JP2023538949A - ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト - Google Patents

ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト Download PDF

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Abstract

本発明は、薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む式ＩJPEG2023538949000297.jpg70120のＧＬＰ－１アゴニストおよびそれを含む医薬組成物に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、引用により全体としてここに包含させる２０２０年８月２８日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１２１４９の利益を主張する。
技術分野
本発明は、ＧＬＰ－１アゴニスト、医薬組成物、これらの使用方法に関する。
背景
グルカゴン様ペプチド－１(ＧＬＰ－１)およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(ＧＩＰ)を含むインクレチン代謝ホルモンは、グルコースホメオスタシスの調節に重要である。ＧＬＰ－１アゴニストなどの胃管ペプチドのこのファミリーを標的とする医薬は、グルカゴン生成を抑制し、胃運動を低下し、満腹感を増加させることが示されている。
糖尿病は、持続的な高血糖によって特徴付けられる一群の代謝性疾患を意味する。最も一般的な型である２型糖尿病(Ｔ２ＤＭ)は、糖尿病の症例の９０％以上の割合を占める後天的な状態である。典型的な発症は、肥満またはそうでなければ座りがちな成人で生じ、インスリン抵抗性から始まる。生活スタイルの変化は、この障害の管理に有用であり得るが、Ｔ２ＤＭ患者は、とりわけ、ジペプチジルペプチダーゼ－４阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤およびスルホニルウレアを含む糖尿病処置剤を摂取することが必要となり得る。
健常個体では、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(ＧＩＰ)およびグルカゴン様ペプチド－１(ＧＬＰ－１)は、グルコース摂取に応答するインスリン分泌の反応の直列型の調節を提供する。このインクレチン効果がＴ２ＤＭの症例において著しく(もし存在していたとしても)低下しているが、ＧＬＰ－１は、ＧＩＰに対する内分泌の膵臓反応が効果的に停止されたとしてもインスリン分泌特性を保持する。このように、インクレチン模倣物質およびその他のＧＬＰ－１系治療は、Ｔ２ＤＭ患者におけるインスリン産生の活性化を補助することができる。
本出願は、ヘテロ環ＧＬＰ－１アゴニストおよびここに開示される化合物を含む医薬組成物を記載する。ＧＬＰ－１に関連する疾患、障害および状態を処置するための方法もまた提供される。
よって、ここに提供されるのは、式Ｉ
〔式中、
は、原子価により許容される任意の単結合または二重結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の各々はＣ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択されるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうち少なくとも２個かつ最大４個はＮであり；
Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＯＨまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｔ２は水素または場合により(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)チオアルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくは５～６員ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールの各々は場合により１～４個のＲＴで置換されており；
各ＲＴはＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)シアノアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、アミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
Ｌ１は結合または場合により１～３個のＲＬで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり；
Ｌ２は結合、－Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)０－２－または－ＮＨ－であり；
各ＲＬはハロゲン、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか；または同じまたは隣接炭素原子の一対のＲＬは、各々が結合している原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル環を形成し；
環Ａは(Ａ－１)、(Ａ－２)および(Ａ－３)
からなる群から選択され、
ここで、ｍｍはＬ２への結合点を表し、ｎｎはＬ３への結合点を表し；
ｎ１は０、１または２であり；ｍ１およびｍ２は独立して０または１であり；
Ｗ１はＣＲＹ１またはＮであるが、ただし、Ｌ２が－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ(Ｈ)－であるとき、Ｗ１はＣＲＹ１であり；
Ｗ２はＣＲＹ２またはＮであるが、ただし、Ｌ３が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であるとき、Ｗ２はＣＲＹ２であり；
さらに、環Ａが(Ａ－１)でありかつｍ１およびｍ２の少なくとも一方が０であるならば、Ｗ１およびＷ２は同時にＮではなく；
Ｌｗは(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり；
ＲＹは各場合ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
ＲＹ１およびＲＹ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または
Ｗ１がＣＲＹ１であり；そしてＷ２がＣＲＹ２であるとき、ＲＹ１およびＲＹ２基は一体となって(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンを形成し、ここで、(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンのＣＨ２単位の１個は場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ(Ｃ１－３)アルキルからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されており；
Ｌ３は－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｃ(ＲａＲａ)－；－Ｎ(Ｈ)－；－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－；－Ｃ(＝Ｏ)－；および－Ｓ(Ｏ)１－２－からなる群から選択され、
Ｒａは各場合水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または
一対のＲａは、各々が結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル環を形成するか；または
Ｗ２がＣＲＹ２であり；かつＬ３が－Ｃ(ＲａＲａ)－であるとき、Ｒａの１個はＲＹ２と一体となってＷ２およびＬ３の間の二重結合を形成し、ここで、残りのＲａは水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキルからなる群から選択され；
環Ｂは(Ｂ－Ｉ)、(Ｂ－II)および(Ｂ－III)
からなる群から選択され、
ここで、ａａはＬ３への結合点を表し；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の各々はＣＲ１およびＮからなる群から独立して選択され；
Ｂ５およびＢ８の各々はＣおよびＮからなる群から選択されるが、ただし
Ｌ３が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－でありかつ環Ｂが(Ｂ－III)であるならば、Ｂ５はＣでありかつ
Ｌ４が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－でありかつ環Ｂが(Ｂ－III)であるならば、Ｂ８はＣであり；
Ｂ６、Ｂ７およびＢ９の各々はＯ、Ｓ、ＣＲ１、ＮＲＮおよびＮからなる群から独立して選択され、
(Ｂ－III)における各
は独立して単結合または二重結合であり、
ただし、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９の少なくとも1個はヘテロ原子から独立して選択され、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９の少なくとも１個はＣまたはＣＲ１であり、そしてＢ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９を含む環はヘテロアリールであり；
各Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル；(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(３～５員ヘテロシクロアルキル)および－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され；
各Ｒ２およびＲ３は水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から独立して選択され；
各ＲＮは水素、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択され；
Ｌ４は－Ｃ(ＲｃＲｃ)－；－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｎ(Ｈ)－；－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－；－Ｃ(＝Ｏ)－；および－Ｓ(Ｏ)１－２－からなる群から選択され、
Ｌ５は結合；－Ｃ(ＲｃＲｃ)－；－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｎ(Ｈ)－；－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－；－Ｃ(＝Ｏ)－；および－Ｓ(Ｏ)１－２－からなる群から選択され、
ただし、Ｌ４が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であるならば、Ｌ５は結合、－Ｃ(ＲｃＲｃ)－、－Ｃ(＝Ｏ)または－Ｓ(Ｏ)１－２－であり、そして
ただし、Ｌ５が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であるならば、Ｌ４は－Ｃ(ＲｃＲｃ)－、－Ｃ(＝Ｏ)または－Ｓ(Ｏ)１－２－であり、
Ｒｃは各場合水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または
一対のＲｃは、各々が結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル環を形成するか；
環Ｃはフェニル、５～６員ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ５－Ｃ１０)ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒｂは(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲン、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルおよびＣＮからなる群から独立して選択され；そして
ｂは０～３の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
さらにここに提供されるのは、式Ｉ
〔式中、
は、原子価により許容される任意の単結合または二重結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の各々はＣ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択されるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうち少なくとも２個かつ最大４個はＮであり；
Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＣ(＝Ｏ)－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｔ２は水素または場合により(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)チオアルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくは５～６員ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールの各々は場合により１～４個のＲＴで置換されており；
各ＲＴはＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)シアノアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、アミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
Ｌ１は結合または場合により１～３個のＲＬで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり；
Ｌ２は結合、－Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)０－２－または－ＮＨ－であり；
各ＲＬはハロゲン、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか；または同じまたは隣接炭素原子の一対のＲＬは、各々が結合している原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル環を形成し；
環Ａは(Ａ－１)、(Ａ－２)、(Ａ－３)、Ｃ６－Ｃ１０アリーレンおよび５～１０員ヘテロアリーレンからなる群から選択され；ここで、(Ａ－１)、(Ａ－２)および(Ａ－３)の各々は下に示す式を有し
そして、ここで、ｍｍはＬ２への結合点を表し、ｎｎはＬ３への結合点を表し；そして、ここで、Ｃ６－Ｃ１０アリーレンおよび５～１０員ヘテロアリーレンは各々場合により１～４個のＲＴで置換されており、
ｎ１は０、１または２であり；ｍ１およびｍ２は独立して０または１であり；
Ｗ１はＣＲＹ１またはＮであるが、ただし、Ｌ２が－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ(Ｈ)－であるとき、Ｗ１はＣＲＹ１であり；
Ｗ２はＣＲＹ２またはＮであるが、ただし、Ｌ３が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であるとき、Ｗ２はＣＲＹ２であり；
さらに、環Ａが(Ａ－１)でありかつｍ１およびｍ２の少なくとも一方が０であるならば、Ｗ１およびＷ２は同時にＮではなく；
Ｌｗは(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり；
ＲＹは各場合ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
ＲＹ１およびＲＹ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または
Ｗ１がＣＲＹ１であり；そしてＷ２がＣＲＹ２であるとき、ＲＹ１およびＲＹ２基は一体となって(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンを形成し、ここで、(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンのＣＨ２単位の１個は場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ(Ｃ１－３)アルキルからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されており；
Ｌ３は－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｃ(ＲａＲａ)－；－Ｎ(Ｈ)－；－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－；－Ｃ(＝Ｏ)－；および－Ｓ(Ｏ)１－２－からなる群から選択され、
Ｒａは各場合水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または
一対のＲａは、各々が結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル環を形成するか；または
Ｗ２がＣＲＹ２であり；かつＬ３が－Ｃ(ＲａＲａ)－であるとき、Ｒａの１個はＲＹ２と一体となってＷ２およびＬ３の間の二重結合を形成し、ここで、残りのＲａは水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキルからなる群から選択され；
環Ｂは(Ｂ－Ｉ)、(Ｂ－II)および(Ｂ－III)
からなる群から選択され；
ここで、ａａはＬ３への結合点を表し；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の各々はＣＲ１およびＮからなる群から独立して選択され；
Ｂ５およびＢ８の各々はＣおよびＮからなる群から選択されるが、ただし
Ｌ３が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－でありかつ環Ｂが(Ｂ－III)であるならば、Ｂ５はＣでありかつ
Ｌ４が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－でありかつ環Ｂが(Ｂ－III)であるならば、Ｂ８はＣであり；
Ｂ６、Ｂ７およびＢ９の各々はＯ、Ｓ、ＣＲ１、ＮＲＮおよびＮからなる群から独立して選択され、
(Ｂ－III)における各
は独立して単結合または二重結合であり、
ただし、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９の少なくとも1個はヘテロ原子から独立して選択され、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９の少なくとも１個はＣまたはＣＲ１であり、そしてＢ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９を含む環はヘテロアリールであり；
Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３およびＢ１４の各々はＣＲ１、ＣおよびＮからなる群から独立して選択され；
Ｂ１５およびＢ１６の各々は独立してＣまたはＮであり；
Ｂ１７およびＢ２０の各々は独立してＯ、Ｓ、Ｃ、ＣＲ１、ＮＲＮまたはＮであり；
Ｂ１８およびＢ１９の各々は独立してＯ、Ｓ、Ｃ、ＣＲ１、ＮＲＮ、Ｎであるかまたは存在せず、ただし、Ｂ１８およびＢ１９の一方のみが存在しないことが可能であり；
(Ｂ－IV)の
各
は独立して単結合または二重結合であり、
ただし
(Ｂ－IV)の６員環および５員環は両者とも芳香環であり、
Ｌ３が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であり、環Ｂが(Ｂ－IV)であるならば、Ｌ３に直接結合する環Ｂ環原子はＣでありかつ
Ｌ４が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であり、環Ｂが(Ｂ－IV)であるならば、Ｌ４に直接結合する環Ｂ環原子はＣであり；
各Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル；(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(３～５員ヘテロシクロアルキル)および－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され；
各Ｒ２およびＲ３は水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から独立して選択され；
各ＲＮは水素、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択され；
Ｌ４は－Ｃ(ＲｃＲｃ)－；－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｎ(Ｈ)－；－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－；－Ｃ(＝Ｏ)－；および－Ｓ(Ｏ)１－２－からなる群から選択され、
Ｌ５は結合；－Ｃ(ＲｃＲｃ)－；－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｎ(Ｈ)－；－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－；－Ｃ(＝Ｏ)－；および－Ｓ(Ｏ)１－２－からなる群から選択され、
ただし、Ｌ４が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であるならば、Ｌ５は結合、－Ｃ(ＲｃＲｃ)－、－Ｃ(＝Ｏ)または－Ｓ(Ｏ)１－２－であり、そして
ただし、Ｌ５が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であるならば、Ｌ４は－Ｃ(ＲｃＲｃ)－、－Ｃ(＝Ｏ)または－Ｓ(Ｏ)１－２－であり、
Ｒｃは各場合水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または
一対のＲｃは、各々が結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル環を形成するか；
環Ｃはフェニル、５～６員ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ５－Ｃ１０)ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒｂは(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲン、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルおよびＣＮからなる群から独立して選択され；そして
ｂは０～３の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物もまた提供される。
処置を必要とする患者における２型糖尿病の処置方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、前記患者に投与することを含む方法もまたここで提供される。
患者における２型糖尿病の処置方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、２型糖尿病を有すると同定されまたは診断された患者に投与することを含む方法もまた、ここで提供される。
患者における糖尿病の処置方法であって、患者が２型糖尿病を有することを決定し；治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法もまた提供される。ある実施態様において、患者が２型糖尿病を有することを決定する工程には、患者からのサンプルにおける被験物質のレベルを決定するためのアッセイを行うことが含まれ、被験物質が、ヘモグロビンＡ１ｃ(ＨｂＡ１ｃ)、空腹時血糖、非空腹時血糖またはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、ＨｂＡ１ｃレベルは、約６.５％以上である。ある実施態様において、空腹時血糖値は、約１２６mg／dL以上である。ある実施態様において、非空腹時血糖値は、約２００mg／dL以上である。
ある実施態様において、方法は、患者からのサンプルを取得することをさらに含む。ある実施態様において、サンプルは、体液サンプルである。ある実施態様において、患者は、約４０～約７０歳であり、過体重または肥満である。ある実施態様において、患者は、約２２kg／ｍ２以上の肥満度指数(ＢＭＩ)を有する。ある実施態様において、患者は、約３０kg／ｍ２以上のＢＭＩを有する。
ある実施態様において、２型糖尿病の処置方法は、空腹時血糖値の減少を含む。ある実施態様において、空腹時血糖値は、約１００mg／dL以下まで減少する。
ある実施態様において、２型糖尿病の治療方法は、ＨｂＡ１ｃレベルの減少を含む。ある実施態様において、ＨｂＡ１ｃレベルは、約５.７％以下まで減少する。
ある実施態様において、２型糖尿病の処置方法は、グルカゴンレベルの減少を含む。
ある実施態様において、２型糖尿病の処置方法は、インスリンレベルの減少を含む。
ある実施態様において、２型糖尿病の処置方法は、ＢＭＩの減少を含む。ある実施態様において、ＢＭＩは、約２５kg／ｍ２以下まで減少する。
ある実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物は、経口で投与される。
ある実施態様において、２型糖尿病の処置方法は、さらなる療法または処置剤を患者に投与することをさらに含む。ある実施態様において、さらなる療法または処置剤は、抗糖尿病剤、抗肥満剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)処置剤、制吐剤、胃電気刺激(gastric electrical stimulation)、食事モニタリング、身体活動またはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、抗糖尿病剤は、ビグアナイド、スルホニルウレア、グリタザル(glitazar)、チアゾリジンジオン、ジペプチジルペプチダーゼ４(ＤＰＰ－４)阻害剤、メグリチニド、ナトリウム・グルコース共輸送体２(ＳＧＬＴ２)阻害剤、グリタゾン、ＧＲＰ４０アゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(ＧＩＰ)、インスリンまたはインスリンアナログ、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム・グルコース共輸送体１(ＳＧＬＴ１)阻害剤またはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、ビグアナイドは、メトホルミンである。ある実施態様において、抗肥満剤は、ニューロペプチドＹ受容体２型(ＮＰＹＲ２)アゴニスト、ＮＰＹＲ１またはＮＰＹＲ５アンタゴニスト、ヒト膵島ペプチド前駆体(human proislet peptide)(ＨＩＰ)、カンナビノイド受容体１型(ＣＢ１Ｒ)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体４アゴニスト、ファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)アゴニスト、フェンテルミン、ゾニサミド、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤、ＧＤＦ－１５アナログ、オピオイド受容体アンタゴニスト、コレシストキニンアゴニスト、セロトニン作用剤、メチオニンアミノペプチダーゼ２(ＭｅｔＡＰ２)阻害剤、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)修飾因子、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ(ＡＭＰＫ)アクティベーター、ナトリウム－グルコーストランスポーター１(ＳＧＬＴ－１)阻害剤またはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、セマグルチドまたはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、ＮＡＳＨ処置剤は、ＦＸＲアゴニスト、ＰＦ－０５２２１３０４、合成脂肪酸胆汁コンジュゲート、抗リジル酸化酵素ホモログ２(ＬＯＸＬ２)モノクローナル抗体、カスパーゼ阻害剤、ＭＡＰＫ５阻害剤、ガレクチン３阻害剤、線維芽細胞増殖因子２１(ＦＧＦ２１)アゴニスト、ナイアシンアナログ、ロイコトリエンＤ４(ＬＴＤ４)受容体アンタゴニスト、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤、ケトヘキソキナーゼ(ＫＨＫ)阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター(ＩＢＡＴ)阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１(ＡＳＫ１)阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(ＰＰＡＲ)アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２(ＤＧＡＴ２)阻害剤またはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物およびさらなる処置剤は、別々の製剤として何れかの順序で順次投与される。
調節を必要とする患者におけるインスリンレベルを調節するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、患者に投与することを含む方法もまた、ここで提供される。ある実施態様において、調節は、インスリンレベルの増加を生じる。
調節を必要とする患者におけるグルコースレベルを調節するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、患者に投与することを含む方法もまた、ここで提供される。ある実施態様において、調節は、グルコースレベルの減少を生じる。
ＧＬＰ－１関連疾患、障害または状態の処置方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいはその医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法もまた、ここで提供される。ある実施態様において、疾患、障害または状態は、１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、特発性１型糖尿病(１ｂ型)、若年発症非定型糖尿病(ＹＯＡＤ)、若年発症成人型糖尿病(ＭＯＤＹ)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、外傷性脳損傷、末梢血管疾患、内皮障害、血管コンプライアンスの障害、血管再狭窄、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン抵抗性、肝インスリン抵抗性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、関節炎、骨粗鬆症、中毒の治療、コカイン依存、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、過敏性大腸症候群、クローン病、短腸症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)またはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、疾患、障害または状態は、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加,痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、腎臓疾患、脂肪細胞の機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、循環器疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈疾患、脳卒中、出血性卒中、虚血性脳卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン抵抗性、肝インスリン抵抗性、アルコール摂取障害、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、禁煙、月経前症候群、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、心因性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、短腸症候群、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)またはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される。ある実施態様において、疾患、障害または状態には、限定されないが、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満症、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖分摂取、高トリグリセリド血症、脂質異常症、妊娠糖尿病、脂肪細胞の機能不全、内臓脂肪蓄積、心筋梗塞、末梢動脈疾患、脳卒中、一過性虚血性発作、高血糖、食後高脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、糖代謝異常、インスリン抵抗性、肝インスリン抵抗性、慢性腎不全、シンドロームＸ、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、皮膚および結合組織障害、足潰瘍またはこれらの何れかの組み合わせが含まれる。
本明細書で記載の全ての刊行物、特許および特許出願は、各刊行物、特許または特許出願が参照により取り込まれることが具体的かつ個別に示されていたときと同一の程度で参照によりここに取り込まれる。参照により取り込まれる刊行物、特許および特許出願がここに含まれる開示と矛盾する範囲においては、本明細書が、このような矛盾する文献の何れかに対して優先しおよび／または上位に位置するものとされる。
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
詳細な説明
ここで提供されるのは、Ｔ２ＤＭおよびＧＬＰ－１作用の活性化が有用である他の状態の処置における使用のためのヘテロ環ＧＬＰ－１アゴニストである。
定義
数値が範囲として記載されるとき、このような記載は、このような範囲内の全ての可能な部分範囲ならびにこのような範囲内の特定の数値を、具体的な数値または具体的な部分範囲が明確に示されているかどうかに関わらず含むと理解される。
ここで使用する用語「ハロ」または「ハロゲン」は、－Ｆ(ここでは「フルオロ」とも称される)、－Ｃｌ(ここでは「クロロ」とも称される)、－Ｂｒ(ここでは「ブロモ」とも称される)および－Ｉ(ここでは「ヨード」とも称される)を意味する。
ここで使用する用語「アルキル」は、示される数の炭素原子を含む飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を意味する。例えば、「(Ｃ１－Ｃ６)アルキル」は、１～６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を意味する。アルキルの非限定的な例には、メチル、エチル、１－プロピル、イソプロピル、１－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－メチル－２－プロピル、ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルが含まれる。
ここで使用する用語「アルキレン」は、示される数の炭素原子を含む二価アルキルを意味する。例えば、「(Ｃ１－Ｃ３)アルキレン」は、１～３個の炭素原子を有する二価アルキル(例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ(ＣＨ３)－、－ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－)を意味する。同様に、用語「シクロアルキレン」、「ヘテロシクロアルキレン」、「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、それぞれ、二価シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールを意味する
ここで使用する用語「アルケニル」は、示される数の炭素原子を含む直鎖または分岐一不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、「(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル」は、２～６個の炭素原子の直鎖または分岐一不飽和炭化水素鎖を意味する。アルケニルの非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ブテニルまたはペンテニルが含まれる。
ここで使用する用語「アルキニル」は、示される数の炭素原子を含む直鎖または分岐二不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、「(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル」は、２～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐二不飽和炭化水素鎖を意味する。アルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、ブチニルまたはペンチニルが含まれる。
ここで使用する用語「シクロアルキル」は、示される数の炭素原子を含む飽和または部分不飽和環状炭化水素を意味する。例えば、「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」は、３～６個の環炭素原子を有する飽和または部分不飽和環状炭化水素を意味する。シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキルは、部分不飽和であってもよい。部分不飽和シクロアルキルの非限定的な例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが含まれる。シクロアルキルには、複数の縮合および／または架橋環が含まれていてもよい。縮合／架橋シクロアルキルの非限定的な例には、ビシクロ[１.１.０]ブタン、ビシクロ[２.１.０]ペンタン、ビシクロ[１.１.１]ペンタン、ビシクロ[３.１.０]ヘキサン、ビシクロ[２.１.１]ヘキサン、ビシクロ[３.２.０]ヘプタン、ビシクロ[４.１.０]ヘプタン、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[３.１.１]ヘプタン、ビシクロ[４.２.０]オクタン、ビシクロ[３.２.１]オクタン、ビシクロ[２.２.２]オクタンなどが含まれる。シクロアルキルにはまた、スピロ環(例えば、２つの環が単に１つの原子により結合しているスピロ環式二環)が含まれる。スピロ環シクロアルキルの非限定的な例として、スピロ[２.２]ペンタン、スピロ[２.５]オクタン、スピロ[３.５]ノナン、スピロ[３.５]ノナン、スピロ[３.５]ノナン、スピロ[４.４]ノナン、スピロ[２.６]ノナン、スピロ[４.５]デカン、スピロ[３.６]デカン、スピロ[５.５]ウンデカンなどが挙げられる。
ここで使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、１～３個のヘテロ原子(単環のとき)、１～６個のヘテロ原子(二環のとき)または１～９個のヘテロ原子(三環または多環式のとき)を有する、示される数の環原子を含む一環、二環、三環または多環式非芳香族環基(例えば、３～８員単環式、８～１２員二環式または１１～１４員三環式環基)を意味するものであって、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳ(Ｏ)１～２から選択され(例えば、単環式、二環式または三環式のとき、それぞれ、炭素原子および１～３個、１～６個または１～９個のヘテロ原子(Ｎ、ＯまたはＳ))、各環の０個、１個、２個または３個の原子は、置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキルには、複数の縮合および架橋環が含まれ得る。縮合／架橋ヘテロサイクリルの非限定的な例として、２－アザビシクロ[１.１.０]ブタン、２－アザビシクロ[２.１.０]ペンタン、２－アザビシクロ[１.１.１]ペンタン、３－アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン、５－アザビシクロ[２.１.１]ヘキサン、３－アザビシクロ[３.２.０]ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール、３－アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン、７－アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン、６－アザビシクロ[３.１.１]ヘプタン、７－アザビシクロ[４.２.０]オクタン、２－アザビシクロ[２.２.２]オクタン、３－アザビシクロ[３.２.１]オクタン、２－オキサビシクロ[１.１.０]ブタン、２－オキサビシクロ[２.１.０]ペンタン、２－オキサビシクロ[１.１.１]ペンタン、３－オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン、５－オキサビシクロ[２.１.１]ヘキサン、３－オキサビシクロ[３.２.０]ヘプタン、３－オキサビシクロ[４.１.０]ヘプタン、７－オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン、６－オキサビシクロ[３.１.１]ヘプタン、７－オキサビシクロ[４.２.０]オクタン、２－オキサビシクロ[２.２.２]オクタン、３－オキサビシクロ[３.２.１]オクタンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルにはまた、スピロ環(例えば、２つの環が単に１つの原子により結合しているスピロ環式二環)が含まれる。スピロ環ヘテロシクロアルキルの非限定的な例として、２－アザスピロ[２.２]ペンタン、４－アザスピロ[２.５]オクタン、１－アザスピロ[３.５]ノナン、２－アザスピロ[３.５]ノナン、７－アザスピロ[３.５]ノナン、２－アザスピロ[４.４]ノナン、６－アザスピロ[２.６]ノナン、１,７－ジアザスピロ[４.５]デカン、７－アザスピロ[４.５]デカン、２,５－ジアザスピロ[３.６]デカン、３－アザスピロ[５.５]ウンデカン、２－オキサスピロ[２.２]ペンタン、４－オキサスピロ[２.５]オクタン、１－オキサスピロ[３.５]ノナン、２－オキサスピロ[３.５]ノナン、７－オキサスピロ[３.５]ノナン、２－オキサスピロ[４.４]ノナン、６－オキサスピロ[２.６]ノナン、１,７－ジオキサスピロ[４.５]デカン、２,５－ジオキサスピロ[３.６]デカン、１－オキサスピロ[５.５]ウンデカン、３－オキサスピロ[５.５]ウンデカン、３－オキサ－９－アザスピロ[５.５]ウンデカンなどが挙げられる。
ここで使用する用語「アリール」は、示される数の炭素原子を含む一環、二環、三環または多環式炭化水素基であって、当該基中の少なくとも１つの環が、芳香族である基(例えば、Ｃ６単環式、Ｃ１０二環式またはＣ１４三環式芳香族環基)を意味する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
ここで使用する用語「ヘテロアリール」は、示される数の環原子(例えば、５～６個の環原子；例えば、５個、６個、９個、１０個または１４個の環原子)を有し、環状アリールで共有される６個、１０個または１４個のパイ電子を有する単環、二環、三環または多環基であって、当該基中の少なくとも１つの環が、芳香族であり(ヘテロ原子を含む環である必要はない(例えば、テトラヒドロイソキノリニル、例えば、テトラヒドロキノリニル))、当該基中の少なくとも１つの環が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む基を意味する。ヘテロアリール基は、置換されていないかまたは１個以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例として、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリルベンゾチエニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[２,３－ｄ]ピリミジニル、ピロロ[２,３－ｂ]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[２,３－ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４－ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４－ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３－ｃ]ピリジン、ピラゾロ[４,３－ｂ]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２,３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキン、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール、２,３－ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２,３－ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]キサチイン、イソインドリンなどが挙げられる。
ここで使用する用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子が１つ以上のハロゲン原子で置換される本明細書で定義されるアルキル基を意味する。非限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２,２－ジフルオロエチル、２,２,２－トリフルオロエチル、クロロメチル、ジクロロメチル、クロロエチル、トリクロロエチル、ブロモメチルおよびヨードメチルが含まれる。
ここで使用する用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルラジカルであって、ラジカルが、酸素原子上にあるラジカルを意味する。例えば、「Ｃ１－６アルコキシ」は、－Ｏ－(Ｃ１－６アルキル)基であって、基が酸素原子上にある基を意味する。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが含まれる。よって、ここで使用する用語「ハロアルコキシ」は、－Ｏ－ハロアルキルラジカルであって、ラジカルが酸素原子上にある基を意味する。
ここで使用する
は、原子価により許容される任意の単結合または二重結合を示す。ここで使用する
は、親分子への結合点を示す。
ここで使用する用語「化合物」は、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含むものとされる。１つの特定の互変異性体形態として名称または構造によって同定される本明細書の化合物は、特に示されていない限り、他の互変異性体型を含むものとされる。
ここで使用する環が「芳香族」として記載されるとき、環は、連続した脱局在化したπ－電子系を有することを意味する。典型的には、平面π－電子外の数は、ヒュッケル則に相当する(４ｎ＋２)。このような環の例には、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チオアゾール、イソキサゾール、イソチアゾールなどが含まれる。少なくとも２つの環を含む環基が「芳香族」として記載されるとき、環基は、１つ以上の芳香族環を含むことを意味する。よって、少なくとも２つの環を含む環基が「非芳香族」として記載されるとき、環基の構成環の何れも芳香族ではないものを意味する。
ここで使用する環が「部分不飽和」として記載されるとき、環は、１つ以上のさらなる不飽和度を有する(環自体に関する不飽和度に加えて；例えば、構成環原子間の１つ以上の二重結合)が、環は、芳香族ではないものを意味する。このような環の例には、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェンなどが含まれる。少なくとも２つの環を含む環基が「部分不飽和」として記載されるとき、環基は、１つ以上の部分不飽和環を含むが、環基の構成環の何れも芳香族ではないものを意味する。
ここで使用する用語「カルボン酸バイオアイソスター」は、カルボン酸に極めて類似した生物学的特性を生じる化学的および物理学的な類似性を有する基を意味する(Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986,21,p283 "Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, pages 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pages 34-38 25 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, pages 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"を参照のこと)。適切なカルボン酸バイオアイソスター例として、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｎ－メトキシカルバモイル、３－ヒドロキシ－３－シクロブテン－１,２－ジオン、３,５－ジオキソ－１,２,４－オキサジアゾリジニルまたはヘテロ環フェノール、例えば、３－ヒドロキシイソオキサゾリルおよび３－ヒドロキシ－１－メチルピラゾリルが挙げられる。
ここで使用する用語「互変異性体」は、化合物の構造が原子の配置において著しく異なるが、容易で迅速な平衡で存在する化合物を意味し、ここで提供される化合物は、異なる互変異性体として示されてもよく、化合物が互変異性体型を有するとき、全ての互変異性体型は、本発明の範囲内にあるものとされ、化合物の名称は、互変異性体を除外するものではないことが理解される。
ここで使用する用語「ＧＬＰ－１Ｒ」または「ＧＬＰ－１受容体」は、限定されないが、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同および／またはオルソロガスなＧＬＰ－１Ｒ分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、対立遺伝子、異なる種およびこれらの活性なフラグメントを含むものとされる。
ここで使用する用語「ＧＬＰ－１関連疾患」は、限定されないが、グルカゴン様ペプチド１(ＧＬＰ－１)受容体シグナル伝達の調節が、疾患、障害または状態の病態および／または症状および／または進行を変化させ得る全ての疾患、障害または状態を含むものとされる。
ここで使用する用語「ＧＬＰ－１アゴニスト」または「ＧＬＰ－１ＲＡ」は、グルカゴン様ペプチド１(ＧＬＰ－１)受容体のアゴニストを意味する。ＧＬＰ－１ＲＡは、グルコース依存性インスリン分泌を高め；空腹または食後の両方の状態で不適切に高まったグルカゴンレベルを抑制し；ならびに胃排出を遅延させる。Karla et al., Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: Past, present, and future, Indian J Endocrinol Metab. 2016 Mar-Apr; 20(2): 254-267。ＧＬＰ－１ＲＡは、２型糖尿病を治療することが示されている。ＧＬＰ－１ＲＡの例として、限定されないが、アルビグルチド(ＴＡＮＺＥΜＭ(登録商標))、デュラグルチド(ＬＹ２１８９２６５、ＴＲＵＬＩＣＩＴＹ(登録商標))、エフペグレナチド、エキセナチド(ＢＹＥＴＴＡ(登録商標)、ＢＹＤＵＲＥＯＮ(登録商標)、エキセンディン－４)、リラグルチド(ＶＩＣＴＯＺＡ(登録商標)、ＮＮ２２１１)、リキシセナチド(ＬＹＸΜＭＩＡ(登録商標))、セマグルチド(ＯＺＥＭＰＩＣ(登録商標))、チルゼパチド、ＺＰ２９２９、ＮＮＣ０１１３－０９８７、ＢＰＩ－３０１６およびＴＴ４０１が含まれる。例えば、ＵＳ１０,３７０,４２６；１０,３０８,７００；１０、２５９,８２３；１０,２０８,０１９；９,９２０,１０６；９,８３９,６６４；８,１２９,３４３；８,５３６,１２２；７,９１９,５９８；６,４１４,１２６；６,６２８,３４３；およびＲＥ４５３１３に記載のさらなるＧＬＰ－１受容体アゴニストも参照のこと。
ここで使用する用語「薬学的に許容される」は、化合物またはその塩もしくは組成物が、製剤を構成する他の成分および／または治療される患者と化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
ここで使用する用語「治療化合物」は、限定されないが、式Ｉの全ての化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)ならびに式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)が組成物の構成成分である全ての組成物(例えば、医薬組成物)を含むものとされる。
用語「投与」または「投与する」は、化合物または医薬組成物の用量を哺乳類、鳥類、魚類または両生類を含む脊椎動物または無脊椎動物に与えるための方法を意味する。投与の方法は、様々な因子、例えば、医薬組成物の構成成分、疾患の部位および疾患の重症度に応じて変化させることができる。
ここで使用する用語「有効量」、「有効用量」、「薬学的有効な量」または「治療有効量」は、治療される疾患または状態の症状の１つ以上をある程度まで軽減し、疾患を治癒することを含み得る、投与される化学物質(例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかのまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物))の十分な量を意味する。「治癒する」は、活性な疾患の症状が取り除かれることを意味する。当該結果には、疾患の徴候、症状または病因の軽減および／または緩和あるいは生物系の何れか他の所望される変化が含まれる。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に顕著な減少を供するために必要とされる本明細書で開示される化合物を含む組成物の量である。何れの各症例における適当な「有効」量は、用量漸増試験などの何れか適切な技術を用いて決定される。ある実施態様において、ここで提供される化合物の「治療有効量」は、単剤療法または併用療法として有効である化合物の量を意味する。
用語「添加物」または「薬学的に許容される添加物」は、薬学的に許容される物質、組成物または媒体、例えば、液体もしくは固体の増量剤、希釈剤、担体、溶媒またはカプセル化材料を意味する。ある実施態様において、各構成成分は、医薬製剤のその他の成分と適合し、かつ過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的な利益／リスクの割合が釣り合う、ヒトおよび動物の組織または器官との接触による使用に適するという意味で「薬学的に許容される」。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照のこと。
用語「医薬組成物」は、ここに記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)と、他の化学構成成分ここでは「添加物」と総称する)、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤および／または充填剤などとの混合物を意味する。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。限定されないが、直腸、経口、静脈内、エアロゾル、非経腸、眼、肺および局所投与を含む化合物を投与するための多くの技術が存在する。
疾患、障害または状態を処置する文脈における用語「処置する」、「処置している」および「処置」は、障害、疾患または状態あるいは障害、疾患または状態に関連する１つ以上の症状を軽減しまたは抑止することを含み；あるいは疾患、障害または状態あるいはその１つ以上の症状の進行、拡散または悪化を遅らせることとされる。
ここで使用する用語「予防する」は、ここに記載の疾患または状態あるいはその症状の、全体としてまたは一部の、開始、再発または拡散の予防である。
ここで使用する用語「対象」、「患者」または「個体」は、交換可能に用いられ、哺乳類、例えば、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類およびヒトを含む何れの動物をも意味する。ある実施態様において、用語は、対象、特に、診断、予後または処置が所望されるかまたは必要とされる哺乳類対象を意味する。ある実施態様において、患者は、ヒトである。ある実施態様において、対象は、処置および／または予防されるべき疾患、障害または状態の少なくとも１つの症状を経験しているおよび／または示している。
用語「処置計画」および「投薬レジメン」は、本発明の組み合わせにおける各処置剤の用量および投与タイミングを意味するために交換可能に用いられる。
ここで使用する用語「医薬的組み合わせ」は、１つより多くの活性成分を混合しまたは合わせることとなる医薬処置を意味し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。
ここで使用する用語「組み合わせ療法」は、２つの異なる治療活性薬剤(すなわち、組み合わせの構成成分または組み合わせの相手)の投薬レジメンを意味し、治療活性薬剤は、本明細書で定義されるように、医療従事者によって所望される方法または規制当局に従って、一緒にまたは別々に投与される。
ここで使用する用語「調節」は、調節または調整(例えば、増加または減少)を意味し、例えば、受容体活性化作用、部分的な受容体活性化作用または拮抗作用を含み得る。
化合物
従って、ここに提供されるのは、式Ｉ
〔式中、
は、原子価により許容される任意の単結合または二重結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の各々はＣ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択されるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうち少なくとも２個かつ最大４個はＮであり；
Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＯＨまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｔ２は水素または場合により(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)チオアルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくは５～６員ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールの各々は場合により１～４個のＲＴで置換されており；
各ＲＴはＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)シアノアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、アミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
Ｌ１は結合または場合により１～３個のＲＬで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり；
Ｌ２は結合、－Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)０－２－または－ＮＨ－であり；
各ＲＬはハロゲン、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか；または同じまたは隣接炭素原子の一対のＲＬは、各々が結合している原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル環を形成し；
環Ａは(Ａ－１)、(Ａ－２)および(Ａ－３)
からなる群から選択され、
ここで、ｍｍはＬ２への結合点を表し、ｎｎはＬ３への結合点を表し；
ｎ１は０、１または２であり；ｍ１およびｍ２は独立して０または１であり；
Ｗ１はＣＲＹ１またはＮであるが、ただし、Ｌ２が－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ(Ｈ)－であるとき、Ｗ１はＣＲＹ１であり；
Ｗ２はＣＲＹ２またはＮであるが、ただし、Ｌ３が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であるとき、Ｗ２はＣＲＹ２であり；
さらに、環Ａが(Ａ－１)でありかつｍ１およびｍ２の少なくとも一方が０であるならば、Ｗ１およびＷ２は同時にＮではなく；
Ｌｗは(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり；
ＲＹは各場合ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
ＲＹ１およびＲＹ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または
Ｗ１がＣＲＹ１であり；そしてＷ２がＣＲＹ２であるとき、ＲＹ１およびＲＹ２基は一体となって(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンを形成し、ここで、(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンのＣＨ２単位の１個は場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ(Ｃ１－３)アルキルからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されており；
Ｌ３は－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｃ(ＲａＲａ)－；－Ｎ(Ｈ)－；－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－；－Ｃ(＝Ｏ)－；および－Ｓ(Ｏ)１－２－からなる群から選択され、
Ｒａは各場合水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または
一対のＲａは、各々が結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル環を形成するか；または
Ｗ２がＣＲＹ２であり；かつＬ３が－Ｃ(ＲａＲａ)－であるとき、Ｒａの１個はＲＹ２と一体となってＷ２およびＬ３の間の二重結合を形成し、ここで、残りのＲａは水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキルからなる群から選択され；
環Ｂは(Ｂ－Ｉ)、(Ｂ－II)および(Ｂ－III)
からなる群から選択され、
ここで、ａａはＬ３への結合点を表し；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の各々はＣＲ１およびＮからなる群から独立して選択され；
Ｂ５およびＢ８の各々はＣおよびＮからなる群から選択されるが、ただし
Ｌ３が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－でありかつ環Ｂが(Ｂ－III)であるならば、Ｂ５はＣでありかつ
Ｌ４が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－でありかつ環Ｂが(Ｂ－III)であるならば、Ｂ８はＣであり；
Ｂ６、Ｂ７およびＢ９の各々はＯ、Ｓ、ＣＲ１、ＮＲＮおよびＮからなる群から独立して選択され、
(Ｂ－III)における各
は独立して単結合または二重結合であり、
ただし、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９の少なくとも1個はヘテロ原子から独立して選択され、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９の少なくとも１個はＣまたはＣＲ１であり、そしてＢ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９を含む環はヘテロアリールであり；
各Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル；(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(３～５員ヘテロシクロアルキル)および－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され；
各Ｒ２およびＲ３は水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から独立して選択され；
各ＲＮは水素、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択され；
Ｌ４は－Ｃ(ＲｃＲｃ)－；－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｎ(Ｈ)－；－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－；－Ｃ(＝Ｏ)－；および－Ｓ(Ｏ)１－２－からなる群から選択され、
Ｌ５は結合；－Ｃ(ＲｃＲｃ)－；－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｎ(Ｈ)－；－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－；－Ｃ(＝Ｏ)－；および－Ｓ(Ｏ)１－２－からなる群から選択され、
ただし、Ｌ４が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であるならば、Ｌ５は結合、－Ｃ(ＲｃＲｃ)－、－Ｃ(＝Ｏ)または－Ｓ(Ｏ)１－２－であり、そして
ただし、Ｌ５が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であるならば、Ｌ４は－Ｃ(ＲｃＲｃ)－、－Ｃ(＝Ｏ)または－Ｓ(Ｏ)１－２－であり、
Ｒｃは各場合水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または
一対のＲｃは、各々が結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル環を形成するか；
環Ｃはフェニル、５～６員ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ５－Ｃ１０)ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒｂは(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲン、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルおよびＣＮからなる群から独立して選択され；そして
ｂは０～３の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
さらにここに提供されるのは、式Ｉ
〔式中、
は、原子価により許容される任意の単結合または二重結合を示し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の各々はＣ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択されるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうち少なくとも２個かつ最大４個はＮであり；
Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＣ(＝Ｏ)－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｔ２は水素または場合により(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)チオアルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくは５～６員ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールの各々は場合により１～４個のＲＴで置換されており；
各ＲＴはＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)シアノアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、アミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
Ｌ１は結合または場合により１～３個のＲＬで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり；
Ｌ２は結合、－Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)０－２－または－ＮＨ－であり；
各ＲＬはハロゲン、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか；または同じまたは隣接炭素原子の一対のＲＬは、各々が結合している原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル環を形成し；
環Ａは(Ａ－１)、(Ａ－２)、(Ａ－３)、Ｃ６－Ｃ１０アリーレンおよび５～１０員ヘテロアリーレンからなる群から選択され；ここで、(Ａ－１)、(Ａ－２)および(Ａ－３)の各々は下に示す式を有し
そして、ここで、ｍｍはＬ２への結合点を表し、ｎｎはＬ３への結合点を表し；そして、ここで、Ｃ６－Ｃ１０アリーレンおよび５～１０員ヘテロアリーレンは各々場合により１～４個のＲＴで置換されており、
ｎ１は０、１または２であり；ｍ１およびｍ２は独立して０または１であり；
Ｗ１はＣＲＹ１またはＮであるが、ただし、Ｌ２が－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ(Ｈ)－であるとき、Ｗ１はＣＲＹ１であり；
Ｗ２はＣＲＹ２またはＮであるが、ただし、Ｌ３が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であるとき、Ｗ２はＣＲＹ２であり；
さらに、環Ａが(Ａ－１)でありかつｍ１およびｍ２の少なくとも一方が０であるならば、Ｗ１およびＷ２は同時にＮではなく；
Ｌｗは(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり；
ＲＹは各場合ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
ＲＹ１およびＲＹ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または
Ｗ１がＣＲＹ１であり；そしてＷ２がＣＲＹ２であるとき、ＲＹ１およびＲＹ２基は一体となって(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンを形成し、ここで、(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンのＣＨ２単位の１個は場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ(Ｃ１－３)アルキルからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されており；
Ｌ３は－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｃ(ＲａＲａ)－；－Ｎ(Ｈ)－；－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－；－Ｃ(＝Ｏ)－；および－Ｓ(Ｏ)１－２－からなる群から選択され、
Ｒａは各場合水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または
一対のＲａは、各々が結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル環を形成するか；または
Ｗ２がＣＲＹ２であり；かつＬ３が－Ｃ(ＲａＲａ)－であるとき、Ｒａの１個はＲＹ２と一体となってＷ２およびＬ３の間の二重結合を形成し、ここで、残りのＲａは水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキルからなる群から選択され；
環Ｂは(Ｂ－Ｉ)、(Ｂ－II)および(Ｂ－III)
からなる群から選択され；
ここで、ａａはＬ３への結合点を表し；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の各々はＣＲ１およびＮからなる群から独立して選択され；
Ｂ５およびＢ８の各々はＣおよびＮからなる群から選択されるが、ただし
Ｌ３が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－でありかつ環Ｂが(Ｂ－III)であるならば、Ｂ５はＣでありかつ
Ｌ４が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－でありかつ環Ｂが(Ｂ－III)であるならば、Ｂ８はＣであり；
Ｂ６、Ｂ７およびＢ９の各々はＯ、Ｓ、ＣＲ１、ＮＲＮおよびＮからなる群から独立して選択され、
(Ｂ－III)における各
は独立して単結合または二重結合であり、
ただし、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９の少なくとも1個はヘテロ原子から独立して選択され、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９の少なくとも１個はＣまたはＣＲ１であり、そしてＢ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９を含む環はヘテロアリールであり；
Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３およびＢ１４の各々はＣＲ１、ＣおよびＮからなる群から独立して選択され；
Ｂ１５およびＢ１６の各々は独立してＣまたはＮであり；
Ｂ１７およびＢ２０の各々は独立してＯ、Ｓ、Ｃ、ＣＲ１、ＮＲＮまたはＮであり；
Ｂ１８およびＢ１９の各々は独立してＯ、Ｓ、Ｃ、ＣＲ１、ＮＲＮ、Ｎであるかまたは存在せず、ただし、Ｂ１８およびＢ１９の一方のみが存在しないことが可能であり；
(Ｂ－IV)の
各
は独立して単結合または二重結合であり、
ただし
(Ｂ－IV)の６員環および５員環は両者とも芳香環であり、
Ｌ３が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であり、環Ｂが(Ｂ－IV)であるならば、Ｌ３に直接結合する環Ｂ環原子はＣでありかつ
Ｌ４が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であり、環Ｂが(Ｂ－IV)であるならば、Ｌ４に直接結合する環Ｂ環原子はＣであり；
各Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル；(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(３～５員ヘテロシクロアルキル)および－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され；
各Ｒ２およびＲ３は水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から独立して選択され；
各ＲＮは水素、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択され；
Ｌ４は－Ｃ(ＲｃＲｃ)－；－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｎ(Ｈ)－；－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－；－Ｃ(＝Ｏ)－；および－Ｓ(Ｏ)１－２－からなる群から選択され、
Ｌ５は結合；－Ｃ(ＲｃＲｃ)－；－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｎ(Ｈ)－；－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－；－Ｃ(＝Ｏ)－；および－Ｓ(Ｏ)１－２－からなる群から選択され、
ただし、Ｌ４が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であるならば、Ｌ５は結合、－Ｃ(ＲｃＲｃ)－、－Ｃ(＝Ｏ)または－Ｓ(Ｏ)１－２－であり、そして
ただし、Ｌ５が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であるならば、Ｌ４は－Ｃ(ＲｃＲｃ)－、－Ｃ(＝Ｏ)または－Ｓ(Ｏ)１－２－であり、
Ｒｃは各場合水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または
一対のＲｃは、各々が結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル環を形成するか；
環Ｃはフェニル、５～６員ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ５－Ｃ１０)ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒｂは(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲン、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルおよびＣＮからなる群から独立して選択され；そして
ｂは０～３の整数である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
ある実施態様において、Ｘ８はＣであり；そしてＸ５はＣである。
ある実施態様において、Ｘ３はＣである。
ある実施態様において、Ｘ２はＮである。
ある実施態様において、Ｘ４はＮである。
ある実施態様において、Ｘ２はＮであり；Ｘ３はＣであり；そしてＸ４はＮである。
ある実施態様において、Ｘ２はＮであり；Ｘ３はＣであり；Ｘ４はＮであり；Ｘ８はＣであり；そしてＸ５はＣである。
ある実施態様において、Ｘ７はＣＨである。
ある実施態様において、Ｘ１およびＸ６はＣＨである。ある実施態様において、Ｘ１はＮであり；そしてＸ６はＣＨである。ある実施態様において、Ｘ１はＣＨであり；そしてＸ６はＮである。
