CN114716423A - 5,6-二氢-1,2,4-三嗪类化合物及其作为glp-1受体激动剂的药学用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5,6‑二氢‑1,2,4‑三嗪类化合物及其作为GLP‑1受体激动剂的药学用途，5,6‑二氢‑1,2,4‑三嗪类化合物的结构如式I所示，式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的化合物，作为GLP‑1受体激动剂，能够用于治疗糖尿病及代谢综合征等。

Description

5,6-二氢-1,2,4-三嗪类化合物及其作为GLP-1受体激动剂的 药学用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种5,6-二氢-1,2,4-三嗪类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。本发明进一步涉及包含所述化合物、盐或溶剂化物及含有该化合物的药物组合物作为GLP-1受体激动剂在治疗糖尿病及代谢综合征中的用途。
背景技术
糖尿病是继肿瘤、心脑血管疾病后位列第三的严重威胁人类健康的慢性疾病，根据国际糖尿病联盟(IDF)发布的第八版全球糖尿病地图，目前全球有超过4.6亿糖尿病患者，预计到2045年，将会有近7亿糖尿病患者，形势不容乐观。作为一种多病因的代谢疾病，糖尿病的特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌或作用缺陷引起的糖、脂及蛋白质代谢紊乱。目前已辨认出两种主要的糖尿病形式，即1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)与2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)。其中2型糖尿病占糖尿病患者总数的90％以上，其特征是胰岛β细胞功能降低和外周组织如肝脏、骨骼肌、脂肪等组织对胰岛素产生抵抗引起糖脂代谢紊乱。与相关联的其它疾病包括肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、糖尿病视网膜病变、肥胖症、血脂异常症、高血压、高胰岛素血症和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)等。近十年来，3种新型降糖药在T2DM得到临床应用，即胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂及钠-葡萄糖协同转运体2(SGLT2)抑制剂。其中GLP-1R激动剂具有血糖依赖性强效降糖、不增加低血糖风险、降低体重、轻度降压、心血管获益等优点，近几年市场份额占比显著增长。越来越多的临床实验证实 GLP-1R激动剂还在非酒精性脂肪肝、改善心血管预后、肾脏保护、糖尿病肾病、阿尔兹海默病等方面具有显著作用。
GLP-1受体是肽激素G蛋白偶联受体(GPCR)B类家族的成员，分布在全身各个组织包括胰岛细胞、肺、肾脏、脑、下丘脑、心血管系统、胃肠道、皮肤迷走神经等，肝脏、脂肪组织及骨骼肌中可能存在GLP-1受体。其天然激动剂配体为GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，是由人胰岛高血糖素基因编码并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，属于肠促胰岛素家族。生理学上，通过进食摄入营养后，GLP-1从肠L细胞释放到循环中，浓度在低皮摩尔范围(5至15pmol/L)。这些水平的GLP-1有助于激活胰腺β细胞GLP-1R以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，使餐后血糖降低并维持恒定水平。GLP-1还具有神经调节功能，可降低食欲、抑制胃排空及促进胰腺β细胞的生长。人体口服摄取的葡萄糖有50％-70％通过GLP-1/胰岛素通路代谢，因此GLP-1是一种重要的降糖多肽。治疗方面，在2型糖尿病患者中，GLP-1 的分泌水平显著下降，这也是导致患者血糖不受控制的重要原因之一，因此开发GLP-1 类似物一直是治疗2型糖尿病的重要研发方向。内源性GLP-1可被体内的二肽基肽酶-4 (DPP-4)迅速降解失活，半衰期极短大约为1-2分钟，因此人体自身GLP-1并不适合用于糖尿病的临床治疗。目前，已上市的GLP-1R激动剂药物和在研药物主要集中在多肽类似物。
GLP-1模拟物艾塞那肽是第一个获准用于治疗2型糖尿病的GLP-1R激动剂。艾塞那肽在激活GLP-1R方面与天然GLP-1等效，血浆浓度在40至70pmol/L范围内时显示出有效的血糖控制和体重减轻。其他强效GLP-1R激动剂，包括利拉鲁肽、度拉鲁肽、索马鲁肽等均已获批上市且具有心血管健康益处。虽然这些药物为患者提供了更好的治疗效果，但仍然只占糖尿病处方的有限比例，重要原因之一是它们都是基于大分子肽的药物，需要通过侵害性的皮下注射给药，相对于口服给药而言，患者依从性差。GLP-1疗法的一个突破性进展是开发了一种与吸收促进剂N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸钠共同配制的semaglutide片剂，用于口服给药，口服生物利用度低于1％。此外，由于药物吸收受食物和胃液的显著影响，患者口服索马鲁肽的给药方案有所限制，具体而言，片剂必须在禁食过夜后服用一定量的水，并在早餐或其他药物食用前至少30分钟服用。因此，小分子口服GLP-1R激动剂作为一种替代方法，可以提供更标准的药物配方和更简单的给药方法，同时小分子更容易透过血脑屏障，作用于下丘脑弓状核中的GLP-1R来降低食欲，在降血糖的同时可能会起到更优的减重效果。
目前，处于临床研究的小分子GLP-1R激动剂包括TTP-273(杭州中美华东制药，Vtv Therapeutics)、LY-3502970(中外制药/礼来)以及Danuglipron(PF-06882961，辉瑞)。其中，PF-06882961的一期临床试验结果表明，其在2型糖尿病患者降糖减重方面作用效果显著。在患有2型糖尿病的患者中，联合二甲双胍，每天两次给药 PF-06882961，治疗28天时，120mg剂量下可使HBA1c降低1.2％，使体重降低7.9Kg (ClinicalTrials.govIdentifier:NCT03538743)，临床二期试验正在进行中，引起了医药行业及研究机构的广泛关注。本领域还需对GLP-1R激动剂进行广泛而深入的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有更优的理化性质和更佳的GLP-1R激动活性的适于口服的小分子化合物，用于预防或治疗由GLP-1R下游信号通路相关的疾病或症状。
本发明的第一方面，提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、其氘代物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003655015940000031
式中，环A为5-6元芳基或5-6元杂芳基；
R1选自下组：3-6元杂环基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、5-8元杂芳基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、3-6元杂环基、C3-C6环烷基或5-8元杂芳基；上述3-6元杂环基、C3-C6环烷基、5-8元杂芳基或C1-C6烷氧基任选被选自下组的一个或多个取代基所取代：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷氨基、氰基、氰基取代的C1-C6烷基、羟基、羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氨基、酰基、酰胺基、氨酰基、磺酰基、氨基；
R2和各R3各自独立地为H、卤素或C1-C6烷基；或者2个R3连接形成C3-C8环烷基或4-8元杂环基；各R4独立地为H、卤素或C1-C6烷基；R5为H或C1-C6烷基；
Q为
Figure BDA0003655015940000032
其中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为CR11或N；Y为O或S；
环B为C6-C10芳基、5-8元杂芳基或
Figure BDA0003655015940000033
环C为5-8元杂芳基、C5-C8 部分不饱和环烷基或5-8元部分不饱和杂环基；W1和W2各自独立地选自CR12或N；
各R6独立地选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氨基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基、硝基、氰基、氰基取代的C1-C6烷基、羟基、-SR、-N(R)2、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、 -S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2或-N(R)C(O)R；各R独立选自下组：H、C1-C6烷基、 C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6 烷基、氨基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氨基取代的C1-C6烷基；
R7为H、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
各R8独立地为H、卤素、氰基、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R9为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、氰基或氰基取代的C1-C6烷基；
各R10独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6 烷氧基，或2个R10连接形成C3-C8环烷基、4-8元杂环基或苯基；
各R11独立地为H、卤素、氰基、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；各R12独立地为H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；
a为0、1、2、3或4；m为0、1、2或3；n为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4。
在另一优选例中，环A为苯基、噻吩基或吡啶基。
在另一优选例中，所述化合物具有如下式(II)或式(III)所示结构：
Figure BDA0003655015940000041
其中：R1、R2、R3、R4、R5、Q、a和m如前所定义。
在另一优选例中，Z1、Z2和Z3各自独立地选自CR11或N，Z4为N；R11同前所述。
在另一优选例中，Z1、Z2和Z3各自独立地为CH、CF、CCl或N。
在另一优选例中，Q选自：Q3-Q10。
在另一优选例中，
Figure BDA0003655015940000051
选自下组：
Figure BDA0003655015940000052
Figure BDA0003655015940000053
其中，R6、R9、R10、n和p如前所定义。
在另一优选例中，环C选自为5-6元杂芳基或5-6元杂环基。
在另一优选例中，
Figure BDA0003655015940000054
为
Figure BDA0003655015940000055
Figure BDA0003655015940000056
在另一优选例中，
Figure BDA0003655015940000057
为
Figure BDA0003655015940000058
Figure BDA0003655015940000059
在另一优选例中，所述化合物具有如下式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII) 所示结构。
在另一优选例中，R1选自下组：4-6元杂环基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基、5-6元杂芳基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、4-6 元杂环基、C3-C6环烷基或5-6元杂芳基；上述4-6元杂环基、C3-C6环烷基、5-6元杂芳基或C1-C4烷氧基任选被选自下组的一个或多个取代基所取代：H、卤素、C1-C4烷基、 C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、氰基、氰基取代的C1-C4烷基、羟基、羟基取代的C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C3-C6环烷基、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氨基、酰基、酰胺基、氨酰基、磺酰基、氨基。
在另一优选例中，R1选自
Figure BDA0003655015940000061
在另一优选例中，R2和各R3各自独立地选自H或C1-C3烷基；优选R2和R3各自独立地选自H、甲基或乙基。
在另一优选例中，R4各自独立地选自H、卤素或C1-C3烷基；优选R4为H、Cl或F。
在另一优选例中，R5各自独立地选自H或C1-C3烷基；优选R5为H、甲基或乙基。
在另一优选例中，R6各自独立地选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素取代的C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷氧基和氰基；优选R6为H、F、Cl、氰基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基或二氟甲氧基。
在另一优选例中，R7选自H或C1-C3烷基；优选R7为H或甲基。
在另一优选例中，各R8独立地为H、卤素或C1-C3烷基；优选R8为H。
在另一优选例中，R9选自H、卤素、C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基或氰基；优选R9为F、Cl、氰基、三氟甲基或二氟甲基。
在另一优选例中，R10各自独立地选自H、卤素、C1-C3烷基或卤素取代的C1-C3 烷基；优选R10为H、F、甲基。
在另一优选例中，R11各自独立地选自H、卤素或C1-C3烷基；优选R11为H或F。
在另一优选例中，R12各自独立地选自H、卤素或C1-C3烷基；优选R12为H。
在另一优选例中，所述化合物选自：化合物1-化合物43。
本发明的化合物具有不对称中心、手性轴和手性平面，并且可以以外消旋体、R-异构体或S-异构体的形式存在。本领域技术人员能够采用常规技术手段由外消旋体拆分获得R-异构体和/或S-异构体。
在另一优选例中，本发明所述药学上可接受的盐是阴离子与通式(I)所示的化合物上带正电荷的基团形成的盐。合适的阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根或马来酸根。类似地，可以由阳离子与通式(I)所示的化合物上的带负电荷的基团形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子。
在另一优选例中，本发明所述药学上可接受的盐是指通式(I)所示的化合物同下组的酸形成的盐类：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、胺基磺酸、水杨酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、酢浆草酸、丙酮酸、苹果酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、丙二酸、富马酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式(I)所示的化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式(I)所示的化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为铵盐。
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，包含：
第一方面所述的化合物或其立体异构体、其氘代物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。
本发明提供新型的化合物，可以单独使用，或者将其与可药用的辅料(例如赋形剂、稀释剂等)混合，配制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂等。该药物组合物可以按照制药学上常规方法制得。
在另一优选例中，所述药物组合物进一步包含至少一种其他治疗剂。优选地，其他治疗剂为糖尿病治疗剂、心血管治疗剂、肥胖症治疗剂。
在本发明中，所述的药物组合物含有安全有效量(如0.1-99.9重量份，优选1-90重量份)的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及余量的药学上可接受的辅料，其中组合物的总重量为100重量份。或者，本发明所述的药物组合物含有占总重量 0.1-99.9％重量，优选占总重量1-90％重量的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及余量的药学上可接受的辅料，其中组合物的总重量为100％重量。
