JP2016506939A - 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体 - Google Patents

神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）を調節し、かつ／またはグルタマートレベルもしくはグルタミン酸作動性シグナリングを変化させるための正のアロステリックモジュレーターとしての新規なスピロ−キナゾリノン誘導体に関する。

Description

記載
技術分野
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）を調節するための、および／またはグルタマートレベルもしくはグルタミン酸作動性シグナリングを変化させるための正のアロステリックモジュレーターとしての新規なスピロ−キナゾリノン誘導体に関する。
従来技術
グルタマートグルタマートは、哺乳動物中枢神経系（ＣＮＳ）における主なアミノ酸伝達物質である。グルタマートは、多数の生理学的機能、例えば学習および記憶、しかしまた感覚的知覚、シナプス可塑性の発生、運動制御、呼吸および心血管系機能の制御において主な役割を果たす。さらに、グルタマートは、いくつかの異なる神経学的疾患および精神疾患の中心にあり、ここでグルタミン酸作動性神経伝達において不均衡がある。
グルタマートは、イオンチャネル型グルタミン酸受容体チャネル（ｉＧｌｕＲ）、すなわちＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよび迅速な興奮性伝達の原因であるカイニン酸受容体の活性化を通じてシナプス性神経伝達を媒介する(Nakanishi et al., (1998) Brain Res. Rev., 26:230-235)。
さらに、グルタマートは、シナプス効能の微調整に寄与するより多大な調節的役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を活性化する。ｍＧｌｕＲは、７つの膜貫通ドメインを有するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）であり、カルシウム感受性、ＧＡＢＡｂおよびフェロモン受容体と共にＧＰＣＲ族３に属する。ｍＧｌｕＲ族は、８つの要素から構成される。それらは、配列相同性、薬理学的プロフィールおよび活性化された細胞内シグナリングカスケードの性質に従って３つの群（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５を含む群Ｉ；ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を含む群ＩＩ；ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８を含む群ＩＩＩ）に分類される(Schoepp et al., (1999) Neuropharmacology, 38: 1431-1476)。
グルタマートは、ｍＧｌｕＲを、ここでオルソステリック結合部位と称する受容体の大きい細胞外アミノ末端ドメインに結合することによって活性化する。この活性化によって、Ｇタンパク質および細胞内シグナリング経路の活性化をもたらす受容体の立体構造変化が誘発される。
中枢神経系において、ｍＧｌｕＲ４受容体は、小脳皮質、基底核、視床の感覚中継核および海馬において最も強度に発現される(Bradley et al., (1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46; Corti et al., (2002) Neuroscience, 1 10:403-420)。ｍＧｌｕＲ４サブタイプは、アデニル酸シクラーゼに、Gori/oタンパク質の活性化によって負に結合し、主としてシナプス前末端上で発現され、自己受容体またはヘテロ受容体として機能し、ｍＧｌｕＲ４の活性化によって、シナプス前末端からの伝達物質放出の減少がもたらされる(Corti et al., (2002) Neuroscience, 1 10:403-420；Millan et al., (2002) Journal of Biological Chemistry, 277:47796-47803；Valenti et al., (2003) Journal of Neuroscience, 23:7218- 7226)。
ｍＧｌｕＲ４のオルソステリックアゴニストは選択的でなく、他方の群ＩＩＩｍＧｌｕＲを活性化する(Schoepp et al., (1999) Neuropharmacology, 38: 1431 - 1476)。群ＩＩＩオルソステリックアゴニストＬ−ＡＰ４（Ｌ−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸）は、パーキンソン病の動物モデルにおいて運動障害を低減し(Valenti et al., (2003) J. Neurosci., 23:7218-7226)、興奮毒性を減少させることができ(Bruno et al., (2000) J. Neurosci., 20;6413- 6420)、これらの効果は、ｍＧｌｕＲ４によって媒介されると見られる(Marino et al., (2005) Curr. Topics Med. Chem., 5 :885-895)。
Ｌ−ＡＰ４、ＡＣＰＴ−１に加えて、別の選択的な群ＩＩＩｍＧｌｕＲアゴニストは、ハロペリドール誘発強硬症における用量および構造依存性減少を生じ、線条体におけるハロペリドール増大プロエンケファリンｍＲＮＡ発現を減じたと示された(Konieczny et al., (2007) Neuroscience, 145:61 1 -620)。さらに、Lopez et al. (2007, J. Neuroscience, 27:6701 -671 1)は、ＡＣＰＴ−ＩまたはＬ−ＡＰ４の淡蒼球中への両側性の注入が反応時間タスクにおける黒質線条体ドーパミンニューロンの６−ヒドロキシドーパミン病変によって生じた重篤な無動の欠損を、対照の性能に影響せずに完全に逆転させたことを示した。
さらに、イントラパリダル(intrapallidal)ＡＣＰＴ−１によるハロペリドール誘発強硬症の逆転は、選択的な群ＩＩＩ受容体アンタゴニスト（Ｒ５）−アルファ−シクロプロピル−４−ホスホノフェニルグリシンの付随する投与によって防止された。ＳＮｒにおける群ＩＩＩｍＧｌｕＲ活性化によって生じた逆効果は、他のｍＧｌｕＲ受容体サブタイプよりはむしろｍＧｌｕＲ４の、基底核活性を標準化するにあたっての役割を強く示唆する(Lopez et al. 2007)。
これらの結果は、ｍＧｌｕＲサブタイプの中で、ｍＧｌｕＲ４がパーキンソン病の処置のための最も興味深い新規な薬物標的であると考えられることを示唆する（調査のために、Conn et al., (2005) Nature Review Neuroscience, 6:787-798を参照）。パーキンソン病の症候は、基底核の直接の、および間接の出力経路の不均衡のためであると見られ、間接の経路における阻害的ＧＡＢＡ作動性線条体淡蒼球系シナプスでの伝達の低減の結果、これらの症候の軽減がもたらされ得る(Marino et al., (2002) Amino Acids, 23: 185-191)。
ｍＧｌｕＲ４は、線条体黒質系シナプスにおいてよりも線条体淡蒼球系シナプスにおいて豊富であり、その局在性は、ＧＡＢＡ作動性ニューロン上のシナプス前ヘテロ受容体としての機能を示唆し(Bradley et al., (1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46)、ｍＧｌｕＲ４の選択的な活性化または正の調節によってこのシナプスにおけるＧＡＢＡ放出が減少し、それによって間接の経路の出力が減少し、パーキンソン病症候が低減されるかまたは解消するだろうことを示唆する。パーキンソニズムの古典的な処置は、典型的にはカルビドパ(SINEMET(TM))またはベンセラジド(MADOPAR(TM))と組み合わせてのレボドパの使用を含む。ドーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチン(PARLODEL(TM))、リスリドおよびペルゴリド(CELANCE(TM))は、ドーパミン受容体に対して直接作用し、またパーキンソニズムの処置のために使用される。これらの分子は、レボドパと同一の副作用プロフィールを有する。
パーキンソン病（ＰＤ）病理学の共通の終点は、線条体中に突出し、ドーパミンを放出する黒質（ＳＮｐｃ）の緻密部に位置するドーパミン作動性ニューロンの進行性退化である。ＰＤ徴候は、通常ＳＮｐｃニューロンの６０％超が既に消失した場合に出現する。これによって、患者および家族の生活の質を著しく低下させる安静時振戦、強剛性および硬直、歩行運動およびバランス制御機能障害および認知症を含む深刻な運動障害がもたらされる。
現在の処置は、欠落したドーパミンを置換するか、またはその効果を、患者にドーパミン前駆体Ｌ−ＤＯＰＡ、ドーパミン分解酵素の阻害剤（ＭＡＯ阻害剤）もしくは直接的なドーパミン受容体アゴニストを慢性的に提供することにより模擬することを目指す。これらの処置はＰＤの主な徴候をコントロールするにあたり比較的効率的であると明らかになったが、それらの慢性的な投与は重大な副作用と関連する。例えば、数年間の処置に従うＬ−ＤＯＰＡの効能は、常に強度および安定性において減少し、投薬における増大を必要とする等しくないオン／オフ期間をもたらす傾向がある。
さらに、高い用量のＬ−ＤＯＰＡの慢性投与は、通常Ｌ−ＤＯＰＡの用量の減少を他のドーパミン作用薬と組み合わせることにより克服される不任意運動（ジスキネジア）の発生と関連する。しかし、脳中のドーパミンの大量の供給はまた、うつ、精神病症状、強迫行動睡眠障害などを含む精神医学的障害と関連していた。最後に、ＰＤのための現在の薬局方の化合物のいずれも、疾患進行を遅延させる神経保護的活性を例証していない。したがって、これらの重要な満たされていない医学的必要性に対処するために、ドーパミン自体の下流の神経化学的系を標的するＰＤのための新たな処置を開発するための努力が、要求される。
健康な対象におけるドーパミンによる動作のコントロールは、神経化学的系および脳構造相互作用の複雑なパターンに従う(WichmannおよびDelong, 2003, Adv Neurol 91:9-18)。主として黒質（ＳＮ）から構成される基底核、ならびに線条体および視床の複合体は、これらの相互作用の土台を構成する。淡蒼球（ＧＰｉ）およびＳＮ網様部（ＳＮｐｒ）の内包は、動作および基底核自体を直接コントロールする皮質領間のリレーの役割を完了する。ＧＰｉおよびＳＮｐｒは、阻害的な直接の接続（直接の経路）および励起性の間接の入力（間接の経路）の両方を基底核から受け取る。
両方の経路は、反対の原子価を有するドーパミンによって調節され、したがって直接の経路は刺激され、一方間接の経路はドーパミンによって阻害される。したがって、罹患した脳において、ドーパミンの欠乏によって、直接および間接の経路の両方の出力活性の調節不全がもたらされる。特に、間接の経路は過剰活性化され、それは淡蒼球外部区域（ＧＰｅ）中への増大されたＧＡＢＡ放出によって反映される。したがって、グルタマート放出は、ＳＮ緻密部（ＳＮｐｃ）、ＧＰｉおよびＳＮｐｒにおいて増大する。
直接および間接の経路における神経伝達のバランスのこれらのひずみは、動作コントロール異常およびドーパミン作動性ニューロンの神経変性の促進をもたらすと考えられる。これらの経路の微細な分析は、神経化学的経路下流ドーパミンを標的して、ＰＤ脳におけるその機能をそれに直接干渉せずに回復する可能性に関する洞察を提供した。特に、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、シナプス前レベルにおける神経伝達物質放出を調節すると示された。
具体的には、個別の領域における脳において主に発現されたｍＧｌｕＲのサブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）は、それぞれ視床下核（ＳＴＮ）−ＳＮｐｃ(Valenti O et al., 2005, J Pharmacol Exp Ther 313:1296-1304)および線条体−ＧＰｅ(Valenti Oet al., 2003, J Neurosci 23:7218-7226.)シナプスでのグルタマートおよびＧＡＢＡ神経伝達を抑制すると例証された。証拠は、阻害が、観察されたシナプス前受容体局在化の機能的な確認を提供するシナプス前機構によって達成されたことを示唆する(Corti et al., 2002, Neuroscience 110:403-420；Schoepp, 2001, J Pharmacol Exp Ther 299:12-20)。
さらに、行動的分析によって、ＰＤの慢性の、および急性のラットモデルの両方においてｍＧｌｕＲ４の刺激の有益な効果が確認された。例えば、ハロペリドール投与およびレセルピン誘発不動に続いて観察される強硬症の挙動は、共に正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）ＶＵ０１５５０４１によって逆転される(Niswender et al., 2008, Mol Pharmacol 74:1345-1358)。両方のモデルは、それぞれ強剛性および無動であるヒト疾患の重要な特徴を模擬する。
最後に、グルタマートの増大した放出は、残りのドーパミン作動性ニューロンの退化に少なくとも部分的に関与し、それによって状態が悪化し、処置効能が低減されると考えられる。したがって、グルタマート放出を低減するｍＧｌｕＲ４陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）ＰＨＣＣＣはまた、ニューロンが、ドーパミン作動性ニューロンを選択的に破壊する神経毒６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）で処理したラットにおいてさらに退化することから保護する(Vernon 2009, J Neurosci 29: 12842-12844)。総合して、これらの結果は、ｍＧｌｕＲ４の刺激が患者におけるＰＤ症候を緩和し、神経保護を残りのニューロンに供給する多大な可能性を有することを示唆する。
ｍＧｌｕＲで作用する選択的な化合物を開発するための新たな手段は、アロステリックな機構によって作用し、受容体を高度に保存されたオルソステリック結合部位とは異なる部位に結合させることにより調節する分子を識別することである。
ｍＧｌｕＲの正のアロステリックモジュレーターは、最近この魅力的な選択肢を提示する新規な薬理学的実体として出現した。このタイプの分子は、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ５、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８について発見された（Knoflach F. et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: 13402-13407；Johnson M.P. et al., (2002) Neuropharmacology, 43:799-808；O'Brien J.A. et al., (2003) Mol. Pharmacol., 64:731 -740；Johnson M.P. et al, (2003) J. Med. Chem., 46:3189-3192；Marino M.J. et al., (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673；Mitsukawa et al., (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(51): 18712-18717；Wilson J. et al., (2005) Neuropharmacology, 49:278；調査のために、Mutel V., (2002) Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1 -8；Kew J.N., (2004) Pharmacol. Ther., 104(3):233-244；Johnson M.P. et al., (2004) Biochem. Soc. Trans., 32:881 -887；最近ではRitzen A., Mathiesen, J.M.およびThomsen C, (2005) Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 97:202-213を参照）。
特に、分子は、ｍＧｌｕＲ４陽性アロステリックモジュレーターとして記載された(Maj et al., (2003) Neuropharmacology, 45:895-906；Mathiesen et al., (2003) British Journal of Pharmacology, 138: 1026-1030)。かかる分子がin vitro系において、およびラット脳スライスにおいて特徴づけされ、ここでそれらは、線条体淡蒼球系シナプスでの伝達を阻害するにあたってＬ−ＡＰ４の影響を強めたことが例証されている。これらの化合物は、それら自体で受容体を活性化しない(Marino et al., (2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673)。むしろ、それらによって、受容体が、グルタマートの濃度、またはそれら自体で最小の応答を誘発する群ＩＩＩのオルソステリックアゴニストＬ−ＡＰ４に対する最大の応答を生じることが可能になる。
ＰＨＣＣＣ（Ｎ−フェニル−７−（ヒドロキシイミノ）シクロプロパ［６］クロメン−ｌａ−カルボキサミド）、他のｍＧｌｕＲに対して活性でないｍＧｌｕＲ４の正のアロステリックモジュレーター(Maj et al., (2003) Neuropharmacology, 45:895-906)は、パーキンソン病の動物モデルにおいて効果的であると示され、したがってパーキンソン病ならびに他の運動障害(disorder)および障害(disturbance)(Marino et al., (2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673)、パーキンソン病における神経変性(Marino et al., (2005) Curr. Topics Med. Chem., 5:885-895；Valenti et al., (2005) J. Pharmacol. Exp. Ther., 313: 1296-1304；Vernon et al., (2005) Eur. J. Neurosci., 22: 1799-1806, Battaglia et al., (2006) J. Neurosci., 26:7222-7229)、ならびにアルツハイマー病における、または虚血もしくは精神的外傷的侵襲(Maj et al., (2003) Neuropharmacology, 45:895-906)による神経変性のための潜在的な新規な治療的アプローチを表す。
ＰＨＣＣＣはまた、不安の動物モデルにおいて活性であると示された(Stachowicz et al., (2004) Eur. J. Pharmacol., 498: 153-156)。以前に、ＡＣＰＴ−１は、脳室内投与後のラットにおいて海馬内投与の後の用量依存性抗コンフリクト効果および抗うつ様効果を生じると示された(Tatarczynska et al., (2002) Pol. J. Pharmacol., 54(6):707-710)。より最近、ＡＣＰＴ−１はまた、腹腔内に注射した際に、マウスにおける高架式十字迷路において、およびラットにおけるVogelコンフリクト試験において、ストレス誘発高熱における抗不安様効果を有すると示された(Stachowicz et al., (2009) Neuropharmacology, 57(3): 227-234)。
ランゲルハンス島におけるａ細胞およびＦ細胞において発現されるｍＧｌｕＲ４受容体の活性化は、グルカゴン分泌を阻害する。これらの受容体のアゴニスト活性を活性化するかまたは増強する分子は、高血糖、２型糖尿病の症候の１つのための有効な処置であり得る(Uehara et al., (2004) Diabetes, 53 :998-1006)。
［ベータ］ケモカインＲＡＮＴＥＳは、重要なことには、ニューロン炎症に関係し、多発性硬化症の病態生理学に関与していた。群ＩＩＩｍＧｌｕＲのＬ−ＡＰ４での活性化によって、野生型の培養した星状細胞におけるＲＡＮＴＥＳの合成および放出が低減され、一方Ｌ−ＡＰ４がＲＡＮＴＥＳを阻害する能力は、ｍＧｌｕＲ４ノックアウトマウスからの星状細胞培養物において大幅に低下した(Besong et al., (2002) Journal of Neuroscience, 22:5403-541 1)。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ４の正のアロステリックモジュレーターが、多発性硬化症および関連する障害を含む中枢神経系の神経炎症(neuroinflammatory)障害のための有効な処置であり得ることを示唆する。
ｍＧｌｕＲ４受容体の２種の異なる変形が味組織において発現され、うまみ味感覚のための受容体として機能し得る(Monastyrskaia et al., (1999) Br. J Pharmacol., 128: 1027-1034；Toyono et al., (2002) Arch. Histol. Cytol., 65:91 -96)。したがって、ｍＧｌｕＲ４の正のアロステリックモジュレーターは、味剤(taste agent)、風味剤、風味増強剤または食品添加剤として有用であり得る。
胃の筋肉を神経支配する大多数の迷走神経求心性神経が群ＩＩＩｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）を発現し、受容体をそれらの末梢端に能動的に輸送するという解剖学的証拠がある(Page et al., (2005) Gastroenterology, 128:402- 10)。最近、末梢の群ＩＩＩｍＧｌｕＲの活性化がin vitroでの迷走神経求心性神経機械的感受性を阻害し、それがin vivoでの一過性下部食道括約筋弛緩および胃食道逆流の低減された誘発と解釈されることが、示された(Young et al., (2008) Neuropharmacol, 54:965-975)。ｍＧｌｕＲ４およびｍＧｌｕＲ８についての標識は、孤束核における、および胃の迷走神経の運動ニューロンにおけるそれらの終末部位で下神経節において胃の迷走神経求心性神経が豊富であった。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ４の正のアロステリックモジュレーターが胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）および下部食道障害および胃腸障害のための有効な処置であり得ることを示唆する。
群ＩＩＩｍＧｌｕＲについて、アロステリックモジュレーターの例は、現在までｍＧｌｕＲサブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）について記載された。ＰＨＣＣＣ、ＭＰＥＰおよびＳ１Ｂ１８９３(Maj M et al. , Neuropharmacology, 45(7), 895-903, 2003；Mathiesen JM et al., Br. J, Pharmacol. 138(6), 1026-30, 2003)は、２００３年に記載された最初のものであった。より最近、より有力な正のアロステリックモジュレーターが、文献（Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008；Niswender CM et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 18(20), 5626-30, 2008；Williams R et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(3), 962-6, 2009；Engers DW et al., J. Med. Chem. ２００９年５月２７日）において、ならびにアミドおよび複素芳香族化合物の族を記載している２つの特許刊行物（WO 2009/010454およびWO 2009/010455）において報告された。
多数の研究には、ｍＧｌｕＲモジュレーターの神経保護における潜在的な適用が既に記載されている（調査のために、Bruno V et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 21 (9), 1013-33, 2001を参照）。例えば、群ＩｍＧｌｕＲのアンタゴニスト化合物は、不安および虚血後ニューロン損傷について動物モデルにおいて興味深い結果を示し(Pile A et al., Neuropharmacology, 43(2), 181 -7, 2002；Meli E et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 73(2), 439-46, 2002)、群ＩＩｍＧｌｕＲのアゴニストは、パーキンソン病および不安について動物モデルにおいて良好な結果を示した(Konieczny J et al., Naunyn- Schmlederbergs Arch. Pharmacol., 358(4), 500-2, 1998)。
群ＩＩＩｍＧｌｕＲモジュレーターは、統合失調症（(Paiucha-Poniewiera A et al., Neuropharmacology, 55(4), 517-24, 2008)および慢性疼痛(Goudet C et ai., Pain, 137(1 ), 1 12-24, 2008；Zhang HM et al., Neuroscience, 158(2), 875-84, 2009)のいくつかの動物モデルにおいて陽性の結果を示した。
群ＩＩＩｍＧｌｕＲはまた、アルツハイマー病において起こる神経病変および免疫老化に寄与するホモシステインおよびホモシステイン酸の興奮毒性作用を奏すると示された(Boldyrev AAおよびJohnson P, J. Alzheimers Dis. 1 (2), 219-28, 2007)。
さらに、群ＩＩＩｍＧｌｕＲモジュレーターは、パーキンソン病および神経変性の動物モデルにおいて有望な結果を示した（調査のためにConn J et al., Nat Rev. Neuroscience, 6(10), 787-98, 2005；Vernon AC et al., J. Pharmacol. Exp. Then, 320(1 ), 397-409, 2007；Lopez S et al., Neuropharmacology, 55(4), 483-90, 2008；Vernon AC et al., Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008）。選択的リガンドについて、これらの抗パーキンソン病効果および神経保護的効果に関与するｍＧｌｕＲサブタイプがｍＧｌｕＲ４であったことが、さらに例証された(Marino MJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(23), 13668-73, 2003；Battaglia G et al., J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006；Niswender CM et al., Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008)。
ｍＧｌｕＲ４モジュレーターはまた、抗不安活性(Stachowicz K et al., Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004)および抗うつ作用(Palucha A et ai., Neuropharmacology 46(2), 151-9, 2004；Klak K et al., Amino Acids 32(2), 169-72, 2006))を奏すると示された。
さらに、ｍＧｌｕＲ４はまた、グルカゴン分泌阻害に関与すると示された(Uehara S., Diabetes 53(4), 998-1006, 2004)。したがって、ｍＧｌｕＲ４のオルソステリックな、または正のアロステリックなモジュレーターは、その低血糖効果によって２型糖尿病の処置についての可能性を有する。