ある実施態様において、Ｘ８、Ｘ５およびＸ３はＣであり；Ｘ２およびＸ４はＮであり；Ｘ７はＣＨであり；そしてＸ１およびＸ６は独立してＣＨまたはＮである。
ある実施態様において、Ｘ８、Ｘ５およびＸ３はＣであり；Ｘ２およびＸ４はＮであり；Ｘ７はＣＨであり；そしてＸ１およびＸ６はＣＨである。
ある実施態様において、Ｘ８、Ｘ５およびＸ３はＣであり；Ｘ２およびＸ４はＮであり；Ｘ７はＣＨであり；Ｘ１はＮであり；そしてＸ６はＣＨである。
ある実施態様において、Ｘ８、Ｘ５およびＸ３はＣであり；Ｘ２およびＸ４はＮであり；Ｘ７はＣＨであり；Ｘ１はＣＨであり；そしてＸ６はＮである。
ある実施態様において、
部分は式
を有する。
ある実施態様において、
部分は式
を有する。
ある実施態様において、
部分は式
を有する。
ある実施態様において、Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＯＨである。
ある実施態様において、Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＮＨ２である。ある実施態様において、Ｔ１はＮＨＣ(＝Ｏ)－Ｃ１－Ｃ６アルキル(例えば、ＮＨＣ(＝Ｏ)－ＣＨ３)である。
ある実施態様において、Ｔ１はカルボン酸バイオアイソスターである。
ある実施態様において(Ｔ１がカルボン酸バイオアイソスターであるとき)、Ｔ１は、各々Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される２～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、場合により各々ヒドロキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～４個の置換基で置換されている。
ある実施態様において、Ｔ１は、場合によりヒドロキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されているテトラゾリルである。例えば、Ｔ１は
からなる群から選択される。
ある実施態様において、Ｔ１は、場合により(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびヒドロキシから独立して選択される１～２個の置換基で置換されているトリアゾリルまたはオキサジアゾリルである。例えば、Ｔ１は
である。
ある実施態様において、Ｔ１は各々Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を含む環(例えば、４～６員環、例えば、５員環)であり、ここで、環は１～２個のオキソで置換されており、そしてさらに場合により各々ヒドロキシ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されている。例えば、Ｔ１は
である。
ある実施態様において、Ｔ１は１～３個のヒドロキシで置換されているおよびさらに場合により１～１０個のフルオロで置換されている(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｔ１は１～３個のヒドロキシで置換されているおよびさらに１～１０個のフルオロで置換されている(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。例えば、Ｔ１は
である。
ある実施態様において、Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ４)アルキルである。例えば、Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)２Ｍｅである。
ある実施態様において、Ｔ１は次のものからなる群から選択される
ある実施態様において、Ｔ２は場合により(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)チオアルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールの各々は場合により１～４個のＲＴで置換されている。
ある実施態様において、Ｔ２は(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。
ある実施態様において、Ｔ２は(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。ある実施態様において、Ｔ２は３～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。ある実施態様において、Ｔ２は４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。ある実施態様において、Ｔ２はオキセタニルで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。ある実施態様において、Ｔ２は
である。ある実施態様において、
の立体中心は(Ｓ)－配置を有する。
ある実施態様において、Ｌ１はＣＨ２である。ある実施態様において、Ｌ１は結合である。
ある実施態様において、Ｌ２は結合である。
ある実施態様において、Ｌ１はＣＨ２；およびＬ２は結合である。
ある実施態様においてＬ１は結合であり；そしてＬ２は結合である。疑いを避けるため、Ｌ１は結合であり；そしてＬ２は結合、Ｘ３は環Ａへの直接結合である。
ある実施態様において、環Ａは
である。ある実施態様において、ｍ１は１である。ある実施態様において、ｍ２は１である。ある実施態様において、ｍ２は０である。ある実施態様において、Ｗ１はＮである。ある実施態様において、Ｗ１はＣＲＹ１である。ある実施態様において、Ｗ１はＣＨである。ある実施態様において、Ｗ２はＮである。ある実施態様において、Ｗ２はＣＲＹ２である。ある実施態様において、Ｗ２はＣＨである。ある実施態様において、ｎ１は０である。ある実施態様において、ｎ１は１である。ある実施態様において、ＲＹは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、ＲＹはメチルまどの(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。ある実施態様において、ＲＹはＷ１に対してオルトである。
ある実施態様において、環Ａは
である。ある実施態様において、Ｗ１はＮである。ある実施態様において、Ｗ１はＣＲＹ１である。ある実施態様において、Ｗ１はＣＨである。ある実施態様において、Ｗ２はＮである。ある実施態様において、Ｗ２はＣＲＹ２である。ある実施態様において、Ｗ２はＣＨである。ある実施態様において、ｎ１は０である。ある実施態様において、ｎ１は１である。ある実施態様において、ＲＹは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、ＲＹはメチルまどの(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。ある実施態様において、ＲＹはＷ１に対してオルトである。
ある実施態様において、環Ａは
である。前記実施態様の非限定的例として、環Ａは
であり得る。ある実施態様において、ｎ１は０である。ある実施態様において、ｎ１は１である。ある実施態様において、ＲＹは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、ＲＹはメチルまどの(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。
ある実施態様において、環Ａは
である。ある実施態様において、ｎ１は０である。ある実施態様において、ｎ１は１である。ある実施態様において、ＲＹは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、ＲＹはメチルまどの(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。
ある実施態様において、環Ａは
である。前記実施態様の非限定的例として、環Ａは
であり得る。ある実施態様において、ｎ１は０である。ある実施態様において、ｎ１は１である。ある実施態様において、ＲＹは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、ＲＹはメチルまどの(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。
ある実施態様において、環Ａは
である。前記実施態様の非限定的例として、環Ａは
であり得る。ある実施態様において、ｎ１は０である。ある実施態様において、ｎ１は１である。ある実施態様において、ＲＹは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、ＲＹはメチルまどの(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。
ある実施態様において、環Ａは
である。ある実施態様において、Ｗ１はＮ、ただし、Ｗ１およびＷ２は同時にＮではない。ある実施態様において、Ｗ１はＣＲＹ１である。ある実施態様において、Ｗ１はＣＨである。ある実施態様において、Ｗ２はＮ、ただし、Ｗ１およびＷ２は同時にＮではない。ある実施態様において、Ｗ２はＣＲＹ２である。ある実施態様において、Ｗ２はＣＨである。ある実施態様において、ｎ１は０である。ある実施態様において、ｎ１は１である。ある実施態様において、ＲＹは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、ＲＹはメチルまどの(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。ある実施態様において、ＲＹはＷ１に対してオルトである。
ある実施態様において、環Ａは
である。前記実施態様の非限定的例として、環Ａは
であり得る。ある実施態様において、ｎ１は０である。ある実施態様において、ｎ１は１である。ある実施態様において、ＲＹは(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである。ある実施態様において、ＲＹはメチルまどの(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。
ある実施態様において、環Ａは
である。ある実施態様において、ｍ１は０であり；そしてｍ２は０である。ある実施態様において、Ｗ１はＮである。ある実施態様において、Ｗ２はＣＲＹ２である。ある実施態様において、Ｗ２はＣＨである。
前記実施態様の非限定的例として、環Ａha
であり得る。
ある実施態様において、Ｌ３は－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｎ(Ｈ)－；および－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－からなる群から選択される。前記実施態様の非限定的例として、Ｌ３は－Ｏ－であり得る。
ある実施態様において、Ｌ３は－Ｃ(ＲａＲａ)－；Ｃ(＝Ｏ)；およびＳ(Ｏ)１－２からなる群から選択さる。前記実施態様の非限定的例として、Ｌ３はＣ(＝Ｏ)であり得る。他の非限定的例として、Ｌ３は－Ｃ(ＲａＲａ)－であり得る。
ある実施態様において、Ｌ３は－Ｃ(ＲａＲａ)－であり；そして各Ｒａは水素である。ある実施態様において、Ｌ３は－ＣＨ２－である。
ある実施態様において、環Ａは
であり；そしてＬ３は－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｎ(Ｈ)－および－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－からなる群から選択される。これら実施態様のいくつかにおいて、Ｌ３は－Ｏ－である。ある実施態様において、ＲＹ２は水素である。ある実施態様において、ｍ１は１である。ある実施態様において、ｍ２は１である。ある実施態様において、Ｗ１はＮである。ある実施態様において、Ｗ１はＣＲＹ１である。ある実施態様において、Ｗ１はＣＨである。ある実施態様において、ｎ１は０である。ある実施態様において、ｎ１は１であり；そしてＲＹは(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、例えば(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(例えば、メチル)である。ある実施態様において、ＲＹはＷ１に対してオルトである。
ある実施態様において、環Ａは
であり；そしてＬ３は－Ｃ(ＲａＲａ)－；Ｃ(＝Ｏ)；およびＳ(Ｏ)１－２からなる群から選択される。これら実施態様のいくつかにおいて、Ｌ３は－Ｃ(ＲａＲａ)－である。ある実施態様において、Ｌ３は－ＣＨ２－である。ある実施態様において、ＲＹ２は水素である。ある実施態様において、ｍ１は１である。ある実施態様において、ｍ２は１である。ある実施態様において、Ｗ１はＮである。ある実施態様において、Ｗ１はＣＲＹ１である。ある実施態様において、Ｗ１はＣＨである。ある実施態様において、ｎ１は０である。ある実施態様において、ｎ１は１であり；そしてＲＹは(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、例えば(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(例えば、メチル)である。ある実施態様において、ＲＹはＷ１に対してオルトである。
ある実施態様において環Ａが
であるとき、Ｌ３は－Ｃ(ＲａＲａ)－であり、ここで、Ｒａの１個がＲＹ２と一体となって二重結合を形成し；そして他方のＲａは水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキルからなる群から選択される。例えば、他方のＲａは水素であり得る。ある実施態様において、ｍ１は１である。ある実施態様において、ｍ２は１である。ある実施態様において、Ｗ１はＮである。ある実施態様において、Ｗ１はＣＲＹ１である。ある実施態様において、Ｗ１はＣＨである。ある実施態様において、ｎ１は０である。ある実施態様において、ｎ１は１であり；そしてＲＹは(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、例えば(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(例えば、メチル)である。ある実施態様において、ＲＹはＷ１に対してオルトである。
ある実施態様において、環Ａは
であり；そしてＬ３は－Ｃ(ＲａＲａ)－；Ｃ(＝Ｏ)；およびＳ(Ｏ)１－２からなる群から選択される。これら実施態様のいくつかにおいて、Ｌ３はＣ(＝Ｏ)である。ある実施態様において、ｍ１は１である。ある実施態様において、ｍ２は１である。ある実施態様において、Ｗ１はＮである。ある実施態様において、Ｗ１はＣＲＹ１である。ある実施態様において、Ｗ１はＣＨである。ある実施態様において、ｎ１は０である。ある実施態様において、ｎ１は１であり；そしてＲＹは(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、例えば(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(例えば、メチル)である。ある実施態様において、ＲＹはＷ１に対してオルトである。
ある実施態様において、環Ａは
であり；そしてＬ３は－Ｏ－である。ある実施態様において、ＲＹ２はＨである。ある実施態様において、ｎ１は０である。ある実施態様において、ｎ１は１であり；そしてＲＹは(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、例えば(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(例えば、メチル)である。
ある実施態様において、環Ａは
であり；そしてＬ３は－Ｃ(ＲａＲａ)－である。ある実施態様において、Ｌ３は－ＣＨ２－である。ある実施態様において、ＲＹ２はＨである。ある実施態様において、ｎ１は０である。ある実施態様において、ｎ１は１であり；そしてＲＹは(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、例えば(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(例えば、メチル)である。
ある実施態様において、環Ａは
であり；そしてＬ３はＣ(＝Ｏ)である。ある実施態様において、ＲＹ１は水素である。ある実施態様において、ｎ１は０である。ある実施態様において、ｎ１は１であり；そしてＲＹは(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、例えば(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(例えば、メチル)である。
ある実施態様において、環Ａは
であり；そしてＬ３はＣ(＝Ｏ)である。ある実施態様において、ｎ１は０である。ある実施態様において、ｎ１は１であり；そしてＲＹは(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、例えば(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(例えば、メチル)である。
ある実施態様において、環ＡはＣ６－Ｃ１０アリーレン、例えば、フェニレンである。
ある実施態様において、Ｂ２はＮである。ある実施態様において、Ｂ２はＣＲ１である。例えば、Ｂ２はＣＨであり得る。
ある実施態様において、Ｂ１はＮである。ある実施態様において、Ｂ１はＣＲ１である。例えば、Ｂ１はＣＨであり得る。他の非限定的例として、Ｂ１はＣＦなどのＣ－ハロゲンであり得る。
ある実施態様において、Ｂ４はＣＲ１である。例えば、Ｂ４はＣＨであり得る。
ある実施態様において、Ｂ３はＮである。ある実施態様において、Ｂ３はＣＲ１である。例えば、Ｂ３はＣＨであり得る。
ある実施態様において、Ｂ２はＮであり；そしてＢ１、Ｂ３およびＢ４は独立してＣＲ１である。これら実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１、Ｂ３およびＢ４はＣＨである。ある実施態様において、Ｂ１はＣ－ハロゲンであり；そしてＢ３およびＢ４はＣＨである。
ある実施態様において、Ｂ２はＮであり；Ｂ１はＮであり；そしてＢ３およびＢ４は独立してＣＲ１である。これら実施態様のいくつかにおいて、Ｂ３およびＢ４はＣＨである。
ある実施態様において、Ｂ２はＮであり；Ｂ３はＮであり；そしてＢ１およびＢ４は独立してＣＲ１である。これら実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１およびＢ４はＣＨである。
ある実施態様において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は独立してＣＲ１である。これら実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１はＣＨまたはＣ－ハロゲンであり；そしてＢ２、Ｂ３およびＢ４はＣＨである。
ある実施態様において、環Ｂは
である。ある実施態様において、Ｂ２はＮである。ある実施態様において、Ｂ２はＣＲ１である。例えば、Ｂ２はＣＨであり得る。ある実施態様において、Ｂ１はＮである。ある実施態様において、Ｂ１はＣＲ１である。例えば、Ｂ１はＣＨであり得る。他の非限定的例として、Ｂ１はＣＦなどのＣ－ハロゲンであり得る。ある実施態様において、Ｂ４はＣＲ１である。例えば、Ｂ４はＣＨであり得る。ある実施態様において、Ｂ３はＮである。ある実施態様において、Ｂ３はＣＲ１である。例えば、Ｂ３はＣＨであり得る。
ある実施態様において、環Ｂは
であり；Ｂ２はＮであり；そしてＢ１、Ｂ３およびＢ４は独立してＣＲ１である。これら実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１、Ｂ３およびＢ４はＣＨである。ある実施態様において、Ｂ１はＣ－ハロゲンであり；そしてＢ３およびＢ４はＣＨである。
ある実施態様において、環Ｂは
であり；Ｂ２はＮであり；Ｂ１はＮであり；そしてＢ３およびＢ４は独立してＣＲ１である。これら実施態様のいくつかにおいて、Ｂ３およびＢ４はＣＨである。
ある実施態様において、環Ｂは
であり；Ｂ２はＮであり；Ｂ３はＮであり；そしてＢ１およびＢ４は独立してＣＲ１である。これら実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１およびＢ４はＣＨである。
ある実施態様において、環Ｂは
であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は独立してＣＲ１である。これら実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１はＣＨまたはＣ－ハロゲンであり；そしてＢ２、Ｂ３およびＢ４はＣＨである。
ある実施態様において、環Ｂは
である。ある実施態様において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は独立してＣＲ１である。これら実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４はＣＨである。
ある実施態様において、環Ｂは
である。
ある実施態様において、Ｂ９はＮである。ある実施態様において、Ｂ９はＳである。ある実施態様において、Ｂ８はＣである。ある実施態様において、Ｂ８はＮである。ある実施態様において、Ｂ５はＣである。
ある実施態様において、環Ｂは
である。前記実施態様の非限定的例として、環Ｂは
であり得る。例えば、環Ｂは
であり得て、ここで、Ｒ１ａは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。
ある実施態様において、環Ｂは
である。例えば、環Ｂは
であり得る。他の非限定的例として、環Ｂは
であり得る。
ある実施態様において、環Ｂは
を有する。
ある実施態様において、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３およびＢ１４の１個はＣであり、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３およびＢ１４の残り３個はＮおよびＣＲ１から独立して選択される。
ある実施態様において、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３およびＢ１４の１個はＣであり、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３およびＢ１４の残り３個は各々ＣＲ１(例えば、ＣＨまたはＣＦ)から独立して選択される。
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１１またはＢ１４はＣである。
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１１またはＢ１４は環Ｂの環Ａへの結合点である。
他の実施態様において、Ｂ１２またはＢ１３はＣである。
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１２またはＢ１３は環Ｂの環Ｃへの結合点である。
ある実施態様において、Ｂ１５およびＢ１６の各々はＣである。他の実施態様において、Ｂ１５およびＢ１６の一方はＣであり、他方はＮである。
ある実施態様において、Ｂ１８およびＢ１９の一方は存在しない。
ある実施態様において、Ｂ１７、Ｂ１８またはＢ１９およびＢ２０の１～２個はＯ、Ｓ、ＮＲＮおよびＮからなる群から選択され；そしてその他は独立してＣまたはＣＲ１である。
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１７またはＢ２０はＮまたはＣである。
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１７またはＢ２０は環Ｂの環Ａへの結合点である。
他の実施態様において、Ｂ１８またはＢ１９はＮまたはＣである。
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１８またはＢ１９は環Ｂの環Ｃへの結合点である。
ある実施態様において、Ｂ１１またはＢ１４はＣであり、環Ｂの環Ａへの結合点であり；そしてＢ１８またはＢ１９はＣまたはＮであり、環Ｂの環Ｃへの結合点である。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１８またはＢ１９の一方は存在しない。
ある実施態様において、Ｂ１１はＣであり、環Ｂの環Ａへの結合点であり；そしてＢ１８はＣまたはＮであり、環Ｂの環Ｃへの結合点である。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１９は存在しない。
ある実施態様において、Ｂ１４はＣであり、環Ｂの環Ａへの結合点であり；そしてＢ１９はＣまたはＮであり、環Ｂの環Ｃへの結合点である。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１８は存在しない。
ある実施態様において、Ｂ１２またはＢ１３はＣであり、環Ｂの環Ｃへの結合点であり；そしてＢ１７またはＢ２０はＣまたはＮであり、環Ｂの環Ａへの結合点である。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１８またはＢ１９の一方は存在しない。
ある実施態様において、Ｂ１２はＣであり、環Ｂの環Ｃへの結合点であり；そしてＢ１７はＣまたはＮであり、環Ｂの環Ａへの結合点である。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１８またはＢ１９の一方は存在しない。
ある実施態様において、Ｂ１３はＣであり、環Ｂの環Ｃへの結合点であり；そしてＢ２０はＣまたはＮであり、環Ｂの環Ａへの結合点である。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｂ１８またはＢ１９の一方は存在しない。
ある実施態様において、環Ｂは式Ｂ－IVａ
〔式中、
Ｂ１４はＣＲ１(例えば、ＣＨまたはＣＦ)またはＮであり；
Ｂ１６はＮまたはＣ(例えば、Ｃ)であり；
Ｂ１７はＣＲ１(例えば、ＣＨ)、Ｎ、ＳまたはＯ(例えば、ＮまたはＯ)であり；
Ｂ１８はＮまたはＣであり；そして
Ｂ２０はＣＲ１(例えば、ＣＨ)、Ｎ、ＳまたはＯ(例えば、Ｎ、ＳまたはＣＨ)である。〕
を有する。
ある実施態様において、環Ｂは式Ｂ－IVｂ
〔式中、
Ｂ１１はＣＲ１(例えば、ＣＨ)またはＮであり；
Ｂ１７はＮまたはＣであり；
Ｂ１８はＣＲ１(例えば、ＣＨ)またはＮであり；そして
Ｂ２０はＣＲ１(例えば、ＣＨ)、Ｎ、ＳまたはＯ(例えば、Ｎ、ＳまたはＣＨ)である。〕
を有する。
式(Ｂ－IV)を有する環Ｂの非限定的例は
を含む。
ある実施態様において、Ｌ４は－Ｏ－である。
ある実施態様において、Ｌ４は－Ｃ(ＲｃＲｃ)－である。ある実施態様において、各Ｒｃは水素である。ある実施態様において、各Ｒｃはハロゲンである。例えば、各Ｒｃは－Ｆであり得る。ある実施態様において、１個のＲｃは水素であり；そして他方のＲｃは(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。ある実施態様において、一対のＲｃは、各々が結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル環を形成する。例えば、一対のＲｃは、各々が結合する炭素原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)環を形成し得る。
ある実施態様において、Ｌ４は－ＣＨ２－である。ある実施態様において、Ｌ４は－ＣＦ２－、－ＣＨ(Ｍｅ)－または
である。
ある実施態様において、Ｌ５は結合である。
ある実施態様において、Ｌ４は－Ｏ－であり；そしてＬ５は結合である。
ある実施態様において、Ｌ４は－Ｃ(ＲｃＲｃ)－であり；そしてＬ５は結合である。ある実施態様において、Ｌ４は－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ(Ｍｅ)－および
からなる群から選択され；そしてＬ５は結合である。
ある実施態様において、環Ｃはフェニル、５～６員ヘテロアリールおよび５～１０員ビシクロヘテロアリールからなる群から選択される。ある実施態様において、ｂは１～３である。例えば、ｂは２であり得る。他の非限定的例として、ｂは１であり得る。ある実施態様において、ｂは０である。
ある実施態様において、環Ｃはフェニルである。ある実施態様において、ｂは１～３である。例えば、ｂは２であり得る。他の非限定的例として、ｂは１であり得る。ある実施態様において、ｂは０である。
ある実施態様において、環Ｃはフェニルであり；そしてｂは２である。ある実施態様において、
は
である。
ある実施態様において、環Ｃはフェニルであり；そしてｂは１である。ある実施態様において、
は
である。ある実施態様において、
である。
ある実施態様において、環Ｃはフェニルであり；そしてｂは０である。
ある実施態様において、環Ｃはピリジルである。ある実施態様において、ｂは１～３である。例えば、ｂは２であり得る。他の非限定的例として、ｂは１であり得る。ある実施態様において、ｂは０である。
ある実施態様において、環Ｃはピリジルであり；そしてｂは１である。ある実施態様において、
は
である。
ある実施態様において、Ｒｂは各場合(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、ハロゲンおよびＣＮからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、Ｒｂは各場合－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３およびＣＮからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、Ｒｂは各場合－Ｆ、－Ｃｌおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される。
ある実施態様において、化合物は式(Ｉ－Ａ)
〔式中、
Ｌ３は－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｎ(Ｈ)－および－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－からなる群から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ－Ａ)のある実施態様において、Ｌ３は－Ｏ－である。
ある実施態様において、化合物は式(Ｉ－Ｂ)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ－Ｂ)のある実施態様において、各Ｒａは水素である。
式(Ｉ－Ｂ)のある実施態様において、Ｒａの１個がＲＹ２と一体となって二重結合を形成し；そして他方のＲａは水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキルからなる群から選択される。ある実施態様において、他方のＲａは水素である。
式(Ｉ－Ａ)または(Ｉ－Ｂ)のある実施態様において、Ｂ２はＮであり；そしてＢ１、Ｂ３およびＢ４は独立してＣＲ１である。ある実施態様において、Ｂ１はＣＨまたはＣ－ハロゲンであり；そしてＢ３およびＢ４はＣＨである。
式(Ｉ－Ａ)または(Ｉ－Ｂ)のある実施態様において、Ｂ２はＮであり；Ｂ１はＮであり；そしてＢ３およびＢ４は独立してＣＲ１である。ある実施態様において、Ｂ３およびＢ４はＣＨである。
式(Ｉ－Ａ)または(Ｉ－Ｂ)のある実施態様において、Ｂ２はＮであり；Ｂ３はＮであり；そしてＢ１およびＢ４は独立してＣＲ１である。ある実施態様において、Ｂ１およびＢ４はＣＨである。
式(Ｉ－Ａ)または(Ｉ－Ｂ)のある実施態様において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は独立してＣＨなどのＣＲ１である。
ある実施態様において、化合物は式(Ｉ－Ｃ)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｂ９はＮである。
式(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｂ５はＣであり；そしてＢ８はＣである。式(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｂ５はＣであり；そしてＢ８はＮである。
式(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｂ５～Ｂ９を含む環は
である。
式(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｂ５～Ｂ９を含む環は
である。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｗ１はＣＲＹ１である。例えば、Ｗ１はＣＨであり得る。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｗ１はＮである。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、ｎ１は０である。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、ｎ１は１である。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、ＲＹはＷ１に対してオルトである。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、ＲＹはメチルまどの(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｌ４は－Ｏ－である。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｌ４は－Ｃ(ＲｃＲｃ)－である。例えば、Ｌ４は－ＣＨ２－であり得る。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｌ４は－Ｃ(ＲｃＲｃ)－であり；そしてＲｃの一方または両方は水素以外である。前記実施態様の非限定的例として、Ｌ４は－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ(Ｍｅ)－および
からなる群から選択される。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｘ８、Ｘ５およびＸ３はＣであり；Ｘ２およびＸ４はＮであり；Ｘ７はＣＨであり；そしてＸ１およびＸ６は独立してＣＨまたはＮである。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｘ８、Ｘ５およびＸ３はＣであり；Ｘ２およびＸ４はＮであり；Ｘ７はＣＨであり；Ｘ１はＮであり；そしてＸ６はＣＨである。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｘ８、Ｘ５およびＸ３はＣであり；Ｘ２およびＸ４はＮであり；Ｘ７はＣＨであり；Ｘ１はＣＨであり；そしてＸ６はＣＨである。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＯＨである。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｔ２は４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｔ２はオキセタニルで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｔ２は
である。ある実施態様において、Ｔ２の立体中心は(Ｓ)－配置を有する。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、
は
である。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、
は
である。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、
は
である。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、
は
である。
式(Ｉ－Ａ)、(Ｉ－Ｂ)または(Ｉ－Ｃ)のある実施態様において、Ｒｂは各場合(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、ハロゲンおよびＣＮからなる群から独立して選択される。前記実施態様の非限定的例として、Ｒｂは各場合－Ｆ、－ＣｌおよびＣＮからなる群から独立して選択され得る。
ある実施態様において、化合物は表Ｃ１における化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から独立して選択される。
ある実施態様において、化合物は表Ｃ２における化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
式Ｉの化合物には、その薬学的に許容される塩が含まれる。さらに、式Ｉの化合物には、式Ｉの化合物を調製しおよび／または精製しおよび／または式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体化合物として有用であり得る、必ずしも薬学的に許容される塩ではないこのような化合物の他の塩も含まれる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の非限定的な例には、トリフルオロ酢酸塩が含まれる。
さらに、式Ｉの化合物またはそれらの塩は、溶媒和物の形態で単離されてもよく、よって、このような溶媒和物の何れもが本発明の範囲内に含まれるものと理解される。例えば、式Ｉの化合物およびその塩は、溶媒和されていない形態および薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノールなどで溶媒和された形態で存在することができる。
医薬組成物および投与
医薬品として用いられるとき、式Ｉの化合物(その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む)は、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法で調製することができ、局所または全身治療が望ましいかどうかおよび処置されるべき領域に応じて様々な経路によって投与することができる。投与は、局所(経皮、表皮、眼、ならびに鼻腔内、膣および直腸を含む粘膜への送達を含む)、肺(例えば、散剤またはエアロゾルの吸入または吹送法(ネブライザーを含む)；気管内または鼻腔内)、経口または非経腸であり得る。経口投与には、１日１回または１日２回(ＢＩＤ)投与のために製剤化された製剤が含まれ得る。非経腸投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内注射または注入；あるいは脳内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が含まれる。非経腸投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよく、または、例えば、持続型の灌流ポンプによってもよい。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体および散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、充填剤などが、必要とされるかまたは望まれ得る。
活性成分として、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１つ以上の薬学的に許容される添加物(担体)と組み合わせて含む医薬組成物もまた、ここで提供される。例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて調製された医薬組成物である。ある実施態様において、組成物は、局所投与に適切である。ここで提供される組成物を調製する際、活性成分は、典型的に、添加物と混合され、添加物によって希釈されまたは例えば、カプセル、小袋、紙または他の容器の形態でこのような担体内に包まれる。添加物が希釈剤として供されるとき、活性成分の媒体、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体物質であり得る。よって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カシュ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中で)、軟膏剤(例えば、１０重量％の活性の化合物を含む)、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液および無菌包装散剤の形態であり得る。ある実施態様において、組成物は、経口投与のために製剤化される。ある実施態様において、組成物は、固形経口製剤である。ある実施態様において、組成物は、錠剤またはカプセルとして製剤化される。
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容される添加物とともに含む医薬組成物がここでさらに提供される。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、活性成分として含む医薬組成物は、従来の医薬配合技術に従って、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を医薬担体と密接に混合することによって調製することができる。担体は、所望される投与経路(例えば、経口、非経腸)に応じて広範囲で様々な形態であり得る。ある実施態様において、組成物は、固形経口組成物である。
適切な薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Associationおよびthe Pharmaceutical Society of Great Britainにより出版)で見出すことができる。
医薬組成物を製剤化するための方法は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.などの多くの刊行物に記載されている。
ある実施態様において、化合物または医薬組成物は、１つ以上の従来の医薬添加物と組み合わせて投与することができる。薬学的に許容される添加物として、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達システム(ＳＥＤＤＳ)、例えば、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸、医薬製剤で用いられる界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、ポロクサマーまたは他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝液物質、例えば、リン酸塩、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解液、例えば、プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマーおよび羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン、例えば、α－、βおよびγ－シクロデキストリンまたは化学修飾された誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン(２－および３－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含む)または他の可溶化された誘導体はまた、ここに記載の化合物の送達を高めるために用いることができる。ここに記載の化学物質を、０.００５％～１００％の範囲で非毒性添加物から構成されるバランスをとりながら含む組成物の製剤が調製され得る。意図されている組成物は、ここで提供される化合物を０.００１％～１００％、１の実施態様において、０.１～９５％、別の実施態様において、７５～８５％、さらなる実施態様において、２０～８０％で含んでいてもよい。このような製剤を調製するための実際の方法は、公知であるか、当業者にとって明らかであり、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照のこと。
ある実施態様において、ここに記載される化合物および医薬組成物またはその医薬組成物は、何れかの許容される投与経路によりこれを必要とする患者に投与することができる。許容可能な投与経路として、限定されないが、バッカル、皮膚、子宮頸管内、洞内、気管内、腸内、硬膜外、間質内、腹部内、動脈内、気管支内、嚢内、脳内、大槽内、冠内、皮内、分泌管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、気道内、髄腔内、滑膜内、精巣内、くも膜下腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻(例えば、鼻腔内)、鼻腔胃、経口、非経腸、経皮、硬膜周囲、直腸、呼吸器(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道および膣が挙げられる。ある実施太陽において、好ましい投与経路は非経腸(例えば、腫瘍内)である。
ある実施態様において、ここに記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)またはその医薬組成物は、非経腸投与のために製剤化し、例えば、動脈内、胸骨内、脳内、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内経路による注射のために製剤化することができる。例えば、このような組成物は、注射可能な液体溶剤または懸濁液の何れかとして調製することができ；射前に液体を加えることにより溶剤または懸濁液を調製するための使用に適切な固形形態もまた調製することができ；ならびに製剤は乳化されていてもよい。このような製剤の調製は、本開示を考慮して当業者に公知である。ある実施態様において、装置が非経腸投与のために用いられる。例えば、このような装置として、ニードルインジェクター、マイクロニードルインジェクター、ニードルフリーインジェクターおよび注入技術が挙げられ得る。
ある実施態様において、注射のために適する医薬形態には、無菌水溶液または分散剤；ゴマ油、落花生油またはプロピレングリコール溶液を含む製剤；および無菌注射溶剤または分散剤の即時調製のための無菌散剤が挙げられる。ある実施態様において、形態は、滅菌され、容易に注射され得る程度まで流動性を有している必要がある。ある実施態様において、形態は、製造および保存の条件下で安定である必要であり、微生物、例えば、細菌および真菌などの混入作用に対して保存されなくてはならない。
ある実施態様において、担体はまた、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)、これらの適する混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。ある実施態様において、適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散時に必要とされる粒径の維持、ならびに界面活性剤の使用によって保つことができる。ある実施態様において、微生物の作用は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって防止することができる。ある実施態様において、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムが含まれる。ある実施態様において、注射組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中の使用によって達成することができる。
ある実施態様において、無菌注射溶液は、適切な溶媒中の必要とされる量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を、上記に列挙される様々な他の成分に取り込み、必要に応じて、続いて滅菌濾過することによって調製される。ある実施態様において、分散剤は、様々な滅菌された活性成分を、基本的な分散媒体を含む無菌媒体および上記に列挙されるものからの必要とされる他の成分に取り込むことによって調製される。ある実施態様において、無菌散剤は、無菌注射溶液の調製のために用いられる。ある実施態様において、調製方法は、前に滅菌濾過した溶液からの活性成分およびさらなる所望される成分の粉末を得るための真空乾燥および凍結乾燥技術である。
ある実施態様において、ゲル、クリーム、かん腸剤または直腸坐剤として直腸組成物で用いることができる薬理学的に許容される添加物には、限定されないが、ココアバターグリセリド、合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧ(例えば、ＰＥＧ軟膏剤)、グリセリン、グリセリンゼラチン、水素化植物油、ポロクサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物、ヴァセリン、無水ラノリン、鮫肝油、サッカリン酸ナトリウム、メントール、スイートアーモンドオイル、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、アノキシドＳＢＮ(anoxid SBN)、バニラエッセンシャルオイル)、エアロゾル、フェノキシエタノール中のパラベン、ｐ－オキソ安息香酸メチルナトリウム、ｐ－オキシ安息香酸プロピルナトリウム、ジエチルアミン、カルボマー、カーボポール、オキシ安息香酸メチル、マクロゴール セトステアリルエーテル、ココイル カプリロカプレート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、液体パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ－メタ重亜硫酸、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子抽出物、メチルスルホニルメタン(ＭＳＭ)、乳酸、グリシン、ビタミン、例えば、ビタミンＡおよびＥならびに酢酸カリウムのうちの何れか１つ以上が挙げられる。
ある実施態様において、坐剤は、ここに記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)あるいは医薬組成物を、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ、直腸で融解し、活性化合物を放出する適切な非刺激性添加物または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することができる。ある実施態様において、直腸投与のための組成物は、かん腸剤の形態である。
ある実施態様において、ここに記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)またはその医薬組成物は、経口投与による消化管またはＧＩ管への局所送達のために製剤化される(例えば、固体または液体製剤)。
ある実施態様において、経口投与のための固体製剤には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。ある実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、１つ以上の薬学的に許容される添加物、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムならびに／あるいは：ａ)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアカシア、ｃ)湿潤剤、例えば、グリセロール、ｄ)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸および炭酸ナトリウム、ｅ)溶解遅延剤(solution retarding agent)、例えば、パラフィン、ｆ)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と混合される。例えば、カプセル剤、錠剤および丸剤のとき、製剤はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。ある実施態様において、同様のタイプの固形組成物は、軟および硬ゼラチンカプセル剤中に、例えば、ラクトースまたは乳糖などの添加物ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを充填剤として用いてもよい。
ある実施態様において、医薬組成物は、丸剤または錠剤などの単位製剤の形態であり、それゆえ組成物は、本明細書で提供される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)とともに、希釈剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸二カルシウムなど；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などを含んでいてもよい。ある実施態様において、別の固形製剤、粉末、丸剤(marume)溶液または懸濁液(例えば、炭酸プロピレン、植物油、ＰＥＧ、ポロクサマー１２４またはトリグリセリド中)は、カプセル(ゼラチンまたはセルロース系カプセル)中でカプセル化される。ある実施態様において、１つ以上のここに供される化合物および医薬組成物またはさらなる活性薬剤が物理的に分離されている単位製剤、例えば、顆粒剤カプセル剤と顆粒剤(またはカプセル中の錠剤)の各薬剤；二層錠；２コンパートメントゲルカプセル(two-compartment gel cap)などもまた包含される。ある実施態様において、腸溶性または徐放性経口製剤もまた含まれる。
ある実施態様において、他の生理学的に許容される化合物は、微生物の増殖または作用を防止するために特に有用である湿潤剤、乳化剤、分散剤または保存剤が含まれ得る。例えば、様々な保存剤が周知であり、例えば、フェノールおよびアスコルビン酸が含まれる。
ある実施態様において、添加物は、無菌であり、一般に、望ましくない物質を含まない。例えば、これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術により滅菌され得る。錠剤およびカプセル剤などの様々な経口製剤添加物のためのある実施態様において、滅菌は要求されない。例えば、米国薬局方／National Formulary(ＵＳＰ／ＮＦ)標準品が十分であり得る。
ある実施態様において、ここに記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)あるいはその医薬組成物は、点眼のために製剤化される。ある実施態様において、点眼組成物には、下記に限定されないが、下記：ビスコーゲン(例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール)；安定剤(例えば、プルロニック(トリブロックコポリマー)、シクロデキストリン)；保存剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、ＥＴＤＡ、ＳｏｆＺｉａ(ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトールおよび塩化亜鉛；Alcon Laboratories, Inc.)、Ｐｕｒｉｔｅ(安定化オキシロロ錯体；Allergan, Inc.))の何れかのうちの１つ以上が含まれ得る。
ある実施態様において、ここに記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)あるいはその医薬組成物は、皮膚または粘膜への局所投与(例えば、皮膚または経皮で)のために製剤化される。ある実施態様において、局所組成物は、軟膏剤およびクリームを含み得る。ある実施態様において、軟膏剤は、典型的に、ワセリンまたは他の石油誘導体を基にした半固形調製物である。ある実施態様において、選択された活性薬剤を含むクリームは、典型的に、粘稠性液体または半固形乳濁液であり、多くのとき、水中油型または油中水型の何れかである。例えば、クリーム基剤は、典型的に、水洗性であり、油相、乳化剤および水相を含む。例えば、油相はまた、「内部」相とも呼ばれ、一般に、ワセリンおよび脂肪アルコール、例えば、セチルまたはステアリルアルコールから構成され、水相は、通常、必ずしも必要なことではないが、油相の容量より多く、一般に、湿潤剤を含む。ある実施態様において、クリーム製剤中の乳化剤は、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。ある実施態様において、他の担体または媒体と同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性および非感作性である必要がある。
前記実施態様の何れかにおいて、ここに記載される医薬組成物は、下記：脂質、二重内部層架橋多重層媒体(interbilayer crosslinked multilamellar vesicle)、生分解性ポリ(Ｄ,Ｌ－乳酸－コ－グリコール酸)[ＰＬＧＡ]系またはポリ無水物系ナノ粒子またはミクロ粒子およびナノ多孔性粒子支持脂質二層のうちの１つ以上を含み得る。
ある実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)の投与量は、限定されないが、患者のタイプ、年齢、体重、性別、医学的状態、患者の医学的状態の重症度、投与経路および化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の活性を含む多くの因子に基づいて決定される。ある実施態様において、特定の状況のための適正な用量は、医薬分野の当業者によって決定することができる。ある実施態様において、合計の１日用量は、分割され、１日を通して分けて投与されるかまたは持続送達を供する手法により投与されてもよい。
ある実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、約０.０１～約１０００mgの用量で投与される。例えば、約０.１～約３０mg、約１０～約８０mg、約０.５～約１５mg、約５０mg～約２００mg、約１００mg～約３００mg、約２００～約４００mg、約３００mg～約５００mg、約４００mg～約６００mg、約５００mg～約８００mg、約６００mg～約９００mgまたは約７００mg～約１０００mgである。ある実施態様において、用量は、治療有効量である。
ある実施態様において、ここに記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、約０.０００２mg／Kg～約１００mg／Kg(例えば、約０.０００２mg／Kg～約５０mg／Kg；約０.０００２mg／Kg～約２５mg／Kg；約０.０００２mg／Kg～約１０mg／Kg；約０.０００２mg／Kg～約５mg／Kg；約０.０００２mg／Kg～約１mg／Kg；約０.０００２mg／Kg～約０.５mg／Kg；約０.０００２mg／Kg～約０.１mg／Kg；約０.００１mg／Kg～約５０mg／Kg；約０.００１mg／Kg～約２５mg／Kg；約０.００１mg／Kg～約１０mg／Kg；約０.００１mg／Kg～約５mg／Kg；約０.００１mg／Kg～約１mg／Kg；約０.００１mg／Kg～約０.５mg／Kg；約０.００１mg／Kg～約０.１mg／Kg；約０.０１mg／Kg～約５０mg／Kg；約０.０１mg／Kg～約２５mg／Kg；約０.０１mg／Kg～約１０mg／Kg；約０.０１mg／Kg～約５mg／Kg；約０.０１mg／Kg～約１mg／Kg；約０.０１mg／Kg～約０.５mg／Kg；約０.０１mg／Kg～約０.１mg／Kg；約０.１mg／Kg～約５０mg／Kg；約０.１mg／Kg～約２５mg／Kg；約０.１mg／Kg～約１０mg／Kg；約０.１mg／Kg～約５mg／Kg；約０.１mg／Kg～約１mg／Kg；約０.１mg／Kg～約０.５mg／Kg)の投与量で投与される。ある実施態様において、ここに記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、約１００mg／Kgの投与量として投与される。
ある実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)の前記投与量は、１日を基礎として(例えば、単一用量または２回以上の分割用量として)または１日を基礎とせず(例えば、１日毎、２日毎、３日毎、１週間に１回、１週間に２回、２週間に１回、１ヶ月に１回)投与することができる。
ある実施態様において、ここに記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)の投与期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間以上である。ある実施態様において、投与が中止される期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間以上である。ある実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、患者に一定期間投与され、続いて式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)の投与が中止される分離期間がある。ある実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、第１の期間投与され、続いて第１の期間後の第２の期間があり、第２の期間中投与が中止され、次に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)の投与が開始される第３の期間があり、次いで投与が中止される第３の期間後の第４の期間がある。例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)投与期間、続いて投与が停止される期間は、所定期間または定められていない期間繰り返される。ある実施態様において、投与期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間以上である。ある実施態様において、投与が中止される期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間以上である。
ある実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、１日１回以上(例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回または毎日１回の用量)患者に経口投与される。
ある実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、１日１回以上(例えば、１日１～４回、１日２回、１日３回、１日４回または毎日１回の用量)患者に非経腸投与される。
ある実施態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、１週間に１回患者に非経腸投与される。
処置方法
ある実施態様において、本開示は、ＧＬＰ－１Ｒの調節(例えば、阻害されもしくは障害されおよび／または増加されもしくは所望されないＧＬＰ－１Ｒ)が、疾患、障害または状態の根底にある病態および／または症状および／または進行の処置に有益である疾患、障害または状態を有する患者(例えば、ヒト)の処置方法を特徴とする。ある実施態様において、ここに記載の方法は、ここに記載の状態のうちの何れか１つ以上に関連し、併存しまたは続発する１つ以上の状態を含むかまたはさらに含み得る。
ＧＬＰ－１関連疾患、障害または状態の処置方法であって、有効量のここに開示される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)あるいは医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法がここで提供される。
ある実施態様において、疾患、障害または状態は、限定されないが、１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、特発性１型糖尿病(１ｂ型)、若年発症非定型糖尿病(ＹＯＡＤ)、若年発症成人型糖尿病(ＭＯＤＹ)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)、肥満、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖渇望、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、栄養障害関連糖尿病、妊娠糖尿病、腎疾患、脂肪細胞機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、心血管疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈性疾患、卒中、出血性卒中、虚血性卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、外傷性脳傷害、末梢血管疾患、内皮機能不全、血管コンプライアンス障害、血管再狭窄、血栓症、高血圧、肺高血圧、血管形成術後再狭窄、間欠性跛行、高血糖、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、アルコール使用障害、慢性腎不全、メタボリック症候群、症候群Ｘ、禁煙、月経前緊張症、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、関節炎、骨粗鬆症、耽溺の処置、コカイン依存、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、原発性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、短腸症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症および多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)を含む。
ある実施態様において、疾患、障害または状態は、限定されないが、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖渇望、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、妊娠糖尿病、腎疾患、脂肪細胞機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、心血管疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈性疾患、卒中、出血性卒中、虚血性卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、高血糖、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、アルコール使用障害、慢性腎不全、メタボリック症候群、症候群Ｘ、禁煙、月経前緊張症、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、原発性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、短腸症候群、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)またはこれらの何れかの組み合わせを含む。
ある実施態様において、疾患、障害または状態は、限定されないが、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖渇望、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、妊娠糖尿病、脂肪細胞機能不全、内臓脂肪蓄積、心筋梗塞、末梢動脈性疾患、卒中、一過性虚血性発作、高血糖、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、慢性腎不全、症候群Ｘ、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、皮膚および結合組織障害、足潰瘍またはこれらの何れかの組み合わせを含む。
ある実施態様において、ここに記載される化合物および医薬組成物ならびに患者の処置方法は、血糖減少(例えば、血糖値減少)、血中ヘモグロビンＡ１ｃ(ＨｂＡ１ｃ)レベル減少、インスリン合成促進、インスリン分泌刺激、β細胞質量増加、胃酸分泌調節、胃排泄調節、肥満度指数(ＢＭＩ)減少および／またはグルカゴン産生(例えば、レベル)減少の１以上を誘導する。ある実施態様において、ここに記載される化合物および医薬組成物ならびに患者の処置方法は、血清グルコースおよび血清インスリンレベル(例えば、血清グルコースおよび血清インスリン濃度)を安定化する。調節を必要とする患者におけるグルコースまたはインスリンレベルを調節するための方法であって、有効量のここに記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)あるいは医薬組成物を患者に投与することを含む方法もまた提供される。
ある実施態様において、処置を必要とする患者における主要心血管イベント(ＭＡＣＥ)のリスクを(例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％または少なくとも約８０％まで)減少させるための方法であって、有効量のここに記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)あるいは医薬組成物を、患者に投与することを含む方法が本明細書で提供される。これらの実施態様の何れかにおいて、患者は、２型糖尿病(Ｔ２Ｄ)と診断された成人である。ある実施態様において、患者は、心疾患と診断された成人である。ある実施態様において、患者は、２型糖尿病(Ｔ２Ｄ)および心疾患と診断された成人である。ある実施態様において、患者は、２型糖尿病(Ｔ２Ｄ)と診断された成人である。ある実施態様において、患者は、心疾患と診断された成人である。ある実施態様において、患者は、２型糖尿病(Ｔ２Ｄ)および心疾患を有する。
適応症
肥満症
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、肥満症および肥満症に付随するかまたは関連する状態、疾患または障害である。肥満症および肥満症関連状態の非限定的な例には、症候性肥満症、単純性肥満症、小児肥満症、病的肥満症および腹部肥満症(腹部の脂肪蓄積を特徴とする中心性肥満症)が含まれる。症候性肥満症の非限定的な例として、内分泌性肥満症(例えば、クッシング症候群、甲状腺機能低下症、インスリノーマ、肥満性２型糖尿病、偽性副甲状腺機能低下症、生殖機能不全)、視床下部性肥満、遺伝性肥満症(例えば、プラダー・ウィリー症候群、ローレンス・ムーン・ビードル症候群)および薬物誘発性肥満症(例えば、ステロイド、フェノチアジン、インスリン、スルホニルウレア薬剤またはβブロッカー誘発性肥満症)が挙げられる。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、肥満症に関連する。かかる状態、疾患または障害の例には、限定されないが、グルコース耐性障害、糖尿病(例えば、２型糖尿病、肥満性糖尿病)、脂質代謝異常、高脂血症、高血圧症、心不全、高尿酸血症、痛風、脂肪肝(非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)を含む)、冠動脈心疾患(例えば、心筋梗塞、狭心症)、脳梗塞(例えば、脳血栓症、一過性脳虚血発作)、骨または関節疾患(例えば、変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性脊椎炎、腰痛症)、睡眠時無呼吸症候群、肥満低換気症候群(ピックウィック症候群)、月経障害(例えば、異常な月経周期、月経出血および周期の異常、無月経症、月経随伴性症状の異常)、内臓肥満症候群およびメタボリックシンドロームが含まれる。ある実施態様において、ここに記載の化合物および医薬組成物は、肥満症およびインスリン欠乏の両方の症状を示す患者を治療するために用いることができる。
糖尿病
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、糖尿病である。糖尿病の非限定的な例には、１型糖尿病、２型糖尿病(例えば、食事療法の２型糖尿病、スルホニルウレア治療の２型糖尿病、極期の２型糖尿病、長期インスリン治療の２型糖尿病)、糖尿病(例えば、インスリン非依存性糖尿病、インスリン依存性糖尿病)、妊娠糖尿病、肥満性糖尿病、自己免疫性糖尿病および境界型糖尿病が含まれる。ある実施態様において、状態、疾患または障害は、２型糖尿病(例えば、食事療法の２型糖尿病、スルホニルウレア治療の２型糖尿病、極期の２型糖尿病、長期インスリン治療の２型糖尿病)である。
ここに提供されるのは、患者における糖尿病の処置方法であって、(ａ)患者が２型糖尿病を有することを決定し、次いで(ｂ)治療有効量のここに開示される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)あるいは医薬組成物を患者に投与することを含む方法である。
ここに提供されるのは、患者における２型糖尿病の処置方法であって、治療有効量のここに開示される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)あるいは医薬組成物を、２型糖尿病を有すると同定されまたは診断された患者に投与することを含む方法である。
また提供されるのは、処置を必要とする患者における２型糖尿病の処置方法であって、治療有効量のここに開示される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(例えば、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)あるいは医薬組成物を、患者に投与することを含む方法である。
ある実施態様において、ここに記載される状態、疾患または障害(例えば、２型糖尿病)の患者を処置するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、空腹時血糖値を減少させる。ある実施態様において、ここに記載される状態、疾患または障害(例えば、２型糖尿病)の患者を処置するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、非空腹時血糖値を減少させる。ある実施態様において、ここに記載される状態、疾患または障害(例えば、２型糖尿病)の患者を処置するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、ＨｂＡ１ｃレベルを減少させる。ある実施態様において、ここに記載される状態、疾患または障害(例えば、２型糖尿病)の患者を処置するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、グルカゴンレベルを減少させる。ある実施態様において、ここに記載される状態、疾患または障害(例えば、２型糖尿病)の患者を処置するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、インスリンレベルを増加させる。ある実施態様において、ここに記載される状態、疾患または障害(例えば、２型糖尿病)の患者を処置するための化合物および医薬組成物ならびに方法は、ＢＭＩを減少させる。
ある実施態様において、約５％～約９５％の空腹時血糖値の減少が、２型糖尿病の処置により示される。約１５％～約８０％の空腹時血糖値の減少が、２型糖尿病の処置により示される。約２５％～約６０％の空腹時血糖値の減少が、２型糖尿病の処置により示される。ある実施態様において、約１２６mg／dL以下、約１１０mg／dL以下あるいは約９０mg／dL以下までの空腹時血糖値の減少が、２型糖尿病の処置により示される。
ある実施態様において、約５％～約９５％の非空腹時血糖値の減少が、２型糖尿病の処置により示される。約１５％～約８０％の非空腹時血糖値の減少が、２型糖尿病の処置により示される。約２５％～約６０％の非空腹時血糖値の減少が、２型糖尿病の処置により示される。ある実施態様において、約２００mg／dL以下、約１５０mg／dL以下あるいは約１３０mg／dL以下までの非空腹時血糖値の減少が、２型糖尿病の処置により示される。
ある実施態様において、約５％～約９５％のＨｂＡ１ｃレベルの減少が、２型糖尿病の処置により示される。約１５％～約８０％のＨｂＡ１ｃレベルの減少が、２型糖尿病の処置により示される。約２５％～約６０％のＨｂＡ１ｃレベルの減少が、２型糖尿病の処置により示される。ある実施態様において、約６.５％以下、約６.０％以下あるいは約５.０％以下までのＨｂＡ１ｃレベルの減少が、２型糖尿病の処置により示される。
ある実施態様において、約５％～約９５％のグルカゴンレベルの減少が、２型糖尿病の処置により示される。約１５％～約８０％のグルカゴンレベルの減少が、２型糖尿病の処置により示される。約２５％～約６０％のグルカゴンレベルの減少が、２型糖尿病の処置により示される。約５％～約９５％のインスリンレベルの増加が、２型糖尿病の処置により示される。約１５％～約８０％のインスリンレベルの増加が、２型糖尿病の処置により示される。約２５％～約６０％のインスリンレベルの増加が、２型糖尿病の処置により示される。
ある実施態様において、約５％～約９５％のＢＭＩの減少が、２型糖尿病の処置により示される。約１５％～約８０％のＢＭＩの減少が、２型糖尿病の処置により示される。約２５％～約６０％のＢＭＩの減少が、２型糖尿病の処置により示される。ある実施態様において、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％のＢＭＩの減少が、２型糖尿病の処置により示される。ある実施態様において、約４０以下、約３０以下あるいは約２０以下までのＢＭＩの減少が、２型糖尿病の処置により示される。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、糖尿病に関連する(例えば、糖尿病の合併症)。糖尿病に関連する障害の非限定的な例には、肥満症、肥満症関連障害、メタボリックシンドローム、神経障害、腎障害(例えば、糖尿病性腎症)、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、高浸透圧性糖尿病性昏睡、感染症(例えば、呼吸器感染症、尿路感染症、胃腸感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症)、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴力障害、脳血管障害、糖尿病性悪液質、創傷治癒の遅延、 糖尿病性脂質異常症、末梢血循環障害、心血管リスク因子(例えば、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患、高血圧症、ならびに制御されないコレステロールおよび／または脂質レベルおよび／または炎症に関連するリスク因子)、ＮＡＳＨ、骨折および認知機能障害が含まれる。
糖尿病に関連する障害の他の非限定的な例には、前糖尿病、高脂血症(例えば、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＬＤＬコレステロール血症、食後脂質異常症)、メタボリックシンドローム(例えば、ＧＬＰ－１Ｒの活性化が有益である代謝障害、メタボリックシンドロームＸ)、高血圧症、耐糖能障害(ＩＧＴ)、インスリン抵抗性およびサルコペニアが含まれる。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、糖尿病および肥満症(糖尿肥満)である。ある実施態様において、ここに記載される化合物は、メトホルミンの治療有効性を改善させるために有用である。
代謝上重要な組織の障害
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、代謝上重要な組織の障害である。代謝上重要な組織の非限定的な例には、肝臓、脂肪、膵臓、腎臓および腸が含まれる。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、脂肪肝疾患である。脂肪肝疾患には、限定されないが、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、肝炎から生じる脂肪肝疾患、肥満症から生じる脂肪肝疾患、糖尿病から生じる脂肪肝疾患、インスリン抵抗性から生じる脂肪肝疾患、高トリグリセリド血症から生じる脂肪肝疾患、無ベータリポ蛋白血症、糖原病、ウェーバ・クリスチャン病、ウォールマン病、急性妊娠性脂肪肝および脂肪異栄養症が含まれる。
