CN111196814A - 芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、组合物及其应用 - Google Patents

芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为TRK、c‑MET、AXL、MER和/或VEGFR2等激酶的抑制剂的一类新化合物、组合物及其应用。具体地，本发明提供了一类具有强力抑制TRK、c‑MET、AXL、MER和/或VEGFR2等激酶的活性的化合物(如式(1)所示)或其异构体、溶剂化物、水合物、在药学上可接受的盐、前药，及包含所述化合物的药物组合物。本发明还公开了本发明化合物或药物组合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗自身免疫疾病或癌症。

Description

芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、组合物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、其 异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，及其药物组合物和它们在制备治 疗与酪氨酸激酶TRK、c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2相关疾病的药物中的应用。
背景技术
受体酪氨酸激酶(RTKs)横跨细胞膜，影响生物化学信号的跨细胞膜传输，其由含有配 体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜区、含有酪氨酸蛋白激酶活性的细胞内结构域三部 分组成。配体与受体的结合会刺激受体相关的酪氨酸激酶活性，该活性导致受体和其他细 胞内分子上的酪氨酸残基的磷酸化，进而引发导致各种细胞反应的级联信号。酪氨酸受体 的过度表达激活了下游信号转导通路，最终导致细胞的异常转化和增殖，促进肿瘤的发生、 发展。
肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor，c-MET)是酪氨酸激酶受体的 一种，其异常活化在多种恶性肿瘤包括肺癌的发生和发展中起着重要的作用。肝细胞生长 因子(HGF)为c-MET的特异性配体，c-MET与HGF结合后通过HGF/c-MET信号通路发挥 生物学作用。HGF/c-MET信号通路能诱导细胞增殖、分散、迁移、器官形态形成、血管发生等一系列生物效应。c-MET的异常活化可表现为受体过表达、基因突变、扩增、异位、 重排等。这些变化可导致下游信号通路失调，如丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)、胞外信 号激酶(ERK)、磷脂酰肌醇-3-羟基激酶、视网膜母细胞瘤抑制蛋白(Rb)通路等，介导 肿瘤发生、侵袭和转移、血管新生、上皮间质转化等过程。c-MET在细胞的增殖、代谢以 及肿瘤的产生、转移、血管生成中扮演着重要角色，已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。以c- MET为靶点的靶向治疗已在包括肺癌在内的多种恶性肿瘤的治疗中显现出其重要意义。
MER是RTK激酶的TAM亚家族的3个成员之一，另外两个成员分别为Tyro-3和 Axl。TAM家族的每个成员都含有胞外结构域、跨膜结构域和保守的胞内激酶结构域。在 多种癌症中都有发现TAM受体的过度表达或者异常表达，其中Axl和MER在各类白血 病和多数的实体瘤中都存在着过度表达，对癌症细胞的耐药性和转移均具有一定的作用。
研究发现，MER的表达与疾病进程相关。已经发现MER在转移性黑色素瘤中存在高表达(Jennifer等,“MERTK receptor tyrosine kinase is a therapeutic targetinmelanoma” J.Clin.Invest.,2013,123(5),2257-2267)。根据Wang等的报道，MER的活化可以促使多形性 胶质母细胞瘤侵入和存活(“Mer receptor tyrosine kinase promotesinvasionand survival in glioblastoma multiforme”oncogene,2013,32,872-882)。同时，Graham等的研究还表明MER 在急性淋巴细胞白血病(ALL)中起作用，在至少50％的小儿T-细胞急性淋巴细胞白血病 样本和前B急性淋巴细胞白血病中，存在MER的异位表达(“Ectopicexpression of the proto- oncogene Mer in pediatric T-cell acutelymphoblasticleukemia”,Clin.Cancer Res.,2006,12(9),2662-2669)。因此，MER受体酪氨酸激酶被认为是各种实体瘤或恶性血液 病的治疗靶点，其抑制剂的开发有望用于多种实体瘤的治疗。
在使用抗肿瘤药物的治疗过程中，多个信号通路的相互作用会影响抗肿瘤药物的作用 效果，如HFG/c-MET信号通路与其他通路的相互作用影响了抗肿瘤药物的治疗效果，产 生药物耐药性。因此，多激酶靶点联合用药成为新的抗肿瘤治疗手段，而Crizotinib和Cabozantinib的成功上市说明了多激酶靶点抑制剂的开发具有良好的潜力和应用价值。
类似于Cabozantinib这样作用于多靶标的抑制剂有许多优点，对于此种类型抑制剂的 研究也十分火热。目前上市的药物很少，获得的渠道有限，并且已上市的药物在使用中会 出现耐药性和副作用等问题。因此，相比已经上市的单靶点抑制剂而言，多靶标的小分子 抑制剂会有更好的治疗效果和应用前景。
发明内容
鉴于上述讨论的内容，本发明旨在提供一种芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、 其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，及其药物组合物，并涉及它们在制备治疗与酪氨酸激酶TRK、c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2相关的疾病的药物中 的应用。
本发明的一个方面提供了一种结构式(I)的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA0002257069900000021
其中，
Q为N或者CH；
G为O、S或者NH；
Z为H或者-OR1；
R1为-H，或由1至3个选自C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤 素、三氟甲基、氰基、-CONH2、氧代(＝O)或-NRaRb中的取代基所取代或者非取代的C3- C8的环烷基，或由1至3个选自C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤 素、三氟甲基、氰基、-CONH2、C3-C7的环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1- C10烷基，或-(CH2)n-R8，所述R8为取代或者非取代的4-8元杂脂环基，所述4-8元杂脂环 基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-8元杂脂环基，且所述取代的4-8 元杂脂环基被1至3个选自卤素、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、羟基、 -NRaRb、C1-C3酰基、三氟甲基、氰基、氧代中的取代基所取代，n为0至10的整数，
Ra和Rb各自独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷 基、C1-C3烷硫基取代的C1-C6烷基或者单或双C1-C3烷基取代或非取代氨基取代的C1-C6烷基；
R3、R4各自独立地为-H、-CF3、卤素、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基；
R2为
Figure BDA0002257069900000031
其中，L为芳基、含有1-3个选自N、O、S中的杂原子的5至6元不饱和杂环基或者 杂芳基、
Figure BDA0002257069900000032
R5为-H，C1-C6烷基，C1-C3烷氧基，或由1至3个选自C3-C6环烷基、羟基、C1-C3烷氧基、卤素、羧基、叔丁氧羰基、烯基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吡咯基、哌啶 基、4,4-二甲基哌啶基、4-甲基-4-羟基-哌啶基、4-甲基-4-氨基哌啶基中的取代基取代的C1- C3烷基，
R6为-(CH2)t-R7，其中，t为0-3的整数，R7为未取代或者三氟甲基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基中的一种或多种取代的芳基或杂芳基，未取代或者三氟甲基、卤素、C1- C3烷基、C1-C3烷氧基中的一种或多种取代的C3-C6环烷基。
优选地，R1为-H，或非取代的C3-C8的环烷基，或由1至3个选自C1-C6的烷氧基、 C1-C6的烷硫基、C1-C3酰基、羟基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2、C3-C6的环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C8烷基，
或-(CH2)n-R8，所述R8为取代或者非取代的4-8元杂脂环基，所述4-8元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-8元杂脂环基，且所述取代的4-8元杂 脂环基被1至3个选自-F、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、羟基、-NRaRb、C1-C3酰基、 三氟甲基、氰基、氧代中的取代基所取代，n为0至8的整数，
Ra和Rb各自独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或者C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基。
更优选地，R1为-H，非取代的C3-C6的环烷基，由1至3个选自C1-C3的烷氧基、C1- C3的烷硫基、C1-C3酰基、羟基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2、C3-C5的环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C6烷基，
或-(CH2)n-R8，所述R8为取代或者非取代的4-6元杂脂环基，所述4-6元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-6元杂脂环基，且所述取代的4-6元杂 脂环基被1至3个选自-F、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、羟基、-NRaRb、C1-C3酰基、 三氟甲基、氰基、氧代中的取代基所取代，n为0至6的整数，
Ra和Rb各自独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、或者C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。
更进一步地，R1可以为-H，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或者由1至3个选自 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲酰基、乙酰基、羟基、-F、三 氟甲基、氰基、-CONH2、环丙基、环丁基、环戊基、-NRaRb的取代基所取代或者非取代的 C1-C6烷基，或-(CH2)n-R8，所述R8为取代或者非取代的4-6元杂脂环基，所述4-6元杂脂 环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-6元杂脂环基，且所述取代的4- 6元杂脂环基被1至3个选自-F、甲基、乙基、羟基、氨基、乙酰基、甲酰基、三氟甲基、 氰基、氧代中的取代基所取代，n为0至6的整数，
所述4-6元杂脂环基选自4-6元氧杂环烷基，或4-6元氮杂环烷基，或4-6元硫杂环烷 基，或以下基团：
Figure BDA0002257069900000041
Ra和Rb各自独立地为-H、甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、环丙基、或者环丁基。
最优选地，R1为C1-C4的烷基、氧杂环丁-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢 吡喃-3-基、羟乙基、羟丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、环丙基甲基、
Figure BDA0002257069900000042
Figure BDA0002257069900000043
Figure BDA0002257069900000044
-(CH2)n-NRaRb，Ra和Rb各 自独立地为H、甲基、乙基、羟基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、环丙基、环丁基，n为1-6 的整数。
R3、R4各自独立地为-H、-CF3、卤素、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基；
优选地，R3、R4各自独立地为-H、-CF3、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基；
优选地，上述R2中，L为苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、 噁唑基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、
Figure BDA0002257069900000051
更优选地，R2为
Figure BDA0002257069900000052
其中，R10、R14各自独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，
R9、R11各自独立地为未取代或者三氟甲基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基中的一种或多种取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，或者未取代或者三氟甲基、卤素、C1-C3烷基、C1- C3烷氧基中的一种或多种取代的C3-C6环烷基，
R12为H，C1-C6烷基，由1至3个选自C3-C6环烷基、羟基、C1-C3烷氧基、卤素、羧 基、叔丁氧羰基、烯基、吗啉基中的取代基取代的C1-C3烷基，
R13为未取代或者三氟甲基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基中的一种或多种取代的苯 基、吡啶基或嘧啶基。
最优选地，R10、R14各自独立地为H、甲氧基、乙氧基，
R9、R11各自独立地为C3-C6环烷基，或者选自甲基、乙基、-F、-Cl中的至少一种取代基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，
R12为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基，氟乙基、吗啉代丙基、乙酸基、叔丁氧羰基 甲基、烯丙基，
R13为选自-F、-Cl中的至少一种取代基取代的甲基苯基、吡啶基或嘧啶基。
根据本申请的一些实施方案，式(I)中，Q为CH；
G为O；
Z为-OR1；
R1为由1至3个选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲酰基、乙酰基、羟基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2、环丙基、环丁基、环戊基、-NRaRb的取代 基所取代或者非取代的C1-C6烷基，或-(CH2)n-R8，所述R8为取代或者非取代的4-6元杂 脂环基，所述4-6元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-6元杂 脂环基，且所述取代的4-6元杂脂环基被1至3个选自-F、甲基、乙基、羟基、氨基、乙 酰基、甲酰基、三氟甲基、氰基、氧代中的取代基所取代，n为0至6，
所述4-6元杂脂环基选自4-6元氧杂环烷基，或4-6元氮杂环烷基，或4-6元硫杂环烷 基，或以下基团：
Figure BDA0002257069900000053
Ra和Rb各自独立地为-H、甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、环丙基、或者环丁基；
R3、R4各自独立地为-H、-F、-Cl、甲基、乙基；
R2为
Figure BDA0002257069900000061
R11为未取代或者三氟甲基、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基中的一种或多种取代的苯基，
R12为H，甲基、乙基、丙基、异丙基。
本申请还提供了一种制备所述式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、水合物、 溶剂化物、或前药的方法，其特征在于，包括以下步骤，由式(III)所示化合物与式(II) 所示化合物反应制备得到式(I)化合物，其中Q、G、Z、R1、R2、R3和R4如前文所定义， X为羟基、卤素，
Figure BDA0002257069900000062
优选地，X为羟基或Cl。更优选地，X为Cl。
根据本申请的一些实施方案，所述化合物的药学上可接受的盐为选自所述化合物的盐 酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙 酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富 马酸盐、葡萄糖酸盐、安息香酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、草 酸盐、棕榈酸盐、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己胺基磺酸盐、水杨酸盐、己糖酸盐、 三氟乙酸盐、铝盐、钙盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、锂盐、镁盐、 钾盐、钠盐和锌盐中的一种或多种。
本发明的另一方面涉及所述式(I)的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、其异构 体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药在制备治疗与酪氨酸激酶TRK、c-MET、 AXL、MER和/或VEGFR2相关的疾病的药物中的应用，其中，所述与酪氨酸激酶TRK、 c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2相关的疾病包括眼底疾病、干眼症、银屑病、白癜风、 皮炎、斑秃、类风湿性关节炎、结肠炎、多重硬化、系统性红斑狼疮、克罗恩病、动脉粥 样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、 神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、 前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、 急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴 瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。
本发明的又一方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包括本申请的式(I)所示的 化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，以及一种或多种药学 上可接受的载体或赋形剂。
根据本申请的一些实施方案，该药物组合物还可以包括一种或多种其他治疗剂。
本发明还涉及一种治疗酪氨酸激酶TRK、c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2介导的 疾病或病症的方法，其包括对有需要的患者(人或其他哺乳动物，尤其是人)给药治疗有效 量的式(I)化合物或其盐，所述酪氨酸激酶TRK、c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2介导 的疾病或病症包括前述提及的那些。
具体实施方式
除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有下面给出 的定义。在本申请中，除非另外说明，使用“或”或“和”意味着“和/或”。此外，术语“包括” 以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。本文使用的章节标题 仅仅是为了组织的目的，而不应解释为对所述的主题的限制。
“烷基”是指脂肪族烃基。烷基是饱和或不饱和的。烷基部分，不管是饱和的还是不饱 和的，可以是支链的或直链的。“烷基”可以具有1-10个碳原子，优选具有1-6个碳原子。在一个方面，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。 典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基、新戊基、己基、烯丙基、乙烯基、乙炔、丁-2-烯基、丁-3-烯基等。
术语“环烷基”是指单环或多环脂肪族非芳香族基团，其中构成环的每个原子(即骨架原 子)是碳原子。环烷基可以是饱和或部分不饱和的。环烷基可以与芳环稠合，并且连接点处 于不是芳环碳原子的碳上。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。在一些实施方案中，环 烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。环烷基可以是取代或未取代的。取决于结构，环烷基可以是单价基团或双价基团(即亚环烷基， 例如但不限于环丙-1,1-二基、环丁-1,1-二基、环戊-1,1-二基、环己-1,1-二基、环己-1,4-二基、 环庚-1,1-二基等)。在一个方面，环烷基是C3-C6环烷基。
“烷氧基烷基”是指(烷基)O(烷基)-基团，“烷硫基烷基”是指(烷基)S(烷基)-基团，其中烷 基如本文所定义。优选地，所述烷氧基烷基为C1-C3烷氧基烷基，更优选为C1-C3烷氧基 C1-C3烷基，更优选为C1-C3烷氧基乙基或者C1-C3烷氧基丙基。优选地，所述烷硫基烷基 为C1-C3烷硫基烷基，更优选为C1-C3烷硫基C1-C3烷基，更优选为C1-C3烷硫基乙基或者C1-C3烷硫基丙基。
术语“5-6元杂环基”中“杂环基”是指环中含有一个或多个杂原子的芳香杂环(也称作杂 芳基)和杂环烷基环(也称作杂脂环基团)，其中环中的各个杂原子选自O、S和N，其中各 个杂环基团在其环体系中含有5-6个原子。而且该5-6元杂环基可以为未取代或被1-2个 选自羟基、C1-C3烷基、C1-C3酰基的取代基所取代的含有1-2个选自N、O、S的杂原子的 杂环基。
本申请中术语“异构体”为具有相同分子式的不同化合物，可以包括立体异构、互变异 构等各种异构形式。“立体异构体”是仅原子在空间的排列方式不同的异构体。本文描述的 某些化合物含有一个或多个不对称中心，且因此可以产生对映体、非对映体和其他依据绝 对立体化学可以被定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。本发明的化学实体、药物组合物和方 法旨在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间的混合物。旋 光(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆分。化合 物的光学活性可以通过任何合适的方法进行分析，包括但不限于手性色谱法和旋光测定法， 且可确定一种立体异构体超越其他异构体的优势程度。
“互变异构体”是可通过互变异构化互相转换的结构上不同的异构体。“互变异构化”是 异构化的一种形式，且包括质子移变或质子转移互变异构化，可认为它是酸碱化学的子集。 “质子移变互变异构化”或“质子转移互变异构化”涉及伴有键级变换的质子迁移，往往是单 键与相邻的双键的互换。当可能发生互变异构化时(例如，在溶液中)，可达到互变异构体的 化学平衡。互变异构化的一个实例为酮-烯醇互变异构化。
