JP2022163113A - プリン誘導体を調製するための方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】プリン誘導体の合成収率の向上、純度の改善、立体選択性の改善、調製のしやすさの改善、反応時間の短縮、副生物の減量／減少、及び／又は必要な試薬量の低減の１又は２以上を達成する合成経路を提供すること。【解決手段】式［II］、式［III］の化合物及び１，２－プロパンジオール等、及び任意選択で塩基を含む反応混合物を少なくとも約１５０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成した後、［Ｉ］の化合物を単離する。任意選択で式［Ｉ］の化合物を塩の形態に変換する。JPEG2022163113000039.jpg42154【選択図】なし

Description

本発明は、プリン誘導体、並びにそれに関連する中間体及び誘導体を調製するための方法に関する。
ＣＤＫ阻害活性を示すプリン誘導体が、国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレット（Cyclacel Limited社；Cancer Research Technology Limited社）で開示されている。例として、化学名（２Ｒ、３Ｓ）－３－（６－（（４，６－ジメチルピリジン－３－イルメチルアミノ）－９－イソプロピル－９Ｈ－プリン－２－イルアミノ）ペンタン－２－オールを有する化合物［１］は、強いＣＤＫ阻害活性を示し、したがって、増殖性疾患、免疫介在性及び炎症性疾患、自己免疫性及び自己免疫介在性疾患、腎障害、心血管障害、眼科疾患、神経変性疾患、精神障害、ウイルス性疾患、代謝障害並びに呼吸器疾患の治療で、潜在的な治療上の利用法を有することが報告されている。
Figure 2022163113000001
有利なことに、化合物［１］は、様々な細胞株の範囲の細胞毒性研究で驚くほど高い効力を示す。
化合物［１］の合成による調整は、最初に国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレットに記載された。反応スキームを図１に示す。調製は、フルオロ－置換プリン誘導体［２］を合成すること、及び（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノペンタン－２－オール、［３］とカップリングすることを含む。カップリング反応は、ＤＭＳＯ及びＤＩＥＡの存在下のｎＢｕＯＨで実施された。反応には、加熱１４０℃の温度で７２時間の加熱が必要であり、所望の生成物の収率はわずか１２％であった。中間体化合物［３］を（Ｓ）－２－（トリチル－アミノ）－ブタン－１－オールのスワーン酸化（Swern oxidation）、及びその
後のＭｅＬｉ及びＣｕＢｒ．ＳＭｅ２を用いる還元により調製した。次いで、得られる中間体をＴＦＡで処理して、化合物［３］を得た。しかし、ＭｅＬｉ／ＣｕＢｒ．ＳＭｅ２還元ステップは、立体選択性が不十分であり、７５％のみのジアステレオマー過剰率（ｄ.ｅ, diastereomeric excess）を有する生成物を生じた。
カップリングステップの代替条件は、図２に示すように国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレット（Cyclacel Limited社）で開示された。これらの代替条件は、化合物［２］が、ＤＩＥＡ及びエチレングリコール中で化合物［３］と１２５℃の温度で４８時間反応することを含む。この結果、粗化合物［１］の収率に顕著な改善（国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレットでは１２％に比べ５９％）が見られ、これは、次いで
ＭＴＢＥから結晶化して、全収率４９．４％が得られた。次いで、エタノール／水混合物から再結晶することにより、結晶性遊離塩基材料を結晶性Ｌ－酒石酸塩（II型(Form II)
；Ｅ型(Form E)とも呼ばれる）に収率７２％で変換した。
本発明は、ＣＤＫ阻害剤用の代替となる、合成による調整、例えば化合物［１］、並びにそれに関連する中間体及び誘導体を提供することを目指す。より具体的には、これに限定されないが、本発明は、スケールアップに適した合成経路、及び／又は収率の向上、純度の改善、立体選択性の改善、調製のしやすさの改善、反応時間の短縮、副生物の減量／減少、及び／又は必要な試薬量の低減の１又は２以上を生じる合成経路を提供することを目指す。
国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレット（ＷＯ２００８／１２２７６７） 国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレット（ＷＯ２０１１／０８９４０１）
本発明の第一の態様は、式［Ｉ］の化合物を調製するための方法に関し、
Figure 2022163113000002
式中：
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立にＨ、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立にＨ、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり；
Ｒ５が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル又はシクロアルキル－アルキルであり、それらの各々が、任意選択で１又は２以上のＯＨ基と置換されていてもよく；
Ｒ６が、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ及び
Figure 2022163113000003
から選択され、Ｘ、Ｙ及びＺの１つが、Ｎであり、残りが、ＣＲ９であり；
Ｒ７、Ｒ８及び各Ｒ９が、独立にＨ、アルキル又はハロアルキルであり、Ｒ７、Ｒ８及び
各Ｒ９の少なくとも１つが、Ｈ以外であり；
前記方法が、
（ｉ）（ａ）式［II］の化合物、（ｂ）式［III］の化合物及び（ｃ）１，２－プロパン
ジオール又はポリエチレングリコール、又はそれらの混合物を含む反応混合物を形成するステップ；
（ii）前記反応混合物を少なくとも約１５０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成するステップ；
（iii）前記式［Ｉ］の化合物を単離するステップ；及び
（iv）任意選択で前記式［Ｉ］の化合物を塩の形態に変換するステップ
を含む。
有利なことに、本出願人は、上記のカップリング条件により、顕著な収率の改善が生じることを示した。例えば、化合物［１］（以下に示す構造）では、ステップ（ｉ）で１，２－プロパンジオールを使用して、結晶性遊離塩基の全収率は、国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットの５９％と比較して約７９％である。
本発明の第二の態様は、化合物［１］の結晶性Ｌ－酒石酸塩を調製するための方法に関し、前記方法は、エタノール中の化合物［１］の溶液を還流するステップ、及びそれに水とエタノールの混合物中のＬ－酒石酸の溶液を滴下するステップを含み、Ｌ－酒石酸溶液を添加後の最終混合物中のエタノール：水の比は、少なくとも約１５：１である。
Figure 2022163113000004
有利なことに、本出願人は、結晶化ステップにおいて水に比べてエタノールの割合を高めると、当該技術分野で開示される収率に比べて化合物［１］の結晶性酒石酸塩の収率に顕著な改善がみられることを示した（国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットの実施例５．５の７２％と比較して約８７％）。
本発明の第三の態様は、式［IV］又は［III］の化合物を調製するための方法に関し：
Figure 2022163113000005
式中：
Ｒ１’は、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３’は、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり；及び
ＰＧは、保護基であり；
前記方法は、
（ａ’）式［Ｖ］の化合物をＴＨＦを含む溶媒中の（Ｓ）－２－Ｍｅ－ＣＢＳ－オキサザボロリジン及びボラン－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン錯体で処理して、式［IV］の化合物を形成するステップ；及び
（ｂ’）任意選択で保護基ＰＧ（protecting group,ＰＧ）を前記式［IV］の化合物から
除去して、式［III］の化合物を生じるステップ
を含む。
有利なことに、本出願人は、上記の条件により、高いジアステレオ選択の減少が生じ、得られる中間体は非常に高いジアステレオマー過剰率（約９９％）を有することを示した。このジアステレオマー過剰率は、従来技法による中間体の調製で観察されるレベルをはるかに超えている；例えば、国際公開第２００３／００２５６５号パンフレット（Cyclacel Limited社）又は国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレット（Cyclacel Limited社；Cancer Research Technology Limited社）を参照のこと。
