CN113754650A - 一种瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法，包括以下步骤：以(4R‑cis)‑6‑氯甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑乙酸叔丁酯为起始原料与苯环取代的巯基苯并噻唑通过缩合反应得到化合物2；化合物2通过氧化反应得到化合物3；化合物3与嘧啶醛通过Julia‑KocienskiOlefination缩合反应得到瑞舒伐他汀中间体。本发明的合成方法反应路线简单、反应条件温和，以苯环取代的巯基苯并噻唑代替现有的巯基苯并噻唑为原料，提高了反应的立体选择性，大大降低了产物顺式异构体的比例，将异构体的比例由1～2％降低至0.1％以内，可以避免原料药瑞舒伐他汀钙中顺式异构体杂质的产生，提高了药物纯度，对于改善药品的质量具有显著的意义。

Description

一种瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙，化学名为:双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)，是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市。
瑞舒伐他汀钙的制备工艺已被众多专利和文献报道。化合物5(6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯)是制备瑞舒伐他汀钙的重要中间体。现有技术报道了以(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯和巯基苯并噻唑为原料，经缩合、氧化、缩合步骤制备化合物5。该方法副产物少，但产物中顺式异构体的比例较高(约为1～2％)，药物纯度仍然有待提高。
发明内容
有鉴于此，有必要提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法，用以解决现有技术中瑞舒伐他汀钙中间体顺式异构体的比例高的技术问题。
本发明提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法，包括以下步骤：
(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与化合物1通过缩合反应得到化合物2；
化合物2通过氧化反应得到化合物3；
化合物3与化合物4通过Julia-Kocienski Olefination缩合反应得到瑞舒伐他汀中间体(化合物5)。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明的合成方法反应路线简单、反应条件温和，以苯环取代的巯基苯并噻唑代替现有的巯基苯并噻唑为原料，提高了反应的立体选择性，大大降低了产物顺式异构体的比例，将异构体的比例由1～2％降低至0.1％以内，可以避免原料药瑞舒伐他汀钙中顺式异构体杂质的产生，提高了药物纯度，对于改善药品的质量具有显著的意义。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法，包括以下步骤：
S1、(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与化合物1通过缩合反应得到化合物2；
S2、化合物2通过氧化反应得到化合物3；
S3、化合物3与化合物4通过Julia-Kocienski Olefination缩合反应得到瑞舒伐他汀中间体(化合物5)。
反应路线如下：
Figure BDA0003200248120000031
其中，R为C1～C3的烷基或C1～C3烷氧基。
在本发明的一些具体实施方式中，R为甲基或甲氧基。进一步地，化合物1为4-甲基-2-巯基苯并噻唑(1a)、5-甲基-2-巯基苯并噻唑(1b)、6-甲基-2-巯基苯并噻唑(1c)、5-甲氧基-2-巯基苯并噻唑(1d)、6-甲氧基-2-巯基苯并噻唑(1e)中的至少一种，优选为5-甲基苯并噻唑(1b)。化合物1的具体结构式如下：
Figure BDA0003200248120000041
本发明中，上述步骤S1具体为：将(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与化合物1在无机碱、相转移催化剂、溶剂A存在下发生缩合反应得到化合物2。
进一步地，上述(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与化合物1的摩尔比为1:1.02～1.10。
进一步地，上述无机碱为Na2CO3、K2CO3、KHCO3、NaHCO3、NaOH、KOH中的至少一种，优选为NaHCO3或KHCO3。上述(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与无机碱的质量比为1：(0.2～0.5)，优选为1:0.32。
进一步地，上述相转移催化剂为季铵盐相转移催化剂。更进一步地，相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵中的至少一种，优选为四丁基溴化铵；(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与相转移催化剂的质量比为1：(0.05～0.1)，优选为1:0.084。
进一步地，上述溶剂A为乙腈、DMF、DMAc、NMP、DMSO中的至少一种；(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与溶剂A的用量比为1g：(1～5)ml，优选为1g：2ml。
进一步地，上述缩合反应的温度为60～150℃，优选为105～150℃；缩合反应的时间为12～24h，优选为14～18h。
本发明中，上述步骤S2具体为：化合物2在催化剂、氧化剂、溶剂B存在下通过氧化反应得到化合物3。
进一步地，上述催化剂为磷钼酸、三氧化钨、钼酸铵中的至少一种，优选为钼酸铵。
