JP2011528034A - アセチル−補酵素カルボキシラーゼの修飾因子およびその使用方法 - Google Patents

アセチル−補酵素カルボキシラーゼの修飾因子およびその使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉ：
【化１】
Figure 2011528034

の化合物とともに、医薬品としての、特に、肥満、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、インスリン抵抗性、ニューロン代謝の低下に伴う疾患、および癌の治療における、これらの化合物の使用方法、ならびにヒトおよび動物の病原体の治療用、および農産物害虫、特に菌類、草および昆虫の駆除用でのこれらの化合物の使用方法を提供する。

Description

優先権に関する声明
本出願は３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、米国仮出願第６１／０８０，５０４号（２００８年７月１４日出願）、および米国仮出願第６１／１２０，５９９号（２００８年１２月８日出願）の利益を主張するもので、それぞれの内容すべてを参照することにより本書に組み込む。
政府助成に関する声明
本発明は、アメリカ国立衛生研究所の助成番号ＤＫ６８９６２の政府助成によってなされたものである。政府は本発明にある一定の権利を有する。
発明の分野
本発明は、肥満、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、インスリン抵抗性（例えば、ＩＩ型または成人発症糖尿病）、ニューロン代謝の低下に伴う疾患、および乳癌、子宮癌、卵巣がん、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、子宮体癌などの癌の治療における使用方法、また特に真菌害毒、雑草および害虫などの農産物害虫の駆除のためのその用途、ならびにヒトおよび動物の病原体の治療に対するその用途に関する。
発明の背景
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、脂肪酸生合成において始動反応(first committed step)を触媒し、それゆえ、ほとんどの生物体において不可欠な酵素である。このことが、ＡＣＣを魅力的な農薬の標的としており、またＡＣＣは、米国出願公開番号第２００４／００８６９９４号(Elich et al.)にさらに詳しく記載されているとおり、殺真菌剤、除草剤、および殺虫剤の標的として、化学的に有効性が確認されている。さらに、ＡＣＣは、哺乳類における脂肪酸の代謝において重要な役割を演じ、それゆえ、肥満、糖尿病、癌およびその他の疾患に対する薬物開発の標的として使用されてきた(Abu-Elheiga, L. et al., Science 291, 2613-2616(2001);Alberts, A. W., and Vagelos, P. R. Acyl-CoA Carboxylases. In The Enzymes, P. D. Boyer, ed. (New York, Academic Press), pp. 37-82(1972);Cronan Jr., J. E., and Waldrop, G. L., Prog Lipid Res 41, 407-435(2002);Harwood Jr., H. J. et al., J Biol Chem 278, 37099-37111(2003);Wakil, S. J. et al., Ann Rev Biochem 52, 537-579(1983);Zhang, H. et al., Structure12, 1683-1691(2004);Zhang, H. et al., Proc Natl Acad Sci USA 101, 5910-5915(2004);Zhang, H. et al., Science 299, 2064-2067(2003))。ＡＣＣは、マロニル−ＣｏＡを精製するためのアセチル−ＣｏＡのカルボキシル化を触媒する。哺乳類は、２つのＡＣＣのアイソフォーム（ＡＣＣ１およびＡＣＣ２）を持つ。ＡＣＣ１は、肝臓および脂肪組織の細胞質ゾル内に存在し、長鎖脂肪酸の生合成において始動反応を制御する。これに対して、ＡＣＣ２は、心臓および筋肉にあるミトコンドリア外膜と関連する。そのマロニル−ＣｏＡ生成物は、酸化のための長鎖アシル−ＣｏＡのミトコンドリアへの運搬を促進するカルニチン・パルミトイルトランスフェラーゼＩの強力な阻害剤である(McGarry, J.D. et al., Eur J Biochem 244, 1-14(1997);Ramsay, R. R. et al., Biochim Biophys Acta 1546, 21-43(2001))。創薬のためのＡＣＣの重要性は、ＡＣＣ２欠損マウスで、脂肪酸酸化の増加、体脂肪および体重の低下が観察されたことによって強調されている(Abu-Elheiga, L. et al., Proc Natl Acad SciUSA 100, 10207-10212(2003);Lenhard, J. M. et al., Advanced Drug Delivery Reviews 54, 1199-1212(2002))。
さらに、新規の(de novo)脂質生合成が数多くの腫瘍細胞の成長にとって必要であること、またＡＣＣが数多くの癌細胞において上方制御されることはよく知られている(Milgraum et al., Clin Cancer Res 3:2115-20(1997);Swinnen et al., Int J Cancer 88:176-9(2000);Zhan et al., Clin Cancer Res14:5735-5742(2008))。抗癌性標的としてのＡＣＣの重要性は、ＡＣＣ阻害剤ソラフェンが癌細胞における成長停止および選択的細胞毒性を誘発し(Beckers et al., Cancer Res 67:8180-8187(2007))、またＲＮＡ干渉で仲介されるＡＣＣの下方制御が、成長を阻害し、かつ乳癌細胞(Chajes et al., Cancer Res66:5287-5294(2006))およびＨＣＴ−１１６、ＰＣ−３、およびＡ２７８０癌細胞(Zhan et al., Clin Cancer Res 14:5735-5742(2008))におけるアポトーシスを誘発するという観察により強調されている。
限定はされないものの、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、癲癇および軽度の認知障害などの疾患は、ニューロン代謝の低下と関連する。ＡＣＣの阻害は、脂肪酸酸化の増大およびそれに対応する血中ケトン体レベルの増加につながり、代謝に欠陥のある神経細胞のための代替的なエネルギー源が提供されうる。例えば、脳内において、血糖は典型的なエネルギー源を提供するものの、何らかの状況下ではケトン体は代替的なエネルギー源を提供しうる。アルツハイマー病は、ブドウ糖利用の減少によって、脳内の代謝率が減少することによるものと思われる。中鎖脂肪酸の経口投与によるケトン症の誘発により、軽度から中等度のアルツハイマー病の可能性のある患者の認知機能が改善され（米国特許第６，８３５，７５０号）、またアルツハイマー病患者における血清中ケトン体レベルの上昇により、認知スコアが上がる(Reger et al. Neurobiol. Aging 3:311-314(2004))。
発明の要約
本発明の一部の態様は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の修飾因子として作用する化合物を提供する。
こうして、本発明の特定の一態様は、式Ｉの化合物である：
Figure 2011528034
 ここで：
Ｒ１は、水素またはアルキルで、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールで任意に置換しうる。
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールで、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールによって１〜３回任意に置換しうるが、
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる；
ＷおよびＹは、それぞれ独立的にＮまたはＣＨであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり；
Ｒ３は、水素またはアルキルで、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールで任意に置換しうるが、
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる；
それぞれのＲ２は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、またはアルコキシカルボニルである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、ハロアルケニル、アルケニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、アルキニル、ハロアルキニル、アルキニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、シアノ、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルバモイルアミノ、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであるが、
ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ４で任意に置換しうる；
または、ＷおよびＹがどちらもＣＨのとき、Ｘ１およびＸ２は、隣接する炭素原子上でひとつにまとまり、メチレン、置換メチレン、−ＣＨ＝、−Ｃ（Ｒ４）＝、Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝、ＮＨ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎから選択した部分で構成される３〜５員架橋環を形成する；
それぞれのＲ４は、独立的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルバモイルアミノ、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、またはジアルキルアミノカルボニルオキシである；
それぞれのＲ５およびＲ６は、独立的に、水素、アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル；またはひとつにまとまり、２〜５個のＣ原子、０〜１個のＯ原子、０〜１個のＳ原子、および１〜３個のＮ原子を含む５員または６員の複素環を形成し、この複素環は、Ｃ原子またはＮ原子上でアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはアルキルスルホニルにより任意に置換しうる；
ｎは、０、１、または２で；
または医薬品としてまたは農薬として許容可能なその塩である。
任意のＲ基またはその置換基を特定の化合物から除外しうる。こうして、一部の実施態様において、式Ｉの化合物は以下の条件を前提とする
Ｒ１がＨのとき、ＺはＯ、ＷおよびＹはＣＨ、Ｘ１はＨ、ならびにＡｒはフェニルで、そのためＸ２およびＸ３がベンゾオキサゾラムの７，８位置でひとつにまとまり縮合フェニル環を形成することはできない；
Ｒ１がＨのとき、ＺはＯ、ＷおよびＹはＣＨ、Ｘ１およびＸ２およびＸ３はすべてＨで、そのためＡｒは、２−フルオロフェニル、４−アミノカルボニル−２−フルオロフェニル、４−アミノ−５−クロロ−メトキシフェニル、４−（３−チエタニルオキシ）フェニル、３−ピリジル、２−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−２−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−４−イル、または４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニルとすることはできない；
Ｒ１がＨのとき、ＺはＮＨで、ＷおよびＹはＣＨ、ならびにＸ１およびＸ２およびＸ３は、独立的にＨ、メチルまたはハロゲンで、そのためＡｒは、フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−ｎ−ペンチルフェニル、４−ｎ−ヘキシルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−フェニルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−アリルオキシフェニル、４−ｎ−ブロキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メチル−３−ニトロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、５−メチル−２−ピラジニル、４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニル、８−キノリニル、１−イソキノリニル、４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル、４−（４−メチル−１−ピペリジニル）フェニル、または１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３イルとすることはできない；
Ｒ１がＨのとき、ＺはＯ、ＷおよびＹはＣＨ、ならびにＸ１およびＸ２およびＸ３はすべてＨ、またはＸ１は６−ブロモおよびＸ２およびＸ３はＨで、そのためＡｒは、２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−イルまたは２−（３−エチルウレイド）−１−ベンゾチオフェン−３−イルとすることはできない；または
Ｒ１がＨのとき、ＺはＮＨ、ＷおよびＹはＣＨ、ならびにＸ１およびＸ２およびＸ３はすべてＨで、そのためＡｒは、２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−イルまたは２−（３−エチルウレイド）−１−ベンゾチオフェン−３−イルとすることはできない。
本発明は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）修飾因子の同定、そうした修飾因子を含む医薬および農薬組成物、およびそうした修飾因子の使用に関連する。こうして、本発明の一部の態様において、本書に記載した化合物および組成物は、医薬品の用途に、例えば、ヒトまたは被験動物における肥満、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、インスリン抵抗性（例えば、ＩＩ型または成人発症糖尿病）、ニューロン代謝の低下に伴う疾患（例えば、アルツハイマー病、軽度の認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、癲癇）、乳癌、子宮癌、卵巣がん、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、および子宮体癌を含めた癌の治療において、使用される。発明の他の態様において、本書に記載した化合物および組成物も、ヒトおよび動物の抗真菌化合物としての有用性を持つ。さらに、本発明の態様には、真菌の侵襲の対処または阻止（殺真菌剤）、または作物にとって有害な草、昆虫、またはコナダニなどのその他の害毒の駆除（殺虫剤および除草剤）をするための、上述の化合物および組成物の作物保護剤としての使用が含まれる。
本発明のさらなる態様は、被験者における真菌感染、肥満、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、インスリン抵抗性（例えば、ＩＩ型または成人発症糖尿病）、ニューロン代謝の低下に伴う疾患（例えば、アルツハイマー病、軽度の認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、癲癇）、乳癌、子宮癌、卵巣がん、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌および子宮体癌を含めた癌を治療するための薬剤の製造用に本書に記載された化合物の使用が提供されている。
発明のこれらおよびその他の態様については、下記の発明の説明にさらに詳しく記載する。
好ましい実施態様の詳細な説明
ここで、本発明を、発明の代表的な実施態様が図示されている添付図面を参照しながら説明する。ただし、本発明は、様々な形態で実施され、本書に記載した実施態様に限定されるものとして解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施態様は、本開示が詳細にわたり完全なもので、当業者に発明の範囲が完全に伝達されるように提供されている。
別途定義のない限り、本書で使用したすべての技術的および科学的な用語は、本発明が属する分野において通常当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を持つ。本書で発明の説明に使用されている術語は、特定の実施態様を説明することのみを目的とし、発明を限定するという意図はない。本書で言及したすべての出版物、特許出願、特許、およびその他の文献は、参照することにより、その全体を本書に組み込む。
定義
本書（原文）で使用するとき、「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」は、１つまたは２つ以上を意味しうる。例えば、細胞（ａ ｃｅｌｌ）は単数の細胞または複数の細胞を意味しうる。
本書で使用するとき、「および／または」は、関連して列挙した項目のうち１つまたは複数の項目の考えられるありとあらゆる組み合わせに、また選択的に解釈したとき（「または」）には組み合わせのないものに言及しそれを含む。
さらに、「約」という用語は本書で化合物または薬剤、用量、時間、温度、およびそれに類するものの量など、測定可能な値に言及して使用するとき、指定した量の±２０％、±１０％、±５％、±１％、±０．５％、あるいはさらに± ０．１％の変化を包含することを意味する。
本書で使用されている「アルキル」は、飽和炭化水素ラジカルを意味し、これは、直鎖または分岐鎖（例えば、エチル、イソプロピル、ｔ−アミル、または２，５−ジメチルヘキシル）または環状（例えばシクロブチル、シクロプロピルまたはシクロペンチル）とすることができ、また１〜２４個の炭素原子を含む。この定義は、その用語が単独で使用されるときと、「ハロアルキル」および類似した用語など、複合的な用語の一部として使用されるときの両方に適用される。一部の実施態様において、好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を含むもので、これは「低級アルキル」とも呼ばれる。一部の実施態様において、好ましいアルキル基は、５個または６〜２４個の炭素原子を含むもので、これは「高級アルキル」とも呼ばれる。
「アルケニル」は本書で使用するとき、２〜２４個の炭素を含み、および２個の水素の除去によって形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。この定義は、その用語が単独で使用されるときと、「ハロアルケニル」および類似した用語など、複合的な用語の一部として使用されるときの両方に適用される。「アルケニル」の代表実施例には、限定はされないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニルおよびそれに類するものが含まれる。「低級アルケニル」は本書で使用するとき、アルケニルの部分集合であり、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。
「アルキニル」は本書で使用するとき、２〜２４個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。この定義は、その用語が単独で使用されるときと、「ハロアルキニル」および類似した用語など、複合的な用語の一部として使用されるときの両方に適用される。アルキニルの代表実施例には、限定はされないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、１−ブチニルおよびそれに類するものが含まれる。「低級アルキニル」は本書で使用するとき、アルキルの部分集合であり、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。
「アルコキシ」は、上述のアルキルラジカルを意味し、またこれは別の炭化水素ラジカル（例えば、メトキシ、エトキシおよびｔ−ブトキシなど）との共有結合が可能な酸素置換基も持つ。この定義は、その用語が単独で使用されるときと、「ハロアルコキシ」および類似した用語など、複合的な用語の一部として使用されるときの両方に適用される。
「アルケニルオキシ」は、上述のアルケニル基を意味し、また別の炭化水素ラジカル（例えば、アリルオキシおよび２−ブテニルオキシなど）との共有結合が可能な酸素置換基を持つ。この定義は、その用語が単独で使用されるときと、「ハロアルケニルオキシ」および類似した用語など、複合的な用語の一部として使用されるときの両方に適用される。
「アルキニルオキシ」は、上述のアルキニル基を意味し、これは別の炭化水素ラジカル（例えば、プロパルギルオキシおよび３−ブチニルオキシ）との共有結合が可能な酸素置換基も持つ。この定義は、その用語が単独で使用されるときと、「ハロアルキニルオキシ」および類似した用語など、複合的な用語の一部として使用されるときの両方に適用される。
「アルキルチオ」は本書で使用するとき、本書で定義したとおりに親分子部分にチオ部分を通して付加された、アルキル基（本書で定義したもの）を意味する。アルキルチオの代表実施例には、限定はされないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ヘキシルチオ、およびそれに類するものが含まれる。
「アリール」または「芳香環部分」は、単環でも、ひとつに融合したもの、共有結合的に連鎖したものまたは共通の基に連鎖したもの（エチレンまたはメチレン部分など）である複数環でもよい、芳香族置換基を意味する。芳香環は、それぞれヘテロ原子を含むことができ、よって「アリール」には本書で使用するとき「ヘテロアリール」が包含される。アリールの代表実施例には、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、２，２−ジフェニル−１−エチル、チエニル、ピリジルおよびキノキサリルが含まれる。「アリール」は、別途記載のない限り、置換したまたは未置換のアリールを意味し、よってアリール部分は、ハロゲン原子、またはその他の基（ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、フェノキシおよびそれに類するものなど）で任意に置換しうる。さらに、アリールラジカルは、その他の部分に、そうでなければ水素原子によって占められるアリールラジカル上の任意の位置で付着しうる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルなど）。
「ヘテロアリール」は、１個または複数の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた環状芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基に複数のヘテロ原子が含まれている場合、ヘテロ原子は同一のものでも異なるものでもよい。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、キナゾリニル、フララジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、チエノ［ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［ｄ］ピリミジニル、チエノ［ｂ］ピリジル、およびチエノ［ｃ］ピリジルが含まれる。好ましいヘテロアリール基は、６員環、９員環および１０員環で、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立的に選択した１〜４個のヘテロ原子が含まれる。それぞれのヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、置換されないか、または化学的に実施可能なとき１〜４個の置換基で置換することができる。例えば、ヘテロ原子Ｓは、１個または２個のオキソ基で置換することもでき、これは＝Ｏで示しうる。
「シアノ」は本書で使用するとき、−ＣＮ基を意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」は本書で使用するとき、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
「ハロアルキル」は本書で使用するとき、本書で定義したとおりアルキル基によって親分子部分に付加した少なくとも１つのハロゲン（本書で定義したとおり）を意味する。ハロアルキルの代表実施例には、限定はされないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、およびそれに類するものが含まれる。
「ヒドロキシ」は本書で使用するとき、−ＯＨ基を意味する。
「ニトロ」は本書で使用するとき、−ＮＯ２基を意味する。
「オキシ」は本書で使用するとき、−Ｏ−部分を意味する。
「チオ」は本書で使用するとき、−Ｓ−部分を意味する。
「有機塩基」は本書で使用するとき、限定はされないが、トリエチルアミン、トリイソブチルアミン、トリオクチルアミン、トリイソデシルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピリジン、モルホリン、およびその混合物を含む。有機塩基の好ましいカテゴリーは、有機アミンである。
「無機塩基」は本書で使用するとき、限定はされないが、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、およびその混合物を含む。
「不活性溶媒」は本書で使用するとき、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジメチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルおよびジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、およびその混合物など、任意の適切な不活性溶媒を含む。
「プロトン性溶媒」は本書で使用するとき、限定はされないものの、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、シクロヘキサノール、グリセロール、ジエチレングリコール、トリエタノールアミン、ポリエチレングリコール、ｓｅｃ−ブタノール、ｎ−プロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールを含む、任意の適切なプロトン性溶媒である。
「医薬品として許容可能な塩」は、製薬用途での塩の生成について当技術で知られ認められている塩、陽イオンまたは陰イオンを意味する。塩は、水溶性であることが好ましい。
「農薬として許容可能な塩」は、農業または園芸の用途での塩の生成について当技術で知られ認められている塩、陽イオンまたは陰イオンを意味する。塩は、水溶性であることが好ましい。
「プロドラッグ」は本書で使用するとき、不活性の形態または活性形態よりも著しく低い活性の形態で投薬され、生物系内で化合物の活性形態へと変化する、薬理学的化合物または組成物を意味する。
治療の状況で使用するとき、「効果的な」量は、例えば、少なくとも１つの臨床的な症状のいくらかの軽減、緩和または減少、障害の進行の遅延または低減、および／または障害の発症の予防または遅延をもたらす量など、被験者に対してなんらかの改善または利益をもたらすために十分な量を意味する。当業者であれば、被験者に対してなんらかの利益が提供されている限り、療法効果は完全または治癒的なものである必要がないことが理解される。
「治療」、「治療する」または「〜の治療」（または文法的に同等な用語）という用語により、被験者の状態の重症度が、低減されるか、または少なくとも部分的に改善または寛解される、および／または少なくとも１つの臨床的な症状の何らかの軽減、緩和または減少が達成される、および／または症状の進行に遅延がある、および／または病気または障害の発症が予防または遅延されるといったことを意味する。「治療」、「治療する」、または「〜の治療」という用語およびそれに類するものには、被験者の予防療法も含まれる。本書で使用するとき、「予防する」または「予防」という用語（およびそれと文法的に同等な用語）は、病気の完全な寛解を暗示するものではなく、病状の発生が減少し、病状の発症および／または進行が遅くなり、および／またはその病状に関連した症状が低減される任意のタイプの予防策が含まれる。こうして、別途状況が示されていない限り、「治療」、「治療する」または「〜の治療」という用語（または文法的に同等な用語）は、予防的なものと治療的なものの両方を意味する。
式Ｉの化合物は、分離しうる異なる安定した立体配置的形態で存在しうる。例えば立体障害または環ひずみによるなど、非対称の単結合を中心とした制限のある回転によるねじれた非対称により、異なるコンフォーマーの分離が許容されうる。本発明の化合物には、式Ｉのそれぞれの立体配座的異性体およびその混合物が含まれる。
本書で引用したすべての米国特許資料の開示内容は、その全文が記載されているかのごとくにその全体を本書に組み込む。
２． 化合物
Ａ． 全般
本発明の化合物は、式Ｉによって表される：
Figure 2011528034
 ここで：
Ｒ１は、水素またはアルキルで、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールで任意に置換しうるが、
そのうち最後の２つは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールで、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールによって１〜３回任意に置換しうるが、
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる；
一部の実施態様において、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールで、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールによって１〜３回任意に置換しうるが
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる；
ＷおよびＹは、それぞれ独立的にＮまたはＣＨであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり；
Ｒ３は、水素またはアルキルで、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールで任意に置換しうるが、
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる；
それぞれのＲ２は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニルである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、ハロアルケニル、アルケニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、アルキニル、ハロアルキニル、アルキニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、シアノ、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルバモイルアミノ、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであるが、そのうち最後の４つは、１〜３個のＲ４で任意に置換しうる；
または、ＷおよびＹがどちらもＣＨのとき、Ｘ１およびＸ２は、隣接する炭素原子上でひとつにまとまり、メチレン、置換メチレン、−ＣＨ＝、−ＣＲ４＝、Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝、ＮＨ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎから選択した部分で構成される３〜５員架橋環を形成する；
それぞれのＲ４は、独立的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルバモイルアミノ、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、またはジアルキルアミノカルボニルオキシである；
それぞれのＲ５およびＲ６は、独立的に、水素、アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル；またはひとつにまとまり、２〜５個のＣ原子、０〜１個のＯ原子、０〜１個のＳ原子、および１〜３個のＮ原子を含む５員または６員の複素環を形成し、この複素環は、Ｃ原子またはＮ原子上でアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはアルキルスルホニルにより任意に置換しうる；
ｎは、０、１、または２で；
または医薬品としてまたは農薬として許容可能なその塩である。
任意のＲ基またはその置換基を特定の化合物から除外しうる。こうして、一部の実施態様において、式Ｉの化合物は以下の条件を前提とする
Ｒ１がＨのとき、ＺはＯ、ＷおよびＹはＣＨ、Ｘ１はＨ、およびＡｒはフェニルで、そのためＸ２およびＸ３がベンゾオキサゾラムの７，８位置でひとつにまとまり縮合フェニル環を形成することはできない；
Ｒ１がＨのとき、ＺはＯ、ＷおよびＹはＣＨ、Ｘ１およびＸ２およびＸ３はすべてＨで、そのためＡｒは、２−フルオロフェニル、４−アミノカルボニル−２−フルオロフェニル、４−アミノ−５−クロロ−メトキシフェニル、４−（３−チエタニルオキシ）フェニル、３−ピリジル、２−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−２−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−４−イル、または４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニルとすることはできない；
Ｒ１がＨのとき、ＺはＮＨで、ＷおよびＹはＣＨ、ならびにＸ１およびＸ２およびＸ３は独立的にＨ、メチルまたはハロゲンで、そのためＡｒは、フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−ｎ−ペンチルフェニル、４−ｎ−ヘキシルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−フェニルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−アリルオキシフェニル、４−ｎ−ブロキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メチル−３−ニトロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、５−メチル−２−ピラジニル、４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニル、８−キノリニル、１−イソキノリニル、４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル、４−（４−メチル−１−ピペリジニル）フェニル、または１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３イルとすることはできない；
Ｒ１がＨのとき、ＺはＯ、ＷおよびＹはＣＨ、ならびにＸ１およびＸ２およびＸ３はすべてＨ、またはＸ１は６−ブロモおよびＸ２およびＸ３はＨで、そのためＡｒは、２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−イルまたは２−（３−エチルウレイド）−１−ベンゾチオフェン−３−イルとすることはできない；または