通式(I)所示的化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂的优选比例是，通式(I)所示的化合物作为活性成分占总重量60％以上，其余部分占总重量0-40％，其余部分的量优选为1-20％，最优选为1-10％。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的化合物或其立体异构体、其氘代物或其药学上可接受的盐或第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备GLP-1受体激动剂；或者用于制备预防和/或治疗与GLP-1R下游信号通路相关疾病或症状的药物。
在另一优选例中，与GLP-1R下游信号通路相关疾病或症状选自：糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、帕金森病、痴呆、高血糖症、葡萄糖耐受不良、动脉粥样硬化、高血压、高脂血症、冠心病、脑梗塞或中风；优选II型糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝炎或心血管疾病。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，研发出一种5,6-二氢-1,2,4-三嗪类化合物，作为GLP-1受体激动剂，能够用于治疗糖尿病及代谢综合征等疾病。在此基础上，完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，术语“C1-C6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子，“C3-C8”是指具有3、4、5、6、7或8个碳原子，“C1-C3”是指具有1、2或3个碳原子，依此类推。“3-6 元”是指具有3、4、5或6个环原子，“5-8元”是指具有5、6、7或8个环原子，依此类推。
在本发明中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和已基等；优选乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，术语“烷氧基”表示-O-(C1-6烷基)基团。例如术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
在本发明中，术语“烯基”表示包含至少一个双键的直链或支链烃基部分，例如术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“炔基”是指含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“环烷基”或者“碳环”表示饱和的环状烃基部分，例如术语“C3-C10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。术语“C3-C8环烷基”、“C3-C7环烷基”、和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。例如术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-C12芳基”具有类似的含义。芳基的例子包括但不限于苯基(Ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基。
在本发明中，术语“杂环基”表示包含至少一个(如1、2、3或4个)环杂原子(例如N，O或S)的饱和或不饱和的、非芳香性的环状基团，例如氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢吡啶基、吡咯啉基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、吗啉基。
在本发明中，术语“杂芳基”表示包含至少一个(如1、2、3或4个)环杂原子(例如N，O或S)的芳香性的环状基团，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘧啶基、吡喃基。
除非另外说明，本文所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂芳基、杂环基和芳基为取代的和未取代的基团。烷基、烷氧基、环烷基、杂环基和芳基上可能的取代基包括，但不限于：羟基、氨基、硝基、腈基、卤素、C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、 C3-C20环烯基、C3-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、杂芳基、杂芳氧基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、C6-C10芳基氨基、二C6-C10芳基氨基、C1-C10烷基氨磺酰基、C6-C10芳基氨磺酰基、C1-C10烷基亚氨基、C1-C10烷基磺基亚氨基、C6-C10芳基磺基亚氨基、巯基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、C6-C10 芳基磺酰基、酰基氨基、氨酰基、氨基硫代酰基、胍基、脲基、氰基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面，环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可互相稠合。
本发明中，所述取代为单取代或多取代，所述多取代为二取代、三取代、四取代、或五取代。所述二取代就是指具有两个取代基，依此类推。当取代为多取代时，个取代基可以相同，也可以不同。
本发明中所述的“任选地”表示所定义基团可从一系列候选基团中进行选择，也可以不选。
在本发明中，适当保护基和使用这样的适当保护基进行保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员熟知的；其实例发现在T.Greene and P.Wuts,ProtectingGroups in Organic Synthesis(第4版)，John Wiley&Sons(2007)，其以整体并入本文作为参考。
本发明所述药学上可接受的盐可以是阴离子与式I化合物上带正电荷的基团形成的盐。合适的阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根或马来酸根。类似地，可以由阳离子与式I化合物上的带负电荷的基团形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如四甲基铵离子。
在另一优选例中，“药学上可接受的盐”是指式I化合物同选自下组的酸形成的盐类：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、胺基磺酸、水杨酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、酢浆草酸、丙酮酸、苹果酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、丙二酸、富马酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者式I化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式I化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的式I化合物。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物用于制备激动GLP-1受体的药物或用于预防或治疗由GLP-1R下游信号通路相关的疾病和/或症状的药物。
所述与GLP-1R下游信号通路相关的疾病或症状为：糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、帕金森病、痴呆、高血糖症、葡萄糖耐受不良、动脉粥样硬化、高血压、高脂血症、冠心病、脑梗塞或中风；优选II型糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝炎或心血管疾病。
“糖尿病并发症”是糖尿病或高血糖症引起的并发症，并且其可以是急性并发症或者慢性并发症。术语“急性并发症”包括酮酸症和感染性疾病(例如皮肤感染、软组织感染、胆道系统感染、呼吸系统感染、泌尿道感染)，“慢性并发症”包括例如微血管病(例如肾病、视网膜病)、神经病(例如感觉神经障碍、运动神经障碍、自主神经障碍)和坏疽。主要糖尿病并发症包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病和糖尿病神经病。
“冠心病”包括无症状心肌缺血(隐匿性冠心病)、心肌梗死、心绞痛、缺血性心力衰竭(缺血性心肌病)和猝死。
“痴呆”包括例如阿尔茨海默氏病、早发性痴呆(EOD)、血管性痴呆和糖尿病性痴呆。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂 (如
Figure BDA0003655015940000111
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括 (但并不限于)：口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
通式(I)所示的化合物或包含通式(I)所示的化合物的药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，给药途径可以包括口服、鼻腔吸入、透皮吸收、肺部给药或胃肠道等。优选的给药途径为口服。优选为单位剂型，一次或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土等，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)等，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT 和BHA。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
可注射的制剂包括，但不局限于，无菌的、可注射的、含水的、含油的溶液、悬浊液、乳液等。这些制剂还可以被配置胃肠外合适的稀释剂、分散剂、润湿剂、悬浮剂等。这样可注射的制剂可以通过在截留细菌的过滤器中过滤灭菌。这些制剂还可以用杀菌剂配置，所述的杀菌剂溶解或分散在可注射的介质中或用本领域已知的其他方法。
本发明化合物可以单独给药，或者与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。
本发明的化合物可以与一种或多种其他药物联合使用，以治疗、预防或改善本发明化合物或其他药物可能有效的疾病，其中与单独使用任何一种药物相比，这些药物联合使用更安全或更有效。所述其他药物可以通过常用的给药途径和剂量与本发明的化合物同时或先于或后于给药。当本发明所述化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选单位剂型的包含所述其他药物和本发明化合物的药物组合物。但是，药物联用也可以包括其中以不同的重叠方案施用本文所述的化合物和一种或多种其他药物的疗法。当与一种或多种其他活性成分联合使用时，本发明化合物和所述其他药物可以以比单独使用时更低的剂量使用。
可以与本发明所述化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不限于以下治疗糖尿病的药物：双胍类、噻唑烷二酮类、美格列脲类、磺酰脲类、DPP4抑制剂、SGLT1 和/或SGLT2抑制剂、GPR40激动剂、α-葡糖糖苷酶抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、 GIPR激动剂、GLP-1/GIP双重受体激动剂、GLP-1/GCGR双重受体激动剂、GLP-1/GCGR 双重受体激动剂或GLP-1/GIP/GCGR三重受体激动剂。
可以与本发明所述化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不限于以下治疗肥胖的药物：肽YY或其类似物、神经肽Y受体2型激动剂、黑素皮质素受体4激动剂、胰岛淀粉样多肽、GIPR激动剂、磷酸二酯酶、AMPK、神经肽Y5受体拮抗剂、GPR40 激动剂、GLP-1/GIP双重受体激动剂、纳曲酮/安非他酮、氯卡色林、芬特明/托吡酯、奥利司他或GLP-1多肽类似物。
可以与本发明所述化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不限于以下治疗 NASH的药物：FXR受体激动剂、PPARα/δ激动剂、成纤维细胞生长因子19/21类似物、甲状腺激素受体β激动剂、SGLT1和/或SGLT2抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、趋化因子受体-2/5抑制剂、抗凋亡信号调节激酶1抑制剂、ATP结合转运蛋白1激动剂、 5-脂肪氧化酶抑制剂、或血管黏附蛋白1抑制剂。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
制备方法
本发明中化合物可以通过多种步骤和合成路线制备，以下合成方案为代表性的通用性合成方法说明，结合实施例的具体合成路线构成本发明的合成方法,但不限于下述方法:
Figure BDA0003655015940000131
对于前述化合物片段Q2的合成参考以下两种合成方案：
方法一
Figure BDA0003655015940000141
方法二
Figure BDA0003655015940000142
方案五
Figure BDA0003655015940000143
方案六
Figure BDA0003655015940000144
Figure BDA0003655015940000145
以下将以实施例进一步说明本发明。需要特别指出的是，这些实施例只用于举例说明本发明，而不以任何方式限制本发明。柱层析分离所用填料若未说明均为硅胶。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress，1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。实例中的所有参数及其余说明，除另加说明外，都是以质量为依据的。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1：(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸
Figure BDA0003655015940000151
Figure BDA0003655015940000152
1：3-溴丙烯；2：NaIO4，K2OsO4·9H2O；3：叔丁氧基甲酰肼，NaBH3CN，三乙酰氧基硼氢化钠；4：4M氯化氢(1，4-二氧六环溶液)；5：原甲酸三甲酯，冰醋酸； 6：Pd2(dba)3，Ruphos,Cs2CO3,甲苯，120℃；7：4M盐酸，DCM/CH3OH＝1:1；8：K2CO3， KI，乙腈，80℃；9：NaOH，THF/CH3OH/H2O＝3:3:1
其中中间体化合物(0105-1)参照CN202110839013.8中中间体0116-3的合成。合成路线如下：
Figure BDA0003655015940000153
a，K2CO3,DMF,b,MeOH,Pd/C H2,c,2-氯-1,1.1-三甲氧基乙烷,TsOH·H2OTHF
步骤1，2g(7.32mmol)6-溴-2-叔丁氧羰基氨基吡啶溶于30ml的N,N-二甲基甲酰胺中，加入3.04g(21.97mmol)的无水碳酸钾和1.9ml(21.97mmol)3-溴丙烯，油浴70℃下反应约3小时，LCMS反应监测，反应结束后过滤的滤液用乙酸乙酯萃取3遍，氯化钠饱和食盐水洗涤三次，硫酸镁干燥过滤，滤液用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约2.17g叔丁基烯丙基(6-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯油状物质(0203-1)。LCMS (ESI):m/z＝312.1(M+H)+。
步骤2，2.17g(6.95mmol)叔丁基烯丙基(6-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯(0203-1) 溶于50ml四氢呋喃/水＝1：1的混合溶剂，加入锇酸钾(VI)二水合物25.6mg(0.0695mmol) 和7.44g(34.75mmol)高碘酸钠，室温反应约1小时，反应析出大量白色固体，TLC监测，反应结束后，倒入约100ml饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌约10分钟后，用乙酸乙酯萃取3遍，硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约1.126g叔丁基(6-溴吡啶-2-基)(2-氧乙基)氨基甲酸酯油状物质(0204-1)。 LCMS(ESI):m/z＝314.03(M+H)+。
