CN112194622A

CN112194622A - 一种5-氯喹啉-4-醇的合成方法

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Publication number: CN112194622A
Application number: CN202011018310.8A
Authority: CN
Inventors: 王治国; 郦荣浩; 邹成
Original assignee: BIDE PHARMATECH Ltd
Current assignee: BIDE PHARMATECH Ltd
Priority date: 2020-09-24
Filing date: 2020-09-24
Publication date: 2021-01-08

Abstract

本发明提供的5‑氯喹啉‑4‑醇的合成方法，涉及医药合成技术领域，该方法以2‑氨基‑6‑氯苯甲腈为原料，与甲基溴化镁反应得到2‑氨基‑6氯苯乙酮，2‑氨基‑6氯苯乙酮在碱性条件下和甲酸乙酯反应得到5‑氯喹啉‑4‑醇；反应条件温和，避免了高温高压环境；2‑氨基‑6‑氯苯乙酮和甲酸乙酯反应生成单一目标产品，没有副产物产生，从而提高了收率、降低纯化难度；本发明工艺简单，成本可控，获得收率高、纯度好的5‑氯喹啉‑4‑醇，并且成功进行放大生产。

Description

一种5-氯喹啉-4-醇的合成方法

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种5-氯喹林-4-醇的合成方法。

背景技术

疟疾是世界上最具破坏性的传染病之一，2018年全球疟疾病例估计约有2.28亿例，死亡病例40.5万。从奎宁开始，含喹啉化合物一直被用于治疗疟疾，但是随着世界范围内对抗疟药物(如氯喹)的耐药性增加，目前产生了开发新的疟疾治疗方法的需求。现有技术中，通过对奎宁进行系统修饰，筛选得到了廉价的4-氨基喹啉类药物，如具有高度活性的甲氟喹、奎纳克林等等新产品。

5-氯喹啉-4-醇是含喹啉化合物，是抗疟药物的重要中间体以及可能的潜在抗疟新药中间体，也广泛应用于抗糖尿病药物、抗癌药物、抗病毒药物。具有较大的社会和经济效益。关于5-氯喹啉-4-醇的合成，在专利CN108794396B和部分文献中已有报道，但普遍存在反应条件苛刻，需要高温高压、反应选择性差，总会有副产物产生，导致收率不高等缺点，实际应用价值小。

例如以2-氮杂环丁酮与1-氯-3-碘代苯为原料、甲苯为溶剂反应生成1-(3-氯苯基)氮杂环丁烷-2-酮，再由三氟甲磺酸催化、经过重排生成5-氯-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮，收率50％，有副产物，最后高锰酸钾氧化得到产品5-氯喹啉-4-醇。合成路线如下：

该方法中，2-氮杂环丁酮原料较贵，甲苯为易制毒化学品及致癌物，高浓度气体有麻醉性；发生重排反应时，无选择性，收率低，产品收率与生成副产物相近，不适合放大。

又如，以草酰乙酸二乙酯、三氯苯胺为原料，生成2-((3-氯苯基)亚胺基)琥珀酸二乙酯，再在200℃以上温度条件下关环、水解、脱羧得到产品5-氯喹啉-4-醇。反应路线如下：

该方法中，原料草酰乙酸二乙酯成本较高，路线的第二步及第四步均需要高温，并且第二步中关喹啉环时在高温下产生乙醇气体，易冲料，有爆炸风险；反应也没有选择性，不可避免会产生副产物，产品收率低，不适合放大。

此外，以三氯苯胺、原甲酸三乙酯、丙二酸环(亚)异丙酯在150℃条件下回流合成5-((3-氯苯基)氨基)亚甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮，再以二苯醚为溶剂，230℃条件下喹啉关环制得产品5-氯喹啉-4-醇的反应中，该方法如上述方法无选择性，副产物多，不适合放大。

发明内容

本发明目的在于提供一种5-氯喹啉-4-醇的合成方法，该方法合成路线简单，反应温和无毒，反应生成单一目标产品，没有副产物产生，显著提高终产物收率、降低纯化难度，并且成功的进行了放大生产。