本発明の第四の態様は、
Figure 2022163113000006
（ｉ）式［VI］の化合物をＨＦ、ピリジン及びｔＢｕＯＮＯで処理して、式［VII］の化
合物を形成するステップ；及び
（ii）前記式［VII］の化合物をＤＭＳＯ及びＫ２ＣＯ３中のＲ５Ｂｒ（R５Br in DMSO and K２CO３）で処理して、式［II］の化合物を形成するステップ；
により、式［II］の化合物を調製するための方法に関し、Ｒ５及びＲ６は、本発明の第一の態様のために上記で定義したとおりである。
本発明の第五の態様は、
Figure 2022163113000007
（ｉ）化合物［６］をＨＦ、ピリジン及びｔＢｕＯＮＯで処理して、化合物［７］を形成するステップ；及び
（ii）前記化合物［７］をＤＭＳＯ及びＫ２ＣＯ３中の臭化イソプロピルで処理して、化合物［２］を形成するステップ
により化合物［２］を調製するための方法に関する。
本発明の第六の態様は、化合物［６］に関する。
Figure 2022163113000008
本発明の第七の態様は、化合物［１］の調製における中間体としての使用のための化合物［６］に関する。
本発明の第八の態様は、化合物［１］を調製するための方法に関し、前記方法は、
（ｉ）化合物［２］を上記の式［６］の化合物から調製するステップ；及び
（ii）化合物［２］を上記の化合物［３］と反応させて、化合物［１］を形成するステップ
を含む。
式［Ｉ］の化合物を調製するための方法
本発明は、一般式［Ｉ］の化合物、及び特に、特定の化合物［１］の合成のための新しい手順を提供する。実例として、本出願人は、高純度中間体［２］の使用が、化合物［１］－Ｌ－酒石酸塩の目標の仕様を得るための十分な純度の遊離塩基化合物［１］を得るために重要であることを示した。化合物［１］の遊離塩基の結晶化は、手順に種添加を含め
た後に達成される。化合物［１］－Ｌ－酒石酸塩を生じる最終段階の全収率を改善するために、酒石酸塩形成／結晶化も、従来技術条件に対して修正を加えることに成功した。
記載するように、本発明の第一の態様は、式［Ｉ］の化合物を調製するための方法に関し、前記方法は、
（ｉ）（ａ）式［II］の化合物、（ｂ）式［III］の化合物及び（ｃ）１，２－プロパン
ジオール又はポリエチレングリコール、又はそれらの混合物を含む反応混合物を形成するステップ；
（ii）前記反応混合物を少なくとも約１５０℃の温度に加熱して、式［Ｉ］の化合物を形成するステップ；
（iii）前記式［Ｉ］の化合物を単離するステップ；及び
（iv）任意選択で前記式［Ｉ］の化合物を塩の形態に変換するステップ
を含む。
好ましい一実施形態では、ステップ（ｉ）の反応混合物は、塩基、より好ましくは第三級脂肪族アミン塩基を任意選択でさらに含む。より好ましくは、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ，diisopropylethylamine）、トリ－Ｎプロピルアミン
、及びトリ－Ｎブチルアミンから選択される。さらにより好ましくは、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である。
好ましくは、反応混合物が塩基を含む場合は、塩基は、式［II］の化合物に対して少なくとも約２モル当量、より好ましくは、式［II］の化合物に対して約２～約６モル当量、より好ましくは、式［II］の化合物に対して約２～約４モル当量の量で存在する。好ましい一実施形態では、塩基は、式［II］の化合物に対して約２モル当量の量で存在する。別の好ましい実施形態では、塩基は、式［II］の化合物に対して約３モル当量の量で存在する。別の好ましい実施形態では、塩基は、式［II］の化合物に対して約４モル当量の量で存在する。別の実施形態では、塩基は欠如している。
好ましい一実施形態では、ステップ（ｉ）は、（ａ）式［II］の化合物、（ｂ）式［III］の化合物、（ｃ）１，２－プロパンジオール、及び（ｄ）塩基、好ましくはＤＩＥＡ
を含む反応混合物を形成するステップを含む。
別の好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）は、（ａ）式［II］の化合物、（ｂ）式［III］の化合物、及び（ｃ）１，２－プロパンジオールを含む反応混合物を形成するステ
ップを含む。
別の好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）は、（ａ）式［II］の化合物、（ｂ）式［III］の化合物、（ｃ）ポリエチレングリコール、及び（ｄ）塩基、好ましくはＤＩＥＡ
を含む反応混合物を形成するステップを含む。
別の好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）は、（ａ）式［II］の化合物、（ｂ）式［III］の化合物、及び（ｃ）ポリエチレングリコールを含む反応混合物を形成するステッ
プを含む。
好ましくは、ポリエチレングリコールは、液体ポリエチレングリコールである。当業者は、様々な形態のポリエチレングリコールに精通しているであろう。より好ましくは、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ－２００又はＰＥＧ－４００、より好ましくはＰＥＧ－２００である。ＰＥＧ－２００及びＰＥＧ－４００並びに類似のそのような液体ポリエチレングリコールを、市販供給源から得ることができる（例えば、Sigma Aldrich社；Dow社、商品名ＣＡＲＢＯＷＡＸ（商標））。
好ましい一実施形態では、Ｒ１及びＲ２の１つは、Ｈであり、他は、アルキルである。
より好ましくは、Ｒ１及びＲ２の１つは、Ｈであり、他は、メチル、エチル又はイソプロピルである。
さらにより好ましくは、Ｒ１は、エチルであり、Ｒ２は、Ｈである。
好ましい一実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立にＨ、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、Ｈ以外である。
好ましい一実施形態では、Ｒ３及びＲ４の１つは、Ｈであり、他は、アルキル又はハロアルキルである。
好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、アルキル又はハロアルキルである。
好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、メチルである。
好ましい一実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2022163113000009
である。
好ましい一実施形態では、Ｙは、Ｎである。好ましくは、この実施形態では：
Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、Ｃ－Ｍｅであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、Ｍｅであり；又は
Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、Ｃ－Ｍｅであり、Ｒ７及びＲ８は、どちらもＨであり；又は
Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、Ｃ－ＣＦ３であり、Ｒ７及びＲ８は、どちらもＨである。
別の好ましい実施形態では、Ｘは、Ｎである。好ましくは、この実施形態では：
Ｙは、Ｃ－Ｍｅであり、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ７及びＲ８は、どちらもＨであり；又は
Ｙ及びＺは、ＣＨであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８は、Ｍｅである。
別の好ましい実施形態ではＺは、Ｎである。好ましくは、この実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｃ－Ｍｅであり、Ｒ７は、Ｍｅであり、Ｒ８は、Ｈである。
別の好ましい実施形態では、Ｒ６は、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルアミノ又はシクロブチルメチルアミノである。
好ましい一実施形態では、Ｒ５は、イソプロピル又はイソプロペニル、より好ましくは、イソプロピルである。
非常に好ましい一実施形態では、式［Ｉ］の化合物は、以下の
Figure 2022163113000010
から選択される。
好ましい一実施形態では：
一般式［Ｉ］の化合物は、化合物［１］であり；
一般式［II］の化合物は、化合物［２］であり；及び
一般式［III］の化合物は、化合物［３］であり；
すなわち、本発明は、
Figure 2022163113000011
（ｉ）（ａ）式［２］の化合物、（ｂ）式［３］の化合物及び（ｃ）１，２－プロパンジオール又はポリエチレングリコール、又はそれらの混合物を含む反応混合物を形成するステップ；
（ii）前記反応混合物を少なくとも約１５０℃の温度に加熱して、式［１］の化合物を形成するステップ；
（iii）前記式［１］の化合物を単離するステップ；及び
（iv）任意選択で前記式［１］の化合物を塩の形態に変換するステップ
を含む方法に関する。
