypoglycemic effect and are less prone to side effects such as hypoglycemia. In addition, it has additional cardiovascular benefits, and can reduce food intake and delay gastric emptying, which is beneficial to weight control.
  • the GLP-1 receptor agonists currently on the market are all polypeptide drugs, most of which require subcutaneous administration, the patient's compliance is poor, and the bioavailability of orally administered polypeptides is very low. Therefore, there is a great clinical demand for the development of oral small molecule GLP-1 receptor agonists.
  • PF-06882961 has shown significant hypoglycemic and weight-lowering effects in early clinical trials, and its safety is similar to that of polypeptide GLP-1 receptor agonists. It is expected that it will bring more benefits to patients with diabetes, obesity and NASH in the future. treatment options.
  • GLP-1 receptor agonists There is a huge clinical need for GLP-1 receptor agonists. Oral small molecule GLP-1 receptor agonists with lower cost and better compliance have the potential to treat a variety of metabolic diseases and have broad market prospects.
  • the object of the present invention is to provide a compound shown in general formula (I-A), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • L 1 is selected from bond, alkenylene, alkynylene, -(CH 2 ) n1 -, -(CH 2 ) n1 (CR aa R bb ) n2 -, -(CR aa R bb ) n1 O(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 O(CR aa R bb ) n2 -, -(CR aa R bb ) n1 S(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 S(CR aa R bb ) n2 - , -(CR aa R bb ) n1 (CH 2 ) n2 NR cc -, -(CH 2 ) n1 NR aa (CR bb R cc ) -, -(CH 2 ) n1 NR aa (CR bb R
  • R aa , R bb and R cc are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, carboxyl, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, Haloalkoxy, deuterated alkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, deuterated alkyl, Haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • any two of R aa , R bb and R cc can be linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl group, optionally can be further substituted;
  • L 2 is selected from the group consisting of bond, alkenylene, alkynylene, -(CH 2 ) n3 -, -(CH 2 ) n3 (CR a1 R b1 ) n4 -, -(CR a1 R b1 ) n3 O(CH 2 ) n4 -, -(CH 2 ) n3 O(CR a1 R b1 ) n4 -, -(CR a1 R b1 ) n3 S(CH 2 ) n4 -, -(CH 2 ) n3 S(CR a1 R b1 ) n4 - , -(CR a1 R b1 ) n3 (CH 2 ) n4 NR c1 -, -(CH 2 ) n3 NR a1 (CR b1 R c1 ) n4 -, -(CH 2 ) n3 C(O)
  • R a1 , R b1 and R c1 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, carboxyl, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, Haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl , alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • any two of R a1 , R b1 and R c1 can be linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl group, optionally can be further substituted;
  • L 3 is selected from bond, alkenylene, alkynylene, -(CH 2 ) n5 -, -(CH 2 ) n5 (CR a2 R b2 ) n6 -, -(CR a2 R b2 ) n5 O(CH 2 ) n6 -, -(CH 2 ) n5 O(CR a2 R b2 ) n6 -, -(CR a2 R b2 ) n5 S(CH 2 ) n6 -, -(CH 2 ) n5 S(CR a2 R b2 ) n6 - , -(CR a2 R b2 ) n5 (CH 2 ) n6 NR c2 -, -(CH 2 ) n5 NR a2 (CR b2 R c2 ) n6 -, -(CH 2 ) n5 C(O)(CR a2
  • R a2 , R b2 and R c2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, thio, carboxyl, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, Hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, deuterated alkyl radical, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally may be further substituted ;
  • R a2 is absent
  • Ring A is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally can be further substituted;
  • ring A does not exist
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally can be further substituted;
  • ring B does not exist
  • ring C does not exist
  • Ring D is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally can be further substituted;
  • ring D does not exist
  • R are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, deuterated alkoxy group, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkane Oxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • any two of R are linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which may optionally be further substituted;
  • R and L are linked to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which may optionally be further substituted;
  • R are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, thio, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, Haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl , alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • any two R2 are linked to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which may be further substituted optionally;
  • R and L are linked to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which may be further substituted optionally;
  • R and L are linked to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which may be further substituted optionally;
  • R and R are linked to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can optionally be further substituted;
  • R3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy group, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyl Alkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally further substituted;
  • R3 is linked with L2 to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can optionally be further substituted;
  • R and L are linked to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may optionally be further substituted;
  • R is each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, carboxyl, cyano, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, Alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy Base, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • x is an integer from 0 to 12;
  • y is an integer from 0 to 12;
  • z is an integer from 0 to 12;
  • m1 ⁇ m3 are integers from 0 to 2;
  • n1-n6 are integers of 0-3.
  • the compound is further shown in general formula (I') or (I"):
  • R 1 , R 2 , R 3 , L 1 , L 2 , L 3 , x, y, z, ring B are as defined above;
  • W is selected from CR m or N;
  • W 3 is selected from CR m1 R m2 or NR m3 ;
  • Ring C is selected from aryl or heteroaryl, preferably phenyl or pyridyl;
  • L 4 is selected from bond, -(CH 2 ) n7 -, -(CH 2 ) n7 (CR a3 R b3 ) n8 -, -(CR a3 R b3 ) n7 O(CH 2 ) n8 -, -(CH 2 ) n7 O(CR a3 R b3 ) n8 -, -(CR a3 R b3 ) n7 S(CH 2 ) n8 -, -(CH 2 ) n7 S(CR a3 R b3 ) n8 -, -(CR a3 R b3 ) n7 (CH 2 ) n8 NR c3 -, -(CH 2 ) n7 NR a3 (CR b3 R c3 ) n8 -, -(CH 2 ) n7 C(O)(CR a3 R b3 ) n8 -,
  • any two of R a3 , R b3 and R c3 can be linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which can optionally be further substituted;
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, carboxyl, cyano, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl , alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, oxo, thio, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy , alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • R m , R m1 , R m2 and R m3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, thio, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl , hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • M 2 is O, S, N, C, (CH) n10 , (CH 2 ) n10 O, (CH 2 ) n10 S, (CH 2 ) n10 NH or (CH 2 ) n10 ;
  • p is an integer from 0 to 4.
  • n7 ⁇ n10 are integers from 0 to 3;
  • m4 is an integer of 0-2.
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally can be further substituted; or, ring B is not exist;
  • Ring C is selected from aryl or heteroaryl, preferably phenyl or pyridyl;
  • L 1 is selected from bond, alkenylene, alkynylene, -(CH 2 ) n1 -, -(CH 2 ) n1 (CR aa R bb ) n2 -, -(CR aa R bb ) n1 O(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 O(CR aa R bb ) n2 -, -(CR aa R bb ) n1 S(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 S(CR aa R bb ) n2 - , -(CR aa R bb ) n1 (CH 2 ) n2 NR cc -, -(CH 2 ) n1 NR aa (CR bb R cc ) -, -(CH 2 ) n1 NR aa (CR bb R
  • R aa , R bb and R cc are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, carboxyl, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, Haloalkoxy, deuterated alkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, deuterated alkyl, Haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • any two of R aa , R bb and R cc can be linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl group, optionally can be further substituted;
  • L 2 is selected from the group consisting of bond, alkenylene, alkynylene, -(CH 2 ) n3 -, -(CH 2 ) n3 (CR a1 R b1 ) n4 -, -(CR a1 R b1 ) n3 O(CH 2 ) n4 -, -(CH 2 ) n3 O(CR a1 R b1 ) n4 -, -(CR a1 R b1 ) n3 S(CH 2 ) n4 -, -(CH 2 ) n3 S(CR a1 R b1 ) n4 - , -(CR a1 R b1 ) n3 (CH 2 ) n4 NR c1 -, -(CH 2 ) n3 NR a1 (CR b1 R c1 ) n4 -, -(CH 2 ) n3 C(O)
  • R a1 , R b1 and R c1 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, carboxyl, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, Haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl , alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • R a1 is absent
  • any two of R a1 , R b1 and R c1 can be linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl group, optionally can be further substituted;
  • L 3 is selected from bond, alkenylene, alkynylene, -(CH 2 ) n5 -, -(CH 2 ) n5 (CR a2 R b2 ) n6 -, -(CR a2 R b2 ) n5 O(CH 2 ) n6 -, -(CH 2 ) n5 O(CR a2 R b2 ) n6 -, -(CR a2 R b2 ) n5 S(CH 2 ) n6 -, -(CH 2 ) n5 S(CR a2 R b2 ) n6 - , -(CR a2 R b2 ) n5 (CH 2 ) n6 NR c2 -, -(CH 2 ) n5 NR a2 (CR b2 R c2 ) n6 -, -(CH 2 ) n5 C(O)(CR a2
  • R a2 , R b2 and R c2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, thio, carboxyl, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, Hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, deuterated alkyl radical, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally may be further substituted ;
  • R a2 is absent
  • W is selected from CR m or N;
  • R m is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, thio, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy , alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • L 4 is selected from bond, -(CH 2 ) n7 -, -(CH 2 ) n7 (CR a3 R b3 ) n8 -, -(CR a3 R b3 ) n7 O(CH 2 ) n8 -, -(CH 2 ) n7 O(CR a3 R b3 ) n8 -, -(CR a3 R b3 ) n7 S(CH 2 ) n8 -, -(CH 2 ) n7 S(CR a3 R b3 ) n8 -, -(CR a3 R b3 ) n7 (CH 2 ) n8 NR c3 -, -(CH 2 ) n7 NR a3 (CR b3 R c3 ) n8 -, -(CH 2 ) n7 C(O)(CR a3 R b3 ) n8 -,
  • R a3 , R b3 and R c3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, thio, carboxyl, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • any two of R a3 , R b3 and R c3 can be linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which can optionally be further substituted;
  • R are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, deuterated alkoxy base, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n1 C(O)R aa or -(CH 2 ) n1 C( O) NR aa R bb , said amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally can be further substituted;
  • any two of R are linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which may optionally be further substituted;
  • R and L are linked to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which may optionally be further substituted;
  • R are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, thio, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, Haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl , alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • any two R2 are linked to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which may be further substituted optionally;
  • R and L are linked to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which may be further substituted optionally;
  • R and R are linked to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can optionally be further substituted;
  • R3 is linked with L2 to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can optionally be further substituted;
  • R and L are linked to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may optionally be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, oxo, thio, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy , alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • M 1 is O, S, N, C, (CH) n9 , (CH 2 ) n9 O, (CH 2 ) n9 S, (CH 2 ) n9 NH or (CH 2 ) n9 ;
  • y is an integer from 0 to 12;
  • z is an integer from 0 to 12;
  • p is an integer from 0 to 4.
  • n1 ⁇ n6 are integers from 0 to 3.
  • n7 ⁇ n10 are integers from 0 to 3;
  • m1 ⁇ m3 are integers from 0 to 2;
  • m4 is an integer of 0-2.
  • R 1 , R 2 , R 3 , L 1 , L 2 , L 3 , x, y, z, ring B are as defined above;
  • any two of R a3 , R b3 and R c3 can be linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, which can optionally be further substituted;
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, carboxyl, cyano, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl , alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, oxo, thio, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy , alkenyl, alkynyl, heterocyclylalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • M 1 is O, S, N, C, (CH) n9 , (CH 2 ) n9 O, (CH 2 ) n9 S, (CH 2 ) n9 NH or (CH 2 ) n9 ;
  • M 2 is O, S, N, C, (CH) n10 , (CH 2 ) n10 O, (CH 2 ) n10 S, (CH 2 ) n10 NH or (CH 2 ) n10 ;
  • p is an integer from 0 to 4.
  • n7 ⁇ n10 are integers from 0 to 3;
  • m4 is an integer of 0-2.
  • Ring B is selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl;
  • Ring B is selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl;
  • the compound is further shown in general formula (II') or (IV):
  • W is selected from CR m or N;
  • W 1 is selected from CH or N;
  • W 2 is selected from CR m5 or N;
  • W 3 is selected from CR m1 R m2 or NR m3 ;
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy or C 1-6 haloalkoxy, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkane Base, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy or C 1-3 haloalkoxy, more preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, -OCD 3 or methoxy;
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkoxy, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy or C 1-3 haloalkoxy, more preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine or methyl;
  • R m5 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Deuterated alkoxy or C 1-6 haloalkoxy, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy or C 1-3 haloalkoxy, more preferably hydrogen or deuterium;
  • R 4 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl, preferably carboxyl;
  • L 3 is selected from a bond or -(CH 2 ) n1 -, preferably -CH 2 -;
  • L 4 is selected from a bond or -(CH 2 ) n7 -, preferably a bond or -CH 2 -;
  • M 1 is N, C or (CH) n9 ;
  • M 2 is N, C or (CH) n10 ;
  • n9 or n10 are each independently an integer of 0 to 2;
  • x, y, z are defined as before.
  • the compound is further shown in general formula (II') or (IV):
  • W 1 is selected from CH or N;
  • W 2 is selected from CR m5 or N;
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkoxy;
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, methyl, deuteromethyl or halomethyl;
  • R m5 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Deuterated alkoxy or C 1-6 haloalkoxy, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy or C 1-3 haloalkoxy, more preferably hydrogen or deuterium;
  • R 4 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, oxo, C 1-6 carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl Or a 5-6 membered heteroaryl group containing 1-4 selected from N, O or S atoms, optionally, the C 1-6 carboxyl group or 5-6 members selected from N, O or S atoms -6-membered heteroaryl, further replaced by one or more selected from oxo, halogen, cyano, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1- Substituents of 6 deuterated alkoxy or C 1-6 haloalkoxy, preferably carboxyl or -C(O)OCH 3 ;
  • R is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy , C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 Deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl , C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 cyanoalkyl , C 3-8 ring
  • One or more substituents in alkyl or 3-8 membered heterocyclic group preferably C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 ring Alkyl, 3-8 membered heterocyclic group, optionally further replaced by halogen, C
  • L 1 , L 2 are each independently selected from a bond or -(CH 2 ) n1 -, preferably a bond;
  • L 3 is selected from a bond or -(CH 2 ) n1 -, preferably -CH 2 -;
  • L 4 is selected from a bond or -(CH 2 ) n7 -, preferably a bond or -CH 2 -;
  • M 1 is N, NH, O, S, C or (CH) n9 ;
  • n9 or n10 are each independently an integer of 0 to 2;
  • x, y, z are defined as before.
  • W 1 is selected from CH or N;
  • W 2 is selected from CR m5 or N;
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -C(O)R aa or -C(O)NR aa R bb ;
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkoxy;
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, methyl, deuteromethyl or halomethyl;
  • R m5 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Deuterated alkoxy or C 1-6 haloalkoxy, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy or C 1-3 haloalkoxy, more preferably hydrogen or deuterium;
  • R is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy , C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 Deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl , C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 cyanoalkyl , C 3-8 ring
  • One or more substituents in alkyl or 3-8 membered heterocyclic group preferably C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 ring Alkyl, 3-8 membered heterocyclic group, optionally further replaced by halogen, C
  • L 1 , L 2 are each independently selected from a bond or -(CH 2 ) n1 -, preferably a bond;
  • L 3 is selected from a bond or -(CH 2 ) n1 -, preferably -CH 2 -;
  • M 2 is N, NH, O, S, C or (CH) n10 ;
  • n9 or n10 are each independently an integer of 0-2.
  • R aa and R bb are each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 heterocyclic, C 6-10 aryl or 5-6 heteroaryl.
  • the compound is further represented by the following general formula:
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 -8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2- One or more substituents in 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl
  • any two R 1 are linked to form a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-8 membered heterocyclic group, a C 6-10 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group, the C 3-8 cycloalkyl group, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, C 1-6 alkyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are substituted by one or more substituents,
  • R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkane C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3- 8-membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membere
  • any two R 2 are linked to form C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, amino, nitric acid group, hydroxyl group, cyano group, oxo group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 1-6 haloalkyl group, C 1-6 hydroxyalkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered hetero One or more substituents in the aryl group are substituted;
  • R 3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, carboxyl, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C 1-6 Alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cyclo
  • R 4 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, carboxyl, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C 1-6 Alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cyclo
  • any two R 4 are linked to form a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-8 membered heterocyclic group, a C 6-10 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group, the C 3-8 cycloalkyl group, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, C 1-6 alkyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are substituted by one or more substituents,
  • each R is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, carboxyl, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C 1-6 Alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalky
  • M 1 is O, S, N, C, CH or (CH) 2 ;
  • M 2 is O, S, N, C, CH or (CH) 2 ;
  • x is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • y is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • z is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p 0, 1, 2 or 3.
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3 -8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2- One or more substituents in 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl
  • any two R 1 are linked to form a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-8 membered heterocyclic group, a C 6-10 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group, the C 3-8 cycloalkyl group, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, C 1-6 alkyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are substituted by one or more substituents;
  • R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 members Heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, C 1-6 alkyl, C 1- 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered
  • any two R 2 are linked to form C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, amino, nitric acid group, hydroxyl group, cyano group, oxo group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 1-6 haloalkyl group, C 1-6 hydroxyalkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered hetero One or more substituents in the aryl group are substituted;
  • R 3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, carboxyl, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkane C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3- 8-membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 3-8 cycl
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, carboxyl, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkane C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3- 8-membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 3-8 cyclo
  • any two R 4 are linked to form a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-8 membered heterocyclic group, a C 6-10 aryl group or a 5-10 membered heteroaryl group, the C 3-8 cycloalkyl group, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, C 1-6 alkyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl are substituted by one or more substituents;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, carboxyl, oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered hetero Cyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, optionally further replaced by halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1 -6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 cyanoalkyl, C 2- One or more substituents in 6 alkenyl, C
  • M 1 is O, S, N, NH, C, CH or (CH) 2 ;
  • M 2 is O, S, N, NH, C, CH or (CH) 2 ;
  • x 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • y is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • z 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p 0, 1, 2 or 3.
  • R 1 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkanes Base, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy or C 1-6 haloalkoxy, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1- 3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy or C 1-3 haloalkoxy, more preferably hydrogen, Deuterium, fluorine, chlorine, cyano, -OCD 3 or methoxy.
  • R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkanes Base, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy or C 1-6 haloalkoxy, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1- 3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy or C 1-3 haloalkoxy, more preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine or methyl.
  • each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterium Substituted alkyl or C 1-6 haloalkyl, preferably carboxyl.
  • R is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxy Alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, Optionally further replaced by halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 One or more substituents in haloalkoxy, C 1-6 cyanoalkyl, C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group, preferably C 1-3 alkyl, C 1- 3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membere
  • R is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxy Alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, Optionally further replaced by halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 One or more substituents in haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group, preferably C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1- 3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, optionally further replaced
  • M 1 is N, C or (CH) n9 .
