KR20230058660A - 융합된 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법, 및 이의 의학적 용도 - Google Patents

융합된 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법, 및 이의 의학적 용도 Download PDF

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KR20230058660A
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팡롱 양
링 장
량량 정
펑 허
웨이캉 타오
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지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드
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Abstract

융합된 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도가 개시된다. 구체적으로, 본 개시내용은 화학식 (IM)으로 표시된 바와 같은 융합된 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법, 이러한 유도체를 함유하는 약학적 조성물, 및 치료제로서의 이의 용도, 특히 GLP-1 수용체 작용제(agonist)로서의 이의 용도 및 당뇨병(diabetes)의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

융합된 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법, 및 이의 의학적 용도
본 개시내용은 약학 분야에 속하고, 융합된 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 화학식 (IM)의 융합된 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법, 이러한 유도체를 함유하는 약학적 조성물, 및 당뇨병(diabetes) 치료 분야에서 GLP-1 수용체 작용제(agonist)로서의 이러한 유도체의 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 인슐린 분비 또는 이의 작용의 부족으로 인해 당(sugar), 지질 및 단백질의 대사에 있어서의 방해에 의해 수반되는 만성 고혈당증(chronic hyperglycemia)을 특징으로 하는 다수의 병인(etiology)의 대사 질환이다. 당뇨병은 매우 오래된 질환이고, 인체에서 인슐린의 절대적 또는 상대적 부족에 의해 야기되어, 혈중 포도당의 농도가 증가된 다음, 다량의 당이 소변으로부터 배출되며 다갈증(polydipsia), 이뇨(diuresis), 다식증(polyphagia) 및 쇠약(emaciation)과 같은 증상이 동반된다.
일반적으로, 2개 유형의 당뇨병이 존재한다. I형 당뇨병 환자, 즉, 인슐린-의존적 당뇨병 환자는 스스로 인슐린을 거의 생성하지 못하거나 전혀 생성하지 못한다. 인슐린은 신체에서 포도당 활용을 조절하는 데 사용되는 호르몬이다. II형 당뇨병 환자, 즉, 비(非)-인슐린-의존적 당뇨병 환자는 비-당뇨병 집단과 동일하거나 이보다 더 높은 인슐린 수준을 환자의 혈장에 갖는다. 그러나, 이러한 환자는 인슐린 내성을 발달시키며, 이는 주요 인슐린-민감성 조직, 예컨대 근육, 간 및 지방 조직의 세포에서 포도당 및 지질 대사를 자극시킨다. 심지어 혈장 인슐린 수준이 상승되어 있어도, 인슐린에 대한 환자의 유의한 내성은 극복될 수 없다.
인슐린 수용체 수의 감소로부터 비롯되는 인슐린 내성에 더하여, 인슐린 수용체의 부족 또한 인슐린 내성을 유발할 수 있고, 이러한 기전은 완전히 이해되지는 않았다. 인슐린 반응성(인슐린 내성)은 근육 조직에서 포도당의 흡수, 산화 및 저장을 활성화시키는 데 있어서 인슐린의 실패, 지방 조직에서 지방분해의 효과적인 저해의 실패, 및 간에서 포도당의 생성 및 분비의 효과적인 저해의 실패를 초래한다.
글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1)은 원위부 장(distal intestine)에서 L-세포로부터 분비되는 인크레틴(incretin) 호르몬이다.
GLP-1은 이의 어디에나 있는 특정 수용체에 결합함으로써 상응하는 역할을 한다. GLP-1 수용체가 현재 명확하게 존재하는 기관은 췌도 세포, 위장, 폐, 뇌, 신장, 시상하부 및 심혈관계를 포함하고, GLP-1 수용체는 또한 간, 지방 조직 및 골격근에 존재할 수 있다. GLP-1은 β 세포에 작용하여 인슐린 분비를 촉진할 뿐만 아니라, α 세포에 작용하여 글루카곤 분비를 저해한다. 일반적으로 정상적인 포도당 관용(tolerance), 손상된(impaired) 포도당 관용, 및 II형 당뇨병을 갖는 환자에서 혈청 GLP-1 수준의 어떠한 유의한 차이도 존재하지 않는다. 그러나, 식후에 그리고 특정한 조건 하에 GLP-1에 대한 β 세포의 반응의 부족이 존재하며, 이러한 반응은 GLP-1의 계속된 주입 후에 유의하게 증강된다. 인간 GLP-1의 작용 지속기간이 매우 짧기 때문에(정맥내 주사를 통해 t1/2 < 1.5분), 인간 GLP-1은 당뇨병의 임상 치료에 부적합하다.
펩타이드형 GLP-1 수용체 작용제(예를 들어, 리라글루타이드(liraglutide) 및 엑세나타이드(exenatide))는 II형 당뇨병 환자에서 공복(fasting) 및 식후(postprandial) 포도당을 낮춤으로써 혈중 포도당 수준을 향상시키는 효과를 갖는다. 그러나, 펩타이드형 GLP-1이 낮은 경구 생체이용률을 갖고 섭취하기 불편하기 때문에, 양호한 경구 생체이용률을 갖는 GLP-1 수용체의 저분자 작용제가 고도로 바람직하다.
GLP-1 수용체의 저분자 작용제는 WO2009111700A2, WO2010114824A1, WO2018109607A1, WO2019239319A1, WO2018056453A1 등을 포함한 특허 출원에 개시되어 있다.
본 개시내용은 또한, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고자 하며:
Figure pct00001
화학식 (IM)에서:
고리 B는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며;
M은 N 원자 또는 C 원자이고;
Figure pct00002
은 단일 결합 또는 이중 결합이며; M이 N 원자일 때,
Figure pct00003
은 단일 결합이고, M이 C 원자일 때,
Figure pct00004
은 단일 결합 또는 이중 결합이며;
고리 C는 6-원 내지 7-원 헤테로사이클릴이고, 6-원 내지 7-원 헤테로사이클릴은 O 원자 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R1은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 원자, 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
g는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
화학식 (IM)에서:
고리 B는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며;
M은 N 원자 또는 C 원자이고;
Figure pct00005
은 단일 결합 또는 이중 결합이며; M이 N 원자일 때,
Figure pct00006
은 단일 결합이고, M이 C 원자일 때,
Figure pct00007
은 단일 결합 또는 이중 결합이며;
고리 C는 6-원 내지 7-원 헤테로사이클릴이고, 6-원 내지 7-원 헤테로사이클릴은 O 원자 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R1은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 원자, 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
g는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (IN)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며:
Figure pct00008
화학식 (IN)에서:
Y5는 O 원자 또는 S 원자이며;
Y4 및 Y6은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 O 원자, S 원자 및 -(CRmRn)k-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y4와 Y6은 둘 다 헤테로원자가 아니고;
Rm 및 Rn은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
k는 1 또는 2이고;
고리 B, M,
Figure pct00009
, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IM)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (INa) 또는 화학식 (INb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화학식 (IM) 또는 화학식 (IN)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며:
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
화학식 (INa) 또는 (INb)에서:
Y5는 O 원자 또는 S 원자이며;
Y4 및 Y6은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 O 원자, S 원자 및 -(CRmRn)k-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y4와 Y6은 둘 다 헤테로원자가 아니고;
Rm 및 Rn은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
k는 1 또는 2이고;
고리 B, M,
Figure pct00012
, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IM)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며:
Figure pct00013
화학식 (I)에서:
Y1은 O 원자 또는 S 원자이며;
Y2 및 Y3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 O 원자, S 원자 및 -(CRmRn)k-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y2와 Y3은 둘 다 헤테로원자가 아니고;
Rm 및 Rn은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
k는 1 또는 2이고;
고리 B, M,
Figure pct00014
, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IM)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며,
화학식 (I) 또는 화학식 (IM)에서:
고리 B는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며;
M은 N 원자 또는 C 원자이고;
Figure pct00015
은 단일 결합 또는 이중 결합이며; M이 N 원자일 때,
Figure pct00016
은 단일 결합이고, M이 C 원자일 때,
Figure pct00017
은 단일 결합 또는 이중 결합이며;
Y1은 O 원자 또는 S 원자이고;
Y2 및 Y3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 O 원자, S 원자 및 -(CRmRn)k-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y2와 Y3은 둘 다 헤테로원자가 아니며;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Rm 및 Rn은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소 원자, 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
k는 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, R6이 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 (IM) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화학식 (IM) 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며:
Figure pct00018
화학식 (II)에서:
고리 B, M, Y1, Y2, Y3, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 고리 B가 페닐, 피리디닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa) 또는 화학식 (INb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 고리 B가 페닐 또는 티에닐인, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa) 또는 화학식 (INb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (IIG)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화학식 (IM) 또는 화학식 (IN)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며:
Figure pct00019
화학식 (IIG)에서:
G는 C 원자 또는 N 원자이며;
Y5는 O 원자 또는 S 원자이고;
Y4 및 Y6은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 O 원자, S 원자 및 -(CRmRn)k-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y4와 Y6은 둘 다 헤테로원자가 아니며;
Rm 및 Rn은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
k는 1 또는 2이며;
M, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IM)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (IIGa) 또는 화학식 (IIGb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화학식 (IM), 화학식 (IN) 또는 화학식 (IIG)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며:
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
화학식 (IIGa) 또는 화학식 (IIGb)에서:
G는 C 원자 또는 N 원자이며;
Y5는 O 원자 또는 S 원자이고;
Y4 및 Y6은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 O 원자, S 원자 및 -(CRmRn)k-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y4와 Y6는 둘 다 헤테로원자가 아니며;
Rm 및 Rn은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
k는 1 또는 2이며;
M, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IM)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (IIN)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화학식 (IM), 화학식 (IN) 또는 화학식 (IIG)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며:
Figure pct00022
화학식 (IIN)에서:
Y5는 O 원자 또는 S 원자이며;
Y4 및 Y6은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 O 원자, S 원자 및 -(CRmRn)k-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y4와 Y6은 둘 다 헤테로원자가 아니고;
Rm 및 Rn은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
k는 1 또는 2이고;
M, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IM)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (IINa) 또는 화학식 (IINb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화학식 (IM), 화학식 (IN), 화학식 (IIG) 또는 화학식 (IIN)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며:
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
화학식 (IINa) 또는 화학식 (IINb)에서:
Y5는 O 원자 또는 S 원자이며;
Y4 및 Y6은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 O 원자, S 원자 및 -(CRmRn)k-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y4와 Y6은 둘 다 헤테로원자가 아니고;
Rm 및 Rn은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
k는 1 또는 2이고;
M, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IM)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, Y4 및 Y5가 O 원자이고, Y6이 -(CRmRn)k-이거나; Y5 및 Y6이 O 원자이고, Y4가 -(CRmRn)k-이며; k는 1 또는 2이고; Rm 및 Rn이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 하이드록시 C1-6 알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 3-원 내지 8-원 사이클로알킬, 3-원 내지 8-원 헤테로사이클릴, 6-원 내지 10-원 아릴 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa) 또는 화학식 (IINb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, Y1 및 Y2가 O 원자이고, Y3이 -(CRmRn)k-이거나; Y1 및 Y3이 O 원자이고, Y2가 -(CRmRn)k-이며; k는 1 또는 2이고; Rm 및 Rn은 화학식 (I)에 정의된 바와 같은, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (IIIN-1) 또는 화학식 (IIIN-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화학식 (IM), 화학식 (IN), 화학식 (IIG) 또는 화학식 (IIN)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며:
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
화학식 (IIIN-1) 또는 화학식 (IIIN-2)에서:
k는 1 또는 2이고;
M, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IM)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화학식 (IM), 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되며:
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2)에서:
k는 1 또는 2이고;
M, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IM)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서,
Figure pct00029
이
Figure pct00030
,
Figure pct00031
및
Figure pct00032
으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3 및 m이 화학식 (IM)에 정의된 바와 같은, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (IN), 화학식 (INa) 또는 화학식 (INb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서,
Figure pct00033
이
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
이며, R3이 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는,
Figure pct00036
이
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
및
Figure pct00040
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (II), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서,
Figure pct00041
또는
Figure pct00042
이
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
이고; R3 및 m이 화학식 (IM)에 정의된 바와 같은, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서,
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
이
Figure pct00047
이며; R3이 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는,
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
이
Figure pct00050
및
Figure pct00051
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, M이 CH인, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 고리 A가 6-원 내지 10-원 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이며; 바람직하게는, 고리 A가 페닐, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 및
Figure pct00052
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 C가 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며; 더 바람직하게는, 고리 A가 벤조티아졸릴, 페닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서,
Figure pct00053
가
Figure pct00054
,
Figure pct00055
및
Figure pct00056
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6 및 q가 화학식 (IM)에 정의된 바와 같은, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서,
Figure pct00057
가
Figure pct00058
Figure pct00059
및
Figure pct00060
로 이루어진 군으로부터 선택되며; R6이 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; q가 0, 1, 2, 3 또는 4인, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서,
Figure pct00061
가
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
이고; R6 및 q가 화학식 (I)에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, R1이 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, R2가 C1-6 알킬이며, C1-6 알킬이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 및 3-원 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 바람직하게는, R2가
Figure pct00064
또는
Figure pct00065
인, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, R3이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 옥소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, R3이 수소 원자 또는 C1-6 알킬인, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, R4가 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, R5가 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬인, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, R5가 수소 원자 또는 C1-6 알킬인, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, R6이 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 시아노, 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, R6이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, k가 1인, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, Rm 및 Rn이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 원자 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa) 및 화학식 (IINb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, 고리 C가 6-원 내지 7-원 헤테로사이클릴이며, 6-원 내지 7-원 헤테로사이클릴은 O 원자 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고; M이 질소 원자 또는 탄소 원자이며;
Figure pct00066
이 단일 결합 또는 이중 결합이고; M이 N 원자일 때,
Figure pct00067
은 단일 결합이고, M이 C 원자일 때,
Figure pct00068
은 단일 결합 또는 이중 결합이며; 고리 B가 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이고; 고리 A가 6-원 내지 10-원 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이며; R1이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; n이 0, 1 또는 2이며; R2가 C1-6 알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로사이클릴 C1-6 알킬이고, C1-6 알킬은 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 및 3-원 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R3이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 옥소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; m이 0 또는 1이고; R4가 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; p가 0, 1 또는 2이고; R5가 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이며; g가 0, 1 또는 2이고; R6이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 시아노 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; q가 0, 1, 2 또는 3인, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, Y4 및 Y5가 O 원자이고, Y6이 -(CRmRn)k-이거나; Y5 및 Y6이 O 원자이고, Y4가 -(CRmRn)k-이며; k가 1 또는 2이고; Rm 및 Rn이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 하이드록시 C1-6 알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 3-원 내지 8-원 사이클로알킬, 3-원 내지 8-원 헤테로사이클릴, 6-원 내지 10-원 아릴 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; M이 질소 원자 또는 탄소 원자이고; 고리 B가 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며; 고리 A가 페닐, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 및
Figure pct00069
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 C'가 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며; R1이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; n이 0, 1 또는 2이며; R2가 C1-6 알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로사이클릴 C1-6 알킬이고, C1-6 알킬은 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 및 3-원 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; R3 이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 옥소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; m이 0 또는 1이며; R4가 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; p가 0, 1 또는 2이며; R5가 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; R6이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 시아노 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; q가 0, 1, 2 또는 3인, 화학식 (IN), 화학식 (INa) 및 화학식 (INb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, G가 질소 원자 또는 탄소 원자이며; Y4 및 Y5가 O 원자이고, Y6이 -(CRmRn)k-이거나; Y5 및 Y6이 O 원자이고, Y4가 -(CRmRn)k-이고; k가 1 또는 2이며; Rm과 Rn이 둘 다 수소 원자이고; 고리 A가 페닐, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 및
Figure pct00070
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 C'가 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며; R1이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; n이 0, 1 또는 2이며; R2가 C1-6 알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로사이클릴 C1-6 알킬이고, C1-6 알킬은 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 및 3-원 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R3이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 옥소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; m이 0 또는 1이고; R4가 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; p가 0, 1 또는 2이고; R5가 수소 원자 또는 C1-6 알킬이며; R6이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 시아노 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; q가 0, 1, 2 또는 3인, 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa) 및 화학식 (IIGb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서, G가 탄소 원자이며; Y4 및 Y5가 O 원자이고, Y6이 -(CRmRn)k-이고; k가 1이며; Rm과 Rn이 둘 다 수소 원자이고; 고리 A가 벤조티아졸릴, 페닐 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; R1이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; n이 0, 1 또는 2이며; R2가 C1-6 알킬 또는 3-원 내지 8-원 헤테로사이클릴 C1-6 알킬이고, C1-6 알킬은 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 및 3-원 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R3이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 옥소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; m이 0 또는 1이고; R4가 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; p가 0, 1 또는 2이고; R5가 수소 원자 또는 C1-6 알킬이며; R6이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 시아노 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; q가 0, 1, 2 또는 3인, 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa) 및 화학식 (IIGb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IMA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00083
화학식 (IMA)에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
Figure pct00084
, 고리 B, M, 고리 C, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p, g 및 q는 화학식 (IM)에 정의된 바와 같다. 이는 화학식 (IM)의 제조를 위한 중간체이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (INA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00085
화학식 (INA)에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
Figure pct00086
, 고리 B, M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IN)에 정의된 바와 같다. 이는 화학식 (IN)의 제조를 위한 중간체이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (INaA) 또는 화학식 (INbA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00087
