KR20240042624A - 시클로알켄계 유도체 조절제, 이의 제조 방법 및 응용 - Google Patents

시클로알켄계 유도체 조절제, 이의 제조 방법 및 응용 Download PDF

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Abstract

다환계 유도체 조절제, 이의 제조 방법 및 응용을 제공한다. 특히, 일반식 (I')로 표시되는 화합물, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 포함한 약학적 조성물, 및 대사성 질환 및 관련 질환 치료용 약물의 제조에서 조절제로서의 이의 응용을 제공하되, 일반식 (I')의 각 치환기는 명세서에서의 정의와 동일하다.

Description

시클로알켄계 유도체 조절제, 이의 제조 방법 및 응용
본 발명은 생물의약 분야에 속하는 것으로, 구체적으로 시클로알켄계 유도체 조절제 및 이의 제조 방법 및 응용에 관한 것이다.
당뇨병(diabetes mellitus)은 흔히 볼 수 있는 내분비 및 대사성 질환으로, 다양한 원인으로 인해 대사 장애를 일으켜 다중 시스템 및 다중 기관 손상을 유발한다. 이는 발병률이 높은데, 전 세계적으로 당뇨병 환자가 약 4억 2,500만 명이며, 중국의 당뇨병 발병률은 약 10%이고, 그 중 제2형 당뇨병이 90%를 차지하며, 유병률은 계속 증가하고 있고, 유병 연령도 점점 낮아지고 있다.
현재 제2형 당뇨병 치료를 위해 인슐린, 비구아나이드계, 글루카곤 유사 펩티드 1(glucagon-likepeptide 1, GLP-1) 수용체 작용제, 디펩티딜 펩티다제(DPP-IV) 억제제, 나트륨-포도당 공동수송체-2(SGLT-2) 억제제, 알파-글리코시다제 억제제 등을 비롯한 다양한 종류의 약물이 시판되고 있으며, 그 중 GLP-1 수용체 작용제가 가장 주목을 받고 있다.
GLP-1은 인간의 장 L세포에서 분비되는 펩티드계 호르몬으로, 그 수용체는 췌도세포, 각종 위장세포, 중추신경계 및 말초신경계의 신경세포에 분포되어 있으며, GLP-1 수용체가 활성화된 후 인슐린 분비 촉진, 글루카곤 분비 억제, 식욕 억제 및 위 배출 지연 등 생리학적 효과를 갖는다. 임상적 증거에 따르면, GLP-1 수용체 작용제는 다른 혈당강하제에 비해 혈당강하 효과가 우수하고 저혈당 등의 부작용도 쉽게 일어나지 않는다. 또한, 심혈관계에 추가적인 이점이 있으며 음식 섭취를 줄이고 위 배출을 지연시켜 체중 조절에 도움이 될 수 있다.
현재 시판 중인 GLP-1 수용체 작용제는 모두 폴리펩티드계 약물로 대부분 피하 투여가 필요한 약물이며 환자 순응도가 낮고 경구용 폴리펩티드의 생체이용률이 매우 낮다. 따라서, 경구용 소분자 GLP-1 수용체 작용제 개발에 대한 임상적 수요가 크다.
현재 승인된 소분자 GLP-1 수용체 작용제는 없으며, 3개의 소분자 GLP-1 수용체 작용제가 임상 연구 단계에 진입했는데, 예를 들어 Pifzer사에서 개발한 PF-06882961 및 PF-07081532, vTv사에서 개발한 TTP273은 현재 모두 임상 1/2상 연구 단계에 있다. 그 중 PF-06882961은 초기 임상 시험에서 현저한 혈당강하 및 체중 감소 효과를 보였으며, 안전성은 폴리펩티드계 GLP-1 수용체 작용제와 유사하고, 향후 당뇨병, 비만, NASH 환자에게 더 많은 치료 선택을 제공할 것으로 기대된다.
GLP-1 수용체 작용제에 대한 임상적 수요가 엄청나다. 저렴한 비용과 더 나은 순응도를 갖춘 경구용 소분자 GLP-1 수용체 작용제는 다양한 대사성 질환을 치료할 수 있는 잠재력을 갖고 있으며 광범위한 시장 전망을 가지고 있다.
본 발명의 목적은 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이며,
여기서,
L1은 결합, 알케닐렌, 알키닐렌, -(CH2)n1-, -(CH2)n1(CRaaRbb)n2-, -(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-, -(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-, -(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-, -(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-, -(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-, -(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-, -(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1NRaaC(O)(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1P(O)Raa-, -(CH2)n1S(O)m1-, -(CH2)n1S(O)m1NRaa-, -(CH2)n1NRaaS(O)m1- 또는 -(CH2)n1C(O)NRaa-로부터 선택되고;
Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 중수소화 알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, Raa, Rbb 및 Rcc 중 임의의 2개는 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
L2는 결합, 알케닐렌, 알키닐렌, -(CH2)n3-, -(CH2)n3(CRa1Rb1)n4-, -(CRa1Rb1)n3O(CH2)n4-, -(CH2)n3O(CRa1Rb1)n4-, -(CRa1Rb1)n3S(CH2)n4-, -(CH2)n3S(CRa1Rb1)n4-, -(CRa1Rb1)n3(CH2)n4NRc1-, -(CH2)n3NRa1(CRb1Rc1)n4-, -(CH2)n3C(O)(CRa1Rb1)n4-, -(CH2)n3NRa1C(O)(CRa1Rb1)n4-, -(CH2)n3P(O)Ra1-, -(CH2)n3S(O)m2-, -(CH2)n3S(O)m2NRa1-, -(CH2)n3NRa1S(O)m2- 또는 - (CH2)n3C(O)NRa1-로부터 선택되며;
Ra1, Rb1 및 Rc1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, Ra1은 존재하지 않거나;
또는, Ra1, Rb1 및 Rc1 중 임의의 2개는 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
L3은 결합, 알케닐렌, 알키닐렌, -(CH2)n5-, -(CH2)n5(CRa2Rb2)n6-, -(CRa2Rb2)n5O(CH2)n6-, -(CH2)n5O(CRa2Rb2)n6-, -(CRa2Rb2)n5S(CH2)n6-, -(CH2)n5S(CRa2Rb2)n6-, -(CRa2Rb2)n5(CH2)n6NRc2-, -(CH2)n5NRa2(CRb2Rc2)n6-, -(CH2)n5C(O)(CRa2Rb2)n6-, -(CH2)n5NRa2C(O)(CRa2Rb2)n6-, -(CH2)n5P(O)Ra2-, -(CH)n(CH2)n5S(O)m3-, -(CH2)n5S(O)m3NRa2-, -(CH2)n5NRa2S(O)m3- 또는 -(CH2)n5C(O)NRa2-로부터 선택되며;
Ra2, Rb2 및 Rc2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 카르복실, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, Ra2는 존재하지 않으며;
또는, Ra2, Rb2 및 Rc2 중 임의의 2개는 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, 여기서, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, 고리 A는 존재하지 않으며;
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, 고리 B는 존재하지 않고;
고리 C는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, 고리 C는 존재하지 않으며;
고리 D는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, 고리 D는 존재하지 않으며;
R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 중수소화 알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, 임의의 2개의 R1은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, R1과 L1은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, 임의의 2개의 R2는 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, R2와 L1은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, R2와 L2는 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, R2와 R3은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 메르캅토, 옥소, 티오, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, 임의의 2개의 R3은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, R3과 L2는 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, R3과 L3은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
R은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 카르복실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
""는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
x는0~12의 정수이고;
y는 0~12의 정수이며;
z는 0~12의 정수이고;
m1~m3은 0~2의 정수이고; 및
n1~n6은 0~3의 정수이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (I') 또는 (I")로 표시되고,
또는
R1, R2, R3, L1, L2, L3, x, y, z, 고리 B는 위에서 정의된 바와 같으며;
W는 CRm 또는 N으로부터 선택되고;
W3은 CRm1Rm2 또는 NRm3로부터 선택되며;
고리 C는 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 바람직하게는 페닐 또는 피리딜이며;
L4는 결합, -(CH2)n7-, -(CH2)n7(CRa3Rb3)n8-, -(CRa3Rb3)n7O(CH2)n8-, -(CH2)n7O(CRa3Rb3)n8-, -(CRa3Rb3)n7S(CH2)n8-, -(CH2)n7S(CRa3Rb3)n8-, -(CRa3Rb3)n7(CH2)n8NRc3-, -(CH2)n7NRa3(CRb3Rc3)n8-, -(CH2)n7C(O)(CRa3Rb3)n8-, -(CH2)n7NRa3C(O)(CRa3Rb3)n8-, -(CH2)n7P(O)Ra3-, -(CH2)n7S(O)m4-, -(CH2)n7S(O)m4NRa3-, -(CH2)n7NRa3S(O)m4- 또는 -(CH2)n7C(O)NRa3-으로부터 선택되며;
Ra3, Rb3 및 Rc3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 카르복실, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, Ra3, Rb3 및 Rc3 중 임의의 2개는 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 카르복실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
Rm, Rm1, Rm2 및 Rm3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
M1은 O, S, N, C, (CH)n9, (CH2)n9O, (CH2)n9S, (CH2)n9NH 또는 (CH2)n9이고;
M2는 O, S, N, C, (CH)n10, (CH2)n10O, (CH2)n10S, (CH2)n10NH 또는 (CH2)n10이며;
p는 0~4의 정수이며;
n7~n10은 0~3의 정수이고;
m4는 0~2의 정수이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (I')로 표시되고,
는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나; 또는, 고리 B는 존재하지 않고;
고리 C는 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 바람직하게는 페닐 또는 피리딜이며;
L1은 결합, 알케닐렌, 알키닐렌, -(CH2)n1-, -(CH2)n1(CRaaRbb)n2-, -(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-, -(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-, -(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-, -(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-, -(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-, -(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-, -(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1NRaaC(O)(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1P(O)Raa-, -(CH2)n1S(O)m1-, -(CH2)n1S(O)m1NRaa-, -(CH2)n1NRaaS(O)m1- 또는 -(CH2)n1C(O)NRaa-로부터 선택되고;
Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 중수소화 알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, Raa, Rbb 및 Rcc 중 임의의 2개는 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
L2는 결합, 알케닐렌, 알키닐렌, -(CH2)n3-, -(CH2)n3(CRa1Rb1)n4-, -(CRa1Rb1)n3O(CH2)n4-, -(CH2)n3O(CRa1Rb1)n4-, -(CRa1Rb1)n3S(CH2)n4-, -(CH2)n3S(CRa1Rb1)n4-, -(CRa1Rb1)n3(CH2)n4NRc1-, -(CH2)n3NRa1(CRb1Rc1)n4-, -(CH2)n3C(O)(CRa1Rb1)n4-, -(CH2)n3NRa1C(O)(CRa1Rb1)n4-, -(CH2)n3P(O)Ra1-, -(CH2)n3S(O)m2-, -(CH2)n3S(O)m2NRa1-, -(CH2)n3NRa1S(O)m2- 또는 -(CH2)n3C(O)NRa1-로부터 선택되며;
Ra1, Rb1 및 Rc1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, Ra1은 존재하지 않거나;
또는, Ra1, Rb1 및 Rc1 중 임의의 2개는 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
L3은 결합, 알케닐렌, 알키닐렌, -(CH2)n5-, -(CH2)n5(CRa2Rb2)n6-, -(CRa2Rb2)n5O(CH2)n6-, -(CH2)n5O(CRa2Rb2)n6-, -(CRa2Rb2)n5S(CH2)n6-, -(CH2)n5S(CRa2Rb2)n6-, -(CRa2Rb2)n5(CH2)n6NRc2-, -(CH2)n5NRa2(CRb2Rc2)n6-, -(CH2)n5C(O)(CRa2Rb2)n6-, -(CH2)n5NRa2C(O)(CRa2Rb2)n6-, -(CH2)n5P(O)Ra2-, -(CH)n(CH2)n5S(O)m3-, -(CH2)n5S(O)m3NRa2-, -(CH2)n5NRa2S(O)m3- 또는 -(CH2)n5C(O)NRa2-로부터 선택되며;
Ra2, Rb2 및 Rc2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 카르복실, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, Ra2는 존재하지 않으며;
W는 CRm 또는 N으로부터 선택되고;
Rm은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
L4는 결합, -(CH2)n7-, -(CH2)n7(CRa3Rb3)n8-, -(CRa3Rb3)n7O(CH2)n8-, -(CH2)n7O(CRa3Rb3)n8-, -(CRa3Rb3)n7S(CH2)n8-, -(CH2)n7S(CRa3Rb3)n8-, -(CRa3Rb3)n7(CH2)n8NRc3-, -(CH2)n7NRa3(CRb3Rc3)n8-, -(CH2)n7C(O)(CRa3Rb3)n8-, -(CH2)n7NRa3C(O)(CRa3Rb3)n8-, -(CH2)n7P(O)Ra3-, -(CH2)n7S(O)m4-, -(CH2)n7S(O)m4NRa3-, -(CH2)n7NRa3S(O)m4- 또는 -(CH2)n7C(O)NRa3-으로부터 선택되며;
Ra3, Rb3 및 Rc3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 카르복실, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, Ra3, Rb3 및 Rc3 중 임의의 2개는 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 중수소화 알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1C(O)Raa 또는 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, 임의의 2개의 R1은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, R1과 L1은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, 임의의 2개의 R2는 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, R2와 L1은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, R2와 L2는 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, R2와 R3은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 메르캅토, 옥소, 티오, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, 임의의 2개의 R3은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, R3과 L2는 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, R3과 L3은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 옥소, 아미노, 니트로, 히드록실, 카르복실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
M1은 O, S, N, C, (CH)n9, (CH2)n9O, (CH2)n9S, (CH2)n9NH 또는 (CH2)n9이고;
M2는 O, S, N, C, (CH)n10, (CH2)n10O, (CH2)n10S, (CH2)n10NH 또는 (CH2)n10이며;
x는0~12의 정수이고;
y는 0~12의 정수이며;
z는 0~12의 정수이고;
p는 0~4의 정수이며;
n1~n6은 0~3의 정수이고; 및
n7~n10은 0~3의 정수이고;
m1~m3은 0~2의 정수이고;
m4는 0~2의 정수이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (I)로 표시되고,
R1, R2, R3, L1, L2, L3, x, y, z, 고리 B는 위에서 정의된 바와 같으며;
L4는 결합, -(CH2)n7-, -(CH2)n7(CRa3Rb3)n8-, -(CRa3Rb3)n7O(CH2)n8-, -(CH2)n7O(CRa3Rb3)n8-, -(CRa3Rb3)n7S(CH2)n8-, -(CH2)n7S(CRa3Rb3)n8-, -(CRa3Rb3)n7(CH2)n8NRc3-, -(CH2)n7NRa3(CRb3Rc3)n8-, -(CH2)n7C(O)(CRa3Rb3)n8-, -(CH2)n7NRa3C(O)(CRa3Rb3)n8-, -(CH2)n7P(O)Ra3-, -(CH2)n7S(O)m4-, -(CH2)n7S(O)m4NRa3-, -(CH2)n7NRa3S(O)m4- 또는 -(CH2)n7C(O)NRa3-으로부터 선택되며;
Ra3, Rb3 및 Rc3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 카르복실, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
또는, Ra3, Rb3 및 Rc3 중 임의의 2개는 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 카르복실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
M1은 O, S, N, C, (CH)n9, (CH2)n9O, (CH2)n9S, (CH2)n9NH 또는 (CH2)n9이고;
M2는 O, S, N, C, (CH)n10, (CH2)n10O, (CH2)n10S, (CH2)n10NH 또는 (CH2)n10이며;
p는 0~4의 정수이며;
n7~n10은 0~3의 정수이고;
m4는 0~2의 정수이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 전술한 일반식 (I-A), (I'), (I'') 및 (I)의 화합물에서,
고리 B는 C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는 C3-8시클로알킬, 4-12원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며;
보다 바람직하게는 C5-8시클로알킬, 1~3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 5-10원 헤테로시클릴, C6-8아릴 또는 1~3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴이고; 보다 더 바람직하게는 5-10원 질소 함유 헤테로시클릴이고; 가장 바람직하게는 피페리디닐 또는 피페라지닐이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 전술한 일반식 (I-A), (I'), (I'') 및 (I)의 화합물에서,
고리 B는 C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는 C3-8시클로알킬, 4-12원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며;
보다 바람직하게는 C5-8시클로알킬, 1~3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 5-10원 헤테로시클릴, C6-8아릴 또는 1~3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴이고; 보다 더 바람직하게는 5-10원 질소 함유 헤테로시클릴이고; 가장 바람직하게는 피페리디닐이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (II') 또는 (IV)로 표시되고,
또는
W는 CRm 또는 N으로부터 선택되고;
W1은 CH 또는 N으로부터 선택되며;
W2는 CRm5 또는 N으로부터 선택되고;
W3은 CRm1Rm2 또는 NRm3로부터 선택되며;
R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시이며, 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, -OCD3 또는 메톡시이고;
R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시 또는 C1-3할로알콕시이고, 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소 또는 메틸이며;
R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 메틸, 중수소화 메틸 또는 할로메틸로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 또는 메틸이며;
Rm5는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시이고, 보다 바람직하게는 수소 또는 중수소이며;
R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬 또는 C1-6할로알킬부터 선택되고, 바람직하게는 카르복실이며;
R5는 C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴이며, 선택적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고, 보다 바람직하게는 , 또는 이며;
L1, L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -(CH2)n1-로부터 선택되며, 바람직하게는 결합이고;
L3은 결합 또는 -(CH2)n1-로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2-이며;
L4는 결합 또는 -(CH2)n7-로부터 선택되고, 바람직하게는 결합 또는 -CH2-이며;
M1은 N, C 또는 (CH)n9이고;
M2는 N, C 또는 (CH)n10이며;
n9 또는 n10은 각각 독립적으로 0~2의 정수이고;
x, y, z는 위에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (II') 또는 (IV)로 표시되고,
또는
W1은 CH 또는 N으로부터 선택되며;
W2는 CRm5 또는 N으로부터 선택되고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되며;
R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되며;
R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 메틸, 중수소화 메틸 또는 할로메틸로부터 선택되고;
Rm5는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시이고, 보다 바람직하게는 수소 또는 중수소이며;
R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 옥소, C1-6카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1~4개의 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로, 상기 C1-6카르복실 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1~4개의 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴은 옥소, 할로겐, 시아노, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 바람직하게는 카르복실 또는 -C(O)OCH3이고;
R5는 C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6시아노알킬, C3-8시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴이고, 선택적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6시아노알킬, C3-8시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
L1, L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -(CH2)n1-로부터 선택되며, 바람직하게는 결합이고;
L3은 결합 또는 -(CH2)n1-로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2-이며;
L4는 결합 또는 -(CH2)n7-로부터 선택되고, 바람직하게는 결합 또는 -CH2-이며;
M1은 N, NH, O, S, C 또는 (CH)n9이고;
M2는 N, NH, O, S, C 또는 (CH)n10이며;
n9 또는 n10은 각각 독립적으로 0~2의 정수이고;
x, y, z는 위에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (II')로 표시되고,
W1은 CH 또는 N으로부터 선택되며;
W2는 CRm5 또는 N으로부터 선택되고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)Raa 또는 -C(O)NRaaRbb로부터 선택되며;
Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되며;
R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 메틸, 중수소화 메틸 또는 할로메틸로부터 선택되고;
Rm5는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시이고, 보다 바람직하게는 수소 또는 중수소이며;
R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 옥소, C1-6카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬 또는 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로, 상기 C1-6카르복실은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 바람직하게는 카르복실 또는 -C(O)OCH3이고;
R5는 C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6시아노알킬, C3-8시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴이고, 선택적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6시아노알킬, C3-8시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
L1, L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -(CH2)n1-로부터 선택되며, 바람직하게는 결합이고;
L3은 결합 또는 -(CH2)n1-로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2-이며;
L4는 결합 또는 -(CH2)n7-로부터 선택되고, 바람직하게는 결합 또는 -CH2-이며;
M1은 N, NH, O, S, C 또는 (CH)n9이고;
M2는 N, NH, O, S, C 또는 (CH)n10이며;
n9 또는 n10은 각각 독립적으로 0~2의 정수이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3히드록시알킬, C1-3알콕시, C1-3할로알콕시, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 하기 일반식으로 표시된다.