为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：一种5-氯喹啉-4-醇的合成方法，合成路线如下：

具体合成步骤为：1)化合物1在第一有机溶剂中与甲基溴化镁在第一温度及第二温度条件下连续反应，反应液经后处理获得化合物2；2)化合物2在第二有机溶剂中与碱、甲酸乙酯在室温条件下反应，反应液经后处理得到终产物化合物3。

在步骤1)中第一有机溶剂为乙醚、二氧六环或四氢呋喃，化合物1先溶于第一有机溶剂中，经氮气置换若干次后调温至第一温度，所述甲基溴化镁滴加至第一温度的化合物1的第一有机溶剂中，化合物1与甲基溴化镁的当量比为1:1～1:3；在第一温度-5～5℃条件下，反应0.5～1h，连续至第二温度为室温条件下反应10～18h。

在步骤2)中第二有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺，碱为钠氢、叔丁醇钾、乙酸钾、碳酸铯或碳酸钾，碱、甲酸乙酯及化合物2在第二有机溶剂中的当量比为1:1～4:2～8，化合物2、碱及甲酸乙酯在第二有机溶剂的室温条件下反应14～18h。

进一步的，步骤2)中碱、甲酸乙酯及化合物2的当量比为1:1.5～3:2～6。

进一步的，第一有机溶剂和第二有机溶剂相同，均为二氧六环或四氢呋喃。

由以上技术方案可知，本发明的技术方案提供的5-氯喹啉-4-醇的合成方法，获得了如下有益效果：

本发明公开的5-氯喹啉-4-醇的合成方法，该方法以2-氨基-6-氯苯甲腈为原料，与甲基溴化镁反应得到2-氨基-6氯苯乙酮，2-氨基-6氯苯乙酮在碱性条件下和甲酸乙酯反应得到5-氯喹啉-4-醇；反应条件温和，避免了高温高压环境；2-氨基-6-氯苯乙酮和甲酸乙酯反应生成单一目标产品，没有副产物产生，从而提高了收率、降低纯化难度；本发明合成5-氯喹啉-4-醇的工艺过程简单，反应条件温和，原料成本可控，产物的选择性好，终产物5-氯喹啉-4-醇的收率高、纯度好，并且已经成功进行了放大生产。

相较于现有技术中的合成方法，该方案未采用有毒有害的溶剂，不会对工作人员造成不利影响；对于放大生产的单位而言，本发明未采用价格高昂的反应原料，并且反应获得单一目标产物，因此在现有技术的成本上，显著获得更高的产量，提升收益。

应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的发明主题的一部分。

结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本发明教导的前述和其他方面、实施例和特征。本发明的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本发明教导的具体实施方式的实践中得知。

附图说明

附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本发明的各个方面的实施例，其中：

图1为终产物5-氯喹啉-4-醇的核磁氢谱图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另作定义，此处使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。

本发明专利申请说明书以及权利要求书中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。同样，除非上下文清楚地指明其它情况，否则单数形式的“一个”“一”或者“该”等类似词语也不表示数量限制，而是表示存在至少一个。“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现在“包括”或者“包含”前面的元件或者物件涵盖出现在“包括”或者“包含”后面列举的特征、整体、步骤、操作、元素和/或组件，并不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、操作、元素、组件和/或其集合的存在或添加。“上”“下”“左”“右”等仅用于表示相对位置关系，当被描述对象的绝对位置改变后，则该相对位置关系也可能相应地改变。

基于现有技术中报道的合成5-氯喹啉-4-醇的方法，普遍存在需要高温高压的反应条件，并且反应的选择性差、有大量副产物产生，导致产物总收率低，具有实际应用价值小的技术问题；本发明旨在提出一种5-氯喹啉-4-醇的合成方法，该方法反应条件温和，最终步骤能单一选择生成终产物5-氯喹啉-4-醇，产物收率高，在实际生产中具有显著的实用价值。

