CN112679490A - 瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链及其制备方法与用途 - Google Patents

瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链及其制备方法与用途 Download PDF

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CN112679490A CN202110117218.5A CN202110117218A CN112679490A CN 112679490 A CN112679490 A CN 112679490A CN 202110117218 A CN202110117218 A CN 202110117218A CN 112679490 A CN112679490 A CN 112679490A
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李望
孙海涛
梅贤军
谢兰伟
许华富
龚道新
胡钊侠
张华�
郭伟云
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Abstract

本发明公开了瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链及其制备方法与用途，所述的手性侧链D4‑2是以含硫醚结构的D1‑1为前体制备得到的；通过全新的工艺路线合成含硫醚结构（Rz‑S‑）的D1‑1，进而转化为含砜结构（Rz‑SO2‑）的手性侧链D4‑2，实现了中间体分离纯化过程的简化；并且经过含巯基的化合物D1‑M修饰后，原本呈油状的反应中间体均变为固体，使得中间体的分离纯化效果得到极大的改善。将手性侧链D4‑2用于制备合成瑞舒伐他汀钙的高级中间体R1，可保证R1的质量，R1产品的各项指标优秀，降低了成本，适合于大规模的工业化生产。

Description

瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及药物以及药物中间体合成领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链及其制备方法与用途。
背景技术
瑞舒伐他汀钙由日本的盐野义（Shionogi，US5260440A）与英国的阿斯利康（AstraZeneca，WO0049014A1）联合研发，2002年11月在荷兰上市，2003年8月获得美国FDA批准上市，2005年1月获得日本PMDA批准上市，并于2006年在国内上市。瑞舒伐他汀钙是迄今为止最强效的降脂药物，由于其在高胆固醇血症，血脂代谢紊乱症以及单纯高甘油三脂血症的治疗上表现出的优秀药性和安全性，被誉为“超级他汀”。
6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（以下称为R1）为制备瑞舒伐他汀钙的高级中间体，结构式如下所示。
Figure 342602DEST_PATH_IMAGE002
现有技术中，R1的合成需经过含嘧啶结构的母核与手性侧链的烯化反应。常用的烯化方法主要有Wittig/Wittig-Horner反应和Julia反应。Wittig/Wittig-Horner反应必须用到有机磷试剂，出于安全环保的角度，有机磷试剂不适合在工业生产中应用。此外，在结构上，与芳香环相连的醛基分子与脂肪醛结构的分子结合更具有稳定性。因此，含嘧啶甲醛结构的母核与含砜结构的手性侧链通过Julia成烯反应合成R1是两种方法中更为普遍应用的方法。
常用的砜结构包括苯基砜结构（如
Figure 728584DEST_PATH_IMAGE004
），苯并噻唑砜结构（如
Figure 773900DEST_PATH_IMAGE006
），以及苯基四氮唑砜结构（如
Figure 637951DEST_PATH_IMAGE008
）。但是在实际生产过程中，在反应体系中引入手性侧链的硫醚结构和砜结构的种类和时机不便于控制，难以达到预期效果。而且，(4R-CIS)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯及其之前的手性侧链均为油状物，精制不易，损失大，投料不准，储运难，且容易变质；如果在该中间体油状物之后引入硫醚和砜结构，那也就是单单引入参与Julia反应的功能基团而已，无法为之前的合成工艺带来任何益处。
比如，US6875867B2报道的一种含有砜结构的手性侧链，结构式如下所示。
Figure 655586DEST_PATH_IMAGE010
R1a优选烷基（如叔丁基）；R3优选
Figure 743627DEST_PATH_IMAGE012
或
Figure 213923DEST_PATH_IMAGE014
；R4a优选芳基（如苯基）。
该专利给出了由Kaneka alcohol制备化合物I-1的实施例（如下所示）。
Figure 881665DEST_PATH_IMAGE016