Ｒ１がＨのとき、ＺはＮＨで、ＷおよびＹはＣＨ、ならびにＸ１およびＸ２およびＸ３はすべてＨで、そのためＡｒは、２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−イルまたは２−（３−エチルウレイド）−１−ベンゾチオフェン−３−イルとすることはできない。
参考として、上記の条件に指定したＡｒ置換基のいくつかを、それに対応する構造と共に表１に記載する。
Figure 2011528034
Figure 2011528034
Figure 2011528034
式Ｉの化合物の一部の実施態様において、Ｘ１は位置５に、Ｘ２は位置６に、およびＸ３は位置７に位置する。
式Ｉの化合物の一部の実施態様において、ＷおよびＹがどちらもＣＨのとき、Ｘ１およびＸ２は、隣接する炭素原子上でひとつにまとまり、メチレン、置換メチレン、−ＣＨ＝、−ＣＲ４＝、Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝、ＮＨ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎから選択した部分で構成される３〜５員架橋環を形成し、その３〜５員環は架橋原子ＷおよびＹを除く。こうして、ＷおよびＹがどちらもＣＨのとき、Ｘ１およびＸ２は、隣接する炭素原子上でひとつにまとまり、上述のとおり３〜５員架橋環を形成し、Ｃ５〜Ｃ７アリール環が形成される。一部の実施態様において、Ｃ５〜Ｃ７アリール環は、フェニル環である。こうして、式Ｉの化合物の一部の実施態様において、ＷおよびＹはどちらもＣＨで、Ｘ１およびＸ２は、隣接する炭素原子上でひとつにまとまり、フェニル環を形成する。
式Ｉの化合物の一部の実施態様において、Ｒ１およびＲ３は、水素およびアルキルからなる群から独立的に選択される。その他の実施態様において、Ｒ１およびＲ３は、水素、メチル、およびエチルからなる群から独立的に選択される。さらに他の実施態様において、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換されるアリールであり、そのアリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる。さらなる実施態様において、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換されるアリールであり、そのアリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる。なおさらなる実施態様において、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換されるアリールであり、そのアリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる。一部の実施態様において、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換されるヘテロアリールであり、そのアリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる。その他の実施態様において、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換されるヘテロアリールであり、そのアリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる。さらに他の実施態様において、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換されるヘテロアリールであり、そのアリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる。一部の実施態様において、ＷおよびＹはＣＨである。その他の実施態様において、ＷはＮで、ＹはＣＨである。さらなる実施態様において、ＷはＣＨで、ＹはＮである。式Ｉの化合物のまたさらなる実施態様において、ＺはＯである。なおさらなる実施態様において、ＺはＳである。その他の実施態様において、ＺはＮＲ３である。
式Ｉの化合物の一部の実施態様において、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換される２−ナフチルであり、そのアリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる。その他の実施態様において、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換される２−キノリニルであり、そのうち最後の２つは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる。さらに他の実施態様において、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換される２−、５−または６−インドリルであり、そのうち最後の２つは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる。その他の実施態様において、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換される７−イソキノリニルであり、そのアリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる。その他の実施態様において、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換される５−、または６−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾリル）であり、そのアリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる。その他の実施態様において、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換される５−、６−、または７−（１Ｈ−インダゾリル）であり、そのアリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる。さらに他の実施態様において、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換される５−、または６−（１Ｈ−インダゾリル）であり、そのアリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる。その他の一部の実施態様において、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換される５−または６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）であり、そのアリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる。さらなる実施態様において、Ａｒは、１〜３個のＲ３で任意に置換したアリール、または１〜３個のＲ３で任意に置換したヘテロアリールで置換したフェニルである。また、さらなる実施態様において、Ａｒは、１〜３個のＲ３により任意に置換したヘテロアリールで置換したフェニルである。式Ｉの化合物の一部の実施態様において、Ａｒは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、またはピリミジニルで置換したフェニルであり、それぞれ任意に１〜３個のＲ３で置換される。
式Ｉの化合物の一部の実施態様において、Ｘ１はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、アミノスルホニル、カルバモイルアミノ、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルで、そのヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ４で任意に置換しうる。その他の実施態様において、Ｘ１およびＸ２は、独立的に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、またはアセトアミドである。さらに他の実施態様において、Ｘ１およびＸ２は、隣接する炭素原子上でひとつにまとまり、-ＣＨ＝からなる４員の架橋を形成する。
Ｂ． 製造方法
式Ｉの化合物は、当業者が理解するいくつかの方法のうち１つにより調製できる。１つの合成的なアプローチを図式１に示す。これには、Ｎ−置換した４−ピペリドンＩＩＩと、２−ヒドロキシアリールカルボキサミド（ＩＩａ、Ｚ＝Ｏ）、
Figure 2011528034
 ２−メルカプトアリールカルボキサミド（ＩＩｂ、Ｚ＝Ｓ）、または２−アミノアリールカルボキサミド（ＩＩｃ、Ｚ＝ＮＲ３）のいずれかの、トルエンまたはクロロホルムなどの不活性溶媒中での酸触媒作用（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）下での縮合が関与し、任意に水（トルエンまたはクロロホルムによる還流温度での共沸混合物）を除去して、Ｉが生成される。Ｎ−置換した４−ピペリドンＩＩＩを２−ヒドロキシアリールカルボキサミド（ＩＩａ、Ｚ＝Ｏ）を用いて濃縮するために特に有用な代替的な方法には、適切な溶媒（トルエン／ＭｅＯＨまたはＭｅＯＨのみを還流）中にモルホリンを使用することが関与する。ある一定のケースにおいて、特に２−アミノアリールカルボキサミド（ＩＩｃ、Ｚ＝ＮＲ３）では、酸触媒作用を持つ、または持たないエタノールまたは酢酸などの極性溶剤（例えば、濃硫酸）をＩＩＩとの縮合に使用しうる。
別の方法として、式Ｉの化合物は、図式２に概説したとおり調製しうる。不活性溶媒中（トルエンまたはクロロホルムなど）の酸触媒作用下での、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリドンＩＶと、２−ヒドロキシアリールカルボキサミド（ＩＩａ、Ｚ＝Ｏ）、２−メルカプトアリールカルボキサミド（ＩＩｂ、Ｚ＝Ｓ）、または２−アミノアリールカルボキサミド（ＩＩｃ、Ｚ＝ＮＲ３）のいずれかとの縮合で、
Figure 2011528034
 任意に水を除去したトルエンまたはクロロホルム（トルエンまたはクロロホルムによる還流温度での共沸混合物）で、Ｎ−Ｂｏｃ中間体Ｖが生成される。Ｖを１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリドンＩＶおよび２−ヒドロキシアリールカルボキサミド（ＩＩａ、Ｚ＝Ｏ）から調製するために特に有用な代替方法には、適切な溶媒（トルエン／ＭｅＯＨまたはＭｅＯＨのみを還流）中でモルホリンを使用することが関与する。ＶのＮ−Ｂｏｃ保護基の酸開裂（好ましくはトリフルオロ酢酸）の後、ＡｒＣＯＸ′（Ｘ′はＣｌなどの脱離基またはＯＨ）による中間体ＶＩのアシル化により、Ｉが得られる。Ｘ′がＣｌのとき、不活性溶媒中で塩基の存在下でアシル化は一般に遂行される。Ｘ′がＯＨのとき、反応は、ＨＡＴＵ ［Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩］などのカップリング剤および不活性溶媒中の有機塩基の方法により実現される。
Ｃ． 例示化合物
肥満、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、およびインスリン抵抗性（例えば、ＩＩ型または成人発症糖尿病）、ニューロン代謝の低下に伴う疾患（例えば、アルツハイマー病、軽度の認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、癲癇）、および癌（限定はされないものの、乳癌、子宮癌、卵巣がん、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、および子宮体癌）の治療における医薬品として、ならびにヒトや動物の真菌病原体および真菌の侵襲に抵抗またはそれを阻止する作物保護用薬剤として特に有用な発明の化合物には、下記のものがある：
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールで、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールによって１〜３回任意に置換しうるが、
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる；
それぞれのＲ２は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニルである；
特定の化合物は以下のものである：
Ｒ１が、水素または低級アルキルである；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールで、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールによって１〜３回任意に置換しうるが、
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる；
それぞれのＲ２は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニルである；
ＷおよびＹは、それぞれ独立的にＮまたはＣＨであり；
Ｚは、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ３は、水素または低級アルキルである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、ハロアルケニル、アルケニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、アルキニル、ハロアルキニル、アルキニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、シアノ、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルバモイルアミノ、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであるが、
ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ４で任意に置換しうる；
または、ＷおよびＹがどちらもＣＨのとき、Ｘ１およびＸ２は、隣接する炭素原子上でひとつにまとまり、メチレン、置換メチレン、−ＣＨ＝、−Ｃ（Ｒ４）＝、Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝、ＮＨ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎからの要素で構成される３〜５員架橋環を形成する；
それぞれのＲ４は、独立的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルバモイルアミノ、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、またはジアルキルアミノカルボニルオキシである；
それぞれのＲ５およびＲ６は、独立的に、水素、アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル；またはひとつにまとまり、２〜５個のＣ原子、０〜１個のＯ原子、０〜１個のＳ原子、および１〜３個のＮ原子を含む５員または６員の複素環を形成し、この複素環は、Ｃ原子またはＮ原子上でアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはアルキルスルホニルにより任意に置換しうる；および
ｎは、０、１または２である。
その他の特定の化合物は以下のものである：
Ｒ１が、水素または低級アルキルである；
Ａｒは、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾリル、１−Ｈ−インダゾリル、または１−Ｈ−ベンゾイミダゾリルで、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールによって１〜３回任意に置換しうるが、
ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる；
またはＡｒは、ヘテロアリールで置換したフェニルで、それぞれ１〜３個のＲ２で任意に置換される；
それぞれのＲ２は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、またはアルコキシカルボニルである；
ＷはＣＨで、ＹはＮまたはＣＨである；
Ｚは、ＯまたはＮＲ３であり；
Ｒ３は、水素または低級アルキルである；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、ハロアルケニル、アルケニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、アルキニル、ハロアルキニル、アルキニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、シアノ、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルバモイルアミノ、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであるが、
ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルはそれぞれ、１〜３個のＲ４で任意に置換しうる；
または、ＷおよびＹがどちらもＣＨのとき、Ｘ１およびＸ２は、隣接する炭素原子上でひとつにまとまり、メチレン、置換メチレン、−ＣＨ＝、−Ｃ（Ｒ４）＝、Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝、ＮＨ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎからの要素で構成される３〜５員架橋環を形成する；
それぞれのＲ４は、独立的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルバモイルアミノ、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、またはジアルキルアミノカルボニルオキシである；
それぞれのＲ５およびＲ６は、独立的に、水素、アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル；またはひとつにまとまり、２〜５個のＣ原子、０〜１個のＯ原子、０〜１個のＳ原子、および１〜３個のＮ原子を含む５員または６員の複素環を形成し、この複素環は、Ｃ原子またはＮ原子上でアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはアルキルスルホニルにより任意に置換しうる；および
ｎは、０、１または２である。
式Ｉの化合物の特定の例には、限定はされないが、以下のものが含まれる：
Figure 2011528034
Figure 2011528034
Figure 2011528034
Figure 2011528034
Figure 2011528034
Figure 2011528034
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Figure 2011528034
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Figure 2011528034
Figure 2011528034
Figure 2011528034
Figure 2011528034
一部の実施態様において、式Ｉの化合物は、１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−メトキシスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１５０）である。その他の実施態様において、化合物は、１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−イソプロポキシスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６９）である。さらにその他の実施態様において、化合物は、１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−イソプロピルスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１８６）である。さらに他の実施態様において、化合物は、１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（モルホリン−４−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１９６）である。一部の実施態様において、化合物は、１′−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−６−メトキシスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１５２）である。その他の実施態様において、化合物は、６−イソプロポキシ−１′−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１８０）である。さらに他の実施態様において、化合物は、１−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−６′−メトキシスピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物１８７）である。
３． 医薬品の用途
本発明の活性化合物は、ヒトおよび被験動物（限定はされないが、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどが含まれる）の真菌感染の治療に医学的および獣医学的目的で使用できる。こうした感染症の例には、限定はされないが、一般に「白帯」病と呼ばれることがある、爪甲真菌症、スポロトリクム症、腐蹄症、熱帯皮膚病、Pseudallescheria boydii (P. boydii)感染症、スコプラリオプシス(scopulariopsis)または水虫などの軽い病気、ならびに、エイズ患者や臓器移植患者など免疫不全患者における真菌感染が含まれる。こうして、真菌感染は、皮膚または髪の毛、蹄、または爪などのケラチン含有物質(keratinaceous material)のものでもあり、またカンジダ種、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、および肺アスペルギルス症およびニューモシスチス・カリニ肺炎などのアスペルギルス種に起因する全身感染症のものがある。本書に記載した活性化合物は、医薬品として許容可能な担体と混合して、そうした被験者または感染症（例えば、局所的、非経口的）に、その感染を治療するのに有効な量を投与または塗布できるが、これは（例えば）米国特許第６，６８０，０７３号；第６，６７３，８４２号；第６，６６４，２９２号；第６，６１３，７３８号；第６，４２３，５１９号；第６，４１３，４４４号；第６，４０３，０６３号；および第６，０４２，８４５号に記載のある既知の技術に従うもので、その開示内容の全体をここに参照することにより組み込む。
したがって、本発明の一部の実施態様では、式Ｉの化合物またはその医薬品として許容可能な塩と、医薬品として許容可能な担体とをひとつにした組み合わせから構成される、それを必要とする被験者における真菌感染の治療のための組成物が提供される。さらなる実施態様において、本発明は、前記真菌感染を治療するために有効な量の、式Ｉの化合物またはその医薬品として許容可能な塩の前記被験者への投与からなる、それを必要とする被験者における真菌感染を治療する方法を提供する。
上記に加えて、化合物は、ヒトまたは被験動物における肥満、過体重状態、高トリグリセリド血症、高脂血症、低αリポタンパク質血症、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、脳血管疾患またはうっ血性心不全、真性糖尿病、高インスリン血症、耐糖能異常、インスリン抵抗性（例えば、ＩＩ型または成人発症糖尿病）、糖尿病合併症、ニューロン代謝の低下に伴う疾患（例えば、アルツハイマー病、軽度の認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、癲癇）、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、脳卒中、多嚢胞性卵巣病、および癌（限定はされないものの、乳癌、子宮癌、卵巣がん、大腸癌、前立腺癌、および子宮体癌など）の治療に使用しうる。
こうして、本発明の一部の実施態様において、被験者における肥満、過体重状態、高トリグリセリド血症、高脂血症、低αリポタンパク質血症、代謝症候群、真性糖尿病、高インスリン血症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、脳卒中、多嚢胞性卵巣病、癌、脳血管疾患またはうっ血性心不全を、そうした治療を必要とする前記被験者に治療的に有効な量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物または前記プロドラッグの医薬品として許容可能な塩を投与することによって治療する方法が提供されている。一部の実施態様において、被験者は糖尿病患者である。他の実施態様において、被験者は肥満症患者である。本発明のさらに別の実施態様において、癌は乳癌、子宮癌、卵巣がん、大腸癌、前立腺癌、子宮体癌、肝臓癌、またはその組み合わせである。
本発明の化合物はさらに、消化管運動障害に関与する広範な病状の治療用の薬剤の調製に利用できる。
本発明の「被験者」には、本書で記載した様々な疾患および障害の影響を受けやすい任意の被験者が含まれる。本発明の被験者の非限定的な例には、ヒト、ヒト以外の霊長類、飼育動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット）、家畜および畜産動物（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ）などの哺乳類が含まれる。その他の実施態様において、被験者は、鳥または爬虫類などの動物としうる。こうして、一部の実施態様において、被験者は、任意の飼育上、商業上または臨床的に価値のある動物である。被験者は、男性（オス）または女性（メス）のどちらでもよく、また新生児、乳児、若年、青年期、成人、および老人被験者を含めた任意の年齢でよい。特定の実施態様において、被験者はヒトである。本発明のヒト被験者は、任意の年齢、性別、人種または民族集団（例えば、白人、アジア人、アフリカ人、黒人、アフリカ系アメリカ人、アフリカ系ヨーロッパ人、ラテンアメリカ系、中東など）としうる。
また、本発明の化合物は、本書に記載した疾患／状態の治療用に、前述および後述のとおり、その他の医薬品と共に使用しうる。併用療法の治療において、本発明の化合物およびその他の薬物治療の両方が、従来の方法により被験者に投与される。本発明の組み合わせの態様における第二の化合物の代表実施例には、限定はされないが、任意の抗アテローム性動脈硬化症、コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＭＴＰ／Ａｐｏ Ｂ分泌（ミクロソームトリグリセリド伝達たんぱく質および／またはアポリポタンパク質Ｂ分泌）阻害剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害薬が含まれる。その他の第二の化合物の実施例は、米国出願公開番号第２００３／０１８７２５４Ａ１号に記載がある。
したがって、一部の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物または前記プロドラッグの医薬品として許容可能な塩および医薬品として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤の組み合わせからなる医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、第一の化合物、前記第一の化合物が式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物または前記プロドラッグの医薬品として許容可能な塩；第二の化合物、前記第二の化合物が抗アテローム性動脈硬化症、抗糖尿病薬、肥満抑制薬または心血管作動薬、および／または任意に医薬品として許容可能な溶媒、希釈剤または担体からなる、治療的に有効な量の組成の組み合わせで構成される医薬品の組み合わせの組成物を提供している。
一部の実施態様において、本発明の化合物は、真菌感染、肥満、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、インスリン抵抗性（例えば、ＩＩ型または成人発症糖尿病）、ニューロン代謝の低下に伴う疾患（例えば、アルツハイマー病、軽度の認知障害、パーキンソン病、ハンチントン病、癲癇）、乳癌、子宮癌、卵巣がん、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、および子宮体癌を含めた癌を含む、広範にわたる病状の治療用の薬剤の調製にさらに利用されうる。
「医薬品として許容可能な」は、本書では過度の毒性、炎症、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触した使用に適切な、健全な医学的判断の範囲内において、利益／リスクの比が釣り合った、化合物、材料、組成物、および／または剤形を意味するために使用されている。
「薬剤として許容可能な担体」は、本書で使用するとき、主題の擬似ペプチド物質を１つの器官または身体部分から別の器官または身体部分へと運搬または移動させることが関与する液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤または封入材料などの、薬剤として許容可能な材料、組成物または賦形剤を意味する。それぞれの担体は、その他の製剤の成分と適合するという意味において「許容可能な」、患者にとって有害ではないものでなければならない。薬剤として許容可能な担体としての役割を果たしうる材料のいくつかの例としては以下のとおりである。：（１）糖類（ラクトース、ブドウ糖および蔗糖など）；（２）デンプン（コーンスターチおよびポテトスターチなど）；（３）セルロース、およびその誘導体（カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸繊維素など）；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤（カカオバターおよび坐薬ワックスなど）；（９）油（ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など）；（１０）グリコール（プロピレングリコールなど）；（１１）ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど）；（１２）エステル（オレイン酸エチルおよびエチルラウリン酸塩など）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質の含まれていない水；（１７）生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液溶液；および（２１）薬剤の製剤形態で使用されるその他の非中毒性の適合物質。
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所的（頬側および舌下を含む）、経直腸、経膣および／または非経口の投与に適切なものが含まれる。製剤は、単位投与形態で都合よく供給することができ、また製薬の技術でよく知られた任意の方法により調製できる。担体材料と組み合わせて単一の剤形を作ることのできる有効成分の量は、治療対象の宿主、および特定の投与方法に応じて変化する。担体材料と組み合わせて単一の剤形を作ることのできる有効成分の量は、一般に療法効果を出す有効成分の量である。一般に、１００パーセント中、この量は約１パーセント〜約９９パーセントの範囲の有効成分であり、約５パーセント〜約７０パーセントが望ましく、約１０パーセント〜約３０パーセントが最も好ましい。
これらの製剤または組成物を準備する方法には、本発明の化合物を担体と関係付ける手順および、任意に、１個または複数の副成分が含まれる。一般に、製剤は、本発明の化合物を液状担体または微小に分割した固体担体、またはその両方と一様かつ密接に関連付けた後、必要に応じて製品を成型することにより製造される。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルには、有効成分に加えて、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛などの賦形剤、またはその混合物が含まれうる。
粉末および噴霧剤には、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミドの粉末、またはまたはこれらの物質の混合物等の賦形剤が含まれうる。噴霧剤には、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴霧剤、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性の未置換炭化水素が追加的に含まれうる。
経口投与に適切な製剤は、それぞれの所定量の活性化合物を含むカプセル、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤などの個々の単位で；粉末または顆粒として；溶液または水溶性のまたは非水性液中の懸濁液として；または水中油または油中水乳剤として供給しうる。こうした製剤は、製薬学で適切な任意の方法により準備しうるが、これには、活性化合物と適切な担体（これには上記のとおり１個または複数の副成分が含まれうる）を関連付ける手順が含まれる。一般に、本発明の製剤は、活性化合物を液体または微小に分割した固体担体、または両方と一様かつ十分に混合させた後、必要に応じて、結果的な混合物を成型することにより製造される。例えば、活性化合物と任意に１個または複数の副成分を含む粉末または顆粒を圧縮または成型することで錠剤を得ることができる。圧縮錠は適切な機械により圧縮することで調合され、その化合物は、任意にバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤および／または表面活性／分散剤と混合されるパウダーまたは粒子のような自由流体の形態である。湿製錠剤は、適切な機械で不活性の液体結合剤で湿らせた粉末化合物を成型することにより作成しうる。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１個または複数の本発明の活性化合物と、１個または複数の医薬品として許容可能な無菌等張液または非水溶液、分散剤、懸濁液または乳濁液、または無菌パウダーとの組み合わせからなり、これを使用の直前に滅菌注射用溶液または分散剤に再構成しうるが、これには、意図されている受容体または懸濁剤または増粘剤の血液との等張性をだす酸化防止剤、緩衝液、静菌薬、溶質が含まれうる。
本発明の医薬組成物に使用しうる適切な水溶性および非水系担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびそれに類するものなど）、およびその適切な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用、分散において必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用により維持されうる。これらの組成物には、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含まれうる。微生物の活動の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸、およびそれに類するものなど様々な抗菌性およびその他の抗真菌薬を含めることで確保しうる。また、糖類、塩化ナトリウム、およびそれに類するものなどの等張剤を組成物に含めることも望ましい。さらに、長時間にわたり吸収される注射用薬剤形態は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど吸収を遅らせる薬剤を含めることでもたらしうる。
