JP2016506939A - 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
技術分野
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ4(mGluR4)を調節するための、および/またはグルタマートレベルもしくはグルタミン酸作動性シグナリングを変化させるための正のアロステリックモジュレーターとしての新規なスピロ−キナゾリノン誘導体に関する。
グルタマートグルタマートは、哺乳動物中枢神経系(CNS)における主なアミノ酸伝達物質である。グルタマートは、多数の生理学的機能、例えば学習および記憶、しかしまた感覚的知覚、シナプス可塑性の発生、運動制御、呼吸および心血管系機能の制御において主な役割を果たす。さらに、グルタマートは、いくつかの異なる神経学的疾患および精神疾患の中心にあり、ここでグルタミン酸作動性神経伝達において不均衡がある。
Shetty BV et al. (J. Med. Chem. 1970, 13(5): 886-895)には、ある(スピロ)キナゾリンスルホンアミドの合成および活性が記載されている。
Hirose N et al. (Chem Pharm Bull 1973, 21(5): 1005-1013)には、スピロ−シクロアルカン−キナゾリン誘導体に関する研究が記載されている。
US 3,714,093には、スピロ−ヘテロシクロアルキル−キナゾリノン誘導体が開示されている。
Yamato M et al. (Chem Pharm Bull 1981, 29(12): 3494-3498)には、スピロ−イソクロマン−ピペリジン誘導体の合成および構造−活性関係が記載されている。
Yamato M et al. (Heterocycles 1987, 26(1): 191-197)には、スピロ−ピペリジン−キナゾリン誘導体の酢酸との反応が記載されている。
WO 2004/039780には、MCHアンタゴニスト影響を有する新規なアルキン化合物およびこれらの化合物を含む医薬が開示されている。
WO 2004/092169には、スピロピペリジン化合物およびその医薬的使用が開示されている。
Jitsuoka M et al. (Bioorg. Med. Chem. Let. 2008, 18: 5101-5106)には、ヒスタミンH3受容体インバースアゴニストのスピロ−イソベンゾフラノン群の合成および評価が記載されている。
WO 2009/127609には、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのスピロ環式誘導体が開示されている。
Wang XS et al. (J. Comb. Chem. 2010, 12: 417-421)には、2,2−二置換キナゾリノン誘導体の組み合わせの合成が記載されている。
WO 2010/094120には、ステアロイル−補酵素Aデルタ−9不飽和化酵素の阻害剤として有用な新規なスピロ化合物が開示されている。
Chen G et al. (Med. Chem. Commun. 2011, 2: 315-320)には、ジフェニルブチルピペリジンに基づく細胞オートファジー誘導因子が記載されている。
WO 2011/047481には、ステアロイル−補酵素Aデルタ−9不飽和化酵素の阻害剤として有用な新規なスピロ化合物が開示されている。
WO 2011/143444には、ジフェニルブチルピペリジンオートファジー誘導因子が開示されている。
Sharma M et al. (J. Org. Chem. 2012, 77: 929-937)には、生物学的に活性なスピロ−キナゾリノン誘導体の合成のための塩化シアヌルで触媒した温和なプロトコルが記載されている。
本発明は、新規なスピロ−キナゾリノン誘導体を提供する目的を有する。
Wは、N、OまたはCH、好ましくはNを示し;
Xは、NまたはCHを示し;
R1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルを示し、それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得;
WがOである場合には、R3は不在であり;
n、mは、互いに独立して1または2を示し;
pは、XがNである場合には互いに独立して0を示すか、またはXがCHである場合には互いに独立して1を示す;
で表される化合物、ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供することにより解決された。
n、mは、共に2を示す。
n、mは、共に1を示す。
Xは、Nを示し;
pは、0を示す。
Xは、CHを示し;
pは、1を示す。
R1は、アルキル、好ましくはメチル、エチルもしくはプロピル、またはシクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、またはアリール、好ましくはフェニル、またはヘテロアリール、好ましくはピリジル、チアゾリル、ベンズイミダゾールもしくはベンゾフラニルを示し;それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得る。
R1は、メチル、エチル、メトキシ−エチル、1−メトキシ−エタン−2−イル、メトキシ−プロピル、1−メトキシ−プロパン−3−イル、シクロプロピル、フェニル、メチル−フェニル、1−メチル−フェン−4−イル、1−メチル−フェン−3−イル、ヒドロキシ−フェニル、1−ヒドロキシ−フェン−2−イル、1−ヒドロキシ−フェン−3−イル、1−ヒドロキシ−フェン−4−イル、メトキシ−フェニル、1−メトキシ−フェン−4−イル、1−メトキシ−フェン−3−イル、1−メトキシ−フェン−2−イル、フルオロ−フェニル、1−フルオロ−フェン−4−イル、フルオロ−メトキシ−フェニル、ブロモ−フェニル、1−ブロモ−フェン−4−イル、シアノ−フェニル、1−シアノ−フェン−4−イル、1−メトキシ−2−フルオロ−フェン−4−イル、ピリジル、ピリジン−3−イル、メトキシ−ピリジル、2−メトキシ−ピリジン−5−イル、チアゾリル、チアゾール−2−イル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾール−2−イル、ピラゾリル、ピラゾール−3−イル、メチル−ピラゾリル、1−メチル−3−ピラゾール−3−イル、メチル−ベンゾフラニル、2−メチル−ベンゾフラン−5−イル、ジメチル−アミノエチル、1,1−ジメチルアミノエタン−2−イル、ジメチル−アミノプロピル、1,1−ジメチルアミノプロパン−3−イル、ジメチル−アミノエトキシ−フェニル、1,1−ジメチル−アミノエトキシ−フェン−4−イル、メトキシ−エトキシ−フェニル、2−メトキシ−エトキシ−フェン−4−イル、クロロ−フェニル、1−クロロ−フェン−4−イル、トリフルオロメトキシ−フェニル、1−トリフルオロメトキシ−フェン−4−イル、トリフルオロメチル−フェニル、1−トリフルオロメチル−フェン−4−イル、トリフルオロメチル−クロロ−フェニル、1−トリフルオロメチル−2−クロロ−フェン−4−イル、トリフルオロメトキシ−クロロ−フェニル、1−トリフルオロメトキシ−2−クロロ−フェン−4−イル、メチル−スルホニル−フェニル、1−メチル−スルホニル−フェン−4−イル、メチル−チオ−フェニル、メチル−チオ−フェン−4−イルを示す。
R2は、メチル、エチル、プロペニル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、クロロ−フェニルメチル、クロロ−フェニルエチル、ジフルオロ−フェニルメチル、シアノ−フェニルメチル、ヒドロキシ−フェニルメチル、ピリジルメチル、フルオロ−ピリジルメチル、フルオロ−フェニルメチル、フルオロ−フェニルエチル、ジメチル−フェニルメチル、メチル−フェニルメチル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−メチル、メトキシ−フェニルメチル、クロロ−チオフェニルメチル、エチル−フェニルメチル、ジクロロ−フェニルメチル、クロロ−フェニルエチル、クロロ−フェニルプロピル、ジフルオロ−フェニルエチル、メチル−ピロリルメチル、メチル−フラニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、ブロモ−チアゾリルメチル、メチル−ピラゾリルメチル、ジフルオロ−フェニルプロピル、メチル−チアゾリルメチル、メチル−イソキサゾリルメチル、[1,2,4]−オキサジアゾリルメチル、メチル−イミダゾリルメチル、イミダゾ−ピリジルメチル、フルオロ−フェニルメチル、トリフルオロメチル−フェニルメチル、ニトロ−フェニルメチル、フェニルメチルオキシ−フェニルメチル、ナフチルメチル、イソブチル−フェニルメチル、イソプロピル−フェニルメチル、トリフルオロ−フェニルメチル、ジクロロ−フェニル−カルボニル、フルオロ−フェニル−カルボニル、ジフルオロ−フェニル−トリフルオロエチル、フルオロ−フェニル−トリフルオロエチル、tert.−ブチル−カルバメート、ジフルオロ−フェニル−メチル−アミノ、フェニル−メチル−アミノ、アセトアミド、トリフルオロ−アセトアミド、ベンズアミド、フェニルアミノ、メタン−スルホンアミド、ベンゼン−スルホンアミド、トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド、フェニル尿素、メチル尿素を示す。
R3は、WがNまたはCHである場合にはHを示す。
本明細書中に開示した式(I)および化合物1〜127の好ましいサブセット/態様を含む、上に一般的に、または明確に開示したすべての化合物を、以下で(本)発明の化合物と称する。
本発明の上記の化合物の説明のために示す用語は、常に、記載または特許請求の範囲において他に示さない限り以下の意味を有する:
用語「置換」は、対応するラジカル、基または部分が1つまたは2つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、様々な置換基の選択が特定される場合には、置換基は互いに独立して選択され、同一である必要はない。
用語「アルキルカルボニル」は、本発明の目的のために「アルキル−C(O)−」基を指し、ここでアルキルは、本明細書中で定義した通りである。
用語「アルコキシアルキル」は、本発明の目的のために「アルキル−O−アルキル−」基を指し、ここでアルキルは、本明細書中で定義した通りである。
用語「組成物」は、医薬組成物におけるように、本発明の目的のために、活性成分(単数もしくは複数)、ならびに担体および、成分の任意の2種もしくは3種以上の組み合わせ、錯体形成もしくは凝集から、または成分の1種もしくは2種以上の解離から、または成分の1種もしくは2種以上の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じるあらゆる生成物を構成する不活性成分(単数または複数)を含む生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作成されたあらゆる組成物を包含する。
可能な場合には、本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態であってもよい。
(i) Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996;
(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985;および
(iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991。
前記参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