非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)は、アルコール乱用が存在しない中で生じる一連の疾患を示し、典型的には、脂肪肝(肝臓中の脂肪)の存在によって特徴付けられる。ＮＡＦＬＤは、様々な状態、例えば、メタボリックシンドローム(肥満症、糖尿病および高トリグリセリド血症を含む)およびインスリン抵抗性に関連すると考えられている。これは、成人および子供において肝疾患を引き起こし得、最終的に、肝硬変を生じ得る(Skelly et al., J Hepatol 2001; 35: 195-9; Chitturi et al., Hepatology 2002; 35(2):373-9)。ＮＡＦＬＤの重症度は、比較的良性の主に単離される大滴性脂肪肝(すなわち、非アルコール性脂肪肝またはＮＡＦＬ)から非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)までである(Angulo et al., J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 Suppl:S186-90)。ある実施態様において、患者は、小児患者である。ここで使用する用語「小児患者」は、診断または処置時に２１歳以下である患者を意味する。用語「小児」は、新生児(誕生から生後１ヶ月まで)；幼児(１ヶ月から２歳まで)；子供(２歳から１２歳まで)；および青年期(１２歳から２１歳(２２回目の誕生日までであるが、その日含まない))を含む様々な部分集団にさらに分けることができる(Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph’s Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; and Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994.)ある実施態様において、小児患者は、誕生から生後２８日まで、生後２９日から２歳まで、２歳から１２歳までまたは１２歳から２１歳(２２回目の誕生日までであるが、その日含まない)である。ある実施態様において、小児患者は、誕生から生後２８日まで、生後２９日から１歳まで、生後１ヶ月から４か月まで、生後３ヶ月から７ヶ月まで、生後６箇月から１歳まで、１歳から２歳まで、２歳から３歳まで、２歳から７歳まで、３歳から５歳まで、５歳から１０歳まで、６歳から１３歳まで、１０歳から１５歳までまたは１５歳から２２歳までである。ある実施態様において、患者は、成人患者である。
代謝上重要な組織の障害の他の非限定的な例には、関節症(例えば、骨関節炎、二次的骨関節炎)、脂肪肝(例えば、肝臓)；線維症(例えば、肝臓)；肝硬変(例えば、肝臓)；胆石；胆嚢疾患；胃食道逆流；睡眠時無呼吸；肝炎；脂肪肝；骨代謝の変化を特徴とする骨障害、例えば、骨粗鬆症(閉経後骨粗鬆症を含む)、骨強度の減少、骨減少症、パジェット病、がん患者の溶骨性転移、肝疾患における骨異栄養症および腎不全または血液透析によって引き起こされる骨代謝の変化、骨折、骨の外科手術、加齢、妊娠、骨折からの保護および栄養不良多嚢胞性卵巣症候群；腎疾患(例えば、慢性腎不全、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎疾患)；筋ジストロフィー、狭心症、急性または慢性下痢、精巣機能障害、呼吸機能障害、フレイル、性機能障害(例えば、勃起機能障害)および老年症候群が含まれる。ある実施態様において、ここに記載される化合物および医薬組成物は、外科手術後の回復を改善しおよび／または外科手術による外傷により生じる異化反応を予防することによって外科手術による外傷を治療するために用いることができる。
心血管および血管疾患
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、循環器疾患である。循環器疾患の非限定的な例には、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、高血圧症、心不全、脳血管障害(例えば、脳梗塞)、血管機能不全、心筋梗塞、血圧の上昇(例えば、１３０／８５mmHg以上)および血栓形成促進状態(例えば、血中の高いフィブリノーゲンまたはプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤)が含まれる。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、血管疾患に関連する。血管疾患の非限定的な例には、末梢血管疾患、巨大血管性合併症(例えば、脳卒中)、血管機能不全、末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤、頸動脈疾患、脳血管障害(例えば、脳梗塞)、肺塞栓症、慢性静脈不全、重症虚血肢、網膜症、腎障害および神経障害が含まれる。
神経疾患
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、神経障害(例えば、神経変性障害)または精神障害である。神経障害の非限定的な例には、脳インスリン抵抗性、軽度認知障害(ＭＣＩ)、アルツハイマー病(ＡＤ)、パーキンソン病(ＰＤ)、心配、認知症(例えば、老年認知症)、外傷性脳損傷、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動亢進、躁病、パーキンソン病(Morbus Parkinson)、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群(steel-Richard syndrome)、ダウン症候群、重症筋無力症、神経外傷、脳外傷、血管アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血、脳炎、フリードライヒ運動失調症、急性錯乱障害、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、緑内障および中枢神経系のアポトーシス介在変性疾患(例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ウシ海綿状脳症(狂牛病)および慢性消耗症候群)が含まれる。例えば、ＵＳ公開２００６０２７５２８８Ａ１を参照のこと。
精神障害の非限定的な例には、薬物依存症／耽溺(麻薬およびアンフェタミン)および注意欠陥多動障害(ＡＤＨＤ)が含まれる。ここに記載される化合物および医薬組成物は、依存性薬物に対する行動反応を改善し、薬物依存を軽減し、薬物乱用の再発を予防し、そしてある依存性物質の非存在によって引き起こされる不安を緩和するために有用であり得る。例えば、ＵＳ公開２０１２００２１９７９Ａ１を参照のこと。
ある実施態様において、ここに記載される化合物および医薬組成物は、神経可塑性および細胞分化の促進を高めることによって学習と記憶を改善し、また、パーキンソン病(Morbus Parkinson)におけるドーパミン神経および運動機能を維持するために有用である。
インスリン関連
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、空腹時血糖不良(ＩＦＧ)、空腹時高血糖(ＩＦＧ)、高血糖、インスリン抵抗性(グルコースホメオスタシス障害)、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの上昇、低血糖状態、インスリン抵抗性症候群、高インスリン血症によって引き起こされる異常知覚、高脂血症、高コレステロール血症、創傷治癒不良、レプチン抵抗性、グルコース不耐性、空腹時グルコースの上昇、脂質異常症(例えば、高脂血症、高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロールを特徴とするアテローム生成脂質異常症)、グルカゴノーマ、高尿酸血症、低血糖(例えば、夜間低血糖)およびインスリンに関連する付随性の昏睡終点(concomitant comatose endpoint)である。
ある実施態様において、ここに記載される化合物および医薬組成物は、境界型の空腹時血糖不良または空腹時高血糖の糖尿病への進行を減少させまたは遅延させることができる。
自己免疫性障害
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、自己免疫疾患である。自己免疫疾患の非限定的な例には、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫疾患は、免疫拒絶に付随する自己免疫疾患、移植片対宿主病、ブドウ膜炎、視神経症、視神経炎、横断性脊髄炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症およびグレーブス病が挙げられる。例えば、ＵＳ公開２０１２０１４８５８６Ａ１を参照。
胃腸関連障害
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、胃または腸に関連する障害である。これらの障害の非限定的な例には、何れかの病因の潰瘍(例えば、胃潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、薬物誘発性潰瘍、感染または他の病原体に関連する潰瘍)、消化器疾患、吸収障害、短腸症候群、盲管症候群、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎)、セリアック病、低ガンマグロブリン血症、化学療法および／または放射線療法誘発性粘膜炎および下痢、胃腸炎、短腸症候群、潰瘍性結腸炎、胃粘膜傷害(例えば、アスピリンによる胃粘膜傷害)、小腸粘膜傷害および悪液質(例えば、がん性悪液質、結核性悪液質、血液疾患に関連する悪液質、内分泌疾患に関連する悪液質、感染症に関連する悪液質および後天性免疫不全症候群によって引き起こされる悪液質)が含まれる。
体重
ある実施態様において、ここに記載される化合物および医薬組成物は、患者(例えば、それを必要とする患者)において、体重(例えば、過剰体重)を減少させ、体重増加を防止し、体重減少を生じ、体脂肪を減少させまたは食物摂取を減少させるために用いることができる。ある実施態様において、患者の体重増加は、食物の過剰摂取またはアンバランスな食事を原因としていてもよくあるいは併用剤(例えば、ＰＰＡＲγアゴニスト類似作用を有するインスリン感受性改善剤、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾンなど)に由来する体重増加であってもよい。ある実施態様において、体重増加は、肥満症になる前の体重増加であってもよくあるいは肥満の患者における体重増加であってもよい。ある実施態様において、体重増加はまた、薬物誘発性の体重増加または禁煙後の体重増加であり得る。
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、摂食障害、例えば、過食、大食、過食症または強制過食である。
炎症疾患
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、炎症疾患である。炎症疾患の非限定的な例には、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛症、痛風、術後または外傷後炎症、腹部膨満、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患(炎症性大腸疾患を含む)、代謝上重要な組織(肝臓、脂肪、膵臓、腎臓および腸を含む)の炎症および炎症促進状態(例えば、血中の炎症促進性サイトカインまたはＣ反応性タンパク質などの炎症マーカーのレベル上昇)が含まれる。
がん
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、がんである。がんの適切な例には、乳がん(例えば、浸潤性乳管がん、非浸潤性乳管がん、炎症性乳がん)、前立腺がん(例えば、ホルモン依存性前立腺がん、ホルモン非依存性前立腺がん)、膵臓がん(例えば、膵管がん)、胃がん(例えば、乳頭状腺がん、粘液性腺がん、腺扁平上皮がん)、肺がん(例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、悪性中皮腫)、結腸がん(例えば、消化管間質腫瘍)、直腸がん(例えば、消化管間質腫瘍)、大腸がん(例えば、家族性大腸がん、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、消化管間質腫瘍)、小腸がん(例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍)、食道がん、十二指腸がん、舌がん、咽頭がん(例えば、上咽頭がん、中咽頭がん、下咽頭がん)、唾液腺がん、脳腫瘍(例えば、松果体星細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、未分化星細胞腫)、神経鞘腫、肝臓がん(例えば、原発性肝臓がん、肝外胆管がん)、腎臓がん(例えば、腎細胞がん、腎盂および尿管の移行上皮がん)、胆管がん、子宮体がん、子宮頚がん、卵巣がん(例えば、卵巣上皮がん、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞性腫瘍、悪性可能性の低い卵巣腫瘍)、膀胱がん、尿道がん、皮膚がん(例えば、眼球内(眼球)メラノーマ、メルケル細胞がん)、血管腫、悪性リンパ腫、悪性メラノーマ、甲状腺がん(例えば、甲状腺髄様がん)、副甲状腺がん、鼻腔がん、洞がん、骨腫瘍(例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫)、血管線維腫、網膜の肉腫、陰茎がん、精巣腫瘍、小児固形腫瘍(例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍)、カポジ肉腫、ＡＩＤＳによって引き起こされるカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫および白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病)が含まれる。
視床下部下垂体障害
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、視床下部下垂体性腺軸に関連する。例えば、状態、疾患または障害は、視床下部下垂体卵巣軸に関連する。別の例において、状態、疾患または障害は、視床下部下垂体精巣軸に関連する。視床下部下垂体性腺軸の疾患には、限定されないが、生殖機能不全、多嚢胞性卵巣症候群、甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、性機能障害およびクッシング病が含まれる。
ある実施態様において、糖尿病に関連する状態、疾患または障害は、視床下部下垂体性腺軸に関連する。
肺疾患
ある実施態様において、状態、疾患または障害は、肺疾患に関連する。肺疾患には、限定されないが、喘息、特発性肺線維症、肺高血圧症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば、肺気腫、慢性気管支炎および難治性(非可逆性)喘息)が含まれる。
ある実施態様において、糖尿病に関連する状態、疾患または障害は、肺疾患である。
組み合わせ療法
ある実施態様において、本発明は、単剤療法レジメンおよび組み合わせ療法レジメンの両方を含むことが意図される。
ある実施態様において、ここに記載の方法は、１つ以上のさらなる療法(例えば、１つ以上のさらなる処置剤および／または１つ以上の治療レジメン)を、ここに記載の化合物の投与と組み合わせて投与することがさらに含まれ得る。
ある実施態様において、ここに記載の方法には、ここに記載の化合物を、食事療法(例えば、糖尿病のための食事モニタリング、食事療法)、運動療法(例えば、身体活動)、血糖モニタリング、胃電気刺激(gastric electrical stimulation)(例えば、ＴＡＮＴＡＬＵＳ(登録商標))および食事改善のうちの１つ以上と組み合わせて投与することが含まれる。
ある実施態様において、ここに記載されるＸの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１つ以上のさらなる処置剤と組み合わせて投与することができる。
代表的なさらなる処置剤には、限定されないが、抗肥満剤、糖尿病のための処置剤、糖尿病合併症のための処置剤、高脂血症のための処置剤、降圧剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗酸化剤、骨粗鬆症のための処置剤、ビタミン、認知症処置剤、勃起不全処置剤、尿意頻数または尿失禁のための処置剤、ＮＡＦＬＤのための処置剤、ＮＡＳＨのための処置剤および排尿障害のための処置剤が含まれる。
ある実施態様において、１つ以上のさらなる処置剤には、例えば、抗肥満剤として有用なものが含まれる。非限定的な例として、モノアミン再取り込み阻害剤(例えば、トラマドール、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フルオキセチン、テソフェンシン)、セロトニン２Ｃ受容体アゴニスト(例えば、ロルカセリン)、セロトニン６受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体修飾因子、ＧＡＢＡ修飾因子(例えば、トピラメート)(ＧＡＢＡ受容体アゴニスト(例えば、ガバペンチン、プレガバリン)を含む)、ニューロペプチドＹアンタゴニスト(例えば、ベルネペリト)、カンナビノイド受容体アンタゴニスト(例えば、リモナバン、タラナバント(taranabant))、グレリンアンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、グレリンアシル化酵素阻害剤、オピオイド受容体アンタゴニスト(例えば、ＧＳＫ－１５２１４９８)、オレキシン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ＡＺＤ－４０１７、ＢＶＴ－３４９８、ＩＮＣＢ－１３７３９)、膵臓リパーゼ阻害剤(例えば、オーリスタット、セチリスタット)、β３アゴニスト(例えば、Ｎ－５９８４)、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１(ＤＧＡＴ１)阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤、ステアリン酸ＣｏＡ脱飽和酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤(例えば、Ｒ－２５６９１８)、ナトリウム・グルコーストランスポーター２(ＳＧＬＴ－２)阻害剤(例えば、ＪＮＪ－２８４３１７５４、ダパグリフロジン、ＡＶＥ２２６８、ＴＳ－０３３、ＹＭ５４３、ＴＡ－７２８４、ＡＳＰ１９４１、レモグリフロジン)、ＮＦＫ阻害剤(例えば、ＨＥ－３２８６)、ＰＰＡＲアゴニスト(例えば、ＧＦＴ－５０５、ＤＲＦ－１１６０５、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブラート)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例えば、バナジン酸ナトリウム、トロダスクエミン)、ＧＰＲ１１９アゴニスト(例えば、ＰＳＮ－８２１、ＭＢＸ－２９８２、ＡＰＤ５９７)、グルコキナーゼアクティベーター(例えば、ピラグリアチン、ＡＺＤ－１６５６、ＡＺＤ６３７０、ＴＴＰ－３５５、Ｗ０００６／１１２５４９、Ｗ０００７／０２８１３５、Ｗ０００８／０４７８２１、Ｗ０００８／０５０８２１、Ｗ０００８／１３６４２８およびＷ０００８／１５６７５７に記載の化合物)、レプチン、レプチン誘導体(例えば、メトレレプチン)、レプチン耐性改善剤、ＣＮＴＦ(毛様体神経栄養因子)、ＢＤＮＦ(脳由来神経栄養因子)、コレシストキニンアゴニスト、アミリン調製物(例えば、プラムリンチド、ＡＣ－２３０７)、ニューロペプチドＹアゴニスト(例えば、ＰＹＹ３－３６、ＰＹＹ３－３６誘導体、オビネプチド(obineptide)、ＴＭ－３０３３９、ＴＭ－３０３３５)、オキシントモジュリン(ＯＸＭ)調製物、食欲抑制剤(例えば、エフェドリン)、ＦＧＦ２１調製物(例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出した動物ＦＧＦ２１調製物；大腸菌または酵母を用いて遺伝学的に合成したヒトＦＧＦ２１調製物；ＦＧＦ２１のフラグメントまたは誘導体)、食欲抑制剤(例えば、Ｐ－５７)、ヒト膵島ペプチド前駆体(ＨＩＰ)、ファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)アゴニスト、フェンテルミン、ゾニサミド、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤、ＧＤＦ－１５アナログ、メチオニンアミノペプチダーゼ２(ＭｅｔＡＰ２)阻害剤、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)モジュレーターおよびＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ(ＡＭＰＫ)アクティベーターが挙げられる。
ある実施態様において、１つ以上のさらなる処置剤には、例えば、抗糖尿病剤として有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、インスリンおよびインスリン調製物(例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出した動物インスリン調製物；大腸菌または酵母を用いて遺伝学的に合成したヒトインスリン調製物；亜鉛インスリン；プロタミン亜鉛インスリン；インスリンのフラグメントまたは誘導体(例えば、ＩＮＳ－１)、経口インスリン調製物、合成ヒトインスリン)、インスリン感受性改善剤(例えば、ピオグリタゾンまたはその塩)、ビグアナイド(例えば、メトホルミン、ブホルミンまたはその塩(例えば、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩))、グルカゴンアナログ(例えば、ＷＯ２０１０／０１１４３９に記載のグルカゴンアナログの何れか)、グルカゴンの作用に拮抗するかまたはグルカゴンの分泌を減少させる薬剤、スルホニルウレア薬剤(例えば、クロロプロパミド、トラザミド、グリクラジド、グリメピリド、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブゾール、グリブリド)、チアゾリジンジオン剤(例えばロシグリタゾンまたはピオグリタゾン)、α－グルコシダーゼ阻害剤(例えば、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート)、インスリン分泌促進物剤、例えば、食事グルコース調節因子(「短時間作用型分泌促進物質」とも称されることもある)、例えば、メグリチニド(例えばレパグリニドおよびナテグリニド)、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン)、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、二重ＧＬＰ－１／ＧＩＰ受容体アゴニスト(例えば、ＬＢＴ－２０００、ＺＰＤ１－７０)、ＧＬＰ－１Ｒアゴニスト(例えば、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、セマグルチド、ＡＶＥ－００１０、Ｓ４ＰおよびＢｏｃ５)およびジペプチジルペプチダーゼIV(ＤＰＰ－４)阻害剤(例えば、ビルダグリプチン、デュトグリプチン、ゲミグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、ベルベリン、アドグリプチン、ＢＩ１３５６、ＧＲＣ８２００、ＭＰ－５１３、ＰＦ－００７３４２００、ＰＨＸ１１４９、ＳＫ－０４０３、ＡＬＳ２－０４２６、ＴＡ－６６６６、ＴＳ－０２１、ＫＲＰ－１０４、トレラグリプチン)が挙げられる。
ある実施態様において、１つ以上のさらなる処置剤には、例えば、ＮＡＦＬおよびＮＡＳＨの治療に有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、ＦＦＸＲアゴニスト、ＰＦ－０５２２１３０４、合成脂肪酸胆汁コンジュゲート、抗リジル酸化酵素ホモログ２(ＬＯＸＬ２)モノクローナル抗体、カスパーゼ阻害剤、ＭＡＰＫ５阻害剤、ガレクチン３阻害剤、線維芽細胞増殖因子２１(ＦＧＦ２１)、ナイアシンアナログ、ロイコトリエンＤ４(ＬＴＤ４)受容体アンタゴニスト、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤、ケトヘキソキナーゼ(ＫＨＫ)阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１(ＡＳＫ１)阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター(ＩＢＡＴ)阻害剤、グリチルリチン、マツブサ属抽出物、アスコルビン酸、グルタチオン、シリマリン、リポ酸およびｄ－アルファ－トコフェロール、アスコルビン酸、グルタチオン、ビタミンＢ複合体、グリタゾン／チアゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、メトホルミン、システアミン、スルホニル尿素、アルファ－グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、ビタミンＥ、テトラヒドロリプスタチン、マリアアザミタンパク質、抗ウイルス剤および抗酸化剤が挙げられる。
ある実施態様において、１つ以上のさらなる処置剤には、例えば、糖尿病合併症の治療に有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、アルドース還元酵素阻害剤(例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ－１１２、ラニレスタット、リドレスタット)、これらの神経栄養因子および増殖因子(例えば、ＮＧＦ、ＮＴ－３、ＢＤＮＦ、ＷＯ２００１／１４３７２に記載の神経栄養生成／分泌促進薬剤(例えば、４－(４－クロロフェニル)－２－(２－メチル－１－イミダゾリル)－５－[３－(２－メチルフェノキシル)プロピル]オキサゾール)、ＷＯ２００４／０３９３６５に記載の化合物)、ＰＫＣ阻害剤(例えば、ルボキシスタウリンメシレート)、ＡＧＥ阻害剤(例えば、ＡＬＴ９４６、Ｎ－フェナシルチアゾリウムブロミド(ＡＬＴ７６６)、ＥＸＯ－２２６、ピリドリン、ピリドキサミン)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(例えば、デュロキセチン)、ナトリウムチャネル阻害剤(例えば、ラコサミド)、活性酸素消去剤(例えば、チオクト酸)、脳血管拡張剤(例えば、チアプリド、メキシレチン)、ソマトスタチン受容体アゴニスト(例えば、ＢＩＭ２３１９０)およびアポトーシスシグナル調節キナーゼ１(ＡＳＫ－１)阻害剤が挙げられる。
ある実施態様において、１つ以上のさらなる処置剤には、例えば、高脂血症の治療に有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、ＨＭＧ－ＣＯＡレダクターゼ阻害剤(例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはこれらの塩(例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例えば、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ－[[(３Ｒ,５Ｓ)－１－(３－アセトキシ－２,２－ジメチルプロピル)－７－クロロ－５－(２,３－ジメトキシフェニル)－２－オキソ－１,２,３,５－テトラヒドロ－４,１－ベンゾオキサゼピン－３－イル]アセチル]ピペリジン－４－酢酸)、フィブラート系化合物(例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート)、アニオン交換樹脂(例えば、コレスチラミン)、ニコチン酸薬物(例えば、ニコモール、ニセリトロール、ナイアスパン)、フィトステロール(例えば、ソイステロール、ガンマオリザノール(γ－オリザノール))、コレステロール吸収阻害剤(例えば、ゼチーア)、ＣＥＴＰ阻害剤(例えば、ダルセトラピブ、アナセトラピブ)およびω－３脂肪酸調製物(例えば、ω－３脂肪酸エチルエステル９０)が挙げられる。
ある実施態様において、１つ以上のさらなる処置剤には、例えば、降圧剤として有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル)、アンギオテンシンIIアンタゴニスト(例えば、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタンメドキソミル)、カルシウムアンタゴニスト(例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シルニジピンおよびβ－ブロッカー(例えば、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール)が含まれる。
ある実施態様において、１つ以上のさらなる処置剤には、例えば、利尿剤として有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、キサンチン誘導体(例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン)、チアジド系薬剤(例えば、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド)、抗アルドステロン系薬剤(例えば、スピロノラクトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、アセタゾラミド)およびクロロベンゼンスルホンアミド系薬剤(例えば、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド)が挙げられる。
ある実施態様において、１つ以上のさらなる処置剤には、例えば、免疫処置剤として有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、微生物または細菌化合物(例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール)、免疫亢進活性を有する多糖類(例えば、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン)、遺伝学的操作法によって得られたサイトカイン(例えば、インターフェロン、インターロイキン(ＩＬ)、例えば、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２)およびコロニー刺激因子(例えば、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)が挙げられる。
ある実施態様において、１つ以上のさらなる処置剤には、例えば、抗血栓剤として有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、ヘパリン(例えば、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム)、ワルファリン(例えば、ワルファリンカリウム)；抗トロンビン剤(例えば、アルガトロバン、ダビガトラン)；ＦＸａ阻害剤(例えば、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ＹＭ１５０、ＷＯ０２／０６２３４、ＷＯ２００４／０４８３６３、ＷＯ２００５／０３０７４０、ＷＯ２００５／０５８８２３およびＷＯ２００５／１１３５０４に記載の化合物)；血栓溶解剤(例えば、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ)および血小板凝集阻害剤(例えば、チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル、プラスグレル、Ｅ５５５５、ＳＨＣ５３０３４８、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウムおよびサルポグレラート塩酸塩)が含まれる。
ある実施態様において、１つ以上のさらなる処置剤には、例えば、骨粗鬆症の治療に有用な薬剤が含まれる。非限定的な例として、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウムおよびリセドロン酸二ナトリウムが挙げられる。ビタミンの適切な例には、ビタミンＢ１およびビタミンＢ１２が含まれる。勃起不全処置剤の適切な例には、アポモルヒネおよびクエン酸シルデナフィルが含まれる。尿意頻数または尿失禁の処置剤の適切な例には、フラボキサート塩酸塩、オキシブチニン塩酸塩およびプロピベリン塩酸塩が含まれる。排尿障害のための処置剤の適切な例には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ジスチグミン)が含まれる。抗炎症剤の適切な例には、非ステロイド系抗炎症剤、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンが含まれる。
他の例示的なさらなる処置剤には、肝臓グルコースバランスを調節する薬剤(例えば、フルクトース１,６－ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼアクティベーター)、持続的な高血糖の合併症を処置するために設計された薬剤、例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤(例えばエパルレスタットおよびラニレスタット)、細小血管症に関連する合併症を処置するために用いられる薬剤、抗異脂肪血症剤、例えばＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤(スタチン、例えばロスバスタチン)、コレステロール低下剤、胆汁酸捕捉剤(例えば、コレスチラミン)、コレステロール吸収阻害剤(例えばフィトステロールなどの植物ステロール)、コレステリルエステル転送タンパク質(ＣＥＴＰ)阻害剤、回腸胆汁酸輸送系阻害剤(ＩＢＡＴ阻害剤)、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸(ナイアシン)およびそのアナログ、抗酸化剤(例えば、プロブコール)、オメガ－３脂肪酸、アドレナリン受容体アンタゴニストを含む降圧剤、例えばベータロッカー(例えばアテノロール)、アルファロッカー(例えばドキサゾシン)および混合型アルファ／ベータロッカー(例えばラベタロール)、アルファ－２アゴニスト(例えばクロニジン)を含むアドレナリン受容体アゴニスト、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤(例えばリシノプリル)、カルシウムチャネルブロッカー、例えば、ジヒドロピリジン(例えばニフェジピン)、フェニルアルキルアミン(例えばベラパミル)およびベンゾチアゼピン(例えばジルチアゼム)、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(例えばカンデサルタン)、アルドステロン受容体アンタゴニスト(例えばエプレレノン)、中枢作用性アドレナリン剤、例えば中枢アルファアゴニスト(例えばクロニジン)、利尿剤(例えばフロセミド)、抗血栓性(例えば、線維素溶解活性化因子)、トロンビンアンタゴニスト、第VIIａ因子阻害剤、抗凝血剤(例えば、ビタミンＫアンタゴニスト、例えばワルファリン)、ヘパリンおよびその低分子量アナログ、第Ｘａ因子阻害剤および直接トロンビン阻害剤(例えばアルガトロバン)を含む止血モジュレーター、抗血小板剤(例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えばアスピリン))、アデノシン二リン酸(ＡＤＰ)受容体阻害剤(例えばクロピドグレル)、ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばシロスタゾール)、糖タンパク質IIＢ／IIＡ阻害剤(例えばチロフィバン)、アデノシン再取り込み阻害剤(例えばジピリダモール)、ノルアドレナリン剤(例えばフェンテルミン)、ロトニン作用剤(例えばシブトラミン)、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(ＤＧＡＴ)阻害剤、摂食行動改善剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(ＰＤＫ)モジュレーター、セロトニン受容体モジュレーター、モノアミン輸送修飾剤、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＳＲＩ)(例えばフルオキセチン)、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(ＮＡＲＩ)、ノルアドレナリン－セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＮＲＩ)およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤(ＭＡＯＩ)(例えばトロキサトンおよびアミフラミン)、Ｗ０００７／０１３６９４、ＷＯ２００７／０１８３１４、ＷＯ２００８／０９３６３９およびＷＯ２００８／０９９７９４に記載の化合物、ＧＰＲ４０アゴニスト(例えば、ファシグリファムまたはその水和物、ＷＯ２００４／０４１２６６、ＷＯ２００４／１０６２７６、ＷＯ２００５／０６３７２９、ＷＯ２００５／０６３７２５、ＷＯ２００５／０８７７１０、ＷＯ２００５／０９５３３８、ＷＯ２００７／０１３６８９およびＷＯ２００８／００１９３１に記載の化合物)、ＳＧＬＴ１阻害剤、アディポネクチンまたはそのアゴニスト、ＩＫＫ阻害剤(例えば、ＡＳ－２８６８)、ソマトスタチン受容体アゴニスト、ＡＣＣ２阻害剤、カヘキシー改善剤、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、インドメタシン)、プロゲステロン誘導体(例えば、メゲストロールアセテート)、グルココルチコイド(例えば、デキサメサゾン)、メトクロプラミド剤、テトラヒドロカンナビノール剤、脂肪代謝改善剤(例えば、エイコサペンタエン酸)、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、カヘキシー誘導因子因子ＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６およびオンコスタチンＭに対する抗体、代謝修飾タンパク質またはペプチド、例えばグルコキナーゼ(ＧＫ)、グルコキナーゼ調節タンパク質(ＧＫＲＰ)、脱共役タンパク質２および３(ＵＣＰ２およびＵＣＰ３)、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α(ＰＰＡＲα)、ＭＣ４ｒアゴニスト、インスリン受容体アゴニスト、ＰＤＥ ５阻害剤、グリケーション阻害剤(例えば、ＡＬＴ－７１１)、神経再生促進剤(例えば、Ｙ－１２８、ＶＸ８５３、プロサプチド)、抗うつ剤(例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん剤(例えば、ラモトリジン、トリレプタル、ケプラ、ゾネグラン、プレガバリン、ハーコセライド、カルバマゼピン)、抗不整脈剤(例えば、メキシレチン)、アセチルコリン受容体リガンド(例えば、ＡＢＴ－５９４)、エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、ＡＢＴ－６２７)、麻薬性鎮痛剤(例えば、モルヒネ)、α２受容体アゴニスト(例えば、クロニジン)、局所鎮痛剤(例えば、カプサイシン)、抗不安剤(例えば、ベンゾチアゼピン)、ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、シルデナフィル)、ドーパミン受容体アゴニスト(例えば、アポモルヒネ)、細胞毒性抗体(例えば、Ｔ細胞受容体およびＩＬ－２受容体特異的抗体)、Ｂ細胞枯渇療法(例えば、抗ＣＤ２０抗体(例えば、リツキサン)、ｉ－ＢＬｙＳ抗体)、Ｔ細胞遊走に影響する薬物(例えば、抗インテグリンアルファ４／ベータ１抗体(例えば、タイサブリ)、イムノフィリンに作用する薬物(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ラパマイシン)、インターフェロン(例えば、ＩＦＮ－β)、免疫調節剤(例えば、グラチラマー)、ＴＮＦ結合タンパク質(例えば、循環受容体)、免疫抑制剤(例えば、ミコフェノール酸)およびメタグリダセン、ＡＭＧ－１３１、バラグリタゾン、ＭＢＸ－２０４４、リボグリタゾン、アレグリタザル、チグリタザル、ロベグリタゾン、ＰＬＸ－２０４、ＰＮ－２０３４、ＧＦＴ－５０５、ＴＨＲ－０９２１、エキセナチド、エキセンディン－４、メマンチン、ミダゾラム、ケトコナゾール、イコサペント酸エチル、クロニジン、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、エトポシドが挙げられる。
ある実施態様において、１以上のさらなる処置剤は、例えば、制吐剤として有用なものを含む。ここで使用する「制吐」剤は、悪心または催吐(嘔吐)に対抗する(例えば、減らすまたは除く)あらゆる薬剤をいう。理論に拘束されることを願わないが、ここに記載する式(Ｉ)化合物と組み合わせた１以上の制吐剤の投与は、例えば、患者が通常の食事を摂取でき、それにより処置への応答が速いため、式(Ｉ)化合物の高投与量を可能にし得ると考えられる。
制吐剤の非限定的例は、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト(セロトニン受容体アンタゴニスト)、神経遮断剤／抗精神病剤、抗ヒスタミン剤、抗コリン作動剤、ステロイド(例えば、コルチコステロイド)、ＮＫ１受容体アンタゴニスト(例えば、ニューロキニン１サブスタンスＰ受容体アンタゴニスト)、抗ドーパミン作用剤／ドーパミン受容体アンタゴニスト、ベンゾジアゼピン、カンナビノイドを含む。
例えば、制吐剤は、神経遮断剤、抗ヒスタミン剤、抗コリン剤、ステロイド、５ＨＴ－３受容体アンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、抗ドーパミン作用剤／ドーパミン受容体アンタゴニスト、ベンゾジアゼピンおよび非精神賦活性カンナビノイドからなる群から選択される。
ある実施態様において、制吐剤は５ＨＴ３受容体アンタゴニスト(セロトニン受容体アンタゴニスト)である。５ＨＴ３受容体アンタゴニスト(セロトニン受容体アンタゴニスト)の非限定的例は、グラニセトロン(Ｋｙｔｒｉｌ)、ドラセトロン、オンダンセトロン(Ｚｏｆｒａｎ)、トロピセトロン、ラモセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、ザチセトロン、バタノプリド、ＭＤＬ－７３１４７ＥＦ；メトクロパミド、Ｎ－３３８９(ｅｎｄｏ－３,９－ジメチル－３,９－ジアザビシクロ[３,３,１]ノン－７－イル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド二塩酸塩)、Ｙ－２５１３０塩酸塩、ＭＤＬ ７２２２２、トロパニル－３,５－ジメチルベンゾエート、３－(４－アリルピペラジン－１－イル)－２－キノキサリンカルボニトリルマレアート、ザコプリド塩酸塩およびミトラゼピンを含む。５ＨＴ３受容体アンタゴニスト(セロトニン受容体アンタゴニスト)の他の非限定的例は、シランセトロン、クロザピン、シプロヘプタジン、ダゾプリド、ヒドロキシジン、レリセトロン、メトクロプラミド、ミアンセリン、オランザピン、パロノセトロン(＋ネツピタント)、クエチアピン、カモセトロン、ラモセトロン、リカセトロン、リスペリドン、ジプラシドンおよびザトステロンを含む。
ある実施態様において、５ＨＴ－３受容体アンタゴニストは、グラニセトロン、ドラセトロン、オンダンセトロン塩酸塩、トロピセトロン、ラモセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、ベメセトロン、ザチセトロン、バタノプリド、ＭＤＬ－７３１４７ＥＦ、メトクロプラミド、Ｎ－３３８９、Ｙ－２５１３０塩酸塩、ＭＤＬ ７２２２２、トロパニル－３,５－ジメチルベンゾエート３－(４－アリル－ピペラジン－１－イル)－２－キノキサリンカルボニトリルマレアート、ザコプリド塩酸塩およびミルタゼピンである。
ある実施態様において、５ＨＴ－３受容体アンタゴニストはグラニセトロン、ドラセトロン、オンダンセトロン塩酸塩、トロピセトロン、ラモセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、ベメセトロンおよびザチセトロンである。
ある実施態様において、５ＨＴ－３受容体アンタゴニストはグラニセトロン、ドラセトロンおよびオンダンセトロンである。
ある実施態様において、５ＨＴ－３受容体アンタゴニストはグラニセトロンである。
ある実施態様において、５ＨＴ－３受容体アンタゴニストはオンダンセトロンである。
ある実施態様において、制吐剤は抗ヒスタミン剤である。抗ヒスタミン剤の非限定的例は、ピペラジン誘導体(例えば、シクリジン、メクリジンおよびシンナリジン)；プロメタジン；ジメンヒドリナート(Ｄｒａｍａｍｉｎｅ、Ｇｒａｖｏｌ)；ジフェンヒドラミン；ヒドロキシジン；クリジン；およびメクリジン塩酸塩(Ｂｏｎｉｎｅ、Ａｎｔｉｖｅｒｔ)、ドキシラミンおよびミトラゼピンを含む。
ある実施態様において、制吐剤は抗コリン作動剤(アセチルコリン受容体阻害剤)である。抗コリン作動剤の非限定的例は、アトロピン、スコポラミン、Ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｎ、ヒヨスチン、アーテン(トリヘキシ－５トリヘキシフェニジル塩酸塩)、Ｃｏｇｅｎｔｉｎ(ベンズトロピンメシラート)、Ａｋｉｎｅｔｏｎ(ビペリデン塩酸塩)、Ｄｉｓｉｐａｌ(Ｎｏｒｆｌｅｘオルフェナドリンシトレート)、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ヒオシアミンおよびＫｅｍａｄｒｉｎ(プロシクリジン塩酸塩)を含む。
ある実施態様において、制吐剤はステロイド(例えば、コルチコステロイド)を含む。ステロイドの非限定的例は、ベタメタゾン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン(登録商標)およびトリメトベンズアミド(Ｔｉｇａｎ)を含む。
ある実施態様において、制吐剤はＮＫ１受容体アンタゴニスト(例えば、ニューロキニン１サブスタンスＰ受容体アンタゴニスト)である。ＮＫ１受容体アンタゴニストの非限定的例は、アプレピタント、カソピタント、エズロピタント、フォサプレピタント、マロピタント、ネツピタント、ロラピタントおよびベスチピタントを含む。
ＮＫ１受容体アンタゴニストの他の非限定的例は、ＭＰＣ－４５０５、ＧＷ５９７５９９、ＭＰＣ－４５０５、ＧＲ２０５１７１、Ｌ－７５９２７４、ＳＲ １４０３３３、ＣＰ－９６,３４５、ＢＩＩＦ １１４９、ＮＫＰ ６０８Ｃ、ＮＫＰ ６０８Ａ、ＣＧＰ ６０８２９、ＳＲ １４０３３３(ノルピタンチウムベシラート／クロライド)、ＬＹ３０３８７０(ラネピタント)、ＭＤＬ－１０５１７２Ａ、ＭＤＬ－１０３８９６、ＭＥＮ－１１１４９、ＭＥＮ－１１４６７、ＤＮＫ３３３Ａ、ＹＭ－４９２４４、ＹＭ－４４７７８、ＺＭ－２７４７７３、ＭＥＮ－１０９３０、Ｓ－１９７５２、Ｎｅｕｒｏｎｏｒｍ、ＹＭ－３５３７５、ＤＡ－５０１８、ＭＫ－８６９、Ｌ－７５４０３０、ＣＪ－１１９７４、Ｌ－７５８２９８、ＤＮＫ－３３Ａ、６ｂ－ｌ、ＣＪ－１１９７４ｊ。Ｂｅｎｓｅｒアジドおよびカルビドパｋ。ＴＡＫ－６３７[(ａＲ,９Ｒ)－７－[３,５－ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]－８,９,１０,１１－テトラヒドロ－９－メチル－５－(４－メチルフェニル)－７Ｈ－[１,４]ジアゾシノ[２,１－ｇ][１,７]ナフチリジン－６,１３－ジオン]、ＰＤ１５４０７５、([(２－ベンゾフラン)－ＣＨ２ＯＣＯ]－(Ｒ)－アルファ－ＭｅＴｒｐ－(Ｓ)－ＮＨＣＨ(ＣＨ３)Ｐｈ)、ＦＫ８８８および(Ｄ－Ｐｒｏ４、Ｄ－Ｔｒｐ７,９,１０、Ｐｈｅ１１)ＳＰ４－１１を含む。
ある実施態様において、制吐剤は抗ドーパミン作用剤／ドーパミン受容体アンタゴニスト(例えば、ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、Ｄ２またはＤ３アンタゴニスト)である。非限定的例は、フェノチアジン(例えば、プロメタジン、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、ペルフェナジン、ヒドロキシジン、チエチルペラジン、メトピマジン,)；ベンズアミド(例えば、メトクロプラミド、ドンペリドン)、ブチロフェノン(例えば、ハロペリドール、ドロペリドール)；アリザプリド、ブロモプリド、クレボプリド、ドンペリドン、イトプリド、メトクロプラミド、トリメトベンズアミドおよびアミスルプリドを含む。
ある実施態様において、制吐剤は非精神賦活性カンナビノイド(例えば、カンナビジオール(ＣＢＤ)、カンナビジオールジメチルヘプチル(ＣＢＤ－ＤＭＨ)、テトラ－ヒドロ－カンナビノール(ＴＨＣ)、カンナビノイドアゴニスト、例えばＷＩＮ５５－２１２(ａＣＢ１およびＣＢ２受容体アゴニスト)、ドロナビノール(Ｍａｒｉｎｏｌ(登録商標))およびナビロン(Ｃｅｓａｍｅｔ))を含む。
制吐剤の他の例は、ｃ－９２８０(Ｍｅｒｃｋ)；ベンゾジアゼピン(ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム)；神経遮断剤／抗精神病剤(例えば、ジキシラジン、ハロペリドールおよびプロクロルペラジン(Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ(登録商標)))；セリウムオキサレート；プロポフォール；ナトリウムシトレート；デキストロース；フルクトース(Ｎａｕｚｅｎｅ)；オルトリン酸；フルクトース；グルコース(Ｅｍｅｔｒｏｌ)；次サリチル酸ビスマス(Ｐｅｐｔｏ Ｂｉｓｍｏｌ)；エフェドリン；ビタミンＢ６；ペパーミント、ラベンダーおよびレモン精油；およびショウガを含む。
制吐剤のなおさらなる例はＵＳ２０１２０１０１０８９Ａ１；ＵＳ１０,０７１,０８８Ｂ２；ＵＳ６,６７３,７９２Ｂ１；ＵＳ６,１９７,３２９Ｂ１；ＵＳ１０,８２８,２９７Ｂ２；ＵＳ１０,３２２,１０６Ｂ２；ＵＳ１０,５２５,０３３Ｂ２；ＷＯ２００９０８０３５１Ａ１；ＷＯ２０１９２０３７５３Ａ２；ＷＯ２００２０２０００１Ａ２；ＵＳ８,１１９,６９７Ｂ２；ＵＳ５,０３９,５２８；ＵＳ２００９０３０５９６４Ａ１；およびＷＯ２００６／１１１１６９に記載のものを含み、その各々を引用により全体として本明細書に包含させる。
ある実施態様において、さらなる処置剤またはレジメンは、化合物および医薬組成物の接触前または投与前(例えば、約１時間前、約６時間前、約１２時間前、約２４時間前、約４８時間前、約１週間前または約１ヶ月前)に患者に投与される。
ある実施態様において、さらなる処置剤またはレジメンは、化合物および医薬組成物の接触または投与とほぼ同時に患者に投与される。一例として、さらなる処置剤またはレジメンならびに化合物および医薬組成物は、同一製剤中で同時に患者に提供される。別の例として、さらなる処置剤またはレジメンならびに化合物および医薬組成物は、別個の製剤中で同時に患者に提供される。
患者選択
ある実施態様において、ここに記載の方法には、(例えば、血液アッセイ、肥満度指数または他の当該技術分野で公知の従来方法により)このような処置を必要とする患者(例えば、対象)を同定する工程がさらに含まれる。
ある実施態様において、ここに記載の方法には、ここで提供される疾患、障害または状態(例えば、ＧＬＰ－１関連疾患、障害または状態)を有する患者(例えば、患者)を同定する工程がさらに含まれる。
ある実施態様において、ここに記載の方法には、２型糖尿病を有する患者(例えば、患者)を同定する工程がさらに含まれる。ある実施態様において、２型糖尿病を有する患者の決定には、ヘモグロビンＡ１ｃ(ＨｂＡ１ｃ)レベル、空腹時血糖、非空腹時血糖またはこれらの何れかの組み合わせを決定するためのアッセイを行うことが含まれる。ある実施態様において、ＨｂＡ１ｃレベルは、約６.５％～約２４.０％である。ある実施態様において、ＨｂＡ１ｃレベルは、約６.５％以上である。ある実施態様において、ＨｂＡ１ｃレベルは、約８.０％以上である。ある実施態様において、ＨｂＡ１ｃレベルは、約１０.０％以上である。ある実施態様において、ＨｂＡ１ｃレベルは、約１２.０％以上である。ある実施態様において、ＨｂＡ１ｃレベルは、約１４.０％以上である。ある実施態様において、ＨｂＡ１ｃレベルは、約１６.０％以上である。ある実施態様において、ＨｂＡ１ｃレベルは、約１８.０％以上である。ある実施態様において、ＨｂＡ１ｃレベルは、約２０.０％以上である。ある実施態様において、ＨｂＡ１ｃレベルは、約２２.０％以上である。ある実施態様において、ＨｂＡ１ｃレベルは、約２４.０％以上である。
ある実施態様において、空腹時血糖値は、約１２０mg／dL以上から約７５０mg／dL以上である。ある実施態様において、空腹時血糖値は、約２００mg／dL以上から約５００mg／dL以上である。ある実施態様において、空腹時血糖値は、約３００mg／dL以上から約７００mg／dL以上である。
ある実施態様において、非空腹時血糖値は、約１９０mg／dL以上から約７５０mg／dL以上である。ある実施態様において、非空腹時血糖値は、約２５０mg／dL以上から約４５０mg／dL以上である。ある実施態様において、非空腹時血糖値は、約４００mg／dL以上から約７００mg／dL以上である。
ある実施態様において、患者が２型糖尿病を有するかどうかを決定することには、患者のＢＭＩを決定することがさらに含まれる。ある実施態様において、患者のＢＭＩは、約２２kg／ｍ２以上から約１００kg／ｍ２以上である。ある実施態様において、患者のＢＭＩは、約３０kg／ｍ２以上から約９０kg／ｍ２以上である。ある実施態様において、患者のＢＭＩは、約４０kg／ｍ２以上から約８０kg／ｍ２以上である。ある実施態様において、患者のＢＭＩは、約５０kg／ｍ２以上から約７０kg／ｍ２以上である。
ある実施態様において、患者が２型糖尿病を有するかどうかを決定するために用いられるさらなる因子(例えば、リスク因子)には、患者の年齢および民族性がさらに含まれる。ある実施態様において、患者の年齢は、約１０歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約１５歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約２０歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約２５歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約３０歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約３５歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約４０歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約４２歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約４４歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約４６歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約４８歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約５０歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約５２歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約５４歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約５６歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約５８歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約６０歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約６２歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約６４歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約６６歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約６８歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約７０歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約７２歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約７４歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約７６歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約７８歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約８０歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約８５歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約９０歳以上である。ある実施態様において、患者の年齢は、約９５歳以上である。ある実施態様において、患者の民族性は、アフリカ系アメリカ人、アメリカインディアンもしくはアラスカ先住民、アジア系アメリカ人、ヒスパニックもしくはラテンアメリカ人またはハワイ先住民もしくは太平洋諸島の住民であり得る。
本発明は、以下の実施例でさらに記載され、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲に限定されない。
一般的な情報：全ての蒸発は、減圧中でロータリーエバポレーターを用いて行った。分析サンプルは、室温にて減圧(１～５mmHg)中で乾燥させた。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、シリカゲルプレートで行い、スポットをＵＶ光(２１４および２５４nm)により視覚化した。カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル(１００～２００メッシュ)を用いて行った。溶媒系は、(容量による)混合物として報告した。ＮＭＲスペクトルは、Bruker 400またはVarian(４００MHz)分光計で記録した。１Ｈ 化学シフトは、重水素化溶媒を内部標準として用いてδ値(ppm)で報告する。データは、以下のとおり報告する：化学シフト、多重度(ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ＝広域シグナル、ｍ＝多重項)、結合定数(Ｈｚ)、統合。ＬＣＭＳスペクトルは、特に示されているとき以外、エレクトロスプレーイオン化によるSHIMADZU LC20-MS2020またはAgilent 1260シリーズ6125B質量分光計またはAgilent 1200シリーズ6110または6120質量分光計を用いて取得する。
実施例１：(Ｓ)－２－((１－(１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０１ａ)の合成
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－オキソエチル)ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－ヒドロキシエチル)ピペリジン－１－カルボキシラート(３ｇ、１３mmol)、ＴＥＭＰＯ(２０mg、０.１３mmol)、ＮａＨＣＯ３(１.０９ｇ、１３mmol)、ＮａＣｌ(７５４mg、１３mmol)およびＫＢｒ(１５４mg、１.３mmol)のＤＣＭ(２０mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)中の混合物に、ＮａＣｌＯ水溶液(１１.５mL、１１.７mmol)を５０分間、０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。水層を分離し、ＤＣＭ(１０mL×２)で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液(１５mL)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１５mL)および塩水(１５mL)で洗浄した。得られた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(８０／１～４０／１)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、メチルｔｅｒｔ－ブチル４－(２－オキソエチル)ピペリジン－１－カルボキシラート(２.５ｇ、収率：８５％)を無色油状物として得た。MS計算値: 227.1; MS実測値: 172.1 [M+H-56]+
工程Ｂ：メチル(Ｓ)－２－((１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート
メチル(Ｓ)－５－アミノ－６－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ピコリナート(２.５ｇ、１１mmol)、メチル(Ｓ)－５－アミノ－６－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ピコリナート(３ｇ、１３mmol)およびモレキュラー・シーブ(５ｇ)のトルエン(３０mL)中の混合物を９０℃でＯ２雰囲気下に４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで濾液を減圧下濃縮した。粗製物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(溶離剤＝２０％～８０％ＥＡのＰＥ溶液)により精製して、所望の生成物メチル(Ｓ)－２－((１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４、５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(２.５ｇ、収率：５１％)を白色固体として得た。MS計算値: 444.2; MS実測値: 445.0 [M+H]+
工程Ｃ：メチル(Ｓ)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－２－(ピペリジン－４－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート
メチル(Ｓ)－２－((１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(２.５ｇ、５.６mmol)およびＴＦＡ(３mL)のＤＣＭ(１０mL)溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、メチル(Ｓ)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－２－(ピペリジン－４－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(１.９ｇ)を粗製生成物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。MS計算値: 344.2; MS実測値: 345.0 [M+H]+
工程Ｄ：エチル１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート
エチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート(２７５mg、１.９７mmol)、１－(ブロモメチル)－４－クロロ－２－フルオロベンゼン(４００mg、１.７９mmol)および炭酸セシウム(８７４mg、２.６８mmol)のＭｅＣＮ(５ml)中の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、混合物を酢酸エチル(１５ml×３)で抽出し、塩水(１５ml×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート(２３０mg、収率：４５％)を白色固体として得た。MS計算値: 282.1; MS実測値: 283.0 [M+H]+
工程Ｅ：１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
エチル１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート(２３０mg、０.８mmol)および水酸化リチウム(６０mg、２.４mmol)のＭｅＯＨ(３ml)および水(１ml)中の混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を冷水に注加し、ＥｔＯＡｃ(３×１５ml)で抽出し、合わせた有機層を水(３０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸(１４９mg、収率：７２％)を白色固体として得た。MS計算値: 254.0; MS実測値: 255.1 [M+H]+
工程Ｆ：メチル(Ｓ)－２－((１－(１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート
１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸(１４９mg、０.６mmol)、メチル(Ｓ)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－２－(ピペリジン－４－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(３００mg)、ＨＯＢｔ(１３２mg、０.９mmol)、ＥＤＣＩ(２５０mg、１.３mmol)およびＤＩＥＡ(２５３mg、１.９mmol)のＤＣＭ(５ml)中の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を冷水に注加し、ＤＣＭ(３×１５ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル(Ｓ)－２－((１－(１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(７８mg、収率：２１％)を黄色油状物として得た。MS計算値: 580.2; MS実測値: 581.2 [M+H]+
工程Ｇ：(Ｓ)－２－((１－(１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０１ａ)
メチル(Ｓ)－２－((１－(１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(７８mg、０.１３mmol)および水酸化リチウム(１５mg、０.６mmol)のＴＨＦ(３ml)および水(０.５ml)中の混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで直接精製して、(Ｓ)－２－((１－(１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(１６.８mg、収率：２２％)を白色固体として得た。MS計算値: 566.1; MS実測値: 567.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 3H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.34-5.22 (m, 1H), 4.83 - 4.52 (m, 5H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 3.22-3.02 (m, 3H), 2.93 - 2.73 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.93 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.49-1.33 (m, 2H)
実施例２：(Ｓ)－２－((１－(１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０２ａ)の合成
工程Ａ：エチル１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート
エチル４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート(３０３mg、１.９mmol)、１－(ブロモメチル)－４－クロロ－２－フルオロベンゼン(４００mg、１.７mmol)および炭酸セシウム(８７４mg、２.６mmol)のＭｅＣＮ(５ml)中の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、混合物を酢酸エチル(１５ml×３)で抽出し、塩水(１５ml×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート(３００mg)を白色固体として得た。MS計算値: 296.1; MS実測値: 297.0 [M+H]+
工程Ｂ：１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
エチル１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート(３００mg)および水酸化リチウム(７２mg、３.０３mmol)のＭｅＯＨ(３ml)および水(１ml)中の混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を冷水に注加し、ＥｔＯＡｃ(３×１５ml)で抽出し、合わせた有機層を水(３０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸(２１８mg、収率：８０％)を白色固体として得た。MS計算値: 268.0; MS実測値: 269.0 [M+H]+
工程Ｃ：メチル(Ｓ)－２－((１－(１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート
１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸(２０５mg、０.７mmol)、メチル(Ｓ)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－２－(ピペリジン－４－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(３５０mg)、ＨＯＢｔ(１５４mg、１.１mmol)、ＥＤＣＩ(２９２mg、１.５mmol)およびＤＩＥＡ(２９６mg、２.３mmol)のＤＣＭ(５ml)中の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を冷水に注加し、ＤＣＭ(３×１５ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル(Ｓ)－２－((１－(１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(５９mg、収率：１２％)を黄色油状物として得た。MS計算値: 594.2; MS実測値: 595.0 [M+H]+
工程Ｄ：(Ｓ)－２－((１－(１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０２ａ)
メチル(Ｓ)－２－((１－(１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(５９mg、０.０９mmol)および水酸化リチウム(１０mg、０.３９mmol)のＴＨＦ(３ml)および水(０.５ml)中の混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで直接精製して、(Ｓ)－２－((１－(１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(３０.５mg、収率：５１.５％)を白色固体として得た。MS計算値: 580.2; MS実測値: 581.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 5.34-5.22 (m, 1H), 4.82 - 4.57 (m, 4H), 4.37-4.43 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.24-3.05 (m, 3H), 2.98 - 2.75 (m, 2H), 2.60 - 2.37 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.48 - 1.30 (m, 2H)
実施例３：(Ｓ)－２－((１－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０３ａ)の合成
工程Ａ：１－ロモ－３－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)プロパン－２－オン
２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)酢酸(７４０mg、３.９mmol)の乾燥ＤＣＭ(１５mL)溶液に、塩化オキサリル(０.６ｇ、４.７mmol)を０℃で滴下し、続いて３滴の乾燥ＤＭＦを加えた。次いで混合物をｒｔで３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ(３mL)に溶解し、ＴＭＳＮ２(１Ｎ、７.８mL)のＴＨＦ－ＣＨ３ＣＮ(１：１、１５mL)溶液に０℃で滴下した。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。３０％ＨＢｒの酢酸溶液(１.５７ｇ、５.９mmol)を滴下した。１５分間撹拌後、混合物を減圧下濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ(１０／１～３／１)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１－ブロモ－３－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)プロパン－２－オン(０.５ｇ、収率：４８.５％)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.06 (m, 3H), 4.17 (s, 2H), 3.92 (s, 2H)
工程Ｂ：エチル４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボキシラート
１－ブロモ－３－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)プロパン－２－オン(０.５ｇ、１.８９mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、エチル２－アミノ－２－チオキソアセテート(２５１mg、１.８９mmol)を加えた。混合物を６５時間還流した。次いで、混合物を減圧下濃縮し、残渣を水(１５mL)で希釈し、ＥＡ(２０mL×３)で抽出した。有機相を減圧下濃縮し、残渣をフラッシュカラム(シリカ、ＵＶ２５４nm、ＰＥ／ＥＡ＝３／１)により精製して、エチル４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボキシラート(０.３２ｇ、収率：５６.７％)を黄色油状物として得た。計算値：２９９.０；ＭＳ実測値：２９９.９ [Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｃ：４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボン酸
エチル４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボキシラート(３００mg、１.０mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、水(２mL)およびＬｉＯＨ(７２mg、３mmol)を加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌した。次いで、混合物を希ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４－５に酸性化し、ＤＣＭ(２０mL×４)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボン酸(２００mg、収率：７４％)を黄色固体として得た。MS計算値: 271.0; MS実測値: 272.0 [M+H]+
工程Ｄ：メチル(Ｓ)－２－((１－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート
４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボン酸(１８０mg)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＨＡＴＵ(３８０mg、１.０mmol)、ＤＩＰＥＡ(４１９mg、３.３mmol)およびメチル(Ｓ)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－２－(ピペリジン－４－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(３４４mg、１.０mmol)を加えた。混合物をＲＴで１２時間、Ｎ２保護下に撹拌した。次いで、混合物を水(２０mL)で希釈し、ＤＣＭ(２０mL×３)で抽出した。有機相を減圧下濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ＵＶ２５４nm、ＤＣＭ／ＭＥＯＨ＝３５／１)で精製して、メチル(Ｓ)－２－((１－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(２００mg、収率：５１％)を黄色固体として得た。MS計算値: 597.2; MS実測値: 597.8 [M+H]+
工程Ｅ：(Ｓ)－２－((１－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０３ａ)
メチル(Ｓ)－２－((１－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(２００mg、０.３５mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(２mL)溶液に、ＬｉＯＨ(２４mg、１.０mmol)を加えた。混合物をＲＴで４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ(高ｐＨ方法)で精製して、(Ｓ)－２－((１－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(３０mg、収率：２０％)を白色固体として得た。MS計算値: 583.1; MS実測値: 584.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 5.32-5.11 (m, 2H), 4.82-4.52 (m, 4H), 4.47 - 4.32 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 3H), 2.92 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 2H), 1.50-1.32 (m, 2H)