또는 또는 .
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (II)로 표시되고,
R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
또는, 임의의 2개의 R1은 연결되어 C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나,
또는, R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
또는, 임의의 2개의 R2는 연결되어 C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성하고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
또는, R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
또는, R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나,
또는, 임의의 2개의 R4는 연결되어 C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴, 상기 C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴을 형성하고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나,
또는, R5는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나,
또는, M1은 O, S, N, C, CH 또는 (CH)2이거나;
또는, M2는 O, S, N, C, CH 또는 (CH)2이거나;
또는, x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이거나;
또는, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이거나;
또는, z는 0, 1, 2, 3 또는 4이거나;
또는, p는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (II)로 표시되고,
R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
또는, 임의의 2개의 R1은 연결되어 C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
또는, 임의의 2개의 R2는 연결되어 C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성하고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나,
또는, 임의의 2개의 R4는 연결되어 C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴, 상기 C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴을 형성하고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
R5는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6시아노알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
M1은 O, S, N, NH, C, CH 또는 (CH)2이고;
M2는 O, S, N, NH, C, CH 또는 (CH)2이며;
x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
z는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 전술한 각 일반식에서, R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시이며, 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, -OCD3 또는 메톡시이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 전술한 각 일반식에서, R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시이며, 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소 또는 메틸이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 전술한 각 일반식에서, R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 메틸, 중수소화 메틸 또는 할로메틸로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 전술한 각 일반식에서, R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬 또는 C1-6할로알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 카르복실이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 전술한 각 일반식에서, R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 옥소, C1-6카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1~4개의 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되며, 선택적으로, 상기 C1-6카르복실 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1~4개의 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴은 옥소, 할로겐, 시아노, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 바람직하게는 카르복실 또는 -C(O)OCH3이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 전술한 각 일반식에서, R5는 C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6시아노알킬, C3-8시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 바람직하게는 C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴이고, 선택적으로 할로겐, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3시아노알킬, C3-6시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 보다 바람직하게는 C3-6시클로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1~2개의 원자를 함유하는 3-6원 헤테로시클릴이고, 선택적으로 할로겐, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3시아노알킬 또는 C1-3할로알킬 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 보다 더더욱 바람직하게는 , 또는 이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 전술한 각 일반식에서, R5는 C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 바람직하게는 C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴이고, 선택적으로 할로겐, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 보다 바람직하게는 , 또는 이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 전술한 각 일반식에서, M1은 N, C 또는 (CH)n9이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 전술한 각 일반식에서, M2는 N, C 또는 (CH)n10이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 전술한 각 일반식에서, n9 또는 n10은 각각 독립적으로 0~2의 정수이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 전술한 각 일반식에서, L1, L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -(CH2)n1-로부터 선택되고, 바람직하게는 결합이다.
L3은 결합 또는 -(CH2)n1-로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2-이다.
L4는 결합 또는 -(CH2)n7-로부터 선택되며, 바람직하게는 결합 또는 -CH2-이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 전술한 각 일반식에서, R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메톡시 또는 -OCD3로부터 선택된다.
R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소 또는 메틸로부터 선택된다.
R3은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택된다.
R4는 각각 독립적으로 수소 또는 카르복실로부터 선택된다.
R5는 , 또는 로부터 선택된다.
R5는 , 또는 로부터 선택된다.
L1, L2는 각각 독립적으로 결합이고; L3은 -CH2-이며; L4는 결합이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노 또는 메톡시로부터 선택된다.
R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소 또는 메틸로부터 선택된다.
R3은 각각 독립적으로 수소로부터 선택된다.
R4는 각각 독립적으로 수소 또는 카르복실로부터 선택된다.
R5는 또는 로부터 선택된다.
R5는 , 또는 로부터 선택된다.
L1, L2는 각각 독립적으로 결합이고; L3은 -CH2-이며; L4는 결합이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (III)~(III-3)로 표시되고,
R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되며;
R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시로부터 선택되고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 메틸, 중수소화 메틸 또는 할로메틸로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬 또는 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
R5는 C3-8시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되며, 선택적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬 또는 C1-6할로알킬 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
M1은 O, S, N, C, CH 또는 (CH)2이며;
M2는 O, S, N, C, CH 또는 (CH)2이고;
n7은 0, 1, 2 또는 3이며;
x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
z는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (III)~(III-7)로 표시되고, 여기서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시로부터 선택되고;
R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시로부터 선택되며;
R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 불소로부터 선택되고;
R4는 각각 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택된 1~4개의 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되며, 옥소, 할로겐, 시아노, C1-3알킬 및 C1-3할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고, -(CH2)nCOOH 또는 -(CH2)nC(O)OCH3이며;
R5는 C3-6시클로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1~2개의 원자를 함유하는 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3시아노알킬 또는 C1-3할로알킬 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
M1 및 M2는 각각 독립적으로 N, CH 또는 (CH)2로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (III)으로 표시되고,
R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되며;
R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시로부터 선택되고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소로부터 선택되며;
R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬 또는 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
R5는 C3-8시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되며, 선택적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬 또는 C1-6할로알킬 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
M1은 O, S, N, C, CH 또는 (CH)2이며;
M2는 O, S, N, C 또는 CH이고;
n7은 0, 1, 2 또는 3이며;
x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
z는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 보다 바람직한 일부 실시형태에서, 일반식 (III)~(III-7)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
일부 실시형태에서, R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 메톡시 또는 -OCD3이며;
일부 실시형태에서, R2는 각각 독립적으로 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시 또는 C1-3할로알콕시로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소 또는 메틸이고;
일부 실시형태에서, R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소 또는 메틸로부터 선택되며, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고;
일부 실시형태에서, R4는 각각 독립적으로 카르복실이며;
일부 실시형태에서, R5는 각각 독립적으로 , 또는 로부터 선택되고;
일부 실시형태에서, x는 0이며; 일부 실시형태에서, x는 1이고; 일부 실시형태에서, x는 2이며; 일부 실시형태에서, x는 3이고; 일부 실시형태에서, x는 4이며; 일부 실시형태에서, x는 5이고;
일부 실시형태에서, y는 0이며; 일부 실시형태에서, y는 1이고; 일부 실시형태에서, y는 2이며; 일부 실시형태에서, y는 3이고;
일부 실시형태에서, z는 0이며; 일부 실시형태에서, z는 1이고; 일부 실시형태에서, z는 2이며; 일부 실시형태에서, z는 3이고;
일부 실시형태에서, n7은 0이며; 일부 실시형태에서, n7은 1이고; 일부 실시형태에서, n7은 2이며;
일부 실시형태에서, p는 0이고; 일부 실시형태에서, p는 1이며; 일부 실시형태에서, p는 2이고; 일부 실시형태에서, p는 3이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 일반식 (III)으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시로부터 선택되고;
R2는 각각 독립적으로 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시 또는 C1-3할로알콕시로부터 선택되고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 불소로부터 선택되고;
R4는 카르복실이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (III')로 표시되고,
R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 메톡시 또는 -OCD3이고;
R2는 각각 독립적으로 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소 또는 메틸이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 불소로부터 선택되며, 바람직하게는 수소이고;
M1은 N 또는 CH이며, 바람직하게는 N이고;
W2는 N 또는 CH이며, 바람직하게는 CH이고;
x, y 및 z는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R5는 , 또는 로부터 선택되고, 바람직하게는 이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (V-1) 또는 일반식 (V-2)로 표시되고,
또는 ,
R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 메톡시 또는 -OCD3이고;
R2는 각각 독립적으로 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소 또는 메틸이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 불소로부터 선택되며, 바람직하게는 수소이고;
M1은 N 또는 CH이며, 바람직하게는 N이고;
W2는 N 또는 CH이며, 바람직하게는 CH이고;
x, y 및 z는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
R5는 , 또는 로부터 선택되고, 바람직하게는 이며, 보다 더 바람직하게는 또는 이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (V-3) 또는 일반식 (V-4)로 표시된다.
또는 .
본 발명의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 일반식 (V-5) 또는 일반식 (V-6)로 표시된다.
또는 .
본 발명은 또한 치료적 유효량의 임의의 일반식으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 GLP-1 수용체 작용제 약물의 제조에서 임의의 일반식으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학적 조성물의 응용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 대사성 관련 질환 치료용 약물의 제조에서 일반식으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 응용에 관한 것으로, 여기서 상기 대사성 관련 질환은 당뇨병, 비만 또는 비알코올성 지방간염 관련 질환 또는 당뇨병, 비만 또는 비알코올성 지방간염으로 인한 다른 관련 질환으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 대사성 질환 및 관련 질환 치료용 약물의 제조에서 일반식으로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 환자에게 치료적 유효량의 일반식으로 표시되는 화합물 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 대사성 관련 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 약학적 조성물을 사용하여 질환 상태를 치료하는 방법을 더 제공하며, 상기 질환 상태는 GLP-1 수용체 조절제와 관련된 상태를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한 포유동물에서 대사성 질환 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함한다.
발명의 상세한 설명
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 이는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형 기이며, 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이고, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이며, 가장 바람직하게는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이다. 비제한적인 구현예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이들의 다양한 분지쇄 이성질체 등을 포함한다. 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 저급 알킬이고, 비제한적인 실시예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 사용 가능한 연결점에서 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티올, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록실, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티올, 헤테로시클로알킬티올, 옥소기, 카르복실 또는 카르복실레이트기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이고, 본 발명에서는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 할로알킬, 중수소화 알킬, 알콕시 치환 알킬 및 히드록실 치환 알킬이 바람직하다.
용어 "알킬렌"은 알킬의 하나의 수소 원자가 추가로 치환된 것을 의미하며, 예를 들어 "메틸렌"은 -CH2-를 의미하고, "에틸렌"은 -(CH2)2-를 의미하며, "프로필렌"은 -(CH2)3-를 의미하고, "부틸렌"은 -(CH2)4-를 의미한다.
용어 "알케닐렌"은 알케닐의 하나의 수소 원자가 추가로 치환된 것을 의미하며, 예를 들어 "비닐렌"은 - CH2=CH2-를 의미하고, "프로페닐렌"은 - CH2-=CH2-CH2-를 의미한다. 알케닐렌은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록실, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다. 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화 단일 고리 또는 다중 고리 고리형 탄화수소 치환기를 의미하고, 시클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하며, 보다 더 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 단일 고리 시클로알킬기의 비제한적인 구현예는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로펜테닐기, 시클로헥실기, 시클로헥세닐기, 시클로헥사디에닐기, 시클로헵틸기, 시클로헵트리에닐기 및 시클로옥틸기 등을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬은 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리의 시클로알킬을 포함하고, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이다.
용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화 단일 고리 또는 다중 고리 고리형 탄화수소 치환기를 의미하고, 시클로알킬 고리는 3개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며, 바람직하게는 3개 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 보다 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 단일 고리 시클로알킬기의 비제한적인 구현예는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로펜테닐기, 시클로헥실기, 시클로헥세닐기, 시클로헥사디에닐기, 시클로헵틸기, 시클로헵트리에닐기 및 시클로옥틸기 등을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬은 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리의 시클로알킬을 포함하고, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로헵틸이다.
용어 "스피로시클로알킬"은 하나의 탄소 원자(스피로 원자라고 함)를 공유하는 5 내지 20원의 단일 고리를 갖는 다중 고리기를 의미하며, 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 6 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 고리 간에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로시클로알킬은 단일 스피로시클로알킬, 이중 스피로시클로알킬 또는 다중 스피로시클로알킬로 나뉘며, 바람직하게는 단일 스피로시클로알킬 및 이중 스피로시클로알킬이다. 보다 바람직하게는 4원 /4원, 4원 /5원, 4원 /6원, 5원 /5원 또는 5원 /6원 단일 스피로시클로알킬이다. 스피로시클로알킬의 비제한적인 구현예는
를 포함하고;
단일 스피로시클로알킬과 헤테로시클로알킬이 스피로 원자를 공유하는 스피로시클로알킬도 포함하며, 비제한적인 구현예는
및 를 포함한다.
용어 "융합된 시클로알킬"은 시스템의 각 고리가 시스템의 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 5 내지 20원의 전체 탄소 다중 고리기를 의미하며, 그 중 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 6 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 구성된 고리의 수에 따라 이중 고리, 삼중 고리, 사중 고리 또는 다중 고리형 융합된 시클로알킬로 나눌 수 있으며, 바람직하게는 이중 고리 또는 삼중 고리, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 이중 고리 시클로알킬이다. 융합된 시클로알킬의 비제한적인 구현예는
를 포함한다.
용어 "가교된 시클로알킬"은 직접 연결되지 않은 두 개의 탄소 원자를 공유하는 임의의 2개의 고리를 갖는 5 내지 20원의 전체 탄소 다중 고리기를 의미하며, 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는 6 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 구성된 고리의 수에 따라 이중 고리, 삼중 고리, 사중 고리 또는 다중 고리형 가교된 시클로알킬로 나눌 수 있으며, 바람직하게는 이중 고리, 삼중 고리 또는 사중 고리, 보다 바람직하게는 이중 고리 또는 삼중 고리이다. 가교된 시클로알킬의 비제한적인 구현예는 이하의 내용을 포함한다
상기 시클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 시클로알킬이고, 이의 비제한적인 구현예는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조시클로헵틸 등을 포함한다. 시클로알킬은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록실, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 옥소, 카르복실 또는 카르복실레이트기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "헤테로시클릴"은 3개 내지 20개의 고리 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 단일 고리 또는 다중 고리 고리형 탄화수소 치환기를 의미하고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기서 m은 0~2의 정수)으로부터 선택되는 헤테로 원자이지만, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 포함하지 않고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는 3개 내지 12개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1개 내지 4개는 헤테로 원자이며; 보다 바람직하게는 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하고; 보다 더 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 원자를 포함하며; 보다 더더욱 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자를 포함하고, 여기서 1~2개는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 헤테로 원자이다. 모노시클릭헤테로시클릴의 비제한적인 구현예는 피롤리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 옥사시클로헥실알킬, 이미다졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 및 피라닐 등을 포함하고; 바람직하게는 피롤리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, , 피페라지닐 및 피라닐이며; 보다 바람직하게는 피롤리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 옥사시클로헥실알킬, 피페리디닐, , 피페라지닐 및 피라닐이다. 폴리시클릭 헤테로시클릴은 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리의 헤테로시클릴을 포함하고; 여기서 관련된 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리의 헤테로시클릴은 선택적으로 단일 결합을 통해 다른 기에 연결되거나, 고리 상의 임의의 2개 이상의 원자를 통해 다른 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴에 추가로 접합된다.
용어 "스피로헤테로시클릴"은 하나의 원자(스피로 원자라고 함)를 공유하는 5 내지 20원의 단일 고리를 갖는 폴리시클릭 헤테로시클릴을 의미하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는S(O)m(여기서 m은 0~2의 정수)으로부터 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다 바람직하게는 6 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 고리 간에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로헤테로시클릴은 단일 스피로헤테로시클릴, 이중 스피로헤테로시클릴 또는 다중 스피로헤테로시클릴로 나뉘며, 바람직하게는 단일 스피로헤테로시클릴 및 이중 스피로헤테로시클릴이다. 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 단일 스피로헤테로시클릴이다. 스피로헤테로시클릴의 비제한적인 구현예는
, , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 를 포함한다.
용어 "융합된 헤테로시클릴"은 시스템의 각 고리가 시스템의 다른 고리와 인접한 원자 쌍을 공유하는 5 내지 20원의 폴리시클릭 헤테로시클릴을 의미하며, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않으며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기서 m은 0~2의 정수)으로부터 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는 6 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 구성된 고리의 수에 따라 이중 고리, 삼중 고리, 사중 고리 또는 다중 고리형 융합된 헤테로시클릴로 나뉠 수 있고, 바람직하게는 이중 고리 또는 삼중 고리이며, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 이중 고리 융합된 헤테로시클릴이다. 융합된 헤테로시클릴의 비제한적인 구현예는
및 를 포함한다.
용어 "가교된 헤테로시클릴"은 직접 연결되지 않은 두 개의 원자를 공유하는 임의의 두 개의 고리를 갖는 5 내지 14원의 폴리시클릭 헤테로시클릴을 의미하며, 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않으며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기서 m은 0~2의 정수)으로부터 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는 6 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 구성된 고리의 수에 따라 이중 고리, 삼중 고리, 사중 고리 또는 다중 고리형 가교된 헤테로시클릴로 나뉠 수 있으며, 바람직하게는 이중 고리, 삼중 고리 또는 사중 고리이고, 보다 바람직하게는 이중 고리 또는 삼중 고리이다. 가교된 헤테로시클릴의 비제한적인 구현예는
를 포함한다.
상기 헤테로시클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로시클릴이고, 이의 비제한적인 구현예는
를 포함한다.