步骤3，1.126g(3.59mmol)叔丁基(6-溴吡啶-2-基)(2-氧乙基)氨基甲酸酯(0204-1)溶于30ml的1,2-二氯乙烷，加入0.95g(7.2mmol)的叔丁氧基甲酰肼，室温反应约1小时，TLC监测，反应结束后，加入2.28g(10.77mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠和 677mg(10.77mmol)的氰基硼氢化钠，反应约3h，LCMS监测，反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取2遍，硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液用100-200 目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约1.12g叔丁基2-(2-((6-溴吡啶-2-基)(叔丁氧羰基) 氨基)乙基)肼-1-羧酸酯油状物(0205-1)。LCMS(ESI):m/z＝430.12(M+H)+。
步骤4，1.12g(2.592mmol)叔丁基2-(2-((6-溴吡啶-2-基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基) 肼-1-羧酸酯(0205-1)溶于24ml的二氯甲烷，加入4M浓度的氯化氢的1,4-二氧六环溶液12ml，反应约5小时，有大量白色固体析出，LCMS监测反应，反应结束后，直接蒸干溶剂，得到6-溴-N-(2-肼基乙基)吡啶-2-胺的盐酸盐(0206-1)，无需纯化直接可以进入下一步反应。LCMS(ESI):m/z＝230.02(M+H)+。
步骤5，将上一步的产物6-溴-N-(2-肼基乙基)吡啶-2-胺的盐酸盐(0206-1)溶于24ml的冰醋酸中，加入12ml原甲酸三甲酯，用氮气保护，100℃下反应过夜，溶剂用旋转蒸发器蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3遍，硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约560mg(2.09mmol) 的4-(6-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-碳醛(0207-1)。LCMS(ESI): m/z＝268.0(M+H)+。
步骤6，将560mg(2.09mmol)的4-(6-溴吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-甲醛(0207-1)，402mg(2.51mmol)的(4-氯-2-氟苯基)甲醇(0301-1),96mg(0.105mmol) 三(二亚苄基丙酮)二钯，98mg(0.21mmol)2-双环己基膦-2’,6’-二异丙氧基联苯和 1.7g(5.23mmol)碳酸铯的甲苯(80ml)的混合物，在封管中，吹氮气5分钟，120℃下反应过夜，冷却后过滤溶液，用100-200目硅胶粉拌样，用Flash-LC柱层析得到约420mg 的4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-碳醛(0208-1)。 LCMS(ESI):m/z＝348.1(M+H)+。
步骤7，400mg(1.15mmol)的4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4- 三嗪-1(4H)-碳醛溶于20ml的二氯甲烷/甲醇＝1：1(v/v)的混合溶液，冰浴下，加入4M的盐酸水溶液1.2ml(约4.8mmol)，而后室温下反应约过夜，反应过夜后，加入大量饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液用100-200目硅胶粉拌样，用Flash-LC柱层析得到约380mg(1.1mmol)的4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶 -2-基)-1,4,5,6-四氢-1,2,4-三嗪(0209-1)。LCMS(ESI):m/z＝320.1(M+H)+。
步骤8，将380mg(1.1mmol)的4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢 -1,2,4-三嗪，456mg(3.3mmol)碳酸钾，33.2mg(0.22mmol)碘化钾和388mg(1.32mmol)(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯加入30ml乙腈，在80℃下反应约3小时，LCMS监测，反应完后过滤，滤液用100-200目硅胶粉拌样，用Flash-LC柱层析得到约420mg的(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6- 二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0106-1)。LCMS(ESI):m/z＝578.2(M+H)+。
步骤9，400mg(0.69mmol)的(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6- 二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯溶于21ml的四氢呋喃/甲醇/水＝3:3:1的混合溶液，冰浴下，加入83mg(2.07mmol)氢氧化钠，室温下反应约8小时，反应结束后，加入30ml水，旋转蒸发器蒸干有机溶剂，留下水溶液，用1M的盐酸小心调PH值到7，加入氯化钠至过饱和，用乙酸乙酯/甲醇＝10： 1混合溶剂萃取多遍，直至水相用毛细管在紫外灯下点样基本无荧光吸收为止，有机层用硫酸镁干燥，过滤，用100-200目硅胶粉拌样，用Flash-LC柱层析得到约320mg的 (S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸终产物(0107-1)。LCMS(ESI): m/z＝564.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝1.4Hz,1H),7.96(s,1H), 7.82(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.58–7.46(m,3H),7.31(dd,J＝ 8.2,2.1Hz,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(d,J＝7.9Hz,1H),5.37(s,2H),5.07(qd,J ＝7.1,3.1Hz,1H),4.77(dd,J＝15.4,7.1Hz,1H),4.65(dd,J＝15.3,3.1Hz,1H),4.48(dt, J＝13.4,3.6Hz,2H),4.40–4.31(m,2H),3.77(t,J＝5.2Hz,2H),3.09(hept,J＝5.9,5.2 Hz,2H),2.73–2.63(m,1H),2.46–2.36(m,1H).
实施例2，(S)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)- 基)甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸。
Figure BDA0003655015940000171
实验步骤参照实施例1，其中右段中间体化合物(0105-2)采用合成路线通用方案一中合成路线，由起始化合物3,5-二氟-4-硝基苯腈(0101-2)制备，具体实验步骤如下：
Figure BDA0003655015940000181
1：CH3OH,SOCl2；2：((2S)-氧杂环丁烷-2-基)甲胺，K2CO3,DMF,80℃；3： Pd/C,H2；4：p-TsOH(cat.)，2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷，乙腈
步骤1，10ml无水甲醇，冰盐浴下加入2.4ml,SOCl2，而后加入600mg(3.26mmol)3,5- 二氟-4-硝基苯腈(0101-2)，室温下反应过夜，升温至50℃，搅拌半小时，再升温至 80℃回流2小时，TLC监测，反应结束，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取2遍，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约630mg的3,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯(0102-2)。
步骤2，630mg(2.90mmol)的3,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯(0102-2)溶于20ml 的N,N-二甲基甲酰胺中，加入668mg(4.83mmol)的无水碳酸钾和211mg(2.42mmol)的 (S)-氧杂环丁烷-2-甲胺，在80℃下反应，TLC监测，反应完后过滤，乙酸乙酯萃取2遍，饱和食盐水洗涤3遍，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，用100-200目硅胶粉拌样用 Flash-LC柱层析得到约630mg(S)-3-氟-4-硝基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(0103-2)。
步骤3，将得到的630mg(S)-2-氟-4-硝基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(0103-2)溶于40ml乙酸乙酯中，加入60mg10％钯碳(55％含水)，置换氢气，反应约2小时，反应结束，过滤钯碳，蒸干溶剂，得到约550mg(S)-3-氟-4-氨基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(0104-2)。LCMS(ESI):m/z＝254.11(M+H)+。
步骤4，将得到的550g(2.16mmol)(S)-3-氟-4-氨基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(0104-2)溶于40ml乙腈中，加入665mg(4.32mmol,580μl)2-氯-1,1,1- 三甲氧基乙烷和82mg(0.43mmol)对甲苯磺酸一水合物在60℃下反应，TLC监测，反应结束，直接用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约600mg(S)-2-(氯甲基)-4- 氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0105-2)。LCMS(ESI): m/z＝312.1(M+H)+。
之后的反应参照实施例1，用上述方法得到的中间体(0105-2)替换中间体 (0105-1)，其余步骤相同，最终得到(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2- 基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-2)。LCMS(ESI):m/z＝573.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ7.96(s,1H),7.89(s,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝8.2Hz,1H),7.51–7.44(m, 2H),7.31(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(d,J＝7.9Hz,1H),5.37 (s,2H),5.07(qd,J＝7.0,3.1Hz,1H),4.76(dd,J＝15.4,7.0Hz,1H),4.64(dd,J＝15.3, 3.1Hz,1H),4.52–4.44(m,2H),4.40–4.31(m,2H),3.78(t,J＝5.1Hz,2H),3.11(hept,J ＝6.2,5.5Hz,2H),2.74–2.65(m,1H),2.45–2.36(m,1H).
实施例3，(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-5-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-3)。
Figure BDA0003655015940000191
实验步骤参照实施例1，其中右段中间体化合物(0105-3)采用合成路线通用方案一中合成路线，由起始化合物2,5-二氟-4-硝基苯甲酸(0101-3)制备，具体实验步骤如下：
Figure BDA0003655015940000192
1：CH3OH,H2SO42；2：((2S)-氧杂环丁烷-2-基)甲胺，K2CO3,DMF,80℃；3： Pd/C,H2；4：p-TsOH(cat.)，2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷，乙腈
步骤1，1g(4.93mmol)的2,5-二氟-4-硝基苯甲酸(0101-3)溶于20ml甲醇中，滴加0.5ml浓硫酸，回流反应，约5小时，TLC监测，反应结束后，蒸掉大部分溶剂后，小心倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取3遍，硫酸镁干燥有机层，过滤蒸干溶剂得到约1.06g的2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯(0102-3)。
步骤2，1.06g(4.88mmol)的2,5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯(0102-3)溶于30ml乙腈中，加入878mg(6.35mmol)的无水碳酸钾和426mg(4.88mmol)的(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺，在80℃下反应，TLC监测，反应完后过滤，用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约1.16g(S)-2-氟-4-硝基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯 (0103-3)。
步骤3，将得到的1.16g(4.08mmol)(S)-2-氟-4-硝基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(0103-3)溶于40ml乙酸乙酯中，加入116mg10％钯碳(55％含水)，置换氢气，过夜反应，反应结束，过滤钯碳，蒸干溶剂，得到约1.02g(S)-2-氟-4-氨基 -5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(0104-3)。LCMS(ESI): m/z＝254.11(M+H)+。
步骤4，将得到的1.02g(4.01mmol)(S)-2-氟-4-氨基-5-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯甲酸甲酯(0104-3)溶于40ml乙腈中，加入927mg(6.02mmol,808μl)2-氯-1,1,1- 三甲氧基乙烷和76mg(0.4mmol)对甲苯磺酸一水合物在60℃下反应，TLC监测，反应结束，直接用100-200目硅胶粉拌样，用Flash-LC柱层析得到约1.12g(S)-2-(氯甲基)-5- 氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0105-3)。LCMS(ESI): m/z＝312.1(M+H)+。
之后的反应参照实施例2，用中间体(0105-3)替换中间体(0105-1)，其余步骤相同，最终得到(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-5-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-3)。LCMS(ESI):m/z＝582.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝6.4Hz, 1H),7.95(s,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝8.2Hz,1H),7.51–7.45(m,2H), 7.31(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.36(s, 2H),5.05(qd,J＝7.1,2.7Hz,1H),4.83(dd,J＝15.4,7.3Hz,1H),4.69(dd,J＝15.4,2.7 Hz,1H),4.48(td,J＝9.0,6.6Hz,2H),4.40–4.32(m,2H),3.78(t,J＝5.3Hz,2H),3.20– 3.07(m,2H),2.73–2.63(m,1H),2.44–2.34(m,1H).
实施例4，2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基) 甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-4)。
Figure BDA0003655015940000201
合成方法参见实施例1，其中右侧中间体用化合物(0105’-1)代替化合物(0105-1)，中间体化合物(0105’-1)由以下合成路线制备。
Figure BDA0003655015940000202
1.EtOTf,二氯甲烷，rt，2.水/丙酮＝1：2，rt，3.NH2OH盐酸盐，Na2CO3,H2O, rt to70℃,4.Pd/C,H2，5.K2CO3,乙腈，80℃，6.Pd/C,H2，冰醋酸，7.p-TsOH(cat.)，乙腈，60℃.