実施例４：(Ｓ)－２－((１－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０４ａ)の合成
工程Ａ：エチル５－ホルミルチアゾール－２－カルボキシラート
２－ブロモマロンアルデヒド(１０.０ｇ、６６mmol)のＥｔＯＨ(１００mL)溶液に、エチル２－アミノ－２－チオキソアセテート(９.０ｇ、６８mmol)を加えた。混合物を３.５時間還流し、次いでＲＴで６５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下濃縮し、残渣を水(５０mL)で希釈し、ＥＡ(１００mL×３)で抽出した。有機相を減圧下濃縮し、残渣をフラッシュカラム(シリカ、ＵＶ２５４nm、ＰＥ／ＥＡ＝３／１)により精製して、エチル５－ホルミルチアゾール－２－カルボキシラート(２.２ｇ、収率：１８％)を黄色油状物として得た。計算値：１８５.０；ＭＳ実測値：１８６.０ [Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｂ：エチル５－(ヒドロキシメチル)チアゾール－２－カルボキシラート
エチル５－ホルミルチアゾール－２－カルボキシラート(２.１ｇ、１１.４mmol)のメタノール(７５mL)溶液に、ＮａＢＨ４(８６６mg、２２.８mmol)を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下濃縮し、残渣を水(３０mL)で希釈し、ＥＡ(５０mL×３)で抽出した。有機相を減圧下濃縮し、残渣をフラッシュカラム(シリカ、ＵＶ２５４nm、ＰＥ／ＥＡ＝１／１)により精製して、エチル５－(ヒドロキシメチル)チアゾール－２－カルボキシラート(１.２ｇ、収率：５９％)を白色固体として得た。MS計算値: 187.0; MS実測値: 188.0 [M+H]+
工程Ｃ：エチル５－(ブロモメチル)チアゾール－２－カルボキシラート
エチル５－(ヒドロキシメチル)チアゾール－２－カルボキシラート(１.１ｇ、５.９mmol)の乾燥ＤＣＭ(８０mL)中の混合物に、ＰＢｒ３(３.２５ｇ、１２mmol)を滴下した。混合物をＲＴで２時間、Ｎ２保護下に撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を減圧下濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ(シリカ、ＵＶ２５４nm、ＰＥ／ＥＡ＝１／１)により精製して、エチル５－(ブロモメチル)チアゾール－２－カルボキシラート(７００mg、収率：４８％)を黄色油状物として得た。MS計算値: 249.0; MS実測値: 249.8 [M+H]+
工程Ｄ：５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボン酸
エチル５－(ブロモメチル)チアゾール－２－カルボキシラート(６００mg、２.４mmol)のトルエン(４mL)溶液に、(４－クロロ－２－フルオロフェニル)ボロン酸(５０３mg、２.８９mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(５０９mg、４.８mmol)およびＰｄ[Ｐ(Ｐｈ)３]４(１３６mg、０.１２mmol)を加えた。混合物を８０℃で１２時間、Ｎ２保護下に撹拌した。次いで、混合物を水(２０mL)およびＥＡ(２０mL)で希釈した。水相を希ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４－５に酸性化し、ＤＣＭ(２０mL×４)で抽出した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボン酸(２００mg、収率：２８％)を黄色固体として得た。MS計算値: 271.0; MS実測値: 271.9 [M+H]+
工程Ｅ：(Ｓ)－２－((１－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(化合物１０４ａ)
５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボン酸(２００mg)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＨＡＴＵ(４２２mg、１.１mmol)、ＤＩＰＥＡ(４７４mg、３.７mmol)およびメチル(Ｓ)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－２－(ピペリジン－４－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(３８２mg、１.１１mmol)を加えた。混合物をＲＴで１２時間、Ｎ２保護下に撹拌した。次いで、混合物を水(２０mL)で希釈し、ＤＣＭ(２０mL×３)で抽出した。有機相を減圧下濃縮し、フラッシュカラム(シリカ、ＵＶ２５４nm、ＤＣＭ／ＭＥＯＨ＝４０／１)で精製して、メチル(Ｓ)－２－((１－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(１６０mg、収率：３６％)を黄色油状物として得た。MS計算値: 597.2; MS実測値: 597.8 [M+H]+
工程Ｆ：(Ｓ)－２－((１－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸
１３７６－７(１３０mg、０.２２mmol)のＴＨＦ(５mL)および水(１mL)溶液に、ＬｉＯＨ(２７mg)を加えた。混合物をＲＴで４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ(高ｐＨ)で精製して、(Ｓ)－２－((１－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(２５mg、収率：２０％)を白色固体として得た。MS計算値: 583.1; MS実測値: 584.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 5.38 - 5.20 (m, 2H), 4.80-4.52 (m, 4H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.25 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 2.94 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.52-1.35 (m, 2H)
実施例５：(Ｓ)－２－((１－((４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０５ａ)の合成
工程Ａ：(４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－イル)メタノール
４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボン酸(２３０mg)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＬｉＢＨ４(ＴＨＦ中２Ｍ、０.８mL)を加えた。混合物を還流下、１２時間Ｎ２下に撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ(１０mL)で反応停止させ、次いで酢酸エチル(２０mL×３)で抽出した。有機相を合わせた；次いで残渣をフラッシュカラム(シリカ、ＵＶ２５４nm、ＰＥ／ＥＡ＝５／１)で精製して、(４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－イル)メタノール(１００mg、６０％収率)を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２５８.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｂ：４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－２－(クロロメチル)チアゾール
(４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－イル)メタノール(５３.０mg、０.２０６mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、塩化チオニル(４９.０mg、０.４１２mmol)を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒および塩化チオニルを減圧下除去して、４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－２－(クロロメチル)チアゾールをａｎ油状物(５４.０mg、９５％収率)として得て、それを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７６.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｃ：メチル(Ｓ)－２－((１－((４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート
４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－２－(クロロメチル)チアゾール(５３.０mg)のＡＣＮ(２mL)溶液に、メチル(Ｓ)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－２－(ピペリジン－４－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(７７.０mg、ＴＦＡ塩)およびＫ２ＣＯ３(８３.０mg、０.６００mmol)を加えた。得られた混合物を６０℃で一夜撹拌した。反応混合物を水(５mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×５mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水(３０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰｅｒｐ－ＴＬＣ(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１)で精製して、メチル(Ｓ)－２－((１－((４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(９２.０mg、８２％収率)を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５８４.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
工程Ｄ：(Ｓ)－２－((１－((４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０５ａ)
メチル(Ｓ)－２－((１－((４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(９２.０mg)のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(２mL／０.５mL)溶液に、ＬｉＯＨ(１５.０mg)を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物をＨＣＯＯＨでｐＨ＝５に調節し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)－２－((１－((４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－イル)メチル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸を白色固体(３９.９mg、４４％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (br.s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.03 - 5.14 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.54 (m, 2H), 4.29 - 4.34 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.93 - 3.05 (m, 2H), 2.87 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.62 - 2.74 (m, 1H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 1.99 - 2.14 (m, 3H), 1.74 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.31 - 1.40 (m, 2H). LCMS: m/z 570.2 (M+H)+
実施例６：(Ｓ)－２－((１－(６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピコリノイル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０６ａ)の合成
工程Ａ：メチル６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピコリナート
１－(ブロモメチル)－４－クロロ－２－フルオロベンゼン(１.５ｇ、６.７mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、Ｚｎ末(５２９.６mg、８.１mmol)をＲＴで加えた。混合物を還流下、１時間Ｎ２雰囲気下に撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液をメチル６－ブロモピコリナート(１.４ｇ、６.７mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(３８７.１mg、０.３４mmol)でＮ２雰囲気下に処理した。反応混合物を還流下、２時間Ｎ２雰囲気下に撹拌した。混合物をシリカゲルパッドで濾過し、酢酸エチル(１００mL)で溶出し、有機濾液を濃縮して粗製生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１.５ｇ、８０％収率)を得た。MS計算値: 279.0; MS実測値: 279.9 [M+1]+
工程Ｂ：６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピコリン酸
メチル６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピコリナート(５００mg、１.７８mmol)のＴＨＦ(８mL)およびＨ２Ｏ(４mL)溶液に、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(２５６.６mg)を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を希ＨＣｌ水溶液(１Ｍ)でｐＨ＝２～３に酸性化した。沈殿を濾過により集め、乾燥させて粗製生成物(４００mg、粗製)を得て、それをさらに精製することなく次工程反応で使用した。MS計算値: 265.0; MS実測値: 265.9[M+1]+
工程Ｃ：(Ｓ)－２－((１－(６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピコリノイル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート
６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピコリン酸(１５０mg)およびメチル(Ｓ)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－２－(ピペリジン－４－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(２９１.７mg、０.８４mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＨＡＴＵ(４２５.８６mg、１.１２mmol)およびＤＩＰＥＡ(１４４.７６mg、１.１２mmol)をＲＴで加えた。混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物を水(１０mL)で希釈し、酢酸エチル(２０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水(３０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得て、それをシリカゲルで精製して、(Ｓ)－２－((１－(６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピコリノイル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(１２６mg、４２％収率)をオフイエロー色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.18-5.22 (m, 1H), 4.73 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.12 - 2.93 (m, 3H), 2.88 - 2.70 (m, 3H), 2.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 1.26-1.31 (m, 1H)
工程Ｄ：(Ｓ)－２－((１－(６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピコリノイル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０６ａ)
メチル(Ｓ)－２－((１－(６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピコリノイル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(４６.０mg、０.０７８０mmol)のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(２mL／０.５mL)溶液に、ＬｉＯＨ(７.５０mg、０.３１１mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物をＨＣＯＯＨでｐＨ＝５に調節し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)－２－((１－(６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピコリノイル)ピペリジン－４－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸を白色固体(５.００mg、１１％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 4H), 7.19 - 7.21 (m, 1H), 5.05 - 5.17 (m, 1H), 4.60 - 4.71 (m, 1H), 4.40 - 4.59 (m, 2H), 4.31 - 4.36 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.87 - 3.07 (m, 3H), 2.66 - 2.80 (m, 2H), 2.42 - 2.46 (m, 1H), 2.32 - 2.34 (m, 1H), 1.96 - 2.03 (m, 1H), 1.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.44 - 1.55 (m, 2H), 1.29 - 1.34 (m, 1H) , 1.10 - 1.16 (m, 1H). LCMS: m/z 578.2 (M+H)+
実施例７：(Ｓ)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)フェノキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０７ａ)の合成
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－ブロモフェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート
２－ブロモフェノール(１.５ｇ、８.７mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート(２.１ｇ、１０.４mmol)、ＰＰｈ３(３.４ｇ、１２.９mmol)のＴＨＦ(５０mL)中の混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ(２.６４ｇ、１３.１mmol)を滴下し、混合物を室温で３ｈｓ撹拌し、混合物を冷水に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×５０ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－ブロモフェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(２.８ｇ、収率：９２％)を無色油状物として得た。MS計算値: 355.1; MS実測値: 301.9 [M-56+H]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)フェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート
２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(６００mg、２.２２mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－ブロモフェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(７９１mg、２.２２mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１６３mg、０.２２mmol)、Ｋ２ＣＯ３(９１９mg、６.６６mmol)のジオキサン／Ｈ２Ｏ(１０mL／１mL)中の混合物を８５℃で３時間、Ａｒ下に撹拌した。混合物をＤＣＭ(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)フェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(６６０mg、収率：７０％)を無色油状物として得た。MS計算値: 419.2; MS実測値: 461.1 [M+41+H]+
工程Ｃ：４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)フェノキシ)ピペリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)フェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(６６０mg、１.５７mmol)のＤＣＭ(６mL)、ＴＦＡ(２mL)中の混合物を加え、ｒｔで２時間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下濃縮して、４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)フェノキシ)ピペリジンＴＦＡ塩(５３０mg)を無色油状物として得た。MS計算値: 319.1; MS実測値: 320.1 [M+H]+
工程Ｄ：メチル(Ｓ)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)フェノキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート
４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)フェノキシ)ピペリジンＴＦＡ塩(２４４mg)、メチル(Ｓ)－２－(クロロメチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(１５０mg、０.５１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２１０mg、１.５２mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を５０℃で３時間、Ａｒ下に撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、ＥＡ(２０ml)で抽出した。有機層を塩水(２×２０ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル(Ｓ)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)フェノキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(２７０mg、収率：９１％)を白色固体として得た。MS計算値: 578.2; MS実測値: 579.2 [M+H]+
工程Ｅ：(Ｓ)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)フェノキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０７ａ)
メチル(Ｓ)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)フェノキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(２７０mg、０.４７mmol)およびＮａＯＨ(５６mg、１.４１mmol)のＭｅＯＨ(５ml)および水(１ml)中の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)フェノキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(１４７.３mg、収率：５６％)を白色固体として得た。MS計算値: 564.2; MS実測値: 565.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.21-7.11 (m, 4 H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.86 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 5.19-5.12 (m, 1 H), 4.85-4.80 (m, 1 H), 4.73-4.68 (m, 1 H), 4.51-4.43 (m, 2 H),4.37-4.32 (m, 1 H), 3.94-3.83 (m, 4 H), 2.70-2.57 (m, 3 H), 2.49-2.35 (m, 3 H), 1.88-1.82 (m, 2 H), 1.62-1.52 (m, 2 H)
実施例８：２－(((Ｓ)－４－(４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)メチル)－３－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０８ａ)の合成
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－(４－ブロモチアゾール－２－カルボニル)－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート
４－ブロモチアゾール－２－カルボン酸(５００mg、２.４mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート(４８０mg、２.４mmol)およびＤＩＥＡ(６２０mg、４.８mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＨＡＴＵ(１.０９６ｇ、２.８８mmol)を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、混合物を酢酸エチル(３０mL×３)で抽出した。有機層を塩水(３０mL×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－(４－ブロモチアゾール－２－カルボニル)－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート(９００mg、収率：９５％)を白色固体として得た。MS計算値: 389.4; MS実測値: 289.9 [M+H-100]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－(４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－(４－ブロモチアゾール－２－カルボニル)－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート(５００mg、１.２８mmol)、２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(４１６mg、１.５４mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(５２mg、０.０６４mmol)およびＫ２ＣＯ３(３５５mg、２.５６mmol)のジオキサン(１０mL)および水(２mL)中の混合物をＮ２で３回パージした。混合物を９０℃でＮ２下に１６時間撹拌した。３０mL Ｈ２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－(４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート(２３０mg、収率：４０％)を黄色固体として得た。MS計算値: 453.13; MS実測値: 454.0 [M+H]+
工程Ｃ：(Ｓ)－(４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－イル)(３－メチルピペラジン－１－イル)メタノン
ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４－(４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)－２－メチルピペラジン－１－カルボキシラート(２３０mg、０.５mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ＴＦＡ(２mL)を室温で加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮して、塩(３００mg、粗製)を黄色油状物として得た。MS計算値: 353.08; MS実測値: 354.1 [M+H]+
工程Ｄ：メチル２－(((Ｓ)－４－(４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)メチル)－３－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート
(Ｓ)－(４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－イル)(３－メチルピペラジン－１－イル)メタノンＴＦＡ塩(５０mg)、メチル(Ｓ)－２－(クロロメチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(４０mg、０.１４mmol)およびＫ２ＣＯ３(５８mg、０.４２mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物を６０℃で３時間撹拌した。３０mL Ｈ２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、メチル２－(((Ｓ)－４－(４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)メチル)－３－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(７０mg、粗製)を得た。MS計算値: 612.17; MS実測値: 613.0 [M+H]+
工程Ｅ：２－(((Ｓ)－４－(４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)メチル)－３－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０８ａ)
メチル２－(((Ｓ)－４－(４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)メチル)－３－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(７０mg、粗製)のＭｅＯＨ(３mL)および水(１mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、２－(((Ｓ)－４－(４－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チアゾール－２－カルボニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)メチル)－３－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(２.９５mg)を白色固体として得た。MS計算値: 598.16; MS実測値: 599.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.70-7.61 (m, 1 H), 7.39-7.35 (m, 2 H), 7.30-7.15 (m, 1 H), 5.23-5.19 (m, 1 H), 4.79-4.77 (m, 2 H), 4.68-4.61 (m, 1 H), 4.47-4.41 (m, 2 H), 4.25-4.19 (m, 1 H), 4.14-4.10 (m, 2 H), 3.96-3.73 (m, 2 H), 3.58-3.48 (m, 2 H), 2.71-2.65 (m, 3 H), 2.49-2.36 (m, 2 H), 1.22-1.12 (m, 2 H), 0.99 (d, J=5.2 Hz, 1 H)
実施例９：(Ｓ)－２－((４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０９ａ)の合成
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート(４２４mg、２.１１mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ＮａＨ(１２６.６mg、３.１６５mmol)を室温で加えた。混合物を５０℃で０.５ｈ加熱し、次いで２,６－ジブロモピリジン(５００mg、２.１１mmol)を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。水を加えて反応停止させ、ＥＡで抽出した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(３４０mg、４５％収率)を無色油状物として得た。MS計算値: 356.07; MS実測値: 358.1 [M+H]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ) ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(２００mg、０.５６mmol)、２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(２２６mg、０.８４mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２０mg、０.０２８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１９３mg、１.４mmol)のジオキサン(８mL)およびＨ２Ｏ(０.８mL)中の混合物を１００℃で１２時間、窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した、残渣をシリカゲルカラムおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(３０mg、収率：１３％)を白色固体として得た。MS計算値: 420.1; MS実測値: 421.2 [M+H]+
工程Ｃ：２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－６－(ピペリジン－４－イルオキシ)ピリジン
ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(３０mg、０.０７１mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(０.４mL)を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去して、２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－６－(ピペリジン－４－イルオキシ)ピリジンＴＦＡ塩を褐色油状物(３０mg、粗製)として得た。粗製生成物をさらに精製することなく直接次工程で使用した。MS計算値: 320.1; MS実測値: 321.0 [M+H]+
工程Ｄ：メチル２－((４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(シクロブチルメチル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－６－カルボキシラート
２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－６－(ピペリジン－４－イルオキシ)ピリジンＴＦＡ塩(３０mg)のＤＭＦ(２mL)中の混合物にＤＭＦ(２mL)を加え、次いでメチル(Ｓ)－２－(クロロメチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(２７mg、０.０９３７mmol)を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水を加えて反応停止させ、ＥＡで抽出した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、メチル２－((４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(シクロブチルメチル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－６－カルボキシラートを明褐色油状物(２０mg、粗製)として得た。粗製生成物をさらに精製することなく直接次工程で使用した。MS計算値: 579.2; MS実測値: 580.3 [M+H]+
工程Ｅ：(Ｓ)－２－((４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１０９ａ)
メチル２－((４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(シクロブチルメチル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－６－カルボキシラート(２０mg)およびＮａＯＨ(５.４mg、０.１３６mmol)のＭｅＯＨ(２ml)および水(０.５ml)中の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)－２－((４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(５mg)を白色固体として得た。MS計算値: 565.2; MS実測値: 566.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.0 Hz 1 H), 7.61-7.55 (m, 1 H), 7.38-7.34 (m, 2 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 6.81 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.20-5.13 (m, 1 H), 4.84-4.79 (m, 2 H), 4.71-4.66 (m, 1 H), 4.49-4.45 (m, 1 H), 4.38-4.34 (m. 1 H), 4.00-3.87 (m, 4 H), 2.78-2.65 (m, 4 H), 2.31-2.25 (m, 2 H), 1.87-1.85 (m, 2 H), 1.59-1.54 (m, 2 H)
実施例１０：２－{[４－({６－[１－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)エチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１２８ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンゾイル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(３.０ｇ、８.４mmol)のトルエン(５０mL)溶液に、(４－クロロ－２－フルオロフェニル)ボロン酸(３.６ｇ、２１.１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(３.５ｇ、２５.３mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(９７０mg、２０.８mmol)を加えた。フラスコを３回排気し、ＣＯでフラッシュした。混合物を９５℃で１６時間、ＣＯ(バルーン)雰囲気下に撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン(１／１０)で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンゾイル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(０.９ｇ、収率：２５％)を無色油状物として得た。MS計算値: 434.1; MS実測値: 435.1 [M+H]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(１－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)ビニル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
メチルトリフェニルホスホニウムロマイド(３９５mg、１.１mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ(２０６mg、１.８mmol)を０℃で加えた。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンゾイル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(４００mg、０.９２mmol)の乾燥ＴＨＦ(１mL)溶液を滴下した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。水を加えて反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン(１／５)で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(１－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)ビニル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１５０mg、収率：３８％)を無色油状物として得た。MS計算値: 432.2; MS実測値: 433.0 [M+H]+
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(１－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)エチル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(１－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)ビニル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１２０mg、０.２８mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に、ＰｔＯ２(１９mg、０.０８３mmol)を加えた。フラスコを３回排気し、水素でフラッシュした。混合物を室温で６０分間、水素(バルーン)雰囲気下に撹拌した。反応混合物を背ライドパッドで濾過した。濾液を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(１－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)エチル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１１０mg、収率：９２％)を無色油状物として得た。MS計算値: 434.2; MS実測値: 435.0 [M+H]+
工程Ｄ：２－{[４－({６－[１－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)エチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸の合成
２－{[４－({６－[１－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)エチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(４３.２mg)を、化合物１０９ａに類する方法により、白色固体として得た。MS計算値: 579.2; MS実測値: 580.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90-8.00 (m, 2 H), 7.59 (dd, J=8.4 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 7.40-7.48 (m, 1 H), 7.33 (dd, J=10.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.25-7.29 (m, 2 H), 6.84 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.09-5.15 (m, 1 H), 4.80-4.89 (m, 2 H), 4.60-4.67 (m, 1 H), 4.44-4.51 (m, 1 H), 4.37-4.43 (m, 1 H), 4.29-4.36 (m, 1 H), 3.92-4.00 (m, 1 H), 3.72-3.80 (m, 1 H), 2.57-2.84 (m, 3 H), 2.48-2.55 (m, 1 H), 2.24-2.33 (m, 2 H), 1.80-1.96 (m, 2 H), 1.48-1.63 (m, 5 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -115.03
実施例１１：２－{[４－({６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)ジフルオロメチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１２９ａ)
ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンゾイル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(２００mg、１０.５mmol)のビス(２－メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオライド(ＢＡＳＴ)(２mL)中の混合物を４５℃で４８時間加熱した。反応物を氷水に注意深く注加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン(１／８)で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－((４－クロロ－２－フルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１３０mg、収率：６２％)を無色油状物として得た。MS計算値: 456.1; MS実測値: 457.0 [M+H]+
２－{[４－({６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)ジフルオロメチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(４１.６mg、収率：４６％)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 601.2; MS実測値: 602.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.94(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90(d, J=8.0Hz, 1H), 7.70 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=10.8 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.11-5.17 (m, 1 H), 4.77-4.83 (m, 1 H), 4.64-4.71 (m, 1 H), 4.52-4.61 (m, 1 H), 4.45-4.51 (m, 1 H), 4.30-4.37 (m, 1 H), 3.94 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.87 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.60-2.75 (m, 3 H), 2.42-2.52 (m, 1 H), 2.14-2.21 (m, 2 H), 1.70-1.80 (m, 2 H), 1.47-1.58 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -92.65, -110.98
実施例１２：２－{[４－({６－[１－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)シクロプロピル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１２７ａ)
ｔ－ＢｕＯＫ(１１.６mg、０.１０mmol)のＤＭＳＯ(１.５mL)溶液に、トリメチルスルフオキソニウムアイオダイド(２３mg、０.１０mmol)を、窒素下に加えた。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(１－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)ビニル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(３０mg、０.０６９mmol)のＤＭＳＯ(０.５mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間、窒素雰囲気下に撹拌した。水を加えて反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(エチルアセテート／ｎ－ヘキサン＝１／１０)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(１－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)シクロプロピル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(２２mg、収率：７１％)を無色油状物として得た。
２－{[４－({６－[１－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)シクロプロピル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(２.６mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 591.2; MS実測値: 592.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.42-7.50 (m, 3 H), 7.31 (dd, J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.30 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.11-5.18 (m, 1 H), 4.79-4.86 (m, 2 H), 4.62-4.71 (m, 1 H), 4.47-4.53 (m, 1 H), 4.30-4.38 (m, 1 H), 3.96 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.82 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.60-2.82 (m, 3 H), 2.44-2.51 (m, 1 H), 2.25-2.34 (m, 2 H), 1.88-1.97 (m, 2 H), 1.55-1.69 (m, 4 H), 1.23-1.28 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -110.94
実施例１３：２－[(４－{[６－(４－クロロ－２－フルオロフェノキシ)ピリジン－２－イル]オキシ}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１１８ａ)
ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(４００mg、１.１２mmol)、４－クロロ－２－フルオロフェノール(１９７mg、１.３４mmol)、Ｃｕ(１０８mg、１.６８mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１.１ｇ、３.３６mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を１００℃で１６時間、Ａｒ下に撹拌した。混合物をＨ２Ｏ(１５mL)で反応停止させ、ＤＣＭ(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロフェノキシ)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(５００mg)を無色油状物として得た。MS計算値: 422.1; MS実測値: 422.9 [M+H]+
２－[(４－{[６－(４－クロロ－２－フルオロフェノキシ)ピリジン－２－イル]オキシ}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(１３.０mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 567.2; MS実測値: 568.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.76 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=10.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.32-7.41 (m, 2 H), 6.64 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.10-5.17 (m, 1 H), 4.78-4.83 (m, 1 H), 4.64-4.72 (m, 1 H), 4.45-4.52 (m, 1 H), 4.30-4.45 (m, 2 H), 3.81-3.94 (m, 2 H), 2.62-2.78 (m, 3 H), 2.43-2.51 (m, 1 H), 2.05-2.15 (m, 2 H), 1.73-1.82 (m, 2 H), 1.47-1.60 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -125.16
実施例１４：２－[(４－{[６－(４－クロロ－２－フルオロフェノキシ)ピリジン－２－イル]メチル}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１２１ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロフェノキシ)ピリジン－２－イル)メチレン)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－ブロモピリジン－２－イル)メチレン)ピペリジン－１－カルボキシラート(５００mg、１.４２mmol)、４－クロロ－２－フルオロフェノール(３１１mg、２.１３mmol)、Ｃｕ(１３７mg、２.１３mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１.４ｇ、４.２６mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物を１００℃で１６時間、Ａｒ下に撹拌した。混合物をＨ２Ｏ(１５mL)で反応停止させ、酢酸エチル(３０mL)で抽出し、塩水(２０mL)で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロフェノキシ)ピリジン－２－イル)メチレン)ピペリジン－１－カルボキシラート(４２０mg、収率：７０％)を黄色油状物として得た。MS計算値: 418.1; MS実測値: 419.0 [M+H]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロフェノキシ)ピリジン－２－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロフェノキシ)ピリジン－２－イル)メチレン)ピペリジン－１－カルボキシラート(２５０mg、０.６mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)中の混合物にＰｔＯ２(２５mg)を加え、混合物を室温で１時間、Ｈ２下に撹拌した。反応完了後、混合物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロフェノキシ)ピリジン－２－イル)メチル)ピペリジン－１－カルボキシラート(２００mg、収率：８０％)を無色油状物として得た。MS計算値: 420.2; MS実測値: 421.1 [M+H]+
２－[(４－{[６－(４－クロロ－２－フルオロフェノキシ)ピリジン－２－イル]メチル}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(６２.６mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 565.2; MS実測値: 566.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.76 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=10.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 6.98 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.10-5.16 (m, 1 H), 4.77-4.85 (m, 1 H), 4.65-4.72 (m, 1 H), 4.44-4.50 (m, 1 H), 4.30-4.37 (m, 1 H), 3.77-3.92 (m, 2 H), 2.60-2.81 (m, 3 H), 2.42-2.51 (m, 3 H), 1.90-2.02 (m, 2 H), 1.40-1.62 (m, 3 H), 1.05-1.19 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -124.76
実施例１５：２－{[４－({６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}ジフルオロメチル)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１７３ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)ピペリジン－４－カルボン酸(１.０ｇ、４.３７mmol)のＤＭＦ(１５ml)溶液に、Ｎ,Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(６３５mg、６.５５mmol)およびＴＥＡ(８８２mg、８.７３mmol)を加えた。１０分間撹拌後、ＨＯＢｔ(７０７mg、５.２４mmol)およびＥＤＣＩ(１.０ｇ、５.２４mmol)を上記反応混合物に加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで塩水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン(２／３)で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.０７ｇ、収率：９０％)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.93-3.96 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 2.79-2.88 (m, 3 H), 1.62-1.65 (m, 2 H), 1.32-1.42 (m, 11 H)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－ブロモピコリノイル)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
２,６－ジブロモピリジン(３.６ｇ、１５.２mmol)の乾燥ＤＣＭ(８０mL)溶液に、－６０℃で窒素雰囲気下、ｎ－ＢｕＬｉ(１０.４mL、１６.７mmol、ヘキサン中１.６Ｍ溶液)を加え、反応混合物をこの温度で６０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン－１－カルボキシラート(２.０ｇ、７.６mmol)の乾燥ＤＣＭ(１０mL)溶液を加え、混合物を３時間撹拌した。氷水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン(１／４)で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－ブロモピコリノイル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.８ｇ、収率：６６％)を明褐色固体として得た。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－ブロモピリジン－２－イル)ジフルオロメチル)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－ブロモピコリノイル)ピペリジン－１－カルボキシラート(５００mg、１.３６mmol)のＢＡＳＴ(２mL)中の混合物を４５℃で１２時間加熱した。反応物を氷水に注意深く注加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン(１／８)で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－ブロモピリジン－２－イル)ジフルオロメチル)ピペリジン－１－カルボキシラート(４１０mg、収率：７７％)を白色固体として得た。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)ジフルオロメチル)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
１－(ブロモメチル)－４－クロロ－２－フルオロベンゼン(８６mg、０.３９mmol)、ＬｉＣｌ(８mg、０.１９mmol)、Ｉ２(１０mg、０.０３８mmol)およびＺｎ(７５mg、１.１５mmol)の乾燥ＴＨＦ(４mL)中の混合物を５０℃で１時間、窒素雰囲気(バルーン)下に加熱した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－ブロモピリジン－２－イル)ジフルオロメチル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１５０mg、０.３８mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２８mg、０.０３８mmol)を上記反応混合物に加えた。得られた反応混合物を７０℃で１時間、窒素下に撹拌した。反応物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル／ｎ－ヘキサン(１／１０)で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)ジフルオロメチル)ピペリジン－１－カルボキシラート(９０mg、５１％収率)を白色固体として得た。MS計算値: 454.2; MS実測値: 455.4 [M+H]+
２－{[４－({６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}ジフルオロメチル)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(５０.５mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 599.2; MS実測値: 600.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.87-7.94 (m, 3 H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.34-7.42 (m, 3 H), 7.23 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 5.00-5.09 (m, 1 H), 4.79-4.86(m, 1 H), 4.55-4.61 (m, 1 H), 4.40-4.48 (m, 1 H), 4.27-4.32 (m, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 3.90 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.87-2.95 (m, 1 H), 2.70-2.77(m, 1 H), 2.40-2.58 (m, 2 H), 2.25-2.40(m, 1 H), 1.91-2.05 (m, 2 H), 1.40-1.51 (m, 2 H), 1.20-1.40 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -105.36, -114.30
実施例１６：２－{[４－({６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－３－フルオロピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１１１ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
２,６－ジブロモ－３－フルオロピリジン(１.５ｇ、５.９mmol)およびｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート(１.８ｇ、８.８mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ＮａＨ(３５３mg、８.８mmol)を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、混合物を酢酸エチル(３０mL×３)で抽出した。有機層を塩水(３０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(６００mg、収率：２７％)を無色油状物として得た。MS計算値: 374.1; MS実測値: 318.9 [M+H-56]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－３－フルオロピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１００mg、０.３mmol)、２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(１４４mg、０.６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２２mg、０.０３mmol)およびＫ２ＣＯ３(１１１mg、０.９mmol)のジオキサン(２mL)および水(０.５mL)中の混合物をＮ２で３回パージした。混合物を９０℃でＮ２下に１６時間撹拌した。３０mL Ｈ２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－３－フルオロピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(９０mg、収率：７７％)を黄色油状物として得た。MS計算値: 438.1; MS実測値: 439.2 [M+H]+
２－{[４－({６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－３－フルオロピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(９.７mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 583.2; MS実測値: 584.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=10.8 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.34-7.39 (m, 2 H), 7.23 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=8.0 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 5.13-5.20 (m, 1 H), 4.78-4.92 (m, 2 H), 4.67-4.75 (m, 1 H), 4.46-4.52 (m, 1 H), 4.30-4.40 (m, 1 H), 3.85-4.00 (m, 4 H), 2.64-2.79 (m, 3 H), 2.44-2.51(m, 1 H), 2.27-2.35 (m, 2 H), 1.84-1.92 (m, 2 H), 1.52-1.69 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.66, -143.71
実施例１７：２－{[４－({２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１１３ａ)
ｔｅｒｔ－ブチル４－((２－クロロピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(２.０ｇ、６.４mmol)、２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(３.４５ｇ、１２.８mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(４６７mg、０.６４mmol)、ｔ－ＢｕＯＫ(２.１５ｇ、１９.２mmol)のジオキサン／Ｈ２Ｏ(２０mL／２mL)中の混合物を９０℃で４時間、Ａｒ下に撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ(２０mL)／ＤＣＭ(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(４５０mg、収率：２０％)を黄色油状物として得た。MS計算値: 421.2; MS実測値: 422.0 [M+H]+
２－{[４－({２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(５８mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 566.2; MS実測値: 567.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.37-7.42 (m, 2 H), 7.25 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.10-5.17 (m, 1 H), 4.79-4.92 (m, 2 H), 4.64-4.71 (m, 1 H), 4.45-4.51 (m, 1 H), 4.31-4.37 (m, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.96 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.85 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.60-2.80 (m, 3 H), 2.44-2.51 (m, 1 H), 2.24-2.35 (m, 2 H), 1.85-1.94 (m, 2 H), 1.56-1.66 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.06
実施例１８：２－{[４－({２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－１－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－１Ｈ－１,３－ベンゾジアゾール－６－カルボン酸(化合物１６０ａ)
MS計算値: 565.2; MS実測値: 566.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.37-7.42 (m, 2 H), 7.24 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.05-5.11 (m, 1 H), 4.84-4.92 (m, 1 H), 4.72-4.80 (m, 1 H), 4.59-4.66 (m, 1 H), 4.46-4.52 (m, 1 H), 4.34-4.40 (m, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.93 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.77 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.66-2.80 (m, 3 H), 2.35-2.50 (m, 1 H), 2.20-2.32 (m, 2 H), 1.82-1.92 (m, 2 H), 1.50-1.64 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.06
実施例１９：２－{[４－({２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－１－[(１－シアノシクロプロピル)メチル]－１Ｈ－１,３－ベンゾジアゾール－６－カルボン酸(化合物１６２)
MS計算値: 574.19; MS実測値: 575.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=8.8 Hz, J=1.6 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.33 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.16-7.21 (m, 2 H), 6.77 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.25-5.31 (m, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 3.48-3.63 (m, 4 H), 2.13-2.29 (m, 4 H), 1.42-1.49 (m, 4 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -116.01
実施例２０：２－{[４－({２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－１－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－１Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－６－カルボン酸(化合物１６１ａ)
MS計算値: 566.2; MS実測値: 567.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.38-8.42 (m, 2 H), 7.35-7.42 (m, 2 H), 7.25 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.04-5.11 (m, 1 H), 4.86-4.93 (m, 1 H), 4.70-4.77 (m, 1 H), 4.57-4.65 (m, 1 H), 4.46-4.51 (m, 1 H), 4.32-4.40 (m, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.93 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.80 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.65-2.82 (m, 3 H), 2.36-2.45 (m, 1 H), 2.24-2.33 (m, 2 H), 1.82-1.93 (m, 2 H), 1.52-1.64 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.06
実施例２１：２－[(４－{５－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－２－フルオロフェノキシ}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１１４ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