ヒトおよび動物に対して、本発明の化合物を医薬品として投与するとき、それ自体で、または例えば、０．１〜９９．５％（０．５〜９０％がより好ましい）の有効成分を医薬品として許容可能な担体と組み合わせたものを含む医薬組成物で与えることができる。
本発明の製剤は、適切な任意の投与手段により、経口的、非経口的、局所的、経皮的、経直腸的などで投与しうる。当然ながら、それぞれの投与経路に適した形態で投与できる。例えば、錠剤またはカプセルの形態で、注射、注入または吸入により投与される注射、吸入、点眼薬、軟膏、坐薬などで；ローションまたは軟膏により局所的に；および座薬により経直腸で投与される。局所的または非経口投与が好ましい。
「非経口投与」および「非経口的に投与」は本書で使用するとき、経腸および局所的投与以外の投与の様式を意味し、通常は注射によるもので、限定することなく、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入が含まれる。
本発明の医薬組成物の有効成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物、および投与方法について、その患者に対して有害とならない希望の治療の反応（例えば、抗真菌活性）を達成するために効果的なある量の有効成分を獲得するために変化しうる。選択した投与量は、採用した特定の活性化合物の活性、投与経路、投与時刻、採用する特定の活性化合物の排泄率、治療の持続時間、採用する特定の阻害剤と組み合わせて使用するその他の薬物、化合物および／または材料、年齢、性別、体重、状態、身体全体の健康および治療対象の患者の既往歴、および医療技術分野で既知のこれに類似した要因などを含む様々な要因に依存する。本発明が属する技術分野の当業者である医師または獣医などの医療従事者であれば、必要な医薬組成物の有効量を決定し処方することが容易である。例えば、医師または獣医は、医薬組成物に採用する発明の化合物の用量を希望の療法効果を達成するために必要とされる量より少ない低用量から開始して、希望の効果が達成されるまで次第に投薬を増加させることができる。一般的な提案として、約０．０１または０．１〜約５０、１００または２００ｍｇ／ｋｇの投薬は、治療の効力を持ち、塩が使用される場合を含めて、すべての重さは、活性化合物の重さに基づき計算される。
４． 農薬組成物および使用
上記に加えて、本発明の活性化合物は、農薬組成物を調製し、その他の抗真菌化合物と類似した方法で菌類を駆除するために使用することができる。例えば、米国特許第６，６１７，３３０号を参照；また米国特許第６，６１６，９５２号；第６，５６９，８７５号；第６，５４１，５００号、および第６，５０６，７９４号を参照のこと。
本書に記載した活性化合物は、菌類に起因する疾患に対して、植物を保護するために使用できる。本書の目的で、卵菌類は菌類とみなされるべきである。活性化合物は、農業部門および関連分野において病害虫の駆除のための有効成分として使用できる。活性化合物は、植物または有用植物の異なる作物の植物の部分（実、花、葉、茎、塊茎、根）で発生する病害虫の抑制または破壊のために使用でき、また一方で同時に植物の後に成長する部分を例えば植物病原性微生物から任意に保護することもできる。
したがって、本発明の一部の実施態様において、式Ｉの化合物と適切な担体を組み合わせたものからなる、植物病原微生物を抑制および予防するための組成物が提供されている。本発明のその他の実施態様において、さらに少なくとも１つの追加的な殺真菌剤または浸透性獲得抵抗性誘発剤からなる、植物病原微生物による感染の抑制および予防のための組成物が提供されている。こうして、特定の実施態様において、式Ｉの化合物を前記植物、その部分またはその部位に前記植物病原菌を抑制するために効果的な量を塗布することから構成される、植物病原菌による栽培植物の侵襲を抑制または予防する方法が提供されている。その他の実施態様において、式Ｉの化合物を適切な担体と組み合わせて、前記植物、その部分またはその部位に前記植物病原菌を抑制するために効果的な量を塗布することから構成される、植物病原菌による栽培植物の侵襲を抑制または予防する方法が提供されている。本発明のその他の実施態様において、さらに少なくとも１つの追加的な殺真菌剤または浸透性獲得抵抗性誘発剤からなる、植物病原菌による感染を抑制および予防するための組成物が提供されている。
活性化合物は、真菌感染に対する、また土壌内に発生する植物病原性菌類に対する保護のために、植物繁殖材料の、特に種（実、塊茎、種子）および挿し木（例えば、イネ）の治療用のドレッシング剤として使用しうる。
活性化合物は、例えば、以下の分類に属する植物病原性菌類に対して使用しうる：不全菌類（例えばボトリチス、イモチ菌、ヘルミントスポリウム属、フザリウム属、セプトリア、サーコスポレラおよびアルテルナリア属）および担子菌（例えばリゾクトニア属、ヘミレイア属、プクキニア属）。さらに、子嚢菌の分類（例えば、ベンチュリアおよびエリシフェ、ポドスファエラ属、モニリア、ウンシヌラ属）および卵菌の分類（例えば、疫病菌、フィチウム属、プラズモパラ）に対して使用することもできる。治療しうる菌類の特定の例には、限定はされないが、葉枯病菌(Septoria tritici)、ふ枯病菌(Stagonospora nodorum)、ジャガイモ疫病菌(Phytophthora infestans)、灰色かび病菌(Botrytis cinerea)、ダラースポット病(Sclerotinia homoeocarpa)および赤さび病菌(Puccinia recondita)が含まれる。
本発明の活性化合物および組成物で保護する対象作物は、一般に、穀類（コムギ、大麦、ライ麦、カラスムギ、イネ、トウモロコシ、モロコシおよび関連種）；ビート（サトウダイコンおよび飼料用ビート）；ナシ状果、核果および固い種のない小果実（リンゴ、西洋ナシ、プラム、モモ、アーモンド、サクランボ、イチゴ、キイチゴおよびブラックベリー）；マメ科植物（マメ、レンズマメ、エンドウマメ、ダイズ）；油科植物（セイヨウアブラナ、カラシナ、ケシ、オリーブ、ヒマワリ、ココナツ、トウゴマ、カカオ豆、落花生類）；ウリ科植物（カボチャ、キュウリ、メロン）；繊維植物（ワタ、アマ、大麻、黄麻）；柑橘類果実（オレンジ、レモン、グレープフルーツ、マンダリンミカン）；野菜（ホウレンソウ、レタス、アスパラガス、キャベツ、ニンジン、タマネギ、トマト、ジャガイモ、パプリカ）；クスノキ科（アボカド、シナモン、クスノキ）またはタバコ、木の実、コーヒー、ナス、サトウキビ、茶、コショウ、つる植物（ブドウのなるつる植物を含む）、ホップ、バナナ、芝生および天然ゴムの木などの植物、ならびに観賞用（花、低木、広葉樹および針葉樹などの常緑樹）といった種類の植物からなる。このリストは、なんら限定をするものではない。
活性化合物は、組成物の形態で使用することができ、また治療する作物の部分または植物に、同時にまたはさらなる化合物と連続的に、散布することができる。これらのその他の化合物は、例えば肥料または微量栄養素ドナーまたは植物の成長に影響を及ぼすその他の製剤としうる。これらは、製剤の技術分野で慣習的に採用されるさらなる担体、界面活性剤または散布を促進するアジュバントの併用を希望する場合に、これらの製剤のいくつかの選択性除草剤、ならびに殺虫剤、殺真菌剤、殺菌剤、殺線虫剤、軟体動物駆除剤、植物成長調整剤、植物活性剤または混合物ともしうる。
こうして、一部の実施態様において、本発明は、式 Ｉによる化合物を前記植物、その部分またはその部位に前記微生物の抑制に効果的な量を散布することからなる、病原微生物による栽培植物の侵襲を抑制または予防する方法を提供している。一部の実施態様において、微生物は真菌生物体である。さらなる実施態様において、病原微生物による植物繁殖材料の侵襲を抑制または予防するための方法が提供されているが、その方法は、式Ｉによる化合物を前記植物繁殖材料に前記微生物の抑制に効果的な量を塗布することからなる。なおさらなる実施態様において、植物繁殖材料は種からなる。一部の実施態様において、微生物は真菌生物体である。
活性化合物は、その他の殺真菌剤と混合することができ、時として予期しない相乗的な作用が生じることがある。
特に好ましい混合成分は、アゾール（アザコナゾール、ビテルタノール、プロピコナゾール、ジフェノコナゾール、ジニコナゾール、シプロコナゾール、エポキシコナゾール、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトリアフォル、ヘキサコナゾール、イマザリル、イミベンコナゾール、イプコナゾール、テブコナゾール、テトラコナゾール、フェンブコナゾール、メトコナゾール、ミクロブタニル、ペルフラゾエート、ペンコナゾール、ブロムコナゾール、ピリフェノックス、プロクロラズ、トリアジメホン、トリアジメノール、トリフルミゾールまたはトリチコナゾールなど）；ピリミジニルカルビノール（アンシミドール、フェナリモールまたはヌアリモールなど）；２−アミノ−ピリミジン（ブピリメート、ジメチリモールまたはエチリモールなど）；モリフォリン（ドデモルフ、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、スピロキサミンまたはトリデモルフなど）；アニリノピリミジン（シプロジニル、ピリメタニルまたはメパニピルムなど）；ピロール（フェンピクロニルまたはフルジオキソニルなど）；フェニルアミド（ベナラキシル、フララキシル、メタラキシル、Ｒ−メタラキシル、オフレースまたはオキサジキルなど）；ベンズイミダゾール（ベノミル、カルベンダジム、デバカルブ、フベリダゾールまたはチアベンダゾールなど）；ジカルボキシミド（クロゾリネート、ジクロゾリン、イプロジオン、ミクロゾリン、プロシミドンまたはビンクロゾリンなど）；カルボキサミド（カルボキシン、フェンフラム、フルトラニル、メプロニル、オキシカルボキシンまたはチフルザミドなど）；グアニジン（グアザチン、ドジンまたはイミノクタジンなど）；ストロビルリン（アゾキシストロビン、クレソキシムメチル、メトミノストロビン、ピラクロストロビン、ピクオキシストロビン、ＳＳＦ−１２９、メチル ２［（２−トリフルオロメチル）−ピリド−６−イルオキシメチル］−３−メトキシ−アクリル酸塩またはメチル（αＥ）−α−（メトキシイミノ）−２−［［［（Ｅ）−［１−［３−（トリフルオロメチル］フェニル］エチリデン］アミノ］オキシ］−メチル］ベンゼンアセテート（トリプロキシストロビン）など）；ジチオカルバメート（ファーバム、マンコゼブ、マネブ、メチラム、プロピネブ、サイラム、ジネブまたはジラムなど）；Ｎ−ハロメチルチオ−ジカルボキシミド（カプタフォル、カプタン、ジクロフルアニド、フルオロミド、ホルペットまたはトリフルアニドなど）；銅化合物（ボルドー液、水酸化銅、酸塩化銅、硫酸銅、亜酸化銅、マンカッパーまたはオキシン銅など）；ニトロフェノール誘導体（ジノカップまたはニトロタールイソプロピルなど）；有機亜リン酸誘導体（エディフェンホス、イプロベンホス、イソプロチオレーン、ホスジフェン、ピラゾホスまたはトルクロホスメチルなど）；およびアシベンゾラルＳメチル、ハーピン、アニラジン、ブラストサイジンＳ、キノメチオネート、クロロネブ、クロロタロニル、シモキサニル、ジクロン、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジメトモルフ、ジチアノン、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェナミドン、フェンチン、フェリムゾン、フルアジナム、フルスルファミド、フェンヘキサミド、ホセチルアルミニウム、ヒメキサゾール、カスガマイシン、メタスルホ炭水化物、ペンシクロン、フタリド、ポリオキシン、プロベナゾール、プロパモカルブ、ピロキロン、キノキシフェン、キントゼン、硫黄、トリアゾキシド、トリシクラゾール、トリホリン、バリダマイシン、（Ｓ）−５−メチル−２−メチルチオ−５−フェニル−３−フェニルアミノ−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（ＲＰＡ ４０７２１３）、３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−クロロ−１−エチル−１−メチル−２−オキソプロピル）−４−メチルベンズアミド（ＲＨ−７２８１）、Ｎ−アリル−４，５−ジメチル−２−トリメチルシリルチオフェン−３−カルボキサミド（ＭＯＮ ６５５００）、４−クロロ−４−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ｐ−トリルイミダゾール−１−スルホン−アミド（ＩＫＦ−９１６）、Ｎ−（１−シアノ−１，２−ジメチルプロピル）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−プロピオンアミド（ＡＣ ３８２０４２）またはイプロバリカルブ（ＳＺＸ ７２２）など、多様な構造のその他の化合物である。
活性化合物は、１個または複数の浸透性獲得抵抗性誘導剤（「ＳＡＲ」誘導剤）との混合、単独または上記の殺真菌剤との組み合わせができる。ＳＡＲ誘導剤は、既知で、例えば、米国特許第６，９１９，２９８号に記載がある。一般に、ＳＡＲ誘導剤は、植物における病原体（限定はされないものの、ウイルス、バクテリア、菌類、またはこれらの病原体の組み合わせが含まれる）に対する耐性を作動させる能力を持つ任意の化合物である。さらに、ＳＡＲ誘導剤は、Enyedi et al.(1992;Cell 70: 879-886)により定義されているとおり、植物を餌とする昆虫に対する抵抗を誘導しうる。模範的なＳＡＲ誘導剤には、数多くの構造的な群の化合物が網羅されるが、植物の病気および／または害虫の被害に対する耐性を誘導する能力によってまとめられる。ＳＡＲ誘導剤の１つの分類がサリチル酸塩である。商業的なＳＡＲ誘導剤アシベンゾラルＳメチル（Actigard（登録商標）としてSyngentaから入手可）、ハーピンプロテイン(MessengerTMとしてEden Biosciencesから入手可）、出芽型酵母菌からの酵母エキス加水分解物(Keyplex（登録商標）350-DP（登録商標）として、フロリダ州マイアミのMorse Enterprises Limited, Inc.から入手可)、およびOryzemate（登録商標）が、本発明において有用である。Goemar製品を含めたエリシターは、使用可能なＳＡＲ誘導剤の別の分類である。さらに、エチレン、その生合成前駆物質、またはエスレルなどのエチレンを放出する化合物は、この状況で有用性を持つＳＡＲ誘導剤であるとみなされる。米国特許第６，９１９，２９８号も参照のこと。
適切な担体およびアジュバントは、固体でも液体でもよく、製剤技術において有用な物質（例えば天然または再生された鉱物、溶剤、分散剤、湿潤剤、粘着付与剤、増粘剤、結合剤または肥料）である。
本発明の活性化合物を塗布する特定の方法、または前記化合物のうち少なくとも１つを含む農薬組成物は、葉面散布である。散布の頻度および散布の率は、対応する病原体による侵襲のリスクに依存する。ところが、活性化合物は、植物の部位を液体の製剤に浸すか、または固形、例えば顆粒状の化合物を土壌に加えること（土壌処理）により、土壌から根を通して植物に浸透させることができる（全体性の作用）。イネなど水中で成長する作物については、こうした顆粒をイネの水田に適用することができる。活性化合物は、殺菌剤の液状製剤か、または固形の剤形での被覆のいずれかにより、種または塊茎に滲みこませることにより、種（被覆）に適用することもできる。
「部位(locus)」という用語は本書で使用するとき、処理した作物が成長する場所、または栽培植物の種が撒かれる場所、または種が土壌中に配置される場所を含めたものが意図される。種という用語は、挿し木、苗木、種、および出芽または浸漬した種などの植物繁殖材料を含むことが意図される。
活性化合物は、未変性の形態または、好ましくは、製剤技術で慣習的に採用されているアジュバントと共に使用される。このために、乳剤、被覆可能なペースト、直接スプレーが可能または希釈可能な溶液、希釈乳液、水和剤、可溶性粉末、粉末、顆粒、およびまた例えば重合体物質中への封入についての既知の方法が都合よく定式化されている。組成物の種類と同様に、吹き付け、微粒化、粉付け、分散、被覆または注入といった塗布の方法は、意図される対象および全般的な状況に従い選択される。
有益な塗布の率は、１ヘクタール（ＨＡ）当たりの有効成分（ａ．ｉ．）が通常５ｇ〜２ｋｇで、１０ｇ〜１ｋｇ ａ．ｉ．／ＨＡが好ましく、２０ｇ〜６００ｇ ａ．ｉ．／ＨＡが最も好ましい。種子浸漬剤として使用するとき、便利な投与量は種１ｋｇ当たり作用物質１０ｍｇ〜１ｇである。
製剤、つまり式Ｉの化合物を含み、希望に応じて、固体または液体アジュバントを含む組成物は、既知の方法で準備され、一般には、密に混合し、および／または化合物は増量剤、例えば溶剤、固体担体および、任意に、表面活性化合物（界面活性剤）とともに粉砕される。
適切な担体およびアジュバントは、固体または液体であり、また製剤技術に通常採用される物質に対応するもので、これは例えば天然または再生した鉱物、溶剤、分散剤、湿潤剤、粘着付与剤、増粘剤結合剤または肥料などである。こうした担体は、例えばＷＯ ９７／３３８９０に記載がある。
さらに、製剤技術で慣習的に採用される界面活性剤は、専門家には周知のとおりで、または関連文献に記載がある。
農薬製剤には、通常は、式Ｉの化合物が重量０．１〜９９％、好ましくは重量０．１〜９５％、固体または液体アジュバントが重量９９．９〜１％、好ましくは重量９９．８〜５％、また界面活性剤が重量０〜２５％、好ましくは重量０．１〜２５％含まれる。
一方、商品を濃縮物として調製して、最終使用者が希釈製剤を通常通り使用することが好ましい。
組成物には、さらに安定剤、泡止め剤、粘性制御因子、結合剤または粘着付与剤などのアジュバントのほか、肥料、微量栄養素ドナーまたは特殊な効果を得るためのその他の製剤も含まれうる。
５． 技術材料 本発明の化合物および組み合わせは、菌類の攻撃から技術材料を保護し、またそうした侵襲が発生した後、技術材料の真菌の侵襲を低減または根絶させるためなどを含めた、技術材料の真菌の侵襲の抑制（特に、モールドおよび白カビによるもの）の分野にも使用しうる。技術材料には、限定はされないが、有機および無機の材料、木材、紙、皮革、天然および合成の繊維、その混成（パーティクルボード、ベニヤ板、壁版およびそれに類するもの、織物および不織布、構造の表面および材料、冷房および暖房システムの表面および材料、換気および空調システムの表面および材料、およびそれに類するものなど）が含まれる。本発明による化合物および組み合わせは、こうした材料または表面に崩壊、変色またはモールドなどの不利益な効果を抑制または阻止するために効果的な量を上述と類似した方法で塗布できる。こうした化合物または組み合わせが塗布されている技術材料を使用して、または組み込んで構成された構造および住居は、菌類による攻撃に対して同様に保護される。
したがって、本発明は、式Ｉによる化合物を前記技術材料に前記微生物を抑制するために効果的な量だけ塗布することからなる、病原微生物による技術材料の侵襲の抑制または予防の方法を提供している。
本発明の実施態様は、本書に記載した有効量の組成物を含む医薬品または農薬の投薬単位を持つ１個または複数の容器をふくめたキットを提供しており、この容器は、随意にその用途のための説明書と共に包装される。本発明の一部の実施態様において、説明書には、希望の療法効果を達成するための方法での有効成分（ａ）および（ｂ）の投与方法が含まれる。
本発明を下記の非限定的な実施例によってさらに詳しく説明する。
実施例１
６−ブロモ−１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（化合物２）
２７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸（ＵＳ２００７／００２１４５３Ａ１を参照）、４３．５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および０．０４ｍＬ（０．２３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、１．２ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、６−ブロモスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（６−ブロモ−１′−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンから；Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、ジクロロメタン中でＴＦＡでの処理による）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩４５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈する。酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、次に鹹水で洗浄し、最終的にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去した後、粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製し、４０ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ、７１％収率）の６−ブロモ−１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ−［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（化合物２）が得られる：1H NMR (CDCl3): δ 1.90 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.31 (m, 1H), 7.1 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.19 (s,1H), 7.24 (dd,1H, J=8 Hz, J=1.2 Hz), 7.52 (dd, 1, J=8.0 Hz, J=8.0 Hz), 7.68 (dd, 1H, J=8.4 Hz, J=1.2 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=8.8 Hz, J =2.4 Hz), 7.83 (d, 1H, J=2.4 Hz), 9.03 ppm (s, 1H)。MS m/z: 513.3 (M+H)+, 535 (M+Na)+。
実施例２
６−ブロモ−１′−［（３，５−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（化合物３）
この化合物は、３，５−ジメトキシナフタレン−２−カルボン酸を、４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸の替わりに使用したことを除き、実施例１に説明したとおり調製したもので、６−ブロモ−１′−［（３，５−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（化合物３）が得られる。：1H NMR (CDCl3): δ 1.65-2.00 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 3.25 (m, 3H), 3.91および3.93 (two s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.34 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.06および7.12 (two d, 1H, J=8.4Hz), 7.32 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.73および7.76 (two s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.93および9.04ppm (two s, 1H)。MS m/z: 512.1 (M+H)+, 534.0 (M+Na)+。
実施例３
６−ブロモ−１′−［（３−クロロベンゾチエン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（化合物１）
４５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の６−ブロモスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩および０．０７６ｍＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１．５ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液に、２７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の３−クロロベンゾチエニル−２−塩化カルボニルを加える。反応混合物を室温で夜通し攪拌した後、酢酸エチルで希釈する。酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、鹹水で洗浄し、最終的にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去した後、粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製し、２５ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ、４６％収率）の６−ブロモ−１′−［（３−クロロベンゾチエン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（化合物１）が得られる：1H NMR (DMSO-d6): δ 1.87 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.59 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H, J=8.8 Hz, J=2.8 Hz), 7.82 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.86 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.97ppm (s, 1H)。MS m/z: 492.5 (M+H)+。
実施例４〜３６
６−ブロモスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンの１′−アリールカルボニル誘導体（化合物４、５、１６、２１、２３、２６、２９、３０、３２、３６、４０、４４、４７、５０、５３、５６、５９、６２、１０３、１０５〜１１０、１３３〜１３５、１４０〜１４２、１４７、および１５６）
これらの化合物は、対応する必須のアリールカルボン酸を使用することを除き、実施例１、２、および３に説明したとおり調製したもので、以下の６−ブロモスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンの１′−アリールカルボニル誘導体が得られる：
４． ６−ブロモ−１′−｛（１，３−ジメチル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）カルボニル｝スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物４）：ＭＳ ｍ／ｚ： ４７６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋；
５． ６−ブロモ−１′−［（４−クロロベンゾチエン−２− イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物５）；
６． ６−ブロモ−１′−［（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６）：1H NMR (DMSO-d6): δ 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.38 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.72 (d of d, 1H), 7.83 (d, 1H), 9.01 (s, 1H), 11.55ppm (d, 1H)。MS m/z: 523.0 (M+Na)+;
７． ６−ブロモ−１′−［（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２１）；
８． ６−ブロモ−１′−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２３）：MS m/z: 485.0 (M+H)+, 507.0 (M+Na)+；
９． ６−ブロモ−１′−［（４，７−ジメトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２６）：1H NMR (DMSO-d6): δ 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.71 (d of d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.91ppm (s, 1H). MS m/z: 515.1 (M)+, 537.0 (M+Na)+;
１０． ６−ブロモ−１′−［（５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２９）；
１１． ６−ブロモ−１′−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物３０）：1H NMR (DMSO-d6): δ 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.95ppm (s, 1H)。MS m/z: 512.0 (M+H)+, 534.0
(M+Na)+;
１２． ６−ブロモ−１′−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物３２）：1H NMR (DMSO-d6): δ 0.81 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (d of d, 1H), 7.50 (d of d, 1H), 7.71 (d of d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.95 (d of d, 1H), 9.04ppm (s, 1H)。MS m/z: 523.0 (M+H)+, 545.0 (M+Na)+;
１３． ６−ブロモ−１′−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物３６）；
１４． ６−ブロモ−１′−［（４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物４０）：1H NMR (DMSO-d6): δ 4.09 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.71 (d of d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.16 (d of d, 1H), 8.99ppm (s, 1H)。MS m/z: 483.0 (M+H)+, 505.0 (M+Na)+;
１５． ６−ブロモ−１′−［（８−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物４４）：1H NMR (DMSO-d6): δ 3.97 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.25 (d of d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.01ppm (s, 1H)。MS m/z: 483.0 (M+H)+, 505.0 (M+Na)+;
１６． ６−ブロモ−１′−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物４７）；
１７． ６−ブロモ−１′−［（８−シクロプロピル−４−（４−モルホリニル）キノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物５０）；
１８． １′−［（ベンズチアゾール−２−イル）カルボニル］−６−ブロモスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物５３）：MS m/z: 459.0 (M+H)+, 481.0 (M+Na)+;
１９． ６−ブロモ−１′−［（６−メトキシベンズチアゾール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物５６）；
２０． １′−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］−６−ブロモスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物５９）：MS m/z: 442.0 (M+H)+, 464.0 (M+Na)+。
２１． ６−ブロモ−１′−［（キノキサリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（化合物６２）：MS m/z: 454.0 (M+H)+, 476.0 (M+Na)+;
２２． ６−ブロモ−１′−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１０３）：1H NMR (DMSO-d6): δ 6.78 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.71 (d of d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.96ppm (s, 1H)。MS m/z: 468.0 (M+H)+, 490.0 (M+Na)+;
２３． ６−ブロモ−１′−［（１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１０５）；
２４． ６−ブロモ−１′−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１０６）；
２５． ６−ブロモ−１′−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１０７）；
２６． ６−ブロモ−１′−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１０８）；
２７． １′−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）カルボニル］−６−ブロモスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１０９）：1H NMR (DMSO-d6): δ 7.09 (d, 1H), 7.24 (d of d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.70 (d of d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 12.63ppm (s, 1H)。MS m/z: 442.0 (M+H)+, 464.0 (M+Na)+;
２８． １′−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）カルボニル］−６−ブロモスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１１０）：1H NMR (DMSO-d6): δ 7.07 (d, 1H), 4.45 (d of d, 1H), 7.70 (d of d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.97ppm (s, 1H);