本発明の化合物のいずれかからの代謝によってin vivoで変換されたあらゆる生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲および精神内の代謝物である。
用語「溶媒和物」によって、結晶の水和物、アルコラートまたは他の溶媒和物を意味する。
(a)式(II)
W、R1、R3、R4、R5、R6、R7は、本明細書中で前に定義した通りである、
で表される化合物を、
式(III)
X、R2、T、n、mは、本明細書中で前に定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
W、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、T、n、mは、本明細書中で前に定義した通りである、
で表される化合物を得ること、
または
R1、R4、R5、R6、R7は、本明細書中で前に定義した通りである、
で表される化合物を、
式(III)
X、R2、T、n、mは、本明細書中で前に定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
X、R1、R2、R4、R5、R6、R7、T、n、mは、本明細書中で前に定義した通りであり、Wは、Nであり、R3は、Hである;
で表される化合物を得ること、
または
W、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、T、n、mは、本明細書中で前に定義した通りである、
で表される化合物を、
式(VI)
Z−R1 (VI)
式中
Zは、ハロゲン、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、
R1は、本明細書中で前に定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
W、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、T、n、mは、本明細書中で前に定義した通りである;
で表される化合物を得ること、
ならびに任意に
(d)式(I)で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること
を含む前記方法を提供することにより解決された。
本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩を、酸または塩基との記載した反応によって得られた本発明の化合物を単離すること、および/または処理することにより得ることもできる。
反応時間は、一般にそれぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存して数分〜数日の範囲内である。好適な反応時間は、当該分野において知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定可能である。上に示した反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般に10分〜48時間の範囲内にある。
他方、本発明の化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に、塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を使用して変換することができる。好適な塩は、さらに置換アンモニウム塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールおよびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシルおよびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリシンとの塩である。
好ましい態様において、少なくとも1種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
好ましい態様において、少なくとも1種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
好ましい態様において、医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および/または本発明の化合物以外の追加的な薬学的に活性な物質からなる群から選択された少なくとも1種の追加的な化合物を含む。
カプセル:活性成分(単数)/活性成分(複数)および補助剤を混合して、流動可能な粉末を得ること、任意に粉末を顆粒化し、粉末を充填し/開放したカプセル中に顆粒化し、カプセルにふたをすること。
坐剤(直腸内および膣内):活性成分(単数)/活性成分(複数)を熱によって液化した担体材料に溶解/分散させること(直腸内:担体材料、通常ろう;膣内:通常はゲル化剤の加熱した溶液である担体)、前記混合物を坐剤型枠に流し込み、焼きなまし、坐剤を型枠から取り出すこと。
エアゾール:活性剤(単数)/活性剤(複数)を推進剤中に分散/溶解し、前記混合物を噴霧器中に詰める。
I.本発明の選択した化合物の合成
以下の化合物を合成し、特徴づけした。しかしながら、これらの化合物を異なって製造し、特徴づけすることは、当業者の知識内にある。
化合物67(3’−(4−メトキシフェニル)−1−(2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)498(M+H)
化合物104(1−(3−クロロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)448(M+H)
化合物111(1−(2−クロロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)448(M+H)
化合物114(1−(4−フルオロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)432(M+H)
化合物80(1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)450(M+H)
化合物105(1−(3,5−ジメチルベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)442(M+H)
化合物109(3’−(4−メトキシフェニル)−1−(2−メチルベンジル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)428(M+H)
化合物75(3−((7’−クロロ−3’−(4−メトキシフェニル)−4’−オキソ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−1−イル)メチル)ベンゾニトリル);LCMS(ESI)473(M+H)
化合物62(7’−クロロ−1−(2−クロロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)482(M+H)
化合物115(1−(2,5−ジクロロベンジル)−3’−(3−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)482(M+H)
化合物116(2−((3’−(4−メトキシフェニル)−4’−オキソ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−1−イル)メチル)ベンゾニトリル);LCMS(ESI)439(M+H)
化合物55(3’−(4−メトキシフェニル)−1−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)498(M+H)
化合物13(1−(2,5−ジクロロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)482(M+H)
化合物100(3−((7’−メトキシ−3’−(4−メトキシフェニル)−4’−オキソ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−1−イル)メチル)ベンゾニトリル);LCMS(ESI)469(M+H)
化合物68(1−(3−フルオロベンジル)−7’−メトキシ−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)462(M+H)
化合物59(1−((5−クロロチオフェン−2−イル)メチル)−7’−メトキシ−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 484 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.55 (td, J=12.9, 4.1 Hz, 2H), 1.94 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.32 - 2.42 (m, 2H), 2.64 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.32 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H,) 6.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=3.7 Hz, 2H), 6.95 - 7.00 (m, 2H), 7.06 - 7.11 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.67 Hz, 1H)
化合物17(7’−ブロモ−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 528 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.58 (td, J=12.8, 4.3 Hz, 2H), 1.93 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 2.58 (d, J=12.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.89 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.95 - 7.01 (m, 2H) 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 7.13 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.32 (dt, J=10.8, 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.76 (d, J=9.4 Hz, 1F), -139.79 - -139.51 (m, 1F)
化合物32(7’−ブロモ−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 515 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.37 (m, 4H), 7.02 - 7.15 (m, 3H), 7.00 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.95 (br.s., 1H), 4.72 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.77 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.97 - 2.27 (m, 4H), 1.79 (td, J=12.8, 4.3 Hz, 2H)