さらに、ｍＧｌｕＲ４は、前立腺癌細胞系(Pessimissis N et al., Anticancer Res. 29(1 ), 371-7, 2009)または結腸直腸癌(Chang HJ et al., CIL Cancer Res. 1 1 (9), 3288-95, 2005)において発現されると示され、ＰＨＣＣＣでのその活性化は、髄芽腫の成長を阻害すると示され(Iacoveili L et al., J. Neurosci. 26(32) 8388-97, 2006)、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターは、したがってまた癌の処置のための潜在的な役割を有し得る。
最後に、味組織において発現されるうまみ味の受容体は、ｒｎＧｉｕＲ４受容体の変形であると示された(Eschle BK., Neuroscience, 155(2), 522-9, 2008)。結果として、ｍＧｌｕＲ４モジュレーターはまた、味剤、風味剤、風味増強剤または食品添加剤として有用であり得る。
さらなる従来技術文献は、以下のとおりである：
Shetty BV et al. (J. Med. Chem. 1970, 13(5): 886-895)には、ある（スピロ）キナゾリンスルホンアミドの合成および活性が記載されている。
Hirose N et al. (Chem Pharm Bull 1973, 21(5): 1005-1013)には、スピロ−シクロアルカン−キナゾリン誘導体に関する研究が記載されている。
US 3,714,093には、スピロ−ヘテロシクロアルキル−キナゾリノン誘導体が開示されている。
Yamato M et al. (Chem Pharm Bull 1980, 28(9): 2623-2628)には、スピロ−ピペリジン−キナゾリン誘導体の酸無水物との反応が記載されている。
Yamato M et al. (Chem Pharm Bull 1981, 29(12): 3494-3498)には、スピロ−イソクロマン−ピペリジン誘導体の合成および構造−活性関係が記載されている。
Takai H et al. (Chem Pharm Bull 1985, 33(3): 1116-1128)には、潜在的な降圧薬としての（スピロ）２−オキソキナゾリン誘導体の合成が記載されている。
Yamato M et al. (Heterocycles 1987, 26(1): 191-197)には、スピロ−ピペリジン−キナゾリン誘導体の酢酸との反応が記載されている。
WO 2004/022554には、キナゾリノン誘導体が開示されている。
WO 2004/039780には、ＭＣＨアンタゴニスト影響を有する新規なアルキン化合物およびこれらの化合物を含む医薬が開示されている。
WO 2004/092169には、スピロピペリジン化合物およびその医薬的使用が開示されている。
Mustazza C et al. (Chem Pharm Bull 2006, 54(5): 611-622)には、数種のスピロ−ピペリジン−キナゾリン誘導体のＮＯＰリガンドとしての合成および評価が記載されている。
Jitsuoka M et al. (Bioorg. Med. Chem. Let. 2008, 18: 5101-5106)には、ヒスタミンＨ３受容体インバースアゴニストのスピロ−イソベンゾフラノン群の合成および評価が記載されている。
WO 2008/102749には、複素環式化合物が開示されている。
WO 2009/127609には、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのスピロ環式誘導体が開示されている。
Wang XS et al. (J. Comb. Chem. 2010, 12: 417-421)には、２，２−二置換キナゾリノン誘導体の組み合わせの合成が記載されている。
WO 2010/008521には、アセチル補酵素Ａカルボキシラーゼのモジュレーターおよびその使用の方法が開示されている。
WO 2010/094120には、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９不飽和化酵素の阻害剤として有用な新規なスピロ化合物が開示されている。
Chen G et al. (Med. Chem. Commun. 2011, 2: 315-320)には、ジフェニルブチルピペリジンに基づく細胞オートファジー誘導因子が記載されている。
EP 2 311 840には、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのスピロ環式誘導体が開示されている。
WO 2011/047481には、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９不飽和化酵素の阻害剤として有用な新規なスピロ化合物が開示されている。
WO 2011/143444には、ジフェニルブチルピペリジンオートファジー誘導因子が開示されている。
Sharma M et al. (J. Org. Chem. 2012, 77: 929-937)には、生物学的に活性なスピロ−キナゾリノン誘導体の合成のための塩化シアヌルで触媒した温和なプロトコルが記載されている。
本出願におけるあらゆる参考文献の引用は、当該参考文献が本出願に対する関連のある従来技術であるという承認ではない。
発明の説明
本発明は、新規なスピロ−キナゾリノン誘導体を提供する目的を有する。
本発明の目的は、驚くべきことに、１つの観点において、式（Ｉ）
式中：
Ｗは、Ｎ、ＯまたはＣＨ、好ましくはＮを示し；
Ｘは、ＮまたはＣＨを示し；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルを示し、それは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得；
Ｒ２は、（ＮＹ）ｐ−アルキル、（ＮＹ）ｐ−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−シクロアルキルアルキル、（ＮＹ）ｐ−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−ヘテロシクリルアルキル、（ＮＹ）ｐ−アリール、（ＮＹ）ｐ−アリールアルキル、（ＮＹ）ｐ−ヘテロアリール、（ＮＹ）ｐ−ヘテロアリールアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−アリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−アリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−アリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−アリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−アリール、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−ヘテロアリールを示し、それは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得；
Ｒ３は、ＷがＮまたはＣＨである場合には、Ｒ３は、Ｈまたはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルを示し；それは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得；
ＷがＯである場合には、Ｒ３は不在であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＹＹ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−ＮＹＹ、Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＮＹ−アルキル−ＮＹＹ、Ｃ（Ｏ）ＮＹＹ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）２−Ｙを示し；それによってアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得；
Ｔは、互いに独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＹＹ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−ＮＹＹ、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−ＮＹＹ、Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＮＹ−アルキル−ＮＹＹ、Ｃ（Ｏ）ＮＹＹ、Ｓ（Ｏ）２−Ｙ、Ｓ−アルキルを示し；または２つの隣接した置換基Ｔはまた、それらが結合した原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができ；
Ｙは、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキル−Ｏ−アルキルを示し；
ｎ、ｍは、互いに独立して１または２を示し；
ｐは、ＸがＮである場合には互いに独立して０を示すか、またはＸがＣＨである場合には互いに独立して１を示す；
で表される化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供することにより解決された。
好ましい態様において、式（Ｉ）による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで：
ｎ、ｍは、共に２を示す。
好ましい態様において、式（Ｉ）による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで：
ｎ、ｍは、共に１を示す。
好ましい態様において、式（Ｉ）および上の態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで：
Ｘは、Ｎを示し；
ｐは、０を示す。
好ましい態様において、式（Ｉ）および上の態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで：
Ｘは、ＣＨを示し；
ｐは、１を示す。
好ましい態様において、式（Ｉ）および上の態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで：
Ｒ１は、アルキル、好ましくはメチル、エチルもしくはプロピル、またはシクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、またはアリール、好ましくはフェニル、またはヘテロアリール、好ましくはピリジル、チアゾリル、ベンズイミダゾールもしくはベンゾフラニルを示し；それは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得る。
好ましい態様において、式（Ｉ）および上の態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで：
Ｒ１は、メチル、エチル、メトキシ−エチル、１−メトキシ−エタン−２−イル、メトキシ−プロピル、１−メトキシ−プロパン−３−イル、シクロプロピル、フェニル、メチル−フェニル、１−メチル−フェン−４−イル、１−メチル−フェン−３−イル、ヒドロキシ−フェニル、１−ヒドロキシ−フェン−２−イル、１−ヒドロキシ−フェン−３−イル、１−ヒドロキシ−フェン−４−イル、メトキシ−フェニル、１−メトキシ−フェン−４−イル、１−メトキシ−フェン−３−イル、１−メトキシ−フェン−２−イル、フルオロ−フェニル、１−フルオロ−フェン−４−イル、フルオロ−メトキシ−フェニル、ブロモ−フェニル、１−ブロモ−フェン−４−イル、シアノ−フェニル、１−シアノ−フェン−４−イル、１−メトキシ−２−フルオロ−フェン−４−イル、ピリジル、ピリジン−３−イル、メトキシ−ピリジル、２−メトキシ−ピリジン−５−イル、チアゾリル、チアゾール−２−イル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾール−２−イル、ピラゾリル、ピラゾール−３−イル、メチル−ピラゾリル、１−メチル−３−ピラゾール−３−イル、メチル−ベンゾフラニル、２−メチル−ベンゾフラン−５−イル、ジメチル−アミノエチル、１，１−ジメチルアミノエタン−２−イル、ジメチル−アミノプロピル、１，１−ジメチルアミノプロパン−３−イル、ジメチル−アミノエトキシ−フェニル、１，１−ジメチル−アミノエトキシ−フェン−４−イル、メトキシ−エトキシ−フェニル、２−メトキシ−エトキシ−フェン−４−イル、クロロ−フェニル、１−クロロ−フェン−４−イル、トリフルオロメトキシ−フェニル、１−トリフルオロメトキシ−フェン−４−イル、トリフルオロメチル−フェニル、１−トリフルオロメチル−フェン−４−イル、トリフルオロメチル−クロロ−フェニル、１−トリフルオロメチル−２−クロロ−フェン−４−イル、トリフルオロメトキシ−クロロ−フェニル、１−トリフルオロメトキシ−２−クロロ−フェン−４−イル、メチル−スルホニル−フェニル、１−メチル−スルホニル−フェン−４−イル、メチル−チオ−フェニル、メチル−チオ−フェン−４−イルを示す。
好ましい態様において、式（Ｉ）および上の態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで：
Ｒ２は、メチル、エチル、プロペニル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、クロロ−フェニルメチル、クロロ−フェニルエチル、ジフルオロ−フェニルメチル、シアノ−フェニルメチル、ヒドロキシ−フェニルメチル、ピリジルメチル、フルオロ−ピリジルメチル、フルオロ−フェニルメチル、フルオロ−フェニルエチル、ジメチル−フェニルメチル、メチル−フェニルメチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−メチル、メトキシ−フェニルメチル、クロロ−チオフェニルメチル、エチル−フェニルメチル、ジクロロ−フェニルメチル、クロロ−フェニルエチル、クロロ−フェニルプロピル、ジフルオロ−フェニルエチル、メチル−ピロリルメチル、メチル−フラニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、ブロモ−チアゾリルメチル、メチル−ピラゾリルメチル、ジフルオロ−フェニルプロピル、メチル−チアゾリルメチル、メチル−イソキサゾリルメチル、［１，２，４］−オキサジアゾリルメチル、メチル−イミダゾリルメチル、イミダゾ−ピリジルメチル、フルオロ−フェニルメチル、トリフルオロメチル−フェニルメチル、ニトロ−フェニルメチル、フェニルメチルオキシ−フェニルメチル、ナフチルメチル、イソブチル−フェニルメチル、イソプロピル−フェニルメチル、トリフルオロ−フェニルメチル、ジクロロ−フェニル−カルボニル、フルオロ−フェニル−カルボニル、ジフルオロ−フェニル−トリフルオロエチル、フルオロ−フェニル−トリフルオロエチル、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルバメート、ジフルオロ−フェニル−メチル−アミノ、フェニル−メチル−アミノ、アセトアミド、トリフルオロ−アセトアミド、ベンズアミド、フェニルアミノ、メタン−スルホンアミド、ベンゼン−スルホンアミド、トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド、フェニル尿素、メチル尿素を示す。
好ましい態様において、式（Ｉ）および上の態様による化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供し、ここで：
Ｒ３は、ＷがＮまたはＣＨである場合にはＨを示す。
別の観点において、本発明の目的は、驚くべきことに、以下のものからなる群から選択された化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供することにより解決された：
疑義の回避のために、上に例示した化合物の化学的名称および化学構造が誤りにより対応しない場合には、化学構造が、化合物を一義的に定義するものと見なす。
本明細書中に開示した式（Ｉ）および化合物１〜１２７の好ましいサブセット／態様を含む、上に一般的に、または明確に開示したすべての化合物を、以下で（本）発明の化合物と称する。
化合物、特に本発明の化合物を定義するために本明細書中で使用する命名法は、一般に化合物および特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則に基づいている。
本発明の上記の化合物の説明のために示す用語は、常に、記載または特許請求の範囲において他に示さない限り以下の意味を有する：
用語「非置換」は、対応するラジカル、基または部分が置換基を有しないことを意味する。
用語「置換」は、対応するラジカル、基または部分が１つまたは２つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、様々な置換基の選択が特定される場合には、置換基は互いに独立して選択され、同一である必要はない。
本発明の目的のため、用語「アルキル」または「Ａ」および接頭語「アルク(alk)」を有する他の基は、分枝状または直鎖状であってもよく、好ましくは１〜１０の炭素原子を有する非環式の飽和または不飽和の炭化水素ラジカル、つまりＣ１〜Ｃ１０アルカニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニルを指す。アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキニルは、さらにまた少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有してもよい。
好適なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−または３−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニル、エチレニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタデセニル、オクタデカ−９−エニル、イコセニル、イコサ−１１−エニル、（Ｚ）−イコサ−１１−エニル、ドコサニル、ドコサ−１３−エニル、（Ｚ）−ドコサ−１３−エニル、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルである。特に好ましいのは、Ｃ１〜４アルキルである。Ｃ１〜４アルキルラジカルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
本発明の目的のため、用語「シクロアルキル」は、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、最も好ましくは３〜８個の炭素原子を含む１〜３個の環を有する飽和の、および部分的に不飽和の非芳香族環状炭化水素基／ラジカルを指す。シクロアルキルラジカルはまた、二環式または多環式系の一部であってもよく、ここで、例えばシクロアルキルラジカルは、本明細書中で定義したようにアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルラジカルに、あらゆる可能な、および所望される環員（単数または複数）によって融合している。一般式で表される化合物への結合を、シクロアルキルラジカルのあらゆる可能な環員を介して達成することができる。好適なシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。特に好ましいのは、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルおよびＣ４〜Ｃ８シクロアルキルである。Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルラジカルは、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルである。
本発明の目的のため、用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、炭素原子および同一であるかまたは異なっている１、２、３、４または５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含む、３〜２０個、好ましくは５個または６〜１４個の環原子の単環式系または多環式系を指す。環状系は、飽和、単または多不飽和であってもよいが、芳香族であり得ない。少なくとも２つの環からなる環状系の場合において、環は、融合しているか、またはスピロもしくは他の方法で結合していてもよい。かかる「ヘテロシクリル」ラジカルは、任意の環員を介して結合し得る。
用語「ヘテロシクリル」はまた、複素環が二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族の系の一部である系を含み、例えばここで複素環は、本明細書中で定義した「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に、ヘテロシクリルラジカルの任意の所望のおよび可能な環員を介して融合している。一般式で表される化合物への結合を、ヘテロシクリルラジカルの任意の可能な環員を介して達成することができる。好適な「ヘテロシクリル」ラジカルの例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、イミダゾリジニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
本発明の目的のため、用語「アリール」は、３〜１４個、好ましくは５〜１４個、より好ましくは５〜１０個の炭素原子を有する単環式または多環式の芳香族炭化水素系を指す。用語「アリール」はまた、芳香環が二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族の系の一部である系を含み、例えばここで芳香環は、本明細書中で定義した「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に、アリールラジカルの任意の所望のおよび可能な環員を介して融合している。一般式で表される化合物への結合を、アリールラジカルの任意の可能な環員を介して達成することができる。好適な「アリール」ラジカルの例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびアントラセニル、しかし同様にインダニル、インデニル、または１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
本発明の目的のための用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個、適切な場合にはまた２個、３個、４個または５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および／または硫黄を含み、ここでヘテロ原子が同一であるかまたは異なる、３〜１５、好ましくは５〜１４、より好ましくは５、６または７員環の単環式または多環式芳香族炭化水素ラジカルを指す。窒素原子の数は、好ましくは０、１、２または３であり、酸素および硫黄原子の数は、独立して０または１である。用語「ヘテロアリール」はまた、芳香環が二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族の系の一部である系を含み、例えばここで芳香環は、本明細書中で定義した「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に、ヘテロアリールラジカルの任意の所望のおよび可能な環員を介して融合している。一般式で表される化合物への結合を、ヘテロアリールラジカルの任意の可能な環員を介して達成することができる。
好適な「ヘテロアリール」の例は、アクリジニル、ベンズジオキシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンジルフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルである。
本発明の目的のために、用語「アルキル−シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリルアルキル」、「アルキル−アリール」、「アリールアルキル」、「アルキル−ヘテロアリール」および「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが各々上に定義した通りであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルが一般式で表される化合物に、アルキルラジカル、好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキルラジカル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルを介して結合していることを意味する。
本発明の目的のため、用語「アルキルオキシ」または「アルコキシ」は、酸素原子に結合した上記の定義によるアルキルラジカルを指す。一般式で表される化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロピルオキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。好ましいのは、示した数の炭素原子を有する「Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ」である。
用語「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」は、本発明の目的のために酸素原子に結合した上記の定義によるシクロアルキルラジカルを指す。一般式で表される化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシである。好ましいのは、示した数の炭素原子を有する「Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルオキシ」である。
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、本発明の目的のために酸素原子に結合した上記の定義によるヘテロシクリルラジカルを指す。一般式で表される化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、ピロリジニルオキシ、チアピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシである。
用語「アリールオキシ」は、本発明の目的のために酸素原子に結合した上記の定義によるアリールラジカルを指す。一般式で表される化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、フェニルオキシ、２−ナフチルオキシ、１−ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ、インダニルオキシである。好ましいのは、フェニルオキシである。
用語「ヘテロアリールオキシ」は、本発明の目的のために酸素原子に結合した上記の定義によるヘテロアリールラジカルを指す。一般式で表される化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、ピロリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、イミダゾリルオキシ、チアゾリルオキシである。
用語「カルボニル」または「カルボニル部分」は、本発明の目的のために−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
用語「アルキルカルボニル」は、本発明の目的のために「アルキル−Ｃ（Ｏ）−」基を指し、ここでアルキルは、本明細書中で定義した通りである。
用語「アルコキシカルボニル」または「アルキルオキシカルボニル」は、本発明の目的のために「アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」基を指し、ここでアルキルは、本明細書中で定義した通りである。
用語「アルコキシアルキル」は、本発明の目的のために「アルキル−Ｏ−アルキル−」基を指し、ここでアルキルは、本明細書中で定義した通りである。
用語「ハロアルキル」は、本発明の目的のために、本明細書中で定義した少なくとも１個のハロゲンを有する少なくとも１個の炭素原子置換基を含む本明細書中で定義したアルキル基を指す。