步骤1，5g(14.78mmol)的1-三苯甲基咪唑-4-甲醛溶于50ml超干的二氯甲烷，氮气置换，在室温下，滴加3.95g(22.17mmol)溶于20ml超干的二氯甲烷的三氟甲烷磺酸乙酯，过夜反应。蒸掉大部分二氯甲烷，边剧烈搅拌边缓慢加入大量环己烷，溶液会出现大量白色固体析出，过滤固体，真空干燥箱干燥，得到6.2g化合物3-乙基-4-甲酰基-1-三苯甲基-1H-咪唑-3-三氟甲烷磺酸季铵盐。
步骤2，将得到的6.2g化合物3-乙基-4-甲酰基-1-三苯甲基-1H-咪唑-3-三氟甲烷磺酸季铵盐溶于H2O/丙酮＝1/2的混合溶剂120ml，室温下反应，TLC监测，反应完毕，加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3遍，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用100-200目硅胶拌样，用Flash-LC柱层析得到约1.3g的1-乙基-1H-咪唑-5-甲醛。
步骤3，将2.19g(31.45mmol)NH2OH盐酸盐和3.33g(31.45mmol)碳酸钠加入50ml水，搅拌约15分钟，再将上一步得到的1.3g(10.48mmol)的1-乙基-1H-咪唑-5-甲醛加入，而后在 70℃反应3-4小时，反应中从溶解状态到出现大量沉淀析出，TLC监测反应完毕后，冷却至室温，过滤固体真空干燥，无需进一步纯化，得到1.23g的1-乙基-1H-咪唑-5-甲醛肟。
步骤4，把上步的产物溶于20ml冰醋酸，加入240mgPd/C(10％Pd含量，55％含水)，置换氢气反应，约5小时TLC监测反应结束，过滤Pd/C，直接蒸干冰醋酸，得到约1.1g (1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺(1102)，直接投下一步。
步骤5，将1.1g(8.8mmol)(1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲胺(1102)溶于20mlN,N- 二甲基甲酰胺中，加入3.65g(26.4mmol)无水碳酸钾和1.75g(8.8mmol)3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(0102-1)，在80℃下反应，反应约2小时，TLC监测，反应完，过滤不溶的盐，滤液倒入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3遍，而后再用饱和食盐水洗涤3遍，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，用100-200目硅胶拌样，用Flash-LC柱层析得到约1.73g 的3-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(0103'-1)。
步骤6，将上步产物溶于50ml乙酸乙酯中，加入150mgPd/C(10％Pd含量，55％含水)，置换氢气，过夜反应，TLC反应监测，反应结束后，过滤Pd/C，蒸干溶剂，得到 1.48g的4-氨基-3-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基氨基)苯甲酸甲酯(0104’-1)。
步骤7，将得到的1.48g(5.4mmol)4-氨基-3-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基氨基)苯甲酸甲酯(0104’-1)溶于40ml乙腈中，加入1.247g(8.1mmol,1.09ml)2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷和103mg(0.54mmol)对甲苯磺酸一水合物在60℃下反应，TLC监测，反应结束，直接用100-200目硅胶拌样，用Flash-LC柱层析得到约1.29g的2-(氯甲基)-1-(1-乙基 -1H-咪唑-5-基)甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0105’-1)。LCMS(ESI):m/z＝332.1 (M+H)+。
之后的反应参照实施例1，用中间体(0105’-1)替换中间体(0105-1)，其余步骤相同，最终得到2-((4-(6-((4-氯-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)- 基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-4)。LCMS(ESI): m/z＝602.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.94(s,1H), 7.84(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.68–7.63(m,2H),7.54(t,J＝8.2 Hz,1H),7.49(dd,J＝9.9,2.1Hz,1H),7.32(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.52(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(s,1H),6.43(d,J＝8.0Hz,1H),5.76(s,2H),5.36(s,2H),4.38(s,2H),3.96(q, J＝7.2Hz,2H),3.66(t,J＝5.1Hz,2H),3.05(t,J＝5.1Hz,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例5，(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-5)。
Figure BDA0003655015940000221
实验步骤参照实施例1，共用中间体化合物(0207-1)，用(4-氰基-2-氟苯基) 甲醇(0301-2)代替(4-氯-2-氟苯基)甲醇(0301-1)，其余步骤相同，最终得到 (S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-5)。LCMS(ESI): m/z＝555.2(M+H)+。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),8.29(d,J＝1.5Hz, 1H),7.94–7.88(m,2H),7.83(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.75–7.64(m,4H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),5.46(s,2H),5.07(qd,J＝7.1,2.8Hz,1H),4.83(dd, J＝15.4,7.2Hz,1H),4.70(dd,J＝15.4,2.8Hz,1H),4.54–4.44(m,2H),4.41–4.31(m, 2H),3.76(t,J＝5.2Hz,2H),3.12(qt,J＝11.2,5.0Hz,2H),2.69(ddt,J＝14.2,11.4,7.2 Hz,1H),2.40(ddt,J＝11.2,9.1,6.9Hz,1H).
实施例6，(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-6)。
Figure BDA0003655015940000222
合成路线参照实施例2和实施例5。LCMS(ESI):m/z＝573.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,2H),7.75–7.64(m,3H),7.51(d,J＝11.6Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(s,2H),5.06(dt,J＝9.7,4.9Hz,1H),4.82(dd,J＝15.4,7.1Hz,1H),4.70(dd,J＝15.4,2.9Hz,1H),4.49(td, J＝9.8,4.6Hz,2H),4.42–4.31(m,2H),3.77(t,J＝5.2Hz,2H),3.12(qt,J＝11.2,5.0 Hz,2H),2.68(dt,J＝16.1,7.8Hz,1H),2.40(p,J＝7.4Hz,1H).
实施例7，(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-5-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-7)。
Figure BDA0003655015940000231
实验步骤参照实施例3和实施例5。LCMS(ESI):m/z＝573.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝6.4Hz,1H),7.93–7.88(m,2H),7.75–7.63(m,3H),7.48 (d,J＝11.6Hz,1H),6.56(d,J＝7.9Hz,1H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),5.46(s,2H),5.05 (qd,J＝7.2,2.8Hz,1H),4.82(dd,J＝15.4,7.3Hz,1H),4.68(dd,J＝15.3,2.8Hz,1H), 4.51–4.44(m,2H),4.39–4.31(m,2H),3.76(t,J＝5.3Hz,2H),3.20–3.02(m,2H), 2.73–2.63(m,1H),2.39(ddt,J＝11.1,9.0,7.0Hz,1H).
实施例8，2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)- 基)甲基)-1-((1-乙基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-8)。
Figure BDA0003655015940000232
实验步骤参照实施例4和实施例5。LCMS(ESI):m/z＝593.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝1.6Hz,1H),7.93–7.88(m,2H),7.84(dd,J＝8.5,1.6Hz, 1H),7.74–7.64(m,5H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),6.49–6.44(m,2H),5.76(s,2H),5.46 (s,2H),4.38(s,2H),3.95(q,J＝7.2Hz,2H),3.64(t,J＝5.2Hz,2H),3.05(t,J＝5.2Hz, 2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例9，(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-9)。
Figure BDA0003655015940000233
合成路线参照实施例1，其中起始化合物4-(羟甲基)-3-甲氧基苯甲腈(0301-3)替换化合物(0301-1)。LCMS(ESI):m/z＝567.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ8.28(s,1H),7.83(s,1H),7.67(m,2H),7.54–7.46(m,3H),7.43(dd,J＝7.7,1.5Hz, 1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),5.35(s,2H),5.09(qd,J＝7.0,2.9 Hz,1H),4.83(dd,J＝15.4,7.1Hz,1H),4.70(dd,J＝15.3,2.9Hz,1H),4.48(td,J＝8.7, 6.4Hz,2H),4.39–4.31(m,2H),3.88(s,3H),3.73((t,J＝5.2Hz,2H),3.13(dp,J＝16.9, 6.2,5.5Hz,2H),2.70–2.64(m,1H),2.39–2.32(m,1H).
实施例10，(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-10)。
Figure BDA0003655015940000241
合成路线参照实施例2和实施例9。LCMS(ESI):m/z＝585.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.87(s,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.48(m,3H), 7.42(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),5.37(s, 2H),5.07(qd,J＝7.0,2.9Hz,1H),4.83(dd,J＝15.4,7.1Hz,1H),4.70(dd,J＝15.3,2.9 Hz,1H),4.48(td,J＝8.7,6.4Hz,2H),4.41–4.31(m,2H),3.89(s,3H),3.75(t,J＝5.2 Hz,2H),3.12(dp,J＝16.9,6.2,5.5Hz,2H),2.74–2.65(m,1H),2.43–2.36(m,1H).
实施例11，(S)-2-((4-(6-((4-(二氟甲基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4- 三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-11)。
Figure BDA0003655015940000242
合成路线参照实施例1，其中起始化合物(0301-1)替换为(4-(二氟甲基)-2-氟苯基)甲醇(0301-4)。LCMS(ESI):m/z＝580.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.06(d,J＝1.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.81(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.66(td,J＝7.8,2.0 Hz,2H),7.48(d,J＝10.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(t,J＝55.6Hz,1H),6.54 (d,J＝8.0Hz,1H),6.44(d,J＝7.9Hz,1H),5.44(s,2H),5.07(qd,J＝6.9,3.2Hz,1H), 4.73(dd,J＝15.4,6.9Hz,1H),4.62(dd,J＝15.3,3.2Hz,1H),4.52–4.44(m,2H),4.38– 4.31(m,2H),3.76(t,J＝5.2Hz,2H),3.09(q,J＝4.7Hz,2H),2.69(ddt,J＝14.0,11.1, 6.9Hz,1H),2.42(ddt,J＝11.2,9.0,7.0Hz,1H).
实施例12，(S)-2-((4-(6-((4-(二氟甲基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4- 三嗪-1(4H)-基)甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-12)。
Figure BDA0003655015940000251
合成路线参照实施例2和实施例11。LCMS(ESI):m/z＝598.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝14.3Hz,2H),7.66(td,J＝7.8,3.3Hz,2H),7.49(dd, J＝11.2,7.0Hz,2H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(t,J＝55.6Hz,1H),6.55(d,J＝8.0 Hz,1H),6.44(d,J＝7.9Hz,1H),5.44(s,2H),5.06(tt,J＝7.1,4.3Hz,1H),4.76(dd,J＝ 15.4,7.0Hz,1H),4.64(dd,J＝15.4,3.1Hz,1H),4.52–4.44(m,2H),4.40–4.31(m,2H), 3.77(t,J＝5.1Hz,2H),3.10(hept,J＝5.8,5.0Hz,2H),2.68(dq,J＝11.2,7.7Hz,1H), 2.45–2.35(m,1H).
实施例13，(S)-2-((4-(6-((4-(三氟甲基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4- 三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-13)。
Figure BDA0003655015940000252
合成路线参照实施例1，其中起始化合物(0301-1)替换为(4-(三氟甲基)-2-氟苯基)甲醇(0301-5)。LCMS(ESI):m/z＝598.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J＝1.6Hz,1H),8.21(s,1H),8.10(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.02(dd,J＝8.5,5.8 Hz,2H),7.96(t,J＝8.1Hz,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.74(d, J＝8.1Hz,1H),5.76(s,2H),5.35(ddt,J＝10.1,7.2,2.9Hz,1H),5.11(dd,J＝15.4,7.1 Hz,1H),4.98(dd,J＝15.5,2.9Hz,1H),4.82–4.72(m,2H),4.69–4.59(m,2H),4.05(t, J＝5.1Hz,2H),3.45–3.35(m,2H),2.96(dq,J＝10.8,7.7Hz,1H),2.72–2.64(m,1H).