化合物103(7’−ブロモ−1−(ピリジン−2−イルメチル)−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)549(M+H)
化合物48(7’−ブロモ−1−(1−フェニルプロピル)−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 574 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.36 (m, 8H), 7.16 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.00 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.19 (dd, J=9.2, 5.1 Hz, 1H), 2.96 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.74 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.04 - 2.15 (m, 2H), 1.80 - 2.03 (m, 4H), 1.62 - 1.75 (m, 2H), 0.70 (t, J=7.3 Hz, 3H)
化合物97(7’−ブロモ−1−(ピリジン−4−イルメチル)−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)547(M+H)
化合物22(7’−ブロモ−1−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル)−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 610 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 5H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.13 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.67 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 1.76 - 2.03 (m, 4H), 1.59 - 1.71 (m, 2H), 0.69 (t, J=7.3 Hz, 3H)
化合物24(7’−ブロモ−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3’−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 546 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.37 (m, 3H), 7.12 - 7.22 (m, 3H), 7.04 - 7.10 (m, 1H), 6.98 - 7.03 (m, 1H), 6.90 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.59 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 1.95 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.59 (td, J=12.9, 4.5 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.76 (d, J=9.8 Hz, 1F), -139.74 - -139.45 (m, 1F), -134.81 (br.s., 1F)
化合物102(7’−ブロモ−3’−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)616(M+H)
化合物10(1−(3−クロロベンジル)−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−7’−(トリフルオロメチル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 570 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm: 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.24 - 7.31 (m, 3H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 7.17 (m, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.71 - 2.83 (m, 2H), 2.18 (td, J=12.5, 2.1 Hz, 2H), 2.07 (d, J=10.9 Hz, 2H), 1.73 - 1.86 (m, 2H), 1.53 (s, 1H)
化合物120(7’−ブロモ−1−((1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル)−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)549(M+H)
化合物113(7’−ブロモ−1−((5−メチルフラン−2−イル)メチル)−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)550(M+H)
化合物57(7’−ブロモ−1−(キノリン−5−イルメチル)−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 597 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.49 (td, J=12.7, 4.25 Hz, 2H), 1.98 (d, J=12.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.69 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 6.92 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 3H), 7.38 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 8.86 (dd, J=4.2, 1.6 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -57.20 (br.s., 3F)
化合物110(7’−ブロモ−1−((2−ブロモチアゾール−5−イル)メチル)−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)632(M+H)
化合物42(3−((4’−オキソ−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−7’−(トリフルオロメチル)−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−1−イル)メチル)ベンゾニトリル);LCMS (ESI) 561 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE-d2) δ ppm: 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (td, J=1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 2H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.13 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.66 - 2.79 (m, 3H), 2.22 (td, J=12.5, 2.0 Hz, 3H), 2.07 (d, J=11.0 Hz, 3H), 1.80 (td, J=12.9, 4.5 Hz, 3H)
化合物25(7’−ブロモ−3’−(4−クロロフェニル)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)532(M+H)
化合物71(1−ベンジル−7’−ブロモ−3’−(4−クロロフェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)496(M+H)
化合物36(メチル1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4’−オキソ−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−7’−カルボキシレート);LCMS (ESI) 562 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.68 - 7.82 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.34 (m, 4H), 7.07 (br.s., 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.58 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.45 (m, 2H), 1.90 - 2.06 (m, 2H), 1.46 - 1.68 (m, 2H)
化合物2(7’−ブロモ−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3’−(2−メチルベンゾフラン−5−イル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 552 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (ddd, J=11.7, 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 - 7.07 (m, 1H), 6.99 - 7.03 (m, 1H), 6.90 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.59 - 6.62 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.53 - 2.60 (m, 2H), 2.47 (d, J=0.8 Hz, 3H), 2.28 - 2.39 (m, 2H), 1.97 (t, J=11.3 Hz, 2H), 1.54 - 1.68 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.81 (d, J=9.2 Hz, 1F) -139.81 - -139.53 (m, 1F)