  • M 2 is N, C or (CH) n10 .
  • n9 or n10 are each independently an integer of 0-2.
  • L 1 and L 2 are each independently selected from a bond or -(CH 2 ) n1 -, preferably a bond.
  • L 3 is selected from a bond or -(CH 2 ) n1 -, preferably -CH 2 -.
  • L 4 is selected from a bond or -(CH 2 ) n7 -, preferably a bond or -CH 2 -.
  • each R 1 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, methoxy or -OCD 3 .
  • Each R3 is independently selected from hydrogen or methyl.
  • R 5 selected from
  • R 5 selected from
  • L 1 and L 2 are each independently a bond; L 3 is -CH 2 -; L 4 is a bond.
  • each R1 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano or methoxy.
  • Each R2 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluoro or methyl.
  • Each R3 is independently selected from hydrogen.
  • Each R4 is independently selected from hydrogen or carboxyl.
  • R 5 selected from
  • R 5 selected from
  • L 1 and L 2 are each independently a bond; L 3 is -CH 2 -; L 4 is a bond.
  • the compound is further represented by general formulas (III) to (III-3):
  • R 1 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy or C 1-6 haloalkoxy;
  • R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy;
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, methyl, deuteromethyl or halomethyl;
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R is selected from C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group, optionally further replaced by halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl substituted by one or more substituents;
  • M 1 is O, S, N, C, CH or (CH) 2 ;
  • n7 is 0, 1, 2 or 3;
  • y is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • z 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is further represented by general formulas (III) to (III-7), wherein:
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy or C 1-3 haloalkoxy;
  • R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy or C 1-3 haloalkoxy;
  • Each R3 is independently selected from hydrogen, deuterium or fluorine
  • R 4 are each independently selected from 5-6 membered heteroaryl groups containing 1-4 atoms selected from N, O or S, further replaced by one or more selected from oxo, halogen, cyano, C 1-3 alkane Substituent group and C 1-3 haloalkyl group, -(CH 2 ) n COOH or -(CH 2 ) n C(O)OCH 3 ;
  • R is selected from C 3-6 cycloalkyl or a 3-6 membered heterocyclic group containing 1-2 atoms selected from N, O or S, optionally further replaced by halogen, C 1-3 alkyl, C 1 One or more substituents in -3 deuterated alkyl, C 1-3 cyanoalkyl or C 1-3 haloalkyl;
  • M 1 and M 2 are each independently selected from N, CH or (CH) 2 ;
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is further shown in general formula (III):
  • R 2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy;
  • R 3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R is selected from C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group, optionally further replaced by halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl substituted by one or more substituents;
  • M 1 is O, S, N, C, CH or (CH) 2 ;
  • M2 is O, S, N, C or CH;
  • n7 is 0, 1, 2 or 3;
  • y is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • z 0, 1, 2, 3 or 4;
  • p 0, 1, 2 or 3.
  • each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1 -3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy or C 1-3 haloalkoxy, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, methoxy or -OCD 3 ;
  • each R is independently selected from preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy or C 1-3 haloalkoxy, preferably hydrogen, deuterium, fluorine or methyl;
  • each R3 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluoro or methyl, preferably hydrogen or methyl;
  • each R4 is independently carboxyl
  • each R is independently selected from
  • x is 0; in some embodiments, x is 1; in some embodiments, x is 2; in some embodiments, x is 3; in some embodiments, x is 3; , x is 4; in some embodiments, x is 5;
  • y is 0; in certain embodiments, y is 1; in certain embodiments, y is 2; in certain embodiments, y is 3;
  • z is 0; in certain embodiments, z is 1; in certain embodiments, z is 2; in certain embodiments, z is 3;
  • n7 is 0; in some embodiments, n7 is 1; in some embodiments, n7 is 2;
  • p is 0; in certain embodiments, p is 1; in certain embodiments, p is 2; in certain embodiments, p is 3.
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy or C 1-3 haloalkoxy;
  • Each R is independently selected from preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy or C 1-3 haloalkoxy;
  • Each R3 is independently selected from hydrogen, deuterium or fluorine
  • R 4 is carboxyl
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy or C 1-3 haloalkoxy, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, methoxy or -OCD 3 ;
  • Each R is independently selected from preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy or C 1-3 haloalkoxy, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine or methyl;
  • Each R3 is independently selected from hydrogen, deuterium or fluorine, preferably hydrogen;
  • M is N or CH, preferably N
  • W is N or CH, preferably CH;
  • x, y and z are each independently 0, 1 or 2;
  • R 5 selected from preferably
  • the compound is further shown in general formula (V-1) or general formula (V-2):
  • Each R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy or C 1-3 haloalkoxy, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, methoxy or -OCD 3 ;
  • Each R is independently selected from preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy or C 1-3 haloalkoxy, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine or methyl;
  • Each R3 is independently selected from hydrogen, deuterium or fluorine, preferably hydrogen;
  • M is N or CH, preferably N
  • W is N or CH, preferably CH;
  • x, y and z are each independently 0, 1 or 2;
  • R 5 selected from preferably further preferred
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective dose of any compound of the general formula shown, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the present invention further relates to the application of any compound of the general formula shown, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition in the preparation of GLP-1 receptor agonist medicine.
  • the present invention further relates to the application of the compound represented by the general formula, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or its pharmaceutical composition in the preparation of medicines for treating metabolic related diseases, wherein the metabolic related diseases selected from diabetes, obesity or non-alcoholic steatohepatitis related diseases or other related diseases caused by diabetes, obesity or non-alcoholic steatohepatitis.
  • the metabolic related diseases selected from diabetes, obesity or non-alcoholic steatohepatitis related diseases or other related diseases caused by diabetes, obesity or non-alcoholic steatohepatitis.
  • the present invention further relates to the compound represented by the general formula, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition in the preparation of medicines for treating metabolic diseases and related diseases.
  • the invention also provides methods of using the compounds or pharmaceutical compositions of the invention to treat disease conditions, including but not limited to conditions associated with GLP-1 receptor modulators.
  • the present invention also relates to a method for treating a metabolic disease-related disease in a mammal, comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, Hydrates or derivatives.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms An alkyl group, most preferably an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl group, 2,3-dimethylbutyl group, etc.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents may be substituted at any available point of attachment, said substituents being preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl radical, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane Oxygen, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate, preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl in the present invention , deuterated alkyl, alkoxy substituted alkyl and hydroxy substituted alkyl.
  • alkylene means that one hydrogen atom of the alkyl group is further substituted, for example: "methylene” means -CH 2 -, "ethylene” means -(CH 2 ) 2 -, “propylene” refers to -(CH 2 ) 3 -, “butylene” refers to -(CH 2 ) 4 -, and the like.
  • Alkenylene may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, the cycloalkyl ring containing 3 to 20 carbon atoms, preferably containing 3 to 12 carbon atoms, more preferably containing 3 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene group, cyclooctyl group, etc.; polycyclic cycloalkyl group includes spiro ring, fused ring and bridged ring cycloalkyl group, preferably cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and cycloheptyl group.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, the cycloalkyl ring containing 3 to 20 carbon atoms, preferably containing 3 to 12 carbon atoms, more preferably containing 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene group, cyclooctyl group, etc.; polycyclic cycloalkyl group includes spiro ring, fused ring and bridged ring cycloalkyl group, preferably cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclohexyl group, cyclopentyl group and cycloheptyl group.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group of 5 to 20 membered monocyclic rings sharing one carbon atom (called a spiro atom), which may contain one or more double bonds, but none of the rings has complete conjugation The ⁇ -electron system. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of spiro atoms shared between the rings, the spirocycloalkyl group can be divided into single spirocycloalkyl, double spirocycloalkyl or polyspirocycloalkyl, preferably single spirocycloalkyl and double spirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • spirocycloalkyls in which a single spirocycloalkyl shares a spiro atom with a heterocycloalkyl, non-limiting examples include:
  • fused cycloalkyl refers to a 5 to 20 membered all-carbon polycyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyl groups, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicycloalkyl groups.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to a 5 to 20 membered, all-carbon polycyclic group having any two rings sharing two carbon atoms not directly attached, which may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete Conjugated ⁇ -electron systems. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring where the ring bonded to the parent structure is a cycloalkyl, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene base, benzocycloheptyl, etc.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), but excluding ring portions of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon.
  • ring atoms Preferably contains 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; more preferably contains 3 to 10 ring atoms; further preferably contains 3 to 8 ring atoms; still more preferably contains 3 to 6 ring atoms, wherein 1 to 2 are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro rings, fused rings and bridged ring heterocyclic groups; the spiro rings, condensed rings and bridged ring heterocyclic groups involved are optionally connected to other groups through single bonds, or through rings Any two or more atoms on the ring are further linked with other cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups.
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group that shares one atom (called a spiro atom) between 5 to 20-membered monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O ) m (wherein m is an integer from 0 to 2), the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated pi-electron system. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spiroheterocyclyl can be divided into single spiroheterocyclyl, double spiroheterocyclyl or polyspiroheterocyclyl, preferably single spiroheterocyclyl and double spiroheterocyclyl. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospiro heterocyclic group.
  • spiroheterocyclyls include:
  • fused heterocyclyl refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more double bond, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ -electron system, where one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring
  • the atom is carbon.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic groups.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclyl groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl, or cycloalkyl ring where the ring bonded to the parent structure is a heterocyclyl, non-limiting examples of which include:
  • Heterocyclic groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alk Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system comprising 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Heteroaryl is preferably 5 to 10 membered, more preferably 5 to 8 membered, most preferably 5 or 6 membered, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, Triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl or pyrimidyl, thiazolyl; more preferably triazole group, pyrrolyl group, thienyl group, thiazolyl group and pyrimidinyl group.
  • the heteroaryl ring may be
  • Heteroaryl groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • Alkoxy may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxy Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxy Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl,
  • alkenyl mentioned therein can be further substituted by other related groups, for example: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • other related groups for example: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • Alkynyl refers to (CH ⁇ C-), preferably an alkynyl group containing 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, most preferably 2 to 3 carbon atoms.
  • the alkynyl mentioned therein can be further substituted by other related groups, for example: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • alkynylene means that one hydrogen atom of the alkynyl group is further substituted, for example, "ethynylene” means -C ⁇ C-, "propynylene” means -C ⁇ C-CH 2 - and so on.
  • the alkynylene group (containing more than three carbon atoms) may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, Alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy , cycloalkylthio, heterocycloalkylthio.
  • Haloalkyl means an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • Haloalkoxy means an alkoxy group substituted with one or more halogens, wherein alkoxy group is as defined above.
  • C 1-6 carboxyl refers to -C 1-5 alkyl COOH.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Amino refers to -NH2 .
  • Niro refers to -NO2 .
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • THF tetrahydrofuran
  • EtOAc means ethyl acetate
  • MeOH means methanol
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • MeCN refers to acetonitrile
  • DMA refers to N,N-dimethylacetamide.
  • Et2O means diethyl ether
  • DCE 1,2 dichloroethane
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NIS N-iodosuccinimide
  • Cbz-Cl refers to benzyl chloroformate
  • Pd 2 (dba) 3 refers to tris(dibenzylideneacetone)dipalladium.
  • Dppf refers to 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene.
  • HATU refers to 2-(7-benzotriazole oxide)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • LiHMDS refers to lithium bistrimethylsilylamide.
  • n-BuLi refers to n-butyllithium
  • NaBH(OAc) 3 refers to sodium triacetoxyborohydride.
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B, and C
  • X is A, B, or C
  • X is A, B, and C
  • the hydrogen atoms described in the present invention can be replaced by its isotope deuterium, and any hydrogen atom in the example compounds involved in the present invention can also be replaced by a deuterium atom.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance can but need not occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs or does not occur.
  • a heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes cases where the heterocycle group is substituted with an alkyl group and cases where the heterocycle group is not substituted with an alkyl group .
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms are independently substituted by the corresponding number of substituents. It goes without saying that substituents are only in their possible chemical positions and that a person skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when bonded to a carbon atom with an unsaturated (eg, ethylenic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, and other components such as a physiologically/pharmaceutically acceptable carrier and excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to the salt of the compound of the present invention, which is safe and effective when used in mammals, and has proper biological activity.
  • step 2 of intermediate Im-1 Using methyl (S)-5-nitro-6-((oxetan-2-ylmethyl)amino)2-pyridinecarboxylate as raw material, referring to step 2 of intermediate Im-1, the title product (S) was obtained -methyl 5-amino-6-((oxetan-2-ylmethyl)amino)2-pyridinecarboxylate.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate (30mL), then washed with saturated sodium bicarbonate solution (15mL ⁇ 3), washed with saturated sodium chloride solution (15mL ⁇ 3), the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and spin-dried , to give the title product ((S)-methyl 2-(chloromethyl)-3-(oxetan-2-ylmethyl)-3H-imidazo[4,5-d]pyridine-5-carboxylate (Im -2) (yellow oil, 0.4 g), yield: 94.4%, the crude product was directly used in the next step.
  • Im-1 is replaced by Im-2, and reference example 1 obtains 2-((4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-fluoro-2H-chromen-8-yl)piper Pyridin-1-yl)methyl)-3-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid
  • Im-1 is replaced by Im-4, and reference example 1 obtains 2-((4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-fluoro-2H-chromen-8-yl)piper Pyridin-1-yl)methyl)-1-((1-(fluoromethyl)cyclopropyl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
  • Im-1 is replaced by Im-5, and reference example 1 obtains 2-((4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-fluoro-2H-chromene-8-yl)piper Pyridin-1-yl)methyl)-3-((1-(fluoromethyl)cyclopropyl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid
  • Im-1 is replaced by Im-6, and reference example 1 obtains 2-((4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-fluoro-2H-chromen-8-yl)piper Pyridin-1-yl)methyl)-1-((1-(fluoromethyl)cyclopropyl)methyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxylic acid
  • reference example 1 Taking 3-fluoro-4-(4-fluoro-8-(piperidin-4-yl)-2H-chromen-2-yl)benzonitrile and Im-1 as raw materials, reference example 1 obtains 2-( (4-(2-(4-cyano-2-fluorophenyl)-4-fluoro-2H-chromene-8-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S) -Oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid
  • reference example 1 obtained 2-((4- (2-(2,4-dichlorophenyl)-4-fluoro-2H-chromen-8-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-((1-(fluoromethyl)cyclo Propyl)methyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxylic acid
  • reference example 1 obtains 2-(( 4-(2-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-4-fluoro-2H-chromen-8-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxa Butancyclin-2-yl)methyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxylic acid
  • reference example 1 obtains 2-((4- (2-(2,4-Dichlorophenyl)-4-fluoro-2H-chromen-8-yl)piperidin-1-yl)methyl)-3-(((S)-oxetane- 2-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid
  • the sixth step to the eighth step obtains the product 2-((4-(4-chloro-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2H-chromene-8-yl)piperidine-1 -yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid.
  • the sixth step to the eighth step of reference example 1 obtains the product 2-((4-(4-chloro-2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2H-chromene-8-yl)piperidine- 1-yl)methyl)-3-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid.
  • the fourth step, the fifth step, the seventh step and the eighth step of the reference example 1 obtain the product 2-((4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-methyl-2H-chromene-8-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(( (S)-Oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid.
  • reference example 1 Taking 4-chloro-2-(methoxy-d3) benzyl (form) aldehyde as raw material, reference example 1 obtains product 2-((4-(2-(4-chloro-2-(methoxyl-d3 )phenyl)-4-fluoro-2H-chromen-8-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H -Benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid.