用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」は、本発明の目的のために、１個または適切な場合には複数個のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）またはヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。称呼「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「パーハロゲン」は、それぞれ２つ、３つおよび４つの置換基を指し、ここで各置換基を、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立して選択することができる。「ハロゲン」は、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を意味する。フッ素は、ハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基（例えばＣＦ３およびＣＦ３Ｏ）上で置換されている場合に最も好ましい。
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、ＯＨ基を意味する。
用語「組成物」は、医薬組成物におけるように、本発明の目的のために、活性成分（単数もしくは複数）、ならびに担体および、成分の任意の２種もしくは３種以上の組み合わせ、錯体形成もしくは凝集から、または成分の１種もしくは２種以上の解離から、または成分の１種もしくは２種以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じるあらゆる生成物を構成する不活性成分（単数または複数）を含む生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作成されたあらゆる組成物を包含する。
化合物「の投与」および「を投与する」の用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを必要とする個人主義者に供給することを意味するものと理解されなければならない。
本明細書中で使用する用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬品のあらゆる量を指す。さらに、用語「治療的に有効な量」は、かかる量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらすあらゆる量を意味する。当該用語はまた、その範囲内に正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物において、または純粋な、もしくは実質的に純粋な形態において熟考される。本発明の化合物は、不斉中心を任意の炭素原子において有することができる。したがって、それらは、それらのラセミ体の形態において、純粋な鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの形態において、またはこれらの鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの混合物の形態において存在することができる。混合物は、立体異性体の任意の所望の混合比を有してもよい。
したがって、例えば、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心を有し、ラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在する本発明の化合物を、自体知られている方法によってそれらの光学的に純粋な異性体、つまり鏡像異性体またはジアステレオマーに分画することができる。本発明の化合物の分離は、キラルな、もしくは非キラルな相上でのカラム分離によって、あるいは任意に光学的に活性な溶媒からの、または光学的に活性な酸もしくは塩基を使用しての再結晶によって、あるいは光学的に活性な試薬、例えば光学的に活性なアルコールでの誘導体化およびその後のラジカルの除去によって起こり得る。
本発明の化合物は、それらの二重結合異性体の形態において「純粋な」ＥもしくはＺ異性体として、またはこれらの二重結合異性体の混合物の形態において存在してもよい。
可能な場合には、本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態であってもよい。
本発明の化合物が、任意の所望のプロドラッグ、例えばエステル、炭酸塩、カルバメート、尿素、アミドまたはリン酸塩の形態にあることが同様に可能であり、この場合において、実際に生物学的に活性な形態は、代謝によってのみ放出される。in vivoで変換されて生物活性剤（つまり本発明の化合物）を提供することができるあらゆる化合物は、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。
プロドラッグの様々な形態は、当該分野において周知であり、例えば以下のものに記載されている：
（ｉ） Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996；
（ｉｉ） Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985；および
（ｉｉｉ） Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991。
前記参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
化学物質が身体中で代謝物に変換され、それが適切な場合には同様に−より顕著な形態においてもいくつかの状況において所望の生物学的効果を引き起こし得ることが、さらに知られている。
本発明の化合物のいずれかからの代謝によってin vivoで変換されたあらゆる生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲および精神内の代謝物である。
本発明の化合物がその同位体標識形態を含むことを、さらに意図する。本発明の化合物の同位体標識形態は、化合物の１個または２個以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実はさておき、この化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり、本発明の化合物中に周知の方法によって包含させることができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを含む。本発明の化合物、そのプロドラッグまたは、前述の同位体および／もしくは他の原子の他の同位体の１もしくは２以上を含む薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。
本発明の同位体標識化合物を、多くの有益な方法において使用することができる。例えば、例えば同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃを包含させた本発明の同位体標識化合物は、医薬および／または基質組織分布アッセイに適している。これらの同位体、つまりトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、単純な製造および優れた検出可能性のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の本発明の化合物中への包含は、この同位体標識化合物のより高い代謝的安定性に起因する治療的利点を有する。より高い代謝的安定性は、増大したin vivoでの半減期またはより低い投薬量に直接解釈される。それは、ほとんどの状況の下で本発明の好ましい態様を表すだろう。本発明の同位体標識化合物を、通常、本テキスト中の合成スキームおよび関連する記載において、例の部において、および製造の部において開示した手順を行い、同位体標識していない反応体を容易に利用可能な同位体標識反応体によって置き換えることにより製造することができる。
重水素（２Ｈ）をまた、化合物の酸化的代謝を主要な速度論的同位体効果によって操作するための目的のために本発明の化合物中に包含させることができる。主要な速度論的同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、次にこの同位体交換の後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーにおける変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換によって、通常化学結合のための基底状態エネルギーの低下がもたらされ、したがって律速な結合切断における速度の低下が生じる。
結合切断が多重生成物反応の座標に沿った鞍点領域において、またはその近辺において生じる場合には、生成物分布速度を、実質的に変化させることができる。説明のために：重水素が炭素原子に交換可能でない位置において結合している場合には、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度差が典型的である。この速度差が酸化に対して感受性である本発明の化合物に成功に適用される場合には、in vivoでのこの化合物的プロフィールを、大幅に修正し、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
治療薬を発見し、開発する際に、当業者は、薬物動態学的パラメーターを最適化し、一方所望のin vitro特性を保持することを試みる。乏しい薬物動態学的プロフィールを有する多くの化合物が酸化的代謝に対して感受性であると仮定することは、合理的である。現在利用可能なin vitro肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過に関する有用な情報を提供し、それによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性によって改善された安定性を有する本発明の重水素化された化合物の合理的な設計が可能になる。本発明の化合物の薬物動態学的プロフィールにおける著しい改善は、それによって得られ、in vivo半減期（ｔ／２）、最大治療効果での濃度（Ｃｍａｘ）、用量反応曲線（ＡＵＣ）の下の面積およびＦの増大の点から；ならびに低下したクリアランス、用量および材料費の点から定量的に表現することができる。
以下は、上記を例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えばベンジルの水素原子および窒素原子に結合した水素原子を有する本発明の化合物を、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子によって置き換えられ、したがってこれらの水素原子のいくつか、大部分またはすべてが重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として製造する。半減期決定によって、酸化的代謝に対する耐性における改善の範囲、程度の、好ましく、かつ正確な決定が可能になる。このようにして、親化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果１００％までによって拡張することができることが、決定される。
本発明の化合物における重水素−水素交換をまた使用して、所望されない有毒な代謝物を減少させるかまたは除去するために出発化合物の代謝物スペクトルの好ましい修正を達成することができる。例えば、有毒な代謝物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断によって生じる場合には、特別の酸化が律速なステップでない場合であっても、重水素化された類似体によって望まれていない代謝物の産生が大幅に減少するかまたは除去されるだろうことを合理的に推測することができる。重水素−水素交換に関しての最先端技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994、およびJarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993中に見出され得る。
本発明の化合物を、十分に塩基性の基、例えば第二または第三アミンを有する場合には、それらを無機および有機酸で塩に変換することができる。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩を、好ましくは塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸で生成する。
生成する塩は、とりわけ塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシレート、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボネート(embonate)、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタマートである。本発明の化合物から生成する塩の化学量論は、さらに１の整数倍または非整数倍であり得る。
本発明の化合物を、それらが十分に酸性の基、例えばカルボキシ、スルホン酸、リン酸またはフェノール基を含む場合には、無機および有機塩基でそれらの生理学的に許容される塩に変換することができる。好適な無機塩基の例は、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレン−ジアミンおよびリシンである。本発明の化合物から生成する塩の化学量論は、さらに１の整数倍または非整数倍であり得る。
本発明の化合物が、例えば結晶によって溶媒から、または水溶液から得ることができるそれらの溶媒和物および特に水和物の形態にあることが、同様に可能である。さらに、１、２、３または任意の数の溶媒和物または水分子を本発明の化合物と合わせて、溶媒和物および水和物を得ることが、可能である。
用語「溶媒和物」によって、結晶の水和物、アルコラートまたは他の溶媒和物を意味する。
化学物質は、多形または修飾物と称される種々の秩序状態で存在する固体を形成することが知られている。多形物質の様々な修飾物は、それらの物理的特性において大いに異なり得る。本発明の化合物は様々な多形相で存在することができ、ある修飾物はさらに準安定であり得る。化合物のすべてのこれらの多形相は、本発明に属すると見なされるべきである。
本発明の化合物は、驚くべきことに、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）の強力かつ／または選択的な調節、好ましくは正のアロステリック調節（アゴニスト活性）によって特徴づけられる。
それらの驚くほどに強力かつ／または選択的な受容体調節のために、本発明の化合物を、有利には、従来技術の他のそれほど有力でないかまたは選択的なモジュレーターと比較して低い用量で投与し、同時に尚同等の、またはさらに優れた所望の生物学的効果を達成することができる。さらに、かかる用量低下によって、有利にはより低いかまたは全くない医学的悪影響に導き得る。さらに、本発明の化合物の高い調節選択性は、適用する用量にかかわらずそれ自体で所望されない副作用の低下であると解釈され得る。
ｍＧｌｕＲ４陽性アロステリックモジュレーターである本発明の化合物は、一般に約１００μＭ未満、好ましくは約１０μＭ未満の、および最も好ましくは約１μＭ未満の最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を有する。
本発明の目的は、驚くべきことに、別の観点において、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）を調節するための、および／またはグルタマートレベルもしくはグルタミン酸作動性シグナリングを変化させるための本発明の化合物の使用を提供することにより解決された。
用語「調節すること、変化させること、調節および／または変化」は、本発明の目的のために以下のように言及することを意図する：「部分的に、または完全に活性化させること、刺激すること、活性化および／または刺激」。この場合において、かかる活性化させること、刺激すること、活性化および／または刺激を通常の測定および決定の方法によって測定し、決定することは、平均的な当業者の専門知識の範囲内である。したがって、例えば部分的に活性化させること、刺激すること、活性化および／または刺激は、完全に活性化させること、刺激すること、活性化および／または刺激に関連して測定し決定することができる。
本発明の目的は、驚くべきことに、別の観点において、本発明の化合物を製造する方法であって、以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩ）
式中
Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、本明細書中で前に定義した通りである、
で表される化合物を、
式（ＩＩＩ）
式中
Ｘ、Ｒ２、Ｔ、ｎ、ｍは、本明細書中で前に定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式（Ｉ）
式中
Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、ｎ、ｍは、本明細書中で前に定義した通りである、
で表される化合物を得ること、
または
（ｂ）式（ＩＶ）
式中
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、本明細書中で前に定義した通りである、
で表される化合物を、
式（ＩＩＩ）
式中
Ｘ、Ｒ２、Ｔ、ｎ、ｍは、本明細書中で前に定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式（Ｉ）
式中
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、ｎ、ｍは、本明細書中で前に定義した通りであり、Ｗは、Ｎであり、Ｒ３は、Ｈである；
で表される化合物を得ること、
または
（ｃ）式（Ｖ）
式中
Ｗ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、ｎ、ｍは、本明細書中で前に定義した通りである、
で表される化合物を、
式（ＶＩ）
Ｚ−Ｒ１ （ＶＩ）
式中
Ｚは、ハロゲン、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、
Ｒ１は、本明細書中で前に定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式（Ｉ）
式中
Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、ｎ、ｍは、本明細書中で前に定義した通りである；
で表される化合物を得ること、
ならびに任意に
（ｄ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること
を含む前記方法を提供することにより解決された。
数種の粗生成物に、それぞれメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ｎ−ヘプタンまたはガソリンエーテルを含む溶媒混合物を使用して、標準的なクロマトグラフィーを施した。
製造プロセスのさらなる詳細な記載について、例および好ましい条件の以下の一般的な記載をも参照されたい。
本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩を、酸または塩基との記載した反応によって得られた本発明の化合物を単離すること、および／または処理することにより得ることもできる。
本発明の化合物およびまたそれらの製造のための出発物質を、例に記載した方法によって、または文献（例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York）に記載されている、自体知られている方法によって、正確には知られており、前記反応に適している反応条件の下で製造する。自体知られているが、ここでより詳細に述べない変法をまた、ここで活用することができる。
クレームしたプロセスのためのの出発物質を、所望により、またそれらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにそれらをさらに本発明の化合物に変換することにより、in situで生成してもよい。他方、反応を段階的に行うことが、可能である。
好ましくは、化合物の反応を、好ましくはそれぞれの反応条件の下で不活性である好適な溶媒の存在下で行う。好適な溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、あるいは前記溶媒の混合物または水との混合物である。極性溶媒は、一般に好ましい。好適な極性溶媒についての例は、塩素化炭化水素、アルコール、グリコールエーテル、ニトリル、アミドおよびスルホキシドまたはそれらの混合物である。より好ましいのは、アミド、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
上に述べたように、反応温度は、反応ステップおよび使用する条件に依存して約−１００℃〜３００℃である。
反応時間は、一般にそれぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存して数分〜数日の範囲内である。好適な反応時間は、当該分野において知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定可能である。上に示した反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般に１０分〜４８時間の範囲内にある。
本発明の化合物の塩基を、関連する酸付加塩に、酸を使用して、例えば好ましくは不活性溶媒、例えばエタノール中での等量の塩基および酸の反応、続いて蒸発によって変換することができる。この反応に適している酸は、特に生理学的に許容し得る塩を生成するものである。したがって、無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、ジオチン酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボニック酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することが、可能である。
生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を使用して、本発明の化合物を単離し、かつ／または精製することができる。
他方、本発明の化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して変換することができる。好適な塩は、さらに置換アンモニウム塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールおよびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシルおよびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリシンとの塩である。
所望により、本発明の化合物の遊離の塩基を、さらなる酸性基が分子中に存在しない限り、それらの塩から強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムでの処理によって遊離させることができる。本発明の化合物が遊離酸基を有する場合において、塩生成を、同様に塩基での処理によって達成することができる。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または第一、第二もしくは第三アミンの形態にある有機塩基である。
本明細書中に記載したすべての反応ステップに、任意に１つまたは２つ以上の精製操作手順および／または単離手順を後続させることができる。好適なかかる手順は、当該分野において、例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)から知られている。かかる手順についての例は、溶媒を蒸発させること、蒸留すること、結晶、細分した結晶、抽出手順、洗浄手順、消化手順、濾過手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥手順、特に真空中での、および／または高温での乾燥手順を含むが、それらには限定されない。
本発明の目的は、驚くべきことに、別の観点において、本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬を提供することにより解決された。
本発明の目的は、驚くべきことに、別の観点において、以下のものからなる群から選択された生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬を提供することにより解決された：
「ｍＧｌｕＲ４アロステリックモジュレーターの神経調節性効果によって影響されるかまたは促進される状態、中枢神経系障害、嗜癖、耐性または依存性、感情障害、例えば不安、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖症、他の恐怖症、物質誘発不安障害、ならびに急性ストレス障害、気分障害、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害、および物質誘発気分障害、精神疾患、例えば精神障害および注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、
および運動障害、例えば動作緩慢、強剛性、ジストニア、薬剤性パーキンソニズム、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア、ドーパミンアゴニスト誘発ジスキネジア、運動過剰障害、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、安静時振戦、動作時振戦、無動、無動−強剛症候群、静坐不能、アテトーシス、固定姿勢保持困難、チック、姿勢の不安定、脳炎後パーキンソニズム、筋強剛、舞踏病および舞踏病形態運動(choreaform movement)、痙縮、ミオクローヌス、片側バリズム、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、および周期性四肢運動障害、認知障害、例えばせん妄、物質誘発持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、パーキンソン−ＡＬＳ認知症コンプレックス、アルツハイマー病タイプの認知症、物質誘発持続性認知症、
および軽度認知障害、神経障害、例えば神経変性、神経毒性または虚血、例えば発作、脊髄損傷、低酸素脳症、頭蓋内血腫、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、振戦せん妄、神経変性、神経毒性および虚血の他の形態、外傷性脳損傷に起因する炎症および／または神経変性、炎症性中枢神経系障害、例えば多発性硬化症、例えば良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、
および進行性−再発性多発性硬化症、片頭痛、てんかんおよび振戦、側頭葉てんかん、別の疾患または損傷に対して続発性のてんかん、例えば慢性脳炎、外傷性脳損傷、発作または虚血、髄芽腫、炎症性または神経障害性疼痛、グルタマート機能障害と関連する代謝障害、２型糖尿病、網膜の疾患または障害、網膜変性症または黄斑変性症、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、下部食道括約筋疾患または障害を含む消化管の疾患または障害、胃腸運動の疾患、大腸炎、クローン病または過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、癌」。
前述の状態の処置および／または予防のための医薬の製造のための対応する使用は、含まれることを意図する。本発明の少なくとも１種の化合物をその必要のある患者に投与する対応する処置の方法もまた、含まれることを意図する。
本発明の化合物を、本発明の化合物または他の物質が有用性を有する疾患または状態の処置、防止、抑制または寛解において１種または２種以上の他の活性物質（成分、薬物）と組み合わせて使用してもよい。典型的に、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独より安全であるかもしくは有効であり、または組み合わせは、個々の薬物の付加的な特性に基づいて予期されるより安全であるかもしくは有効である。かかる他の薬物（単数または複数）を、一般に本発明の化合物と同時に、または連続的に使用する経路によって、および量において投与してもよい。