好ましい一実施形態では、ステップ（ｉ）の反応混合物は、塩基、好ましくは、第三級脂肪族アミン塩基を任意選択でさらに含む。より好ましくは、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリ－Ｎプロピルアミン、及びトリ－Ｎブチルアミンから選択される。さらにより好ましくは、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である。
好ましくは、反応混合物が塩基を含む場合、塩基は、式［２］の化合物に対して少なくとも約２モル当量、より好ましくは、式［２］の化合物に対して約２～約６モル当量、より好ましくは、式［２］の化合物に対して約２～約４モル当量の量で存在する。好ましい一実施形態では、塩基は、式［２］の化合物に対して約２モル当量の量で存在する。別の好ましい実施形態では、塩基は、式［２］の化合物に対して約３モル当量の量で存在する。別の好ましい実施形態では、塩基は、式［２］の化合物に対して約４モル当量の量で存在する。
好ましい一実施形態では、ステップ（ｉ）は、（ａ）式［２］の化合物、（ｂ）式［３］の化合物、（ｃ）１，２－プロパンジオール、及び（ｄ）塩基、好ましくはＤＩＥＡを含む反応混合物を形成するステップを含む。
別の好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）は、（ａ）式［２］の化合物、（ｂ）式［３］の化合物、及び（ｃ）１，２－プロパンジオールを含む反応混合物を形成するステップを含む。
別の好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）は、（ａ）式［２］の化合物、（ｂ）式［３］の化合物、（ｃ）ポリエチレングリコール、及び（ｄ）塩基、好ましくはＤＩＥＡを含む反応混合物を形成するステップを含む。好ましくは、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ－２００又はＰＥＧ－４００、より好ましくは、ＰＥＧ－２００である。
別の好ましい実施形態では、ステップ（ｉ）は、（ａ）式［２］の化合物、（ｂ）式［３］の化合物、及び（ｃ）ポリエチレングリコールを含む反応混合物を形成するステップを含む。好ましくは、ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ－２００又はＰＥＧ－４００、より好ましくは、ＰＥＧ－２００である。
好ましい一実施形態では、反応混合物は、約１５０℃～約１８０℃、より好ましくは約１５０℃～約１７０℃、より好ましくは約１５０℃～約１６０℃、さらにより好ましくは約１５０℃～約１５５℃の温度に加熱される。
さらにより好ましくは、反応混合物は、約１５０℃の温度に加熱される。
別の好ましい実施形態では、反応混合物は、少なくとも４８時間加熱される。より好ましい実施形態では、反応混合物は、少なくとも２４時間加熱される。別の好ましい実施形態では、反応混合物は、少なくとも１２時間加熱される。別の好ましい実施形態では、反応混合物は、少なくとも７２時間加熱される。非常に好ましい一実施形態では、反応混合物は、約２４時間加熱される。非常に好ましい別の実施形態では、反応混合物は、約４８時間加熱される。別の非常に好ましい実施形態では、反応混合物は、約７２時間加熱され
る。
別の好ましい実施形態では、反応混合物は、約２４～約９６時間、より好ましくは、約２４～約７２時間、又は約２４～約４８時間加熱される。別の好ましい実施形態では、反応混合物は、約４８～約９６時間、より好ましくは、約４８～約７２時間加熱される。
好ましい一実施形態では、１，２－プロパンジオール又はポリエチレングリコールは、式［II］の化合物（又は式［２］）に対して少なくとも約２容積当量、より好ましくは、式［II］の化合物（又は式［２］）に対して約２～約２０容積当量、より好ましくは、式［II］の化合物（又は式［２］）に対して約２～約１０容積当量の量で存在する。好ましい一実施形態では、塩基は、式［II］の化合物（又は式［２］）に対して約５～約１０容積当量の量で存在する。別の好ましい実施形態では、塩基は、式［II］の化合物（又は式［２］）に対して約５容積当量の量で存在する。好ましい一実施形態では、塩基は、式［II］の化合物（又は式［２］）に対して約９当量の量で存在する。
有利なことに、本方法では、当該技術分野で記載される方法と比較して、化合物［II］に対して少ないモル当量の式［III］の化合物が使用される（化合物［１］の調製で５．
７当量の化合物［３］を必要とする国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレット、及び３．５当量を必要とする国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットを参照のこと）。これは、試薬の使用の最小化及び精製の容易さ、並びにスケールアップ時の経済的理由の点で有益である。
したがって、好ましい一実施形態では、反応混合物は、化合物［II］に対して約２～約３モル当量の化合物［III］を含む。より好ましくは、反応混合物は、化合物［II］に対
して約２～約２．５又は約２～約２．２モル当量の化合物［III］を含む。さらにより好
ましくは、反応混合物は、化合物［II］に対して約２モル当量の化合物［III］を含む。
特に好ましい一実施形態では、化合物［１］の調製の状況で、反応混合物は、化合物［２］に対して約２～約３モル当量の化合物［３］を含む。より好ましくは、反応混合物は、化合物［２］に対して約２～約２．５又は約２～約２．２モル当量の化合物［３］を含む。さらにより好ましくは、反応混合物は、化合物［２］に対して約２モル当量の化合物［３］を含む。
非常に好ましい一実施形態では、方法は、（ａ）式［II］の化合物、（ｂ）式［III］
の化合物（２当量）、（ｃ）１，２－プロパンジオール（５容量）、及び（ｄ）ＤＩＥＡ（４当量）を含む反応混合物を形成するステップ、並びに前記反応混合物を約１５０℃の温度に約７２時間加熱するステップを含む。別の好ましい一実施形態では、ＤＩＥＡは省く。
非常に好ましい一実施形態では、方法は、（ａ）式［II］の化合物、（ｂ）式［III］
の化合物（２当量）、（ｃ）ポリエチレングリコール、好ましくは、ＰＥＧ－４００又はＰＥＧ－２００（５容量）、及び（ｄ）ＤＩＥＡ（４当量）を含む反応混合物を形成するステップ、並びに前記反応混合物を約１５０℃の温度に約７２時間加熱するステップを含む。別の好ましい一実施形態では、ＤＩＥＡは省く。
非常に好ましい一実施形態では、方法は、（ａ）式［２］の化合物、（ｂ）式［３］の化合物（２当量）、（ｃ）１，２－プロパンジオール（５容量）、及び（ｄ）ＤＩＥＡ（４当量）を含む反応混合物を形成するステップ、並びに前記反応混合物を約１５０℃の温度に約７２時間加熱するステップを含む。別の好ましい一実施形態では、ＤＩＥＡは省く。
非常に好ましい一実施形態では、方法は、（ａ）式［２］の化合物、（ｂ）式［３］の化合物（２当量）、（ｃ）ポリエチレングリコール、好ましくは、ＰＥＧ－４００又はＰＥＧ－２００（５容量）、及び（ｄ）ＤＩＥＡ（４当量）を含む反応混合物を形成するステップ、並びに前記反応混合物を約１５０℃の温度に約７２時間加熱するステップを含む。別の好ましい一実施形態では、ＤＩＥＡは省く。
好ましい一実施形態では、ステップ（iii）は、ステップ（ii）からの反応混合物を水
及び酢酸エチルに抽出するステップ、酢酸エチル相を分離するステップ、並びに乾燥剤で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮するステップを含む。適切な乾燥剤（例えば、硫酸マグネシウム）は、当業者によく知られているであろう。
好ましい一実施形態では、ステップ（iii）は、濃縮ろ液を第三級ブチルメチルエーテ
ル（ＴＢＭＥ, tertiary butyl methyl ether）と共沸させるステップをさらに含む。
好ましい一実施形態では、化合物［１］を調製する状況で、ステップ（iii）は、化合
物［１］を第三級ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）から結晶化するステップをさらに含む。好ましくは、このステップは、加熱還流するステップ、及び国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットの手順により調製される化合物［１］の結晶の種を加えるステップを含み、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる（特に、実施例１を参照されたい）。好ましくは、種を入れた混合物は、約５０～約５５℃の温度に冷却される。
好ましくは、混合物をこの温度で約３０分間撹拌し、次いで室温まで冷却する。
塩形成
好ましい一実施形態では、方法は、前記式［１］の化合物をＬ－酒石酸塩、より好ましくは、結晶の形態のＬ－酒石酸塩に変換するステップを含む。さらにより好ましくは、Ｌ－酒石酸塩は、結晶形II（国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットに記載されるＥ型に対応する）であり、そこで記載される方法（実施例５．５を参照されたい）により調製することができる。
したがって、好ましい一実施形態では、方法は、ステップ（iii）で単離した生成物を
エタノール中で還流し、それに水とエタノールの混合物中のＬ－酒石酸の溶液を滴下することを含む結晶化ステップを含む。