化合物3(イソプロピル1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−4’−オキソ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−7’−カルボキシレート);LCMS (ESI) 536 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.54 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 - 7.13 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 3H), 5.27 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.71 - 2.78 (m, 3H), 2.47 (t, J=6.1 Hz, 1H), 2.16 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.03 (br.s., 2H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.2 Hz, 5H)
化合物4(メチル1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−4’−オキソ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−7’−カルボキシレート);LCMS (ESI) 508 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.03 - 7.17 (m, 4H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 3H), 5.31 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.75 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.15 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.04 (d, J=9.7 Hz, 2H), 1.80 - 1.90 (m, 2H)
化合物29(エチル1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4’−オキソ−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−7’−カルボキシレート);LCMS (ESI) 576 (M+H); 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.51 (m, 5H), 7.10 - 7.24 (m, 2H), 7.07 (br.s., 1H), 4.38 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.71 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.40 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.11 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.79 (td, J=12.9, 4.3 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H)
化合物31(イソプロピル1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4’−オキソ−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−7’−カルボキシレート);LCMS (ESI) 590 (M+H); 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.49 (m, 5H), 7.11 - 7.27 (m, 2H), 7.07 (br.s., 1H), 5.23 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.71 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.40 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.11 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.79 (td, J=12.9, 4.2 Hz, 2H), 1.39 (d, J=6.2 Hz, 6H)
化合物99(2−メトキシエチル1−(3,4−ジフルオロベンジル)−4’−オキソ−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−7’−カルボキシレート);LCMS (ESI) 606 (M+H); 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.52 (m, 5H), 7.11 - 7.27 (m, 2H), 7.07 (br.s., 1H), 4.37 - 4.54 (m, 2H), 3.67 - 3.82 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.71 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.11 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.80 (td, J=12.9, 4.4 Hz, 2H)
化合物92(1−ベンジル−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)386(M+H)
化合物84(1−(2−フルオロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)404(M+H)
化合物93(1−(3−フルオロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)404(M+H)
化合物101(1−(4−フルオロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)404(M+H)
化合物76(1−(3−クロロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)420(M+H)
化合物112(1−(4−エチルベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)414(M+H)
化合物94(3’−(4−メトキシフェニル)−1−(2−メチルベンジル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)400(M+H)
化合物89(3’−(4−メトキシフェニル)−1−(3−メチルベンジル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)400(M+H)
化合物72(3’−(4−メトキシフェニル)−1−(4−メチルベンジル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)400(M+H)
化合物81(3’−(4−メトキシフェニル)−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)464(M+H)
化合物85(1−(4−クロロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)420(M+H)
化合物86(3’−(4−メトキシフェニル)−1−(ナフタレン−1−イルメチル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)436(M+H)
化合物90(3’−(4−メトキシフェニル)−1−(ナフタレン−2−イルメチル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)436(M+H)
化合物95(1−(2,6−ジフルオロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS(ESI)422(M+H)
化合物35(メチル1−ベンジル−3’−(4−メトキシフェニル)−4’−オキソ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−7’−カルボキシレート);LCMS (ESI) 444 (M+H); 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.59 (m, 2H), 7.21 - 7.29 (m, 3H), 7.07 - 7.19 (m, 4H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.53 (s, 1H), 3.82 - 3.98 (m, 6H), 3.36 - 3.48 (m, 4H), 3.16 (d, J=8.9 Hz, 2H)
化合物124(1−(2−クロロベンジル)−7’−フルオロ−3’−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 482 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (s, 1H), 7.70 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 4H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J=10.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J=8.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.39 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H)
化合物123(1−(4−クロロベンジル)−7’−フルオロ−3’−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 482 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.6, 6.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.69 (dd, J=10.7, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (td, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (s, 4H)
化合物52(7’−ブロモ−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3’−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 566 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.03 - 7.15 (m, 3H), 7.01 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.95 (br.s., 1H), 4.74 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.77 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.93 - 2.31 (m, 4H), 1.67 - 1.87 (m, 2H)