该反应的起始物料Kaneka alcohol就是在整个路线中比较靠后的位置，除了有前述的问题外，还有原料获取不易，必须经额外的修饰步骤才能引入硫醚和砜结构等问题，因此显见，该工艺的引入时机仍然有相当大的改善空间。
另有，WO2011104725A2也报道了含有类似砜结构的手性侧链，结构式如下所示。
Figure 816123DEST_PATH_IMAGE018
其中，P1和P2是醇保护基或1,3-二醇保护基；
Ra和Rb可能相同或不同，可以是H，C1~C12的烷基，C6~C12的芳基，或C7~C12的芳烷基；R是
Figure 12749DEST_PATH_IMAGE020
或
Figure 235920DEST_PATH_IMAGE022
或
Figure 238511DEST_PATH_IMAGE024
，其中R4a是烷基，芳基，芳烷基或环烷基，Rc是H，烷基，芳基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，X是O，N-H，N-烷基或S，Rd是烷基，芳基，芳烷基，-CF3，卤素或-NO2。
但是，该专利制备化合物II所用的起始化合物A4在整个工艺中的位置就十分靠前。由A4制备化合物II的路线，如下所示。
Figure 463694DEST_PATH_IMAGE026
由于位置靠前，起始物料A4廉价易得，引入硫醚结构后得到的中间体均为固体，分离纯化过程也得到简化，但是第二步反应用到LDA，需无水无氧和低温环境，对工业化生产要求较高，引入的酰胺可能带来未知杂质，第三步羰基手性还原用到NaBH4具有严重的放大效应，最为关键的是，该路线旨在获得API，无法得到R1。
此外，要在前端引入硫醚结构，使用的含巯基的化合物必须便宜，避免推高总的制造成本。
综上所述，在不引入额外杂质的前提下，从合成手性侧链的前端物料出发，通过引入廉价的含巯基的化合物，得到硫醚改善的中间体，进而得到含砜结构的手性侧链，对整个R1合成路线的优化和改进而言，就显得十分合理且意义重大。
发明内容
本发明的目的是解决上述问题，提供一种成本低廉，中间体分离纯化高效，产品收率高，质量好，工艺安全可靠的瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链，所述含砜结构的手性侧链的结构式为D4-2，D4-2如下所示：
Figure 362379DEST_PATH_IMAGE028
[D4-2]，
式中，Rz选自
Figure 869584DEST_PATH_IMAGE030
、
Figure 347970DEST_PATH_IMAGE032
、
Figure 460283DEST_PATH_IMAGE034
、
Figure 264290DEST_PATH_IMAGE036
或-CF3；
R是烷基、芳基、芳烷基、环烷基或苄氧羰基（Cbz）；
P2是羟基保护基，选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基或二甲基硅基；
R1选自H、烷基、-CF3、芳基或烷芳基；R2选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；X选自S、N-烷基、N-H或O；R3选自烷基、芳基、芳烷基或环烷基；R4选自H、烷基、芳基、芳烷基、-CF3、卤素或NO2；Y选自C、N、O或S。
本发明的另一个目的是提供一种瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链的制备方法。
一种瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链的制备方法，所述含砜结构的手性侧链是以含硫醚结构的化合物为前体制备得到的，所述的含硫醚结构的化合物的结构式为D1-1如下所示：
Figure 258791DEST_PATH_IMAGE038
[D1-1]，式中，Rz选自
Figure 540868DEST_PATH_IMAGE040
、
Figure 304425DEST_PATH_IMAGE042
、
Figure 279334DEST_PATH_IMAGE044
、
Figure 698814DEST_PATH_IMAGE046
或-CF3；
P1是羟基保护基，选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基或二甲基硅基；
R1选自H、烷基、-CF3、芳基或烷芳基；R2选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；X选自S、N-烷基、N-H或O；R3选自烷基、芳基、芳烷基或环烷基；R4选自H、烷基、芳基、芳烷基、-CF3、卤素或NO2；Y选自C、N、O或S。
一种瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链的制备方法，包括步骤：
S1：以(S)-4-氯-3-羟基丁腈为原料，滴加硅烷类保护剂后经羟基保护得到油状化合物D1；
S2：D1与Rz-SH在碱作用下，在有机溶剂中，缩合反应得到含硫醚结构的化合物D1-1，-SH为巯基；