进一步地，上述氧化剂为双氧水或过氧酸，优选为双氧水。
在本发明的一些具体实施方式中，氧化剂为浓度30～50％的双氧水。
进一步地，上述化合物2与催化剂、氧化剂的摩尔比为1：(0.01～0.5)：(3～6)。
进一步地，上述溶剂B为乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳中的至少一种，优选为二氯甲烷或氯仿。上述化合物2与溶剂B的质量比为1:(3～6)。
进一步地，上述氧化反应的温度为10～50℃，优选为30～50℃；氧化反应的时间为10～20h，优选为12～20h。
本发明中，上述步骤S3具体为：化合物3和化合物4在有机碱、溶剂C存在下低温下合成化合物5。
进一步地，上述有机碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、LDA的其中一种，优选为叔丁醇钠或叔丁醇钾。
进一步地，上述低温下合成化合物的温度在-50～0℃之间，优选为温度为-40～-20℃，更优选为-40～-30℃；时间为8～16h，优选为8～10h。
进一步地，上述溶剂C为甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳的至少一种，优选二氯甲烷或四氢呋喃。
进一步地，上述化合物3与化合物4的摩尔比为1：(1.05～1.10)；上述化合物3与有机碱的质量比为1：(0.1～0.3)，上述化合物3与有溶剂C的用量比为1g：(8～12)ml。
本发明中，上述瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法，包括以下步骤：
S1、将(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯、化合物1、溶剂A、无机碱、相转移催化剂混合，在60～150℃下反应12～24h，降温至室温后，经萃取、浓缩得到化合物2；其中，萃取选用的萃取剂为二氯甲烷。(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与萃取剂的用量比为1：(3～10)。
S2、化合物2溶解至溶剂B中，加入催化剂后，在10～50℃下缓慢加入氧化剂，加完后保温搅拌反应10～20h，反应结束后滴加亚硫酸钠溶液淬灭反应，随后经分层、有机层常压回收溶剂B、重结晶得到化合物3；其中，重结晶选用的溶剂为甲醇，化合物2与甲醇的质量比为1：(3～6)。
S3、将化合物3和化合物4溶解至溶剂C中，冷却至-50～0℃，缓慢加入有机碱，控制温度为-50～0℃，加完后保温反应8～16h，反应完成后加入碳酸钠溶液淬灭反应，随后经分层、有机相减压浓缩、重结晶得到化合物5；其中，重结晶选用的溶剂为甲醇，化合物3与甲醇的用量比为1g：(15～25)ml。该过程中，较低的有机碱的滴加温度和保温反应温度更有利于降低顺式异构体含量。
实施例1
(1)向反应瓶中加入100ml DMF、50克(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯和34克5-甲基-2-巯基-苯并噻唑(1b)，再加入4.2克四丁基溴化铵和16克碳酸氢钠，加热至105℃，反应约16小时；反应完成后，将反应液降温到室温，降温后向反应液中加入300ml二氯甲烷萃取产品，常压浓缩回收二氯甲烷，浓缩完成后冷却至室温得到固体产物2b，折纯重量73.7g，收率97％；
(2)向73.7克化合物2b的浓缩液中加入300克二氯甲烷溶解，加入12克钼酸铵，向反应瓶中滴加100克30％双氧水，滴加的过程中同时控制温度40～50℃，滴完后保温搅拌20小时至反应完全。反应完成后向反应液中滴加10％亚硫酸钠水溶液淬灭双氧水，双氧水中和完全后，分层，有机层常压回收二氯甲烷，向浓缩的固体中加入300克甲醇重结晶，升温溶解，再缓慢降温至0～10℃析晶，过滤出固体，60℃烘干得到68g化合物3b，收率86％；
(3)向反应瓶中加入47.8克化合物3b和36.8克的化合物4，再向反应瓶中加入500克二氯甲烷，搅拌溶解，冷却降温至-40℃，慢慢加入10克叔丁醇钠，控-40～-30℃，约1小时加完，加完后-40～-20℃保温8小时反应完成，反应完成后将反应液倒入到400克10％的碳酸钠水溶液中淬灭，淬灭完成后分层，分层后将有机相减压浓缩，浓缩完成后加1000ml甲醇，升温到回流溶解再降温到室温结晶，抽滤，滤饼用甲醇淋洗，60℃真空烘干得到50克白色固体产物5，收率87％，纯度99.8％，异构体未检出。
实施例2
(1)向反应瓶中加入100ml DMAc、50克(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯和38.9克6-甲氧基-2-巯基-苯并噻唑(1e)，再加入4.2克苄基三乙基氯化铵和16克碳酸钠，加热至150℃，反应约16小时。反应完成后，将反应液降温到室温，降温后向反应液中加入300ml二氯甲烷萃取产品，常压浓缩回收二氯甲烷，浓缩完成后冷却至室温得到固体产物2e，折纯重量75g，收率94.8％；
(2)向75克化合物2e的浓缩液中加入300克二氯甲烷溶解，加入20克磷钼酸，向反应瓶中滴加80克30％双氧水，滴加的过程中同时控制温度30～40℃，滴完后保温搅拌12小时至反应完全。反应完成后向反应液中滴加10％亚硫酸钠水溶液淬灭双氧水，双氧水中和完全后，分层，有机层常压回收二氯甲烷，向浓缩的固体中加入300克甲醇重结晶，升温至溶解，再缓慢降温至0～10℃析晶，过滤出固体，60℃烘干得到69g化合物3e，收率84.2％；
(3)向反应瓶中加入49.5克化合物3e和40.5克的化合物4，再向反应瓶中加入500克二氯甲烷，搅拌溶解，冷却降温至-40℃，慢慢加入10克乙醇钠，控-30～-20℃，约1小时加完，加完后-30～-20℃保温8小时反应完成，反应完成后将反应液倒入到400克10％的碳酸钠水溶液中淬灭，淬灭完成后分层，分层后将有机相减压浓缩，浓缩完成后加1000ml甲醇，升温到回流溶解再降温到室温结晶，抽滤，滤饼用甲醇淋洗，60℃真空烘干得到47克白色固体产物5，收率81.8％，纯度99.2％，异构体0.08％。