  • the second step 2-((4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-fluoro-2H-chromen-8-yl)piperidin-1-yl)methyl)-3 -((1-(cyanomethyl)cyclopropyl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid
  • the seventh step and the eighth step of reference example 1 obtain the product 2- ((4-(2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-3-fluoro-2H-chromene-8-yl)piperidin-1-yl)methyl)-3-(((S) -Oxetan-2-yl)methyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-5-carboxylic acid

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Abstract

提供一种多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用。特别地，提供通式(I')所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为调节剂在制备治疗代谢疾病及相关疾病的药物中的应用，其中通式(I')中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

环烯类衍生物调节剂、其制备方法和应用 技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种环烯类衍生物调节剂及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus)是一种常见的内分泌代谢疾病，由多种原因引起代谢紊乱而导致多系统、多脏器损害。发病率高，全球大约有4.25亿名糖尿病患者，中国的糖尿病发病率约为10％，其中II型糖尿病占90％，而且患病率仍在增加，患病年龄日趋年轻化。
目前针对II型糖尿病的治疗已有多类药物上市，包括胰岛素、双胍类、胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide 1,GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂、α-糖苷酶抑制剂等，其中GLP-1受体激动剂最受关注。
GLP-1是由人肠道L细胞分泌的一种肽类激素，其受体分布在胰岛细胞、多种胃肠道细胞、中枢神经系统以及外周神经系统的神经元中，GLP-1受体激活后具有促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、抑制食欲和延缓胃排空等生理作用。临床证据显示，对比其他降血糖药物，GLP-1受体激动剂具有更好的降血糖效果，不容易出现低血糖等副作用。此外还具有额外的心血管收益，且可减少食物摄取和延缓胃排空，有利于控制体重。
目前已上市的GLP-1受体激动剂均为多肽类药物，大多需要皮下给药，患者的依从性不佳，而口服多肽的生物利用度非常低。所以开发口服小分子GLP-1受体激动剂存在着很大的临床需求。
目前尚无小分子GLP-1受体激动剂获批，已有3个小分子GLP-1受体激动剂进入临床研究阶段，如Pifzer公司开发的PF-06882961和PF-07081532，vTv公司开发的TTP273，目前均处于临床I/II期研究阶段。其中PF-06882961在早期临床中展示了显著的降糖和降体重的效果，且安全性和多肽类GLP-1受体激动剂相似，预期未来可以为糖尿病、肥胖症、NASH患者带来更多的治疗选择。
GLP-1受体激动剂存在巨大的临床需求。成本更低，顺应性更佳的口服小分子GLP-1受体激动剂有治疗多种代谢类疾病的潜力，具有广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I-A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2022110017-appb-000001
其中：
L 1选自键、亚烯基、亚炔基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) n1O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1O(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) n1S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) n1(CH 2) n2NR cc-、-(CH 2) n1NR aa(CR bbR cc) n2-、-(CH 2) n1C(O)(CR aaR bb) n2-、-(CH 2) n1NR aaC(O)(CR aaR bb) n2-、-(CH 2) n1P(O)R aa-、-(CH 2) n1S(O) m1-、-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-、-(CH 2) n1NR aaS(O) m1-或-(CH 2) n1C(O)NR aa-；
R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，R aa、R bb和R cc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
L 2选自键、亚烯基、亚炔基、-(CH 2) n3-、-(CH 2) n3(CR a1R b1) n4-、-(CR a1R b1) n3O(CH 2) n4-、-(CH 2) n3O(CR a1R b1) n4-、-(CR a1R b1) n3S(CH 2) n4-、-(CH 2) n3S(CR a1R b1) n4-、-(CR a1R b1) n3(CH 2) n4NR c1-、-(CH 2) n3NR a1(CR b1R c1) n4-、-(CH 2) n3C(O)(CR a1R b1) n4-、-(CH 2) n3NR a1C(O)(CR a1R b1) n4-、-(CH 2) n3P(O)R a1-、-(CH 2) n3S(O) m2-、-(CH 2) n3S(O) m2NR a1-、-(CH 2) n3NR a1S(O) m2-或-(CH 2) n3C(O)NR a1-；
R a1、R b1和R c1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，R a1不存在；
或者，R a1、R b1和R c1中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
L 3选自键、亚烯基、亚炔基、-(CH 2) n5-、-(CH 2) n5(CR a2R b2) n6-、-(CR a2R b2) n5O(CH 2) n6-、-(CH 2) n5O(CR a2R b2) n6-、-(CR a2R b2) n5S(CH 2) n6-、-(CH 2) n5S(CR a2R b2) n6-、-(CR a2R b2) n5(CH 2) n6NR c2-、-(CH 2) n5NR a2(CR b2R c2) n6-、-(CH 2) n5C(O)(CR a2R b2) n6-、-(CH 2) n5NR a2C(O)(CR a2R b2) n6-、-(CH 2) n5P(O)R a2-、-(CH) n(CH 2) n5S(O) m3-、-(CH 2) n5S(O) m3NR a2-、-(CH 2) n5NR a2S(O) m3-或-(CH 2) n5C(O)NR a2-；
R a2、R b2和R c2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，R a2不存在；
或者，R a2、R b2和R c2中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，环A不存在；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，环B不存在；
环C选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，环C不存在；
环D选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，环D不存在；
R 1各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，任意两个R 1链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R 1与L 1链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R 2各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，任意两个R 2链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R 2与L 1链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R 2与L 2链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R 2与R 3链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R 3各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，任意两个R 3可链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R 3与L 2链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R 3与L 3链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
Figure PCTCN2022110017-appb-000002
表示单键或双键；
x为0～12的整数；
y为0～12的整数；
z为0～12的整数；
m1～m3为0～2的整数；且
n1～n6为0～3的整数。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，所述化合物进一步如通式(I’)或(I”)所示：
Figure PCTCN2022110017-appb-000003
R 1，R 2，R 3，L 1，L 2，L 3，x，y，z，环B的定义如前所述；
W选自CR m或N；
W 3选自CR m1R m2或NR m3；
环C选自芳基或杂芳基，优选苯基或吡啶基；
L 4选自键、-(CH 2) n7-、-(CH 2) n7(CR a3R b3) n8-、-(CR a3R b3) n7O(CH 2) n8-、-(CH 2) n7O(CR a3R b3) n8-、-(CR a3R b3) n7S(CH 2) n8-、-(CH 2) n7S(CR a3R b3) n8-、-(CR a3R b3) n7(CH 2) n8NR c3-、-(CH 2) n7NR a3(CR b3R c3) n8-、-(CH 2) n7C(O)(CR a3R b3) n8-、-(CH 2) n7NR a3C(O)(CR a3R b3) n8-、-(CH 2) n7P(O)R a3-、-(CH 2) n7S(O) m4-、-(CH 2) n7S(O) m4NR a3-、-(CH 2) n7NR a3S(O) m4-或-(CH 2) n7C(O)NR a3-；
R a3、R b3和R c3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R a3、R b3和R c3中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R 4各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R 5选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R m、R m1、R m2和R m3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
M 1为O、S、N、C、(CH) n9、(CH 2) n9O、(CH 2) n9S、(CH 2) n9NH或(CH 2) n9；
M 2为O、S、N、C、(CH) n10、(CH 2) n10O、(CH 2) n10S、(CH 2) n10NH或(CH 2) n10；
p为0～4的整数；
n7～n10为0～3的整数；
m4为0～2的整数。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，所述化合物进一步如通式(I’)所示：
Figure PCTCN2022110017-appb-000004
Figure PCTCN2022110017-appb-000005
为单键或双键；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；或者，环B不存在；
环C选自芳基或杂芳基，优选苯基或吡啶基；
L 1选自键、亚烯基、亚炔基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) n1O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1O(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) n1S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) n1(CH 2) n2NR cc-、-(CH 2) n1NR aa(CR bbR cc) n2-、-(CH 2) n1C(O)(CR aaR bb) n2-、-(CH 2) n1NR aaC(O)(CR aaR bb) n2-、-(CH 2) n1P(O)R aa-、-(CH 2) n1S(O) m1-、-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-、-(CH 2) n1NR aaS(O) m1-或-(CH 2) n1C(O)NR aa-；
R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，R aa、R bb和R cc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
L 2选自键、亚烯基、亚炔基、-(CH 2) n3-、-(CH 2) n3(CR a1R b1) n4-、-(CR a1R b1) n3O(CH 2) n4-、-(CH 2) n3O(CR a1R b1) n4-、-(CR a1R b1) n3S(CH 2) n4-、-(CH 2) n3S(CR a1R b1) n4-、-(CR a1R b1) n3(CH 2) n4NR c1-、-(CH 2) n3NR a1(CR b1R c1) n4-、-(CH 2) n3C(O)(CR a1R b1) n4-、-(CH 2) n3NR a1C(O)(CR a1R b1) n4-、-(CH 2) n3P(O)R a1-、-(CH 2) n3S(O) m2-、-(CH 2) n3S(O) m2NR a1-、-(CH 2) n3NR a1S(O) m2-或-(CH 2) n3C(O)NR a1-；
R a1、R b1和R c1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，R a1不存在；
或者，R a1、R b1和R c1中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
L 3选自键、亚烯基、亚炔基、-(CH 2) n5-、-(CH 2) n5(CR a2R b2) n6-、 -(CR a2R b2) n5O(CH 2) n6-、-(CH 2) n5O(CR a2R b2) n6-、-(CR a2R b2) n5S(CH 2) n6-、-(CH 2) n5S(CR a2R b2) n6-、-(CR a2R b2) n5(CH 2) n6NR c2-、-(CH 2) n5NR a2(CR b2R c2) n6-、-(CH 2) n5C(O)(CR a2R b2) n6-、-(CH 2) n5NR a2C(O)(CR a2R b2) n6-、-(CH 2) n5P(O)R a2-、-(CH) n(CH 2) n5S(O) m3-、-(CH 2) n5S(O) m3NR a2-、-(CH 2) n5NR a2S(O) m3-或-(CH 2) n5C(O)NR a2-；
R a2、R b2和R c2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
或者，R a2不存在；
W选自CR m或N；
R m选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
L 4选自键、-(CH 2) n7-、-(CH 2) n7(CR a3R b3) n8-、-(CR a3R b3) n7O(CH 2) n8-、-(CH 2) n7O(CR a3R b3) n8-、-(CR a3R b3) n7S(CH 2) n8-、-(CH 2) n7S(CR a3R b3) n8-、-(CR a3R b3) n7(CH 2) n8NR c3-、-(CH 2) n7NR a3(CR b3R c3) n8-、-(CH 2) n7C(O)(CR a3R b3) n8-、-(CH 2) n7NR a3C(O)(CR a3R b3) n8-、-(CH 2) n7P(O)R a3-、-(CH 2) n7S(O) m4-、-(CH 2) n7S(O) m4NR a3-、-(CH 2) n7NR a3S(O) m4-或-(CH 2) n7C(O)NR a3-；
R a3、R b3和R c3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R a3、R b3和R c3中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R 1各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1C(O)R aa或-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，任意两个R 1链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R 1与L 1链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R 2各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，任意两个R 2链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R 2与L 1链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R 2与L 2链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R 2与R 3链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R 3各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，任意两个R 3可链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R 3与L 2链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R 3与L 3链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R 4各自独立的选自氢、氘、卤素、氧代基、氨基、硝基、羟基、羧基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R 5选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
M 1为O、S、N、C、(CH) n9、(CH 2) n9O、(CH 2) n9S、(CH 2) n9NH或(CH 2) n9；
M 2为O、S、N、C、(CH) n10、(CH 2) n10O、(CH 2) n10S、(CH 2) n10NH或(CH 2) n10；
x为0～12的整数；
y为0～12的整数；
z为0～12的整数；
p为0～4的整数；
n1～n6为0～3的整数；且
n7～n10为0～3的整数；
m1～m3为0～2的整数；
m4为0～2的整数。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，所述化合物进一步如通式(I)所示：
Figure PCTCN2022110017-appb-000006
R 1，R 2，R 3，L 1，L 2，L 3，x，y，z，环B的定义如前所述；
L 4选自键、-(CH 2) n7-、-(CH 2) n7(CR a3R b3) n8-、-(CR a3R b3) n7O(CH 2) n8-、-(CH 2) n7O(CR a3R b3) n8-、-(CR a3R b3) n7S(CH 2) n8-、-(CH 2) n7S(CR a3R b3) n8-、-(CR a3R b3) n7(CH 2) n8NR c3-、-(CH 2) n7NR a3(CR b3R c3) n8-、-(CH 2) n7C(O)(CR a3R b3) n8-、-(CH 2) n7NR a3C(O)(CR a3R b3) n8-、-(CH 2) n7P(O)R a3-、-(CH 2) n7S(O) m4-、-(CH 2) n7S(O) m4NR a3-、-(CH 2) n7NR a3S(O) m4-或-(CH 2) n7C(O)NR a3-；
R a3、R b3和R c3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，R a3、R b3和R c3中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代；
R 4各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、羧基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R 5选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
M 1为O、S、N、C、(CH) n9、(CH 2) n9O、(CH 2) n9S、(CH 2) n9NH或(CH 2) n9；
M 2为O、S、N、C、(CH) n10、(CH 2) n10O、(CH 2) n10S、(CH 2) n10NH或(CH 2) n10；
p为0～4的整数；
n7～n10为0～3的整数；
m4为0～2的整数。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，前述通式(I-A)，(I’)，(I”)和(I)化合物中：
环B选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选C 3-8环烷基、4-12元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
更优选C 5-8环烷基、含1-3个N、O或S原子的5-10元杂环基、C 6-8芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基；进一步优选5-10元含氮杂环基；最优选哌啶基或哌嗪基。
在本发明进一步优选的实施方式中，前述通式(I-A)，(I’)，(I”)和(I)化合物中：
环B选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选C 3-8环烷基、4-12元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
更优选C 5-8环烷基、含1-3个N、O或S原子的5-10元杂环基、C 6-8芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基；进一步优选5-10元含氮杂环基；最优选哌啶基。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，所述化合物进一步如通式(II’)或(IV)所示：
Figure PCTCN2022110017-appb-000007
W选自CR m或N；
W 1选自CH或N；
W 2选自CR m5或N；
W 3选自CR m1R m2或NR m3；
R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基或C 1-6卤代烷氧基，优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，更优选氢、氘、氟、氯、氰基、-OCD 3或甲氧基；
R 2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷氧基，优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，更优选氢、氘、氟、氯或甲基；
R 3各自独立地选自氢、氘、氟、甲基、氘代甲基或卤代甲基，优选氢或甲基；
R m5选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、 C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基或C 1-6卤代烷氧基，优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，更优选氢或氘；
R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基，优选羧基；
R 5选自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代，优选C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代，更优选
Figure PCTCN2022110017-appb-000008
L 1，L 2各自独立地选自键或-(CH 2) n1-，优选键；
L 3选自键或-(CH 2) n1-，优选-CH 2-；
L 4选自键或-(CH 2) n7-，优选键或-CH 2-；
M 1为N、C或(CH) n9；
M 2为N、C或(CH) n10；
n9或n10各自独立地为0～2的整数；
x，y，z的定义如前所述。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，所述化合物进一步如通式(II’)或(IV)所示：
Figure PCTCN2022110017-appb-000009
W 1选自CH或N；
W 2选自CR m5或N；
R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基或C 1-6卤代烷氧基；
R 2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷氧基；
R 3各自独立地选自氢、氘、氟、甲基、氘代甲基或卤代甲基；
R m5选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、 C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基或C 1-6卤代烷氧基，优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，更优选氢或氘；
R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、氧代基、C 1-6羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基或含有1-4个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基，任选地，所述C 1-6羧基或含有1-4个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基，进一步被一个或多个选自氧代、卤素、氰基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基或C 1-6卤代烷氧基的取代基所取代，优选羧基或-C(O)OCH 3；
R 5选自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6氰基烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代，优选C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6氰基烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
L 1，L 2各自独立地选自键或-(CH 2) n1-，优选键；
L 3选自键或-(CH 2) n1-，优选-CH 2-；
L 4选自键或-(CH 2) n7-，优选键或-CH 2-；
M 1为N、NH、O、S、C或(CH) n9；
M 2为N、NH、O、S、C或(CH) n10；
n9或n10各自独立地为0～2的整数；
x，y，z的定义如前所述。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，所述化合物进一步如通式(II’)所示：
Figure PCTCN2022110017-appb-000010
W 1选自CH或N；
W 2选自CR m5或N；
R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-C(O)R aa或-C(O)NR aaR bb；
R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、 C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
R 2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷氧基；
R 3各自独立地选自氢、氘、氟、甲基、氘代甲基或卤代甲基；
R m5选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基或C 1-6卤代烷氧基，优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，更优选氢或氘；
R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、氧代基、C 1-6羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基或取代或未取代的5-6元杂芳基，任选地，所述C 1-6羧基进一步被一个或多个选自卤素和C 1-6烷基的取代基所取代，优选羧基或-C(O)OCH 3；
R 5选自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6氰基烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代，优选C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6氰基烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
L 1，L 2各自独立地选自键或-(CH 2) n1-，优选键；
L 3选自键或-(CH 2) n1-，优选-CH 2-；
L 4选自键或-(CH 2) n7-，优选键或-CH 2-；
M 1为N、NH、O、S、C或(CH) n9；
M 2为N、NH、O、S、C或(CH) n10；
n9或n10各自独立地为0～2的整数。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-10芳基或5-6元杂芳基。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，所述化合物进一步如下述通式所示：
Figure PCTCN2022110017-appb-000011
Figure PCTCN2022110017-appb-000012
在本发明进一步优选的某些实施方式中，所述化合物进一步如通式(II)所示：
Figure PCTCN2022110017-appb-000013
R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R 1链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
或，R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6 氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R 2链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或，R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或，R 4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
或者，任意两个R 4链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
或，R 5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
或，M 1为O、S、N、C、CH或(CH) 2；
或，M 2为O、S、N、C、CH或(CH) 2；
或，x为0、1、2、3、4或5；
或，y为0、1、2、3或4；
或，z为0、1、2、3或4；
或，p为0、1、2或3。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，所述化合物进一步如通式(II)所示：
Figure PCTCN2022110017-appb-000014
R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R 1链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个R 2链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6 烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
或者，任意两个R 4链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 5选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6氰基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
M 1为O、S、N、NH、C、CH或(CH) 2；
M 2为O、S、N、NH、C、CH或(CH) 2；
x为0、1、2、3、4或5；
y为0、1、2、3或4；
z为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，前述各通式中，R 1各自独立的选 自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基或C 1-6卤代烷氧基，优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，更优选氢、氘、氟、氯、氰基、-OCD 3或甲氧基。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，前述各通式中，R 2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基或C 1-6卤代烷氧基，优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，更优选氢、氘、氟、氯或甲基。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，前述各通式中，R 3各自独立地选自氢、氘、氟、甲基、氘代甲基或卤代甲基，优选氢或甲基。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，前述各通式中，R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基，优选羧基。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，前述各通式中，R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、氧代基、C 1-6羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基或含有1-4个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基，任选地，所述C 1-6羧基或含有1-4个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基，进一步被一个或多个选自氧代、卤素、氰基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基的取代基所取代，优选羧基或-C(O)OCH 3。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，前述各通式中，R 5选自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6氰基烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代，优选C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基，任选地进一步被卤素、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3氰基烷基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代，更优选C 3-6环烷基或含1-2个选自N、O或S原子的3-6元杂环基，任选地进一步被卤素、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3氰基烷基或C 1-3卤代烷基中的一个或多个取代基所取代，更进一步优选
Figure PCTCN2022110017-appb-000015
在本发明进一步优选的某些实施方式中，前述各通式中，R 5选自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、 C 3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代，优选C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基，任选地进一步被卤素、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代，更优选
Figure PCTCN2022110017-appb-000016
在本发明进一步优选的某些实施方式中，前述各通式中，M 1为N、C或(CH) n9。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，前述各通式中，M 2为N、C或(CH) n10。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，前述各通式中，n9或n10各自独立地为0～2的整数。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，前述各通式中，L 1，L 2各自独立地选自键或-(CH 2) n1-，优选键。
L 3选自键或-(CH 2) n1-，优选-CH 2-。
L 4选自键或-(CH 2) n7-，优选键或-CH 2-。
在本发明进一步优选的实施方式中，前述各通式中，R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲氧基或-OCD 3。
R 2各自独立地选自氢、氘、氟或甲基。
R 3各自独立地选自氢或甲基。
R 4各自独立地选自氢或羧基。
R 5选自
Figure PCTCN2022110017-appb-000017