S3：在惰性气体保护下，步骤S2所述的有机溶剂中加入Zn粉和甲磺酸或Zn粉和三甲基氯硅烷，回流搅拌均匀后加入D1-1，然后滴加溴乙酸酯引发反应，反应完毕减压浓缩；然后加入甲基叔丁基醚，调节pH值为 2~5；反应结束后，静置分出有机层，分别用稀酸和碳酸氢钠溶液洗涤，最后将有机层浓缩干燥得到固体D2；
S4：加入水和三乙醇胺或水和三异丙醇胺，调节pH值为 6~7，再加入D2、葡萄糖和羰基还原酶，反应结束后，经重结晶、浓缩、干燥处理后得到固体化合物D3；
S5：以D3为原料，加入二甲氧基烷烃类保护剂或丙酮，升温回流搅拌，反应完毕后减压浓缩干燥得到固体D4；
S6：以饮用水为反应溶剂，以D4固体为原料，在碱和相转移催化剂作用下，滴加双氧水和氧化催化剂的混合液，反应完毕静置分出有机层，用亚硫酸钠溶液淬灭，用碳酸氢钠溶液洗涤，静置分出有机层，减压浓缩得到粗品；粗品加入C1~C6的低级醇重结晶，干燥得到瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链D4-2。
制备工艺的路线如下所示：
Figure 846899DEST_PATH_IMAGE048
其中A3的结构式为
Figure 901180DEST_PATH_IMAGE050
，D1的结构式为
Figure 109307DEST_PATH_IMAGE052
，式中P1为羟基保护基；D1-M的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE054A
，式中Rz是
Figure 484925DEST_PATH_IMAGE056
，
Figure 374384DEST_PATH_IMAGE058
，
Figure 50216DEST_PATH_IMAGE060
，
Figure DEST_PATH_IMAGE062
，或-CF3；D2的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE064
，式中R选自烷基，芳基，芳烷基，环烷基或苄氧羰基（Cbz）；D3的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE066
；D4的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE068
，式中P2为P1类型的羟基保护基，通常情况是两个OP2基团形成二羟基保护基结构
Figure DEST_PATH_IMAGE070
。
优选地，步骤S1所述的硅烷类保护剂选自三甲基氯硅烷（TMSCl）、三乙基氯硅烷（TESCl）、三异丙基氯硅烷（TIPSCl）、叔丁基二甲基氯硅烷（TBSCl）或六甲基二硅胺烷（HMDS）。
进一步优选地，所述的R为叔丁基。
优选地，步骤S2中所述的碱选自碱金属、碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物或醇盐；所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）、C1~C6的低级醇、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环己烷中的一种或多种。
优选地，步骤S5中所述的二甲氧基烷烃类保护剂，选自2,2-二甲氧基丙烷、1,1-二甲氧基丙烷、1,1-二甲氧基环戊烷、1,1-二甲氧基环己烷、二甲氧基甲基苯或1-二甲氧甲基-4-甲氧基苯。
优选地，步骤S6中所述的相转移催化剂选自季铵盐如苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵；所述氧化催化剂选自钼酸铵、钨酸铵、磷钼酸铵或磷钨酸铵；所述C1~C6的低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇。
本发明的第三个目的是提供一种瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链的用途。含砜结构的手性侧链D4-2用于制备瑞舒伐他汀钙的高级中间体R1，R1的结构式为
Figure 803146DEST_PATH_IMAGE072
，式中，
R是烷基、芳基、芳烷基、环烷基或苄氧羰基，
P2是羟基保护基，选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基或二甲基硅基。
用所述的瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链D4-2制备瑞舒伐他汀钙的高级中间体R1，包括步骤：以D4-2和含嘧啶甲醛结构的母核Z8.1为原料，在惰性气体保护下，在有机溶剂中，加少量水引发，滴入碱和醚类溶剂的混合液，反应完毕后，用碳酸钾溶液淬灭；经过静置分层、减压浓缩、洗涤以及重结晶处理后，干燥得到瑞舒伐他汀钙的高级中间体R1；
反应式如下所示：
Figure 197218DEST_PATH_IMAGE074
Z8.1的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE076
。
优选地，所述的醚类溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚的一种或多种。