对比例1
(1)向反应瓶中加入100ml DMF、50克(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯和31.4克2-巯基-苯并噻唑(1f)，再加入4.2克四丁基溴化铵和16克碳酸氢钠，加热至105℃，反应约16小时；反应完成后，将反应液降温到室温，降温后向反应液中加入300ml二氯甲烷萃取产品，常压浓缩回收二氯甲烷，浓缩完成后冷却至室温得到固体产物2f，折纯重量70.7g，收率96.1％；
(2)向70.7克化合物2f的浓缩液中加入300克二氯甲烷溶解，加入12克钼酸铵，向反应瓶中滴加100克30％双氧水，滴加的过程中同时控制温度40～50℃，滴完后保温搅拌20小时至反应完全。反应完成后向反应液中滴加10％亚硫酸钠水溶液淬灭双氧水，双氧水中和完全后，分层，有机层常压回收二氯甲烷，向浓缩的固体中加入300克甲醇重结晶，升温至溶解，再缓慢降温至0～10℃析晶，过滤出固体，60℃烘干得到65.6g化合物3f，收率85.6％；
(3)向反应瓶中加入46.3克化合物3f和36.8克的化合物4，再向反应瓶中加入500克二氯甲烷，搅拌溶解，冷却降温至-40℃，慢慢加入10克叔丁醇钠，控-40～-30℃，约1小时加完，加完后-40～-20℃保温8小时反应完成，反应完成后将反应液倒入到400克10％的碳酸钠水溶液中淬灭，淬灭完成后分层，分层后将有机相减压浓缩，浓缩完成后加1000ml甲醇，升温到回流溶解再降温到室温结晶，抽滤，滤饼用甲醇淋洗，60℃真空烘干得到51克白色固体产物5，收率88.7％，纯度99.5％，异构体1.5％。
对比例1中，2-巯基-苯并噻唑(1f)的结构式如下：
Figure BDA0003200248120000091
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与化合物1通过缩合反应得到化合物2；
S2、所述化合物2通过氧化反应得到化合物3；
S3、所述化合物3与化合物4通过Julia-Kocienski Olefination缩合反应得到瑞舒伐他汀中间体；
反应路线如下：
Figure FDA0003200248110000011
其中，R为C1～C3的烷基或C1～C3烷氧基。
2.根据权利要求1所述瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法，其特征在于，所述化合物1为4-甲基-2-巯基苯并噻唑、5-甲基-2-巯基苯并噻唑、6-甲基-2-巯基苯并噻唑、5-甲氧基-2-巯基苯并噻唑、6-甲氧基-2-巯基苯并噻唑中的至少一种。
3.根据权利要求1所述瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法，其特征在于，所述步骤具体为：
(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与化合物1在无机碱、相转移催化剂、溶剂A存在下发生缩合反应得到化合物2；
所述化合物2在催化剂、氧化剂、溶剂B存在下通过氧化反应得到化合物3；
所述化合物3和化合物4在有机碱、溶剂C存在下低温下合成化合物5。
4.根据权利要求3所述瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法，其特征在于，所述无机碱为Na2CO3、K2CO3、KHCO3、NaHCO3、NaOH、KOH中的至少一种；所述相转移催化剂为季铵盐相转移催化剂；所述溶剂A为乙腈、DMF、DMAc、NMP、DMSO中的至少一种。
5.根据权利要求3所述瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法，其特征在于，所述(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与化合物1的摩尔比为1:1.02～1.10；所述(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与无机碱、相转移催化剂的质量比为1：(0.2～0.5)：(0.05～0.1)。
6.根据权利要求3所述瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法，其特征在于，所述催化剂为磷钼酸、三氧化钨、钼酸铵中的至少一种；所述氧化剂为双氧水或过氧酸；所述溶剂B为乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳中的至少一种。
7.根据权利要求3所述瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法，其特征在于，所述化合物2与催化剂、氧化剂的摩尔比为1：(0.01～0.5)：(3～6)。
8.根据权利要求3所述瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法，其特征在于，所述有机碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、LDA的其中一种；所述溶剂C为甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳的至少一种。
9.根据权利要求3所述瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法，其特征在于，所述化合物3与化合物4的摩尔比为1：(1.05～1.10)；所述化合物3与有机碱的质量比为1：(0.1～0.3)。
10.根据权利要求3所述瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为60～150℃，所述缩合反应的时间为12～24h；所述氧化反应的温度为10～50℃，所述氧化反应的时间为10～20h；所述低温下合成化合物的温度为-50～0℃，时间为8～16h。
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