本申请中，结构式(I)的化合物、异构体、结晶或前药及其可药用盐可以存在溶剂化 形式和非溶剂化形式。例如溶剂化形式可以是水溶形式。本发明包括所有这些溶剂化的和 未溶剂化的形式。
作为活性成分的本发明的化合物，以及制备该化合物的方法，都是本发明的内容。而 且，一些化合物的晶型形式可以作为多晶体存在，这种形式也可以被包括在目前的发明里。 另外，一些化合物可以和水(即水合物)或普通的有机溶剂一起形成溶剂化物，这种溶剂化 物也被包括在此项发明的范畴内。
本发明的化合物可以以游离的形式用于治疗，或者在适当情况下以药学上可接受的盐 或其它衍生物的形式用于治疗。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合 物的有机盐及无机盐，此盐适用于人类和低等动物，无过度毒性、刺激性、过敏反应等， 具有合理的利益/风险比。胺，羧酸，膦酸盐，和其它类型的化合物的药学上可接受的盐在 所属领域中是众所周知的。该盐可以由本发明的化合物与合适的游离碱或酸反应而成。包 括但不限于，与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、 马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸形成的盐，或通过使用本领域熟知的方法，例 如离子交换法，来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸 盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺 酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖 酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖 酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸 盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、过3-苯基 丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十 一烷酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的 盐包括适当的无毒的铵、季铵，和使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、 硝酸根，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的胺基阳离子。
另外，本文所用术语“前药”是指一个化合物在体内可以转化为本发明所述的化合物。 此转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体化合物的影响。
本发明的药物组合物包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐、激酶抑制剂(小分 子，多肽，抗体等)、免疫抑制剂、抗癌药、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增生化合物的另外的活性剂；以及任何药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
本发明的化合物可以作为单独使用，也可以与一种或多种其它本发明的化合物或与 一种或多种其它药剂联合使用。当联合给药时，治疗剂可以配制成同时给药或顺序地在不同的时间给药，或者所述治疗剂可以作为单一组合物给药。所谓“组合疗法”，指的是使用本发明的化合物与另一种药剂一起使用，给药方式为每种药剂同时共同给药或每种药剂顺序给药，无论哪种情况，目的都是要达到药物的最佳效果。共同给药包括同时递送 剂型，以及每种化合物分别的单独剂型。因此，本发明的化合物的给药可以与已知的本 领域的其他疗法同时使用，例如，在癌症治疗中使用放射治疗或细胞生长抑制剂、细胞 毒性剂、其它抗癌剂等附加疗法来改善癌症状。本发明并不限于给药的顺序；本发明的化 合物可以先前施用，同时施用，或在其他抗癌剂或细胞毒性剂之后施用。
为了制备这一发明的药学成分，作为其活性成分的分子式(I)的一种或多种化合物或盐 类可紧密的与药学载体混合在一起，这是根据传统的制药配料技术而进行的，其中的载体 可根据按不同的给药方式(例如，口服或肠外给药)设计好的制备形式而采用多种多样的形 式。适当的药学上可接受的载体在技术上是众所周知的。对一些这类药学可接受的载体的 描述可以在《药学赋形剂手册》里找到，该书由美国药学会和英国药学社联合出版。
本发明药物组合物可以有以下形式，比如说，适合口服给药，例如药片，胶囊，药丸， 药粉，持续释放的形式，溶液或悬浮液；用于胃肠外注射如透明液，悬浮液，乳状液；或者用于局部用药如膏，霜；亦或作为栓剂用于直肠给药。药学成分也可以单位剂量的形式适合用于精确剂量的一次性给药。该药学成分将包括一种传统的药学载体或赋形剂以及根据目前的发明制成的作为活性成分的化合物，另外，也可以包括其他的医学或药学制剂，载体，辅助剂，等等。
治疗性化合物也可给于哺乳动物而非人类。给一个哺乳动物所用的药物剂量将取决于 该动物的种类以及它的疾病状况或其所处的失调状态。治疗性化合物可以以胶囊，大丸药， 药片药水的形式喂给动物。也可以通过注射或灌输的方式让治疗性化合物进入动物体内。 我们根据符合兽医实践标准的传统的方式制备好这些药物形式。作为一种可选择的方式， 药学合成药可以同动物饲料混合在一起喂给动物，因此，浓缩的饲料添加剂或预拌和料可 以备以混合普通的动物饲料。
本发明的又一目的是在于提供一种用于治疗有需要的受试者中癌症的方法，其包括给 受试者施用含本发明的化合物的组合物的治疗有效量的一种方法。本发明的化合物也包括 治疗耐一种或多种其它治疗方法的癌症。本发明的化合物可以作为单一疗法或联合疗法， 可以与多个本发明的化合物联合用药或与本发明以外的其他药物联合用药。
本发明还包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物的使用，制备治疗与酪氨酸 激酶TRKA、c-MET、AXL、MER、VEGFR2相关的癌症及自身免疫疾病的药物中的应用。 所述的癌症(包括非实体瘤、实体瘤、原发性或转移性癌症，如本文别处所指出和包括癌症 具有抗性或难治的一种或多种其它治疗)以及其它疾病(包括但不限于眼底疾病、银屑病、 动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化等)的药剂。所述癌症包括但不限于：非小 细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈 癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃 肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽 癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管 癌中的任一种。所述自身免疫疾病，包括但不限于：银屑病、白癜风、皮炎、斑秃、类风 湿性关节炎、结肠炎、多重硬化、系统性红斑狼疮、克罗恩病。
本发明还提供了制备相应化合物的方法，可以使用多种合成方法制备本文所述的化合 物，包括下述实施例中所涉及的方法，本发明的化合物或者其药学上可接受的盐，异构体 或水合物可以使用下述方法与有机化学合成领域已知的合成方法，或通过本领域技术人员 理解对这些方法的变化方法合成，优选方法包括但不限于下述方法。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发 明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用 于限定本发明。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或 条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获 得的常规产品。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有 的组合。本申请中部分化合物的命名通过chemdraw产生后翻译为中文。
中间体的合成
10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉的制备
Figure BDA0002257069900000111
步骤1)：将3-甲氧基苯二酚(25.3g,180mmol)，碳酸钾(104.5g,756mmol)，和1,2-二溴乙 烷(74.4g,396mmol)的DMF(100mL)的溶液在60℃的氮气体系中加热反应6小时。加水 淬灭后用乙酸乙酯萃取；有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得深灰色油状物：5-甲氧基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环(25.4g,153mmol,收率85％)；
步骤2)：在氮气氛的冰水浴条件下，向含有AlCl3(12.0g,90mmol)的硝基甲烷(200mL)中 缓慢滴加乙酰氯(5.57mL，78mmol)。然后缓慢滴加步骤1)所得产品(10.0g,60mmol)的 硝基甲烷(100mL)溶液。室温搅拌反应5小时，加入1N的氯化氢溶液淬灭。有机相分别用 饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。在异丙醇(25mL)中回流加热，冷却静置， 过滤得灰色固体产物：5-乙酰基-2,3-二氢-8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环(10.1g，49mmol，81％)；
步骤3)：在冰水浴条件下向5-乙酰基-2,3-二氢-8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环(10.1g,49mmol) 的醋酸(60mL)溶液中滴加浓硝酸(62％，20mL)，室温搅拌3小时，加水打浆，过滤干燥得 黄色固体产物：1-(8-甲氧基-6-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-5-基)乙基-1-酮10.5g，85％ 收率；
步骤4)：向步骤3)所得产品(10.1g,40mmol)的甲醇(100mL)溶液加入湿钯碳(10％,0.5g)， 氢气置换后搅拌反应10小时，过滤，浓缩得紫色油状物：1-(6-胺基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并 [b][1,4]二氧六环-5-基)乙基-1-酮(8.8g,收率95％),MS:224[M+H]+；
步骤5)：向步骤4)所得产品(4.5g,20mmol)的二氧六环(80mL)溶液中加入叔丁醇钠(4.4g, 46mmol)，室温搅拌半小时，加入甲酸甲酯(10.8mL,132mmol)的二氧六环(10mL)溶液，室 温搅拌15小时，加入冰水中并使用2N稀盐酸调节PH为7后打浆，过滤干燥得灰色固体 产物：5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-醇3.8克，收率82％，MS:234[M+H]+；
步骤6)：在冰水浴条件下向步骤5)所得产品(2.4g,10mmol)的三氯氧磷(30mL)溶液中加入 三乙胺(3mL)，回流加热反应5小时，冷却并浓缩，加水溶解并用碳酸氢钾调节pH值至9， 打浆，过滤干燥得土黄色固体产物2.2g：10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉， 88％收率，MS:252[M+H]+。
A类中间体 中间体A-1.1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯的制备
Figure BDA0002257069900000121
步骤1)：在冰水浴条件下，分别将2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(0.72g,6.5mmol)，4-氟苯胺 (1g,6.5mmol)加入到DMF(6mL)中，并在室温下搅拌反应5小时，继续加入EDC(1-(3-二甲 氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(1.62g,8.5mmol)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)(0.2g,1.6mmol) 并在室温下搅拌反应15小时；浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，有机相干燥浓缩并 由柱层析纯化得0.88克黄色固体1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯，收率55％， MS:248[M+H]+；
步骤2)：将步骤1所得黄色固体(0.88g,3.6mmol)加入甲醇(5mL)，四氢呋喃(5mL)，水(1mL) 的混合溶液中，随后加入水合氢氧化锂(0.15g,3.6mmol)，室温搅拌反应10小时，使用乙酸 乙酯萃取后，使用稀盐酸调节水相pH至4，有白色固体析出，过滤干燥的0.7克白色固体 产物1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸，MS:234[M+H]+；
步骤3)：将步骤2所得产品(230mg，1mmol)溶于二氯亚砜(2mL)中，回流加热1小时，冷 却，浓缩得微黄色固体1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯250mg，收率100％。 中间体A-2.1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯的制备
Figure BDA0002257069900000122
步骤1)：氰乙酸乙酯(7.05mL,66mmol)和原乙酸三乙酯(25mL,132mmol)在无水乙酸(2mL, 33mmol)的溶液在耐压瓶中125℃加热反应12小时，冷却，浓缩得到的油状物2-氰基-3-乙 氧基-2-巴豆酸乙酯直接用于下一步；
步骤2)：上一步所得油状物2-氰基-3-乙氧基-2-巴豆酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醛 (14.1mL,55mmol)的溶液在70℃反应2小时，冷却，浓缩得到的油状物2-氰基-5-(二甲胺 基)-3-乙氧基戊基-2,4-二烯酸乙酯直接用于下一步；
步骤3)：上一步所得油状物溶于无水乙酸(60mL)中回流加热反应20小时，冷却，浓缩， 饱和碳酸氢钠调节pH值至9，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，由硅胶柱层析得到白色固体产物：4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯3.7g，26％收率，MS:212[M+H]+；
步骤4)：4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(3g,14.2mmol)，4-氟苯硼酸(4g, 42.6mmol)，醋酸铜(5.7g，28.4mmol)和吡啶(4.4g,57mmol)在二氯甲烷(30mL)中暴露在空气 中室温搅拌5小时，过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤三遍，有机相浓缩并有柱层析纯化得白色 固体产物：4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯3.2g，收率80％，MS: 306[M+H]+；
步骤5)：在乙醇(10mL)和水(5mL)的混合溶液中加入4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二 氢吡啶-3-甲酸乙酯(3g,10mmol)和LiOH.H2O(1.26g,30mmol)，室温搅拌反应12小时，浓 缩除去乙醇，用乙酸乙酯萃取，水相用稀盐酸调节pH至2，再由乙酸乙酯萃取，干燥，浓 缩得白色固体产物：4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸2.2g，收率82％；
步骤6)：4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(280mg,1mmol)的二氯亚砜溶 液回流1小时，浓缩得微黄色固体：4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 290mg，收率95％。
中间体A-3.1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯的制备
Figure BDA0002257069900000131
步骤1)：4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(370mg,1.2mmol)加入甲醇 钠(28％)的甲醇溶液中室温搅拌2小时，浓缩除去甲醇，用乙酸乙酯萃取，水相用稀盐酸调 节pH至2，再由乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得白色固体产物：1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧 代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸0.25g，MS:264[M+H]+；
步骤2)：1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(130mg，0.5mmol)在二氯亚砜 (1mL)中回流加热1小时，冷却，浓缩得微黄色固体：1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二 氢吡啶-3-甲酰氯150mg,收率95％。
中间体A-4——A-9，可以通过上述同样的方法，采用具有不同取代基的苯硼酸进行反应得 到，结构式如下表1所示：
Figure BDA0002257069900000132
Figure BDA0002257069900000141
表1.中间体A-4——A-9的结构和名称
B类中间体
中间体B-1.1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0002257069900000142
合成方法见Journal of Medicinal Chemistry,53(2),855-866；2010
中间体B-2
Figure BDA0002257069900000143
步骤1)：在冰水浴条件下向含有(10g，90.0mmol，1.0eq.)2-甲基-4-氟苯胺的二氯甲烷/醋 酸(1:1，180mL)的混合溶液中缓慢滴加预先冷却的亚硝酸钠(9.02g，108mmol，1.2eq.)的 浓硫酸(40mL)溶液。冰水浴下搅拌反应1小时后，加入4-氯乙酰乙酸乙酯(14.6mL，17.8g， 108mmol，1.2eq.)的醋酸(60mL)和水(120mL)的溶液。继续在0℃下搅拌反应半小时后缓慢 加入碳酸钠(100g，1.219mol，13.5eq.)的水溶液(210mL)。在0℃下搅拌半小时后室温继续 搅拌1小时后，加入二氯甲烷(200mL)萃取得有机相，水相继续用二氯甲烷(100mL)萃取3 次，有机相合并后用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得黄色油状物4- 氯-2-(2-甲基-4-氟苯基)偶氮-3-氧代丁酸乙酯；
步骤2)：上述油状物的无水乙醇(180mL)溶液中加入乙酸钾(12.4g，126mmol，1.4eq.)然后 回流反应1h。反应物用乙酸乙酯打浆然后水洗。水相用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液 洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产物用乙酸乙酯重结晶得到褐色固体18.21g1-(4-氟-2-甲 基苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯.MS:265[M+H]+，287[M+Na]+；
步骤3)：将1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(265mg,1mmol)，碳酸钾(210mg, 1.5mmol)和碘甲烷(0.1mL)分别加入到DMF(5mL)中，在60℃条件下加热反应2小时，加 水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩得到棕色固体280mg；将 此固体加入到含有氢氧化锂(50mg,2mmol)的水(0.5mL)，四氢呋喃(2.5mL)，甲醇(2.5mL)混 合溶液中，室温搅拌反应两小时，用乙酸乙酯萃取，取水相调节pH值至3，有白色固体析 出，过滤干燥得160mg白色固体1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸，MS: 251[M+H]+；
步骤4)：将1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸(125mg,0.5mmol)溶于二氯亚砜 (2mL)中回流加热两小时，冷却，浓缩得到黄色固体产物1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-1H- 吡唑-3-甲酰氯130mg。
中间体B-3.同中间体B-2的合成，由溴乙烷代替步骤3)碘甲烷进行反应。
Figure BDA0002257069900000151
中间体C
Figure BDA0002257069900000152
中间体C-1的合成
Figure BDA0002257069900000153
步骤1)：2-(氨基亚甲基)丙二酸二乙酯(16.7g，89.2mmol)和4-氟苯基异氰酸酯(10.6mL， 93.7mmol)的1,2-二氯乙烷溶液中(25mL，320mmol)加入N,N-二异丙基乙胺DIEA(17.1 mL，98.1mmol)并在100℃反应6h。冷却析出的固体用乙醚洗涤得到黄色固体产物2-[3- (4-氟苯基)脲甲基烯基]丙二酸二乙酯24.5g，85％，MS:347[M+Na]+；
步骤2)：2-[3-(4-氟苯基)脲甲基烯基]丙二酸二乙酯(24g，70mmol)均匀分散在乙醇(100mL) 中，然后小心滴加21％NaOEt的乙醇(41.7mL，112mmol)溶液。室温搅拌4小时，浓缩， 并用稀盐酸调节pH值至2后过滤得固体，用乙醚洗涤得白色固体3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代 -1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯，MS:279[M+H]+；
步骤3)：3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(3.50g，11.6mmol)，碳酸钾(3.22g，23.3mmol)和碘甲烷(2.16mL，35.0mmol)的(DMF)(10mL)溶液加热至65℃反 应12h，冷却至室温，使用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 浓缩得黄色油状物。所得油状物溶解在甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)和氢氧化锂的水溶 液(1M，10.6mL)中，室温搅拌6h，使用乙酸乙酯萃取后，使用稀盐酸调节水相pH至4， 有白色固体析出，过滤干燥得白色固体产物3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-甲酸，MS:265[M+H]+；
步骤4)：将3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(260mg,1mmol)的二氯 亚砜(2mL)溶液回流加热反应两小时，冷却，浓缩得白色固体产物3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4- 二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯270mg,收率95％。
中间体C-2——C-13采用上述C-1相同的方法制备，区别在于：不同取代的R22通过在步 骤1中使用不同的R22取代的苯基异氰酸酯进行反应得到；不同取代的R21，通过在步骤3 中使用不同的R21的卤代物进行反应得到；C-2——C-13中间体结构如下表2所示：
Figure BDA0002257069900000161
表2.中间体C-2——C-13的结构和名称
中间体D.