R 5选自
Figure PCTCN2022110017-appb-000018
L 1，L 2各自独立地为键；L 3为-CH 2-；L 4为键。
在本发明进一步优选的实施方式中，R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基或甲氧基。
R 2各自独立地选自氢、氘、氟或甲基。
R 3各自独立地选自氢。
R 4各自独立地选自氢或羧基。
R 5选自
Figure PCTCN2022110017-appb-000019
R 5选自
Figure PCTCN2022110017-appb-000020
L 1，L 2各自独立地为键；L 3为-CH 2-；L 4为键。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(III)～(III-3)所示：
Figure PCTCN2022110017-appb-000021
R 1各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基或C 1-6卤代烷氧基；
R 2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基；
R 3各自独立地选自氢、氘、氟、甲基、氘代甲基或卤代甲基；
R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基；
R 5选自C 3-8环烷基或3-8元杂环基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；
M 1为O、S、N、C、CH或(CH) 2；
M 2为O、S、N、C、CH或(CH) 2；
n7为0、1、2或3；
x为0、1、2、3、4或5；
y为0、1、2、3或4；
z为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(III)～(III-7)，其中：
R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基；
R 2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基；
R 3各自独立地选自氢、氘或氟；
R 4各自独立地选自含有1-4个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基，进一步被一个或多个选自氧代、卤素、氰基、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基的取代基所取代，-(CH 2) nCOOH或-(CH 2) nC(O)OCH 3；
R 5选自C 3-6环烷基或含1-2个选自N、O或S原子的3-6元杂环基，任选地进一步被卤素、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3氰基烷基或C 1-3卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；
M 1和M 2各自独立地选自N、CH或(CH) 2；
n为0、1、2或3。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，所述化合物进一步如通式(III)所示：
Figure PCTCN2022110017-appb-000022
R 1各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基或C 1-6卤代烷氧基；
R 2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基；
R 3各自独立地选自氢、氘、氟；
R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基；
R 5选自C 3-8环烷基或3-8元杂环基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；
M 1为O、S、N、C、CH或(CH) 2；
M 2为O、S、N、C或CH；
n7为0、1、2或3；
x为0、1、2、3、4或5；
y为0、1、2、3或4；
z为0、1、2、3或4；
p为0、1、2或3。
在本发明进一步优选的某些实施方式中，对于通式(III)～(III-7)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：
在某些实施方式中，R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基， 优选为氢、氘、氟、氯、氰基、甲氧基或-OCD 3；
在某些实施方式中，R 2各自独立地选自优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，优选为氢、氘、氟或甲基；
在某些实施方式中，R 3各自独立地选自氢、氘、氟或甲基，优选为氢或甲基；
在某些实施方式中，R 4各自独立地为羧基；
在某些实施方式中，R 5各自独立地选自
Figure PCTCN2022110017-appb-000023
在某些实施方式中，x为0；在某些实施方式中，x为1；在某些实施方式中，x为2；在某些实施方式中，x为3；在某些实施方式中，x为4；在某些实施方式中，x为5；
在某些实施方式中，y为0；在某些实施方式中，y为1；在某些实施方式中，y为2；在某些实施方式中，y为3；
在某些实施方式中，z为0；在某些实施方式中，z为1；在某些实施方式中，z为2；在某些实施方式中，z为3；
在某些实施方式中，n7为0；在某些实施方式中，n7为1；在某些实施方式中，n7为2；
在某些实施方式中，p为0；在某些实施方式中，p为1；在某些实施方式中，p为2；在某些实施方式中，p为3。
在本发明进一步优选的实施方式中，对于通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：
R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基；
R 2各自独立地选自优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3卤代烷氧基；
R 3各自独立地选自氢、氘或氟；
R 4为羧基。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(III’)所示：
Figure PCTCN2022110017-appb-000024
R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3 卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，优选为氢、氘、氟、氯、甲氧基或-OCD 3；
R 2各自独立地选自优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，优选为氢、氘、氟、氯或甲基；
R 3各自独立地选自氢、氘或氟，优选为氢；
M 1为N或CH，优选为N；
W 2为N或CH，优选为CH；
x、y和z各自独立地为0、1或2；
R 5选自
Figure PCTCN2022110017-appb-000025
优选为
Figure PCTCN2022110017-appb-000026
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(V-1)或通式(V-2)所示：
Figure PCTCN2022110017-appb-000027
R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，优选为氢、氘、氟、氯、甲氧基或-OCD 3；
R 2各自独立地选自优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，优选为氢、氘、氟、氯或甲基；
R 3各自独立地选自氢、氘或氟，优选为氢；
M 1为N或CH，优选为N；
W 2为N或CH，优选为CH；
x、y和z各自独立地为0、1或2；
R 5选自
Figure PCTCN2022110017-appb-000028
优选为
Figure PCTCN2022110017-appb-000029
进一步优选
Figure PCTCN2022110017-appb-000030
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(V-3)或通式(V-4)所示：
Figure PCTCN2022110017-appb-000031
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(V-5)或通式(V-6)所示：
Figure PCTCN2022110017-appb-000032
本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及任一所示的通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备GLP-1受体激动剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗代谢性相关疾病的药物中的应用，其中所述代谢性相关疾病选自糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎相关疾病或由糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎引起的其他相关疾病。
本发明进一步涉及通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗代谢疾病及相关疾病的药物中的方法。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗治疗代谢性相关疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与GLP-1受体调节剂有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的代谢疾病性相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链 基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH 2-、“亚乙基”指-(CH 2) 2-、“亚丙基”指-(CH 2) 3-、“亚丁基”指-(CH 2) 4-等。
术语“亚烯基”是指烯基的一个氢原子进一步被取代，例如“亚乙烯基”是指-CH 2＝CH 2-、“亚丙烯基”是指-CH 2-＝CH 2-CH 2-等。亚烯基可以是取代或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，进一步优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊 基、环己基和环庚基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022110017-appb-000033
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022110017-appb-000034
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022110017-appb-000035
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022110017-appb-000036
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；进一步优选包含3至8个环原子；更进一步优选包含3至6个环原子，其中1～2个是选自氮、氧或硫的杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基等；优选咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、
Figure PCTCN2022110017-appb-000037
哌嗪基和吡喃基；更有选咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、哌啶基、
Figure PCTCN2022110017-appb-000038
哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022110017-appb-000039
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022110017-appb-000040
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022110017-appb-000041
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022110017-appb-000042
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选6至8元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022110017-appb-000043
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下 基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选5至8元，最优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022110017-appb-000044
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，更优选1至3个碳原子的烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，优选含有2至8个碳原子的烯基，更优选2至6个碳原子的烯基，最更优选2至3个碳原子的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、 2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，优选含有2至8个碳原子的炔基，更优选2至6个碳原子的炔基，最更优选2至3个碳原子的炔基。其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚炔基”是指炔基的一个氢原子进一步被取代，例如“亚乙炔基”是指-C≡C-、“亚丙炔基”是指-C≡C-CH 2-等。亚炔基(含三个碳原子以上)可以是取代或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“C 1-6氰基烷基”是指-C 1-6烷基CN，例如-CH 2CN、-CH 2CH 2CN等。
“C 1-6羧基”是指-C 1-5烷基COOH。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et 2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd 2(dba) 3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc) 3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
Figure PCTCN2022110017-appb-000045
表示单键或双键。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药学上可接受盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
中间体Im-1
((S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯)的合成
Figure PCTCN2022110017-appb-000046
第一步
(S)-4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯
在50mL反应瓶中将3-氟-4-(1-((6-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧代)环丙基)苯甲腈(2g，10.04mmol)，K 2CO 3(2.78g，20.08mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，然后加入(S)-噁丁环-2-基甲胺(874mg，10.04mmol)，反应液在室温下搅拌12小时。停止反应，加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相用饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物(S)-4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯(2.0g，黄色固体)，产率：74.8％。
MS m/z(ESI):267.0[M+1].
第二步
(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯
(S)-4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯(3g，11.27mmol)溶于甲醇(30mL)中，然后加入10％Pd/C(300mg)，氢气置换三次，搅拌反应3小时。反应液过滤，有机相干燥后旋干得到标题产物(S)-4-氨基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯(2.6g，黄色固体)，产率：97.7％。
MS m/z(ESI):237.1[M+1].
第三步
(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯
在50mL反应瓶中将(S)-4-硝基-3-((噁丁环-2-基甲基)氨基)苯酸甲基酯(2g，8.46mmol)，对甲苯磺酸(86mg，499.41μmol)溶于四氢呋喃(100mL)，然后加入2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1.3g，8.41mmol)，反应液在60℃下搅拌1小时。停止反应，冷至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲基酯(Im-1)(1.3g，黄色固体)，产率：52.0％。
MS m/z(ESI):295.0[M+1].
中间体Im-2
((S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑[4,5-d]吡啶-5-甲酸甲酯)的合成
Figure PCTCN2022110017-appb-000047
第一步
(S)-5-硝基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯
以6-氯-5-硝基-2-吡啶甲酸甲酯为原料，参考中间体Im-1步骤一，得到标题产物(S)-5-硝基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯。
MS m/z(ESI):268.1[M+1].
第二步
(S)-5-胺基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯。
以(S)-5-硝基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯为原料，参考中间体Im-1步骤二，得到标题产物(S)-5-胺基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯。
MS m/z(ESI):238.1[M+1].
第三步
((S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑[4,5-d]吡啶-5-甲酸甲酯
室温下，将(S)-5-胺基-6-((噁丁环-2-基甲基)氨基)2-吡啶甲酸甲酯(340mg,1.43mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，然后滴加氯乙酸酐(257.27mg,1.50mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，室温搅拌30分钟，然后加热至60℃，反应2小时，冷却至室温，LCMS指示反应结束。反应液用乙酸乙酯稀释(30mL),然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(15mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到标题产物((S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑[4,5-d]吡啶-5-甲酸甲酯(Im-2)(黄色油状物，0.4g)，产率：94.4％，该粗产物直接用于下一步。
MS m/z(ESI):296.1[M+1].
中间体Im-3
(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲基酯
Figure PCTCN2022110017-appb-000048
以5-氟-6-硝基尼古丁酸甲基酯为原料，参考中间体Im-2的合成，得到产品(S)-2-(氯甲基)-1-(噁丁环-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸甲基酯。
MS m/z(ESI):296.1[M+1].
中间体Im-4
2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022110017-appb-000049
第一步
1-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯
将1-(羟甲基)环丙羧酸乙酯(7g,48.55mmol)溶于DCM(100mL)中,在-78℃下，向其中加入DAST(8.61g,53.41mmol)。反应体系自然升至室温，搅拌16小时。反应完毕后，向其中加入水50mL,用二氯甲烷(50mL×2)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥后，浓缩得标题产物1-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(6.5g,黄色油状物),产率：91.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ4.52(dd,1.5Hz,2H),4.17(q,2H),1.41–1.33(m,2H),1.26(t,3H),1.05–0.95(m,2H).
第二步
1-(氟甲基)环丙基甲醇
将1-(氟甲基)环丙烷-1-羧酸乙酯(6.5g,44.47mmol)溶于THF(60mL)，在冰水浴中，向其中加入LiAlH4(2.53g,66.71mmol)。反应体系自然升至室温，搅拌16小时。反应完毕后，向其中加入十水硫酸钠15g淬灭反应,经过滤，浓缩，得标题产物1-(氟甲基)环丙基甲醇(3.5g,黄色油状物),产率：75.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ4.36(d,2H),3.58(s,2H),0.60(m,4H).
第三步
(1-(氟甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯
将1-(氟甲基)环丙基甲醇(1.3g,12.49mmol)溶于DCM(30mL)中，在冰水浴中向其中滴加甲磺酰氯(1.86g,16.23mmol,1.26mL)以及三乙胺(2.53g,24.97mmol,3.48mL)。反应体系在20℃搅拌。待反应完毕后，滴加饱和NaHCO 3(10mL)淬灭反应，经过二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品(1-(氟甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯(2.0g,浅黄色油状)，产率：87.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.32(d,2H),4.19(s,2H),3.05(s,3H),0.81–0.72(m,4H).
第四步
(1-(氟甲基)环丙基)甲胺
将(1-(氟甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯(1.0g,5.49mmol)溶于NH3/i-PrOH(10mL)中,反应体系在微波60℃下，加热6小时。反应完毕后，浓缩，得标题产物(1-(氟甲基)环丙基)甲胺(600mg,黄色油状物)。粗品直接用于下一步反应。
第五步
3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯
将3-氟-4-硝基苯甲酸乙酯(1.24g,5.82mmol)溶于DMF(30mL)中，向其中加入(1-(氟甲基)环丙基)甲胺(600mg,5.82mmol)以及K 2CO 3(1.61g,11.64mmol)。反应体系在20℃下，搅拌四小时。反应完毕后，向其中加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯(1.2g,淡黄色固体)，产率：69.6％。
MS m/z(ESI):297.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.22(d,1H),7.56(s,1H),7.25(d,1H),4.41(q,2H),4.30(d,2H),3.42(d,2H),1.41(t,3H),0.76(m,4H).
第六步
4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯
将3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸乙酯(1.2g,4.05mmol)溶于MeOH(30mL)中，向其中加入Pd/C(200mg,10％purity)。反应体系抽换氢气三次后，置于20℃下搅拌2小时。反应结束后，经硅藻土过滤，滤液浓缩，得标题产物4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(1.0g,黄色固体),产率：92.7％。
MS m/z(ESI):267.1[M+1].
第七步
2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯
将4-氨基-3-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基)苯甲酸乙酯(1.0g,3.76mmol)溶于MeCN(30mL)中，向其中加入对甲苯磺酸(193.99mg,1.13mmol)以及2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1.16g,7.51mmol)。反应体系在油浴60℃下，搅拌4小时。待反应完毕后，浓缩，得粗品。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸乙酯(700mg,黄色固体),产率：57.4％。
MS m/z(ESI):325.1[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.21(s,1H),8.04(d,1H),7.81(d,1H),4.97(s,2H),4.47(s,2H),4.44(q,2H),4.03(d,2H),1.43(t,3H),0.92–0.82(m,4H)。
中间体Im-5
2-(氯甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022110017-appb-000050
以6-氯-5-硝基吡啶甲酸乙酯为原料，参考中间体Im-4的合成，得到标题产物2-(氯甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸乙酯。
MS m/z(ESI):326.10[M+1].
中间体Im-6
甲基2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯
Figure PCTCN2022110017-appb-000051
以甲基5-氟-6-硝基尼古丁酸酯为原料，参考中间体Im-4的合成，得到产品甲基2-(氯甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸酯。
MS m/z(ESI):312.1[M+1].
中间体Im-7
叔丁基-4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2022110017-appb-000052
第一步
叔-丁基4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯
将1-(3-溴-2-羟基苯基)乙烷-1-酮Im-7a(20g,0.09mol)、叔丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(32g,0.10mol)、Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(7.6g,9.40mmol)、无水碳酸钾(39g,0.28mol)溶于250mL二氧六环和水(4:1)的混合溶剂中。将反应加热至100℃，搅拌反应8小时。停止反应，将反应液冷却至环境温度，反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔丁基-4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯Im-7b(26g,无色油状物)，产率：88.1％。
MS m/z(ESI):318.1[M+1].
第二步
叔丁基-4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯
将叔丁基-4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯Im-7b(26g,0.08mol)、Pd/C(2.6g,10％wt.)分散于甲醇(300mL)中，通入氢气3次，排出空气。将反应液搅拌反应12小时。停止反应，将反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔丁基-4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯Im-7(25g,白色固体)，产率：95.6％。
MS m/z(ESI):320.1[M+1].
实施例1
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000053
第一步
(E)-1-(3-溴-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)丙-2-烯-1-酮
向1-(3-溴-2-羟基-苯基)乙酮(13g,60.45mmol)，4-氯-2-氟-苯(甲)醛(10.06g,63.48mmol)的乙醇(125mL),水(200mL)溶液中加入四硼酸十水合钠(45.97g,66.50mmol)，然后在90℃搅拌12小时，冷却，过滤，滤饼水洗,滤饼烘干，得到标题产物(E)-1-(3-溴-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)丙-2-烯-1-酮(20g,黄色固体)，产率：93.0％。
MS m/z(ESI):354.9[M+1]
第二步
8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)色烷-4-酮
将(E)-1-(3-溴-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)丙-2-烯-1-酮(2g,5.62mmol)，浓盐酸(4mL)的乙醇(10mL)溶液在微波条件下110摄氏度搅拌20小时，冷却，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)色烷-4-酮(1.8g，黄色固体)，产率：90.0％。
MS m/z(ESI):355.0[M+1]
第三步
8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷
向8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)色烷-4-酮(1.8g,5.06mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-硫烷基)乙胺(10mL)，然后在70℃搅拌12小时，冷却，加水淬灭反应，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷(400mg，黄色固体)，产率：20.9％。
MS m/z(ESI):377.0[M+1]
第四步
4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯
将8-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷(400mg,1.06mmol)，叔-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(360.32mg,1.17mmol)，碳酸钠(280.71mg,2.65mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(77.44mg,105.94μmol)，1,4-二氧六环(10mL)，水(2mL)的混合物在氮气保护下100℃搅拌2小时，冷却，加水，二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(450mg,黄色油状物)，产率88.5％。
MS m/z(ESI):480.1[M+1]
第五步
4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(450mg,937.66μmol)，钯碳(80mg,10％),乙酸乙酯(30mL)的混合物氢气置换三次，搅拌反应5小时。过滤，旋干，得到标题产物4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(380mg,淡黄色油状物)，产率：84.1％
MS m/z(ESI):482.2[M+1]
第六步
4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]哌啶
将4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4,4-二氟-色烷-8-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(340mg,705.49μmol)，六氟异丙醇(10mL)的混合物在微波条件下80℃搅拌4小时，冷却，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]哌啶(40mg，无色油状物)，产率：15.7％。
MS m/z(ESI):362.1[M+1]
第七步
2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]-1-哌啶基]甲基]-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯
将4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]哌啶(40mg,110.55μmol)，Im-1(46.68mg,143.72μmol)，碳酸钾(61.03mg,442.22μmol)，乙腈(5mL)的混合物在50℃搅拌3小时，冷却，加5mL水，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]-1-哌啶基]甲基]-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸乙酯(30mg，无色油状物)，产率：43.7％。
MS m/z(ESI):620.2[M+1]
第八步
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]-1-哌啶基]甲基]-3-[[1-(氟甲基)环丙基]甲基]苯并咪唑-5-甲酸甲酯(30mg,48.38μmol)，氢氧化锂单水合物(20mg,476.62μmol)，甲醇(2mL)，水(2mL)，四氢呋喃(3mL)的混合物在室温搅拌12小时，加甲酸调节pH＝6，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(20mg,白色固体)，产率：68.2％。
MS m/z(ESI):606.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000054
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(1-A)
MS m/z(ESI):606.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(1-B)
MS m/z(ESI):606.2[M+1].
实施例2
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
将Im-1替换为Im-2，参考实施例1得到2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI):607.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性拆分得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000055
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例2-A)
MS m/z(ESI):607.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例2-B)
MS m/z(ESI):607.2[M+1].
实施例3
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
将Im-1替换为Im-4，参考实施例1得到2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000056
(R)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例3-A)
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例3-B)
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
实施例4
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
将Im-1替换为Im-5，参考实施例1得到2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000057
(R)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例4-A)
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例4-B)
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
实施例5
2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000058
第一步
(E)-1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮
以2,4-二氯苯(甲)醛为原料参考实施例1第一步得到(E)-1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮
MS m/z(ESI):371.0[M+1].
第二步
4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶
以(E)-1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮为原料，参考实施例1第二步到第六步得到4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶
MS m/z(ESI):378.1[M+1].