特に好ましい一実施形態では、Ｌ－酒石酸溶液を添加後の最終混合物中のエタノール：水の比は、少なくとも１５：１、より好ましくは、少なくとも２０：１、より好ましくは少なくとも２５：１、さらにより好ましくは、少なくとも３０：１である。有利なことに、結晶化ステップにおいて水に比べてエタノールの割合を高めると、当該技術分野で開示される収率に比べて化合物［１］の結晶性酒石酸塩の収率に顕著な改善がみられる（国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットの実施例５．５の７２％と比較して約８７％）。
特に好ましい一実施形態では、Ｌ－酒石酸溶液を添加後の最終混合物中のエタノール：水の比は、約３７．５：１である。
好ましい一実施形態では、方法は、Ｌ－酒石酸の溶液の添加時に、温度を７５～７８℃に維持することを含む。
好ましい一実施形態では、結晶化ステップは、混合物をポリッシュろ過するステップ、
ろ液を約６０～約６５℃の温度に加温するステップ、及び結晶性［１］－Ｌ－酒石酸II型の種を加えるステップをさらに含む。結晶性［１］－Ｌ－酒石酸II型（Ｅ型とも呼ばれる）は、国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットの教示により調製することができ、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる（Cyclacel Limited社）。
好ましい一実施形態では、種を入れたろ液を約６０～約６５℃の温度で少なくとも１時間撹拌する。
好ましい一実施形態では、方法は、化合物［１］－Ｌ－酒石酸の結晶化を誘発するために、混合物を約１５～約２０℃の温度に冷却し、その温度で少なくとも１時間撹拌するステップをさらに含む。好ましくは、冷却速度は、約５～約１０℃／時、より好ましくは約１０℃／時である。
好ましい一実施形態では、化合物［１］－Ｌ－酒石酸をろ過し、エタノールで洗浄し、真空乾燥する。
前述のように、カップリング反応の状況では、本出願人は、式［II］の高純度中間体の使用が、化合物［Ｉ］－Ｌ－酒石酸塩の目標の仕様を得るための十分な純度の遊離塩基式［Ｉ］の化合物を得るために重要であることを示した。
好ましい一実施形態では、式［II］の化合物（例えば、化合物［２］）を、ステップ（ｉ）の前に、シリカパッドを通過させ、ジエチルエーテルでスラリー化し、ろ過し、乾燥する。
好ましい一実施形態では、式［II］の化合物（例えば、化合物［２］）は、少なくとも９７％、より好ましくは、少なくとも９７．５％、さらにより好ましくは、少なくとも９８％のＨＰＬＣによる純度を有する。
本出願人は、高いジアステレオマー純度（すなわち、高いｄ．ｅ．）を有する式［III
］の化合物の使用が、式［II］の化合物とのカップリング反応で良好な収率を得るためにも重要であることをさらに示した。この点で、本発明は、優れたジアステレオ選択、例えば、９９％以上のｄ．ｅ．値をもたらす、式［III］の化合物を調製するための代替の方
法を提供する。カップリングステップで高いジアステレオマー純度を有する一般式［III
］の化合物を使用すると、その立体異性体からのクロマトグラフ分離をすることなしに高い収率で式［Ｉ］の化合物を調製することができる。代わりに、粗生成物を、ＭＴＢＥからの結晶化により簡単に単離し、精製することができ、これは、スケールアップの効率の点で明らかに有利である。
好ましい一実施形態では、式［III］の化合物（例えば、化合物［３］）は、少なくと
も８５％、より好ましくは、少なくとも９０％、さらにより好ましくは、少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率を有する。
非常に好ましい一実施形態では、式［III］の化合物（例えば、化合物［３］）は、少
なくとも９６、９７、９８又は９９％のジアステレオマー過剰率を有する。
好ましい一実施形態では、式［III］の化合物は、
Figure 2022163113000012
のステップにより調製し、式中：
Ｒ１は、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり；及び
ＰＧは、保護基であり；
前記方法は、
（ａ）式［Ｖ］の化合物を、ＴＨＦを含む溶媒中の（Ｓ）－２－Ｍｅ－ＣＢＳ－オキサザボロリジン及びボラン－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン錯体で処理して、式［IV］の化合物を形成するステップ；及び
（ｂ）保護基ＰＧを前記化合物［IV］から除去して、式［III］の化合物を生じるステッ
プ
を含む。
好ましい一実施形態では、ステップ（ｂ）は、前記化合物［IV］をメタノール中のガス状ＨＣｌで処理するステップ、真空濃縮するステップ、酢酸エチルに溶解するステップ、次いでＮＨ３を注入するステップを含む。
非常に好ましい一実施形態では、式［III］の化合物は、化合物［３］であり、これは
、
Figure 2022163113000013
（ａ）化合物［５］を、ＴＨＦを含む溶媒中の（Ｓ）－２－Ｍｅ－ＣＢＳ－オキサザボロリジン及びボラン－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン錯体で処理して、化合物［４］を形成するステップ；及び
（ｂ）保護基ＰＧを前記化合物［４］から除去して、化合物［３］を生じるステップ
により調製される。
適切なアミン保護基は、当業者によく知られているであろう；例えば、
Theodora W.Greene及びPeter G.M.WutsによるProtective Groups in Organic Synthesis
を参照のこと。好ましくは、保護基ＰＧは、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ, butyloxycarbonyl）基である。
式［II］の化合物を調製するための方法
本発明の別の態様は、
Figure 2022163113000014
（ｉ）式［VI］の化合物をＨＦ、ピリジン及びｔＢｕＯＮＯで処理して、式［VII］の化
合物を形成するステップ；及び
（ii）前記式［VII］の化合物をＤＭＳＯ及びＫ２ＣＯ３中のＲ５Ｂｒで処理して、式［II］の化合物を形成するステップ；
により式［II］の化合物を調製するための方法に関し、
Ｒ５及びＲ６は、上記で定義したとおりである。
非常に好ましい実施形態では、本発明は、
Figure 2022163113000015
（ｉ）化合物［６］をＨＦ、ピリジン及びｔＢｕＯＮＯで処理して、化合物［７］を形成するステップ；及び
（ii）前記化合物［７］をＤＭＳＯ及びＫ２ＣＯ３中の臭化イソプロピルで処理して、化合物［２］を形成するステップ
により化合物［２］を調製するための方法に関する。
本発明の別の態様は、化合物［６］に関する。
本発明の別の態様は、化合物［１］の調製における中間体としての使用のための化合物［６］に関する。
本発明の別の態様は、化合物［１］を調製するための方法に関し、前記方法は、
（ｉ）化合物［２］を上記の式［６］の化合物から調製するステップ；及び
（ii）化合物［２］を上記の化合物［３］と反応させて、化合物［１］を形成するステップ
を含む。
さらに、本発明の合成方法の詳細を、スキーム１で定めた反応スキームに関連して以下に記載する。
Figure 2022163113000016
反応を１１５ｇのスケールで首尾よく行い、白色固体の所望の生成物、化合物［４］を収率８５％（９９．２ｇ）で得た。
化合物［４］のＢｏｃ脱保護は、所望の化合物［３］のＨＣｌ塩へと手際よく進んだ。次いで遊離塩基の形成は、酢酸エチルのＨＣｌ塩の懸濁液にアンモニアを注入することにより達成されて、淡黄色オイルの化合物［３］が全収率９５％（４８．７ｇ）で得られた。１Ｈ ＮＭＲ分析は、単離した材料がカップリングステップでの使用に適することを示した。
本出願人は、化合物［２］の純度も最終カップリング反応に重要な影響を及ぼすことを見出した。最終カップリング反応プロファイルにおけるより純度の高い［２］の影響を評価するために、５５ｇの化合物［２］（ＨＰＬＣによる純度９６．８０％）を、１５％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶出することでシリカパッドを通過させた。次いで、得られる生成物をジエチルエーテル中でスラリー化し、ろ過し、乾燥して、化合物［２］４９．３ｇを得た。ＨＰＬＣによる純度は９８．４６％であった。
最終カップリング反応は、１，２－プロパンジオール（５容量）と２当量の化合物［３］で１５０℃にて行った。
精製した化合物［２］及びバルクバッチの化合物［３］の使用試験を１ｇスケールで行った（２当量の化合物［３］／５容量の１，２－プロパンジオール、１５０℃）。１８時間後、ＨＰＬＣは、化合物［１］９４．１３％、化合物［２］１．７４％及びプロパンジオール付加体１．６６％を示した。反応は完全ではないが、上記の結果から、高純度の化合物［２］の使用は、９０％超の生成物への変換率を達成するために重要であることがわかった（純度９６．８０％の化合物［２］を使用した場合の化合物［１］への変換率８７％と比べて）。