Figure BDA0002257069900000171
中间体D-1.3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure BDA0002257069900000172
步骤1)：10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉(2.5g，10mmol)，2-氟-4-硝基苯 酚(1.6g，10mmol)和碳酸钾(2.1g，15mmol)的DMF溶液(20mL)加热至80℃反应3小时，冷 却，加水打浆，过滤干燥得类白色固体产物10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4] 二氧六环[2,3-f]喹啉3.5g，收率94％；
步骤2)：10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉(370mg,1mmol) 的甲醇溶液(30mL)中加入雷尼镍，在氢气气氛条件下室温搅拌反应5小时，过滤，洗涤， 浓缩得紫色固体产物3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺 330mg，收率96％，MS:343[M+H]+。
中间体D-2.2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure BDA0002257069900000173
步骤1)：10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉(2.5g,10mmol)，5-氯-2-氟-4-硝 基苯酚(1.9g,10mmol)和碳酸钾(2.1g,15mmol)的DMF溶液(20mL)加热至80℃反应3小时， 冷却，加水打浆，过滤干燥得类白色固体产物10-(5-氯-2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二 氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉3.8g，收率94％；
步骤2)：在冰水浴条件下，向10-(5-氯-2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六 环[2,3-f]喹啉(410mg,1mmol)的乙醇(30mL)和氯化铵(550mg,10mmol)的溶液中加入锌粉 (650mg，10mmol)，室温搅拌反应10小时，加水洗涤，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗 涤，浓缩，干燥，得紫色固体产物2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉 -10-基)氧基)苯胺310mg，收率82％，MS:377[M+H]+。
中间体D-3.3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺
Figure BDA0002257069900000181
步骤1)：10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉(2.5g,10mmol)，2-氟-4-硝基苯 酚(1.6g,10mmol)和碳酸钾(2.1g,15mmol)的DMF溶液(20mL)加热至80℃反应3小时，冷 却，加水打浆，过滤干燥得类白色固体产物10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4] 二氧六环[2,3-f]喹啉3.5g，收率94％；
步骤2)：10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉(350mg， 1mmol)加入到溴化氢的乙酸溶液(33％,5mL)，加热至90℃反应15小时，冷却，加入乙酸 乙酯(15mL)打浆，过滤干燥得浅绿色固体10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环 [2,3-f]喹啉-5-醇3.8g，收率87％，MS:359[M+H]+；
步骤3)：10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-5-醇(440mg,1mmol)的 DMF(5mL)溶液中分别加入氯丙基吗啉(250mg,1.5mmol)和碳酸钾(280mg,2mmol)，加热至 80℃，反应10小时，冷却，加水，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，柱 层析纯化得浅黄色固体产物10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六 环[2,3-f]喹啉390mg，收率80％，MS:486[M+H]+；
步骤4)：10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉 (390mg)的甲醇(30mL)溶液加入雷尼镍，在氢气氛条件下室温搅拌反应3小时，过滤，洗 涤，滤液浓缩得紫色固体产物3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉 -10-基)氧基)苯胺290mg，收率79％，MS:456[M+H]+。
中间体D-4——D-48的合成，采用与上述D-3中间体的合成相同的方法，不同之处在于， 使用对应的硝基化合物(步骤1)和R1卤代物或者R1的对甲基苯磺酸酯(步骤3)进行反应，各中间体的结构式如下表3所示：
Figure BDA0002257069900000182
Figure BDA0002257069900000191
Figure BDA0002257069900000201
Figure BDA0002257069900000211
Figure BDA0002257069900000221
表3.中间体D-4——D-48的结构与名称
中间体E
中间体E1,E2的起始原料10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉和10-氯-5- (3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉参见专利申请WO2016112847 中间体E-1.3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺
Figure BDA0002257069900000222
步骤1)：10-氯-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉(2.5g,10mmol)，2-氟-4-硝基 苯酚(1.6g,10mmol)和碳酸钾(2.1g,15mmol)的DMF溶液(20mL)加热至80℃反应3小时， 冷却，加水打浆，过滤干燥得类白色固体产物10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢- [1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉3.5g,收率94％；
步骤2)：10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉(370mg， 1mmol)的乙醇(30mL)和乙酸乙酯(10mL)溶液中加入雷尼镍，在氢气条件下室温搅拌反应5 小时，过滤，滤液浓缩得浅紫色固体产物3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹 唑啉-10-基)氧基)苯胺330mg，收率96％，MS:344[M+H]+。
中间体E-2.3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯 胺
Figure BDA0002257069900000223
步骤1)：10-氯-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉(3.7g,10mmol)，2-氟 -4-硝基苯酚(1.6g,10mmol)和碳酸钾(2.1g,15mmol)的DMF溶液(20mL)加热至80℃反应3 小时，冷却，加水打浆，过滤干燥得类白色固体产物10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-(3-吗啉丙氧 基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉3.9g，收率80％，MS:487[M+H]+。
步骤2)：10-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉 (490m，1mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入雷尼镍，在氢气条件下室温搅拌反应5小时，过 滤，滤液浓缩得浅紫色固体产物3-氟-4-((5-(3--吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹 唑啉-10-基)氧基)苯胺4.2g，收率92％，MS:457[M+H]+。
实施例
实施例1：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-1- (4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(52mg，0.15mmol) 的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(40mg, 0.16mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过 滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg,收率30％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.60(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.13(dd,J＝6.6,2.2Hz, 1H),7.95(dd,J＝12.6,2.4Hz,1H),7.62(dd,J＝8.9,4.8Hz,2H),7.49–7.32(m,4H),7.08(s, 1H),6.73(t,J＝7.0Hz,1H),4.46-4.40(m,4H),3.98(s,3H).MS:559[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000231
实施例2：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-1- (4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol) 的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 (30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物19mg，收率32％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.44(s,1H),7.94–7.78(m,2H),7.51–7.26(m,6H),7.08(s, 1H),6.54(d,J＝7.9Hz,1H),4.50–4.37(m,4H),3.98(s,3H),3.94(s,3H).MS:589[M+H]+。
实施例3：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-1- (4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol) 的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 (30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物15mg，收率25％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.44(s,1H),7.84(dd,J＝9.0,5.7Hz,2H),7.51–7.31(m,6H), 7.08(s,1H),6.51(d,J＝7.9Hz,1H),4.47-4.40(m,4H),4.26(q,J＝6.9Hz,2H),3.98(s,3H), 1.31(t,J＝7.0Hz,3H).MS:603[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000241
实施例4：N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基) 苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(46mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 (25mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg，收率33％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.63–8.56(m,1H),8.45(s,1H),8.13(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H), 7.99-7.91(m,1H),7.62(dd,J＝8.7,4.8Hz,2H),7.47-7.34(m,4H),7.07(s,1H),6.73(t,J＝6.9 Hz,1H),4.49-4.38(m,4H),4.23(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.46(t,J＝7.2Hz, 2H),2.39(s,4H),1.97(t,J＝6.9Hz,2H).MS:672[M+H]+。
实施例5：N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基) 苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(46mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物26mg，收率37％；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.43(s,1H),7.92–7.79(m,2H),7.48–7.31(m, 6H),7.07(s,1H),6.54(d,J＝7.9Hz,1H),4.49–4.40(m,4H),4.24(t,J＝6.4Hz,2H),3.94(s, 3H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.45(d,J＝7.1Hz,2H),2.39(t,J＝4.6Hz,4H),1.97(t,J＝6.9Hz, 2H).MS:702[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000242
实施例6：N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基) 苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(46mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg，收率31％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.43(s,1H),7.88–7.79(m,2H),7.51–7.30(m, 6H),7.07(s,1H),6.51(d,J＝7.9Hz,1H),4.53–4.36(m,4H),4.29–4.20(m,4H),3.59(t,J＝ 4.4Hz,4H),2.50–2.38(m,2H),2.39(s,4H),1.97(t,J＝6.9Hz,2H),1.34-1.31(m,3H). MS:716[M+H]+。
实施例7：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉- 10-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol) 的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氯(25mg,0.1mmol) 的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄 色固体，由制备液相纯化得白色固体产物19mg，收率35％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ10.42(s,1H),8.46(s,1H),8.19(d,J＝2.5Hz,1H),8.00–7.91(m,1H),7.73(d,J＝8.8Hz, 1H),7.55(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),7.36(t,J＝8.9Hz,2H),7.24(t,J＝8.3Hz,1H),7.11–7.00 (m,2H),4.47(d,J＝4.6Hz,2H),4.40(s,2H),3.98(s,3H),2.22(s,3H).MS:546[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000251
实施例8：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉- 10-基)氧基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol) 的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酰氯(30mg, 0.11mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过 滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物23mg,收率40％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.46(s,1H),8.05(s,1H),7.91(dd,J＝13.0,2.4Hz,1H),7.65(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.53(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),7.35(t,J＝8.8Hz,2H),7.28–7.20(m,1H),7.08(s, 1H),4.47(s,2H),4.40(s,2H),3.98(s,3H),3.84(s,3H),2.27(s,3H).MS:576[M+H]+。
实施例9：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉- 10-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol) 的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酰氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤 得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物18mg，收率31％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.46(s,1H),8.03(s,1H),7.92(dd,J＝13.1,2.3Hz,1H),7.64(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),7.35(t,J＝9.3Hz,2H),7.29–7.19(m,1H),7.08(s, 1H),4.47(s,2H),4.40(s,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.98(s,3H),2.27(s,3H),1.38(t,J＝7.0 Hz,3H).MS:590[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000261
实施例10：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3- f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(46mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤 得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物19mg，收率29％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.45(s,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(dd,J＝12.9,2.4Hz,1H), 7.77–7.69(m,1H),7.55(dd,J＝8.8,5.4Hz,1H),7.41–7.31(m,2H),7.24(td,J＝8.6,3.0Hz, 1H),7.09–7.01(m,2H),4.44(dt,J＝22.8,3.3Hz,4H),4.24(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6 Hz,4H),2.43(dt,J＝26.3,5.8Hz,6H),2.22(s,3H),1.97(t,J＝6.8Hz,2H).MS:659[M+H]+。
实施例11：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3- f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酰胺 向3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(46mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酰 氯(30mg,0.11mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水 淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物23mg，收率33％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.45(s,1H),8.04(s,1H),7.91(d,J＝12.8Hz,1H),7.65 (d,J＝9.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),7.34(t,J＝8.9Hz,2H),7.23(t,J＝8.7Hz, 1H),7.07(s,1H),4.44(d,J＝23.1Hz,4H),4.24(t,J＝6.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.59(t,J＝4.4 Hz,4H),2.50–2.38(m,2H),2.39(s,4H),2.27(s,3H),2.01–1.93(m,2H).MS:689[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000271
实施例12：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3- f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(46mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酰 氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水 淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg，收率30％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.45(s,1H),8.03(s,1H),7.92(d,J＝12.7Hz,1H),7.64 (d,J＝8.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),7.34(t,J＝9.2Hz,2H),7.28–7.18(m,1H), 7.07(s,1H),4.50–4.39(m,4H),4.24(t,J＝6.4Hz,2H),4.07(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(t,J＝4.6 Hz,4H),2.46(t,J＝7.0Hz,2H),2.39(s,4H),2.27(s,3H),2.01–1.93(m,2H),1.38(t,J＝7.0 Hz,3H).MS:703[M+H]+。
实施例13：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4- 氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰 氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水 淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg，收率36％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.86(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(d,J＝12.8Hz, 1H),7.49–7.33(m,5H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),4.34(s, 4H),3.93(s,3H),3.54(s,3H).MS:589[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000272
实施例14：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- (4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加 水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物19mg，收率31％；1H NMR (600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.67(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J＝13.0, 2.5Hz,1H),7.49–7.40(m,3H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H), 6.47(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),4.81–4.75(m,1H),4.34(s,4H),3.92(s,3H),1.43(d,J＝6.8Hz, 6H).MS:617[M+H]+。
实施例15：N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg，收率36％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.86(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(dd, J＝13.1,2.3Hz,1H),7.50–7.31(m,5H),7.23(t,J＝9.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.46(d,J＝5.3 Hz,1H),4.34(s,4H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),3.54(s,3H),2.46(d,J＝ 7.0Hz,2H),2.39(s,4H),1.96(q,J＝7.2Hz,2H).MS:702[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000281
实施例16：N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢 嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5 小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg，29％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.67(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J＝ 12.9,2.5Hz,1H),7.49–7.40(m,3H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),7.06(s, 1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.78(p,J＝6.8Hz,1H),4.34(p,J＝4.6,3.6Hz,4H),4.17(t,J＝ 6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.38(s,4H),1.96(q,J＝6.8Hz, 2H),1.42(d,J＝6.9Hz,6H).MS:730[M+H]+。
实施例17：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4- 氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤 得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物18mg,收率32％；1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.59(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(dd,J＝ 6.5,2.1Hz,1H),8.01(dd,J＝13.0,2.4Hz,1H),7.60(dd,J＝8.9,4.8Hz,2H),7.43(q,J＝8.3 Hz,3H),7.24(t,J＝8.9Hz,1H),7.08(s,1H),6.73(t,J＝6.9Hz,1H),6.48(d,J＝5.2Hz,1H), 4.34(s,4H),3.93(s,3H).MS:558[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000291
实施例18：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4- 氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 (28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物20mg,收率34％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),7.95–7.85(m,2H),7.46(td,J＝7.6, 6.3,3.5Hz,3H),7.37(t,J＝8.6Hz,2H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.54(d,J＝7.9 Hz,1H),6.44(d,J＝5.2Hz,1H),4.38–4.33(m,4H),3.96–3.90(m,6H).MS:588[M+H]+。
实施例19：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4- 氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 (30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物19mg,收率32％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(dd,J＝19.7,10.1Hz,2H),7.46 (dd,J＝8.8,5.6Hz,3H),7.37(t,J＝8.5Hz,2H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.51(d,J ＝7.9Hz,1H),6.44(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(s,4H),4.26(q,J＝6.9Hz,2H),3.93(s,3H),1.31 (t,J＝7.0Hz,3H).MS:602[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000301
实施例20：N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 (25mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg,收率33％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.59(dd,J＝7.4,2.2Hz,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(dd, J＝6.6,2.2Hz,1H),8.05–7.96(m,1H),7.61(dd,J＝8.5,5.1Hz,2H),7.43(q,J＝8.6,8.2Hz, 3H),7.24(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(s,1H),6.73(t,J＝7.0Hz,1H),6.48(d,J＝5.2Hz,1H),4.34 (s,4H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),2.47(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,4H), 1.96(t,J＝6.9Hz,2H).MS:671[M+H]+。
实施例21：N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg,36％收率；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.95–7.86(m,2H),7.51–7.32 (m,5H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.54(d,J＝7.8Hz,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H), 4.36(s,4H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.60(t,J＝4.6Hz,4H),2.49(br,2H),2.42(s, 4H),1.98(q,J＝7.2Hz,2H).MS:701[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000302
实施例22：N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物18mg,25％收率；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.87(dd,J＝18.6,10.2Hz,2H), 7.46(dd,J＝8.9,5.9Hz,3H),7.37(t,J＝8.6Hz,2H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.48 (dd,J＝30.9,6.6Hz,2H),4.36(s,4H),4.26(d,J＝7.0Hz,2H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.60(s, 4H),2.46(br,2H),2.40(s,4H),1.97(s,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H).MS:715[M+H]+。
实施例23：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉- 10-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氯(24mg,0.1mmol)的 二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色 固体，由制备液相纯化得白色固体产物14mg,收率26％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.45(s,1H),8.43(d,J＝5.3Hz,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝12.8Hz,1H),7.75 (dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),7.41–7.18(m,3H),7.08(s,1H),7.03(d, J＝2.5Hz,1H),6.45(d,J＝5.2Hz,1H),4.35(s,4H),3.93(s,3H),2.22(s,3H).MS:545[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000311
实施例24：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉- 10-基)氧基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酰氯(28mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤 得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物18mg,收率31％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.43(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),8.07–7.94(m,2H),7.68(dd,J＝8.9, 2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),7.37–7.20(m,3H),7.08(s,1H),6.45(d,J＝5.2Hz, 1H),4.35(s,4H),3.93(s,3H),3.84(d,J＝1.8Hz,3H),2.27(s,3H).MS:575[M+H]+。
实施例25：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉- 10-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酰氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤 得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物15mg,收率25％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.06–7.95(m,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H), 7.52(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),7.37–7.18(m,3H),7.08(s,1H),6.45(d,J＝5.3Hz,1H),4.36(s, 4H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.93(s,3H),2.26(s,3H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H).MS:589[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000321
实施例26：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3- f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰氯(24mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤 得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物19mg,收率29％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(dd,J＝13.4, 2.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),7.39–7.20(m,3H),7.10– 7.00(m,2H),6.45(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(s,4H),4.18(t,J＝6.5Hz,2H),3.59(t,J＝4.5Hz, 4H),2.43(dt,J＝27.6,5.7Hz,6H),2.22(s,3H),2.01–1.92(m,2H).MS:658[M+H]+。
实施例27：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3- f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酰 氯(27mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水 淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物24mg,收率35％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.07–7.94(m,2H),7.67(d,J＝ 8.9Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),7.37–7.18(m,3H),7.07(s,1H),6.44(d,J＝5.2Hz, 1H),4.36(s,4H),4.18(t,J＝6.3Hz,2H),3.84(s,3H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),2.49–2.38(m, 2H),2.39(s,4H),2.27(s,3H),1.97(t,J＝6.8Hz,2H).MS:688[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000331
实施例28：1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3- f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酰 氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水 淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物24mg,34％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.42(d,J＝5.1Hz,1H),8.05–7.95(m,2H),7.65(d,J＝8.9 Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),7.37–7.21(m,3H),7.07(s,1H),6.44(d,J＝5.2Hz,1H), 4.36(s,4H),4.18(t,J＝6.5Hz,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.59(t,J＝4.5Hz,4H),2.49–2.38 (m,2H),2.39(s,4H),2.26(s,3H),1.97(t,J＝7.0Hz,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H).MS:702[M+H]+。
实施例29：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯基)-3- (4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol) 的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加 水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg,收率37％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.87(s,1H),8.45(s,1H),7.89(dd,J＝12.5,2.4Hz,1H), 7.47–7.35(m,6H),7.08(s,1H),4.49–4.35(m,4H),3.97(s,3H),3.54(s,3H).MS:590[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000332
实施例30：N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基) 苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹唑啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物19mg，收率27％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.87(s,1H),8.44(s,1H),7.89(dd,J＝12.9,2.4 Hz,1H),7.44–7.31(m,6H),7.07(s,1H),4.49–4.38(m,4H),4.23(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t, J＝4.6Hz,4H),3.54(s,3H),2.46(t,J＝7.0Hz,2H),2.39(s,4H),2.02–1.92(m,2H). MS:703[M+H]+。
实施例31：N-(3-氟-4-((5-(3-哌啶丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-哌啶丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(45mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 (25mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg，收率33％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),8.58(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(dd, J＝6.6,2.2Hz,1H),8.01(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),7.65–7.57(m,2H),7.50–7.38(m,3H), 7.24(t,J＝9.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.73(t,J＝7.0Hz,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.34(s, 4H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,4H),1.94(t,J＝6.9Hz,2H),1.50 (p,J＝5.5Hz,4H),1.39(q,J＝5.9Hz,2H).MS:669[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000341
实施例32：N-(3-氟-4-((5-(3-哌啶丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-哌啶丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(45mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物20mg,收率28.6％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.40(d,J＝5.3Hz,1H),7.95–7.86(m,2H), 7.51–7.32(m,5H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.54(d,J＝7.8Hz,1H),6.43(d,J＝ 5.2Hz,1H),4.37(t,J＝3.4Hz,4H),4.20(t,J＝6.3Hz,2H),3.93(s,3H),2.95–2.62(s,6H), 2.12(br,2H),1.66(br,4H),1.48(br,2H).MS:699[M+H]+。