또는
Figure pct00088
화학식 (INaA) 또는 화학식 (INbA)에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
Figure pct00089
, 고리 B, M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IN)에 정의된 바와 같다. 이는 화학식 (INa) 또는 화학식 (INb)의 제조를 위한 중간체이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IIGA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00090
화학식 (IIGA)에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
G, M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IIG)에 정의된 바와 같다. 이는 화학식 (IIG)의 제조를 위한 중간체이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IINA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00091
화학식 (IINA)에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IIN)에 정의된 바와 같다. 이는 화학식 (IIN)의 제조를 위한 중간체이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IIGaA) 또는 화학식 (IIGbA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00092
또는
Figure pct00093
화학식 (IIGaA) 또는 화학식 (IIGbA)에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
G, M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IIGa) 또는 화학식 (IIGb)에 정의된 바와 같다. 이는 화학식 (IIGa) 또는 화학식 (IIGb)의 제조를 위한 중간체이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IINaA) 또는 화학식 (IINbA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00094
또는
Figure pct00095
화학식 (IINaA) 또는 화학식 (IINbA)에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IINa) 또는 화학식 (IINb)에 정의된 바와 같다. 이는 화학식 (IINa) 또는 화학식 (IINb)의 제조를 위한 중간체이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IIINA-1)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00096
화학식 (IIINA-1)에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
M, 고리 A, R1 내지 R6, k, n, m, p 및 q는 화학식 (IIIN-1)에 정의된 바와 같다. 이는 화학식 (IIIN-1)의 제조를 위한 중간체이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IIINA-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00097
화학식 (IIINA-2)에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
M, 고리 A, R1 내지 R6, k, n, m, p 및 q는 화학식 (IIIN-2)에 정의된 바와 같다. 이는 화학식 (IIIN-2)의 제조를 위한 중간체이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00098
화학식 (IA)에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
Figure pct00099
, 고리 B, M, Y1, Y2, Y3, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다. 이는 화학식 (I)의 제조를 위한 중간체이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IIA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00100
화학식 (IIA)에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
고리 B, M, Y1, Y2, Y3, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IA)에 정의된 바와 같다. 이는 화학식 (II)의 제조를 위한 중간체이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (III-1A) 또는 화학식 (III-2A)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며:
Figure pct00101
또는
Figure pct00102
화학식 (III-1A) 또는 화학식 (III-2A)에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
M, 고리 A, R1 내지 R6, k, n, m, p 및 q는 화학식 (IA)에 정의된 바와 같다. 이는 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2)의 제조를 위한 중간체이다.
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00115
화학식 (IMA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IM)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
Figure pct00116
, 고리 B, M, 고리 C, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p, g 및 q는 화학식 (IM)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IN)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00117
화학식 (INA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IN)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
Figure pct00118
, 고리 B, M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IN)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (INa) 또는 화학식 (INb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00119
또는
Figure pct00120
화학식 (INaA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (INa)의 화합물을 수득하거나, 화학식 (INbA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (INb)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
Figure pct00121
, 고리 B, M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (INa) 또는 화학식 (INb)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (INa) 또는 화학식 (INb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00122
화학식 (IN)의 화합물의 키랄 분해(chiral resolution)를 수행하여, 화학식 (INa)의 화합물 및 화학식 (INb)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고;
화학식에서:
Figure pct00123
, 고리 B, M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (INa) 또는 화학식 (INb)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IIG)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00124
화학식 (IIGA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IIG)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
G, M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IIG)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IIGa) 또는 화학식 (IIGb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00125
또는
Figure pct00126
화학식 (IIGaA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IIGa)의 화합물을 수득하거나,
화학식 (IIGbA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IIGb)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
G, M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IIGa) 또는 화학식 (IIGb)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IIGa) 또는 화학식 (IIGb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00127
화학식 (IIG)의 화합물의 키랄 분해를 수행하여, 화학식 (IIGa)의 화합물 및 화학식 (IIGb)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고, 화학식에서:
G, M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IIGa) 또는 화학식 (IIGb)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IIN)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00128
화학식 (IINA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IIN)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IIN)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IINa) 또는 화학식 (IINb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00129
또는
Figure pct00130
화학식 (IINaA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IINa)의 화합물을 수득하거나,
화학식 (IINbA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IINb)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IINa) 또는 화학식 (IINb)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IINa) 또는 화학식 (IINb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00131
화학식 (IIN)의 화합물의 키랄 분해를 수행하여, 화학식 (IINa)의 화합물 및 화학식 (IINb)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IINa) 또는 화학식 (IINb)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (IIIN-1) 또는 화학식 (IIIN-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00132
또는
Figure pct00133
화학식 (IIINA-1)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IIIN-1)의 화합물을 수득하거나,
화학식 (IIINA-2)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IIIN-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
M, 고리 A, R1 내지 R6, k, n, m, p 및 q는 화학식 (IIIN-1) 또는 화학식 (IIIN-2)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00134
화학식 (IA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
Figure pct00135
고리 B, M, Y1, Y2, Y3, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00136
화학식 (IIA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
고리 B, M, Y1, Y2, Y3, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (II)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며:
Figure pct00137
또는
Figure pct00138
화학식 (III-1A)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (III-1)의 화합물을 수득하거나,
화학식 (III-2A)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (III-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
M, 고리 A, R1 내지 R6, k, n, m, p 및 q는 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2)에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 본원에 개시된 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
나아가, 본 개시내용은 GLP-1 수용체를 작용화(agonizing)시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIN), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
나아가, 본 개시내용은 I형 당뇨병(type I diabetes), II형 당뇨병(type II diabetes), 영양실조-관련 당뇨병(malnutrition-related diabetes), 당뇨 합병증(diabetes complications), 비만(obesity), 고혈당증(hyperglycemia), 포도당 불내성(glucose intolerance), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 고지혈증(hyperlipidemia), 뇌경색(cerebral infarction), 뇌졸중(stroke), 비(非)알코올성 지방간염(NASH: nonalcoholic steatohepatitis), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 치매(dementia), 인슐린 내성(insulin resistance) 및 간 인슐린 내성(hepatic insulin resistance)을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서, 바람직하게는 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 비만, 당뇨 합병증, 비알코올성 지방간염 및 심혈관 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
나아가, 본 개시내용은 특발성 I형 당뇨병(idiopathic type I diabetes), 성인 잠재성 자가면역 당뇨병(LADA: latent autoimmune diabetes in adults), 젊은이 성숙기-발병 당뇨병(MODY: maturity-onset diabetes of the young), 임신성 당뇨병(gestational diabetes), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease), 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 고혈압(hypertension) 및 관상동맥성 심장 질환(coronary heart disease)을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, GLP-1 수용체를 작용화시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 영양실조-관련 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 고혈당증, 포도당 불내성, 심혈관 질환, 고지혈증, 뇌경색, 뇌졸중, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 파킨슨 질환, 치매, 인슐린 내성 및 간 인슐린 내성, 바람직하게는 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 비만, 당뇨 합병증, 비알코올성 지방간 질환 및 심혈관 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 또한, 특발성 I형 당뇨병, 성인 잠재성 자가면역 당뇨병(LADA), 젊은이 성숙기-발병 당뇨병(MODY), 임신성 당뇨병, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 아테롬성 동맥경화증, 고혈압 및 관상동맥성 심장 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IIN), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
나아가, 본 개시내용은 약제로서 사용되는 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIN), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, GLP-1 수용체 작용제로서 사용되는 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIN), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
나아가, 본 개시내용은 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 영양실조-관련 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 고혈당증, 포도당 불내성, 심혈관 질환, 고지혈증, 뇌경색, 뇌졸중, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 파킨슨 질환, 치매, 인슐린 내성 및 간 인슐린 내성을 치료하고/하거나 예방하는 데 사용되는, 바람직하게는 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 비만, 당뇨 합병증, 비알코올성 지방간 질환 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하고/하거나 예방하는 데 사용되는 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIN), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
나아가, 본 개시내용은 특발성 I형 당뇨병, 성인 잠재성 자가면역 당뇨병(LADA), 젊은이 성숙기-발병 당뇨병(MODY), 임신성 당뇨병, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 아테롬성 동맥경화증, 고혈압 및 관상동맥성 심장 질환을 치료하고/하거나 예방하는 데 사용되는 화학식 (IM), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IN), 화학식 (INa), 화학식 (INb), 화학식 (IIN), 화학식 (IIG), 화학식 (IIGa), 화학식 (IIGb), 화학식 (IINa), 화학식 (IINb), 화학식 (IIIN-1), 화학식 (IIIN-2), 화학식 (III-1) 및 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
"당뇨 합병증"은 당뇨병 또는 고혈당증으로부터 생기는 합병증이고, 급성 또는 만성 복합일 수 있다. 용어 "급성 복합(acute complex)"은 케톤산증(ketoacidosis) 및 감염성 질환(예를 들어, 피부 감염(skin infection), 연조직 감염(soft tissue infection), 담도계 감염(biliary system infection), 호흡계 감염(respiratory system infection) 및 요로 감염(urinary tract infection))을 포함하고, "만성 복합(chronic complex)"은 예를 들어, 미세혈관병증(microangiopathy)(예를 들어, 신장병증(nephropathy) 및 망막병증(retinopathy)), 신경병증(neuropathy)(예를 들어, 감각 신경병증(sensory neuropathy), 운동 신경병증(motor neuropathy) 및 자율 신경병증(autonomic neuropathy)) 및 괴저(gangrene)를 포함한다. 주요 당뇨 복합은 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨병성 신장병증(diabetic nephropathy) 및 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy)을 포함한다.
"관상동맥성 심장 질환"은 심근 경색(myocardial infarction) 및 불안정 협심증(angina pectoris)을 포함한다.
"치매"는 예를 들어, 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), (조기-발병 치매: early-onset dementia) EOD, 혈관성 치매(vascular dementia) 및 당뇨병성 치매(diabetic dementia)를 포함한다.
활성 화합물은 임의의 적합한 경로에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있고, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체는 종래의 방법에 의해 본 개시내용의 조성물을 제형화하는 데 사용된다. 그러므로, 본 개시내용의 활성 화합물은 경구 투여, 주사(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하)에 의한 투여, 또는 흡입 또는 통기(insufflation)에 의한 투여를 위한 여러 가지 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한, 지속-방출 투여 형태, 예컨대 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 주사액, 분산성 분말 또는 과립, 좌제, 로젠지 또는 시럽으로 제형화될 수 있다.
일반적인 지침으로서, 활성 화합물은 바람직하게는 단위 용량의 형태로, 또는 환자에 의해 자가-투여될 수 있는 단일 용량의 형태로 존재한다. 본 개시내용의 화합물 또는 조성물의 단위 용량은 정제, 캡슐, 사세(cachet), 바이얼, 분말, 과립, 로젠지, 좌제, 재생 분말 또는 액체 제형에 존재할 수 있다. 적합한 단위 용량은 0.1 내지 1000 mg일 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 활성 화합물에 더하여, 충전제(희석제), 결합제, 습윤제, 붕해제, 부형제 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 보조 물질을 포함할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 0.1 중량% 내지 99 중량%의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
정제는 혼합에 사용되고 정제의 제조에 적합한 활성 성분 및 무독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 불활성 부형제, 과립화제, 붕해제, 결합제 및 윤활제일 수 있다. 이러한 정제는 비코팅될 수 있거나, 약물의 맛을 가리거나 위장관에서 약물의 붕해 및 흡수를 지연시켜서 더 장기간에 걸친 약물의 지속적 방출을 가능하게 하기 위한 기지의 기법에 의해 코팅될 수 있다.
활성 성분이 불활성 고체 희석제와 또는 수용성 담체나 유성 비히클과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐 내 경구 제형이 또한 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 혼합에 사용되고 이러한 수성 현탁액의 제조에 적합한 활성 성분 및 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 교정약(corrigent) 및 하나 이상의 감미제를 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물유에, 또는 광유에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제를 포함할 수 있다. 위에서 기재된 감미제 및 교정약이 첨가되어, 구미에 맞는 제형을 제공할 수 있다. 항산화제가 또한 첨가되어, 조성물을 보존할 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유상(oil phase)은 식물유 또는 광유, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 인지질일 수 있고, 에멀젼은 또한 감미제, 교정약, 보존제 및 항산화제를 포함할 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제(palliative), 보존제, 착색제 및 항산화제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 멸균 주사 수용액의 형태로 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 또는 용매는 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액을 포함한다. 멸균 주사 제형은 활성 성분이 유상에 용해되는 멸균 주사 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 주사액 또는 마이크로에멀젼은 환자의 혈류 내로 대량으로 국소 주사될 수 있다. 대안적으로, 일정한 순환 농도의 본 개시내용의 화합물을 유지시키는 방식으로 용액 및 마이크로에멀젼을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 일정 농도를 유지시키기 위해, 연속 정맥내 전달 장치가 사용될 수 있다. 이러한 장치의 일례는 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 정맥내 주사 펌프이다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 현탁액은 선행 기술에 따라 위에서 기재된 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제조될 수 있다. 멸균 주사 제형은 또한 비경구적으로 허용 가능한 무독성 희석제 또는 용매에서 제조된 멸균 주사 또는 현탁액일 수 있다. 이에 더하여, 멸균 고정유는 통상 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 임의의 배합 고정유가 사용될 수 있다. 이에 더하여, 지방산은 또한 주사액을 제조하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 약물을 주위 온도에서는 고체이지만 직장에서 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출시킬 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 물을 첨가함으로써 수성 현탁액으로 제형화되는 분산성 분말 및 과립의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 또는 하나 이상의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 투여되는 약물의 용량은 사용되는 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 건강 상태, 환자의 행동, 환자의 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물의 병용, 질환의 중증도 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 여러 가지 인자에 의존한다. 이에 더하여, 최적의 치료 계획, 예컨대 투여 방식, 화합물의 일일 용량 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 유형은 종래의 치료 계획에 따라 입증될 수 있다.
용어의 설명
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기, 바람직하게는 1개 내지 12(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 탄소 원자를 갖는 알킬(즉, C1-12 알킬), 더 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬(즉, C1-6 알킬)인 포화된 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이의 다양한 측쇄 이성질체 등을 포함한다. 가장 바람직하게는, 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이고, 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환되고, 여기서 치환기는 바람직하게는 독립적으로 그리고 선택적으로 D 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다.
용어 "알킬렌"은 포화된 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기를 지칭하며, 이는 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 모 알칸으로부터 유래되는 잔기이다. 이는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 기, 바람직하게는 1개 내지 12(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌(즉, C1-12 알킬렌), 더 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌이다. 알킬렌의 비제한적인 예는 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸렌(-CH(CH3)-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1,1-프로필렌(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필렌(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 여기서 치환기는 바람직하게는 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 머캅토, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다. 알콕시는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 D 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "알케닐"은 분자에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬 화합물을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 알케닐은 바람직하게는 2개 내지 12(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 탄소 원자를 갖고(즉, C2-12 알케닐), 더 바람직하게는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다(즉, C2-6 알케닐). 알케닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "알키닐"은 분자에 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬 화합물을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 알키닐은 바람직하게는 2개 내지 12(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 탄소 원자를 갖고(즉, C2-12 알키닐), 더 바람직하게는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다(즉, C2-6 알키닐). 알키닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기는 바람직하게는 독립적으로 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 탄화수소 치환기를 지칭한다. 사이클로알킬 고리는 3개 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 12(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 탄소 원자(즉, 3-원 내지 12-원 사이클로알킬), 바람직하게는 3개 내지 8(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7 및 8)개의 탄소 원자(즉, 3-원 내지 8-원 사이클로알킬), 더 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자(즉, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬)를 함유한다. 단환식 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 다환식 사이클로알킬은 스피로 사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬, 및 브릿지형(bridged) 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "스피로 사이클로알킬"은 단환식 고리가 하나의 탄소 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 공유하는 5-원 내지 20-원 다환식 기를 지칭하며, 여기서 스피로 사이클로알킬은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 6-원 내지 14-원, 더 바람직하게는 7-원 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)이다. 고리 중에서 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노스피로 사이클로알킬 또는 폴리스피로 사이클로알킬(예를 들어 비스피로(bispiro) 사이클로알킬), 바람직하게는 모노스피로 사이클로알킬 및 비스피로 사이클로알킬, 더 바람직하게는 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원 또는 5-원/6-원 모노스피로 사이클로알킬일 수 있다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00139
.