１０ｇスケールの最終カップリング反応を行い、生成物への変換率は９３．１１％であり（１．４％１，２－プロパンジオール付加体）、後処理後にＨＰＬＣによる純度９５．５４％を有する粗遊離塩基化合物［１］が得られた（１．３％１，２－プロパンジオール付加体）。１Ｈ ＮＭＲは、後処理で１，２－プロパンジオールの除去が順調だったことを確認した。粗生成物（１２．２ｇ）をＴＢＭＥ（２容量のＴＢＭＥ）から再結晶した。結晶性遊離塩基化合物［１］の種を添加した時に結晶化が起こった（国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレット；Cyclacel Limited社；Ａ型、実施例１の教示により調製した種）。得られる固体をろ過し、乾燥して、遊離塩基化合物［１］を得た。全収率は８１％（化合物［２］投入から、目標７９％）であり、ＨＰＬＣによる純度は９７．８４％であった（０．９５％１，２－プロパンジオール付加体、目標純度９７％超）。この材料を酒石酸塩形成までもっていった。
次いで、大規模最終カップリング反応を３６．２ｇのスケールで実施した。反応は予定通り進み、生成物への変換率は９５．０１％であった（０．２９％１，２－プロパンジオール付加体）。後処理により、ＨＰＬＣによる純度９５．２２％を有する白色の発泡性固体（４６．９ｇ）の粗遊離塩基化合物［１］が得られた（０．２０％１，２－プロパンジオール付加体、１．７４％ＲＲＴ０．９８）。ＴＢＭＥからの種を入れた再結晶化（上記のＡ型の種結晶を使用）により、全収率７９％、純度９７．３２％で結晶性遊離塩基化合物［１］を得た（０．１４％１，２－プロパンジオール付加体、１．１０％ＲＲＴ０．９８）。
次いで、化合物［１］（８７．６％純度）を対応する結晶性Ｌ－酒石酸塩に変換した。大規模カップリング反応からの材料を使用して５ｇのスケールで塩形成の試行を行った。エタノール：水の比３７．５：１を使用した。酒石酸を添加後に、II型の種を６０～６５℃で添加したが、種は溶解しなかった。反応を６０～６５℃で１時間撹拌し（その間に結晶化が始まった）、次いで１５～２０℃に１時間かけて冷却した。１５～２０℃で撹拌後、得られる固体を分離し、乾燥した。これにより、化合物［１］－Ｌ－酒石酸塩を得て、収率は８３％（遊離塩基から、化合物［２］投入からの全収率６５％）、純度は９８．５７％（０．１５％１，２－プロパンジオール付加体、０．３７％ＲＲＴ０．９８）であった。１Ｈ ＮＭＲで１：１塩を確認し、ＸＲＰＤでII型を確認した。
次いで、方法を確認するために上記の条件を使用して２９．９ｇのスケールで大規模塩形成を実施した。単離により、化合物［１］－Ｌ－酒石酸塩を得て、収率は８７％（遊離塩基から、化合物［２］投入からの全収率６９％）、純度は９８．８０％（０．３７％１，２－プロパンジオール付加体、０．０２％ＲＲＴ０．９８）であった。１Ｈ ＮＭＲで
１：１塩を確認し、ＸＲＰＤでII型を確認した。
したがって、本出願人は、最終カップリング反応におけるより高い純度の化合物［２］の使用が、最大で９５％の化合物［１］への変換率を得るのに重要であることを示した。次いで、遊離塩基化合物［１］を、対応する結晶性Ｌ－酒石酸の形態に良好な収率で変換することができる。
化合物［１］の結晶性Ｌ－酒石酸塩を調製するための方法
本発明の別の態様は、化合物［１］の結晶性Ｌ－酒石酸塩を調製するための方法に関する。方法は、エタノール中の化合物［１］の溶液を還流し、それに水とエタノールの混合物中のＬ－酒石酸の溶液を滴下するステップを含み、エタノールの水に対する比は、少なくとも１５：１である。
Figure 2022163113000017
好ましい一実施形態では、Ｌ－酒石酸溶液を添加後の最終混合物中のエタノール：水の比は、少なくとも２０：１、より好ましくは、少なくとも２５：１、さらにより好ましくは少なくとも３０：１、さらにより好ましくは、少なくとも３５：１である。
好ましい一実施形態では、Ｌ－酒石酸溶液を添加後の最終混合物中のエタノール：水の比は、約３７．５：１である。
好ましくは、温度は、Ｌ－酒石酸溶液の添加時に７５～７８℃に維持される。
好ましい一実施形態では、方法は、混合物をポリッシュろ過し、ろ液を約６０～約６５℃の温度に加温し、結晶性［１］－Ｌ－酒石酸II型の種を加えるステップを含む。
好ましい一実施形態では、方法は、種を入れたろ液を約６０～約６５℃の温度で少なくとも１時間撹拌するステップを含む。
好ましい一実施形態では、方法は、化合物［１］－Ｌ－酒石酸の結晶化を誘発するために、混合物を約１５～約２０℃の温度に冷却し、その温度で少なくとも１時間撹拌するステップをさらに含む。
好ましくは、冷却速度は、約５～約１０℃／時、より好ましくは、約１０℃／時である。
好ましい一実施形態では、化合物［１］－Ｌ－酒石酸をろ過し、エタノールで洗浄し、真空乾燥する。
式［III］の化合物を調製するためのジアステレオ選択方法
本発明の別の態様は、高ジアステレオマー過剰率を有する式［III］の化合物を調製す
るためのジアステレオ選択方法に関する。
したがって、一態様では、本発明は、式［IV］又は［III］の化合物を調製するための
方法に関し：
Figure 2022163113000018
式中：
Ｒ１’は、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３’は、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり；及び
ＰＧは、保護基であり；
前記方法は、
（ａ’）式［Ｖ］の化合物を、ＴＨＦを含む溶媒中の（Ｓ）－２－Ｍｅ－ＣＢＳ－オキサザボロリジン及びボラン－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン錯体で処理して、式［IV］の化合物を形成するステップ；及び
（ｂ’）任意選択で保護基ＰＧを前記式［IV］の化合物から除去して、式［III］の化合
物を生じるステップ
を含む。
非常に好ましい一実施形態では、方法は、
Figure 2022163113000019
（ａ’）化合物［５］を、ＴＨＦを含む溶媒中の（Ｓ）－２－Ｍｅ－ＣＢＳ－オキサザボロリジン及びボラン－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン錯体で処理して、化合物［４］を形成するステップ；及び
（ｂ’）任意選択で保護基ＰＧを前記化合物［４］から除去して、化合物［３］を生じるステップ
を含む。
有利なことに、上記の条件により、高いジアステレオ選択の減少が生じ、得られる中間体は、非常に高いジアステレオマー過剰率（約９９％）を有する。このジアステレオマー過剰率は、従来技法による中間体の調製で観察されるレベルをはるかに超えている；例え
ば、国際公開第２００３／００２５６５号パンフレット（Cyclacel Limited社；ｄ．ｅ．８０％）又は国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレット（Cyclacel Limited社；Cancer Research Technology Limited社；ｄ．ｅ．７５％）を参照のこと。
好ましい一実施形態では、（Ｓ）－２－Ｍｅ－ＣＢＳ－オキサザボロリジンは、トルエン溶液である。
好ましい一実施形態では、ステップ（ａ’）は、（ｉ）ＴＨＦ中の（Ｓ）－２－Ｍｅ－ＣＢＳ－オキサザボロリジンの混合物にボラン－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン錯体を滴下するステップ、及び（ii）ステップ（ｉ）で形成される混合物にＴＨＦ中の式［Ｖ］の化合物（例えば、化合物［５］）を滴下するステップを含む。
好ましくは、ステップ（ii）で形成される混合物は、室温で少なくとも１２時間撹拌される。
好ましい一実施形態では、ステップ（ａ’）は、式［IV］の化合物（例えば、化合物［４］）をヘプタンから結晶化するステップをさらに含む。
好ましい一実施形態では、ステップ（ｂ’）は、前記式［IV］の化合物（例えば、化合物［４］）をメタノール中のガス状ＨＣｌで処理するステップ、真空濃縮するステップ、酢酸エチルに溶解するステップ、次いでＮＨ３を注入するステップを含む。
本発明は、以下の図に関連してさらに記載される。
国際公開第２００８／１２２７６７号パンフレットで開示される化合物［１］を調製するための反応スキームを示す図である。 国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットで開示される化合物［１］－Ｌ－酒石酸を調製するための反応スキームを示す図である。［実施例］
本発明は、以下の非限定的な実施例に関連してさらに記載される。
略語
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＰＭＡ： リンモリブデン酸
ＭｅＯＨ： メタノール
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＴＢＭＥ： 第三級ブチルメチルエーテル
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＩＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
１Ｈ ＮＭＲ：オートサンプラーを具備したJEOL ECX 400MHz分光計を使用して、１Ｈ
ＮＭＲスペクトルを収集した。分析用のＤ６－ＤＭＳＯに試料を溶解し、Delta NMR Processing and Control Softwareバージョン４．３を使用して１６スキャンを獲得する標
準プロトン実験を使用して、室温でスペクトルを獲得した。次いで、ACD labs 1D NMRプ
ロセッサーバージョン１２．０を使用して、データを加工した。