本发明合成5-氯喹啉-4-醇的方法路线和具体合成步骤如下：

1)化合物1在第一有机溶剂中与甲基溴化镁在第一温度及第二温度条件下连续反应，反应液经后处理获得化合物2；2)化合物2在第二有机溶剂中与碱、甲酸乙酯在室温条件下反应，反应液经后处理得到终产物化合物3。

在步骤1)中，化合物1先溶于第一有机溶剂中，经氮气置换若干次后调温至第一温度，甲基溴化镁滴加至第一有机溶剂中，化合物1与甲基溴化镁的当量比为1:1～1:3；混合物在第一温度条件下反应0.5～1h后，调温至第二温度条件下再反应10～18h；其中，第一温度为-5～5℃，第二温度为室温，第一有机溶剂为乙醚、二氧六环或四氢呋喃；

在步骤2)中，化合物2先溶于第二有机溶剂中，再向第二有机溶剂中加入碱和甲酸乙酯，碱、甲酸乙酯及化合物2的当量比为1:1～4:2～8，混合溶液在室温反应14～18h后，反应液过滤，滤液旋干得到化合物3；其中，碱为钠氢、叔丁醇钾、乙酸钾、碳酸铯或碳酸钾，第二有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺。

下面结合具体实施例，对本发明的5-氯喹林-4-醇的合成过程作进一步具体介绍；本发明实施例采用的各化学试剂均为市售化学试剂，室温表示15～30℃；THF为四氢呋喃，DMF为N，N-二甲基甲酰胺。

实施例1

1)合成化合物2

将化合物1(10g，65mmol，1.0eq)化合物溶于150ml无水THF中，氮气置换2次，然后降温至0℃，滴加甲基溴化镁(196.6ml，196.62mmol，1M in THF，3eq)反应0.5h后，升至室温继续反应18小时，然后将反应液倒入饱和氯化铵的水溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后，旋干，得到化合物2(7g，41.27mmol，62.97％收率)。

2)合成化合物3

将化合物2(7g，41.27mmol，1eq)溶于100ml二氧六环中，缓慢加入叔丁醇钾(6.95g，61.91mmol，1.5eq)二氧六环溶液30ml、甲酸乙酯(6.11g，82.54mmol，2eq)二氧六环溶液30ml。加完室温继续反应16小时；反应液过滤，滤液旋干得到化合物3(6.70g，37.3mmol，收率90.39％)。

终产物5-氯喹啉-4-醇的核磁氢谱图如图1所示，1H-NMR(600MHz,DMSO)δ12.03(s,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.59–7.53(m,1H),7.51(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.30(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.08(d,J＝7.4Hz,1H)。

实施例2

1)合成化合物2

将化合物1(10g，65mmol，1.0eq)化合物溶于150ml无水THF中，氮气置换2次，然后降温至0℃，滴加甲基溴化镁(78.6ml，78.65mmol，1M in THF，1.2eq)反应0.5h后，升至室温继续反应18小时，然后将反应液倒入饱和氯化铵的水溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水和无水硫酸钠干燥后，旋干，得到化合物2(3.2g，18.87mmol，28.79％收率)。

2)合成化合物3

将化合物2(3.2g，18.87mmol，1eq)溶于30ml二氧六环中，缓慢加入叔丁醇钾(6.35g，56.60mmol，3eq)二氧六环溶液10ml、甲酸乙酯(8.39g，113.20mmol，6eq)二氧六环溶液10ml，加完室温继续反应16小时；反应液过滤，滤液旋干得到化合物3(2.87g，15.98mmol，收率84.70％)。

实施例2与实施例1不同之处在于，步骤1)格式试剂当量比不同，及步骤2)叔丁醇钾、甲酸乙酯当量比不同。步骤1)中减少甲基溴化镁的当量，收率降低。由于化合物1 2-氨基-6-氯苯甲腈有氨基活泼氢，反应时会额外消耗格式试剂，因此减少甲基溴化镁的当量，降低收率。步骤2)中叔丁醇钾、甲酸乙酯当量比增加，反而使得化合物3收率降低，归因于碱、试剂浓度太高，引发副反应、降低收率。