本発明の化合物を１種または２種以上の他の薬物と同時に使用する場合には、かかる他の薬物（単数または複数）および本発明の化合物を含む組み合わせ生成物が、好ましい。しかしながら、併用療法はまた、本発明の化合物および１種または２種以上の他の薬物を異なる重複するスケジュールにおいて投与する療法を含む。他の活性成分と組み合わせて使用する際に、本発明の化合物または別の活性成分または両方を、各々を単独で使用する場合より低い用量において有効に使用してもよいことを、熟考する。したがって、本発明の医薬組成物は、１種または２種以上の他の活性成分を本発明の化合物に加えて含むものを含む。
本発明の化合物と組み合わせて投与し、別個に、または同一の医薬組成物において投与してもよい他の活性物質（成分、薬物）の例は、以下に列挙する化合物群および特定の化合物を含むが、それらには限定されない：
レボドパ、選択的な脳外脱炭酸酵素阻害剤を有するレボドパ、カルビドパ、エンタカポン、ＣＯＭＴ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、アポモルヒネ、抗コリン作用薬、コリン作用薬、ブチロフェノン神経遮断薬、ジフェニルブチルピペリジン神経遮断薬、複素環式ジベンザゼピン神経遮断薬、インドロン神経遮断薬、フェノチアジン神経遮断薬、チオキサンテン神経遮断薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ｍＧｌｕＲ３ ＰＡＭまたはアゴニスト、ｍＧｌｕＲ４ ＰＡＭまたはアゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストまたはＡ２Ａアンタゴニスト。
本発明の別の観点において、上の観点および態様による医薬を提供し、ここで、かかる医薬中に、少なくとも１種の追加的な薬理学的に活性な物質（薬物、成分）を含む。
好ましい態様において、少なくとも１種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
本発明の別の観点において、上の観点および態様による医薬を提供し、ここで医薬を、少なくとも１種の追加的な薬理学的に活性な物質での処置の前および／または間および／または後に適用する。
好ましい態様において、少なくとも１種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
本発明の別の観点において、治療的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を含む医薬組成物を、提供する。
好ましい態様において、医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または本発明の化合物以外の追加的な薬学的に活性な物質からなる群から選択された少なくとも１種の追加的な化合物を含む。
本発明の別の観点において、少なくとも１種の本発明の化合物、少なくとも１種の本明細書中に記載した本発明の化合物以外の薬理学的に活性な物質；および薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、開示する。
本発明のさらなる態様は、前記医薬組成物の製造方法であって、本発明の１種または２種以上の化合物、ならびに固体、液体または半液体賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および本発明の化合物以外の薬学的に活性な剤からなる群から選択された１種または２種以上の化合物を好適な剤形において変換することを特徴とする、前記方法である。
本発明の別の観点において、治療的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物および／または本明細書中に記載した少なくとも１種の医薬組成物および治療的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物以外のさらなる薬理学的に活性な物質を含むキットを、提供する。
本発明の医薬組成物を、それらの意図した目的を達成するあらゆる手段によって投与してもよい。例えば、投与は、経口、非経口、局所的、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、経鼻、関節内、脊髄内、経気管、トランスオキュラー(transocular)、皮下、腹腔内、経皮的または頬側経路によってであってもよい。あるいはまた、または同時に、投与は、経口経路によってであってもよい。投与する薬用量は、レシピエントの年齢、健康および体重、同時の処置の種類、存在する場合には処置の頻度、および所望される効果の性質に依存するだろう。非経口投与が好ましい。経口投与が特に好ましい。
好適な投薬形態は、カプセル、錠剤、小丸薬、糖衣錠、半固体、散剤、顆粒、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射、パップ剤、ゲル、テープ、点眼薬、溶液、シロップ、エアゾール、懸濁液、エマルジョンを含むが、それらには限定されず、それを、当該分野において知られている方法に従って、例えば以下に記載するように製造することができる：
錠剤：活性成分（単数）／活性成分（複数）および補助剤の混合、前記混合物の錠剤への圧縮（直接の圧縮）、任意に、圧縮前の混合物の部分の顆粒化。
カプセル：活性成分（単数）／活性成分（複数）および補助剤を混合して、流動可能な粉末を得ること、任意に粉末を顆粒化し、粉末を充填し／開放したカプセル中に顆粒化し、カプセルにふたをすること。
半固体（軟膏、ゲル、クリーム）：活性成分（単数）／活性成分（複数）を水性または脂肪性担体中に溶解／分散させ；その後水性／脂肪性相を補足的な脂肪性／水性相と混合すること、均質化（クリームのみ）。
坐剤（直腸内および膣内）：活性成分（単数）／活性成分（複数）を熱によって液化した担体材料に溶解／分散させること（直腸内：担体材料、通常ろう；膣内：通常はゲル化剤の加熱した溶液である担体）、前記混合物を坐剤型枠に流し込み、焼きなまし、坐剤を型枠から取り出すこと。
エアゾール：活性剤（単数）／活性剤（複数）を推進剤中に分散／溶解し、前記混合物を噴霧器中に詰める。
一般に、医薬組成物および／または医薬製剤の製造のための非化学的経路は、本発明の１種または２種以上の化合物をかかる処置を必要とする患者への投与に適している剤形に移送する、当該分野において知られている好適な機械的手段上での加工ステップを含む。通常、１種または２種以上の本発明の化合物のかかる剤形への移送は、本発明の化合物以外の担体、賦形剤、補助剤および医薬活性成分からなる群から選択された１種または２種以上の化合物の添加を含む。
好適な加工ステップは、それぞれの活性および非活性成分を合わせ、製粉し、混合し、顆粒化し、溶解し、分散させ、均質化し、流し込み、かつ／または圧縮することを含むが、それらには限定されない。前記加工ステップを行うための機械的手段は、例えばUllmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry、第５版から当該分野において知られている。この点において、活性成分は、好ましくは本発明の少なくとも１種の化合物および本発明の化合物以外の１種または２種以上の追加的な化合物であり、それは、有用な医薬的特性、好ましくは本明細書中に開示した本発明の化合物以外の当該医薬的に活性な剤を示す。
経口的使用に特に適しているのは、錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸内使用に適しているのは、坐剤であり、非経口的使用に適しているのは、溶液、好ましくは油に基づいた、または水溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的使用に適しているのは、軟膏、クリームまたは散剤である。本発明の化合物はまた、凍結乾燥されていてもよく、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造のために使用する。示した製剤は、殺菌されており、かつ／あるいは補助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝物質、染料、風味剤および／または複数のさらなる活性成分、例えば１種もしくは２種以上のビタミンを含んでもよい。
好適な賦形剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所的投与に適しており、本発明の化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン（トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン）、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび／またはワセリンである。
所望により、崩壊剤、例えば前述のデンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを、加えてもよい。補助剤は、限定されずに流動制御剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールを含む。糖衣錠核に、所望により、胃液に対して耐性である好適なコーティングを設ける。この目的のために、濃縮サッカリド溶液を使用してもよく、それは任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。
胃液に対して耐性であるコーティングを製造するかまたは持続性作用の利点を付与する剤形を提供するために、錠剤、糖衣錠または丸剤は、内部投薬および外部投薬成分を含むことができ、後者は、前者上の包囲の形態である。２種の成分を腸内の層によって分離することができ、それは胃中での崩壊に抵抗する役割を果たし、内部の成分が十二指腸中に未変化で通過するかまたは放出において遅延することを可能にする。
様々な材料を、かかる腸内の層またはコーティングのために使用することができ、多くのポリマー酸およびポリマー酸の材料、例えばセラック、アセチルアルコール、好適なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレート、酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートの溶液との混合物を含むかかる材料を、使用する。色素または顔料を、錠剤または糖衣錠コーティングに、例えば識別のために、または活性化合物用量の組み合わせを特徴づけるために加えてもよい。
好適な担体物質は、腸内（例えば経口）もしくは非経口投与または局所的適用に適しており、例えば新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液、ドロップまたは坐剤を、経腸投与のために使用し、溶液、好ましくは油性または水溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片を、非経口投与のために使用し、軟膏、クリームまたは散剤を、局所適用のために使用する。本発明の化合物をまた凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造のために使用することができる。
示した製剤を殺菌することができ、かつ／または賦形剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝物質、着色剤、風味剤および／もしくは芳香付与剤(aromatizer)を含むことができる。それらは、所望により、また１種または２種以上のさらなる活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
経口的に使用することができる他の医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み型カプセル、およびゼラチン製の柔軟な密閉したカプセルおよび可塑剤、例えばグリセリンまたはソルビトールを含む。押し込み型カプセルは、活性化合物を顆粒の形態において含むことができ、それを、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または潤滑剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および任意に安定剤と混合してもよい。柔軟なカプセル剤において、活性化合物を、好ましくは好適な液体、例えば脂肪油、または流動パラフィンに溶解するかまたは懸濁させる。さらに、安定剤を加えてもよい。
本発明の新規な組成物が経口的に投与するために包含され得る液体形態は、水溶液、好適に風味を付与したシロップ、水性または油懸濁液、および食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナツオイルまたはピーナッツ油で風味を付与したエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の医薬的ビヒクルを含む。水性懸濁液のための好適な分散または懸濁剤は、合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含む。
非経口的投与に適している処方物は、水溶性形態、例えば水溶性塩およびアルカリ性溶液における活性化合物の水溶液を含む。さらに、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液を、投与してもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール−４００を含む（当該化合物はＰＥＧ−４００に可溶である）。
水性注射懸濁液は、例えばナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む懸濁液の粘度を増大させる物質を含んでいてもよく、任意に、懸濁液はまた、安定剤を含んでいてもよい。
吸入スプレーとしての投与のために、活性成分を推進剤ガスまたは推進剤ガス混合物（例えばＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）に溶解するかまたは懸濁させるスプレーを使用することが、可能である。活性成分を、有利には、ここで微粉にした形態において使用し、この場合において、１種または２種以上の追加的な生理学的に許容し得る溶媒、例えばエタノールが、存在してもよい。吸入溶液を、慣用の吸入器の補助によって投与することができる。
直腸内で使用することができる可能な医薬製剤は、例えば坐剤を含み、それは、活性化合物の１種または２種以上の坐剤基剤との組み合わせからなる。好適な坐剤基剤は、例えば天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物の塩基との組み合わせからなるゼラチン直腸内カプセルを使用することがまた、可能である。可能な基材は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素を含む。
医薬において使用するために、本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態にあるだろう。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩の製造において有用であり得る。本発明の化合物の好適な薬学的に許容し得る塩は、酸付加塩を含み、それは、例えば、本発明の化合物の溶液を薬学的に許容し得る酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸の溶液と混合することにより生成し得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合には、その好適な薬学的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機塩基、例えば第四級アンモニウム塩で生成した塩を含んでもよい。
医薬製剤を、ヒト医学および獣医学における医薬として使用することができる。本明細書中で使用する用語「有効な量」は、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こし、例えば研究者または臨床医によって求められている薬物または医薬剤の当該量を意味する。さらに、用語「治療的に有効な量」は、かかる量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは寛解、または疾患もしく障害の進行の速度の低下をもたらすあらゆる量を意味する。当該用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。本発明の化合物の１種または２種以上の前記治療的に有効な量は、当業者に知られているか、または当該分野において知られている標準的な方法によって容易に決定することができる。
本発明の化合物および追加的な活性物質を、一般に商業的な製剤と同様にして投与する。通常は、治療的に有効である好適な用量は、用量単位あたり０．０００５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．００５ｍｇ〜５００ｍｇおよび特に０．５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内にある。一日量は、好ましくは約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。
当業者は、用量レベルが特定の化合物、症候の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変化し得ることを容易に認識するだろう。特定の化合物の数種は、他のものより有効である。所与の化合物のための好ましい薬用量は、当業者によって様々な手段によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所与の化合物の生理学的有効性を測定することである。
本発明の目的のために、すべての哺乳動物種が含まれると見なされる。好ましい態様において、かかる哺乳動物は、「霊長類、ヒト、げっ歯動物、ウマ科の動物、ウシ、イヌ、ネコ科の動物、家畜、畜牛、家畜類、ペット、雌牛、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ケッテイ、ラバ、野ウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス」からなる群から選択される。より好ましくは、かかる哺乳動物は、ヒトである。動物モデルは、実験的調査のための興味であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを供給する。
個々の患者のための特定の用量は、しかしながら多数の因子に、例えば使用する特定の化合物の効能に、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事の種類に、投与の時間および経路に、排出速度、投与の種類および投与するべき剤形、医薬的組み合わせおよび療法が関連する特別の障害の重篤度に依存する。個々の患者についての特定の治療的に有効な用量は、常習的な実験によって、例えば、治療的処置を助言するかまたは行う医師または内科医によって容易に決定され得る。
多くの障害の場合において、特定の細胞の主題化合物での処置に対する感受性を、in vitro試験によって決定してもよい。典型的に、細胞の培養物を、主題化合物と、変化する濃度で、活性剤が関連する反応を示すことを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたって合わせる。in vitro実験のために、生検試料からの培養した細胞を、使用してもよい。
さらなる詳細がなくても、当業者が上記の記載を最も広い範囲において利用することができるだろうと推測される。好ましい態様は、したがって単に記載的開示と見なされるべきであり、それは絶対にいかなる方法においても限定するものではない。
本明細書中で、すべての温度を、℃において示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、所要に応じて、溶媒を除去し、水を所要に応じて加え、ｐＨを、所要に応じて、最終生産物の構成に依存して２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、所望により水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、分取ＨＰＬＣによって、および／または結晶によって精製することを意味する。精製した化合物を、所望により凍結乾燥する。
ＮＭＲスペクトルを、Automation Triple Broadband（ＡＴＢ）プローブを装備したVarian UnityInova４００ＭＨｚＮＭＲ分光計上で得た。ＡＴＢプローブを、１Ｈ、１９Ｆおよび１３Ｃに同時に調整した。典型的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルについては、パルス角度は４５度であり、８つの走査を合計し、スペクトル幅は１６ｐｐｍ（−２ｐｐｍ〜１４ｐｐｍ）であった。合計３２７６８複合点を、５．１秒の獲得時間の間採集し、リサイクル遅れを、１秒に設定した。スペクトルを、２５℃で採集した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、典型的にはフーリエ変換の前の０．２Ｈｚの線幅拡大および１３１０７２ポイントへのゼロ充填を伴って加工した。
方法Ａ（迅速ＬＣ）：島津Shim-pack XR-ODS、３．０×３０ｍｍ、２．２μｍを、５０℃の温度および１．５ｍＬ／分の流量、２μＬの注入で使用した。移動相：（Ａ）０．１％ギ酸および１％アセトニトリルを有する水、移動相（Ｂ）０．１％ギ酸を有するメタノール；保持時間を、分において示す。方法の詳細：（Ｉ）２．２分の直線状勾配における１５〜９５％の（Ｂ）の勾配を有する２２０および２５４ｎｍでのＵＶ検出を有する正の、および負のイオンエレクトロスプレイモードにおけるＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器G1315CおよびAgilent 6130質量分析計を有するBinary Pump G1312B上で試行する（ＩＩ）９５％の（Ｂ）で０．８分間保持する（ＩＩＩ）９５〜１５％の（Ｂ）から０．１分の直線状勾配において低下させる（ＩＶ）１５％の（Ｂ）で０．２９分から保持する。
方法Ｂ：（極性、ストップギャップPolar Stop-Gap）：Agilent Zorbax Bonus RP、２．１×５０ｍｍ、３．５μｍを、５０℃の温度および０．８ｍＬ／分の流量、２μＬの注入で使用した。移動相：（Ａ）０．１％ギ酸および１％アセトニトリルを有する水、移動相（Ｂ）０．１％ギ酸を有するメタノール；保持時間を、分において示す。方法の詳細：（Ｉ）２．５分の直線状勾配における５〜９５％の（Ｂ）の勾配を有する２２０および２５４ｎｍでのＵＶ検出を有する正の、および負のイオンエレクトロスプレイモードにおけるＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器G1315CおよびAgilent 6130質量分析計を有するBinary Pump G1312B上で試行する（ＩＩ）９５％の（Ｂ）で０．５分間保持する（ＩＩＩ）９５〜５％の（Ｂ）から０．１分の直線状勾配において低下させる（ＩＶ）５％の（Ｂ）で０．２９分から保持する。
分取ＨＰＬＣを、Chromeleonソフトウェアによって制御され、２つのVarian PrepStar Model 218 Pumps、Varian ProStar Model 320ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、SEDEX 55 ELSD検出器およびGilson 215液体ハンドラーからなる系を使用して行った。典型的なＨＰＬＣ移動相は、水およびメタノールからなる。標準的なカラムは、Varian Dynamax２１．４ｍｍ直径Microsorb Guard-8 C18カラムである。
すべての引用した参考文献の内容は、それらの全体において参照によって本明細書中に組み入れられる。本発明を、以下の例によって、しかしながらそれに限定されずにより詳細に説明する。
例
Ｉ．本発明の選択した化合物の合成
以下の化合物を合成し、特徴づけした。しかしながら、これらの化合物を異なって製造し、特徴づけすることは、当業者の知識内にある。
例１−化合物６６（３’−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成
ステップ１：磁石撹拌棒を備えた５００ｍＬ丸底フラスコに、窒素雰囲気下で２５℃で、イサト酸無水物（１０．０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）および無水トルエン（２００ｍＬ）を加えた。ｐ−アニシジン（７．９ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を１００〜１０５℃で６時間加熱した。反応温度を、その後一晩撹拌しながら８５℃に低下させた。完了に際して、材料を、酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離剤として使用してシリカゲルカラムによって精製して、２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（９．５９ｇ；６５％）を得た。
ステップ２：磁石撹拌棒を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素雰囲気下で２５℃で、２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）および無水トルエン（２０ｍＬ）を加えた。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてトルエン−４−スルホン酸一水和物（ＰＴＳＡ）（０．１４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１時間還流させた。反応を４０℃に冷却し、別の部のＰＴＳＡ（０．５７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を、１４０℃でさらに１時間加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した後に、物質を、メタノールに再溶解し、真空中で十分に乾燥して、３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（１．７９ｇ；８７％）のトシレート塩を得た。
ステップ３：磁石撹拌棒を備えた４０ｍＬバイアルに、窒素雰囲気下で２５℃で、３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のトシレート塩およびアセトニトリル（３ｍＬ）を、加えた。炭酸セシウム（０．２４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、続いて２−トリフルオロメチル−ベンジルブロミド（０．０６ｇ、０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した溶液を滴加した。反応混合物を、２５℃で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、それに飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離剤として使用してシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物３’−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（７５ｍｇ；６５％）を得た；
LCMS (ESI) 482 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.61 (td, J=12.7, 4.4 Hz, 2H), 1.95 (dd, J=12.4, 0.7 Hz, 2H), 2.40 - 2.47 (m, 2H), 2.54 - 2.61 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.71 - 6.77 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.96 - 7.02 (m, 2H), 7.06 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.14 (m, 2H), 7.33 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -58.31 (br.s., 3F).