ＤＳＣ：４５ポジションサンプルホルダを具備するPerkinElmer Pyris 6000 DSCでＤＳＣデータを収集した。認証インジウムを使用して装置のエネルギー及び温度校正を検証した。事前に定めた量の試料０．５～３．０ｍｇを小さな穴の開いたアルミニウムパンに入
れ、２０℃／分で３０～３５０℃に加熱し、又は実験法が定めるように変えた。試料に対し乾燥窒素によるパージを２０ｍｌ／分で維持した。装置制御、データ取得及び分析をPyris Software v11.1.1 Revision Hを用いて実施した。
ＸＲＰＤ：ＣｕＫα照射（４５ｋＶ、４０ｍＡ）、θ－θゴニオメーター、集束ミラー、発散スリット（１／２’’）、入射及び発散ビームでのソーラスリット（４ｍｍ）及びPIXcel検出器を使用するPANalytical回折計でＸ線粉末回折パターンを収集した。データ
収集で使用するソフトウェアは、X’Pert Data Collector、バージョン２．２ｆであり、X’Pert Data Viewer、バージョン１．２ｄを使用してデータを表示した。
PANalytical X’Pert PROを使用する周囲条件下、透過箔サンプルステージ（ポリイミ
ドカプトン、厚さ１２．７μｍのフィルム）により周囲条件下でＸＲＰＤパターンを獲得した。データ収集範囲は２．９９４～３５°２θであり、連続スキャンスピードは０．２０２００４°ｓ－１であった。
ＨＰＬＣ：方法Ａ
試料溶液調製：
試料５０ｍｇを正確に秤量し、１００ｍｌメスフラスコに入れる。メタノール５０ｍｌをフラスコに加え、必要なら超音波処理により溶解し、精製水を加えて希釈し、得られる溶液を十分に混合する。
カラム： １５０ｘ４．６ｍｍ Luna C18(2)、５μｍ粒径、（ex-Phenomenex社;# OOF-4252-EO）
移動相： Ａ－０．０１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ８．０）
Ｂ－アセトニトリル
流速： １．０ｍｌ／分
注入量： ５μｌ
検出： ＵＶ＠２５４ｎｍ
カラム温度： ３０℃
ポストラン： ５分間
ＨＰＬＣ：方法Ｂ
試料溶液調製：
試料５０ｍｇを正確に秤量し、１００ｍｌメスフラスコに入れる。メタノール５０ｍｌをフラスコに加え、必要なら超音波処理により溶解し、精製水を加えて希釈し、得られる溶液を十分に混合する。
カラム： １５０ｘ４．６ｍｍ XBridge Phenyl、３．５μｍ粒径、（ex-Waters社;# 186003335）
移動相： Ａ－精製水：トリフルオロ酢酸（１００：０．１）
Ｂ－アセトニトリル：トリフルオロ酢酸（１００：０．１）
流速： １．０ｍｌ／分
注入量： ５μｌ
検出： ＵＶ＠２６８ｎｍ
カラム温度： ３０℃
ポストラン： ５分間
キラルＨＰＬＣ
カラム： ２５０ｘ４．６ｍｍ Chiralpak AD-H、５μｍ粒径、（ex-Daicel Chemical Industries社, ;# DAIC 19325）
移動相： エタノール：ヘキサン（５０：５０）
流速： １．０ｍｌ／分
注入量： ２０μｌ
検出： ＵＶ＠２６８ｎｍ
カラム温度： ４０°Ｃ
ランタイム： ２０分間
ＨＲＧＣ：
試料溶液調製
試料５０ｍｇを正確に秤量し１０ｍｌメスフラスコに入れる。必要なら超音波処理を使用してジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ジクロロメタンを加えて希釈し、得られる溶液を十分に混合する。
カラム： DB-1 ３０ｍｘ０．３２ｍｍ；１．０μｍ膜厚（ex-J&W Scientific社#123-1033）
オーブンプログラム：４０℃（５分間保持）、次に１０℃／分で３００℃に（１０分間保持）
注入温度： ２００℃、スプリット
カラム温度： ２５０℃、Ｆ．Ｉ．Ｄ．
ヘッド圧： １２ｐｓｉ、一定圧力
キャリアガス： 窒素
スピリット比： ５０：１
注入量： ２μｌ
ライナー： グラスウールインサートを有するSGE Focusliner
ＨＲＧＣによる鏡像体過剰率：
標準溶液調製
各エナンチオマー［（２Ｒ，３Ｓ）；（２Ｓ，３Ｒ）；（２Ｒ，３Ｒ）；（２Ｓ，３Ｓ）］１０ｍｇを正確に秤量し、適切な容器に入れる。必要なら超音波処理を行いＨＰＬＣグレードのジクロロメタン約１ｍｌに溶解する。無水トリフルオロ酢酸５００μｌ及びトリフルオロ酢酸５００μｌを加え、１５～３０分間室温で誘導体化する。この溶液を注入する。
試料溶液調製
２連で、試料１０ｍｇを正確に秤量して適切な容器に入れる。必要なら超音波処理を行い、ＨＰＬＣグレードのジクロロメタン約１ｍｌに溶解する。無水トリフルオロ酢酸５００μｌ及びトリフルオロ酢酸５００μｌを加え、１５～３０分間室温で誘導体化する。この溶液を注入する。
カラム： Gamma-TA Cyclodextrin ３０ｍｘ０．３２ｍｍ；
０．１２５μｍフィルム（ex-Astec社; Cat no. 73033）
オーブンプログラム：８０℃（１０分間保持）、次に２℃／分で９０℃に（２０分間保持）、次に１０℃／分で８０℃に
注入温度： ２００℃、スプリット
カラム温度： ２５０℃、Ｆ．Ｉ．Ｄ．
ヘッド圧： ２０ｐｓｉ、一定圧力
キャリアガス： 窒素
スピリット比： ５０：１
注入量： １μｌ
ライナー： グラスウールインサートを有するSGE Focusliner
Figure 2022163113000020
Figure 2022163113000021
（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノペンタン－２－オール合成
化合物［４］の調製
Figure 2022163113000022
窒素パージした乾燥容器で（Ｓ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン（１Ｍトルエン溶液、５９．６ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）をＴＨＦ（１７１ｍＬ）で希釈した。ボランＮ，Ｎ－ジエチルアニリン錯体（１０２ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）を室温で滴下し、溶液を１５分間撹拌した。化合物［５］（１１５．０ｇ、０．５７ｍｏｌ）をＴＨＦ（３４５ｍＬ）に溶解し、４．５時間かけて滴下した。添加が終了した後、反応を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＰＭＡにより可視化）は、出発物質の完全な消費を示唆した。メタノール（１７４ｍＬ）を１時間かけて滴下して、反応を注意深く停止した。反応停止中、温度を２０℃未満に維持した。さらにメタノール（１７４ｍＬ）を添加する前に、溶液を真空濃縮した。溶液を減圧下濃縮して、白色のワックス状固体を得た。粗生成物をヘプタン（２０２ｍＬ）から再結晶した。再結晶した生成物をろ過し、ヘプタン（２ｘ１５６ｍＬ）で洗浄して、白色固体を得た。これを４０℃の減圧オーブンで一晩乾燥して、白色固体の化合物［４］を得た（９９．２ｇ、８５％）。上記のＨＲＧＣ及びキラルＨＲＧＣにより分析した。
化合物［４］の脱保護
Figure 2022163113000023
Ｎ２下の２０ＬフラスコでＭｅＯＨ（６４５ｍＬ）にＨＣｌを２０℃未満で１時間注入した。滴定の結果、溶液は３．８５Ｍであった。フラスコを１５℃未満に冷却した。化合物［４］（１０１．１ｇ、０．５０ｍｏｌ）を１５℃未満で少しずつ加えた。溶液を終夜撹拌した。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＰＭＡで可視化）の結果、反応は完了していた。溶液を３５～４０℃で真空濃縮した。オイルをＥｔＯＡｃ（４ｘ７５ｍＬ）と共沸させ、粉砕して、白色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ（５８８ｍＬ）に加えた。反応混合物を０～５℃に冷却し、ＮＨ３（ｇ）をＮ２下、０～５℃で１時間注入した。添加終了時にｐＨは８であった。混合物をろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（１４７ｍＬ）で洗浄した。ろ液を３５～４０℃で真空濃縮して、淡黄色オイルとしての所望の生成物［３］（５０．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲで生成物の同定を確認し、最大４％の残留ＥｔＯＡｃが存在し、活性収率は４８．７ｇ、９５％であった。
化合物［７］の調製
Figure 2022163113000024