化合物7(7’−ブロモ−3’−(4−クロロフェニル)−1−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 546 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 7.00 - 7.20 (m, 5H), 6.95 (d, J=1.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.34 (q, J=6.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.64 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.93 - 2.16 (m, 4H), 1.80 (td, J=13.1, 4.4 Hz, 1H), 1.69 (td, J=12.9, 4.4 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.7 Hz, 3H)
化合物64(3’−(4−クロロフェニル)−1−(3,4−ジフルオロベンジル)−7’−フルオロ−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 472 (M+H); 1H NMR (400 MHz, (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 1.57 (td, J= 12.8, 4.2 Hz, 2H), 1.97 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 2.34 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.59 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 6.55 (td, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 11.0, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.37 (m, 5H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.70 (dd, J= 8.7, 6.7 Hz, 1H)
化合物69(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−7’−フルオロ−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 522 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.96 (dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 6H), 7.04 - 7.13 (m, 2H), 6.96 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.59 - 6.65 (m, 1H), 6.49 (dd, J=9.7, 2.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.78 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.05 - 2.20 (m, 3H), 1.80 (td, J=12.8, 4.4 Hz, 2H)
化合物33(7’−ブロモ−3’−(4−クロロフェニル)−1−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 560 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.07 - 7.19 (m, 3H), 6.97 - 7.04 (m, 2H), 6.91 (d, J=1.6 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.12 (dd, J=8.9, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.66 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 2H), 1.77 - 2.00 (m, 4H), 1.57 - 1.72 (m, 2H), 0.69 (t, J=7.3 Hz, 3H)
化合物63(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−7’−エチル−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 478 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.76 - 1.89 (m, 2H), 2.02 - 2.21 (m, 4H), 2.64 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.78 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.60 (s, 1H), 6.62 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.92 - 7.00 (m, 3H), 7.01 - 7.19 (m, 4H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H)
化合物19(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−7’−フェニル−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 526 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 1.86 (td, J= 12.8, 4.3 Hz, 2H), 2.06 - 2.23 (m, 4H), 2.76 (dt, J= 11.9, 2.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 6.92 - 7.02 (m, 4H), 7.03 -7.13 (m, 2H), 7.13 - 7.19 (m, 3H), 7.37 - 7.43 (m, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 1H)
化合物21(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−7’−モルホリノ−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 589 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.36 (m, 4H), 7.06 (ddd, J=6.5, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.76 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.16 - 3.22 (m, 4H), 2.57 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.31 - 2.40 (m, 2H), 1.97 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.47 - 1.58 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.90 - -141.66 (m, 1F) -139.73 - -139.51 (m, 1F) -57.18 (br.s., 3F)
化合物73(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−7’−(ピリジン−2−イル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン)
化合物20(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−7’−(ピリジン−4−イル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 527 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 8.70 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.14 - 7.19 (m, 3H), 7.02 - 7.13 (m, 3H), 6.92 - 7.01 (m, 3H), 4.80 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.77 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.18 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.10 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.87 (td, J=12.8, 4.3 Hz, 2H)
化合物11(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−7’−(フラン−2−イル)−3’−(4−メトキシフェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 516 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.18 (m, 3H), 7.03 - 7.11 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 3H), 6.76 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.75 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.18 (t, J=11.7 Hz, 2H), 2.08 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.84 (td, J=12.8, 4.2 Hz, 2H)
化合物14(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−7’−(チアゾール−2−イル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 533 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 8.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 - 7.13 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 3H), 4.84 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.76 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.04 - 2.21 (m, 4H), 1.85 (td, J=12.8, 4.2 Hz, 2H)