５－ブロモ－２－フルオロフェノール(０.５０ｇ、２.６２mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピペリジン－１－カルボキシラート(１.３８ｇ、５.２４mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２.１３ｇ、６.５４mmol)のＤＭＦ(１２mL)中の混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせた、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(３００mg、収率：３２％)を明黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48-7.51 (m, 1 H), 7.14-7.24 (m, 2 H), 4.64-4.66 (m, 1 H), 3.62-3.68 (m, 2 H), 3.15-3.20 (m, 2 H), 1.88-1.92 (m, 2 H), 1.50-1.54 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－２－フルオロフェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(５００mg、１.３４mmol)のジオキサン(１０mL)およびＨ２Ｏ(１mL)溶液に、２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(５４０mg、２.０１mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１１０mg、０.１３mmol)およびＫ２ＣＯ３(４６０mg、３.３５mmol)を加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュ(エチルアセテート／ｎ－ヘキサン＝１／１０)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－２－フルオロフェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１７０mg、収率：２９％)を無色油状物として得た。MS計算値: 437.2; MS実測値: 382.0 [M+H-56]+
２－[(４－{５－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－２－フルオロフェノキシ}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(５３.５mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 582.2; MS実測値: 583.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91-7.96 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=10.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 2 H), 6.70-6.75 (m, 1 H), 5.08-5.14 (m, 1 H), 4.84-4.91 (m, 1 H), 4.60-4.66 (m, 1 H), 4.44-4.51 (m, 1 H), 4.28-4.41 (m, 2 H), 3.96 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.74 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.58-2.80 (m, 3 H), 2.45-2.51 (m, 1 H), 2.30-2.40 (m, 2 H), 1.87-1.97 (m, 2 H), 1.58-1.70 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.84, -136.81
実施例２２：２－{[４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリジン－４－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１５９ａ)
１－(ブロモメチル)－４－クロロベンゼン(０.４ｇ、１.９５mmol)、ＬｉＣｌ(４０mg、０.９８mmol)、Ｉ２(２４mg、０.１０mmol)およびＺｎ(１８９mg、２.９１mmol)の乾燥ＴＨＦ(５mL)中の混合物を５０℃で１時間、窒素雰囲気(バルーン)下に加熱した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－((２－ブロモピリジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(２７６mg、０.７８mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７０mg、０.１０mmol)を上記反応混合物に加えた。得られた反応混合物を７０℃で３時間、窒素下に撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((２－(４－クロロベンジル)ピリジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(２３０mg、７４％収率)を白色固体として得た。
MS計算値: 402.2; MS実測値: 403.0 [M+H]+
２－{[４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリジン－４－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(９０mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 547.2; MS実測値: 548.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J=6.0, 1 H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.28-7.34 (m, 4 H), 6.89 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=6.0 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 5.10-5.17 (m, 1 H), 4.76-4.82 (m, 1 H), 4.62-4.69 (m, 1 H), 4.45-4.57 (m, 2 H), 4.31-4.38 (m, 1 H), 3.92-4.00 (m, 3 H), 3.83 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 2.61-2.79 (m, 3 H), 2.30-2.45 (m, 3 H), 1.90-1.99 (m, 2 H), 1.58-1.70 (m, 2 H)
実施例２３：２－[(４－{３－[(４－クロロフェニル)メチル]－２－フルオロフェノキシ}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１５７ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(３－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
３－ブロモ－２－フルオロフェノール(１.０ｇ、５.３mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピペリジン－１－カルボキシラート(１.４ｇ、５.３mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３.４ｇ、１０.５mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応完了後、混合物を酢酸エチル(１５mL×３)で抽出し、塩水(１５mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(３－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１０９mg、収率：５.６％)を暗色油状物として得た。
MS計算値: 373.1; MS実測値: 318.0 [M-56+H]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(３－(４－クロロベンジル)－２－フルオロフェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－(３－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１０９mg、０.２９mmol)および２－(４－クロロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(７４mg、０.２９mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２(２１mg、０.０３mmol)およびＫ２ＣＯ３(１２１mg、０.８８mmol)のジオキサン(３mL)および水(０.３mL)中の混合物を８０℃で、Ｎ２下、１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、分取ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝１０／１)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(３－ブロモ－２－フルオロフェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(３１mg、収率：２５％)を黄色固体として得た。
MS計算値: 419.2; MS実測値: 364.1 [M-56+H]+
２－[(４－{３－[(４－クロロフェニル)メチル]－２－フルオロフェノキシ}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(９.５mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 564.2; MS実測値: 565.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.16-7.20 (m, 2 H), 6.95-7.00 (m, 2 H), 6.75-6.80 (m, 1 H), 5.25-5.36 (m, 1 H), 4.95-5.05 (m, 1 H), 4.80-4.90 (m, 1 H), 4.58-4.64 (m, 1 H), 4.36-4.43 (m, 2 H), 4.06 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 3.91-3.96 (m, 3 H), 2.70-2.83 (m, 3 H), 2.50-2.60 (m, 1 H), 2.40-2.49 (m, 2 H), 1.95-2.02 (m, 2 H), 1.75-1.88 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ -140.22
実施例２４：２－[(４－{２－クロロ－３－[(４－クロロフェニル)メチル]フェノキシ}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１５８ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(３－ブロモ－２－クロロフェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
３－ブロモ－２－クロロフェノール(１.０ｇ、４.８３mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート(１.１６ｇ、５.８０mmol)、ＰＰｈ３(１.９ｇ、７.２４mmol)を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ(１.４６ｇ、７.２４mmol)を０℃で、Ａｒ下に滴下した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水で反応停止させ、酢酸エチル(５０mL×２)で抽出した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝１０／１)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(３－ブロモ－２－クロロフェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.８ｇ、９５％収率)を無色油状物として得た。
MS計算値: 389.0; MS実測値: 335.8 [M+H-56]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－クロロ－３－(４－クロロベンジル)フェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－(３－ブロモ－２－クロロフェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１５０mg、０.３８mmol)、２－(４－クロロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(１４６mg、０.５８mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＣＨ２Ｃｌ２(３１mg、０.０４mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１５７mg、１.１４mmol)のジオキサン／Ｈ２Ｏ(３mL／０.３mL)中の混合物を９０℃で３時間、Ａｒ下に撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル(１０mL×２)で抽出した。有機層を濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝８／１)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－クロロ－３－(４－クロロベンジル)フェノキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１９０mg、８５％収率)を無色油状物として得た。
MS計算値: 435.1; MS実測値: 380.0 [M+H-56]+
２－[(４－{２－クロロ－３－[(４－クロロフェニル)メチル]フェノキシ}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(６３.６mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 580.2; MS実測値: 581.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90-7.95 (m, 2 H), 7.31-7.38 (m, 2 H), 7.17-7.24 (m, 3 H), 7.09 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J=7.6 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 5.09-5.17 (m, 1 H), 4.80-4.89 (m, 1 H), 4.62-4.68 (m, 1 H), 4.45-4.54 (m, 2 H), 4.28-4.35 (m, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.95 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.59-2.79 (m, 3 H), 2.34-2.55 (m, 3 H), 1.85-1.97 (m, 2 H), 1.62-1.75 (m, 2 H)
実施例２５：２－{[４－({６－[(４－クロロフェニル)メチル]－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１５６ａ)
工程Ａ：２－クロロ－６－(４－クロロベンジル)－４－(トリフルオロメチル)ピリジンの合成
２,６－ジクロロ－４－(トリフルオロメチル)ピリジン(３５０mg、１.６３mmol)および２－(４－クロロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(４１０mg、１.６３mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１１９mg、０.１６mmol)およびＫ２ＣＯ３(６７４mg、４.８８mmol)のジオキサン(１０mL)および水(１mL)中の混合物を８０℃で、Ｎ２下、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、分取ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝１０／１)により精製して、２－クロロ－６－(４－クロロベンジル)－４－(トリフルオロメチル)ピリジン(１１０mg、収率：２４％)を黄色油状物として得た。
MS計算値: 305.0; MS実測値: 306.0 [M+H]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロベンジル)－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート(１７８mg、０.８９mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ＮａＨ(６０％)(３５mg、０.８９mmol)を２５℃で加え、混合物を５０℃で０.５時間撹拌した。２－クロロ－６－(４－クロロベンジル)－４－(トリフルオロメチル)ピリジン(９０mg、０.２９mmol)を次いで上記混合物に加えた。混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応完了後、混合物を冷水(５０mL)に注加し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＦＣＣ(ＰＥ／ＥＡ＝２／１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロベンジル)－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(９４mg、収率：６８％)を黄色油状物として得た。
MS計算値: 470.2; MS実測値: 415.2 [M-56+H]+
２－{[４－({６－[(４－クロロフェニル)メチル]－４－(トリフルオロメチル)ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(３.１mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 615.2; MS実測値: 616.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.12 - 8.07 (m, 1 H), 8.05-8.00 (m, 1 H), 7.32 -7.25 (m, 4 H), 7.03 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 5.40 - 5.25 (m, 1 H), 5.10-4.90 (m, 3 H), 4.60 - 4.52 (m, 1 H), 4.40 - 4.30 (m, 1 H), 4.10 - 4.00 (m, 3 H), 4.00 - 3.90 (m, 1 H), 2.87- 2.70 (m, 3 H), 2.60 - 2.51 (m, 1 H), 2.48 - 2.40 (m, 2 H), 1.99 - 1.95 (m, 2 H), 1.80 - 1.70 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ -66.38
実施例２６：２－{[４－({４－クロロ－６－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１５５ａ)
MS計算値: 581.2; MS実測値: 582.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.31- 7.20 (m, 4H), 6.83 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 2H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.65- 4.57 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.91 - 2.70 (m, 3H), 2.57 - 2.47 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H)
実施例２７：２－{[４－({６－[(４－クロロフェニル)メチル]－４－メチルピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１５４ａ)
MS計算値: 561.2; MS実測値: 562.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.11-8.01 (m, 2H), 7.30- 7.20 (m, 4 H), 6.61 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.33-5.28 (m, 1 H), 5.04-4.95 (m, 2 H), 4.85-4.80 (m, 1 H), 4.65-4.57 (m, 1 H), 4.45-4.39 (m, 1 H), 4.13 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 4.02 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 2.90-2.70 (m, 3 H), 2.60-2.47 (m, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.05-1.95 (m, 2 H), 1.82-1.70 (m, 2 H)
実施例２８：２－{[４－({６－[(４－クロロフェニル)メチル]ピラジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１５３ａ)
MS計算値: 548.2; MS実測値: 549.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.10 - 8.07 (m, 1 H), 8.06 - 8.00 (m, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.28 (br.s, 4 H), 5.32 - 5.26 (m, 1 H), 5.10 - 4.97 (m, 2 H), 4.94 - 4.85 (m, 1 H), 4.65 - 4.58 (m, 1 H), 4.47-4.38 (m, 1 H), 4.12 - 4.08 (m, 1 H), 4.05 - 3.97 (m, 3 H), 2.90 - 2.70 (m, 3 H), 2.60 - 2.42 (m, 3 H), 2.05 - 1.95 (m, 2 H), 1.86 - 1.76 (m, 2 H)
実施例２９：(Ｓ)－２－((４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－５－フルオロピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１５０ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((５－フルオロピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート
ＮａＨ(２６１mg、６.５２mmol)のＴＨＦ(５mL)懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート(１.３１ｇ、６.５２mmol)を加えた。得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌し、続いて２,５－ジフルオロピリジン(５００mg、４.３５mmol)を滴下した。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)で抽出した。有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((５－フルオロピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートを黄色固体(８３１mg、６４％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 5.09 - 5.17 (m, 1H), 3.80 - 3.90 (m, 2H), 3.70 - 3.80 (m, 2H), 1.91 - 2.01 (m, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((５－フルオロ－６－ヨードピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－((５－フルオロピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１８０mg、２.０２mmol)のヘキサン(２mL)溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ(ＴＨＦ中２.５Ｍ)(１.６mL、４.０２mmol)を－５℃で滴下した。３０分間、－５℃で撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチル４－((５－フルオロピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(２００mg、０.６７３mmol)のヘキサン(４mL)溶液を－６０℃で滴下した得られた混合物を－６０℃で一夜撹拌した。次いで、Ｉ２(６８０mg、２.６８mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液を－６０℃で滴下した。添加後、反応物を室温に温め、２５℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)で抽出した。有機相を濃縮し、逆ＨＰＬＣ(０.１％ＮＨ３.Ｈ２Ｏの水およびメタノール溶液)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((５－フルオロ－６－ヨードピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(４７.０mg、１６％収率)を黄色固体として得た。LC-MS: m/z 367.1(M-56+H)+
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－５－フルオロピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－((５－フルオロ－６－ヨードピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(４７.０mg、０.１１mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(５.００mg、０.０２２mmol)、Ｒｕｐｈｏｓ(２１.０mg、０.０４４mmol)のＤＭＡ(２mL)中の混合物をＮ２でバブリングした。次いで、(４－クロロ－２－フルオロベンジル)亜鉛(II)ブロマイド(ＤＭＡ中１Ｍ)(１.１０mL、１.１０mmol)を一度に加えた。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)で抽出した。有機相を濃縮し、分取ＴＬＣ(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－５－フルオロピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートを黄色固体(４０.０mg、８３％収率)として得た。LC-MS: m/z 383.1(M-56+H)+
(Ｓ)－２－((４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－５－フルオロピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸を、白色固体(３０mg、７６％収率)として、化合物１０９ａに類する方法により、固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.17 (m, 3H), 6.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.20 - 5.28 (m, 1H), 4.88 - 5.05 (m, 2H), 4.77 - 4.85 (m, 1H), 4.63 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.44 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.79 - 2.90 (m, 3H), 2.41 - 2.54 (m, 3H), 1.98 - 2.12 (m, 2H), 1.70 - 1.85 (m, 2H). LC-MS: m/z 584.2 (M+H)+
実施例３０：(Ｓ)－２－((４－((２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－５－フルオロピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１５１ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート
２,４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン(４.０６ｇ、２４.３mmol)の乾燥ＤＭＡ(１００mL)中の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート(５.８７ｇ、２９.２mmol)および炭酸セシウム(１５.８ｇ、４８.６mmol)を加えた。混合物を８０℃で１時間、次いで７０℃で一夜加熱した。ＴＬＣは反応の完了を示した。混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水(３×１００mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝５／１)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートを白色固体(１.０３ｇ、１３％収率)として得た。LC-MS: m/z 232.0(M-100+H)+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－５－フルオロピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル４－((２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(６６４mg、２.０mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(９０.０mg、０.４０mmol)およびＲｕＰｈｏｓ(３７３mg、０.８０mmol)の混合物に、乾燥ＤＭＡ(５mL)を加えた。次いで、(４－クロロ－２－フルオロベンジル)亜鉛(II)ブロマイド(ＤＭＡ中１.１８Ｍ、７.０mL、８.２６mmol)を滴下した。混合物を３回脱気し、アルゴンで再充填した。反応混合物を８０℃で１.５時間、アルゴン雰囲気下に加熱した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈した。混合物を水(３×５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ(０.１％アンモニアの水およびメタノール溶液)で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－５－フルオロピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートを黄色油状物(１８８mg、２１％収率)として得た。LC-MS: m/z 440.2(M+H)+
(Ｓ)－２－((４－((２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－５－フルオロピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸を、白色固体(１１６mg、６０％収率)として、化合物１０９ａに類する方法により、固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.16 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.13 - 5.19 (m, 1H), 4.95 - 5.01 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.52 (m, 1H), 4.34 - 4.39 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 23.6, 13.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.78 (m, 3H), 2.45 - 2.48 (m, 1H), 2.34 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.87 - 2.01 (m, 2H), 1.64 - 1.74 (m, 2H). LC-MS: m/z 585.2 (M+H)+
実施例３１：２－{[４－({６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－５－メチルピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１６９ａ)
工程Ａ：２,３－ジブロモ－６－フルオロピリジンの合成
２－ブロモ－６－フルオロピリジン－３－アミン(５.０ｇ、２６mmol)、３－メチル－１－ニトロソブタン(６.１ｇ、５２mmol)、ＣｕＢｒ(７.５ｇ、５２mmol)のＡＣＮ(１００mL)中の混合物を室温で６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(１００mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２００mL×２)で抽出した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝５０／１)により精製して、２,３－ジブロモ－６－フルオロピリジン(４.０ｇ、６１％収率)を無色油状物として得た。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((５,６－ジブロモピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート(４８２mg、２.４mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＮａＨ(１２０mg、３.０mmol)を室温で加えた。混合物を５０℃に加熱し、２０分間撹拌後、２,３－ジブロモ－６－フルオロピリジン(５１０mg、２.０mmol)を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を水(５０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(１００mL×２)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝２０／１)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((５,６－ジブロモピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(７１０mg、８１％収率)を無色油状物として得た。
MS計算値: 434.0; MS実測値: 378.8 [M+H-56]+
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((５－ブロモ－６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－((５,６－ジブロモピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(６１０mg、１.４０mmol)、２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(４５５mg、１.６９mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(６１mg、０.０７mmol)およびＫ２ＣＯ３(６２０mg、４.２０mmol)のジオキサン／Ｈ２Ｏ(１０mL／１mL)中の混合物を８５℃で３時間、Ａｒ下に撹拌した。反応混合物を水(４０mL)で反応停止させ、ＤＣＭ(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝３０／１)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((５－ブロモ－６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１４２mg、収率：２０％)を無色油状物として得た。
MS計算値: 498.1; MS実測値: 498.9 [M+H]+
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－５－メチルピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－((５－ブロモ－６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１４０mg、０.３mmol)、メチルボロン酸(８４mg、１.４mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(１２mg、０.０２mmol)およびＮａ２ＣＯ３(１４８mg、１.４mmol)のジオキサン／Ｈ２Ｏ(４mL／０.４mL)中の混合物を９０℃で一夜、Ａｒ下に撹拌した。反応物を水(４０mL)で反応停止させ、ＤＣＭ(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝３０／１)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－５－メチルピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(３１mg、収率：２２％)を無色油状物として得た。
MS計算値: 434.2; MS実測値: 435.0 [M+H]+
２－{[４－({６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－５－メチルピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(１８.４mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 579.2; MS実測値: 580.7 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=10.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.20-7.23 (m, 1 H), 6.50 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.10-5.19 (m, 1 H), 4.79-4.86 (m, 1 H), 4.66-4.74(m, 1 H), 4.45-4.60 (m, 2 H), 4.33-4.40 (m, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.95 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 2.64-2.79 (m, 3 H), 2.42-2.55 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.10-2.20 (m, 2 H), 1.72-1.80 (m, 2 H), 1.40-1.55 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.19
実施例３２：２－{[４－({１－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－３－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１４４ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－クロロピリダジン－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
撹拌中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート(２.２６ｇ、１１.２mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＮａＨ(８１６mg、２０.４mmol)を室温で少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。上記反応混合物に３,６－ジクロロピリダジン(１.５１ｇ、１０.２mmol)を室温で少しずつ加えた。最終反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。冷却後、Ｈ２Ｏで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をＲＦＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－クロロピリダジン－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(７１０mg、２２％収率)を白色固体として得た。
MS計算値: 313.1; MS実測値: 314.2 [M+H]+
工程Ｂ：６－((１－アセチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピリダジン－３(２Ｈ)－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－クロロピリダジン－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(６３０mg、２.０mmol)およびＡｃＯＫ(１９７mg、４.０mmol)のＡｃＯＨ(６mL)中の混合物を１２０℃で１.５時間、照射しながら撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８に調節し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をＲＦＣにより精製して、６－((１－アセチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピリダジン－３(２Ｈ)－オン(１８５mg、収率：３９％)を白色固体として得た。
MS計算値: 237.1; MS実測値: 238.2 [M+H]+
工程Ｃ：６－((１－アセチルピペリジン－４－イル)オキシ)－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリダジン－３(２Ｈ)－オンの合成
６－((１－アセチルピペリジン－４－イル)オキシ)ピリダジン－３(２Ｈ)－オン(１８０mg、０.７６mmol)、１－(ブロモメチル)－４－クロロ－２－フルオロベンゼン(２０４mg、０.９１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２６３mg、１.９mmol)およびＴＢＡＢ(１２mg、０.０３８mmol)のＡＣＮ(１０mL)中の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、ｒｅｖｅｒｓｅｄ カラムで精製して、６－((１－アセチルピペリジン－４－イル)オキシ)－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリダジン－３(２Ｈ)－オン(１３８mg、収率：４７％)を白色固体として得た。
MS計算値: 379.1; MS実測値: 380.0 [M+H]+
工程Ｄ：２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－６－(ピペリジン－４－イルオキシ)ピリダジン－３(２Ｈ)－オンの合成
６－((１－アセチルピペリジン－４－イル)オキシ)－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリダジン－３(２Ｈ)－オン(１３８mg、０.３６mmol)のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ(５mL／０.５mL)溶液に、ＮａＯＨ(１４６mg、３.６mmolを加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(Ｖ／Ｖ＝２０／１)で希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－６－(ピペリジン－４－イルオキシ)ピリダジン－３(２Ｈ)－オン(１４３mg)を褐色固体として得て、次工程で直接使用した。
MS計算値: 337.1; MS実測値: 338.0 [M+H]+
２－{[４－({１－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリダジン－３－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(７６.３mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 582.2; MS実測値: 583.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.14 - 8.09 (m, 2 H), 7.35 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.24 - 7.15 (m, 2 H), 7.12 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.30 - 5.24 (m, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 5.04 - 4.95 (m, 1 H), 4.90 - 4.80 (m, 1 H), 4.71 - 4.58 (m, 2 H), 4.45 - 4.39 (m, 1 H), 4.14 - 4.02 (m, 2 H), 2.90 - 2.70 (m, 3 H), 2.60 - 2.40 (m, 3 H), 2.00 - 1.91 (m, 2 H), 1.81 - 1.71 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ -116.61
実施例３３：２－{[４－({３－クロロ－６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１３７ａ)
MS計算値: 599.2; MS実測値: 600.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95-8.10 (m, 2 H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.10-7.28 (m, 3 H), 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.25-5.35 (m, 1 H), 4.90-5.08 (m, 2 H), 4.55-4.70 (m, 2 H), 4.35-4.45 (m, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 4.00-4.10 (m, 1 H), 3.91-3.97 (m, 1 H), 2.70-2.83 (m, 3 H), 2.45-2.60 (m, 1 H), 2.20-2.30 (m, 2 H), 1.78-1.90 (m, 2 H), 1.55-1.70 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ -116.08
実施例３４：２－{[４－({１－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－１Ｈ－ピラゾール－３－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－１－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－１Ｈ－１,３－ベンゾジアゾール－６－カルボン酸(化合物１１６ａ)
ｔｅｒｔ－ブチル４－((１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(５００mg、１.８７mmol)、１－(ブロモメチル)－４－クロロ－２－フルオロベンゼン(５００mg、２.２４mmol)、Ｋ２ＣＯ３(７７４mg、５.６１mmol)のアセトニトリル(２０mL)中の混合物を８０℃で３日間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(４３０mg、収率：５６％)を無色油状物として得た。MS計算値: 409.2; MS実測値: 410.2 [M+H]+
２－{[４－({１－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－１Ｈ－ピラゾール－３－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－１－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－１Ｈ－１,３－ベンゾジアゾール－６－カルボン酸(２２.１mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 553.2; MS実測値: 554.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.78-7.81 (m, 1 H), 7.60-7.63 (m, 2 H), 7.45 (dd, J=10.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz,, 1 H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 5.71 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 5.04-5.12 (m, 1 H), 4.74-4.81 (m, 1 H), 4.59-4.65 (m, 1 H), 4.42-4.51 (m, 1 H), 4.34-4.41 (m, 2 H), 3.92 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.75 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.64-2.78 (m, 3 H), 2.37-2.47 (m, 1 H), 2.26-2.36 (m, 2 H), 1.87-1.96 (m, 2 H), 1.52-1.66 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -115.56
実施例３５：２－{[４－({１－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１３３ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((１－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
１－アセチル－１,２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン(２.１ｇ、１０.４mmol)、ＰＰｈ３(３.４ｇ、１３.１mmol)のＴＨＦ(５０mL)中の混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ(２.６４ｇ、１３.１mmol)を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、冷水に注加し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((１－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.７ｇ、収率：６３％)を白色固体として得た。
MS計算値: 309.2; MS実測値: 332.1 [M+Na]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－((１－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.７ｇ、５.５mmol)、ＮａＯＨ(２９０mg、８.３mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)中の混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.１ｇ、７６％収率)を白色固体として得た。
MS計算値: 267.2; MS実測値: 268.1 [M+H]+
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－((１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(５００mg、１.８７mmol)、１－(ブロモメチル)－４－クロロ－２－フルオロベンゼン(５００mg、２.２４mmol)、Ｋ２ＣＯ３(７７４mg、５.６１mmol)のアセトニトリル(２０mL)中の混合物を８０℃で３日間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(４３０mg、収率：５６％)を無色油状物として得た。
MS計算値: 409.2; MS実測値: 354.1 [M+H-56]+
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－((１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１００mg、０.２４mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、ＮＩＳ(８３mg、０.３６mmol)を加えた。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(２０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(３０mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(５０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１００mg、７７％収率)を黄色固体として得た。
MS計算値: 535.0; MS実測値: 479.8 [M+H-56]+
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－((１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１００mg、０.２４mmol)のジオキサン(２mL)溶液に、メチルボロン酸(２０mg、０.３３mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(１５mg、０.０２mmol)およびＫ２ＣＯ３(７７mg、０.５６mmol)を加えた。反応混合物を脱気し、Ｎ２を充填し、１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(２０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(３０mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(５０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(８０mg、粗製)を黄色固体として得た。
MS計算値: 423.2; MS実測値: 424.0 [M+H]+
２－{[４－({１－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(３.３mg)を、化合物１０９ａに類する方法により、白色固体として得た。MS計算値: 568.2; MS実測値: 569.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.13-5.20 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.83 (dd, J=14.0, 5.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=15.2, 3.6 Hz, 1H), 4.42-4.52 (m, 2H), 4.30-4.39 (m, 1H), 3.95 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.64-2.75 (m, 3H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.58-1.70 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -115.62
実施例３６：２－{[４－({４－クロロ－１－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－１Ｈ－ピラゾール－３－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１８３ａ)
ｔｅｒｔ－ブチル４－((１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１１０mg、０.２７mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、ＮＣＳ(５３mg、０.３９mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(２０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(３０mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(５０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((４－クロロ－１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１００mg、９２％収率)を黄色固体として得た。
MS計算値: 443.1MS実測値: 387.9 [M+H-56]+
２－{[４－({４－クロロ－１－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－１Ｈ－ピラゾール－３－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(３６.９mg)を、化合物１０９ａに類する方法により、白色固体として得た。MS計算値: 588.2; MS実測値: 589.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46 (dd, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.10-5.18 (m, 1H), 4.78-4.86 (m, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 4.45-4.54 (m, 2H), 4.33-4.39 (m, 1H), 3.96 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.64-2.76 (m, 3H), 2.45-2.48 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -115.34
実施例３７：２－{[４－({１－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－１Ｈ－ピラゾール－４－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１８４ａ)
工程Ａ：１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾールの合成
４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(６００mg、３.１mmol)および１－(ブロモメチル)－４－クロロ－２－フルオロベンゼン(７５８mg、３.４mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１.５１ｇ、４.６mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(１０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(３０mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(３０mL×５)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝２／１)により精製して、１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(６００mg、５８％)を白色固体として得た。
工程Ｂ：１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－４－オールの合成
１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール(６００mg、１.８mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＮａＯＨ溶液(３Ｍ、１.６mL)およびＨ２Ｏ２(３０％、１.６mL)を０℃で加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(５mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２０mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝３／１)により精製して、不純１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－４－オール(４３６mg)を無色油状物として得た。
MS計算値: 226.0; MS実測値: 227.0 [M+H]+
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－４－オール(２８６mg、１.３mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヨードピペリジン－１－カルボキシラート(７８７mg、２.５mmol)およびＫ２ＣＯ３(５２３mg、３.８mmol)を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(１０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２０mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(２０mL×５)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝５／１)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((１－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１４４mg、２８％収率)を無色油状物として得た。
MS計算値: 409.2; MS実測値: 354.0 [M+H-56]+
２－{[４－({１－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－１Ｈ－ピラゾール－４－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(１５mg)を、化合物１０９ａに類する方法により、白色固体として得た。MS計算値: 554.2; MS実測値: 555.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.84-7.96 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.45 (dd, J=10.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.14 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 5.08-5.17 (m, 1 H), 4.77-4.82 (m, 1 H), 4.60-4.66 (m, 1 H), 4.45-4.51 (m, 1 H), 4.30-4.36 (m, 1 H), 3.90-4.00 (m, 2 H), 3.78 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 2.60-2.79 (m, 3 H), 2.42-2.51 (m, 1 H), 2.26-2.35 (m, 2 H), 1.84-1.95 (m, 2 H), 1.51-1.65 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -115.38
実施例３８：２－({４－[(６－ベンジルピリジン－２－イル)オキシ]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１２３ａ)
ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(３００mg、０.８４mmol)、ベンジル亜鉛(II)ブロマイド(１.９ｇ、８.４mmol)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)２Ｃｌ２(１１８mg、０.１７mmol)のＴＨＦ(１０mL)中の混合物を７０℃で１２時間、窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した、残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－ベンジルピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１５０mg、粗製、生成物と副生成物の混合物)を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－ベンジルピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１００mg、収率：３２％)を無色油状物として得た。MS計算値: 368.4; MS実測値: 369.2 [M+H]+
２－({４－[(６－ベンジルピリジン－２－イル)オキシ]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(３４mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 513.2; MS実測値: 514.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.54-7.59 (m, 1 H), 7.25-7.30 (m, 4 H), 7.15-7.20 (m, 1 H), 6.81 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.12-5.19 (m, 1 H), 4.95-5.03 (m, 1 H), 4.80-4.88 (m, 1 H), 4.68-4.75 (m, 1 H), 4.46-4.51 (m, 1 H), 4.31-4.38 (m, 1 H), 3.86-3.99 (m, 4 H), 2.61-2.82 (m, 3 H), 2.45-2.55 (m, 1 H), 2.37 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 1.90-1.97 (m, 2 H), 1.57-1.69 (m, 2 H)
実施例３９：(Ｓ)－２－((４－((６－(４－クロロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１２４ａ)
MS計算値: 547.2; MS実測値: 548.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (br.s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 4H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 - 5.25 (m, 1H), 4.91 - 5.01 (m, 1H), 4.85 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.40 (m, 1H), 3.89 - 4.03 (m,4H), 2.60 - 2.85 (m, 3H), 2.35 - 2.41 (m, 3H), 1.92 - 2.00 (m, 2H), 1.56 - 1.68 (m, 2H)
実施例４０：(Ｓ)－２－((４－((６－(３－クロロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１２５ａ)
MS計算値: 547.2; MS実測値: 548.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (br.s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 3H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 - 5.22 (m, 1H), 4.93 - 5.01 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.52 (m, 1H), 4.32 - 4.41 (m, 1H), 3.92 - 4.02 (m, 4H), 2.63 - 2.86 (m, 3H), 2.32 - 2.52 (m, 3H), 1.89 - 2.00 (m, 2H), 1.52 - 1.70 (m, 2H)
実施例４１：(Ｓ)－２－((４－((６－(２－クロロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１２６ａ)
MS計算値: 547.2; MS実測値: 548.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (br.s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 1H), 7.36 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 - 5.21 (m, 1H), 4.81 - 4.91 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.41 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.96 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.85 (m, 3H), 2.44 - 2.50 (m, 1H), 2.25 - 2.37 (m, 2H), 1.82 - 1.95 (m, 2H), 1.51 - 1.68 (m, 2H)
実施例４２：３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－({４－[(６－{[４－(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピリジン－２－イル)オキシ]ピペリジン－１－イル}メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１４５ａ)
MS計算値: 581.2; MS実測値: 582.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.57-7.50 (m, 3 H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 6.79 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 6.55 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 5.32-5.22 (m, 1 H), 5.04-4.92 (m, 2 H), 4.89-4.84 (m, 1 H), 4.63-4.57 (m, 1 H), 4.43-4.38 (m, 1 H), 4.08-4.05 (m, 3 H), 3.93-3.90 (m, 1 H), 2.83-2.72 (m, 3 H), 2.60-2.47 (m, 1 H), 2.44-2.39 (m, 2 H), 2.00-1.93 (m, 2 H), 1.78-1.64 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ -63.79
実施例４３：２－{[４－({６－[(４－シクロプロピルフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１４６ａ)
工程Ａ：６－((１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)ピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリン酸の合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート(８.６ｇ、３５.５mmol)の乾燥ＴＨＦ(８０mL)中の混合物に、ＮａＨ(４.３ｇ、１０６.５mmol)を少しずつ０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。上記反応混合物に６－フルオロピコリン酸(５.０ｇ、１.５６mmol)を室温で少しずつ加えた。最終反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(２００mL)で反応停止させ、酢酸エチル(１００mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、６－((１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)ピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリン酸(３.６ｇ、収率：３１％)を黄色固体として得た。
MS計算値: 322.2; MS実測値: 323.2 [M+H]+, 267.1 [M-56+H]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
６－((１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)ピペリジン－４－イル)オキシ)ピコリン酸(３.５８ｇ、１１.１mmol)、ＤＩＰＥＡ(７.７６ｇ、４４.４mmol)、ＣＨ３ＯＮＨＣＨ３・ＨＣｌ(２.１７ｇ、２２.３mmol)、ＨＡＴＵ(５.４７ｇ、１６.７mmol)のＤＭＦ(３０mL)中の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(１５０mL)で希釈し、酢酸エチル(８０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(２.９１ｇ、収率：７２％)を黄色油状物として得た。
MS計算値: 365.2; MS実測値: 366.4 [M+H]+
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－シクロプロピルベンゾイル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
撹拌中の１－ブロモ－４－シクロプロピルベンゼン(３８６mg、１.９７mmol)の乾燥ＴＨＦ(１５mL)溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ(１.４mL、３.２９mmol、ｎ－ヘキサン中２.５Ｎ)を－７８℃で滴下した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。上記反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(６００mg、１.６４mmol)の乾燥ＴＨＦ(５.０mL)溶液を－７８℃で滴下した。最終反応混合物を約２時間かけて室温にゆっくり温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(２００mL)で反応停止させ、酢酸エチル(１００mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－シクロプロピルベンゾイル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(２１０mg、収率：３０％)を黄色油状物として得た。
MS計算値: 422.2; MS実測値: 423.6 [M+H]+, 367.5 [M-56+H]+
工程Ｄ：２－(４－シクロプロピルベンジル)－６－(ピペリジン－４－イルオキシ)ピリジンおよび２－(ピペリジン－４－イルオキシ)－６－(４－プロピルベンジル)ピリジンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(４－シクロプロピルベンゾイル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(２１０mg、０.５０mmol)のＥｔ３ＳｉＨ(２.０mL)およびＴＦＡ(２.０mL)中の混合物を８０℃で２時間、封管中で撹拌した。冷却後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ９に調節した。次いで混合物を酢酸エチル(３０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、２－(４－シクロプロピルベンジル)－６－(ピペリジン－４－イルオキシ)ピリジンおよび２－(ピペリジン－４－イルオキシ)－６－(４－プロピルベンジル)ピリジン(２.２０ｇ、粗製)を無色油状物として得た。次工程で直接使用した。
