KR101850062B1 - 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101850062B1
KR101850062B1 KR1020170115445A KR20170115445A KR101850062B1 KR 101850062 B1 KR101850062 B1 KR 101850062B1 KR 1020170115445 A KR1020170115445 A KR 1020170115445A KR 20170115445 A KR20170115445 A KR 20170115445A KR 101850062 B1 KR101850062 B1 KR 101850062B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
undeca
oxa
dione
azaspiro
Prior art date
Application number
KR1020170115445A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180028391A (ko
Inventor
김미현
김선여
이상윤
알람세티 벤카나
김강
조교희
프레마 도르마 라마
Original Assignee
가천대학교 산학협력단
(의료)길의료재단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가천대학교 산학협력단, (의료)길의료재단 filed Critical 가천대학교 산학협력단
Publication of KR20180028391A publication Critical patent/KR20180028391A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101850062B1 publication Critical patent/KR101850062B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 '미세아교세포 활성화(microglial activation)'를 우수하게 억제할 수 있고, 아세틸콜린에스터라제, JNK1, JNK2, 및 JNK3에 대하여 우수한 저해활성을 확인하였을 뿐 아니라, 이 외에 신경계 질환과 관련 효소군, RIPK5, CDK3/cyclin E, PKN2/PRK2, Haspin, STK25/YSK1, ARK5/NUAK1, PKCb2, CDK2/cyclin O, DAPK1, PKCa, CDK1/cyclin B, MST3/STK24, 및 TLK1에서 유의미한 효소 저해 활성을 확인하고, 세포 사멸(cell death) 억제 효과를 나타낼 수 있음을 확인한 바, 본 발명에 따른 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 신경계 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel spiroquinone compound, method for preparing the same, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating neurological diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
중추신경계를 구성하는 신경교세포(astrocytes) 중 미세아교세포(microglia)는 조직 내의 변성된 뉴런(neuron)과 이물질 등을 잡아먹는 탐식 작용 등의 자기방어 기능을 수행하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 방어 목적으로 생산된 TNF(tumor necrosis factor)-α, 반응성 산소(ROS) 또는 질소 화합물 등의 염증 유발 물질들이 과다하게 분비되거나 세포 자체가 활성화된 상태로 오래 지속될 경우 신경 세포 손상이라는 부작용을 초래하는 것으로 알려져 있다.
최근, 알츠하이머, 파킨슨병 등의 퇴행성 신경계 질환 뿐만 아니라 외상 및 허혈 상태에 따른 신경세포 손상에도 미세아교세포의 과민 활성화가 관련되어 있으며, 이와 같이 과민 활성화된 미세아교세포를 억제하거나 미세아교세포가 분비하는 염증유발 물질의 작용을 저해하는 치료제 및 치료법을 개발하기 위한 연구가 수행되고 있다(Gonzalez-Scarano F and Baltuch G, Annu. Rev. Neurosci., 1999, 22, 219-240).
한편, 아세틸콜린에스터라제 억제로부터 신경 보호 효능(neuroprotective effect)이 있음이 알려져 있다. 그러나, 아세틸콜린 저해제가 신경계 질환의 예방 및 치료 효과를 입증하고 있음에도 알츠하미어를 통제할 근본적 치료제(DMD, disease modifying drug)는 현재 존재하지 않으며, 임상 의약품인 도네페질(donepezil), 갈란타민(galatamine), 타크린(tacrine) 등은 질병의 예후가 나빠지는 것을 늦추는 증상 경감의 효과를 나타낼 뿐 병인을 제거하거나 해결하지는 못한다.
다른 한편, JNK 유전자가 제거된 마우스에서 더 높은 도파민 레벨과 도파민 작용성 뉴런의 손실이 적은 게 관찰되어 파킨슨병과 JNK의 관련성이 입증된 바 있으나, 이 역시 신경계 질환에 약물로서 지속적인 연구가 필요한 실정이다.
한편, 기존의 의약품 및 의약품 후보물질, 유효물질 및 화합물 라이브러리는 대부분 '헤테로 방향족 고리 구조'를 기본 모핵으로 하고, 생체 내 내인성리간드의 구조와 구조적 유사성이 있는 물질을 기반으로 한다. 지금까지 의약품 및 산업적으로 이용가능한 물질을 개발하기 위한 연구가 이루어져 왔으나, 지속적인 연구 개발이 필요한 실정이다.
스피로퀴논 구조 자체는 천연물인 Spirooliganones A 및 B 등을 전합성(total synthesis)하기 위해 중간체로 사용하는 구조의 화합물로, 항암제나 감염증 치료제 등의 의약품으로서의 이용가능성에 대하여 알려져 있다. 종래 연구에서는 세리움(CAN) 같은 금속시약을 이용하거나 과요오드화물(hypervalent iodine) 등의 산화제를 이용하여 산화적 고리화 반응을 통해 스피로퀴논 화합물을 합성하는 방법 등이 보고되어 있으며, 기존의 스피로퀴논 화합물은 단일 또는 1개의 헤테로 원자가 고리 안에 포함된 구조를 나타낸다(Carnesi S et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4336-4338; Yasuyuki K et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 3787-3790).
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 신경계 질환 예방 또는 치료에 있어서 우수한 활성을 나타내는 새로운 스피로퀴논 유도체 화합물을 개발하고자 예의 연구노력한 결과, 의약품 구조에 다빈도로 등장하는 아미드기를 스피로퀴논 골격에 도입하고 산화적 고리화 방법에 의해 산소 원자를 스피로 위치에 도입하는 방법을 개발하여, 3개의 헤테로 원자가 도입된 신규 스피로퀴논 유도체를 효율적으로 합성할 수 있으며, 아민알(aminal) 구조를 스피로퀴논 골격에 도입할 수 있음을 최초로 확인하였다.
또한, 상기 신규 스피로퀴논 유도체가 LPS(lipid polysaccharide)에 의해 유도된 '미세아교세포 활성화(microglial activation)' 억제 및 세포 사멸(cell death) 억제 효과를 통해 신경계 질환의 예방 또는 치료에 있어서 유용성을 가짐을 확인하고, 또한 아세틸콜린에스터라제, JNK1, JNK2, 및 JNK3에 대하여 우수한 저해활성을 확인하였을 뿐 아니라, 이 외에 신경계 질환과 관련 효소군, RIPK5, CDK3/cyclin E, PKN2/PRK2, Haspin, STK25/YSK1, ARK5/NUAK1, PKCb2, CDK2/cyclin O, DAPK1, PKCa, CDK1/cyclin B, MST3/STK24, 및 TLK1에서 유의미한 효소 저해 활성을 확인되는 바, 본 발명의 신규 스피로퀴논 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 신경계 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 규명하여, 본 발명을 완성하였다.
Gonzalez-Scarano F and Baltuch G, Annu. Rev. Neurosci., 1999, 22, 219-240 Carnesi S et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4336-4338 Yasuyuki K et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 3787-3790 Neurobiology of Disease 54 (2013) 432-444 Nat Rev Drug Discov. 2003 Jul;2(7):554-65. Journal of Neuroinflammation 2012, 9:175 Brain, Behavior, and Immunity 24 (2010) 800.811 Journal of Neurochemistry, 2005, 93, 538.548 Neuroscience 146 (2007) 350-365 Prog Neurobiol. 2014 Apr;115:157-88. Cell Death Dis. 2014 May 22;5:e1237. Journal of Neuroinflammation 2011, 8:28 PLoS Biol. 2010 Jan; 8(1): e1000294 J. Med. Chem. 2012, 55, 9312.9330 Neuroscience 146 (2007) 350-365
본 발명의 목적은 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 이를 필요로 하는 대상(subject)에 투여하는 단계를 포함하는, 신경계 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로, 이를 필요로 하는 대상(subject)에 투여시키는 단계를 포함하는 신경계 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의, 신경계 질환의 예방 또는 치료의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017087613502-pat00001
[화학식 1']
Figure 112017087613502-pat00002
상기 화학식 1 또는 화학식 1'에 있어서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 불포화알킬, 비치환 또는 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C3-10의 헤테로사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴C1-3알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-3알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C6-10아릴설포닐, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴설포닐C1-5알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴C1-5알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴설포닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴설포닐C1-5알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-5알킬, 치환 또는 비치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 히드록시, 할로젠, 아미노, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고,
다시 여기서, 상기 치환된 C6-10아릴설포닐, 치환된 C6-10아릴설포닐C1-5알킬, 치환된 C6-10의 아릴, 치환된 C6-10아릴C1-5알킬, 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴설포닐, 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴설포닐C1-5알킬, 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴, 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-5알킬, 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬은 각각 독립적으로 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 히드록시, 할로젠, 아미노, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고; 및
R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 히드록시기, 할로젠, 아미노, 나이트로 또는 시아노이되,
여기서, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 각각 독립적으로 히드록시, 할로젠, 아미노, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1)를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112017087613502-pat00003
상기 반응식 1에 있어서,
R1, R2, R3 및 R4는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 이를 필요로 하는 대상(subject)에 투여시키는 단계를 포함하는 신경계 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 신경계 질환의 예방 또는 치료의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 '미세아교세포 활성화(microglial activation)'를 우수하게 억제할 수 있고, 아세틸콜린에스터라제, JNK1, JNK2, 및 JNK3에 대하여 우수한 저해활성을 확인하였을 뿐 아니라, 이 외에 신경계 질환과 관련 효소군, RIPK5, CDK3/cyclin E, PKN2/PRK2, Haspin, STK25/YSK1, ARK5/NUAK1, PKCb2, CDK2/cyclin O, DAPK1, PKCa, CDK1/cyclin B, MST3/STK24, 및 TLK1에서 유의미한 효소 저해 활성을 확인하고, 세포 사멸(cell death) 억제 효과를 나타낼 수 있음을 확인한 바, 본 발명에 따른 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 신경계 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 화합물 0.01 μM, 0.1 μM, 1 μM 농도 처리에 대하여, 신경 독성 물질(LPS)을 처리한 신경세포주(murine microglial BV-2 cells)에서의 측정된 산화 질소(nitric oxide) 정량으로부터 니트라이트(nitrite)의 발생 정도를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 화합물 0.01 μM, 0.1 μM, 1 μM 농도처리에 대하여, 신경 독성 물질(LPS)을 처리한 신경세포주(murine microglial BV-2 cells)에서의 농도별 세포생존율(%)을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 화합물 1 μM, 5 μM, 10 μM의 농도 처리에 대하여, 신경 독성 물질(LPS)을 처리한 신경세포주(murine microglial BV-2 cells)에서의 측정된 산화 질소(nitric oxide) 정량으로부터 니트라이트(nitrite)의 발생 정도를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 화합물 1 μM, 5 μM, 10 μM의 농도로, 신경 독성 물질(LPS)을 처리한 신경세포주(murine microglial BV-2 cells)에서의 농도별 세포생존율(%)을 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 화합물을 농도 구배하여 측정된 산화 질소(nitric oxide) 검출 결과로부터, IC50 값을 산출하여 그래프로 도시한 것이다(그래프 가로 축: 실시예 번호, 세로 축: IC50(μM)).
도 6은 본 발명의 실시예 화합물은 10 μM 과 30 μM의 두가지 농도로 처리한후, 아세틸콜린에스터라제 잔여 활성(%)을 그래프로 도시한 것이다.