６０％ＨＦ／ピリジン（２９８２．３ｇ）を６ＬのＰＴＦＥ容器に加え、－３５～－３０℃の間まで冷却した。化合物［６］（３２２．２ｇ、１ｍｏｌ当量）を容器に加え、バッチ温度を－３５～－３０℃の間に維持した。容器内容物を－１５～－１０℃の間まで加温し、次いでｔｅｒｔ－亜硝酸ブチル（１６０ｍｌ、１ｍｏｌ当量）を滴下し、温度を－１５～－５℃の間に維持した。バッチを室温（１５～２０℃の間）まで加温し、１７時間撹拌した。バッチをサンプリングしてＨＰＬＣにより完了を調べ、その結果、１１．３％の化合物［６］が存在していた。追加のｔｅｒｔ－亜硝酸ブチル（４８ｍｌ、０．３ｍｏｌ当量）を添加し、３時間撹拌し、完了の確認で、２．３％の化合物［６］が残っていた。追加のｔｅｒｔ－亜硝酸ブチルを添加し（４８ｍｌ、０．３ｍｏｌ当量）、終夜撹拌した。最終完了で、０．７％の化合物［６］が残存した。反応混合物をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液（１２０００ｍｌ）に入れて反応停止し、さらなるＫ２ＣＯ３の飽和水溶液（３５００ｍｌ）を加えてｐＨ８に調整し、バッチを９０分間撹拌し、次いでろ過した。フィルターを精製水（３２００ｍｌ）で洗浄した。固体を反応停止容器に戻し、精製水（３２００ｍｌ）で３４分間スラリー化し、ろ過した。フィルターを精製水（３２００ｍｌ）で洗浄した。固体を反応停止容器に戻し、精製水（３２００ｍｌ）で３４分間スラリー化し、ろ過した。フィルターを精製水（３２００ｍｌ）及びＴＢＭＥ（３ｘ１６００ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下４５℃で乾燥した。収量：２２２．５ｇ（６８．３％）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）による純度：９４．９％。
化合物［２］の調製
Figure 2022163113000025
反応を１バッチで行い、これを後処理のために４つの部分に分割し、次いで、２つの部分を精製して、全収量は２２６１．６ｇ（７９％、目標８５％）であった。
Ｎ２下でＤＭＳＯ（２５０００ｍｌ）、化合物［７］（２４７９．９ｇ、１モル当量）及び炭酸カリウム（２５０４．７ｇ、２モル当量）を加えた。２－ブロモプロパン（８５２０ｍｌ、１０ｍｏｌ当量）を添加し、バッチ温度を１５～２５℃の間に維持した。反応混合物を６０℃に加熱し、３５分間撹拌し、温度を５８～６２℃の間に維持した。完了分析のために反応混合物をサンプリングした。ＨＰＬＣ（方法Ａ）は、反応が完了したことを示した（残りの化合物［７］０．１４％）。反応混合物を１８～２５℃の間まで冷却した。バッチを４つのほぼ等しい部分に分割した。各部分を精製水（１１２００ｍｌ）及び酢酸エチル（１１２００ｍｌ）と共に容器に戻し、１０分間撹拌し、層を分離した。
反応の後処理
水層を容器に入れ、酢酸エチル（３ｘ６２００ｍｌ）を用い抽出した。有機層を合わせて容器に入れ、精製水（６ｘ９３００ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウム（１０１４．１ｇ）を用い有機層を乾燥し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル（３ｘ２５００ｍｌ）で洗浄した。ＨＰＬＣ分析のためにバッチ溶液をサンプリングし、その結果、粗純度は９４．１％であった。
精製
乾燥有機層を合わせて、２つの部分にした。各部分を最小の撹拌になるまで５０Ｌ容器から蒸留し、次いで、濃縮を完了させるため２Ｌロータリーエバポレータに移した。カーボイ中で粗化合物［２］（１４８０．５ｇ）を１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３０００ｍｌ）に溶解した。シリカ（２９６１．３ｇ）をカーボイに入れ、内容物を１５分間撹拌した。さらなる１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２０００ｍｌ）をカーボイに加えて、シリカのスラリー化を手助けした。プレートフィルターを設定し、シリカ（４４４１．５ｇ）／１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを充填した。粗化合物［２］／シリカスラリーをフィルタープレートに移し、充填した。次いで、シリカパッドを１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（８８８００ｍｌ）で洗浄し、５画分に回収し、１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４４３６０ｍｌ）を２画分に回収し、１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４４３６０ｍｌ）を２画分に回収した。化合物［２］を含有する画分をポリッシュろ過し、濃縮した。得られる固体をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０００ｍｌ）と共沸させ、３０℃の減圧オーブンで一晩乾燥した。収量：１０９０．３ｇ；ＨＰＬＣ（方法Ａ）による純度：９６．９％。
対応する化合物［２］のアルケニル類似体は、以下のように調製することができる。化合物［７］（１．０ｇ）及び五酸化リン（１．０４ｇ、２当量）／トルエン（４０ｍｌ）、コリジン（０．９ｇ、２当量）及びアセトン（２．１ｇ、１０当量）の懸濁液を撹拌し
ながら一晩還流加熱した。反応を室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３０ｍｌ）及びトルエン（３０ｍｌ）と共に５分間撹拌し、次いで再びろ過した。相を分離し、水溶液をトルエン（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、真空濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（シリカ６５ｇ、溶離液＝ＥｔＯＡｃ→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、１Ｈ ＮＭＲによる純度最大９０％の生成物１９０ｍｇ、及び追加の純度の低い物質０．１ｇを得た。純度の低い生成物を再びカラム（シリカ５１ｇ、溶離液＝４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に通して、追加の生成物（７０ｍｇ）を得た。総収量は２６０ｍｇ（２２．７％）であった。［２］のアルケニル類似体は、一晩１２０～１３０℃で加熱することにより、ＰＥＧ２００及びＤＩＰＥＡ中の化合物［３］（３～１０当量）と反応することができる。溶離液として４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製することができ、１Ｈ ＮＭＲによる純度９５％超の生成物を得た。
化合物［２］の精製
Figure 2022163113000026
最終カップリング反応プロファイルにおける化合物［２］のより高い純度の影響を評価するために、化合物［２］（ＨＰＬＣによる純度９６．８０％）５５ｇを、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶出することでシリカパッドを通過させた。次いで、得られる生成物をジエチルエーテル中でスラリー化し、ろ過し、乾燥して、ＨＰＬＣ（方法Ａ）による純度９８．４６％の化合物［２］４９．３ｇを得た。
ステップ（ｉ）で１，２－プロパンジオールを使用する化合物［１］の調製
Figure 2022163113000027
化合物［２］（３６．２ｇ、１１５．１５ｍｍｏｌ）と化合物［３］（２４．７ｇ、活性２３．８ｇ、２３０．７１ｍｍｏｌ）の１，２－プロパンジオール（１８１ｍＬ）の溶液を１５０℃で一晩加熱した。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）による分析の結果、プロパンジオール付加体０．２９％、化合物［１］９５．０１％及び化合物［４］０．５７％であった。また、１，２－プロパンジオールの代わりに、ＰＥＧ－２００を使用することができる。場合によっては反応混合物は、ＤＩＥＡ（２モル当量）をさらに含む。１５～２０℃に冷却後、水（２５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１２０ｍＬ）を容器に加え、バッチを１０分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、２．５ｗ／ｗ％ブライン（３ｘ１６０ｍＬ）、次いで水（３ｘ１６０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４を使用して有機層を乾燥し、ろ過した。次いで、ろ液を濃縮し、ＴＢＭＥ（２ｘ２５０ｍＬ）と共沸させ、粗化合物［１］遊離塩基（４６．９ｇ）を単離した。ＨＰＬＣ分析の結果、純度は９５．２２％であった（方法Ｂ）。
粗材料（４６．９ｇ）をＴＢＭＥ（９４ｍＬ）に加え、還流加熱した。結晶性化合物［１］の種（０．００９ｇ；国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットの教示により調製；Ａ型；Cyclacel Limited社）を添加し、得られる濁りを帯びた溶液を５０～５５℃に冷却し、３０分間撹拌した。種結晶を国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレット（Cyclacel Limited社）の実施例１に従い調製した。次いで、反応混合物を室温まで一晩冷却した。得られる固体をろ過し、ＴＢＭＥ（３ｘ４７ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。オフホワイト色の固体を４０℃で真空乾燥して、結晶性化合物［１］遊離塩基（３６．０ｇ、７９％；Ａ型）を得た。ＸＲＰＤ及びＤＳＣの物性評価はＡ型、国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットと一致した；参照ＸＲＰＤピークについては表１を参照のこと）。場合によっては、化合物［１］の第二級ヒドロキシル基は、酸化剤、例えば、溶媒としてのＭｅＣＮ中のピリジニウムクロロクロメート（０．２当量）及び過ヨウ素酸（２．５当量）との処理により酸化することができ、例えば、反応を完了させるために、室温で２１時間撹拌し、次いで必要ならさらなるピリジニウムクロロクロメート及び過ヨウ素酸を再添加する（その後、カラムクロマトグラフィーを使用して精製を行う）。