化合物45(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−3’−(4−メトキシフェニル)−7’−(チアゾール−5−イル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 533 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 8.81 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 - 7.18 (m, 5H), 6.92 - 7.02 (m, 4H), 4.78 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.77 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.19 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.04 - 2.12 (m, 2H), 1.86 (td, J=12.9, 4.2 Hz, 2H)
化合物9(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−7’−(ピリミジン−4−イル)−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 582 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.29 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=5.4, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.22 - 7.36 (m, 3H), 7.04 - 7.10 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.60 (d, J=11.7 Hz, 2H), 2.42 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.02 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.59 (td, J=12.7, 4.4 Hz, 2H); ); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.76 (d, J=8.7 Hz, 1F), -139.75 - -139.52 (m, 1F), -57.18 (br. s., 3F)
化合物106(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−7’−フルオロ−3’−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 512 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.69 (dd, J=8.7, 6.7 Hz, 1H), 7.32 (dt, J=10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J=11.7, 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 - 7.12 (m, 3H), 6.96 - 7.01 (m, 2H), 6.80 (dd, J=11.0, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (td, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.10 - 4.15 (m, 2H), 3.65 - 3.70 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.58 (d, J=12.0 Hz, 2H), 2.33 (t, J=11.8 Hz, 2H), 1.93 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.59 (td, J=12.9, 4.6 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm: -141.77 (d, J=8.5 Hz, 1F) -139.73 - -139.49 (m, 1F) -107.18 (br.s., 1F)
化合物43(7’−ブロモ−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−フルオロフェニル)エチル)−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 631 (M+H); 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm: 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.50 (m, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 3H), 6.94 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.32 (q, J=8.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.96 (m, 2H), 2.67 - 2.77 (m, 1H), 2.46 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.08 (t, J=9.9 Hz, 2H), 1.76 (td, J=12.7, 4.5 Hz, 2H)
化合物74(1−(3,4−ジフルオロベンジル)−7’−(5−((ジメチルアミノ)メチル)フラン−2−イル)−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[ピペリジン−4,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 627 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DICHLOROMETHANE−d2) δ ppm: 1.76 (d, J=4.2 Hz, 2H), 2.09 (d, J=11.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.72 (br.s., 2H), 3.44 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 6.34 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.93 - 7.02 (m, 1H), 7.03 - 7.21 (m, 4H), 7.24 - 7.39 (m, 4H), 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H)
化合物53(7’−フルオロ−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−(3−フルオロフェニル)エチル)−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 544 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM−d) δ ppm: 7.92 (dd, J=8.6, 6.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.37 (m, 6H), 7.03 - 7.13 (m, 1H), 6.93 - 7.01 (m, 2H), 6.64 (td, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.53 - 3.65 (m, 2H), 3.31 - 3.38 (m, 2H), 3.17 (d, J=8.3 Hz, 1H)
化合物34(エチル1−(1−(3,4−ジフルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル)−4’−オキソ−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−7’−カルボキシレート)
化合物87(エチル1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−4’−オキソ−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−7’−カルボキシレート);LCMS (ESI) 544 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM−d) δ ppm: 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 3H), 7.10 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 6.94 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.51 (m, 1H), 3.15 - 3.21 (m, 1H), 3.03 - 3.11 (m, 2H), 2.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 1.43 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H)
化合物18(エチル1−(2−クロロベンジル)−4’−オキソ−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−7’−カルボキシレート);LCMS (ESI) 546 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM−d) δ ppm: 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 3H), 7.24 - 7.29 (m, 3H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.27 (d, J=9.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H)
化合物82(7’−フルオロ−1−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)−3’−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1’H−スピロ[アゼチジン−3,2’−キナゾリン]−4’(3’H)−オン);LCMS (ESI) 490 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM−d) δ ppm: 7.93 (dd, J=8.6, 6.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.10 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 6.94 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.59 - 6.66 (m, 1H), 6.55 (dd, J=9.7, 2.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.50 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.19 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.08 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H)