第三步
2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶和Im-5为原料，参考实施例1第七步到第八步得到2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI):639.2[M+1].
将2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000059
(R)-2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例5-A)
MS m/z(ESI):639.2[M+1].
(S)-2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例5-B)
MS m/z(ESI):639.2[M+1].
实施例6
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸
将Im-1替换为Im-6，参考实施例1得到2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000060
(R)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(实施例6-A)
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(实施例6-B)
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
实施例7
2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000061
第一步
(E)-4-(3-(3-溴-2-羟基苯基)-3-羰基丙-1-烯-1-基)-3-氟苯甲腈
以3-氟-4-甲酰基苯甲腈为原料参考实施例1第一步得到(E)-4-(3-(3-溴-2-羟基苯基)-3-羰基丙-1-烯-1-基)-3-氟苯甲腈
MS m/z(ESI):346.0[M+1].
第二步
3-氟-4-(4-氟-8-(哌啶-4-基)-2H-色烯-2-基)苯甲腈
以(E)-1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(2,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮为原料，参考实施例1第二步到第六步得到3-氟-4-(4-氟-8-(哌啶-4-基)-2H-色烯-2-基)苯甲腈
MS m/z(ESI):353.1[M+1].
第三步
2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环 丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以3-氟-4-(4-氟-8-(哌啶-4-基)-2H-色烯-2-基)苯甲腈和Im-4为原料，参考实施例1第七步到第八步得到2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):613.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000062
(R)-2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例7-A)
MS m/z(ESI):613.2[M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例7-B)
MS m/z(ESI):613.2[M+1].
实施例8
2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以3-氟-4-(4-氟-8-(哌啶-4-基)-2H-色烯-2-基)苯甲腈和Im-1为原料，参考实施例1得到2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):597.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000063
2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例8-A)
MS m/z(ESI):597.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环 -2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例8-B)
MS m/z(ESI):597.2[M+1].
实施例9
2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸
以4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶和Im-6为原料，参考实施例1得到2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸
MS m/z(ESI):639.2[M+1].
将2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000064
(R)-2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(实施例9-A)
MS m/z(ESI):639.2[M+1].
(S)-2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(实施例9-B)
MS m/z(ESI):639.2[M+1].
实施例10
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000065
第一步
(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰)-2-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
以(E)-1-(3-溴-2-羟基-苯基)-3-(4-氯-2-氟-苯基)丙-2-烯-1-酮为原料，参考实施例1第四步，第五步得到(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰)-2-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
MS m/z(ESI):460.2[M+1].
第二步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向50℃的(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1g,2.18mmol)的异丙醇(25mL)溶液中加入硼氢化钠(248mg,6.54mmol)，然后在室温搅拌16小时，加10mL水淬灭反应，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(260mg,淡黄色油状物)产率：26.9％
MS m/z(ESI):444.2[M+1].
第三步
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯和Im-5为原料，参考实施例1第六步到第八步得到2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI):605.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000066
(R)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例10-A)
MS m/z(ESI):605.2[M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例10-B)
MS m/z(ESI):605.2[M+1].
实施例11
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸
以4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]哌啶和Im-3为原料，参考实施例1得到2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁 丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸
MS m/z(ESI):607.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000067
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(实施例11-A)
MS m/z(ESI):607.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(实施例11-B)
MS m/z(ESI):607.2[M+1].
实施例12
2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶和Im-4为原料，参考实施例1得到2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):638.2[M+1].
将2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000068
(R)-2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例12-A)
MS m/z(ESI):638.2[M+1].
(S)-2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例12-B)
MS m/z(ESI):638.2[M+1].
实施例13
2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶和Im-2为原料，参考实施例1得到2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
将2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000069
2-((4-((R)-2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例13-A)
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例13-B)
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
实施例14
2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶和Im-1为原料，参考实施例1得到2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
将2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000070
2-((4-((R)-2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例14-A)
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例14-B)
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
实施例15
2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸
以4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶和Im-3为原料，参考实施例1得到2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
将2-((4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000071
2-((4-((R)-2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(实施例15-A)
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(2,4-二氯苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(实施例15-B)
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
实施例16
2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000072
第一步
叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯
以8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮为原料，参考实施例1第四步和第五步得到产品叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯。
MS m/z(ESI):460.1[M+1].
第二步
叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯
将叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-羰基色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯(1g,2.17mmol)溶于20mL THF中，-78℃下加入双三甲基硅基胺基锂(2.4mL,2.40mmol)，反应1小时。-78℃下加入2-[N,正双(三氟甲烷烷磺酰)氨基]-5-氯吡啶(0.94g,2.4mmol)的THF(20mL)溶液，缓慢升至室温搅拌5小时。加入碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯(456mg,产率：35.5％)。
MS m/z(ESI):592.1[M+1].
第三步
叔-丁基4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯
将叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯(0.5g,0.84mmol)溶于10mL DMA/THF(v:v＝1:3)中，加入四水醋酸镍(24.8mg,0.1mmol)，Zn粉(10mg,0.16mmol)，1,5-环辛二稀(11mg,0.1mmol)和氯化锂(53mg,1.3mmol)，氮气保护下室温反应16小时。加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到叔-丁基4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯(241mg,产率：60.0％)。
MS m/z(ESI):478.1[M+1].
第四步
2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔-丁基4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯和Im-1为原料参考实施例1第六步到第八步得到产品2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):622.1[M+1].
将2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸进行拆分得到产品
Figure PCTCN2022110017-appb-000073
2-((4-((R)-4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例16-A)
MS m/z(ESI):622.1[M+1].
2-((4-((S)-4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例16-B)。
MS m/z(ESI):622.1[M+1].
实施例17
2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以叔-丁基4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯和Im-2为原料，参考实施例1第六步到第八步得到产品2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):623.1[M+1].
将2-((4-(4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸进行拆分得到产品
Figure PCTCN2022110017-appb-000074
2-((4-((R)-4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例17-A)
MS m/z(ESI):623.1[M+1].
2-((4-((S)-4-氯-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例17-B)。
MS m/z(ESI):623.1[M+1].
实施例18
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000075
第一步
(E)-2-溴-6-(4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基丁-3-烯-2-基)苯酚
将(E)-1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(1g,2.81mmol)溶于30mL THF中，0℃下加入甲基溴化镁(7mL,7mmol)，缓慢升至室温搅拌3小时。加入氯化铵(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到得到(E)-2-溴-6-(4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基丁-3-烯-2-基)苯酚(831mg,产率：79.6％)。
MS m/z(ESI):370.9[M+1].
第二步
8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯
将(E)-2-溴-6-(4-(4-氯-2-氟苯基)-2-羟基丁-3-烯-2-基)苯酚(0.5g,1.34mmol)溶于15mL硝基甲烷中，加入(2,3,4,5-四氟苯基)硼酸(52mg，0.26mmol)，60℃下搅拌16小时。加入水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品。用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯(326mg,产率：68.0％)。
MS m/z(ESI):356.9[M+1].
第三步
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯为原料参考实施例1第四步，第五步， 第七步和第八步得到产物2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):602.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸羧酸进行拆分得到产品
Figure PCTCN2022110017-appb-000076
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例18-A)
MS m/z(ESI):602.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例18-B)。
MS m/z(ESI):602.2[M+1].
实施例19
2-((4-(2-(4-氯-2-甲氧苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-氯-2-甲氧基苯(甲)醛为原料，参考实施例3得到产品2-((4-(2-(4-氯-2-甲氧苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):634.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-甲氧苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸进行拆分得到产品
Figure PCTCN2022110017-appb-000077
(R)-2-((4-(2-(4-氯-2-甲氧苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例19-A)
MS m/z(ESI):634.2[M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-甲氧苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例19-B)。
MS m/z(ESI):634.2[M+1].
实施例20
2-((4-(2-(4-氯-2-甲氧苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-氯-2-甲氧基苯(甲)醛为原料参考实施例4得到产品2-((4-(2-(4-氯-2-甲氧苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):635.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-甲氧苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸进行拆分得到产品
Figure PCTCN2022110017-appb-000078
(R)-2-((4-(2-(4-氯-2-甲氧苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例20-A)
MS m/z(ESI):635.2[M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-甲氧苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例20-B)。
MS m/z(ESI):635.2[M+1].
实施例21
2-((4-(2-(4-氯-2-甲氧苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸
以4-氯-2-甲氧基苯(甲)醛为原料，参考实施例6得到产品2-((4-(2-(4-氯-2-甲氧苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸。
MS m/z(ESI):635.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-甲氧苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸进行手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000079
(R)-2-((4-(2-(4-氯-2-甲氧苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(实施例21-A)
MS m/z(ESI):635.2[M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-甲氧苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-羧酸(实施例21-B)
MS m/z(ESI):635.2[M+1].
实施例22
2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以3-氟-4-(4-氟-8-(哌啶-4-基)-2H-色烯-2-基)苯甲腈和Im-2为原料，参考实施例1第七步到第八步得到产品2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):598.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000080
2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例22-A)
MS m/z(ESI):598.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例22-B)
MS m/z(ESI):598.2[M+1].
实施例23
2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-氯-2-(甲氧基-d3)苯(甲)醛为原料，参考实施例2得到产品2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000081
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例23-A)
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例23-B)
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
实施例24
2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-氯-2-(甲氧基-d3)苯(甲)醛为原料，参考实施例1得到产品2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):621.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000082
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例24-A)
MS m/z(ESI):621.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例24-B)
MS m/z(ESI):621.2[M+1].
实施例25
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000083
第一步
叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-8-基)哌嗪-1-羧酸酯
向8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷(1g，2.65mmol)，叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯(740mg，3.97mmol)，碳酸铯(2.59g，7.95mmol)和甲苯(30mL)的混合物溶液加入三(二亚苄基丙酮)二钯(238mg，0.26mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(300mg，0.52mmol)，氮气置换后在80℃搅拌12小时，反应完毕后冷却过滤，滤液减压浓缩干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，得到叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-8-基)哌嗪-1-羧酸酯(750mg)，产率：58.6％。
MS m/z(ESI):483.1[M+1].
第二步
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4氟-2H-色烯-8-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-8-基)哌嗪-1-羧酸酯为原料，参考实施例1第六步到第八步得到产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):607.1[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性拆分得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000084
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例25-A)
MS m/z(ESI):607.1[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例25-B)
MS m/z(ESI):607.1[M+1].
实施例26
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000085
第一步
8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
将2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮(1g，4.83mmol)和2-氨基-6-溴苯酚(908mg，4.83mmol)溶于THF(30mL)中，氮气置换后在60℃微波搅拌2小时，反应完毕后冷却，滤液减压浓缩干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，得到8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(810mg)，产率：49.2％。
MS m/z(ESI):340.1[M+1].
第二步
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁为原料，参考实施例1第四步到第八步得到产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):589.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性拆分得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000086
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例26-A)
MS m/z(ESI):589.2[M+1].
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例26-B)
MS m/z(ESI):589.2[M+1].
实施例27
2-(((2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷和(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯为原料参考实施例25得产品2-(((2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):621.2[M+1]
将2-(((2S)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性拆分得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000087
2-(((S)-4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸((实施例27-A)
MS m/z(ESI):621.2[M+1].
2-(((S)-4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例27-B)
MS m/z(ESI):621.2[M+1].
实施例28
2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000088
以3-氟-4-(4-氟-8-(哌啶-4-基)-2H-色烯-2-基)苯甲腈和Im-5为原料，参考实施例1第七步到第八步得到2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):614.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000089
(S)-2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例28-A)
MS m/z(ESI):614.2[M+1].
(R)-2-((4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例28-B)
MS m/z(ESI):614.2[M+1].
实施例29
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000090
第一步
(E)-4-氯-2-氟-1-(2-硝基乙烯基)苯
将4-氯-2-氟苯(甲)醛(4g，25.23mmol)，硝基甲烷(14mL)溶于冰醋酸(50mL)中，加入乙酸铵(5.83g,75.68mmol)，在110℃下搅拌3小时，冷却，将反应液加入冰水中，有固体析出，过滤，滤饼通过硅胶柱色谱法以洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，得到(E)-4-氯-2-氟-1-(2-硝基乙烯基)苯(2.50g，产率：49.2％)
MS m/z(ESI):202.0[M+1].
第二步
5-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮
向(E)-4-氯-2-氟-1-(2-硝基乙烯基)苯(451.26mg,2.24mmol)，2-溴-6-羟基苯(甲)醛(300mg,1.49mmol)，4A分子筛(400mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑溴化物(37.63mg,149.24μmol)，然后在室温搅拌0.5小时，然后滴加1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷(33.48mg,298.48μmol)在氮气保护下室温搅拌12小时，拌硅胶减压浓缩干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，得到5-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮(90mg,产率：16.9％)
MS m/z(ESI):355.0[M+1].
第三步
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以5-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮为原料参考实施例1第三到第八步得产品2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI):627.2[M+1].
将2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性拆分得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000091
2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例29-A)
MS m/z(ESI):627.2[M+1].
2-((4-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-4,4-二氟色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例29-B)
MS m/z(ESI):627.2[M+1].
实施例30
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000092
第一步
5-溴-3-(4-氯--氟苯基)色烷
向5-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-4-酮(500mg，1.41mmol)的三氟乙酸(5mL)中滴加三乙基硅烷(655mg，0.9mL，5.65mmol)，然后在60摄氏度搅拌8小时，冷却，加水淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×2)和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，通过硅胶柱色谱法以洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，得到淡黄色固体5-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)色烷(230mg，产率：47.8％)
MS m/z(ESI):340.9[M+1].
第二步
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以5-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)色烷为原料为原料参考实施例1第四步到第八步得到2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI):591.2[M+1].
将2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性分离得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000093
2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例30-A)
MS m/z(ESI):591.2[M+1].
2-((4-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)色烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例30-B)
MS m/z(ESI):591.2[M+1].
实施例31
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000094
第一步
4-(3-羟基-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯
将3-溴-2-硝基苯酚(2g，9.17mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯(2.84g,9.17mmol)，碳酸钠(1.94g,18.34mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(335.48mg,458.5μmol)，溶解于1,4-二氧六环(20mL)，水(3mL)中，反应在80℃搅拌反应6小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(5mL×2)、饱和氯化铵溶液(5mL×2)、饱和食盐水洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-羟基-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(2.3g，黄色固体)，产率：78.3％。
MS m/z(ESI):321.1[M+1]
第二步
4-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-羰基乙氧基)-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
将4-(3-羟基-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(2.30g,7.18mmol)，2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮(1.49g,7.18mmol)，碳酸钾(1.98g,14.36mmol)溶解于甲苯(20mL)中，反应在80℃搅拌反应2小时。向反应液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(5mL×2)、饱和氯化铵溶液(5mL×2)、饱和食盐水洗涤(5mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-羰基乙氧基)-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(3.1g，黄色固体)，产率：87.9％。
MS m/z(ESI):491.1[M+1]
第三步
4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-基)-3,6-二氢吡 啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯
将4-(3-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-羰基乙氧基)-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(3.10g，6.31mmol)，多聚甲醛(1.13g，12.62mmol)溶解于30mL甲醇和10mL水中，加入钯/碳(310mg，10％)，氢气置换三次，搅拌反应12小时。过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法硅胶柱色谱法以洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(1.30g，黄色油状物)，产率：44.9％。
MS m/z(ESI):459.1[M+1]
第四步
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯为原料参考实施例1第五至第八步得产品2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI):606.2[M+1]
将2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性拆分得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000095
2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例31-A)
MS m/z(ESI):606.2[M+1]
2-((4-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例31-B)
MS m/z(ESI):606.2[M+1]
实施例32
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000096
第一步
2-(氯甲基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲基酯
以6-氟-5-硝基甲基吡啶酸甲基酯和2-(1-(氨基甲基)环丙基)乙腈为原料，参考Im-2的合成，最终得到产品2-(氯甲基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲基酯
MS m/z(ESI):319.0[M+1]
第二步：2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以2-(氯甲基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲基酯和4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基]哌啶为原料参考实施例1第七至第八步的合成得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI):630.2[M+1]
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性拆分得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000097
(R)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例32-A)
MS m/z(ESI):630.2[M+1]
(S)-2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例32-B)
MS m/z(ESI):630.2[M+1]
实施例33
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000098
第一步
(E)-2-溴-6-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基)苯酚
将(E)-1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(500mg，1.41mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入硼氢化钠(64mg，1.69mmol)，室温搅拌2小时，加水淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，，得到(E)-2-溴-6-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基)苯酚(454mg，产率：90.0％)
MS m/z(ESI):356.9[M+1].
第二步
8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯
将(E)-2-溴-6-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基)苯酚(300mg，0.84mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入对甲苯磺酸(29mg，0.17mmol)，室温搅拌2小时，加水淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，，得到(8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯(200mg，产率：70.1％)
MS m/z(ESI):338.9[M+1].
第三步
8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-醇
将(8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯(200mg，0.59mmol)溶于THF(10mL)中，加入硼烷的THF溶液(0.71mL，0.71mmol)，0℃搅拌1小时，加2mL水,随后加入NaOH(71mg，1.77mmol)和0.1mL过氧化氢溶液，40℃搅拌2h。加10mL水淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，得到8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-醇(63mg，产率：29.8％)
MS m/z(ESI):356.9[M+1].
第四步
8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-酮
将8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-醇(500mg，1.40mmol)溶于DCM(20mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(0.71mL，1.67mmol)，0℃搅拌1小时。加10mL水淬灭反应，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂石油醚和乙酸乙酯体系纯化所得残余物，得到8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-酮(448mg，产率：89.9％)
MS m/z(ESI):354.9[M+1].
第五步
叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯
以8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)色烷-3-酮为原料参考实施例1第三到第五步得产品叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯
MS m/z(ESI):482.2[M+1].
第六步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶
以叔-丁基4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3,3-二氟色烷-8-基)哌啶-1-羧酸酯为原料参考实施例1第六步得产品4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶
MS m/z(ESI):362.1[M+1].
第七步
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶为原料参考实施例1第七步和第八步得产品2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI):607.1[M+1].
将2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性拆分
Figure PCTCN2022110017-appb-000099
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例33-A)
MS m/z(ESI):607.1[M+1].
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例33-B)
MS m/z(ESI):607.1[M+1].
实施例34
2-((4-(2-(4-氰基-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以4-甲酰基-3-羟基苯甲腈为原料参考实施例24得产品2-((4-(2-(4-氰基-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):612.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氰基-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸手性拆分得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000100
2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例34-A)
MS m/z(ESI):612.2[M+1].
2-((4-((S)-2-(4-氰基-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(实施例34-B)
MS m/z(ESI):612.2[M+1].