实施例33：N-(3-氟-4-((5-(3-哌啶丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-哌啶丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(45mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物19mg,收率27％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.98-7.80(m,2H),7.50- 7.33(m,5H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.52(d,J＝7.9Hz,1H),6.43(dd,J＝5.3,1.0 Hz,1H),4.36(s,4H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),2.48-2.33(m,6H),1.96 (q,J＝6.8Hz,2H),1.51(q,J＝5.6Hz,4H),1.39(s,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS:713[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000351
实施例34：N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 (25mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物16mg，27％收率；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.58(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(dd, J＝6.6,2.2Hz,1H),8.02(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),7.66–7.56(m,2H),7.50–7.37(m,3H), 7.26(t,J＝9.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.73(t,J＝7.0Hz,1H),6.48(dd,J＝5.3,0.9Hz,1H),4.35 (s,4H),4.29–4.21(m,2H),3.78–3.70(m,2H),3.35(s,3H).MS:602[M+H]+。
实施例35：N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物15mg，收率24％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),7.96–7.86(m,2H), 7.51–7.41(m,3H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.28(t,J＝9.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.54(d,J＝7.9 Hz,1H),6.45(d,J＝5.3Hz,1H),4.37(s,4H),4.29–4.22(m,2H),3.93(s,3H),3.78–3.71(m, 2H),3.35(s,3H).MS:632[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000361
实施例36：N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg，34％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.40(d,J＝5.1Hz,1H),7.96–7.75(m,2H),7.49–7.42 (m,3H),7.37(t,J＝8.6Hz,2H),7.27(s,1H),7.08(s,1H),6.52(d,J＝7.8Hz,1H),6.44(d,J＝ 5.2Hz,1H),4.37(s,4H),4.26(q,J＝5.2,4.4Hz,4H),3.74(t,J＝4.4Hz,2H),3.35(s,3H),1.31 (t,J＝7.0Hz,3H).MS:646[M+H]+。
实施例37：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4- 氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰 氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水 淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物20mg,收率33％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.88(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(dd,J＝12.9, 2.4Hz,1H),7.51–7.31(m,5H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.47(d,J＝5.1Hz,1H), 4.34(s,4H),4.05–3.97(m,2H),3.92(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).MS:603[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000362
实施例38：N-(3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(46mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg,收率31％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.88(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.00–7.92 (m,1H),7.50–7.31(m,5H),7.24(t,J＝8.9Hz,1H),7.07(s,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.34 (s,4H),4.17(s,2H),4.02(d,J＝7.3Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H), 2.39(s,4H),2.00–1.92(m,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS:716[M+H]+。
实施例39：N-(3-氟-4-((5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-哌啶丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(45mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg,收率36％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.88(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(dd,J ＝13.0,2.5Hz,1H),7.47(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),7.44–7.31(m,4H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H), 7.06(s,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.34(s,4H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),3.54(s,3H),2.48- 2.36(m,6H),1.97(d,J＝14.2Hz,2H),1.52(s,4H),1.40(s,2H).MS:700[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000371
实施例40：N-(3-氟-4-((5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-哌啶丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(45mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢 嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5 小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物24mg,收率33％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.60(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(dd, J＝13.0,2.5Hz,1H),7.42–7.33(m,3H),7.29(td,J＝9.4,8.8,2.6Hz,2H),7.17(t,J＝9.0Hz, 1H),6.99(s,1H),6.40(d,J＝5.2Hz,1H),4.71(q,J＝6.7Hz,1H),4.27(dq,J＝8.3,4.5,4.0Hz, 4H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),2.37(br,6H),1.94–1.84(m,2H),1.51–1.41(m,4H),1.35(d,J＝ 6.8Hz,6H),1.33(s,2H).MS:728[M+H]+。
实施例41：N-(3-氟-4-((5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-哌啶丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(45mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物26mg,收率36％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.88(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(dd, J＝13.0,2.4Hz,1H),7.48–7.32(m,5H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.48–6.42(m, 1H),4.34(s,4H),4.15(t,J＝6.5Hz,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),2.45–2.32(m,6H),1.95(q, J＝6.8Hz,2H),1.51(s,4H),1.39(q,J＝5.9Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS:714[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000381
实施例42：N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg,收率33％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.87(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(d,J ＝12.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.41–7.35(m,4H),7.25(t,J＝9.1Hz,1H),7.08(s, 1H),6.46(d,J＝5.1Hz,1H),4.35(s,4H),4.25(s,3H),3.74(d,J＝5.2Hz,2H),3.54(s,2H), 3.34(s,3H).MS:633[M+H]+。
实施例43：N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢 嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5 小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg，收率38％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.67(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J ＝12.9,2.5Hz,1H),7.49–7.40(m,3H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),7.08(s, 1H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.90–4.58(m,1H),4.34(q,J＝4.7Hz,4H),4.27–4.22(m,2H), 3.76–3.71(m,2H),3.30(s,3H),1.42(d,J＝6.7Hz,6H).MS:661[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000391
实施例44：N-(3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg,收率39％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.87(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(d,J ＝12.7Hz,1H),7.48-7.36(m,5H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.47(d,J＝5.1Hz,1H), 4.35(s,4H),4.25(s,2H),4.02(d,J＝7.3Hz,2H),3.74(d,J＝4.8Hz,2H),3.34(s,3H),1.30(t, J＝7.1Hz,3H).MS:647[M+H]+。
实施例45：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4- 氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶- 5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物20mg,收率32％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.73(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(d,J ＝11.9Hz,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.45–7.31(m,3H),7.25(d,J＝9.1Hz,1H),7.07(s, 1H),6.52(s,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),5.03(t,J＝5.7Hz,1H),4.33(s,4H),4.04(s,2H),3.92 (s,3H),3.66(br,2H).MS:619[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000401
实施例46：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4- 氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-甲酰氯(33mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物28mg,收率44％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.73(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(dd, J＝13.0,2.5Hz,1H),7.50–7.40(m,3H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),7.08 (s,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.33(s,4H),4.17(t,J＝5.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.61(t,J＝ 5.0Hz,2H),3.32(s,3H).MS:633[M+H]+。
实施例47：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4- 氟苯基)-1-异丁基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丁基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酰氯(33mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加 水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物17mg，27％收率；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.80(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(dd,J＝13.0, 2.5Hz,1H),7.50–7.32(m,5H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.50–6.43(m,1H),4.33 (s,4H),3.92(s,3H),3.82(d,J＝7.3Hz,2H),2.05(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),0.93(d,J＝6.7Hz, 6H).MS:631[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000402
实施例48：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4- 氟苯基)-1-(环丙基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-(环丙基甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶 -5-甲酰氯(32mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物19mg,收率30％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.91(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd, J＝12.9,2.4Hz,1H),7.50–7.40(m,3H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),7.08 (s,1H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.34(s,4H),3.92(s,3H),3.86(d,J＝7.2Hz,2H),1.28-1.24(m, 1H),0.62–0.53(m,2H),0.44(d,J＝5.0Hz,2H).MS:629[M+H]+。
实施例49：N-(3-氟-4-((5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉- 10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 胺(47mg，0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二 氢吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应 5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg,收率34％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(dd,J＝13.1,2.4 Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.43(m,3H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝9.0 Hz,1H),7.06(s,1H),6.52(d,J＝7.9Hz,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(s,4H),4.26(q,J＝ 7.0Hz,2H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),2.76–2.56(m,10H),2.39(s,3H),1.98(t,J＝6.8Hz,2H), 1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS:728[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000411
实施例50：N-(4-((5-(3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10- 基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯胺(50mg，0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2- 二氢吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反 应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物28mg，收率 37％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.88–7.75(m, 2H),7.44–7.34(m,3H),7.30(t,J＝8.8Hz,2H),7.20(t,J＝9.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.45(d,J ＝7.9Hz,1H),6.36(dd,J＝5.2,1.0Hz,1H),4.29(s,4H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),4.11(t,J＝ 6.3Hz,2H),3.37(q,J＝5.5Hz,4H),2.45-2.40(m,2H),2.35-2.26(m,4H),1.92(s,5H),1.23(t, J＝7.0Hz,3H).MS:756[M+H]+。
实施例51：N-(4-((5-(3-(1,1-硫代吗啉二氧化物)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉 -10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-(1,1-硫代吗啉二氧化物)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯胺(50mg，0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧 代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物19mg， 收率25％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.93–7.83 (m,2H),7.49–7.42(m,3H),7.37(t,J＝8.7Hz,2H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.51 (d,J＝7.9Hz,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(s,4H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.19(t,J＝6.4 Hz,2H),3.11(t,J＝5.2Hz,4H),2.92(dd,J＝6.9,3.6Hz,4H),2.65(t,J＝7.0Hz,2H),1.97(q, J＝6.7Hz,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS:763[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000421
实施例52：N-(4-((5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧 基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺 (44mg，0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢 吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5 小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物20mg,收率29％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.93–7.83(m,2H), 7.45(qd,J＝6.8,5.9,2.3Hz,3H),7.37(t,J＝8.7Hz,2H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),7.06(s,1H), 6.51(d,J＝7.9Hz,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(s,4H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.18(t,J ＝6.4Hz,2H),2.68(t,J＝7.3Hz,2H),2.60(d,J＝6.2Hz,4H),2.01(t,J＝6.9Hz,2H),1.76– 1.70(m,4H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS:699[M+H]+。
实施例53：N-(4-((5-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯 基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(2-羟基乙氧基))-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg,收率33％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.40(d,J＝5.3Hz,1H),7.92–7.82(m,2H),7.47- 7.44(m,3H),7.37(t,J＝8.6Hz,2H),7.27(t,J＝9.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.52(d,J＝7.9Hz, 1H),6.44(d,J＝5.3Hz,1H),4.94(t,J＝5.5Hz,1H),4.36(q,J＝4.7Hz,4H),4.26(q,J＝7.0 Hz,2H),4.15(t,J＝4.9Hz,2H),3.80(q,J＝4.9Hz,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS:632[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000431
实施例54：N-(4-((5-(3-羟基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯 基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-羟基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg,收率34％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.93–7.83(m,2H),7.49 –7.42(m,3H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.51(d,J＝7.9Hz, 1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.60(br,1H),4.36(s,4H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.19(t,J＝6.4 Hz,2H),3.60(t,J＝6.2Hz,2H),1.98–1.92(m,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS:646[M+H]+。
实施例55：N-(4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟 苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(40mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物28mg,收率42％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.60(d,J＝6.1Hz,1H),7.96(dd,J＝13.1,2.4Hz, 1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,4.9Hz,2H),7.39 (dt,J＝19.9,8.9Hz,3H),7.19(s,1H),6.71(d,J＝6.1Hz,1H),6.53(d,J＝7.9Hz,1H),4.50– 4.38(m,4H),4.33–4.18(m,4H),3.52(t,J＝6.2Hz,2H),3.27(s,3H),2.07(t,J＝6.3Hz,2H), 1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS:660[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000441
实施例56：N-(4-((5-(氰基甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯 基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(氰基甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg, 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物11mg,收率18％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.55(d,J＝6.9Hz,1H),8.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.92-7.85 (m,3H),7.48-7.44(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.28(dd,J＝14.3,6.8Hz,2H),6.51(d,J＝6.6 Hz,2H),5.37(br,2H),4.39(br,4H),4.26(br,2H),1.35–1.22(m,3H).MS:627[M+H]+。
实施例57：N-(4-((5-(氰基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯 基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(氰基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(40mg, 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物15mg，收率23％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.40(d,J＝5.4Hz,1H),7.88(dd,J＝28.9,10.2 Hz,2H),7.47–7.43(m,4H),7.39–7.33(m,2H),7.27(t,J＝8.8Hz,1H),7.09(s,1H),6.52-6.44 (m,1H),4.37(s,4H),4.30–4.17(m,4H),2.69(t,J＝7.3Hz,2H),2.13(dt,J＝13.3,6.5Hz,2H), 1.31(s,3H).MS:655[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000442
实施例58：N-(4-((5-(异丁基氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯 基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(异丁基氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg, 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物20mg，收率31％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.97-7.70(m,2H),7.45 (qd,J＝6.2,5.5,3.6Hz,3H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.51 (d,J＝7.9Hz,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(s,4H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),3.91(d,J＝ 6.6Hz,2H),2.11(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),1.03(d,J＝6.7Hz,6H).MS: 644[M+H]+。
实施例59：N-(4-((5-(环丙基甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯 基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(环丙基甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg, 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物16mg，收率25％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.99-7.76(m,2H),7.48- 7.42(m,3H),7.37(dd,J＝9.9,7.7Hz,2H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.56-6.48(m, 1H),6.42(dd,J＝5.2,1.0Hz,1H),4.36(s,4H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),3.97(d,J＝7.0Hz,2H), 1.30(t,J＝7.0Hz,3H),1.24(s,1H),0.62(dd,J＝8.0,1.8Hz,2H),0.39(dd,J＝4.7,1.6Hz,2H). MS:642[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000451
实施例60：N-(4-((5-((6-二甲氨基)己基氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧 基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(6-二甲氨基己基氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺 (46mg,0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢 吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5 小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物11mg，收率15％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.93–7.83(m,2H), 7.47-7.43(m,3H),7.36(t,J＝8.5Hz,2H),7.26(t,J＝8.9Hz,1H),7.05(s,1H),6.51(d,J＝7.8 Hz,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(s,4H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.12(t,J＝6.5Hz,2H), 2.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.22(s,6H),1.80(t,J＝7.4Hz,2H),1.47(p,J＝7.6Hz,4H),1.39–1.34 (m,2H),1.30(t,J＝6.9Hz,3H).MS:715[M+H]+。
实施例61：N-(4-((5-((3-二甲氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)- 3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-二甲氨基丙基氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺 (42mg,0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢 吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5 小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物15mg，收率22％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.96–7.80(m,2H), 7.50–7.41(m,3H),7.41–7.31(m,2H),7.26(t,J＝9.1Hz,1H),7.05(s,1H),6.51(d,J＝7.9 Hz,1H),6.43(dd,J＝5.3,1.0Hz,1H),4.36(s,4H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.16(t,J＝6.5Hz, 2H),2.41(t,J＝7.1Hz,2H),2.18(s,6H),1.94(q,J＝6.8Hz,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS: 673[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000461
实施例62：N-(4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙 氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(36mg,0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 (30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg，收率41％；1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.93–7.83(m,2H),7.49–7.42(m, 3H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.27(t,J＝9.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.52(d,J＝8.0Hz,1H),6.43 (d,J＝5.2Hz,1H),4.36(t,J＝3.5Hz,4H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H), 1.41(t,J＝7.0Hz,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS:616[M+H]+。
实施例63：N-(4-((5-异丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4- 乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-异丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg,0.1mmol) 的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物27mg，收率43％；1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(dd,J＝13.1,2.5Hz,1H),7.85 (d,J＝7.8Hz,1H),7.46(qd,J＝6.6,5.8,2.4Hz,3H),7.41–7.33(m,2H),7.26(t,J＝9.0Hz, 1H),7.06(s,1H),6.52(d,J＝7.9Hz,1H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.86–4.75(m,1H),4.38– 4.31(m,4H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),1.36(d,J＝6.0Hz,6H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS: 630[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000471
实施例64：N-(4-((5-(氧杂环丁基-3-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)- 3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(氧杂环丁基-3-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺 (39mg,0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢 吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5 小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物16mg，收率25％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.93–7.84(m,2H), 7.49–7.43(m,3H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.27(t,J＝9.0Hz,1H),6.70(s,1H),6.52(d,J＝7.9 Hz,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),5.46(t,J＝5.4Hz,1H),5.05–4.99(m,2H),4.63(dd,J＝7.5, 4.8Hz,2H),4.39(s,4H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS:644[M+H]+。
实施例65：N-(4-((5-(四氢呋喃-3-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3- 氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(四氢呋喃-3-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(40mg, 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物18mg,收率27％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.83(dd,J＝13.1,2.4 Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(ddd,J＝8.9,6.7,3.6Hz,3H),7.30(t,J＝8.7Hz,2H), 7.20(t,J＝9.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.37(d,J＝5.2Hz,1H),5.14(t,J ＝5.4Hz,1H),4.30(t,J＝4.1Hz,4H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),3.90(dd,J＝10.3,4.6Hz,1H), 3.85–3.78(m,2H),3.72(td,J＝8.3,4.7Hz,1H),2.28-2.24(m,1H),2.00(h,J＝5.3Hz,1H), 1.23(t,J＝7.0Hz,3H).MS:658[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000481
实施例66：N-(4-((5-(四氢吡喃-4-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3- 氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(四氢吡喃-4-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(41mg, 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg，收率33％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.83(dd,J＝13.1,2.4 Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.35(m,3H),7.30(t,J＝8.7Hz,2H),7.20(t,J＝9.0Hz, 1H),7.10(s,1H),6.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.38–6.33(m,1H),4.78–4.70(m,1H),4.30(s,4H), 4.19(q,J＝7.0Hz,2H),3.82(dt,J＝11.4,4.3Hz,2H),3.48(ddd,J＝11.8,9.8,2.7Hz,2H),2.03 –1.96(m,2H),1.73–1.67(m,2H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H).MS:672[M+H]+。
实施例67：N-(4-((5-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉- 10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧 基)苯胺(48mg,0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代- 1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌 反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物15mg,收 率20％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.93–7.84 (m,2H),7.49–7.42(m,3H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.27(t,J＝9.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.52 (d,J＝7.9Hz,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(s,4H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.15(t,J＝6.4 Hz,2H),2.47(s,2H),2.36(s,4H),2.00-1.88(m,2H),1.34(t,J＝5.6Hz,4H),1.30(t,J＝7.0Hz, 3H),0.90(s,6H).MS:741[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000482