헤테로시클릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록실, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 옥소, 카르복실 또는 카르복실레이트기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "아릴"은 공액 π 전자 시스템을 갖는 6원 내지 14원 전탄소 단일 고리 또는 융합 다중 고리(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 의미하고, 바람직하게는 6 내지 10원이며 보다 바람직하게는 6 내지 8원이고, 예를 들어 페닐 및 나프틸이다. 보다 바람직하게는 페닐이다. 상기 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 아릴 고리이고, 이의 비제한적인 구현예는
를 포함한다.
아릴은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록실, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 내지 4개의 헤테로 원자 및 5개 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 헤테로 방향족 시스템을 의미하고, 여기서 헤테로 원자는 산소, 황 및 질소로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5 내지 10원이고, 보다 바람직하게는 5 내지 8원이며, 가장 바람직하게는 5원 또는 6원이고, 예를 들어 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸, 피라지닐 등, 보다 바람직하게는 트리아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리미디닐, 티아졸릴이며; 보다 바람직하게는 트리아졸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴 및 피리미디닐이다. 상기 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이고, 이의 비제한적인 구현예는
를 포함한다.
헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록실, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 및 -O-(비치환 시클로알킬)를 의미하고, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이고, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이다. 알콕시의 비제한적인 구현예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록실, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
"알케닐"은 알켄기라고도 알려진 쇄 알케닐을 의미하며, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐이고, 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐이며, 가장 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐이고, 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등이다. 여기서 상기 알케닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록실, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트기와 같은 다른 관련 기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
"알키닐"은 (CH≡C-)를 의미하며, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐이고, 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐이며, 가장 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유하 알키닐이다. 여기서 상기 알키닐은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록실, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오, 카르복실 또는 카르복실레이트기와 같은 다른 관련 기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐렌"은 알키닐의 하나의 수소 원자가 추가로 치환된 것을 의미하며, 예를 들어 "에티닐렌"은 --를 의미하고, "프로피닐렌"은 --CH2- 등을 의미한다. 알키닐렌(3개 이상의 탄소 원자 함유)은 치환되거나 비치환될 수 있고, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 메르캅토, 히드록실, 니트로, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알콕시, 헤테로시클로알콕시, 시클로알킬티오, 헤테로시클로알킬티오로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 알킬을 의미하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
"할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 알콕시를 의미하며, 여기서 알콕시는 위에서 정의된 바와 같다.
"히드록시알킬"은 히드록실에 의해 치환된 알킬을 의미하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
"C1-6시아노알킬"은 -C1-6알킬CN을 의미하며, 예를 들어 -CH2CN, -CH2CH2CN 등이다.
"C1-6카르복실"은 -C1-5알킬COOH를 의미한다.
"히드록실"은 -OH기를 의미한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"아미노"는 -NH2를 의미한다.
"시아노"는 -CN을 의미한다.
"니트로"는 -NO2를 의미한다.
"카르복실"은 -C(O)OH를 의미한다.
"THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다.
"EtOAc"는 에틸아세테이트를 의미한다.
"MeOH"는 메탄올을 의미한다.
"DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
"DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미한다.
"TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미한다.
"MeCN"은 아세토니트릴을 의미한다.
"DMA"는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미한다.
"Et2O"는 디에틸에테르를 의미한다.
"DCE"는 1,2-디클로로에탄을 의미한다.
"DIPEA"는 N, N-디이소프로필에틸아민을 의미한다.
"NBS"는 N-브로모숙신이미드를 의미한다.
"NIS"는 N-요오도숙신이미드를 의미한다.
"Cbz-Cl"은 벤질 클로로포메이트를 의미한다.
"Pd2(dba)3"은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 의미한다.
"Dppf"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 의미한다.
"HATU"는 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
"KHMDS"는 칼륨 헥사메틸디실라지드를 의미한다.
"LiHMDS"는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미한다.
"MeLi"는 메틸리튬을 의미한다.
"n-BuLi"는 n-부틸리튬을 의미한다.
"NaBH(OAc)3"은 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 의미한다.
""는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
"X는 A, B, 또는 C로부터 선택된다", "X는 A, B 및 C로부터 선택된다", "X는 A, B 또는 C이다", "X는 A, B 및 C이다" 등 상이한 용어는 모두 동일한 의미를 나타내고, 즉 X는 A, B, C 중 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 수소 원자는 모두 동위원소 중수소에 의해 치환될 수있고, 본 발명에 관련된 실시예의 화합물 중 어느 하나의 수소 원자는 모두 중수소 원자에 의해 치환될 수 도 있다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 추후 설명되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있으나 반드시 발생하는 것이 아님을 의미하고, 상기 설명에는 상기 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, "선택적으로 알킬에 의해 치환된 헤테로고리기"는 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재하는 것이 아님을 의미하고, 상기 설명에는 헤테로고리기가 알킬에 의해 치환된 경우 및 헤테로고리기가 알킬에 의해 치환되지 않은 경우가 포함된다.
"치환된"은 기 중 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 최대 5개, 보다 바람직하게는 1~3개의 수소 원자가 서로 독립적으로 상응한 수의 치환기에 의해 치환됨을 의미한다. 말할 필요도 없이, 치환기는 이들의 가능한 화학적 위치에만 있고, 당업자는 과도한 노력 없이 가능하거나 불가능한 치환을 결정(실험적으로 또는 이론적으로)할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또느 히드록실은 불포화(예컨대 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합하는 경우 불안정할 수 있다.
"약학적 조성물"은 하나 이상의 본 명세서에 따른 화합물 또는 이의 생리학적/약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그와 생리학적/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 화학 성분을 포함하는 혼합물을 나타낸다. 약학적 조성물의 목적은 유기체에 대한 투여를 촉진하고 활성 성분의 흡수에 유리하여 생물학적 활성을 발휘하는 것이다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 염을 의미하고, 이러한 염은 포유동물 체내에 투여될 때 안전성 및 유효성을 가지고 적절한 생물학적 활성을 갖는다.
중간체 Im-1
(메틸(S)-2-(클로로메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트)의 합성
단계 1
메틸(S)-4-니트로-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트
50 mL의 반응 플라스크에서 3-플루오로-4-(1-((6-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)옥소)시클로프로필)벤조니트릴(2 g, 10.04 mmol), K2CO3(2.78 g, 20.08 mmol)을 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해시킨 다음 (S)-옥세탄-2-일메틸아민(874 mg, 10.04 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 정지시키고, 물(20 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하며, 에틸아세테이트(15 mL×2)로 추출하고, 유기상을 합하여 포화 염화나트륨(10 mL)으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 메틸(S)-4-니트로-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노) 벤조에이트(2.0 g, 황색 고체)를 얻었으며, 수율은 74.8%였다.
MS m/z (ESI): 267.0 [M+1].
단계 2
메틸(S)-4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트
메틸(S)-4-니트로-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트(3 g, 11.27 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해시킨 다음 10% Pd/C(300 mg)를 첨가하고, 수소 가스로 3회 치환한 후, 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 유기상을 건조시킨 후 스핀 건조시켜 표제 생성물 메틸(S)-4-아미노-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노)벤조에이트(2.6 g, 황색 고체)를 얻었으며, 수율은 97.7%였다.
MS m/z (ESI): 237.1 [M+1].
단계 3
메틸(S)-2-(클로로메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트
50 mL의 반응 플라스크에서 메틸(S)-4-니트로-3-((옥세탄-2-일메틸)아미노) 벤조에이트(2 g, 8.46 mmol), p-톨루엔술폰산(86 mg, 499.41 μmol)을 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시킨 다음 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄(1.3 g, 8.41 mmol)을 첨가하고, 반응액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 정지시키고, 실온으로 냉각시키며, 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 메틸(S)-2-(클로로메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(Im-1)(1.3 g, 황색 고체)를 얻었으며, 수율은 52.0%였다.
MS m/z (ESI): 295.0 [M+1].
중간체 Im-2
(메틸(S)-2-(클로로메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다졸[4,5-d]피리딘-5-카복실레이트)의 합성
단계 1
메틸(S)-5-니트로-6-((옥세탄-2-일메틸)아미노)2-피콜리네이트
메틸 6-클로로-5-니트로-2-피콜리네이트를 원료로 사용하고, 중간체 Im-1의 단계 1을 참조하여 표제 생성물 메틸(S)-5-니트로-6-((옥세탄-2-일메틸)아미노)2-피콜리네이트를 얻었다.
MS m/z (ESI): 268.1 [M+1].
단계 2
메틸(S)-5-아미노-6-((옥세탄-2-일메틸)아미노)2-피콜리네이트.
메틸(S)-5-니트로-6-((옥세탄-2-일메틸)아미노)2-피콜리네이트를 원료로 사용하고, 중간체 Im-1의 단계 2를 참조하여 표제 생성물 메틸(S)-5-아미노-6-((옥세탄-2-일메틸)아미노)2-피콜리네이트를 얻었다.
MS m/z (ESI): 238.1 [M+1].
단계 3
메틸(S)-2-(클로로메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다졸[4,5-d]피리딘-5-카복실레이트
실온에서, 메틸(S)-5-아미노-6-((옥세탄-2-일메틸)아미노)2-피콜리네이트(340 mg, 1.43 mmol)를 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시킨 다음 클로로아세트산 무수물(257.27 mg, 1.50 mmol)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액을 적가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 한 후, 60℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시키며, 실온으로 냉각시킨 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 반응액을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석한 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액(15 mL×3)으로 세척하고, 포화 염화나트륨 용액(15 mL×3)으로 세척한 후, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 스핀 건조시켜 표제 생성물 메틸((S)-2-(클로로메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다졸[4,5-d]피리딘-5-카복실레이트(Im-2)(황색 오일 물질, 0.4 g)를 얻었으며, 수율은 94.4%였고, 상기 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 296.1 [M+1].
중간체 Im-3
메틸(S)-2-(클로로메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트
메틸 5-플루오로-6-니트로니코티네이트를 원료로 사용하고, 중간체 Im-2의 합성을 참조하여 생성물 메틸(S)-2-(클로로메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트를 얻었다.
MS m/z (ESI): 296.1 [M+1].
중간체 Im-4
에틸 2-(클로로메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트의 합성
단계 1
에틸 1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-카복실레이트
에틸 1-(히드록시메틸)시클로프로필카복실레이트(7 g, 48.55 mmol)를 DCM(100 mL)에 용해시키고, -78℃에서 DAST(8.61 g, 53.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 자연적으로 실온으로 올리고, 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 50 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하며, 포화 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하여 표제 생성물 에틸 1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-카복실레이트(6.5 g, 황색 오일 물질)를 얻었으며, 수율은 91.6%였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.52 (dd, 1.5 Hz, 2H), 4.17 (q, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 2H).
단계 2
1-(플루오로메틸)시클로프로필메탄올
에틸 1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-카복실레이트(6.5 g, 44.47 mmol)를 THF(60 mL)에 용해시키고, 아이스-워터 배스에서, LiAlH4(2.53 g, 66.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 자연적으로 실온으로 올리고, 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 15 g의 황산나트륨 십수화물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 여과한 후, 농축하여 표제 생성물 1-(플루오로메틸)시클로프로필메탄올(3.5 g, 황색 오일 물질)을 얻었으며, 수율은 75.6%였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.36 (d, 2H), 3.58 (s, 2H), 0.60 (m, 4H).
단계 3
(1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸메탄설포네이트
1-(플루오로메틸)시클로프로필메탄올(1.3 g, 12.49 mmol)을 DCM(30 mL)에 용해시키고, 아이스-워터 배스에서 메탄설포닐 클로라이드(1.86 g, 16.23 mmol, 1.26 mL) 및 트리에틸아민(2.53 g, 24.97 mmol, 3.48 mL)을 적가하였다. 반응 시스템을 20℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 NaHCO3(10 mL)을 적가하여 반응을 퀀칭하고, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하며, 포화 염화나트륨 용액(20 mL×2)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 조 생성물 (1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸메탄설포네이트(2.0 g, 담황색 오일)를 얻었으며, 수율은 87.0%였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.32 (d, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 0.81 - 0.72 (m, 4H).
단계 4
(1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸아민
(1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸메탄설포네이트(1.0 g, 5.49 mmol)를 NH3/i-PrOH(10 mL)에 용해시키고, 반응 시스템을 마이크로파 하에 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 농축하여 표제 생성물 (1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸아민(600 mg, 황색 오일 물질)을 얻었다. 조 생성물을 다음 단계 반응에 직접 사용하였다.
단계 5
에틸 3-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)아미노)-4-니트로벤조에이트
에틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트(1.24 g, 5.82 mmol)를 DMF(30 mL)에 용해시키고, (1-(플루오로메틸)시클로프로필) 메틸아민(600 mg,5.82 mmol) 및 K2CO3(1.61 g, 11.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(10 mL)을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하며, 포화 염화나트륨 용액(20 mL×2)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 에틸 3-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)아미노)-4-니트로벤조에이트(1.2 g, 담황색 고체)를 얻었으며, 수율은 69.6%였다.
MS m/z (ESI): 297.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.41 (q, 2H), 4.30 (d, 2H), 3.42 (d, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.76 (m, 4H).
단계 6
에틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트
에틸 3-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)아미노)-4-니트로벤조에이트(1.2 g, 4.05 mmol)를 MeOH(30 mL)에 용해시키고, Pd/C(200 mg, 10% 순도(purity))를 첨가하였다. 반응 시스템을 수소 가스로 3회 교체한 후, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 규조토로 여과하고, 여과액을 농축하여 표제 생성물 에틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)아미노)벤조에이트(1.0 g, 황색 고체)를 얻었으며, 수율은 92.7%였다.
MS m/z (ESI): 267.1 [M+1].
단계 7
에틸 2-(클로로메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트
에틸 4-아미노-3-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)아미노) 벤조에이트(1.0 g, 3.76 mmol)를 MeCN(30 mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산(193.99 mg, 1.13 mmol) 및 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄(1.16 g, 7.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 오일 배스 하에 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(클로로메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트(700 mg, 황색 고체)를 얻었으며, 수율은 57.4%였다.
MS m/z (ESI): 325.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 8.04(d,1H), 7.81 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.44 (q, 2H), 4.03 (d, 2H), 1.43 (t, 3H), 0.92 - 0.82 (m, 4H).
중간체 Im-5
에틸 2-(클로로메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트의 합성
에틸 6-클로로-5-니트로피리딘카복실레이트를 원료로 사용하고, 중간체 Im-4의 합성을 참조하여 표제 생성물 에틸 2-(클로로메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카복실레이트를 얻었다.
MS m/z (ESI): 326.10 [M+1].
중간체 Im-6
메틸 2-(클로로메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트
메틸 5-플루오로-6-니트로니코티네이트를 원료로 사용하고, 중간체 Im-4의 합성을 참조하여 생성물 메틸 2-(클로로메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트를 얻었다.
MS m/z (ESI): 312.1 [M+1].
중간체 Im-7
tert-부틸-4-(3-아세틸-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
단계 1
tert-부틸 4-(3-아세틸-2-히드록시페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
1-(3-브로모-2-히드록시페닐)에탄-1-온 Im-7a(20 g, 0.09 mol), tert-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(32 g, 0.10 mol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(7.6 g, 9.40 mmol), 무수탄산칼륨(39 g, 0.28 mol)을 디옥산과 물(4:1)의 혼합 용매 250 mL에 용해시켰다. 반응을 100℃로 가열하고, 8시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 환경 온도로 냉각시키며, 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸- 4-(3-아세틸-2-히드록시페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 Im-7b(26 g, 무색 오일 물질)를 얻었으며, 수율은 88.1%였다.
MS m/z (ESI): 318.1 [M+1].
단계 2
tert-부틸-4-(3-아세틸-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸- 4-(3-아세틸-2-히드록시페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 Im-7b(26 g, 0.08 mol), Pd/C(2.6 g, 10% wt.)를 메탄올(300 mL)에 분산시키고, 수소 가스를 3회 통과시킨 후, 공기를 배출하였다. 반응액을 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 규조토로 여과하며, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸-4-(3-아세틸-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 Im-7(25 g, 백색 고체)를 얻었으며, 수율은 95.6%였다.
MS m/z (ESI): 320.1 [M+1].
실시예 1
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
단계 1
(E)-1-(3-브로모-2-히드록시-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)프로프-2-엔-1-온
1-(3-브로모-2-히드록시-페닐)에타논(13 g, 60.45 mmol), 4-클로로-2-플루오로-벤즈알데히드(10.06 g, 63.48 mmol)의 에탄올(125 mL) 용액 및 수용액(200 mL)에 사붕산나트륨 십수화물(45.97 g, 66.50 mmol)을 첨가한 다음, 90oC에서 12시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후, 여과하며, 필터 케이크를 물로 세척한 후, 필터 케이크를 건조시켜 표제 생성물 (E)-1-(3-브로모-2-히드록시-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)프로프-2-엔-1-온(20 g, 황색 고체)을 얻었으며, 수율은 93.0%였다.
MS m/z (ESI): 354.9 [M+1]
단계 2
8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)크로만-4-온
(E)-1-(3-브로모-2-히드록시-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)프로프-2-엔-1-온(2 g, 5.62 mmol), 진한 염산(4 mL)의 에탄올(10 mL) 용액을 마이크로파 조건 하에 110℃에서 20시간 동안 교반하고, 냉각시키며, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)크로만-4-온(1.8 g, 황색 고체)을 얻었으며, 수율은 90.0%였다.
MS m/z (ESI): 355.0 [M+1]
단계 3
8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디플루오로-크로만
8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)크로만-4-온(1.8 g, 5.06 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-술파닐)에틸아민(10 mL)을 적가한 다음, 70oC에서 12시간 동안 교반하고, 냉각시키며, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하며, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL×2) 및 포화 염화나트륨 용액(50 mL×2)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디플루오로-크로만(400 mg, 황색 고체)을 얻었으며, 수율은 20.9%였다.
MS m/z (ESI): 377.0 [M+1]
단계 4
tert-부틸 4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디플루오로-크로만-8-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트
8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디플루오로-크로만(400 mg, 1.06 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(360.32 mg, 1.17 mmol), 탄산나트륨(280.71 mg, 2.65 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]이염화팔라듐(77.44 mg, 105.94 μmol), 1,4-디옥산(10 mL), 물(2 mL)의 혼합물을 질소 가스 보호 하에 100oC에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시키며, 물을 첨가하고, 디클로로메탄(10 mL×2)으로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20 mL×2)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸 4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디플루오로-크로만-8-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(450 mg, 황색 오일 물질)를 얻었으며, 수율은 88.5%였다.