도 7은 마우스에 도네페질(5 mg/kg, p.o.), 10 % 트윈(Tween) 80 용액, 본 발명 실시예 화합물(10 mg/kg, p.o.) 투여 후, 스코폴라민(1 mg/kg, i.p.) 기억 손상 유도에 대한 자발적 교대 행동 비율(%)을 도시한 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017087613502-pat00004
[화학식 1']
Figure 112017087613502-pat00005
상기 화학식 1 또는 화학식 1'에 있어서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 불포화알킬, 비치환 또는 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C3-10의 헤테로사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴C1-3알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-3알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C6-10아릴설포닐, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴설포닐C1-5알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴C1-5알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴설포닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴설포닐C1-5알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-5알킬, 치환 또는 비치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 히드록시, 할로젠, 아미노, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고,
다시 여기서, 상기 치환된 C6-10아릴설포닐, 치환된 C6-10아릴설포닐C1-5알킬, 치환된 C6-10의 아릴, 치환된 C6-10아릴C1-5알킬, 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴설포닐, 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴설포닐C1-5알킬, 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴, 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-5알킬, 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬은 각각 독립적으로 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 히드록시, 할로젠, 아미노, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고; 및
R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 비치환 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 히드록시기, 할로젠, 아미노, 나이트로 또는 시아노이되,
여기서, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 각각 독립적으로 히드록시, 할로젠, 아미노, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 측면에서,
상기 R1은 비치환 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 불포화알킬, 비치환 또는 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C3-10의 헤테로사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 히드록시, 할로젠, 아미노, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서,
상기 R2는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 불포화알킬, 비치환 또는 치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C3-10의 헤테로사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴C1-3알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-3알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐설포닐, 치환 또는 비치환된 페닐설포닐C1-5알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 페닐C1-5알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴설포닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴설포닐C1-5알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-5알킬, 치환 또는 비치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 히드록시, 할로젠, 아미노, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고,
다시 여기서, 상기 치환된 C6-10아릴설포닐, 치환된 C6-10아릴설포닐C1-5알킬, 치환된 C6-10의 아릴, 치환된 C6-10아릴C1-5알킬, 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴설포닐, 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴설포닐C1-5알킬, 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴, 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-5알킬, 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬은 각각 독립적으로 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 히드록시, 할로젠, 아미노, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발며의 또 다른 측면에서,
상기 R1은
Figure 112017087613502-pat00006
,
Figure 112017087613502-pat00007
,
Figure 112017087613502-pat00008
,
Figure 112017087613502-pat00009
또는
Figure 112017087613502-pat00010
이고; 및
상기 R2는
Figure 112017087613502-pat00011
,
Figure 112017087613502-pat00012
,
Figure 112017087613502-pat00013
,
Figure 112017087613502-pat00014
,
Figure 112017087613502-pat00015
,
Figure 112017087613502-pat00016
,
Figure 112017087613502-pat00017
,
Figure 112017087613502-pat00018
,
Figure 112017087613502-pat00019
,
Figure 112017087613502-pat00020
,
Figure 112017087613502-pat00021
,
Figure 112017087613502-pat00022
,
Figure 112017087613502-pat00023
,
Figure 112017087613502-pat00024
,
Figure 112017087613502-pat00025
,
Figure 112017087613502-pat00026
또는
Figure 112017087613502-pat00027
이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물의 바람직한 일 구체예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(2) 3-메틸-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(3) 3-알릴-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(4) 3-(2-메틸-알릴)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(5) 3-(3-부테닐)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(6) 3-벤질-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(7) 3-(4-플루오로-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(8) 3-(4-클로로-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(9) 3-(3-브로모-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(10) 3-(4-브로모-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(11) 3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(12) 3-(4-니트로-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(13) 3-(2-(페닐설포닐메틸)-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(14) 3-(3,5-디트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(15) 3-(3,5-디메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(16) 3-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(17) 3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(18) 3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(19) 3-벤질-5-(피리딘-3-일)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(20) 3-메틸-5-(피리딘-3-일)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(21) 3-히드록시-2-메틸-N-(4-옥소사이클로헥사-2,5-디에틸)-N-(피리딘-3-일)프로판아미드;
(22) 3-메틸-8-플루오로-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(23) 3-알릴-8-플루오로-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(24) 3-벤질-8-플루오로-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(25) 3,8-디메틸-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(26) 3-알릴-8-메틸-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(27) 3-(2-메틸-알릴)-8-메틸-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(28) 3-벤질-8-메틸-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(29) 3,5-디메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(30) 3-알릴-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(31) 3-(3-부테닐)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(32) 3-(2-메틸-알릴)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(33) 3-벤질-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(34) 3-(4-플루오로-벤질)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(35) 3-(4-브로모-벤질)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(36) 3-(4-시아노-벤질)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(37) 3-(2-(페닐설포닐메틸)-벤질)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(38) 3-알릴-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(39) 3-((1-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(40) 3-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(41) 3-메틸-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(42) 3-알릴-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(43) 3-(4-플루오로-벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(44) 3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(45) 3-(4-시아노-벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(46) 3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(47) 3-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
(48) 3-(3-브로모벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온; 및
(49) 5-이소프로필-3-(4-니트로벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온.
한편, 본 발명의 일 측면에서,
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112017087613502-pat00028
상기 화학식 2에 있어서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 히드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1 또는 화학식 1'의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 신규 스피로퀴논 유도체 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 본 발명의 신규 스피로퀴논 유도체 화합물과 동등한 신경계 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 화합물의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1)를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112017087613502-pat00029
상기 반응식 1에 있어서,
R1, R2, R3 및 R4는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 방법이라면 제한없이 본 발명의 범주에 포함되나, 바람직하게 산화적 고리화 반응으로 이해될 수 있다.
여기서, 상기 산화적 고리화 반응은 3,5-치환된 옥아자스피로퀴논을 형성하기 위한 반응으로서, 과산화요오드(hypervalent iodine) 산화제를 사용하여 수행할 수 있다.
상기 과산화요오드 산화제로서, 바람직하게 BAIB(bis(acetoxy)iodobenzene) 또는 PIFA(phenyliodinebis(trifluoroacetate))를 사용할 수 있으나, 상기 단계 1의 산화적 고리화 반응을 수행할 수 있는 산화제라면 제한 없이 사용할 수 있고, 이는 본 발명의 범주에 포함된다.
또한, 상기 단계 1에 사용 가능한 용매로는 H2O, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 헥사플로로이소프로판올(hexafluoro isopropanol) 등을 사용할 수 있고, 바람직하게 헥사플로로이소프로판올(hexafluoro isopropanol)을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
한편, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은,
하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 8로 표시되는 화합물로부터 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물로부터 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조한 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
상기 단계 4에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 5); 및
상기 단계 5에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 6);을 포함하는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법으로부터 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112017087613502-pat00030
(상기 반응식 2에 있어서,
R1, R2, R3 및 R4는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
이하, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 2의 단계 1은 화학식 8로 표시되는 화합물로부터 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응식 2의 단계 1은 화학식 8로 표시되는 화합물의 히드록시기에 보호기를 도입하는 단계이다.
여기서, 상기 보호기는 상기 반응식 2에 나타난 바와 같이, MOM(메톡시메틸 에테르)를 사용할 수 있으나, 메틸 에테르, 메톡시메틸 에테르, 메톡시에틸 에테르 또는 벤질록시메틸 에테르를 사용할 수 있다. 이외에 본 발명이 속하는 분야에서 통상적으로 사용할 수 있는 보호기라면 제한없이 사용할 수 있고, 이는 본 발명의 범주에 포함된다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 2의 단계 2는 화학식 7로 표시되는 화합물로부터 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응식 2의 단계 2는 NH2R1의 도입반응으로 이해될 수 있고, 이를 수행하는데 있어서, 일례로 상기 아민, Pd2(dba)3, NaOtBu, BINAP 혹은 X-Phos 등의 리간드, 무수 톨루엔의 조건 하에서 수행될 수 있고, 본 발명은 이로부터 통상적으로 변경 가능한 범위를 포함한다.
또한, 반응을 수행하는데 있어 온도는 특별한 제한은 없으나, 바람직하게 20℃-120℃에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 2의 단계 3은 화학식 6으로 표시되는 화합물로부터 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응식 2의 단계 3은 말론산 모노에스테르와 아실치환 반응시켜 N,N-치환된 말론 아미드 에스테르를 수득하는 단계로 이해될 수 있고, 일례로 상기 화학식 6으로 표시도는 화합물, 메틸말로닐클로라이드의 존재하에 수행될 수 있고, 본 발명은 이로부터 변경 가능한 통상적으로 변경 가능한 범위를 포함한다.
또한, 반응을 수행하는데 있어 온도는 특별한 제한은 없으나, 바람직하게 0℃-30℃에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 2의 단계 4는 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응식 2의 단계 4는 상기 N,N-치환된 말론아미드 에스테르의 2-위치에 R2 치환기를 도입하여 2-치환된 말론아미드 에스테르를 수득하는 단계로 이해될 수 있고, 일례로 상기 화학식 5로 표시되는 화합물, KOH(수용액 혹은 고체), TBAI, R2-X(할로젠), 용매 존재하에 수행될 수 있고 혹은 NaH, R2-X(할로젠), 무수 용매 조건하에서 수행될 수 있고, 본 발명은 이로부터 변경 가능한 통상적으로 변경 가능한 범위를 포함한다.
또한, 반응을 수행하는데 있어 온도는 특별한 제한은 없으나, 바람직하게 0℃-30℃에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 2의 단계 5는 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응식 2의 단계 5는 화학식 4로 표시되는 화합물의 에스테르기를 환원시키는 단계로 이해될 수 있고, 일례로 상기 화학식 4로 표시되는 화합물, Li(OtBu)3H 조건하에 수행될 수 있고, 본 발명은 이로부터 변경 가능한 통상적으로 변경 가능한 범위를 포함한다.
또한, 반응을 수행하는데 있어 온도는 특별한 제한은 없으나, 바람직하게 -40℃ - 0℃에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 2의 단계 6은 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 반응식 2의 단계 6은 상기 단계 1에서 도입한 보호기를 제거하는 탈보호화 반응으로 이해될 수 있고, 본 발명은 이로부터 변경 가능한 통상적으로 변경 가능한 범위를 포함한다.
대안적으로, R2가 C1-C6 알킬인 경우, 상기 화학식 2의 화합물은 문헌(비특허문헌 3)에 의거하여 얻은 2-위치에 치환기가 도입된 N,N-치환된 말론아미드 에스테르의 에스테르기만을 화학선택적인 환원 반응(chemoselective reduction)을 통해 환원하고, N,N-치환기 중 보호된 페놀의 히드록시 보호기를 제거하여 수득할 수 있다.
한편, 본 발명의 상기 반응식 1로 표시되는 제조방법에 있어서, 또 다른 측면의 일예로,
상기 단계 1은, 하기 반응식 1'에 나타낸 바와 같이,
화학식 2'으로 표시되는 화합물로부터 화학식 1''으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한, 화학식 1''으로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법일 수 있다.
[반응식 1']
Figure 112017087613502-pat00031
상기 반응식 1'에 있어서,
R1, R3 및 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
R2'은 하나 이상의 삼중결합을 포함하는 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알카이닐이고; 및
여기서, R2는
Figure 112017087613502-pat00032
이되,
여기서, 상기 Ra는 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌이고,
상기 Rb는 수소, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴설포닐, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴설포닐C1-5알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴C1-5알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴설포닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴설포닐C1-5알킬, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-5알킬, 치환 또는 비치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 히드록시, 할로젠, 아미노, 나이트로 또는 시아노이되,
다시 여기서, 상기 치환된 C6-10아릴설포닐, 치환된 C6-10아릴설포닐C1-5알킬, 치환된 C6-10의 아릴, 치환된 C6-10아릴C1-5알킬, 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴설포닐, 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴설포닐C1-5알킬, 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴, 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-5알킬, 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬은 각각 독립적으로 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 히드록시, 할로젠, 아미노, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 합성된 화합물들이 산업적 이용가능성의 한 예로서 '미세아교세포 활성화(microglial activation)' 억제에 의한 세포 사멸 억제 효과를 통해 신경계 질환의 예방 또는 치료에 있어서 유용하게 사용될 수 있고, 또한 아세틸콜린에스터라제, JNK1, JNK2, 및 JNK3에 대하여 우수한 저해활성과, 이 외의 신경계 질환과 관련 효소군, RIPK5, CDK3/cyclin E, PKN2/PRK2, Haspin, STK25/YSK1, ARK5/NUAK1, PKCb2, CDK2/cyclin O, DAPK1, PKCa, CDK1/cyclin B, MST3/STK24, 및 TLK1에서도 유의미한 효소 저해 활성으로부터, 신경계 질환의 예방 또는 치료에 있어서 유용하게 사용될 수 있다.