MS計算値: 308.2; MS実測値: 309.5 [M+H]+
２－{[４－({６－[(４－シクロプロピルフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(４８mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。
MS計算値: 553.3; MS実測値: 554.7 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.12 - 8.00 (m, 2 H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.33 - 5.29 (m, 1 H), 5.10 - 4.97 (m, 2 H), 4.98 - 4.88 (m, 1 H), 4.66 - 4.60 (m, 1 H), 4.48 - 4.40 (m, 1 H), 4.10 (d, J = 13.6 Hz , 1 H), 3.98 (d, J = 13.6 Hz , 1 H), 3.93 (s, 2 H), 2.87 - 2.75 (m, 3 H), 2.62 - 2.50 (m, 1 H) 2.50 - 2.40 (m, 2 H), 2.05 - 1.95 (m, 2 H), 1.90 - 1.81 (m, 1 H), 1.79 - 1.69 (m, 2 H), 0.93 - 0.84 (m, 2 H), 0.63 - 0.56 (m, 2 H)
実施例４４：２－{[４－({６－[(４－クロロ－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－１－イル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１４９ａ)
４－クロロピリジン－２(１Ｈ)－オン(６８mg、０.５３mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ(３２mg、０.７９mmol)を加えた。混合物を０℃で２０分間、Ａｒ下に撹拌した。２－(ブロモメチル)－６－フルオロピリジン(１００mg、０.５３mmol) ｉｎ ＤＭＦ(０.５mL)を滴下した。得られた混合物を室温で２時間、Ａｒ下に撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ(水性)(８mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２×１５mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、４－クロロ－１－((６－フルオロピリジン－２－イル)メチル)ピリジン－２(１Ｈ)－オン(１３０mg)を黄色固体として得た。MS計算値: 238.0; MS実測値: 239.1 [M+H]+
２－{[４－({６－[(４－クロロ－２－オキソ－１,２－ジヒドロピリジン－１－イル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 564.2; MS実測値: 565.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90-7.95(m, 2 H), 7.85 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=7.2 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 5.09-5.14 (m, 3 H), 4.79-4.87 (m, 1 H), 4.60-4.72 (m, 2 H), 4.46-4.51 (m, 1 H), 4.28-4.34 (m, 1 H), 3.94 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.72-3.78 (m, 1 H), 2.75-2.83 (m, 1 H), 2.59-2.75 (m, 2 H), 2.38-2.51 (m, 1 H), 2.17-2.25 (m, 2 H), 1.79-1.90 (m, 2 H), 1.48-1.58 (m, 2 H)
実施例４５：３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[４－({６－[(１－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１４８ａ)
イソインドリン－１－オン(１４０mg、１.０５mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ(６３mg、１.５７mmol)を加えた。混合物を０℃で２０分間、Ａｒ下に撹拌した。２－(ブロモメチル)－６－フルオロピリジン(２００mg、１.０５mmol)のＤＭＦ(０.５mL)溶液を滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ(水性)で反応停止させ、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－((６－フルオロピリジン－２－イル)メチル)イソインドリン－１－オン(２２０mg、収率：４８％)を無色油状物として得た。MS計算値: 242.1; MS実測値: 243.0 [M+H]+
３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[４－({６－[(１－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 568.2; MS実測値: 569.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.65 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 7.47-7.52 (m, 1 H), 6.86 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.08-5.14 (m, 1 H), 4.59-4.81 (m, 5 H), 4.55 (s, 2 H), 4.46-4.51 (m, 1 H), 4.29-4.34 (m, 1 H), 3.85 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.51-2.65 (m, 3 H), 2.43-2.49 (m, 1 H), 1.90-1.99 (m, 2 H), 1.71-1.82 (m, 2 H), 1.42-1.54 (m, 2 H)
実施例４６：２－{[４－({６－[(５－クロロチオフェン－２－イル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１４７ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(トリメチルスタンニル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１５０mg、０.４２mmol)、(Ｍｅ３Ｓｎ)２(２０６mg、０.６３mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(４８mg、０.０４２mmol)のトルエン(４mL)中の混合物を１１０℃で、Ｎ２下、１６２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水性ＫＦで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、短カラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝１０／１)で濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(トリメチルスタンニル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１９３mg)を褐色油状物として得た。次工程で直接使用した。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－((５－クロロチオフェン－２－イル)メチル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－(トリメチルスタンニル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１９３mg、０.４２mmol)および２－クロロ－５－(クロロメチル)チオフェン(７０mg、０.４２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１５mg、０.０２１mmol)のジオキサン(３mL)中の混合物を９０℃で、Ｎ２下、６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、分取ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝６／１)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((６－((５－クロロチオフェン－２－イル)メチル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１００mg、収率：５８％)を黄色油状物として得た。
MS計算値: 408.1; MS実測値: 409.1 [M+H]+
２－{[４－({６－[(５－クロロチオフェン－２－イル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(５９mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 553.2; MS実測値: 554.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.11 - 8.04 (m, 2 H), 7.58 - 7.52 (m, 1 H), 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.33-5.26 (m, 1 H), 5.19 - 5.10 (m, 1 H), 5.07 - 4.97 (m, 1 H), 4.86 - 4.80 (m, 1 H), 4.66 - 4.58 (m, 1 H), 4.47 - 4.40 (m, 1 H), 4.19 - 4.05 (m, 4 H), 2.98 - 2.85 (m, 2 H), 2.82 - 2.70 (m, 1 H), 2.61 - 2.49 (m, 3 H), 2.13 - 2.05 (m, 2 H), 1.90-1.77 (m, 2 H)
実施例４７：２－{[４－({６－[(４－シアノ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－１－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－１Ｈ－１,３－ベンゾジアゾール－６－カルボン酸(化合物１３５ａ)
４－(ブロモメチル)－３－フルオロベンゾニトリルを出発物質として使用して、化合物１４７ａに類する方法により、２－{[４－({６－[(４－シアノ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－１－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－１Ｈ－１,３－ベンゾジアゾール－６－カルボン酸を白色固体として得た。MS計算値: 555.2; MS実測値: 556.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.16 (s, 1 H), 7.93 (dd, J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.52-7.49 (m, 2 H), 6.81 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.28-5.20 (m, 1 H), 4.75-4.68 (m, 2 H), 4.68-4.60 (m, 2 H), 4.48-4.42 (m, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 3.98 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.81-2.72 (m, 3 H), 2.55-2.48 (m, 1 H), 2.39-2.30 (m, 2 H), 1.93-1.86 (m, 2 H), 1.73-1.62 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ -116.32
実施例４８：２－{[４－({６－[(４－シアノ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１３６ａ)
MS計算値: 556.2; MS実測値: 557.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 4 H), 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.33-5.20 (m, 1 H), 5.08-4.94 (m, 1 H), 4.86-4.80 (m, 2 H), 4.64-4.57 (m, 1 H), 4.46-4.40 (m, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 4.07 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.85-2.70 (m, 3 H), 2.59-2.48 (m, 1 H), 2.41-2.31 (m, 2 H), 1.95-1.88 (m, 2 H), 1.74-1.64 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, CD3OD): δ -116.32
実施例４９：２－{[４－({２－[(２,４－ジクロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１６４ａ)
１－(ブロモメチル)－２,４－ジクロロベンゼン(２００mg、０.８３mmol)、ＬｉＣｌ(１８mg、０.４２mmol)、Ｉ２(１１mg、０.０８mmol)およびＺｎ(１６３mg、２.５mmol)の乾燥ＴＨＦ(１８mL)中の混合物を５０℃で１時間、窒素雰囲気(バルーン)下に加熱した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－((２－クロロピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１００mg、０.３２mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１５mg、０.０２mmol)を上記反応混合物に加えた。反応混合物を７０℃で３時間、窒素下に撹拌した。反応物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((２－(２,４－ジクロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(１１２mg、８０％収率)を黄色油状物として得た。
MS計算値: 437.1; MS実測値: 438.2 [M+H]+
２－{[４－({２－[(２,４－ジクロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(３７mg)を、次いで、化合物１０９ａに類する方法により白色固体として得た。MS計算値: 582.1; MS実測値: 583.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.41 - 7.37 (m, 1 H), 6.71 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.01 - 4.96 (m, 1 H), 4.86-4.80 (m, 2 H), 4.68-4.60 (m, 1 H), 4.44 - 4.37 (m, 1 H), 4.37 - 4.27 (m, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 4.05 - 4.01 (m, 1 H), 3.78 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.30 - 3.28 (m, 1 H), 2.80 - 2.63 (m, 2 H), 2.37 - 2.20 (m, 3 H), 1.90 - 1.80 (m, 2 H), 1.67 - 1.50 (m, 2 H)
実施例５０：２－({４－[(２－{[２－フルオロ－４－(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピリミジン－４－イル)オキシ]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１６３ａ)
MS計算値: 600.2; MS実測値: 601.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.10-5.18 (m, 1H), 4.78-4.87 (m, 2H), 4.68 (dd, J=14.4, 4.0 Hz, 1H), 4.46-4.51 (m, 1H), 4.31-4.37 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.94 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.63-2.80 (m, 3H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.20-2.27, (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 2H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -60.92, -114.42
実施例５１：２－{[４－({２－[(３,４－ジクロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１６７ａ)
工程Ａ：２－(３,４－ジクロロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロランの合成
４－(ブロモメチル)－１,２－ジクロロベンゼン(２.０ｇ、８.３mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(２.７ｇ、１２.５mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２９１mg、０.４mmol)、ＫＯＡｃ(１.６ｇ、１６.６mmol)のジオキサン(４０mL)中の混合物を８５℃で３時間撹拌した。反応完了後、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－(３,４－ジクロロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(１.１ｇ、収率：４６％)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.27-7.30 (m, 2 H), 7.01 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 2.24 (s, 2 H), 1.23 (s, 12 H)
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－((２－(３,４－ジクロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－((２－クロロピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(３００mg、０.９６mmol)、２－(３,４－ジクロロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(５４８mg、１.９２mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(３９mg、０.０４８mmol)、ｔ－ＢｕＯＫ(３２３mg、２.８８mmol)のジオキサン／Ｈ２Ｏ(５mL／０.５mL)中の混合物を９０℃で３時間、Ａｒ下に撹拌した。混合物をＤＣＭ(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－((２－(３,４－ジクロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－カルボキシラート(６１mg、収率：１５％)を無色油状物として得た。
MS計算値: 437.1; MS実測値: 438.1 [M+H]+
２－{[４－({２－[(３,４－ジクロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(９.２mg)を、化合物１０９ａに類する方法により、白色固体として得た。MS計算値: 582.2; MS実測値: 583.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.13-5.20 (m, 1 H), 4.98-5.03 (m, 1 H), 4.80-4.86 (m, 1 H), 4.68-4.73 (m, 1 H), 4.46-4.52 (m, 1 H), 4.33-4.38 (m, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 3.99 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 3.93 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.65-2.82 (m, 3 H), 2.47-2.53 (m, 1 H), 2.33-2.41 (m, 2 H), 1.90-1.97 (m, 2 H), 1.63-1.71 (m, 2 H)
実施例５２：２－{[４－({２－[(２,４－ジフルオロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１６５ａ)
MS計算値: 550.2; MS実測値: 551.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.16 - 8.09 (m, 2 H), 7.39 - 7.31 (m, 1 H), 6.96 - 6.87 (m, 2 H), 6.67 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.32 - 5.25 (m, 1 H), 5.04 - 4.95 (m, 2 H), 4.86 - 4.83 (m, 1 H), 4.63 - 4.58 (m, 1 H), 4.42 - 4.37 (m, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 4.14 - 4.02 (m, 2 H), 2.91 - 2.73 (m, 3 H), 2.56 - 2.40 (m, 3 H), 2.01 - 1.93 (m, 2 H), 1.82 - 1.72 (m, 2 H). 19F NMR (400 MHz, CD3OD): δ -114.37, -114.39, -114.59, -114.61
実施例５３：２－({４－[(２－{[４－クロロ－２－(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピリミジン－４－イル)オキシ]ピペリジン－１－イル}メチル)－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１６６ａ)
MS計算値: 616.2; MS実測値: 617.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.91-7.97 (m, 2 H), 7.71-7.78 (m, 2 H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.05-5.15 (m, 1 H), 4.75-4.91 (m, 2 H), 4.58-4.63 (m, 1 H), 4.43-4.50 (m, 1 H), 4.27-4.32 (m, 3 H), 3.94 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.72 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 2.70-2.80 (m, 1 H), 2.55-2.70 (m, 2 H), 2.45-2.53 (m, 1 H), 2.15-2.26 (m, 2 H), 1.76-1.88 (m, 2 H), 1.49-1.61 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -58.94
実施例５４：２－{[４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１５２ａ)
MS計算値: 548.2; MS実測値: 549.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.33 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.03 (dd, , J=21.2 Hz, 8.4 Hz, 2 H), 7.31 - 7.26 (m, 4 H), 6.66 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.31 - 5.26 (m, 1 H), 5.15 - 5.05 (m, 1 H), 5.00 (dd, J=14.8 Hz, 6.8 Hz, 1 H), 4.88 - 4.84 (m, 1 H), 4.61 (dd, J=14.0 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 4.44 - 4.39 (m, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 4.07 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.95 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.86 - 2.70 (m, 3 H), 2.59 - 2.48 (m, 1 H), 2.43 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 2.05 - 1.95 (m, 2 H), 1.83 - 1.70 (m, 2 H)
実施例５５：２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(２－エトキシエチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１９４)
MS計算値: 550.2; MS実測値: 551.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.31-7.36 (m, 4 H), 6.72 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 4.98-5.05 (m, 1 H), 4.63 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.80 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.41-3.48 (m, 2 H), 2.72-2.78 (m, 2 H), 2.32-2.41 (m, 2 H), 1.89-1.98 (m, 2 H), 1.58-1.70 (m, 2 H), 1.03 (t, J=6.8 Hz, 3 H)
実施例５６：２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(２－メトキシプロピル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１９５)
MS計算値: 550.2; MS実測値: 551.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.31-7.37 (m, 4 H), 6.72 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.98-5.07 (m, 1 H), 4.50-4.58 (m, 1 H), 4.40-4.47 (m, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.89-4.02 (m, 2 H), 3.81 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 3.14 (s, 3 H), 2.70-2.79 (m, 2 H), 2.30-2.42 (m, 2 H), 1.89-1.96 (m, 2 H), 1.57-1.70 (m, 2 H), 1.14 (d, J=6.0 Hz, 3 H)
実施例５７：(Ｒ)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－((テトラヒドロフラン－３－イル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１９６ａ)
MS計算値: 562.21; MS実測値: 563.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.31-7.38 (m, 4 H), 6.73 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.98-5.07 (m, 1 H), 4.42 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 3.85-3.92 (m, 3 H), 3.60-3.70 (m, 3 H), 3.07-3.16 (m, 1 H), 2.74-2.81 (m, 2 H), 2.34-2.42 (m, 2 H), 1.84-1.97 (m, 3 H), 1.70-1.80 (m, 1 H), 1.58-1.68 (m, 2 H)
実施例５８：(Ｒ)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)－５－フルオロピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－((テトラヒドロフラン－３－イル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１９７ａ)
MS計算値: 580.20; MS実測値: 581.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.30-7.37 (m, 4 H), 5.07-5.16 (m, 1 H), 4.43 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.86-3.94 (m, 3 H), 3.62-3.70 (m, 3 H), 3.07-3.17 (m, 1 H), 2.75-2.82 (m, 2 H), 2.38-2.44 (m, 2 H), 1.85-2.01 (m, 3 H), 1.62-1.80 (m, 3 H)
１９Ｆ ＮＭＲ(３７７ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６)：δ－１５７.４６。
実施例５９：３－((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１９３)
工程Ａ：１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル(５００mg、５.４mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、３,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン(５４２mg、６.４mmol)およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物(１０２mg、０.５４mmol)を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。透明反応溶液を次いで炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出して、１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル(８２０mg、８６％収率)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 5.50 (dd, J=9.6 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 3.90-3.95 (m, 1 H), 3.62-3.68 (m, 1 H), 1.88-2.09 (m, 3 H), 1.62-1.73 (m, 1 H), 1.52-1.57 (m, 2 H)
工程Ｂ：１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリルの合成
１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル(６００mg、３.４mmol)のＭｅＯＨ(８mL)および水酸化アンモニウム(２mL)中の混合物にＭｅＯＨ(８mL)および水酸化アンモニウム(２mL)を加えた。得られた混合物を室温で１２時間、水素雰囲気(バルーン)下に撹拌した。反応混合物を背ライドパッドで濾過した。濾液を減圧下濃縮して、(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メタンアミン(５１０mg、８３％収率)を無色油状物として得た。
MS計算値: 181.1; MS実測値: 182.2 [M+H]+
工程Ｃ：メチル５－ニトロ－６－(((１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)ピコリナートの合成
(１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メタンアミン(３０２mg、１.７mmol)、メチル６－クロロ－５－ニトロピコリナート(３００mg、１.４mmol)およびＤＩＥＡ(３５８mg、２.８mmol)のＤＭＳＯ(６mL)中の混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出して、メチル５－ニトロ－６－(((１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)ピコリナート(３００mg、６０％収率)を黄色固体として得た。
ＭＳ 計算値：３６１.１；ＭＳ実測値：３６２.２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｄ：メチル５－アミノ－６－(((１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)ピコリナートの合成
メチル５－ニトロ－６－(((１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)ピコリナート(３００mg、０.８３mmol)のＭｅＯＨ(６mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(９０mg、水で１０％湿潤)を加えた。得られた混合物を室温で３時間、水素雰囲気(バルーン)下に撹拌した。反応混合物を背ライドパッドで濾過した。濾液を減圧下濃縮して、メチル５－アミノ－６－(((１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)ピコリナート(２６０mg、９４％収率)を白色固体として得た。
MS計算値: 331.2; MS実測値: 332.2 [M+H]+
工程Ｅ：メチル５－(２－クロロアセトアミド)－６－(((１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)ピコリナートの合成
メチル５－アミノ－６－(((１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)ピコリナート(２６０mg、０.７８mmol)および２－クロロ酢酸無水物(１６１mg、０.９４mmol)のＴＨＦ(５mL)中の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２で溶出して、メチル５－(２－クロロアセトアミド)－６－(((１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)ピコリナート(２３０mg、７２％収率)を褐色固体として得た。
MS計算値: 407.1; MS実測値: 408.1 [M+H]+
工程Ｆ：メチル５－(２－(４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)アセトアミド)－６－(((１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)ピコリナートの合成
２－(４－クロロベンジル)－４－(ピペリジン－４－イルオキシ)ピリミジン(２８３mg、０.６８mmol、ＴＦＡ塩)のＤＭＦ(６mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２３４mg、１.７０mmol)を加えた。数分後、メチル５－(２－クロロアセトアミド)－６－(((１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)ピコリナート(２３０mg、０.５６mmol)を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ＥｔＯＡｃで溶出して、メチル５－(２－(４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)アセトアミド)－６－(((１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)ピコリナート(２５０mg、７５％収率)を褐色固体として得た。
MS計算値: 674.3; MS実測値: 675.5 [M+H]+
工程Ｇ：メチル３－((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラートの合成
メチル５－(２－(４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)アセトアミド)－６－(((１－(テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)アミノ)ピコリナート(２３０mg、０.３４mmol)のＡｃＯＨ(４mL)中の混合物を１１０℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出して、メチル３－((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(１１０mg、５６％収率)を白色固体として得た。
MS計算値: 572.2; MS実測値: 573.2 [M+H]+
工程Ｈ：３－((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸の合成
メチル３－((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(１１０mg、０.１９mmol)のＭｅＯＨ(２mL)および水(０.５mL)溶液に、ＮａＯＨ(１５.４mg、０.３８mmol)を加えた。溶液を４０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－((１Ｈ－ピラゾール－４－イル)メチル)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(３６.７mg、収率：３４％)を白色固体として得た。
MS計算値: 558.2; MS実測値: 559.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.74 (s, 2 H), 7.33-7.40 (m, 4 H), 6.81 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 5.24-5.36 (m, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 3.42-3.69 (m, 4 H), 2.19-2.30 (m, 2 H), 1.97-2.16 (m, 2 H)
実施例６０：２－{[４－({２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)－３,３－ジフルオロピペリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１６８ａ)
MS計算値: 602.2; MS実測値: 603.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.49 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 7.91-7.96 (m, 2 H), 7.38-7.44 (m, 2 H), 7.25 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.29-5.39 (m, 1 H), 5.05-5.15 (m, 1 H), 4.78-4.86 (m, 1 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 4.45-4.51 (m, 1 H), 4.29-4.36 (m, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 4.08-4.14 (m, 1 H), 3.91 (t, J=14.4 Hz, 1 H), 3.00-3.25 (m, 1 H), 2.70-2.93 (m, 2 H), 2.57-2.65 (m, 1 H), 2.42-2.50 (m, 2 H), 1.92-2.01 (m, 1 H), 1.68-1.82 (m, 1 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -108.50, -108.62, -109.17, -109.25, -114.01
実施例６１：２－{[３－({６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピロリジン－１－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１３０ａ)
MS計算値: 551.2; MS実測値: 552.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.16-8.08 (m, 2 H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.10-7.00 (m, 2 H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 5.36-5.23 (m, 2 H), 4.95-4.77 (m, 2 H), 4.58 -4.50 (m, 1 H), 4.37-4.15 (m, 3 H), 3.98 (s, 2 H), 3.18-2.65 (m, 4 H), 2.52-2.42 (m, 1 H), 2.37-2.27 (m, 2 H), 2.02-1.93 (m, 1 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -116.70
実施例６２：２－{[５－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)－ｏｃｔａヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物２０１ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル５－((２－クロロピリミジン－４－イル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－カルボキシラート(５００mg、１.８６mmol)および２－クロロピリミジン－４－オール(２５０mg、１.９４mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、ＰＰｈ３(６００mg、２.２９mmol)およびＤＩＡＤ(４２６mg、２.２９mmol)を０℃で加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応物を水(１０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(３０mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(１０mL×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＥＡ／ＰＥ＝１／３)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－((２－クロロピリミジン－４－イル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－カルボキシラート(４００mg、５９.５％)を白色固体として得た。MS計算値: 339.1; MS実測値: 340.1 [M+H]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル５－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ [ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－カルボキシラートの合成
１－(ブロモメチル)－４－クロロベンゼン(５３０mg、２.５８mmol)、Ｚｎ(５０３mg、７.７４mmol)、ＬｉＣｌ(５４mg、１.２９mmol)およびヨウ素(６５mg、０.２５６mmol)の乾燥ＴＨＦ(３０mL)中の混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル５－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－カルボキシラート(３５０mg、１.０３mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１００mg、０.１mmol)を混合物に加えた。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応物を濾液ｄ。濾液を水(１０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(３０mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(１０mL×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２(１Ｈ)－カルボキシラート(４００mg、７９.１％)を褐色油状物として得た。MS計算値: 429.2; MS実測値: 430.1 [M+H]+
２－{[５－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)－ｏｃｔａヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール－２－イル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(１１７mg、３０％収率)を、化合物１０９ａに類する方法により、白色固体として得た。MS計算値: 574.2; MS実測値: 575.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.24-7.28 (m, 4 H), 6.68 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.43-5.48 (m, 1 H), 5.13-5.20 (m, 1 H), 4.84-4.90 (m, 1 H), 4.69-4.75 (m, 1 H), 4.44-4.50 (m, 1 H), 4.29-4.35 (m, 1 H), 3.96-4.05 (m, 4 H), 2.67-2.72 (m, 4 H), 2.42-2.48 (m, 4 H), 1.84-1.93 (m, 2 H), 1.68-1.77 (m, 2 H)
実施例６３：３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１７５ｂ)
工程Ａ：エチル２－(ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル)アセテートの合成
エチル２－(４－オキソシクロヘキシル)アセテート(２３.０ｇ、１２５mmol)のＭｅＯＨ(３００mL)溶液に、ＮａＢＨ４(１４.３ｇ、３７５mmol)を０℃で加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応物を水で反応停止させ、減圧下濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。混合物を酢酸エチル(２００mL×２)で抽出した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝５／１)により精製して、エチル２－(ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート(８.４ｇ、３４％収率)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.05 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.44-3.51 (m, 1 H), 2.11 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 1.88-2.10 (m, 3 H), 1.65-1.74 (m, 3 H), 1.17-1.27 (m, 5 H), 0.93-1.03 (m, 2 H)
工程Ｂ：エチル２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－クロロピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセテートの合成
エチル２－(ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート(５.０ｇ、２６.９mmol)、２,４－ジクロロピリミジン(４.８ｇ、３２.３mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１７.５ｇ、５３.８mmol)のＮＭＰ(７０mL)中の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(２００mL)で希釈し、水(２００mL×３)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝９／１)により精製して、エチル２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－クロロピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセテート(２.５ｇ、３１％収率)を無色油状物として得た。
MS計算値: 298.1; MS実測値: 299.0 [M+H]+
工程Ｃ：エチル２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセテートの合成
１－(ブロモメチル)－４－クロロ－２－フルオロベンゼン(９３５mg、４.２mmol)、ＬｉＣｌ(８８mg、２.１mmol)、Ｚｎ(８１９mg、１２.６mmol)、Ｉ２(２０３mg、０.８mmol)のＴＨＦ(１５mL)中の混合物を５０℃で１時間、Ａｒ下に撹拌した。次いで、エチル２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－クロロピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセテート(５００mg、１.７mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液を加え、続いてＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(１６４mg、０.２mmol)を加えた。次いで、反応混合物を７０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥＡ＝５：１)により精製して、エチル２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセテート(３２０mg、収率：４６％)を赤色油状物として得た。
MS計算値: 406.2; MS実測値: 407.0 [M+H]+
工程Ｄ：２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)酢酸の合成
エチル２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセテート(３２０mg、０.７９mmol)のＭｅＯＨ(６mL)／ＴＨＦ(３mL)／Ｈ２Ｏ(３mL)溶液に、ＬｉＯＨ(１６６mg、３.９４mmol)を加えた。反応物を５０℃で３時間撹拌した。反応完了後、混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化し、酢酸エチル(５０mL×３)で抽出した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)酢酸(２８０mg、９４％収率)を褐色固体として得た。
MS計算値: 378.1; MS実測値: 379.0 [M+H]+
工程Ｅ：メチル５－(２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセトアミド)－６－((((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)アミノ)ピコリナートの合成
２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)酢酸(２００mg、０.５３mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、(ＣＯＣｌ)２(２０２mg、１.６mmol)を室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮して、黄色固体を得た。黄色固体をＤＣＭ(１０mL)に溶解し、次いでメチル(Ｓ)－５－アミノ－６－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ピコリナート(１２６mg、０.５３mmol)、ＤＩＥＡ(３４２mg、２.７mmol)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル(５０mL)で希釈した。有機層を塩水(２×２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル５－(２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセトアミド)－６－((((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)アミノ)ピコリナート(１２０mg、収率：３８％)を赤色固体として得た。
MS計算値: 597.2; MS実測値: 598.0 [M+H]+
工程Ｆ：３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸の合成
メチル５－(２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセトアミド)－６－((((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)アミノ)ピコリナート(１２０mg、０.２mmol)、２Ｍ ＮａＯＨ(１mL)のＭｅＯＨ(４ml)中の混合物を５０℃で２日間撹拌した。反応混合物を直接分取ＨＰＬＣにより精製して、３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(１９.５mg、収率：１５％)を白色固体として得た。MS計算値: 565.2; MS実測値: 566.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.38-7.44 (m, 2 H), 7.24-7.27 (m, 1 H), 6.71 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.05-5.15 (m, 1 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 4.60-4.70 (m, 1 H), 4.44-4.59 (m, 2 H), 4.28-4.36 (m, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 2.90-3.05 (m, 2 H), 2.61-2.74 (m, 1 H), 2.45-2.51 (m, 1 H), 1.90-2.10 (m, 3 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 1.30-1.41 (m, 2 H), 1.10-1.25 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.08
実施例６４：３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[ｃｉｓ－４－({２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１７５ａ)
工程Ａ：エチル２－(ｃｉｓ－４－((２－クロロピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセテートの合成
エチル２－(ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート(４００mg、２.２mmol)、２－クロロピリミジン－４－オール(３３７mg、２.６mmol)、ＰＰｈ３(８６５mg、３.３mmol)、ＤＩＡＤ(６６７mg、３.３mmol)のＴＨＦ(１０mL)中の混合物を室温で一夜、Ｎ２下に撹拌した。反応物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、水(３０mL)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝２０／１)により精製して、エチル２－(ｃｉｓ－４－((２－クロロピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセテート(３２０mg、４９％収率)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 6.64 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.39-5.40 (m, 1 H), 4.14 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 2.26 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.00-2.05 (m, 2 H), 1.90-1.96 (m, 1 H), 1.61-1.71 (m, 4 H), 1.30-1.36 (m, 2 H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H)
３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[ｃｉｓ－４－({２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(５.４mg)を、化合物１７５ｂに類する方法により、白色固体として得た。MS計算値: 565.2; MS実測値: 566.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.36-7.41 (m, 2 H), 7.24 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.05-5.17 (m, 2 H), 4.41-4.66 (m, 3 H), 4.22-4.30 (m, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 2.91-3.04 (m, 2 H), 2.61-2.71 (m, 1 H), 2.35-2.49 (m, 1 H), 2.15-2.28 (m, 1 H), 1.82-1.91 (m, 2 H), 1.55-1.66 (m, 4 H), 1.38-1.50 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.04
実施例６５：３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１７７ａ)
MS計算値: 547.2; MS実測値: 548.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.43 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.30-7.37 (m, 4 H), 6.74 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.07-5.16 (m, 1 H), 4.89-4.99 (m, 1 H), 4.65-4.72 (m, 1 H), 4.46-4.59 (m, 2 H), 4.31-4.37 (m, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 2.95-3.07 (m, 2 H), 2.67-2.77 (m, 1 H), 2.41-2.51 (m, 1 H), 1.97-2.12 (m, 3 H), 1.84-1.91 (m, 2 H), 1.32-1.46 (m, 2 H), 1.20-1.31 (m, 2 H)
実施例６６：１－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－１Ｈ－１,３－ベンゾジアゾール－６－カルボン酸(化合物１７６ａ)
工程Ａ：メチル４－(２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセトアミド)－３－((((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)アミノ)ベンゾエートの合成
２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)酢酸(６８mg、０.２７mmol)、ＤＩＥＡ(１０４mg、０.８１mmol)およびメチル(Ｓ)－４－アミノ－３－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ベンゾエート(１００mg、０.２７mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、Ｔ３Ｐ(１７２mg、０.５４mmol)を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで反応停止させ、酢酸エチル(２０mL)で希釈した。有機層を塩水(２×２０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４－(２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセトアミド)－３－((((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)アミノ)ベンゾエート(１００mg、収率：６４％)を褐色油状物として得た。
MS計算値: 578.2; MS実測値: 579.2 [M+H]+
工程Ｂ：メチル２－((ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－カルボキシラートの合成
メチル４－(２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセトアミド)－３－((((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)アミノ)ベンゾエート(１００mg、０.１７mmol)のトルエン(５mL)溶液に、ＡｃＯＨ(０.１mL)を室温で加え、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－((ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－カルボキシラート(９０mg、収率：９３％)を褐色固体として得た。
MS計算値: 560.2; MS実測値: 561.3 [M+H]+
工程Ｃ：１－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－１Ｈ－１,３－ベンゾジアゾール－６－カルボン酸の合成
メチル２－((ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)メチル)－１－(((Ｓ)－オキセタン－２－イル)メチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－カルボキシラート(９０mg、０.１６mmol)、ＮａＯＨ(０.５mL Ｈ２Ｏに溶解した２０mg)のＭｅＯＨ(１mL)中の混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を直接分取ＨＰＬＣにより精製して、１－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－１Ｈ－１,３－ベンゾジアゾール－６－カルボン酸(１７.０mg、収率：１９.４％)を白色固体として得た。MS計算値: 546.2; MS実測値: 547.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39-8.44 (m, 2 H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.30-7.38 (m, 4 H), 6.71 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.03-5.10 (m, 1 H), 4.88-4.96 (m, 1 H), 4.78-4.86 (m, 1 H), 4.64-4.71 (m, 1 H), 4.46-4.52 (m, 1 H), 4.35-4.42 (m, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 3.04-3.10 (m, 2 H), 2.70-2.80 (m, 1 H), 2.39-2.53 (m, 1 H), 1.94-2.04 (m, 3 H), 1.78-1.85 (m, 2 H), 1.20-1.42 (m, 4 H)
実施例６７：３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({２－[(４－シアノフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１８２ａ)
MS計算値: 538.23; MS実測値: 539.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.40 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75-7.79 (m, 2 H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.71 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.08-5.14 (m, 1 H), 4.87-4.97 (m, 1 H), 4.60-4.68 (m, 1 H), 4.45-4.56 (m, 2 H), 4.30-4.36 (m, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 2.90-3.04 (m, 2 H), 2.65-2.72 (m, 1 H), 2.40-2.51 (m, 1 H), 1.90-2.12 (m, 3 H), 1.83-1.92 (m, 2 H), 1.34-1.43 (m, 2 H), 1.14-1.29 (m, 2 H)
実施例６８：３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物 １７４ｂ)
MS計算値: 564.19; MS実測値: 565.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.93 (brs, 1 H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.56-7.60 (m, 1 H), 7.34-7.40 (m, 2 H), 7.23 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.08-5.15 (m, 1 H), 4.60-4.80 (m, 2 H), 4.42-4.60 (m, 2 H), 4.31-4.40 (m, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 2.90-3.04 (m, 2 H), 2.64-2.75 (m, 1 H), 2.40-2.47 (m, 1 H), 2.00-2.10 (m, 1 H), 1.90-2.00 (m, 2 H), 1.79-1.87 (m, 2 H), 1.10-1.35 (m, 4 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.58, -114.60
実施例６９：３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[ｃｉｓ－４－({６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１７４ａ)
MS計算値: 564.2; MS実測値: 565.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=7.6 Hz , 1 H), 7.34-7.40 (m, 2 H), 7.23 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.05-5.14 (m, 2 H), 4.59-4.65 (m, 1 H), 4.40-4.54 (m, 2 H), 4.25-4.31 (m, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 2.91-3.04 (m, 2 H), 2.62-2.71 (m, 1 H), 2.38-2.51 (m, 1 H), 2.15-2.30 (m, 1 H), 1.80-1.89 (m, 2 H), 1.40-1.64 (m, 6 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.56
実施例７０：３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({６－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１８１ａ)
エチル２－(ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル)アセテート(１.２ｇ、６.４mmol)、２－ブロモ－６－フルオロピリジン(１.１ｇ、６.４mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(６.３ｇ、１９.３mmol)のＮＭＰ(２０mL)中の混合物を８０℃で３ 日、窒素雰囲気下に加熱した。反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出して、エチル２－(ｔｒａｎｓ－４－((６－ブロモピリジン－２－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセテート(１.２ｇ、５４.５％収率)を無色油状物として得た。MS計算値: 341.1; MS実測値: 344.2 [M+H]+
３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({６－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(６３.０mg)を、化合物１７５ｂに類する方法により、白色固体として得た。MS計算値: 546.2; MS実測値: 547.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.94 (brs, 1 H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.55-7.60 (m, 1 H), 7.30-7.35 (m, 4 H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.09-5.16 (m, 1 H), 4.84-4.91 (m, 1 H), 4.65-4.73 (m, 1 H), 4.44-4.60 (m, 2 H), 4.32-4.39 (m, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 2.93-3.06 (m, 2 H), 2.66-2.76 (m, 1 H), 2.40-2.51 (m, 1 H), 1.98-2.12 (m, 3 H), 1.82-1.90 (m, 2 H), 1.20-1.40 (m, 4 H)
実施例７１：３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]－５－フルオロピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１８８ａ)
工程Ａ：エチル２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセテートの合成
２,４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン(５００mg、２.７mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を、ＮａＨ(１２９mg、３.２mmol)に０℃で加えた。反応混合物を３０℃で３０分間撹拌した。エチル２－(ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル)アセテートｉｎ ＴＨＦを加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ(水性)で反応停止させ、酢酸エチル(２０mL×２)で抽出した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝１０／１)により精製して、エチル２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセテート(５２０mg、６１％収率)を黄色固体として得た。MS計算値: 316.1; MS実測値: 358.0 [M+H+41]+
３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]－５－フルオロピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(７１.７mg)を、化合物１７５ｂに類する方法により、白色固体として得た。MS計算値: 565.2; MS実測値: 566.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.30-7.36 (m, 4 H), 5.07-5.15 (m, 1 H), 4.97-5.04 (m, 1 H), 4.62-4.70 (m, 1 H), 4.51-4.58 (m, 1 H), 4.45-4.51 (m, 1 H), 4.30-4.36 (m, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 2.93-3.06 (m, 2 H), 2.66-2.74 (m, 1 H), 2.40-2.51 (m, 1 H), 2.00-2.12 (m, 3 H), 1.85-1.92 (m, 2 H), 1.40-1.51 (m, 2 H), 1.21-1.31 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -157.54
実施例７２：３－[(１－シアノシクロプロピル)メチル]－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１７８ａ)
工程Ａ：メチル６－(((１－シアノシクロプロピル)メチル)アミノ)－５－ニトロピコリナートの合成
メチル６－クロロ－５－ニトロピコリナート(８８０mg、５.３mmol)および１－(アミノメチル)シクロプロパン－１－カルボニトリル(５００mg、５.８mmol)のＤＭＳＯ(６０mL)溶液に、ＤＩＥＡ(２.１ｇ、１５.９mmol)を室温で加えた。反応物を７０℃で５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(５０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２００mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(１００mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥＡ＝３：１)により精製して、メチル６－(((１－シアノシクロプロピル)メチル)アミノ)－５－ニトロピコリナート(８００mg、５７％)を橙色固体として得た。
工程Ｂ：メチル５－アミノ－６－(((１－シアノシクロプロピル)メチル)アミノ)ピコリナートの合成