MS m/z (ESI): 480.1 [M+1]
단계 5
tert-부틸 4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디플루오로-크로만-8-일]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디플루오로-크로만-8-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(450 mg, 937.66 μmol), Pd/C(80 mg, 10%), 에틸아세테이트(30 mL)의 혼합물을 수소 가스로 3회 치환한 후, 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 여과한 후, 스핀 건조시켜 표제 생성물 tert-부틸 4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디플루오로-크로만-8-일]피페리딘-1-카르복실레이트(380 mg, 담황색 오일 물질)를 얻었으며, 수율은 84.1%였다.
MS m/z (ESI): 482.2 [M+1]
단계 6
4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일]피페리딘
tert-부틸 4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4,4-디플루오로-크로만-8-일]피페리딘-1-카르복실레이트(340 mg, 705.49μmol), 헥사플루오로이소프로판올(10 mL)의 혼합물을 마이크로파 조건 하에 80oC에서 4시간 동안 교반하고, 냉각시키며, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일]피페리딘(40 mg, 무색 오일 물질)을 얻었으며, 수율은 15.7%였다.
MS m/z (ESI): 362.1 [M+1]
단계 7
메틸 2-[[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일]-1-피페리디닐]메틸]-3-[[1-(플루오로메틸)시클로프로필]메틸]벤조이미다졸-5-카복실레이트
4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일]피페리딘(40 mg, 110.55 μmol), Im-1(46.68 mg, 143.72 μmol), 탄산칼륨(61.03 mg, 442.22μmol), 아세토니트릴(5 mL)의 혼합물을 50oC에서 3시간 동안 교반하고, 냉각시키며, 5 mL의 물을 첨가하고, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20 mL×2)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 에틸 2-[[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일]-1-피페리디닐]메틸]-3-[[1-(플루오로메틸)시클로프로필]메틸]벤조이미다졸-5-카복실레이트(30 mg, 무색 오일 물질)를 얻었으며, 수율은 43.7%였다.
MS m/z (ESI): 620.2 [M+1]
단계 8
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
메틸 2-[[4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일]-1-피페리디닐]메틸]-3-[[1-(플루오로메틸)시클로프로필]메틸]벤조이미다졸-5-카복실레이트(30 mg, 48.38 μmol), 수산화리튬 일수화물(20 mg, 476.62 μmol), 메탄올(2 mL), 물(2 mL), 테트라히드로푸란(3 mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 포름산을 첨가하여 pH=6으로 조절하며, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(20 mg, 백색 고체)을 얻었으며, 수율은 68.2%였다.
MS m/z (ESI): 606.2 [M+1].
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(1-A)
MS m/z (ESI): 606.2 [M+1].
2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(1-B)
MS m/z (ESI): 606.2 [M+1].
실시예 2
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
Im-1을 Im-2로 대체하고, 실시예 1을 참조하여 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 607.2 [M+1].
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 2-A)
MS m/z (ESI): 607.2 [M+1].
2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 2-B)
MS m/z (ESI): 607.2 [M+1].
실시예 3
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
Im-1을 Im-4로 대체하고, 실시예 1을 참조하여 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 622.2 [M+1].
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
(R)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 3-A)
MS m/z (ESI): 622.2 [M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 3-B)
MS m/z (ESI): 622.2 [M+1].
실시예 4
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
Im-1을 Im-5로 대체하고, 실시예 1을 참조하여 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 623.2 [M+1].
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
(R)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 4-A)
MS m/z (ESI):623.2 [M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 4-B)
MS m/z (ESI):623.2 [M+1].
실시예 5
2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
단계 1
(E)-1-(3-브로모-2-히드록시페닐)-3-(2,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-온
2,4-디클로로벤즈알데히드를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 1을 참조하여 (E)-1-(3-브로모-2-히드록시페닐) -3-(2,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-온을 얻었다.
MS m/z (ESI):371.0 [M+1].
단계 2
4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘
(E)-1-(3-브로모-2-히드록시페닐)-3-(2,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-온을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 2 내지 단계 6을 참조하여 4-(2-(2,4-디클로로페닐) -4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘을 얻었다.
MS m/z (ESI):378.1 [M+1].
단계 3
2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘 및 Im-5를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 7 내지 단계 8을 참조하여 2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로 -2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI):639.2 [M+1].
2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
(R)-2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 5-A)
MS m/z (ESI):639.2 [M+1].
(S)-2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 5-B)
MS m/z (ESI):639.2 [M+1].
실시예 6
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산
Im-1을 Im-6으로 대체하고, 실시예 1을 참조하여 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 623.2 [M+1].
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
(R)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산(실시예 6-A)
MS m/z (ESI):623.2 [M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산(실시예 6-B)
MS m/z (ESI): 623.2 [M+1].
실시예 7
2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
단계 1
(E)-4-(3-(3-브로모-2-히드록시페닐)-3-카르보닐프로프-1-엔-1-일)-3-플루오로벤조니트릴
3-플루오로-4-포르밀벤조니트릴을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 1을 참조하여 (E)-4-(3-(3-브로모-2-히드록시페닐)-3-카르보닐프로프-1-엔-1-일)-3-플루오로벤조니트릴을 얻었다.
MS m/z (ESI):346.0 [M+1].
단계 2
3-플루오로-4-(4-플루오로-8-(피페리딘-4-일)-2H-크로멘-2-일)벤조니트릴
(E)-1-(3-브로모-2-히드록시페닐)-3-(2,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-온을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 2 내지 단계 6을 참조하여 3-플루오로-4-(4-플루오로-8-(피페리딘-4-일)-2H-크로멘-2-일)벤조니트릴을 얻었다.
MS m/z (ESI):353.1 [M+1].
단계 3
2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
3-플루오로-4-(4-플루오로-8-(피페리딘-4-일)-2H-크로멘-2-일)벤조니트릴 및 Im-4를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 7 내지 단계 8을 참조하여 2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI):613.2 [M+1].
2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
(R)-2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 7-A)
MS m/z (ESI):613.2 [M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 7-B)
MS m/z (ESI):613.2 [M+1].
실시예 8
2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
3-플루오로-4-(4-플루오로-8-(피페리딘-4-일)-2H-크로멘-2-일)벤조니트릴 및 Im-1을 원료로 사용하고, 실시예 1을 참조하여 2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI):597.2 [M+1].
2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((R)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 8-A)
MS m/z (ESI):597.2 [M+1].
2-((4-((S)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 8-B)
MS m/z (ESI):597.2 [M+1].
실시예 9
2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산
4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘 및 Im-6을 원료로 사용하고, 실시예 1을 참조하여 2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI):639.2 [M+1].
2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
(R)-2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산(실시예 9-A)
MS m/z (ESI):639.2 [M+1].
(S)-2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산(실시예 9-B)
MS m/z (ESI):639.2 [M+1].
실시예 10
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
단계 1
tert-부틸(E)-4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
(E)-1-(3-브로모-2-히드록시-페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)프로프-2-엔-1-온을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 4, 단계 5를 참조하여 tert-부틸(E)-4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
MS m/z (ESI):460.2 [M+1].
단계 2
tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트
50℃의 tert-부틸(E)-4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 2.18 mmol)의 이소프로판올(25 mL) 용액에 수소화붕소나트륨(248 mg, 6.54 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 10 mL의 물을 첨가하여 반응을 퀀칭한 후, 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20 mL×3)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트(260 mg, 담황색 오일 물질)를 얻었으며, 수율은 26.9%였다.
MS m/z (ESI):444.2 [M+1].
단계 3
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 Im-5를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 6 내지 단계 8을 참조하여 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI):605.2 [M+1].
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
(R)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 10-A)
MS m/z (ESI):605.2 [M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 10-B)
MS m/z (ESI):605.2 [M+1].
실시예 11
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산
4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일]피페리딘 및 Im-3을 원료로 사용하고, 실시예 1을 참조하여 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI):607.2 [M+1].
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산(실시예 11-A)
MS m/z (ESI):607.2 [M+1].
2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산(실시예 11-B)
MS m/z (ESI):607.2 [M+1].
실시예 12
2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘 및 Im-4를 원료로 사용하고, 실시예 1을 참조하여 2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI):638.2 [M+1].
2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
(R)-2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 12-A)
MS m/z (ESI):638.2 [M+1].
(S)-2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 12-B)
MS m/z (ESI):638.2 [M+1].
실시예 13
2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘 및 Im-2를 원료로 사용하고, 실시예 1을 참조하여 2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI):623.2 [M+1].
2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((R)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 13-A)
MS m/z (ESI):623.2 [M+1].
2-((4-((S)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 13-B)
MS m/z (ESI):623.2 [M+1].
실시예 14
2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘 및 Im-1을 원료로 사용하고, 실시예 1을 참조하여 2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI):622.2 [M+1].
2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((R)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 14-A)
MS m/z (ESI):622.2 [M+1].
2-((4-((S)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 14-B)
MS m/z (ESI):622.2 [M+1].
실시예 15
2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산
4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘 및 Im-3을 원료로 사용하고, 실시예 1을 참조하여 2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI):623.2 [M+1].
2-((4-(2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((R)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산(실시예 15-A)
MS m/z (ESI):623.2 [M+1].
2-((4-((S)-2-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산(실시예 15-B)
MS m/z (ESI):623.2 [M+1].
실시예 16
2-((4-(4-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
단계 1
tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-카르보닐크로만-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트
8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-4-온을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 4 및 단계 5를 참조하여 생성물tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4- 카르보닐크로만-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
MS m/z (ESI): 460.1[M+1].
단계 2
tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥소)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-카르보닐크로만-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 2.17 mmol)를 20 mL의 THF에 용해시키고, -78℃에서 리튬비스트리메틸실릴아미드(2.4 mL, 2.40 mmol)를 첨가한 후, 1시간 동안 반응시켰다. -78℃에서 2-[N,n-비스(트리플루오로메탄술포닐)아미노]-5-클로로피리딘(0.94 g, 2.4 mmol)의 THF(20 mL) 용액을 첨가하고, 천천히 실온으로 올려 5시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨(10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합한 후 포화 염화나트륨 용액(20 mL×2)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥소)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트(456 mg, 수율은 35.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 592.1[M+1].
단계 3
tert-부틸 4-(4-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥소)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.5 g, 0.84 mmol)를 10 mL의 DMA/THF(v:v = 1:3)에 용해시키고, 니켈아세테이트 4수화물(24.8 mg, 0.1 mmol), Zn 분말(10 mg, 0.16 mmol), 1,5-시클로옥타디엔(11 mg, 0.1 mmol) 및 염화리튬(53 mg, 1.3 mmol)을 첨가한 후, 질소 가스 보호 하에 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합한 후 포화 염화나트륨 용액(20 mL×2)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(4-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트(241 mg, 수율은 60.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 478.1[M+1].
단계 4
2-((4-(4-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
tert-부틸 4-(4-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 Im-1을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 6 내지 단계 8을 참조하여 생성물 2-((4-(4-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 622.1[M+1].
2-((4-(4-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((R)-4-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 16-A)
MS m/z (ESI): 622.1[M+1].
2-((4-((S)-4-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 16-B).
MS m/z (ESI): 622.1[M+1].
실시예 17
2-((4-(4-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
tert-부틸 4-(4-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 Im-2를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 6 내지 단계 8을 참조하여 생성물 2-((4-(4-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 623.1[M+1].
2-((4-(4-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((R)-4-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 17-A)
MS m/z (ESI): 623.1[M+1].
2-((4-((S)-4-클로로-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 17-B).
MS m/z (ESI): 623.1[M+1].
실시예 18
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
단계 1
(E)-2-브로모-6-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시부트-3-엔-2-일)페놀
(E)-1-(3-브로모-2-히드록시페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온(1 g, 2.81 mmol)을 30 mL의 THF에 용해시키고, 0℃에서 메틸마그네슘브로마이드(7 mL, 7 mmol)을 첨가한 후, 천천히 실온으로 올려 3시간 동안 교반하였다. 염화암모늄(10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합한 후 포화 염화나트륨 용액(20 mL×2)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-2-브로모-6-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시부트-3-엔-2-일)페놀(831 mg, 수율은 79.6%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 370.9 [M+1].
단계 2
8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘
(E)-2-브로모-6-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-히드록시부트-3-엔-2-일)페놀(0.5 g, 1.34 mmol)을 15 mL의 니트로메탄에 용해시키고, (2,3,4,5-테트라플루오로페닐)붕산(52 mg, 0.26 mmol)을 첨가한 후, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 포화 염화나트륨 용액(20 mL×2)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘(326 mg, 수율은 68.0%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 356.9 [M+1].
단계 3
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 4, 단계 5, 단계 7 및 단계 8을 참조하여 생성물 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 602.2 [M+1].
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 18-A)
MS m/z (ESI): 602.2 [M+1].
2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 18-B).
MS m/z (ESI): 602.2 [M+1].
실시예 19
2-((4-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
4-클로로-2-메톡시벤즈알데히드를 원료로 사용하고, 실시예 3을 참조하여 생성물 2-((4-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 634.2 [M+1].
2-((4-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
(R)-2-((4-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 19-A)
MS m/z (ESI): 634.2 [M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 19-B).
MS m/z (ESI): 634.2 [M+1].
실시예 20
2-((4-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
4-클로로-2-메톡시벤즈알데히드를 원료로 사용하고, 실시예 4를 참조하여 생성물 2-((4-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 635.2 [M+1].
2-((4-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
(R)-2-((4-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 20-A)
MS m/z (ESI): 635.2 [M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 20-B).
MS m/z (ESI): 635.2 [M+1].
실시예 21
2-((4-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산
4-클로로-2-메톡시벤즈알데히드를 원료로 사용하고, 실시예 6을 참조하여 생성물 2-((4-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 635.2 [M+1].
2-((4-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
(R)-2-((4-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산(실시예 21-A)
MS m/z (ESI): 635.2 [M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-클로로-2-메톡시페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산(실시예 21-B)
MS m/z (ESI): 635.2 [M+1].
실시예 22
2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
3-플루오로-4-(4-플루오로-8-(피페리딘-4-일)-2H-크로멘-2-일)벤조니트릴 및 Im-2를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 7 내지 단계 8을 참조하여 생성물 2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 598.2[M+1].
2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((R)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 22-A)
MS m/z (ESI): 598.2 [M+1].
2-((4-((S)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 22-B)
MS m/z (ESI): 598.2 [M+1].
실시예 23
2-((4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
4-클로로-2-(메톡시-d3)벤즈알데히드를 원료로 사용하고, 실시예 2를 참조하여 생성물 2-((4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 622.2 [M+1].
2-((4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 23-A)
MS m/z (ESI): 622.2 [M+1].
2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 23-B)
MS m/z (ESI): 622.2 [M+1].
실시예 24
2-((4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
4-클로로-2-(메톡시-d3)벤즈알데히드를 원료로 사용하고, 실시예 1을 참조하여 생성물 2-((4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 621.2[M+1].
2-((4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 24-A)
MS m/z (ESI): 621.2 [M+1].
2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 24-B)
MS m/z (ESI): 621.2 [M+1].
실시예 25
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
단계 1
tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디플루오로크로만-8-일)피페라진-1-카르복실레이트
8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디플루오로크로만(1 g, 2.65 mmol), tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트(740 mg, 3.97 mmol), 탄산세슘(2.59 g, 7.95 mmol) 및 톨루엔(30 mL)의 혼합물 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(238 mg, 0.26 mmol) 및 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산텐(300 mg, 0.52 mmol)을 첨가하고, 질소 가스 치환 후 80℃에서 12시간 동안 교반하며, 반응이 완료된 후 냉각시켜 여과하고, 여과액을 감압, 농축 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디플루오로크로만-8-일)피페라진-1-카르복실레이트(750 mg)를 얻었으며, 수율은 58.6%였다.
MS m/z (ESI): 483.1 [M+1].
단계 2
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디플루오로크로만-8-일)피페라진-1-카르복실레이트를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 6 내지 단계 8을 참조하여 생성물 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 607.1[M+1].
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 25-A)
MS m/z (ESI): 607.1 [M+1].
2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 25-B)
MS m/z (ESI): 607.1 [M+1].
실시예 26
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
단계 1
8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진
2-클로로-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-온(1 g, 4.83 mmol) 및 2-아미노-6-브로모페놀(908 mg, 4.83 mmol)을 THF(30 mL)에 용해시키고, 질소 가스 치환 후 60℃에서 마이크로파 하에 2시간 동안 교반하며, 반응이 완료된 후 냉각시키고, 여과액을 감압, 농축 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진(810 mg)을 얻었으며, 수율은 49.2%였다.
MS m/z (ESI): 340.1 [M+1].
단계 2
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥스를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 4 내지 단계 8을 참조하여 생성물 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 589.2[M+1].
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 26-A)
MS m/z (ESI): 589.2 [M+1].
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 26-B)
MS m/z (ESI): 589.2 [M+1].
실시예 27
2-(((2S)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
tert-부틸 8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디플루오로크로만 및 (S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 원료로 사용하고, 실시예 25를 참조하여 생성물 2-(((2S)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 621.2 [M+1]
2-(((2S)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-(((S)-4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산((실시예 27-A)
MS m/z (ESI): 621.2 [M+1].
2-(((S)-4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 27-B)
MS m/z (ESI): 621.2 [M+1].
실시예 28
2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
3-플루오로-4-(4-플루오로-8-(피페리딘-4-일)-2H-크로멘-2-일)벤조니트릴 및 Im-5를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 7 내지 단계 8을 참조하여 2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI):614.2 [M+1].
2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
(S)-2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 28-A)
MS m/z (ESI):614.2 [M+1].
(R)-2-((4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 28-B)
MS m/z (ESI):614.2 [M+1].
실시예 29
2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디플루오로크로만-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
단계 1
(E)-4-클로로-2-플루오로-1-(2-니트로비닐)벤젠
4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(4 g, 25.23 mmol), 니트로메탄(14 mL)을 빙초산(50 mL)에 용해시키고, 아세트산암모늄(5.83 g, 75.68 mmol)을 첨가한 후, 110℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각시키며, 반응액을 얼음물에 첨가하고, 고체가 석출되면, 여과하고, 필터 케이크를 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 얻은 잔류물을 정제하여 (E)-4-클로로-2-플루오로-1-(2-니트로비닐)벤젠(2.50 g, 수율은 49.2%)을 얻었다.
MS m/z (ESI):202.0 [M+1].
단계 2
5-브로모-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-4-온
(E)-4-클로로-2-플루오로-1-(2-니트로비닐)벤젠(451.26 mg,2.24 mmol), 2-브로모-6-히드록시벤즈알데히드(300 mg,1.49 mmol), 4A 분자체(400 mg)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에 3-에틸-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸 브로마이드(37.63 mg,149.24 μmol)를 첨가한 다음, 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 1,4-디아지드비시클로[2.2.2]옥탄(33.48 mg, 298.48μmol)을 적가하여 질소 가스 보호 하에 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 실리카겔을 혼합하고 감압, 농축 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-4-온(90 mg,수율은 16.9%)을 얻었다.