구체적으로 상기 약학적 조성물은 미세아교세포 과활성화 또는 LPS(lipid polysaccharide)와 같은 신경독성 물질로부터 손상되거나 기인될 수 있는 증상 또는 질환, 또는 아세틸콜린에스터라제, JNK1, JNK2, JNK3, RIPK5, CDK3/cyclin E, PKN2/PRK2, Haspin, STK25/YSK1, ARK5/NUAK1, PKCb2, CDK2/cyclin O, DAPK1, PKCa, CDK1/cyclin B, MST3/STK24, 또는 TLK1의 활성화를 억제시키는 치료를 필요로 하는 질환 바람직하게 신경계 질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
이때, 상기 신경계 질환은 미세아교세포 활성화를 억제시키거나, 또는 아세틸콜린에스터라제, JNK1, JNK2, JNK3, RIPK5, CDK3/cyclin E, PKN2/PRK2, Haspin, STK25/YSK1, ARK5/NUAK1, PKCb2, CDK2/cyclin O, DAPK1, PKCa, CDK1/cyclin B, MST3/STK24, 또는 TLK1의 활성을 억제하는 치료를 필요로 하는 신경 질환을 의미하는 것일 수 있다. 또한, 상기 신경계 질환은 특히 뇌 신경계 및 중추 신경계 질환을 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 신경계 질환은의 예로는 다발성 경화증(multiple sclerosis), 뇌허혈(ischemic stroke), 대뇌출혈(intracerebral hemorrhage), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 척수외상(spinal cord injury), 알츠하이머병, 파킨슨병, HIV 치매(HIV-associated dementia), 헌팅턴병, 루게릭병, 근위축성 측삭 경화증, 중증근무력증, 크로이츠펠트야콥병 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
상기 신경계 질환은 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 경증 인지 장애, 정신분열병, 노인성 기억력 감퇴증(AAMI), 노인성 치매, AIDS 치매, 피크병, 루이소체 관련 치매, 다운 증후군 관련 치매, 근위축성측삭경화증, 헌팅톤병, 금연, 니코틴 금단 증상, 분열정동장애, 양극성 및 조울증 장애, 외상성 뇌 손상과 관련된 CNS 기능 저하, 급성 통증, 수술후 통증, 만성 통증, 염증성 통증 및 신경병증성 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서,
상기 신경계 질환은 알츠하이머병, 헌팅톤병, 댄디-워커 증후군(Dandy-walker Syndrome), 파킨슨병, 파킨슨-플러스 질환, 근위축 측삭 경화증(ALS), 허혈, 뇌졸중, 두개내 출혈, 뇌출혈, 뇌 장벽 장애, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면 신경 마비(Bell's Palsy), 중증 근무력증, 근육 이영양증(dystrophy), 진행성 근위축증, 원발성 측삭 경화증(PLS), 거짓 연수 마비, 진행성 연수 마비, 진행성 핵상마비, 척수 근위축증, 유전성 근위축증, 무척추동물 추간판 증후군, 경추증, 얼기(plexus) 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성, 레비소체(Lewy body) 치매, 전측두엽 치매, 탈수 질환, 길랭-바레(Guillain-Barre) 증후군, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 병, 프리온 질환, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob) 병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커(Gerstmann-Straussler-Scheinker) 증후군(GSS), 치명적 가족성 불면증(FFI), 소 해면 양뇌증, 픽병(Pick's disease), 간질, AIDS 치매 복합증; 중금속, 공업 용제, 약물 및 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 독성 화합물에 대한 노출에 의한 신경 손상; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상; 녹내장, 격자 이영양증, 망막 색소변성, 연령-관련 황반 변성(AMD), 습성 또는 건성 AMD와 관련된 광수용체 변성, 다른 망막 변성, 시신경 드루젠(drusen), 시신경병증 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환일 수 있다.
상기 열거된 질환에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 미세아교세포(microglia)의 과활성화를 억제하여 신경계 질환을 예방 및 치료할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 LPS에 의한 신경독성에 대한 세포보호 효과를 나타내어 신경계 질환을 예방 및 치료할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 아세틸콜린에스터라제의 활성을 억제하는 것으로부터 신경계 질환을 예방 및 치료할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 JNK1, JNK2, 또는 JNK3의 활성을 억제하는 것으로부터 신경계 질환을 예방 및 치료할 수 있다. 나아가, RIPK5, CDK3/cyclin E, PKN2/PRK2, Haspin, STK25/YSK1, ARK5/NUAK1, PKCb2, CDK2/cyclin O, DAPK1, PKCa, CDK1/cyclin B, MST3/STK24, 또는 TLK1에 대한 활성을 억제하는 것으로부터 신경계 질환을 예방 및 치료할 수 있다.
상술된 질환에 대한 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물의 약리학적 효과는 본 발명 실시예 화합물을 사용한, 하기 실험예에서 입증되고 있다.
구체적으로, 본 발명자들은 본 발명 실시 화합물로부터 LPS로 유도된 신경손상에 대한 보호 효과를 확인하였으며, 아세틸콜린에스터라제 저해활성 및 미세아교세포를 억제하여 세포 사멸 억제 효과가 있음을 입증하고 있다.
또한, 마우스 동물 모델 실험에서 약물에 의한 기억 인지 장애를 유도한 후, 이에 대한 본 발명 실시 화합물 처리에 따른 회복을 확인한 바, 상술된 질환에 있어서도, 본 발명 화학식 1, 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물을 유효성분으로서, 상술된 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 사용될 수 있음을 이해할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 그 자체로 세포보호 활성을 가지나, 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 혹은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.
이에 따라 본 발명의 상기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물의 약학적 투여 형태는, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 형태로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 건강기능식품 조성물은 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하여, 통상의 건강기능식품 조성물로 제조되어 사용될 수 있고, 당업자에게 알려진 제형, 식품의 형태 또는 투여의 형태라면 본 발명의 범주내에 포함되고, 이로부터 건강기능식품 조성물로서 인정될 수 있는 범위의 것이라면 본 발명의 상기 건강기능식품 조성물에 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 대상(subject)에 투여하여 신경계 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란, 본 발명에 따른 약학적조성물을 대상(subject)에 투여하여 신경계 질환의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달리질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 1000 mg/kg/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물의 제조방법을 제조예 또는 실시예를 통해 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 상기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물을 제조하는 방법의 일례로서, 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 한정하지 않는다. 하기 실시예에 의해 설명되는 제조방법은 유기합성 분야에서 잘 알려진 합성조건, 적절한 시약 등을 사용하여 얻을 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단일제제로도 사용할 수 있다. 또한, 1 종류 이상의 다른 신경계 질환 치료제를 추가로 포함하여 복합제제로 제조하여 사용할 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 이를 필요로 하는 대상(subject)에 투여하는 단계를 포함하는, 신경계 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 약학 조성물은 전술한 화학식 1 또는 화학식 1'의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적조성물을 의미한다.
또한, 상기 신경계 질환은 미세아교세포 활성화를 억제시키는 치료를 필요로 하는 신경 질환, 또는 아세틸콜린에스터라제, JNK1, JNK2, JNK3, RIPK5, CDK3/cyclin E, PKN2/PRK2, Haspin, STK25/YSK1, ARK5/NUAK1, PKCb2, CDK2/cyclin O, DAPK1, PKCa, CDK1/cyclin B, MST3/STK24, 또는 TLK1의 활성화를 억제시키는 치료를 필요로 하는 질환으로서의 신경 질환을 의미하는 것일 수 있다. 또한, 상기 신경계 질환은 특히 뇌 신경계 및 중추 신경계 질환을 포함할 수 있다.
한편, 상기 신경계 질환은, 상기 기재된 모든 신경계 질환을 말하며, 보다 구체적으로, 상기 신경계 질환은, 미세아교세포 활성화를 억제시키는 치료를 필요로 하는 신경 질환, 또는 아세틸콜린에스터라제, JNK1, JNK2, JNK3, RIPK5, CDK3/cyclin E, PKN2/PRK2, Haspin, STK25/YSK1, ARK5/NUAK1, PKCb2, CDK2/cyclin O, DAPK1, PKCa, CDK1/cyclin B, MST3/STK24, 또는 TLK1의 활성화를 억제시키는 치료를 필요로 하는 질환으로서의 신경 질환으로, 그 예로는 다발성 경화증(multiple sclerosis), 뇌허혈(ischemic stroke), 대뇌출혈(intracerebral hemorrhage), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 척수외상(spinal cord injury), 알츠하이머병, 파킨슨병, HIV 치매(HIV-associated dementia), 헌팅턴병, 루게릭병, 근위축성 측삭 경화증, 중증근무력증, 크로이츠펠트야콥병, 댄디-워커 증후군(Dandy-walker Syndrome), 진행성 핵상마비 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 열거된 질환에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 미세아교세포(microglia)의 과활성화를 억제하여 신경계 질환을 예방 및 치료할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 LPS에 의한 신경독성에 대한 세포보호 효과를 나타내어 신경계 질환을 예방 및 치료할 수 있다.
상기 치료학적으로 유효한 양은 본 발명의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상(subject)에 투여하여, 대상(subject)에 있어서 질환의 개선, 호전, 바람직하게 예방 또는 치료의 효과가 나타나기 시작하는 최소한의 양 이상의 유효량을 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 적절한 방법으로 대상(subject)에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 사용된 용어, "대상(subject)"는 신경계 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 포유동물, 인간을 포함하지 않는 포유동물, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 본 발명의 약학적 조성물을 대상(subject)에게 투여하여 신경계 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물(신규 스피로퀴논 유도체 화합물)의 약리 활성과, 질환에 대한 효과를 평가 및 검토하기 위하여, 본 발명에서는 다음과 같은 실험을 수행하였다.
먼저, 본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물(신규 스피로퀴논 유도체 화합물)의 신경 세포 보호 활성을 평가하기 위해 실험을 수행한 결과, LPS를 처리한 신경세포주(murine microglial BV-2 cells)에서 니트라이트(nitrite)의 생성을 농도의존적으로 유의하게 억제하는 것으로 나타났다(하기 실험예 1, 도 1 및 실험예 2, 도 3 참조).
또한, 본 발명의 화합물에 의한, LPS를 처리한 신경세포주(murine microglial BV-2 cells)에서의 세포생존율(%)도 농도의존적으로 유의하게 증가하는 것으로 나타났다(하기 실험예 1, 도 2 및 실험예 2, 도 4 참조).
이에, 본 발명 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물은 우수한 신경보호 효과(신경세포 보호 효과, 예를 들어 신경 독성물질로부터 유발되는 산화, 스트레스 등으로부터 신경세포의 보호 효과)를 가지는 것으로 확인되었고, 미세아교세포 과활성에 대한 우수한 억제 효과가 있음이 확인되었다.
나아가, 본 발명의 화합물에 대한, 아세틸콜린에스터라제에 대하여, 억제 활성을 검토한 결과, 유의미한 억제 활성값을 확인하였다.
이에, 본 발명 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물은 아세틸콜린 억제와 관련한 질환, 예를 들어 신경계 질환, 상기 본 명세서에 상술된 신경계 질환, 보다 구체적인 예로, 알츠하이머성 치매 혹은 알츠하미어 질환, 난치성 간질, 뇌졸증(stroke), 뇌경색(cerebral infarct), 머리외상(head trauma), 뇌동맥 경화증(cerebral arteriosclerosis), 및 파킨슨 질환(Parkinson disease) 헌팅턴병(huntington's disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 피크(Pick)병, 루이체병(Lewy body disease), 근위축성 축삭 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 허혈성 뇌질환(ischemic brain disease), 뇌혈관성질환, 뇌신경질환, 인지 질환 또는 장애, 정신분열증, 주의력결핍과다 행동질환(ADHD), 주의력결핍질환(ADD), 중추신경계 (CNS) 또는 말초신경계 (PNS) 질환, 길랑-바레 증후군, 신경 세포의 점차적인 사멸에 의한 진행성 치매(dementia) 및 진행성 실조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환에 유효함을 알 수 있었다(하기 실험예 3 참조).