メチル６－(((１－シアノシクロプロピル)メチル)アミノ)－５－ニトロピコリナート(８００mg、２.７mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、Ｚｎ(１.８ｇ、２７.５mmol)およびＡｃＯＨ(１.６ｇ、２７mmol)を室温で加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥＡ＝１：１)により精製して、メチル５－アミノ－６－(((１－シアノシクロプロピル)メチル)アミノ)ピコリナート(５００mg、７１％収率)を褐色固体として得た。
MS計算値: 246.1; MS実測値: 247.0 [M+H]+
工程Ｃ：メチル５－(２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセトアミド)－６－(((１－シアノシクロプロピル)メチル)アミノ)ピコリナートの合成
２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)酢酸(３００mg、０.８３mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、メチル５－アミノ－６－(((１－シアノシクロプロピル)メチル)アミノ)ピコリナート(２０５mg、０.８３３mmol)、ＤＩＥＡ(２１５mg、１.６７mmol)およびＴ３Ｐ(１.０６ｇ、１.６７mmol、５０％ｗｔ酢酸エチル)を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出して、メチル５－(２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセトアミド)－６－(((１－シアノシクロプロピル)メチル)アミノ)ピコリナート(２３０mg、４７％収率)を白色固体として得た。
MS計算値: 588.2; MS実測値: 589.4 [M+H]+
工程Ｄ：メチル２－((ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)メチル)－３－((１－シアノシクロプロピル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラートの合成
メチル５－(２－(ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)アセトアミド)－６－(((１－シアノシクロプロピル)メチル)アミノ)ピコリナート(２３０mg、０.３９mmol)をＡｃＯＨ(３mL)に溶解し、次いで混合物を１１０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下除去した。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出して、メチル２－((ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)メチル)－３－((１－シアノシクロプロピル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(１６０mg、７２％収率)を得た。
MS計算値: 570.2; MS実測値: 571.3 [M+H]+
工程Ｅ：３－[(１－シアノシクロプロピル)メチル]－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸の合成
メチル２－((ｔｒａｎｓ－４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)シクロヘキシル)メチル)－３－((１－シアノシクロプロピル)メチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(１６０mg、０.２８mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、Ｈ２Ｏ(０.５mL)およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２３.５mg、０.５６１mmol)を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－[(１－シアノシクロプロピル)メチル]－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(４４.５mg、収率：２８％)を白色固体として得た。ＭＳ 計算値：５５６.２；ＭＳ実測値：５５７.３ [Ｍ＋Ｈ]＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.43 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.32-7.39 (m, 4 H), 6.75 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.91-4.99 (m, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 3.06 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.00-2.16 (m, 3 H), 1.88-1.93 (m, 2 H), 1.64-1.70 (m, 2 H), 1.22-1.47 (m, 6 H)
実施例７３：３－(２－メトキシエチル)－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１７９ａ)
MS計算値: 535.2; MS実測値: 536.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.85-7.90 (m, 2 H), 7.30-7.35 (m, 4 H), 6.69 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.89-4.98 (m, 1 H), 4.48 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 3.67 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 2.85 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 1.97-2.05 (m, 3 H), 1.83-1.90 (m, 2 H), 1.34-1.43 (m, 2 H), 1.18-1.30 (m, 2 H)
実施例７４：３－メチル－２－{[ｔｒａｎｓ－４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)シクロヘキシル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１８０ａ)
MS計算値: 491.2; MS実測値: 492.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 4H), 6.69 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.87-4.98 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.90 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.95-2.05 (m, 3H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.30-1.44 (m, 2H), 1.21-1.31 (m, 2H)
実施例７５：２－{[４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)フェニル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１８６ａ)
工程Ａ：メチル２－(４－((２－クロロピリミジン－４－イル)オキシ)フェニル)アセテートの合成
メチル２－(４－ヒドロキシフェニル)アセテート(１.０ｇ、６.０mmol)のＥｔＯＨ(１５mL)溶液に、２,４－ジクロロピリミジン(８９８mg、６.０２４mmol)およびトリエチルアミン(１.２ｇ、１２.０mmol)を加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝４／１)により精製して、メチル２－(４－((２－クロロピリミジン－４－イル)オキシ)フェニル)アセテート(１.０ｇ、５９％収率)を黄色固体として得た。
MS計算値: 278.0; MS実測値: 279.0 [M+H]+
工程Ｂ：メチル２－(４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)フェニル)アセテートの合成
１－(ブロモメチル)－４－クロロベンゼン(１.５ｇ、７.２mmol)、Ｚｎ(１.４ｇ、２１.６mmol)、Ｉ２(１８３mg、０.７mmol)およびＬｉＣｌ(１５１mg、３.６mmol)の乾燥ＴＨＦ(１５mL)中の混合物を５０℃で１時間、窒素雰囲気下に。次いで加熱し、メチル２－(４－((２－クロロピリミジン－４－イル)オキシ)フェニル)アセテート(１.０ｇ、３.６mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(５２７mg、０.７２mmol)を上記反応混合物に加えた。最終混合物を７０℃で３時間、窒素雰囲気下に撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ＰＥ：ＥＡ＝３：１で溶出して、メチル２－(４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)フェニル)アセテート(１.１ｇ、８３％収率)を灰白色固体として得た。
MS計算値: 368.1; MS実測値: 369.1 [M+H]+
工程Ｃ：２－(４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)フェニル)酢酸の合成
メチル２－(４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)フェニル)アセテート(１.１ｇ、３.０mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)および水(２mL)溶液に、ＮａＯＨ(２３９mg、６.０mmol)を加えた。溶液を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に調節した。単離した固体を濾過により集め、乾燥させて。２－(４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)フェニル)酢酸(０.６ｇ、６０％収率)を灰白色固体として得た。
MS計算値: 354.1; MS実測値: 355.0 [M+H]+
工程Ｄ：メチル(Ｓ)－５－(２－(４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)フェニル)アセトアミド)－６－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ピコリナートの合成
２－(４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)フェニル)酢酸(２００mg、０.５６５mmol)のＤＣＭ(４mL)溶液に、メチル(Ｓ)－５－アミノ－６－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ピコリナート(１３３mg、０.５６５mmol)、ＤＩＥＡ(１４６mg、１.１３mmol)およびＴ３Ｐ(７１８mg、１.１３mmol、５０％ｗｔ酢酸エチル)を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ＥＡで溶出して、メチル(Ｓ)－５－(２－(４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)フェニル)アセトアミド)－６－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ピコリナート(２１０mg、６５％収率)を明黄色固体として得た。
ＭＳ 計算値：５７３.２；ＭＳ実測値：５７４.０ [Ｍ＋Ｈ]＋。
工程Ｅ：メチル(Ｓ)－２－(４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ベンジル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラートの合成
メチル(Ｓ)－５－(２－(４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)フェニル)アセトアミド)－６－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ピコリナート(２１０mg、０.３７mmol)およびＡｃＯＨ(１滴)のトルエン(５mL)中の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ＥＡで溶出して、メチル(Ｓ)－２－(４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ベンジル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(１６０mg、７９％収率)を灰白色固体として得た。
MS計算値: 555.2; MS実測値: 556.2 [M+H]+
工程Ｆ：２－{[４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)フェニル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸の合成
メチル(Ｓ)－２－(４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ベンジル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシラート(１４０mg、０.２５mmol)のＴＨＦ(２mL)および水(０.５mL)溶液に、ＮａＯＨ(２０mg、０.５０mmol)を加えた。溶液を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－{[４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)フェニル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(３９.３mg、収率：２９％)を白色固体として得た。MS計算値: 541.2; MS実測値: 542.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13.00 (s, 1 H), 8.58 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.20-7.30 (m, 4 H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.08-5.14 (m, 1 H), 4.67-4.72 (m, 1 H), 4.47-4.61 (m, 4 H), 4.35-4.40 (m, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 2.65-2.73 (m, 1 H), 2.39-2.48 (m, 1 H)
実施例７６：２－{[４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]ピリミジン－４－イル}オキシ)フェニル]メチル}－１－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－１Ｈ－１,３－ベンゾジアゾール－６－カルボン酸(化合物１８７ａ)
MS計算値: 540.2; MS実測値: 541.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.93 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.73 (J=8.4 Hz , 1 H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.18-7.30 (m, 6 H), 6.89 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.94-5.01 (m, 1 H), 4.81-4.89 (m, 1 H), 4.66-4.72 (m, 1 H), 4.57-4.61 (m, 2 H), 4.45-4.50 (m, 1 H), 4.37-4.42 (m, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 2.62-2.72 (m, 1 H), 2.32-2.42 (m, 1 H)
実施例７７：２－{[４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]－５－フルオロピリミジン－４－イル}オキシ)フェニル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１８９ａ)
２,４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン(２.０ｇ、１２.０mmol)のｔ－ＢｕＯＨ(３０mL)溶液に、メチル２－(４－ヒドロキシフェニル)アセテート(２.０ｇ、１２.０mmol)およびＤＩＥＡ(４.７ｇ、３６.１mmol)を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル(７０mL×２)で抽出した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝８／１)により精製して、メチル２－(４－((２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル)オキシ)フェニル)アセテート(２.２ｇ、６２％収率)を黄色固体として得た。MS計算値: 296.0; MS実測値: 297.0 [M+H]+
２－{[４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]－５－フルオロピリミジン－４－イル}オキシ)フェニル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(３９.６mg)を、化合物１８６ａに類する方法により、白色固体として得た。MS計算値: 559.1; MS実測値: 560.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.15-7.27 (m, 6 H), 5.08-5.15 (m, 1 H), 4.67-4.72 (m, 1 H), 4.55-4.62 (m, 1 H), 4.52-4.54 (m, 2 H), 4.46-4.51 (m, 1 H), 4.34-4.40 (m, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 2.64-2.73 (m, 1 H), 2.37-2.51 (m, 1 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -115.19
実施例７８：２－{[４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]－５－フルオロピリミジン－４－イル}オキシ)－２－フルオロフェニル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１９０ａ)
２,４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン(６００mg、３.６mmol)、メチル２－(２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル)アセテート(６８２mg、３.７mmol)、ＤＩＥＡ(１.３９ｇ、１０.７mmol)のｔ－ＢｕＯＨ(１０mL)中の混合物を１１０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下に撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(ＰＥ：ＥＡ＝１５：１)により精製して、メチル２－(４－((２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル)オキシ)－２－フルオロフェニル)アセテート(１.０ｇ、収率：８８％)を白色固体として得た。
MS計算値: 314.0; MS実測値: 314.9 [M+H]+
２－{[４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]－５－フルオロピリミジン－４－イル}オキシ)－２－フルオロフェニル]メチル}－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(１６.７mg)を、化合物１８６ａに類する方法により、白色固体として得た。MS計算値: 577.1; MS実測値: 578.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.73 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.88 (s, 2 H), 7.44 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.25-7.31 (m, 3 H), 7.20-7.25 (m, 2 H), 7.11 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 5.09-5.16 (m, 1 H), 4.68-4.73 (m, 1 H), 4.57-4.63 (m, 1 H), 4.41-4.53 (m, 3 H), 4.30-4.35 (m, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 2.60-2.72 (m, 1 H), 2.40-2.51 (m, 1 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.09, -155.95
実施例７９：２－{[４－({２－[(４－クロロフェニル)メチル]－５－フルオロピリミジン－４－イル}オキシ)－２－フルオロフェニル]メチル}－１－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－１Ｈ－１,３－ベンゾジアゾール－６－カルボン酸(化合物１９１ａ)
MS計算値: 576.1; MS実測値: 577.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.73 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.4 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.24-7.30 (m, 3 H), 7.19-7.23 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=8.8 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 5.00-5.09 (m, 1 H), 4.70-4.76 (m, 1 H), 4.57-4.63 (m, 1 H), 4.42-4.53 (m, 3 H), 4.32-4.40 (m, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 2.64-2.75 (m, 1 H), 2.30-2.42 (m, 1 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.09, -155.96
実施例８０：２－[(４－{６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｂ]ピリジン－１－イル}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１８５ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｂ]ピリジン－１－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｂ]ピリジン(２.０ｇ、１３.０mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート(３.１ｇ、１５.６mmol)、ＰＰｈ３(５.１ｇ、１９.５mmol)およびＤＩＡＤ(３.９ｇ、１９.５mmol)のＴＨＦ(２０mL)中の混合物を、Ｎ２下に室温で２時間撹拌した。混合物を水(１５０mL)に注加し、酢酸エチル(２５０mL×３)で抽出し、塩水(１５０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｂ]ピリジン－１－イル)ピペリジン－１－カルボキシラート(３.４ｇ、収率：７８％)を白色固体として得た。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｂ]ピリジン－１－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
Ｚｎ(１.４ｇ、２２.３mmol)、ＬｉＣｌ(１５６mg、３.７２mmol)、Ｉ２(１８８mg、０.７４mmol)、１－(ブロモメチル)－４－クロロ－２－フルオロベンゼン(１.７ｇ、７.４mmol)の乾燥ＴＨＦ(２０mL)中の混合物を、Ｎ２下に５０℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｂ]ピリジン－１－イル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.０ｇ、３.０mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２を加え、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を冷水に注加し、酢酸エチル(３×１５０mL)で抽出した。有機層を塩水(１５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｂ]ピリジン－１－イル)ピペリジン－１－カルボキシラート(１.０ｇ、収率：７６％)を黄色固体として得た。
２－[(４－{６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｂ]ピリジン－１－イル}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(２５mg)を、化合物１０９ａに類する方法により、白色固体として得た。MS計算値: 589.2; MS実測値: 590.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.0, 1 H), 7.35-7.43 (m, 2 H), 7.25 (dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.14-5.22 (m, 1 H), 4.70-4.92 (m, 3 H), 4.48-4.54 (m, 1 H), 4.36-4.41 (m, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 4.03 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.91 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.00-3.07 (m, 1 H), 2.90-2.99 (m, 1 H), 2.65-2.75 (m, 1 H), 2.49-2.58 (m, 1 H), 2.32-2.44 (m, 2 H), 2.10-2.27 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.13
実施例８１：(Ｓ)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール－７－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１４３ａ)
工程Ａ：７－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール
２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)酢酸(２.４１ｇ、１２.７mmol)のキシレン(５０mL)溶液に、２－アミノ－６－ブロモフェノール(２.００ｇ、１０.６mmol)およびホウ酸(７９０mg、１２.７mmol)を加えた。混合物を、ディーン・スタークトラップを備えたフラスコで、８時間加熱還流した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム(ＰＥ：ＥＡ／１０：１)により精製して、７－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールを白色固体(１.３０ｇ、３６％収率)として得た。LC-MS: m/z 340.1, 342.0(M+H)+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール－７－イル)ピペリジン－１－カルボキシラート
７－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール(１５０mg、０.４４０mmol)のＤＭＡ(２mL)溶液に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(２２.０mg、０.０２６０mmol)およびＣｕＩ(１０.０mg、０.０５２０mmol)を、室温でＮ２雰囲気下に加えた。ヨウ化(１－(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)ピペリジン－４－イル)亜鉛(II)溶液(２mL、ＤＭＡ中１.１mmol／mL、２.２mmol)を混合物に加えた。混合物を９０℃で、Ｎ２雰囲気下に２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。Ｈ２Ｏ(１０mL)を加え、混合物を酢酸エチル(２０mL×２)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル／エチルアセテート＝４：１)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール－７－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートを褐色油状物(１３０mg、６６％収率)として得た。LC-MS: m/z 445.3(M+H)+
(Ｓ)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール－７－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(２０.８mg、２７％収率)を、化合物１０９ａに類する方法により、固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.21 - 7.32 (m, 3H), 5.17 - 5.21 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 14.8, 4.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.51(m, 1H), 4.37 - 4.39 (m, 3H), 3.99 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 2.90 - 3.02 (m, 3H), 2.66 - 2.73 (m, 1H), 2.29 - 2.35 (m, 3H), 1.84 - 1.90 (m, 4H). LC-MS: m/z 590.2, 592.3 (M+H)+
実施例８２：２－[(４－{２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－１,３－ベンズオキサゾール－７－イル}－１,２,３,６－テトラヒドロピリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１７０ａ)
工程Ａ：７－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]オキサゾールの合成
２－アミノ－６－ブロモフェノール(５００mg、２.６５mmol)および２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)酢酸(５００mg、２.６５mmol)のＰＰＡ(１０mL)中の混合物を１４０℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液(１００mL)で反応停止させ、酢酸エチル(１００mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(１００mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、７－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール(４００mg、６７％収率)を紫色油状物として得た。
MS計算値: 339.0; MS実測値: 339.9 [M+H]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール－７－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの合成
７－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール(４００mg、１.２mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(４３８mg、１.４mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(９６mg、０.１２mmol)およびＫ２ＣＯ３(８２８mg、３.６mmol)のジオキサン(４mL)およびＨ２Ｏ(０.４mL)中の混合物を３回脱気し、Ｎ２を充填した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応完了後、混合物を酢酸エチル(５０mL×３)で抽出した。有機層を塩水(５０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール－７－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(６００mg、粗製)を黄色油状物として得た。
MS計算値: 442.1; MS実測値: 443.1 [M+H]+
２－[(４－{２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－１,３－ベンズオキサゾール－７－イル}－１,２,３,６－テトラヒドロピリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(６.４mg)を、化合物１０９ａに類する方法により、白色固体として得た。MS計算値: 587.2; MS実測値: 588.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.50-7.57 (m, 2 H), 7.48 (dd, J=10.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.28-7.36 (m, 3 H), 6.52-6.58 (m, 1 H), 5.13-5.20 (m, 1 H), 4.79-4.86 (m, 1 H), 4.68-4.74 (m, 1 H), 4.45-4.51 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 4.33-4.39 (m, 1 H), 4.14 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.04 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.26-3.35 (m, 2 H), 2.78-2.84 (m, 2 H), 2.58-2.71 (m, 3 H), 2.44-2.55 (m, 1 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -113.99
実施例８３：２－[(４－{２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－[１,３]オキサゾロ[４,５－ｂ]ピリジン－７－イル}－１,２,３,６－テトラヒドロピリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１７１ａ)
工程Ａ：２－アミノ－４－ブロモピリジン－３－オールの合成
臭素(２.８mL、５４.６mmol)を撹拌中の２－アミノピリジン－３－オール(５.０ｇ、４５.５mmol)の酢酸(７５mL)懸濁液に室温で滴下した。反応混合物を１２０℃で４時間加熱した。反応完了後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－アミノ－４－ブロモピリジン－３－オール(３.４ｇ、４０％収率)を褐色固体として得た。
MS計算値: 188.0; MS実測値: 188.9 [M+H]+
工程Ｂ：７－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキサゾロ[４,５－ｂ]ピリジンの合成
２－アミノ－４－ブロモピリジン－３－オール(５００mg、２.６mmol)、２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)酢酸(５００mg、２.６mmol)のＰＰＡ(５ｇ)中の混合物を１４０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水(２００mL)に注加し、１時間撹拌し、混合物を濾過し、フィルターケーキを１０mLの水で洗浄した。固体を減圧下乾燥させて、７－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキサゾロ[４,５－ｂ]ピリジン(３７０mg、４２％収率)を褐色固体として得た。
MS計算値: 340.0; MS実測値: 340.8 [M+H]+
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキサゾロ[４,５－ｂ]ピリジン－７－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの合成
７－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキサゾロ[４,５－ｂ]ピリジン(７０mg、０.２mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(７６mg、０.２４mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ(８mg、０.０１mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(６４mg、０.６mmol)のジオキサン／Ｈ２Ｏ(３mL／０.３mL)中の混合物を９０℃で２時間、Ａｒ下に撹拌した。混合物をＤＣＭ(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)オキサゾロ[４,５－ｂ]ピリジン－７－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(７４mg、８３％収率)を無色油状物として得た。
MS計算値: 443.1; MS実測値: 444.0 [M+H]+
２－[(４－{２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－[１,３]オキサゾロ[４,５－ｂ]ピリジン－７－イル}－１,２,３,６－テトラヒドロピリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(４.７mg)を、化合物１０９ａに類する方法により、白色固体として得た。MS計算値: 588.2; MS実測値: 589.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=10.0 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 7.31-7.36 (m, 2 H), 6.80-6.83 (m, 1 H), 5.10-5.20 (m, 1 H), 4.78-4.86 (m, 1 H), 4.67-4.73 (m, 1 H), 4.46-4.51 (m, 3 H), 4.32-4.38 (m, 1 H), 4.15 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 4.06 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.30-3.40 (m, 2 H), 2.80-2.85 (m, 2 H), 2.60-2.70 (m, 3 H), 2.43-2.51 (m, 1 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -113.85
実施例８４：２－[(４－{２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－４－フルオロ－１,３－ベンズオキサゾール－７－イル}－１,２,３,６－テトラヒドロピリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１７２ａ)
工程Ａ：２－アミノ－６－ブロモ－３－フルオロフェノールの合成
６－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロフェノール(０.８５ｇ、３.６mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)およびＡｃＯＨ(２mL)溶液に、亜鉛末(１.２ｇ、１８.１mmol)を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を水および酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、２－アミノ－６－ブロモ－３－フルオロフェノール(０.８１ｇ)を明黄色固体として得た。さらに精製することなく次工程で触接使用した。
MS計算値: 205.0; MS実測値: 206.0 [M+H]+
工程Ｂ：７－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾールの合成
２－アミノ－６－ブロモ－３－フルオロフェノール(４１０mg、２.０mmol)および２－(４－クロロ－２－フルオロフェニル)酢酸(３７６mg、２.０mmol)のＰＰＡ(８mL)中の混合物を１４０℃で３時間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせた、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出して、７－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール(３８０mg、５３％収率)を明黄色油状物として得た。
MS計算値: 356.9; MS実測値: 358.1 [M+H]+
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール－７－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの合成
７－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール(３８０mg、１.０７mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(３９６mg、１.２８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(４４２mg、３.２０mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＣＨ２Ｃｌ２(８７mg、０.１０mmol)のジオキサン(８mL)および水(１mL)中の混合物を９０℃で４時間、窒素雰囲気下に加熱した。固体を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに負荷し、ＰＥ：ＥＡ＝４：１で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４－フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール－７－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(３２０mg、６５％収率)を無色油状物として得た。
MS計算値: 460.1; MS実測値: 461.0 [M+H]+
２－[(４－{２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－４－フルオロ－１,３－ベンズオキサゾール－７－イル}－１,２,３,６－テトラヒドロピリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(２６.８mg)を、化合物１０９ａに類する方法により、白色固体として得た。MS計算値: 605.2; MS実測値: 606.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=10.0 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 7.31-7.37 (m, 2 H), 7.21 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.48-6.52 (m, 1 H), 5.12-5.20 (m, 1 H), 4.80-4.88 (m, 1 H), 4.68-4.73 (m, 1 H), 4.45-4.51 (m, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.33-4.39 (m, 1 H), 4.14 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.05 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 3.20-3.35 (m, 2 H), 2.78-2.84 (m, 2 H), 2.64-2.72 (m, 1 H), 2.56-2.62 (m, 2 H), 2.45-2.51 (m, 1 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -113.93, -128.24
実施例８５：２－[(４－{５－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]チエノ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１３８ａ)
工程Ａ：５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チエノ[３,２－ｂ]ピリジンの合成
５－クロロチエノ[３,２－ｂ]ピリジン(２００mg、１.２mmol)、２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(６３７mg、２.４mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(９６mg、０.１２mmol)およびＫ２ＣＯ３(４８８mg、３.６mmol)のジオキサン(４mL)およびＨ２Ｏ(１mL)中の混合物を３回脱気し、Ｎ２を充填した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、混合物を酢酸エチル(３０mL×３)で抽出した。有機層を塩水(３０mL×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チエノ[３,２－ｂ]ピリジン(１５０mg、収率：４６％)を黄色油状物として得た。
MS計算値: 277.01; MS実測値: 278.0 [M+H]+
工程Ｂ：３－ブロモ－５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チエノ[３,２－ｂ]ピリジンの合成
５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チエノ[３,２－ｂ]ピリジン(１５０mg、０.５４mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、ＮＢＳ(１４４mg、０.８１mmol)を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。１０mLのＨ２Ｏで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－ブロモ－５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チエノ[３,２－ｂ]ピリジン(８０mg、収率：４２％)を黄色固体として得た。MS計算値: 354.9; MS実測値: 355.9 [M+H]+
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チエノ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの合成
３－ブロモ－５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チエノ[３,２－ｂ]ピリジン(７０mg、０.２mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(７３mg、０.２４mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２(１６mg、０.０２mmol)およびＫ２ＣＯ３(８２mg、０.６mmol)のジオキサン(２mL)およびＨ２Ｏ(０.５mL)中の混合物を３回脱気し、Ｎ２を充填した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応完了後、混合物を酢酸エチル(３０mL×３)で抽出した。有機層を塩水(３０mL×２)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チエノ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(７０mg、収率：７８％)を黄色油状物として得た。MS計算値: 458.1; MS実測値: 459.0 [M+H]+
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チエノ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チエノ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(７０mg、０.１５mmol)のＭｅＯＨ(２mL)およびＴＨＦ(０.５mL)溶液に、ＰｔＯ２(１０mg)を加えた。反応物を２５℃で、Ｈ２(１５Psi)下に３時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)チエノ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル)ピペリジン－１－カルボキシラート(５０mg、収率：７１％)を黄色油状物として得た。MS計算値: 460.1; MS実測値: 461.0 [M+H]+
２－[(４－{５－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]チエノ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(１７.２mg、３５％収率)を、化合物１０９ａに類する方法により、固体として得た。MS計算値: 605.2; MS実測値: 606.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.36-7.41 (m, 2 H), 7.21-7.25 (m, 2 H), 5.15-5.21 (m, 1 H), 4.85-4.90 (m, 1 H), 4.73-4.78 (m, 1 H), 4.47-4.52 (m, 1 H), 4.35-4.40 (m, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 4.03 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.92-3.05 (m, 3 H), 2.68-2.72 (m, 1 H), 2.47-2.48 (m, 1 H), 2.24-2.33 (m, 2 H), 1.94-1.98 (m, 2 H), 1.66-1.79 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.30
実施例８６：２－[(４－{２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－１,３－ベンゾチアゾール－４－イル}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１３９ａ)
工程Ａ：４－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]チアゾールの合成
４－ブロモ－２－クロロベンゾ[ｄ]チアゾール(７００mg、２.８３mmol)、２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(７６５mg、２.８３mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１０３mg、０.１４mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.１７ｇ、８.４９mmol)の１,４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ(１０mL／１mL)中の混合物を８０℃で、Ａｒ下に１６時間撹拌した。反応完了後、混合物を冷水(２００mL)に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ(ＴＦＡ)により精製して、４－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(１２０mg、収率：１２％)を白色固体として得た。MS計算値: 354.9; MS実測値: 355.9 [M+H]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの合成
４－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]チアゾール(１００mg、０.２８mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(１７４mg、０.５６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１０mg、０.０１４mmol)およびＫ２ＣＯ３(１１６mg、０.８４mmol)のジオキサン／Ｈ２Ｏ(１０mL／１mL)中の混合物を１００℃で、Ａｒ下に１６時間撹拌した。混合物を水(５０mL)に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(１３０mg)を黄色油状物として得た。MS計算値: 458.1; MS実測値: 459.1 [M+H]+
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(８０mg、０.１７mmol)およびＰｄ／Ｃ(１２mg)のメタノール／酢酸エチル(２mL／２mL)中の混合物を２５℃で、Ｈ２下に８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ベンゾ[ｄ]チアゾール－４－イル)ピペリジン－１－カルボキシラート(８０mg)を黄色油状物として得た。MS計算値: 460.1; MS実測値: 461.2 [M+H]+
２－[(４－{２－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－１,３－ベンゾチアゾール－４－イル}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(１１.５mg、収率：２３％)を、化合物１０９ａに類する方法により、固体として得た。MS計算値: 605.2; MS実測値: 606.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.15 (s, 2 H), 7.76 (dd, J=2.8 Hz, 6.4 Hz, 1 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.37 - 7.33 (m, 2 H), 7.25 (dd, J=2.0 Hz, 9.6 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=2.0 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 5.31 (brs, 1 H), 5.01 - 4.89 (m, 3 H), 4.67 - 4.64 (m, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.42 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 3.66 - 3.59 (m, 1 H), 3.47 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 3.41 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 2.89-2.80 (m, 3 H), 2.57 - 2.50 (m, 1 H), 2.16-2.03 (m, 4 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -115.99
実施例８７：２－[(４－{６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－１－イル}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１４０ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－１－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン(１.２ｇ、６.１mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモピペリジン－１－カルボキシレート(８.０ｇ、３０.４mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１９.８ｇ、６０.９mmol)のＤＭＦ(１００mL)中の混合物を９５℃で、Ａｒ下に８時間撹拌した。反応完了後、混合物を水(４００mL)に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－１－イル)ピペリジン－１－カルボキシラート(４２０mg、収率：１８％)を黄色固体として得た。MS計算値: 379.1; MS実測値: 324.1 [M-t-Bu+H]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－１－イル)ピペリジンｅ－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－１－イル)ピペリジン－１－カルボキシラート(４２０mg、１.１０mmol)、２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(３５７mg、１.３２mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(８０mg、０.１１mmol)およびＫ２ＣＯ３(３８０mg、２.７５mmol)のジオキサン／Ｈ２Ｏ(２０mL／４mL)中の混合物を８０℃で、アルゴン下に１６時間撹拌した。混合物を水(５０mL)に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－１－イル)ピペリジン－１－カルボキシラート(２２０mg、収率：４４.９％)を黄色固体として得た。MS計算値: 443.2; MS実測値: 444.2 [M+H]+
２－[(４－{６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－１－イル}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(２４.３mg、収率：１２％)を、化合物１０９ａに類する方法により、固体として得た。MS計算値: 588.2; MS実測値: 589.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.19 - 8.12 (m, 2H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.0 Hz, J=10.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=2.0 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.35 - 5.30 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.83 - 4.75(m, 1H), 4.66 - 4.61(m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 4H), 3.20(d, J=10.8 Hz, 2H), 3.14 - 3.10(m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.56 (dd, J=12.4 Hz, J=24.4 Hz, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -116.70
実施例８８：２－[(４－{５－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１４１ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの合成
５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン(４００mg、２.０４mmol)、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート(１.２２ｇ、６.１２mmol)およびナトリウムメトキシド(１.２１ｇ、２２.４mmol)のメタノール(２０mL)中の混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応完了後、混合物を冷水(１００mL)に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(３８２mg、収率：５０％)を黄色固体として得た。MS計算値: 377.1; MS実測値: 322.0 [M-56+H]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(４４７mg、１.１９mmol)、２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(３２０mg、１.１９mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(８７mg、０.１２mmol)およびＫ２ＣＯ３(４９１mg、３.５６mmol)のジオキサン／Ｈ２Ｏ(５mL／１mL)中の混合物を８０℃で、Ａｒ下に１６時間撹拌した。混合物を水(１００mL)に注加し、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(９５mg、収率：１８％)を黄色油状物として得た。MS計算値: 441.2; MS実測値: 442.1 [M+H]+
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル)ピペリジン－１－カルボキシラートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(９５mg、０.２１５mmol)およびＰｄ／Ｃ(２０mg)のメタノール(５mL)中の混合物を２５℃で、Ｈ２下に１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(５－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル)ピペリジン－１－カルボキシラート(２０mg、収率：２１.０％)を黄色油状物として得た。MS計算値: 443.2; MS実測値: 444.2 [M+H]+
２－[(４－{５－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]－１Ｈ－ピロロ[３,２－ｂ]ピリジン－３－イル}ピペリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(４.８mg、収率：３３％)を、化合物１０９ａに類する方法により、固体として得た。MS計算値: 588.2; MS実測値: 589.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.05 (dd, J1=8.4 Hz, J2=20.4, 2 H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.16 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.32-5.27 (m, 1 H), 5.05 (dd, J1=6.4 Hz, J2=14.8 Hz, 2 H), 4.61 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 4.46-4.41 (m, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 4.12 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 3.97 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 3.16-3.06 (m, 2 H), 2.98 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 2.79-2.73 (m, 1 H), 2.58-2.49 (m, 1 H), 2.47-2.36 (m, 2 H), 2.11 (t, J=14.0 Hz, 2 H), 1.85-1.72 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -116.66
実施例８９：(Ｓ)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－２Ｈ－インダゾール－７－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１４２ａ)
７－ブロモ－２Ｈ－インダゾール(１９７mg、１.００mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物にＤＭＦ(２mL)を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱した。１－(ブロモメチル)－４－クロロ－２－フルオロベンゼン(２６８mg、１.２０mmol)をゆっくり加えた後、反応混合物を６０℃でさらに４時間加熱した。混合物を水(５mL)で希釈し、ＥＡ(１０mL×３)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ(ＰＥ／ＥＡ＝８／１)で精製して、７－ブロモ－２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－２Ｈ－インダゾールを白色固体(１５０mg、４４％収率)として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
(Ｓ)－２－((４－(２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－２Ｈ－インダゾール－７－イル)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸を、化合物１０９ａに類する方法により固体として得た。MS計算値: 588.2; MS実測値: 589.2(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 - 7.01 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.19 (dt, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.51(m, 1H), 4.38 - 4.40 (m, 1H), 4.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.95 -3.13 (m, 4H), 2.68 - 2.73 (m, 1H) 2.25 - 2.40 (m, 2H), 1.78 - 1.97(m, 4H)
実施例９０：２－[(４－{６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル}－１,２,３,６－テトラヒドロピリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(化合物１９２ａ)
工程Ａ：３－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－６－メトキシピリダジンの合成
１－(ブロモメチル)－４－クロロ－２－フルオロベンゼン(７.７ｇ、３４.６mmol)、Ｚｎ(６.７ｇ、１０３.８mmol)、ＬｉＣｌ(０.７３ｇ、１７.３mmol)およびＩ２(０.８８ｇ、３.４６mmol)の乾燥ＴＨＦ(３０mL)中の混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、３－クロロ－６－メトキシピリダジン(２.０ｇ、１３.８mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１.３ｇ、０.１mmol)を混合物に加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾液ｄ。濾液を水(１０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(３０mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(２０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝３／１)により精製して、３－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－６－メトキシピリダジン(２.０ｇ、５７％)を黄色固体として得た。
MS計算値: 252.0; MS実測値: 253.0 [M+H]+
工程Ｂ：６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリダジン－３－オールの合成
３－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－６－メトキシピリダジン(２.０ｇ、７.９４mmol)のＨＢｒ／ＡｃＯＨ(３０％、１０mL)溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、飽和Ｎａ２ＣＯ３をｐＨ＞７まで加えた。混合物を酢酸エチル(５０mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(２０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝３／１)により精製して、６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリダジン－３－オール(２.０ｇ、９４％収率)を白色固体として得た。
工程Ｃ：３－クロロ－６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリダジンの合成
６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリダジン－３－オール(２.０ｇ、８.４mmol)のＰＯＣｌ３(２０mL)溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応完了後、飽和Ｎａ２ＣＯ３をｐＨ＞７まで加えた。混合物を酢酸エチル(５０mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(２０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝３／１)により精製して、３－クロロ－６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリダジン(１.３ｇ、６０％収率)を黄色固体として得た。MS計算値: 256.0; MS実測値: 297.9 [M+1+41]+
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル(６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリダジン－３－イル)カルバメートの合成
３－クロロ－６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリダジン(６００mg、２.３４mmol)のジオキサン(５０mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート(５４８mg、４.６８mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１.５ｇ、４.６８mmol)、ＸａｎｔＰｈｏｓ(４０５mg、０.７０２mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(２０７mg、０.２３４mmol)を室温で加えた。反応物を９０℃で１６時間、Ｎ２下に撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝３／１)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリダジン－３－イル)カルバメート(５００mg、６３％収率)を黄色固体として得た。
MS計算値: 337.1; MS実測値: 338.1 [M+H]+
工程Ｅ：６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリダジン－３－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル(６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリダジン－３－イル)カルバメート(５００mg、１.４８mmol)のＨＣｌ－ジオキサン(５mL)溶液を室温で４８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリダジン－３－アミン(４００mg)を黄色固体として得た。次工程で直接使用した。
MS計算値: 237.0; MS実測値: 238.0[M+H]+
工程Ｆ：６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジンの合成
６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリダジン－３－アミン(４００mg、１.６９mmol)および２－クロロアセトアルデヒド(４０％、５mL)のｎ－ブタノール(６mL)中の混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５／１)により精製して、６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン(２００mg、４５％収率)を白色固体として得た。
MS計算値: 261.0; MS実測値: 262.1 [M+H]+
工程Ｇ：６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－３－ヨードイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジンの合成
６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン(１８０mg、０.６９mmol)およびＮＩＳ(１８７mg、０.８３mmol)のＡＣＮ(１０mL)溶液を４０℃で４８時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(１０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２０mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(１０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝３／１)により精製して、６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－３－ヨードイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン(１２０mg、４５％)を白色固体として得た。
MS計算値: 386.9; MS実測値: 387.9 [M+H]+
工程Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラートの合成
６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－３－ヨードイミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン(１００mg、０.２５８mmol)のジオキサン(５mL)およびＨ２Ｏ(０.５mL)溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－(４,４,５－トリメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(１０３mg、０.３３６mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１.０６mg、０.７７５mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＤＣＭ(２１mg、０.０２５９mmol)を加えた。反応物を９０℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル(１０mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(５mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝２／１)により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－(６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボキシラート(１５０mg、９１％収率)を無色油状物として得た。