２９． ６−ブロモ−１′−［（４−メトキシ−８−メチルチオキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３３）：1H NMR (DMSO-d6): δ 2.50 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.50 (d of d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.71 (d of d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87 (d of d, 1H), 9.05ppm (s, 1H)。MS m/z: 529.0 (M+H)+, 551.0 (M+Na)+;
３０． ６−ブロモ−１′−［（８−イソプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３４）：1H NMR (DMSO-d6): δ 1.29 (d of d, 6H), 4.07 (s, 3H), 4.19 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.01 (d of d, 1H), 9.06ppm (s, 1H)。 MS m/z: 525.0 (M+H)+, 547.0 (M+Na)+;
３１． ６−ブロモ−１′−［（１，４−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３５）：1H NMR (DMSO-d6): δ 3.83および3.86 (two s, 3H), 3.95および3.97 (two s, 3H), 6.75 (d, 1H), 7.06および7.12 (two d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.70 (d of d, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.95および9.00ppm (two s, 1H)。MS m/z: 512.0 (M+H)+, 534.0 (M+Na)+;
３２． ６−ブロモ−１′−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１４０）：1H NMR (DMSO-d6): δ 3.87 (s, 3H), 6.46 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.46 (d of t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.57 (d of d, 1H), 7.62 (d of t, 1H), 7.71 (d of d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.95ppm (s, 1H)。MS m/z: 482.0 (M+H)+, 504.0 (M+Na)+;
３３． ６−ブロモ−１′−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１４１）：1H NMR (DMSO-d6): δ 3.88 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.29 (d of t, 1H), 7.46 (d of d, 1H), 7.71 (d of d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.85 (d of t, 1H), 8.95ppm (s, 1H)。MS m/z: 482.0 (M+H)+, 504.0 (M+Na)+;
３４． ６−ブロモ−１′−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１４２）：1H NMR (DMSO-d6): δ 2.53 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.23 (d of d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.70 (d of d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.93ppm (s, 1H)。MS m/z: 470.1 (M+H)+。
３５． ６−ブロモ−１′−［（キノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１４７）：MS m/z: 453.0 (M+H)+, 475.0 (M+Na)+;
３６． ６−ブロモ−１′−［（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１５６）：1H NMR (DMSO-d6): δ 6.51 (d of d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.59 (d of d, 1H), 7.70 (d of d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 11.78ppm (s, 1H)。MS m/z: 442.0 (M+H)+, 464.0 (M+Na)+。
実施例３７
６−クロロ−１′−［（３，５−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３１）
１３１ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の３，５−ジメトキシナフチル−２−カルボン酸、２１３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および０．２２ｍＬ（１．２３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１．０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、１１９ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の４−ピペリドンのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩（１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンをジクロロメタン中でＴＦＡ開裂して調製）を加える。室温で夜通し攪拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。混合した酢酸エチル抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去した後、１７５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の吸湿性Ｎ−［（３，５−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−４−ピペリドンを単離し、精製することなく使用する。
２５ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）のＮ−［（３，５−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−４−ピペリドン、１３．７ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−ヒドキシベンズアミド、および０．０１０ｍＬの濃硫酸を０．４ｍＬの酢酸中で混合したものを、室温で夜通し攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去した後、粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製し、１１ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ、３０％収率）の６−クロロ−１′−［（３，５−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３１）が得られる：MS m/z: 467.1 (M+H)+, 489.0 (M+Na)+。
実施例３８〜４３
６−クロロスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンの１′−アリールカルボニル誘導体（化合物１１５、１１７、１１８、１２１、１２２、および１７１）
これらの化合物は、対応する必須アリールカルボン酸を使用したことを除き、実施例３７に説明したとおり調製し、下記の６−クロロスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンの１′−アリールカルボニル誘導体が得られる：
３８． ６−クロロ−１′−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１１５）；
３９． ６−クロロ−１′−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１１７）；
４０． １′−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル）カルボニル］−６−クロロスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１１８）；
４１． ６−クロロ−１′−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１２１）；
４２． ６−クロロ−１′−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１２２）；
４３． ６−クロロ−１′−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１７１）；５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドおよびＮ−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−４−ピペリドンの縮合体（モルホリンをトルエン／ＭｅＯＨ（１：３）中で２０時間還流させて実現）：1H NMR (DMSO-d6): δ 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.49 (d of d, 1H), 7.60 (d of d, 1H), 7.71 (m, 3H), 8.93ppm (s, 1H)。MS m/z: 467.0 (M+H)+, 489.0 (M+Na)+。
実施例４４
６−アセトアミド−１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物９）
８３ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸、１３５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および０．１４ｍＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１．０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、７２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の４−ピペリドンのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩（１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンをジクロロメタン中でＴＦＡ開裂して調製）を加える。４時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。混合した酢酸エチル抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去した後、粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製し、１０５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の吸湿性Ｎ−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−ピペリドンが得られる。
２４ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）のＮ−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−ピペリドン、１５ｍｇ（０．０７７ｍｍｏｌ）の５−アセトアミド−２−ヒドキシベンズアミド、および０．０２０ｍＬのモルホリンを３ｍＬのメタノール中で混合したものを、４８時間還流させる。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去した後、粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製し、１１ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ、３０％収率）の６−アセトアミド−１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物９）が得られる：1H NMR (DMSO-d6): δ 2.02 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.24 (d of d, 1H), 7.52 (d of d, 1H), 7.67 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.82, (s, 1H), 9.98ppm (s, 1H)。MS m/z: 491.1 (M+H)+, 513.2 (M+Na)+。
実施例４４ａ〜６４
６−アセトアミドスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンの１′−アリールカルボニル誘導体（化合物１７、２０、２４、２７、３１、３３、３７、４１、４５、４８、５１、５４、５７、６０、６３、１１６、１１９、１２０、および１３６）
これらの化合物は、対応する必須アリールカルボン酸を使用したことを除き、実施例４４で説明したとおり調製し、以下の６−アセトアミドスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンの１′−アリールカルボニル誘導体が得られる：
４４ａ． アセトアミド−１′−［（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１７）：1H NMR (DMSO-d6): 2.03 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.38 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.68 (d of d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 11.54ppm (s, 1H)。MS m/z: 479.1 (M+H)+, 501.1 (M+Na)+;
４５． ６−アセトアミド−１′−［（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２０）；
４６． ６−アセトアミド−１′−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２４）：1H NMR (DMSO-d6): 2.02 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.70 (d, 1H), 6.95 (d of d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.67 (d of d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 11.22ppm (s, 1H)。MS m/z: 463.2 (M+H)+, 485.0 (M+Na)+;
４７． ６−アセトアミド−１′−［（４，７−ジメトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２７）；
４８． ６−アセトアミド−１′−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物３１）：1H NMR (DMSO-d6): 2.02 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.48 (d of d, 1H), 7.68 (d of d, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.96ppm (s, 1H)。MS m/z: 490.2 (M+H)+, 512.2 (M+Na)+;
４９． ６−アセトアミド−１′−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物３３）：MS m/z: 501.2 (M+H)+, 523.2 (M+Na)+;
５０． ６−アセトアミド−１′−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］スピロ−［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物３７）；
５１． ６−アセトアミド−１′−［（４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物４１）；
５２． ６−アセトアミド−１′−［（８−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物４５）；
５３． ６−アセトアミド−１′−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物４８）；
５４． ６−アセトアミド−１′−［（８−シクロプロピル−４−（４−モルホリニル）キノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物５１）；
５５． ６−アセトアミド−１′−［（ベンズチアゾール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物５４）；
５６． ６−アセトアミド−１′−［（６−メトキシベンズチアゾール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物５７）；
５７． ６−アセトアミド−１′−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物６０）；
５８． ６−アセトアミド−１′−［（キノキサリン−２−イル）カルボニル］スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（化合物６３）；
５９． ６−アセトアミド−１′−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１１６）；
６０． ６−アセトアミド−１′−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１１９）；
６１． ６−アセトアミド−１′−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１２０）；
６２． ６−アセトアミド−１′−［（３，５−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３２）：1H NMR (DMSO-d6): 2.02 (s, 3H), 3.91および3.93 (two s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.01 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (d of d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.00 (d of d, 1H), 8.71および8.83 (two s, 1H), 9.97ppm (s, 1H)。MS m/z: 490.1 (M+H)+, 512.2 (M+Na)+。
６３． ６−アセトアミド−１′−［（４−メトキシ−８−メチルチオキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３６）：1H NMR (DMSO-d6): 2.02 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.49 (d of d, 1H), 7.57 (d of d, 1H), 7.67 (d of d, 1H), 7.86 (d of d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.98ppm (s, 1H)。MS m/z: 507.0 (M+H)+, 529.0 (M+Na)+。
実施例６４
１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−メトキシスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１５０）
方法Ａ：２６ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）のＮ−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−ピペリドン（実施例４４に説明したとおり調製）、１４ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、および０．０２０ｍＬのモルホリンを、０．２ｍＬのトルエンおよび０．６ｍＬのメタノールの混合物内で混合したものを、２０時間還流させる。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去した後、粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製し、１７ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ、４５％収率）の１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−メトキシスピロ−［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１５０）が得られる：1H NMR (DMSO-d6): δ 3.76 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.12 (d of d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.52 (d of d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.85ppm (s, 1H)。MS m/z: 464.1 (M+H)+, 486.2 (M+Na)+。
方法Ｂ：別の方法として、４３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸（ＵＳ２００７／００２１４５３Ａ１を参照）、７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および０．０６７ｍＬ（０．３９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１．０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、５０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）６−メトキシスピロ−［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン塩酸塩（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社により２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミドおよび１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンから、Ｂｏｃ保護基の酸開裂により調製）を加える。混合物を室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈する。酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、次に鹹水で洗浄し、最終的にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去した後、粗生成物をエーテルから結晶化させ、５３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ、６４％収率）１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−メトキシスピロ−［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（化合物１５０）が得られる。
実施例６５〜１０２
アルコキシ置換した１′−［アリールカルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１０４、１１１、１１２、１１３、１１４、１２９、１３０、１３９、１４４、１４６、１４９、１５１、１５２、１５７、１６８、１６９、１７０、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１８０、１８１、１８２、１８４、１８５、１９８、１９９、２００、２２０、２２１、２２２、２２４、２２５、２２９、２３０および２４７）
以下のアルコキシ置換したスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オンは、示した方法に従い、該当する基本要素の組み込みを除き、実施例６４と類似した方法で調製する：
メトキシ置換した化合物：
６５． １′−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル）カルボニル］−５−メトキシスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１２９；方法 Ａ）；
６６． １′−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）カルボニル］−５−メトキシスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３０；方法 Ａ）；
６７． ６−メトキシ−１′−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１５１；方法Ａ、Ｂ）：1H NMR (CDCl3): δ 2.22 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.95 (d of d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 11.23ppm (s, 1H)。MS m/z: 458.0 (M+Na)+;
６８． １′−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−６−メトキシスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１５２；方法 Ａ、Ｂ）：1H NMR (CDCl3): δ 3.75 (s, 3H), 3.97 (s,3H), 3.99 (s, 3H), 6.96 (s, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.12 (d of d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.48 (d of d, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.76ppm (s, 1H)。MS m/z: 463.1 (M+H)+, 485.1 (M+Na)+;
６９． ６−メトキシ−１′−［（４−メトキシ−８−メチルチオキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１５７；方法Ａ）：1H NMR (CDCl3): δ 2.48 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.13 (d of d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.50 (d of d, 1H), 7.58 ( d of d, 1H), 7.87 (d of d, 1H), 8.84ppm (s, 1H)。MS m/z: 480.1 (M+H)+, 502.1 (M+Na)+;
７０． ６−メトキシ−１′−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２２０；方法Ｂ）；
７１． １′−［（４，７−ジメトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−６−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１８１；方法Ｂ）：1H NMR (CDCl3): δ 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 8.74ppm (s, 1H)。MS m/z: 466.0 (M+H)+, 488.1 (M+Na)+;
７２． １′−［（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−６−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１８２；方法Ｂ）：1H NMR (CDCl3): δ 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.38 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.12 (d of d, 1H), 7.24 (d, 1H), 8.83ppm (s, 1H);
７３． １′−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−メトキシ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１９８；方法Ｂ）：1H NMR (CDCl3): δ 3.75 (s, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.12 (d of d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.39 (d of d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 13.25ppm (s, 1H)。MS m/z: 392.9 (M+H)+, 414.7 (M+Na)+;
７４． １′−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−メトキシスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２２４；方法Ｂ）；
７５． ６−メトキシ−１′−［（４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２２９；方法Ｂ）：1H NMR (CDCl3): δ 3.75 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.10 (m, 1.5H), 7.13 (d, 0.5H), 7.23 (d, 1H), 8.07 (d of d, 1H), 8.77 (s, 1H), 13.23ppm (d, 1H)。MS m/z: 423.2 (M+H)+, 445.1 (M+Na)+;
７６． １′−［（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−メトキシスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２４７、方法Ｂ）。
エトキシ置換した化合物：
７７． １′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−エトキシスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３９；方法Ａ）：1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (t, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.01 (q, 2H), 4.06 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.10 (d of d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.23 (d of d, 1H) 7.52 (d of d, 1H), 7.68 (d of d, 1H), 8.83ppm (s, 1H)。MS m/z: 478.1 (M+H)+, 500.0 (M+Na)+;
７８． ６−エトキシ−１′−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１４４；方法Ａ）：1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (t, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.01 (q, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.95 (d of d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 11.23ppm (s, 1H)。MS m/z: 450.1 (M+H)+, 472.0 (M+Na)+;
７９． １′−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−６−エトキシスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１４６；方法Ａ）：1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (t, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.01 (q, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.10 (d of d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.48 (d of d, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.74ppm (s, 1H)。MS m/z: 477.0 (M+H)+, 499.1 (M+Na)+;