实施例35
2-((4-(2-(4-氰基-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-甲酰基-3-羟基苯甲腈为原料参考实施例20得产品2-((4-(2-(4-氰基-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
MS m/z(ESI):629.2[M+1].
将2-((4-(2-(4-氰基-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸手性拆分得到
Figure PCTCN2022110017-appb-000101
(R)-2-((4-(2-(4-氰基-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例35-A)
MS m/z(ESI):629.2[M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-氰基-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((1-(氟甲基)环丙基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(实施例35-B)
MS m/z(ESI):629.2[M+1].
实施例36
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲 基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000102
第一步
1-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)乙烷-1-酮
将1-(4-氯-2-羟基苯基)乙烷-1-酮36a(15g,87.93mmol)、氘代碘甲烷(16.57g,114.31mmol)、无水碳酸钾(36.46g,0.26mol)分散于DMF(150mL)中。将反应液加热至50℃，剧烈搅拌反应12小时。停止反应，将反应液经硅藻土过滤，滤液 减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)乙烷-1-酮36b(15g)，产率：90.9％。
MS m/z(ESI):188.1[M+1].
第二步
叔丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-羟基丁酰)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧 酸酯
将叔丁基-4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯Im-7(25g,79.94mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中。将该溶液置于干冰/乙醇浴中冷却，向其中缓慢加入LiHMDS(18.4mL,0.184mol,1M的THF溶液)，加完后搅拌反应30分钟。将1-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)乙烷-1-酮36b(15g,79.94mmol)溶于THF(30mL)中，将此溶液缓慢滴加至前述反应也中，维持干冰/乙醇浴温度搅拌反应40分钟。停止反应，撤去干冰/乙醇浴，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(300mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(500mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-羟基丁酰)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯36c(31g)，产率：76.5％。
MS m/z(ESI):507.2[M+1].
第三步
叔丁基-4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧 酸酯
将叔丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-羟基丁酰)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯36c(2.00g,4.07mmol)、BAST(10mL)溶于DMF(10mL)中，随后向该反应液中加入乙醇(20μL)，搅拌反应4小时。停止反应，将反应液缓慢加入至冰水中淬灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，用水洗涤(100mL)，用饱和碳酸氢钠洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物叔丁基-4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯36d(750mg)，产率：38.7％。
MS m/z(ESI):491.2[M+1].
第四步
4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶
将叔丁基-4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸酯36d(750mg,1.53mmol)、三氟化硼乙醚(543mg,3.83mmol)、粉末状4分子筛(750mg)分散于二氯甲烷(10mL)中，维持0℃搅拌反应3小时。停止反应，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。将该混合物经硅藻土过滤，静 置滤液，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系二氯甲烷和甲醇纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶36e(490mg)，产率：82.1％。
MS m/z(ESI):391.2[M+1].
第五步
甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基) 甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯
将4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶36e(490mg,1.25mmol)、甲基(S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯Im-2(371mg,1.25mmol)、无水碳酸钾(518mg,3.75mmol)分散于乙腈(8mL)中。将反应液加热至50℃，剧烈搅拌反应3小时。停止反应，将反应液冷却至室温，将其经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系乙酸乙酯纯化所得残余物，再将纯化所得样品送手性HPLC制备分离，得到标题产物甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯36f(210mg)，产率：26.5％。
MS m/z(ESI):632.2[M+1].
第六步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲 基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
将甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯36f(210mg,332.19μmol)、氢氧化锂(133mg,3.32mmol)溶于9mL THF、水和甲醇(4:4:1)的混合溶剂中，搅拌反应3小时。停止反应，加甲酸调节pH＝6，减压浓缩反应液，制备HPLC纯化所得残余物，得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸36(170mg)，产率：82.8％。
MS m/z(ESI):618.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.16–7.97(m,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.08–6.98(m,2H),6.94–6.85(m,2H),6.81(t,J＝7.5Hz,1H),6.57(d,J＝9.8Hz,1H),5.78(d,J＝9.8Hz,1H),5.25(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),4.96(dd,J＝14.9,6.7Hz,1H),4.83(dd,J＝14.9,3.1Hz,1H),4.66–4.53(m,1H),4.48–4.35(m,1H),4.25(d,J＝14.2Hz,1H),4.16(d,J＝14.2Hz,1H),3.25(d,J＝11.5Hz,1H),3.12(d,J＝ 11.5Hz,1H),2.91(s,1H),2.83–2.70(m,1H),2.61–2.41(m,3H),1.85(q,J＝3.9Hz,2H),1.78(s,3H),1.68(d,J＝3.7Hz,1H),1.59(d,J＝14.9Hz,1H).
实施例37
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000103
以4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯Im-7和1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮为原料，参考实施例36第二至第六步得到2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸37。
MS m/z(ESI):621.2[M+1].
实施例38
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000104
第一步
叔丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-羟基丁酰)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯
参照实施例37的合成方法，投料1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1-酮38a(5g,28.97mmol)、Im-7(9.25g,28.97mmol)、LiHMDS(66.6mL,66.63mmol)、THF(100mL)得到标题产物叔丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-羟基丁酰)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯41b(7.60g)，产率：53.3％。
MS m/z(ESI):492.2[M+1].
第二步
2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-酮
将叔丁基-4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3-羟基丁酰)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯38b(5g,10.16mmol)、对甲苯磺酸(5.25g,30.48mmol)溶于甲苯(50mL)。将反应液加热至100℃，搅拌反应5小时。停止反应，将反应液冷却至室温，向其中加2M氢氧化钠溶液淬灭反应，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系二氯甲烷和甲醇纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-酮38c(2.36g)，产率：62.1％。
MS m/z(ESI):374.1[M+1].
第三步
2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-醇
将2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-酮38c(2g,5.35mmol)溶于甲醇(30mL)。冰浴下，向该溶液中缓慢分批加入硼氢化钠(396mg,10.70mmol)，加完后撤去冰浴，使反应液自然升温至环境温度反应2小时。停止反应，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用1M氢氧化钠溶液调pH＝10，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-醇38d(1.88g)，产率：93.5％，该化合物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):376.1[M+1].
第四步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶
将2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-8-(哌啶-4-基)色烷-4-醇38d(1.50g,3.99mmol)、对甲苯磺酸(2.06g,11.97mmol)溶于甲苯(20mL)。将反应液加热至100℃，搅拌反应30分钟。停止反应，将反应液冷却至室温，向其中加2M氢氧化钠溶液淬灭反应，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶38e(1.02g)，产率：71.4％，该化合物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):358.1[M+1].
第五步
甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲 基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯
参照实施例37第五步的合成方法，投料4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶38e(500mg,1.40mmol)、甲基(S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯Im-2(413mg,1.40mmol)、无水碳酸钾(580mg,4.20mmol)、乙腈(10mL)，得到标题产物甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯41f(263mg)，产率：30.5％。
MS m/z(ESI):617.2[M+1].
第六步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁 丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
参照实施例37第六步的合成方法，投料甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯38f(100mg,162μmol)、氢氧化锂(39mg,1.62mmol)，得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁 丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸38(76mg)，产率：77.8％。
MS m/z(ESI):603.2[M+1].
实施例39
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲 基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000105
参考实施例36的合成方法，以Im-1为起始物，得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2-甲基-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):617.3[M+1].
实施例40
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000106
第一步
4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛
4-氯-2-氟-1-碘-苯(5g,19.50mmol)和甲苯(50mL)加入到100mL烧瓶中，在-30℃下加入异丙醇氯化镁(12.9mL,3M,38.99mmol)，反应液在-20℃下反应2h。然后N,N-二甲基甲酰胺-D7(3.12g,38.99mmol)加入到反应液中，继续0℃反应1小时。停止反应，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，加水(50mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛40b(2.7g)，产率：86.79％。
MS m/z(ESI):160.0[M+1].
第二步
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛40b(1.5g,9.40mmol),4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯Im-7(3.00g,9.40mmol)和四氢呋喃(40mL)加入到100mL烧瓶中，在0℃下加入氢化钠(1.13g,28.20mmol,60％purity)，然后反应液在25℃下反应3h。停止反应，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯40c(3g)，产率：69.23％。
MS m/z(ESI):461.1[M+1].
第三步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯40c为原料，参考实施例36第三至第六步的合成方法得到2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸40。
MS m/z(ESI):608.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,1H),7.97(d,1H),7.54(dd,1H),7.41(t,1H),7.29(dd,1H),7.24–7.15(m,2H),6.96(t,1H),5.67(d,1H),5.20–5.11(m,1H),4.88–4.79(m,1H),4.74–4.65(m,1H),4.53–4.43(m,1H),4.41–4.31(m,1H),3.97(d,1H),3.88(d,1H),2.98–2.91(m,1H),2.87–2.79(m,1H),2.75–2.62(m,2H),2.49–2.41(m,1H),2.25–2.07(m,2H),1.73–1.59(m,2H),1.54–1.41(m,1H),1.37–1.29(m,1H).
实施例41
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000107
第一步
1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯
以2-溴-5-氯苯酚41a为原料，参考实施例36第一步的合成方法得到1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯41b。
MS m/z(ESI):223.9[M+1].
第二步
4-氯-2-(甲氧基-d3)<α-2H>苯(甲)醛
以1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯41b为原料，参考实施例40第一步的合成方法得到4-氯-2-(甲氧基-d3)<α-2H>苯(甲)醛41c。
MS m/z(ESI):175.0[M+1].
第三步
4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
以4-氯-2-(甲氧基-d3)<α-2H>苯(甲)醛41c为原料，参考实施例40第二步的合成方法得到4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯41d。
MS m/z(ESI):476.2[M+1].
第四步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯41d为原料，参考实施例36第三至第六步的合成方法得到
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸41。
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.14–8.04(m,2H),7.31(d,1H),7.20–7.13(m,2H),7.05(d,1H),6.96–6.87(m,2H),5.36(d,1H),5.29–5.24(m,1H),5.03–4.93(m,1H),4.82–4.75(m,1H),4.65–4.55(m,1H),4.45–4.36(m,1H),4.20(d,1H),4.10(d,1H),3.23–3.15(m,1H),3.09–3.02(m,1H),2.91–2.86(m,1H),2.81–2.72(m,1H),2.57–2.37(m,3H),1.88–1.78(m,2H),1.71–1.63(m,1H),1.59–1.52(m,1H).
实施例42
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000108
第一步
4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛
4-氯-2-氟-1-碘-苯42a(5g,19.50mmol)和甲苯(50mL)加入到100mL烧瓶中，在-30℃下加入异丙醇氯化镁(12.9mL,3M,38.99mmol)，反应液在-20℃下反应2h。然后N,N-二甲基甲酰胺-D7(3.12g,38.99mmol)加入到反应液中，继续0℃反应1小时。停止反应，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，加水(50mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛42b(2.7g)，产率：86.79％。
MS m/z(ESI):160.0[M+1].
第二步
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛42b(1.5g,9.40mmol),4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯Im-7(3.00g,9.40mmol)和四氢呋喃(40mL)加入到100mL烧瓶中，在0℃下加入氢化钠(1.13g,28.20mmol,60％purity)，然后反应液在25℃下反应3h。停止反应，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯42c(3g)，产率：69.23％。
MS m/z(ESI):461.1[M+1].
第三步
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯42c(3g,6.51mmol)和异丙醇(50mL)加入到250mL烧瓶中，在0℃下加入硼氢化钠(369.33mg,9.76mmol)。然后反应液在20℃反应3小时。停止反应，反应液用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题产物4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯42d(3g)，产率：99.56％。
MS m/z(ESI):463.1[M+1].
第四步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯42d(3g,6.48mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)加入到100mL烧瓶中，在25℃下加对甲苯磺酸(1.67g,9.72mmol)。然后反应液在50℃反应4小时。停止反应，反应液用水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得标题产物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸叔丁酯42e(1.7g,)，产率：58.96％。
MS m/z(ESI):445.1[M+1].
第五步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸叔丁酯42e(1.7g,3.82mmol)和二氯甲烷(25mL)加入到100mL烧瓶中，在0℃下加入4A分子筛(1.7g)和三氟化硼乙醚(1.36g,9.55mmol)。然后反应液在0℃下反应2小时。停止反应，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，加水(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到标题产物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶42f(1.3g)，产率：98.67％。
MS m/z(ESI):345.1[M+1]
第六步
2-((4-(-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶42f(1.3g,3.77mmol)和乙腈(15mL)加入到100mL烧瓶中，在25℃下加入碳酸钾(1.04g,7.54mmol)和(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯Im2(1.11g,3.77mmol)。然后反应液在25℃下反应10小时。停止反应，反应液用水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油 醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-((4-(-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯42g(1.7g,)，产率：74.65％。
MS m/z(ESI):604.2[M+1]
第七步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
将2-((4-(-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯42g手性拆分得到
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯42h。
拆分条件：D-H 4.6*250
Hexane:EtOH:MeOH:DEA＝70:15:15:0.1％
F＝1mL T＝35℃
第八步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯42h(100mg,165.54μmol)和甲醇(2mL)加入到25mL烧瓶中，将氢氧化锂(39.64mg,1.66mmol)溶于水(1mL)中在25℃下滴加入到反应液中。然后反应液在25℃下反应1小时。停止反应，反应液用甲酸淬灭(0.1mL)，加水(2mL)，用二氯甲烷(2mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用prep-HPLC纯化所得残余物得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸42(70mg)，产率：71.66％。
MS m/z(ESI):590.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.08(d,1H),7.96(d,1H),7.52(dd,1H),7.34(t,1H),7.27(dd,1H),7.05(dd,1H),6.98(dd,1H),6.85(t,1H),6.75(d,1H),5.91(d,1H),5.18–5.11(m,1H),4.87–4.80(m,1H),4.72–4.65(m,1H),4.53–4.43(m,1H),4.39–4.31(m,1H),3.96(d,1H),3.87(d,1H),3.01–2.90(m,1H),2.89–2.79(m,1H),2.77–2.61(m,2H),2.48–2.45(m,1H),2.27–2.08(m,2H),1.73–1.61(m,2H),1.54–1.42(m,1H),1.42–1.34(m,1H).
实施例43
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000109
第一步
1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯
将2-溴-5-氯苯酚43a(10g,48.20mmol)、氘代碘甲烷(10.48g,72.30mmol)、无水碳酸钾(13.33g,96.41mol)分散于DMF(100mL)中。将反应液加热至50℃，剧烈搅拌反应12小时。停止反应，将反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯43b(10g)，产率：92.5％。
MS m/z(ESI):223.9[M+1].
第二步
4-氯-2-(甲氧基-d3)苯甲醛-d
将1-溴-4-氯-2-(甲氧基-d3)苯43b(1.6g,7.13mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，抽换氮气后，在-78℃下向其中缓慢滴加n-BuLi(2.5M,3.42mL)。滴加完毕后，在-78℃下维持搅拌1小时，然后向其中滴加N,N-二甲基甲酰胺-D7(856.71mg,10.69mmol)。反应体系继续搅拌3小时并自然升至室温。向其中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应后，乙酸乙酯萃取(30mL X 3)，饱和食盐水洗涤(30mL X 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得白色固体4-氯-2-(甲氧基-d3)-苯甲醛-d 43c(1.2g,6.87mmol)，产率：96.42％。
MS m/z(ESI):175.0[M+1].
第三步
叔-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1- 羧酸酯
将4-氯-2-(甲氧基-d3)-苯甲醛-d 43c(700mg,4.01mmol)以及叔丁基-4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯Im-7(1.28g,4.01mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，在冰水浴中，向其中分批加入氢化钠(481.05mg,12.03mmol,60％purity)。反应体系先在冰水浴中搅拌0.5小时后，置于室温20℃下，搅拌2.5小时。待反应完毕后，滴加水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，饱和食盐水洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得到标题产物叔-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯43d(1.5g)。产率：78.6％
MS m/z(ESI):476.2[M+1].
第四步
叔-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-1-羟基烯丙基-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯
将叔-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙烯酰-3-d-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯43d(1.4g,2.94mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在室温中，向其中分批次加入硼氢化钠(333.82mg,8.82mmol)。反应体系在室温下，搅拌2小时。待反应完毕后，滴加水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)，饱和食盐水洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题产品叔-丁基
(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-1-羟基烯丙基-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯43e(1.4g)。
MS m/z(ESI):478.2[M+1].
第五步
叔-丁基4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸酯
将叔-丁基(E)-4-(3-(3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-1-羟基烯丙基-3-d)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸酯43e(1.40g,2.93mmol,)溶于二氯甲烷(20mL)中，向其中加入对甲基苯磺酸(151.62mg,880.49μmol)。反应体系在室温下搅拌3小时。待反应完毕后，直接浓缩溶剂得粗品。粗品用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得到标题产物叔-丁基4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸酯43f(600mg,1.30mmol)，产率44.4％
MS m/z(ESI):460.2[M+1].
第六步
4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶
将叔-丁基4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-羧酸酯43f(260mg,565.22μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴中向其中加入4A o 分子筛(260mg)以及三氟化硼乙醚(240.66mg,1.70mmol)。反应体系在冰水浴中继续搅拌1小时。待反应完毕后滴加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(20mL x 3)，饱和食盐水洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶43g(200mg)。
MS m/z(ESI):360.2[M+1].
第七步
甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯
将4-(2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶43g(200mg,555.74μmol，crude)，(S)-2-(氯甲基)-3-(噁丁环-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯Im-2(180.17mg,611.31μmol)以及碳酸钾(230.42mg,1.67mmol)溶于乙腈(10mL)中。反应体系置于油浴60℃下搅拌4小时。待反应完毕后，加水(10mL)稀释反应液，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，饱和食盐水洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化，再将纯化所得样品送手性HPLC制备分离，得到标题产物甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯43h(100mg,161.5μmol,)，产率：29.1％。
MS m/z(ESI):619.2[M+1].
第八步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
将甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸酯43h(100mg,161.5μmol)、氢氧化锂(38.8mg,1.62mmol)溶于9mL THF、水和甲醇(4:4:1)的混合溶剂中，搅拌反应3小时。停止反应，加甲酸调节pH＝6，减压浓缩反应液，制备HPLC纯化所得残余物，得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸43(60mg)，产率：61.5％。
MS m/z(ESI):605.2[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.08(d,1H),7.96(d,1H),7.22(d,1H),7.14(d,1H),7.02(d,1H),6.99–6.91(m,2H),6.82(t,1H),6.66(d,1H),5.86(d,1H),5.17–5.11(m,1H),4.86–4.77(m,1H),4.73–4.65(m,1H),4.51–4.45(m,1H),4.38–4.30(m,1H),3.97–3.84(m,2H),2.98–2.91(m,1H),2.87–2.81(m,1H),2.76–2.64(m,2H),2.47–2.45(m,1H),2.24–2.09(m,2H),1.70–1.64(m,2H),1.50–1.38(m,2H).