ステップ（ｉ）でＰＥＧ－２００及びＤＩＥＡを使用する化合物［１］の調製
１，２－プロパンジオールと直接比べて、ＰＥＧ－２００を使用した反応のＨＰＬＣ反応プロファイルを比較するため、小規模の反応を実施した。したがって、化合物［２］（１．０ｇ、３．１８１ｍｍｏｌ）及び反応溶媒（９．０ｍＬ、９容量）をＮ２下で加えた。次いで、ＤＩＥＡ（２．２ｍＬ、４当量）及び化合物［３］（０．６６ｇ、６．３６２ｍｏｌ）の添加前に、混合物を５分間撹拌し、次いで、反応を温度（１５０℃）に加熱した。７２時間後に示される反応プロファイルを以下の表に示す。
Figure 2022163113000028
化合物［１］－Ｌ－酒石酸塩の合成
Figure 2022163113000029
結晶性化合物［１］遊離塩基（２９．９ｇ、７５．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（４２０ｍＬ）に溶解し、得られる溶液を還流加熱した。水（１２ｍＬ）／エタノール（３０ｍＬ）中のＬ－酒石酸（１１．２９ｇ、７５．２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、バッチ温度を７５～７８℃に維持した。溶液をポリッシュろ過した（ろ過時に５７℃に冷却し、結晶化の証拠はない）。ろ過した溶液を６０～６５℃に加温し、国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレット（Cyclacel Limited社）の実施例５により調製される化合物［１］－Ｌ－酒石酸塩、II型の種（０．００３ｇ）を加えた。混合物を６０～６５℃で１時間撹拌した。その際に、結晶化が始まった。次いで、懸濁液を１０℃／ｈで１５～２０℃に冷却した。１５～２０℃で１時間撹拌後、固体をろ過し、エタノール（３ｘ６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。さらに、減圧オーブンでの乾燥により、白色固体の［１］－Ｌ－酒石酸塩を得た（３６．０ｇ、８７％（遊離塩基から））。１Ｈ ＮＭＲにより生成物の同定を確認し、ＨＰＬＣ（方法Ｂ）の結果、純度は９８．８０％であった。生成物は、キラルＨＰＬＣによる分析も行った。ＤＳＣ分析（ピーク１８２．７３℃、開始１７９．６１℃）及びＸＲＰＤにより、国際公開第２０１１／０８９４０１号パンフレットによるII型を確認した（参照ＸＲＰＤピークについて表２を参照のこと）。
記載した本発明の態様の様々な改変及び変形形態は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者に明らかであろう。本発明を特定の好ましい実施形態に関連して記述
してきたが、主張される本発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、記載された本発明を実施する様式の様々な改変は、当業者に明白であり、以下の請求項の範囲内にあるものである。
Figure 2022163113000030

Figure 2022163113000031
Figure 2022163113000032

Claims (21)

  1. 化合物［１］の結晶性Ｌ－酒石酸塩を調製するための方法であって、前記方法が、エタノール中の化合物［１］の溶液を還流するステップ、及びそれに水とエタノールの混合物中のＬ－酒石酸の溶液を滴下するステップを含み、Ｌ－酒石酸溶液を添加後の最終混合物中のエタノール：水の比が、少なくとも１５：１である、前記方法。
    Figure 2022163113000033
  2. Ｌ－酒石酸溶液を添加後の最終混合物中のエタノール：水の比が、３７．５：１である、請求項１に記載の方法。
  3. Ｌ－酒石酸溶液の添加の間中温度を７５～７８℃に維持することを含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 混合物をポリッシュろ過し、ろ液を６０～６５℃の温度に加温し、結晶性［１］－Ｌ－酒石酸II型の種を加えるステップをさらに含む、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
  5. 種を入れたろ液を６０～６５℃の温度で少なくとも１時間撹拌することを含む、請求項４に記載の方法。
  6. 混合物を１５～２０℃の温度に冷却し、その温度で少なくとも１時間撹拌して、化合物［１］－Ｌ－酒石酸の結晶化を誘導するステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
  7. 冷却速度が、５～１０℃／時である、請求項６に記載の方法。
  8. 化合物［１］－Ｌ－酒石酸をろ過し、エタノールで洗浄し、真空乾燥する、請求項６又は７に記載の方法。
  9. 式［IV］又は［III］の化合物を調製するための方法であって、
    Figure 2022163113000034
     式中：
    Ｒ１’が、アルキル又はハロアルキルであり；
    Ｒ３’が、アルキル、ハロアルキル又はアリールであり；及び
    ＰＧが、保護基であり；
    前記方法が、
    （ａ’）式［Ｖ］の化合物を、ＴＨＦを含む溶媒中の（Ｓ）－２－Ｍｅ－ＣＢＳ－オキサザボロリジン及びボラン－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン錯体で処理して、式［IV］の化合物を形成するステップ；及び
    （ｂ’）任意選択で前記式［IV］の化合物から保護基ＰＧを除去して、式［III］の化合物を生じるステップ
    を含む、前記方法。
  10. （Ｓ）－２－Ｍｅ－ＣＢＳ－オキサザボロリジンが、トルエン溶液である、請求項９に記載の方法。
  11. ステップ（ａ’）が、（ｉ）ボラン－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン錯体を、ＴＨＦ中の（Ｓ）－２－Ｍｅ－ＣＢＳ－オキサザボロリジンの混合物に滴下すること；及び（ii）ＴＨＦ中の式［Ｖ］の化合物を、ステップ（ｉ）で形成される混合物に滴下すること
    を含む、請求項９又は１０に記載の方法。
  12. ステップ（ii）で形成される混合物を室温で少なくとも１２時間撹拌することを含む、請求項１１に記載の方法。
  13. ステップ（ａ’）が、式［IV］の化合物をヘプタンから結晶化することをさらに含む、請求項９～１２のいずれかに記載の方法。
  14. ステップ（ｂ’）が、式［IV］の化合物をメタノール中のガス状ＨＣｌで処理し、真空濃縮し、酢酸エチルに溶解し、次いでＮＨ３を注入することを含む、請求項９～１３のいずれかに記載の方法。
  15. Figure 2022163113000035
     （ａ’）化合物［５］を、ＴＨＦを含む溶媒中の（Ｓ）－２－Ｍｅ－ＣＢＳ－オキサザボロリジン及びボラン－Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン錯体で処理して、化合物［４］を形成するステップ；及び
    （ｂ’）任意選択で前記化合物［４］から保護基ＰＧを除去して、化合物［３］を生じるステップ
    を含む、請求項９～１４のいずれかに記載の方法。
  16. 化合物［３］が、少なくとも８５％のジアステレオマー過剰率を有する、請求項１５に記載の方法。
  17. 化合物［４］が、少なくとも８５％のジアステレオマー過剰率を有する、請求項１５に記載の方法。
  18. 式［６］の化合物。
    Figure 2022163113000036
  19. 請求項１で定義される式［１］の化合物の調製における中間体としての、請求項１８で定義される式［６］の化合物の使用。
  20. Figure 2022163113000037
     （ｉ）化合物［６］をＨＦ、ピリジン及びｔＢｕＯＮＯで処理して、化合物［７］を形成するステップ；及び（ii）前記化合物［７］をＤＭＳＯ及びＫ２ＣＯ３中の臭化イソプロピルで処理して、化合物［２］を形成するステップ
    により化合物［２］を調製するための方法。
  21. 化合物［１］を調製するための方法であって、
    （ｉ）請求項２０に記載の式［６］の化合物から化合物［２］を調製するステップ；及び
    （ii）化合物［２］を、化合物［３］と反応させて、化合物［１］を形成するステップを含み、
    Figure 2022163113000038
     ステップ（ii）は、
    （ii）（ａ） （ａ）式［２］の化合物、（ｂ）式［３］の化合物、及び（ｃ）１，２－プロパンジオール又はポリエチレングリコール、又はそれらの混合物を含む反応混合物を形成するステップ；
    （ii）（ｂ） 前記反応混合物を少なくとも１５０℃の温度に加熱して、式［１］の化合物を形成するステップ；
    （ii）（ｃ） 前記式［１］の化合物を単離するステップ；及び
    （ii）（ｄ） 任意選択で前記式［１］の化合物を塩の形態に変換するステップ
    のステップを含む方法による、
    前記方法。
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