本发明产生的有益效果包括：
1. 本发明所述的一种瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链D4-2，是以含硫醚结构的D1-1为前体，再经过缩合、酶促还原和氧化等一系列的过程制备得到的。其中，D1-1以较为的廉价的A3作为前端物料，再引入含巯基的化合物D1-M进行修饰得到的含硫醚结构的化合物；经过含巯基的化合物D1-M修饰后，原本呈油状的反应中间体均变为固体，使得中间体的分离纯化效果得到极大的改善；中间体的收率和手性侧链D4-2质量也得到了保证。
2. 本发明所述的一种瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链D4-2可用于和含嘧啶甲醛结构的母核Z8.1经过Julia烯化反应制备瑞舒伐他汀钙高级中间体R1，为R1的制备提供了一种新的工艺路线；此外，由于含砜结构的手性侧链D4-2制备过程中的原料较为廉价，为降低R1生产成本打下了基础。
3. 本发明采用的含巯基结构的化合物D1-M，为常用的医药中间体，具有廉价易得、储运安全及使用方便的优势；将其用于手性侧链D4-2的制备反应中，反应条件温和易控、处理简单、操作方便并且十分适合用于大规模的工业生产中。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步地详细说明。
本发明所述的一种瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链D4-2的制备工艺路线如下所示
Figure DEST_PATH_IMAGE078
。
下面本发明实施例对上述工艺路线的涉及的具体制备方法做详细的说明。
实施例1
A3→D1，本实施例中以(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈的合成为例。
反应器中加入220g (S)-4-氯-3-羟基丁腈，滴加392g HMDS，升温至60℃左右，反应4小时，待原料反应完全，减压浓缩得到403g的油状物D1。
实施例2
本实施例按照S1：A3→D1，S2：D1→D1-1，S3：D1-1→D2，S4：D2→D3，S5：D3→D4，S6：D4→D4-2的制备工艺顺序对本发明所述的含砜结构的手性侧链D4-2的制备方法做详细的说明。
其中A3选用 (S)-4-氯-3-羟基丁腈，D1-M选用 2-巯基苯并噻唑
步骤S1【A3→D1】：以(S)-4-氯-3-羟基丁腈（A3）为原料，滴加硅烷类保护剂后经羟基保护得到油状化合物D1。
反应器中加入150g (S)-4-氯-3-羟基丁腈，500g甲苯，低温加入112g HMDS，再滴加74g TMSCl，室温反应12小时。反应完毕，依次用520g饱和碳酸氢钠水溶液和445g饱和盐水洗涤，静置分出有机层，减压浓缩得到225g的油状物D1，即(3S)-4-氯-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈。
步骤S2【D1→D1-1】：D1与Rz-SH（D1-M）在碱作用下，在有机溶剂中，缩合反应得到含硫醚结构的化合物D1-1。
反应器中加入300g油状物D1，80g DMF ，13g碳酸氢钠，26g 2-巯基苯并噻唑，升温至90~110℃，搅拌反应12小时。反应完毕，减压浓缩。加入150g二氯甲烷和150g饮用水洗涤搅拌，静置分出有机层，减压浓缩干燥得到413g的固体D1-1；即为(3S)-4-(苯并噻唑-2-巯基)-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]丁腈，结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE080
。
步骤S3【D1-1→D2】：在惰性气体（氮气）保护下，向反应器中加入320g四氢呋喃，141g Zn粉，2.3g甲磺酸，回流搅拌1小时。控温65~70℃，缓慢加入200g D1-1，搅拌30分钟。滴加 270g 溴乙酸叔丁酯引发反应，65~70℃反应2小时。反应完毕，减压浓缩四氢呋喃。加入420g甲基叔丁基醚，低温稀酸调节pH 2~4，室温搅拌2小时。待脱保护基反应完成，静置分出有机层，依次用200g稀酸和200g碳酸氢钠溶液各洗涤若干次，最后将有机层减压浓缩干燥得到232g的固体D2；D2为 (5S)-6-(苯并噻唑-2-巯基)-5-羟基-3-羰基己酸叔丁酯，结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE082
。
步骤S4【D2→D3】：反应器中加入300g饮用水和2g三乙醇胺，稀酸调节pH 6~7，加入200g D2和200g葡萄糖，搅拌升温至30~35℃，依次加入羰基还原酶I，II和III，反应5~10小时。反应过程中加入适量的碳酸钠缓冲溶液，保持pH 6~7。反应完毕，加入450g甲醇和1200g乙酸乙酯，搅拌均匀，静置分出乙酸乙酯层，用500g饱和盐水洗涤若干次，最后将乙酸乙酯层浓缩干燥得到191g的固体D3。D3为(3R,5S)-6-(苯并噻唑-2-巯基)-3,5-二羟基己酸叔丁酯，结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE084