实施例14，(S)-2-((4-(6-((4-(三氟甲基)-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4- 三嗪-1(4H)-基)甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-14)。
Figure BDA0003655015940000253
合成路线参照实施例2和实施例13。LCMS(ESI):m/z＝616.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.93(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.68(t,J＝8.0 Hz,1H),7.64–7.59(m,1H),7.55(d,J＝11.3Hz,1H),6.57(d,J＝8.1Hz,1H),6.46(d,J ＝8.0Hz,1H),5.48(s,2H),5.07(qd,J＝7.0,2.7Hz,1H),4.85(dd,J＝15.5,7.1Hz,1H), 4.72(d,J＝15.1Hz,1H),4.54–4.44(m,2H),4.42–4.31(m,2H),3.78(t,J＝5.2Hz,2H), 3.20–3.07(m,2H),2.68(dd,J＝10.9,6.9Hz,1H),2.45–2.34(m,1H).
实施例15，(S)-2-((4-(6-((4-氰基苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4- 三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-15)。
Figure BDA0003655015940000261
化合物15(0107-15)的合成参照实施例1。
其中左边中间体7-(羟甲基)苯并呋喃-4-腈(0301-6)参考专利CN113480534A中说明书第21页化合物0201-1的制备，合成路线如下：
Figure BDA0003655015940000262
此中间体(0301-6)用来替换化合物(0301-1)，其余实验参照实施例1，制备得到化合物(S)-2-((4-(6-((4-氰基苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-15)。LCMS(ESI):m/z＝577.21(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝2.3Hz,1H), 8.29(d,J＝1.5Hz,1H),7.87–7.77(m,3H),7.67(dt,J＝8.0,3.8Hz,2H),7.54(d,J＝7.8 Hz,1H),7.22(d,J＝2.2Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝7.9Hz,1H),5.71(s, 2H),5.06(td,J＝7.2,2.8Hz,1H),4.84(dd,J＝15.4,7.2Hz,1H),4.70(dd,J＝15.4,2.8 Hz,1H),4.49(td,J＝9.2,6.7Hz,2H),4.40–4.31(m,2H),3.72(t,J＝5.2Hz,2H),3.10 (ddq,J＝16.8,11.2,5.0Hz,2H),2.74–2.65(m,1H),2.40(m,1H).
实施例16，(S)-2-((4-(6-((4-氰基苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4- 三嗪-1(4H)-基)甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-16)。
Figure BDA0003655015940000271
合成路线参考实施例2和实施例15。LCMS(ESI):m/z＝595.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.86(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz, 1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),7.22(d,J＝2.2Hz,1H),6.55(d,J＝8.0 Hz,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),5.71(s,2H),5.06(tt,J＝7.0,4.2Hz,1H),4.83(dd,J＝ 15.4,7.1Hz,1H),4.70(dd,J＝15.3,2.9Hz,1H),4.52–4.44(m,2H),4.41–4.31(m,2H), 3.73(t,J＝5.3Hz,2H),3.10(qt,J＝11.2,4.9Hz,2H),2.74–2.63(m,1H),2.40(m,1H).
实施例17，(S)-2-((4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-17)。
Figure BDA0003655015940000272
化合物17(0107-17)的合成参照实施例1。
其中中间体(4-氯苯并呋喃-7-基)甲醇(0301-7)参考专利CN113480534A中说明书第32页化合物0201-12的制备，合成路线如下：
Figure BDA0003655015940000273
此中间体(0301-7)用来替换化合物(0301-1)，其余实验参照实施例1，制备得到化合物(S)-2-((4-(6-((4-氯苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-17)。LCMS(ESI):m/z＝586.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝2.3Hz,1H),8.05 (t,J＝0.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.79(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H), 7.42(dd,J＝8.1,6.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),6.53(d,J ＝8.1Hz,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.61(s,2H),5.07(qd,J＝6.9,3.1Hz,1H),4.75 (dd,J＝15.3,7.0Hz,1H),4.62(dd,J＝15.3,3.2Hz,1H),4.53–4.44(m,2H),4.39–4.32 (m,2H),3.75(t,J＝5.1Hz,2H),3.08(q,J＝4.7Hz,2H),2.75–2.63(m,1H),2.41(ddt,J ＝11.4,9.3,7.1Hz,1H).
实施例18，(S)-2-((4-(6-((4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢 -1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸 (0107-18)。
Figure BDA0003655015940000281
合成路线参照实施例1，其中起始化合物(0301-1)替换为(4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇(0301-8)。
此中间体(0301-8)的合成路线如下：
Figure BDA0003655015940000282
1.2-溴-1,1-二乙氧基乙烷，K2CO3，2.PPA，DCE，reflux，3.Ru/CH2，4，LiAlH4，0℃
步骤1，氮气保护条件下，将2g(10.75mmol)4-氯－2-羟基苯甲酸甲酯， 2.52g(12.9mmol)2-溴-1,1-二乙氧基乙烷，2.97(21.5mmol)碳酸钾和0.2g(10@wt)碘化钾加入20ml的N,N-二甲基甲酰胺的混合物在120℃下搅拌过夜。冷却到室温后，反应用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗产品1.46g的4-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯，化合物无需要进一步纯化直接用于下一步。
步骤2，氮气保护条件下，将上述得到的1.46g(4.62mmol)的4-氯-2-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯和3.9g(11.55mmol)多聚磷酸加入40ml的1,2-二氯乙烷中回流过夜。冷却到室温后，反应用水(40毫升)淬灭，并用二氯甲烷萃取3遍，有机层用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC 柱层析得到约728mg的4-氯苯并呋喃-7-羧酸甲酯。
步骤3，将上一步得到的728mg的4-氯苯并呋喃-7-羧酸甲酯，加入甲醇/乙酸乙酯＝1：1的混合溶剂40ml中，加入5％Ru/C约73mg，氢气置换，反应过夜，得到约720mg 的4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯，直接进入下一步。
步骤4，将上一步得到的720mg(3.4mmol)的4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯溶于30ml超干四氢呋喃中，氮气置换，冰浴下，滴加2.13ml(5.1mmol)的2.4M浓度的LiAlH4的四氢呋喃溶液，反应约0.5小时，TLC监测，反应结束后，反应液缓慢倒入饱和氯化钠水溶液中，加入40ml的乙酸乙酯搅拌，而后用硅藻土过滤不溶的乳化的固体，滤液用乙酸乙酯萃取3遍，硫酸镁干燥有机层，过滤，用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC 柱层析得到约560mg的(4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲醇(0301-8)。
后续合成参考实施例1，用中间体(0301-8)代替中间体(0301-1)。得到终产物
(S)-2-((4-(6-((4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-18)。LCMS (ESI):m/z＝588.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.99(s,1H), 7.83(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.63(t,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(d,J＝ 8.3Hz,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(d,J＝7.9Hz,1H),5.21(s,2H),5.07(dt,J＝ 9.8,5.0Hz,1H),4.84(dd,J＝15.4,7.1Hz,1H),4.70(dd,J＝15.4,2.9Hz,1H),4.63(t,J＝8.7Hz,2H),4.54–4.45(m,2H),4.42–4.32(m,2H),3.77(t,J＝5.2Hz,2H),3.19(t,J ＝8.8Hz,2H),3.12(dq,J＝11.8,6.1,5.7Hz,2H),2.69(dq,J＝15.6,7.6Hz,1H),2.44– 2.36(m,1H).
实施例19，(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢 -1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-19)。
Figure BDA0003655015940000291
化合物19(0107-19)参考实施例1，其中左边中间体(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲醇(0301-9)代替化合物(0301-1)，其制备用以下的合成路线：
Figure BDA0003655015940000292
1.四氢吡喃,Fe(NO3)3 9H2O,NaI，2.LDA,-78℃,DMF，3.50％(wt％) NaOH(aq.),DMF，4.溴乙酸乙酯,K2CO3,80℃to 130℃，5.NaOH，6.SeletF,KF,70℃，封管，DCE/H2O＝2:1，7.PPTS,MeOH,reflux.