용어 "융합된 사이클로알킬"은 각각의 고리가 시스템 내의 다른 고리와 인접 탄소 원자의 쌍을 공유하는 5-원 내지 20-원 탄소 다환식 기를 지칭하며, 여기서 고리 중 하나 이상은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 융합된 사이클로알킬은 바람직하게는 6-원 내지 14-원, 더 바람직하게는 7-원 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 융합된 사이클로알킬은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 사이클로알킬, 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 사이클로알킬, 더 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원 및 6-원/6-원 이환식 사이클로알킬일 수 있다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00140
및
Figure pct00141
용어 "브릿지형 사이클로알킬"은 임의의 2개의 고리가 서로 직접 연결되지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하는 5-원 내지 20-원 탄소 다환식 기를 지칭하며, 여기서 브릿지형 사이클로알킬은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 브릿지형 사이클로알킬은 바람직하게는 6-원 내지 14-원, 더 바람직하게는 7-원 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 브릿지형 사이클로알킬은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식, 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식, 더 바람직하게는 이환식 또는 삼환식일 수 있다. 브릿지형 사이클로알킬의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00142
Figure pct00143
및
Figure pct00144
.
사이클로알킬 고리는 위에서 기재된 사이클로알킬(단환식, 스피로, 융합된 및 브릿지형 고리 포함)이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 것을 포함하며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적인 예는
Figure pct00145
등, 바람직하게는
Figure pct00146
및
Figure pct00147
을 포함한다.
사이클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 여기서 치환기는 바람직하게는 독립적으로 그리고 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3개 내지 20개의 고리 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 치환기를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 황은 선택적으로 옥소로 치환되지만(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성함), -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 환식 부분을 배제하며; 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 3개 내지 12(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 고리 원자를 함유하고(즉, 3-원 내지 12-원 헤테로사이클릴), 이 중에서 1개 내지 4(예를 들어, 1, 2, 3 및 4)개는 헤테로원자이며; 더 바람직하게는 헤테로사이클릴은 3개 내지 8(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7 및 8)개의 고리 원자를 함유하고, 이 중에서 1개 내지 3(예를 들어, 1, 2 및 3)개는 헤테로원자이고(즉, 3-원 내지 8-원 헤테로사이클릴); 더 바람직하게는 헤테로사이클릴은 3개 내지 6개의 고리 원자를 함유하고(즉, 3-원 내지 6-원 헤테로사이클릴), 이 중에서 1개 내지 3개는 헤테로원자이며; 가장 바람직하게는 헤테로사이클릴은 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하며(즉, 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릴), 이 중에서 1개 내지 3개는 헤테로원자이다. 단환식 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함한다. 다환식 헤테로사이클릴은 스피로 헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴, 및 브릿지형 헤테로사이클릴을 포함한다.
용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 단환식 고리가 하나의 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 공유하는 5-원 내지 20-원 다환식 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 황은 선택적으로 옥소로 치환되며(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성함); 나머지 고리 원자는 탄소이다. 스피로 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6-원 내지 14-원, 더 바람직하게는 7-원 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)이다. 고리 중에서 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노스피로 헤테로사이클릴, 비스피로 헤테로사이클릴 또는 폴리스피로 헤테로사이클릴, 바람직하게는 모노스피로 헤테로사이클릴 및 비스피로 헤테로사이클릴, 더 바람직하게는 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원 또는 5-원/6-원 모노스피로 헤테로사이클릴일 수 있다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00148
Figure pct00149
및
Figure pct00150
.
용어 "융합된 헤테로사이클릴"은 각각의 고리가 시스템 내의 다른 고리와 인접 원자의 쌍을 공유하는 5-원 내지 20-원 다환식 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 고리 중 하나 이상은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이며, 황은 선택적으로 옥소로 치환되고(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성함); 나머지 고리 원자는 탄소이다. 융합된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6-원 내지 14-원, 더 바람직하게는 7-원 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 융합된 헤테로사이클릴은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 융합된 헤테로사이클릴, 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 융합된 헤테로사이클릴, 더 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원 및 6-원/6-원 이환식 융합된 헤테로사이클릴일 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00151
Figure pct00152
및
Figure pct00153
.
용어 "브릿지형 헤테로사이클릴"은 임의의 2개의 고리가 직접 연결되지 않은 2개의 원자를 공유하는 5-원 내지 14-원 다환식 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 브릿지형 헤테로사이클릴은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 고리 원자 중 하나 이상은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이며, 황은 선택적으로 옥소로 치환되고(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성함); 나머지 고리 원자는 탄소이다. 브릿지형 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6-원 내지 14-원, 더 바람직하게는 7-원 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원)이다. 형성된 고리의 수에 따라, 브릿지형 헤테로사이클릴은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식, 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식, 더 바람직하게는 이환식 또는 삼환식일 수 있다. 브릿지형 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
및
Figure pct00157
.
헤테로사이클릴 고리는 위에서 기재된 헤테로사이클릴(단환식, 스피로 헤테로환식, 융합된 헤테로환식 및 브릿지형 헤테로환식 고리 포함)이 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 것을 포함하며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로사이클릴이다. 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00158
등.
헤테로사이클릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 여기서 치환기는 바람직하게는 독립적으로 그리고 선택적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다.
용어 "아릴"은 접합된 π-전자 시스템을 갖는 6-원 내지 14-원, 바람직하게는 6-원 내지 10-원 탄소 단환식 또는 융합된 다환식(여기서 고리는 인접 탄소 원자의 쌍을 공유함) 기, 예컨대 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 아릴 고리는 위에서 기재된 아릴 고리가 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 것을 포함하며, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 아릴 고리이다. 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00159
Figure pct00160
및
Figure pct00161
.
아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 여기서 치환기는 바람직하게는 독립적으로 그리고 선택적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 내지 4개(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자 및 5개 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하며, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5-원 내지 10-원(예를 들어, 5-원, 6-원, 7-원, 8-원, 9-원 또는 10-원), 더 바람직하게는 5-원 또는 6-원(즉, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴), 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이다. 헤테로아릴 고리는 위에서 기재된 헤테로아릴 고리가 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 것을 포함하며, 여기서 모(parent) 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00162
Figure pct00163
및
Figure pct00164
.
헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환될 때, 이는 임의의 접근 가능한 연결 부위에서 치환될 수 있으며, 여기서 치환기는 바람직하게는 독립적으로 그리고 선택적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다.
위에서 기재된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 고리 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 모 고리로부터 유래되는 1개의 잔기, 또는 동일한 고리 원자 또는 2개의 상이한 고리 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 모 고리로부터 유래되는 2개의 잔기, 즉, "2가 사이클로알킬", "2가 헤테로사이클릴", "아릴렌" 또는 "헤테로아릴렌"을 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 화학 구조에서, 결합 "
Figure pct00165
"은 명시되지 않은 위치배열(configuration)을 나타내며, 즉, 키랄 이성질체가 화학 구조에 존재한다면, 결합 "
Figure pct00166
"은 "
Figure pct00167
" 또는 "
Figure pct00168
"일 수 있거나, "
Figure pct00169
"과 "
Figure pct00170
"의 위치배열을 둘 다 함유한다.
본 개시내용의 화합물은 특정 기하이성질체 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 cis 및 trans 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 이의 라세미 혼합물 및 다른 혼합물, 예컨대 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 농화된(enriched) 혼합물을 포함하여 모든 이러한 화합물을 고려하며, 이는 모두 본 개시내용의 범위 내에 있다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이의 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 광학적 활성 (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 및 D- 및 L-이성질체는 키랄 합성, 키랄 시약 또는 다른 종래의 기법에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 특정한 화합물의 하나의 거울상이성질체가 요망된다면, 이는 비대칭 합성 또는 키랄 보조제(chiral auxiliary)를 이용한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 부분입체이성질체의 생성된 혼합물이 분리되고, 보조기(auxiliary group)는 절단되어 순수한 요망되는 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기(예를 들어, 아미노) 또는 산성 작용기(예를 들어, 카르복실)를 함유할 때, 부분입체이성질체의 염은 적절한 광학적 활성 산 또는 염기로 형성되고, 뒤이어 당업계에 알려진 종래의 방법에 의해 부분입체이성질체가 분해되고, 순수한 거울상이성질체가 회수에 의해 수득된다. 더욱이, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 분리는 전형적으로 크로마토그래피에 의해 달성된다.
용어 "아미노 보호기"는 쉽게 제거될 수 있고 반응이 분자 내 어디에서나 실시될 때 아미노기가 변하는 것으로부터 보호하고자 하는 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐(THP), tert-부톡시카르보닐(Boc), 아세틸, 벤질, 알릴, p-메톡시벤질 등을 포함한다. 이러한 기는 선택적으로 할로겐, 알콕시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 아미노 보호기는 바람직하게는 (트리메틸실릴)에톡시메틸 및 tert-부톡시카르보닐이다.
용어 "하이드록시 보호기"는 하이드록시를 보호하기 위한 당업계에 알려진 적합한 기이다. 문헌의 하이드록시 보호기를 참조한다(문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 5th Ed. T.W.Greene & P.G.M.Wuts]). 일례로, 바람직하게는 하이드록시 보호기는 (C1-10 알킬 또는 아릴)3실릴, 예를 들어, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 등; C1-10 알킬 또는 치환된 알킬, 바람직하게는 알콕시 또는 아릴-치환된 알킬, 더 바람직하게는 C1-6 알콕시-치환된 C1-6 알킬 또는 페닐-치환된 C1-6 알킬, 가장 바람직하게는 C1-4 알콕시-치환된 C1-4 알킬, 예를 들어, 메틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 에톡시에틸 등; (C1-10 알킬 또는 아릴)아실, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 벤조일, p-니트로벤조일 등; (C1-6 알킬 또는 6-원 내지 10-원 아릴)설포닐; 또는 (C1-6 알콕시 또는 6원 내지 10-원 아릴옥시)카르보닐일 수 있다. 하이드록시 보호기는 바람직하게는 p-니트로벤조일이다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 하나 이상의 헤테로사이클릴기로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 헤테로사이클릴 및 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 하나 이상의 헤테로아릴기로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 헤테로아릴 및 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 하나 이상의 사이클로알킬기로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 사이클로알킬 및 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬-O-를 지칭하며, 여기서 사이클로알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로사이클릴옥시"는 헤테로사이클릴-O-를 지칭하며, 여기서 헤테로사이클릴은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 지칭하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시를 지칭하며, 여기서 알콕시는 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "중수소화된 알킬"은 하나 이상의 중수소 원자로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 바와 같다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
용어 "머캅토"는 -SH를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 "=O"를 지칭한다.
용어 "카르보닐"은 C=O를 지칭한다.
용어 "카르복실"은 -C(O)OH를 지칭한다.
용어 "카르복실레이트기"는 -C(O)O(알킬), -C(O)O(사이클로알킬), (알킬)C(O)O- 또는 (사이클로알킬)C(O)O-를 지칭하며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 본원에 개시된 화합물은 이의 동위원소 유도체를 포함한다. 용어 "동위원소 유도체"는 하나 이상의 농화된 동위원소 원자를 가짐으로써 구조에서만 상이한 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 수소 대신에 "중수소" 또는 "삼중수소", 또는 불소 대신에 18F-불소 표지(18F 동위원소), 또는 탄소 원자 대신에 11C-, 13C- 또는 14C-농화된 탄소(11C-, 13C- 또는 14C-탄소 표지; 11C-, 13C- 또는 14C-동위원소)를 갖는 본원에 개시된 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 존재한다. 이러한 화합물은 예를 들어, 생물학적 검정에서 분석 도구 또는 프로브로서 사용될 수 있거나, 질환의 생체내 진단 영상을 위한 추적물질로서, 또는 약력학적, 약동학적 또는 수용체 연구에서 추적물질로서 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 중수소화된 형태는, 탄소 원자에 연결된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있음을 의미한다. 당업자는 관련 문헌을 참조하여 화학식 (I)의 화합물의 중수소화된 형태를 합성할 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 중수소화된 출발 물질은 화학식 (I)의 화합물의 중수소화된 형태를 제조하는 데 사용될 수 있거나, 이는 중수소화된 보란, 테트라하이드로푸란 중 삼(tri)-중수소화된 보란, 중수소화된 리튬 알루미늄 하이드라이드, 중수소화된 요오도에탄, 중수소화된 요오도메탄 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 중수소화된 시약과 함께 종래의 기법을 사용하여 합성될 수 있다. 듀테라이드(deuteride)는 일반적으로 비(非)-중수소화된 화합물과 대등한 활성을 보유할 수 있고, 소정의 특정 부위에서 중수소화될 때 더 양호한 대사 안정성을 달성하여 소정의 치료적 이점을 달성할 수 있다.
용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나 본질적으로 발생하는 것은 아니고, 설명은 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, 표현 "알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기"는 알킬이 존재할 수 있으나 본질적으로 존재하는 것은 아니고 헤테로사이클릴기가 알킬로 치환되거나 치환되지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"치환된"은 기 내의 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 5개, 더 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소 원자가 독립적으로 상응하는 수의 치환기로 치환됨을 의미한다. 당업자는 과도한 노력 없이 가능한 또는 불가능한 치환을 (경험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있다. 예를 들어, 이는 자유(free) 수소를 갖는 아미노기 또는 하이드록시기가 불포화된(예를 들어, 올레핀성) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합될 때 불안정할 수 있다.
용어 "약학적 조성물"은 하나 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 및 다른 화학적 구성요소, 및 다른 구성요소, 예를 들어, 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 함유하는 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 유기체에의 투여를 촉진하여, 활성 성분의 흡수를 용이하게 함으로써, 생물학적 활성을 발휘하고자 한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 개시내용의 화합물의 염을 지칭하며, 이는 포유류의 신체에서 사용하기에 안전하고 효과적이며 필수적인 생물학적 활성을 소유한다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 별개로 제조될 수 있거나, 적절한 기를 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 데 보편적으로 사용되는 염기는 무기 염기, 예컨대 소듐 하이드록사이드와 포타슘 하이드록사이드, 및 유기 염기, 예컨대 암모니아를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 데 보편적으로 사용되는 산은 무기 산 및 유기 산을 포함한다.
약물 또는 약물학적 활성제에 대해, 용어 "치료적 유효량"은 원하는 효과를 제공하기에 충분하지만 무독성인 약제 또는 제제의 양을 지칭한다. 유효량의 결정은 사람에 따라 다양하다. 이는 대상체의 연령 및 일반적인 상태, 뿐만 아니라 사용되는 특정 활성 성분에 의존한다. 경우에서 적절한 유효량은 일상적인 시험의 측면에서 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태가 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이 환자의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비(benefit/risk ratio)를 준수하고 의도된 용도에 효과적임을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥상 달리 명확하게 정의되지 않는 한 복수형을 포함하고 그 반대이기도 하다.
용어 "약"이 pH, 농도 및 온도와 같은 파라미터에 적용될 때, 이는 파라미터가 ±10%만큼, 이따금 더 바람직하게는 ±5% 내에서 다양할 수 있음을 의미한다. 당업자가 이해하게 될 바와 같이, 파라미터가 중요하지 않을 때, 숫자는 일반적으로 예시적인 목적을 위해서만 주어지고 제한하려는 것이 아니다.
본 개시내용의 화합물의 합성 방법
본 개시내용의 목적을 달성하기 위해, 하기 기술 반응식이 본 개시내용에 채택된다:
반응식 1
본원에 개시된 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00171
염기성 시약의 존재 하에 화학식 (IMA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IM)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
Figure pct00172
, 고리 B, M, 고리 C, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p, g 및 q는 화학식 (IM)에 정의된 바와 같다.
반응식 2
본원에 개시된 화학식 (IN)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00173
염기성 시약의 존재 하에 화학식 (INA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IN)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
Figure pct00174
고리 B, M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IN)에 정의된 바와 같다.
반응식 3
본원에 개시된 화학식 (INa) 또는 화학식 (INb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00175
또는
Figure pct00176
염기성 시약의 존재 하에 화학식 (INaA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (INa)의 화합물을 수득하거나,
염기성 시약의 존재 하에 화학식 (INbA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (INb)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
Figure pct00177
고리 B, M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (INa) 또는 화학식 (INb)에 정의된 바와 같다.
반응식 4
본원에 개시된 화학식 (INa) 또는 화학식 (INb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00178
화학식 (IN)의 화합물의 키랄 분해를 수행하여, 화학식 (INa)의 화합물 및 화학식 (INb)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고;
화학식에서:
Figure pct00179
고리 B, M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (INa) 또는 화학식 (INb)에 정의된 바와 같다.
반응식 5
본원에 개시된 화학식 (IIG)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00180
염기성 시약의 존재 하에 화학식 (IIGA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IIG)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
G, M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IIG)에 정의된 바와 같다.
반응식 6
본원에 개시된 화학식 (IIGa) 또는 화학식 (IIGb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00181
또는
Figure pct00182
염기성 시약의 존재 하에 화학식 (IIGaA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IIGa)의 화합물을 수득하거나,
염기성 시약의 존재 하에 화학식 (IIGbA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IIGb)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
G, M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IIGa) 또는 화학식 (IIGb)에 정의된 바와 같다.
반응식 7
본원에 개시된 화학식 (IIGa) 또는 화학식 (IIGb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00183
화학식 (IIG)의 화합물의 키랄 분해를 수행하여, 화학식 (IIGa)의 화합물 및 화학식 (IIGb)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
G, M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IIGa) 또는 화학식 (IIGb)에 정의된 바와 같다.
반응식 8
본원에 개시된 화학식 (IIN)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00184
염기성 시약의 존재 하에 화학식 (IINA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IIN)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IIN)에 정의된 바와 같다.
반응식 9
본원에 개시된 화학식 (IINa) 또는 화학식 (IINb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00185
또는
Figure pct00186
염기성 시약의 존재 하에 화학식 (IINaA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IINa)의 화합물을 수득하거나,
염기성 시약의 존재 하에 화학식 (IINbA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IINb)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IINa) 또는 화학식 (IINb)에 정의된 바와 같다.
반응식 10
본원에 개시된 화학식 (IINa) 또는 화학식 (IINb)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00187
화학식 (IIN)의 화합물의 키랄 분해를 수행하여, 화학식 (IINa)의 화합물 및 화학식 (IINb)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
M, Y4, Y5, Y6, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (IINa) 또는 화학식 (IINb)에 정의된 바와 같다.
반응식 11
본원에 개시된 화학식 (IIIN-1) 또는 화학식 (IIIN-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00188
또는
Figure pct00189
염기성 시약의 존재 하에 화학식 (IIINA-1)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IIIN-1)의 화합물을 수득하거나,
염기성 시약의 존재 하에 화학식 (IIINA-2)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IIIN-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
M, 고리 A, R1 내지 R6, k, n, m, p 및 q는 화학식 (IIIN-1) 또는 화학식 (IIIN-2)에 정의된 바와 같다.
반응식 12
본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00190
염기성 시약의 존재 하에 화학식 (IA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
Figure pct00191
고리 B, M, Y1, Y2, Y3, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
반응식 13
본원에 개시된 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00192
염기성 시약의 존재 하에 화학식 (IIA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
고리 B, M, Y1, Y2, Y3, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 화학식 (II)에 정의된 바와 같다.
반응식 14
본원에 개시된 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서:
Figure pct00193
또는
Figure pct00194
염기성 시약의 존재 하에 화학식 (III-1A)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (III-1)의 화합물을 수득하거나,
염기성 시약의 존재 하에 화학식 (III-2A)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (III-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
화학식에서:
Rw는 C1-6 알킬이고;
M, 고리 A, R1 내지 R6, k, n, m, p 및 q는 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2)에 정의된 바와 같다.
위 합성 반응식에서 염기성 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며, 여기서 유기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 소듐 tert-부톡사이드 및 포타슘 tert-부톡사이드를 포함하지만 이로 제한되지 않고, 무기 염기는 소듐 하이드라이드, 포타슘 포스페이트, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트, 리튬 하이드록사이드 및 포타슘 하이드록사이드를 포함하지만 이로 제한되지 않으며; 리튬 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트가 바람직하다.
위 합성 반응식에서 반응은 바람직하게는 용매에서 실시되며, 이러한 용매는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, n-부탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 석유 에테르, 에틸 아세테이트, n-헥산, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 물, N,N-디메틸포름아미드, 및 이의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본 개시내용은 아래 실시예를 참조로 하여 아래에서 더 설명되고, 이러한 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
약어:
1. "Ts"는 p-톨루엔설포닐을 나타내고;
2. "Tf"는 트리플루오로메탄설포닐을 나타낸다.
실시예