MS m/z (ESI):355.0 [M+1].
단계 3
2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디플루오로크로만-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
5-브로모-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-4-온을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 3 내지 단계 8을 참조하여 생성물 2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디플루오로크로만-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 627.2[M+1].
2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디플루오로크로만-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디플루오로크로만-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 29-A)
MS m/z (ESI): 627.2[M+1].
2-((4-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4,4-디플루오로크로만-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 29-B)
MS m/z (ESI): 627.2[M+1].
실시예 30
2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
단계 1
5-브로모-3-(4-클로로--플루오로페닐)크로만
5-브로모-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-4-온(500 mg, 1.41 mmol)의 트리플루오로아세트산(5 mL) 에 트리에틸실란(655 mg, 0.9 mL, 5.65 mmol)을 적가한 다음, 60℃에서 8시간 동안 교반하고, 냉각시키며, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하며, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액(50 mL×2) 및 염화나트륨 용액(50 mL×2)으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체 5-브로모-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만(230 mg, 수율은 47.8%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 340.9[M+1].
단계 2
2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
5-브로모-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 4 내지 단계 8을 참조하여 2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 591.2[M+1].
2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 30-A)
MS m/z (ESI): 591.2[M+1].
2-((4-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 30-B)
MS m/z (ESI): 591.2[M+1].
실시예 31
2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
단계 1
tert-부틸 4-(3-히드록시-2-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
tert-부틸 3-브로모-2-니트로페놀(2 g, 9.17 mmol ), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(2.84 g, 9.17 mmol), 탄산나트륨(1.94 g, 18.34 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]이염화팔라듐(335.48 mg, 458.5 μmol)을 1,4-디옥산 (20 mL), 물(3 mL) 에 용해시키고, 반응을 80℃에서 6시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 20 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(15 mL×3)로 추출하며, 유기상을 합하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(5 mL×2), 포화 염화암모늄 용액(5 mL×2), 포화 식염수(5 mL×2)로 순차적으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸 4-(3-히드록시-2-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(2.3 g, 황색 고체)를 얻었으며, 수율은 78.3%였다.
MS m/z (ESI):321.1 [M+1]
단계 2
tert-부틸 4-(3-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-카르보닐에톡시)-2-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-히드록시-2-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(2.30 g, 7.18 mmol ), 2-클로로-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-온 (1.49 g, 7.18 mmol), 탄산칼륨(1.98 g, 14.36 mmol)을 톨루엔(20 mL)에 용해시키고, 반응을 80℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 20 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(15 mL×3)로 추출하며, 유기상을 합하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(5 mL×2), 포화 염화암모늄 용액(5 mL×2), 포화 식염수(5 mL×2)로 순차적으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸 4-(3-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-카르보닐에톡시)-2-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(3.1 g, 황색 고체)를 얻었으며, 수율은 87.9%였다.
MS m/z (ESI):491.1 [M+1]
단계 3
tert-부틸 4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-카르보닐에톡시)-2-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(3.10 g, 6.31 mmol ), 파라포름알데히드(1.13 g, 12.62 mmol)를 30 mL의 메탄올 및 10 mL의 물에 용해시키고, Pd/C(310 mg, 10%)를 첨가하여 수소 가스로 3회 치환한 후, 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸 4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.30 g, 황색 오일 물질)를 얻었으며, 수율은 44.9%였다.
MS m/z (ESI):459.1 [M+1]
단계 4
2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
tert-부틸 4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 5 내지 단계 8을 참조하여 생성물 2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI):606.2 [M+1]
2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 31-A)
MS m/z (ESI):606.2 [M+1]
2-((4-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 31-B)
MS m/z (ESI):606.2 [M+1]
실시예 32
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(시아노메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
단계 1
메틸 2-(클로로메틸)-3-((1-(시아노메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트
메틸 6-플루오로-5-니트로메틸피리딘피콜리네이트 및 2-(1-(아미노메틸)시클로프로필)아세토니트릴을 원료로 사용하고, Im-2의 합성을 참조하여 최종으로 생성물 메틸 2-(클로로메틸)-3-((1-(시아노메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트를 얻었다.
MS m/z (ESI): 319.0 [M+1]
단계 2: 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(시아노메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
메틸 2-(클로로메틸)-3-((1-(시아노메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 및 4-[2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일]피페리딘을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 7 내지 단계 8의 합성를 참조하여 생성물 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(시아노메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI):630.2 [M+1]
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(시아노메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
(R)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(시아노메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 32-A)
MS m/z (ESI):630.2 [M+1]
(S)-2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(시아노메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 32-B)
MS m/z (ESI):630.2 [M+1]
실시예 33
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
단계 1
(E)-2-브로모-6-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-히드록시알릴)페놀
(E)-1-(3-브로모-2-히드록시페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온(500 mg, 1.41 mmol)을 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(64 mg, 1.69 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하며, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하며, 포화 염화나트륨 용액(20 mL×2)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (E)-2-브로모-6-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-히드록시알릴)페놀(454 mg, 수율은 90.0%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 356.9[M+1].
단계 2
8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘
(E)-2-브로모-6-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-히드록시알릴)페놀(300 mg, 0.84 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산(29 mg, 0.17 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하며, 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하며, 포화 염화나트륨 용액(20 mL×2)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘(200 mg, 수율은 70.1%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 338.9[M+1].
단계 3
8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-3-올
(8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘(200 mg, 0.59 mmol)을 THF(10 mL)에 용해시키고, 보란의 THF 용액(0.71 mL, 0.71 mmol)을 첨가한 후, 0oC에서 1시간 동안 교반하며, 2mL의 물을 첨가한 다음, NaOH(71 mg, 1.77 mmol) 및 0.1 mL의 과산화수소 용액을 첨가한 후, 40oC에서 2시간 동안 교반하였다. 10 mL의 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하며, 포화 염화나트륨 용액(20 mL×2)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-3-올(63 mg, 수율은 29.8%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 356.9[M+1].
단계 4
8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-3-온
8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-3-올(500 mg, 1.40 mmol)을 DCM(20 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 산화제(0.71 mL, 1.67 mmol)를 첨가한 후, 0oC에서 1시간 동안 교반하였다. 10 mL의 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하며, 포화 염화나트륨 용액(20 mL×2)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-3-온(448 mg, 수율은 89.9%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 354.9[M+1].
단계 5
tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-디플루오로크로만-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트
8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)크로만-3-온을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 3 내지 단계 5를 참조하여 생성물tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐) -3,3-디플루오로크로만-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
MS m/z (ESI): 482.2[M+1].
단계 6
4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘
tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3,3-디플루오로크로만-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 6를 참조하여 생성물4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2H- 크로멘-8-일)피페리딘을 얻었다.
MS m/z (ESI): 362.1[M+1].
단계 7
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 7 및 단계 8을 참조하여 생성물 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3- 플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 607.1[M+1].
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 키랄 분리하였다.
2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 33-A)
MS m/z (ESI): 607.1 [M+1].
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 33-B)
MS m/z (ESI): 607.1 [M+1].
실시예 34
2-((4-(2-(4-시아노-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
4-포르밀-3-히드록시벤조니트릴을 원료로 사용하고, 실시예 24를 참조하여 생성물 2-((4-(2-(4-시아노-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 612.2[M+1].
2-((4-(2-(4-시아노-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
2-((4-((R)-2-(4-시아노-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 34-A)
MS m/z (ESI): 612.2 [M+1].
2-((4-((S)-2-(4-시아노-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(실시예 34-B)
MS m/z (ESI): 612.2 [M+1].
실시예 35
2-((4-(2-(4-시아노-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
4-포르밀-3-히드록시벤조니트릴을 원료로 사용하고, 실시예 20을 참조하여 생성물 2-((4-(2-(4-시아노-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 629.2[M+1].
2-((4-(2-(4-시아노-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 키랄 분리하여 다음과 같은 생성물을 얻었다.
(R)-2-((4-(2-(4-시아노-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 35-A)
MS m/z (ESI): 629.2 [M+1].
(S)-2-((4-(2-(4-시아노-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(실시예 35-B)
MS m/z (ESI): 629.2 [M+1].
실시예 36
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
단계 1
1-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)에탄-1-온
1-(4-클로로-2-히드록시페닐)에탄-1-온 36a(15 g, 87.93 mmol), 중수소화 요오드화메틸(16.57 g, 114.31 mmol), 무수탄산칼륨(36.46 g, 0.26 mol)을 DMF(150 mL)에 분산시켰다. 반응액을 50℃로 가열하고, 12시간 동안 격렬하게 교반하면서 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 규조토로 여과하며, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 1-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)에탄-1-온 36b(15 g)을 얻었으며, 수율은 90.9%였다.
MS m/z (ESI): 188.1 [M+1].
단계 2
tert-부틸-4-(3-(3-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-3-히드록시부티릴)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸-4-(3-아세틸-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 Im-7(25 g, 79.94 mmol)을 테트라히드로푸란(300 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 드라이아이스/에탄올 배스에서 냉각시키고, LiHMDS(18.4 mL, 0.184 mol, 1 M의 THF 용액)에 천천히 첨가하며, 첨가 완료 후 30분 동안 교반하면서 반응시켰다. 1-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)에탄-1-온 36b(15 g, 79.94 mmol)를 THF(30 mL)에 용해시키고, 이 용액을 전술한 반응액에 천천히 적가하며, 드라이아이스/에탄올 배스의 온도를 유지하여 40분 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 드라이아이스/에탄올 배스를 제거한 후, 반응액에 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸아세테이트(300 mL×2)로 추출하며, 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨(500 mL)으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸-4-(3-(3-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-3-히드록시부티릴)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 36c(31 g)를 얻었으며, 수율은 76.5%였다.
MS m/z (ESI): 507.2 [M+1].
단계 3
tert-부틸-4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸-4-(3-(3-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-3-히드록시부티릴)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 36c(2.00 g, 4.07 mmol), BAST(10 mL)를 DMF(10 mL)에 용해시킨 다음, 이 반응액에 에탄올(20 μL)을 첨가한 후, 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 얼음물에 천천히 첨가하여 퀀칭한 후, 에틸아세테이트(50 mL×2)로 추출하며, 유기상을 합하고, 물(100 mL)로 세척한 후, 포화 탄산수소나트륨(100 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸-4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트 36d(750 mg)를 얻었으며, 수율은 38.7%였다.
MS m/z (ESI): 491.2 [M+1].
단계 4
4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘
tert-부틸-4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트 36d(750 mg, 1.53 mmol), 삼불화붕소에틸에테르(543 mg, 3.83 mmol), 분말상 4Å 분자체(750 mg)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 0℃를 유지하여 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 반응을 퀀칭한다. 이 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 정치하여 유기층을 분리한 후, 수층을 디클로로메탄(20 mL×2)으로 추출하고, 유기상을 합하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올을 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘 36e(490 mg)을 얻었으며, 수율은 82.1%였다.
MS m/z (ESI): 391.2 [M+1].
단계 5
메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트
4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘 36e(490 mg, 1.25 mmol), 메틸(S)-2-(클로로메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 Im-2(371 mg, 1.25 mmol), 무수탄산칼륨(518 mg, 3.75 mmol)을 아세토니트릴(8 mL)에 분산시켰다. 반응액을 50℃로 가열하고, 3시간 동안 격렬하게 교반하면서 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 규조토로 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 정제된 샘플을 키랄 HPLC로 보내 분취 및 분리하여 표제 생성물 메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 36f(210 mg)를 얻었으며, 수율은 26.5%였다.
MS m/z (ESI): 632.2 [M+1].
단계 6
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 36f(210 mg, 332.19 μmol), 수산화리튬(133 mg, 3.32 mmol)을 9 mL의 THF, 물 및 메탄올(4:4:1)의 혼합 용매에 용해시키고, 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 포름산을 첨가하여 pH=6으로 조절하며, 반응액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 생성물 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 36(170 mg)을 얻었으며, 수율은 82.8%였다.
MS m/z (ESI): 618.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.16 - 7.97 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 14.9, 6.7 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 14.9, 3.1 Hz, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 4.25 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.61 - 2.41 (m, 3H), 1.85 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 14.9 Hz, 1H).
실시예 37
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
tert-부틸 4-(3-아세틸-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 Im-7 및 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-온을 원료로 사용하고, 실시예 36의 단계 2 내지 단계 6을 참조하여 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 37을 얻었다.
MS m/z (ESI):621.2 [M+1].
실시예 38
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
단계 1
tert-부틸-4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-히드록시부티릴)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 37의 합성 방법을 참조하여, 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-온 38a(5 g, 28.97 mmol), Im-7 (9.25 g, 28.97 mmol), LiHMDS (66.6 mL, 66.63 mmol), THF(100 mL)를 사용하여 표제 생성물 tert-부틸-4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-히드록시부티릴)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 41b(7.60 g)를 얻었으며, 수율은 53.3%였다.
MS m/z (ESI): 492.2 [M+1].
단계 2
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피페리딘-4-일)크로만-4-온
tert-부틸-4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-히드록시부티릴)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 38b (5 g, 10.16 mmol), p-톨루엔술폰산(5.25 g, 30.48 mmol)을 톨루엔(50 mL)에 용해시켰다. 반응액을 100℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 유기층을 분리한 후, 수층을 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올을 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피페리딘-4-일)크로만-4-온 38c(2.36 g)을 얻었으며, 수율은 62.1%였다.
MS m/z (ESI): 374.1 [M+1].
단계 3
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피페리딘-4-일)크로만-4-올
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피페리딘-4-일)크로만-4-온 38c(2 g, 5.35 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해시켰다. 아이스 배스 하에, 이 용액에 수소화붕소나트륨(396 mg, 10.70 mmol)을 천천히 나누어 첨가하고, 첨가 완료 후 아이스 배스를 제거하며, 반응액의 온도를 자연적으로 환경 온도로 올려 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액에 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 1 M 수산화나트륨 용액으로 pH=10으로 조절한 후, 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 농축하여 표제 생성물 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피페리딘-4-일)크로만-4-올38d(1.88 g)를 얻었으며, 수율은 93.5%였고, 이 화합물은 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 376.1 [M+1].
단계 4
4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-8-(피페리딘-4-일)크로만-4-올 38d (1.50 g, 3.99 mmol), p-톨루엔술폰산(2.06 g, 11.97 mmol)을 톨루엔(20 mL)에 용해시켰다. 반응액을 100℃로 가열하고, 30분 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 유기층을 분리한 후, 수층을 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하고, 유기상을 합하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압 농축하여 표제 생성물 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘 38e(1.02 g)를 얻었으며, 수율은 71.4%였고, 이 화합물은 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 358.1 [M+1].
단계 5
메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트
실시예 37의 단계 5의 합성 방법을 참조하여, 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘 38e(500 mg, 1.40 mmol), 메틸(S)-2-(클로로메틸)-3- (옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 Im-2(413 mg, 1.40 mmol), 무수탄산칼륨(580 mg, 4.20 mmol), 아세토니트릴(10 mL)을 사용하여 표제 생성물 메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 41f(263 mg)를 얻었으며, 수율은 30.5%였다.
MS m/z (ESI): 617.2 [M+1].
단계 6
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
실시예 37의 단계 6의 합성 방법을 참조하여, 메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 38f(100 mg, 162 μmol), 수산화리튬(39 mg, 1.62 mmol)을 사용하여 표제 생성물 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 38 (76 mg)을 얻었으며, 수율은 77.8%였다.
MS m/z (ESI): 603.2 [M+1].
실시예 39
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)- 1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 36의 합성 방법을 참조하여, Im-1을 출발물질로 사용하여 표제 생성물 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2- (메톡시-d3)페닐)-2-메틸-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)- 1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 617.3 [M+1].
실시예 40
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
단계 1
4-클로로-2-플루오로<α-2H>벤즈알데히드
4-클로로-2-플루오로-1-요오도-벤젠(5 g, 19.50 mmol) 및 톨루엔(50 mL)을 100 mL의 플라스크에 넣고, -30℃에서 이소프로판올 염화마그네슘(12.9 mL, 3 M, 38.99 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 -20℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 그런 다음 N,N-디메틸포름아미드-D7(3.12 g, 38.99 mmol)을 반응액에 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 계속 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 퀀칭한 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 4-클로로-2-플루오로<α-2H>벤즈알데히드 40b(2.7 g)를 얻었으며, 수율은 86.79%였다.
MS m/z (ESI): 160.0 [M+1].
단계 2
tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일-3-d-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-클로로-2-플루오로<α-2H>벤즈알데히드40b (1.5 g, 9.40 mmol), 4-(3-아세틸-2-히드록시페닐) 피페리딘-1-카르복실레이트 Im-7(3.00 g, 9.40 mmol) 및 테트라히드로푸란(40 mL)을 100 mL의 플라스크에 넣고, 0℃에서 수소화나트륨(1.13 g, 28.20 mmol, 60% 순도(purity))을 첨가한 다음, 반응액을 25℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 퀀칭한 후, 물(20 mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐) 아크릴로일-3-d-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 40c(3 g)를 얻었으며, 수율은 69.23%였다.
MS m/z (ESI): 461.1 [M+1].
단계 3
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일-3-d-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 40c를 원료로 사용하고, 실시예 36의 단계 3 내지 단계 6의 합성 방법을 참조하여 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 40을 얻었다.
MS m/z (ESI):608.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.24 -7.15 (m, 2H), 6.96(t, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 1H).
실시예 41
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
단계 1
1-브로모-4-클로로-2-(메톡시-d3)벤젠
2-브로모-5-클로로페놀 41a를 원료로 사용하고, 실시예 36의 단계 1의 합성 방법을 참조하여, 1-브로모-4-클로로-2-(메톡시-d3)벤젠41b를 얻었다.
MS m/z (ESI):223.9 [M+1].
단계 2
4-클로로-2-(메톡시-d3) <α-2H>벤즈알데히드
1-브로모-4-클로로-2-(메톡시-d3)벤젠41b를 원료로 사용하고, 실시예 40의 단계 1의 합성 방법을 참조하여, 4-클로로-2-(메톡시-d3) <α-2H>벤즈알데히드41c를 얻었다.
MS m/z (ESI):175.0 [M+1].
단계 3
tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)아크릴로일-3-d-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
4-클로로-2-(메톡시-d3) <α-2H>벤즈알데히드41c를 원료로 사용하고, 실시예 40의 단계 2의 합성 방법을 참조하여, tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)아크릴로일 -3-d-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 41d를 얻었다.