８０． ６−エトキシ−１′−［（４−メトキシ−８−メチルチオキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１４９； 方法Ａ）：1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (t, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.01 (q, 2H), 4.08 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.11 (d of d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.57 (d of d, 1H), 7.87 (d of d, 1H), 8.86ppm (s, 1H)。MS m/z: 494.1 (M+H)+, 516.2 (M+Na)+;
８１． ６−エトキシ−１′−［（４−メトキシ−８−メチルチオナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１７６；方法Ａ）：1H NMR (CDCl3): δ 1.31 (t, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.01 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.77ppm (s, 1H)。MS m/z: 493.0 (M+H)+, 515.1 (M+Na)+;
８２． ６−エトキシ−１′−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２２２；方法Ｂ）。
イソプロポキシ置換した化合物：
８３． ６−イソプロポキシ−１′−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１０４；方法Ｂ）；
８４． ６−イソプロポキシ−１′−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１１１；方法Ｂ）；
８５． １′−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）カルボニル］−６−イソプロポキシスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１１２；方法Ｂ）；
８６． ６−イソプロポキシ−１′−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１１３；方法Ｂ）；
８７． ６−イソプロポキシ−１′−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１１４；方法Ｂ）；
８８． ６−イソプロポキシ−１′−［（４−メトキシ−８−メチルチオキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６８；方法Ｂ）；
８９． １′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−イソプロポキシスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６９；方法Ｂ）：1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (d, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.54 (septet, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.09 (d of d, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.52 (d of d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.84ppm (s, 1H)。MS m/z: 492.0 (M+H)+, 514.0 (M+Na)+;
９０． １′−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−６−イソプロポキシスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１７０；方法Ｂ）；1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (d, 6H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.53 (septet, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.48 (d of d, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.75ppm (s, 1H)。MS m/z: 491.0 (M+H)+, 513.0 (M+Na)+;
９１． ６−イソプロポキシ−１′−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１８０；方法Ｂ）：1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (d, 6H), 2.22 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.53 (septet, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.95 (d of d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.08 (d of d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 11.24ppm (s, 1H)。MS m/z: 464.0 (M+H)+, 486.0 (M+Na)+;
９２． １′−［（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−６−イソプロポキシ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１８４；方法Ｂ）：1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (d, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.54 (septet, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.09 (d of d, 1H), 7.21 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 11.55ppm (d, 1H)。MS m/z: 480.0 (M+H)+, 502.1 (M+Na)+;
９３． １′−［（４，７−ジメトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−６−イソプロポキシ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１８５；方法Ｂ）：1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (d, 6H), 3.80 (, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.54 (septet, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.09 (d of d, 1H), 8.73ppm (1H)。MS m/z: 494.1 (M+H)+, 516.1 (M+Na)+;
９４． １′−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−イソプロポキシ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１９９；方法Ｂ）：1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (d, 6H), 4.53 (septet, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.08 (d of d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.86 (s,1H), 8.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 13.25ppm (s, 1H)。MS m/z: 421.0 (M+H)+, 442.9 (M+Na)+;
９５． ６−イソプロポキシ−１′−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２２１；方法Ｂ）；
９６． １′−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−イソプロポキシスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２２５；方法Ｂ）；
９７． ６−イソプロポキシ−１′−［（４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２３０；方法Ｂ）：1H NMR (CDCl3): δ 1.24 (d, 6H), 3.94 (s, 3H), 4.53 (septet, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.08 (d, 0.5H), 7.10 (m, 1.5H), 7.20 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 13.22ppm (d, 1H)。MS m/z: 451.1 (M+H)+, 473.1 (M+Na)+;
トリフルオロメトキシ置換した化合物：
９８． １′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−トリフルオロメトキシスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１７２；方法Ａ）：1H NMR (CDCl3): δ 3.95 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 7.20 (s,1H), 7.24 (d of d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.52 (d of d, 1H), 7.58 (d of d, 1H), 7.64 (d, 1H) 7.68 (d of d, 1H), 9.12ppm (s, 1H)。MS m/z: 518.0 (M+H)+;
９９． １′−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−６−トリフルオロメトキシスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１７３；方法Ａ）：1H NMR (CDCl3): δ 3.97 (S, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.48 (d of d, 1H), 7.58 (d of d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 9.03ppm (s, 1H)。MS m/z: 517.0 (M+H)+, 539.0 (M+Na)+;
１００． １′−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−６−トリフルオロメトキシスピロ−［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１７４；方法Ｂ）：1H NMR (CDCl3): δ 2.22 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.95 (d of d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.57 (d of d, 1H), 7.64 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 11.24ppm (S, 1H)。MS m/z: 489.9 (M+H)+, 512.0 (M+Na)+;
１０１． １′−［（４−メトキシ−８−メチルチオナフサ−２−イル）カルボニル］−６−トリフルオロメトキシスピロ−［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１７５；方法Ａ）：1H NMR (CDCl3): δ 2.59 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.49 (d of d, 1H), 7.55 (d of d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.64 (d of d, 1H), 7.68 (s, 1H), 9.05ppm (s, 1H)。MS m/z: 555.0 (M+Na)+;
１０２． １′−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−トリフルオロメトキシ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２００；方法Ｂ）：1H NMR (CDCl3): δ 7.23 (d, 1H), 7.39 (d of d, 1H), 7.58 (d of d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 13.25ppm (s, 1H)。MS m/z: 447.0 (M+H)+, 469.0 (M+Na)+。
実施例１０３
１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−メチルスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３７）
５００ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）のメチル２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸を２ｍＬのジオキサンに溶かした溶液に、２ｍＬの水溶性２８％水酸化アンモニウムを加える。溶液を８０°Ｃで２０時間加熱した後、濃縮して乾燥させる。うす茶色の固体を、ジエチルエーテルで倍散し、未処理のエステルを除去する。残った固体（４８０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）が、純粋な２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアミド（９６％収率）である。
２６ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）のＮ−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−ピペリドン（実施例４４に説明したとおり調製）、１２．５ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアミド、および０．０２０ｍＬのモルホリンを２ｍＬのメタノール中で混合したものを、２０時間還流させる。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去した後、粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製し、２０ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ、５４％収率）の１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−メチルスピロ−［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３７）が得られる：1H NMR (DMSO-d6): δ 2.28 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.98 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (d of d, 1H), 7.33 (d of d, 1H), 7.52 (d of d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.68 (d of d, 1H), 8.77ppm (s, 1H)。MS m/z: 448.1 (M+H)+, 470.0 (M+Na)+。
実施例１０４
６−メチル−１′−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１２３）
３２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（ＷＯ２００８／０６５５０８を参照）、７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および０．０６７ｍＬ（０．３９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１．０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、６２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の６−メチルスピロ−［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸塩（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、６−メチル−１′−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンのＴＦＡ開裂による）を加える。混合物を室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈する。酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、次に鹹水で洗浄し、最終的にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去した後、粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製し、３８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、５６％収率）６−メチル−１′−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１２３）が得られる：MS m/z: 391.0 (M+H)+, 413.0 (M+Na)+。
実施例１０５〜１２２
アルキル置換した１′−［アリールカルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１４、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１４３、１４５、１４８、１５３、１５４、１５５、１７８、１７９、１８６、２２３、２２６、および２３１）
以下のアルキル置換したスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オンは、該当する基本要素の組み込みを除き、示したとおり実施例１０３または１０４で使用した方法により調製する：
メチルおよびジメチル置換化合物：
１０５． ６−メチル−１′−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１２５；実施例１０４の方法）；
１０６． １′−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−メチルスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１２７；実施例１０４の方法）；
１０７． １′−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−６−メチルスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１４３；実施例１０３の方法）：1H NMR (DMSO-d6): δ 2.28 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.33 (d of d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 11.23ppm (s, 1H)。MS m/z: 420.2 (M+H)+, 442.1 (M+Na)+;
１０８． １′−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−６−メチルスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１４５；実施例１０３の方法）：1H NMR (DMSO-d6): δ 2.28 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.96 (s, 1H), 3.97 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.33 (d of d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.68ppm (s, 1H)。MS m/z: 447.1 (M+H)+, 469.0 (M+Na)+;
１０９． １′−［（４−メトキシ−８−メチルチオキノリン−２−イル）カルボニル］−６−メチルスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１４８；実施例１０３の方法）：1H NMR (DMSO-d6): δ 2.29 (3H), 2.48 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (d of d, 1H), 7.49 (d of d,1H), 7.56 (d, 1H), 7.58 (d of d, 1H), 7.87 (d of d, 1H), 8.80ppm (s, 1H)。MS m/z: 464.1 (M+H)+, 486.0 (M+Na)+;
１１０． ６，７−ジメチル−１′−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１２４；実施例１０４の方法）；
１１１． ６，７−ジメチル−１′−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１２６；実施例１０４の方法）；
１１２． １′−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６，７−ジメチルスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１２８；実施例１０４の方法）；
１１３． １′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６，７−ジメチルスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１５３；実施例１０３の方法）：1H NMR (DMSO-d6): δ 2.19 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.53 (m, 2 H), 7.68 (d, 1H), 8.63 (s 0.8H), 8.73ppm (s, 0.2H)。MS m/z: 462.0 (M+H)+, 484.1(M+Na)+;
１１４． ６，７−ジメチル−１′−［（４−メトキシ−８−メチルチオキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１５４；実施例１０３の方法）：1H NMR (DMSO-d6): δ 2.19 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.83 (d, 0.3H), 6.90 (s, 0.7H), 7.27 (d, 0.3H), 7.27 (S, 1H), 7.49 (d, 0.7H), 7.50(s, 1H), 7.57 (d of d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.65 (s, 0.7H), 8.74ppm (s, 0.3H)。MS m/z: 478.1 (M+H)+, 500.1 (M+Na)+;
１１５． １′−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−６，７−ジメチルスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１５５；実施例１０３の方法）：1H NMR (DMSO-d6): δ 2.19 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.82 (d, 0.3H), 6.88 (s, 0.7H), 6.96 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.27 (d, 0.3H), 7.48 (m, 1.7H), 7.72 (m, 2H), 8.54 (s, 0.7H), 8.65ppm (s, 0.3H)。MS m/z: 461.1 (M+H)+, 483.2 (M+Na)+。
イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル置換した化合物：
１１６． ６−ｔｅｒｔ−ブチル−１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１４：実施例１０３の方法）；
１１７． １′−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−６−イソプロピルスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１７８；実施例１０３の方法）：1H NMR (DMSO-d6): δ 1.18 (d, 6H), 2.89 (septet, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.42 (d of d, 1H), 7.48 (d of d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.71ppm (s, 1H)。MS m/z: 475.0 (M+H)+, 497.1 (M+Na)+;
１１８． ６−イソプロピル−１′−［（４−メトキシ−８−メチルチオナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１７９；実施例１０３の方法）：1H NMR (DMSO-d6): δ 1.18 (d, 6H), 2.59 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.00 (s, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.73ppm (s, 1H)。MS m/z: 491.0 (M+H)+, 513.0 (M+Na)+;
１１９． １′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−イソプロピルスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１８６；実施例１０３の方法）：1H NMR (DMSO-d6): δ 1.18 (d, 6H), 2.89 (septet, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 7.01 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.42 (d of d, 1H), 7.52 (d of d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.81ppm (s, 1H)。MS m/z: 476.0 (M+H)+, 498.1 (M+Na)+;
１２０． ６−イソプロピル−１′−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２２３；実施例１０４の方法）；
１２１． １′−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−イソプロピルスピロ−［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２２６；実施例１０４の方法）；
１２２． ６−イソプロピル−１′−［（４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２３１；実施例１０４の方法）：1H NMR (DMSO-d6): δ 1.18 (d, 6H), 2.89 (septet, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.40 (d of d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 13.22ppm (s, 1H)。MS m/z: 435.0 (M+H)+, 457.0 (M+Na)+。
実施例１２３
１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−オキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１５９）
２６ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）のＮ−［４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−ピペリドン（実施例４４に説明したとおり調製）、１５．５ｍｇ（０．０８３ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキサミド、および０．０２０ｍＬのモルホリンを、０．２ｍＬのトルエンおよび０．６ｍＬのメタノールの混合物中で混合したものを２０時間還流させる。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去した後、粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製し、１１ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ、２７％収率）の１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−オキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１５９）が得られる：1H NMR (DMSO-d6): δ 3.95 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.44 (d of d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.09ppm (s, 1H)。MS m/z: 484.0 (M+H)+, 506.0 (M+Na)+。
実施例１２４〜１３２
スピロ［２Ｈ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−オキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オンの１′−アリールカルボニル誘導体（化合物１５８、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、および１６７）
以下の置換されていないおよび置換したスピロ［２Ｈ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−オキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オンの１′−アリールカルボニル誘導体は、該当する基本要素の組み込みを除き、示したとおり実施例１２３で使用した方法により調製する：
１２４． １′−［（４−メトキシ−８−メチルチオキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−オキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１５８）：1H NMR (DMSO-d6): δ 2.48 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.44 (d of d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.86 (d of d, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.08ppm (s, 1H)。MS m/z: 500.1 (M+H)+, 522.2 (M+Na)+;
１２５． １′−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−オキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６０）：1H NMR (DMSO-d6): δ 3.98 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.45 (d of d, 1H), 7.48 (d of d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.58 (d of d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.97ppm (s, 1H)。MS m/z: 483.2 (M+H)+, 505.0 (M+Na)+;
１２６． １′−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−オキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６１）：1H NMR (DMSO-d6): δ 2.23 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.70 (d, 1H), 6.95 (d of d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.44 (d of d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.56 (d of d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 11.26ppm (s, 1H)。MS m/z: 456.0 (M+H)+, 478.0 (M+Na)+;
１２７． １′−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−７−メトキシスピロ［２Ｈ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−オキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６２）：1H NMR (DMSO-d6): δ 3.85 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.97 (br s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.24 (d of d, 1H), 7.47 (d of d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.92ppm (s, 1H)。MS m/z: 513.0 (M+H)+, 535.0 (M+Na)+;