화합물의 구조를 핵 자기 공명(NMR) 분광법 및/또는 질량 분광법(MS)에 의해 결정하였다. NMR 시프트(d)는 10-6의 단위(ppm)로 주어진다. 용매로서 중수소화된 디메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화된 클로로포름(CDCl3) 및 중수소화된 메탄올(CD3OD) 및 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)과 함께 Bruker AVANCE-400 핵 자기 공명 기기를 사용하여 NMR 스펙트럼을 측정하였다.
FINNIGAN LCQAd(ESI) 질량 분광계(제조업체: Thermo, 모델: Finnigan LCQ advantage MAX)를 사용하여 MS 분석을 수행하였다.
Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD 및 Waters HPLC e2695-2489 고성능 액체 크로마토그래프를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석을 수행하였다.
Agilent 1260 DAD 고성능 액체 크로마토그래프를 사용하여 키랄 HPLC 분석을 수행하였다.
Waters 2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP 및 Gilson 281 분취 크로마토그래프를 사용하여 분취 HPLC를 수행하였다.
Shimadzu LC-20AP 분취 크로마토그래프를 사용하여 분취 키랄 크로마토그래피를 수행하였다.
사용된 CombiFlash 분취 플래쉬 크로마토그래프는 Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)이었다.
0.15 mm 내지 0.2 mm 층 두께의 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트를 박층 크로마토그래피(TLC) 분석에 채택하고, 0.4 mm 내지 0.5 mm 층 두께를 TLC 분리 및 정제에 채택하였다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 200 내지 300 메쉬의 실리카 겔(Huanghai, Yantai)을 담체로서 사용하였다.
NovoStar 마이크로플레이트 판독기(BMG, Germany)를 사용하여 키나제의 평균 저해 및 IC50 값을 결정하였다.
기지의 출발 물질은 당업계에 알려진 방법을 사용하거나 이에 따라 본원에 기재된 합성될 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Chembee Chemicals, 및 다른 회사로부터 구매될 수 있다.
실시예에서, 반응을 달리 명시되지 않는 한 아르곤 분위기 또는 질소 분위기 하에 수행할 수 있다.
아르곤 분위기 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 아르곤 또는 질소를 함유하는 풍선(balloon)에 연결됨을 의미한다.
수소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 수소를 함유하는 풍선에 연결됨을 의미한다.
Parr 3916EKX 수소화기, Qinglan QL-500 수소화기 또는 HC2-SS 수소화기를 가압된 수소화 반응에 사용하였다.
수소화 반응은 일반적으로 진공화와 수소 퍼지의 3개 사이클을 수반한다.
CEM Discover-S 908860 마이크로파 반응기를 마이크로파 반응에 사용하였다.
실시예에서, 용액은 달리 명시되지 않는 한 수용액을 지칭한다.
실시예에서, 반응을 달리 명시되지 않는 한 실온, 즉, 20℃ 내지 30℃에서 실시하였다.
실시예에서, 반응 진행의 모니터링은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 실시되었다. 반응을 위한 발색 용매, 컬럼 크로마토그래피 정제를 위한 용리제 시스템 및 박층 크로마토그래피를 위한 발색 용매 시스템은 하기를 포함하였다: A: 디클로로메탄/메탄올 시스템, B: n-헥산/에틸 아세테이트 시스템, 및 C: n-헥산/디클로로메탄 시스템, 및 D: 에틸 아세테이트/디클로로메탄/n-헥산 시스템. 용매의 부피비는 화합물의 극성에 따라, 또는 소량의 염기성 또는 산성 시약, 예컨대 트리에틸아민 및 아세트산을 첨가함으로써 조정된다.
실시예 1
2-((4-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 1
2-((4-((S)-3-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 1-1
2-((4-((R)-3-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 1-2
Figure pct00195
Figure pct00196
단계 1
3-브로모-2-(메톡시메톡시)페놀 1b
화합물 3-브로모벤젠-1,2-디올 1a(49.8 g, 263.48 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 600 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(51.0 g, 394.60 mmol, 65.21 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 브로모메틸 메틸 에테르(30.0 g, 240.0 mmol, 19.59 mL, Adamas Reagent Co., Ltd.)를 얼음 배쓰 조건 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 200 mL의 물로 세척하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 1b(26.65 g, 수율: 43.39%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 232.0 [M-1]
단계 2
에틸 2-(3-브로모-2-(메톡시메톡시)페녹시)아세테이트 1c
화합물 1b(3.02 g, 12.95 mmol)를 10 mL의 디메틸 설폭사이드에 용해시켰다. 에틸 브로모아세테이트(2.16 g, 12.93 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.) 및 포타슘 카르보네이트(1.79 g, 12.95 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃까지 가열하고, 21시간 동안 반응시켰다. 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트(20 mL Х 3)로 추출하고, 포화된 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하여, 표제 화합물 1c(3.5 g, 수율: 84.63%)를 얻었다.
단계 3
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-(3-브로모-2-(메톡시메톡시)페녹시)에탄-1-온 1e
화합물 1c(957 mg, 2.99 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 용액을 질소 하에 -78℃까지 냉각시켰다. n-부틸리튬(384 mg, 5.99 mmol, Adamas Reagent Co., Ltd.)을 적가하였다. 반응을 1.5시간 동안 계속하였다. 2-브로모벤조티아졸 1d(1.20 g, 5.60 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 1시간의 반응 후, 반응 혼합물을 10 mL의 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭시키고, 60 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 1e(1.20 g, 수율: 98.02%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 409.0 [M+1].
단계 4
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-(3-브로모-2-(메톡시메톡시)페녹시)에탄-1-올 1f
화합물 1e(600 mg, 1.46 mmol)를 20 mL의 에탄올에 용해시켰다. 소듐 보로하이드라이드(55.84 mg, 1.46 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 얼음 배쓰 조건 하에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트(20 mL Х 3)로 추출하고, 포화된 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하여, 표제 화합물 1f(570 mg, 수율: 94.53%)를 얻었다.
단계 5
2-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-하이드록시에톡시)-6-브로모페놀 1g
화합물 1f(570 mg, 1.39 mmol)를 80 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 20 mL의, 디옥산(4 mmol/mL) 중 하이드로겐 클로라이드의 용액을 얼음 배쓰 조건 하에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기상을 농축시켰다. 잔류물을 15 mL의 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용액(V:V = 5:1)으로 트리튜레이션하였다. 혼합물을 여과하여, 표제 화합물 1g(503 mg, 수율: 98.95%)를 얻었다.
단계 6
2-(8-브로모-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-2-일)벤조[d]티아졸 1h
화합물 1g(350 mg, 0.95 mmol)를 25 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(375 mg, 1.43 mmol, Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.)을 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(289 mg, 1.43 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 얼음 배쓰 조건 하에 적가하였다. 반응을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 1h(248 mg, 수율: 74.52%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 349.0 [M+1].
단계 7
tert-부틸 4-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-3,6-디하이드로피페리딘-1(2H)-카르복실레이트 1j
화합물 1h(220 mg, 0.63 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL)에 용해시켰다. 3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-tert-부톡시카르보닐-1-보론산 피나콜 에스테르 1i(215 mg, 0.69 mmol), 소듐 카르보네이트(134 mg, 1.26 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(73 mg, 63 μmol) 및 물(4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 가열하고, 질소 하에 4시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시킨 다음, 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 1j(230 mg, 수율: 80.79%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 451.1 [M+1].
단계 8
tert-부틸 4-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 1k
화합물 1j(230 mg, 0.51 mmol)를 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시켰다. 탄소 상 10% 팔라듐(138 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 수소화를 실온에서 1 기압의 수소 하에 3시간 동안 수행하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜, 조 표제 화합물 1k(230 mg)를 얻었다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 453.0 [M+1].
단계 9
2-(8-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-2-일)벤조[d]티아졸 4-메틸벤젠설포네이트 1l
화합물 1k(220 mg, 0.48 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 2 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜, 조 표제 화합물 1l(170 mg)을 얻었다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 353.1 [M+1].
단계 10
메틸 2-((4-(3-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(부분입체이성질체의 혼합물) 1n
화합물 1l(170 mg, 0.48 mmol)를 20 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 화합물 메틸 (S)-2-(클로로메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 1m(143 mg, 0.48 mmol, 특허 출원 WO2018109607A1의 명세서의 69쪽에 개시된 중간체 23에 대한 방법을 사용하여 제조됨)을 첨가하였다. 포타슘 카르보네이트(670 mg, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 1n의 표제 혼합물(220 mg, 수율: 74.24%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 611.2 [M+1].
단계 11
2-((4-(-3-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 1
화합물 1n(20 mg, 0.032 mmol)를 5 mL의 아세토니트릴과 테트라하이드로푸란의 혼합 용매(V:V = 1:1)에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(5.5 mg, 0.13 mmol) 및 1 mL의 물을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키고, 5% 수성 시트르산 용액으로 pH 6 내지 7로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 mL Х 2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 농축시키고, 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 1 의 표제 혼합물을 조 생성물(20 mg)로서 얻었다.
단계 12
2-((4-((S)-3-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 1-1
2-((4-((R)-3-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 1-2
화합물 1(20 mg, 0.032 mmol)을 분취 키랄 컬럼을 사용하여 분해하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 1-1(6 mg, 수율: 30.70%) 및 표제 화합물 1-2(6 mg, 수율: 30.70%)를 얻었다.
화합물 1-1:
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 3.859분, 키랄 순도: 99%(컬럼: (분해 조건: CHIRALPAK IE 150 Х 4.6 mm, 5 μm; 이동상 헥산/EtOH (0.1% DEA + 0.1 TFA) = 20/80 (V/V))
MS m/z (ESI): 597.2 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, 1H),8.06 (d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.46-7.49(m, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.75-6.76(m, 1H), 5.31-5.34 (m, 1H), 5.08-5.13(m, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 4.64-4.68(m, 2H), 4.47-4.53 (m, 2H), 4.36-4.39(m, 1H), 3.96-3.98 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 2.93-3.07 (m, 3H), 2.68-2.71 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H).
화합물 1-2:
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 2.999분, 키랄 순도: 99%(컬럼: (분리 조건: CHIRALPAK IE 150 Х 4.6 mm, 5 μm; 이동상 헥산/EtOH (0.1% DEA + 0.1 TFA) = 20/80 (V/V))
MS m/z (ESI): 597.2 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, 1H),8.06 (d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.46-7.48(m, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.75-6.76(m, 1H), 5.31-5.35 (m, 1H), 5.08-5.14(m, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 4.64-4.68(m, 2H), 4.47-4.53 (m, 2H), 4.36-4.39(m, 1H), 3.96-3.98 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 2.93-3.07 (m, 3H), 2.68-2.71 (m, 1H), 2.20-2.34 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H).
실시예 2
2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 2
Figure pct00197
Figure pct00198
단계 1
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)옥시란 2b
포타슘 tert-부톡사이드(1.70 g, 15.14 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 테트라하이드로푸란(30 mL)에 첨가하였다. 트리메틸설포늄 요오다이드(3.09 g, 15.14 mmol, Adamas Reagent Co., Ltd.)를 얼음 배쓰 조건 하에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 4-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드 2a(2.0 g, 12.61 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석시키고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액(30 mL Х 2)으로 세척하고, 포화된 염수(30 mL Х 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 2b(650 mg, 수율: 29.9%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.05-7.13 (m, 3H), 4.01-4.15 (m, 1H), 3.17(dd, 1H), 3.75(dd, 1H).
단계 2
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(2,6-디브로모페녹시)에탄올 2d
1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(2,6-디브로모페녹시)에탄올 2e
화합물 2b(520 mg, 3.01 mmol) 및 2,6-디브로모페놀 2c(759 mg, 3.01 mmol, TCI (Shanghai) Co., Ltd.)를 혼합한 후, 소듐 메톡사이드(16 mg, 0.30 mmol, Adamas Reagent Co., Ltd.)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 2d(210 mg, 수율: 16.4%) 및 화합물 2e(140 mg, 수율: 10.9%)를 얻었다.
2d MS m/z (ESI):422.9 [M-1].
2d 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 (t, 1H), 7.63(d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 5.59 (t, 1H), 5.02 (t, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H).
2e 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64(d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 5.82-6.01 (m, 1H), 5.28 (t, 1H), 4.07-4.12 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H).
단계 3
8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산 2f
화합물 2d(595 mg, 1.40 mmol)를 무수 톨루엔(8 mL)에 용해시켰다. S-(-)-1,1'-비(Bi)-2-나프톨(159 mg, 0.55 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.), 큐프러스(cuprous) 요오다이드(52 mg, 0.27 mmol, Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.) 및 세슘 카르보네이트(912 mg, 2.80 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 가열하고, 18시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 2f(380 mg, 수율: 78.9%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 343.1 [M-1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (dd, 1H), 7.54(t, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H).
단계 4
tert-부틸 4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 2g
화합물 2f(354 mg, 1.03 mmol) 및 화합물 1i(350 mg, 1.13 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 24 mL의 1,4-디옥산과 물의 혼합 용액(V/V = 5:1)에 용해시켰다. 소듐 카르보네이트(218 mg, 2.06 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(119 mg, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 질소 하에 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 2g(410 mg, 수율: 89.2%)를 얻었다.
MS m/z (ESI):390.1 [M-55].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39 (t, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.77-6.81 (m, 1H), 5.76-5.91 (m, 1H), 5.32-5.46 (m, 1H), 5.41 (dd, 1H), 3.99-4.08 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H), 3.43-3.69 (m, 2H), 2.40-2.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 5
tert-부틸 4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2h
화합물 2g(220 mg, 0.49 mmol)를 에틸 아세테이트(10 mL) 및 1,2-디클로로벤젠(0.5 mL, TCI (Shanghai) Co., Ltd.)에 용해시켰다. 탄소 상 10% 팔라듐(50 mg, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 수소화를 실온에서 1 기압의 수소 하에 1시간 동안 수행하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 2h(178 mg, 수율: 80.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI):392.1[M-55].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.82-6.88(m, 1H), 6.76-6.81(m, 2H), 5.35-5.45(m, 1H), 4.40(dd, 1H), 4.09-4.33 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 2.99-3.11 (m, 1H), 2.67-2.90 (m, 2H), 1.72-1.91 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 6
4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘 4-메틸벤젠설포네이트 2i
화합물 2h(178 mg, 0.40 mmol)를 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(189 mg, 0.99 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조 표제 생성물 2i(206 mg)를 얻었다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 348.1 [M+1].
단계 7
메틸 2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(부분입체이성질체의 혼합물) 2j
화합물 1m(175 mg, 0.59 mmol) 및 2i(206 mg, 0.59 mmol)를 아세토니트릴(10 mL)에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(410 mg, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 2j의 표제 혼합물(207 mg, 수율: 57.7%)을 얻었다.
MS m/z (ESI):606.2 [M+1].
단계 8
2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 2
화합물 2j(206 mg, 0.34 mmol)를 18 mL의 아세토니트릴과 물의 혼합 용액(V/V = 5:1)에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(71 mg, 1.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 수성 시트르산 용액(1 M)으로 pH 5 내지 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 mL Х 3)로 추출하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Boston Phlex C18 150 Х 30 mm, 5 μm; 이동상 1: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트를 함유함); 이동상 2: 아세토니트릴; 15분의 구배 용리: 30% 내지 50%, 유속: 30 mL/분)에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 2의 표제 혼합물(120 mg, 수율: 59.6%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 592.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.42-12.97 (brs, 1H), 8.20-8.28(m, 1H), 7.74-7.83 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 6.70-6.90 (m, 3H), 5.40-7.49 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 1H), 4.72-4.84 (m, 1H), 4.59-4.67 (m, 1H), 4.39-4.51 (m, 2H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 1H), 2.91-3.01 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 2H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 2.07-2.25 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 1H).
실시예 3
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 3
Figure pct00199
부분입체이성질체 3의 표제 혼합물(7 mg, 수율: 23.9%)을 실시예 2의 합성 반응식을 사용하고, 단계 3의 출발 물질 2d를 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(2,6-디브로모페녹시)에탄올 2e로 대체함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 592.2 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.56-12.77 (brs, 1H), 8.23-8.31(m, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.44-7.58 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 1H), 6.70-6.95 (m, 3H), 5.38-7.47 (m, 1H), 5.05-5.14 (m, 1H), 4.75-4.86 (m, 1H), 4.62-4.70 (m, 1H), 4.45-4.60 (m, 2H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 1H), 3.88-3.98 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 1H), 2.96-3.05 (m, 1H), 2.78-2.93 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.13-2.29 (m, 2H), 1.51-1.81 (m, 4H).
실시예 4
2-((4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 4
Figure pct00200
Figure pct00201
단계 1
메틸 2-((4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 4a
메틸 2-((4-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 4b
화합물 2j(830 mg, 1.37 mmol)를 분취 키랄 크로마토그래피(분해 조건: CHIRALPAK IG 250 Х 20 mm, 5 μm (컬럼 보호와 함께); 이동상: 헥산/EtOH (0.1% DEA) = 70/30 (V/V), 유속: 20 mL/분)에 의해 분해하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 생성물(415 mg, 수율: 47.6%) 및 (340 mg, 수율: 39%)을 얻었다.
단일-위치배열 화합물 4a (415 mg, 수율: 47.6%) (더 짧은 체류 시간):
MS m/z (ESI): 606.0 [M+1].
분취 키랄 크로마토그래피: 체류 시간 13.653분.
단일-위치배열 화합물 4b (340 mg, 수율: 39%) (더 긴 체류 시간):
MS m/z (ESI): 606.0 [M+1].
분취 키랄 크로마토그래피: 체류 시간 16.422분.
단계 2
2-((4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 4
4a(415 mg, 0.68 mmol)를 36 mL의 아세토니트릴과 물의 혼합 용매(V:V = 6:1)에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(145 mg, 3.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 시트르산 용액(1 M)으로 pH 5 내지 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 mL Х 3)로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축시킨 다음, 고성능 액체 크로마토그래피(Gilson281, 컬럼: Boston Phlex C18 150 Х 30 mm, 5 μm; 이동상 1: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트를 함유함); 이동상 2: 아세토니트릴; 15분의 구배 용리: 30% 내지 50%, 유속: 30 mL/분)에 의해 정제하여, 표제 생성물 4(310 mg, 수율: 76.46%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 592.2 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.42-12.97 (brs, 1H), 8.20-8.28(m, 1H), 7.74-7.83 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 6.70-6.90 (m, 3H), 5.40-7.49 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 1H), 4.72-4.84 (m, 1H), 4.59-4.67 (m, 1H), 4.39-4.51 (m, 2H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 1H), 2.91-3.01 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 2H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 2.07-2.25 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 1H).
실시예 5
2-((4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((S)-옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 5
Figure pct00202
Figure pct00203
단계 1
tert-부틸 (R)-4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 5a
tert-부틸 (S)-4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 5b
화합물 2g(3.50 g, 7.85 mmol)를 분취 키랄 크로마토그래피(분해 조건: DAICEL CHIRALPAK®AD 키랄 분취 컬럼, 250 Х 25 mm, 10 μm; 이동상: 초임계 CO2: ETOH (+ 0.1% DEA) = 85:15 (V/V), 유속: 70 mL/분)에 의해 분해하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 생성물(1.62 g, 수율: 46.2%) 및 (1.65 g, 수율: 47.1%)을 얻었다.
단일-위치배열 화합물 5a (1.62 g, 수율: 46.2%) (더 짧은 체류 시간):
MS m/z (ESI): 389.9 [M-55].
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 2.072분, 키랄 순도: 98.76%(컬럼: DAICEL CHIRALPAK®AD-3 100 Х 3 mm, 3 μm; 이동상: 초임계 CO2:ETOH (+ 0.1% DEA) = 95:5에서 60:40 (V/V).
단일-위치배열 화합물 5b (1.65 g, 수율: 47.1%) (더 긴 체류 시간):
MS m/z (ESI): 389.9 [M-55].
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 2.348분, 키랄 순도: 98.44%(컬럼: DAICEL CHIRALPAK®AD-3 100 Х 3 mm, 3 μm; 이동상: 초임계 CO2:ETOH (+ 0.1% DEA) = 95:5에서 60:40 (V/V).