MS m/z (ESI):476.2 [M+1].
단계 4
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)아크릴로일-3-d-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 41d를 원료로 사용하고, 실시예 36의 단계 3 내지 단계 6의 합성 방법을 참조하여, 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 41을 얻었다.
MS m/z (ESI):623.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.36 (d, 1H), 5.29 - 5.24 (m, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.57 - 2.37 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 1H).
실시예 42
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
단계 1
4-클로로-2-플루오로<α-2H>벤즈알데히드
4-클로로-2-플루오로-1-요오도-벤젠42a (5 g, 19.50 mmol) 및 톨루엔(50 mL)을 100 mL의 플라스크에 넣고, -30℃에서 이소프로판올 염화마그네슘(12.9 mL, 3 M, 38.99 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 -20℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 그런 다음 N,N-디메틸포름아미드-D7(3.12 g, 38.99 mmol)을 반응액에 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 계속 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 퀀칭한 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 4-클로로-2-플루오로<α-2H>벤즈알데히드 42b (2.7 g)를 얻었으며, 수율은 86.79%였다.
MS m/z (ESI): 160.0 [M+1].
단계 2
tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일-3-d-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-클로로-2-플루오로<α-2H>벤즈알데히드42b (1.5 g, 9.40 mmol), 4-(3-아세틸-2-히드록시페닐) 피페리딘-1-카르복실레이트 Im-7(3.00 g, 9.40 mmol) 및 테트라히드로푸란(40 mL)을 100 mL의 플라스크에 넣고, 0℃에서 수소화나트륨(1.13 g, 28.20 mmol, 60% 순도(purity))을 첨가한 다음, 반응액을 25℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 퀀칭한 후, 물(20 mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일 -3-d-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 42c(3 g)를 얻었으며, 수율은 69.23%였다.
MS m/z (ESI): 461.1 [M+1].
단계 3
tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-히드록시알릴-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일-3-d-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 42c(3 g, 6.51 mmol) 및 이소프로판올(50 mL)을 250 mL의 플라스크에 넣고, 0℃에서 수소화붕소나트륨(369.33 mg, 9.76 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음 반응액을 20℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 물(10 mL)로 퀀칭한 후, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과한 후, 스핀 건조시켜 표제 생성물 tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1- 히드록시알릴-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 42d(3 g)를 얻었으며, 수율은 99.56%였다.
MS m/z (ESI): 463.1 [M+1].
단계 4
tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-히드록시알릴-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 42d(3 g, 6.48 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)를 100 mL의 플라스크에 넣고, 25℃에서 p-톨루엔술폰산(1.67 g, 9.72 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음 반응액을 50℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 물(20 mL)로 퀀칭한 후, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1- 카르복실레이트 42e(1.7 g)를 얻었으며, 수율은 58.96%였다.
MS m/z (ESI): 445.1 [M+1].
단계 5
4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘
tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-카르복실레이트 42e(1.7 g, 3.82 mmol) 및 디클로로메탄(25 mL)을 100 mL의 플라스크에 넣고, 0℃에서 4A 분자체(1.7 g) 및 삼불화붕소에틸에테르(1.36 g, 9.55 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음 반응액을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)으로 퀀칭한 후, 물(10 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과한 후, 스핀 건조시켜 표제 생성물 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d) 피페리딘 42f(1.3 g)를 얻었으며, 수율은 98.67%였다.
MS m/z (ESI): 345.1 [M+1]
단계 6
메틸 2-((4-(-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트
4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘 42f(1.3 g, 3.77 mmol) 및 아세토니트릴(15 mL)을 100 mL의 플라스크에 넣고, 25℃에서 탄산칼륨(1.04 g, 7.54 mmol) 및 메틸 (S)-2-(클로로메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 Im2 (1.11 g, 3.77 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음 반응액을 25℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 수용액(10 mL)으로 퀀칭한 후, 디클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(10 mL)으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 메틸 2-((4-(-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 42g(1.7 g)를 얻었으며, 수율은 74.65%였다.
MS m/z (ESI): 604.2 [M+1]
단계 7
메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트
메틸 2-((4-(-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 42g를 키랄 분리하여 메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 42h를 얻었다.
분리 조건: D-H 4.6*250
Hexane:EtOH:MeOH:DEA=70:15:15:0.1%
F = 1 mL T = 35℃
단계 8
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 42h(100 mg, 165.54 μmol) 및 메탄올(2 mL)을 25 mL의 플라스크에 넣고, 수산화리튬(39.64 mg, 1.66 mmol)을 물(1 mL)에 용해시킨 후 25℃에서 반응액에 적가하였다. 그런 다음 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 포름산(0.1 mL)으로 퀀칭한 후, 물(2 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(2 mL×3)으로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(2 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 생성물 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 42(70 mg)를 얻었으며, 수율은 71.66%였다.
MS m/z (ESI): 590.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H).
실시예 43
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
단계 1
1-브로모-4-클로로-2-(메톡시-d3)벤젠
2-브로모-5-클로로페놀43a(10 g, 48.20 mmol), 중수소화 요오드화메틸(10.48 g, 72.30 mmol), 무수탄산칼륨(13.33 g, 96.41 mol)을 DMF(100 mL)에 분산시켰다. 반응액을 50℃로 가열하고, 12시간 동안 격렬하게 교반하면서 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 규조토로 여과하며, 여과액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 1-브로모-4-클로로-2-(메톡시-d3)벤젠43b(10 g)를 얻었으며, 수율은 92.5%였다.
MS m/z (ESI): 223.9 [M+1].
단계 2
4-클로로-2-(메톡시-d3)벤즈알데히드-d
1-브로모-4-클로로-2-(메톡시-d3)벤젠43b(1.6 g, 7.13 mmol)를 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해시키고, 질소 가스로 교체한 후, -78℃에서 n-BuLi(2.5 M, 3.42 mL)를 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, -78℃에서 유지하면서 1시간 동안 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드-D7(856.71 mg, 10.69 mmol)을 적가하였다. 반응 시스템을 3시간 동안 계속 교반하고 온도를 자연적으로 실온으로 올렸다. 포화 염화암모늄 용액(20 mL)을 천천히 적가하여 반응을 퀀칭한 후, 에틸아세테이트(30 mL X 3)로 추출하고, 포화 식염수(30 mL X 2)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 농축하여 백색 고체 4-클로로-2-(메톡시-d3)-벤즈알데히드-d 43c(1.2 g, 6.87 mmol)를 얻었으며, 수율은 96.42%였다.
MS m/z (ESI): 175.0 [M+1].
단계 3
tert-부틸(E)-4-(3-(3-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)아크릴로일-3-d-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
4-클로로-2-(메톡시-d3)-벤즈알데히드-d 43c (700 mg, 4.01 mmol) 및 tert-부틸-4-(3-아세틸-2-히드록시페닐)피페리딘 -1-카르복실레이트 Im-7 (1.28 g, 4.01 mmol)를 테트라히드로푸란(40 mL)에 용해시키고, 아이스-워터 배스에서, 수소화나트륨(481.05 mg, 12.03 mmol, 60% 순도(purity))을 나누어 첨가하였다. 반응 시스템을 먼저 아이스-워터 배스에서 0.5시간 동안 교반한 후, 실온 20oC에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(20 mL)을 적가하여 반응을 퀀칭한 후, 에틸아세테이트(30 mL x 3)로 추출하고, 포화 식염수(30 mL x 2)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸(E)-4-(3-(3-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)아크릴로일-3-d-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 43d(1.5 g)를 얻었다. 수율은 78.6%였다.
MS m/z (ESI): 476.2 [M+1].
단계 4
tert-부틸(E)-4-(3-(3-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-1-히드록시알릴-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(E)-4-(3-(3-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)아크릴로일-3-d-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 43d(1.4 g, 2.94 mmol)를 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해시키고, 실온에서, 수소화붕소나트륨(333.82 mg, 8.82 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(20 mL)을 적가하여 반응을 퀀칭한 후, 에틸아세테이트(30 mL x 3)로 추출하고, 포화 식염수(30 mL x 2)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 농축하여 표제 생성물 tert-부틸(E)-4-(3-(3-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐) -1-히드록시알릴-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 43e (1.4 g)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 478.2 [M+1].
단계 5
tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(E)-4-(3-(3-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-1-히드록시알릴-3-d)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 43e(1.40 g, 2.93 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산(151.62 mg, 880.49 μmol)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 직접 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-카르복실레이트 43f(600 mg, 1.30 mmol)를 얻었으며, 수율은 44.4%였다.
MS m/z (ESI): 460.2 [M+1].
단계 6
4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘
tert-부틸4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-카르복실레이트 43f(260 mg, 565.22 μmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 아이스-워터 배스에서 4Ao 분자체(260 mg) 및 삼불화붕소에틸에테르(240.66 mg, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 아이스-워터 배스에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(10 mL)을 적가하여 반응을 퀀칭한 후, 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하고, 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 농축하여 조 생성물 4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘 43g(200 mg)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 360.2 [M+1].
단계 7
메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트
4-(2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘 43g (200 mg, 555.74 μmol, crude), 메틸 (S)-2-(클로로메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 Im-2(180.17 mg, 611.31 μmol) 및 탄산칼륨(230.42 mg, 1.67 mmol)을 아세토니트릴(10 mL)에 용해시켰다. 반응 시스템을 오일 배스 하에 60 oC에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(10 mL)을 첨가하여 반응액을 희석한 후, 에틸아세테이트(20 mL x 3)로 추출하고, 포화 식염수(20 mL x 2)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 정제된 샘플을 키랄 HPLC로 보내 분취 및 분리하여 표제 생성물 메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 43h(100 mg, 161.5 μmol)를 얻었으며, 수율은 29.1%였다.
MS m/z (ESI): 619.2 [M+1].
단계 8
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 43h(100 mg, 161.5 μmol), 수산화리튬(38.8 mg, 1.62 mmol)을 9 mL THF, 물 및 메탄올(4:4:1)의 혼합 용매에 용해시키고, 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 포름산을 첨가하여 pH=6으로 조절하며, 반응액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 생성물 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 43(60 mg)을 얻었으며, 수율은 61.5%였다.
MS m/z (ESI): 605.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.17 - 5.11 (m, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.47 - 2.45 (m, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H).
실시예 44
2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
단계 1
1-(3-브로모-2-히드록시페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온-3-d
4-클로로-2-플루오로<α-2H>벤즈알데히드 44a 및 1-(3-브로모-2-히드록시페닐)에탄-1-온을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 1의 합성 방법을 참조하여, 1-(3-브로모-2-히드록시페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온-3-d 44b를 얻었다.
MS m/z (ESI):355.9 [M+1].
단계 2
2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-플루오로-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
1-(3-브로모-2-히드록시페닐)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온-3-d 44b를 원료로 사용하고, 실시예 33의 합성 방법을 참조하여, 2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐) -3-플루오로-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 44를 얻었다.
MS m/z (ESI):608.1 [M+1].
실시예 45
2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-3-플루오로-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
단계 1
1-(3-브로모-2-히드록시페닐)-3-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)프로프-2-엔-1-온-3-d
4-클로로-2-(메톡시-d3) <α-2H>벤즈알데히드 45a 및 1-(3-브로모-2-히드록시페닐)에탄-1-온을 원료로 사용하고, 실시예 1의 단계 1의 합성 방법을 참조하여, 1-(3-브로모-2-히드록시페닐)-3-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)프로프-2-엔-1-온-3-d 45b를 얻었다.
MS m/z (ESI):371.0 [M+1].
단계 2
2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-3-플루오로-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
1-(3-브로모-2-히드록시페닐)-3-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)프로프-2-엔-1-온-3-d 45b를 원료로 사용하고, 실시예 33의 합성 방법을 참조하여, 2-((4-((S)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-3-플루오로-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 45를 얻었다.
MS m/z (ESI):623.2 [M+1].
실시예 46
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
중간체 Im1을 원료로 사용하고, 실시예 40을 참조하여 생성물 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-플루오로 -2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 607.2 [M+1].
실시예 47
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
중간체 Im1을 원료로 사용하고, 실시예 42를 참조하여 생성물 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘 -8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 589.2 [M+1].
실시예 48
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
방법 1
실시예 42를 참조하여 생성물 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
방법 2
단계 1
tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-아세틸-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 Im7(20.3 g, 63.56 mmol) 및 테트라히드로푸란(300 mL)을 1000 mL의 플라스크에 넣고, 0℃에서 10분 동안 냉각시킨 후, 수소화나트륨(7.63 g, 190.67 mmol, 60% 순도(purity))을 첨가하였다. 그런 다음 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 48a(10.08 g, 63.56 mmol)를 THF(100 mL)에 용해시키고, 정압강하 깔대기를 통해 반응액에 20분 동안 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 25℃로 올려 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액(200 mL)으로 퀀칭한 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 에틸아세테이트(200 mL×3)로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(200 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 에틸아세테이트(60 mL)를 첨가하여 슬러리화(15분 동안 교반)하고, 여과한 후, 필터 케이크를 석유 에테르(30 mL)으로 세척하고, 건조시켜 표제 생성물 tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 48b(15.2 g)를 얻었으며, 수율은 52.00%였다.
MS m/z (ESI): 460.1 [M+1].
단계 2
tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-히드록시알릴)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로일)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 48b (25 g, 54.36 mmol) 및 이소프로판올(500 mL)을 1000 mL의 플라스크에 넣고, 0℃에서 수소화붕소나트륨(3.08 g, 81.53 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음 반응액을 20℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 물(100 mL)로 퀀칭한 후, 에틸아세테이트(200 mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(200 mL)으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 스핀 건조시켜 표제 생성물 tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1- 히드록시알릴)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 48c(25 g)를 얻었으며, 수율은 99.56%였다.
MS m/z (ESI): 462.1 [M+1].
단계 3
tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-히드록시알릴)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-히드록시알릴)-2-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트48c (25 g, 54.12 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(300 mL)를 500 mL의 플라스크에 넣고, 25℃에서 p-톨루엔술폰산(13.98 g, 81.18 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음 반응액을 50℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 물(200 mL)로 퀀칭한 후, 에틸아세테이트(200 mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(200 mL)으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트 48d(13 g)를 얻었으며, 수율은 54.11%였다.
MS m/z (ESI): 444.1 [M+1].
단계 4
tert-부틸(R)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트 48d를 키랄 분리하여 tert-부틸(R)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트 48e를 얻었다.
분리 조건
OD-H 4.6*150
Hexane:IPA:DEA = 90:10:0.1%
F = 1 mL T = 35℃
MS m/z (ESI): 444.1 [M+1].
단계 5
(R)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘
tert-부틸(R)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트 48e(2.55 g, 5.74 mmol) 및 디클로로메탄(50 mL)을 100 mL의 플라스크에 넣고, 0℃에서 4A 분자체(2.55 g) 및 삼불화붕소에틸에테르(2.04 g, 14.36 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음 반응액을 0℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)으로 퀀칭한 후, 물(10 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과한 후, 스핀 건조시켜 표제 생성물 (R)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘 48f(1.97 g)를 얻었으며, 수율은 100%였다.
MS m/z (ESI): 344.1 [M+1]
단계 6
메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트
(R)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘 48f(1.97 g, 5.73 mmol) 및 아세토니트릴(50 mL)을 100 mL의 플라스크에 넣고, 25℃에서 탄산칼륨(1.58 g, 11.46 mmol) 및 메틸 (S)-2-(클로로메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 Im2(1.69 g, 5.73 mmol)를 첨가하였다. 그런 다음 반응액을 25℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 수용액(20 mL)으로 퀀칭한 후, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 48g(3.1 g)를 얻었으며, 수율은 89.71%였다.
MS m/z (ESI): 603.2 [M+1]
단계 7
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 48g(3.1 g, 5.14 mmol) 및 메탄올(25 mL)을 100 mL의 플라스크에 넣고, 수산화리튬(1.23 g, 51.40 mmol)을 물(10 mL)에 용해시킨 후 25℃에서 반응액에 적가하였다. 그런 다음 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 반응액을 포름산(1 mL)으로 퀀칭한 후, 물(20 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(20 mL×3)으로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 prep-HPLC로 분취 및 정제하여 표제 생성물 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 48(2.1 g)을 얻었으며, 수율은 69.35%였다.
MS m/z (ESI): 589.1 [M+1]
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 - 8.03 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.82 (dd, 1H), 5.30 - 5.24 (m, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 1H),4.64 - 4.54 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H),2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.57 - 2.38 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H).
실시예 49
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 41을 참조하여 생성물 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-4-플루오로-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 622.2 [M+1].
실시예 50
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
실시예 43을 참조하여 생성물 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-(메톡시-d3)페닐)-2H-크로멘-8-일-2-d)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 604.2 [M+1].
실시예 51
2-((4-((R)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
4-시아노-2-플루오로벤즈알데히드 및 중간체 Im-2를 원료로 사용하고, 실시예 42를 참조하여 생성물 2-((4-((R)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 580.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.15 - 7.02 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 6.73 - 6.64 (m, 1H), 6.33 - 6.25 (m, 1H), 5.89 - 5.80 (m, 1H), 5.37 - 5.18 (m, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.42 (m, 3H), 1.98 - 1.72 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H).
실시예 52
2-((4-((R)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)- -1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
4-시아노-2-플루오로벤즈알데히드 및 중간체 Im-1을 원료로 사용하고, 실시예 42를 참조하여 생성물 2-((4-((R)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)- 1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)- -1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 579.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.33 (dd, 1H), 5.93 (dd, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.83 - 2.62 (m, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H).
실시예 53
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)- 1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
Im-1을 원료로 사용하고, 실시예 48을 참조하여, 생성물 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 588.2 [M+1].
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 5.83 (dd, 1H), 5.27 - 5.20 (m, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 2H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 3H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 2H).
실시예 54
메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트
실시예 48을 참조하여 생성물 메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트를 얻었다.
MS m/z (ESI): 603.2 [M+1].
실시예 55
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
단계 1
(S)-2-브로모-4-니트로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)피리딘1-옥사이드
2-브로모-5-플루오로-4-니트로피리딘 N-옥사이드를 원료로 사용하고, 중간체 Im-1의 단계 1을 참조하여, 생성물 (S)-2-브로모-4-니트로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)피리딘1-옥사이드를 얻었다.
MS m/z (ESI):303.9 [M+1].