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物６７（３’−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４９８（Ｍ＋Ｈ）
化合物１０４（１−（３−クロロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ）
化合物１１１（１−（２−クロロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４４８（Ｍ＋Ｈ）
化合物１１４（１−（４−フルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４３２（Ｍ＋Ｈ）
化合物９６（３’−（４−メトキシフェニル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４８２（Ｍ＋Ｈ）
化合物８０（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４５０（Ｍ＋Ｈ）
化合物１０５（１−（３，５−ジメチルベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ）
化合物１０９（３’−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４２８（Ｍ＋Ｈ）
化合物７５（３−（（７’−クロロ−３’−（４−メトキシフェニル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−１−イル）メチル）ベンゾニトリル）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４７３（Ｍ＋Ｈ）
化合物３８（７’−クロロ−１−（３−クロロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４８２（Ｍ＋Ｈ）
化合物６２（７’−クロロ−１−（２−クロロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４８２（Ｍ＋Ｈ）
化合物１１５（１−（２，５−ジクロロベンジル）−３’−（３−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４８２（Ｍ＋Ｈ）
化合物１１６（２−（（３’−（４−メトキシフェニル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−１−イル）メチル）ベンゾニトリル）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４３９（Ｍ＋Ｈ）
化合物５５（３’−（４−メトキシフェニル）−１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４９８（Ｍ＋Ｈ）
化合物１３（１−（２，５−ジクロロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４８２（Ｍ＋Ｈ）
化合物５４（１−（３，４−ジクロロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 482 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.58 (td, J=12.9, 4.5 Hz, 2H), 1.93 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.37 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.56 (d, J=11.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H,) 3.80 (s, 3H), 6.71 - 6.77 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.96 - 7.00 (m, 2H), 7.02 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.13 (m, 2H), 7.22 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H)
化合物１００（３−（（７’−メトキシ−３’−（４−メトキシフェニル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−１−イル）メチル）ベンゾニトリル）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４６９（Ｍ＋Ｈ）
化合物６８（１−（３−フルオロベンジル）−７’−メトキシ−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４６２（Ｍ＋Ｈ）
化合物３９（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−メトキシ−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 480 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.56 (td, J=12.8, 4.4 Hz, 2H), 1.93 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.35 (td, J=11.7, 0.8 Hz, 2H), 2.56 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.32 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.94 - 6.99 (m, 2H), 7.03 - 7.10 (m, 3H), 7.25 (ddd, J=11.7, 8.0, 1.9 Hz, 1H),7.32 (dt, J=10.8, 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.82 (d, J=9.8 Hz, 1F), -139.78 - -139.47 (m, 1F)
化合物５９（１−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−７’−メトキシ−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 484 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.55 (td, J=12.9, 4.1 Hz, 2H), 1.94 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.32 - 2.42 (m, 2H), 2.64 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.32 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H,) 6.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=3.7 Hz, 2H), 6.95 - 7.00 (m, 2H), 7.06 - 7.11 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.67 Hz, 1H)
化合物１７（７’−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 528 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.58 (td, J=12.8, 4.3 Hz, 2H), 1.93 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 2.58 (d, J=12.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.89 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.95 - 7.01 (m, 2H) 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 7.13 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.32 (dt, J=10.8, 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.76 (d, J=9.4 Hz, 1F), -139.79 - -139.51 (m, 1F)
例２−化合物２８（１−ベンジル−７’−ブロモ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成
ステップ１：２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−４−ブロモ−安息香酸（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および無水ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（４．８ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を、その後加え、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃で一晩撹拌して加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）を含むフラスコ中に注いだ。得られた混合物を、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水相を、１０％ｖ／ｖ水性ＨＣｌ溶液で４〜５のｐＨ範囲に酸性化した。酸性化した混合物を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸（３．４ｇ；９４％）をベージュ色固体として得た。
ステップ２：２００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸（２．０５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）および無水ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を加えた。エチル−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド（１．２ｇ、１．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を、その後加え、続いてＨＯＢｔ（１．０５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を、３０分間継続し、次に４−トリフルオロメトキシアニリン（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、加えた。撹拌を、２５℃で一晩継続した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）を含むフラスコ中に注ぐことにより反応停止し、激しく撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた残留物を、酢酸エチルヘプタンを溶離剤として使用してシリカゲルカラムによって精製して、［５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５６ｇ；５１％）を淡黄色固体として得た。
ステップ３：４０ｍＬのバイアルに、［５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。反応バイアルを、０℃に冷却し、次に１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を、激しく撹拌しながら加えた。混合物を一晩撹拌し、２５℃に放置して平衡にした。沈殿物を濾過によって採集し、真空中で十分に乾燥して、２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド（０．９８ｇ；７９％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ４：２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド（０．７５ｇ、２ｍｍｏｌ）、無水トルエン（１５ｍＬ）および無水ＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）を、トルエン−４−スルホン酸（ＰＴＳＡ）（０．６９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）と共に加えた。フラスコを、１４０℃で１時間還流させた。フラスコを、次に４０℃に冷却し、別の部のＰＴＳＡ（０．２８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、加えた。フラスコを、１４０℃に１時間もう一度加熱した。フラスコを室温に放冷し、内容物を濾過した。残留物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した後に、物質を、酢酸エチル／メタノール（４：１）に再溶解し、真空中で十分に乾燥して、７’−ブロモ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（１．３ｇ；１０３％）のトシレート塩を黄色固体として得た。
ステップ５：４０ｍＬバイアルに、７’−ブロモ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）のトシレート塩を加えた。炭酸セシウム（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて臭化ベンジル（２２ｍｇ、２０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した溶液を滴加した。反応混合物を、２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、得られた残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解し、それに飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた残留物を、酢酸エチルヘプタンを溶離剤として使用してシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物１−ベンジル−７’−ブロモ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（４３．９ｍｇ；６６％）を得た；
LCMS (ESI) 546 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.50 - 1.60 (m, 2H), 1.98 (d, J=12.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.38 (m, 2H), 2.60 (d, J=11.8 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 6.91 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 4H), 7.25 - 7.32 (m, 3H), 7.34 - 7.39 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -57.18 (br.s., 3F).
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物３２（７’−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 515 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.37 (m, 4H), 7.02 - 7.15 (m, 3H), 7.00 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.95 (br.s., 1H), 4.72 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.77 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.97 - 2.27 (m, 4H), 1.79 (td, J=12.8, 4.3 Hz, 2H)
化合物１０３（７’−ブロモ−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５４９（Ｍ＋Ｈ）
化合物８（７’−ブロモ−１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 596 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 5H), 7.01 - 7.12 (m, 2H), 6.96 (d, J=1.6 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.35 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.96 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.66 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.08 - 2.17 (m, 2H), 1.97 - 2.06 (m, 2H), 1.64 - 1.85 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.7 Hz, 3H)
化合物４８（７’−ブロモ−１−（１−フェニルプロピル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 574 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.36 (m, 8H), 7.16 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.19 (dd, J=9.2, 5.1 Hz, 1H), 2.96 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.74 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.04 - 2.15 (m, 2H), 1.80 - 2.03 (m, 4H), 1.62 - 1.75 (m, 2H), 0.70 (t, J=7.3 Hz, 3H)
化合物１１８（７’−ブロモ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４９６（Ｍ＋Ｈ）
化合物９７（７’−ブロモ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５４７（Ｍ＋Ｈ）
化合物２２（７’−ブロモ−１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 610 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 5H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.13 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.67 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 1.76 - 2.03 (m, 4H), 1.59 - 1.71 (m, 2H), 0.69 (t, J=7.3 Hz, 3H)
化合物４６（７’−ブロモ−１−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 630 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.56 (td, J=12.9, 4.3 Hz, 2H), 1.99 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.60 (d, J=10.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 6.92 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.33 (m, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 4H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 3H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -57.24 (br.s., 3F), -56.43 (br.s., 3F)
化合物２４（７’−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 546 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.37 (m, 3H), 7.12 - 7.22 (m, 3H), 7.04 - 7.10 (m, 1H), 6.98 - 7.03 (m, 1H), 6.90 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.59 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 1.95 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.59 (td, J=12.9, 4.5 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.76 (d, J=9.8 Hz, 1F), -139.74 - -139.45 (m, 1F), -134.81 (br.s., 1F)
化合物１０２（７’−ブロモ−３’−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）６１６（Ｍ＋Ｈ）
化合物５（７’−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−（メチルチオ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 544 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 - 7.16 (m, 5H), 6.91 - 7.01 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.75 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.01 - 2.18 (m, 4H), 1.76 - 1.88 (m, 2H)
化合物１０（１−（３−クロロベンジル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７’−（トリフルオロメチル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 570 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm: 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.31 (m, 3H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 7.17 (m, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.71 - 2.83 (m, 2H), 2.18 (td, J=12.5, 2.1 Hz, 2H), 2.07 (d, J=10.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.86 (m, 2H), 1.53 (s, 1H)
例３−化合物２７（７’−ブロモ−１−（イソキノリン−５−イルメチル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成
ステップ４まで例２と同一の手順に従って製造した。
ステップ５：４０ｍＬバイアルに、７’−ブロモ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および無水メタノール（３ｍＬ）のトシレート塩を加えた。トリエチルアミン（１９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２５℃で１５分間撹拌した。氷酢酸（２滴）を、次に加え、続いてイソキノリン−５−カルバルデヒド（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、ナトリウムシアノボロハイドライド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を、２５℃で一晩撹拌した。反応を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、次に水性炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の希薄混合物（〜５％ｗ／ｖ）に滴加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた残留物を、酢酸エチルジクロロメタンを溶離剤として使用してシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物７’−ブロモ−１−（イソキノリン−５−イルメチル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（４２ｍｇ；５８％）を得た；
LCMS (ESI) 597 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.52 (td, J=12.8, 4.4 Hz, 2H), 1.98 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 2H), 2.69 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 6.92 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 3H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.55 - 7.65 (m, 3H), 7.94 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J=5.9 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -57.20 (br.s., 3F).
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物１２０（７’−ブロモ−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５４９（Ｍ＋Ｈ）
化合物１１３（７’−ブロモ−１−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５５０（Ｍ＋Ｈ）
化合物５７（７’−ブロモ−１−（キノリン−５−イルメチル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 597 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.49 (td, J=12.7, 4.25 Hz, 2H), 1.98 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.69 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 6.92 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 3H), 7.38 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 8.86 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -57.20 (br.s., 3F)
化合物４７（７’−ブロモ−１−（キノリン−４−イルメチル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 597 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.58 (td, J=13.1, 4.3 Hz, 2H), 1.97 - 2.04 (m, 2H), 2.47 (br.s., 1H), 2.53 (br.s., 1H), 2.71 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 6.93 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 2H), 7.40 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 2H), 7.54 - 7.60 (m, 2H), 7.72 (ddd, J=8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.4, 0.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.4, 0.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J=4.3 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -57.18 (br.s., 3F)
化合物１１０（７’−ブロモ−１−（（２−ブロモチアゾール−５−イル）メチル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）６３２（Ｍ＋Ｈ）
化合物４９（７’−ブロモ−１−（２−ヒドロキシベンジル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 562 (M+H); 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 7.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.48 (m, 4H), 7.15 - 7.27 (m, 1H), 7.09 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.92 - 7.04 (m, 2H), 6.63 - 6.85 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.83 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J=11.9 Hz, 2H), 2.16 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.80 (td, J=13.1, 4.3 Hz, 2H)
化合物４２（３−（（４’−オキソ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７’−（トリフルオロメチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−１−イル）メチル）ベンゾニトリル）；LCMS (ESI) 561 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm: 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (td, J=1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.13 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.66 - 2.79 (m, 3H), 2.22 (td, J=12.5, 2.0 Hz, 3H), 2.07 (d, J=11.0 Hz, 3H), 1.80 (td, J=12.9, 4.5 Hz, 3H)
例４−化合物１２２（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６’−ヒドロキシ−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成
ステップ１：例１、ステップ１と同一の手順に従って製造して、２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（２１５ｍｇ；１５％）を得た；LCMS (ESI) 562 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.89 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 2H), 6.99 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.92 (m, 2H), 6.73 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.59 (br.s., 2H), 3.73 (s, 3H).
ステップ２：丸底フラスコに、２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（０．２２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−オン（２０７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を投入した。混合物を、１４０℃の浴温度で２時間加熱し、それによって沈殿物が生成した。混合物を冷却し、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＤＣＭおよび重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に溶解した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離剤として使用してシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６’−ヒドロキシ−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（１５２ｍｇ；３９％）を明るいオレンジ色の固体として得た；
LCMS (ESI) 466 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.91 (s, 1H), 7.31 (dt, J=10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J=11.6, 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.02 - 7.11 (m, 4H), 6.95 - 7.01 (m, 2H), 6.86 - 6.90 (m, 1H), 6.80 - 6.85 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.54 (br.s., 2H), 2.32 (t, J=11.4 Hz, 2H), 1.90 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.54 (td, J=12.8, 4.2 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.83 (d, J=9.2 Hz, 1F) -139.88 - -139.43 (m, 1F).