단계 2
tert-부틸 (S)-4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 5c
5b(600 mg, 1.35 mmol)를 13.2 mL의 에틸 아세테이트와 1,2-디클로로벤젠의 혼합 용액(V:V = 10:1)에 용해시켰다. 팔라듐/탄소(300 mg, 10%)를 첨가하였다. 시스템을 수소로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시킨 다음, 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 5c(530 mg, 수율: 87.9%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 392.0 [M-55].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 5.44 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.24 (brs, 2H), 3.99 (dd, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.81 (brs, 2H), 1.88 (d, 1H), 1.80 (d, 1H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 3
(S)-4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘 5d
화합물 5c(530 mg, 1.18 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 실온으로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 포화된 소듐 비카르보네이트 용액(30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL Х 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화된 소듐 클로라이드 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜, 조 표제 화합물 5d(411 mg)를 얻었다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 4
메틸 2-((4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((S)-옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 5f
화합물 5d(411 mg, 1.18 mmol) 및 화합물 메틸 (S)-2-(클로로메틸)-3-(옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르보네이트 5e(350 mg, 1.18 mmol, 특허 출원 WO2018109607A1에서 명세서의 72쪽에 개시된 중간체 27에 대한 방법을 사용하여 제조됨)를 아세토니트릴(40 mL)에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(441 mg, 3.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축 후, 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 5f(710 mg, 수율: 98.9%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 607.2 [M+1].
단계 5
2-((4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((S)-옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 5
화합물 5f(710 mg, 1.17 mmol)를 54 mL의 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합 용매(V:V:V = 5:3:1)에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(246 mg, 5.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 시트르산 용액(1 M)으로 pH 5 내지 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 mL Х 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 컬럼: SharpSil-T, 30 Х 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트를 함유함); 이동상 B: 아세토니트릴; 15분의 구배 용리: 36% 내지 49%, 유속: 30 mL/분)에 의해 정제하여, 표제 생성물 5(620 mg, 수율: 89.4%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 593.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.86-6.78 (m, 3H), 5.47 (dd, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 3H), 1.65-1.56 (m, 1H).
실시예 6
2-(((S)-4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 6
Figure pct00204
Figure pct00205
단계 1
tert-부틸 (S)-4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 6b
화합물 2f(260 mg, 0.76 mmol) 및 tert-부틸 (S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 6a(152 mg, 0.76 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 10 mL의 1,4-디옥산에 용해시켰다. 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-2'',6''-디이소프로폭시-1,1''-비페닐)(2''-아미노-1,1''-비페닐-2-일)팔라듐(II)(27 mg, 0.03 mmol, Bide Pharmatech Ltd.) 및 세슘 카르보네이트(493 mg, 1.51 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 가열하고, 질소 분위기 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 유기상을 감압 하에 농축시킨 다음, 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Boston Phlex Prep C18 150 Х 30 mm, 5 μm; 이동상 1: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트를 함유함); 이동상 2: 아세토니트릴; 15분의 구배 용리: 75% 내지 95%, 유속: 30 mL/분)에 의해 정제하여, 표제 생성물 6b(10 mg, 수율: 3%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 463.1 [M+1].
단계 2
(S)-1-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-3-메틸피페라진 6c
화합물 6b(8 mg, 0.017 mmol)를 5 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 0.5 mL의 트리플루오로아세트산을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 해당 온도에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 생성물 6c(8 mg, 수율: 97.1%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 363.1 [M+1].
단계 3
메틸 2-(((S)-4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 6d
화합물 6c(8 mg, 0.022 mmol) 및 화합물 1m(7 mg, 0.023 mmol)을 3 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(20 mg, 0.145 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 6d(13 mg, 수율: 94.9%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 621.2 [M+1].
단계 4
2-(((S)-4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 6
화합물 6d(13 mg, 0.021 mmol)를 3 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 0.6 mL의 물 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(8 mg, 0.19 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 가열하고, 6시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 시트르산으로 pH 5 내지 6(2.5 M)으로 조정하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: SharpSil-T Prep C18 50 Х 30 mm, 5 μm; 이동상 1: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트를 함유함); 이동상 2: 아세토니트릴; 17분의 구배 용리: 30% 내지 47%, 유속: 30 mL/분)에 의해 정제하여, 표제 생성물 6(10 mg, 수율: 78.7%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 607.2 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19(s, 1H), 7.78-7.80(dd, 1H), 7.55-7.60(m, 3H), 7.42-7.45(dd, 1H), 6.76-6.80(t, 1H), 6.58-6.60(dd, 1H), 6.48-6.51(dd, 1H), 5.41-5.43(dd, 1H), 5.13-5.18(m, 1H), 4.67-4.77(m, 2H), 4.44-4.49(m, 2H), 4.32-4.35 (d, 1H), 4.25-4.29(m, 1H), 4.07-4.11(dd, 1H), 3.59-3.62(d, 1H), 3.32-3.34(d, 1H), 3.02-3.05(d, 1H), 2.78-2.82(m, 1H), 2.64-2.69(m, 3H), 2.35-2.41(m, 3H), 1.09-1.10(d, 3H).
실시예 7
2-(((S)-4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 7
Figure pct00206
Figure pct00207
단계 1
tert-부틸 (S)-2-메틸-4-(((트리플루오로메탄설포닐)옥시)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 7b
화합물 tert-부틸 (S)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 7a(5 g, 23.44 mmol, PharmaBlock Sciences (Nanjing), Inc.)를 50 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 용액을 질소 하에 -78℃까지 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(4.31 g, 25.76 mmol, Bide Pharmatech Ltd.)를 적가하였다. 반응을 30분 동안 계속하였다. N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(9.21 g, 25.78 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 첨가하였다. 2시간의 반응 후, 반응 혼합물을 50 mL의 포화된 암모늄 클로라이드로 켄칭시키고, 60 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 7b(8 g, 수율: 98.8%)를 얻었다.
단계 2
tert-부틸 (S)-2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 7c
화합물 7b(7.5 g, 21.72 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(6.6 g, 25.99 mmol, Accela ChemBio Inc.)을 100 mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(1.9 g, 2.60 mmol) 및 포타슘 아세테이트(6.4 g, 65.20 mmol, Titan Scientific Co., Ltd.)를 첨가하였다. 시스템을 질소로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 16시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 7c(6.0 g, 수율: 85%)를 얻었다.
단계 3
2-브로모-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-온 7b'
화합물 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-온 7a'(46.51 g, 269 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 400 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 10 mL의, 테트라하이드로푸란 중 피리디늄 트리브로마이드(88 g, 275 mmol, Accela ChemBio Inc.)의 현탁액을 위 시스템에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 50 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 50 mL의 물로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과한 다음, 회전 증발에 의해 농축 건조하였다. 생성된 고체를 11 mL의 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합 용액(V:V = 1:10)으로 트리튜레이션하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조하여, 표제 생성물 7b'(64.6 g, 수율: 95%)를 얻었다.
단계 4
3-브로모-2-(메톡시메톡시)페놀 7d'
3-브로모벤젠-1,2-디올 7c'(50 g, 264 mmol, Bide Pharmatech Ltd.)를 1000 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 브로모메톡시메탄(33 g, 264 mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 해당 온도에서 또 다른 2시간 동안 교반하고, 200 mL의 물로 세척하였다. 유기상을 건조하고, 회전 증발에 의해 농축 건조하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 7d'(25 g, 수율: 40.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 233.0 [M+1].
단계 5
2-(3-브로모-2-(메톡시메톡시)페녹시)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-온 7e'
화합물 7d'(37.5 g, 103 mmol) 및 화합물 7b'(30.5 g, 103 mmol)를 200 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(28.5 g, 206 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 7e'(36 g, 수율: 86.6%)를 얻었다.
단계 6
(R)-2-(3-브로모-2-(메톡시메톡시)페녹시)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-온 7f'
화합물 7e'(5 g, 12.4 mmol)를 60 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 보란 디메틸 설파이드 착화합물(1.23 mg, 16.2 mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 가열하였다. 디페닐-[(2R)-피롤린-2-일]메탄올을 배치(batch)에 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 5 mL의 메탄올로 켄칭시키고, 50 mL의 물 및 60 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 생성물 7f'(5 g, 수율: 99.5%)를 얻었다.
단계 7
(R)-2-브로모-6-(2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-하이드록시에톡시)페놀 7g'
화합물 7f'(5 g, 12.3 mmol)를 100 mL의 디클로로메탄과 디옥산 하이드로클로라이드의 혼합 용액(V:V = 4:1)에 용해시켰다. 혼합물을 35℃까지 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 디페닐-[(2R)-피롤린-2-일]메탄올을 배치에 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축시키고, 50 mL의 물 및 60 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 생성물 7g'(4 g, 수율: 89.7%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 358.9 [M-1].
단계 8
(S)-8-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산 7h'
화합물 7g'(4 g, 11.1 mmol)를 60 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(4.35 g, 16.6 mmol, Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(3.36 g, 16.6 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 얼음 배쓰 조건 하에 적가하였다. 혼합물을 해당 온도에서 0.5시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축시키고, 50 mL의 물 및 60 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조하고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 7h'(2.5 g, 수율: 65.8%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 342.9 [M+1].
단계 9
tert-부틸 (S)-4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 7d
7h'(2.0 g, 5.82 mmol) 및 화합물 7c(2.8 g, 8.66 mmol)를 36 mL의 1,4-디옥산과 물의 혼합 용액(V:V = 5:1)에 용해시켰다. 소듐 카르보네이트(1.23 g, 11.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(670 mg, 0.58 mmol, Titan Scientific Co., Ltd.)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 질소 하에 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 7d(1.2 g, 수율: 44.8%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 404.1 [M-55].
단계 10
tert-부틸 (2S)-4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 7e
7d(1.2 g, 2.61 mmol)를 22 mL의 에틸 아세테이트와 1,2-디클로로벤젠의 혼합 용액(V:V = 10:1)에 용해시켰다. 탄소 상 10% 팔라듐(240 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 수소로 3회 퍼지하고, 혼합물을 수소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하여, 표제 화합물 7e(1.2 g, 수율: 99.56%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 406.1 [M-55].
단계 11
(2S)-4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페리딘 7f
7e(1.2 g, 2.59 mmol)를 20 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 2 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하여, 표제 화합물 7f(940 mg, 수율: 99.95%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 362.1 [M+1].
단계 12
메틸 2-(((2S)-4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 7g
화합물 1m(780 mg, 2.65 mmol) 및 화합물 7f(940 mg, 2.60 mmol)를 30 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(3.0 g, 21.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 7g(700 mg, 수율: 43.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 620.2 [M+1].
단계 13
2-(((S)-4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 7
화합물 7g(700 mg, 1.13 mmol)를 20 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 4 mL의 물 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(300 mg, 7.15 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 가열하고, 6시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 2.5 M 시트르산을 첨가하여, pH를 5 내지 6으로 조정하고, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 건조하여, 표제 생성물 7(550 mg, 수율: 80.39%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 606.2 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.73 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.79-7.81 (dd, 1H), 7.64-7.65 (d, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.42-7.44 (dd, 1H), 6.79-6.87 (m, 3H), 5.47-5.49 (dd, 1H), 4.80-4.84 (m, 1H), 4.61-4.64 (dd, 2H), 4.39-4.53 (m, 3H), 4.06-4.12 (m, 2H), 3.86 (brs, 1H), 3.20-3.23 (m, 2H), 2.57-2.74 (m, 3H), 2.40-2.47 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 3H), 1.09-1.10 (d, 3H).
실시예 8
2-(((S)-4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-((S)-옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 8
Figure pct00208
Figure pct00209
단계 1
메틸 2-(((S)-4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-((S)-옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트 8a
화합물 6c(70 mg, 0.19 mmol) 및 화합물 5e(57 mg, 0.19 mmol)의 트리플루오로아세테이트 염을 5 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(134 mg, 0.97 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(10 mg, 0.03 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 8a(103 mg, 수율: 85.8%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 622.2 [M+1].
단계 2
2-(((S)-4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-((S)-옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 8
화합물 8a(103 mg, 0.165 mmol)를 5 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 0.6 mL의 물 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(35 mg, 0.83 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 가열하고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 시트르산(0.5 M)으로 pH 5 내지 6으로 조정하고, 감압 하에 농축시키고, 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: SharpSil-T Prep C18 50 Х 30 mm, 5 μm; 이동상: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트를 함유함), 이동상: 아세토니트릴; 12분의 구배 용리: 33% 내지 45%, 유속: 30 mL/분)에 의해 정제하여, 표제 생성물 8(70 mg, 수율: 69.5%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 608.2 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.45(d, 1H), 6.78(t, 1H), 6.59(d, 1H) 6.49(d, 1H), 5.42(dd, 1H),5.23-5.18(m,1H), 4.80-4.71(m, 2H), 4.49-4.41(m, 3H), 4.19-4.14(m, 1H), 4.08(d, 1H), 3.60(d, 1H), 3.38(d, 1H), 3.05(d, 1H), 2.78 (t, 1H), 2.67-2.59(m, 3H), 2.56-2.53(m, 1H), 2.44-2.30(m, 2H), 1.11(d, 3H).
실시예 9
2-((4-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 9
Figure pct00210
Figure pct00211
단계 1
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-브로모에탄-1-온 9b
1-(벤조[d]티아졸-2-일)에탄-1-온 9a(1.77 g, 9.98 mmol, Bide Pharmatech Ltd.)을 테트라하이드로푸란(60 mL)에 첨가하였다. 10 mL의 테트라하이드로푸란 중 피리디늄 트리브로마이드(1.77 g, 9.98 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)의 용액을 얼음 배쓰 조건 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 15 mL의 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용액(V/V = 10:1)으로 트리튜레이션하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조하여, 표제 생성물 9b(1.8 g, 수율: 70.36%)를 얻었다.
단계 2
1-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-(2-브로모-6-하이드록시페녹시)에탄-1-온 9c
화합물 9b(0.8 g, 3.12 mmol)를 아세톤(35 mL)에 용해시켰다. 소듐 비카르보네이트(839 g, 9.99 mmol)를 첨가하였다. 5 mL의 아세톤 중 화합물 1a(591 mg, 3.12 mmol)의 용액을 얼음 배쓰 조건 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 반응시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 9c(400 mg, 수율: 35.16%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 365.9 [M+1].
단계 3
2-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-하이드록시페녹시)-3-브로모페놀 9d
화합물 9c(400 mg, 1.09 mmol)를 20 mL의 메탄올에 용해시켰다. 소듐 보로하이드라이드(62.3 mg, 1.64 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 얼음 배쓰 조건 하에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트(20 mL Х 3)로 추출하고, 포화된 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하여, 표제 화합물 9d(400 mg, 수율: 99.44%)를 얻었다.
MS m/z (ESI):367.9[M+1].
단계 4
2-(5-브로모-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-2-일)벤조[d]티아졸 9e
화합물 9d(400 mg, 1.09 mmol)를 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(429 mg, 1.63 mmol, Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.)을 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(331 mg, 1.63 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 얼음 배쓰 조건 하에 적가하였다. 반응을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 9e(300 mg, 수율: 78.88%)를 얻었다.
MS m/z (ESI):349.9 [M+1].
단계 5
tert-부틸 4-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-3,6-디하이드로피페리딘-1(2H)-카르복실레이트 9f
화합물 9e(230 mg, 0.66 mmol)를 1,4-디옥산(20 mL)에 용해시켰다. 화합물 1i(245 mg, 0.79 mmol), 소듐 카르보네이트(140 mg, 1.32 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(45.8 mg, 39 μmol) 및 물(4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 가열하고, 질소 하에 4시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시킨 다음, 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 9f(260 mg, 수율: 87.36%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 451.1 [M+1].
단계 6
tert-부틸 4-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 9g
화합물 9f(230 mg, 0.51 mmol)를 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시켰다. 탄소 상 10% 팔라듐(80 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 수소화를 1 기압의 수소 하에 3시간 동안 실온에서 수행하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜, 조 표제 화합물 9g(230 mg)를 얻었다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 453.0 [M+1].
단계 7
2-(5-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-2-일)벤조[d]티아졸 4-메틸벤젠설포네이트 9h
화합물 9g(210 mg, 0.46 mmol)를 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산(176 mg, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜, 조 표제 화합물 9h(160 mg)를 얻었다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 353.1 [M+1].
단계 8
메틸 2-((4-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(부분입체이성질체의 혼합물) 9i
화합물 9h(160 mg, 0.45 mmol)를 15 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 화합물 1m(133 mg, 0.45 mmol, 특허 출원 WO2018109607A1의 명세서의 69쪽에 개시된 중간체 23에 대한 방법을 사용하여 제조됨)을 첨가하였다. 포타슘 카르보네이트(670 mg, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 9i의 표제 혼합물(220 mg, 수율: 79.35%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 611.2 [M+1].
단계 9
2-((4-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 9
화합물 9i(10 mg, 0.016 mmol)를 3 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(5.5 mg, 0.13 mmol) 및 0.6 mL의 물을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키고, 5% 수성 시트르산 용액으로 pH 6 내지 7로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 mL Х 2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 농축시키고, 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 9의 표제 혼합물(6.5 mg, 수율: 66.52%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 597.2 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.74 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (d, 1H),8.06 (d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.46-7.53(m, 2H), 6.84-7.04 (m,3H), 5.08-5.14 (m, 2H), 4.64-4.72 (m, 2H), 4.46-4.62 (m, 3H), 3.96-3.98 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 2.83-2.99 (m, 4H), 2.68-2.70 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.20-2.45 (m,4H), 1.65-1.80 (m, 2H).
실시예 10
2-((4-((R)-2-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 10