단계 2
(S)-6-브로모-N3-(옥세탄-2-일메틸)피리딘-3,4-디아민
실온에서, ((S)-2-브로모-4-니트로-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)피리딘1-옥사이드(1 g, 3.28 mmol) 및 Zn 분말(2.1 g, 32.8 mmol)을 메탄올(25 mL)에 용해시킨 다음, 아세트산(985 mg, 16.4 mmol)을 적가하고, 60oC로 가열하여 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 여과한 후, 여과액을 포화 탄산수소나트륨으로 pH=7로 조절하고, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하며, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 스핀 건조시켜 표제 생성물 (S)-6-브로모-N3-(옥세탄-2-일메틸)피리딘-3,4-디아민(804 mg)을 얻었으며, 수율은 95%였다.
MS m/z (ESI):258.0 [M+1].
단계 3
(S)-4-아미노-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)피리딘카르보니트릴
실온에서, (S)-6-브로모-N3-(옥세탄-2-일메틸)피리딘-3,4-디아민(500 mg, 1.94 mmol), RuPhos-Pd-G3 (324.5 mg, 0.39 mmol), X-Phos (186mg, 0.39 mmol) 및 Zn(CN)2(458 mg, 3.9 mmol)를 NMP(15 mL)에 용해시키고, 질소 가스로 3회 치환하고, 130 oC로 가열하여 0.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 여과한 후, 여과액을 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하며, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (S)-4-아미노-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노) 피리딘카르보니트릴(345 mg)을 얻었으며, 수율은 87.1%였다.
MS m/z (ESI):205.1 [M+1].
단계 4
(S)-2-(클로로메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴
(S)-4-아미노-5-((옥세탄-2-일메틸)아미노)피리딘카르보니트릴를 원료로 사용하고, 중간체 Im-2의 단계 3을 참조하여, 생성물 (S)-2-(클로로메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H- 이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z (ESI):263.0 [M+1].
단계 5
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴
(S)-2-(클로로메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴 및 (R)-4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐) -2H-크로멘-8-일)피페리딘을 원료로 사용하고, 실시예 48의 단계 6을 참조하여, 생성물 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴을 얻었다.
MS m/z (ESI):570.2 [M+1].
단계 6
메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보이미데이트
실온에서, 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴(500 mg, 0.88 mmol)을 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 나트륨메톡사이드(95 mg, 1.76 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하며, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 스핀 건조시켜 표제 생성물 메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐) -2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보이미데이트(450 mg)를 얻었으며, 수율은 85%였다.
MS m/z (ESI): 602.2 [M+1].
단계 7
5-(2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-포름아미드
메틸 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보이미데이트(100 mg, 0.17 mmol) 및 2-히드라지노-2-옥소아세트아미드(35 mg, 0.34 mmol)를 n-부탄올(5 mL)에 용해시키고, DIEA(66 mg, 0.51 mmol)를 첨가한 후, 질소 가스로 3회 치환하고 질소 가스 보호 하에 120 oC에서 16시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 20 mL의 물을 첨가한 후, 에틸아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올을 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 5-(2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-포름아미드(67 mg)를 얻었으며, 수율은 60%였다.
MS m/z (ESI): 655.2 [M+1].
단계 8
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴
5-(2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-포름아미드(50 mg, 0.076 mmol) 및 DIEA(30 mg, 0.23 mmol)를 DCM에 용해시키고, TFAA(24mg, 0.11 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(10 mL×3)로 추출하며, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 prep-HPLC로 분취 및 정제하여 표제 생성물 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르보니트릴(12 mg)을 얻었고, 수율은 25%였다.
MS m/z (ESI): 637.2 [M+1].
실시예 56
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
단계 1
(Z)-2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미딘
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보니트릴(50 mg, 0.088 mmol), DIEA(57 mg, 0.44 mmol) 및 히드록실아민 염산염(12 mg, 0.18 mmol)을 에탄올(5 mL)에 용해시키고, 90oC에서 2시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 고체를 스핀 건조시켜 표제 생성물 (Z)-2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미딘(21.2 mg)을 얻었으며, 수율은 40%였다.
MS m/z (ESI): 603.2 [M+1].
단계 2
3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸
(Z)-2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미딘(50 mg, 0.083 mmol), 트리플루오로아세트산무수물 TFAA(87 mg, 0.42 mmol)를 THF(5 mL)에 용해시키고, 60oC에서 2시간 동안 교반하였다. 10 mL의 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 에틸아세테이트(10 mL×3)로 추출하며, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올을 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(41.3 mg)을 얻었으며, 수율은 73%였다.
MS m/z (ESI): 681.2 [M+1].
단계 3
2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
(3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(50 mg, 0.073 mmol), 2방울의 히드라진 수화물을 DMF(2 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 prep-HPLC로 분취 및 정제하여 표제 생성물 2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-6-(5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(21 mg)을 얻었으며, 수율은 42%였다.
MS m/z (ESI): 680.2 [M+1].
실시예 57
3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온
(Z)-2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-N'-히드록시-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미딘(50 mg, 0.083 mmol), CDI(27 mg, 0.166 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해시키고, 80oC에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 prep-HPLC로 분취 및 정제하여 표제 생성물 3-(2-((4-((R)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(20.9 mg)을 얻었으며, 수율은 40%였다.
MS m/z (ESI): 629.2 [M+1].
실시예 58
2-((4-((R)-2-(4-카르바모일-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
2-((4-((R)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(100 mg, 172.52 μmol) 및 에탄올(5 mL)을 25 mL의 플라스크에 넣고, 수산화칼륨(96.79 mg, 1.73 mmol)을 물(1 mL)에 용해시킨 후 25℃에서 반응액에 적가하였다. 그런 다음 반응액을 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 25℃로 냉각시키며, 반응액을 포름산(0.1 mL)으로 퀀칭한 후, 물(2 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(2 mL×3)으로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(2 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 생성물 2-((4-((R)-2-(4-카르바모일-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(40 mg)을 얻었으며, 수율은 38.79%였다.
MS m/z (ESI): 598.2 [M+1]
실시예 59
2-((4-((R)-2-(4-카르바모일-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
2-((4-((R)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (100 mg, 172.82 μmol) 및 에탄올(5 mL)을 25 mL의 플라스크에 넣고, 수산화칼륨(96.96 mg, 1.73 mmol)을 물(1 mL)에 용해시킨 후 25℃에서 반응액에 적가하였다. 그런 다음 반응액을 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 25℃로 냉각시키며, 반응액을 포름산(0.1 mL)으로 퀀칭한 후, 물(2 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(2 mL×3)으로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(2 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 생성물 2-((4-((R)-2-(4-카르바모일-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(35 mg)을 얻었으며, 수율은 33.94%였다.
MS m/z (ESI): 597.2 [M+1]
실시예 60
2-((4-((R)-2-(4-(디메틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
단계 1
3-플루오로-4-포르밀-N,N-디메틸벤즈아미드
3-플루오로-4-포르밀벤조산(5 g, 29.74 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시킨 다음, 디메틸아민(1.34 g, 29.74 mmol), HATU(11.30 g, 29.74 mmol), DIEA(3.84 g, 29.74 mmol)을 반응에 첨가하였다. 반응을 25℃에서 8시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응을 정지시키고, 물(50 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 3-플루오로-4-포르밀-N,N-디메틸벤즈아미드(4.5 g)를 얻었으며, 수율은 77.52%였다.
MS m/z (ESI): 196.0 [M+1].
단계 2
2-((4-((R)-2-(4-(디메틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
3-플루오로-4-포르밀-N,N-디메틸벤즈아미드를 원료로 사용하고, 실시예 48을 참조하여, 목적 생성물 2-((4-((R)-2-(4-(디메틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 625.2 [M+1].
실시예 61
2-((4-((R)-2-(4-(시클로프로필카르보닐)-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
단계 1
tert-부틸(R)-4-(2-(4-(시클로프로필카르보닐)-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸(R)-4-(2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 2.30 mmol) 및 테트라히드로푸란(20 mL)을 100 mL의 플라스크에 넣고, 0℃에서 시클로프로필마그네슘브로마이드(2.3 mL, 1 M, 2.30 mmol)를 첨가한 후, 반응액을 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 0℃로 냉각시킨 다음, 2 N의 염산(2 mL)을 반응액에 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 계속 반응시켰다. 그런 다음 탄산수소나트륨 포화 용액으로 중화시켰다. 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시킨 후, 얻은 잔류물을 석유 에테르 및 에틸아세테이트를 용리제 시스템으로 하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 tert-부틸(R)-4-(2-(4-(시클로프로필카르보닐) -2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.6 g)를 얻었으며, 수율은 54.59%였다.
MS m/z (ESI): 478.2 [M+1]
단계 2
2-((4-((R)-2-(4-(시클로프로필카르보닐)-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산
tert-부틸(R)-4-(2-(4-(시클로프로필카르보닐)-2-플루오로페닐)-2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 원료로 사용하고, 실시예 48의 단계 5 내지 단계 7을 참조하여, 목표 생성물 2-((4-((R)-2-(4-(시클로프로필카르보닐)-2-플루오로페닐) -2H-크로멘-8-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산을 얻었다.
MS m/z (ESI): 622.2 [M+1].
생물학적 시험 평가
이하, 시험예에 결부하여 본 발명의 추가로 설명하고 해석하지만, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
가, 인간 GLP1 수용체가 안정적으로 형질감염된 세포주에서 cAMP 생산을 자극하는 본 발명의 화합물의 능력 측정
1. 실험 목적:
이 시험예의 목적은 세포 표면에서 인간 GLP-1 수용체를 활성화하는 화합물의 능력을 테스트하는 것이다. 작용 후 AMP 생성을 자극하는 EC50은 인간 GLP-1 수용체를 활성화하는 화합물의 능력을 나타낸다.
2. 실험 시약 및 기기:
2.1 실험 기기:
마이크로플레이트 리더기(BioTek Synergy H1);
피펫(Eppendorf & Rainin).
2.2 실험 시약:
DMEM/F12 배지는 Gibco에서 구입하였으며, 품목 번호는 11330032이고;
카세인은 Sigma에서 구입하였으며, 품목 번호는 C3400이고;
384웰 플레이트는 Sigma에서 구입하였으며, 품목 번호는 CLS4514이고;
IBMX는 Sigma에서 구입하였으며, 품목 번호는 I7018이고;
Cisbio cAMP - Gs Dynamic kit는 Cisbio에서 구입하였으며, 품목 번호는 62AM4PEC이다.
3. 실험 방법:
냉동 보존된 인간 GLP1 수용체가 안정적으로 형질감염된 세포주 CHO-K1/GLP-1R/CRE-luc를 액체질소 탱크에서 꺼내어 37℃ 워터 배스에 넣어 빠르게 해동한 후 DMEM/F12 배지에 재현탁하고, 원심분리 후 세포를 1회 세척하고, 실험 완충액을 사용하여 0.1% 카세인을 함유한 DMEM/F12 배지에 재현탁한 후, 실험 완충액을 사용하여 세포 밀도를 조정한 후 384웰 플레이트에 2500 세포/5 μL/웰의 밀도로 도말한 다음, 완충액으로 조제된 IBMX 작업 용액(IBMX의 최종 농도는 0.5 mM임) 2.5 μL 및 구배 희석된 화합물 샘플(1000 nM 시작, 3배 희석, 11개 농도)을 각 웰에 첨가하고, 1000 rpm으로 1분간 원심분리하고 30초간 흔들어 균일하게 혼합한 후 실온에서 30분간 배양하였다. Cisbio cAMP - Gs Dynamic kit를 사용하여 검출하고, cAMP-d2 및 Anti-cAMP-Eu3+-Cryptate를 cAMP Lysis & Detection Buffer으로 각각 20배 희석하여 균일하게 혼합하였다. 각 웰에 희석된 cAMP-d2 용액 5 μL를 첨가한 다음, 희석된 Anti-cAMP- Eu3+-Cryptate 용액 5 μL를 첨가하고, 30초간 흔들어 균일하게 혼합한 후, 실온 및 암실에서 1시간 동안 배양하였다. Biotek Synergy H1 마이크로플레이트 리더기를 사용하여 HTRF의 신호 판독을 수행하였으며, 여기 파장은 320 nm이며, 방출 파장은 620 nm 및 665 nm이다.
4. 실험 데이터 처리 방법:
신호 비율(665 nm/620 nm*10,000)을 계산하고, GraphPad Prism 6에서 4-매개변수 방정식을 사용하여 신호 비율과 샘플 농도에 대해 비선형 피팅을 수행하여 EC50값을 얻었다.
5. 실혐 결과:
표 1
6. 실험 결론
상술한 방법을 통해 본 발명의 실시예에 따른 화합물이 인간 GLP1 수용체가 안정적으로 형질감염된 세포주에서 cAMP 생산을 자극하는 실험에서 우수한 생물학적 활성을 나타낸다는 결론을 얻을 수 있다.
나, GLP-1R 인간화 마우스의 복강 내 포도당 내성에 대한 본 발명의 화합물의 단일 투여의 영향
1. 시험 목적:
GLP-1R 인간화 C57BL/6 마우스의 복강 내 포도당 내성(ipGTT) 실험에서 혈당 변화에 대한 발명의 화합물의 단일 투여의 영향을 평가하였다.
2. 실험 재료:
C57BL/6_hGLP-1R, 수컷, 5-8주; 매우 깨끗한 작업대; 전자 저울; 활력 혈당 측정기; 포도당.
3. 실험 조작 및 데이처 처리:
3.1, 실험 전날, 동물을 체중에 따라 무작위로 군당 5마리씩 나누었다. 모든 동물은 음식 없이 밤새 금식시켰으며, 약물 투여 시점까지 16시간 이상 금식시켰다.
3.2, 순수를 사용하여 0.2 g/mL의 포도당 용액을 조제하고, 0.22 μm 필터 멤브레인을 통해 여과한 후 나중에 사용하기 위해 보관하였다.
3.3, 시험 당일 각 동물의 혈당값을 투여 전 꼬리 자르기 방법으로 순차적으로 측정하여 Baseline 값으로 기록하였다.
혈당 검사 방법: 마우스를 홀더에 넣고 꼬리 끝을 알코올 솜으로 소독한 다음, 꼬리 끝을 가위로 조금 잘라내어 첫 번째 혈액 한 방울을 버린 후, 준비된 혈당 측정지에 두 번째 혈액 한 방울을 떨어뜨려 혈당값을 검출하였다.
3.4, 동물의 체중에 따라 약물을 투여하고, 각 동물의 투여 시간을 기록하였다 투여 1시간 후, 각 동물의 혈당값을 차례로 측정하여 0분 혈당값으로 기록하였다.
3.5, 그런 다음 그날의 체중에 따라 순수 또는 포도당 용액을 10 mL/kg의 부피와 2 g/kg의 포도당 용량으로 즉시 복강 내 주사하였다.
3.6, 순수 또는 포도당 용액을 주사한 후 15, 30, 60, 90 및 120분 후에 각 마우스의 혈당값을 각각 측정하고 시간과 데이터를 기록하였다.
3.7, 시험 후 모든 동물은 식사를 재개하였다.
3.8, 데이터 처리:
혈당(BG)-시간 곡선을 그리고, 혈당-시간 곡선 아래 면적을 계산하였으며, 계산 공식은 다음과 같다.
AUC (mmol/L.hr)＝(BG0+BG15)×0.25/2 + (BG15+BG30)×0.25/2 + (BG30+BG60)×0.5/2 + (BG60+BG90)×0.5/2+ (BG90+BG120)×0.5/2.
비고: BG0, BG15, BG30, BG60, BG90 및 BG120은 각각 포도당 투여 전(0분), 포도당 투여 후15, 30, 60, 90 및 120분의 혈당값을 나타낸다.
각 시점의 평균 혈당값과 혈당 AUC에 따라 각 시점과 AUC의 혈당강하율을 계산하였으며, 계산 공식은 혈당강하율=(투여군 혈당/AUC-모델 대조군 혈당/AUC)/모델 대조군 혈당/AUC×100%이다.
4. 실험 결과:
5. 실험 결론
상기 실험 결과로부터 본 발명의 실시예에 따른 화합물이 마우스의 혈당을 효과적으로 강하시킬 수 있음을 알 수 있다.
다, 본 발명의 화합물의 장기 투여가 고지방 사료를 섭취한 GLP-1R 인간화 마우스의 체중 및 음식물 섭취에 미치는 영향
1. 실험 목적:
이 시험의 목적은 화합물의 장기 투여가 고지방 사료를 섭취한 GLP-1R 인간화 C57BL/6마우스의 체중 및 음식물 섭취에 미치는 영향을 평가하는 것이다.
2. 실험 시약 및 기기
C57BL/6_hGLP-1R, 수컷, 5-8주; 60% 고지방 사료(HFD); 매우 깨끗한 작업대; 전자 저울.
3. 실험 방법
3.1 고지방 사료 섭취를 시작한 당일 C57BL/6 마우스를 체중에 따라 무작위로 두 군으로 나누어 첫 번째 군은 Blank로서 7마리는 정상 대조 사료를 섭취시켰고, 나머지 동물은 모델링군으로서 실험이 끝날 때까지 고지방 사료를 섭취시켰다.
3.2 HFD 섭취 8주차에 모델링군의 동물을 체중에 따라 무작위로 군당 7마리씩 나누었고, 첫 번째 군은 Vehicle군(Vehicle: 0.5%CMC-Na+1%Tween 80)으로 용매가 제공되고; 나머지 군은 투여군이며; 투여 프로토콜: 해당 화합물을 경구 투여하며, 투여 주기는 14일, 1일 1회이고, 용량은 10 mg/kg, 투여 부피는 10 mL/kg이다. Blank군은 아무런 조작 없이 정상 사료를 계속 섭취시켰다.
3.3 투여 당일을 Day 0으로 정의하였다.
3.4 매번 투여 시 동물의 체중을 측정하고 데이터를 기록하였으며, 투여 부피는 10 mL/kg으로 체중에 따라 경구 투여하였다.
3.5 실험 0일째부터 각 군의 마우스의 사료 섭취량을 3일에 한 번씩 측정하였으며, 구체적으로는 매번 체중 측정 및 투여 후 사료를 교체하고 첨가량과 남은 양을 기록하였다.
3.6 마지막 날인 14일째에 모든 마우스를 그룹화 순서에 따라 안락사시킨 후 간을 해부하여 무게를 측정하였다.
4. 실험 데이터 처리 및 통계적 분석
투여후 마우스의 체중 및 체중 변화율을 요약하여 통계적으로 분석하였다. 체중 변화율 계산: (BWt - BW0)/BW0 × 100%. BWt는 실험 t일의 마우스 체중을 나타내고, BW0는 실험 0일의 마우스 체중을 나타낸다.
사료 섭취량 계산: (첨가량(g)-잔여량(g))/케이지당 동물 수, 누적 사료 섭취량은 투여기간 동안 각 동물의 일일 사료 섭취량을 합산한 값이다.