实施例3至实施例7与实施例1不同之处在于合成化合物2的第一有机溶剂、反应时间的区别，合成化合物2的具体反应条件和收率如下表1所示。

表1制备化合物2的反应条件及产物收率

实施例3与实施例4与实施例1不同之处在于，使用不同的溶剂，收率不一样。收率从低到高依次为：二氧六环<乙醚<四氢呋喃，其中四氢呋喃为溶剂收率最高，反应优选四氢呋喃。实施例5与实施例1不同之处在于，改变了其中滴加甲基溴化镁的时间，对收率没有影响。实施例6至实施例7与实施例1不同之处在于，反应时间。反应时间由10h延长至15h，收率由60.11％逐步上升至62.37％，延长至18h后，对收率影响逐渐消退。

实施例8至实施例12与实施例1不同之处在于合成化合物3的第二有机溶剂、碱的区别，合成化合物3的具体反应条件和收率如下表2所示。

表2制备化合物3的反应条件及产物收率

实施例8与实施例9与实施例1不同之处在于，使用不同的溶剂，收率不同，收率从低到高依次为：DMF<四氢呋喃<二氧六环，其中，二氧六环为溶剂收率最高，实施例的反应优选二氧六环。

实施例10至实施例12与实施例1不同之处在于，所用碱不同。收率从低到高依次为：钠氢<乙酸钾<碳酸钾<叔丁醇钾。其中钠氢由于碱性强、比较活泼，对溶剂无水要求比较高，反应副产物多。

综合上述实施例的结果，采用本发明公开的5-氯喹啉-4-醇合成方法，由于化合物2合成化合物3的过程产物单一选择性好，获得化合物3后无需经过复杂的后处理环节即可获得纯度较高的5-氯喹啉-4-醇。整体的合成制备过程，无需使用有毒害作用的溶剂、无需昂贵的反应原料、无需高温高压反应条件，真正意义上实现了温和反应，对于5-氯喹啉-4-醇的商业化生产，产生显著的经济效益和社会效益。

虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。

Claims

1.一种5-氯喹啉-4-醇的合成方法，其特征在于，合成路线如下：

具体合成步骤为：

1)化合物1在第一有机溶剂中与甲基溴化镁在第一温度及第二温度条件下连续反应，反应液经后处理获得化合物2；

2)化合物2在第二有机溶剂中与碱、甲酸乙酯在室温条件下反应，反应液经后处理得到终产物化合物3。

2.根据权利要求1所述的5-氯喹啉-4-醇的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中第一温度为-5～5℃，第二温度为室温；所述化合物1与甲基溴化镁在第一温度条件下反应0.5～1h，化合物1与甲基溴化镁在第二温度条件下反应10～18h。

3.根据权利要求1所述的5-氯喹啉-4-醇的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中第一有机溶剂为乙醚、二氧六环或四氢呋喃；所述化合物1先溶于第一有机溶剂中，经氮气置换若干次后调温至第一温度，所述甲基溴化镁滴加至第一温度的化合物1的第一有机溶剂中。

4.根据权利要求1所述的5-氯喹啉-4-醇的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中化合物1与甲基溴化镁的当量比为1:1～1:3。

5.根据权利要求1所述的5-氯喹啉-4-醇的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中碱为钠氢、叔丁醇钾、乙酸钾、碳酸铯或碳酸钾。

6.根据权利要求5所述的5-氯喹啉-4-醇的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中碱、甲酸乙酯及化合物2的当量比为1:1～4:2～8。

7.根据权利要求1所述的5-氯喹啉-4-醇的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中第二有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺。

8.根据权利要求1所述的5-氯喹啉-4-醇的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中化合物2、碱及甲酸乙酯在第二有机溶剂中反应14～18h。

9.根据权利要求6所述的5-氯喹啉-4-醇的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中碱、甲酸乙酯及化合物2的当量比为1:1.5～3:2～6。

10.根据权利要求1所述的5-氯喹啉-4-醇的合成方法，其特征在于，所述第一有机溶剂和第二有机溶剂相同，均为二氧六环或四氢呋喃。