Figure pct00212
Figure pct00213
단계 1
메틸 2-((4-((R)-2-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 10a
메틸 2-((4-((S)-2-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 10b
화합물 9i(220 mg, 0.36 mmol)를 분취 키랄 크로마토그래피에 의해 분해하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 생성물 10a(75 mg, 0.122 mmol) 및 10b(75 mg, 0.122 mmol)를 얻었다.
단일-위치배열 화합물 10a:
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 8.674분, 키랄 순도: 99%, (컬럼: CHIRALPAK IE 150 Х 4.6 mm, 5 μm (컬럼 보호와 함께); 이동상: 헥산/EtOH (0.1% DEA) = 20/80 (V/V), 유속: 1.0 mL/분)
MS m/z (ESI): 611.2 [M+1].
단일-위치배열 화합물 10b:
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 11.188분, 키랄 순도: 99%, (컬럼: CHIRALPAK IE 150 Х 4.6 mm, 5 μm (컬럼 보호와 함께); 이동상: 헥산/EtOH (0.1% DEA) = 20/80 (V/V), 유속: 1.0 mL/분)
MS m/z (ESI): 611.2 [M+1].
단계 2
2-((4-((R)-2-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 10
화합물 10a(75 mg, 0.122 mmol)를 8 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(5.5 mg, 0.13 mmol) 및 1.6 mL의 물을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키고, 5% 수성 시트르산 용액으로 pH 6 내지 7로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 mL Х 2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 농축시키고, 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 10(65 mg, 수율: 88.70%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 595.2 [M-1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (d, 1H),8.07 (d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.44-7.53(m,1H), 7.04 (d,1H), 6.80-6.98 (m,2H), 5.08-5.12 (m, 2H), 4.63-4.72 (m, 2H), 4.48-4.62 (m, 1H), 4.34-4.47(m, 2H), 3.96-3.98 (m, 1H), 3.80-3.82 (m, 1H), 2.82-3.06 (m, 4H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.23-2.32 (m,3H), 2.20-2.22 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 2H).
실시예 11
2-((4-((S)-2-(벤조[d]티아졸-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 11
Figure pct00214
Figure pct00215
화합물 10b(75 mg, 0.122 mmol)를 8 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(5.5 mg, 0.13 mmol) 및 1.6 mL의 물을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 반응시키고, 실온까지 냉각시키고, 5% 수성 시트르산 용액으로 pH 6 내지 7로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 mL Х 2)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 농축시키고, 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 11(65.3 mg, 수율: 89.55%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 595.2[M-1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (d, 1H),8.07 (d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.44-7.53(m,1H), 7.04 (d,1H), 6.80-6.98 (m,2H), 5.08-5.12 (m, 2H), 4.63-4.72 (m, 2H), 4.49-4.62 (m, 1H), 4.32-4.48(m, 2H), 3.96-3.98 (m, 1H), 3.80-3.82 (m, 1H), 2.83-3.08 (m, 4H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.23-2.32 (m,3H), 2.20-2.22 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 2H).
실시예 12
2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((S)-옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 12
Figure pct00216
Figure pct00217
단계 1
메틸 2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((S)-옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실레이트(부분입체이성질체의 혼합물) 12a
화합물 5e(50 mg, 0.17 mmol) 및 화합물 2i(89 mg, 0.17 mmol)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(118 mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 12a의 표제 혼합물(59 mg, 수율: 56.8%)을 얻었다.
MS m/z (ESI):607.2 [M+1].
단계 2
2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-3-((S)-옥세탄-2-일메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 12
화합물 12a(59 mg, 0.10 mmol)를 12 mL의 아세토니트릴과 물의 혼합 용액(V/V = 5:1)에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(20 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 수성 시트르산 용액(1 M)으로 pH 5 내지 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 mL Х 3)로 추출하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: SHarpsil-T 150 Х 30 mm, 5 μm; 이동상 1: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트를 함유함); 이동상 2: 아세토니트릴; 15분의 구배 용리: 35% 내지 45%, 유속: 30 mL/분)에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 12의 표제 혼합물(23 mg, 수율: 39.9%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 593.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64-13.04 (brs, 1H), 8.10(d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.75 -6.88 (m, 3H), 5.46 (dd, 1H), 5.07-5.21 (m, 1H), 4.77-4.88 (m, 1H), 4.66-4.76 (m, 1H), 4.42-4.53 (m, 2H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 1H), 3.85-4.01 (m, 2H), 2.80-3.01 (m, 3H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 2.12-2.29 (m, 2H), 1.58-1.84 (m, 4H).
실시예 13
2-((4-(3-(5-클로로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 13
Figure pct00218
Figure pct00219
단계 1
2-브로모-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸-1-온 13b
1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸-1-온(13a, 2.00 g, 12.86 mmol, Bide Pharmatech Ltd.)을 테트라하이드로푸란(15 mL) 및 클로로포름(30 mL)에 첨가하였다. 피리디늄 트리브로마이드(4.30 g, 13.45 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하고, 3시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 1 M 염산(30 mL Х 2), 물(30 mL Х 2) 및 포화된 염수(30 mL Х 2)로 연속적으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하여, 잔류물 13b(3.01 g)를 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2
2-(3-브로모-2-하이드록시페녹시)-1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸-1-온 13c
화합물 1a(1.60 g, 8.47 mmol)를 아세토니트릴(30 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 포타슘 카르보네이트(1.60 g, 11.58 mmol) 및 화합물 13b(1.80 g, 7.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 포화된 염수(30 mL Х 2)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하여, 잔류물 13c(2.0 g)를 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 343.9 [M+1].
단계 3
2-브로모-6-(2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-하이드록시에톡시)페놀 13d
화합물 13c(2.00 g, 5.84 mmol)를 메탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 소듐 보로하이드라이드(0.11 g, 2.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 13d(970 mg, 수율: 48.2%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 346.0 [M+1].
단계 4
2-(8-브로모-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-2-일)-5-클로로피리딘 13e
화합물 13d(970 mg, 2.80 mmol)를 테트라하이드로푸란(20 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리페닐포스핀(1.10 g, 4.19 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(850 mg, 4.20 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 물(30 mL Х 2)로 세척하고, 포화된 염수(30 mL Х 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 13e(880 mg, 수율: 95.7%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 327.9 [M+1].
단계 5
tert-부틸 4-(3-(5-클로로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 13f
화합물 13e(860 mg, 2.63 mmol) 및 화합물 1i(900 mg, 2.91 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 1,4-디옥산(30 mL) 및 물(6 mL)에 용해시켰다. 소듐 카르보네이트(560 mg, 5.28 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(300 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 13f(610 mg, 수율: 54.0%)를 얻었다.
MS m/z (ESI):373.1 [M-55].
단계 6
tert-부틸 4-(3-(5-클로로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 13g
고압멸균기에서, 화합물 13f(290 mg, 0.68 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해시켰다. 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드(65 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 3 기압의 수소로 퍼지하였다. 혼합물을 60℃까지 가열하고, 14시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 13g(216 mg, 수율: 74.1%)를 얻었다.
MS m/z (ESI):375.1 [M-55].
단계 7
5-클로로-2-(8-(피페리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-2-일)피리딘 2 4-메틸벤젠설포네이트 13h
화합물 13g(200 mg, 0.46 mmol)를 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(180 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜, 조 표제 생성물 13h(313 mg)를 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 331.1 [M+1].
단계 8
메틸 2-((4-(3-(5-클로로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(부분입체이성질체의 혼합물) 13i
화합물 13h(313 mg, 0.46 mmol) 및 화합물 1m(140 mg, 0.48 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(320 mg, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하고, 5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 13i의 표제 혼합물(273 mg, 수율: 99.9%)을 얻었다.
MS m/z (ESI):589.2 [M+1].
단계 9
2-((4-(3-(5-클로로피리딘-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 13
화합물 13i(273 mg, 0.46 mmol)를 아세토니트릴(10 mL) 및 물(2 mL)에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(25 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 5% 수성 시트르산 용액으로 pH 5 내지 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 mL Х 3)로 추출하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Sharpsil-T Prep C18 30 Х 150 mm, 5 μm; 이동상: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트를 함유함); 이동상: 아세토니트릴; 20분의 구배 용리: 35% 내지 55%, 유속: 30 mL/분)에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 13의 표제 혼합물(190 mg, 수율: 71.3%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 575.2 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.90-6.73 (m, 3H), 5.35 (dd, 1H), 5.14-5.05 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.38 (dtd, 1H), 4.29 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.78 (dd, 1H), 2.98 (dt, 1H), 2.84 (qd, 2H), 2.71 (ddtd, 1H), 2.43 (ddtd, 1H), 2.2-2.11 (m, 2H), 1.76-1.52 (m, 4H).
실시예 14
2-((4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 14
Figure pct00220
Figure pct00221
단계 1
tert-부틸 (S)-4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 14j
화합물 7h'(206 mg, 0.60 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 14i(120 mg, 0.61 mmol, Bide Pharmatech Ltd.)를 10 mL의 1,4-디옥산에 용해시켰다. 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-2'',6''-디이소프로폭시-1,1''-비페닐)(2''-아미노-1,1''-비페닐-2-일)팔라듐(II)(103 mg, 0.12 mmol, Bide Pharmatech Ltd.) 및 세슘 카르보네이트(391 mg, 1.204 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃까지 가열하고, 질소 분위기 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 14j(90 mg, 수율: 33.4%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 449.1 [M+1].
단계 2
(S)-1-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페라진 14k
화합물 14j(90 mg, 0.12 mmol)를 15 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 1 mL의 트리플루오로아세트산을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 해당 온도에서 또 다른 2시간 동안 교반하고, 실온까지 서서히 가온시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 생성물 14k(40 mg, 수율: 95.3%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 349.1 [M+1].
단계 3
메틸 2-((4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 14l
화합물 14k(40 mg, 0.12 mmol) 및 화합물 1m(35 mg, 0.12 mmol)을 10 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(80 mg, 0.58 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 14l(56 mg, 수율: 80.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 607.1 [M+1].
단계 4
2-((4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 14
화합물 14l(56 mg, 0.1 mmol)를 10 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 2 mL의 물 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(25 mg, 0.6 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 가열하고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 시트르산(2.5 M)으로 pH 5 내지 6으로 조정하고, 감압 하에 농축시키고, 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: SharpSil-T Prep C18 50 Х 30 mm, 5 μm; 이동상: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트를 함유함), 이동상: 아세토니트릴; 17분의 구배 용리: 30% 내지 47%)에 의해 정제하여, 표제 생성물 14(15 mg, 수율: 19.2%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 595.2 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 1H), 7.78-7.80 (dd, 1H), 7.55-7.57 (dd, 1H), 7.42-7.45 (t, 1H), 6.76-6.90 (m, 5H), 5.41-5.43 (m, 2H), 4.67-4.77 (d, 1H), 4.44-4.49 (d, 1H), 4.32-4.35 (m, 1H), 4.25-4.29 (m, 2H), 4.07-4.11 (dd, 1H), 3.75-3.79 (m, 3H), 3.22-3.24 (sbr, 4H), 3.62-3.65 (sbr, 4H), 1.98-2.02 (m, 2H).
실시예 15
2-(((S)-4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-((S)-옥세탄-2-일메틸)-3a,6a-디하이드로-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산 15
Figure pct00222
Figure pct00223
단계 1
메틸 (S)-5-니트로-4-((옥세탄-2-일메틸)아미노)티오펜-2-카르복실레이트 15c
화합물 메틸 4-브로모-5-니트로티오펜-2-카르복실레이트 15a(305 mg, 1.15 mmol, 특허 출원 WO2003099805A1의 명세서의 124쪽의 실시예 14에 개시된 중간체 C에 대한 방법을 사용하여 제조됨), 화합물 (S)-옥세탄-2-일메틸아민 15b(100 mg, 1.15 mmol, PharmaBlock Sciences (Nanjing), Inc.) 및 트리에틸아민(580 mg, 5.73 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시킨 다음, 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 15c(310 mg, 수율: 90.1%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 273.1 [M+1].
단계 2
메틸 (S)-5-아미노-4-((옥세탄-2-일메틸)아미노)티오펜-2-카르복실레이트 15d
화합물 15c(310 mg, 1.14 mmol)를 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐(300 mg, 10%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 조 표제 생성물 15d(253 mg)를 얻었다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 243.0 [M+1].
단계 3
메틸 (S)-2-(클로로메틸)-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트 15e
조 화합물 15d(253 mg, 0.69 mmol)를 10 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 2-클로로-1,1,1-트리메톡시-에탄(152 mg, 1.05 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(20 mg, 0.1 mmol, Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.)를 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 조 표제 생성물 15e( 71 mg)를 얻었다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 300.9 [M+1].
단계 4
메틸 2-(((S)-4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-((S)-옥세탄-2-일메틸)-3a,6a-디하이드로-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실레이트 15f
화합물 6c(70 mg, 0.19 mmol, TFA) 및 화합물 15e(64 mg, 0.21 mmol)를 5 mL 아세토니트릴에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(134 mg, 0.97 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 A를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 15f(117 mg, 수율: 96.7%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 627.1 [M+1].
단계 5
2-(((S)-4-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-((S)-옥세탄-2-일메틸)-3a,6a-디하이드로-1H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-카르복실산 15
화합물 15f(117 mg, 0.186 mmol)를 5 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 1 mL의 물 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(40 mg, 0.953 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 가열하고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 시트르산(0.5 M)으로 pH 5 내지 6으로 조정하고, 감압 하에 농축시키고, 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: SharpSil-T Prep C18 50 Х 30 mm, 5 μm; 이동상: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트를 함유함), 이동상: 아세토니트릴; 20분의 구배 용리: 30% 내지 50%)에 의해 정제하여, 표제 생성물 15(72 mg, 수율: 62.9%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 613.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74(s, 1H), 7.63-7.54(m, 2H), 7.44(dd, 1H), 6.78(t, 1H), 6.62-6.56(m, 1H), 6.49(d, 1H), 5.42(dd, 1H), 5.12(dd, 1H), 4.64-4.52(m, 2H), 4.49-4.43(m, 2H), 4.30-4.20(m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.48(d, 1H), 3.31(d, 1H), 3.02(d, 1H), 2.78(d, 1H), 2.68-2.60(m, 3H), 2.52-2.56(m, 1H), 2.38-2.30(m, 2H), 1.08(d, 3H).
실시예 16
2-((4-(3-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-((S)-옥세탄-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 16
Figure pct00224
실시예 2의 합성 반응식을 사용하고 단계 1의 출발 물질인 4-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드 2a를 4-시아노-2-플루오로벤즈알데하이드로 대체함으로써 부분입체이성질체 16의 표제 혼합물(16 mg, 수율: 40.96%)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 583.2 [M-1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.42-12.97(brs, 1H), 8.26(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.74-7.82 (m, 2H), 7.63-7.68 (m, 2H), 6.70-6.82 (m, 3H), 5.55-5.60 (m, 1H), 5.01-5.08 (m, 1H), 4.79-4.84 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 4.39-4.48 (m, 2H), 4.31-4.36 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 3.86-3.93 (m, 1H), 3.71-3.78 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 1H).
실시예 17
2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)-1-(((S)-옥사사이클로헥산-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 17
Figure pct00225
Figure pct00226
단계 1
4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 4-메틸벤젠설포네이트 17a
화합물 2g(202 mg, 0.45 mmol)를 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(140 mg, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜, 조 표제 생성물 17a(234 mg)를 얻었다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 346.1 [M+1].
단계 2
메틸 2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(부분입체이성질체의 혼합물) 17b
화합물 1m(133 mg, 0.45 mmol) 및 17a(234 mg, 0.45 mmol)를 아세토니트릴(10 mL)에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(312 mg, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 17b의 표제 혼합물(213 mg, 수율: 78.1%)을 얻었다.
MS m/z (ESI):604.2 [M+1].
단계 3
2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)메틸)-1-(((S)-옥사사이클로헥산-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 17
화합물 17b(46 mg, 0.08 mmol)를 12 mL의 아세토니트릴과 물의 혼합 용액(V/V = 5:1)에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(16 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 수성 시트르산 용액(1 M)으로 pH 5 내지 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 mL Х 3)로 추출하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: SHarpsil-T 150 Х 30 mm, 5 μm; 이동상: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트를 함유함); 이동상: 아세토니트릴; 15분의 구배 용리: 35% 내지 45%, 유속: 30 mL/분)에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 17의 표제 혼합물(17 mg, 수율: 37.8%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 590.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.58-12.99 (brs, 1H), 8.24(d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.74-7.79 (m, 1H), 5.77-5.86 (m, 1H), 5.44 (dd, 1H), 4.96-5.07 (m, 1H), 4.68-4.78 (m, 1H), 4.55-4.64 (m, 1H), 4.41-4.47 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.82-2.89 (m, 1H), 3.03-3.21 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.25-2.41 (m, 2H).
실시예 18
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 18
Figure pct00227
Figure pct00228
단계 1
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸옥시란 18b
포타슘 tert-부톡사이드(7.73 g, 67.88 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 테트라하이드로푸란(200 mL)에 첨가하였다. 트리메틸설포늄 요오다이드(14.20 g, 69.58 mmol, Adamas Reagent Co., Ltd.)를 얼음 배쓰 조건 하에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸-1-온 18a(10.0 g, 57.94 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석시키고, 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL Х 2) 및 포화된 염수(30 mL Х 2)로 연속적으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하여, 표제 화합물 18b(10.0 g, 수율: 92.4%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.36 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 2.97(d, 1H), 2.79(d, 1H), 1.60 (s, 3H).
단계 2
2-브로모-6-((2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-하이드록시프로판-2-일)옥시)페놀 18c
2-브로모-6-((2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-하이드록시프로폭시)페놀 18d
화합물 18b(1.0 g, 5.35 mmol)와 1a(1.0 g, 5.29 mmol, Shanghai Haohong Biomedical Technology Co., Ltd.)를 혼합한 후, 소듐 메톡사이드(30 mg, 0.555 mmol, Adamas Reagent Co., Ltd.)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 18c(300 mg, 수율: 14.9%) 및 화합물 18d(240 mg, 수율: 11.9%)를 얻었다.
18c MS m/z (ESI):375.2 [M-1];
18d MS m/z (ESI):375.2 [M-1].
단계 3
5-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산 18e