实施例68：N-(4-((5-(3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹 啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯胺(48mg,0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧 代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物11mg， 收率15％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.36–8.28(m,1H),7.83(dd,J＝ 13.1,2.4Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(ddd,J＝7.9,6.3,3.5Hz,3H),7.30(t,J＝8.7 Hz,2H),7.20(t,J＝9.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H), 4.29(q,J＝4.9Hz,4H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),2.59–2.49(m,2H), 2.42(s,2H),2.21(s,2H),1.93–1.83(m,2H),1.62–1.45(m,4H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H),1.12 (s,3H).MS:742[M+H]+。
实施例69：N-(4-((5-(3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹 啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯胺(48mg,0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧 代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物11mg, 收率15％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),8.19(s,1H), 7.93–7.83(m,2H),7.49–7.42(m,3H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),7.05 (s,1H),6.51(d,J＝7.9Hz,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(t,J＝3.1Hz,4H),4.26(q,J＝7.0 Hz,2H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),4.11(s,1H),2.48(s,4H),2.41(s,2H),1.99–1.93(m,2H),1.48 (t,J＝5.6Hz,4H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),1.10(s,3H).MS:743[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000491
实施例70：N-(4-((5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f] 喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10- 基)氧基)苯胺(46mg,0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2- 氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室 温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg， 收率35％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.92–7.83 (m,2H),7.49–7.41(m,3H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.51 (d,J＝7.9Hz,1H),6.43(dd,J＝5.2,1.0Hz,1H),4.36(s,4H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.15(t, J＝6.5Hz,2H),3.41(t,J＝6.0Hz,2H),3.21(s,3H),2.53(s,4H),2.21(s,3H),1.95–1.89(m, 2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS:717[M+H]+。
实施例71：N-(4-((5-(3-(环丁基(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10- 基)氧基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-(环丁基(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯胺(45mg,0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2- 二氢吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反 应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg，收率 29％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.39(d,J＝5.2Hz,1H),7.93–7.83(m, 2H),7.49–7.42(m,3H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.52(d,J ＝7.9Hz,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(t,J＝4.1Hz,4H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.15(t, J＝6.4Hz,2H),2.78-2.76(m,1H),2.36(t,J＝7.0Hz,2H),2.04(s,3H),2.02–1.86(m,4H), 1.75(tt,J＝11.5,9.0Hz,2H),1.62–1.52(m,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS:713[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000501
实施例72：N-(4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氯苯 基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物28mg，收率38％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(d,J＝2.5Hz,1H), 7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.49–7.43(m,2H),7.37(t,J＝8.8Hz, 2H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.51(d,J＝7.9Hz,1H),6.36(d,J＝5.2Hz,1H),4.34 (s,4H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.46(t,J＝7.1 Hz,2H),2.39(s,4H),1.97(q,J＝6.8Hz,2H),1.30(t,J＝6.9Hz,3H).MS:731[M+H]+。
实施例73：N-(2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg，收率30％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H), 7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,4.9Hz,2H),7.38(t,J＝8.7Hz,2H),7.27(d,J＝2.8 Hz,1H),7.07(brs,2H),6.61(d,J＝5.1Hz,1H),6.55(d,J＝7.9Hz,1H),4.34–4.25(m,6H), 4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.38(s,4H),1.99–1.93 (m,2H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H).MS:731[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000511
实施例74：N-(3-氟-4-((5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉- 10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 胺(47mg，0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代- 1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg， 收率29％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.87(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H), 7.96(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.42–7.33(m,4H),7.24(t,J＝9.0 Hz,1H),7.05(s,1H),6.45(d,J＝5.1Hz,1H),4.34(t,J＝3.4Hz,4H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H), 3.53(s,3H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.38(br,8H),2.19(s,3H),1.95(q,J＝6.8Hz,2H).MS: 715[M+H]+。
实施例75：N-(3-氟-4-((5-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹 啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯胺(50mg，0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代 -1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg， 收率29％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.60(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H), 7.90(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),7.43–7.34(m,3H),7.29(t,J＝8.8Hz,2H),7.17(t,J＝9.0Hz, 1H),7.00(s,1H),6.40(dd,J＝5.2,1.0Hz,1H),4.78–4.64(m,1H),4.27(s,4H),4.11(t,J＝6.4 Hz,2H),3.36(br,4H),2.40(s,2H),2.35–2.24(m,4H),1.92(s,5H),1.36(d,J＝6.8Hz,6H). MS:771[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000521
实施例76：N-(3-氟-4-((5-(3-(1,1-硫代吗啉二氧化物)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f] 喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-(1,1-硫代吗啉二氧化物)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯胺(50mg，0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4- 二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺 (0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色 固体产物25mg，收率32％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.67(s,1H),8.42 (d,J＝5.3Hz,1H),7.97(d,J＝12.8Hz,1H),7.49–7.40(m,3H),7.36(t,J＝8.6Hz,2H),7.24 (t,J＝9.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.87–4.70(m,1H),4.36–4.32(m, 4H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.11(t,J＝5.1Hz,4H),2.96–2.85(m,4H),2.65(t,J＝7.0Hz,2H), 1.96(q,J＝6.8Hz,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H).MS:778[M+H]+。
实施例77：N-(3-氟-4-((5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺 (44mg，0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代- 1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物12mg， 收率17％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.60(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H), 7.90(dd,J＝12.9,2.4Hz,1H),7.40-7.35(m,3H),7.29(t,J＝8.6Hz,2H),7.17(t,J＝8.9Hz, 1H),6.99(s,1H),6.40(d,J＝5.2Hz,1H),4.85–4.60(m,1H),4.27(q,J＝5.0Hz,4H),4.11(t, J＝6.4Hz,2H),2.64(t,J＝7.3Hz,2H),2.43(s,4H),1.95(q,J＝6.8Hz,2H),1.68(q,J＝3.8, 3.4Hz,4H),1.35(d,J＝6.7Hz,6H).MS:714[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000531
实施例78：N-(3-氟-4-((5-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢 嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5 小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物11mg，收率17％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.67(s,1H),8.56(d,J＝5.9Hz,1H),8.02(dd,J ＝12.9,2.5Hz,1H),7.53(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,5.1Hz,2H),7.36(t,J＝8.8 Hz,3H),7.16(s,1H),6.65(d,J＝5.9Hz,1H),4.96(s,1H),4.84–4.71(m,1H),4.40(s,4H), 4.18(t,J＝4.9Hz,2H),3.82(t,J＝4.9Hz,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H).MS:647[M+H]+。
实施例79：N-(3-氟-4-((5-(3-羟基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-羟基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢 嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5 小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物14mg，收率21％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.67(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd, J＝13.0,2.5Hz,1H),7.50–7.31(m,5H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.46(dd,J＝5.2, 1.0Hz,1H),4.77(p,J＝6.7Hz,1H),4.60(t,J＝5.2Hz,1H),4.36–4.31(m,4H),4.19(t,J＝6.4 Hz,2H),3.60(q,J＝6.0Hz,2H),1.94(t,J＝6.3Hz,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H).MS:661[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000532
实施例80：N-(3-氟-4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-甲氧基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(40mg，0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物20mg,收率31％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.87(s,1H),8.43(d,J＝5.3Hz,1H),7.96(dd,J ＝12.9,2.5Hz,1H),7.47(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.43–7.33(m,4H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H), 7.06(s,1H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.35(d,J＝1.9Hz,4H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.55– 3.48(m,5H),3.27(s,3H),2.04(p,J＝6.4Hz,2H).MS:647[M+H]+。
实施例81：N-(3-氟-4-((5-(氰基甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(氰基甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢 嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5 小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物12mg，收率19％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.01(d,J＝3.9Hz,1H),8.67(t,J＝4.5Hz,1H),8.48(t,J＝ 4.7Hz,1H),7.98(d,J＝12.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.39(ddq,J＝40.3,9.2,4.1Hz,4H),7.29– 7.24(m,2H),6.53(t,J＝4.8Hz,1H),5.37(t,J＝4.6Hz,2H),4.80–4.75(m,1H),4.39–4.35 (m,4H),1.42(dd,J＝6.8,3.8Hz,6H).MS:642[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000541
实施例82：N-(3-氟-4-((5-(3-氰基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(氰基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(40mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢 嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5 小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物16mg，收率24％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.67(d,J＝5.1Hz,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H), 7.97(dd,J＝13.1,2.5Hz,1H),7.49–7.40(m,3H),7.36(t,J＝8.5Hz,2H),7.25(t,J＝8.8Hz, 1H),7.10(d,J＝5.3Hz,1H),6.48(d,J＝5.2Hz,1H),4.89–4.66(m,1H),4.37–4.32(m,4H), 4.20(t,J＝6.1Hz,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.12(q,J＝6.7Hz,2H),1.42(d,J＝6.7Hz,6H). MS:670[M+H]+。
实施例83：N-(3-氟-4-((5-(异丁氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)- 3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺 向3-氟-4-((5-(异丁氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(38mg，0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg，收率33％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.87(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),7.95(dd, J＝12.9,2.5Hz,1H),7.50–7.31(m,5H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.45(d,J＝5.1 Hz,1H),4.34(d,J＝2.9Hz,4H),3.90(d,J＝6.5Hz,2H),3.53(s,3H),2.11(dt,J＝13.3,6.7Hz, 1H),1.03(d,J＝6.7Hz,6H).MS:631[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000551
实施例84：N-(3-氟-4-((5-(环丙基甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(环丙基甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(38mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg，收率35％ 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.87(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(dd, J＝13.0,2.5Hz,1H),7.48–7.41(m,1H),7.40–7.35(m,3H),7.23(t,J＝9.0Hz,1H),7.02(s, 1H),6.51(s,1H),6.45(d,J＝5.0Hz,1H),4.40–4.33(m,4H),3.97(d,J＝6.9Hz,2H),3.53(s, 3H),0.90–0.80(m,1H),0.66–0.57(m,2H),0.38(q,J＝5.0Hz,2H).MS:629[M+H]+。
实施例85：N-(3-氟-4-((5-((6-二甲氨基)己基氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-((6-二甲氨基)己基氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺 (46mg，0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代- 1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物16mg， 收率22％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.67(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H), 7.97(dd,J＝12.9,2.5Hz,1H),7.49–7.40(m,3H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.24(t,J＝9.0Hz, 1H),7.06(s,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.83–4.62(m,1H),4.34(p,J＝4.7,4.0Hz,4H),4.12 (t,J＝6.5Hz,2H),2.32(t,J＝7.4Hz,2H),2.21(s,6H),1.82–1.77(m,2H),1.49–1.44(m,4H), 1.42(d,J＝6.8Hz,6H),1.39–1.31(m,2H).MS:730[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000561
实施例86：N-(3-氟-4-((5-((3-二甲氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-((3-二甲氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺 (41mg，0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4- 四氢嘧啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反 应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物15mg,收率 23％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.86(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.95 (dd,J＝12.9,2.5Hz,1H),7.49–7.32(m,5H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.45(d,J＝ 5.2Hz,1H),4.34(s,4H),4.15(t,J＝6.5Hz,2H),3.53(s,3H),2.42(t,J＝7.1Hz,2H),2.19(s, 6H),1.94(p,J＝6.7Hz,2H).MS:660[M+H]+。
实施例87：N-(3-氟-4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4- 氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(36mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加 水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg，收率40％；1H NMR (600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.67(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J＝12.9, 2.5Hz,1H),7.49–7.40(m,3H),7.36(t,J＝8.7Hz,2H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),7.05(s,1H), 6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.78(p,J＝6.8Hz,1H),4.34(t,J＝4.3Hz,4H),4.18(q,J＝7.0Hz, 2H),1.41(dd,J＝10.2,6.8Hz,9H).MS:631[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000562
实施例88：N-(3-氟-4-((5-异丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- (4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-异丙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg，0.1mmol) 的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加 水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg，收率34％；1H NMR (600MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.87(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(dd,J＝12.9, 2.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.43–7.33(m,4H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),7.06(s, 1H),6.44(d,J＝5.2Hz,1H),4.81(p,J＝6.0Hz,1H),4.32(s,4H),3.53(s,3H),1.35(d,J＝6.0 Hz,6H).MS:617[M+H]+。
实施例89：N-(3-氟-4-((5-(氧杂环丁基-3-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧 基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(氧杂环丁基-3-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺 (38mg，0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代- 1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物19mg, 收率29％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.68(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H), 7.98(dd,J＝12.9,2.5Hz,1H),7.50–7.41(m,3H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.26(t,J＝9.0Hz, 1H),6.71(s,1H),6.54–6.47(m,1H),5.47(t,J＝5.3Hz,1H),5.05–4.99(m,2H),4.81–4.76 (m,1H),4.63(dd,J＝7.5,4.8Hz,2H),4.38(br,4H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H).MS:659[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000571
实施例90：N-(3-氟-4-((5-(四氢呋喃-3-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(四氢呋喃-3-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(40mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物26mg,收率40％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.81(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(dd, J＝12.9,2.4Hz,1H),7.42–7.37(m,1H),7.36–7.26(m,4H),7.18(t,J＝9.0Hz,1H),6.97(s, 1H),6.39(d,J＝5.2Hz,1H),5.14(s,1H),4.27(s,4H),3.89(dd,J＝10.3,4.5Hz,1H),3.81(dd, J＝15.2,8.1Hz,2H),3.71(td,J＝8.3,4.7Hz,1H),3.47(s,3H),2.29–2.23(m,1H),2.02–1.97 (m,1H).MS:645[M+H]+。
实施例91：N-(3-氟-4-((5-(四氢吡喃-4-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(四氢吡喃-3-氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(41mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物19mg,收率29％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.81(s,1H),8.35(d,J＝5.1Hz,1H),7.89(dd, J＝12.9,2.5Hz,1H),7.42–7.38(m,1H),7.36–7.27(m,3H),7.18(t,J＝9.0Hz,1H),7.12(d, J＝15.3Hz,1H),6.59(s,1H),6.38(d,J＝5.2Hz,1H),4.74(dt,J＝8.9,4.6Hz,1H),4.29-4.27 (m,4H),3.82(dt,J＝11.7,4.3Hz,2H),3.54–3.44(m,5H),1.92-1.89(m,4H).MS:659[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000581
实施例92：N-(3-氟-4-((5-(3-(4,4-二甲基哌啶)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉- 10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧 基)苯胺(48mg,0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧 代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室 温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物15mg， 收率20％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.67(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H), 7.97(dd,J＝12.9,2.5Hz,1H),7.49–7.40(m,3H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.24(t,J＝9.0Hz, 1H),7.05(s,1H),6.46(dd,J＝5.2,0.9Hz,1H),4.78(p,J＝6.8Hz,1H),4.34(d,J＝4.1Hz,4H), 4.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.46(s,2H),2.36(s,4H),2.00–1.92(m,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H), 1.33(t,J＝5.7Hz,4H),0.89(s,6H).MS:756[M+H]+。
实施例93：N-(3-氟-4-((5-(3-(4-氨基-4-甲基哌啶)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹 啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺 向3-氟-4-((5-(3-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯胺(48mg,0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二 氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)， 室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物 21mg,收率28％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.67(s,1H),8.42(d,J＝5.2 Hz,1H),7.97(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),7.47(ddd,J＝9.0,2.5,1.2Hz,1H),7.46–7.40(m,2H), 7.39–7.32(m,2H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.47(d,J＝5.1Hz,1H),4.78(p,J＝ 6.8Hz,1H),4.34(d,J＝1.9Hz,4H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),2.62(d,J＝5.7Hz,2H),2.49(s, 2H),2.26(s,2H),2.02–1.90(m,2H),1.73–1.56(m,4H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H),1.21(s,3H). MS:757[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000591
实施例94：N-(3-氟-4-((5-(3-(4-甲基-4-羟基哌啶)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹 啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯胺(48mg,0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二 氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)， 室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物 12mg，收率16％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.60(s,1H),8.35(d,J＝5.2 Hz,1H),7.90(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),7.42–7.33(m,3H),7.29(t,J＝8.8Hz,2H),7.17(t,J＝ 9.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.40(d,J＝5.2Hz,1H),4.71(p,J＝6.8Hz,1H),4.27(t,J＝4.4Hz, 4H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),4.05(s,1H),2.38(br,6H),1.90(q,J＝6.8Hz,2H),1.42(t,J＝5.6 Hz,4H),1.36(d,J＝6.8Hz,6H),1.03(s,3H).MS:758[M+H]+。
实施例95：N-(3-氟-4-((5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环 [2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10- 基)氧基)苯胺(46mg,0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基- 2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺 (0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色 固体产物26mg，收率36％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.67(s,1H),8.42 (d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),7.49–7.40(m,3H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H), 7.24(t,J＝9.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.46(d,J＝5.1Hz,1H),4.80–4.75(m,1H),4.34(tt,J＝ 6.9,2.7Hz,4H),4.15(t,J＝6.5Hz,2H),3.41(t,J＝5.9Hz,2H),3.21(s,3H),2.51(br,4H),2.21 (s,3H),1.94–1.89(m,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H).MS:732[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000601
实施例96：N-(3-氟-4-((5-(3-((环丁基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹 啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-(3-((环丁基)(甲基)氨基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯胺(45mg,0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代- 1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg, 收率30％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.67(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H), 7.97(dd,J＝12.9,2.5Hz,1H),7.49–7.40(m,3H),7.35(t,J＝8.8Hz,2H),7.24(t,J＝9.0Hz, 1H),7.06(s,1H),6.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.80–4.75(m,1H),4.36–4.30(m,4H),4.15(t,J＝ 6.4Hz,2H),2.81–2.73(m,1H),2.36(t,J＝7.0Hz,2H),2.05(s,3H),1.96(dt,J＝9.6,2.8Hz, 2H),1.90(t,J＝6.8Hz,2H),1.76-1.73(m,2H),1.61–1.55(m,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H). MS:728[M+H]+。
实施例97：N-(3-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢 嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5 小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg，收率34％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.66(s,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.15(d,J ＝2.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.45–7.40(m,2H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.17 (d,J＝8.9Hz,1H),7.07(s,1H),6.41(d,J＝5.2Hz,1H),4.90–4.73(m,1H),4.36–4.27(m, 4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.38(d,J＝6.8Hz, 4H),1.96(q,J＝6.8Hz,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H).MS:746[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000611
实施例98：N-(2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg，收率29％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.89(s,1H),8.53(d,J＝9.1Hz,1H),8.48(d,J ＝5.1Hz,1H),7.42–7.32(m,4H),7.14–7.06(m,3H),6.62(d,J＝5.1Hz,1H),4.29(ddd,J＝ 31.5,5.9,3.1Hz,4H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.64(d,J＝17.4Hz,4H),3.53(s,3H),2.53(s, 2H),2.35(d,J＝80.3Hz,4H),2.00(q,J＝7.1Hz,2H).MS:718[M+H]+。
实施例99：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4- 氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶- 5-甲酰氯(33mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物11mg，收率17％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.81(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J ＝12.9,2.5Hz,1H),7.45(ddd,J＝27.9,9.0,3.7Hz,3H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.25(t,J＝9.0 Hz,1H),7.08(s,1H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.65(t,J＝5.0Hz,1H),4.34(s,4H),4.05(t,J＝ 6.9Hz,2H),3.93(s,3H),3.51(q,J＝5.7Hz,2H),1.87-1.83(m,2H).MS:633[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000612
实施例100：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- (4-氟苯基)-1-烯丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-烯丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加 水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物19mg,收率31％；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.79(d,J＝1.3Hz,1H),8.43(d,J＝5.3Hz,1H), 7.96(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),7.50–7.40(m,3H),7.36(t,J＝8.7Hz,2H),7.25(t,J＝8.9Hz, 1H),7.08(s,1H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),5.98(td,J＝10.7,5.1Hz,1H),5.41–5.34(m,1H), 5.31–5.26(m,1H),4.62(d,J＝5.5Hz,2H),4.33(s,4H),3.92(s,3H).MS:615[M+H]+。