또한, 본 발명의 화합물에 대한, 369개의 키나아제 중, 유의미한 억제 활성을 나타내는 키나아제를 살펴본 실험을 수행한 결과, 본 발명 화합물은 JNK1, CDK2/cyclin O, DAPK1, PKCa, CDK1/cyclin B, MST3/STK24, TLK1, JNK2, RIPK5, CDK3/cyclin E, PKN2/PRK2, Haspin, STK25/YSK1, ARK5/NUAK1, PKCb2, 및 JNK3에 대하여 유의미한 효소 저해 활성값을 나타내는 바, JNK1, CDK2/cyclin O, DAPK1, PKCa, CDK1/cyclin B, MST3/STK24, TLK1, JNK2, RIPK5, CDK3/cyclin E, PKN2/PRK2, Haspin, STK25/YSK1, ARK5/NUAK1, PKCb2, 및 JNK3 관련 질환에 대하여, 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분 화합물로서 유용할 수 있음을 알 수 있었다.
보다 구체적으로, 상기 각 키나아제 관련 질환은 예를 들어, 하기 표 1과 같다.
키나아제 관련 질환 관련 문헌
JNK 1 신경 퇴행성 질환, 허혈, AD, PD Neurobiology of Disease 54 (2013) 432-444
Nat Rev Drug Discov. 2003 Jul;2(7):554-65.
Journal of Neuroinflammation 2012, 9:175
Brain, Behavior, and Immunity 24 (2010) 800.811
CDK2/cyclin 0 신경퇴행성 질환 Journal of Neurochemistry, 2005, 93, 538.548
Neuroscience 146 (2007) 350-365
DAPK1 AD, 허혈 Prog Neurobiol. 2014 Apr;115:157-88.
Cell Death Dis. 2014 May 22;5:e1237.
PKCa 뇌 미세혈관 내피세포 장벽 장애 Journal of Neuroinflammation 2011, 8:28
CDK1/cyclin B 신경퇴행성 질환 Neuroscience 146 (2007) 350-365
MST3/STK24 AD PLoS Biol. 2010 Jan; 8(1): e1000294
JNK2 신경 퇴행성 질환, AD, PD Neurobiology of Disease 54 (2013) 432-444
Nat Rev Drug Discov. 2003 Jul;2(7):554-65.
Journal of Neuroinflammation 2012, 9:175
Brain, Behavior, and Immunity 24 (2010) 800.811
RIPK5 알츠하이머 병, 다운 증후군 J. Med. Chem. 2012, 55, 9312.9330
CDK3/cyclin E 신경 퇴행성 질환 Neuroscience 146 (2007) 350-365
PKCb2 뇌 미세혈관 내피세포 장벽 장애 Journal of Neuroinflammation 2011, 8:28
JNK3 신경 퇴행성 질환, AD, PD Neurobiology of Disease 54 (2013) 432-444
Nat Rev Drug Discov. 2003 Jul;2(7):554-65.
Journal of Neuroinflammation 2012, 9:175
Brain, Behavior, and Immunity 24 (2010) 800.811
(*알츠하이머 병: AD, 파킨슨 병: PD)
따라서, 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물은 상술된 키나아제 관련 신경계 질환에 특히 유효함을 알 수 있었다(하기 실험예 4 참조).
나아가, 본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물(신규 스피로퀴논 유도체 화합물)을 사용한 동물 모델 실험(Y관 마우스 실험)을 수행한 결과, 본 발명의 화합물로부터 약물로 기억 손상이 유도된 마으스에서 도네페질과 유사한 수준으로 마우스의 기억 손상이 회복되고 있음을 확인하였다.
이에, 본 발명 화합물은 신경 보호 기능이 분명하게 확인되는 바, 신경계 질환, 바람직하게 뇌 신경계 질환, 중추 신경계 질환, 보다 구체적으로 본 명세서에 기재된 모든 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다(하기 실험예 5 참조).
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 2-벤질-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-(피리딘-3-일)프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00033
단계 1: 1-브로모-4-(메톡시메톡시)벤젠의 제조
4-브로모페놀(5 g, 28.9 mmol)을 50mL의 무수 테트라하이드로파이란에 녹이고 브로모(메톡시)메탄(MOM-Br, 2.8 mL, 34.68 mmol) 및 소듐하이드라이드(1.387 g, 34.68 mmol)를 첨가하여 12시간 교반하고, 메탄올 방울과 증류수로 반응을 종결하였다. 형성된 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 희석하고 물과, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상은 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물은 EtOAc: Hex (1:9)의 이동상을 이용하는 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피(flash column chromatography)를 이용하여 정제하여 목적 화합물(5.35 g, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (600 Hz, CDCl3): δ 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 8.24 Hz, 2 H), 5.17 (s, 2H), 3.49 (s, 3H)
단계 2: N-(4-(메톡시메톡시페닐)피리딘-3-아민의 제조
무수 톨루엔 10mL에 상기 단계 1에서 제조한 화합물(1.4 g, 11.53 mmol), 피리딘-3-아민(0.92mL, 9.61 mmol), Pd2(bda)3(0.437 g, 0.321 mmol), X-Phos(1.364 g, 1.364 mmol) 및 NaOtBu(1.318 g, 9.61 mmol)을 아르곤 가스가 충전된 씰 튜브에 첨가한 뒤, 100 ~ 120도에서 18시간동안 교반한 후, 상온으로 온도를 내려 증류수로 반응을 종결하였다. 형성된 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 희석하고 물과, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상은 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물은 EtOAc: Hex (1:4)의 이동상을 이용하는 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피(flash column chromatography)를 이용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 Hz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 4.5, 0.94 Hz, 1 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.12-7.09 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.87-5.85 (bs, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 153.0, 141.2, 140.6, 138.5, 135.7, 123.6, 121.8 (3 C), 121.4, 117.4 (2 C), 94.8, 55.9 ppm.
한편, 상기 제조예 1의 단계 2는 피리딘과 같은 헤테로원자가 치환된 방향족 치환기가 있는 경우이고, 상기 단계 2에서 설명된 바와 같이, 피리딘-3-아민 및 1-브로모-4-(메톡시메톡시)벤젠으로부터 상기 단계 2의 목적 화합물을 제조할 수 있고, 이 외의 방법으로, 하기 반응식 3과 같이, 4-(메톡시메톡시)아닐 및 3-브로모피리딘을 반응시켜 상기 단계 2의 목적 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112017087613502-pat00034
단계 2: N-(4-(메톡시메톡시)페닐)피리딘-3-아민의 제조
오븐에 건조한 씰 튜브는 트리(디벤질리딘아세톤)디팔라디움(0.437 g, 0.321 mmol), (XPhos)팔라디움(2) 페네틸라민 클로라이드(1.364 g, 1.364 mmol), 소듐 터셜-뷰톡사이드(1.318 g, 9.61 mmol)로 채워졌고, 탈기된 무수 톨루엔(10 mL)이 첨가되었다. 이후에 아르곤 가스로 탈기한 뒤, 3-브로모피리딘(0.92 mL, 9.61mmol) 및 4-(메톡시메톡시)아닐린(1.4 g, 11.53 mmol)을 첨가하였다. 다시 아르곤 가스를 채워 넣고, 혼합물을 실온에서 5-10분 교반하였다. 이후 테플론 스크류 캡으로 밀봉한 뒤에 100-120℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 크로마토그래피로 반응 진행을 모니터링 하였으며, 반응이 종결되고 난 뒤에 혼합물은 실온으로 식히고, 디클로로메탄(25 mL)으로 희석하였으며 셀라이트로 여과하였다. 이후 압력을 낮추어 농축시킨 뒤 생성물은 EtOAc:Hex(3:7)의 이동상을 이용하는 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피(flash column chromatography)를 이용하여 정제하여 밝은 갈색의 고체상의 목적 화합물(1.92 g, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (600 Hz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 4.5, 0.94 Hz, 1 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.12-7.09 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.87-5.85 (bs, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.49 (s, 3 H)
단계 3: 메틸 3-((4-(메톡시메톡시)페닐)(피리딘-3-일)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 제조
1.12 mL의 3-메톡시-3-옥소프로판산(3-methoxy-3-oxopropanoic acid)(9.08 mmol)을 12 mL의 무수 다이클로로메탄에 녹이고 교반하면서 0℃로 냉각한 후, EDCI·HCl (1.90 g, 9.91 mmol) 및 무수 HOBt (1.51 g, 9.91 mmol)을 순차적으로 적가하였다. 상기 혼합액에 상기 단계 2에서 제조한 화합물(1.9 g, 8.26 mmol)을 0℃에서 적가하고, 상온으로 온도를 올린 후, 12시간 교반하여 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결하였다. 형성된 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 희석하고 물과, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상은 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물은 EtOAc: Hex (3:7)의 이동상을 이용하는 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피(flash column chromatography)를 이용하여 정제하여 목적 화합물(1.85 g, 68%)을 수득하였다.
또 다른 방법으로 1.23 mL의 메틸말로닐 클로라이드를 30 mL의 무수 다이클로로메탄에 녹이고 교반하면서 0℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 5.5 mL을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합액에 N-(4-(메톡시메톡시페닐)피리딘-3-아민 (1.9 g, 8.26 mmol)을 0℃에서 적가하고, 상온으로 온도를 천천히 올린 후, 12시간 교반하여 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결하였다. 형성된 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 희석하고 물과, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상은 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물은 EtOAc: Hex (3:7)의 이동상을 이용하는 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피(flash column chromatography)를 이용하여 정제하여 목적 화합물(2.4g, 86%)을 수득하였다.
1H NMR(600 Hz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.27-7.20 (m, 3 H), 7.10 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.49 (s, 3 H), 3.42 (s, 2 H), 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 167.6, 166.5, 157.4, 146.9, 146.8, 138.9, 134.9, 132.9, 129.8 (2 C), 123.3, 117.6 (2 C), 94.3, 56.2, 52.4, 42.3 ppm.
단계 4: 메틸 2-벤질-3-((4-(메톡시메톡시)페닐)(피리딘-3-일)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 제조
상기 단계 3에서 제조한 화합물(0.500 g, 1.515 mmol)을 톨루엔에 녹이고, 테트라부틸암모늄 브로마이드(Tetra-n-butylammonium bromide; TBAB) (0.049 g, 0.1515 mmol)와 50% 수산화칼륨 수용액(0.54 mL, 19.61 mmol)을 상온에서 차례대로 첨가한 후 교반하였다. 교반된 용액에 벤질브로마이드(0.18 mL, 1.15 mmol)를 가하고 기질(상기 단계 3에서 제조한 화합물)이 사라질 때까지 상온에서 교반하였다. 반응액은 물과 에틸아세테이트로 희석하여 반응을 종결하고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상은 황산나트륨으로 건조하여 진공에서 농축하였다. 조 생성물은 EtOAc: Hex(1:4)의 이동상을 이용하는 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피(flash column chromatography)를 이용하여 정제하여 목적 화합물(0.458 g, 72%)을 수득하였다.
1H NMR(600 Hz, CDCl3): δ 8.37 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.36-7.27 (m, 4 H), 7.23-7.19 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 3 H), 6.97-6.89 (m, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 3.83-3.78 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.33 (t, J = 13.7 Hz, 1 H), 3.20 (dd, J = 13.1, 4.3 Hz, 1 H), 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 169.4, 169.1, 157.1, 147.2, 146.8, 138.9, 137.9, 134.7, 133.1, 129.9, 129.4 (3 C), 128.5 (2 C), 126.9, 123.2, 117.1 (2 C), 94.3, 56.1, 52.6, 51.3, 35.4 ppm.