１２８． ７−メトキシ−１′−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−オキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６６）：1H NMR (DMSO-d6): δ 2.23 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.70 (d, 1H), 6.95 (d of d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.24 (d of d,1H), 7.48 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 11.25ppm (s, 1H)。MS m/z: 486.0 (M+H)+, 508.0 (M+Na)+;
１２９． ７−ブロモ−１′−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−オキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６３）；
１３０． １′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−７−メトキシスピロ［２Ｈ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−オキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６４）：1H NMR (DMSO-d6): δ 3.85 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.68 (d of d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.02ppm (s, 1H)。MS m/z: 514.0 (M+H)+, 536.0 (M+Na)+;
１３１． ７−ブロモ−１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−オキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６５）；
１３２． ７−ブロモ−１′−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−ナフト［２，３−ｅ］−１，３−オキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６７）。
実施例１３３〜１３７
スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オンの１′−アリールカルボニル誘導体（化合物６、７、８、４３、および８７）
以下のスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オンの１′−アリールカルボニル誘導体は、該当する基本要素の組み込みを除き、実施例１２３で使用した方法により調製する：
１３３． １′−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物６）；
１３４． １′−［（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物７）；
１３５． １′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物８）；
１３６． １′−［（８−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物４３）；
１３７． １′−［５−（４−メトキシフェニル）−１（Ｈ）−ピラゾール−３−イルカルボニル］スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物８７）。
実施例１３８
１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（メトキシカルボニル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２０１）
１．４ｇｍ（５．２ｍｍｏｌ）のメチル４−ベンジルオキシ−３−ホルミルベンゾアート（メチル３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾアートのベンジル化により調製）を２５ｍＬのアセトニトリルに溶かした溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（２６８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌを３ｍＬの水に溶かしたもの）および２．８ｍＬ（５ ｅｑｕｉｖ）の３０％過酸化水素の水溶液を加える。この混合物に、７９％亜鉛素酸ナトリウムの水溶液（８３０ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌのＮａＣｌＯ２を７ｍＬの水に溶かしたもの）を滴下して加える。室温で２時間後、反応混合物を濃縮し、ほとんどのアセトニトリルを除去する。残留物を、水中に溶解し、ＨＣｌ水溶液で酸性化する。水溶性の酸性溶液を酢酸エチルで数回抽出する。混合した抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶剤の回転蒸発により、１．５ｇｍ（５．２ｍｍｏｌ）のメチル４−ベンジルオキシ−３−カルボキシベンゾアートが得られる。
１．５ｇｍ（５．２ｍｍｏｌ）のメチル４−ベンジルオキシ−３−カルボキシベンゾアートを８ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、０．８５ｇｍ（６．２ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴおよび１．２ｇｍ（６．２ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を加える。１時間後、０．８６ｍＬの３０％水酸化アンモニウムを加え、溶液をさらに２時間攪拌する。反応混合物を濃縮して、ほとんどのＤＭＦを除去し、残留物を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発による溶剤の除去により、１．３７ｇｍ（４．８ｍｍｏｌ）のメチル４−ベンジルオキシ−３−カルバモイルベンゾアートが得られる。
水素化分解は、１．２ｇｍ（４．２ｍｍｏｌ）のメチル４−ベンジルオキシ−３−カルバモイルベンゾアートを６０ｍＬのメタノール（溶液を反応させるために加温）で溶かし、１ｇｍの１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０％水）触媒を加え、４８ｐｓｉの水素下で、室温で夜通し攪拌することにより反応させる。反応混合物をろ過し、および触媒を１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで繰り返し洗浄する。混合した濾液を蒸発させて乾燥し、０．７９ｇｍ（４．０５ｍｍｏｌ、９６％収率）のメチル３−カルバモイル−４−ヒドロキシベンゾアートが得られる。
１２５ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のメチル３−カルバモイル−４−ヒドロキシベンゾアート、１９２ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン、および１２０μＬのモルホリンを１０ｍＬのＭｅＯＨ中で混合したものを７２時間還流させる。回転蒸発によりＭｅＯＨを除去し、ＤＣＭを残留物に加える。不溶性の物質をろ過して取り除き、ろ液を回転蒸発で濃縮させる。残留物を調製用ＴＬＣにより精製し、９３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、３９％収率）の１′−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−メトキシカルボニルスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンが得られたが、これをジクロロメタンに４０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を入れたもので処理し、６−メトキシカルボニルスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩が定量的な収量で得られる。
７２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸、１１７ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および０．２２ｍＬ（１．２４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１．５ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、９３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の６−メトキシカルボニルスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩を加える。混合物を室温で５時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈する。酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、次に鹹水で洗浄し、最終的にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去した後、粗生成物を酢酸エチルから結晶化させ、９６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、８０％収率）１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］− ６−メトキシカルボニルスピロ−［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（化合物２０１）が得られる：1H NMR (CDCl3): δ MS m/z: 491.9 (M+H)+, 514.0 (M+Na)+。
実施例１３９
６−カルボキシ−１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニルスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２０２）
２１ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ）の１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］− ６−メトキシカルボニルスピロ−［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンを３ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２０（２：１）に入れたものに、３．６ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ、２ ｅｑｕｉｖ）の水酸化リチウム一水和物を加える。反応を室温で夜通し攪拌した後、溶剤を回転蒸発により除去し、２０ｍｇの６−カルボキシ−１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニルスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オンがそのリチウム塩として得られる。δ MS m/z: 476.0 (acid M-H)+, 477.0 (acid M)+。
実施例１４０
１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１０）
６９５ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）のベンジル２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンゾアート、１７５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のカリウムヘキサシアノ鉄酸塩（ＩＩ）三水和物、４１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のパラジウム（ＩＩ）酢酸塩、および１８９ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを３ｍＬのジメチルアセトアミド中で混合したものを、１２０°Ｃで２４時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。混合した抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去した後、粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製し、４３６ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ、７２％収率）のベンジル２−ベンジルオキシ−５−シアノベンゾアートが得られる。
４３６ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）のベンジル２−ベンジルオキシ−５−シアノベンゾアート、９１ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウム、および６８ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムを５ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液を、１２０°Ｃで２４時間加熱する。ＤＭＦを回転蒸発で除去し、残留物を水中に溶解し、酸性化する。白色の沈殿物をろ過により回収し、乾燥させて、５００ｍｇの未精製のベンジル２−ベンジルオキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゾアートが得られるが、これを２８％水酸化アンモニウム水溶液を５ｍＬのＭｅＯＨに入れたもので、８５°Ｃで７２時間処理する。反応混合物を濃縮し、水中に溶解し、酸性化する。沈殿物をろ過して、４００ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ、８２％収率）の２−ベンジルオキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミドが得られる。
４００ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の２−ベンジルオキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミドおよび５００ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０％水）を１ｍＬの２８％水酸化アンモニウム水溶液を含む２ｍＬのメタノールに入れた懸濁液を、水素下で４８ ｐｓｉで２４時間攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、２１０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ、９８％収率）の２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミドが得られる。
７５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミド、１１０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン、および７１μＬのモルホリンを、８ｍＬのＭｅＯＨ中で混合したものを７２時間還流させる。ＭｅＯＨを回転蒸発により除去し、残留物を調製用ＴＬＣにより精製し、２９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、１５％収率）の１′−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンが得られるが、これをジクロロメタンに４０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を入れたもので、室温で３時間処理し、６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩が定量的な収量で得られる。
１９．５ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）の４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸、３２ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および３９μＬ（０．２２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１．０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、３２ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩を加える。混合物を室温で３時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈する。酢酸エチル溶液を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去した後、粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製し、２１ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ、５０％収率）１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］− ６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ−［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（化合物１０）が得られる：1H NMR (CDCl3): δ MS m/z: (M+H)+, (M+Na)+。
実施例１４１〜１５７
６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンの１′−アリールカルボニル誘導体（化合物１８、２２、２５、２８、３４、３８、４２、４６、４９、５２、５５、５８、６１、６４、２１７、２１８、および２１９）
以下の１′−アリールカルボニル６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オンは、実施例１４０と類似した方法で、６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩および必須のアリールカルボン酸から調製する：
１４１． １′−［（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１８）；
１４２． １′−［（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２２）；
１４３． １′−［７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２５）；
１４４． １′−［（４，７−ジメトキシ−１−メチルインドール−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２８）；
１４５． １′−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物３４）；
１４６． １′−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物３８）；
１４７． １′−［（４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン 化合物４２）；
１４８． １′−［（８−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物４６）；
１４９． １′−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物４９）；
１５０． １′−［（８−シクロプロピル−４−（４−モルホリニル）キノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物５２）；
１５１． １′−［（ベンズチアゾール−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物５５）；
１５２． １′−［（６−メトキシベンズチアゾール−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物５８）；
１５３． １′−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物６１）；
１５４． １′−［（キノキサリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物６４）；
１５５． １′−［（７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２１７）；
１５６． １′−［（７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２１８）；
１５７． １′−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２１９）。
実施例１５８
１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（モルホリン−４−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１９６）
５００ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のベンジル２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンゾアート、１３２μＬ（１３２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のモルホリン、６ｍｇのパラジウム（ＩＩ）酢酸塩、８．５ｍｇの（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、および１７０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを３ｍＬのトルエンに溶かした溶液を、８５°Ｃで２時間加熱する。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、鹹水で洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去した後、粗生成物をクロマトグラフで分離し、１２１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のベンジル２−ベンジルオキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンゾアートおよび７２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジルオキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンゾアートが得られる。
実施例１４０と同一の方法で、１２１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のベンジル２−ベンジルオキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンゾアートを、２−ベンジルオキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミドに変換し、これを水素化分解して、５６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、８３％収率）の２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミドが得られる。
５０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−５−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド、５９ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン、および４０μＬのモルホリンを３ｍＬのＭｅＯＨに入れた混合物を６日間還流させる。回転蒸発により溶剤を除去し、調製用ＴＬＣで精製して、５３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ、５７％収率）の１′−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−（モルホリン−４−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンが得られるが、これをジクロロメタンに４０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を入れたもので、室温で２時間処理し、６−（モルホリン−４−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンのビス−トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩が定量的な収量で得られる。
３７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸、３２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の６−（モルホリン−４−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンのビス−トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩、および１０９μＬ（０．６３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１．０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、６０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを加える。混合物を室温で夜通し攪拌し、酢酸エチルで希釈する。酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去した後、粗生成物を調製用ＴＬＣにより精製し、５０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、６２％収率）の１′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］− ６−（モルホリン−４−イル）スピロ−［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（化合物１９６）が得られる：1H NMR (CDCl3): δ 3.04 (m,4H), 3.73 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.19-7.23 (4H), 7.52 (d of d, 1H), 7.68 (d of d, 1H), 8.77ppm (s, 1H)。MS m/z: 519.2 (M+H)+, 541.3 (M+Na)+。
実施例１５９〜１６５
６−（モルホリン−４−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オンの１′−アリールカルボニル誘導体（化合物１９７、２１３、２１４、２１５、２１６、２２７、および２２８）
以下の１′−アリールカルボニル ６−（モルホリン−４−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オンは、実施例１５８と類似した方法で、６−（モルホリン−４−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩および必須のアリールカルボン酸から調製する：
１５９． １′−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−６−（モルホリン−４−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１９７）：1H NMR (CDCl3): δ 3.04 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.20 (d of d, 1H), 7.23 (7.23 (m, 1H), 7.48 (d of d, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.68ppm (s, 1H)。MS m/z: 518.0 (M+H)+, 540.1 (M+Na)+;
１６０． １′−［７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−６−（モルホリン−４−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２１３）；
１６１． １′−［７−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（モルホリン−４−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２１４）；
１６２． １′−［７−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（モルホリン−４−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２１５）；
１６３． １′−［７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）カルボニル］−６−（モルホリン−４−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２１６）；
１６４． １′−［（１−シクロプロピル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）カルボニル］−６−（モルホリン−４−イル）スピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２２７）；
１６５． １′−［４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルボニル］−６−（モルホリン−４−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物２２８）。
実施例１６６
６−ブロモ−１′−［（３，５−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−３−メチルスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３８）
４８ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−１′−［（３，５−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−３−メチルスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物３、実施例２）を３ｍＬのＴＨＦに入れたものに、７．５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌのＮａＨ）の６０％ ＮａＨ（油分分散状態）を加える。結果的な懸濁液を、６０°Ｃで１時間加熱した後、７．５μＬ（１７．１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメチルヨウ化物を加え、および反応混合物を６０°Ｃでさらに２時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、鹹水で洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去し、調製用ＴＬＣにより残留物を精製して、１５ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ、３１％収率）の６−ブロモ−１′−［（３，５−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−３−メチルスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１３８）が得られる：1H NMR (CDCl3): δ 3.03および3.04 (two s, 3H); 3.90, 3.94および3.98 (three s, 6H); 7.00 (d, 1H), 7.13および7.19 (two d, 1H), 7.33 (m,1H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.72 (d of d, 1H), 7.72 (s, 0.5H), 7.83 (d of d, 1H), 7.88ppm (s, 0.5H)。MS m/z: 526.0 (M+H)+, 548.0 (M+Na)+。
実施例１６７
６′−ブロモ−１−［３，５−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物９０）
１．０ｇｍ（５．０３ｍｍｏｌ）の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンを５ｍＬの４０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に溶かした溶液をジクロロメタンに入れたものを、室温で３時間攪拌する。溶液を濃縮して乾燥させ、固体を高真空下で乾燥させて、４−ピペリドンの吸湿性トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩が定量的な収率で得られる。
１３１ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の３，５−ジメトキシ−２−ナフトエ酸、２１３ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および０．２１５ｍＬ（１．２３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを０．８ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、１１９ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の４−ピペリドンのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩を０．５ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液を加える。結果として生じる混合物を室温で夜通し攪拌し、酢酸エチルで希釈する。酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、次に鹹水で洗浄し、最終的にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。回転蒸発により溶剤を除去することにより、２００ｍｇの吸湿性生成物１−（３，５−ジメトキシ−２−ナフトイル）−４−ピペリドンが得られ、これを精製することなくそのまま使用する。