实施例101：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- (4-氟苯基)-1-(2-氟乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-(2-氟乙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg,收率35％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.81(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.99–7.93 (m,1H),7.45(dt,J＝8.5,4.3Hz,3H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.08(s, 1H),6.47(d,J＝5.3Hz,1H),4.37(br,6H),3.94(s,2H),3.92(s,3H).MS:621[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000621
实施例102：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- (4-氟苯基)-1-(3-吗啉丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-(3-吗啉丙基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶- 5-甲酰氯(40mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg，31％；1H NMR (600MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.90(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(dd,J＝12.9, 2.5Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.42(dd,J＝8.9,5.1Hz,2H),7.37(t,J＝8.7Hz,2H), 7.26(t,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.34(s,4H),4.03(t,J＝6.7Hz, 2H),3.93(s,3H),3.61(t,J＝4.6Hz,4H),2.35(br,4H),2.00(dt,J＝12.8,6.8Hz,2H),1.89– 1.83(m,2H).MS:702[M+H]+。
实施例103：2-(5-((3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基) 胺基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0002257069900000631
步骤1)：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟 苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(340mg，1mmol)的干 燥DMF(5mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸(275mg， 1.1mmol)，HATU(1mmol),DIEA(2mmol)，室温搅拌反应10小时，加水打浆，过滤干燥得 白色固体170mg，收率30％，MS:575[M+H]+；
步骤2)：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟 苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(115mg，0.2mmol)，2-溴乙酸叔丁酯(40mg， 0.2mmol)和碳酸钾(70mg,0.5mmol)的DMF(1mL)溶液加热至50℃反应两小时，加水，乙酸 乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩得黄色油状物经制备液相纯化得白色固体产 物60mg，收率43％；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.94(s,1H),8.44(d,J＝ 5.2Hz,1H),7.96(dd,J＝12.9,2.4Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.44–7.35(m,4H),7.26(t,J＝ 9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.34(s,4H),3.93(s,3H),1.45(s, 9H).MS:689[M+H]+。
实施例104：2-(5-((3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基) 氨基甲酰基)-3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸
2-(5-((3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)氨基甲酰基)- 3-(4-氟苯基)-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯(20mg，0.3mmol)加入4M氯化 氢浓度二氧六环(2mL)中，室温搅拌2小时，浓缩，由制备液相纯化得白色固体产物12mg， 收率65％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.91(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H), 7.96(d,J＝12.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.39-7.34(m,4H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H), 7.08(s,1H),6.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.74(s,2H),4.34(s,4H),3.92(s,3H).MS:633[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000641
实施例105：N-(4-((5-((1-氨基环丙基)甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧 基)-3-氟苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向(1-(((10-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)甲基)环丙基) 氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基 -2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)， 室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，将此黄色固体加入三氟乙酸(1mL) 的二氯甲烷(3mL)溶液中，室温搅拌反应两小时，浓缩得黄色油状物，由制备液相纯化得白 色固体产物15mg，收率23％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.33(d,J＝5.2 Hz,1H),7.88–7.75(m,2H),7.44–7.34(m,3H),7.30(t,J＝8.8Hz,2H),7.20(t,J＝9.0Hz, 1H),6.97(s,1H),6.45(d,J＝7.9Hz,1H),6.37(d,J＝5.2Hz,1H),4.31(s,4H),4.19(q,J＝7.0 Hz,2H),3.97(s,2H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H),0.64–0.53(m,4H).MS:657[M+H]+。
实施例106：N-(3-氯-4-((5-((1-氨基环丙基)甲氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10- 基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向(1-(((10-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)甲基)环丙基) 氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基 -2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺 (0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，将此黄色固体加入三氟 乙酸(1mL)的二氯甲烷(3mL)，室温搅拌反应两小时，浓缩得黄色油状物，由制备液相纯化 得白色固体产物11mg，收率16％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.67(s, 1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),7.50–7.31(m,5H),7.24(t,J＝9.0 Hz,1H),7.03(s,1H),6.47(d,J＝5.1Hz,1H),4.82–4.73(m,1H),4.41–4.30(m,4H),4.02(s, 2H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H),0.63(dt,J＝10.2,2.1Hz,4H).MS:672[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000642
实施例107：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- (4-甲基苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-甲基苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物18mg，收率29％； 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.66(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J ＝12.9,2.4Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.28–7.20(m,3H),7.08(s, 1H),6.48(d,J＝5.2Hz,1H),4.88–4.65(m,1H),4.34(s,4H),3.93(s,3H),2.38(s,3H),1.42(d, J＝6.8Hz,6H).MS:613[M+H]+。
实施例108：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- (4-氯基苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氯苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酰氯(33mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加 水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg，收率33％；1H NMR (600MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.68(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.97(dd,J＝12.9, 2.5Hz,1H),7.63–7.58(m,2H),7.49–7.40(m,3H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.48 (d,J＝5.2Hz,1H),4.78(p,J＝6.8Hz,1H),4.34(s,4H),3.93(s,3H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H). MS:633[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000651
实施例109：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- (3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(3-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加 水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg，收率41％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.61(s,1H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),7.91(dd,J＝13.0, 2.5Hz,1H),7.57–7.46(m,1H),7.41(dt,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.27(ddd,J＝9.0,4.1,1.9Hz, 2H),7.23–7.15(m,2H),7.02(s,1H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.83–4.64(m,1H),4.27(s,4H), 3.86(s,3H),1.36(d,J＝6.7Hz,6H).MS:617[M+H]+。
实施例110：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- (2-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(2-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加 水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物19mg,收率31％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.72(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.96(dd,J＝13.0, 2.5Hz,1H),7.60–7.33(m,5H),7.25(t,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.47(dd,J＝5.1,1.0Hz, 1H),4.82–4.73(m,1H),4.33(s,4H),3.92(s,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H).MS:617[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000661
实施例111：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- (4-氟苄基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苄基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酰氯(32mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加 水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg,收率33％；1H NMR (600MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.60(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.98(dd,J＝12.9, 2.5Hz,1H),7.50–7.45(m,1H),7.42(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.26(t,J＝9.0Hz,1H),7.17(t, J＝8.9Hz,2H),7.09(s,1H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),5.09(s,2H),4.79(p,J＝6.8Hz,1H),4.34 (s,4H),3.93(s,3H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H).MS:631[M+H]+。
实施例112：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-2- 氧代-4-乙氧基-1-(4-甲基苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入4-乙氧基-1-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 (30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg,收率35％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),7.91(dd,J＝13.1,2.4Hz,1H),7.81 (d,J＝7.8Hz,1H),7.45(dt,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.36–7.19(m,5H),7.08(s,1H),6.46(dd,J＝ 17.4,6.5Hz,2H),4.36(q,J＝4.8Hz,4H),4.25(q,J＝7.0Hz,2H),3.92(s,3H),2.37(s,3H), 1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS:598[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000671
实施例113：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-2- 氧代-4-乙氧基-1-(4-氯苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入4-乙氧基-1-(4-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 (31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg,收率40％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.40(d,J＝5.3Hz,1H),7.94–7.83(m,2H),7.63–7.56(m, 2H),7.45(dd,J＝9.4,3.0Hz,3H),7.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.53(d,J＝7.9Hz,1H), 6.44(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(p,J＝4.6,3.8Hz,4H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),3.92(s,3H),1.30 (t,J＝7.0Hz,3H).MS:618[M+H]+。
实施例114：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-2- 氧代-4-乙氧基-1-(3-氟苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入4-乙氧基-1-(3-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 (30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物16mg,收率27％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.95–7.85(m,2H),7.58(td,J＝8.1, 6.4Hz,1H),7.45(dt,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.41–7.23(m,4H),7.08(s,1H),6.54(d,J＝7.9Hz, 1H),6.44(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(q,J＝4.8Hz,4H),4.27(q,J＝7.0Hz,2H),3.92(s,3H),1.30 (t,J＝7.0Hz,3H).MS:602[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000672
Figure BDA0002257069900000681
实施例115：N-(2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-4-乙氧基-2-氧代-1-(4-氟苯基)-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(38mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物28mg，收率47％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.50–8.42(m,2H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H), 7.52(dd,J＝8.6,4.7Hz,3H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.09(s,1H),6.59(dd,J＝12.6,6.5Hz, 2H),4.32(d,J＝7.4Hz,6H),3.92(s,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H).MS:636[M+H]+。
实施例116：N-(2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(38mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧 啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物26mg，收率42％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.93(s,1H),8.62(d,J＝13.1Hz,1H),8.45(d,J ＝5.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.45–7.32(m,4H),7.09(s,1H),6.59(d,J＝5.2Hz,1H), 4.33(s,4H),3.92(s,3H),3.54(s,3H).MS:623[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000682
实施例117：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-2- 氧代-4-乙氧基-1-苄基-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入4-乙氧基-1-苄基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤 得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物19mg,收率32％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.42(d,J＝5.6Hz,1H),7.96–7.81(m,2H),7.41(dt,J＝8.9,1.7Hz, 1H),7.32-7.28(m,4H),7.26–7.21(m,2H),7.07(s,1H),6.49(d,J＝5.5Hz,1H),6.37(d,J＝ 7.8Hz,1H),5.04(s,2H),4.38–4.27(m,4H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.88(s,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H).MS:598[M+H]+。
实施例118：N-(2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向2-氯-5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(38mg， 0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢 嘧啶-5-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5 小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物30mg，收率46％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.72(s,1H),8.61(d,J＝13.1Hz,1H),8.46(d,J ＝5.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.46–7.32(m,4H),7.09(s,1H),6.60(d,J＝5.1Hz,1H), 4.82–4.74(m,1H),4.33(s,4H),3.92(s,3H),1.43(d,J＝6.7Hz,6H).MS:651[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000691
实施例119：1-环己基-4-乙氧基-N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉- 10-基)氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg，0.1mmol)的 干燥DMF(1mL)溶液中分别加入4-乙氧基-1-环己基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(29mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤 得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物29mg,收率40％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(d,J＝6.0Hz,1H),7.88(dd,J＝13.0, 2.4Hz,1H),7.51–7.40(m,1H),7.29(t,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.84(d,J＝6.1Hz,1H), 6.45(d,J＝5.2Hz,1H),5.06(dt,J＝8.3,4.4Hz,1H),4.36(s,4H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),3.93 (s,3H),1.84(s,2H),1.64(s,2H),1.54–1.24(m,9H).MS:590[M+H]+。
实施例120：N-(3-氟-4-((5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
向1-((10-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)-2-甲基丙基-2- 醇(40mg,0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二 氢吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应 5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg,收率32％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),7.97–7.81(m,2H), 7.46(ddt,J＝8.5,6.1,2.9Hz,3H),7.37(t,J＝8.7Hz,2H),7.27(t,J＝9.0Hz,1H),7.04(s,1H), 6.52(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(d,J＝5.2Hz,1H),4.69(s,1H),4.38(s,4H),4.26(q,J＝7.0Hz, 2H),3.87(s,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H),1.26(s,6H).MS:660[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000701
实施例121：N-(3-氟-4-((5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向1-((10-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)-2-甲基丙基-2- 醇(40mg,0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代- 1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物28mg, 收率43％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.87(d,J＝1.6Hz,1H),8.42(d,J ＝5.3Hz,1H),7.96(dd,J＝13.0,2.5Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.44–7.32(m,4H),7.25(t, J＝9.0Hz,1H),7.05(d,J＝1.6Hz,1H),6.46(dd,J＝5.2,1.0Hz,1H),4.68(d,J＝1.6Hz,1H), 4.36(q,J＝4.7Hz,4H),3.87(s,2H),3.54(s,3H),1.26(s,6H).MS:647[M+H]+。
实施例122：N-(3-氟-4-((5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
向1-((10-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)-2-甲基丙基-2- 醇(40mg,0.1mmol)的干燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代- 1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(31mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg, 收率37％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.67(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H), 7.97(dd,J＝13.0,2.4Hz,1H),7.50–7.39(m,3H),7.39–7.31(m,2H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H), 7.04(s,1H),6.47(dd,J＝5.2,1.0Hz,1H),4.83–4.72(m,1H),4.68(s,1H),4.35(q,J＝4.8Hz, 4H),3.86(s,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H),1.25(s,6H).MS:675[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000702
实施例123：N-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1- (4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(36mg,0.1mmol)的干 燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤 得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物35mg，收率61％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.62(d,J＝8.9Hz,2H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(dd,J＝6.6, 2.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.7,4.9Hz,2H),7.43(t,J＝8.6Hz,2H),7.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.14 (dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.73(t,J＝7.0Hz,1H),6.64(d,J＝5.2Hz,1H),4.30(dd, J＝13.4,4.5Hz,4H),3.93(s,3H).MS:574[M+H]+。
实施例124：N-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1- (4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(36mg,0.1mmol)的干 燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 (28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg,收率41％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(d,J＝9.1Hz,1H),7.99(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.39(dd,J＝9.8,7.8Hz,2H),7.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.08(d, J＝11.0Hz,2H),6.61(dd,J＝7.9,6.5Hz,2H),4.35–4.25(m,4H),3.98(s,3H),3.93(s,3H). MS:604[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000711
实施例125：N-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- (4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(36mg,0.1mmol)的干 燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰 氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水 淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg,收率36％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.90(s,1H),8.57–8.45(m,2H),7.45–7.32(m,5H),7.13 (dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.09(s,1H),6.62(d,J＝5.1Hz,1H),4.34–4.23(m,4H),3.92(s,3H), 3.54(s,3H).MS:605[M+H]+。
实施例126：N-(2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1- (4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-氯-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(36mg,0.1mmol)的干 燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 (30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg，收率40％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.93(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.55–7.46(m,2H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.13–7.05 (m,2H),6.62-6.55(m,2H),4.33–4.28(m,6H),3.93(s,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H).MS: 618[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000721
实施例127：N-(2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1- (4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg,0.1mmol)的干 燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(25mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤 得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg,收率36％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.33(s,1H),8.66–8.59(m,2H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(dd,J＝6.6,2.2 Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),7.48–7.39(m,2H),7.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.15(dd,J＝9.1,2.8 Hz,1H),7.08(s,1H),6.78–6.69(m,1H),6.63(d,J＝5.2Hz,1H),4.36–4.25(m,4H),4.19(q, J＝6.9Hz,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H).MS:588[M+H]+。
实施例128：N-(2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1- (4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg,0.1mmol)的干 燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 (28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物24mg，收率39％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.08(d,J＝ 8.2Hz,2H),6.64–6.56(m,2H),4.36–4.25(m,4H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),3.98(s,3H),1.41 (t,J＝6.9Hz,3H).MS:618[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000731
实施例129：N-(2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- (4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg,0.1mmol)的干 燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰 氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水 淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg，收率40％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.91(s,1H),8.54(d,J＝9.1Hz,1H),8.47(d,J＝5.1Hz, 1H),7.44–7.32(m,5H),7.13(d,J＝9.1Hz,1H),7.07(s,1H),6.60(d,J＝5.1Hz,1H),4.35– 4.24(m,4H),4.18(d,J＝7.0Hz,2H),3.54(s,3H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H).MS:619[M+H]+。
实施例130：N-(2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1- (4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-氯-4-((5-乙氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg,0.1mmol)的干 燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯 (30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物28mg,收率44％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),7.39(dd,J＝9.9,7.7Hz,2H),7.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.13– 7.06(m,1H),7.07(s,1H),6.58(dd,J＝15.4,6.5Hz,2H),4.36–4.24(m,6H),4.19(q,J＝6.9 Hz,2H),1.43-1.34(m,6H).MS:632[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000741
实施例131：N-(2-氯-4-((5-(3-氰基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-((10-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)丁氰(41mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰 氯(25mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水 淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物28mg，收率45％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.66–8.58(m,2H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.14(dd,J ＝6.6,2.2Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),7.48–7.39(m,2H),7.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.17–7.10 (m,1H),7.12(s,1H),6.78–6.69(m,1H),6.64(d,J＝5.1Hz,1H),4.31(dd,J＝17.9,4.7Hz, 4H),4.21(t,J＝6.1Hz,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.17–2.05(m,2H).MS:627[M+H]+。
实施例132：N-(2-氯-4-((5-(3-氰基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-((10-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)丁氰(41mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡 啶-3-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物24mg,收率37％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(d,J＝9.0Hz,1H), 7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝2.7Hz,1H), 7.14–7.04(m,2H),6.61(dd,J＝10.5,6.5Hz,2H),4.35–4.28(m,4H),4.21(t,J＝6.1Hz,2H), 3.98(s,3H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.13(t,J＝6.7Hz,2H).MS:657[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000742
实施例133：N-(2-氯-4-((5-(3-氰基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((10-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)丁氰(41mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4- 四氢嘧啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反 应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg,收率 38％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.91(s,1H),8.54(d,J＝9.2Hz,1H),8.49 (d,J＝5.1Hz,1H),7.46–7.31(m,5H),7.18–7.04(m,2H),6.63(d,J＝5.1Hz,1H),4.30(dd, J＝18.0,4.7Hz,4H),4.21(t,J＝6.2Hz,2H),3.54(s,3H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.12(t,J＝ 6.7Hz,2H).MS:658[M+H]+。
实施例134：N-(2-氯-4-((5-(3-氰基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-((10-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-5-基)氧基)丁氰(41mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡 啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物26mg,收率39％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H), 7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.55–7.46(m,2H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝2.8Hz,1H), 7.14–7.05(m,2H),6.65–6.52(m,2H),4.31(dd,J＝15.2,6.0Hz,6H),4.21(t,J＝6.2Hz,2H), 2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.12(dq,J＝12.2,6.1,5.4Hz,2H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H).MS: 671[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000751