단계 5: 2-벤질-3-히드록시-N-(4-(메톡시메톡시)페닐)-N-(피리딘-3-일)프로카인아미드의 제조
상기 단계 4에서 제조한 화합물(0.340 g, 0.8095 mmol)을 무수 THF(6 mL)에 녹이고, LiAl(O-t-Bu)3H(30% in THF, 8.9 mL, 10.523 mmol)를 -40℃의 아르곤 기류하에서 천천히 적가하였다. 동일한 온도에서 30분 교반한 후, 온도를 천천히 상온으로 증가시키며 교반하였다. 기질(상기 단계 4에서 제조한 화합물)이 사라진 것을 확인하고, 반응액을 포화 나트륨 칼륨 주석산 수용액으로 퀀칭한 후, 에틸아세테이트로 희석하여 물층과 유기층이 맑아질 때까지 교반하였다. 유기층을 분리하고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상은 황산나트륨으로 건조하여 진공에서 농축하였다. 조 생성물은 EtOAc: Hex(6:4)의 이동상을 이용하는 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피 (flash column chromatography)를 이용하여 정제하여 목적 화합물(0.269 g, 85%)을 수득하였다.
1H NMR(600 Hz, CDCl3): δ 8.37 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.33-7.27 (m, 3 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 7.08-7.05 (m, 3 H), 6.98-6.91 (m, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 3.86-3.81 (m, 1 H), 3.79-3.76 (m, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.07-3.01 (m, 1 H), 2.78-2.74 (m, 1 H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 175.4, 156.9, 147.5, 146.8, 139.1, 138.6, 134.9, 133.3, 130.0, 129.2 (2 C), 128.4 (2 C), 126.6, 123.3, 117.1 (2 C), 94.3, 63.8, 56.1, 46.7, 35.7 ppm.
HRMS (ESI): calcd. For C23H25N2O4 [M + H]+ 393.1814; found 393.1814.
단계 6: 2-벤질-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-(피리딘-3-일)프로판아미드의 제조
상기 단계 5에서 제조한 화합물(0.180 gr, 0.4591 mmol)을 아세토나이트릴 15 mL 및 다이클로로메탄 15 mL에 녹이고 교반한 후, 0℃에서 요오드화 나트륨 (0.688 g, 4.591 mmol)을 가하고, 차례로 클로로트리메틸실란(chlorotrimethylsilan) (0.6 mL, 4.591 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 포화 중아황산나트륨(sodium bisulfite) 수용액으로 반응을 종결하고, 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하여 얻은 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상은 황산나트륨으로 건조하여 진공에서 농축하였다. 조 생성물은 EtOAc: Hex(4:1)의 이동상을 이용하는 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피 (flash column chromatography)를 이용하여 정제하여 목적 화합물(0.111 g, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (600 Hz, CDCl3): δ 9.14 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 9.1 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.17-8.05 (m, 5 H), 7.85 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.67-7.61 (m, 1 H), 7.51-7.44 (m, 2 H), 5.69-5.62 (bs, 1 H), 4.50 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.24-4.18 (m, 1 H), 3.74-3.68 (m, 1 H), 3.55-3.44 (m, 2 H), 13C NMR (125 MHz, MeOD): δ 183.6, 157.0, 155.9, 149.3, 148.8, 143.0, 138.5 (4 C), 137.7 (3 C), 135.8 (2 C), 133.2, 128.4 (2 C), 72.4, 57.0, 44.9 ppm.
HRMS (ESI): calcd. For C21H21N2O3 [M + H]+ 349.1552; found 349.1548.
<제조예 2> 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-2-메틸-N-(피리딘-3-일)프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00035
상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질브로마이드를 대신하여 요오드메탄을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 Hz, MeOD): δ 8.43 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.71-7.52 (m, 1 H), 7.42-7.33 (m, 1 H), 7.22-7.04 (m, 2 H), 6.81-6.64 (m, 2 H), 3.72-3.63 (m, 1 H), 3.38-3.34 (m, 1 H), 2.73-2.92 (m, 1 H), 0.87 (d, J = 1.7 Hz, 3 H); 13C NMR (125 MHz, MeOD): 177.15, 157.75, 146.90, 145.78, 140.40, 134.47, 132.99, 129.82 (2 C), 123.93, 116.20 (2 C), 64.53, 39.92, 13.12 ppm.
<제조예 3> 2-벤질-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-페닐프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00036
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.39 - 7.23 (m, 6H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.61 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H); 13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 175.24, 156.99, 143.11, 139.21, 133.77, 129.68, 129.11, 129.09, 129.00, 128.53, 128.41, 128.12, 127.81, 127.36, 126.47, 126.23, 126.20, 115.43, 115.15, 63.61, 48.10, 35.57 ppm.
<제조예 4> 2-벤질-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-메틸프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00037
제조예 1-3 및 5-13과 다르게 제조예 4와 같이, 방향족 치환기를 대신하여 알킬기가 치환된 이차 아민 화합물을 제조하는 경우, 하기 반응식 4와 같이 수행하여 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112017087613502-pat00038
단계 1: 벤질(4-히드록시페닐)카바메이트의 제조
4-아미노페놀(8.0 g, 73.3 mmol)을 증류수(91.5 mL)와 테트라하이드로퓨란(91.5 mL) (1:1) 혼합액에 교반하고 0℃로 온도를 내린 상태에서 소듐카보네이트(15.58 g, 146.7 mmol)를 적가하였다. 이어서 벤질크로로포르메이트(12.5 mL, 76.2 mmol)를 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 녹인 용액을 천천히 가해주었다. 갈색 부유물이 있는 용액은 천천히 실온으로 내려주어 1시간 더 교반하였고, 이후에 테트라하이드로퓨란을 진공에서 제거하였다. 갈색용액은 증류수(200 mL)에 희석 하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 브라인 용액으로 씻어내고 소듐설페이트로 건조하였다. 용매는 압력을 낮추어 제거하였고, 미정제 생성물은 에틸아세테이트로부터 재결정을 통해 카복시벤질기로 보호된 하얀색 결정의 목적화합물(14.4 gr, 61.6 mmol 90%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ δ 5.12 (s, 2 H), 6.66-7.00 (m, 2 H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.31-7.47 (m, 5H), 9.12 (s, 1 H), 9.44 (br s, 1 H) ppm.
단계 2: 벤질(4-(메톡시케톡시)페닐)카바메이트의 제조
소듐 하이드라이드(1.604 g, 66.87 mmol, 60% 파라핀 오일에 분산)를 무수 디메틸포름아마이드(10 mL)에 섞은 혼합액에, 상기 단계 1에서 제조한 화합물(13.8 g, 60.78 mmol)을 무수 디메틸포름아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 0℃온도에서 질소가스를 충전한 상태에서 천천히 가해주었다. 이후 수소가스가 더 이상 발생하지 않는 시점에서 30분이 지난 뒤 정지하였다. 이후, 0℃에서 브로모메틸메틸에테르(5.45 mL, 66.87 mmol)를 천천히 가해준 뒤, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응이 종결된 후, 적색 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물질은 에틸아세테이트(250 mL), 10% 시트르산(2 × 100 mL), 1M의 소듐하이드록사이드(aq) (2 × 150 mL) 및 브라인 용액으로 씻어낸 뒤, 소듐설페이트로 건조하였다. 용매는 압력을 낮추어 제거하였고, 미정제 생성물을 에탄올로부터 재결정하여 하얀색 결정의 목적화합물(9.3 gr, 56.8%)을 수득하였다.
1H NMR (600 Hz, CDCl3): δ 7.17-7.29 (m, 7 H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 153.5, 136.0, 131.9, 128.5 (4 C), 128.29 (2 C), 128.26 (2 C), 120.4, 116.8 (2 C), 94.78, 66.9, 55.8 ppm.
단계 3: 벤질(4-(메톡시메톡시)페닐)(메틸)카바메이트의 제조
소듐 하이드라이드(0.93 g, 37.63 mmol, 60% 파라핀 오일에 분산) 및 무수 디메틸포름아마이드(15 mL) 혼합액에 상기 단계 2에서 제조한 화합물(7.2 g, 25.08 mmol)을 무수 디메틸포름아마이드(20 mL) 0℃ 온도에서 질소가스를 충전한 상태에서 천천히 가해주고 30분간 교반하였다. 이후 수소가스가 더 이상 발생하지 않는 시점에서 30분이 지난 뒤 정지하였다. 이후, 0℃ 온도에서 메틸아이오다이드(2.3 mL, 37.63 mmol)를 천천히 가해준 뒤, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응은 차가운 얼음조각으로 종결시켰으며 에틸아세테이트로 추출한 뒤, 유기층은 브라인 용액으로 씻어내고, 소듐설페이트로 건조하였다. 압력을 낮추어 용매를 제거한 뒤 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피(flash column chromatography)를 이용하여 정제하여 갈색의 목적 화합물(6.5 g, 86%)을 수득하였다.
1H NMR (600 Hz, CDCl3): δ 7.38-7.27 (m, 5 H), 7.16-7.24 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.19 (s, 4 H), 3.51 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H) ppm.
단계 4: 4-(메톡시메톡시)-N-메틸알라닌의 제조
상기 단계 3에서 제조한 화합물(6.0 g, 35.01 mmol)을 메탄올에 녹이고, 팔라듐(3.4 g, 5% 활성탄 분말상)을 아르곤 가스로 충전된 상태에서 적가한 뒤, 아르곤가스를 수소가스로 교환하고, 시작 기질들이 완전히 반응될 때까지 교반하였다. 반응종결 후, 반응혼합물은 규조토 패드로 여과하였다. 이후 압력을 낮추어 용매를 제거한 뒤, 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피(flash column chromatography)를 이용하여 정제하여 노란 오일의 목적 화합물(2.88 g, 86%)을 수득하였다.
1H NMR (600 Hz, CDCl3): δ 7.28-7.25 (m, 4 H), 5.04 (s, 2 H), 2.77 (s, 3 H) ppm.
단계 5: 메틸-3-((4-(메톡시메톡시)페닐)(메틸)아미노)-3-옥소프로파노에이트의 제조
미리 냉장시켜놓은 메틸말로닐클로라이드(1.57 mL, 14.65 mmol)를 무수 디메틸포름아미드(10 mL)에 녹인 용액을 상기 단계 4에서 제조한 화합물(2.69 g, 16.11 mmol)을 무수 디메틸포름아미드(20 mL)에 녹인 용액에 0℃ 온도에서 천천히 가해주고, 1시간 동안 교반하였다. 반응은 얼음조각으로 종결하였으며, 디클로로메테인으로 추출하고, 유기층은 브라인용액으로 세척하였으며, 소듐설페이트로 건조하였다. 이후, 압력을 낮추어 용매를 제거한 뒤, 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피(flash column chromatography)를 이용하여 정제하여 무색 액체의 목적 화합물(3.8 g, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (600 Hz, CDCl3): δ 7.13-7.06 (m, 4 H), 5.2 (s, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H) ppm.
단계 6: 2-벤질-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-메틸프로판아미드의 제조
상기 단계 5에 이어서, 상기 제조예 1의 단계 4, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.29 - 7.22 (m, 3H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.81 - 6.55 (m, 4H), 3.78 (dd, J = 10.6, 8.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 12.8, 10.2 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 12.9, 4.8 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 174.80, 156.85, 139.33, 134.68, 128.77 (2 C), 128.34, 128.01(2 C), 126.02(2 C), 115.46 (2 C), 63.36, 47.67, 36.61, 35.31 ppm.