４２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の１−（３，５−ジメトキシ−２−ナフトイル）−４−ピペリドンおよび２６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモベンズアミドを０．６ｍＬの酢酸に溶かした溶液に、０．０１０ｍＬの濃硫酸を加える。反応混合物を室温で夜通し攪拌した後、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルに注ぐ。結晶性の白色の固体が沈殿し、ろ過で回収する。固体を水および酢酸エチルで洗浄し、３５ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）の所望の６′−ブロモ−１−［（３，５−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物９０）が得られる：1H NMR (CDCl3): δ 1.87 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 8.38ppm (s, 1H)。MS m/z: 510.1 (M+H)+, 533.2 (M+Na)+。
実施例１６８
６′−ブロモ−１−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物７１）
３３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモベンズアミドおよび３０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンを１０μＬの硫酸を含む４００μＬの酢酸中で混合したものを、室温で夜通し攪拌する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈する。黄色の沈殿物をろ過により回収し、過剰なエーテルで洗浄し、および真空下で乾燥させて、５５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の６′−ブロモスピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オンの酢酸塩が得られる。ＭＳ ｍ／ｚ： ２９７．０ （Ｍ＋Ｈ）＋， ３１９．０ （Ｍ＋Ｎａ）＋。
１７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の４，８−ジメトキシキノリン−２−カルボン酸、２７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、および２５μＬ（０．１４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを０．８ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、２４ｍｇ（０．０６７ｍｍｏｌ）の６′−ブロモスピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オンの酢酸塩を加える。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈する。不溶性固体をろ過し、水および次に酢酸エチルで洗浄して、２２ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ、６１％収率）の６′−ブロモ−１−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物７１）が得られる：1H NMR (CDCl3): δ 1.83-1.92 (m, 4H), 3.54-3.70 (m, 3H), 3.95-4.02 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 7.24 (d of d, 1H), 7.40 (d of d, 1H), 7.52 (d of d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.68 (d of d, 1H), 8.39ppm (s, 1H)。MS m/z: 512.0 (M+H)+, 534.0 (M+Na)+。
実施例１６９〜２０２
６′−置換したスピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オンの１−アリールカルボニル誘導体（化合物７２〜８６、９１〜１００、１８７〜１９５）
以下の１−アリールカルボニル６′−置換したスピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オンは、実施例１６７（方法Ｃ：４−ピペリドンのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩を必須のアリールカルボン酸によりアシル化した後、生成物を必須の２−アミノベンズアミドで縮合）、または実施例１６８（方法Ｄ：必須の２−アミノベンズアミドを１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンで縮合、同時に生じるＢｏｃ−保護基の開裂、および必須のアリールカルボン酸によるアシル化）のいずれかと類似した方法で調整する：
１６９． ６′−アセトアミド−１−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物７２、方法Ｃ）；
１７０． １−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物７３、方法Ｃ）；
１７１． ６′−ブロモ−１−［（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物７４、方法Ｄ）；
１７２． ６′−アセトアミド−１−［（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物７５、方法Ｃ）；
１７３． １−［（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−６′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物７６、方法Ｃ）；
１７４． ６′−ブロモ−１−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリンイル）カルボニル］スピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物７７、方法Ｄ）；
１７５． ６′−アセトアミド−１−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリンイル）カルボニル］スピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物７８、方法Ｃ）；
１７６． １−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物７９、方法Ｃ）；
１７７． ６′−ブロモ−１−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］スピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物８０、方法Ｄ）；
１７８． ６′−アセトアミド−１−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物８１、方法Ｃ）；
１７９． １−［（１−シクロプロピル−５−メトキシイソキノリン−７−イル）カルボニル］−６′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物８２、方法Ｃ）；
１８０． １−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６′−イソプロピルスピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物８３、方法Ｄ）；
１８１． ６′−ブロモ−１−［（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニル］スピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物８４、方法Ｃ）；
１８２． ６′−アセトアミド−１−［（１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３−イル）カルボニル］スピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物８５、方法Ｃ）；
１８３． ６′−アセトアミド−１−［（ピリド［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）カルボニル］スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物８６、方法Ｃ）；
１８４． ６′−ブロモ−１−［（８−イソプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物９１、方法Ｄ）：1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (d of d, 6H), 1.89-1.94 (m, 4H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.41 (d of d, 1H), 7.58 (d of d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.69 (d of d, 1H), 8.01 (d of d, 1H), 8.41ppm (s, 1H)。MS m/z: 524.2 (M+H)+, 546.1 (M+Na)+;
１８５． ６′−アセトアミド−１−［（８−イソプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物９２、方法Ｃ）；
１８６． ６′−ブロモ−１−［（４−メトキシ−８−メチルチオキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物９３、方法Ｄ）：1H NMR (CDCl3): δ 1.93 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 6.80 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.41 (d of d, 1H), 7.49 (d of d, 1H), 7.57 (d of d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.87 (d of d, 1H), 8.41ppm (s, 1H);
１８７． ６′−アセトアミド−１−［（４−メトキシ−８−メチルチオキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物９４、方法Ｃ）；
１８８． ６′−ブロモ−１−［（１，４−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物９５、方法Ｄ）：1H NMR (CDCl3): δ 1.90 (m, 4H), 3.85および3.86 (two s, 3H), 3.95および3.96 (two s, 3H), 6.69 (d, 1H), 6.78 (d of d, 1H), 7.09および7.18 (br s, 1H), 7.40 (d of d, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 8.065 (d of d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.30および8.41ppm (two s, 1H)。MS m/z: 511.0 (M+H)+, 533.0 (M+Na)+;
１８９． ６′−アセトアミド−１−［（１，４−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物９６、方法Ｃ）；
１９０． ６′−ブロモ−１−［（３，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物９７、方法Ｄ）；
１９１． ６′−アセトアミド−１−［（３，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物９８、方法Ｃ）；
１９２． ６′−ブロモ−１−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−１′−メチルスピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物９９、方法Ｄ）；
１９３． ６′−アセトアミド−１−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−１′−メチルスピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物１００、方法Ｃ）；
１９４． １−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−６′−メトキシスピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物１８７、方法Ｃ）：1H NMR (CDCl3): δ 3.68 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.94 (d of d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.20 (d of d, 0.6H), 7.35 (d, 0.4H), 7.48 (d of d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.20ppm (s, 1H)。MS m/z: 462.0 (M+H)+, 484.0 (M+Na)+;
１９５． １−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６′−メトキシスピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物１８８、方法Ｄ）：1H NMR (CDCl3): δ 3.68 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.94 (d of d, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.52 (d of d, 1H), 7.68 (d of d, 1H), 8.25ppm (s, 1H)。MS m/z: 463.0 (M+H)+, 485.0 (M+Na)+;
１９６． ６′−メトキシ−１−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物１８９、方法Ｃ）：1H NMR (CDCl3): δ 2.22 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.70 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 11.25ppm (s, 1H)。MS m/z: 435.0 (M+H)+, 457.0 (M+Na)+;
１９７． ６′，７′−ジメトキシ−１−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物１９０、方法Ｃ）：1H NMR (CDCl3): δ 3.66 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.39 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.48 (d of d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.92ppm (s, 1H)。MS m/z: 492.0 (M+H)+;
１９８． ６′，７′−ジメトキシ−１−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］スピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物１９１、方法Ｃ）：1H NMR (CDCl3): δ 3.67 (s, 3H), 3.76 (s,3H), 3.95 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.52 (d of d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.97ppm (s, 1H)。MS m/z: 493.0 (M+H)+, 515.0 (M+Na)+;
１９９． １−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−６′−メチルスピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物１９２、方法Ｃ）：1H NMR (CDCl3): δ 2.18 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.09 (d of d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.48 (d of d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.11ppm (s, 1H)。MS m/z: 446.0 (M+H)+, 467.9 (M+Na)+;
２００． １−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６′−メチルスピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物１９３、方法Ｃ）：1H NMR (CDCl3): δ 2.18 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.72 (d, 1H), 6.73 (s,1H), 7.09 (d of d, 1H), 7.13 (S, 1h), 7.24 (d of d,1H), 7.40 (d, 1H), 7.52 (d of d, 1H), 7.68 (d of d, 1H), 8.16ppm (s, 1H)。MS m/z: 446.9 (M+H)+, 469.0 (M+Na)+;
２０１． １−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−６′−トリフルオロメトキシスピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物１９４、方法Ｄ）：1H NMR (CDCl3): δ 3.97 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.07 (d, 1H),7.21 (s, 1H), 7.29 (d of d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.49 (d of d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.43ppm (s, 1H)。MS m/z: 516.0 (M+H)+, 538.0 (M+Na)+;
２０２． １−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６′−トリフルオロメトキシスピロ−［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物１９５、方法Ｄ）：1H NMR (CDCl3): δ 3.95 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.53 (d of d, 1H), 7.68 (d of d, 1H), 8.48ppm (s, 1H)。MS m/z: 517.0 (M+H)+, 539.0 (M+Na)+。
実施例２０３
生体内および生体外での評価法
ヒトＡＣＣの生体外ＩＣ５０値を、標準手順により生成される組換え体酵素を用いて決定した。例えば、両方のヒトアイソフォーム（ｈＡＣＣ１およびｈＡＣＣ２）についての完全長のｃＤＮＡｓは、バキュロウイルス系を使用して、それぞれクローン化し、組み換え型タンパク質として発現させた。ヒト胎児肝臓からの二本鎖のｃＤＮＡ（Ｑｕｉｃｋ−Ｃｌｏｎｅ ｃＤＮＡ、カタログ番号７１７１−１）をＢＤ／Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社（カリフォルニア州マウンテンビュー）から購入した。ＰＣＲプライマーを、ＧｅｎＢａｎｋ投稿物ＡＹ２３７９１９およびＡＪ５７５５９２をそれぞれ使用して、完全長ｈＡＣＣ１およびｈＡＣＣ２用にデザインした。Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＧＣ ２ ＰＣＲキット（ＢＤ／Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社製）を使用して増幅した。ＰＣＲ生成物（約７Ｋｂ）は、ＴＯＰＯクローン化してｐＣＲ４Ｂｌｕｎｔベクター（カリフォルニア州カールスバッド、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に入れて、それぞれの遺伝子についてクローン６個を単離した。すべてのクローンに高いエラー率があり、およびＡＣＣ２クローンでは、生理学的重要性が未知である交互にスプライスされたｍＲＮＡｓの証拠が示された。それぞれのＧｅｎｂａｎｋ配列に対応する２つのｃＤＮＡｓの完全長版が、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＳＫ＋（カリフォルニア州ラホヤ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社製）内で、ＰＣＲクローンからのエラーのない断片を組み合わせることにより、組み立てられた。ｐＣＳ３５で示された結果的なｈＡＣＣ１クローンは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＹ２３７９１９と比較して、６つのサイレントヌクレオチドの差を持つ。ｐＣＳ３６で示された最終的なｈＡＣＣ２クローンは、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＡＪ５７５５９２と比較して１０のサイレントヌクレオチドの差を持つ。ｃＤＮＡをｐＥＴベクターからのフレーム内３′−ｈｉｓタグ配列に沿ってＰＣＲ増幅するためにプライマーをデザインし、得られた生成物をＴＯＰＯクローン化して、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）エントリーベクターｐＥＮＴＲ／Ｄ−ＴＯＰＯに入れた。ＡＣＣ２プライマーを、アミノ酸１〜１４８を削除し、Ｍｅｔ−Ｇｌｙを最終生成物のＬｙｓ１４９の前に追加するためにデザインした。得られたエントリー（導入）クローンを、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）ＬＲ組換え反応を使用してＢａｃｕｌｏＤｉｒｅｃｔO直鎖状ＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に転送した。組換え体バキュロウイルスＤＮＡを、昆虫の細胞に転送し、および製造者のプロトコルに従いウイルス増幅を実施した。タンパク質発現ｓｆ９については、５０ｕＭビオチンの存在下で細胞がＰ３ウイルス株に感染した。細胞を、４８〜７２時間後に採取し、超音波処理により溶解させ、結果的な抽出物を遠心分離で浄化した。粗製抽出物中のＡＣＣを、硫安塩析（４０％ ｗ／ｖ）により濃縮し、Ｎｉ２＋−ＮＴＡクロマトグラフィー（Ｎｏｖａｇｅｎ社製）の後、ＵＮＯ−Ｑカラム（ＢｉｏＲａｄ社製）上でのイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。
ｈＡＣＣ製剤中の全体的なＡＣＣ活性を、その後基本的に説明どおりに［１４Ｃ］重炭酸塩をアセチル−ＣｏＡに取り込むことにより測定した(Thumpy and Wakil, J Biol Chem 260, 6318-6323(1985))。手短に言えば、反応混合物（５０μＬ）には、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭのＫ−クエン酸塩、２０ｍＭのＭｇ−酢酸塩、１．５ｍＭのＭｇＳＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのアセチル−ＣｏＡ、１２ｍＭのＮａＨＣＯ３、０．２ｍＭのＮａＨ１４ＣＯ３（〜５０ ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）、０．０１％（ｖ／ｖ）のトリトンＸ−１００、０．７５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ（阻害剤のあるものまたはないもの）、および０．３μｇの（ｈＡＣＣ１）または０．１５ｇの（ｈＡＣＣ２）酵素が含まれる。反応は、最終濃度２ｍＭになるまでＡＴＰを加えることにより開始する。１０分後、３７°Ｃで、２Ｎ ＨＣｌ（５０μＬ）を加えて反応を停止させる。試料をフード内で夜通し蒸発させ、Ｈ２Ｏ（２００μＬ）に再び懸濁させ、組み込んだ標識をシンチレーションカクテル（３ｍＬ）中でシンチレーション計数により定量化する。阻害データを、用量−反応曲線にあてはめ、ＩＣ５０値を報告する（つまり、５０％の阻害が得られる阻害剤の濃度）。代表的な化合物からのデータを表２に示す。
表２ ＡＣＣ酵素の生体外での阻害。ｈＡＣＣ１およびｈＡＣＣ２はＡＣＣのヒトアイソフォームで、ｕＡＣＣはトウモロコシ黒穂病菌(Ustilago maydis)のＡＣＣである。ｈＡＣＣ１、ｈＡＣＣ２、およびｕＡＣＣのＩＣ５０値を、［１４Ｃ］重炭酸塩を取り込む試験法を用いて測定したが、これは全体的なＡＣＣ活性を測定するものである。ｈＡＣＣ−ＣＴ ＩＣ５０値は、ＣＴ半反応を特異的に測定する同位体交換アッセイを使用して決定した。
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全般的なＡＣＣ活性は、ＢＣ反応（ＡＴＰ依存のビオチンのカルボキシル化）およびＣＴ反応（ビオチンからアセチル−ＣｏＡへとカルボキシル基を転送してマロニル−ＣｏＡを形成）という２つの半反応から構成される。このように、ＡＣＣ阻害剤の作用部位を局在化することが、興味深い。このために、代表的な化合物が、アセチル−ＣｏＡ／マロニル−ＣｏＡ同位体交換反応内で検定され、これによりＣＴ半反応が特異的に測定される。この試験法は、公表済みの手順(Gregolin et al., J Biol Chem, 1968, 243:4227-4235;Rendina et al., J Agric Food Chem, 1990, 38:1282-1287)をわずかに変更して実施する。手短に言えば、反応混合物（５０μＬ）は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭのＫ−クエン酸塩、１．５ｍＭのＭｇＳＯ４、４ｍＭのマロニル−ＣｏＡ、１．６７ｍＭのアセチル−ＣｏＡ、０．３４ｍＭの［１４Ｃ］アセチル−ＣｏＡ（約６０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）、０．７５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、および１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ（阻害剤のあるものまたはないもの）を含んでいた。反応は、ｈＡＣＣ１（０．３μｇ）またはｈＡＣＣ２（０．１５μｇ）酵素を加えることにより開始し、３７°Ｃで１０分間培養する。反応を、１Ｕのホスホトランスアセチラーゼ（１３．５μＬ）を含む０．２Ｍのヒ酸ナトリウム溶液を加えることで停止させ、室温で３０分間培養する。次に、３ＮのＨＣｌ（２５μＬ）を加え、反応を５分間マイクロ遠心分離し、新しい管に移し、スピードバック内で蒸発させて乾燥させる。次に、試料を水（５μＬ）およびシクロヘキサン（６２．５μＬ）で再び懸濁させ、フード内にて９０°Ｃで蒸発させて乾燥させる。次に、試料を水（２００μＬ）中で再び懸濁させ、シンチレーションカクテル（３ｍＬ）に加え、シンチレーションカウンター内で計数し、マロニル−ＣｏＡに組み込んだ放射標識を定量化する。データを用量−反応曲線にあてはめ、表２の代表的な化合物のＩＣ５０値を報告する。試験化合物は、この試験法で、これらの化合物がＣＴ領域に作用していることを例証する全般的ＡＣＣ活性試験法でのそれぞれのＩＣ５０値と類似したＩＣ５０値を示していることに注意されたい。
本発明の化合物の生体内でのＡＣＣ阻害活性は、培養した細胞中で、当業者によく知られている標準手順を使用して確証できる。例えば、ＡＣＣは脂肪酸生合成において始動反応を触媒するため、化合物の生体内での活性は、培養したヒト肝臓癌細胞（ＨｅｐＧ２）中の放射標識付きアセテートから放射標識付き脂肪酸の生成を阻止するその能力を測定することにより確証できる。さらに、ＡＣＣにより生成されたマロニル−ＣｏＡは脂肪酸酸化を阻害するため、生体内での化合物のＡＣＣ阻害活性は、培養したマウス筋芽細胞（Ｃ２Ｃ１２）中での脂肪酸酸化のシミュレーションを測定することで、さらに確証できる。
脂肪酸合成の評価法は、公表済みの手順(Beckers et al., Cancer Res, 2007, 67: 8180-8187;Wang, J Lipid Res., 2006, 47:2028-41)をわずかに変更して実施する。手短に言えば、ＨｅｐＧ２細胞は６ウェル培養皿内に１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地内で培養する。細胞を、試験化合物を最終的なＤＭＳＯ濃度０．５％（ｖ／ｖ）になるまでＤＭＳＯ原液として加えて、２４時間処理する。試験化合物の培養後、１４Ｃ−［２］−酢酸塩を加え（３μＣｉ／６ウェルプレート）、細胞をさらに４時間培養する。次に、細胞を４０％メタノール中に採取し、総蛋白について評価する。総脂質をクロロホルム：メタノール（２：１）で抽出し、水相および有機相で１４Ｃ−放射性を定量化する。有機相中の総脂質は、ヘキサン：エーテル：酢酸（９０：３０：１）を移動相として使用して薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ、シリカゲル６０Ａ）により分離する。ＴＬＣプレート上でのリピドクラスの放射能の分布をリン光体イメージング（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｓｔｏｒｍ ８２０）により定量化する。化合物６は、リン脂質への放射標識の組み込みを１０μＭおよび１μＭでそれぞれ３２％および１４％阻害した一方、化合物２は、リン脂質への放射標識の組み込みを１０μＭおよび１μＭでそれぞれ９３％および４２％阻害した。これらの結果は、両方の化合物がＡＣＣ活性を培養したＨｅｐＧ２細胞の生体内で抑制することを確証するものである。
脂肪酸酸化評価法は、基本的に記載にあるとおりに実施する(Beckers et al., Cancer Res, 2007, 67: 8180-8187)。手短に言えば、Ｃ２Ｃ１２細胞を６００，０００細胞／Ｔ２５フラスコでプレートに配置する。翌日、培養液を交換し、最終濃度を０．５％（ｖ／ｖ）になるように試験化合物を含む（または含まない）ＤＭＳＯを加える。３７ｏＣ、５％ ＣＯ２の雰囲気中で１時間経過した後、新たに作成したＦＡの含まれていないウシ血清アルブミン−［１−１４Ｃ］パルミチン酸塩複合体の２ｕＣｉをそれぞれのフラスコに加える。次に、フラスコにストッパーで封をし、３７ｏＣで６時間培養し、その後で発生したＣＯ２を、最終濃度５％になるまで過塩素酸を注入することにより解放し、５％ ＫＯＨを湿らせたろ紙の存在下でフラスコを夜通し培養することにより捕獲する。次にフィルターを空気乾燥させ、平衡状態になるようシンチレーションカクテルで夜通し培養する。放射能をシンチレーション計数により定量化する。化合物６は、未処理の対照と比較して、脂肪酸酸化を２μＭおよび０．２μＭでそれぞれ２９９％および２６０％刺激することがわかった一方、化合物２は、脂肪酸酸化を１μＭおよび０．１μＭでそれぞれ３２０％および１７０％刺激することがわかった。これらの結果は、両方の化合物がＡＣＣ活性を培養したＣ２Ｃ１２細胞の生体内で抑制することを確証するものである。
ＡＣＣ阻害剤の抗増殖効果
癌細胞増殖および細胞毒性に対するＡＣＣ阻害剤の効果は、標準手順を用いて評価できる。例えば、ＡＣＣ阻害剤での処理の後、細胞を回収し、細胞数および生存能力をトリパンブルー染料排他試験法(Brusselmans et al., Int J Cancer106:856-862(2003))を用いて決定できる。細胞増殖も、ＡＣＣ阻害剤による細胞の処理のあと７２時間後に、ブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵｒｄ）標識化および検出キットＩＩＩ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）を使用して定量化することができる。
試験化合物のヒト腫瘍細胞株に対する抗増殖活性は、ＡＴＣＣのＭＴＴ細胞増殖アッセイ（カタログ番号３０−１０１０Ｋ）を使用して生体外で評価する。株細胞は、ＡＴＣＣにより推奨された培養液、血清、および培養条件を用いて培養する。保存培養は、７０〜８０％の集密まで培養が許容される。第０日目に、細胞を、９６ウェル培養皿に完全培地（０．１ｍＬ）に所定の密度で播種する。プレートを５％ ＣＯ２および９５％ ＨＥＰＡフィルター済の室内空気のある加湿培養器内に３７°Ｃで２４時間配置する。この時点で、化合物（０．１ｍＬの２ストック（培養液中））を表示したウェルに加え、プレートを培養器に戻して７２時間置く。細胞増殖は、ＭＴＴ試薬をそれぞれのウェルに加え、さらに４時間培養した後、細胞溶解／ＭＴＴ可溶化試薬を加えて夜通し培養することで測定する。プレートウェルの吸光度（５７０ｎｍ）を測定し、化合物が含まれていないウェルに比較して定量化する。結果は抑制細胞の化合物濃度に対するパーセント値で表現される。
本発明の化合物、およびその塩を、上述のとおり抗増殖活性について評価した。下記の表３に示すとおり、これらの化合物は、ヒト卵巣癌（Ａ２７８０）、ヒト大腸癌（ＨＣＴ−１１６）、ヒト乳癌（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、およびヒト前立腺癌（ＰＣ３）株細胞において抗増殖活性（５７０ｎｍでの吸光度の減少）を示す。
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癌細胞内でのアポトーシス
ＡＣＣ阻害の結果生じる癌細胞内のアポトーシスの検出は、当業者によく知られている標準手順に従い実施できる。例えば、細胞は、６ｃｍのディッシュに配置し、ＡＣＣ阻害剤で処理する。９６時間後、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（Ｓｉｇｍａ社製）を生細胞の培地に加え、オリゴヌクレオソームおよびクロマチン縮合への細胞核の断片化を蛍光顕微鏡により３６５ｎｍフィルターを使用して検出する。またアポトーシスは、Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ−ＦＩＴＣ／プロピジウムヨウ化物アポトーシス検出キット（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を用いて、製造者の手順に従い決定できる。細胞を洗浄し、その後Ａｎｎｅｘｉｎ Ｖ−ＦＩＴＣで室温にて１５分間培養し、プロピジウムヨウ化物（最終濃度１ｕｇ／ｍｌ）で対比染色する。次に、蛍光顕微鏡によりアポトーシスを、ＦＩＴＣおよびプロピジウムヨウ化物用にセットされたデュアルフィルターを使用して分析する。