实施例135：N-(2-氯-4-((5-((3-哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-氯-4-((5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰 氯(25mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水 淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物30mg，收率44％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.66–8.57(m,2H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.13(d,J＝ 6.6Hz,1H),7.64–7.59(m,2H),7.43(t,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.12(dd,J＝ 9.1,2.8Hz,1H),7.07(s,1H),6.73(t,J＝7.0Hz,1H),6.62(d,J＝5.1Hz,1H),4.29(dd,J＝21.6, 6.0Hz,4H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.42(t,J＝7.1Hz,2H),2.36(s,4H),1.99–1.90(m,2H), 1.51(p,J＝5.6Hz,4H),1.39(d,J＝6.6Hz,2H).MS:685[M+H]+。
实施例136：N-(2-氯-4-((5-((3-哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-氯-4-((5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡 啶-3-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物28mg，收率37％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(d,J＝9.0Hz,1H), 7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H), 7.11–7.03(m,2H),6.60(dd,J＝6.5,4.5Hz,2H),4.36–4.24(m,4H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H), 3.98(s,3H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,4H),1.95(t,J＝6.9Hz,2H),1.54-1.49(m,4H), 1.39(d,J＝6.5Hz,2H).MS:715[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000761
实施例137：N-(2-氯-4-((5-((3-哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
2-氯-4-((5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4- 四氢嘧啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反 应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物30mg,收率 42％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.90(s,1H),8.57–8.44(m,2H),7.45– 7.32(m,5H),7.13(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.10-7.07(m,2H),6.61(d,J＝5.1Hz,1H),4.29 (ddd,J＝21.5,6.1,3.0Hz,4H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),3.54(s,3H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H), 2.37(s,4H),1.95(t,J＝6.9Hz,2H),1.54-1.49(m,4H),1.39(d,J＝6.6Hz,2H).MS:716[M+H]+。
实施例138：N-(2-氯-4-((5-((3-哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-氯-4-((5-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡 啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物32mg,收率44％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H), 7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H), 7.07(s,1H),6.59(dd,J＝16.8,6.5Hz,2H),4.36–4.24(m,6H),4.16(t,J＝6.4Hz,2H),2.43(t, J＝7.2Hz,2H),2.36(s,4H),1.95(t,J＝6.9Hz,2H),1.53-1.48(m,4H),1.40-1.34(m,5H).MS: 729[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000771
实施例139：N-(2-氯-4-((5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-氯-4-((5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(42mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰 氯(25mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水 淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg,收率40％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.66–8.58(m,2H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(dd,J ＝6.6,2.2Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),7.44(t,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.13 (dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.73(t,J＝7.0Hz,1H),6.63(d,J＝5.1Hz,1H),4.70(s, 1H),4.31(ddd,J＝24.9,5.9,3.1Hz,4H),3.87(s,2H),1.25(s,6H).MS:632[M+H]+。
实施例140：N-(2-氯-4-((5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-氯-4-((5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(42mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡 啶-3-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物30mg，收率45％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(d,J＝9.0Hz,1H), 7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H), 7.07(d,J＝11.1Hz,2H),6.61(t,J＝6.7Hz,2H),4.70(s,1H),4.38–4.26(m,4H),3.98(s,3H), 3.87(s,2H),1.25(s,6H).MS:662[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000781
实施例141：N-(2-氯-4-((5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
2-氯-4-((5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(42mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4- 四氢嘧啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反 应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物33mg,收率 50％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.90(s,1H),8.57–8.45(m,2H),7.45– 7.31(m,5H),7.13(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.62(d,J＝5.1Hz,1H),4.69(s,1H), 4.37–4.24(m,4H),3.87(s,2H),3.54(s,3H),1.25(s,6H).MS:663[M+H]+。
实施例142：N-(2-氯-4-((5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基) 氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-氯-4-((5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(42mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡 啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物29mg,收率43％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.48(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H), 7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,4.9Hz,2H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝2.8 Hz,1H),7.13–7.03(m,2H),6.59(dd,J＝20.2,6.5Hz,2H),4.69(s,1H),4.42–4.29(m,6H), 4.11(q,J＝5.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),1.26(s,6H).MS:676[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000782
实施例143：N-(2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰 氯(25mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水 淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物28mg，收率41％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.66–8.58(m,2H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.14(dd,J ＝6.5,2.2Hz,1H),7.66–7.57(m,2H),7.44(t,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.17– 7.06(m,2H),6.73(t,J＝7.0Hz,1H),6.62(d,J＝5.1Hz,1H),4.30(d,J＝21.4Hz,4H),4.17(t, J＝6.4Hz,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,4H),1.96(t,J＝6.9Hz, 2H).MS:687[M+H]+。
实施例144：N-(2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
2-氯-4-((5-(3-吗啉丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(47mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡 啶-3-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小 时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物32mg，收率45％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(d,J＝9.0Hz,1H), 7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.9,4.9Hz,2H),7.39(t,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝2.7 Hz,1H),7.09-7.06(m,2H),6.64–6.56(m,2H),4.36–4.24(m,4H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H), 3.98(s,3H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),2.50–2.35(m,6H),1.96(t,J＝6.9Hz,2H).MS:717[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000791
实施例145：N-(4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟 苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(33mg,0.1mmol)的干燥 DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯 (28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg,收率37％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.86(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.78–7.71(m,2H),7.44 –7.32(m,4H),7.14–7.05(m,3H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),4.31(q,J＝5.0Hz,4H),3.92(s, 3H),3.53(s,3H).MS:571[M+H]+。
实施例146：N-(4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟 苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(33mg,0.1mmol)的干燥 DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯 (30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg,收率43％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.86(s,1H),8.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.78–7.71(m,2H),7.47 –7.31(m,4H),7.14–7.04(m,3H),6.49(d,J＝5.2Hz,1H),4.31(tt,J＝5.0,3.3Hz,4H),4.01 (q,J＝7.1Hz,2H),3.92(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS:585[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000801
实施例147：N-(4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg,0.1mmol) 的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物27mg,收率44％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.86(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.78–7.71 (m,2H),7.44–7.32(m,4H),7.14–7.05(m,3H),6.48(d,J＝5.2Hz,1H),4.37–4.21(m,6H), 3.78–3.70(m,2H),3.53(s,3H),3.35(s,3H).MS:615[M+H]+。
实施例148：N-(4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯 基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(37mg,0.1mmol) 的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5- 甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时， 加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物21mg,收率33％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.86(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.78–7.71 (m,2H),7.47–7.31(m,4H),7.14–7.05(m,3H),6.48(d,J＝5.2Hz,1H),4.36–4.27(m,4H), 4.27–4.20(m,2H),4.01(d,J＝7.1Hz,2H),3.78–3.70(m,2H),3.35(s,3H),1.29(t,J＝7.1 Hz,3H).MS:629[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000811
实施例149：N-(4-((5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4- 四氢嘧啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反 应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物31mg,收率 48％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.86(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.81 –7.66(m,2H),7.48–7.30(m,4H),7.16–7.06(m,2H),7.03(s,1H),6.48(d,J＝5.2Hz,1H), 4.69(s,1H),4.42–4.21(m,4H),3.86(s,2H),3.53(s,3H),1.25(s,6H).MS:629[M+H]+。
实施例150：N-(4-((5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((5-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4- 四氢嘧啶-5-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反 应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物30mg,收率 47％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.86(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.80- 7.70(m,2H),7.49-7.30(m,4H),7.16-7.06(m,2H),7.03(s,1H),6.49(d,J＝5.1Hz,1H),4.69 (s,1H),4.41-4.25(m,4H),4.01(d,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,2H),1.31-1.25(m,9H).MS: 643[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000812
实施例151：N-(4-((5-环丙基氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- (4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((5-环丙基氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(35mg,0.1mmol)的干 燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰 氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水 淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物20mg，收率36％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.85(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.78–7.70(m,2H), 7.43–7.38(m,3H),7.36(s,2H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),6.50(d,J＝5.2Hz,1H),4.31-4.28(m, 4H),4.01(dt,J＝6.1,3.1Hz,1H),3.53(s,3H),0.88(d,J＝6.1Hz,2H),0.76(s,2H).MS: 597[M+H]+。
实施例152：N-(4-((5-环丙基氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- (4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((5-环丙基氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(35mg,0.1mmol)的干 燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰 氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水 淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物18mg，收率29％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.86(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.9Hz, 2H),7.43(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.39–7.35(m,3H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),6.50(d,J＝5.1 Hz,1H),4.30(s,4H),4.04-4.00(m,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,2H),0.76 (s,2H).MS:611[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000821
实施例153：N-(2-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- (4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
2-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(35mg,0.1mmol)的 干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加 水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg,收率43％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ11.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.89(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.40(t, J＝9.0Hz,1H),7.45–7.32(m,4H),7.19(dd,J＝11.9,2.7Hz,1H),7.09(s,1H),6.99–6.91(m, 1H),6.63(d,J＝5.1Hz,1H),4.35–4.23(m,4H),3.92(s,3H),3.54(s,3H).MS:589[M+H]+。
实施例154：N-(2-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- (4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
2-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(35mg,0.1mmol)的 干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲 酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加 水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物22mg，收率37％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ11.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.89(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),8.39(t, J＝9.0Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.41–7.31(m,2H),7.19(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H),7.09(s, 1H),6.99–6.91(m,1H),6.63(d,J＝5.1Hz,1H),4.35–4.23(m,4H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H), 3.92(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS:603[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000831
实施例155：N-(2-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
2-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4- 四氢嘧啶-5-甲酰氯(28mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反 应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物26mg，收率 41％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.89(s,1H),8.48(d,J＝5.1 Hz,1H),8.40(t,J＝9.0Hz,1H),7.45–7.32(m,4H),7.19(dd,J＝11.9,2.7Hz,1H),7.10(s, 1H),6.96(dd,J＝9.9,1.8Hz,1H),6.62(d,J＝5.1Hz,1H),4.36–4.21(m,6H),3.77–3.70(m, 2H),3.54(s,3H),3.36(s,3H).MS:633[M+H]+。
实施例156：N-(2-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基) 苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
2-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(39mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4- 四氢嘧啶-5-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反 应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物24mg，收率 37％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.89(s,1H),8.49(d,J＝5.2 Hz,1H),8.40(t,J＝9.0Hz,1H),7.47–7.31(m,4H),7.21(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H),7.10(s, 1H),6.97(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.64(d,J＝5.2Hz,1H),4.37–4.22(m,6H),4.02(q,J＝7.1 Hz,2H),3.78–3.71(m,2H),3.40–3.32(m,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS:647[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000841
实施例157：N-(3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3- 环己基-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
3-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(34mg,0.1mmol)的干 燥DMF(1mL)溶液中分别加入3-环己基-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯 (30mg，0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物26mg，收率43％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.52(s,1H),8.46(d,J＝5.3Hz,1H),7.98(dd,J＝13.0,2.5Hz, 1H),7.48(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.27(t,J＝9.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.51(d,J＝5.2Hz,1H), 4.80–4.72(m,2H),4.34(s,4H),3.93(s,3H),2.38–2.30(m,2H),1.83-1.80(m,2H),1.69– 1.53(m,4H),1.37-1.35(m,6H),1.21–1.11(m,2H).MS:605[M+H]+。
实施例158：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲 基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(30mg,0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL) 的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤 得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg，收率45％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.86(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.79–7.72(m,2H),7.53(d,J ＝9.1Hz,1H),7.44–7.34(m,5H),7.17–7.10(m,2H),6.60(d,J＝5.1Hz,1H),4.35–4.28(m, 4H),3.53(s,3H).MS:541[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000842
实施例159：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙 基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(30mg,0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL) 的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤 得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg，收率45％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.87(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.80–7.72(m,2H),7.53(d,J ＝9.1Hz,1H),7.43–7.35(m,5H),7.17–7.10(m,2H),6.60(d,J＝5.1Hz,1H),4.32(q,J＝4.8 Hz,4H),4.01(d,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS:555[M+H]+。
实施例160：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)- 1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯胺(32mg,0.1mmol)的干燥 DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯 (30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg，收率45％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.89(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.98(dd,J＝12.9,2.5Hz, 1H),7.57–7.45(m,2H),7.44–7.34(m,5H),7.29(t,J＝9.0Hz,1H),6.59(d,J＝5.1Hz,1H), 4.36(s,4H),3.54(s,3H).MS:559[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000851
实施例161：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)- 1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯胺(32mg,0.1mmol)的干燥 DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯 (30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物38mg，收率66％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.89(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.98(dd,J＝13.0,2.5Hz, 1H),7.52(dd,J＝16.5,8.7Hz,2H),7.47–7.24(m,6H),6.59(d,J＝5.1Hz,1H),4.36(s,4H), 4.02(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS:573[M+H]+。
实施例162：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)- 1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯胺(32mg,0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯 (30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物28mg，收率50％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.89(s,1H),8.54(d,J＝5.0Hz,1H),8.42(t,J＝9.0Hz,1H), 7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.45–7.34(m,5H),7.23(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H),7.03–6.95(m,1H), 6.75(d,J＝5.0Hz,1H),4.36–4.25(m,4H),3.54(s,3H).MS:559[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000861
实施例163：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)- 1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯胺(32mg,0.1mmol)的干燥 DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯 (30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物32mg，收率56％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.12(d,J＝2.4Hz,1H),8.90(s,1H),8.54(d,J＝5.0Hz,1H),8.41(t,J＝ 9.0Hz,1H),7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.47–7.31(m,5H),7.23(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H),6.98 (dt,J＝8.9,1.9Hz,1H),6.75(d,J＝5.0Hz,1H),4.36–4.25(m,4H),4.02(d,J＝7.2Hz,2H), 1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS:573[M+H]+。
实施例164：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1-(4-氟 苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(30mg,0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL) 的溶液中分别加入4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的 二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色 固体，由制备液相纯化得白色固体产物35mg，收率63％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.35(s,1H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.81–7.74(m,2H),7.56–7.42 (m,3H),7.42–7.33(m,3H),7.16–7.09(m,2H),6.53(dd,J＝16.7,6.5Hz,2H),4.35(s,4H), 4.26(q,J＝7.0Hz,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS:554[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000871
实施例165：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧 代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(30mg,0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL) 的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(25mg,0.1mmol)的二氯甲烷 (0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由 制备液相纯化得白色固体产物28mg，收率55％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s, 1H),8.59(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H),8.12(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H),7.83 –7.76(m,2H),7.66–7.57(m,2H),7.53(d,J＝9.1Hz,1H),7.48–7.35(m,3H),7.17–7.10(m, 2H),6.72(t,J＝6.9Hz,1H),6.61(d,J＝5.0Hz,1H),4.33(q,J＝5.0Hz,4H).MS:510[M+H]+。
实施例166：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯基)-4-甲氧基-1-(4-氟苯 基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)苯胺(30mg,0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL) 的溶液中分别加入4-甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的 二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色 固体，由制备液相纯化得白色固体产物33mg，收率61％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.40(s,1H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,2H),7.59– 7.44(m,2H),7.38(dd,J＝9.0,2.6Hz,2H),7.32–7.21(m,2H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),7.05– 6.98(m,1H),6.54(dd,J＝6.5,4.3Hz,2H),4.35(s,4H),3.92(s,3H).MS:540[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000872
实施例167：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)- 4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯胺(32mg,0.1mmol)的干燥 DMF(0.5mL)的溶液中分别加入4-甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤 得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物31mg，收率56％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.97–7.87(m,2H),7.53(d,J＝9.1Hz,1H), 7.51–7.43(m,3H),7.44–7.33(m,3H),7.30(t,J＝9.0Hz,1H),6.59–6.51(m,2H),4.38(d,J ＝3.5Hz,4H),3.93(s,3H).MS:558[M+H]+。
实施例168：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)- 4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯胺(32mg,0.1mmol)的干燥 DMF(0.5mL)的溶液中分别加入4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤 得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物35mg，收率61％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),7.97–7.83(m,2H),7.58–7.26(m,8H), 6.55(dd,J＝21.5,6.5Hz,2H),4.38(s,4H),4.27(t,J＝7.0Hz,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H). MS:572[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000881
实施例169：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)- 2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-3-氟苯胺(32mg,0.1mmol)的干燥 DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(25mg,0.1mmol) 的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄 色固体，由制备液相纯化得白色固体产物33mg，收率63％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.11(s,1H),8.59(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H),8.14(dd,J＝6.6,2.2Hz, 1H),8.04(dd,J＝13.0,2.4Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),7.58–7.37(m,5H),7.29(t,J＝9.0Hz, 1H),6.74(t,J＝6.9Hz,1H),6.60(d,J＝5.1Hz,1H),4.36(s,4H).MS:528[M+H]+。
实施例170：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)- 2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯胺(32mg,0.1mmol)的干燥 DMF(0.5mL)的溶液中分别加入1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(25mg,0.1mmol) 的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄 色固体，由制备液相纯化得白色固体产物26mg，收率49％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ12.22(s,1H),8.61(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),8.57–8.47(m,2H),8.14(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H), 7.66–7.57(m,2H),7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.49–7.36(m,3H),7.23(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H), 6.98(dt,J＝8.8,1.8Hz,1H),6.79–6.70(m,2H),4.36–4.26(m,4H).MS:528[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000891