<제조예 5> 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-2-메틸--N-페닐프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00039
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 벤질브로마이드를 대신하여 요오드메탄을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.51 - 7.06 (m, 7H), 6.91-6.67 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.0, 5.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 16.7, 10.2 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 178.16, 158.57, 144.51, 135.54, 130.83, 129.89, 129.51, 129.27, 128.88, 127.82, 127.40, 117.21, 116.54, 65.85, 41.23, 14.56 ppm.
<제조예 6> 2-(히드록시메틸)-N-(4-히드록시페닐)-N-페닐펜트-4-엔아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00040
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 알릴브로마이드를 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.45 - 7.30 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78-5.67 (m, 1H), 5.11-5.04 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H); 13C NMR (151 MHz, MeOD) δ 176.79, 158.51, 144.57, 136.51, 135.38, 131.25, 130.62, 129.88 (2 C), 129.27, 127.87 (2 C), 117.41, 117.06, 116.53, 64.49, 46.45, 35.14 ppm.
<제조예 7> 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-페닐-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00041
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드를 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.65 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.38-7.24 (m, 5H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 - 6.60 (m, 3H), 3.91 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 176.09, 158.44, 145.38, 144.31, 135.68, 134.95, 131.02, 130.82, 130.44, 129.93, 129.55, 129.07, 128.82, 127.70, 127.60, 126.34, 126.31, 124.89, 116.88, 116.55, 64.79, 49.22, 36.57 ppm.
<제조예 8> 2-(4-플루오로벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-페닐프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00042
제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 4-플루오로밴질브로마이드를 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.32-7.24 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13-6.98 (m, 6H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 2H), 3.86 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.74-7.68 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 176.40, 163.96, 158.40, 144.36, 136.50, 136.43, 135.74, 135.06, 132.04, 131.99, 130.41, 129.89, 129.11, 127.75, 127.55, 116.84, 116.52, 116.06, 115.92, 64.80, 49.39, 35.94 ppm.
<제조예 9> 2-(4-브로모벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-페닐프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00043
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 4-브로모벤질 브로마이이드를 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 Hz, MeOD): δ 7.58 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.31-7.26 (m, 3 H), 7.19-7.15 (m, 1 H), 7.09-7.07 (m, 2 H), 7.06-6.96 (m, 2 H), 7.09-7.07 (m, 2 H), 6.92-6.88 (m, 1 H), 6.73-6.66 (m, 2 H), 3.86 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.58 (s, 1 H), 3.09-3.01 (m, 1 H), 2.82-2.71 (m, 2 H) ppm.
<제조예 10> 2-벤질-3-히드록시-N-(4-히드록시-3-메틸페닐)-N-페닐프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00044
상기 제조예 1의 단계 1에서 4-브로모페놀을 대신하여 4-브로모-2-메틸페놀을 사용한 것과, 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용한것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 Hz, MeOD): δ 7.37-7.21 (m, 5 H), 7.19-7.13 (t, J = 1.9Hz, 1 H), 7.13-7.05 (m, 3 H), 6.79-6.67 (m, 1 H), 6.66-6.55 (m, 1 H), 3.90-3.82 (m, 1 H), 3.62-3.54 (m, 1 H), 2.86-2.76 (m, 1 H) 2.75-2.66 (m, 1 H), 2.13-1.95 (m, 3H); 13C NMR (150 Hz, MeOD): δ 176.76, 156.62, 144.73, 140.89, 130.68, 130.51, 130.05, 129.92, 129.68, 128.85, 128.34, 128.01, 127.83, 127.75, 127.75, 127.69, 126.51, 115.93, 115.82, 65.21, 37.15, 30.82, 16.32 ppm.
<제조예 11> N-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(히드록시메틸)-N-페닐펜트-4-엔아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00045
상기 제조예 1의 단계 1에서 4-브로모페놀을 대신하여 4-브로모-2-메틸페놀을 사용한 것과, 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 알릴브로마이드를 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 Hz, MeOD): δ 7.45-7.36 (m, 1 H), 7.35-7.27 (m, 2 H), 7.26-7.24 (m, 2 H), 7.05-6.86 (m, 2 H), 6.76-6.61 (m, 1 H), 5.78-5.53 (m, 1 H), 5.42-5.29 (m, 1 H), 5.13-5.02 (m, 2H), 3.83-3.70 (m, 2 H), 2.93-2.80 (m, 2 H), 2.50-2.39 (m, 1 H), 2.36-2.26 (m, 1 H), 2.25-2.12 (m, 3 H); 13C NMR (150 Hz, MeOD): δ 178.60, 140.45, 139.06, 136.41, 133.35, 132.50, 131.52, 129.98, 129.17, 127.90, 124.97, 122.49, 120.97, 110.36, 110.02, 77.93, 38.97, 30.89, 21.16 ppm.
<제조예 12> 3-히드록시-N-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-메틸-N-페닐프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00046
상기 제조예 1의 단계 1에서 4-브로모페놀을 대신하여 4-브로모-2-메틸페놀을 사용한 것과, 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 메틸아이오다이드를 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 Hz, MeOD): δ 7.47-7.14 (m, 5 H), 7.11-6.95 (m, 2 H), 6.80-6.66 (m, 1 H), 3.82-3.75 (t, J = 1.7Hz, 1 H), 3.46-3.38 (m, 1 H), 2.92-2.82 (m, 1 H), 2.21-2.09 (m, 3 H), 1.06-1.02 (d, J = 1.1Hz, 3 H); 13C NMR (150 Hz, MeOD): δ 174.30, 147.54, 144.84, 144.22, 143.62, 130.96, 130.08 (2 C), 128.16, 128.03, 127.56, 126.61, 122.96, 66.07, 41.45, 16.32, 14.80 ppm.
<제조예 13> 2-벤질-N-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-3-히드록시-N-페닐프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00047
상기 제조예 1의 단계 1에서 4-브로모페놀을 대신하여 4-브로모-2-플루오로페놀을 사용한 것과, 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용한것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 Hz, MeOD): δ 7.75-7.69 (m, 1 H), 7.64-7.59 (m, 1 H), 7.37-7.25 (m, 5 H), 7.23-7.17 (m, 1 H), 7.14-7.02 (m, 3 H), 6.80-6.78 (m, 2 H), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.63-3.55 (m, 1 H), 2.85-2.76 (m, 1 H), 2.75-2.70 (m, 1 H) ppm.
<제조예 14> 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-페닐프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00048
제조예 1-13과 다르게 제조예 14와 같이, 상기 반응식 1에서의 R2가 수소일 경우, 상기 제조예 1의 단계 3까지 동일하게 진행한 다음, 이후는 하기 반응식 A와 같이 수행하여 제조할 수 있다.
[반응식 A]
Figure 112017087613502-pat00049
상기 반응식 A와 같이 제조예 14는 다음과 같이 제조하였다.
단계 1: 3-히드록시-N-(4-(메톡시메톡시)페닐)-N-페닐프로판아미드의 제조
상기 제조예 1의 단계3에서 제조한 화합물 (0.175g, 0.53m mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란에 녹인 뒤 소듐보로하이드라이드(0.022g, 0.58 mmol)을 0°C에서 가해준 뒤, 서서히 실온으로 올리며 24시간 교반한다. 스타팅 물질의 소진을 확인한 뒤, 반응 혼합물은 필터로 거른 후, 다이클로로메테인으로 희석하고 물과, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상은 황산나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 생성물은 EtOAc: Hex (1:1)의 이동상을 이용하는 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피(flash column chromatography)를 이용하여 정제하여 목적 화합물(0.124g, 78%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 49.2 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.84-6.57 (m, 3H), 3.88 (t, J = 5.4Hz, 2H), 3.64-3.47 (bs 1H), 2.52 (t, J = 5.3 Hz, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 173.53, 156.11, 142.40, 134.40, 129.94, 129.69, 128.99, 128.15, 127.85, 126.41, 126.09, 116.65, 116.18, 58.79, 37.08 ppm.
단계 2: 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-페닐프로판아미드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물을 사용하여, 제조예 1의 단계 6과 같이 수행하여 최종 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 49.2 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 6.84-6.57 (m, 3H), 3.88 (t, J = 5.4Hz, 2H), 3.64-3.47 (bs 1H), 2.52 (t, J = 5.3 Hz, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 173.53, 156.11, 142.40, 134.40, 129.94, 129.69, 128.99, 128.15, 127.85, 126.41, 126.09, 116.65, 116.18, 58.79, 37.08 ppm.
<제조예 15> 2-(히드록시메틸)-N-(4-히드록시페닐)-4-메틸-N-페닐펜트-4-엔아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00050
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 4-브로모-2-메틸부티-1-엔을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.34- 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 - 4.78 (m, 1H), 4.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.42-3.24 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.49 (d, J = 33.9 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 177.32, 158.66, 144.81, 144.10, 135.54, 131.43, 130.81, 130.09, 129.50, 128.98, 128.10, 127.68, 117.27, 116.74, 113.58, 64.83, 45.09, 39.22, 22.63 ppm.
<제조예 16> 2-(히드록시메틸)-N-(4-히드록시페닐)-N-페닐헥-5-엔아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00051
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 4-브로모부티-1-엔을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.29 (m, 3H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.11-6.02 (m, 2H), 5.88-5.80 (m, 1H), 5.13 - 5.09 (m, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 12.1, 6.9 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.76, 170.25, 143.88, 143.47, 137.22, 136.31, 129.74 (2 C), 129.55, 129.51, 128.87 (2 C), 128.74, 115.60, 82.97, 63.78, 41.13, 30.94, 27.80 ppm.
<제조예 17> 2-(4-클로로벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-페닐프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00052
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.57 (m, 3H), 3.86 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 176.35, 158.50, 144.42, 139.45, 135.09, 133.46, 132.05 (2 C), 131.00, 130.50, 129.98, 129.54 (2 C), 129.17, 128.86, 127.81, 127.63, 116.93, 116.60, 49.31, 36.15, 20.84 ppm.
<제조예 18> 2-(3-브로모벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-페닐프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00053
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 1,3-다이브로모벤젠을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 5H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 3H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.75 - 6.71 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 10.6, 6.0 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 176.26, 158.52, 144.43, 143.34, 135.07, 133.53, 131.40, 130.74, 130.53, 130.02 (2C), 129.75, 129.45, 129.27, 127.93 (2C), 123.52, 116.97, 116.63, 64.93, 49.29, 36.58 ppm.
<제조예 19> 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-2-(4-니트로벤질)-N-페닐프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00054
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 1-브로모-4-니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 5H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 3H), 3.89 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 175.89, 158.64, 148.81, 148.31, 144.33, 134.99, 131.54, 130.95, 130.66, 130.04, 129.67, 129.16, 129.03, 127.78, 127.71, 124.62 (2 C), 117.08, 116.66, 64.80, 48.75, 36.56 ppm.
<제조예 20> 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-페닐-2-(2-((페닐설포닐)메틸)벤질)프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00055
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 1-(브로모메틸)-2-((페닐설포닐)메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 - 7.58 (m, 3H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 20.8, 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.55 (m, 3H), 4.59 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 30.1, 14.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 32.0, 14.2 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 9.8, 6.8 Hz, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 176.21, 158.43, 144.23, 141.19, 139.66, 135.12, 134.94, 133.98, 132.21, 130.87, 130.48, 130.23 (2 C), 129.98, 129.64 (2 C), 129.58, 129.05, 128.87, 128.38, 127.90, 127.71, 127.67, 116.90, 116.59, 64.81, 59.88, 48.84, 33.20 ppm.
<제조예 21> 2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-페닐프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00056
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 1-(브로모메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 3H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.57 (m, 3H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 10.6, 6.1 Hz, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 175.64, 158.76, 144.18, 144.16, 134.87, 132.99, 132.77, 131.07, 130.71, 130.00 (2 C), 129.47, 129.05, 127.80, 127.69 (2 C), 125.82, 124.02, 121.55, 117.13, 116.61, 64.78, 49.18, 36.39 ppm.