화합물 18c(300 mg, 0.798 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(15 mL)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(315 mg, 1.20 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)을 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(243 mg, 1.20 mmol, Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.)를 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(20 mL Х 2)로 추출하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 18e(240 mg, 수율: 84.0%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.37-7.32 (m, 3H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.83-6.79 (m, 1H), 4.57(dd, 1H), 4.25(ddd, 1H), 1.71 (dd, 3H).
단계 4
tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 18f
화합물 18e(230 mg, 0.643 mmol) 및 화합물 1i(198 mg, 0.640 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)를 12 mL의 1,4-디옥산과 물의 혼합 용액(V/V = 5:1)에 용해시켰다. 소듐 카르보네이트(136 mg, 1.28 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(75 mg, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 18f(205 mg, 수율: 69.3%)를 얻었다.
MS m/z (ESI):404.0 [M-55].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.45 (t, 0.5H), 7.31 (t, 0.5H),7.14-7.07 (m, 2H), 6.96 (dd, 0.5H), 6.88(t, 0.5H), 6.82-6.75(m, 2H), 5.86 (d, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.18(dd, 1H), 4.11 (brs, 1H), 4.03 (brs, 1H), 3.65 (brs, 1H), 3.57 (brs, 1H), 2.55-2.35 (m, 2H), 1.68 (d, 3H), 1.51(d, 9H).
단계 5
tert-부틸 4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 18g
화합물 18f(200 mg, 0.434 mmol)를 에틸 아세테이트(10 mL) 및 1,2-디클로로벤젠(1 mL, TCI (Shanghai) Co., Ltd.)에 용해시켰다. 탄소 상 10% 팔라듐(50 mg, 0.087 mmol)을 첨가하였다. 수소화를 실온에서 1 기압의 수소 하에 1시간 동안 수행하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 18g(200 mg, 수율: 99.5%)를 얻었다.
MS m/z (ESI):406.0[M-55].
단계 6
4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘·TFA 18h
화합물 18g(80 mg, 0.173 mmol)를 디클로로메탄(2 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(0.1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜, 조 표제 생성물 18h(62 mg)를 얻었다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 362.0 [M+1].
단계 7
메틸 2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(부분입체이성질체의 혼합물) 18i
화합물 1m(50 mg, 0.169 mmol) 및 18h(62 mg, 0.171 mmol)를 아세토니트릴(5 mL)에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(117 mg, 0.846 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 18i의 표제 혼합물(94 mg, 수율: 89.3%)을 얻었다.
MS m/z (ESI):620.1 [M+1].
단계 8
2-((4-(2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 18
화합물 18i(94 mg, 0.151 mmol)를 6 mL의 아세토니트릴과 물의 혼합 용액(V/V = 5:1)에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(20 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 수성 시트르산 용액(1 M)으로 pH 5 내지 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 mL Х 3)로 추출하고, 무수 소듐 설페이트에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 농축시키고, 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 18의 표제 혼합물(50 mg, 수율: 54.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 606.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.48(dt, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.27 (dt, 1H), 6.91-6.82 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H),4.78(dd, 1H), 4.67-4.61 (m, 2H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.92(d, 1H), 3.76 (d, 1H), 2.96 (t, 1H), 2.81 (t, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.68 (t, 1H), 1.57-1.49 (m, 6H).
실시예 19
2-(((2S)-4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 19
Figure pct00229
Figure pct00230
단계 1
tert-부틸 (2S)-4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 19a
화합물 2f(145 mg, 0.42 mmol) 및 화합물 6a(85 mg, 0.42 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 10 mL의 1,4-디옥산에 용해시켰다. 메탄설포나토(2-디사이클로헥실포스피노-2'',6''-디이소프로폭시-1,1''-비페닐)(2''-아미노-1,1''-비페닐-2-일)팔라듐(II)(71 mg, 0.08 mmol, Bide Pharmatech Ltd.) 및 세슘 카르보네이트(275 mg, 0.84 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃까지 가열하고, 질소 분위기 하에 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 생성물 19a(40 mg, 수율: 20.47%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 463.3 [M+1].
단계 2
(3S)-1-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-3-메틸피페라진 19b
화합물 19a(40 mg, 0.086 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 0.5 mL의 트리플루오로아세트산을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 해당 온도에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 생성물 19b(30 mg, 수율: 95.7%)를 얻었다.
MS m/z (ESI): 363.3 [M+1].
단계 3
메틸 2-(((2S)-4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트(부분입체이성질체의 혼합물) 19c
화합물 19b(30 mg, 0.08 mmol) 및 화합물 1m(24 mg, 0.08 mmol)를 10 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 포타슘 카르보네이트(57 mg, 0.4 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃까지 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리제 시스템 B를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 19c의 표제 혼합물(30 mg, 수율: 58.4%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 621.2 [M+1].
단계 4
2-(((2S)-4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)-2-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 19
화합물 19c(30 mg, 0.05 mmol)를 10 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 2 mL의 물 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(10 mg, 0.24 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃까지 가열하고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 시트르산(2.5 M)으로 pH 5 내지 6으로 조정하고, 감압 하에 농축시키고, 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: SharpSil-T Prep C18 50 Х 30 mm, 5 μm; 이동상: 물(10 mmol/L 암모늄 비카르보네이트를 함유함), 이동상: 아세토니트릴; 17분의 구배 용리: 30% 내지 47%, 유속: 30 mL/분)에 의해 정제하여, 부분입체이성질체 19의 표제 혼합물(3 mg, 수율: 10.23%)을 얻었다.
MS m/z (ESI): 607.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25(s, 1H), 7.78-7.80(dd, 1H), 7.62-7.65(m, 1H),7.55-7.60(m, 1H), 7.42-7.45(dd, 1H), 6.76-6.80(m, 1H), 6.58-6.60(dd, 1H), 6.48-6.5m(dd, 1H), 6.66(sbr, 1H), 5.41-5.43(dd, 1H), 5.13-5.18(m, 1H), 4.67-4.77(m, 2H), 4.44-4.49(m, 2H), 4.32-4.35 (d, 1H), 4.25-4.29(m, 1H), 4.07-4.11(dd, 1H), 3.59-3.62(d, 1H), 3.32-3.34(d, 1H), 3.02-3.05(d, 1H), 2.78-2.82(m, 1H), 2.64-2.69(m, 3H), 2.35-2.41(m, 3H), 1.09-1.10(d, 3H).
실시예 20
2-((4-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산(부분입체이성질체의 혼합물) 20
Figure pct00231
부분입체이성질체 20의 표제 혼합물(46 mg, 수율: 56.83%)을 실시예 2의 합성 반응식을 사용하고 단계 1의 출발 물질인 2a를 2-플루오로-4-클로로아세토페논(Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)로 대체함으로써 제조하였다.
MS m/z (ESI): 606.3 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (brs, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (dt, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.06-5.11 (m, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.45-4.57 (m, 2H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 2.95-3.08 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.66- 2.76 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.18-2.32(m, 2H), 1.73-1.86(m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.63 (s, 3H).
생물학적 평가
시험예 1: GLP-1 수용체에 대한 작용제 활성의 평가
I. 목적
이 실험은 GLP-1 수용체에 대한 화합물 분자의 작용제 활성을 시험하고 분자의 시험관내 활성을 EC50에 따라 평가하고자 하는 것이었다. 이 실험은 ONE-Glo™ 루시퍼라제 검정 시스템(Promega, E6110)을 채택하였다. 화합물 분자의 작용 하에, GLP-1R 다운스트림 신호전달 경로를 활성화시켜, 상승된 cAMP 수준을 야기하였다. cAMP와 CRE의 조합은 CRE 다운스트림 루시퍼라제 유전자의 전사 발현을 시작시킬 수 있었고, 루시퍼라제는 이의 기질과 반응하고 있을 때 형광을 방출할 수 있었고, GLP-1 수용체를 작용화시키는 화합물의 활성은 ONE-Glo™ 시약을 통해 형광 신호를 측정함으로써 반영되었다.
II. 방법
안정하게-발현된 CHO-K1/CRE-luc/GLP-1 수용체 세포주(GLP-1 수용체 플라스미드의 자가-작제(self-construction); CRE-luc 플라스미드 Promega E8471)를 작제하였다. CHO-K1/CRE-luc/GLP-1 수용체 세포를 분해시키고, 원심분리 후에 재현탁시켰다. 단일 세포 현탁액을 균일하게 혼합하고, 세포 배양 배지(DME/F-12 + 10% FBS)로 2.5 Х 105개 세포/mL의 생존 세포 밀도로 조정하고, 생성된 용액을 96-웰 세포 배양 플레이트에 90 μL/웰(Corning, #3903)로 첨가하였다. 플레이트를 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 16시간 동안 인큐베이션하였다.
화합물을 DMSO에 용해시켜, 스탁 용액을 20 mM의 초기 농도로 제조하였다. 저분자 화합물의 시작 농도는 0.2 mM이었고, 화합물을 총 10개의 농도점에 대해 3배 단계 희석을 받게 하였고, 11번째 농도점에서는 DMSO가 존재하였다. 또 다른 96-웰 플레이트에 95 μL의 세포 배양 배지(DME/F-12 + 10% FBS)를 첨가하고, 5 μL의 상이한 농도의 시험 시료를 각각의 웰에 첨가하고, 뒤이어 균일하게 혼합한 다음, 10 μL의 상이한 농도의 시험 시료를 각각의 웰에 첨가하였고, 이때 각각의 시료에 대해 2개의 2벌 웰을 설정하였다. 플레이트를 인큐베이터(37℃, 5% CO2)에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. 96-웰 세포 배양 플레이트를 꺼내고, 100 μL의 ONE-Glo™ 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 뒤이어 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 화학발광의 결정을 위해 마이크로플레이트 판독기(EnVision 2105, PE)에 넣었다.
III. 데이터 분석
Microsoft Excel 및 Graphpad Prism 5를 사용하여 데이터를 가공하고, 분석하였다. 화합물의 EC50 값을 수득하였고, 결과를 아래 표 1에 제시한다.
Figure pct00232
결론: 본 개시내용의 화합물은 GLP-1 수용체에 대해 높은 작용제 활성을 갖는다.
시험예 2: hERG 칼륨 이온 채널에 미치는 본 개시내용의 화합물의 효과
I. 목적
이 실시예는 hERG 칼륨 채널로 형질주입된 안정한 세포주에서 hERG 칼륨 전류에 미치는 본 개시내용의 화합물 및 양성 화합물 1(WO2019239319A1의 125쪽의 실시예 7의 화합물 참조)의 차단 효과를 수동 패치-클램프 검정에 의해 평가하고자 한다. 양성 화합물 1의 구조를 아래에 제시한다:
Figure pct00233
II. 방법
1. 세포 배양
이 실험에 사용된 세포는 hERG cDNA로 형질주입되고 P5의 세포 계대배양 횟수에서 hERG 채널을 안정하게 발현하는 CHO 세포주(덴마크 소재의 Sophion Bioscience에 의해 제공됨)로부터의 것이었다. 세포를 하기 구성요소(모두 Invitrogen으로부터의 것)를 함유하는 배지에서 배양하였다: Ham's F12 배지, 10% (v/v) 비활성화된 우태 혈청, 100 μg/mL 하이그로마이신 B, 및 100 μg/mL 제네티신.
CHO hERG 세포를 위 배양 배지를 함유하는 배양 접시에서 성장시키고, 37℃ 및 5% CO2로 인큐베이터에서 배양하였다. 전기생리학적 실험 전 24시간 내지 48시간째에, CHO hERG 세포를 배양 접시에 놓인 둥근 슬라이드로 옮기고, 위와 같이 동일한 배양 배지 및 배양 조건에서 성장시켰다. 각각의 둥근 슬라이드 상에서의 CHO hERG 세포의 밀도는 대부분의 세포가 독립적이고 개별적이라는 요건을 달성하는 데 필요하였다.
2. 실험 용액
Figure pct00234
Figure pct00235
3. 전기생리학적 기록 시스템
이 실험에서, 수동 패치-클램프 시스템(HEKA EPC-10 신호 증폭기 및 디지털 전환 시스템, 독일 소재의 HEKA Electronics로부터 구매됨)을 전체 세포 전류 기록에 사용하였다. 표면 상에서 성장된 CHO hERG 세포를 갖는 둥근 슬라이드를 도립 현미경 하에 전기생리학적 기록 챔버에 놓았다. 챔버를 세포외 유체(대략 1 mL/분)로 계속 관류시켰다. 실험 절차를 종래의 전체-세포 패치-클램프 전류 기록 기술에 의해 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 실험을 실온(약 25℃)에서 수행하였다. 세포를 -80 mV의 전압에서 클램핑(clamp)하였다. 세포 클램프 전압을 +20 mV로 탈분극시켜 hERG 칼륨 채널을 활성화시킨 다음, 5초 이후에 -50 mV로 클램핑시켜 비활성화를 제거하고 후미(tail) 전류를 생성하였다. 후미 전류 피크를 hERG 전류의 수치에 대한 값으로서 사용하였다. 위 단계에서 기록된 hERG 칼륨 전류가 기록 챔버에서 계속적인 세포외 유체 관류 하에 안정한 후에, hERG 전류에 미치는 약물의 저해 효과가 안정한 상태에 도달할 때까지, 시험될 약물을 관류에 첨가할 수 있었다. 일반적으로, 3개 연속 전류 기록선 중 마지막 중첩을 안정한 상태가 도달하는지의 여부를 결정하기 위한 기준으로서 사용한다. 안정한 상태에 도달한 후, hERG 전류가 투약 전 수준으로 되돌아갈 때까지 세포외 유체로 관류시킴으로써 챔버를 플러싱(flush)하였다. 하나 이상의 약물, 또는 다수의 농도의 동일한 약물을 하나의 세포 상에서 시험할 수 있지만, 상이한 약물 사이에 세포외 유체 플러쉬가 필요하다. 시사프라이드(Cisapride)(Sigma로부터 구매됨)를 실험에서 양성 대조군으로서 사용하여, 사용된 세포가 정상 품질의 것이었음을 보장하였다.
4. 절차
화합물의 IC50을 수득하기 위해, 하기 농도(30 μM, 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM 및 0.1 μM)를 시험에 선택하였다. 시험 전에, 화합물을 DMSO(Sigma)로 10 mM DMSO 스톡 용액으로 제형화하고, 이를 3 mM, 1 mM, 0.3 mM 및 0.1 mM에서 스톡 용액을 수득하기 위한 구배로 희석시켰다. 그 후에, 스톡 용액을 세포외 유체로 최종 μM 시험 농도로 희석시켰다. DMSO의 최종 농도는, DMSO의 최종 농도가 약 0.3%인 30 μM 화합물 시험 용액을 제외하고는 각각의 농도의 화합물 용액에 대해 0.1%였다. 대조군 시사프라이드의 시험 농도는 0.1 μM이었다. 모든 화합물 용액을 일상적으로 초음파처리하고, 5분 내지 10분 동안 진탕시켜 화합물의 완전한 용해를 보장하였다.
실험 데이터를 HEKA Patchmaster(V2x73.2)에 의해 공급된 데이터 분석 소프트웨어, Microsoft Excel, 및 Graphpad Prism 5.0에 의해 분석하였다.
5. 시험 결과
hERG 칼륨 전류에 미치는 본 개시내용의 화합물의 차단 효과를 위 실험에 의해 시험하였다. 수득된 IC50 값을 표 4에 제시한다.
Figure pct00236
결론: 본 개시내용의 화합물은 hERG에 대해 약한 저해 효과를 갖고, hERG 경로에 의해 야기되는 부작용을 감소시킬 수 있으며; 본 개시내용의 화합물은 양성 화합물 1보다 hERG에 대해 더 약한 저해 효과를 갖는다.
시험예 3: 인간 간 마이크로솜 CYP450 효소에 미치는 본 개시내용의 화합물의 저해 효과
이 시험예는 주로 인간 간 마이크로솜 CYP450 효소에 미치는 본 개시내용의 화합물 및 양성 화합물 1(이의 구체적인 구조에 대해서는 시험예 2 참조)의 저해 효과를 평가하고자 하였고, 구체적으로는 아래 기재된 실험 방법을 사용하여 결정을 수행하였다.
I. 재료 및 기기
1. 포스페이트 완충 식염수(20x PBS, Sangon으로부터 구매됨);
2. NADPH(ACROS, A2646-71-1);
3. 인간 간 마이크로솜(Corning Gentest, 카탈로그 번호 452161, 로트 번호 905002, 공여자35);
4. ABI QTrap 4000 LC-MS 시스템(AB Sciex);
5. ZORBAX Extend-C18, 3 x 50 mm, 3.5 μm(Agilent, USA);
6. CYP 프로브 기질.
II. 절차
1. 용액의 제조
1) 100 mM 포스페이트 완충 식염수(PBS)의 제조
2000 mM의 농도에서 50 mL의 PBS 용액을 950 mL의 초순수한 물로 1000 mL로 희석시키고, 균일하게 혼합하고, pH 미터에 의해 pH 7.4로 조정하여, pH 7.4의 PBS 용액을 수득하였고, 이를 냉장고에서 4℃에 보관하였다(최대 6개월의 기간 동안).
2) NADPH 용액의 제조
적절한 양의 NADPH 분말을 정확하게 칭량하고, PBS 완충 용액에 용해시켜, 이후의 사용을 위해 5 mM의 농도에서 용액을 제조하였다(사용 직전에 제조함).
3) 간 마이크로솜 용액의 제조
적절한 양의 인간 간 마이크로솜 스톡 용액(20 mg/mL)을 희석시켜, 이후의 사용을 위해 7.5 mM MgCl2 용액(사용 직전에 제조함)과 함께 0.25 mg/mL 마이크로솜 용액을 수득하였다.
4) MgCl2 용액의 제조
적절한 양의 MgCl2 분말을 칭량하고, PBS 용액으로 300 mM 스톡 용액으로 제조하고, 이를 이후의 사용을 위해 4℃ 냉장고에서 보관하였다. 용액을 정확하게 측정하고, 희석시켜, 100 mM PBS 용액(사용 직전에 제조함)과 함께 7.5 mM 작업 용액을 수득하였다.
5) 시험 화합물 용액의 제조
a. 적절한 양의 시험 화합물 표준을 정확하게 칭량하고, DMSO와 함께 30 mM의 농도에서 스톡 용액으로 제조하고, 이를 냉장고에서 4℃에서 보관하였다.
b. 적절한 양의 스톡 용액을 정확하게 피펫팅하고, 적절한 양의 DMSO 용액으로 10 mM, 3 mM, 1 mM, 0.3 mM, 0.03 mM 및 0.003 mM의 농도에서 시리즈 용액 I로 희석시켰다. 적절한 양의 위 시리즈 용액 I을 정확하게 피펫팅하고, 적절한 양의 아세토니트릴로 희석시켜 3 mM, 1 mM, 0.3 mM, 0.1 mM, 0.03 mM, 0.003 mM 및 0.0003 mM의 농도에서 시리즈 용액 II를 수득하였다. 적절한 양의 위 시리즈 용액 II를 정확하게 피펫팅하고, PBS로 희석시켜, 이후의 사용을 위해 150 μM, 50 μM, 15 μM, 5 μM, 1.5 μM, 0.15 μM 및 0.015 μM의 농도에서 작업 용액을 수득하였다.
6) CYP 프로브 기질 및 선택적 저해제의 선택
a. 프로브 기질 스톡 용액의 제조: 적절한 양의 각각의 프로브 기질을 칭량하고, DMSO와 함께 아래 표 5에 나타낸 농도의 스톡 용액으로 제조하였다.
b. 프로브 기질 작업 용액의 제조: 적절한 양의 프로브 기질 스톡 용액을 정밀하게 피펫팅하고, PBS 용액으로 200배 희석을 받게 하여, 아래 표 5에 나타낸 농도의 프로브 기질 작업 용액을 수득하였다.
Figure pct00237
2. 간 마이크로솜 인큐베이션 및 시료 제조
반응 시스템 내 단백질, 기질 및 저해제의 농도를 아래 표 6에 나타낸다.
Figure pct00238
3. 절차
1) 40 μL의 인간 간 마이크로솜 용액(0.25 mg/mL), 20 μL의 프로브 기질 용액 및 20 μL의 시험 화합물 용액을 96-웰 플레이트 내로 정확하게 피펫팅하고, 수조 하에 37℃에서 5분 동안 사전인큐베이션하였다.
2) 5분간의 사전인큐베이션 후, 혼합물을 꺼내고, 20 μL의 5 mM NADPH 용액을 첨가하여 반응을 개시하고, 생성된 혼합물을 수조 하에 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 각각의 시료를 2벌로 진행시켰다.
3) 인큐베이션을 완료한 후, 250 μL의, 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴 용액을 첨가하여 반응을 종료시키고, 혼합물을 800 rpm에서 10분 동안 진탕시키고, 3700 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 100 μL의 상층액을 정확하게 피펫팅하고, 80 μL의 증류수로 희석시키고, 800 rpm에서 10분 동안 진탕시켰다. LC-MS/MS 분석을 위해 상층액을 피펫팅하였다.
값을 Graphpad Prism에 의해 계산하여, 표 7에 나타낸 바와 같이 인간 간 마이크로솜에서 CYP1A2 페나세틴, CYP2C19 (S)-메페니토인 및 CYP3A4M 미다졸람 대사 부위에 대한 약물의 저해에 대한 IC50 값을 수득하였다.
Figure pct00239
결론: CYP1A2 페나세틴, CYP2C19 (S)-메페니토인 및 CYP3A4M 미다졸람 대사 부위에 기초한 대사적 약물 상호작용은 30 μM 농도 범위의 본 개시내용의 화합물에 걸쳐 발생하지 않고, 이러한 화합물은 양성 화합물 1보다 더 양호한 안전성을 나타낸다.
시험예 4: 인간 간 마이크로솜에서 본 개시내용의 화합물에 의한, CYP2C19 (S)-메페니토인 대사 부위의 효소의 시간-의존적 저해(TDI)
이 시험예는 주로 인간 간 마이크로솜에서 본 개시내용의 화합물 및 양성 화합물 1(이의 구체적인 구조에 대해서는 시험예 2 참조)에 의한, CYP2C19 (S)-메페니토인 대사 부위의 효소의 시간-의존적 저해(TDI)를 평가하고자 하였고, 구체적으로는 아래 기재된 실험 방법을 사용하여 결정을 수행하였다.
I. 재료 및 기기
1. 포스페이트 완충 식염수(20Х PBS, Sangon으로부터 구매됨);
2. NADPH(ACROS, A2646-71-1);
3. 인간 간 마이크로솜(Corning Gentest, 카탈로그 번호 452161, 로트 번호 905002, 공여자36);
4. ABI QTrap 4000 LC-MS 시스템(AB Sciex);
5. ZORBAX Extend-C18, 3 Х 50 mm, 3.5 μm(Agilent, USA);
6. CYP 프로브 기질((S)-메페니토인/20 μM, J&K Scientific Ltd.로부터 구매된 분말, 카탈로그 번호 303768) 및 양성 대조군 저해제(티클로피딘(ticlopidine), SIGMA로부터 구매된 분말, 카탈로그 번호 T6654-1G).
II. 절차
100 mM PBS 완충액을 제조하였다. 완충액을 사용하여 15 mM MgCl2 용액 및 10 mM NADPH 용액을 제조하였다. 15 mM MgCl2 용액을 사용하여 0.5 mg/mL 마이크로솜 용액을 제조하였다. 30 mM 스탁 용액을 DMSO로 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 0.3 mM, 0.1 mM, 0.03 mM 및 0 mM 농도의 일련의 용액 I로 희석시켰고, 그 후에 이를 아세토니트릴(ACN)로 10-배 희석시키고, 마지막으로 포스페이트-완충 용액(PBS)으로 50-배 희석시켜, 일련의 시험 작업 용액 II(60 μM, 20 μM, 6 μM, 2 μM, 0.6 μM, 0.2 μM, 0.06 μM 및 0 μM)을 수득하였다. PBS를 이용한 희석에 의해 (S)-메페니토인의 20 μM 작업 용액을 제조하였다.
위에서 제조된 일련의 작업 용액을 잘 진탕시키고, 상응하는 반응 플레이트에서 50 μL 분취물로 3벌로 나누었다(+NADPH 군 및 -NADPH 군이 설정되었음). 20 μL의 간 마이크로솜 작업 용액을 각각의 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 10 μL의 NADPH을 +NADPH 군에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 수조에서 인큐베이션하고, 타이머를 인큐베이션에 설정하였다. 30분의 인큐베이션 후, 플레이트를 꺼내고, +NADPH 군에 20 μL의 상응하는 기질 용액을 보충하고, -NADPH 군에 20 μL의 상응하는 기질 용액 및 10 μL의 NADPH를 보충하였다. 플레이트를 37℃에서 수조에서 인큐베이션하고, 타이머를 인큐베이션에 설정하였다. 30분의 인큐베이션 후, 플레이트를 꺼내고, 250 μL의 내부 표준을 함유하는 ACN 용액으로 반응을 종결시켰다. 플레이트를 진탕기 상에서 800 rpm에서 10분 동안 진탕시키고, 원심분리기 상에서 4000 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 100 μL의 상층액 및 80 μL의 초순수한 물을 잘 혼합하고, LC-MS/MS 분석을 받게 하였다.
Graphpad Prism을 사용한 계산 후, CYP2C19 (S)-메페니토인 부위에 대한 약물의 IC50 값 및 IC50 이동 배수 값을 수득하였고, 표 8에 제시한다.
Figure pct00240
결론: 양성 화합물 1과 비교하여, 본 개시내용의 화합물은 인간 간 마이크로솜에서 CYP2C19 (S)-메페니토인 대사 부위에 어떠한 저해 효과도 보여주지 않았고 어떠한 TDI 효과도 보여주지 않았다 - 즉, 화합물은 CYP2C19-기초 대사 약물과 상호작용을 하지 않아 더 양호한 안전성을 보여줄 것이다.
시험예 5. 마우스에서 본 개시내용의 화합물의 약동학적 평가
1. 요약
본 개시내용의 화합물의 위내(ig) 투여/정맥내(iv) 주사 후 상이한 시점에서 시험 동물(마우스)의 혈장 내 약물 농도를 LC/MS/MS 방법에 의해 결정하였다. 마우스에서 본 개시내용의 화합물의 약동학적 거동을 연구하고, 이의 약동학적 프로파일을 평가하였다.
2. 방법
2.1. 시험 화합물
실시예 4의 화합물 및 실시예 5의 화합물.
2.2. 시험 동물
4개 군으로 고르게 나눠진 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.로부터 SCXK(Shanghai) 2017-0005의 동물 생산 라이센스 번호로 구매된 36 마리의 C57 암컷 마우스였다.
2.3. 약물 제조
실시예 4의 화합물 및 실시예 5의 화합물의 양을 칭량하고, 5 부피%의 DMSO 및 5% tween 80(Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.)와 함께 용해시킨 다음, 90% 생리 식염수로 0.1 mg/mL의 투명한 용액으로 제조하였다.
2.4. 투여
위내 투여: 약물을 마우스에게 2.0 mg/kg의 용량 및 20.0 mL/kg의 부피로 위내 투여하였다.
정맥내 주사 투여: 약물을 1.0 mg/kg의 용량 및 10.0 mL/kg의 부피로 마우스에게 정맥내 주사에 의해 투여하였다.
3. 절차
실시예 4의 화합물 및 실시예 5의 화합물을 마우스에게 위내 투여하고, 0.1 mL의 혈액을 투여 전에 그리고 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간, 11.0시간 및 24.0시간째에 안와(orbit)로부터 수집하였다. 혈액을 EDTA-K2 항응고 튜브에 넣고, 10,000 rpm에서 1분(4℃) 동안 원심분리하고, 혈장을 1시간 이내에 분리해 낸 다음, 시험하기 전에 -80℃에 보관하였다. 혈액 수집부터 원심분리까지의 과정을 얼음 배쓰 하에 수행하였다.
실시예 4의 화합물 및 실시예 5의 화합물을 마우스에게 정맥내 주사에 의해 투여하고, 0.1 mL의 혈액을 투여 전에 그리고 투여 후 5분, 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 8.0시간, 11.0시간 및 24시간째에 수집하고, 위내 군의 혈액과 동일한 방식으로 치료하였다.
투여 후 마우스의 혈장에서 상이한 농도의 시험 화합물의 함량을 결정하였다: 투여 후 각각의 시점에서 마우스의 25 μL의 혈장을 200 μL의 아세토니트릴(50 μL의 내부 표준 캄포테신(100 ng/mL)의 용액을 함유함)과 혼합하고; 혼합물을 1분 동안 보텍스(vortex)하고, 10분(4000 r/분) 동안 원심분리하고, 0.5 μL의 상층액을 LC/MS/MS 분석을 위해 취하였다.
4. 약동학적 파라미터
Figure pct00241
결론: 본 개시내용의 화합물은 둘 다 마우스에서 양호한 약동학적 흡수 활성을 갖고, 약동학적 이점을 갖는다.
시험예 6: 개에서 본 개시내용의 화합물의 약동학적 평가
1. 요약
개가 시험 동물이다. 본 개시내용의 화합물의 위내(ig) 투여/정맥내(iv) 주사 후 상이한 시점에서 개의 혈장 내 약물 농도를 LC/MS/MS 방법에 의해 결정하였다. 비글(beagle)에서 본 개시내용의 화합물의 약동학적 성능을 연구하고, 이의 약동학적 프로파일을 평가하였다.
2. 방법
2.1. 시험 화합물
실시예 4의 화합물 및 실시예 5의 화합물.
2.2. 시험 동물
4개 군으로 고르게 나눠진 Shanghai Medicilon Inc.의 동물 보유 은행(animal reserve bank)(999M-004)에 의해 제공된 12 마리의 수컷 비글견이었다. 모든 동물은 신체 검사 및 비정상이 없는 건강에 대해 정성화된 비글견이었다.
2.3. 약물 제조
위내 투여군: 실시예 4의 화합물 및 실시예 5의 화합물의 양을 칭량하고, 5 부피%의 DMSO 및 20% PEG400으로 용해시킨 다음, 55% 생리 식염수로 0.4 mg/mL 투명한 용액으로 제조하였다.
정맥내 주사 투여군: 실시예 4의 화합물 및 실시예 5의 화합물의 양을 칭량하고, 5 부피%의 DMSO 및 20% PEG400으로 용해시킨 다음, 55% 생리 식염수로 0.25 mg/mL 투명한 용액으로 제조하였다.
2.4. 투여
위내 투여: 용량은 2 mg/kg이었고, 부피는 50.0 mL/kg이었다.
정맥내 주사 투여: 용량은 0.5 mg/kg이었고, 부피는 20.0 mL/kg이었다.
3. 절차
실시예 4의 화합물 및 실시예 5의 화합물을 비글견에게 위내 투여하고, 1.0 mL의 혈액을 투여 전에 그리고 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간, 12.0시간 및 24.0시간째에 앞다리 정맥으로부터 수집하였다. 혈액을 EDTA-K2 항응고 튜브에 넣고, 10,000 rpm(4℃)에서 5분 동안 원심분리하고, 혈장을 1시간 내에 분리해 낸 다음, 시험 전에 -80℃에 보관하였다. 음식 섭취는 투여 후 3시간째에 재개하였다.
실시예 4의 화합물 및 실시예 5의 화합물을 비글견에게 정맥내 주사에 의해 투여하고, 0.1 mL의 혈액을 투여 전에 그리고 투여 후 5분, 15분, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간, 12.0시간 및 24.0시간째에 수집하고, 위내 군의 혈액과 동일한 방식으로 처리하였다. 혈액 수집부터 원심분리까지의 과정을 얼음 배쓰 하에 수행하였다.
투여 후 비글견의 혈장에서 상이한 농도의 시험 화합물의 함량을 결정하였다: 투여 후 각각의 시점에서 비글견의 10 μL의 혈장을 200 μL의 아세토니트릴(내부 표준 캄포테신(100 ng/mL)의 용액을 함유함)과 혼합하고; 혼합물을 1분 동안 보텍스하고, 7분(18,000 r/분) 동안 원심분리하고, 6 μL의 상층액을 LC/MS/MS 분석을 위해 취하였다.
4. 약동학적 파라미터
Figure pct00242
결론: 본 개시내용의 화합물은 둘 다 개에서 양호한 약동학적 흡수 활성을 갖고, 약동학적 이점을 갖는다.