实施例44
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000110
第一步
1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d
以4-氯-2-氟<α-2H>苯(甲)醛44a和1-(3-溴-2-羟基苯基)乙烷-1-酮为原料，参考实施例1第一步的合成方法得到1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d 44b。
MS m/z(ESI):355.9[M+1].
第二步
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d 44b为原料，参考实施例33的合成方法得到2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸44。
MS m/z(ESI):608.1[M+1].
实施例45
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000111
第一步
1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d
以4-氯-2-(甲氧基-d3)<α-2H>苯(甲)醛45a和1-(3-溴-2-羟基苯基)乙烷-1-酮为原料，参考实施例1第一步的合成方法得到1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d 45b。
MS m/z(ESI):371.0[M+1].
第二步
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
以1-(3-溴-2-羟基苯基)-3-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)丙-2-烯-1-酮-3-d 45b为原料，参考实施例33的合成方法得到2-((4-((S)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-3-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸45。
MS m/z(ESI):623.2[M+1].
实施例46
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000112
以中间体Im1为原料参考实施例40得到产品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):607.2[M+1].
实施例47
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000113
以中间体Im1为原料参考实施例42得到产品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):589.2[M+1].
实施例48
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
方法一
参考实施例42得到产品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
方法二
Figure PCTCN2022110017-appb-000114
第一步
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰基)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-(3-乙酰基-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯Im7(20.3g,63.56mmol)和四氢呋喃(300mL)加入到1000mL烧瓶中，在0℃下冷却10分钟，加入氢化钠(7.63g,190.67mmol,60％purity)。然后4-氯-2-氟苯甲醛48a(10.08g,63.56mmol)溶于THF(100mL)并通过恒压滴液漏斗持续20分钟缓慢滴入反应液中。加毕后，升至25℃反应2小时。停止反应，反应液用饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭，加水(50mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，加入乙酸乙酯(60mL)，打浆(搅拌15分钟)，过滤，滤饼以石油醚(30mL)洗涤，干燥，得标题产物4-(3-(3-(4- 氯-2-氟苯基)丙烯酰基)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯48b(15.2g)，产率：52.00％。
MS m/z(ESI):460.1[M+1].
第二步
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酰基)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯48b(25g,54.36mmol)和异丙醇(500mL)加入到1000mL烧瓶中，在0℃下加入硼氢化钠(3.08g,81.53mmol)。然后反应液在20℃反应3小时。停止反应，反应液用水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题产物4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯48c(25g)，产率：99.56％。
MS m/z(ESI):462.1[M+1].
第三步
4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
4-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)-1-羟基烯丙基)-2-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯48c(25g,54.12mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(300mL)加入到500mL烧瓶中，在25℃下加对甲苯磺酸(13.98g,81.18mmol)。然后反应液在50℃反应4小时。停止反应，反应液用水(200mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得标题产物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯48d(13g)，产率：54.11％。
MS m/z(ESI):444.1[M+1].
第四步
(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯48d手性分离得到(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯48e
拆分条件
OD-H 4.6*150
Hexane：IPA:DEA＝90:10:0.1％
F＝1mL T＝35℃
MS m/z(ESI):444.1[M+1].
第五步
(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶
(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯48e(2.55g,5.74mmol)和二氯甲烷(50mL)加入到100mL烧瓶中，在0℃下加入4A分子筛(2.55g)和三氟化硼乙醚(2.04g,14.36mmol)。然后反应液在0℃下反应2小时。 停止反应，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，加水(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到标题产物(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶48f(1.97g,)，产率：100％。
MS m/z(ESI):344.1[M+1]
第六步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶48f(1.97g,5.73mmol)和乙腈(50mL)加入到100mL烧瓶中，在25℃下加入碳酸钾(1.58g,11.46mmol)和(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯Im2(1.69g,5.73mmol)。然后反应液在25℃下反应10小时。停止反应，反应液用水溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯48g(3.1g,)，产率：89.71％。
MS m/z(ESI):603.2[M+1]
第七步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯48g(3.1g,5.14mmol)和甲醇(25mL)加入到100mL烧瓶中，将氢氧化锂(1.23g,51.40mmol)溶于水(10mL)中在25℃下滴加入到反应液中。然后反应液在25℃下反应1小时。停止反应，反应液用甲酸淬灭(1mL)，加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用prep-HPLC制备纯化所得残余物得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸48(2.1g,)，产率：69.35％。
MS m/z(ESI):589.1[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.14–8.03(m,2H),7.40(t,1H),7.25(dd,1H),7.15(dd,1H),7.05(dd,1H),6.92(dd,1H),6.84(t,1H),6.68(dd,1H),6.21(dd,1H),5.82(dd,1H),5.30–5.24(m,1H),5.03–4.93(m,1H),4.85–4.81(m,1H),4.64–4.54(m,1H),4.45–4.35(m,1H),4.23(d,1H),4.13(d,1H),3.25–3.18(m,1H), 3.12–3.05(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.83–2.70(m,1H),2.57–2.38(m,3H),1.88–1.78(m,2H),1.78–1.63(m,1H),1.59–1.51(m,1H).
实施例49
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000115
参考实施例41得到产品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-4-氟-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
实施例50
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000116
参考实施例43得到产品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-(甲氧基-d3)苯基)-2H-色烯-8-基-2-d)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):604.2[M+1].
实施例51
2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000117
以4-氰基-2-氟苯甲醛和中间体Im-2为原料参考实施例42得到产品2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
MS m/z(ESI):580.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.13–8.02(m,2H),7.71–7.57(m,2H),7.55–7.49(m,1H),7.15–7.02(m,1H),6.97–6.91(m,1H),6.92–6.83(m,1H),6.73–6.64(m,1H),6.33–6.25(m,1H),5.89–5.80(m,1H),5.37–5.18(m,1H),5.05–4.92(m,1H),4.84–4.79(m,1H),4.72–4.58(m,1H),4.52–4.39(m,1H),4.35–4.19(m,2H),3.29–3.25(m,1H),3.21–3.12(m,1H),3.02–2.86(m,1H),2.82–2.69(m,1H),2.65–2.42(m,3H),1.98–1.72(m,3H),1.68–1.59(m,1H).
实施例52
2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)--1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000118
以4-氰基-2-氟苯甲醛和中间体Im-1为原料参考实施例42得到产品2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)--1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):579.2[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(d,1H),7.95(dd,1H),7.79(dd,1H),7.70(dd,1H),7.62(d,1H),7.52(t,1H),7.07(dd,1H),6.99(dd,1H),6.87(t,1H),6.75(dd,1H),6.33(dd,1H),5.93(dd,1H),5.11–5.00(m,1H),4.85–4.71(m,1H),4.67–4.58(m,1H),4.52–4.44(m,1H),4.42–4.31(m,1H),3.92(d,1H),3.75(d,1H),3.04–2.92(m,1H),2.83–2.62(m,3H),2.46–2.38(m,1H),2.23–2.02(m,2H),1.73–1.56(m,2H),1.48–1.34(m,2H).
实施例53
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000119
以Im-1为原料参考实施例48得到产品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
MS m/z(ESI):588.2[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.30(s,1H),7.96(dd,1H),7.66(d,1H),7.40(t,1H),7.25(s,1H),7.16(d,1H),7.04(dd,1H),6.92(dd,1H),6.83(d,1H),6.68(dd,1H),6.23–6.19(m,1H),5.83(dd,1H),5.27–5.20(m,1H),4.85–4.80(m,1H),4.74–4.62(m,2H),4.48–4.41(m,1H),4.05(d,1H),3.95(d,1H),3.12–3.05(m,1H),2.94–2.77(m,3H),2.55–2.46(m,1H),2.39–2.25(m,2H),1.82–1.73(m,2H),1.66–1.50(m,2H).
实施例54
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022110017-appb-000120
参考实施例48得到产品2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):603.2[M+1].
实施例55
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲腈
Figure PCTCN2022110017-appb-000121
第一步
(S)-2-溴-4-硝基-5-((噁丁环-2-基甲基)氨基)吡啶1-氧化物
以2-溴-5-氟-4-硝基吡啶N-氧化物为原料参考中间体Im-1第一步得到产物(S)-2-溴-4-硝基-5-((噁丁环-2-基甲基)氨基)吡啶1-氧化物。
MS m/z(ESI):303.9[M+1].
第二步
(S)-6-溴-N3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)吡啶-3,4-二胺
室温下，将((S)-2-溴-4-硝基-5-((噁丁环-2-基甲基)氨基)吡啶1-氧化物(1g,3.28mmol)和Zn粉(2.1g,32.8mmol)溶于甲醇中(25mL)，然后滴加醋酸(985mg,16.4mmol)，加热至60℃搅拌2小时。冷却至室温，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠调至pH＝7，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到标题产物(S)-6-溴-N3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)吡啶-3,4-二胺(804mg)，产率：95％。
MS m/z(ESI):258.0[M+1].
第三步
(S)-4-氨基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲腈
室温下，将(S)-6-溴-N3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)吡啶-3,4-二胺(500mg,1.94mmol),RuPhos-Pd-G3(324.5mg,0.39mmol)，X-Phos(186mg,0.39mmol)和Zn(CN) 2(458mg,3.9mmol)溶于NMP中(15mL)，氮气置换三次，加热至130℃搅拌0.5小时。冷却至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物(S)-4-氨基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲腈(345mg)，产率：87.1％。
MS m/z(ESI):205.1[M+1].
第四步
(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈
以(S)-4-氨基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)吡啶甲腈为原料参考中间体Im-2第三步得到产物(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。
MS m/z(ESI):263.0[M+1].
第五步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈
以(S)-2-(氯甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈和(R)-4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶为原料参考实施例48第六步得到产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈。
MS m/z(ESI):570.2[M+1].
第六步
甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-碳酰亚胺酸酯
室温下，将2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(500mg,0.88mmol)溶于甲醇中(15mL)，加入甲醇钠(95mg,1.76mmol)，室温搅拌24小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到标题产物甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-碳酰亚胺酸酯(450mg)，产率：85％。
MS m/z(ESI):602.2[M+1].
第七步
5-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将甲基2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-碳酰亚胺酸酯(100mg,0.17mmol)和2-肼基-2-氧代乙酰胺(35mg,0.34mmol)溶于正丁醇中(5mL)，加入DIEA(66mg,0.51mmol)，用氮气置换三次并在氮气保护下120℃反应16小时。冷却至室温，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系二氯甲烷和甲醇纯化所得残余物得到标题产物5-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(67mg)，产率：60％。
MS m/z(ESI):655.2[M+1].
第八步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲腈
将5-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(50mg,0.076mmol)和DIEA(30mg,0.23mmol)溶于DCM中，加入TFAA(24mg,0.11mmol)，室温搅拌10分钟。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用prep-HPLC制备纯化所得残余物得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲腈(12mg)，产率：25％。
MS m/z(ESI):637.2[M+1].
实施例56
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure PCTCN2022110017-appb-000122
第一步
(Z)-2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒
将2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲腈(50mg,0.088mmol)，DIEA(57mg,0.44mmol)和盐酸羟胺(12mg,0.18mmol)溶于乙醇(5mL)中，90℃搅拌2小时。过滤，固体旋干得到标题产物(Z)-2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(21.2mg)，产率：40％。
MS m/z(ESI):603.2[M+1].
第二步
3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑
将(Z)-2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-3 -(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(50mg,0.083mmol)，三氟乙酸酐TFAA(87mg,0.42mmol)溶于THF(5mL)中，60℃搅拌2小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系二氯甲烷和甲醇纯化所得残余物得到标题产物(3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑(41.3mg)，产率：73％。
MS m/z(ESI):681.2[M+1].
第三步
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
将(3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑(50mg,0.073mmol)，2滴水合肼溶于DMF(2mL)中，室温搅拌2小时。过滤，旋干，用prep-HPLC制备纯化所得残余物得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(21mg)，产率：42％。
MS m/z(ESI):680.2[M+1].
实施例57
3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮
Figure PCTCN2022110017-appb-000123
将(Z)-2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-N'-羟基-3-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲脒(50mg,0.083mmol)，CDI(27mg,0.166mmol)溶于DMF(2mL)中，80℃搅拌2小时。过滤，旋干，用prep-HPLC制备纯化所得残余物得到标题产物3-(2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)氧杂环丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮(20.9mg)，产率：40％。
MS m/z(ESI):629.2[M+1].
实施例58
2-((4-((R)-2-(4-氨基甲酰-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000124
2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(100mg,172.52μmol)和乙醇(5mL)加入到25mL烧瓶中，将氢氧化钾(96.79mg,1.73mmol)溶于水(1mL)中在25℃下滴加入到反应液中。然后反应液在80℃下反应2小时。停止反应，冷至25℃，反应液用甲酸淬灭(0.1mL)，加水(2mL)，用二氯甲烷(2mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用prep-HPLC纯化所得残余物得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氨基甲酰-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(40mg)，产率：38.79％。
MS m/z(ESI):598.2[M+1]
实施例59
2-((4-((R)-2-(4-氨基甲酰-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000125
2-((4-((R)-2-(4-氰基-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(100mg,172.82μmol)和乙醇(5mL)加入到25mL烧瓶中，将氢氧化钾(96.96mg,1.73mmol)溶于水(1mL)中在25℃下滴加入到反应液中。然后反应液在80℃下反应2小时。停止反应，冷至25℃，反应液用甲酸淬灭(0.1mL)，加水(2mL)，用二氯甲烷(2mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用prep-HPLC纯化所得残余物得到标题产物2-((4-((R)-2-(4-氨基甲酰-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(35mg)，产率：33.94％。
MS m/z(ESI):597.2[M+1]
实施例60
2-((4-((R)-2-(4-(二甲基氨基甲酰)-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000126
第一步
3-氟-4-甲酰基-N,N-二甲基苯酰胺
将3-氟-4-甲酰基苯甲酸(5g,29.74mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，然后将二甲胺(1.34g,29.74mmol)、HATU(11.30g,29.74mmol)、DIEA(3.84g,29.74mmol)加入到反应中。反应加在25℃搅拌反应8小时。停止反应，加水(50mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物，得到标题产物3-氟-4-甲酰基-N,N-二甲基苯酰胺(4.5g)，产率：77.52％。
MS m/z(ESI):196.0[M+1].
第二步
2-((4-((R)-2-(4-(二甲基氨基甲酰)-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以3-氟-4-甲酰基-N,N-二甲基苯酰胺为原料参考实施例48得目标产物2-((4-((R)-2-(4-(二甲基氨基甲酰)-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):625.2[M+1].
实施例61
2-((4-((R)-2-(4-(环丙羰基)-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure PCTCN2022110017-appb-000127
第一步
(R)-4-(2-(4-(环丙羰基)-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
(R)-4-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1g,2.30mmol)和四氢呋喃(20mL)加入到100mL烧瓶中，在0℃下加入环丙基溴化镁(2.3mL,1M,2.30mmol)，反应液在80℃下反应12h。反应液冷至0℃，然后将2N的盐酸(2mL)加入到反应液中，继续0℃反应2小时。然后用碳酸氢钠饱和溶液中和。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系石油醚和乙酸乙酯纯化所得残余物得到标题产物(R)-4-(2-(4-(环丙羰基)-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.6g)，产率：54.59％。
MS m/z(ESI):478.2[M+1]
第二步
2-((4-((R)-2-(4-(环丙羰基)-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
以(R)-4-(2-(4-(环丙羰基)-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯为原料参考实施例48第五至第七步得目标产物2-((4-((R)-2-(4-(环丙羰基)-2-氟苯基)-2H-色烯-8-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-噁丁环-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸
MS m/z(ESI):622.2[M+1].