<제조예 22> 2-(3,5-디메틸벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-페닐프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00057
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 1-브로모-3,5-다이메틸벤젠을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.31 - 7.14 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 22.0 Hz, 5H), 3.86 (dd, J = 15.9, 7.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.30 (d, J = 4.3 Hz, 6H) ; 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 175.41, 156.95, 143.17, 138.87, 137.66, 133.79, 129.77, 128.80, 128.51 (2 C), 127.85, 127.60, 127.55, 127.00, 126.98, 126.52 (2 C), 115.25, 115.12, 63.63, 48.10, 35.59, 20.02 (2 C) ppm.
<제조예 23> 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-2-(2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤질)-N-페닐프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00058
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 1-(브로모메틸)-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.53 (m, 3H), 3.89 (dd, J = 10.6, 8.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.6, 5.6 Hz, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 12.7, 10.4 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 175.71, 158.61, 150.82, 144.26, 140.07, 135.77, 134.84, 130.67, 130.04, 129.11, 129.03, 127.74 (2 C), 125.46, 123.66, 123.42, 117.11, 116.66, 65.11, 48.76, 48.61, 47.50, 33.83 ppm.
<제조예 24> 2-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-페닐프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00059
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 2-(브로모메틸)-1-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.89 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.83 (t, J = 10.9 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 175.88, 163.88, 158.01, 157.04, 144.17, 134.77, 130.13, 129.71, 129.58 (2 C), 128.76, 128.35, 127.38 (2 C), 127.18, 123.09, 120.33, 120.17, 116.58, 116.22, 64.80, 46.55, 26.15 ppm.
<제조예 25> 2-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-페닐프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00060
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 2-(브로모메틸)-1-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.61-7.58 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 9.3, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.97 - 3.85 (m, 1H), 3.73 - 3.51 (m, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 174.52, 157.17, 156.12, 142.84, 138.12, 133.48, 130.30, 129.22, 128.87, 128.52 (2 C), 128.11, 127.68, 127.51, 126.34 (2 C), 126.31, 124.88, 115.65, 115.12, 63.49, 44.81, 33.30 ppm.
<제조예 26> 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-2-메틸-N-(피리디-3-닐)프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00061
상기 제조예 1의 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 아이오도메테인을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 Hz, MeOD): δ 8.43 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.71-7.52 (m, 1 H), 7.42-7.33 (m, 1 H), 7.22-7.04 (m, 2 H), 6.81-6.64 (m, 2 H), 3.72-3.63 (m, 1 H), 3.38-3.34 (m, 1 H), 2.73-2.92 (m, 1 H), 0.87 (d, J = 1.7 Hz, 3 H); 13C NMR (125 MHz, MeOD): 177.15, 157.75, 146.90, 145.78, 140.40, 134.47, 132.99, 129.82 (2 C), 123.93, 116.20 (2 C), 64.53, 39.92, 13.12 ppm.
<제조예 27> N-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(히드록시메틸)-4-메틸-N-페닐펜트-4-엔아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00062
상기 제조예 1의 단계 1에서 4-브로모페놀을 대신하여 4-브로모-2-플루오로페놀을 사용한 것과, 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용한 것, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 2-메틸-알릴브로마이드 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 Hz, MeOD): δ 7.44-7.16 (m, 5 H), 7.12-6.95 (m, 2 H), 6.79-6.67 (m, 1 H), 4.82-4.79 (s, 1 H), 4.76-4.72 (m, 1 H), 3.83-3.76 (m, 1 H), 3.52-3.46 (m, 1 H), 3.09-3.02 (m, 1 H),2.41-2.34 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 3 H), 2.09-2.05(m, 1 H), 1.54-1.45 (m, 3 H); 13C NMR (150 Hz, MeOD): δ 177.35, 145.03, 144.23, 138.88, 138.52, 130.79, 130.12, 130.06 (2 C), 128.09 (2 C), 127.62, 116.22, 113.58 (2 C), 64.88, 45.15, 39.22, 22.57, 16.31 ppm.
<제조예 28> N-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-(히드록시메틸)-N-페닐펜트-4-엔아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00063
상기 제조예 1의 단계 1에서 4-브로모페놀을 대신하여 4-브로모-2-플루오로페놀을 사용하였고, 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 4-브로모-부티-1-엔을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.47 - 7.26 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.83 -6.74 (m, 2H), 5.80-5.77 (m, 1H), 5.08-5.06 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 177.54, 154.62, 158.46, 144.75, 136.54, 135.36, 131.24, 130.60, 130.08 (2 C), 129.36, 128.09 (2 C), 116.61, 116.54, 64.52, 46.54, 35.12 ppm.
<제조예 29> N-(4-히드록시-3-메틸페닐)-2-(히드록시메틸)-N-페닐펜트-4-엔아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00064
상기 제조예 1의 단계 1에서 4-브로모페놀을 대신하여 4-브로모-2-메틸페놀을 사용하였고, 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 4-브로모-부티-1-엔을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 Hz, MeOD): δ 7.45-7.36 (m, 1 H), 7.35-7.27 (m, 2 H), 7.26-7.24 (m, 2 H), 7.05-6.86 (m, 2 H), 6.76-6.61 (m, 1 H), 5.78-5.53 (m, 1 H), 5.42-5.29 (m, 1 H), 5.13-5.02 (m, 2H), 3.83-3.70 (m, 2 H), 2.93-2.80 (m, 2 H), 2.50-2.39 (m, 1 H), 2.36-2.26 (m, 1 H), 2.25-2.12 (m, 3 H); 13C NMR (150 Hz, MeOD): δ 178.60, 140.45, 139.06, 136.41, 133.35, 132.50, 131.52, 129.98, 129.17, 127.90, 124.97, 122.49, 120.97, 110.36, 110.02, 77.93, 38.97, 30.89, 21.16 ppm.
<제조예 30> 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N,2-디메틸프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00065
상기 제조예 4의 반응식 4 단계 5에 이어서, 상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질 브로마이드 대신 아이오도 메테인을 사용한 것을 제외하고, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.13 - 7.11 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 10.5, 8.3 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 10.5, 5.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 176.43, 157.13, 135.14, 128.20 (2 C), 115.86 (2 C), 64.37, 39.08, 36.65, 13.13 ppm.
<제조예 31> 2-(히드록시메틸)-N-(4-히드록시페닐)-N-메틸펜트-4-엔아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00066
상기 제조예 4의 반응식 4 단계 5에 이어서, 상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질 브로마이드 대신 3-브로모-프로-1-펜을 사용한 것을 제외하고, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 5.66 - 5.59 (m, 1H), 5.03 - 4.97 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 10.6, 8.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.79 - 2. 74 (m, 1H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 175.02, 157.08, 135.26 (2 C), 134.99, 128.63, 115.74, 115.72 (2 C), 63.08, 44.67, 36.72, 33.47 ppm.
<제조예 32> 2-(히드록시메틸)-N-(4-히드록시페닐)-N-메틸헥-5-센아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00067
상기 제조예 4의 반응식 4 단계 5에 이어서, 상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질 브로마이드 대신 4-브로모-부티-1-엔을 사용한 것을 제외하고, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.61 - 5.54 (m, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.27 (s, J = 4.6 Hz, 3H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 2H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 176.34, 156.20, 137.55, 135.52, 128.68, 116.50 (2 C), 115.10 (2 C), 63.27, 42.61, 37.79, 31.59, 31.12 ppm.
<제조예 33> 2-(히드록시메틸)-N-(4-히드록시페닐)-N,4-디메틸펜트-4-엔아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00068
상기 제조예 4의 반응식 4 단계 5에 이어서, 상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질 브로마이드 대신 3-브로모-2-메틸프로-1-펜을 사용한 것을 제외하고, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.4, 8.1 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H) ; 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 174.11, 155.79, 141.30, 133.70, 127.35, 114.45 (2C), 110.44 (2C), 61.86, 41.89, 36.05, 35.46, 19.70 ppm.
<제조예 34> 2-(4-플루오로벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-메틸프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00069
상기 제조예 4의 반응식 4 단계 5에 이어서, 상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질 브로마이드 대신 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.03 - 6.99 (m, 4H), 6.83 - 5.86 (m, 4H), 3.77 (dd, J = 10.6, 8.1 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 13.1, 10.1 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H) ; 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 174.64, 162.51, 160.90, 156.94, 135.29, 135.27, 134.65, 130.40, 130.35, 128.33, 115.51, 114.62, 114.48, 63.25, 47.46, 36.60, 34.38 ppm.
<제조예 35> 2-(4-브로모벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-메틸프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00070
상기 제조예 4의 반응식 4 단계 5에 이어서, 상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질 브로마이드 대신 1-(브로모메틸)-4-브로모벤젠을 사용한 것을 제외하고, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.47 - 7.36 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.85 - 6.47 (bs, 3H), 5.97 (bs, 1H), 3.77 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 13.0, 10.2 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.0, 4.8 Hz, 1H) ; 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 174.49, 156.94, 138.64, 134.59, 131.07 (2C), 130.73 (2C), 128.27, 119.71 (2C), 115.52 (2C), 78.07, 63.25, 36.62, 34.61 ppm.
<제조예 36> 2-(4-시아노벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-메틸프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00071
상기 제조예 4의 반응식 4 단계 5에 이어서, 상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질 브로마이드 대신 1-(브로모메틸)-4-사이아노벤젠을 사용한 것을 제외하고, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.86 - 6.57 (bs, 4H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 10.6, 6.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 12.8, 10.1 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 12.8, 4.7 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 174.07, 157.03, 145.50, 134.47, 131.91 (2 C), 129.84 (2 C), 128.23, 118.36 (2 C), 115.59 (2 C), 109.88, 63.18, 47.14, 36.61, 35.23 ppm.
<제조예 37> 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-메틸-2-(2-((페닐설포닐)메틸)벤질)프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00072
상기 제조예 4의 반응식 4 단계 5에 이어서, 상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질 브로마이드 대신 1-(클로로메틸)-2-(페닐설포닐)벤젠을 사용한 것을 제외하고, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.77 - 7.64 (m, 4H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.31 - 7.17 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 28.5, 7.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.49 (m, 2H), 4.46 (d, J = 14.2, 6.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 3.04 (s, J = 4.8 Hz, 3H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 13.8, 10.6 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 174.42, 156.87, 139.94, 138.33, 134.46, 133.71, 132.47, 130.51, 128.85 (2 C), 128.75(2C), 128.26 (2 C), 126.82, 126.29 (2 C), 115.52 (2 C), 63.23, 58.33, 46.82, 36.57, 31.63 ppm.
<제조예 38> 2-(히드록시메틸)-N-(4-히드록시페닐)-N-페닐펜-4-틴아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00073
상기 제조예 1의 단계 2에서 사용한 피리딘-3-아민을 대신하여 아닐린을 사용하였고, 단계 4에서 사용한 벤질브로마이드를 대신하여 2-(브로모메틸)-1-클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고 제조예 1과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 1H), 2.48 (dd, J = 16.5, 9.1 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 174.41, 157.25, 143.18, 133.97 (2 C), 129.96 (2 C), 128.60, 127.61, 126.53, 126.23, 115.80, 115.24, 80.96, 69.91, 62.72, 44.53, 18.14 ppm.
<제조예 39> 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필-2-메틸프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00074
상기 제조예 4의 반응식 4 단계 3에서, 아이오도 메테인을 대신하여 2-아이오도프로페인을 사용하고, 상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질 브로마이드 대신 아이오도 메테인을 사용한 것을 제외하고, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 4.94 - 4.91 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 10.5, 5.9 Hz, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 1.05 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 6H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ; 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 175.88, 157.47, 131.60, 130.61, 129.06, 115.49, 115.17, 64.35, 45.97, 40.04, 19.86, 19.79, 13.23 ppm.