步骤1，760mg(5mmol)NaI加入150ml二氯甲烷中，随后加入1g(2.5mmol)硝酸高铁九水合物，溶液颜色很快变淡淡的紫红色，接着加入20g(0.125mol)的(4-氯-2-氟苯基) 甲醇和14.72g(0.175mol)四氢吡喃，反应略微有些放热，大约1小时，通过TLC监测，反应结束，倒入硫代硫酸钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取2遍，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，用100-200目硅胶拌样，Flash-LC柱层析得到15.7g的2-((4-氯-2-氟苄基)氧基) 四氢-2H-吡喃。
步骤2，15.7g(64.2mmol)的2-((4-氯-2-氟苄基)氧基)四氢-2H-吡喃溶于80ml超干的四氢呋喃中，置换氮气，冷却至-78℃，滴入35.3ml(70.6mmol)2M浓度的LDA，反应半小时后，滴加5.67ml(73.62mmol)的超干DMF，反应1小时，TLC监测反应结束后，反应液慢慢倒入搅拌着的饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3遍，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干滤液得到约16.7g的6-氯-2-氟-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基) 苯甲醛。
步骤3，16.7g(61.3mmol)6-氯-2-氟-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯甲醛溶于 50ml的DMF中，滴加50％(wt％)的NaOH水溶液，室温下反应约1小时，TLC监测反应结束后，用1M的盐酸水溶液调PH值约为4-5,加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3至4遍，饱和食盐水洗涤3遍以上，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，用100-200目硅胶拌样，Flash-LC柱层析得到约11.8g的6-氯-2-羟基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基) 苯甲醛。
步骤4，上步得到的11.8g(43.3mmol)的6-氯-2-羟基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基) 甲基)苯甲醛溶于70ml的DMF中，加入17.95g(0.13mol)的K2CO3和14.54ml的2-溴乙酸乙酯，在80℃下反应约3小时，TLC监测原料反应完后，升温至130℃继续反应3至5小时，直至80℃反应产生的新点消失，反应结束，冷却后过滤，滤液用乙酸乙酯/饱和氯化钠水溶液体系萃取和洗涤，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，用100-200目硅胶拌样， Flash-LC柱层析得到约7.62g的4-氯-7-(((四氢呋喃-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯并呋喃 -2-羧酸乙酯。
步骤5，将上步的7.62g(22.5mmol)的4-氯-7-(((四氢呋喃-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基) 苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶于70ml的THF/CH3OH/H2O＝3:3:1的混合溶剂，中加入约3gNaOH，室温下反应约4小时，TLC监测反应结束，加入50ml纯水，蒸掉掉有机溶剂，剩下水溶液，用1M盐酸小心调节PH＝7，在这个水溶液中加入大量饱和氯化钠水溶液，而后用EA/CH3OH＝10：1的混合溶剂萃取至少4遍以上，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，蒸干有机溶剂，得到约6.9g 4-氯-7-(((四氢呋喃-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯并呋喃-2- 羧酸。
步骤6，将上步得到的6.9g(22.2mmol)4-氯-7-(((四氢呋喃-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基) 苯并呋喃-2-羧酸悬浮于装有120ml的1,2-二氯乙烷/水＝2：1的混合溶剂的封管中，向封管中吹氮气3分钟，再加入15.73g(44.4mmol)的SelectF和5.16g(88.9mmol)的KF，再吹氮气1分钟，而后在70℃下反应过夜，冷却后，用DCM/NaCl(aq.)体系萃取，无水硫酸镁干燥有机相，过滤，用100-200目硅胶拌样，Flash-LC柱层析得到约1.52g的4-氯-2-氟-7-(((四氢呋喃-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯并呋喃和480mg的(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基) 甲醇(0301-9)。
步骤7，将上步得到的1.52g(3.96mmol)的4-氯-2-氟-7-(((四氢呋喃-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯并呋喃溶于40ml甲醇中，加入152mg对甲苯磺酸吡啶鎓，而后在70℃下反应，约1小时，TLC监测反应结束，冷却后直接用100-200目硅胶拌样，Flash-LC 柱层析得到约752mg的(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲醇(0301-9)，合并步骤6中得到的 480mg的化合物(0301-9)，共得到中间体化合物(4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲醇(0301-9) 1.232g。
之后的反应参考实施例1，
Figure BDA0003655015940000311
步骤8，在封管中，加入化合物(0207-1)1.5g(5.6mmol)，化合物(0301-9) 1.232g(6.16mmol)和5.02g(15.4mmol)Cs2CO3,再加入80ml甲苯，向封管中吹氮气3分钟，加入564mg(0.616mmol)的Pd2(dba)3和575mg(1.232mmol)的Ruphos，再吹氮气1分钟，而后在125℃反应过夜，冷却后，过滤，滤液直接用100-200目硅胶拌样，Flash-LC柱层析得到约847mg的4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4- 三嗪-1(4H)-甲醛(0208-19)和780mg的4-(6-((2-氟苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-甲醛(0208-20)。
再后续反应参考实施例1，最终得到终产物(S)-2-((4-(6-((4-氯-2-氟苯并呋喃-7-基) 甲氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-19)。LCMS(ESI):m/z＝604.2(M+H)+。
实施例20，(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0107-20)。
Figure BDA0003655015940000312
化合物20(0107-20)的合成参考实施例5，LCMS(ESI):m/z＝569.2(M+H)+。
实施例21，(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-5,6-二氢-1,2,4- 三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-21)。
Figure BDA0003655015940000321
化合物21(0107-21)的合成路线参照实施例5制备。
Figure BDA0003655015940000322
其中三嗪中间体(0207-2)由中间体0206-1和原乙酸三乙酯参照实施例1制备，其余步骤参照实施例1。LCMS(ESI):m/z＝569.2(M+H)+。
实施例22，2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-((S)-氧代环丁烷-2-基)甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-22)。
Figure BDA0003655015940000323
化合物22(0107-22)的合成路线参照实施例5制备。
Figure BDA0003655015940000324
其中三嗪中间体参照实施例1中0202-1和2-甲基-3-溴丙烯制得中间体0203-2，后续和实施例1中步骤相似，最后制得2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-6-甲基 -5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-((S)-氧代环丁烷-2-基)甲基)-1H苯并[d]咪唑-6- 羧酸(0107-22)。LCMS(ESI):m/z＝569.2(M+H)+。
实施例23，(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-1-(氧代环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-5-羧酸(0107-23)
Figure BDA0003655015940000331
化合物23(0107-23)的合成路线参照实施例5制备。
其中右边中间体(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯(0105-4)由起始原料4-氟-3-硝基苯甲酸按照CN202110839013.8的中间体化合物0116-3的合成路线制备。其余步骤同实施例5。LCMS(ESI):m/z＝555.2(M+H)+。
实施例24，(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-3-(氧代环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸(0107-24)
Figure BDA0003655015940000332
化合物24(0107-24)的合成路线参照实施例5制备。
其中右边中间体(S)-2-(氯甲基)-3-(氧代环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-5- 羧酸甲酯(0105-5)按照CN202110839013.8的中间体化合物0116-1的合成制备。其余步骤同实施例5。LCMS(ESI):m/z＝556.2(M+H)+。
实施例25，2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-25)。
Figure BDA0003655015940000333
化合物25(0107-25)的合成路线参照实施例5制备。
其中右边中间体2-(氯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0105-6)参照专利WO2018109607A1的intermediate 19的合成，其余步骤同实施例5。 LCMS(ESI):m/z＝543.2(M+H)+。
实施例26，2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-26)。
Figure BDA0003655015940000341
化合物26(0107-26)的合成参考实施例5。
其中右边片段2-(氯甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0105-7) 参照CN202110839013.8中中间体0116-3的合成，其中用3-氨基四氢呋喃替代(S)-氧杂环丁烷-2-基甲胺，合成路线如下，
Figure BDA0003655015940000342
1，K2CO3,DMF,2,MeOH,Pd/C H2,3,2-氯-1,1.1-三甲氧基乙烷,TsOH·H2O THF
其余步骤参考实施例5。LCMS(ESI):m/z＝555.2(M+H)+。
实施例27，2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)- 基)甲基)-1-((1-(氰基甲基)环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-27)。
Figure BDA0003655015940000343
化合物27(0107-27)的合成参考实施例5，其中右边片段2-(氯甲基)-1-(1-(氰甲基) 环丙基)甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0105-8)参考实施例2右边片段(S)-2-(氯甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0105-2)的合成，由中间体2-(1-(氨基甲基)环丙基)乙腈代替(S)-氧杂环丁烷-2-基甲烷胺和中间体(0102-2)反应。LCMS(ESI):m/z＝596.2(M+H)+。
实施例28，(S)-2-((4-(6-((呋喃-2-基甲基)硫代)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-28)。
Figure BDA0003655015940000344
化合物28(0107-28)的合成参考实施例1，其中左边片段由糠硫醇代替(4-氯-2-氟苯基)甲醇，其余步骤相同。LCMS(ESI):m/z＝518.2(M+H)+。
实施例29，(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-5,6-二氢 -1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-29)。
Figure BDA0003655015940000351
化合物29(0107-29)的合成参考合成方案七，具体合成路线见下式，
Figure BDA0003655015940000352
1， tBuOK,THF,rt.2,Pd2(dba)3,Xantphos,Cs2CO3,,1,4-dioxane,120℃3,3-溴丙烯,Cs2CO3, DMF,70℃4,二水锇酸钾，NaIO4,rt 5,stage1:NH2NHBOC,DCE,rt,stage2: NaBCNH3/NaB(CH3COO)3H,rt 6,4M HCl in 1,4-dioxane,rt 7,Methyl orthoformate, AcOH 8,4MHCl(aq.)，DCM/CH3OH＝1:1，9，K2CO3，KI，乙腈，80℃，9，NaOH， THF/CH3OH/H2O＝3:3:1
其中，中间体(0707-1)的合成步骤如下：
步骤1，2g(13.24mmol)3-氟-4-(羟甲基)苯甲腈(0301-2)溶于无水30mlTHF，冰浴下加入1.93g(17.2mmol)叔丁醇钾，而后在室温下滴加入溶于20ml无水THF的 2.79g(13.24mmol)2-溴-3,5,6-三氟吡啶，反应约3-5小时，TLC监测，反应结束，用饱和食盐水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3遍，饱和食盐水洗涤1遍，滤液用硫酸镁干燥过滤，再用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约3.58g(10.46mmol)4-((6-溴-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(0701-1)。LCMS(ESI):m/z＝342.0(M+H)+。
步骤2，3.58g(10.46mmol)4-((6-溴-3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈 (0701-1)，(20.9mmol)氨基甲酸叔丁酯加入封管，溶于70ml的1，4-二氧六环溶液，加入1.44g(1.57mmol)催化剂Pd2(dba)3，1.82g(3.14mmol)的配体Xantphos， 8.5g(26.14mmol)Cs2CO3，用N2排气5分钟，而后在120℃下封管中反应过夜，冷却至室温，过滤不溶的物质，乙酸乙酯洗涤滤饼2遍，滤液用硫酸镁干燥过滤，再用100-200 目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约2.78g(7.32mmol)叔丁基(6-((4-氰基-2-氟苄基) 氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氨基甲酸酯(0702-1)。LCMS(ESI):m/z＝379.11(M+H)+。
步骤3，2.78g(7.32mmol)叔丁基(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基) 氨基甲酸酯溶于30ml的N,N-二甲基甲酰胺中，加入3.04g(21.97mmol)的无水碳酸钾和1.9ml(21.97mmol)3-溴丙烯，油浴70℃下反应约3小时，LCMS反应监测，反应结束后过滤的滤液用乙酸乙酯萃取3遍，氯化钠饱和食盐水洗涤三次，硫酸镁干燥过滤，滤液用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约2.91g叔丁基烯丙基(6-((4-氰基-2- 氟苄基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氨基甲酸酯(0703-1)。
LCMS(ESI):m/z＝419.15(M+H)+。
步骤4，2.91g(6.95mmol)叔丁基烯丙基(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,5-二氟吡啶 -2-基)氨基甲酸酯(0703-1)溶于50ml四氢呋喃/水＝1：1的混合溶剂，加入锇酸钾(VI) 二水合物25.6mg(0.0695mmol)和7.44g(34.75mmol)高碘酸钠，室温反应约1小时，反应析出大量白色固体，TLC监测，反应结束后，倒入约100ml饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌约10分钟后，用乙酸乙酯萃取3遍，硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约1.51g叔丁基(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)(2-氧乙基)氨基甲酸酯(0704-1)。LCMS(ESI):m/z＝421.12(M+H)+。