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物２５（７’−ブロモ−３’−（４−クロロフェニル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５３２（Ｍ＋Ｈ）
化合物７１（１−ベンジル−７’−ブロモ−３’−（４−クロロフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４９６（Ｍ＋Ｈ）
化合物３６（メチル１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４’−オキソ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレート）；LCMS (ESI) 562 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 - 7.82 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.34 (m, 4H), 7.07 (br.s., 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.58 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.45 (m, 2H), 1.90 - 2.06 (m, 2H), 1.46 - 1.68 (m, 2H)
化合物５１（３’−（４−ブロモフェニル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−フルオロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 516 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.70 (dd, J=8.7, 6.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 7.22 - 7.37 (m, 3H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.04 - 7.10 (m, 1H), 6.81 (dd, J=11.0, 2.5 Hz, 1H), 6.55 (td, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.59 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.34 (t, J=11.5 Hz, 2H), 1.97 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.57 (td, J=12.8, 4.4 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.76 (d, J=7.9 Hz, 1F) -139.73 - -139.47 (m, 1F) -106.75 (br.s., 1F)
化合物２（７’−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（２−メチルベンゾフラン−５−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 552 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (ddd, J=11.7, 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 - 7.07 (m, 1H), 6.99 - 7.03 (m, 1H), 6.90 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.59 - 6.62 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.53 - 2.60 (m, 2H), 2.47 (d, J=0.8 Hz, 3H), 2.28 - 2.39 (m, 2H), 1.97 (t, J=11.3 Hz, 2H), 1.54 - 1.68 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.81 (d, J=9.2 Hz, 1F) -139.81 - -139.53 (m, 1F)
例５−化合物１（エチル１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレート）の合成
ステップ１および２：例４、ステップ１および２と同一の手順に従って製造して、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−７’−カルボン酸（１１５ｍｇ；４７％）を白色固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４９４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ３：シンチレーションバイアルに、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−７’−カルボン酸（１２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）およびヨウ化エチル（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応を、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、ＬｉＣｌ（ａｑ）（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製の物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（０〜１００％）を使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物エチル１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレート（１９ｍｇ；１４％）を白色固体として得た；
LCMS (ESI) 522 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 - 7.12 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 3H), 4.79 (s, 1H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.75 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.16 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.05 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H).
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物３（イソプロピル１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレート）；LCMS (ESI) 536 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.54 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 - 7.13 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 3H), 5.27 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.71 - 2.78 (m, 3H), 2.47 (t, J=6.1 Hz, 1H), 2.16 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.03 (br.s., 2H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.2 Hz, 5H)
化合物４（メチル１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレート）；LCMS (ESI) 508 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.03 - 7.17 (m, 4H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 3H), 5.31 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.75 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.15 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.04 (d, J=9.7 Hz, 2H), 1.80 - 1.90 (m, 2H)
化合物１５（メチル１−ベンジル−３’−（４−メトキシフェニル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレート）；LCMS (ESI) 472 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 8.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.19 - 7.37 (m, 5H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.76 - 4.04 (m, 6H), 3.47 - 3.54 (m, 2H), 2.79 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.14 (t, J=11.9 Hz, 2H), 2.04 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.91 (m, 2H)
化合物２９（エチル１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４’−オキソ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレート）；LCMS (ESI) 576 (M+H); 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.51 (m, 5H), 7.10 - 7.24 (m, 2H), 7.07 (br.s., 1H), 4.38 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.71 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.11 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.79 (td, J=12.9, 4.3 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H)
化合物３１（イソプロピル１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４’−オキソ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレート）；LCMS (ESI) 590 (M+H); 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.49 (m, 5H), 7.11 - 7.27 (m, 2H), 7.07 (br.s., 1H), 5.23 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.71 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.40 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.11 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.79 (td, J=12.9, 4.2 Hz, 2H), 1.39 (d, J=6.2 Hz, 6H)
化合物５８（シクロプロピルメチル１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４’−オキソ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレート）；LCMS (ESI) 602 (M+H); 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.50 (m, 5H), 7.11 - 7.26 (m, 2H), 7.08 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.71 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.41 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.11 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.80 (td, J=12.9, 4.3 Hz, 2H), 0.83 - 0.92 (m, 1H), 0.52 - 0.71 (m, 2H), 0.27 - 0.47 (m, 2H)
化合物９９（２−メトキシエチル１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４’−オキソ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレート）；LCMS (ESI) 606 (M+H); 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.52 (m, 5H), 7.11 - 7.27 (m, 2H), 7.07 (br.s., 1H), 4.37 - 4.54 (m, 2H), 3.67 - 3.82 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.71 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.11 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.80 (td, J=12.9, 4.4 Hz, 2H)
例６−化合物５６（１−（３，４−ジクロロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成
ステップ１：例１、ステップ１と同一の手順に従って製造した。
ステップ２：丸底フラスコに、２−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（１．４５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）を投入した。混合物を、１４０℃の浴温度で１時間加熱し、それによって沈殿物が生成した。混合物を冷却し、濾過し、沈殿物を酢酸エチル中に懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥して、３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（２．０ｇ；７１％）のトシレート塩を得た；
LCMS (ESI) 296 (M+H); 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 7.81 - 7.85 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.51 (m, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.11 - 7.15 (m, 2H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 4.42 (d, J=12.8 Hz, 2H), 4.22 (d, J=12.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
ステップ３：シンチレーションバイアルに、３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オンのトシレート塩（１１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および乾燥アセトニトリル（２．５ｍＬ）を投入した。この混合物に、４−ブロモメチル−１，２−ジクロロ−ベンゼン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、室温で３時間放置した。それを、次にジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１−（３，４−ジクロロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（８４ｍｇ；７４％）を得た；
LCMS (ESI) 454 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 7.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 - 7.02 (m, 4H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.32 (br.s., 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.18 (d, J=8.5 Hz, 2H).
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物９２（１−ベンジル−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）
化合物８４（１−（２−フルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）
化合物９３（１−（３−フルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）
化合物１０１（１−（４−フルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４０４（Ｍ＋Ｈ）
化合物７６（１−（３−クロロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４２０（Ｍ＋Ｈ）
化合物１１２（１−（４−エチルベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４１４（Ｍ＋Ｈ）
化合物９８（１−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４２６（Ｍ＋Ｈ）
化合物９４（３’−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチルベンジル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４００（Ｍ＋Ｈ）
化合物８９（３’−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メチルベンジル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４００（Ｍ＋Ｈ）
化合物７２（３’−（４−メトキシフェニル）−１−（４−メチルベンジル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４００（Ｍ＋Ｈ）
化合物８１（３’−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４６４（Ｍ＋Ｈ）
化合物５０（１−（２−クロロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 420 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 3.25 - 3.31 (m, 2H), 3.49 - 3.55 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.43 (br.s., 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.6, 0.7 Hz, 1H), 6.95 - 7.01 (m, 2H), 7.12 - 7.22 (m, 5H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 1H) 7.94 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H)
化合物８５（１−（４−クロロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４２０（Ｍ＋Ｈ）
化合物８６（３’−（４−メトキシフェニル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４３６（Ｍ＋Ｈ）
化合物９０（３’−（４−メトキシフェニル）−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４３６（Ｍ＋Ｈ）
化合物９５（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４２２（Ｍ＋Ｈ）
化合物６５（３’−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 470 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 3.21 - 3.27 (m, 2H), 3.46 - 3.51 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.36 (s, 1H), 6.80 - 6.84 (m, 1H), 6.89 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 7.01 (m, 2H), 7.11 - 7.24 (m, 4H), 7.25 - 7.30 (m, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.94 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1H)
化合物３５（メチル１−ベンジル−３’−（４−メトキシフェニル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレート）；LCMS (ESI) 444 (M+H); 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.59 (m, 2H), 7.21 - 7.29 (m, 3H), 7.07 - 7.19 (m, 4H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.53 (s, 1H), 3.82 - 3.98 (m, 6H), 3.36 - 3.48 (m, 4H), 3.16 (d, J=8.9 Hz, 2H)
化合物１１９（３’−（４−メトキシフェニル）−１−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４４０（Ｍ＋Ｈ）
化合物１２４（１−（２−クロロベンジル）−７’−フルオロ−３’−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 482 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (s, 1H), 7.70 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 4H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J=10.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H)
化合物１２３（１−（４−クロロベンジル）−７’−フルオロ−３’−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 482 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.6, 6.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.69 (dd, J=10.7, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (td, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 4H)
例７−化合物２６（７’−ブロモ−３’−（４−クロロフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成
ステップ１〜２：丸底フラスコに、２−アミノ−４−ブロモ−安息香酸（８６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０ｍＬ）および触媒的なジメチルホルムアミド（１滴）を投入した。反応を８０℃で１時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた油を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。装備した個別の丸底フラスコに、ピリジン（９４８ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−フェニルアミン（５０８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンを投入し、０℃に冷却した。この混合物に、塩化アシルを滴加し、反応を１時間にわたって室温に放置して加温した。それを飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド（９１０ｍｇ；７０％）を白色固体として得た；
LCMS (ESI) 325 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.66 (br.s., 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 5.62 (brs, 1H).
ステップ３：丸底フラスコに、２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド（６５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）を投入した。混合物を１４０℃で１時間加熱し、それによって沈殿物が生成した。混合物を冷却し、濾過し、沈殿物を酢酸エチルに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥して、７’−ブロモ−３’−（４−クロロフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オントシレート塩（１．０ｇ；８５％）を白色固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４０６（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ４：シンチレーションバイアルに、７’−ブロモ−３’−（４−クロロフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オントシレート塩（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および乾燥アセトニトリル（４ｍＬ）を投入した。この混合物に、（１−ブロモ−エチル）−ベンゼン（９３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、５０℃で２時間加熱し、次にジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を、減圧下で蒸発させた。物質を、ヘプタン／酢酸エチル（０〜４０％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物７’−ブロモ−３’−（４−クロロフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オンを白色固体として得た（７７ｍｇ；７６％）；
LCMS (ESI) 511 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (brs.., 2H), 7.52 (br.s., 1H), 7.43 (br.s., 3H), 7.31 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 - 7.14 (m, 2H), 6.19 (br.s., 1H), 4.52 (br.s., 1H), 3.69 (br.s., 2H), 3.53 (br.s., 1H), 3.03 (br.s., 1H), 2.86 (br.s., 1H), 2.48 (br.s., 1H), 2.34 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.15 (d, J=15.3 Hz, 1H), 1.89 (d, J=6.0 Hz, 3H).
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物５２（７’−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 566 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.03 - 7.15 (m, 3H), 7.01 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.95 (br.s., 1H), 4.74 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.77 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.93 - 2.31 (m, 4H), 1.67 - 1.87 (m, 2H)
化合物７（７’−ブロモ−３’−（４−クロロフェニル）−１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 546 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.00 - 7.20 (m, 5H), 6.95 (d, J=1.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.34 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.64 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.93 - 2.16 (m, 4H), 1.80 (td, J=13.1, 4.4 Hz, 1H), 1.69 (td, J=12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.7 Hz, 3H)
化合物２３（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−フルオロ−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 468 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 1.78 - 1.89 (m, 2H), 2.06 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.14 (t, J= 11.7 Hz, 2H), 2.71 - 2.80 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.78 (s, 1H), 6.47 (dd, J= 9.8, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (td, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.99 (m, 3H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 7.16 (m, 2H), 7.97 (dd, J= 8.6, 6.4 Hz, 1H)
化合物６４（３’−（４−クロロフェニル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−フルオロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 472 (M+H); 1H NMR (400 MHz, (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 1.57 (td, J= 12.8, 4.2 Hz, 2H), 1.97 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 2.34 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.59 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 6.55 (td, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 11.0, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.37 (m, 5H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.70 (dd, J= 8.7, 6.7 Hz, 1H)
化合物６９（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−フルオロ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 522 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.96 (dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 6H), 7.04 - 7.13 (m, 2H), 6.96 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.59 - 6.65 (m, 1H), 6.49 (dd, J=9.7, 2.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.78 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.05 - 2.20 (m, 3H), 1.80 (td, J=12.8, 4.4 Hz, 2H)
化合物６１（７’−ブロモ−３’−（４−クロロフェニル）−１−（１−フェニルプロピル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 524 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (dt, J=5.7, 2.7 Hz, 2H), 7.32 (q, J=6.7 Hz, 3H), 7.11 - 7.19 (m, 4H), 6.99 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.84 - 6.87 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.17 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1H), 2.95 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.72 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.03 - 2.14 (m, 2H), 1.78 - 1.99 (m, 4H), 1.63 - 1.73 (m, 2H), 0.70 (t, J=7.3 Hz, 3H)
化合物３３（７’−ブロモ−３’−（４−クロロフェニル）−１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 560 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.07 - 7.19 (m, 3H), 6.97 - 7.04 (m, 2H), 6.91 (d, J=1.6 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.12 (dd, J=8.9, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.66 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 2H), 1.77 - 2.00 (m, 4H), 1.57 - 1.72 (m, 2H), 0.69 (t, J=7.3 Hz, 3H)
例８−化合物１６（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７’−（トリフルオロメチル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オンの合成
ステップ１：シンチレーションバイアルに、２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（４１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（５３１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）および乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を投入した。この混合物に、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、２−アミノ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（６５ｍｇ；９０％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) 365 (M+H); 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 7.77 (br.s., 1H), 7.62 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.92 - 7.00 (m, 1H), 5.70 (br.s., 1H).
ステップ２：丸底フラスコに、２−アミノ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−オン（６８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を投入した。反応混合物を、１４０℃の浴温度で４時間加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）に加え、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７’−（トリフルオロメチル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（１４０ｍｇ；８２％）を白色固体として得た；
LCMS (ESI) 572 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 8.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.25 - 7.29 (m, 3H), 7.03 - 7.18 (m, 4H), 6.92 - 6.98 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.79 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.17 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.08 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.82 (td, J=12.8, 4.4 Hz, 2H).
例９−化合物６０（１（−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−７’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成
７’−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン、化合物１７（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（１１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を、密閉した管中に採取した。ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を、反応混合物に加え、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で２０時間加熱した。反応を、室温に冷却し、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（０％〜８０％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−７’−メチル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（３１ｍｇ；７１％）を白色固体として得た；
LCMS (ESI) 464 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 1.76 - 1.89 (m, 2H), 2.00 - 2.22 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.67 - 2.79 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.59 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.73 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.91 - 7.00 (m, 3H), 7.02 - 7.19 (m, 4H), 7.85 (d, J= 7.9 Hz, 1H).
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物６３（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−エチル−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 478 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.76 - 1.89 (m, 2H), 2.02 - 2.21 (m, 4H), 2.64 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.78 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.60 (s, 1H), 6.62 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.92 - 7.00 (m, 3H), 7.01 - 7.19 (m, 4H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H)
化合物１９（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−７’−フェニル−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 526 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 1.86 (td, J= 12.8, 4.3 Hz, 2H), 2.06 - 2.23 (m, 4H), 2.76 (dt, J= 11.9, 2.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 6.92 - 7.02 (m, 4H), 7.03 -7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.19 (m, 3H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 1H)
例１０−化合物１２１（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−（２−メトキシエトキシ）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成
ステップ１：例１、ステップ１と同一の手順に従って製造して、２−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド（７９ｍｇ；６６％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 9.85 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6) δ ppm: -57.45 (br.s., 3 F).
ステップ２：シンチレーションバイアルに、２−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）を加えた。反応バイアルを、０℃に冷却し、その後三臭化ホウ素の溶液（１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ゆっくり滴加した。反応を、９６時間にわたって室温に放置して加温した。反応を、次に０℃に再冷却し、１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル（０％〜５０％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、２−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド（７９ｍｇ；６６％）をベージュ色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 9.85 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6) δ ppm: -57.44 (br.s., 3 F).
ステップ３：例４、ステップ３と同一の手順に従って製造して、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−ヒドロキシ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（４７ｍｇ；３６％）を得た；LCMS (ESI) 520 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm: 9.88 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.36 (m, 4H), 7.03 - 7.09 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.53 - 2.60 (m, 2H), 2.31 - 2.41 (m, 2H), 1.96 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.47 - 1.58 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6) δ ppm: -141.93 - -141.70 (m, 1 F) -139.76 - -139.53 (m, 1 F) -57.18 (br.s., 3 F).
ステップ４：丸底フラスコに、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−ヒドロキシ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を投入した。１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（４．８μＬ、６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラブチルアンモニウムヨージド（１８．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応を、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−（２−メトキシエトキシ）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（１３ｍｇ；５６％）を淡黄色固体として得た；LCMS (ESI) 578 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 3H), 7.21 - 7.30 (m, 1H), 7.03 - 7.09 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.07 - 4.12 (m, 2H), 3.65 - 3.69 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 2.31 - 2.40 (m, 2H), 1.98 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 1.49 - 1.59 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.97 - -141.69 (m, 1F) -139.81 - -139.50 (m, 1F) -57.18 (br.s., 3F).
例１１−化合物８３（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−７’−（ピペリジン−１−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成
密閉した管に、７’−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン、化合物１７（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を投入し、次にジオキサンを、反応混合物に加えた。窒素ガスを、反応混合物を通して２分間吹き込み、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素で２分間さらに脱気し、その後管を密閉し、反応混合物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（０％〜８０％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−７’−（ピペリジン−１−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オンを浅黄色固体として得た（２５ｍｇ；５０％）；ＬＣＭ（ＥＳＩ）５３３（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物２１（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−モルホリノ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 589 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.36 (m, 4H), 7.06 (ddd, J=6.5, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.76 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.16 - 3.22 (m, 4H), 2.57 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.31 - 2.40 (m, 2H), 1.97 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.47 - 1.58 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.90 - -141.66 (m, 1F) -139.73 - -139.51 (m, 1F) -57.18 (br.s., 3F)
例１２−化合物４０（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−７’−（ピリジン−３−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成
ステップ１：シンチレーションバイアルに、７’−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン、化合物１７（２６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を投入した。混合物を、窒素で脱気し、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、さらに脱気し、次に９０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭおよび水に溶解した。水相をＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル（０％〜１００％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−７’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（１８９ｍｇ；６６％）を得た；
LCMS (ESI) 576 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.95 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.02 - 7.12 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 3H), 4.64 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.72 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.01 - 2.17 (m, 4H), 1.77 - 1.87 (m, 2H), 1.37 (s, 11H).
ステップ２：シンチレーションバイアルに、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−７’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）を投入した。反応混合物を、窒素で１０分間脱気し、８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭおよび水に溶解した。相を分離し、水相をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９５：４．５：０．５）（０％〜５０％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−７’−（ピリジン−３−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（２０ｍｇ；７６％）を得た；
LCMS (ESI) 527 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 8.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 - 7.14 (m, 3H), 6.92 - 7.01 (m, 4H), 4.81 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.77 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.19 (t, J=12.2 Hz, 2H), 2.10 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.93 (m, 2H).