。
步骤S5【D3→D4】：以D3为原料，反应器中加入180g D3和200g 2,2-二甲氧基丙烷，搅拌回流反应3小时。反应完毕，减压浓缩干燥得到的161g的固体D4。D4为 (4R,6S)-6-(苯并噻唑-2-巯基)甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE086
。
步骤S6【D4→D4-2】：反应器中加入160g D4，300g饮用水，13g碳酸氢钠和5g四丁基溴化铵，搅拌溶解，滴加420g 30%双氧水和15g钼酸铵的混合液，控温15~20℃，搅拌反应16小时。反应完毕，静置分出有机层，加入350g 5%亚硫酸钠溶液淬灭，再用350g 5%碳酸氢钠溶液洗涤若干次。浓缩有机层，加入25g活性炭和900g乙酸乙酯，搅拌均匀后抽滤，收集滤液并减压浓缩乙酸乙酯。加入800g 异丙醇重结晶，得到D4-2湿品，再在60~70℃干燥10小时，得到163g的固体D4-2。D4-2为(4R,6S)-6-(苯并噻唑-2-砜基)甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE088
。
实施例3
手性侧链D4-2与含嘧啶甲醛结构的母核Z8.1为主要原料制备瑞舒伐他汀钙的高级中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯（R1）；工艺路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE090
。
制备方法如下：氮气保护下投料1500g二氯甲烷，110g D4-2，80g Z8.1，搅拌溶清，加入3.2g水，降温至-75℃。50g叔丁醇钠和200g四氢呋喃，混合搅拌溶清。滴加混合液，控温≤-70℃，搅拌反应3小时。反应完毕，加入524g 30%碳酸钾溶液淬灭。静置分出有机层，减压浓干。加入700g甲苯溶清，并用225g 10%碳酸钠溶液，225g 10%氯化钠溶液洗涤若干次。静置分出有机层，减压浓干。加入1000g甲醇溶清，降温抽滤得到R1湿品。60℃干燥8小时，得到109~124g R1干品。
R1的纯度及相关物质测试
测试方法：R1的纯度测试采用HPLC面积归一法；
色谱条件：Inertsil ODS-3V (250mm*4.6mm*5μm)；
流动相：A：水，B：乙腈，
梯度：
Figure DEST_PATH_IMAGE092
；
检测波长：240nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：20μL；
稀释剂：乙腈：水=90:10（V/V）；
样品浓度：固体：R1: 0.2mg/mL；
反应液：1滴至5mL。
测得R1的纯度（HPLC）99.50%，单一最大杂质 0.16%。
实施例4
本实施例与实施例2相比较不同之处在于，本实施例中D1-M选用5-甲基-2-巯基-1,3,4-噻二唑。采用实施例3中所述的方法制备得到瑞舒伐他汀钙的高级中间体R1；测得R1的纯度（HPLC）98.48%，单一最大杂质 0.27%。
实施例5
本实施例与实施例2相比较不同之处在于，本实施例中D1-M选用1-苯基-5-巯基四氮唑。采用实施例3中所述的方法制备得到瑞舒伐他汀钙的高级中间体R1；测得R1的纯度（HPLC）99.31%，单一最大杂质 0.12%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (9)

1.瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链，其特征在于：所述含砜结构的手性侧链的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，
式中，Rz选自
Figure DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure DEST_PATH_IMAGE010
或-CF3；
R是烷基、芳基、芳烷基、环烷基或苄氧羰基；
P2是羟基保护基，选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基或二甲基硅基；
R1选自H、烷基、-CF3、芳基或烷芳基；R2选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；X选自S、N-烷基、N-H或O；R3选自烷基、芳基、芳烷基或环烷基；R4选自H、烷基、芳基、芳烷基、-CF3、卤素或NO2；Y选自C、N、O或S。
2.瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链的制备方法，其特征在于：所述含砜结构的手性侧链是以含硫醚结构的化合物为前体制备得到的，所述的含硫醚结构的化合物的结构式为D1-1：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
[D1-1]，
式中，Rz选自