步骤5，1.51g(3.59mmol)叔丁基(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)(2- 氧乙基)氨基甲酸酯(0704-1)溶于30ml的1,2-二氯乙烷，加入0.95g(7.2mmol)的叔丁氧基甲酰肼，室温反应约1小时，TLC监测，反应结束后，加入2.28g(10.77mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠和677mg(10.77mmol)的氰基硼氢化钠，反应约3h，LCMS监测，反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取2遍，硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约1.392g叔丁基2-(2-((叔丁氧羰基)(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氨基)乙基)肼-1-羧酸酯 (0705-1)。LCMS(ESI):m/z＝537.2(M+H)+。
步骤6，1.392g(2.592mmol)叔丁基2-(2-((6-溴吡啶-2-基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基) 肼-1-羧酸酯(0705-1)溶于24ml的二氯甲烷，加入4M浓度的氯化氢的1,4-二氧六环溶液12ml，反应约5小时，有大量白色固体析出，LCMS监测反应，反应结束后，直接蒸干溶剂，得到4-((3,5-二氟-6-((2-肼基乙基)氨基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈的盐酸盐(0706-1)，无需纯化直接可以进入下一步反应。LCMS(ESI): m/z＝337.12(M+H)+。
步骤7，将上一步的产物4-((3,5-二氟-6-((2-肼基乙基)氨基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈的盐酸盐(0706-1)溶于24ml的冰醋酸中，加入12ml原甲酸三甲酯，用氮气保护，100℃下反应过夜，溶剂用旋转蒸发器蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3遍，硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约784mg(2.09mmol)的4-((3,5-二氟-6-(1-甲酰基-5,6-二氢-1,2,4- 三嗪-4(1H)-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(0208-29)。LCMS(ESI): m/z＝375.1(M+H)+。
后续步骤，参考实施例1的步骤7和步骤9，最终得到化合物29(0107-29) (S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基) 甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-29)。LCMS(ESI):m/z＝591.2(M+H)+。
实施例30，(S)-2-((4-(2-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-4-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-30)。
Figure BDA0003655015940000371
化合物30(0107-30)的合成参考实施例29，由中间体4-((4-溴嘧啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(0701-2)代替实施例29中的中间体(0701-1),而中间体(0701-2)的合成参考专利US20210171499中的化合物Intermediate I-76的合成。LCMS(ESI): m/z＝556.2(M+H)+。
实施例31，(S)-2-((4-(4-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)嘧啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-31)。
Figure BDA0003655015940000372
化合物31(0107-31)的合成参考实施例29，由中间体4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(0701-3)代替实施例29中的中间体(0701-1),而中间体(0701-3)的合成参考专利US20210171499中的化合物Intermediate I-4的合成。LCMS(ESI): m/z＝556.2(M+H)+。
实施例32，(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡嗪-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-32)。
Figure BDA0003655015940000381
化合物32(0107-32)的合成参考实施例1和5，其中用(6-氯吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替实施例1中的起始原料(0201-1)，其余步骤类似，最终得到(S)-2-((4-(6-((4- 氰基-2-氟苄基)氧基)吡嗪-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2- 基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-32)。LCMS(ESI):m/z＝556.2(M+H)+。
实施例33，(S)-2-((4-(6-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-33)。
Figure BDA0003655015940000382
化合物33(0107-33)的合成参考实施例1。其中用(5-氯吡啶-2-基)甲醇(0301-10)代替(4-氯-2-氟苯基)甲醇(0301-1)。LCMS(ESI):m/z＝547.2(M+H)+。
实施例34，(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸(0107-34)。
Figure BDA0003655015940000383
化合物34(0107-34)的合成参考实施例5，其中右边中间体(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(0105-9)代替中间体(0105-1)，其余步骤相同，最终得到(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-噻吩[2,3-d]咪唑-5-羧酸(0107-34)。LCMS(ESI):m/z＝561.2(M+H)+。
实施例35，(S)-2-((4-(6-((4-氯-3-甲基苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢 -1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸 (0107-35)。
Figure BDA0003655015940000391
化合物35(0107-35)的合成参考实施例1。其中用(4-氯-3-甲基苯并呋喃-7-基)甲醇(0301-12)代替(4-氯-2-氟苯基)甲醇(0301-1)，而(4-氯-3-甲基苯并呋喃-7-基)甲醇(0301-12)的合成路线如下：
Figure BDA0003655015940000392
步骤1，氮气保护条件下,2.0g(10.75mmol)4-氯-2-羟基苯甲酸甲脂，1.754g(12.9mmol)溴丙酮和2.23g(16.13mmol)碳酸钾加入N,N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌1小时，TLC监测，反应结束后，加入水，然后有固体析出。混合物过滤残留物用水洗，干燥得到粗产品4-氯-2-(2-氧代丙氧基)苯甲酸甲脂2.1g(8.68mmol)。该产品不需要进一步纯化直接用于下一步。
步骤2，氮气保护条件下，2.1g(8.68mmol)4-氯-2(2-氧代丙氧基)苯甲酸甲酯和4.38g(13mmol)多聚磷酸的二氯乙烷混合物回流过夜。冷却至室温后,反应用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用 100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约818mg(3.65mmol)的4-氯-3-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯。LCMS(ESI):m/z＝224.02(M+H)+。
步骤3，818mg(3.65mmol)的4-氯-3-甲基苯并呋喃-7-羧酸甲酯溶于20ml无水THF中，氮气保护下，冰浴至0℃，滴加2.3ml(5.52mmol)的2.4M浓度LiAlH4的THF溶液，反应半小时，TLC监测，把反应液滴加入冰水中，加入30ml乙酸乙酯后，用硅藻土过滤不溶物，滤饼用20ml乙酸乙酯洗涤，随后乙酸乙酯萃取多遍，滤液无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约690mg(3.52mmol)的(4- 氯-3-甲基苯并呋喃-7-基)甲醇(0301-12)。
后续反应参考实施例1得到化合物35(0107-35)。LCMS(ESI):m/z＝600.2(M+H)+。
实施例36，2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧醇-4-基)-5,6-二氢 -1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸 (0107-36)。
Figure BDA0003655015940000401
化合物36(0107-36)的合成参考合成方案四，方案五中的方法一和方案六，具体的合成路线如下，
Figure BDA0003655015940000402
中间体化合物(S)-2-((4-(2,3-二羟基苯基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0411-1)的合成步骤如下，
步骤1，5g(26.6mmol)的3-溴邻苯二酚溶于120mlDMF中，加入11.03g(79.8mmol)的K2CO3，而后加入9.95g(58.52mmol)苄溴，在60℃下反应，TLC监测，反应完后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取3遍，而后用饱和氯化钠水溶液洗涤3，4遍，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后的滤液用100-200目的硅胶拌样，用flash-LC柱层析得到约 9g(24.47mmol)的((3-溴-1,2-苯基)双(氧基)双(亚甲基)二苯(0402-1)。
步骤2，9g(24.47mmol)的((3-溴-1,2-苯基)双(氧基)双(亚甲基)二苯(0402-1)加入封管，溶于140ml的1，4-二氧六环溶液，加入3.37g(3.67mmol)催化剂Pd2(dba)3， 4.255g(7.341mmol)的配体Xantphos，19.93g(61.18mmol)Cs2CO3，用N2排气5分钟，而后在120℃下封管中反应过夜，冷却至室温，过滤不溶的物质，乙酸乙酯洗涤滤饼2遍，滤液用硫酸镁干燥过滤，再用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约 6.93g(17.1mmol)叔丁基(2,3-双(苄氧基)苯基)氨基甲酸酯(0403-1)。LCMS(ESI): m/z＝405.2(M+H)+。
步骤3，6.93g(17.1mmol)叔丁基(2,3-双(苄氧基)苯基)氨基甲酸酯(0403-1) 溶于50ml的N,N-二甲基甲酰胺中，加入7.09g(51.3mmol)的无水碳酸钾和 4.43ml(51.3mmol)3-溴丙烯，油浴70℃下反应约3小时，LCMS反应监测，反应结束后过滤的滤液用乙酸乙酯萃取3遍，氯化钠饱和食盐水洗涤三次，硫酸镁干燥过滤，滤液用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约6.99g叔丁基烯丙基(2,3-双(苄氧基) 苯基)氨基甲酸酯(0404-1)。LCMS(ESI):m/z＝445.2(M+H)+。
步骤4，6.99g(15.7mmol)叔丁基烯丙基(2,3-双(苄氧基)苯基)氨基甲酸酯(0404-1) 溶于100ml四氢呋喃/水＝1：1的混合溶剂，加入锇酸钾(VI)二水合物57.8mg(0.157mmol) 和16.8g(78.5mmol)高碘酸钠，室温反应约1小时，反应析出大量白色固体，TLC监测，反应结束后，倒入约200ml饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌约10分钟后，用乙酸乙酯萃取3遍，硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约3.58g叔丁基(2,3-双(苄氧基)苯基)(2-氧乙基)氨基甲酸酯(0405-1)。LCMS (ESI):m/z＝447.2(M+H)+。
步骤5，3.58g(8.01mmol)叔丁基(2,3-双(苄氧基)苯基)(2-氧乙基)氨基甲酸酯(0405-1)溶于70ml的1,2-二氯乙烷，加入2.11g(16mmol)的叔丁氧基甲酰肼，室温反应约1小时，TLC监测，反应结束后，加入5.08g(24mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠和1.508g(24mmol)的氰基硼氢化钠，反应约3h，LCMS监测，反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取2遍，硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约3.2g 2-(2-((2,3-双(苄氧基)苯基)(叔丁氧羰基)氨基) 乙基)肼-1-羧酸叔丁酯(0406-1)。LCMS(ESI):m/z＝563.3(M+H)+。
步骤6，3.2g(5.68mmol)2-(2-((2,3-双(苄氧基)苯基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)肼-1-羧酸叔丁酯(0406-1)溶于48ml的二氯甲烷，加入4M浓度的氯化氢的1,4-二氧六环溶液24ml，反应约5小时，有大量白色固体析出，LCMS监测反应，反应结束后，直接蒸干溶剂，得到2,3-双(苄氧基)-N-(2-肼基乙基)苯胺的盐酸盐(0407-1)，无需纯化直接可以进入下一步反应。LCMS(ESI):m/z＝363.2(M+H)+。
步骤7，将上一步的产物2,3-双(苄氧基)-N-(2-肼基乙基)苯胺的盐酸盐(0407-1)溶于48ml的冰醋酸中，加入24ml原甲酸三甲酯，用氮气保护，100℃下反应过夜，溶剂用旋转蒸发器蒸干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3遍，硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约 1.64g(4.09mmol)的4-(2,3-双(苄氧基)苯基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-碳醛(0408-1)。 LCMS(ESI):m/z＝401.2(M+H)+。
步骤8，1.64g(4.09mmol)的4-(2,3-双(苄氧基)苯基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-碳醛 (0408-1)溶于60ml的二氯甲烷/甲醇＝1：1(v/v)的混合溶液，冰浴下，加入4M的盐酸水溶液4ml(约16mmol)，而后室温下反应约过夜，反应过夜后，加入大量饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液用100-200目硅胶粉拌样用Flash-LC柱层析得到约1.38g(3.7mmol)的4-(2,3-双(苄氧基)苯基)-1,4,5,6-四氢-1,2,4- 三嗪(0409-1)。LCMS(ESI):m/z＝373.2(M+H)+。
步骤9，将1.38g(3.7mmol)的4-(2,3-双(苄氧基)苯基)-1,4,5,6-四氢-1,2,4-三嗪 (0409-1)，1.534g(11.1mmol)碳酸钾，112mg(0.74mmol)碘化钾和1.31g(4.44mmol)(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯加入70ml乙腈，在80℃下反应约3小时，LCMS监测，反应完后过滤，滤液用100-200目硅胶粉拌样用 Flash-LC柱层析得到约1.52g的(S)-2-((4-(2,3-双(苄氧基)苯基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪 -1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0410-1)。LCMS(ESI):m/z＝631.3(M+H)+。
步骤10，1.52g的(S)-2-((4-(2,3-双(苄氧基)苯基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0410-1)溶于70ml甲醇，加入150mgPd/C(10％wt％Pd)，在H2环境和室温下反应，TLC监测，反应结束后，过滤催化剂，旋转蒸发器蒸干有机溶剂，得到约1.08g的(S)-2-((4-(2,3-二羟基苯基)-5,6-二氢 -1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯 (0411-1)。LCMS(ESI):m/z＝451.2(M+H)+。
中间体(0411-1)接下来与5-氯-2-炔基吡啶反应。
Figure BDA0003655015940000421
步骤1，1.08g(2.39mmol)的(S)-2-((4-(2,3-二羟基苯基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)- 基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0411-1)与328mg (2.39mmol)的5-氯-2-炔基吡啶加入封管中，加入70ml甲苯，而后N2吹气3分钟，再加入46mg(0.0717mmol)催化剂十二羰基三钌(Ru3(CO)12)，N2继续吹气置换2分钟，在100℃下过夜反应，过夜冷却，过滤不溶的催化剂，用100-200目硅胶拌样，Flash-LC 柱层析得到430mg的2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧醇-4-基)-5,6-二氢 -1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0412-1)。LCMS(ESI):m/z＝588.2(M+H)+。
步骤2，430mg(0.731mmol)的2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧醇-4-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸甲酯(0412-1)溶于35ml四氢呋喃/甲醇/水＝3：3：1的混合溶剂，加入 88mg(2.19mmol)NaOH，室温下反应3～5小时，TLC监测，反应完，加入30水，旋转蒸干有机溶剂，用1M盐酸水溶液小心调PH＝6～7，加入大量NaCl使溶液过饱和，而后用乙酸乙酯/甲醇＝4：1混合溶剂萃取多遍，有机层无水硫酸镁干燥，过滤后，用100-200 目硅胶拌样，Flash-LC柱层析得到2-((4-(2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧醇 -4-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸(0107-36)。LCMS(ESI):m/z＝574.2(M+H)+。