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物７３（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−７’−（ピリジン−２−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）
化合物２０（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−７’−（ピリジン−４−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 527 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 8.70 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.14 - 7.19 (m, 3H), 7.02 - 7.13 (m, 3H), 6.92 - 7.01 (m, 3H), 4.80 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.77 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.18 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.10 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.87 (td, J=12.8, 4.3 Hz, 2H)
化合物１１（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−（フラン−２−イル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 516 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.18 (m, 3H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 3H), 6.76 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.75 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.18 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.08 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.84 (td, J=12.8, 4.2 Hz, 2H)
化合物６（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−（フラン−２−イル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 570 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 1.77 (d, J=4.3 Hz, 2H), 2.10 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.74 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 6.54 (dd, J=3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.93 - 7.02 (m, 1H), 7.03 - 7.24 (m, 4H), 7.25 - 7.38 (m, 4H), 7.55 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 1H)
化合物１４（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−７’−（チアゾール−２−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 533 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 - 7.13 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 3H), 4.84 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.76 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.04 - 2.21 (m, 4H), 1.85 (td, J=12.8, 4.2 Hz, 2H)
化合物４５（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−メトキシフェニル）−７’−（チアゾール−５−イル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 533 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 8.81 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 - 7.18 (m, 5H), 6.92 - 7.02 (m, 4H), 4.78 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.77 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.19 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.04 - 2.12 (m, 2H), 1.86 (td, J=12.9, 4.2 Hz, 2H)
化合物４１（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−（フラン−２−イル）−３’−（４−（メチルチオ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 532 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm: 1.81 (dd, J=12.8, 4.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J=11.7 Hz, 2H), 2.18 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.73 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 6.54 (dd, J=3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.98 (br.s., 1H), 7.02 - 7.23 (m, 5H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 1H)
化合物９（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−（ピリミジン−４−イル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 582 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.29 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=5.4, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.22 - 7.36 (m, 3H), 7.04 - 7.10 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.60 (d, J=11.7 Hz, 2H), 2.42 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.02 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.59 (td, J=12.7, 4.4 Hz, 2H); ); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.76 (d, J=8.7 Hz, 1F), -139.75 - -139.52 (m, 1F), -57.18 (br. s., 3F)
例１３−化合物７７（７’−アセチル−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成
７’−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン、化合物３２（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタンナン（６６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｇ、３．５μｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中に合わせた。反応混合物を、窒素で１０分間脱気し、一晩還流させた。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（０％〜２０％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物７’−アセチル−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（４３ｍｇ；４６％）を黄色固体として得た；
LCMS (ESI) 546 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE −d2) δ ppm: 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.03 - 7.15 (m, 2H), 6.94 - 7.00 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.06 (d, J=11.1 Hz, 2H), 1.78 (d, J=4.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.36 (d, J=7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 2H).
例１４−化合物７９（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４’−オキソ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−７’−カルボニトリル）の合成
シンチレーションバイアルに、７’−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン、化合物３２（２９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、シアン化銅（９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および１−メチル−ピロリジン−２−オン（１ｍＬ）を投入した。反応混合物を窒素で脱気し、１４０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。沈殿物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、不溶性の銅を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル（０％〜３０％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１−（３，４−ジフルオロベンジル）−４’−オキソ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−７’−カルボニトリル（５０ｍｇ；１９％）を得た；ＬＣＭ（ＥＳＩ）５２９（Ｍ＋Ｈ）。
例１５−化合物３７（７’−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オンの合成
ステップ１：例１、ステップ１と同一の手順に従って製造して、２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンズアミド（０．４９ｇ；７６％）を黄色固体として得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.82 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 2H), 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.74 (m, 3H), 6.53 (s, 2H).
ステップ２：例４、ステップ２と同一の手順に従って製造して、７’−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−ヒドロキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（０．３５ｇ；５５％）を白色固体として得た；LCMS (ESI) 514 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.60 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.37 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.04 - 7.09 (m, 1H), 6.94 - 6.99 (m, 2H), 6.88 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.76 - 6.82 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.57 (d, J=10.7 Hz, 2H), 2.32 (t, J=11.6 Hz, 2H), 1.90 (dd, J=12.6, 1.0 Hz, 2H), 1.54 - 1.64 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.82 (br.s., 1F) -139.77 - -139.51 (m, 1F).
ステップ３：例１０、ステップ４と同一の手順に従って製造して、表題化合物７’−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（０．３５ｇ；５５％）を白色固体として得た；LCMS (ESI) 572 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.37 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.03 - 7.12 (m, 3H), 6.96 - 7.01 (m, 2H), 6.89 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.10 - 4.15 (m, 2H), 3.66 - 3.70 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.57 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 1.93 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.59 (td, J=13.1, 4.7 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.89 - -141.69 (m, 1F) -139.75 - -139.50 (m, 1F).
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物１０６（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−フルオロ−３’−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 512 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (dd, J=8.7, 6.7 Hz, 1H), 7.32 (dt, J=10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J=11.7, 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 - 7.12 (m, 3H), 6.96 - 7.01 (m, 2H), 6.80 (dd, J=11.0, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (td, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.10 - 4.15 (m, 2H), 3.65 - 3.70 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.58 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.33 (t, J=11.8 Hz, 2H), 1.93 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.59 (td, J=12.9, 4.6 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.77 (d, J=8.5 Hz, 1F) -139.73 - -139.49 (m, 1F) -107.18 (br.s., 1F)
例１６−化合物１２（７’−アセチル−６’−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成
７’−アセチル−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン、化合物７７（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（１．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に溶解した溶液に、ピリジニウムトリブロミド（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解した溶液を、３０分の期間にわたり滴加した。反応溶液を、次に２時間撹拌し、その後チオ硫酸ナトリウムの１０％溶液を加えた。ｐＨを、次に重炭酸ナトリウムの飽和溶液でｐＨ＝８に調整した。水性混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、表題化合物を得た。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、表題化合物７’−アセチル−６’−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オンを得た；
LCMS (ESI) 625 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE−d2) δ ppm: 8.09 (s, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.23 - 7.30 (m, 3H), 7.02 - 7.16 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.73 (d, J=11.6 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.17 (br.s., 3H), 2.05 (d, J=11.6 Hz, 3H), 1.78 (br.s., 3H).
例１７−１０７（７’−ブロモ−１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成、
ステップ１：撹拌棒を装備した丸底フラスコに、１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．５００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および乾燥メタノール（１０ｍＬ）を投入した。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応を、ＲＴで１時間放置し、次に希薄ＨＣｌ中に注いだ。１０分後、それを、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、炭酸ナトリウムの溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（５００ｍｇ；９９％）を油として得た。当該物質を、次のステップにおいて現状のままで使用した。
ステップ２：撹拌棒および窒素入口を装備した丸底フラスコに、１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．４４２ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、２、６−ルチジン（０．３８８ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサン（１０ｍＬ）を投入した。反応混合物を、ブライン／氷浴中で−１０℃に冷却した。トリフリック無水物(triflic anhydride)（３．１３ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴加し、反応を０℃〜１０℃の間で１．５時間放置して撹拌した。反応混合物を、シクロヘキサン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、トリフルオロメタンスルホン酸１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルエステル（６５０ｍｇ；９１％）を得た。
ステップ３：例４、ステップ２と同一の手順に従って製造して、表題化合物７’−ブロモ−１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（２２ｍｇ；２２％）を得た；LCMS (ESI) 649 (M+H); 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.47 (m, 5H), 7.21 (br.s., 1H), 7.04 - 7.14 (m, 2H), 6.94 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.32 (q, J=8.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.94 (m, 2H), 2.63 - 2.76 (m, 1H), 2.46 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.00 - 2.15 (m, 2H), 1.76 (td, J=12.7, 4.4 Hz, 2H).
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物４３（７’−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 631 (M+H); 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.50 (m, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 3H), 6.94 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.32 (q, J=8.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.96 (m, 2H), 2.67 - 2.77 (m, 1H), 2.46 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.08 (t, J=9.9 Hz, 2H), 1.76 (td, J=12.7, 4.5 Hz, 2H)
例１８−化合物１１７（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−（フラン−２−イル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン、化合物１１（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解した溶液に、ジメチル−メチレン−アンモニウムヨージド（２０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６０℃で１６時間加熱し、次に濃縮して乾燥させた。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈し、暫くの間撹拌した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／メタノールを溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（５．８ｍｇ；３８％）をオフホワイト泡状物質として得た；
LCMS (ESI) 574 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE−d2) δ ppm: 1.80 (dd, J=12.9, 4.2 Hz, 2H), 2.06 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.72 (d, J=12.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.91 (s, 1H), 6.36 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 3H), 7.03 - 7.22 (m, 6H), 7.85 (d, J=8.1 Hz, 1H).
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物７４（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−７’−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 627 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE−d2) δ ppm: 1.76 (d, J=4.2 Hz, 2H), 2.09 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.72 (br.s., 2H), 3.44 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 6.34 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.93 - 7.02 (m, 1H), 7.03 - 7.21 (m, 4H), 7.24 - 7.39 (m, 4H), 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H)
例１９−化合物７８（１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−７’−フルオロ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成
例７、ステップ１〜３および例２６、ステップ３と同一の手順に従って製造して、表題化合物１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−７’−フルオロ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（３ｍｇ；２％）を得た；LCMS (ESI) 562 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.93 (dd, J=8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 4H), 7.05 - 7.17 (m, 2H), 6.95 (br.s., 1H), 6.61 - 6.70 (m, 1H), 6.58 (dd, J=9.5, 2.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.54 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.31 - 3.38 (m, 1H), 3.16 (d, J=8.2 Hz, 1H).
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物５３（７’−フルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 544 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM−d) δ ppm: 7.92 (dd, J=8.6, 6.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.37 (m, 6H), 7.03 - 7.13 (m, 1H), 6.93 - 7.01 (m, 2H), 6.64 (td, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.53 - 3.65 (m, 2H), 3.31 - 3.38 (m, 2H), 3.17 (d, J=8.3 Hz, 1H)
例２０−化合物３０（エチル１−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−４’−オキソ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレート）の合成
ステップ１：例４、ステップ１と同一の手順に従って製造して、３−アミノ−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）安息香酸（２．９７ｇ；８７％）を得た。
ステップ２：凝縮器および窒素入口を備えた丸底フラスコに、２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−７−カルボン酸（６８１ｍｇ；２．００ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）を投入した。塩化チオニル（１．５ｍＬ；２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、エチル３−アミノ−４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）ベンゾエート（７１５ｍｇ；９７％）を得た。当該物質を、次のステップにおいて現状のままで使用した；LCMS (ESI) 369 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.81 (br.s., 1H), 7.63 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.59 (br.s., 1H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 2H).
ステップ３：例６、ステップ２と同一の手順に従って製造して、エチル４’−オキソ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレートトシレート塩（５８６ｍｇ；４０％）を得た；LCMS (ESI) 422 (M+H); 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.73 (m, 3H), 7.50 - 7.61 (m, 5H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 3H), 4.36 - 4.49 (m, 4H), 4.29 (d, J=13.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 4H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H).
ステップ４：例７、ステップ４と同一の手順に従って製造して、表題化合物エチル１−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−４’−オキソ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレート（４５ｍｇ；３２％）を得た；LCMS (ESI) 560 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=4.1, 2.8 Hz, 2H), 7.24 - 7.38 (m, 7H), 7.10 - 7.23 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.68 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.26 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3H).
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物３４（エチル１−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４’−オキソ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレート）
化合物８７（エチル１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４’−オキソ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレート）；LCMS (ESI) 544 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM−d) δ ppm: 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 3H), 7.10 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 6.94 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.51 (m, 1H), 3.15 - 3.21 (m, 1H), 3.03 - 3.11 (m, 2H), 2.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H)
化合物１８（エチル１−（２−クロロベンジル）−４’−オキソ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−７’−カルボキシレート）；LCMS (ESI) 546 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM−d) δ ppm: 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 3H), 7.24 - 7.29 (m, 3H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.27 (d, J=9.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H)
例２１−化合物９１（３−（（４’−オキソ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７’−（トリフルオロメチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−１−イル）メチル）ベンゾニトリル）の合成
例８、ステップ１および例６、ステップ２と同一の手順に従って製造した。
ステップ３：例７、ステップ４と同一の手順に従って製造して、表題化合物３−（（４’−オキソ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−７’−（トリフルオロメチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（６７ｍｇ；９９％）を得た；1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm: 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.41 (m, 4H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.12 - 7.16 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.70 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.42 - 3.47 (m, 2H), 3.18 - 3.24 (m, 2H).
例２２−化合物７０（１−（２−クロロベンジル）−７’−フルオロ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成
ステップ３を通じて例１９と同一の手順に従って製造した。
ステップ４：例７、ステップ４と同一の手順に従って製造して、表題化合物１−（２−クロロベンジル）−７’−フルオロ−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（６３２ｍｇ；２６％）を得た；ＬＣＭ（ＥＳＩ）４９２（Ｍ＋Ｈ）。
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物８２（７’−フルオロ−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）；LCMS (ESI) 490 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM−d) δ ppm: 7.93 (dd, J=8.6, 6.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.10 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 6.94 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.59 - 6.66 (m, 1H), 6.55 (dd, J=9.7, 2.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.50 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.19 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.08 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H)
例２３−化合物４４（３’−（４−メトキシフェニル）−４−（フェニルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン）の合成
ステップ２を通じて例１と同一の手順に従って製造した；LC/MS (ESI) 338 (M+H); 1H NMR (METHANOL-d4) δ: 7.79 - 7.83 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 - 7.08 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 2.37 (s, 4H), 2.25 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.75 - 1.91 (m, 4H), 1.57 - 1.68 (m, 2H).
ステップ３：シンチレーションバイアルに、４−アミノ−３’−（４−メトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オントシレート塩（１２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２．５ｍＬ）を投入した。反応混合物をＮ２で脱気し、次にＰｄ（ＯＡｃ２）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。物質を、ヘプタン／酢酸エチル（０〜５０％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３’−（４−メトキシフェニル）−４−（フェニルアミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−キナゾリン］−４’（３’Ｈ）−オン（１０ｍｇ；１０％）を得た；
LCMS (ESI) 414 (M+H); 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 7.99 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 4H), 6.90 - 7.01 (m, 3H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.49 - 6.56 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.49 (br.s., 1H), 3.10 - 3.19 (m, 1H), 2.24 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.09 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.67 (td, J=13.6, 3.6 Hz, 2H), 1.30 - 1.43 (m, 2H).
例２４−化合物１０８（７−ブロモ−１’−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）スピロ［ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン）の合成
ステップ１：４−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（４．６２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素の下で、水酸化アンモニウム（８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、４−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（２．６ｇ；６０％）を得た。当該物質を、次のステップにおいて現状のままで使用した。
ステップ２：丸底フラスコに、４−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（８６４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−オン（９０１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸水和物（７６．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）を投入した。混合物を、１４０℃の浴温度で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウムの水溶液を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。当該物質を、ジクロロメタン−酢酸エチル（０〜１００％）、次にジクロロメタン／ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９５：４．５：０．５）、勾配０〜１００％を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、７−ブロモ−１’−（３，４−ジフルオロベンジル）スピロ［ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（８００ｍｇ、４７％）を得た；
LCMS (ESI) 423 (M+H); 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.21 (m, 2H), 7.07 - 7.16 (m, 1H), 6.99 - 7.05 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.62 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.45 - 2.54 (m, 2H), 2.20 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.93 (m, 2H).
ステップ３：７−ブロモ−１’−（３，４−ジフルオロベンジル）スピロ［ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（７６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４Ａ分子ふるいおよびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（５０．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応を、室温で一晩撹拌した。反応を、セライト(celite)を通して濾過し、溶媒を、減圧下で蒸発させた。当該物質を、ヘプタン／酢酸エチル（０〜７０％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物７−ブロモ−１’−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）スピロ［ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（１６ｍｇ；１２％）を得た；
LCMS (ESI) 529 (M+H); 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.02 - 7.16 (m, 4H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.68 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.37 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.17 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.82 (td, J=12.9, 4.4 Hz, 2H).
例２５−化合物８８（ｔｅｒｔ−ブチル（３’−（４−メトキシフェニル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−キナゾリン］−４−イル）カルバメート）の合成
ステップ１：例１、ステップ１と同一の手順に従って製造した。
ステップ２：例４、ステップ２と同一の手順に従って製造して、表題化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３’−（４−メトキシフェニル）−４’−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，２’−キナゾリン］−４−イル）カルバメートを得た；LCMS (ESI) 438 (M+H); 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 7.98 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.90 - 6.98 (m, 3H), 6.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.40 (br.s., 1H), 3.84 (s, 2H), 3.27 (br.s., 1H), 2.17 (d, J=12.2 Hz, 2H), 1.92 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.58 - 1.77 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.36 (d, J=14.4 Hz, 2H).
例２６−化合物１２５（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド）の合成
丸底フラスコに、２−アミノ−４−ブロモ−安息香酸（８６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０ｍＬ）および触媒的なジメチルホルムアミド（１滴） を投入した。反応を８０℃で３時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、少量のトルエンを加えた後に第２の蒸発を後続させた。得られた油を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に溶解し、４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（７０９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、室温で一晩撹拌した。それを、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に加え、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。当該物質を、ヘプタン／酢酸エチル（０％〜５０％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４−ブロモ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンズアミド（８００ｍｇ、５３％）を得た。
例２７−化合物１２６（１’−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−３，４’−ピペリジン］−１−オン）の合成
ステップ１：４−メトキシ−フェニルアミン（２．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（２４．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０７ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、２−メチル−ベンゾイルクロリド（３．０９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、水中に注いだ。相を分離し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ベンズアミド（４．８ｇ；９９％）を得た。当該物質を、次のステップにおいて現状のままで使用した。
ステップ２：Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ベンズアミド（７２４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素の下で、ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ（４．１ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応を３０分間撹拌し、１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−オン（６７６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに溶解した溶液として加えた。反応を、１時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９５：４．５：０．５）、勾配０〜１００％を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、２−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（５２０ｍｇ；３７％）を得た；
LCMS (ESI) 467 (M+H); 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 8.25 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.43 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.28 (m, 3H), 7.00 - 7.13 (m, 2H), 6.89 - 6.95 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.64 (d, J=11.3 Hz, 2H), 2.39 (t, J=10.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.84 (m, 2H), 1.66 - 1.74 (m, 2H).