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、本发明化合物刺激人GLP1受体稳转细胞株产生cAMP能力的测定
1.实验目的：
该测试例的目的是测试化合物激活细胞表面人GLP-1受体的能力。激动后刺激生成AMP的EC 50表征化合物对人GLP-1受体的激活能力。
2.实验试剂和仪器：
2.1实验仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1)；
移液器(Eppendorf&Rainin)。
2.2实验试剂：
DMEM/F12培养基购自Gibco，货号11330032；
酪蛋白购自Sigma，货号C3400；
384孔板购自Sigma，货号CLS4514；
IBMX购自Sigma，货号I7018；
Cisbio cAMP-Gs Dynamic kit购自Cisbio，货号62AM4PEC。
3.实验方法：
从液氮罐中取出冻存的人GLP1受体稳转细胞株CHO-K1/GLP-1R/CRE-luc，放入37℃水浴锅中快速融化，用DMEM/F12培养基重悬，离心后清洗一遍细胞，使用实验缓冲液即含0.1％酪蛋白的DMEM/F12培养基重悬，使用实验缓冲液调整细胞密度，以2500个细胞/5μL/孔的密度铺于384孔板，然后每孔加入2.5μL缓冲液配制的IBMX工作液，IBMX终浓度为0.5mM，以及2.5μL梯度稀释的化合物样品(1000nM起始，3倍稀释，11个浓度)，1000rpm离心1min，震荡30秒混匀，室温静置孵育30分钟。使用Cisbio cAMP-Gs Dynamic kit进行检测，将cAMP-d2和Anti-cAMP-Eu 3+-Cryptate分别用cAMP Lysis&Detection Buffer稀释20倍混匀。每孔加入5μL稀释后的cAMP-d2溶液，再加入5μL稀释后的Anti-cAMP-Eu3 +-Cryptate溶液，震荡30秒混匀，室温避光孵育1小时。使用Biotek Synergy H1酶标仪进行HTRF的信号读取，激发波长为320nm，发射波长为620nm和665nm。
4.实验数据处理方法：
计算信号比值(665nm/620nm*10,000)，并在GraphPad Prism 6中将信号比值与样品浓度使用四参数方程进行非线性拟合，得出EC 50值。
5.实验结果：
表1
实施例 EC 50(nM)
1 0.13
2-A 0.07
3 0.06
23-A 0.07
24-A 0.05
40 0.1
41 0.04
42 0.07
43 0.05
47 0.08
48 0.03
49 0.08
52 0.05
53 0.06
6.实验结论
通过以上方案得出，本发明实施例化合物刺激人GLP1受体稳转细胞株产生cAMP的实验中，显示出良好的生物活性。
二、本发明化合物单次给药对GLP-1R人源化小鼠腹腔糖耐量的影响
1.试验目的：
评价本发明化合物单次给药在GLP-1R人源化C57BL/6小鼠的腹腔糖耐量(ipGTT)实验中对血糖变化的影响。
2.实验材料：
C57BL/6_hGLP-1R，雄性，5-8周；超净工作台；电子天平；活力型血糖仪；葡萄糖。
3实验操作及数据处理：
3.1、实验前一天，根据动物体重进行随机分组，每组5只。所有动物撤去粮食过夜禁食，至给药时禁食16h以上；
3.2、使用纯水配制0.2g/mL的葡萄糖溶液，经0.22μm滤膜过滤后备用；
3.3、测试当天，给药前通过剪尾法依次测量每只动物血糖值，记为Baseline值；
血糖测试方法：将小鼠置于保定器内，用酒精棉球消毒尾尖部位，然后用剪刀剪去少许尾尖，弃去第1滴血后，将第2滴血滴至准备好的血糖试纸上检测血糖值；
3.4、根据动物体重进行给药并记录每只动物给药时间。给药1h后，依次测量每只动物的血糖值，记为0min血糖值；
3.5、随后根据当天体重，立即腹腔注射纯水或葡萄糖溶液，体积为10mL/kg，葡萄糖剂量为2g/kg；
3.6、在纯水或葡萄糖溶液注射15、30、60、90和120min后分别测量每只小鼠的血糖值并记录时间和数据；
3.7、测试结束后，所有动物恢复进食。
3.8、数据处理：
绘制血糖(BG)-时间曲线，并计算血糖-时间曲线下面积，计算公式：
AUC(mmol/L.hr)＝(BG0+BG15)×0.25/2+(BG15+BG30)×0.25/2+(BG30+BG60)×0.5/2+(BG60+BG90)×0.5/2+(BG90+BG120)×0.5/2。
注：BG0、BG15、BG30、BG60、BG90和BG120分别代表给糖前(0min)、给糖后15、30、60、90和120min时的血糖值。
根据每个时间点的平均血糖值和血糖AUC计算各时间点和AUC的血糖下降率，计算公式：血糖下降率＝(给药组血糖/AUC－模型对照组血糖/AUC)/模 型对照组血糖/AUC×100％。
4实验结果：
Figure PCTCN2022110017-appb-000128
5.实验结论
根据上述实验结果可以看出，本发明实施例化合物能够有效地降低小鼠血糖。
三、本发明化合物长期给药对高脂饲料喂养的GLP-1R人源化小鼠体重和摄食的影响
1.实验目的：
该测试目的在于评价化合物长期给药对高脂饲料喂养的GLP-1R人源化C57BL/6小鼠的体重和摄食的影响。
2.实验试剂和仪器
C57BL/6_hGLP-1R，雄性，5-8周；60％高脂饲料(HFD)；超净工作台；电子天平。
3.实验方法
3.1高脂饲料开始喂养当天，将C57BL/6小鼠根据体重随机分成两组，第一组为Blank，7只，喂养正常对照饲料，剩余动物为造模组，喂养高脂饲料，持续到实验终点。
3.2 HFD喂养第8周，将造模组动物根据体重随机分组，每组7只，第一组为Vehicle组(Vehicle：0.5％CMC-Na+1％Tween 80)，给予溶媒；剩余组为给药组；给药方案：口服给予相应化合物，给药周期为14天，每天一次，给药剂量为10mg/kg，给药体积为10mL/kg。Blank组继续喂养正常饲料，不做任何给药操作。
3.3给药当天定义为Day 0。
3.4每次给药时，动物进行称重并记录数据，根据体重进行口服给药，给药体积为10mL/kg。
3.5从实验第0天开始，每三天一次，测量各组小鼠摄食量，具体为每次称重给药后更换饲料并记录添加和剩余量。
3.6 Day 14终点当天，根据分组顺序依次安乐死所有小鼠，解剖取出肝脏并称重。
4.实验数据处理及统计分析
对给药后小鼠的体重和体重变化率进行汇总和统计分析。体重变化率计算：(BWt-BW0)/BW0×100％。BWt表示实验第t天的小鼠体重，BW0表示实验第0天的小鼠体重。
摄食量计算：(添加量(g)-剩余量(g))/每笼动物数量，累计摄食量为给药期间每只动物每天摄食量的总和。
实验数据用GraphPad Prism软件分析。两组之间比较采用t-test方法检验。三组或多组间比较用one-way ANOVA方法检验。
5.实验结果
Figure PCTCN2022110017-appb-000129
Figure PCTCN2022110017-appb-000130
6.实验结论
根据上述实验结果可以看出，本发明实施例化合物长期给药对高脂饲料喂养的GLP-1R人源化C57BL/6小鼠具有较好地降体重效果。
四、SD大鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以SD大鼠为受试动物，研究以下化合物实施例，在50mg/kg剂量下口服给药在大鼠体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
溶媒配方：0.5％CMC-Na(1％吐温80)；
本发明实施例，自制。
2.2试验动物：
SD大鼠每组3只，雄性。
2.3给药：
SD大鼠每组3只，雄性，禁食一夜后分别PO，剂量为50mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.4样品采集：
大鼠给药前和给药后，在0、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用颈静脉采血0.2mL，置于EDTA-K 2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存，给药后4h进食。
2.5样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.6液相分析
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为甲醇
●流速：1.0mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
Figure PCTCN2022110017-appb-000131
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 8.2计算得到。
4.试验结果
化合物 t max(h) C max(ng/mL) AUC 0-t(ng/mL*h) AUC0-∞(ng/ml*h) t 1/2(h)
实施例2-A 2.0 7157 35755 35838 3.1
实施例40 1.0 2303 10311 10831 2.0
实施例48 2.0 6403 19084 19114 3.8
实施例52 1.0 9397 12550 12555 1.6
实施例53 0.5 7980 21532 21556 2.0
5.实验结论：
从表中大鼠药代实验结果可以看出，50mg/kg剂量下，本发明实施例化合物 表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度C max都表现良好。

Claims (15)

  1. 通式(I’)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2022110017-appb-100001
    Figure PCTCN2022110017-appb-100002
    为单键或双键；
    环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；或者，环B不存在；
    环C选自芳基或杂芳基，优选苯基或吡啶基；
    L 1选自键、亚烯基、亚炔基、-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) n1O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1O(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) n1S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(CR aaR bb) n2-、-(CR aaR bb) n1(CH 2) n2NR cc-、-(CH 2) n1NR aa(CR bbR cc) n2-、-(CH 2) n1C(O)(CR aaR bb) n2-、-(CH 2) n1NR aaC(O)(CR aaR bb) n2-、-(CH 2) n1P(O)R aa-、-(CH 2) n1S(O) m1-、-(CH 2) n1S(O) m1NR aa-、-(CH 2) n1NR aaS(O) m1-或-(CH 2) n1C(O)NR aa-；
    R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
    或者，R aa、R bb和R cc中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    L 2选自键、亚烯基、亚炔基、-(CH 2) n3-、-(CH 2) n3(CR a1R b1) n4-、-(CR a1R b1) n3O(CH 2) n4-、-(CH 2) n3O(CR a1R b1) n4-、-(CR a1R b1) n3S(CH 2) n4-、-(CH 2) n3S(CR a1R b1) n4-、-(CR a1R b1) n3(CH 2) n4NR c1-、-(CH 2) n3NR a1(CR b1R c1) n4-、-(CH 2) n3C(O)(CR a1R b1) n4-、-(CH 2) n3NR a1C(O)(CR a1R b1) n4-、-(CH 2) n3P(O)R a1-、-(CH 2) n3S(O) m2-、-(CH 2) n3S(O) m2NR a1-、-(CH 2) n3NR a1S(O) m2-或-(CH 2) n3C(O)NR a1-；
    R a1、R b1和R c1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
    或者，R a1不存在；
    或者，R a1、R b1和R c1中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    L 3选自键、亚烯基、亚炔基、-(CH 2) n5-、-(CH 2) n5(CR a2R b2) n6-、-(CR a2R b2) n5O(CH 2) n6-、-(CH 2) n5O(CR a2R b2) n6-、-(CR a2R b2) n5S(CH 2) n6-、-(CH 2) n5S(CR a2R b2) n6-、-(CR a2R b2) n5(CH 2) n6NR c2-、-(CH 2) n5NR a2(CR b2R c2) n6-、-(CH 2) n5C(O)(CR a2R b2) n6-、-(CH 2) n5NR a2C(O)(CR a2R b2) n6-、-(CH 2) n5P(O)R a2-、-(CH) n(CH 2) n5S(O) m3-、-(CH 2) n5S(O) m3NR a2-、-(CH 2) n5NR a2S(O) m3-或-(CH 2) n5C(O)NR a2-；
    R a2、R b2和R c2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选可以进一步被取代；
    或者，R a2不存在；
    W选自CR m或N；
    R m选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    L 4选自键、-(CH 2) n7-、-(CH 2) n7(CR a3R b3) n8-、-(CR a3R b3) n7O(CH 2) n8-、-(CH 2) n7O(CR a3R b3) n8-、-(CR a3R b3) n7S(CH 2) n8-、-(CH 2) n7S(CR a3R b3) n8-、-(CR a3R b3) n7(CH 2) n8NR c3-、-(CH 2) n7NR a3(CR b3R c3) n8-、-(CH 2) n7C(O)(CR a3R b3) n8-、-(CH 2) n7NR a3C(O)(CR a3R b3) n8-、-(CH 2) n7P(O)R a3-、-(CH 2) n7S(O) m4-、-(CH 2) n7S(O) m4NR a3-、-(CH 2) n7NR a3S(O) m4-或-(CH 2) n7C(O)NR a3-；
    R a3、R b3和R c3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    或者，R a3、R b3和R c3中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 1各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) n1C(O)R aa或-(CH 2) n1C(O)NR aaR bb，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    或者，任意两个R 1链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、 杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    或者，R 1与L 1链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R 2各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    或者，任意两个R 2链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    或者，R 2与L 1链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    或者，R 2与L 2链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    或者，R 2与R 3链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R 3各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    或者，任意两个R 3可链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    或者，R 3与L 2链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    或者，R 3与L 3链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R 4各自独立的选自氢、氘、卤素、氧代基、氨基、硝基、羟基、C 1-6羧基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R 5选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    M 1为O、S、N、C、(CH) n9、(CH 2) n9O、(CH 2) n9S、(CH 2) n9NH或(CH 2) n9；
    M 2为O、S、N、C、(CH) n10、(CH 2) n10O、(CH 2) n10S、(CH 2) n10NH或(CH 2) n10；
    x为0～12的整数；
    y为0～12的整数；
    z为0～12的整数；
    p为0～4的整数；
    n1～n6各自独立地为0～3的整数；
    n7～n10各自独立地为0～3的整数；
    m1～m3各自独立地为0～2的整数；且
    m4为0～2的整数。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(I)所示：
    Figure PCTCN2022110017-appb-100003
    L 4选自键、-(CH 2) n7-、-(CH 2) n7(CR a3R b3) n8-、-(CR a3R b3) n7O(CH 2) n8-、-(CH 2) n7O(CR a3R b3) n8-、-(CR a3R b3) n7S(CH 2) n8-、-(CH 2) n7S(CR a3R b3) n8-、-(CR a3R b3) n7(CH 2) n8NR c3-、-(CH 2) n7NR a3(CR b3R c3) n8-、-(CH 2) n7C(O)(CR a3R b3) n8-、-(CH 2) n7NR a3C(O)(CR a3R b3) n8-、-(CH 2) n7P(O)R a3-、-(CH 2) n7S(O) m4-、-(CH 2) n7S(O) m4NR a3-、-(CH 2) n7NR a3S(O) m4-或-(CH 2) n7C(O)NR a3-；
    R a3、R b3和R c3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、羧基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    或者，R a3、R b3和R c3中任意两个可链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选的可以进一步被取代；
    R 4各自独立的选自氢、氘、卤素、氧代基、氨基、硝基、羟基、羧基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    R 5选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    M 1为O、S、N、C、(CH) n9、(CH 2) n9O、(CH 2) n9S、(CH 2) n9NH或(CH 2) n9；
    M 2为O、S、N、C、(CH) n10、(CH 2) n10O、(CH 2) n10S、(CH 2) n10NH或(CH 2) n10；
    p为0～4的整数；
    n7～n10各自独立地为0～3的整数；
    m4为0～2的整数。
  3. 根据权利要求1-2任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    环B选自C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
    优选C 3-8环烷基、4-12元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    更优选C 5-8环烷基、含1-3个N、O或S原子的5-10元杂环基、C 6-8芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基；
    进一步优选哌啶基或哌嗪基，更进一步优选哌啶基。
  4. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(II’)所示：
    Figure PCTCN2022110017-appb-100004
    W 1选自CH或N；
    W 2选自CR m5或N；
    R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、-C(O)R aa或-C(O)NR aaR bb；
    R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    R 2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷氧基；
    R 3各自独立地选自氢、氘、氟、甲基、氘代甲基或卤代甲基；
    R m5选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基或C 1-6卤代烷氧基，优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，更优选氢或氘；
    R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、氧代基、C 1-6羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基或取代或未取代的5-6元杂芳基，任选地，所述C 1-6羧基进一步被一个或多个选自卤素和C 1-6烷基的取代基所取代，优选羧基或 -C(O)OCH 3；
    R 5选自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6氰基烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代，优选C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6氰基烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；
    L 1和L 2各自独立地选自键或-(CH 2) n1-，优选键；
    L 3选自键或-(CH 2) n1-，优选-CH 2-；
    L 4选自键或-(CH 2) n7-，优选键或-CH 2-；
    M 1为N、NH、O、S、C或(CH) n9；
    M 2为N、NH、O、S、C或(CH) n10；
    n9或n10各自独立地为0～2的整数。
  5. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(II’-a)或(II’-b)所示：
    Figure PCTCN2022110017-appb-100005
  6. 根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(II)所示：
    Figure PCTCN2022110017-appb-100006
    R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者，任意两个R 1链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者，任意两个R 2链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选的进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10 元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
    或者，任意两个R 4链接形成C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 5选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、羧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6氰基烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    M 1为O、S、N、NH、C、CH或(CH) 2；
    M 2为O、S、N、NH、C、CH或(CH) 2；
    x为0、1、2、3、4或5；
    y为0、1、2、3或4；
    z为0、1、2、3或4；
    p为0、1、2或3。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷氧基，优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，更优选氢、氘、氟、氯、氰基或甲氧基；
    R 2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6卤代烷氧基，优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，更优选氢、氘、氟、氯或甲基；
    R 3各自独立地选自氢、氘或氟，优选氢；
    R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基 或C 1-6卤代烷基，优选羧基；
    R 5选自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代，优选C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代，更优选
    Figure PCTCN2022110017-appb-100007
    L 1，L 2各自独立地选自键或-(CH 2) n1-，优选键；
    L 3选自键或-(CH 2) n1-，优选-CH 2-；
    L 4选自键或-(CH 2) n7-，优选键或-CH 2-。
  8. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基或C 1-6卤代烷氧基，优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，更优选氢、氘、氟、氯、氰基、-OCD 3或甲氧基；
    R 2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6氘代烷氧基或C 1-6卤代烷氧基，优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，更优选氢、氘、氟、氯或甲基；
    R 3各自独立地选自氢、氘或氟，优选氢；
    R 4各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、氧代基、C 1-6羧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基或含有1-4个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基，任选地，所述C 1-6羧基或含有1-4个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基，进一步被一个或多个选自氧代、卤素、氰基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基的取代基所取代，优选羧基或-C(O)OCH 3；
    R 5选自C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6氰基烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基中的一个或多个取代基所取代，优选C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基，任选地进一步被卤素、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3氰基烷基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基中的一个或多个取代基所取代，更优 选C 3-6环烷基或含1-2个选自N、O或S原子的3-6元杂环基，任选地进一步被卤素、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3氰基烷基或C 1-3卤代烷基中的一个或多个取代基所取代，更进一步优选
    Figure PCTCN2022110017-appb-100008
    L 1，L 2各自独立地选自键或-(CH 2) n1-，优选键；
    L 3选自键或-(CH 2) n1-，优选-CH 2-；
    L 4选自键或-(CH 2) n7-，优选键或-CH 2-。
  9. 根据权利要求4、7或8所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(III)-(III-1)所示：
    Figure PCTCN2022110017-appb-100009
    其中：
    R 5选自C 3-8环烷基或3-8元杂环基，任选地进一步被卤素、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6氰基烷基或C 1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；
    M 1为O、S、N、C、CH或(CH) 2；
    M 2为O、S、N、C、CH或(CH) 2；
    n7为0、1、2或3；
    x为0、1、2、3、4或5；
    y为0、1、2、3或4；
    z为0、1、2、3或4；
    p为0、1、2或3。
  10. 根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基；
    R 2各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基；
    R 3各自独立地选自氢、氘或氟；
    R 4各自独立地选自含有1-4个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基，进一步被一个或多个选自氧代、卤素、氰基、C 1-3烷基和C 1-3卤代烷基的取代基所取代， -(CH 2) nCOOH或-(CH 2) nC(O)OCH 3；
    R 5选自C 3-6环烷基或含1-2个选自N、O或S原子的3-6元杂环基，任选地进一步被卤素、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3氰基烷基或C 1-3卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；
    M 1和M 2各自独立地选自N、CH或(CH) 2；
    n为0、1、2或3。
  11. 根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(V-1)或通式(V-2)所示：
    Figure PCTCN2022110017-appb-100010
    其中：
    R 1各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，优选为氢、氘、氟、氯、甲氧基或-OCD 3；
    R 2各自独立地选自优选氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-3烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3氘代烷氧基或C 1-3卤代烷氧基，优选为氢、氘、氟、氯或甲基；
    R 3各自独立地选自氢、氘或氟，优选为氢；
    M 1为N或CH，优选为N；
    W 2为N或CH，优选为CH；
    x、y和z各自独立地为0、1或2；
    R 5选自
    Figure PCTCN2022110017-appb-100011
    优选为
    Figure PCTCN2022110017-appb-100012
  12. 如下所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，化合物结构如下：
    Figure PCTCN2022110017-appb-100013
    Figure PCTCN2022110017-appb-100014
    Figure PCTCN2022110017-appb-100015
    Figure PCTCN2022110017-appb-100016
    Figure PCTCN2022110017-appb-100017
    Figure PCTCN2022110017-appb-100018
    Figure PCTCN2022110017-appb-100019
    Figure PCTCN2022110017-appb-100020
  13. 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～12任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
  14. 根据权利要求1～12任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求13所述的药物组合物在制备GLP-1受体激动剂药物中的应用。
  15. 根据权利要求1～12任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求13所述的药物组合物在制备治疗代谢性相关疾病的药物中的应用；优选地，所述的代谢性相关疾病选自糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎相关疾病或由糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎引起的其他相关疾病。
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