化合物127(1’−(3,4−ジフルオロベンジル)−6−フルオロ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2,4−ジヒドロ−1H−スピロ[イソキノリン−3,4’−ピペリジン]−1−オン);LCMS (ESI) 521 (M+H); 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 8.27 (dd, J=8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.01 - 7.22 (m, 7H), 6.87 - 6.97 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.75 (t, J=6.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.54 (m, 2H), 2.11 (t, J= 10.5 Hz, 2H), 1.83 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.63 - 1.73 (m, 2H)
EC20L−グルタマートでのHEK−293 mGluR4細胞cAMPアッセイ
mGluR4懸濁液細胞フォーマットを使用して、10μMフォルスコリン(最終濃度)を使用して、cAMPの産生を誘発した。
本発明の化合物の正のアロステリック活性を、EC20(mGluR4について2.3μMおよびmGluR6について4.3μM)L−グルタマートで試験する、
cAMPダイナミック2キットを、cAMPの直接の定量的決定について意図し、その原理は、HTRF技術に基づく。
細胞:MultispanからのHEK293T mGluR4細胞、カタログ# C1191a、ロット# C1191a-040910
培養培地:DMEM+GlutaMAX1+10%透析FBS、100mMピルビン酸ナトリウム、1ug/mlプロマイシン。
グルタミン飢餓培地:細胞を蒔くためのGlutaMaxを有しないDMEM(一晩グルタミン飢餓)。フェノールレッド、グルタミンまたはピルビン酸ナトリウム+10%透析FBS、100mMピルビン酸ナトリウム、1ug/mlプロマイシン、10mM Hepesを有しないDMEM高グルコース。
Greiner 384ウェル白色低容積高ベースプレート(784075)
Cisbio BioassaysからのcAMPダイナミック2
グルタマート:L−グルタミン酸、一ナトリウム塩、一水和物、98%、Sigma-Aldrichから
細胞調製:80%〜90%コンフルエンスで細胞を分割する。翌日、細胞を、GlutaMaxを有しないDMEMですすぎ、グルタミン飢餓培地に変更する。一晩インキュベートする。
化合物プレートを調製する:DMSOをカラム1〜24(カラム3および13を除く)に加えるBravo液体取扱プラットフォームプロトコル(化合物段階希釈)を使用して、化合物段階希釈(Matrix 4341プレートを使用する)を行う。カラム3および13中に位置する化合物を1:3比で段階希釈する;10ポイント(20ul DMSO中への10ulの3mM化合物)。Bravo液体取扱プラットフォームを使用して、段階希釈プレートからMatrix 4341プレート中に1ulを移送して、スタンププレートを作成する。
HBSS緩衝液中の20のmMフォルスコリン(DMSO中)原液を希釈して、20uM溶液(フォルスコリン緩衝液;2×溶液)を作成する。フォルスコリン緩衝液に、グルタマートを、8uM(化合物希釈緩衝液;2×EC20グルタマートおよびフォルスコリン)の濃度に加える。
収穫細胞:細胞を、あらかじめ加温したHBSS−10mM HEPES(Ca Mgなし)ですすぎ、細胞をフラスコからヴェルセンで解離させる。細胞を遠心分離し、上清を除去し、あらかじめ加温したHBSS+10mM Hepesに懸濁させる。細胞を計数し、遠心分離する。上清を除去し、細胞をHBSS+Hepes(Ca Mgあり)に、400,000個の細胞/mlの密度で懸濁させる。
希釈した化合物プレートからの5ulを、Greiner低容積細胞プレート中に、Bravo液体取扱プラットフォームを使用して分配する。小さな管類カセットを備えたMultidropを使用して、5ulの細胞(2000個の細胞/ウェル)を、低容積プレート中に含まれる化合物上に分配する。細胞を37℃、5%CO2で30分間、インキュベーター中でインキュベートする。
cAMP−d2および抗cAMP−Crytateを、2段階アッセイについての指示に従って調製し(Cisbioマニュアルを参照)、10ulの混合した試薬を、アッセイプレートの各々のウェルに、Multidropを使用して加える。室温で60分間インキュベートし、Envisionプレートリーダ上で、mGluR低容積cAMP HTRF 384ウェルプロトコルを使用して読み取る。読み出しは、計算された蛍光比(665nM/615nM*10000)である。
本発明の化合物の測定された最大半量有効濃度(EC50)を、表1に示す。
Claims (17)
- 式(I)
Wは、N、OまたはCH、好ましくはNを示し;
Xは、NまたはCHを示し;
R1は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルを示し、それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得;
R2は、(NY)p−アルキル、(NY)p−シクロアルキル、(NY)p−シクロアルキルアルキル、(NY)p−ヘテロシクリル、(NY)p−ヘテロシクリルアルキル、(NY)p−アリール、(NY)p−アリールアルキル、(NY)p−ヘテロアリール、(NY)p−ヘテロアリールアルキル、(NY)p−C(O)−アルキル、(NY)p−C(O)−シクロアルキル、(NY)p−C(O)−アルキル−シクロアルキル、(NY)p−C(O)−ヘテロシクリル、(NY)p−C(O)−アルキル−ヘテロシクリル、(NY)p−C(O)−アリール、(NY)p−C(O)−アルキル−アリール、(NY)p−C(O)−ヘテロアリール、(NY)p−C(O)−アルキル−ヘテロアリール、(NY)p−C(O)O−アルキル、(NY)p−C(O)O−シクロアルキル、(NY)p−C(O)O−アルキル−シクロアルキル、(NY)p−C(O)O−ヘテロシクリル、(NY)p−C(O)O−アルキル−ヘテロシクリル、(NY)p−C(O)O−アリール、(NY)p−C(O)O−アルキル−アリール、(NY)p−C(O)O−ヘテロアリール、(NY)p−C(O)O−アルキル−ヘテロアリール、(NY)p−C(O)NH−アルキル、(NY)p−C(O)NH−シクロアルキル、(NY)p−C(O)NH−アルキル−シクロアルキル、(NY)p−C(O)NH−ヘテロシクリル、(NY)p−C(O)NH−アルキル−ヘテロシクリル、(NY)p−C(O)NH−アリール、(NY)p−C(O)NH−アルキル−アリール、(NY)p−C(O)NH−ヘテロアリール、(NY)p−C(O)NH−アルキル−ヘテロアリール、(NY)p−S(O)2−アルキル、(NY)p−S(O)2−シクロアルキル、(NY)p−S(O)2−アルキル−シクロアルキル、(NY)p−S(O)2−ヘテロシクリル、(NY)p−S(O)2−アルキル−ヘテロシクリル、(NY)p−S(O)2−アリール、(NY)p−S(O)2−アルキル−アリール、(NY)p−S(O)2−ヘテロアリール、(NY)p−S(O)2−アルキル−ヘテロアリールを示し、それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得;
R3は、WがNまたはCHである場合には、R3は、Hまたはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルを示し;それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得;
WがOである場合には、R3は不在であり;
R4、R5、R6、R7は、互いに独立して、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、O−アルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−NYY、O−アルキル−O−アルキル、C(O)OY、C(O)NY−アルキル−NYY、C(O)NYY、C(O)−アルキル、C(O)−ヘテロシクリル、S(O)2−Yを示し;それによってアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得;
Tは、互いに独立して、H、アルキル、ハロゲン、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、O−アルキル、O−アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−NYY、O−アルキル−アリール、O−アルキル−ヘテロアリール、O−アルキル−NYY、O−アルキル−O−アルキル、C(O)OY、C(O)NY−アルキル−NYY、C(O)NYY、S(O)2−Y、S−アルキルを示し;または2つの隣接した置換基Tはまた、それらが結合した原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができ;
Yは、互いに独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキル−O−アルキルを示し;
n、mは、互いに独立して1または2を示し;
pは、XがNである場合には互いに独立して0を示すか、またはXがCHである場合には互いに独立して1を示す;
で表される化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - n、mが共に2を示す、
請求項1に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - n、mが共に1を示す、
請求項1に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - XがNを示し;
pが0を示す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - XがCHを示し;