MS計算値: 442.2; MS実測値: 443.1 [M+H]+
２－[(４－{６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－３－イル}－１,２,３,６－テトラヒドロピリジン－１－イル)メチル]－３－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボン酸(３.５mg)を、化合物１０９ａに類する方法により、黄色固体として得た。MS計算値: 587.2; MS実測値: 588.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.09 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.90-7.95 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.20-7.24 (m, 2 H), 6.70-6.74 (m, 1 H), 5.03-5.12 (m, 1 H), 4.78-4.86 (m, 1 H), 4.61-4.67 (m, 1 H), 4.42-4.49 (m, 2 H), 4.28-4.33 (m, 4 H), 4.07 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.88 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.09-3.15 (m, 2 H), 2.70-2.79 (m, 2 H), 2.53-2.57 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.09
実施例９１：Ｎ－(２－{[４－({６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－１－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－１Ｈ－１,３－ベンゾジアゾール－６－イル)アセトアミド(化合物１３４ａ)
工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(４－ニトロ－３－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)フェニル)カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル(３－フルオロ－４－ニトロフェニル)カルバメート(１.２ｇ、４.７mmol)および(Ｓ)－オキセタン－２－イルメタンアミンＭｓＯＨ塩(０.８５ｇ、４.７mmol)のＤＭＳＯ(１５mL)溶液に、ＤＩＥＡ(１.８ｇ、１４.１mmol)を室温で加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水(５０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(１００mL×３)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(１００mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(４－ニトロ－３－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)フェニル)カルバメート(１.１ｇ、７３％収率)を赤色固体として得た。
MS計算値: 323.2; MS実測値: 324.1 [M+H]+
工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(４－アミノ－３－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)フェニル)カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(４－ニトロ－３－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)フェニル)カルバメート(１.１ｇ、３.４mmol)およびＰｄ／Ｃ(１１０mg、５０％ｉｎ水)のＭｅＯＨ(１５mL)中の混合物を室温、Ｈ２雰囲気下に２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(４－アミノ－３－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)フェニル)カルバメート(０.８３ｇ、収率：８３％)を得た。
MS計算値: 293.2; MS実測値: 294.1 [M+H]+
工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(２－(クロロメチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(４－アミノ－３－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)フェニル)カルバメート(０.８３ｇ、２.８mmol)および２－クロロ酢酸無水物(０.５３ｇ、３.１mmol)のＴＨＦ(１５mL)中の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(２－(クロロメチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)カルバメート(０.８７ｇ、収率：７２％)を得た。
MS計算値: 351.1; MS実測値: 352.0 [M+H]+
工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(２－((４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(２－(クロロメチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)カルバメート(０.８７ｇ、２.５mmol)、２－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)－６－(ピペリジン－４－イルオキシ)ピリジンＴＦＡ塩(１.１ｇ、２.５mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.０３ｇ、７.４mmol)のＤＭＦ(１２mL)中の混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(２－((４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)カルバメート(１.１ｇ、収率：７５％)を得た。
MS計算値: 635.3; MS実測値: 636.0 [M+H]+
工程Ｅ：(Ｓ)－２－((４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－アミンＴＦＡ塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－(２－((４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－イル)カルバメート(３５mg、０.０５６mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＴＦＡ(０.４mL)を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下除去して、(Ｓ)－２－((４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－アミンＴＦＡ塩(４０mg、粗製)を褐色油状物として得た。粗製生成物をさらに精製することなく直接次工程で使用した。
MS計算値: 535.2; MS実測値: 536.0 [M+H]+
工程Ｆ：Ｎ－(２－{[４－({６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－１－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－１Ｈ－１,３－ベンゾジアゾール－６－イル)アセトアミドの合成
(Ｓ)－２－((４－((６－(４－クロロ－２－フルオロベンジル)ピリジン－２－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－１－(オキセタン－２－イルメチル)－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－６－アミンＴＦＡ塩(３０mg、０.０５６mmol)およびＤＩＥＡ(２１.６mg、０.１７mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、アセチルクロライド(４.８mg、０.０６２mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－(２－{[４－({６－[(４－クロロ－２－フルオロフェニル)メチル]ピリジン－２－イル}オキシ)ピペリジン－１－イル]メチル}－１－{[(２Ｓ)－オキセタン－２－イル]メチル}－１Ｈ－１,３－ベンゾジアゾール－６－イル)アセトアミド(８mg、収率：２５％)を白色固体として得た。
MS計算値: 577.2; MS実測値: 578.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.96 (s, 1 H), 7.98 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.33-7.40 (m, 2 H), 7.19-7.25 (m, 2 H), 6.81 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.03-5.10 (m, 1 H), 4.77-4.84 (m, 1 H), 4.56-4.62 (m, 1 H), 4.46-4.53 (m, 2 H), 4.33-4.39 (m, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.84 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 2.62-2.79 (m, 3 H), 2.40-2.51 (m, 1 H), 2.18-2.28 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 1.48-1.60 (m, 2 H). 19F NMR (377 MHz, DMSO-d6): δ -114.58
実施例９２：(Ｓ)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキサミド(化合物２００ａ)
工程Ａ：(Ｓ)－６－ブロモ－３－ニトロ－Ｎ－(オキセタン－２－イルメチル)ピリジン－２－アミンの合成
６－ブロモ－２－クロロ－３－ニトロピリジン(１.０ｇ、４.２４mmol)、(Ｓ)－オキセタン－２－イルメタンアミンＭｓＯＨ塩およびＤＩＥＡ(６１５mg、４.２４mmol)のＤＭＳＯ(１０mL)中の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２０mL×３)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝２０／１)で精製して、(Ｓ)－６－ブロモ－３－ニトロ－Ｎ－(オキセタン－２－イルメチル)ピリジン－２－アミン(６００mg、収率：４９％)を白色固体として得た。
MS計算値: 287.0; MS実測値: 288.0 [M+H]+
工程Ｂ：(Ｓ)－５－ニトロ－６－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ピコリノニトリルの合成
(Ｓ)－６－ブロモ－３－ニトロ－Ｎ－(オキセタン－２－イルメチル)ピリジン－２－アミン(６００mg、２.０９mmol)およびＺｎ(ＣＮ)２(７３４mg、６.２７mmol)、ｓＰｈｏｓ(１７２mg、０.４２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１９２mg ０.２１mmol)のＮＭＰ(８mL)中の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応完了後、混合物を濾過した。濾液を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２０mL×３)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥＡ＝１０／１)で精製して、(Ｓ)－５－ニトロ－６－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ピコリノニトリル(３００mg、収率：６１％)を得た。
MS計算値: 234.1; MS実測値: 235.1[M+H]+
工程Ｃ：(Ｓ)－５－アミノ－６－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ピコリノニトリルの合成
(Ｓ)－５－ニトロ－６－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ピコリノニトリル(３００mg、１.２８mmol)およびＰｄ／Ｃ(６７８mg、６.４mmol)のＭｅＯＨ(５mL)中の混合物を室温で、Ｈ２(１気圧)下に１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を濾過し、乾燥させて、(Ｓ)－５－アミノ－６－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ピコリノニトリル(２００mg、収率：７７％)を得た。
MS計算値: 204.1; MS実測値: 205.2 [M+H]+
工程Ｄ：(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(６－シアノ－２－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ピリジン－３－イル)アセトアミドの合成
(Ｓ)－５－アミノ－６－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ピコリノニトリル(２００mg、０.９８mmol)およびクロロ酢酸無水物(３３０mg、１.１８mmol)のジオキサン(３mL)中の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、Ｈ２Ｏ(１０mL×３)で洗浄した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１)で精製して、(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(６－シアノ－２－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ピリジン－３－イル)アセトアミド(２４０mg、収率：８８％)を得た。
MS計算値: 280.1; MS実測値: 281.1 [M+H]+
工程Ｅ：(Ｓ)－２－(クロロメチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルの合成
(Ｓ)－２－クロロ－Ｎ－(６－シアノ－２－((オキセタン－２－イルメチル)アミノ)ピリジン－３－イル)アセトアミド(２４０mg、０.８６mmol)およびＡｃＯＨ(０.１mL)のジオキサン(５mL)中の混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチル(２０mL)で希釈し、Ｈ２Ｏ(１０mL×３)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２)で精製して、(Ｓ)－２－(クロロメチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル(６０mg、収率：２７％)を得た。
MS計算値: 262.1; MS実測値: 263.0 [M+H]+
工程Ｆ：(Ｓ)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリルの合成
(Ｓ)－２－(クロロメチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル(６０mg、０.２３mmol)および２－(４－クロロベンジル)－４－(ピペリジン－４－イルオキシ)ピリミジン(８４mg、０.２８mmol)のＤＭＦ(３mL)中の混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応完了後、混合物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、Ｈ２Ｏ(２０mL×３)で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１)で精製して、(Ｓ)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル(６０mg、収率：５０％)を得た。
MS計算値: 529.2; MS実測値: 530.2 [M+H]+
工程Ｇ：(Ｓ)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキサミドの合成
(Ｓ)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル(５０mg、０.０９mmol)および２Ｍ ＮａＯＨ(０.０５mL、０.２７mmol)のＥｔＯＨ(１mL)中の混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下除去した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキサミド(２.８mg、収率：５.７％)を得た。MS計算値: 547.2; MS実測値: 548.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.20 (brs, 1 H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.58 (brs, 1 H), 7.31-7.36 (m, 4 H), 6.72 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 5.14-5.20 (m, 1 H), 4.80-5.07 (m, 1 H), 4.84-4.90 (m, 1 H), 4.72-4.79 (m, 1 H), 4.43-4.51 (m, 1 H), 4.37-4.42 (m, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.98 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.66-2.80 (m, 3 H), 2.32-2.45 (m, 3 H), 1.90-1.97 (m, 2 H), 1.58-1.71 (m, 2 H)
実施例９３：(Ｓ)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－５－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン(化合物１９９ａ)
(Ｓ)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル(３０mg、０.０６mmol)およびＴＭＳＮ３(３５mg、０.３１mmol)のジオキサン(２mL)中の混合物にジブチル(オキソ)スズ(３０mg、０.１２mmol)を加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下除去した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－５－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン(５.８mg、収率：１８％)を得た。MS計算値: 572.2; MS実測値: 573.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.13-8.20 (m, 1 H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.30-7.37 (m, 4 H), 6.73(d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.18-5.27 (m, 1 H), 4.98-5.08 (m, 1 H), 4.80-4.90 (m, 1 H), 4.70-4.80 (m, 1 H), 4.45-4.55 (m, 1 H), 4.38-4.44 (m, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.90-4.02 (m, 2 H), 2.65-2.85 (m, 3 H), 2.30-2.51 (m, 3 H), 1.91-2.00 (m, 2 H), 1.60-1.73 (m, 2 H)
実施例９４：(Ｓ)－３－(２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－オキサジアゾール－５(４Ｈ)－オン(化合物１９８ａ)
工程Ａ：(Ｓ,Ｚ)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシミドアミドの合成
(Ｓ)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボニトリル(５０mg、０.０９mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(１３mg、０.１８mmol)のＥｔＯＨ(２mL)中の混合物にＴＥＡ(０.０４ml、０.２７mmol)を加え、反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下除去した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ,Ｚ)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド(５０mg、収率：９４％)を得た。
MS計算値: 562.2; MS実測値: 563.2 [M+H]+
工程Ｂ：(Ｓ)－３－(２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－オキサジアゾール－５(４Ｈ)－オンの合成
(Ｓ,Ｚ)－２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－Ｎ’－ヒドロキシ－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－カルボキシミドアミド(５０mg、０.０９mmol)およびＣＤＩ(２２mg、０.１４mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物にＴＥＡ(０.０４ml、０.２７mmol)を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下除去した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｓ)－３－(２－((４－((２－(４－クロロベンジル)ピリミジン－４－イル)オキシ)ピペリジン－１－イル)メチル)－３－(オキセタン－２－イルメチル)－３Ｈ－イミダゾ[４,５－ｂ]ピリジン－５－イル)－１,２,４－オキサジアゾール－５(４Ｈ)－オン(６.７mg、収率：１３％)を得た。MS計算値: 588.2; MS実測値: 589.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.20 (br s, 1 H), 8.03-8.10 (m, 1 H), 7.75-7.81 (m, 1 H), 7.31-7.36 (m, 4 H), 6.73 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.11-5.21 (m, 1 H), 4.95 -5.08 (m, 1 H), 4.75-4.85 (m, 1 H), 4.60-4.75 (m, 1 H), 4.46-4.53 (m, 1 H), 4.34-4.41 (m, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.85-4.00 (m, 2 H), 2.65-2.80 (m, 3 H), 2.32-2.46 (m, 3 H), 1.90-1.97 (m, 2 H), 1.60-1.72 (m, 2 H)
実施例Ａ：ｃＡＭＰアッセイ
ＧＬＰ－１受容体の活性化は、Ｇタンパク質ヘテロ三量体のＧαｓサブユニットへの最初の結合を示す細胞における環状ＡＭＰ(ｃＡＭＰ)の生成を活性化することが公知である。証拠は、Ｇαｓ誘導ｃＡＭＰ刺激によるシグナル伝達が膵臓β細胞からのインスリン放出に関する望ましい薬理学的応答を示すことを示唆する。
Ｇαｓ結合に対する機能活性を最適化するために、ＧＬＰ－１受容体を安定的に発現するＨＤＢによって開発されたＨＥＫ２９３／ＣＲＥ－Ｌｕｃ細胞株を使用した。２００×濃度の化合物ワーキング溶液(Agilent Technologies Bravo)を、３８４ウェルEcho LDVプレート(Labcyte, Cat#LP-0200)中で１／２log連続希釈で調製した。５０nL／ウェルの２００×濃度の化合物ワーキング溶液を、Labcyte ECHO550を用いて３８４ウェル白色低容積プレート(Greiner, Cat#784075)に移した。１×１０５細胞／mLのＨＥＫ２９３／ＧＬＰ１Ｒ／ＣＲＥ－ＬＵＣ(HD Biosciences)細胞懸濁液を、アッセイ緩衝液[０.５mM ＩＢＭＸ(Sigma, Cat#I5879)および０.１％ ＢＳＡ(GENVIEW, Cat#FA016-100g)を含むＤＰＢＳ]で調製し、１０μLの細胞懸濁液を、ThermoFisher Multidrop Combi(１０００細胞／ウェル)を用いて、５０nLの化合物を２００×濃度で含む予め作成したアッセイプレートの各ウェルに加えた。該プレートを密封し、５％ＣＯ２にて３７℃で３０分間インキュベートした。
インキュベート後、ｃＡＭＰアッセイシグナルを、cAMP dynamic 2 Kit(Cisbio)を用いて発生させた。５μLのｃＡＭＰ－ｄ２ワーキング溶液を各ウェルに加え、続いて、５μＬの抗ｃＡＭＰ抗体－クリプテートワーキング溶液を、ThermoFisher Multidrop Combiを用いて各ウェルに加えた。光から保護して室温で１時間インキュベートした。発光をReader PerkinElmer EnVisionを用いて６６５nmおよび６１５nmで読み取った。
活性％＝１００％ｘ(試験サンプルの平均ＲＬＵ－媒体コントロールの平均ＲＬＵ)／(ＭＡＸコントロールの平均ＲＬＵ－媒体コントロールの平均ＲＬＵ)
表１は、ＧＬＰ－１ＲアゴニストのｃＡＭＰ刺激アッセイ(ＥＣ５０)における化合物の生物学的活性を示す。




他の実施態様
本発明は、その詳細な説明とともに記載されているが、記載は、例示することが意図されており、本発明の範囲を限定するものではなく、特許請求の範囲によって定義されることが理解されるべきである。他の態様、利点および改変は、特許請求の範囲の範囲内である。

Claims (256)

  1. 式Ｉ
    〔式中、
    は、原子価により許容される任意の単結合または二重結合を示し；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の各々はＣ、ＣＨおよびＮからなる群から独立して選択されるが、ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうち少なくとも２個かつ最大４個はＮであり；
    Ｔ１はＣ(＝Ｏ)ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＣ(＝Ｏ)－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
    Ｔ２は水素または場合により(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)チオアルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６アルキル)、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルもしくは５～６員ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１－Ｃ６)アルキルであり、ここで、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールの各々は場合により１～４個のＲＴで置換されており；
    各ＲＴはＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ２－Ｃ６)アルケニル、(Ｃ２－Ｃ６)アルキニル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)シアノアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ヒドロキシアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、アミノ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノおよびジ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルアミノからなる群から独立して選択され；
    Ｌ１は結合または場合により１～３個のＲＬで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり；
    Ｌ２は結合、－Ｏ－、－Ｓ(Ｏ)０－２－または－ＮＨ－であり；
    各ＲＬはハロゲン、(Ｃ１－Ｃ３)アルキルおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルからなる群から独立して選択されるか；または同じまたは隣接炭素原子の一対のＲＬは、各々が結合している原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル環を形成し；
    環Ａは(Ａ－１)、(Ａ－２)、(Ａ－３)、Ｃ６－Ｃ１０アリーレンおよび５～１０員ヘテロアリーレンからなる群から選択され；ここで、(Ａ－１)、(Ａ－２)および(Ａ－３)の各々は下に示す式を有し
    そして、ここで、ｍｍはＬ２への結合点を表し、ｎｎはＬ３への結合点を表し；そして、ここで、Ｃ６－Ｃ１０アリーレンおよび５～１０員ヘテロアリーレンは各々場合により１～４個のＲＴで置換されており、
    ｎ１は０、１または２であり；ｍ１およびｍ２は独立して０または１であり；
    Ｗ１はＣＲＹ１またはＮであるが、ただし、Ｌ２が－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｎ(Ｈ)－であるとき、Ｗ１はＣＲＹ１であり；
    Ｗ２はＣＲＹ２またはＮであるが、ただし、Ｌ３が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であるとき、Ｗ２はＣＲＹ２であり；
    さらに、環Ａが(Ａ－１)でありかつｍ１およびｍ２の少なくとも一方が０であるならば、Ｗ１およびＷ２は同時にＮではなく；
    Ｌｗは(Ｃ１－Ｃ３)アルキレンであり；
    ＲＹは各場合ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
    ＲＹ１およびＲＹ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または
    Ｗ１がＣＲＹ１であり；そしてＷ２がＣＲＹ２であるとき、ＲＹ１およびＲＹ２基は一体となって(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンを形成し、ここで、(Ｃ１－Ｃ４)アルキレンのＣＨ２単位の１個は場合によりＯ、Ｓ、ＮＨおよびＮ(Ｃ１－３)アルキルからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されており；
    Ｌ３は－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｃ(ＲａＲａ)－；－Ｎ(Ｈ)－；－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－；－Ｃ(＝Ｏ)－；および－Ｓ(Ｏ)１－２－からなる群から選択され、
    Ｒａは各場合水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または
    一対のＲａは、各々が結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル環を形成するか；または
    Ｗ２がＣＲＹ２であり；かつＬ３が－Ｃ(ＲａＲａ)－であるとき、Ｒａの１個はＲＹ２と一体となってＷ２およびＬ３の間の二重結合を形成し、ここで、残りのＲａは水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキルからなる群から選択され；
    環Ｂは(Ｂ－Ｉ)、(Ｂ－II)および(Ｂ－III)
    からなる群から選択され；
    ここで、ａａはＬ３への結合点を表し；
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の各々はＣＲ１およびＮからなる群から独立して選択され；
    Ｂ５およびＢ８の各々はＣおよびＮからなる群から選択されるが、ただし
    Ｌ３が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－でありかつ環Ｂが(Ｂ－III)であるならば、Ｂ５はＣでありかつ
    Ｌ４が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－および環Ｂ ｉｓ(Ｂ－III)であるとき、Ｂ８はＣであり；
    Ｂ６、Ｂ７およびＢ９の各々はＯ、Ｓ、ＣＲ１、ＮＲＮおよびＮからなる群から独立して選択され、
    (Ｂ－III)における各
    は独立して単結合または二重結合であり、
    ただし、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９の少なくとも1個はヘテロ原子から独立して選択され、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９の少なくとも１個はＣまたはＣＲ１であり、そしてＢ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８およびＢ９を含む環はヘテロアリールであり；
    Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３およびＢ１４の各々はＣＲ１、ＣおよびＮからなる群から独立して選択され；
    Ｂ１５およびＢ１６の各々は独立してＣまたはＮであり；
    Ｂ１７およびＢ２０の各々は独立してＯ、Ｓ、Ｃ、ＣＲ１、ＮＲＮまたはＮであり；
    Ｂ１８およびＢ１９の各々は独立してＯ、Ｓ、Ｃ、ＣＲ１、ＮＲＮ、Ｎであるかまたは存在せず、ただし、Ｂ１８およびＢ１９の一方のみが存在しないことが可能であり；
    (Ｂ－IV)の
    各
    は独立して単結合または二重結合であり、
    ただし
    (Ｂ－IV)の６員環および５員環は両者とも芳香環であり、
    Ｌ３が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であり、環Ｂが(Ｂ－IV)であるならば、Ｌ３に直接結合する環Ｂ環原子はＣでありかつ
    Ｌ４が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であり、環Ｂが(Ｂ－IV)であるならば、Ｌ４に直接結合する環Ｂ環原子はＣであり；
    各Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル；(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルキル(３～５員ヘテロシクロアルキル)および－Ｃ(Ｏ)ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され；
    各Ｒ２およびＲ３は水素および(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から独立して選択され；
    各ＲＮは水素、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１－Ｃ６)アルキルおよびＣ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１－Ｃ６)アルキルからなる群から選択され；
    Ｌ４は－Ｃ(ＲｃＲｃ)－；－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｎ(Ｈ)－；－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－；－Ｃ(＝Ｏ)－；および－Ｓ(Ｏ)１－２－からなる群から選択され、
    Ｌ５は結合；－Ｃ(ＲｃＲｃ)－；－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｎ(Ｈ)－；－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－；－Ｃ(＝Ｏ)－；および－Ｓ(Ｏ)１－２－からなる群から選択され、
    ただし、Ｌ４が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であるならば、Ｌ５は結合、－Ｃ(ＲｃＲｃ)－、－Ｃ(＝Ｏ)または－Ｓ(Ｏ)１－２－であり、そして
    ただし、Ｌ５が－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ(Ｈ)－または－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－であるならば、Ｌ４は－Ｃ(ＲｃＲｃ)－、－Ｃ(＝Ｏ)または－Ｓ(Ｏ)１－２－であり、
    Ｒｃは各場合水素、ハロゲン、ＣＮ、－ＯＨ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキル、(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ１－Ｃ３)アルコキシおよび(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルコキシからなる群から独立して選択されるか；または
    一対のＲｃは、各々が結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル環を形成するか；
    環Ｃはフェニル、５～６員ヘテロアリール、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、(Ｃ５－Ｃ１０)ビシクロアルキル、５～１０員ビシクロヘテロアリールおよび３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
    各Ｒｂは(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルコキシ、ハロゲン、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルおよびＣＮからなる群から独立して選択され；そして
    ｂは０～３の整数である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｘ８がＣであり；そしてＸ５がＣである、請求項１の化合物。
  3. Ｘ３がＣである、請求項１または２の化合物。
  4. Ｘ２がＮである、請求項１～３の何れかの化合物。
  5. Ｘ４がＮである、請求項１～４の何れかの化合物。
  6. Ｘ２がＮであり；Ｘ３がＣであり；そしてＸ４がＮである、請求項１～５の何れかの化合物。
  7. Ｘ７がＣＨである、請求項１～６の何れかの化合物。
  8. Ｘ８、Ｘ５およびＸ３がＣであり；Ｘ２およびＸ４がＮであり；Ｘ７がＣＨであり；そしてＸ１およびＸ６が独立してＣＨまたはＮである、請求項１～７の何れかの化合物。
  9. Ｘ１およびＸ６がＣＨである、請求項８の化合物。
  10. Ｘ１がＮであり；そしてＸ６がＣＨである、請求項８の化合物。
  11. Ｘ１がＣＨであり；そしてＸ６がＮである、請求項８の化合物。
  12. Ｔ１がＣ(＝Ｏ)ＯＨである、請求項１～１１の何れかの化合物。
  13. Ｔ２が(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１～１２の何れかの化合物。
  14. Ｔ２が(Ｃ３－Ｃ６)シクロアルキルまたは３～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１～１３の何れかの化合物。
  15. Ｔ２が３～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１～１４の何れかの化合物。
  16. Ｔ２が４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１～１５の何れかの化合物。
  17. Ｔ２がオキセタニルで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１～１６の何れかの化合物。
  18. Ｔ２が
    である、請求項１～１７の何れかの化合物。
  19. の立体中心が(Ｓ)－配置を有する、請求項１８の化合物。
  20. Ｌ２が結合である、請求項１～１９の何れかの化合物。
  21. Ｌ１がＣＨ２である、請求項１～２０の何れかの化合物。
  22. Ｌ１がＣＨ２であり；そしてＬ２が結合である、請求項１～２１の何れかの化合物。
  23. 環Ａが
    である、請求項１～２２の何れかの化合物。
  24. ｍ１が１である、請求項２３の化合物。
  25. ｍ２が１である、請求項２３または２４の化合物。
  26. ｍ２が０である、請求項２３または２４の化合物。
  27. 環Ａが
    である、請求項１～２５の何れかの化合物。
  28. 環Ａが
    であるが、ただし、Ｗ１およびＷ２が同時にＮではない、請求項１～２４または２６の何れかの化合物。
  29. Ｗ１がＮである、請求項２３～２８の何れかの化合物。
  30. Ｗ１がＣＲＹ１である、請求項２３～２８の何れかの化合物。
  31. Ｗ１がＣＨである、請求項２３～２８または３０の何れかの化合物。
  32. Ｗ２がＮである、請求項２３～３１の何れかの化合物。
  33. Ｗ２がＣＲＹ２である、請求項２３～３１の何れかの化合物。
  34. Ｗ２がＣＨである、請求項２３～３１または３３の何れかの化合物。
  35. 環Ａが
    である、請求項１～２３、２７、２９または３３の何れかの化合物。
  36. 環Ａが
    である、請求項１～２３、２７、２９、３３～３５の何れかの化合物。
  37. 環Ａが
    である、請求項１～２３、２７、２９または３２の何れかの化合物。
  38. 環Ａが
    である、請求項１～２３、２７、３０または３２の何れかの化合物。
  39. 環Ａが
    である、請求項１～２３、２７、３０～３１、３２または３８の何れかの化合物。
  40. 環Ａが
    である、請求項１～２３、２７、３０または３３の何れかの化合物。
  41. 環Ａが
    である、請求項１～２３、２７、３０～３１または３３～３４の何れかの化合物。
  42. 環Ａが
    である、請求項１～２３、２８～２９または３３の何れかの化合物。
  43. 環Ａが
    である、請求項１～２３、２８～２９または３３～３４の化合物。
  44. ｎ１が０である、請求項１～４３の何れかの化合物。
  45. ｎ１が１である、請求項１～４３の何れかの化合物。
  46. ＲＹが(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである、ｔｈｅ 請求項１～４３または４５の何れかの化合物。
  47. ＲＹが(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１～４３または４５～４６の何れかの化合物。
  48. ＲＹがＷ１に対してオルトである、請求項１～４３または４５～４７の何れかの化合物。
  49. 環Ａが
    である、請求項１～２２の何れかの化合物。
  50. ｍ１が０であり；そしてｍ２が０である、請求項１～２２または４９の何れかの化合物。
  51. Ｗ１がＮである、請求項１～２２または４９～５０の何れかの化合物。
  52. Ｗ２がＣＲＹ２である、請求項１～２２または４９～５１の何れかの化合物。
  53. Ｗ２がＣＨである、請求項１～２２または４９～５２の何れかの化合物。
  54. 環Ａが
    である、請求項１～２２または４９～５３の何れかの化合物。
  55. Ｌ３が－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｎ(Ｈ)－；および－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－からなる群から選択される、請求項１～５４の何れかの化合物。
  56. Ｌ３が－Ｏ－である、請求項１～５５の何れかの化合物。
  57. Ｌ３が－Ｃ(ＲａＲａ)－；Ｃ(＝Ｏ)；およびＳ(Ｏ)１－２からなる群から選択される、請求項１～５４の何れかの化合物。
  58. Ｌ３がＣ(＝Ｏ)である、請求項１～５４または５７の何れかの化合物。
  59. Ｌ３が－Ｃ(ＲａＲａ)－である、請求項１～５４または５７の何れかの化合物。
  60. 各Ｒａが水素である、請求項１～５４、５７または５９の何れかの化合物。
  61. Ｌ３が－ＣＨ２－である、請求項１～５４、５７または５９～６０の何れかの化合物。
  62. 環Ａが
    であり；そしてＬ３が－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｎ(Ｈ)－；および－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－からなる群から選択される、請求項１～２３または３３の何れかの化合物。
  63. Ｌ３が－Ｏ－である、請求項６２の化合物。
  64. 環Ａが
    であり；そしてＬ３が－Ｃ(ＲａＲａ)－；Ｃ(＝Ｏ)；およびＳ(Ｏ)１－２からなる群から選択される、請求項１～２３または３３の何れかの化合物。
  65. Ｌ３が－Ｃ(ＲａＲａ)－である、請求項６４の化合物。
  66. Ｌ３が－ＣＨ２－である、請求項６４または６５の化合物。
  67. Ｌ３が－Ｃ(ＲａＲａ)－であり、ここで、Ｒａの１個がＲＹ２と一体となって二重結合を形成し；そして他方のＲａが水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキルからなる群から選択される、請求項６４または６５の化合物。
  68. 他方のＲａが水素である、請求項６４～６６の何れかの化合物。
  69. ＲＹ２が水素である、請求項６４～６６または６８の何れかの化合物。
  70. 環Ａが
    であり；そしてＬ３が－Ｃ(ＲａＲａ)－；Ｃ(＝Ｏ)；およびＳ(Ｏ)１－２からなる群から選択される、請求項１～２３または３２の何れかの化合物。
  71. Ｌ３がＣ(＝Ｏ)である、請求項７０の化合物。
  72. ｍ１が１である、請求項６２～７１の何れかの化合物。
  73. ｍ２が１である、請求項６２～７２の何れかの化合物。
  74. Ｗ１がＮである、請求項６２～７３の何れかの化合物。
  75. Ｗ１がＣＲＹ１である、請求項６２～７３の何れかの化合物。
  76. Ｗ１がＣＨである、請求項６２～７３または７５の何れかの化合物。
  77. 環Ａが
    であり；そしてＬ３が－Ｏ－である、請求項１～２３、６２～６３または７２～７４の何れかの化合物。
  78. 環Ａが
    であり；そしてＬ３が－Ｃ(ＲａＲａ)－である、請求項１～２３、６４～６５または７２～７４の何れかの化合物。
  79. Ｌ３が－ＣＨ２－である、請求項７８の化合物。
  80. ＲＹ２がＨである、請求項７７～７９の何れかの化合物。
  81. 環Ａが
    であり；そしてＬ３がＣ(＝Ｏ)である、請求項１～２３、７０～７３または７５の何れかの化合物。
  82. ＲＹ１が水素である、請求項８１の化合物。
  83. 環Ａが
    であり；そしてＬ３がＣ(＝Ｏ)である、請求項１～２３または７０～７４の何れかの化合物。
  84. ｎ１が０である、請求項６２～８３の何れかの化合物。
  85. ｎ１が１であり；そしてＲＹが(Ｃ１－Ｃ６)アルキルである、請求項６２～８３の何れかの化合物。
  86. 環Ｂが
    である、請求項１～８５の何れかの化合物。
  87. Ｂ２がＮである、請求項１～８６の何れかの化合物。
  88. Ｂ２がＣＲ１である、請求項１～８６の何れかの化合物。
  89. Ｂ２がＣＨである、請求項１～８６の何れかの化合物。
  90. Ｂ１がＮである、請求項１～８９の何れかの化合物。
  91. Ｂ１がＣＲ１である、請求項１～８９の何れかの化合物。
  92. Ｂ１がＣＨである、請求項１～８９または９１の何れかの化合物。
  93. Ｂ１がＣＦなどのＣ－ハロゲンである、請求項１～８９の何れかの化合物。
  94. Ｂ４がＣＲ１である、請求項１～９３の何れかの化合物。
  95. Ｂ４がＣＨである、請求項１～９４の何れかの化合物。
  96. Ｂ３がＮである、請求項１～９５の何れかの化合物。
  97. Ｂ３がＣＲ１である、請求項１～９５の何れかの化合物。
  98. Ｂ３がＣＨである、請求項１～９５または９７の何れかの化合物。
  99. Ｂ２がＮであり；そしてＢ１、Ｂ３およびＢ４が独立してＣＲ１である、請求項１～８６の何れかの化合物。
  100. Ｂ１、Ｂ３およびＢ４がＣＨである、請求項９９の化合物。
  101. Ｂ１がＣ－ハロゲンであり；そしてＢ３およびＢ４がＣＨである、請求項９９の化合物。
  102. Ｂ２がＮであり；Ｂ１がＮであり；そしてＢ３およびＢ４が独立してＣＲ１である、請求項１～８６の何れかの化合物。
  103. Ｂ３およびＢ４がＣＨである、請求項１０２の化合物。
  104. Ｂ２がＮであり；Ｂ３がＮであり；そしてＢ１およびＢ４が独立してＣＲ１である、請求項１～８６の何れかの化合物。
  105. Ｂ１およびＢ４がＣＨである、請求項１０４の化合物。
  106. Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４が独立してＣＲ１である、請求項１～８６の何れかの化合物。
  107. Ｂ１がＣＨまたはＣ－ハロゲンであり；そしてＢ２、Ｂ３およびＢ４がＣＨである、請求項１０６の化合物。
  108. 環Ｂが
    である、請求項１～８５の何れかの化合物。
  109. Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４が独立してＣＲ１である、請求項１０８の化合物。
  110. Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４がＣＨである、請求項１０８または１０９の化合物。
  111. 環Ｂが
    である、請求項１～８５の何れかの化合物。
  112. Ｂ９がＮである、請求項１～８５または１１１の何れかの化合物。
  113. Ｂ９がＳである、請求項１～８５または１１１の何れかの化合物。
  114. Ｂ８がＣである、請求項１～８５または１１１～１１３の何れかの化合物。
  115. Ｂ８がＮである、請求項１～８５または１１１～１１３の何れかの化合物。
  116. Ｂ５がＣである、請求項１～８５または１１１～１１５の何れかの化合物。
  117. 環Ｂが
    である、請求項１～８５または１１１の何れかの化合物。
  118. 環Ｂが
    である、請求項１～８５、１１１または１１７の何れかの化合物。
  119. 環Ｂが
    であり、ここで、Ｒ１ａが(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１～８５、１１１または１１７～１１８の何れかの化合物。
  120. 環Ｂが
    である、請求項１～８５または１１１の何れかの化合物。
  121. 環Ｂが
    である、請求項１～８５、１１１または１２０の何れかの化合物。
  122. 環Ｂが
    である、請求項１～８５、１１１または１２０～１２１の何れかの化合物。
  123. Ｌ４が－Ｏ－である、請求項１～１１４、１１６または１２０～１２２の何れかの化合物。
  124. Ｌ４が－Ｃ(ＲｃＲｃ)－である、請求項１～１２２の何れかの化合物。
  125. 各Ｒｃが水素である、請求項１２４の化合物。
  126. 各Ｒｃがハロゲンである、請求項１２４の化合物。
  127. 各Ｒｃが－Ｆである、請求項１２４または１２６の化合物。
  128. １個のＲｃが水素であり；そして他方のＲｃが(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１２４の化合物。
  129. 一対のＲｃが、各々が結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキル環を形成する、請求項１２４の化合物。
  130. 一対のＲｃが各々が結合している炭素原子と一体となって(Ｃ３－Ｃ４)シクロアルキル環を形成する、請求項１２４の化合物。
  131. Ｌ４が－ＣＨ２－である、請求項１～１２５の何れかの化合物。
  132. Ｌ４が－ＣＦ２－、－ＣＨ(Ｍｅ)－または
    Figure 2023538949000271
     である、請求項１～１２２または１２４の何れかの化合物。
  133. Ｌ５が結合である、請求項１～１３２の何れかの化合物。
  134. Ｌ４が－Ｏ－であり；そしてＬ５が結合である、請求項１～１１４、１１６、１２０～１２２または１３３の何れかの化合物。
  135. Ｌ４が－Ｃ(ＲｃＲｃ)－であり；そしてＬ５が結合である、請求項１～１２２、１２４または１３３の何れかの化合物。
  136. Ｌ４が－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ(Ｍｅ)－および
    からなる群から選択される、請求項１～１２２、１２４、１３３または１３５の何れかの化合物。
  137. 環Ｂが
    である、請求項１～８５の何れかの化合物。
  138. Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３およびＢ１４の１個がＣであり、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３およびＢ１４の残り３個がＮおよびＣＲ１から独立して選択される、請求項１３７の化合物。
  139. Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３およびＢ１４の１個がＣであり、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３およびＢ１４の残り３個が各々独立してＣＲ１から選択される、請求項１３７または１３８の化合物。
  140. Ｂ１１またはＢ１４がＣである、請求項１３７～１３９の何れかの化合物。
  141. Ｂ１１またはＢ１４が環Ｂの環Ａへの結合点である、請求項１４０の化合物。
  142. Ｂ１２またはＢ１３がＣである、請求項１３７～１３９の何れかの化合物。
  143. Ｂ１２またはＢ１３が環Ｂの環Ｃへの結合点である、請求項１４２の化合物。
  144. Ｂ１５およびＢ１６の各々がＣである、請求項１３７～１４３の何れかの化合物。
  145. Ｂ１８およびＢ１９の一方が存在しない、請求項１３７～１４４の何れかの化合物。
  146. Ｂ１７、Ｂ１８またはＢ１９およびＢ２０の１～２個がＯ、Ｓ、ＮＲＮおよびＮからなる群から選択され；そしてその他が独立してＣまたはＣＲ１である、請求項１３７～１４５の何れかの化合物。
  147. Ｂ１７またはＢ２０がＮまたはＣである、請求項１３７～１４５の何れかの化合物。
  148. Ｂ１７またはＢ２０が環Ｂの環Ａへの結合点である、請求項１４７の化合物。
  149. Ｂ１８またはＢ１９がＮまたはＣである、請求項１３７～１４５の何れかの化合物。
  150. Ｂ１８またはＢ１９が環Ｂの環Ｃへの結合点である、請求項１４９の化合物。
  151. Ｂ１１またはＢ１４がＣであり、環Ｂの環Ａへの結合点であり；そしてＢ１８またはＢ１９がＣまたはＮであり、環Ｂの環Ｃへの結合点である、請求項１～８５および１３７の何れかの化合物。
  152. Ｂ１１がＣであり、環Ｂの環Ａへの結合点であり；そしてＢ１８がＣまたはＮであり、環Ｂの環Ｃへの結合点であり；またはＢ１４がＣであり、環Ｂの環Ａへの結合点であり；そしてＢ１９がＣまたはＮであり、環Ｂの環Ｃへの結合点である、請求項１～８５、１３７および１５１の何れかの化合物。
  153. Ｂ１２またはＢ１３がＣであり、環Ｂの環Ｃへの結合点であり；そしてＢ１７またはＢ２０がＣまたはＮであり、環Ｂの環Ａへの結合点である、請求項１～８５および１３７の何れかの化合物。
  154. Ｂ１２がＣであり、環Ｂの環Ｃへの結合点であり；そしてＢ１７がＣまたはＮであり、環Ｂの環Ａへの結合点であり；またはＢ１３がＣであり、環Ｂの環Ｃへの結合点であり；そしてＢ２０がＣまたはＮであり、環Ｂの環Ａへの結合点である、請求項１～８５、１３７および１５１の何れかの化合物。
  155. 環Ｃがフェニル、５～６員ヘテロアリールおよび５～１０員ビシクロヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１～１５４の何れかの化合物。
  156. 環Ｃがフェニルである、請求項１～１５５の何れかの化合物。
  157. ｂが１～３である、請求項１～１５６の何れかの化合物。
  158. ｂが２である、請求項１～１５７の何れかの化合物。
  159. ｂが１である、請求項１～１５７の何れかの化合物。
  160. ｂが０である、請求項１～１５６の何れかの化合物。
  161. 環Ｃがフェニルであり；そしてｂが２である、請求項１～１５９の何れかの化合物。
  162. が
    である、請求項１６１の化合物。
  163. 環Ｃがフェニルであり；そしてｂが１である、請求項１～１５７または請求項１５９の何れかの化合物。
  164. が
    である、請求項１６３の化合物。
  165. が
    である、請求項１６４の化合物。
  166. 環Ｃがフェニルであり；そしてｂが０である、請求項１～１５７または１６０の何れかの化合物。
  167. 環Ｃがピリジルである、請求項１～１５５の何れかの化合物。
  168. 環Ｃがピリジルであり；そしてｂが１である、請求項１～１５５または１４９の何れかの化合物。
  169. が
    である、請求項１６８の化合物。
  170. Ｒｂが各場合(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、ハロゲンおよびＣＮからなる群から独立して選択される、請求項１５５～１６９の何れかの化合物。
  171. Ｒｂが各場合－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３およびＣＮからなる群から独立して選択される、請求項１５５～１７０の何れかの化合物。
  172. Ｒｂが各場合－Ｆ、－Ｃｌおよび－ＣＮからなる群から独立して選択される、請求項１５５～１７１の何れかの化合物。
  173. 化合物が式(Ｉ－Ａ)
    〔式中、
    Ｌ３が－Ｏ－；－Ｓ－；－Ｎ(Ｈ)－；および－Ｎ(Ｃ１－３アルキル)－からなる群から選択される。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１の化合物。
  174. Ｌ３が－Ｏ－である、請求項１７３の化合物。
  175. 化合物が式(Ｉ－Ｂ)
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１の化合物。
  176. 各Ｒａが水素である、請求項１７５の化合物。
  177. Ｒａの１個がＲＹ２と一体となって二重結合を形成し；そして他方のＲａが水素、ハロゲン、ＣＮ、(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ３)ハロアルキルおよび(Ｃ３－Ｃ８)シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１７６の化合物。
  178. 他方のＲａが水素である、請求項１７７の化合物。
  179. Ｂ２がＮであり；そしてＢ１、Ｂ３およびＢ４が独立してＣＲ１である、請求項１７５～１７８の何れかの化合物。
  180. Ｂ１がＣＨまたはＣ－ハロゲンであり；そしてＢ３およびＢ４がＣＨである、請求項１７９の化合物。
  181. Ｂ２がＮであり；Ｂ１がＮであり；そしてＢ３およびＢ４が独立してＣＲ１である、請求項１７５～１８０の何れかの化合物。
  182. Ｂ３およびＢ４がＣＨである、請求項１８１の化合物。
  183. Ｂ２がＮであり；Ｂ３がＮであり；そしてＢ１およびＢ４が独立してＣＲ１である、請求項１７５～１６０の何れかの化合物。
  184. Ｂ１およびＢ４がＣＨである、請求項１８３の化合物。
  185. Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４が独立してＣＲ１である、請求項１７５～１７８の何れかの化合物。
  186. 化合物が式(Ｉ－Ｃ)
    の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１の化合物。
  187. Ｂ９がＮである、請求項１８６の化合物。
  188. Ｂ５がＣであり；そしてＢ８がＣである、請求項１８６または１８７の化合物。
  189. Ｂ５がＣであり；そしてＢ８がＮである、請求項１８６または１８７の化合物。
  190. Ｂ５～Ｂ９を含む環が
    である、請求項１８６～１８７または１８９の何れかの化合物。
  191. Ｂ５～Ｂ９を含む環が
    である、請求項１８６～１８７の何れかの化合物。
  192. Ｗ１がＣＲＹ１である、請求項１７５～１９１の何れかの化合物。
  193. Ｗ１がＣＨである、請求項１７５～１９２の何れかの化合物。
  194. Ｗ１がＮである、請求項１７５～１９１の何れかの化合物。
  195. ｎ１が０である、請求項１７５～１９４の何れかの化合物。
  196. ｎ１が１である、請求項１７５～１９４の何れかの化合物。
  197. ＲＹがＷ１に対してオルトである、請求項１７５～１９４または１９６の何れかの化合物。
  198. ＲＹが(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１７５～１９４または１９６～１９７の何れかの化合物。
  199. Ｌ４が－Ｏ－である、請求項１７５～１８８または１９１～１９８の何れかの化合物。
  200. Ｌ４が－Ｃ(ＲｃＲｃ)－である、請求項１７５～１９８の何れかの化合物。
  201. Ｌ４が－ＣＨ２－である、請求項２００の化合物。
  202. Ｒｃの一方または両方が水素以外である、請求項２０１の化合物。
  203. Ｌ４が－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨ(Ｍｅ)－および
    からなる群から選択される、請求項１７５～１９８または２００の化合物。
  204. Ｘ８、Ｘ５およびＸ３がＣであり；Ｘ２およびＸ４がＮであり；Ｘ７がＣＨであり；そしてＸ１およびＸ６が独立してＣＨまたはＮである、請求項１７５～２０３の何れかの化合物。
  205. Ｘ１がＮであり；そしてＸ６がＣＨである、請求項１７５～２０４の何れかの化合物。
  206. Ｘ１がＣＨであり；そしてＸ６がＣＨである、請求項１７５～２０５の何れかの化合物。
  207. Ｔ１がＣ(＝Ｏ)ＯＨである、請求項１７５～２０６の何れかの化合物。
  208. Ｔ２が４～６員ヘテロシクロアルキルで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１７５～２０７の何れかの化合物。
  209. Ｔ２がオキセタニルで置換されている(Ｃ１－Ｃ３)アルキルである、請求項１７５～２０８の何れかの化合物。
  210. Ｔ２が
    である、請求項１７５～２０９の何れかの化合物。
  211. Ｔ２の立体中心が(Ｓ)－配置を有する、請求項２１０の化合物。
  212. が
    である、請求項１７５～２１１の何れかの化合物。
  213. が
    である、請求項１７５～２１１の何れかの化合物。
  214. が
    である、請求項１７５～２１１の何れかの化合物。
  215. が
    である、請求項１７５～２１１の何れかの化合物。
  216. Ｒｂが各場合(Ｃ１－Ｃ６)アルキル、(Ｃ１－Ｃ６)ハロアルキル、(Ｃ１－Ｃ６)アルコキシ、ハロゲンおよびＣＮからなる群から独立して選択される、請求項１７５～２１５の何れかの化合物。
  217. Ｒｂが各場合－Ｆ、－ＣｌおよびＣＮからなる群から独立して選択される、請求項１７５～２１６の何れかの化合物。
  218. 式Ｉの化合物が表Ｃ１および表Ｃ２における化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項１～２１７の何れかの化合物。
  219. 請求項１～２１８の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
  220. 処置を必要とする患者における２型糖尿病を処置する方法であって、患者に治療有効量の請求項１～２１８の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または請求項２１９の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  221. 患者における２型糖尿病を処置する方法であって、２型糖尿病を有するとして同定または診断された患者に治療有効量の請求項１～２１８の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または請求項２１９の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  222. 患者における糖尿病を処置する方法であって
    ａ)患者が２型糖尿病を有することを決定し；そして
    ｂ)該患者に治療有効量の請求項１～２１８の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または請求項２１９の医薬組成物を投与する
    ことを含む、方法。
  223. 患者が２型糖尿病を有することを決定する工程が、患者からのサンプルにおける被験物質のレベルを決定するためのアッセイを行うことを含み、ここで、被験物質が、ヘモグロビンＡ１ｃ(ＨｂＡ１ｃ)、空腹時血糖、非空腹時血糖またはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される、請求項２２０～２２２の何れかの方法。
  224. ＨｂＡ１ｃレベルが約６.５％以上である、請求項２２３の方法。
  225. 空腹時血糖値が約１２６mg／dL以上である、請求項２２３または２２４の方法。
  226. 非空腹時血糖値が約２００mg／dL以上である、請求項２２３または２２４の方法。
  227. 患者からサンプルを得ることをさらに含む、請求項２２０～２２６の何れかの方法。
  228. サンプルが体液サンプルである、請求項２２７の方法。
  229. 患者が約４０～約７０歳であり、過体重または肥満である、請求項２２０～２２８の何れかの方法。
  230. 患者が約２２kg／ｍ２以上の肥満度指数(ＢＭＩ)を有する、請求項２２０～２２９の何れかの方法。
  231. 患者が約３０kg／ｍ２以上のＢＭＩを有する、請求項２２０～２３０の何れかの方法。
  232. ２型糖尿病の処置が空腹時血糖値の減少を含む、請求項２２０～２３１の何れかの方法。
  233. 空腹時血糖値が約１００mg／dL以下まで減少する、請求項２３２の方法。
  234. ２型糖尿病の処置がＨｂＡ１ｃレベルの減少を含む、請求項２２０～２３３の何れかの方法。
  235. ＨｂＡ１ｃレベルが約５.７％以下まで減少する、請求項２３４の方法。
  236. ２型糖尿病の処置がグルカゴンレベルの減少を含む、請求項２２０～２３５の何れかの方法。
  237. ２型糖尿病の処置がインスリンレベルの増加を含む、請求項２２０～２３６の何れかの方法。
  238. ２型糖尿病の処置がＢＭＩの減少を含む、請求項２２０～２３７の何れかの方法。
  239. ＢＭＩが約２５kg／ｍ２まで減少する、請求項２３８の方法。
  240. 請求項１～２１８の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または請求項２１９の医薬組成物が経口投与される、請求項２２０～２３９の何れかの方法。
  241. 患者へのさらなる療法または処置剤の投与をさらに含む、請求項２２０～２４０の何れかの何れかの方法。
  242. さらなる療法または処置剤が抗糖尿病剤、抗肥満剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)処置剤、制吐剤、胃電気刺激(gastric electrical stimulation)、食事モニタリング、身体活動これらの何れかの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４１の方法。
  243. 抗糖尿病剤がビグアナイド、スルホニル尿素、グリタザル、チアゾリジンジオン、ジペプチジルペプチダーゼ４(ＤＰＰ－４)阻害剤、メグリチニド、ナトリウム・グルコース共輸送体２(ＳＧＬＴ２)阻害剤、グリタゾン、ＧＲＰ４０アゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(ＧＩＰ)、インスリンまたはインスリンアナログ、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム－グルコース・グルコース共輸送体１(ＳＧＬＴ１)阻害剤またはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４２の方法。
  244. ビグアナイドがメトホルミンである、請求項２４３の方法。
  245. 抗肥満剤がニューロペプチドＹ受容体２型(ＮＰＹＲ２)アゴニスト、ＮＰＹＲ１またはＮＰＹＲ５アンタゴニスト、ヒト膵島ペプチド前駆体(ＨＩＰ)、カンナビノイド受容体１型(ＣＢ１Ｒ)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体４アゴニスト、ファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)アゴニスト、フェンテルミン、ゾニサミド、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤、ＧＤＦ－１５アナログ、オピオイド受容体アンタゴニスト、コレシストキニンアゴニスト、セロトニン作用剤、メチオニンアミノペプチダーゼ２(ＭｅｔＡＰ２)阻害剤、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン、線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)モジュレーター、ＡＭＰ－活性化タンパク質キナーゼ(ＡＭＰＫ)アクティベーターまたはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４２の方法。
  246. ＧＬＰ－１受容体アゴニストがリラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、セマグルチドまたはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４２の方法。
  247. ＮＡＳＨ処置剤がＦＸＲアゴニスト、ＰＦ－０５２２１３０４、合成脂肪酸胆汁コンジュゲート、抗リジルオキシダーゼホモログ２(ＬＯＸＬ２)モノクローナル抗体、カスパーゼ阻害剤、ＭＡＰＫ５阻害剤、ガレクチン３阻害剤、線維芽細胞増殖因子２１(ＦＧＦ２１)アゴニスト、ナイアシンアナログ、ロイコトリエンＤ４(ＬＴＤ４)受容体アンタゴニスト、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ(ＡＣＣ)阻害剤、ケトヘキソキナーゼ(ＫＨＫ)阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター(ＩＢＡＴ)阻害剤、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１(ＡＳＫ１)阻害剤またはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４２の方法。
  248. 請求項１～２１８の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または請求項２１９の医薬組成物およびさらなる処置剤が別々の製剤として何れかの順序で順次投与される、請求項２４１～２４７の何れかの方法。
  249. インスリンレベルの調節を必要とする患者におけるそれを調節する方法であって、患者に有効量の請求項１～２１８の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または請求項２１９の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  250. 調節がインスリンレベルの増加をもたらす、請求項２４９の方法。
  251. グルコースレベルの調節を必要とする患者におけるそれを調節する方法であって、患者に有効量の請求項１～２１８の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または請求項２１９の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  252. 調節がグルコースレベルの減少をもたらす、請求項２５１の方法。
  253. ＧＬＰ－１関連疾患、障害または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１～２１８の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または請求項２１９の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  254. 疾患、障害または状態が１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、特発性１型糖尿病(１ｂ型)、若年発症非定型糖尿病(ＹＯＡＤ)、若年発症成人型糖尿病(ＭＯＤＹ)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)、肥満、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖渇望、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、栄養障害関連糖尿病、妊娠糖尿病、腎疾患、脂肪細胞機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、心血管疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈性疾患、卒中、出血性卒中、虚血性卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、外傷性脳傷害、末梢血管疾患、内皮機能不全、血管コンプライアンス障害、血管再狭窄、血栓症、高血圧、肺高血圧、血管形成術後再狭窄、間欠性跛行、高血糖、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、アルコール使用障害、慢性腎不全、メタボリック症候群、症候群Ｘ、禁煙、月経前緊張症、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、関節炎、骨粗鬆症、耽溺の処置、コカイン依存、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、原発性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、短腸症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)またはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５３の方法。
  255. 疾患、障害または状態が２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖渇望、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、妊娠糖尿病、腎疾患、脂肪細胞機能不全、睡眠時無呼吸、内臓脂肪蓄積、摂食障害、心血管疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、左室肥大、末梢動脈性疾患、卒中、出血性卒中、虚血性卒中、一過性虚血性発作、アテローム動脈硬化性心血管疾患、高血糖、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、アルコール使用障害、慢性腎不全、メタボリック症候群、症候群Ｘ、禁煙、月経前緊張症、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、双極性障害／大うつ病性障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍、乾癬、原発性多飲症、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、短腸症候群、パーキンソン病、多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)またはこれらの何れかの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５３の方法。
  256. 疾患、障害または状態が、限定されないが、２型糖尿病、若年発症２型糖尿病、肥満、他の薬剤の使用による体重増加、痛風、過剰な糖渇望、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、妊娠糖尿病、脂肪細胞機能不全、内臓脂肪蓄積、心筋梗塞、末梢動脈性疾患、卒中、一過性虚血性発作、高血糖、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、慢性腎不全、症候群Ｘ、狭心症、糖尿病性腎症、耐糖能障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、皮膚および結合組織障害、足潰瘍またはこれらの何れかの組み合わせを含む、請求項２５３の方法。
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