Figure DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure DEST_PATH_IMAGE018
、
Figure DEST_PATH_IMAGE020
或-CF3；
P1是羟基保护基，选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基或二甲基硅基；
R1选自H、烷基、-CF3、芳基或烷芳基；R2选自H、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；X选自S、N-烷基、N-H或O；R3选自烷基、芳基、芳烷基或环烷基；R4选自H、烷基、芳基、芳烷基、-CF3、卤素或NO2；Y选自C、N、O或S。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链的制备方法，包括步骤：
S1：以(S)-4-氯-3-羟基丁腈为原料，滴加硅烷类保护剂后经羟基保护得到油状化合物；
S2：步骤S1所述的油状化合物与Rz-SH在碱作用下，在有机溶剂中，缩合反应得到含硫醚结构的化合物；
S3：在惰性气体保护下，步骤S2所述的有机溶剂中加入Zn粉和甲磺酸或Zn粉和三甲基氯硅烷，回流搅拌均匀后加入含硫醚结构的化合物，然后滴加溴乙酸酯引发反应，反应完毕减压浓缩；然后加入甲基叔丁基醚，调节pH值为 2~5；反应结束后，静置分出有机层，分别用稀酸和碳酸氢钠溶液洗涤，最后将有机层浓缩干燥得到固体D2；
S4：加入水和三乙醇胺或水和三异丙醇胺，调节pH值为 6~7，再加入D2、葡萄糖和羰基还原酶，反应结束后，经重结晶、浓缩、干燥处理后得到固体化合物D3；
S5：以D3为原料，加入二甲氧基烷烃类保护剂或丙酮，升温回流搅拌，反应完毕后减压浓缩干燥得到固体D4；
S6：以饮用水为反应溶剂，以D4固体为原料，在碱和相转移催化剂作用下，滴加双氧水和氧化催化剂的混合液，反应完毕静置分出有机层，用亚硫酸钠溶液淬灭，用碳酸氢钠溶液洗涤，静置分出有机层，减压浓缩得到粗品；粗品加入C1~C6的低级醇重结晶，干燥得到瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链。
4.根据权利要求3所述的瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链的制备方法，其特征在于：步骤S1所述的硅烷类保护剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或六甲基二硅胺烷。
5.根据权利要求3所述的瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链的制备方法，其特征在于：所述的R为叔丁基。
6.根据权利要求3所述的瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述的碱选自碱金属、碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物或醇盐；所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、C1~C6的低级醇、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃以及环己烷中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链的制备方法，其特征在于：步骤S5中所述的二甲氧基烷烃类保护剂选自2,2-二甲氧基丙烷、1,1-二甲氧基丙烷、1,1-二甲氧基环戊烷、1,1-二甲氧基环己烷、二甲氧基甲基苯或1-二甲氧甲基-4-甲氧基苯。
8.根据权利要求3所述的瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链的制备方法，其特征在于：步骤S6中所述的相转移催化剂选自季铵盐，所述的季铵盐包括苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵；所述氧化催化剂选自钼酸铵、钨酸铵、磷钼酸铵或磷钨酸铵；所述C1~C6的低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇。
9.权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙含砜结构的手性侧链在用于制备瑞舒伐他汀钙的高级中间体方面的用途，瑞舒伐他汀钙的高级中间体的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE022
，
式中，R选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基或苄氧羰基，
P2是羟基保护基，选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基或二甲基硅基。
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