实施例37，2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲苯并[d][1,3]二氧醇-4-基)-5,6-二氢-1,2,4- 三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-37)。
Figure BDA0003655015940000431
化合物37(0107-37)的合成参考实施例36，但中间体(0411-1)采用合成方案五中的方法二和方案六得到终产物，具体如下，
Figure BDA0003655015940000432
步骤1，1g(2.22mmol)中间体(0411-1)和402mg(2.33mmol)4'-氯-2'-氟苯乙酮加入60ml甲苯中，加入43mg(0.222mmol)对甲苯磺酸一水合物，用分水器，在160℃下反应过夜，冷却至室温，用100-200目硅胶拌样用flash-LC柱层析得到约239mg的 2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧醇-4-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基) 甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(0412-2)。
LCMS(ESI):m/z＝605.2(M+H)+。
步骤2，239mg(0.395mmol)的2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧醇-4-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d] 咪唑-6-羧酸甲酯(0412-2)溶于35ml的甲醇/四氢呋喃/水＝3:3:1的混合溶剂，加入48mg (1.2mmol)的NaOH，反应TLC监测，结束后加入30ml水，蒸干有机溶剂，用1M的盐酸水溶液小心调PH＝6-7，用乙酸乙酯/甲醇＝3：1和饱和氯化钠进行萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤的滤液用100-200目硅胶拌样，用flash-LC柱层析得到122mg2 的-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧醇-4-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-37)。LCMS(ESI):m/z＝591.2(M+H)+。
实施例38，(S)-2-((4-(6-((4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢 -1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸 (0107-38)。
Figure BDA0003655015940000433
化合物38(0107-38)的合成参考实施例18，其中右边中间体(S)-2-(氯甲基)-3-(氧代环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸甲酯按照CN202110839013.8的中间体化合物0116-1的合成制备。LCMS(ESI):m/z＝589.2(M+H)+。
实施例39，(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5,6- 二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸 (0107-39)。
Figure BDA0003655015940000441
化合物39(0107-39)的合成参考实施例1，其中左边片段7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-腈(0301-14)的合成如下，
Figure BDA0003655015940000442
7-(羟甲基)苯并呋喃-4-腈合成参考CN202110839013.8.中中间体(0201-1)，而后参考实施例18中中间体(0301-8)的合成制备得到7-(羟甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-腈(0301-14)，其余步骤同实施例1，最终得到(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-39)。LCMS(ESI):m/z＝579.2(M+H)+。
实施例40，(S)-2-((4-(6-((4-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢 -1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸 (0107-40)。
Figure BDA0003655015940000443
化合物40(0107-40)的合成参考实施例2和18，LCMS(ESI):m/z＝606.2(M+H)+。
实施例41，(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2-基)-5,6- 二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-41)。
Figure BDA0003655015940000451
化合物41(0107-41)的合成参考实施例2和39，LCMS(ESI):m/z＝597.2(M+H)+。
实施例42，2-((4-(6-((4-氰基-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)吡啶-2- 基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-4-氟-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H苯并[d] 咪唑-6-羧酸(0107-42)。
Figure BDA0003655015940000452
化合物42(0107-42)的合成参考实施例2和39。LCMS(ESI):m/z＝611.2(M+H)+。
实施例43，(S)-2-((4-(6-((4-氰基-2-甲氧基苄基)氧基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H苯并[d]咪唑-6-羧酸(0107-43)。
Figure BDA0003655015940000453
合成路线参照实施例9。LCMS(ESI):m/z＝567.2(M+H)+。
生物活性评价
一、hGLP-1R/HEK293细胞株cAMP水平测定
将人源GLP-1R基因(hGLP-1R)从人结直肠腺癌细胞系NCl-H716(中国科学院细胞库，#TCHu210)的cDNA中扩增出来并克隆至HA-pcDNA3.1载体(Addgene， #128034)，使HA-tag处于hGLP-1R的N端。转染hGLP-1R/HA-pcDNA3.1质粒至HEK293 细胞中构建hGLP-1R/HEK293稳转细胞株。将hGLP-1R/HEK293细胞消化、离心并用培养液(DMEM+0.2％BSA)重悬，调整细胞密度至2×105个细胞/mL，在细胞悬液中加入IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，终浓度为0.5mM)，以5μL(1×103个细胞)/孔加入384孔板。用DMSO溶解化合物，配制成浓度为10mM的储存液，实验时以100μM 浓度起始，10倍梯度稀释，共稀释7个点，第8个点为DMSO。在98μL培养液中加入2μL 不同浓度的待测化合物，振荡混匀后取5μL加入384孔板中(待测化合物终浓度0-100 nM，DMSO终浓度为1％)，在培养箱中(37℃，5％CO2)避光孵育30min，之后加入10μL cAMP检测试剂(LANCE Ultra cAMP Detecion Kit,PerkinElmer，#TRF0264)混合均匀，室温避光反应1h。反应结束后使用Envision2104多功能微孔板酶标仪读取 HTRF信号。所有样品三复孔测试，用公式Ratio＝Signal 665nM/Signal 620nM计算每个单孔受体供体激发信号比率，以HTRF信号比率及对应的化合物浓度，使用GraphPad Prism 8软件进行分析处理，通过S型剂量-反应曲线拟合计算，得出化合物的EC50值。
表1本发明化合物对hGLP-1R/HEK293细胞株cAMP水平的影响
化合物 测定EC<sub>50</sub>(pM) CLogP 化合物 测定EC<sub>50</sub>(pM) CLogP
PF-06882961 44 1.59
1 62 5.23 2 49 5.40
3 365 5.04 4 84 5.56
5 62 3.95 6 46 4.12
7 427 3.76 8 44 4.28
9 19 4.05 10 6 4.23
11 237 4.71 12 104 4.89
13 197 5.40 14 47 5.57
15 37 4.37 16 12 4.54
17 38 5.65 18 28 5.28
19 38 5.79 20 >1000 3.97
21 >1000 4.36 22 764 4.47
23 176 3.95 24 73 3.21
25 242 4.32 26 577 4.02
27 33 4.84 28 >1000 4.07
29 85 4.09 30 70 3.12
31 64 3.12 32 97 3.12
33 956 3.67 34 >1000 3.72
35 124 6.15 36 336 5.02
37 137 6.58 38 29 4.54
39 25 4.19 40 7 5.46
41 6 4.36 42 14 4.88
43 10 4.67
从上表中可以看出，本发明中的化合物可激活hGLP-1R，部分化合物比对照化合物PF-06882961的活性更高，且5,6-二氢-1,2,4-三嗪结构使化合物ClogP值与对照化合物PF-06882961相比具有明显差异。
二、mGLP-1R-S33W瞬转HEK293细胞cAMP水平测定
构建鼠源GLP-1R质粒mGLP-1R/HA-pcDNA3.1,使HA-tag处于mGLP-1R的N端。突变该质粒中mGLP-1R中第33位丝氨酸(S)突变为色氨酸(W)，将mGLP-1R-S33W/ HA-pcDNA3.1质粒以1μg质粒/2×106个细胞的比例转染至HEK293细胞中，细胞在培养箱中(37℃，5％CO2)培养24小时后进行后续实验。将转染后的细胞消化、离心并用培养液(DMEM+0.2％BSA)重悬，后续cAMP检测实验条件同实验一。所有样品三复孔测试，用公式Ratio＝Signal 665nM/Signal 620nM计算每个单孔受体供体激发信号比率，以HTRF信号比率及对应的化合物浓度，使用GraphPad Prism 8软件进行分析处理，通过S型剂量-反应曲线拟合计算，得出化合物的EC50值。
表2本发明化合物对mGLP-1R-S33W瞬转HEK293细胞cAMP水平的影响
化合物 测定EC<sub>50</sub>(pM) 化合物 测定EC<sub>50</sub>(pM)
PF-06882961 450
1 320 2 370
3 4370 4 300
5 1120 6 370
7 5840 8 380
9 260 10 50
11 2430 12 700
13 2000 14 380
15 360 16 90
17 250 18 260
从上表中可以看出，本发明中的化合物可激活mGLP-1R-S33W，部分化合物比对照化合物PF-06882961的活性更高。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、其氘代物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003655015930000011
式中，环A为5-6元芳基或5-6元杂芳基；
R1选自下组：3-6元杂环基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基、5-8元杂芳基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、3-6元杂环基、C3-C6环烷基或5-8元杂芳基；上述3-6元杂环基、C3-C6环烷基、5-8元杂芳基或C1-C6烷氧基任选被选自下组的一个或多个取代基所取代：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、氰基、氰基取代的C1-C6烷基、羟基、羟基取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氨基、酰基、酰胺基、氨酰基、磺酰基、氨基；
R2和各R3各自独立地为H、卤素或C1-C6烷基；或者2个R3连接形成C3-C8环烷基或4-8元杂环基；
各R4独立地为H、卤素或C1-C6烷基；
R5为H或C1-C6烷基；
Q为
Figure FDA0003655015930000012
其中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为CR11或N；
Y为O或S；
环B为C6-C10芳基、5-8元杂芳基或
Figure FDA0003655015930000021
环C为5-8元杂芳基、C5-C8部分不饱和环烷基或5-8元部分不饱和杂环基；W1和W2各自独立地选自CR12或N；
各R6独立地选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基取代的C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氨基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基、硝基、氰基、氰基取代的C1-C6烷基、羟基、-SR、-N(R)2、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2或-N(R)C(O)R；各R独立选自下组：H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氨基取代的C1-C6烷基；
R7为H、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
各R8独立地为H、卤素、氰基、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
R9为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、氰基或氰基取代的C1-C6烷基；
各R10独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基，或2个R10连接形成C3-C8环烷基、4-8元杂环基或苯基；
各R11独立地为H、卤素、氰基、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
各R12独立地为H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；
a为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2或3；
p为0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A为苯基、噻吩基或吡啶基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q选自：
Figure FDA0003655015930000031
其中，
R6、R7、R8、R9、R10、R11、n、p和t如权利要求1中所定义；
g为0、1、2或3。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
Figure FDA0003655015930000032
选自下组：
Figure FDA0003655015930000041
其中，R6、R9、R10、n和p如权利要求1中所定义。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)所示结构：
Figure FDA0003655015930000042
Figure FDA0003655015930000051
其中：R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、m、n、p和t如权利要求1中所定义；g为0、1、2或3；X选自CH或N。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自下组：4-6元杂环基取代的C1-C4烷基、C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基、5-6元杂芳基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、4-6元杂环基、C3-C6环烷基或5-6元杂芳基；上述4-6元杂环基、C3-C6环烷基、5-6元杂芳基或C1-C4烷氧基任选被选自下组的一个或多个取代基所取代：H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、氰基、氰基取代的C1-C4烷基、羟基、羟基取代的C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C3-C6环烷基、卤代C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氨基、酰基、酰胺基、氨酰基、磺酰基、氨基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：
Figure FDA0003655015930000052
Figure FDA0003655015930000061
Figure FDA0003655015930000071
Figure FDA0003655015930000081
8.一种药物组合物，其特征在于，包含：如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、其氘代物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
9.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体、其氘代物或其药学上可接受的盐或权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备GLP-1受体激动剂；或者用于制备预防和/或治疗与GLP-1R下游信号通路相关疾病或症状的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，与GLP-1R下游信号通路相关疾病或症状选自：糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、帕金森病、痴呆、高血糖症、葡萄糖耐受不良、动脉粥样硬化、高血压、高脂血症、冠心病、脑梗塞或中风；优选II型糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝炎或心血管疾病。
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