Claims (31)

  1. 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서:
    Figure pct00243

    화학식 (IM)에서:
    고리 B는 페닐 또는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며;
    M은 N 원자 또는 C 원자이고;
    Figure pct00244
    은 단일 결합 또는 이중 결합이며; M이 N 원자일 때,
    Figure pct00245
    은 단일 결합이고, M이 C 원자일 때,
    Figure pct00246
    은 단일 결합 또는 이중 결합이며;
    고리 C는 6-원 내지 7-원 헤테로사이클릴이고, 6-원 내지 7-원 헤테로사이클릴은 O 원자 및 S 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고;
    고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R1은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소 원자, 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    g는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4인, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, R6은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (IN)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure pct00247

    화학식 (IN)에서:
    Y5는 O 원자 또는 S 원자이며;
    Y4 및 Y6은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 O 원자, S 원자 및 -(CRmRn)k-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y4와 Y6은 둘 다 헤테로원자가 아니고;
    Rm 및 Rn은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    k는 1 또는 2이고;
    고리 B, M,
    Figure pct00248
    고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (INa)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure pct00249

    화학식 (INa)에서:
    고리 B, M,
    Figure pct00250
    고리 A, Y4, Y5, Y6, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 제3항에 정의된 바와 같은, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure pct00251

    화학식 (I)에서:
    Y1은 O 원자 또는 S 원자이며;
    Y2 및 Y3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 O 원자, S 원자 및 -(CRmRn)k-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y2와 Y3은 둘 다 헤테로원자가 아니고;
    Rm 및 Rn은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    k는 1 또는 2이고;
    고리 B, M,
    Figure pct00252
    고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 페닐, 피리디닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B는 페닐 또는 티에닐인, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIG)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure pct00253

    화학식 (IIG)에서:
    G는 C 원자 또는 N 원자이며;
    Y5는 O 원자 또는 S 원자이고;
    Y4 및 Y6은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 O 원자, S 원자 및 -(CRmRn)k-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y4와 Y6은 둘 다 헤테로원자가 아니며;
    Rm 및 Rn은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    k는 1 또는 2이며;
    M, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제4항, 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIGa)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure pct00254

    화학식 (IIGa)에서:
    G는 C 원자 또는 N 원자이며;
    Y5는 O 원자 또는 S 원자이고;
    Y4 및 Y6은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 O 원자, S 원자 및 -(CRmRn)k-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y4와 Y6은 둘 다 헤테로원자가 아니며;
    Rm 및 Rn은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    k는 1 또는 2이며;
    M, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 제8항에 정의된 바와 같은, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제3항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIN)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure pct00255

    화학식 (IIN)에서:
    Y5는 O 원자 또는 S 원자이며;
    Y4 및 Y6은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 O 원자, S 원자 및 -(CRmRn)k-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, Y4와 Y6은 둘 다 헤테로원자가 아니고;
    Rm 및 Rn은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    k는 1 또는 2이고;
    M, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제3항, 제4항 및 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Y4 및 Y5는 O 원자이고, Y6은 -(CRmRn)k-이거나; Y5 및 Y6은 O 원자이고, Y4는 -(CRmRn)k-이며; k는 1 또는 2이고; Rm 및 Rn은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 하이드록시 C1-6 알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 3-원 내지 8-원 사이클로알킬, 3-원 내지 8-원 헤테로사이클릴, 6-원 내지 10-원 아릴 및 5-원 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제3항, 제6항 내지 제8항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IIIN-1) 또는 화학식 (IIIN-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure pct00256
    또는
    Figure pct00257

    화학식 (IIIN-1) 또는 화학식 (IIIN-2)에서:
    k는 1 또는 2이고;
    M, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 또는 제2항 및 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:
    Figure pct00258
    또는
    Figure pct00259

    화학식 (III-1) 또는 화학식 (III-2)에서:
    k는 1 또는 2이고;
    M, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p 및 q는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00260
    은
    Figure pct00261
    및
    Figure pct00262
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3 및 m은 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, M은 CH인, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 6-원 내지 10-원 아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이며; 바람직하게는, 고리 A는 페닐, 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 및
    Figure pct00263
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 C'는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴인, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00264
    은
    Figure pct00265
    및
    Figure pct00266
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6 및 q는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-6 알킬이고, C1-6 알킬은 할로겐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 3-원 내지 6-원 사이클로알킬 및 3-원 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 옥소 및 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬, 바람직하게는 수소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬인, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 및 제3항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 시아노 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00267

    Figure pct00268

    Figure pct00269

    Figure pct00270

    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274

    Figure pct00275

    Figure pct00276
    및
    Figure pct00277
    .
  25. 화학식 (IMA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서:
    Figure pct00278

    화학식 (IMA)에서:
    Rw는 C1-6 알킬이고;
    Figure pct00279
    고리 B, M, 고리 C, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p, g 및 q는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 (IMA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제25항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (IMA)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00280

    Figure pct00281

    Figure pct00282

    Figure pct00283

    Figure pct00284

    Figure pct00285

    Figure pct00286

    Figure pct00287

    Figure pct00288

    Figure pct00289

    Figure pct00290

    및
    Figure pct00291
    .
  27. 제1항에 따른 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서:
    Figure pct00292

    화학식 (IMA)의 화합물의 가수분해 반응을 실시하여, 화학식 (IM)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
    화학식에서:
    Rw는 C1-6 알킬이고;
    Figure pct00293
    고리 B, M, 고리 C, 고리 A, R1 내지 R6, n, m, p, g 및 q는 제1항에 정의된 바와 같은, 제조 방법.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  29. GLP-1 수용체를 작용화(agonizing)시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제28항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  30. I형 당뇨병(type I diabetes), II형 당뇨병(type II diabetes), 영양실조-관련 당뇨병(malnutrition-related diabetes), 당뇨 합병증(diabetes complications), 비만(obesity), 고혈당증(hyperglycemia), 포도당 불내성(glucose intolerance), 심혈관 질환(cardiovascular disease), 고지혈증(hyperlipidemia), 뇌경색(cerebral infarction), 뇌졸중(stroke), 비(非)알코올성 지방간염(NASH: nonalcoholic steatohepatitis), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 치매(dementia), 인슐린 내성(insulin resistance) 및 간 인슐린 내성(hepatic insulin resistance)을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서, 바람직하게는 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 비만, 당뇨 합병증, 비알코올성 지방간염 및 심혈관 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제28항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  31. 특발성 I형 당뇨병(idiopathic type I diabetes), 성인 잠재성 자가면역 당뇨병(LADA: latent autoimmune diabetes in adults), 젊은이 성숙기-발병 당뇨병(MODY: maturity-onset diabetes of the young), 임신성 당뇨병(gestational diabetes), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease), 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 고혈압(hypertension) 및 관상동맥성 심장 질환(coronary heart disease)을 치료하고/하거나 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (IM)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제28항에 따른 약학적 조성물의 용도.
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