pが1を示す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1が、アルキル、好ましくはメチル、エチルもしくはプロピル、またはシクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、またはアリール、好ましくはフェニル、またはヘテロアリール、好ましくはピリジル、チアゾリル、ベンズイミダゾールもしくはベンゾフラニルを示し;それは、任意に1つまたは2つ以上の同一であるかまたは異なる置換基Tによって置換され得る、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - R1が、メチル、エチル、メトキシ−エチル、1−メトキシ−エタン−2−イル、メトキシ−プロピル、1−メトキシ−プロパン−3−イル、シクロプロピル、フェニル、メチル−フェニル、1−メチル−フェン−4−イル、1−メチル−フェン−3−イル、ヒドロキシ−フェニル、1−ヒドロキシ−フェン−2−イル、1−ヒドロキシ−フェン−3−イル、1−ヒドロキシ−フェン−4−イル、メトキシ−フェニル、1−メトキシ−フェン−4−イル、1−メトキシ−フェン−3−イル、1−メトキシ−フェン−2−イル、フルオロ−フェニル、1−フルオロ−フェン−4−イル、フルオロ−メトキシ−フェニル、ブロモ−フェニル、1−ブロモ−フェン−4−イル、シアノ−フェニル、1−シアノ−フェン−4−イル、1−メトキシ−2−フルオロ−フェン−4−イル、ピリジル、ピリジン−3−イル、メトキシ−ピリジル、2−メトキシ−ピリジン−5−イル、チアゾリル、チアゾール−2−イル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾール−2−イル、ピラゾリル、ピラゾール−3−イル、メチル−ピラゾリル、1−メチル−3−ピラゾール−3−イル、メチル−ベンゾフラニル、2−メチル−ベンゾフラン−5−イル、ジメチル−アミノエチル、1,1−ジメチルアミノエタン−2−イル、ジメチル−アミノプロピル、1,1−ジメチルアミノプロパン−3−イル、ジメチル−アミノエトキシ−フェニル、1,1−ジメチル−アミノエトキシ−フェン−4−イル、メトキシ−エトキシ−フェニル、2−メトキシ−エトキシ−フェン−4−イル、クロロ−フェニル、1−クロロ−フェン−4−イル、トリフルオロメトキシ−フェニル、1−トリフルオロメトキシ−フェン−4−イル、トリフルオロメチル−フェニル、1−トリフルオロメチル−フェン−4−イル、トリフルオロメチル−クロロ−フェニル、1−トリフルオロメチル−2−クロロ−フェン−4−イル、トリフルオロメトキシ−クロロ−フェニル、1−トリフルオロメトキシ−2−クロロ−フェン−4−イル、メチル−スルホニル−フェニル、1−メチル−スルホニル−フェン−4−イル、メチル−チオ−フェニル、メチル−チオ−フェン−4−イルを示す、
請求項6に記載の化合物、またはにそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - R2が、メチル、エチル、プロペニル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、トリフルオロメトキシ−フェニルメチル、クロロ−フェニルメチル、クロロ−フェニルエチル、ジフルオロ−フェニルメチル、シアノ−フェニルメチル、ヒドロキシ−フェニルメチル、ピリジルメチル、フルオロ−ピリジルメチル、フルオロ−フェニルメチル、フルオロ−フェニルエチル、ジメチル−フェニルメチル、メチル−フェニルメチル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−メチル、メトキシ−フェニルメチル、クロロ−チオフェニルメチル、エチル−フェニルメチル、ジクロロ−フェニルメチル、クロロ−フェニルエチル、クロロ−フェニルプロピル、ジフルオロ−フェニルエチル、メチル−ピロリルメチル、メチル−フラニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、ブロモ−チアゾリルメチル、メチル−ピラゾリルメチル、ジフルオロ−フェニルプロピル、メチル−チアゾリルメチル、メチル−イソキサゾリルメチル、[1,2,4]−オキサジアゾリルメチル、メチル−イミダゾリルメチル、イミダゾ−ピリジルメチル、フルオロ−フェニルメチル、トリフルオロメチル−フェニルメチル、ニトロ−フェニルメチル、フェニルメチルオキシ−フェニルメチル、ナフチルメチル、イソブチル−フェニルメチル、イソプロピル−フェニルメチル、トリフルオロ−フェニルメチル、ジクロロ−フェニル−カルボニル、フルオロ−フェニル−カルボニル、ジフルオロ−フェニル−トリフルオロエチル、フルオロ−フェニル−トリフルオロエチル、tert.−ブチル−カルバメート、ジフルオロ−フェニル−メチル−アミノ、フェニル−メチル−アミノ、アセトアミド、トリフルオロ−アセトアミド、ベンズアミド、フェニルアミノ、メタン−スルホンアミド、ベンゼン−スルホンアミド、トリフルオロメチル−ベンゼン−スルホンアミド、フェニル尿素、メチル尿素を示す、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下のもの:
- 式(I)で表される化合物の製造方法であって、以下のステップ:
(a)式(II)
W、R1、R3、R4、R5、R6、R7は、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物を、
式(III)
X、R2、T、n、mは、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
W、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、T、n、mは、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物を得ること、
または
(b)式(IV)
R1、R4、R5、R6、R7は、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物を、
式(III)
X、R2、T、n、mは、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
X、R1、R2、R4、R5、R6、R7、T、n、mは、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りであり、Wは、Nであり、R3は、Hである;
で表される化合物を得ること、
または
(c)式(V)
W、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、T、n、mは、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物を、
式(VI)
Z−R1 (VI)
式中
Zは、ハロゲン、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、
R1は、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りである、
で表される化合物と反応させて、
式(I)
W、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、T、n、mは、請求項1〜8のいずれか一項において定義した通りである;
で表される化合物を得ること、
ならびに任意に
(d)式(I)で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること
を含む、前記方法。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ4(mGluR4)を調節するための、および/またはグルタマートレベルもしくはグルタミン酸作動性シグナリングを変化させるための使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む、医薬。
- 「mGluR4アロステリックモジュレーターの神経調節性効果によって影響されるかまたは促進される状態、中枢神経系障害、嗜癖、耐性または依存性、感情障害、例えば不安、広場恐怖症、全般性不安障害(GAD)、強迫性障害(OCD)、パニック障害、外傷後ストレス障害(PTSD)、社会恐怖症、他の恐怖症、物質誘発不安障害、ならびに急性ストレス障害、気分障害、双極性障害(IおよびII)、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害、および物質誘発気分障害、精神疾患、例えば精神障害および注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、および運動障害、例えば動作緩慢、強剛性、ジストニア、薬剤性パーキンソニズム、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、L−DOPA誘発ジスキネジア、ドーパミンアゴニスト誘発ジスキネジア、運動過剰障害、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、安静時振戦、動作時振戦、無動、無動−強剛症候群、静坐不能、アテトーシス、固定姿勢保持困難、チック、姿勢の不安定、脳炎後パーキンソニズム、筋強剛、舞踏病および舞踏病形態運動、痙縮、ミオクローヌス、片側バリズム、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、および周期性四肢運動障害、認知障害、例えばせん妄、物質誘発持続性せん妄、認知症、HIV疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、パーキンソン−ALS認知症コンプレックス、アルツハイマー病タイプの認知症、物質誘発持続性認知症、および軽度認知障害、神経障害、例えば神経変性、神経毒性または虚血、例えば発作、脊髄損傷、低酸素脳症、頭蓋内血腫、記憶障害、アルツハイマー病、認知症、振戦せん妄、神経変性、神経毒性および虚血の他の形態、外傷性脳損傷に起因する炎症および/または神経変性、炎症性中枢神経系障害、例えば多発性硬化症、例えば良性多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、および進行性−再発性多発性硬化症、片頭痛、てんかんおよび振戦、側頭葉てんかん、別の疾患または損傷に対して続発性のてんかん、例えば慢性脳炎、外傷性脳損傷、発作または虚血、髄芽腫、炎症性または神経障害性疼痛、グルタマート機能障害と関連する代謝障害、2型糖尿病、網膜の疾患または障害、網膜変性症または黄斑変性症、胃食道逆流症(GERD)、下部食道括約筋疾患または障害を含む消化管の疾患または障害、胃腸運動の疾患、大腸炎、クローン病または過敏性大腸症候群(IBS)、癌」からなる群から選択された生理学的および/または病態生理学的状態の処置および/または予防において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬。
- かかる医薬が少なくとも1種の追加的な薬理学的に活性な物質を含む、請求項12〜13のいずれか一項に記載の医薬。
- 医薬を少なくとも1種の追加的な薬理学的に活性な物質での処置の前および/または間および/または後に適用する、請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬。
- 任意にさらに生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および/または請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物以外の追加的な薬学的に活性な物質からなる群から選択された少なくとも1種の追加的な化合物を含む、治療的に有効な量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物。
- 治療的に有効な量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物および/または請求項16に記載の少なくとも1種の医薬組成物および治療的に有効な量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物以外の少なくとも1種のさらなる薬理学的に活性な物質を含む、キット。
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