실험 데이터는 GraphPad Prism 소프트웨어로 분석하였다. 두 군 간의 비교는 t-test 방법을 사용하여 수행되었다. 3개 이상의 군 간의 비교는 one-way ANOVA 방법을 사용하여 수행되었다.
5. 실험 결과
6. 실험 결론
상기 실험 결과로부터 본 발명의 실시예에 따른 화합물의 고지방 사료를 섭취한 GLP-1R 인간화 C57BL/6마우스에 우수한 체중 감소 효과가 있음을 알 수 있다.
라, SD 래트의 약동학 측정
1. 연구 목적:
SD 래트를 시험 동물로 사용하여 50 mg/kg의 용량으로 경구 투여한 후 래트 체내의 혈장에서 하기 화합물 실시예의 약동학 거동을 연구하였다.
2. 시험 프로토콜
2.1 시험 약품:
용매 조성: 0.5%CMC-Na(1% 트윈 80);
본 발명의 실시예서는 자체 제조하였다.
2.2 시험 동물:
군당 3마리의 SD 래트, 수컷.
2.3 투여:
군당 3마리의 수컷 SD 래트를 사용하였고, 밤새 금식시킨 후 PO를 각각 투여하였고, 용량은 50 mg/kg, 투여 부피는 10 mL/kg이었다.
2.4 샘플 수집:
래트 투여 전후 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 경정맥에서 0.2 mL의 혈액을 채취하여 EDTA-K2 시험관에 넣고, 4℃에서 6000 rpm으로 6분간 원심분리하여 혈장을 분리한 후, -80℃에 보관하고, 투여 4시간 후에 먹이를 섭취시켰다.
2.5 샘플 처리:
1) 40 uL의 혈장 샘플에 160 uL의 아세토니트릴을 첨가하여 침전시키고, 혼합한 후 3500 × g에서 5~20분간 원심분리하였다.
2) 처리 후 상청액 100 uL를 취하여 LC/MS/MS를 수행하여 시험 화합물의 농도를 분석하였다.
2.6 액상 분석
● 액상 조건: Shimadzu LC-20AD 펌프
● 질량 분석 조건: AB Sciex API 4000 질량 분석계
● 컬럼: phenomenex Gemiu 5 um C18 50 × 4.6 mm
● 이동상: A액은 0.1% 포름산 수용액, B액은 메탄올
● 유속: 1.0 mL/min
● 용리 시간: 0-4.0분, 용리액은 다음과 같다.
3. 시험 결과와 분석
주요 약동학적 매개변수는 WinNonlin 8.2를 사용하여 계산되었다.
4. 시험 결과
5. 실험 결론:
표의 래트 약동학 실험 결과로부터 알 수 있다시피, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 50 mg/kg의 용량에서 우수한 대사 특성을 나타내고, 노출량 AUC 및 최대 혈중 농도 Cmax가 모두 우수하게 나타났다.

Claims (15)

  1. 일반식 (I')로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,

    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    고리 B는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나; 또는, 고리 B는 존재하지 않고;
    고리 C는 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 바람직하게는 페닐 또는 피리딜이며;
    L1은 결합, 알케닐렌, 알키닐렌, -(CH2)n1-, -(CH2)n1(CRaaRbb)n2-, -(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-, -(CH2)n1O(CRaaRbb)n2-, -(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-, -(CH2)n1S(CRaaRbb)n2-, -(CRaaRbb)n1(CH2)n2NRcc-, -(CH2)n1NRaa(CRbbRcc)n2-, -(CH2)n1C(O)(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1NRaaC(O)(CRaaRbb)n2-, -(CH2)n1P(O)Raa-, -(CH2)n1S(O)m1-, -(CH2)n1S(O)m1NRaa-, -(CH2)n1NRaaS(O)m1- 또는 -(CH2)n1C(O)NRaa-로부터 선택되고;
    Raa, Rbb 및 Rcc는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 중수소화 알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
    또는, Raa, Rbb 및 Rcc 중 임의의 2개는 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
    L2는 결합, 알케닐렌, 알키닐렌, -(CH2)n3-, -(CH2)n3(CRa1Rb1)n4-, -(CRa1Rb1)n3O(CH2)n4-, -(CH2)n3O(CRa1Rb1)n4-, -(CRa1Rb1)n3S(CH2)n4-, -(CH2)n3S(CRa1Rb1)n4-, -(CRa1Rb1)n3(CH2)n4NRc1-, -(CH2)n3NRa1(CRb1Rc1)n4-, -(CH2)n3C(O)(CRa1Rb1)n4-, -(CH2)n3NRa1C(O)(CRa1Rb1)n4-, -(CH2)n3P(O)Ra1-, -(CH2)n3S(O)m2-, -(CH2)n3S(O)m2NRa1-, -(CH2)n3NRa1S(O)m2- 또는 -(CH2)n3C(O)NRa1-로부터 선택되며;
    Ra1, Rb1 및 Rc1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
    또는, Ra1은 존재하지 않거나;
    또는, Ra1, Rb1 및 Rc1 중 임의의 2개는 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있되, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
    L3은 결합, 알케닐렌, 알키닐렌, -(CH2)n5-, -(CH2)n5(CRa2Rb2)n6-, -(CRa2Rb2)n5O(CH2)n6-, -(CH2)n5O(CRa2Rb2)n6-, -(CRa2Rb2)n5S(CH2)n6-, -(CH2)n5S(CRa2Rb2)n6-, -(CRa2Rb2)n5(CH2)n6NRc2-, -(CH2)n5NRa2(CRb2Rc2)n6-, -(CH2)n5C(O)(CRa2Rb2)n6-, -(CH2)n5NRa2C(O)(CRa2Rb2)n6-, -(CH2)n5P(O)Ra2-, -(CH)n(CH2)n5S(O)m3-, -(CH2)n5S(O)m3NRa2-, -(CH2)n5NRa2S(O)m3- 또는 -(CH2)n5C(O)NRa2-로부터 선택되며;
    Ra2, Rb2 및 Rc2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 카르복실, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
    또는, Ra2는 존재하지 않으며;
    W는 CRm 또는 N으로부터 선택되고;
    Rm은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, 선택적으로 추가로 치환될 수 있고;
    L4는 결합, -(CH2)n7-, -(CH2)n7(CRa3Rb3)n8-, -(CRa3Rb3)n7O(CH2)n8-, -(CH2)n7O(CRa3Rb3)n8-, -(CRa3Rb3)n7S(CH2)n8-, -(CH2)n7S(CRa3Rb3)n8-, -(CRa3Rb3)n7(CH2)n8NRc3-, -(CH2)n7NRa3(CRb3Rc3)n8-, -(CH2)n7C(O)(CRa3Rb3)n8-, -(CH2)n7NRa3C(O)(CRa3Rb3)n8-, -(CH2)n7P(O)Ra3-, -(CH2)n7S(O)m4-, -(CH2)n7S(O)m4NRa3-, -(CH2)n7NRa3S(O)m4- 또는 -(CH2)n7C(O)NRa3-으로부터 선택되며;
    Ra3, Rb3 및 Rc3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 카르복실, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
    또는, Ra3, Rb3 및 Rc3 중 임의의 2개는 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 중수소화 알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)n1C(O)Raa 또는 -(CH2)n1C(O)NRaaRbb로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
    또는, 임의의 2개의 R1은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
    또는, R1과 L1은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
    또는, 임의의 2개의 R2는 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
    또는, R2와 L1은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
    또는, R2와 L2는 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
    또는, R2와 R3은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 메르캅토, 옥소, 티오, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 아미노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
    또는, 임의의 2개의 R3은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
    또는, R3과 L2는 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
    또는, R3과 L3은 연결되어 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
    R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 옥소, 아미노, 니트로, 히드록실, C1-6카르복실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    R5는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    M1은 O, S, N, C, (CH)n9, (CH2)n9O, (CH2)n9S, (CH2)n9NH 또는 (CH2)n9이고;
    M2는 O, S, N, C, (CH)n10, (CH2)n10O, (CH2)n10S, (CH2)n10NH 또는 (CH2)n10이며;
    x는0~12의 정수이고;
    y는 0~12의 정수이며;
    z는 0~12의 정수이고;
    p는 0~4의 정수이며;
    n1~n6은 각각 독립적으로 0~3의 정수이고;
    n7~n10은 각각 독립적으로 0~3의 정수이며;
    m1~m3은 각각 독립적으로 0~2의 정수이고; 및
    m4는 0~2의 정수인 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 추가로 일반식 (I)로 표시되고,

    L4는 결합, -(CH2)n7-, -(CH2)n7(CRa3Rb3)n8-, -(CRa3Rb3)n7O(CH2)n8-, -(CH2)n7O(CRa3Rb3)n8-, -(CRa3Rb3)n7S(CH2)n8-, -(CH2)n7S(CRa3Rb3)n8-, -(CRa3Rb3)n7(CH2)n8NRc3-, -(CH2)n7NRa3(CRb3Rc3)n8-, -(CH2)n7C(O)(CRa3Rb3)n8-, -(CH2)n7NRa3C(O)(CRa3Rb3)n8-, -(CH2)n7P(O)Ra3-, -(CH2)n7S(O)m4-, -(CH2)n7S(O)m4NRa3-, -(CH2)n7NRa3S(O)m4- 또는 -(CH2)n7C(O)NRa3-으로부터 선택되며;
    Ra3, Rb3 및 Rc3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 카르복실, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나;
    또는, Ra3, Rb3 및 Rc3 중 임의의 2개는 연결되어 하나의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 옥소, 아미노, 니트로, 히드록실, 카르복실, 시아노, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    R5는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 티오, 알킬, 중수소화 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 추가로 치환될 수 있으며;
    M1은 O, S, N, C, (CH)n9, (CH2)n9O, (CH2)n9S, (CH2)n9NH 또는 (CH2)n9이고;
    M2는 O, S, N, C, (CH)n10, (CH2)n10O, (CH2)n10S, (CH2)n10NH 또는 (CH2)n10이며;
    p는 0~4의 정수이며;
    n7~n10은 각각 독립적으로 0~3의 정수이며;
    m4는 0~2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    고리 B는 C3-12시클로알킬, 3-12원 헤테로시클릴, C6-14아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    바람직하게는 C3-8시클로알킬, 4-12원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴이며;
    보다 바람직하게는 C5-8시클로알킬, 1~3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 5-10원 헤테로시클릴, C6-8아릴 또는 1~3개의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 5-10원 헤테로아릴이고;
    보다 더 바람직하게는 피페리디닐 또는 피페라지닐이며, 보다 더더욱 바람직하게는 피페리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 추가로 일반식 (II')로 표시되고,

    W1은 CH 또는 N으로부터 선택되며;
    W2는 CRm5 또는 N으로부터 선택되고;
    R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, -C(O)Raa 또는 -C(O)NRaaRbb로부터 선택되며;
    Raa 및 Rbb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되며;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 메틸, 중수소화 메틸 또는 할로메틸로부터 선택되고;
    Rm5는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시이고, 보다 바람직하게는 수소 또는 중수소이며;
    R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 옥소, C1-6카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬 또는 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로, 상기 C1-6카르복실은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 바람직하게는 카르복실 또는 -C(O)OCH3이고;
    R5는 C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6시아노알킬, C3-8시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴이고, 선택적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6시아노알킬, C3-8시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -(CH2)n1-로부터 선택되고, 바람직하게는 결합이며;
    L3은 결합 또는 -(CH2)n1-로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2-이며;
    L4는 결합 또는 -(CH2)n7-로부터 선택되고, 바람직하게는 결합 또는 -CH2-이며;
    M1은 N, NH, O, S, C 또는 (CH)n9이고;
    M2는 N, NH, O, S, C 또는 (CH)n10이며;
    n9 또는 n10은 각각 독립적으로 0~2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 추가로 일반식 (II'-a) 또는 (II'-b)로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    또는 .
  6. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 추가로 일반식 (II)로 표시되고,

    R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, 임의의 2개의 R1은 연결되어 C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성하고, 상기 C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나;
    또는, 임의의 2개의 R2는 연결되어 C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성하고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되거나,
    또는, 임의의 2개의 R4는 연결되어 C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴, 상기 C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴을 형성하고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    R5는 수소, 중수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 옥소, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 시아노, 옥소, 카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6시아노알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    M1은 O, S, N, NH, C, CH 또는 (CH)2이고;
    M2는 O, S, N, NH, C, CH 또는 (CH)2이며;
    x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    y는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    z는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시 또는 C1-3할로알콕시이며, 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노 또는 메톡시이고;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시 또는 C1-3할로알콕시이고, 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소 또는 메틸이며;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 불소로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이며;
    R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬 또는 C1-6할로알킬부터 선택되고, 바람직하게는 카르복실이며;
    R5는 C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴이고, 선택적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 보다 바람직하게는 또는 이고;
    L1, L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -(CH2)n1-로부터 선택되며, 바람직하게는 결합이고;
    L3은 결합 또는 -(CH2)n1-로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2-이며;
    L4는 결합 또는 -(CH2)n7-로부터 선택되며, 바람직하게는 결합 또는 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시이며, 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, -OCD3 또는 메톡시이고;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C1-6중수소화 알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시이고, 보다 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소 또는 메틸이며;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 불소로부터 선택되고, 바람직하게는 수소이며;
    R4는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, 옥소, C1-6카르복실, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1~4개의 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 선택적으로, 상기 C1-6카르복실 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1~4개의 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴은 옥소, 할로겐, 시아노, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며, 바람직하게는 카르복실 또는 -C(O)OCH3이고;
    R5는 C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C3-8시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴 또는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 선택적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6할로알킬, C1-6히드록시알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알콕시, C1-6시아노알킬, C3-8시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고, 바람직하게는 C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴이며, 선택적으로 할로겐, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3시아노알킬, C3-6시클로알킬 또는 3-6원 헤테로시클릴 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고, 보다 바람직하게는 C3-6시클로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1~2개의 원자를 함유하는 3-6원 헤테로시클릴이며, 선택적으로 할로겐, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3시아노알킬 또는 C1-3할로알킬 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고, 보다 더더욱 바람직하게는 , 또는 이며;
    L1, L2는 각각 독립적으로 결합 또는 -(CH2)n1-로부터 선택되며, 바람직하게는 결합이고;
    L3은 결합 또는 -(CH2)n1-로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2-이며;
    L4는 결합 또는 -(CH2)n7-로부터 선택되며, 바람직하게는 결합 또는 -CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제4항, 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 추가로 일반식 (III)-(III-1)로 표시되고,
    또는
    상기 식에서,
    R5는 C3-8시클로알킬 또는 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되며, 선택적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6중수소화 알킬, C1-6시아노알킬 또는 C1-6할로알킬 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고;
    M1은 O, S, N, C, CH 또는 (CH)2이며;
    M2는 O, S, N, C, CH 또는 (CH)2이고;
    n7은 0, 1, 2 또는 3이며;
    x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    y는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    z는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제4항에 있어서,
    R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시로부터 선택되고;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시로부터 선택되며;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 불소로부터 선택되고;
    R4는 각각 독립적으로 N, O 또는 S로부터 선택된 1~4개의 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되며, 옥소, 할로겐, 시아노, C1-3알킬 및 C1-3할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되고, -(CH2)nCOOH 또는 -(CH2)nC(O)OCH3이며;
    R5는 C3-6시클로알킬 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1~2개의 원자를 함유하는 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 선택적으로 할로겐, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3시아노알킬 또는 C1-3할로알킬 중 하나 이상의 치환기에 의해 추가로 치환되며;
    M1 및 M2는 각각 독립적으로 N, CH 또는 (CH)2로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제4항에 있어서,
    상기 화합물은 추가로 일반식 (V-1) 또는 일반식 (V-2)로 표시되고,
    또는 ,
    상기 식에서,
    R1은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 메톡시 또는 -OCD3이고;
    R2는 각각 독립적으로 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소, 시아노, C1-3알킬, C1-3중수소화 알킬, C1-3할로알킬, C1-3알콕시, C1-3중수소화 알콕시 또는 C1-3할로알콕시로부터 선택되며, 바람직하게는 수소, 중수소, 불소, 염소 또는 메틸이고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소 또는 불소로부터 선택되며, 바람직하게는 수소이고;
    M1은 N 또는 CH이며, 바람직하게는 N이고;
    W2는 N 또는 CH이며, 바람직하게는 CH이고;
    x, y 및 z는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
    R5는 , 또는 로부터 선택되고, 바람직하게는 인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 하기의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:







  13. 치료적 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  14. GLP-1 수용체 작용제 약물의 제조에서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제13항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  15. 대사성 관련 질환 치료용 약물의 제조에서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제13항에 따른 약학적 조성물의 용도로서, 바람직하게는, 상기 대사성 관련 질환은 당뇨병, 비만 또는 비알코올성 지방간염 관련 질환 또는 당뇨병, 비만 또는 비알코올성 지방간염으로 인한 다른 관련 질환으로부터 선택되는 용도.
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Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20191501A1 (es) * 2016-12-16 2019-10-22 Pfizer Agonistas receptores de glp-1 y sus usos de los mismos
TWI707683B (zh) * 2018-06-13 2020-10-21 美商輝瑞股份有限公司 Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途
PT3806855T (pt) * 2018-06-15 2023-05-03 Pfizer Agonistas dos receptores de glp-1 e suas utilizações
CU20210042A7 (es) * 2018-11-22 2022-01-13 Qilu Regor Therapeutics Inc Compuestos agonistas de glp-1r y composiciones farmacéuticas que lo contienen
MA55627A (fr) * 2019-04-12 2022-02-16 Qilu Regor Therapeutics Inc Agonistes de glp-1r et leurs utilisations
WO2021018023A1 (zh) * 2019-08-01 2021-02-04 济南泰达领创医药技术有限公司 小分子glp-1受体调节剂
CR20220178A (es) * 2019-10-25 2022-06-15 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de glp-1r
US11643403B2 (en) * 2019-11-15 2023-05-09 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. GLP-1 receptor agonist and use thereof
JP2023524493A (ja) * 2020-04-29 2023-06-12 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
WO2022040600A1 (en) * 2020-08-21 2022-02-24 Terns Pharmaceuticals, Inc. Compounds as glp-1r agonists
JP2023539584A (ja) * 2020-09-01 2023-09-15 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 縮合イミダゾール誘導体、その調製方法及びその医薬的応用
CN116547279A (zh) * 2020-10-13 2023-08-04 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
CN114805336A (zh) * 2021-01-20 2022-07-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合咪唑类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

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