マウスにおける癌細胞増殖の阻害
マウスにおけるＮＴ５癌細胞同種移植片の成長を抑制するＡＣＣ阻害剤の能力は、ＦＶＢ／Ｎマウスを使用して示すことができる。こうした実験で、動物はパック入りの培養したＮＴ５細胞（０．１ｍＬ）をわき腹に受ける。測定可能な腫瘍が現れたとき、動物は、ＡＣＣ阻害剤または対照賦形剤（例えば、腹腔内注射による）で６日おき（またはその他の期間）に治療を受け、この期間での腫瘍体積を測定する。（例として、ＷＯ ２００４／０４１１８９を参照）。
癌の進行を抑制するＡＣＣ阻害剤の能力は、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ乳癌遺伝子導入マウスモデルを使用して示すことができる。典型的な研究では、３０匹のＨＥＲ−２／ｎｅｕ乳癌遺伝子導入マウスが使用される。十五（１５）匹のマウスは、年齢５週から開始して、３カ月間にわたり毎週ＡＣＣ阻害剤の投与を受ける。１５匹のマウスは賦形剤のみを受ける。次に、胸部腫瘍の外観についてマウスを毎日観察する。（例として、ＷＯ ２００４／０４１１８９を参照）。
ＡＣＣ阻害の生体内での評価
本発明の化合物およびその化合物の塩のＡＣＣを生体内で抑制する能力の確証は、標準手順に基づく方法を用いて、肝臓の脂肪酸合成を抑制し、刺激する全身の脂肪酸酸化を刺激するその能力を評価することにより実現できる。例えば、ＡＣＣは、脂肪酸生合成において始動反応を触媒するため、これらの化合物の生体内での活性は、本発明の化合物およびその化合物の塩の、治療対象の動物の肝臓内の放射標識付きアセテートから新しく合成された放射標識付き脂肪酸の生成を阻止する能力を測定することにより確証できる。
合成する（例えば、脂肪組織および肝臓）または合成しない（例えば、骨格筋）組織における、放射標識付きアセテートからの放射標識付けしたマロニル−ＣｏＡ製造の直接的評価も、そうした組織でのＡＣＣ阻害を決定するために使用できる。ＡＣＣ阻害の結果としてマロニル−ＣｏＡレベルが低下すると、カルニチン−パルミトイル転移酵素１のマロニル−ＣｏＡを媒介としたフィードバック阻害が緩和されるため、ミトコンドリアの脂肪酸酸化における律速反応を触媒する酵素、本発明の化合物およびその塩の生体内での活性は、治療対象の哺乳類における呼吸商の減少によって評価される、脂肪酸のエネルギー源としての利用を増加させるその能力を測定することで確証できる。
哺乳類における脂肪酸合成阻害の生体内での測定。哺乳類の肝臓内（例えばＳＤラット、マサチューセッツ州ボストン、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社またはインディアナ州インディアナポリス、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）の鹸化可能な脂質への［２−１４Ｃ］酢酸塩の取り込みは、前記のとおりに測定できる(Harwood Jr. H. J. et al., J Biol Chem, 39: 37099-37111(2003))。例えば、食物と水を与えた動物を任意に、０．５％のメチルセルロース（賦形剤）を含む水溶液、または試験化合物を含む０．５％のメチルセルロースを含む水溶液のどちらかで、１．０ｍｌ／体重２００ｇの量で経口的に治療する。化合物の投与後１時間で、動物は［２−１４Ｃ］酢酸塩（０．０２ｍＬ、１ｍＣｉ／ｍＬ；５０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）の腹腔内注射を受ける。放射標識投与後１時間で、動物をＣＯ２窒息により犠牲にし、および２個の肝臓片（それぞれ約０．７５ｇ）を取り出し、２．５Ｍ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）中で７０°Ｃで１２０分間鹸化する。鹸化の後、無水ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）をそれぞれの試料に加え、溶液を混合して、夜通し放置する。次に、石油エーテル（４．８ｍＬ）をそれぞれの試料に加え、および激しく震盪（２分間）した後、混合物を１０００×ｇで遠心分離する（５分間）。非鹸化リピドを含む石油エーテル層を除去し廃棄する。残りの水層を１２Ｍ ＨＣｌ（０．６ｍＬ）を加えて酸性化し（ｐＨ＜２）、石油エーテル（４．８ｍＬ）で２回抽出する。プールした有機部分を液体シンチレーションバイアルに移し、窒素下で乾燥させ、Ａｑｕａｓｏｌシンチレーション流体（７ｍｌ）中に溶かし、液体シンチレーション計数により放射能を定量化する。試験化合物による脂肪酸合成の阻害を、賦形剤のみを受けた対照動物と比較して、試験化合物を受けた動物において［２−１４Ｃ］酢酸塩注射とＣＯ２窒息の間の［２−１４Ｃ］酢酸塩の鹸化可能な脂質への取り込み量測定値の相対的なパーセント阻害として表現する。
本発明の化合物、およびその塩を、上記のとおり脂肪酸合成の阻害について評価した。表４に示すとおり、これらの化合物は、生体内での脂肪酸合成の阻害を示す。
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生体内でのＡＣＣ阻害は、精製脂肪酸合成酵素および放射標識付きアセチル−ＣｏＡの存在下で、放射標識付きのパルミチン酸塩へのその化学量論的変換による組織内でのマロニル−ＣｏＡ生成を評価することによって実証することもできる。マロニル−ＣｏＡ濃度は、脂肪酸を合成する組織（例えば、肝臓および脂肪組織）と脂肪酸を合成しない組織（例えば、骨格筋）の両方において、これまでに報告された方法(Harwood Jr. H. J. et al., J Biol Chem39: 37099-37111(2003);McGarry J. D. et al., J Biol Chem 253: 8291-8293(1978))により決定できる。動物は、「哺乳類における脂肪酸合成阻害の生体内での測定」の題のあるセクションで上述のとおり、試験化合物を含む（または含まない）賦形剤で処理できる。組織試料を、麻酔下の動物から除去し、直ちにフリーズクランプ（凍結固定）し、冷凍用試験管内に配置し、液体窒素に浸す。凍結させた組織を液体窒素下で粉砕し、得られた粉末組織（１．０ｇ）を１０％（ｗ／ｖ）ＨＣｌＯ４（４ｍＬ）で抽出し、５Ｍ ＫＯＨによってｐＨ６．０に中和し、遠心分離して微粒子残留物を除去する。手短に言えば、マロニル−ＣｏＡ濃度は、２５０ｍＭのカリウムリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）、２．５ｍＭのジチオスレイトール、２．０ｍＭのＥＤＴＡ、０．２ｍＭのＮＡＤＰＨ、１ｍｇ／ｍｌの脂肪酸の含まれていないウシ血清アルブミン、０．６６μＭの［３Ｈ］アセチル−ＣｏＡ（１５００００ｄｐｍ／ｎｍｏｌ）、０．２μＭのマロニル−ＣｏＡおよび適切な組織抽出物を含む反応混合物で決定される。反応は、精製脂肪酸合成酵素（２５ｍＵ）を加えることにより開始する。３７°Ｃで４５分間培養した後、７０％（ｗ／ｖ）ＨＣｌＯ４（２５μＬ）を加えて反応を停止させる。パルミチン酸塩の抽出は、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）および石油エーテル（５ｍＬ）を加えた後、激しい混合および遠心分離によって達成する。分離した石油エーテル相を水（２ｍＬ）の入った第二のガラス管に移し、震盪し、再び遠心分離し、２．０ｍＬの石油エーテル相を液体シンチレーションバイアルに移し、乾燥させ、液体シンチレーション液を加えた後、放射標識を液体シンチレーション計数によって定量化する。マロニル−ＣｏＡまたは組織抽出物が含まれていない対照反応を、一連の反応にそれぞれ含め、すべての値から差し引く。組織マロニル−ＣｏＡ濃度は、一般に（組織のグラムあたりマロニル−ＣｏＡのｎｍｏｌ）で表現される。
ラットにおける抗糖尿病の効力の亜慢性評価
本発明の化合物およびその塩の抗糖尿病潜在能力は、標準手順に基づく方法を使用して、抗高インスリン血症潜在能力およびインスリン感作力を評価することにより実証できる。例えば、これらの化合物の抗高インスリン血症潜在能力およびインスリン感作力は、試験化合物投与の前およびその期間中に、標準的なげっ歯類の食餌または高炭水化物食事療法（ＡＩＮ７６Ａ）のどちらかを任意に３〜４週間与えたＳＤラット（マサチューセッツ州ボストン、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社またはインディアナ州インディアナポリス、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）で実証することができる。動物は、試験化合物を、経口胃管栄養法により、水に入れて、またはメチルセルロース（０．２５〜０．５％）を水に入れ、単一用量（Ｓ．Ｄ．）、１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）、または１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）の投薬方式を使用して、あるいは上述の粉末式の食餌を使用した飼料投与により投与することで、１〜４週間治療する。対照動物は、適切な賦形剤で治療する。
本発明の化合物、およびその化合物の塩の抗高インスリン血症潜在能力を評価する研究において、血液は、テールスライス（ｔａｉｌ−ｓｌｉｃｅ）法または犠牲にした動物では、大静脈を使用して回収する。新たに回収した試料を遠心分離し（１００００×ｇ、２分）、分析まで血清上澄を−８０°Ｃで保管する。血清インスリン濃度は、例えば、Ｅｑｕａｔｅ（登録商標）ＲＩＡインスリン（メイン州サウスポートランド、Ｂｉｎａｘ社製）など、標準キットを使用して決定する。試験化合物の血清インスリン低下活性は、試験化合物群と適切な賦形剤処理群との間の平均血清インスリン濃度の統計分析により決定される。
本発明の化合物およびその化合物の塩のインスリン感作力（ブドウ糖耐性試験）は、標準方法を使用して評価される。例えば、前述の研究時に、絶食させた動物に、ブドウ糖（例えば、１．０ｇ／体重Ｋｇ）の丸薬を投与（経口または腹腔内）して、ブドウ糖投与から様々な時点で上述のとおり血液を採取し、処理し、保管する。血清インスリンは、上述の標準キットを使用して決定する。血清中グルコース濃度は、標準手順を使用して、例えば、Ａｂｂｏｔｔ ＶＰＴＭＴＭ（テキサス州アービング、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）およびＶＰ Ｓｕｐｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（テキサス州アービング、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）を使用して決定する。試験化合物のインスリン感作力は、ピークインスリンおよびブドウ糖濃度での平均差、および試験化合物群と賦形薬治療対照群との間でのそれぞれのピークレベル後の血漿からのインスリンおよびブドウ糖の消失率の統計分析により決定する。
本発明の化合物およびその化合物の塩のリピド低下潜在能力は、標準方法を使用して評価される。例えば、ラットにおける抗糖尿病の効力の亜慢性評価という題の上記セクションに記載した研究中の様々な時点で、前述のとおり血液を採取し、処理し、保管する。血清総トリグリセリド（中性脂肪）および総コレステロールレベルは、標準方法、例えば、それぞれＡｂｂｏｔｔ ＶＰＴＭ（テキサス州アービング、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）およびＶＰ Ｓｕｐｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（テキサス州アービング、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）およびＡ−ＧｅｎｔＴＭトリグリセリド（中性脂肪）試験試薬システム（テキサス州アービング、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）およびＡ−ＧｅｎｔＴＭコレステロール試験試薬システムを使用して決定される。血清遊離脂肪酸濃度は、Ａｍａｎｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｎｚｙｍｅ Ｃｏ．、Ｉｎｃ．製のキットを、Ａｂｂｏｔｔ ＶＰＴＭ（テキサス州アービング、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）およびＶＰ Ｓｕｐｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（テキサス州アービング、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）との併用に適応させて使用して決定される。本発明の化合物およびその化合物の塩の血清トリグリセリド、コレステロールおよび遊離脂肪酸低下活性は、試験化合物を受けたラットのコホートと、および賦形剤治療対照のラットのコホートとの間の、平均血清トリグリセリド、コレステロール、および遊離脂肪酸濃度の統計分析により決定される。
ラットにおける抗肥満効力の亜慢性評価 本発明の化合物およびその化合物の塩の抗肥満潜在能力は、体重の減少、体脂肪率の低下、および血漿レプチンレベルの低下をする能力を評価することにより実証できる。
例えば、これらの化合物の抗高インスリン血症潜在能力およびインスリン感作力の評価について前述のとおり、本発明の化合物およびその化合物の塩の体重の減少、体脂肪率の低下、および血漿レプチン低下に対する潜在能力は、標準的なげっ歯類用食餌または高炭水化物食事療法（ＡＩＮ７６Ａ）のいずれかを試験化合物投与の前３〜４週間および期間中に任意に与えたＳＤラット（マサチューセッツ州ボストン、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社またはインディアナ州インディアナポリス、Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）で実証することができる。動物は、試験化合物を、経口胃管栄養法により、水に入れて、またはメチルセルロース（０．２５〜０．５％）を水に入れ、Ｓ．Ｄ．、Ｂ．Ｉ．Ｄ．、またはＴ．Ｉ．Ｄ．の投薬方式を使用して、あるいは上述の粉末式の食餌を使用した飼料投与により投与することで、１〜４週間治療する。対照動物は、適切な賦形剤で治療する。
全体重減少は、試験化合物による治療の前後での全体重の比較により単純に評価できる。試験化合物を受けた動物と賦形剤のみを受けた動物の対照群との間の群間での、体重減少および身体組成物の変化の評価は、デュアルエネルギーＸ線吸光光度法（例えば、マサチューセッツ州ウォルサム、Ｈｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｃ．製ＤＥＸＡ、ＱＤＲ−１０００／Ｗ）またはＱＮＭＲシステム（例えば、テキサス州ヒューストン、Ｅｃｈｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ社製エコー磁気共鳴像）のいずれかを使用した全身スキャニングにより決定される。全体重、体脂肪率、および体脂肪の除脂肪体重に対する比率の低減における試験化合物の活性は、試験化合物群および賦形薬治療対照群の間の、平均全体重、体脂肪率、および体脂肪の除脂肪体重に対する比率の統計分析により決定される。
血漿レプチンレベルの変化は、体脂肪率の変化と密接に対応し、そのため、抗肥満潜在能力を評価するための有用なマーカーである。試験化合物での治療に対する反応においての、血漿レプチンレベルの変化を評価するために、上述の研究中の様々な時点で血液を採取し、前述のとおり処理し保管する。血清中レプチン濃度は、標準キットを使用して製造者による説明通りに決定される。こうしたキットの例は、ラットレプチンＲＩＡキット（ミズーリ州セントチャールズ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製、カタログ番号ＲＬ−８３Ｋ）またはラットレプチンＥＬＩＳＡキット（ミズーリ州セントチャールズ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製、カタログ番号ＥＺＲＬ−８３Ｋ）である。試験化合物の血清レプチン低下能力は、試験化合物を受けたラットのコホートと、および賦形剤治療対照のラットのコホートとの間の平均血清中レプチン濃度の統計分析により決定される。
ＡＣＣ阻害剤の経口投薬後のケトン体の血中レベルの決定
本発明の化合物およびその塩は、βヒドロキシ酪酸塩の血漿濃度に対するその効果を評価することにより、ニューロン代謝の低下に起因する疾患の治療としてのその潜在能力について評価することができる。ＡＣＣの阻害は、脂肪酸酸化率の増加につながり、そのためβヒドロキシ酪酸塩の生成につながる。
ラット（Ｓｐｒａｇｕｅラット（マサチューセッツ州ボストン、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ））を投薬前少なくとも４日間、環境に慣れさせた。例えば、食物と水を与えた動物を任意に、０．５％のメチルセルロース（賦形剤）を含む水溶液、または試験化合物を含む０．５％のメチルセルロースを含む水溶液のどちらかで、１．０ｍＬ／体重２００ｇの量で治療する。化合物投与後の様々な時点で、頚静脈カテーテルから全血をリチウムヘパリン被覆した管に採取して、穏やかに混合させ、氷上に保ち、採取から１時間以内に遠心分離（２５００×ｇ、４°Ｃで１５分）する。単離した血漿を、その後の処理まで−２０°Ｃで凍結した状態に保つ。βヒドロキシ酪酸塩の血漿濃度は、βヒドロキシ酪酸塩検出キットを製造者の指示（テキサス州ベルネ、ＳｔａｎＢｉｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社）に従い使用して決定できる。
上記のとおり血清βヒドロキシ酪酸塩レベルを増加させるその能力について、本発明の化合物およびその塩を評価した。表５は、ラットにおける、ＡＣＣの阻害を表す血清βヒドロキシ酪酸塩レベルの一時的な上昇を示す２つの化合物についての代表的なデータである。
Figure 2011528034
上述の内容は、本発明の例証であり、それを限定するものものではない。本発明は、下記の請求項により定義され、その請求項と同等物がそれに含まれる。
本書で引用したすべての出版物、特許出願、特許、特許公開、およびその他の文献は、その参照がある文および／または段落に関連する教示内容について、参照することによってその全体を本書に組み込む。

Claims (43)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2011528034
     ここで：
    Ｒ１は、水素またはアルキルで、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールで任意に置換しうるが、
    ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる；
    Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールで、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールによって１〜３回任意に置換しうるが、
    ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる；
    ＷおよびＹは、それぞれ独立的にＮまたはＣＨであり；
    Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり；
    Ｒ３は、水素またはアルキルで、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールで任意に置換しうる。
    ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる；
    それぞれのＲ２は、独立的にハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルまたはアルコキシカルボニルである；
    Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、ハロアルケニル、アルケニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、アルキニル、ハロアルキニル、アルキニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、シアノ、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルバモイルアミノ、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであるが、
    ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ４で任意に置換しうる；
    または、ＷおよびＹがどちらもＣＨのとき、Ｘ１およびＸ２は、隣接する炭素原子上でひとつにまとまり、メチレン、置換メチレン、−ＣＨ＝、−Ｃ（Ｒ４）＝、Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝、ＮＨ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎからの要素で構成される３〜５員架橋環を形成する；
    それぞれのＲ４は、独立的に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルバモイルアミノ、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、またはジアルキルアミノカルボニルオキシである；
    それぞれのＲ５およびＲ６は、独立的に、水素、アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル；またはひとつにまとまり、２〜５個のＣ原子、０〜１個のＯ原子、０〜１個のＳ原子、および１〜３個のＮ原子を含む５員または６員の複素環を形成し、この複素環は、Ｃ原子またはＮ原子上でアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはアルキルスルホニルにより任意に置換しうる；
    ｎは、０、１、または２で；
    または医薬品あるいは農薬として許容可能なその塩であり；
    以下の前提を条件とする
    Ｒ１がＨのとき、ＺはＯ、ＷおよびＹはＣＨ、Ｘ１はＨ、およびＡｒはフェニルで、そのためＸ２およびＸ３がベンゾオキサゾラムの７，８位置でひとつにまとまり縮合フェニル環を形成することはできない；
    Ｒ１がＨのとき、ＺはＯ、ＷおよびＹはＣＨ、Ｘ１およびＸ２およびＸ３はすべてＨで、そのためＡｒは、２−フルオロフェニル、４−アミノカルボニル−２−フルオロフェニル、４−アミノ−５−クロロ−メトキシフェニル、４−（３−チエタニルオキシ）フェニル、３−ピリジル、２−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−２−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−４−イル、または４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニルとすることはできない；
    Ｒ１がＨのとき、ＺはＮＨで、ＷおよびＹはＣＨ、ならびにＸ１およびＸ２およびＸ３は、独立的にＨ、メチルまたはハロゲンで、そのためＡｒは、フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−ｎ−ペンチルフェニル、４−ｎ−ヘキシルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−フェニルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、４−アリルオキシフェニル、４−ｎ−ブトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メチル−３−ニトロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピラジニル、５−メチル−２−ピラジニル、４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）フェニル、８−キノリニル、１−イソキノリニル、４−（１−ピペリジニルメチル）フェニル、４−（４−メチル−１−ピペリジニル）フェニル、または１−メチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−３イルとすることはできない；
    Ｒ１がＨのとき、ＺはＯ、ＷおよびＹはＣＨ、ならびにＸ１およびＸ２およびＸ３はすべてＨ、またはＸ１は６−ブロモおよびＸ２およびＸ３はＨで、そのためＡｒは、２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−イルまたは２−（３−エチルウレイド）−１−ベンゾチオフェン−３−イルとすることはできない；または
    Ｒ１がＨのとき、ＺはＮＨで、ＷおよびＹはＣＨ、ならびにＸ１およびＸ２およびＸ３はすべてＨで、そのためＡｒは、２−アミノ−１−ベンゾチオフェン−３−イルまたは２−（３−エチルウレイド）−１−ベンゾチオフェン−３−イルとすることはできない。
  2. Ｒ１およびＲ３が、水素およびアルキルからなる群から独立的に選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１およびＲ３が、水素、メチル、およびエチルからなる群から独立的に選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換されるアリールであり、
    ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる請求項１に記載の化合物。
  5. Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換されるヘテロアリールであり、
    ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる請求項１に記載の化合物。
  6. ＷおよびＹがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  7. ＷがＮで、ＹがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  8. ＷがＣＨで、ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
  9. ＺがＯである、請求項１に記載の化合物。
  10. ＺがＳである、請求項１に記載の化合物。
  11. ＺがＮＲ３である、請求項１に記載の化合物。
  12. Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換される２−ナフチルであり、
    ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる請求項１に記載の化合物。
  13. Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換される２−キノリニルであり、
    ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる請求項１に記載の化合物。
  14. Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換される２−インドリル、５−インドリルまたは６−インドリルであり、
    ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる請求項１に記載の化合物。
  15. Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換される７−イソキノリニルであり、
    ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる請求項１に記載の化合物。
  16. Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換される５−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾリル）または６−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾリル）であり、
    ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる請求項１に記載の化合物。
  17. Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換される５−（１Ｈ−インダゾリル）、６−（１Ｈ−インダゾリル）、または７−（１Ｈ−インダゾリル）であり、
    ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる請求項１に記載の化合物。
  18. Ａｒが、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換される５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）または６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）であり、
    ここで、アリールまたはヘテロアリールは、さらに１〜３個のＲ２で任意に置換しうる請求項１に記載の化合物。
  19. Ａｒが、１〜３個のＲ３で任意に置換したアリール、または１〜３個のＲ３で任意に置換したヘテロアリールで置換したフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  20. Ａｒが、１〜３個のＲ３により任意に置換したヘテロアリールで置換したフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  21. Ａｒが、それぞれ１〜３個のＲ３で任意に置換されるピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、またはピリミジニルで置換したフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｘ１が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、アミノスルホニル、カルバモイルアミノ、アシル、アシルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
    ここで、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ４で任意に置換しうる請求項１に記載の化合物。
  23. Ｘ１およびＸ２が、独立的に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｒ５Ｒ６Ｎ−、またはアセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
  24. Ｘ１およびＸ２が、隣接する炭素原子上でひとつにまとまり、-ＣＨ＝からなる４員の架橋を形成する、請求項１に記載の化合物。
  25. 以下からなる群から選択される請求項１に記載の化合物：
    Figure 2011528034
    Figure 2011528034
  26. １′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−メトキシスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１５０）である、請求項１に記載の化合物。
  27. １′−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−６−メトキシスピロ［２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１５２）である、請求項１に記載の化合物。
  28. １′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−イソプロポキシスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１６９）である、請求項１に記載の化合物。
  29. ６−イソプロポキシ−１′−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１８０）である、請求項１に記載の化合物。
  30. １′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−イソプロピルスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１８６）である、請求項１に記載の化合物。
  31. １−［（４，８−ジメトキシナフサ−２−イル）カルボニル］−６′−メトキシスピロ［ピペリジン−４，２′（１′Ｈ）−キナゾリン］−４′−（３′Ｈ）−オン（化合物１８７）である、請求項１に記載の化合物。
  32. １′−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（モルホリン−４−イル）スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４′−ピペリジン］−４−（３Ｈ）−オン（化合物１９６）である、請求項１に記載の化合物。
  33. 請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物または前記プロドラッグの医薬品あるいは農薬として許容可能な塩と、医薬品あるいは農薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤との組み合わせを含む組成物。
  34. 請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物または前記プロドラッグの医薬品として許容可能な塩である第一の化合物と、抗アテローム性動脈硬化症、抗糖尿病薬、肥満抑制薬または心血管作動薬である第二の化合物、および／または任意に医薬品として許容可能な溶媒、希釈剤または担体からなる治療的に有効な量の組成物の組み合わせからなる、製薬学的組み合わせの組成物。
  35. 治療を必要とする被験者に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物または前記プロドラッグの医薬品として許容可能な塩を投与することによって、被験者における肥満、過体重状態、高トリグリセリド血症、高脂血症、低αリポタンパク質血症、代謝症候群、真性糖尿病、高インスリン血症、耐糖能異常、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、脳卒中、ニューロン代謝の低下に伴う疾患、多嚢胞性卵巣病、癌、脳血管疾患またはうっ血性心不全を治療する方法。
  36. 前記被験者がアテローム性動脈硬化症に罹患している、請求項３５による方法。
  37. 前記被験者が糖尿病に罹患している、請求項３５に記載の方法。
  38. 前記被験者が肥満症に罹患している、請求項３５に記載の方法。
  39. 癌が、乳癌、子宮癌、卵巣がん、大腸癌、前立腺癌、肝臓癌、子宮体癌またはその組み合わせである、請求項３５に記載の方法。
  40. 前記被験者が、ニューロン代謝の低下によって認知機能を喪失した、請求項３５に記載の方法。
  41. 前記被験者が、アルツハイマー病または軽度の認知障害によって認知機能を喪失した、請求項３５に記載の方法。
  42. 請求項１の化合物またはその医薬品として許容可能な塩の前記被験者に真菌感染の治療に効果的な量の投与をするステップを含む治療を必要とする被験者において真菌感染を治療する方法。
  43. 栽培植物の植物病原菌を抑制する部分または部位に、請求項１に記載の化合物の効果的な量を塗布するステップを含む植物病原菌による栽培植物の侵襲を抑制または予防する方法。
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