实施例171：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)- 4-乙氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯胺(32mg,0.1mmol)的干燥 DMF(0.5mL)的溶液中分别加入4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤 得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物31mg，收率54％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.54(d,J＝5.0Hz,1H),8.16(t,J＝8.9Hz,1H),7.89(d,J＝7.8Hz, 1H),7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.53–7.44(m,2H),7.43–7.33(m,3H),7.16(dd,J＝11.6,2.7Hz, 1H),6.98–6.90(m,1H),6.74(d,J＝5.1Hz,1H),6.53(d,J＝7.9Hz,1H),4.36–4.22(m,6H), 1.34(t,J＝6.9Hz,3H).MS:572[M+H]+。
实施例172：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯基)-1-(4-氟苯基)- 4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-氟苯胺(32mg,0.1mmol)的干燥 DMF(0.5mL)的溶液中分别加入4-甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰氯(30mg, 0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤 得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物33mg，收率59％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.53(d,J＝5.0Hz,1H),8.21(t,J＝8.9Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz, 1H),7.58–7.45(m,3H),7.38(t,J＝9.2Hz,3H),7.16(dd,J＝11.6,2.7Hz,1H),6.93(dt,J＝ 8.8,1.6Hz,1H),6.73(d,J＝5.0Hz,1H),6.56(d,J＝7.9Hz,1H),4.37–4.27(m,4H),3.95(s, 3H).MS:558[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000901
实施例173：N-(2-氯-4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟苯基)-3-(4-氟苯 基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
2-氯-4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟苯胺(35mg,0.1mmol)的干燥 DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯 (30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物33mg，收率56％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),8.95(s,1H),8.64(d,J＝13.1Hz,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H), 7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.46–7.32(m,5H),6.72(d,J＝5.0Hz,1H), 4.35(s,4H),3.55(s,3H).MS:593[M+H]+。
实施例174：N-(2-氯-4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟苯基)-3-(4-氟苯 基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
2-氯-4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟苯胺(35mg,0.1mmol)的干燥 DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯 (30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水淬 灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物32mg，收率53％；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),8.96(s,1H),8.63(d,J＝13.1Hz,1H),8.51(d,J＝5.1Hz,1H), 7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.48–7.32(m,5H),6.72(d,J＝5.1Hz,1H), 4.35(s,4H),4.03(d,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).MS:607[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000902
实施例175：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(4- 氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟-2-甲基苯胺(33mg,0.1mmol)的干 燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰 氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水 淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物33mg，收率58％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.93(s,1H),8.47(d,J＝5.1Hz,1H),8.40(d,J＝13.3Hz, 1H),7.53(d,J＝9.1Hz,1H),7.46–7.32(m,5H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),6.56(d,J＝5.1Hz, 1H),4.37(s,4H),3.55(s,3H),2.22(s,3H).MS:573[M+H]+。
实施例176：N-(4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟-2-甲基苯基)-3-(4-氟 苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
4-((2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-5-氟-2-甲基苯胺(33mg,0.1mmol)的干 燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰 氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反应5小时，加水 淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物31mg，收率53％；1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.93(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),8.39(d,J＝13.3Hz, 1H),7.53(d,J＝9.1Hz,1H),7.48–7.34(m,5H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),6.57(d,J＝5.1Hz, 1H),4.37(s,4H),4.03(d,J＝7.1Hz,2H),2.22(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).MS:587[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000911
实施例177：N-(5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-甲基苯 基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-甲基苯胺(36mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4- 四氢嘧啶-5-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反 应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物32mg，收率 53％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.93(s,1H),8.44–8.35(m,2H),7.44– 7.34(m,4H),7.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.35(s,4H),3.92(s, 3H),3.55(s,3H),2.21(s,3H).MS:603[M+H]+。
实施例178：N-(5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-甲基苯 基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
5-氟-4-((5-甲氧基-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-甲基苯胺(36mg, 0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4- 四氢嘧啶-5-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温搅拌反 应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物35mg，收率 57％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.93(s,1H),8.45–8.34(m,2H),7.48– 7.32(m,4H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.44(d,J＝5.2Hz,1H),4.35(s,4H),4.03(d, J＝7.1Hz,2H),3.92(s,3H),2.21(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS:617[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000921
实施例179：N-(5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧 基)-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-甲基苯胺 (40mg,0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代- 1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物33mg， 收率51％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.93(s,1H),8.61(d,J＝6.1Hz,1H), 8.45(d,J＝13.2Hz,1H),7.46–7.33(m,5H),7.20(s,1H),6.72(d,J＝6.0Hz,1H),4.44(d,J＝ 2.7Hz,4H),4.35–4.27(m,2H),3.81–3.74(m,2H),3.56(s,3H),3.35(s,3H),2.24(s,3H).MS: 647[M+H]+。
实施例180：N-(5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)- 2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-甲基苯胺 (40mg,0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代- 1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物34mg， 收率51％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.93(s,1H),8.44–8.34(m,2H), 7.46–7.34(m,4H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(s,4H), 4.28–4.21(m,2H),4.03(d,J＝7.1Hz,2H),3.74(dd,J＝5.4,3.4Hz,2H),3.34(s,3H),2.21(s, 3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS:661[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000931
实施例181：N-(5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)- 2-乙基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-乙基苯胺 (42mg,0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代- 1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物29mg， 收率44％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.92(s,1H),8.44–8.32(m,2H), 7.39(p,J＝8.9Hz,4H),7.23(d,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(s, 4H),4.25(t,J＝4.4Hz,2H),3.74(t,J＝4.3Hz,2H),3.54(s,3H),3.33–3.24(m,3H),2.57(q,J ＝7.5Hz,2H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H).MS:661[M+H]+。
实施例182：N-(5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)- 2-乙基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-乙基苯胺 (42mg,0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代- 1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物33mg， 收率49％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.92(s,1H),8.44–8.32(m,2H), 7.48–7.32(m,4H),7.23(d,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.42(dd,J＝5.2,1.1Hz,1H),4.36(s, 4H),4.29–4.21(m,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.78–3.71(m,2H),3.34(s,3H),2.58(q,J＝ 7.5Hz,2H),1.34–1.21(m,3H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H).MS:675[M+H]+。
Figure BDA0002257069900000932
实施例183：N-(5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)- 2-异丙基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-异丙基苯胺 (43mg,0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-甲基-2,4-二氧代- 1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物25mg， 收率37％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.91(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H), 8.26(d,J＝13.1Hz,1H),7.40(h,J＝8.6,7.0Hz,4H),7.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.39 (d,J＝5.2Hz,1H),4.37(s,4H),4.28–4.21(m,2H),3.74(t,J＝4.2Hz,2H),3.54(s,3H),3.34 (s,3H),3.02(dd,J＝14.2,7.5Hz,1H),1.15(d,J＝6.7Hz,6H).MS:675[M+H]+。
实施例184：N-(5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)- 2-异丙基苯基)-3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0002257069900000941
5-氟-4-((5-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二氢-[1,4]二氧六环[2,3-f]喹啉-10-基)氧基)-2-异丙基苯胺 (43mg,0.1mmol)的干燥DMF(0.5mL)的溶液中分别加入3-(4-氟苯基)-1-乙基-2,4-二氧代- 1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰氯(30mg,0.1mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液和三乙胺(0.1mL)，室温 搅拌反应5小时，加水淬灭，过滤得到浅黄色固体，由制备液相纯化得白色固体产物29mg， 收率42％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.92(s,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H), 8.25(d,J＝13.2Hz,1H),7.48–7.32(m,4H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.39(dd,J ＝5.3,1.1Hz,1H),4.37(s,4H),4.25(s,2H),4.02(d,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,2H),3.35(s,3H), 3.04(p,J＝6.8Hz,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H).MS:689[M+H]+。
实验例1.小分子化合物抑制TRKA激酶活性的测试
小分子化合物抑制TRKA激酶活性的测试，基于Perkin Elmer公司的LANCE TR-
FRET技术，测试方法如下：
1.化合物稀释：从最高浓度2500nM开始进行3倍梯度稀释后共11个浓度(本实验使用的药物的最大终浓度为2500nM，最低终浓度为0.042nM)。
2.用排枪取2.5μL经梯度稀释的化合物，加入384孔板中。
3.加酶：用排枪取5μL 2X TRKA激酶溶液(浓度为2nM)加入到384孔板相应的反 应孔中，混匀后室温预反应5分钟。
4.排枪取2.5μL 4X ULight-labeled TK Peptide(浓度为400nM)/ATP(浓度为40μM) 混合液加入到384孔板相应的反应孔中。
5.阴性对照：在384孔板孔加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液和7.5μL 1X KinaseAssay Buffe。
阳性对照：在384孔板中加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液，2.5μL/孔含 4％DMSO的1X Kinase Assay Buffer，5μL/孔2X TRKA激酶溶液。反应体系中DMSO 的终浓度为1％。
6.离心混匀，避光室温反应60分钟。
7.终止酶促反应：用排枪取5μL 4X终止液加入到384孔板中孔中，离心混匀，室温反应5分钟。
8.显色反应：用排枪取5μL 4X检测液加入到384孔板中孔中进行显色，离心混匀，室温反应60分钟。
9.将384孔板放入Envision读板仪读板，调取相应的程序检测信号。
10.原始数据的分析和处理：
将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism5计算处理，化合物的抑制率的计算方 法如下：抑制率(％)＝(阳性孔读值-实验孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)x100％。用GraphPad Prism5软件处理得出相应的IC50值(酶最高抑制率50％时的化 合物浓度)。
本发明中部分化合物对酪氨酸激酶TRKA抑制活性的测定结果列于表4，其中A表示IC50小于或等于50nM，B表示IC50大于50nM但小于或等于500nM，C表示IC50大于500 nM但小于或等于5000nM，D表示IC50大于5000nM。NT表示未进行相关测试。
实验例2.小分子化合物抑制c-MET激酶活性的测试
基于Perkin Elmer公司的LANCE TR-FRET技术，测试方法如下：
11.化合物稀释：从最高浓度2500nM开始进行3倍梯度稀释后共11个浓度(本实验使用的药物的最大终浓度为2500nM，最低终浓度为0.042nM)。
12.用排枪取2.5μL经梯度稀释的化合物，加入384孔板中。
13.加酶：用排枪取5μL 2X c-MET激酶溶液(浓度为2nM)加入到384孔板相应的反应孔中，混匀后室温预反应5分钟。
14.排枪取2.5μL 4X Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023)Peptide(浓度为400nM)/ATP(浓 度为40μM)混合液加入到384孔板相应的反应孔中。
15.阴性对照：在384孔板孔加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液和7.5μL 1X KinaseAssay Buffe。
16.阳性对照：在384孔板中加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液，2.5μL/孔含16％DMSO 的1X Kinase Assay Buffer，5μL/孔2X c-MET激酶溶液。反应体系中DMSO的终 浓度为4％。
17.离心混匀，避光室温反应60分钟。
18.终止酶促反应：用排枪取5μL 4X终止液加入到384孔板中孔中，离心混匀，室温反应5分钟。
19.显色反应：用排枪取5μL 4X检测液加入到384孔板中孔中进行显色，离心混匀，室温反应60分钟。
20.将384孔板放入Envision读板仪读板，调取相应的程序检测信号。
21.原始数据的分析和处理：
22.将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism5计算处理，化合物的抑制率的计算 方法如下：抑制率(％)＝(阳性孔读值-实验孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读 值)x100％。用GraphPad Prism5软件处理得出相应的IC50值(酶最高抑制率50％
时的化合物浓度)。
本发明中部分化合物对酪氨酸激酶c-MET抑制活性的测定结果列于表4，其中A表示IC50小于或等于50nM，B表示IC50大于50nM但小于或等于500nM，C表示IC50大于500 nM但小于或等于5000nM，D表示IC50大于5000nM。NT表示未进行相关测试
实验例3.小分子化合物抑制MER激酶活性的测试
小分子化合物抑制MER激酶活性的测试，基于Perkin Elmer公司的LANCE TR-FRET技术，测试方法如下：
23.化合物稀释：从最高浓度2500nM开始进行3倍梯度稀释后共11个浓度(本实验使用的药物的最大终浓度为2500nM，最低终浓度为0.042nM)。
24.用排枪取2.5μL经梯度稀释的化合物，加入384孔板中。
25.加酶：用排枪取5μL 2X MER激酶溶液(浓度为1nM)加入到384孔板相应的反 应孔中，混匀后室温预反应5分钟。
26.排枪取2.5μL 4X ULight-labeled Ploy GT(浓度为200nM)/ATP(浓度为20μM)混合液加入到384孔板相应的反应孔中。
27.阴性对照：在384孔板孔加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液和7.5μL 1X KinaseAssay Buffe。
阳性对照：在384孔板中加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液，2.5μL/孔含 4％DMSO的1X Kinase Assay Buffer，5μL/孔2X MER激酶溶液。反应体系中DMSO的 终浓度为1％。
28.离心混匀，避光室温反应60分钟。
29.终止酶促反应：用排枪取5μL 4X终止液加入到384孔板中孔中，离心混匀，室温反应5分钟。
30.显色反应：用排枪取5μL 4X检测液加入到384孔板中孔中进行显色，离心混匀，室温反应60分钟。
31.将384孔板放入Envision读板仪读板，调取相应的程序检测信号。
32.原始数据的分析和处理：
将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism5计算处理，化合物的抑制率的计算方 法如下：抑制率(％)＝(阳性孔读值-实验孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)x100％。用GraphPad Prism5软件处理得出相应的IC50值(酶最高抑制率50％时的化 合物浓度)。
本发明中部分化合物对酪氨酸激酶MER抑制活性的测定结果列于表4，其中A表示IC50小于或等于50nM，B表示IC50大于50nM但小于或等于500nM，C表示IC50大于500 nM但小于或等于5000nM，D表示IC50大于5000nM。NT表示未进行相关测试。
实验例4.小分子化合物抑制VEGFR-2激酶活性的测试
基于Perkin Elmer公司的LANCE TR-FRET技术，测试方法如下：
1.化合物稀释：从最高浓度2500nM开始进行3倍梯度稀释后共11个浓度(本实验使用的药物的最大终浓度为2500nM，最低终浓度为0.042nM)。
2.用排枪取2.5μL经梯度稀释的化合物，加入384孔板中。
3.加酶：用排枪取5μL 2X VEGFR2激酶溶液(浓度为0.5nM)加入到384孔板相应 的反应孔中，混匀后室温预反应30分钟。
4.排枪取2.5μL 4X Ultra ULightTM-JAK-1(Tyr1023)Peptide(浓度为200nM)/ATP(浓 度为40μM)混合液加入到384孔板相应的反应孔中。
5.阴性对照：在384孔板孔加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液和7.5μL 1X KinaseAssay Buffe。
6.阳性对照：在384孔板中加入2.5μL/孔4X底物/ATP混合液，2.5μL/孔含16％DMSO的1X Kinase Assay Buffer，5μL/孔2X VEGFR2激酶溶液。反应体系中DMSO的 终浓度为4％。
7.离心混匀，避光室温反应60分钟。
8.终止酶促反应：用排枪取5μL 4X终止液加入到384孔板中孔中，离心混匀，室温反应5分钟。
9.显色反应：用排枪取5μL 4X检测液加入到384孔板中孔中进行显色，离心混匀，室温反应60分钟。
10.将384孔板放入Envision读板仪读板，调取相应的程序检测信号。
11.原始数据的分析和处理：
将药物浓度和相应抑制率输入GraphPad Prism5计算处理，化合物的抑制率的计算 方法如下：抑制率(％)＝(阳性孔读值-实验孔读值)/(阳性对照孔读值-阴性对照孔读值)x100％。用GraphPad Prism5软件处理得出相应的IC50值(酶最高抑制率50％时 的化合物浓度)。
本发明中部分化合物对酪氨酸激酶VEGFR-2抑制活性的测定结果列于表4，其中A表示 IC50小于或等于50nM，B表示IC50大于50nM但小于或等于500nM，C表示IC50大于 500nM但小于或等于5000nM，D表示IC50大于5000nM。NT表示未进行相关测试。
表4、本发明部分化合物对TRKA、c-MET、MER、VEGFR-2抑制活性测定结果
Figure BDA0002257069900000981
Figure BDA0002257069900000991
Figure BDA0002257069900001001
Figure BDA0002257069900001011
Figure BDA0002257069900001021
实验例5.小分子化合物对Ba/F3-AXL细胞增殖抑制的测试
Ba/F3 Axl细胞，购买自康源博创生物科技(北京)有限公司，货号KC-0388
hGas6，购买自R&D，货号885-GSB-050
Ba/F3-AXL细胞检测的方法具体实验步骤如下：
1)化合物的稀释：设计从终浓度1000nM开始进行4倍梯度稀释后共9个浓度(本实验使用的药物的最大终浓度为1000nM，最低终浓度为0.015nM)。RPMI-1640完全 培养基(培养液中加入100ng/mL的hGas6)稀释后的化合物浓度为终浓度的5倍， DMSO含量为1.25％。
2)收集生长状态良好的Ba/F3-AXL细胞，转移至15mL离心管中，以1000rpm的速度离心5分钟。
3)弃上清液，加入上述含hGas6的RPMI-1640完全培养液，吹打均匀后用台盼蓝染色 并计数，记录细胞数及存活率(要求存活率大于90％)。
4)按照每孔接种20000细胞/80μL的细胞悬液到96孔板中；设置阳性孔和空白孔。
5)在每孔中加入20μL对应的上述用培养液稀释过的5×化合物溶液，混合摇匀；DMSO 终浓度为0.25％。
6)培养72小时后每孔加入10μL CCK-8试剂，培养2小时(可以根据颜色深浅来调节反应时间)；
7)在多功能读板机于450nm处读其OD值。
8)数据处理：细胞存活率(％)＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]*100％
As：实验孔(含有细胞的培养基、CCK-8、化合物)的OD值，
Ac：对照孔(含有细胞的培养基、CCK-8)的OD值，
Ab：空白孔(不含细胞和化合物的培养基、CCK-8)的OD值，
然后将数值导入Graphpad Prism5软件进行曲线拟合，计算IC50。
本发明中部分化合物对Ba/F3-AXL细胞增殖抑制活性的测试结果列于表5,其中A表示 IC50小于或等于50nM，B表示IC50大于50nM但小于或等于500nM，C表示IC50大于 500nM但小于或等于5000nM，D表示IC50大于5000nM。NT表示未进行相关测试。
表5、本发明部分化合物对Ba/F3-AXL细胞增殖抑制活性的测试结果
Figure BDA0002257069900001031
Figure BDA0002257069900001041
实验例6.小分子化合物对MHCC97H、Ba/F3 LMNA-NTRK1、Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R以及EBC1细胞增殖抑制的测试
小分子化合物抑制细胞增殖的测试，具体方法如下：
1.取培养至对数生长期的细胞(贴壁细胞需要先用胰酶消化并中和)，吹打均匀，转 移至15mL离心管中，按照1000rpm的条件室温离心4分钟；
2.弃去上清液，加入5mL完全培养液，吹打均匀，取10μL细胞悬浮液和10μL 0.4％胎盼蓝混匀，在细胞计数仪下进行计数并确保活细胞比例在90％以上；
3.按照附表所示条件每孔接种80μL的细胞混悬液到96孔板中培养过夜，96孔板外周36孔不加细胞仅加无菌水，仅里面60孔用于细胞实验和对照；
4.5×化合物稀释：将化合物以3倍比例进行浓度梯度稀释，共9个浓度，用完全培养基完成80倍整体稀释，该浓度为最终药物浓度的5倍，DMSO浓度为1.25％；
5.在96孔板中实验孔每孔加入20μL对应的不同浓度梯度的化合物，阳性和阴性对照孔加入20μL完全培养液摇匀，每孔中DMSO的终浓度为0.25％；
6.培养72h后每孔加入10μL CCK-8试剂，37℃培养1-2h；于450nm处读其OD 值；
7.细胞存活率(％)＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]*100％
As：实验孔(含有细胞的培养基、CCK-8、化合物)
Ac：对照孔(含有细胞的培养基、CCK-8)
Ab：空白孔(不含细胞和化合物的培养基、CCK-8)
8.将数值导入Graphpad Prism5软件进行IC50计算。
本发明中部分化合物对MHCC97H、Ba/F3 LMNA-NTRK1、Ba/F3 LMNA-NTRK1- G595R以及EBC1细胞增殖抑制活性的测试结果列于表6,其中A表示IC50小于或等于 50nM，B表示IC50大于50nM但小于或等于200nM，C表示IC50大于200nM但小于 或等于1000nM，D表示IC50大于1000nM。NT表示未进行相关测试。
细胞基本信息和接种条件
Figure BDA0002257069900001051
表6.本申请部分化合物对MHCC97H、Ba/F3 LMNA-NTRK1、Ba/F3 LMNA-NTRK1-G595R以及EBC1细胞增殖抑制活性的测试结果
Figure RE-GDA0002333725680000012
Figure RE-GDA0002333725680000021
Figure RE-GDA0002333725680000031
Figure RE-GDA0002333725680000041
Figure RE-GDA0002333725680000051
通过上述生物测试，可以发现，本申请的化合物对于CMET、MER以及TRK激酶均 表现出良好的抑制活性。尤其是对于TRK激酶，细胞测试也可以看出，本申请的部分化合 物，不仅对Ba/F3 LMNA-NTRK1细胞表现出抑制活性，对于G595R突变的细胞也表现出 抑制活性。从而，可以应用于治疗相应疾病的药物制备中。
本发明所提供的生物学数据表明，本发明的化合物有利于治疗或预防由于酪氨酸激酶 异常而引起的疾病。本发明的化合物已被证实能够强力抑制TRKA、c-MET、AXL、MER、VEGFR2等酪氨酸激酶活性，而这些激酶家族与自身免疫疾病及癌症的发生及转移有密切关系。因此，本发明的化合物有利于治疗自身免疫疾病和癌症本发明的化合物也包括治疗耐一种或多种其它治疗方法的癌症。本发明的化合物可以作为单一疗法或联合疗法，可以与多个本发明的化合物联合用药或与本发明以外的其他药物联合用药。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神 和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种结构式(I)的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA0002257069890000011
其中，
Q为N或者CH；
G为O、S或者NH；
Z为H或者-OR1；
R1为-H，或由1至3个选自C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH2、氧代(＝O)或-NRaRb中的取代基所取代或者非取代的C3-C8的环烷基，或由1至3个选自C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、C1-C3酰基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、-CONH2、C3-C7的环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C10烷基，或-(CH2)n-R8，所述R8为取代或者非取代的4-8元杂脂环基，所述4-8元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-8元杂脂环基，且所述取代的4-8元杂脂环基被1至3个选自卤素、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、羟基、-NRaRb、C1-C3酰基、三氟甲基、氰基、氧代中的取代基所取代，n为0至10的整数，
Ra和Rb各自独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C3烷硫基取代的C1-C6烷基或者单或双C1-C3烷基取代或非取代氨基取代的C1-C6烷基；
R3、R4各自独立地为-H、-CF3、卤素、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基；
R2为
Figure FDA0002257069890000012
其中，L为芳基、含有1-3个选自N、O、S中的杂原子的5至6元不饱和杂环基或者杂芳基、
Figure FDA0002257069890000013
R5为-H，C1-C6烷基，C1-C3烷氧基，或由1至3个选自C3-C6环烷基、羟基、C1-C3烷氧基、卤素、羧基、叔丁氧羰基、烯基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吡咯基、哌啶基、4,4-二甲基哌啶基、4-甲基-4-羟基-哌啶基、4-甲基-4-氨基哌啶基中的取代基取代的C1-C3烷基，
R6为-(CH2)t-R7，其中，t为0-3的整数，R7为未取代或者三氟甲基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基中的一种或多种取代的芳基或杂芳基，未取代或者三氟甲基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基中的一种或多种取代的C3-C6环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1为-H，或非取代的C3-C8的环烷基，或由1至3个选自C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷硫基、C1-C3酰基、羟基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2、C3-C6的环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C8烷基，
或-(CH2)n-R8，所述R8为取代或者非取代的4-8元杂脂环基，所述4-8元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-8元杂脂环基，且所述取代的4-8元杂脂环基被1至3个选自-F、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、羟基、-NRaRb、三氟甲基、氰基、C1-C3酰基、氧代中的取代基所取代，n为0至8的整数，
Ra和Rb各自独立地为-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或者C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基。
3.如权利要求2所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1为-H，非取代的C3-C6的环烷基，由1至3个选自C1-C3的烷氧基、C1-C3的烷硫基、C1-C3酰基、羟基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2、C3-C5的环烷基或-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C6烷基，
或-(CH2)n-R8，所述R8为取代或者非取代的4-6元杂脂环基，所述4-6元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-6元杂脂环基，且所述取代的4-6元杂脂环基被1至3个选自-F、C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、羟基、-NRaRb、三氟甲基、氰基、C1-C3酰基、氧代中的取代基所取代，n为0至6的整数，
Ra和Rb各自独立地为-H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、或者C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基。
4.如权利要求2所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1为-H，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，或者由1至3个选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲酰基、乙酰基、羟基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2、环丙基、环丁基、环戊基、-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C6烷基，或-(CH2)n-R8，所述R8为取代或者非取代的4-6元杂脂环基，所述4-6元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-6元杂脂环基，且所述取代的4-6元杂脂环基被1至3个选自-F、甲基、乙基、羟基、氨基、乙酰基、甲酰基、三氟甲基、氰基、氧代中的取代基所取代，n为0至6，
所述4-6元杂脂环基选自4-6元氧杂环烷基，或4-6元氮杂环烷基，或4-6元硫杂环烷基，或以下基团：
Figure FDA0002257069890000031
Ra和Rb各自独立地为-H、甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、环丙基、或者环丁基。
5.如权利要求1所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中，R3、R4各自独立地为-H、-CF3、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基。
6.如权利要求1所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中，R2中，L为苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、
Figure FDA0002257069890000032
7.如权利要求6所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中，R2为
Figure FDA0002257069890000033
其中，R10、R14各自独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，
R9、R11各自独立地为未取代或者三氟甲基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基中的一种或多种取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，或者未取代或者三氟甲基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基中的一种或多种取代的C3-C6环烷基，
R12为H，C1-C6烷基，由1至3个选自C3-C6环烷基、羟基、C1-C3烷氧基、卤素、羧基、叔丁氧羰基、烯基、吗啉基中的取代基取代的C1-C3烷基，
R13为未取代或者三氟甲基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基中的一种或多种取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。
8.如权利要求1所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中，Q为CH；
G为O；
Z为-OR1；
R1为由1至3个选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲酰基、乙酰基、羟基、-F、三氟甲基、氰基、-CONH2、环丙基、环丁基、环戊基、-NRaRb的取代基所取代或者非取代的C1-C6烷基，或-(CH2)n-R8，所述R8为取代或者非取代的4-6元杂脂环基，所述4-6元杂脂环基为含有1-2个选自N、O、S中的原子作为环原子的4-6元杂脂环基，且所述取代的4-6元杂脂环基被1至3个选自-F、甲基、乙基、羟基、氨基、乙酰基、甲酰基、三氟甲基、氰基、氧代中的取代基所取代，n为0至6，
所述4-6元杂脂环基选自4-6元氧杂环烷基，或4-6元氮杂环烷基，或4-6元硫杂环烷基，或以下基团：
Figure FDA0002257069890000041
Ra和Rb各自独立地为-H、甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、环丙基、或者环丁基；
R3、R4各自独立地为-H、-F、-Cl、甲基、乙基；
R2为
Figure FDA0002257069890000042
R11为未取代或者三氟甲基、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基中的一种或多种取代的苯基，
R12为H，甲基、乙基、丙基、异丙基。
9.如权利要求1所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，其中，所示化合物选自：
Figure FDA0002257069890000043
Figure FDA0002257069890000051
Figure FDA0002257069890000061
Figure FDA0002257069890000071
Figure FDA0002257069890000081
Figure FDA0002257069890000091
Figure FDA0002257069890000101
Figure FDA0002257069890000111
Figure FDA0002257069890000121
Figure FDA0002257069890000131
10.一种制备权利要求1-9所述化合物、其药学上可接受的盐、异构体、水合物、溶剂化物、或前药的方法，其特征在于，包括以下步骤，由式(III)所示化合物与式(II)所示化合物反应制备得到式(I)化合物，其中Q、G、Z、R1、R2、R3和R4如权利要求1-9所定义，X为羟基、卤素，
Figure FDA0002257069890000132
11.权利要求1至9中任一项所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药在制备治疗与酪氨酸激酶TRK、c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2相关的疾病的药物中的应用，其中，所述与酪氨酸激酶TRK、c-MET、AXL、MER和/或VEGFR2相关的疾病包括眼底疾病、干眼症、银屑病、白癜风、皮炎、斑秃、类风湿性关节炎、结肠炎、多重硬化、系统性红斑狼疮、克罗恩病、动脉粥样化、肺纤维化、肝纤维化、骨髓纤维化、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病、胃癌、肝癌、胃肠间质瘤、甲状腺癌、慢性粒细胞白血病、急性髓细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌、食道癌、脑瘤、B细胞和T细胞淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胆道癌肉瘤、胆管癌。
12.一种药物组合物，包括权利要求1至9中任一项所述的化合物、其异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
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