ステップ３：２−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル］−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（４６７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１００ｇ、１０２１ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１時間加熱した。反応を水酸化ナトリウムの１５％水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル（４０％〜８０％）を溶離剤として使用してクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１’−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−３，４’−ピペリジン］−１−オン（２４４ｍｇ；５４％）を得た；
LCMS (ESI) 449 (M+H); 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 8.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.03 - 7.19 (m, 3H), 6.94 - 7.00 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.49 - 2.56 (m, 2H), 2.26 - 2.35 (m, 2H), 1.88 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.65 - 1.75 (m, 2H).
以下の化合物を、同様の方式において合成した：
化合物１２７（１’−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−フルオロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−３，４’−ピペリジン］−１−オン）；LCMS (ESI) 521 (M+H); 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 8.27 (dd, J=8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.01 - 7.22 (m, 7H), 6.87 - 6.97 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.75 (t, J=6.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.54 (m, 2H), 2.11 (t, J= 10.5 Hz, 2H), 1.83 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.63 - 1.73 (m, 2H)
ＩＩ． 生物学的アッセイ
ＥＣ２０Ｌ−グルタマートでのＨＥＫ−２９３ ｍＧｌｕＲ４細胞ｃＡＭＰアッセイ
ｍＧｌｕＲ４懸濁液細胞フォーマットを使用して、１０μＭフォルスコリン（最終濃度）を使用して、ｃＡＭＰの産生を誘発した。
本発明の化合物の正のアロステリック活性を、ＥＣ２０（ｍＧｌｕＲ４について２．３μＭおよびｍＧｌｕＲ６について４．３μＭ）Ｌ−グルタマートで試験する、
ｃＡＭＰダイナミック２キットを、ｃＡＭＰの直接の定量的決定について意図し、その原理は、ＨＴＲＦ技術に基づく。
試薬：
細胞：MultispanからのHEK293T mGluR4細胞、カタログ# C1191a、ロット# C1191a-040910
培養培地：ＤＭＥＭ＋ＧｌｕｔａＭＡＸ１＋１０％透析ＦＢＳ、１００ｍＭピルビン酸ナトリウム、１ｕｇ／ｍｌプロマイシン。
グルタミン飢餓培地：細胞を蒔くためのＧｌｕｔａＭａｘを有しないＤＭＥＭ（一晩グルタミン飢餓）。フェノールレッド、グルタミンまたはピルビン酸ナトリウム＋１０％透析ＦＢＳ、１００ｍＭピルビン酸ナトリウム、１ｕｇ／ｍｌプロマイシン、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓを有しないＤＭＥＭ高グルコース。
Hanksの平衡塩類溶液、InvitrogenからのＨＢＳＳ
Greiner 384ウェル白色低容積高ベースプレート（７８４０７５）
Cisbio BioassaysからのｃＡＭＰダイナミック２
グルタマート：Ｌ−グルタミン酸、一ナトリウム塩、一水和物、９８％、Sigma-Aldrichから
細胞調製：８０％〜９０％コンフルエンスで細胞を分割する。翌日、細胞を、ＧｌｕｔａＭａｘを有しないＤＭＥＭですすぎ、グルタミン飢餓培地に変更する。一晩インキュベートする。
アッセイ：
化合物プレートを調製する：ＤＭＳＯをカラム１〜２４（カラム３および１３を除く）に加えるBravo液体取扱プラットフォームプロトコル（化合物段階希釈）を使用して、化合物段階希釈（Matrix 4341プレートを使用する）を行う。カラム３および１３中に位置する化合物を１：３比で段階希釈する；１０ポイント（２０ｕｌ ＤＭＳＯ中への１０ｕｌの３ｍＭ化合物）。Bravo液体取扱プラットフォームを使用して、段階希釈プレートからMatrix 4341プレート中に１ｕｌを移送して、スタンププレートを作成する。
化合物希釈緩衝液を調製する：
ＨＢＳＳ緩衝液中の２０のｍＭフォルスコリン（ＤＭＳＯ中）原液を希釈して、２０ｕＭ溶液（フォルスコリン緩衝液；２×溶液）を作成する。フォルスコリン緩衝液に、グルタマートを、８ｕＭ（化合物希釈緩衝液；２×ＥＣ２０グルタマートおよびフォルスコリン）の濃度に加える。
マルチドロップを使用して、５０ｕｌ／ウェルの化合物希釈緩衝液を、２ｕｌ化合物スタンププレートのカラム１〜２２に加える。カラム２３および２４は、４００ｕＭグルタマート（ＥＣ１００グルタマート；２×溶液）を含むフォルスコリン緩衝液を受け取る。カラム１および２は、ＥＣ２０グルタマートを含む化合物希釈緩衝液を受け取り、それは基礎の対照である。
グルタマート用量応答を加えて、化合物プレートのＰを整列させる。用量応答を、２ｍＭグルタマート（２×）から開始してフォルスコリン緩衝液中の１：３比でグルタマートを段階希釈することにより調製する。グルタマートを９回希釈し、化合物プレートに移送する。
細胞プレートを調製する：
収穫細胞：細胞を、あらかじめ加温したＨＢＳＳ−１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｃａ Ｍｇなし）ですすぎ、細胞をフラスコからヴェルセンで解離させる。細胞を遠心分離し、上清を除去し、あらかじめ加温したＨＢＳＳ＋１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓに懸濁させる。細胞を計数し、遠心分離する。上清を除去し、細胞をＨＢＳＳ＋Ｈｅｐｅｓ（Ｃａ Ｍｇあり）に、４００，０００個の細胞／ｍｌの密度で懸濁させる。
アッセイを行う：
希釈した化合物プレートからの５ｕｌを、Greiner低容積細胞プレート中に、Bravo液体取扱プラットフォームを使用して分配する。小さな管類カセットを備えたMultidropを使用して、５ｕｌの細胞（２０００個の細胞／ウェル）を、低容積プレート中に含まれる化合物上に分配する。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で３０分間、インキュベーター中でインキュベートする。
ｃＡＭＰについてのアッセイ：
ｃＡＭＰ−ｄ２および抗ｃＡＭＰ−Ｃｒｙｔａｔｅを、２段階アッセイについての指示に従って調製し（Cisbioマニュアルを参照）、１０ｕｌの混合した試薬を、アッセイプレートの各々のウェルに、Multidropを使用して加える。室温で６０分間インキュベートし、Envisionプレートリーダ上で、ｍＧｌｕＲ低容積ｃＡＭＰ ＨＴＲＦ ３８４ウェルプロトコルを使用して読み取る。読み出しは、計算された蛍光比（６６５ｎＭ／６１５ｎＭ*１００００）である。
本発明の化合物の測定された最大半量有効濃度（ＥＣ５０）を、表１に示す。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）
    式中：
    Ｗは、Ｎ、ＯまたはＣＨ、好ましくはＮを示し；
    Ｘは、ＮまたはＣＨを示し；
    Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルを示し、それは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得；
    Ｒ２は、（ＮＹ）ｐ−アルキル、（ＮＹ）ｐ−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−シクロアルキルアルキル、（ＮＹ）ｐ−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−ヘテロシクリルアルキル、（ＮＹ）ｐ−アリール、（ＮＹ）ｐ−アリールアルキル、（ＮＹ）ｐ−ヘテロアリール、（ＮＹ）ｐ−ヘテロアリールアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−アリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−アリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−アリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−アリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、（ＮＹ）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−シクロアルキル、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−ヘテロシクリル、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−アリール、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、（ＮＹ）ｐ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−ヘテロアリールを示し、それは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得；
    Ｒ３は、ＷがＮまたはＣＨである場合には、Ｒ３は、Ｈまたはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルを示し；それは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得；
    ＷがＯである場合には、Ｒ３は不在であり；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＹＹ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−ＮＹＹ、Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＮＹ−アルキル−ＮＹＹ、Ｃ（Ｏ）ＮＹＹ、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｓ（Ｏ）２−Ｙを示し；それによってアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得；
    Ｔは、互いに独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＹＹ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−ＮＹＹ、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−ＮＹＹ、Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＮＹ−アルキル−ＮＹＹ、Ｃ（Ｏ）ＮＹＹ、Ｓ（Ｏ）２−Ｙ、Ｓ−アルキルを示し；または２つの隣接した置換基Ｔはまた、それらが結合した原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができ；
    Ｙは、互いに独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキル−Ｏ−アルキルを示し；
    ｎ、ｍは、互いに独立して１または２を示し；
    ｐは、ＸがＮである場合には互いに独立して０を示すか、またはＸがＣＨである場合には互いに独立して１を示す；
    で表される化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  2. ｎ、ｍが共に２を示す、
    請求項１に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  3. ｎ、ｍが共に１を示す、
    請求項１に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  4. ＸがＮを示し；
    ｐが０を示す、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  5. ＸがＣＨを示し；
    ｐが１を示す、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  6. Ｒ１が、アルキル、好ましくはメチル、エチルもしくはプロピル、またはシクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、またはアリール、好ましくはフェニル、またはヘテロアリール、好ましくはピリジル、チアゾリル、ベンズイミダゾールもしくはベンゾフラニルを示し；それは、任意に１つまたは２つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Ｔによって置換され得る、
    請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  7. Ｒ１が、メチル、エチル、メトキシ−エチル、１−メトキシ−エタン−２−イル、メトキシ−プロピル、１−メトキシ−プロパン−３−イル、シクロプロピル、フェニル、メチル−フェニル、１−メチル−フェン−４−イル、１−メチル−フェン−３−イル、ヒドロキシ−フェニル、１−ヒドロキシ−フェン−２−イル、１−ヒドロキシ−フェン−３−イル、１−ヒドロキシ−フェン−４−イル、メトキシ−フェニル、１−メトキシ−フェン−４−イル、１−メトキシ−フェン−３−イル、１−メトキシ−フェン−２−イル、フルオロ−フェニル、１−フルオロ−フェン−４−イル、フルオロ−メトキシ−フェニル、ブロモ−フェニル、１−ブロモ−フェン−４−イル、シアノ−フェニル、１−シアノ−フェン−４−イル、１−メトキシ−２−フルオロ−フェン−４−イル、ピリジル、ピリジン−３−イル、メトキシ−ピリジル、２−メトキシ−ピリジン−５−イル、チアゾリル、チアゾール−２−イル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾール−２−イル、ピラゾリル、ピラゾール−３−イル、メチル−ピラゾリル、１−メチル−３−ピラゾール−３−イル、メチル−ベンゾフラニル、２−メチル−ベンゾフラン−５−イル、ジメチル−アミノエチル、１，１−ジメチルアミノエタン−２−イル、ジメチル−アミノプロピル、１，１−ジメチルアミノプロパン−３−イル、ジメチル−アミノエトキシ−フェニル、１，１−ジメチル−アミノエトキシ−フェン−４−イル、メトキシ−エトキシ−フェニル、２−メトキシ−エトキシ−フェン−４−イル、クロロ−フェニル、１−クロロ−フェン−４−イル、トリフルオロメトキシ−フェニル、１−トリフルオロメトキシ−フェン−４−イル、トリフルオロメチル−フェニル、１−トリフルオロメチル−フェン−４−イル、トリフルオロメチル−クロロ−フェニル、１−トリフルオロメチル−２−クロロ−フェン−４−イル、トリフルオロメトキシ−クロロ−フェニル、１−トリフルオロメトキシ−２−クロロ−フェン−４−イル、メチル−スルホニル−フェニル、１−メチル−スルホニル−フェン−４−イル、メチル−チオ−フェニル、メチル−チオ−フェン−４−イルを示す、
    請求項６に記載の化合物、またはにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  8. Ｒ２が、メチル、エチル、プロペニル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、クロロ−フェニルメチル、クロロ−フェニルエチル、ジフルオロ−フェニルメチル、シアノ−フェニルメチル、ヒドロキシ−フェニルメチル、ピリジルメチル、フルオロ−ピリジルメチル、フルオロ−フェニルメチル、フルオロ−フェニルエチル、ジメチル−フェニルメチル、メチル−フェニルメチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−メチル、メトキシ−フェニルメチル、クロロ−チオフェニルメチル、エチル−フェニルメチル、ジクロロ−フェニルメチル、クロロ−フェニルエチル、クロロ−フェニルプロピル、ジフルオロ−フェニルエチル、メチル−ピロリルメチル、メチル−フラニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、ブロモ−チアゾリルメチル、メチル−ピラゾリルメチル、ジフルオロ−フェニルプロピル、メチル−チアゾリルメチル、メチル−イソキサゾリルメチル、［１，２，４］−オキサジアゾリルメチル、メチル−イミダゾリルメチル、イミダゾ−ピリジルメチル、フルオロ−フェニルメチル、トリフルオロメチル−フェニルメチル、ニトロ−フェニルメチル、フェニルメチルオキシ−フェニルメチル、ナフチルメチル、イソブチル−フェニルメチル、イソプロピル−フェニルメチル、トリフルオロ−フェニルメチル、ジクロロ−フェニル−カルボニル、フルオロ−フェニル−カルボニル、ジフルオロ−フェニル−トリフルオロエチル、フルオロ−フェニル−トリフルオロエチル、ｔｅｒｔ．−ブチル−カルバメート、ジフルオロ−フェニル−メチル−アミノ、フェニル−メチル−アミノ、アセトアミド、トリフルオロ−アセトアミド、ベンズアミド、フェニルアミノ、メタン−スルホンアミド、ベンゼン−スルホンアミド、トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド、フェニル尿素、メチル尿素を示す、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  9. 以下のもの：
    からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
  10. 式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ：
    （ａ）式（ＩＩ）
    式中
    Ｗ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りである、
    で表される化合物を、
    式（ＩＩＩ）
    式中
    Ｘ、Ｒ２、Ｔ、ｎ、ｍは、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りである、
    で表される化合物と反応させて、
    式（Ｉ）
    式中
    Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、ｎ、ｍは、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りである、
    で表される化合物を得ること、
    または
    （ｂ）式（ＩＶ）
    式中
    Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りである、
    で表される化合物を、
    式（ＩＩＩ）
    式中
    Ｘ、Ｒ２、Ｔ、ｎ、ｍは、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りである、
    で表される化合物と反応させて、
    式（Ｉ）
    式中
    Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、ｎ、ｍは、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りであり、Ｗは、Ｎであり、Ｒ３は、Ｈである；
    で表される化合物を得ること、
    または
    （ｃ）式（Ｖ）
    式中
    Ｗ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、ｎ、ｍは、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りである、
    で表される化合物を、
    式（ＶＩ）
    Ｚ−Ｒ１ （ＶＩ）
    式中
    Ｚは、ハロゲン、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、
    Ｒ１は、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りである、
    で表される化合物と反応させて、
    式（Ｉ）
    式中
    Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｔ、ｎ、ｍは、請求項１〜８のいずれか一項において定義した通りである；
    で表される化合物を得ること、
    ならびに任意に
    （ｄ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること
    を含む、前記方法。
  11. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ４（ｍＧｌｕＲ４）を調節するための、および／またはグルタマートレベルもしくはグルタミン酸作動性シグナリングを変化させるための使用。
  12. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、医薬。
  13. 「ｍＧｌｕＲ４アロステリックモジュレーターの神経調節性効果によって影響されるかまたは促進される状態、中枢神経系障害、嗜癖、耐性または依存性、感情障害、例えば不安、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖症、他の恐怖症、物質誘発不安障害、ならびに急性ストレス障害、気分障害、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害、および物質誘発気分障害、精神疾患、例えば精神障害および注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、および運動障害、例えば動作緩慢、強剛性、ジストニア、薬剤性パーキンソニズム、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア、ドーパミンアゴニスト誘発ジスキネジア、運動過剰障害、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、安静時振戦、動作時振戦、無動、無動−強剛症候群、静坐不能、アテトーシス、固定姿勢保持困難、チック、姿勢の不安定、脳炎後パーキンソニズム、筋強剛、舞踏病および舞踏病形態運動、痙縮、ミオクローヌス、片側バリズム、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、および周期性四肢運動障害、認知障害、例えばせん妄、物質誘発持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、パーキンソン−ＡＬＳ認知症コンプレックス、アルツハイマー病タイプの認知症、物質誘発持続性認知症、および軽度認知障害、神経障害、例えば神経変性、神経毒性または虚血、例えば発作、脊髄損傷、低酸素脳症、頭蓋内血腫、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、振戦せん妄、神経変性、神経毒性および虚血の他の形態、外傷性脳損傷に起因する炎症および／または神経変性、炎症性中枢神経系障害、例えば多発性硬化症、例えば良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、および進行性−再発性多発性硬化症、片頭痛、てんかんおよび振戦、側頭葉てんかん、別の疾患または損傷に対して続発性のてんかん、例えば慢性脳炎、外傷性脳損傷、発作または虚血、髄芽腫、炎症性または神経障害性疼痛、グルタマート機能障害と関連する代謝障害、２型糖尿病、網膜の疾患または障害、網膜変性症または黄斑変性症、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、下部食道括約筋疾患または障害を含む消化管の疾患または障害、胃腸運動の疾患、大腸炎、クローン病または過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、癌」からなる群から選択された生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬。
  14. かかる医薬が少なくとも１種の追加的な薬理学的に活性な物質を含む、請求項１２〜１３のいずれか一項に記載の医薬。
  15. 医薬を少なくとも１種の追加的な薬理学的に活性な物質での処置の前および／または間および／または後に適用する、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬。
  16. 任意にさらに生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物以外の追加的な薬学的に活性な物質からなる群から選択された少なくとも１種の追加的な化合物を含む、治療的に有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物。
  17. 治療的に有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および／または請求項１６に記載の少なくとも１種の医薬組成物および治療的に有効な量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物以外の少なくとも１種のさらなる薬理学的に活性な物質を含む、キット。
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