<제조예 40> 2-(히드록시메틸)-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필펜트-4-엔아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00075
상기 제조예 4의 반응식 4 단계 3에서, 아이오도 메테인을 대신하여 2-아이오도프로페인을 사용하고, 상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질 브로마이드 대신 3-브로모프로-1-페인을 사용한 것을 제외하고, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 5.66 - 5.59 (m, 1H), 5.02 - 4.97 (m, 2H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.6, 8.1 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 174.36, 157.43, 135.35, 131.84, 131.24, 128.90, 115.71, 115.38, 114.95, 63.08, 46.15, 45.52, 33.57, 20.10, 19.72 ppm.
<제조예 41> 2-(4-플루오로벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00076
상기 제조예 4의 반응식 4 단계 3에서, 아이오도 메테인을 대신하여 2-아이오도프로페인을 사용하고, 상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질 브로마이드 대신 1-브로모-4-플루오로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.06 - 6.92 (m, 5H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.86 (m, 1H).3.74 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 6H) ; 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 173.94, 162.54, 160.93, 157.27, 135.39, 131.65, 130.80, 130.66, 128.48, 115.16, 114.71, 114.56, 114.42, 63.35, 48.55, 46.00, 34.44, 19.82, 19.63 ppm.
<제조예 42> 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00077
상기 제조예 4의 반응식 4 단계 3에서, 아이오도 메테인을 대신하여 2-아이오도프로페인을 사용하고, 상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질 브로마이드 대신 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 3.79 - 3.75 (m, 1H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 173.62, 157.31, 144.26, 131.69, 130.49, 129.65 (2 C), 128.55, 128.37, 128.34, 124.84, 124.81, 115.24, 114.66, 63.34, 48.37, 46.11, 35.06, 19.80, 19.58 ppm.
<제조예 43> 2-(4-시아노벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00078
상기 제조예 4의 반응식 4 단계 3에서, 아이오도 메테인을 대신하여 2-아이오도프로페인을 사용하고, 상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질 브로마이드 대신 4-브로모벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 10.6, 7.5 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.6, 6.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 12.7, 10.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ; 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 173.40, 157.40, 145.63, 131.85 (2 C), 131.69, 130.50, 130.10 (2 C), 128.37, 118.35, 115.31, 114.78, 109.87, 63.26, 48.09, 46.17, 35.28, 19.87, 19.59 ppm.
<제조예 44> 2-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00079
상기 제조예 4의 반응식 4 단계 3에서, 아이오도 메테인을 대신하여 2-아이오도프로페인을 사용하고, 상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질 브로마이드 대신 2-브로모-1-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용한 것을 제외하고, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.94 -4.91 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 10.4, 9.1 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 13.8, 9.7 Hz, 1H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 0.96 (dd, J = 6.7, 5.4 Hz, 6H) ; 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 173.87, 162.86, 161.22, 157.10, 131.92, 130.11, 128.46, 128.39, 125.60, 121.81, 119.15, 118.99, 115.24, 114.57, 63.72, 46.14, 45.89, 24.99, 19.78, 19.51 ppm.
<제조예 45> 2-(3-브로모벤질)-3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00080
상기 제조예 4의 반응식 4 단계 3에서, 아이오도 메테인을 대신하여 2-아이오도프로페인을 사용하고, 상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질 브로마이드 대신 1,3-다이브로모벤젠을 사용한 것을 제외하고, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.45 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 2H), 4.86 - 4.85 (m, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 10.6, 7.4 Hz, 2H), 3.50 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ; 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 173.65, 157.30, 142.14, 132.02, 131.61, 130.77, 129.81, 129.09, 128.34, 127.95, 121.90, 115.17, 114.72, 63.41, 48.43, 46.03, 34.92, 19.93, 19.59 ppm.
<제조예 46> 3-히드록시-N-(4-히드록시페닐)-N-이소프로필-2-(4-니트로벤질)프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00081
상기 제조예 4의 반응식 4 단계 3에서, 아이오도 메테인을 대신하여 2-아이오도프로페인을 사용하고, 상기 제조예 1의 단계 4에서 벤질 브로마이드 대신 1-브로모-4-니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 단계 5 및 단계 6에서 실시한 방법을 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.87 - 4.84 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 10.6, 7.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.6, 6.3 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 12.8, 10.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ; 13C NMR (150 MHz, MeOD) δ 173.34, 157.42, 147.63, 146.76, 131.69, 130.48, 130.09 (2 C), 128.37, 123.03 (2 C), 115.35, 114.81, 63.25, 48.08, 46.22, 34.97, 19.88, 19.58 ppm.
상기 제조예 1 내지 제조예 46을 토대로, 상기 반응식 1에서와 같이, 고리화 반응을 수행하여 하기 실시예 1 내지 실시예 49 화합물을 제조하였다.
<실시예 1> 5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00082
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 14 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.09 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.94, 167.19, 143.71 (2 C), 136.32, 129.87 (2 C), 129.81 (2 C), 129.14, 129.09, 129.02, 83.07, 60.26, 32.82 ppm.
<실시예 2> 3-메틸-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00083
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 5 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.9, 7.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 184.09, 171.21, 144.51, 143.52, 136.60, 130.05, 129.81, 129.79, 129.17, 129.11, 129.05, 120.02, 83.53, 66.14, 37.29, 13.72 ppm.
<실시예 3> 3-알릴-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00084
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 6 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.29 (m, 3H), 7.06 - 7.03 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.12-6.03 (m, 2H), 5.91 - 5.80 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 12.2, 5.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.84, 169.72, 143.89, 143.52, 136.34, 135.13, 134.44, 129.76, 129.64, 128.97, 128.87, 124.29, 119.91, 118.19, 117.60, 83.11, 63.33, 41.24, 33.09 ppm.
<실시예 4> 3-(2-메틸-알릴)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00085
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 15 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.29 (m, 3H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 6.11 - 6.05 (m, 2H), 4.86 (d, J = 44.8 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 14.1, 3.7 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 14.0, 11.0 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.95, 170.25, 143.97, 143.73, 141.82, 136.49, 129.90, 129.75, 129.06, 128.94, 113.59, 83.23, 77.25, 77.04, 76.83, 63.35, 39.85, 37.10, 21.92 ppm.
<실시예 5> 3-(3-부테닐)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00086
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 16 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.29 (m, 3H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.11-6.02 (m, 2H), 5.88-5.80 (m, 1H), 5.13 - 5.09 (m, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 12.1, 6.9 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.76, 170.25, 143.88, 143.47, 137.22, 136.31, 129.74 (2 C), 129.55, 129.51, 128.87 (2 C), 128.74, 115.60, 82.97, 63.78, 41.13, 30.94, 27.80 ppm.
<실시예 6> 3-벤질-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00087
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 3 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.26 (m, 8H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 6.05-5.99 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 183.87, 169.67, 143.76, 143.57, 138.02, 136.42, 129.84, 129.72, 129.68, 129.40, 129.06, 128.97, 128.93, 128.90, 128.78, 128.67, 126.87, 120.08, 83.16, 63.10, 43.37, 34.94 ppm.
<실시예 7> 3-(4-플루오로-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00088
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 8 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.29 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 6.73 - 6.68 (m, 1H), 6.04 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 12.2, 5.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 13.7, 3.8 Hz, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.65, 169.37, 162.46, 160.84, 143.51, 143.24, 136.16, 133.49, 130.72, 130.67, 129.66 (2 C), 129.60, 128.93 (2 C), 128.87, 115.42, 115.28, 83.05, 62.81, 43.28, 33.89 ppm.
<실시예 8> 3-(4-클로로-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00089
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 17 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112017087613502-pat00090
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (bs, 5H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04-6.94 (bs, 2H), 6.92 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 11.8, 6.3 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.86, 169.54, 143.70, 143.41, 136.55, 136.34, 132.80, 130.76 (2 C), 129.90, 129.87 (2 C), 129.84, 129.16 (2 C), 129.11, 128.87 (2 C), 83.30, 62.99, 43.39, 34.23 ppm.
<실시예 9> 3-(3-브로모-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00091
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 18 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.04 - 7.01 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 12.3, 5.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 12.3, 6.3 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.81, 169.37, 143.62, 143.37, 140.47, 136.29, 132.28, 130.25, 130.06, 129.88 (2C), 129.85, 129.80, 129.11 (2C), 129.06, 128.06, 122.75, 83.25, 63.00, 43.21, 34.58 ppm.
<실시예 10> 3-(4-브로모-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00092
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 9 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.54 -7.49 (m, 1 H), 7.47 -7.43 (m, 1 H), 7.42-7.35 (m, 5 H), 7.31-7.26 (m, 2 H), 7.14-7.06 (m, 2 H), 6.72 (d, J = 10.5 Hz 1 H), 6.03 (d, J = 10.3 Hz 1 H), 4.21-4.13 (m, 1 H), 4.07-3.96 (m, 2 H), 3.08-2.99 (m, 2 H), 2.87 -2.78 (m, 1 H) ppm.
<실시예 11> 3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00093
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 7 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.32 (bs, 3H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02 (bs, 2H), 6.92 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.24 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.84, 169.49, 143.68, 143.38, 137.07, 136.63, 136.32, 131.82 (2 C), 131.12 (2 C), 129.89, 129.86 (2 C), 129.84, 129.15 (2 C), 129.10, 120.82, 83.29, 62.98, 43.33, 34.27 ppm.
<실시예 12> 3-(4-니트로-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00094
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 19 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.02 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 12.1, 5.0 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.1, 6.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.4, 9.3 Hz, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 183.73, 169.13, 146.05, 143.50, 143.05, 136.16, 130.24 (2 C), 130.07, 130.03, 129.94, 129.84 (2 C), 129.25, 129.24, 129.09, 123.97 (2 C), 83.44, 63.00, 43.30, 34.65 ppm.
<실시예 13> 3-(2-((페닐설포닐)메틸)-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00095
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 20 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.98 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.10 - 6.06 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.20 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.88, 169.82, 143.87, 143.35, 138.89, 138.63, 136.32, 133.88, 132.93, 130.58, 129.95 (3 C), 129.85, 129.31, 129.14 (2 C), 129.10 (2 C), 128.54 (2 C), 127.20 (2 C), 126.82, 83.37, 62.91, 59.33, 43.46, 31.61 ppm.
<실시예 14> 3-(3,5-디트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00096
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 21 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 12.3, 5.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 14.0, 8.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.68, 168.93, 143.36, 142.95, 140.91, 136.08, 132.38, 132.16, 131.94, 131.72, 130.05, 129.81, 129.48, 129.46, 129.23, 129.21, 125.92, 124.11, 122.30, 121.03, 83.43, 62.93, 43.23, 34.55 ppm.
<실시예 15> 3-(3,5-디메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00097
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 22 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 3H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.98 - 6.86 (m, 4H), 6.75 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 3.25 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.34 (s, 6H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.94, 169.63, 143.89, 143.77, 138.25, 137.94, 136.52, 129.92 (2C ), 129.74, 129.70, 129.09 (2C ), 129.00, 128.47 (2 C), 127.19 (2C ), 83.20, 63.12, 43.45, 34.79, 21.29 (2C ) ppm.
<실시예 16> 3-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00098
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 23 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 7.06-70.2 (m, 2H), 6.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 12.1, 5.1 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 12.1, 6.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 13.5, 8.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 13.5, 5.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.78, 169.20, 149.09, 143.51, 143.22, 138.41, 136.00, 134.36, 130.79, 130.57, 130.07, 130.05, 129.90, 129.61, 129.58, 129.20, 129.17, 122.46, 122.44, 83.53, 64.10, 43.41, 32.16 ppm.
<실시예 17> 3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00099
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 24 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 4H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.07 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.96, 168.85, 161.22, 143.79, 136.30, 130.09 (2 C), 129.88 (2 C), 129.04 (3 C), 129.00, 128.65, 128.59, 124.70, 122.19, 119.23, 119.07, 83.44, 63.97, 42.36, 25.26 ppm.
<실시예 18> 3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00100
하기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 25 화합물을 사용한 것을 제외하고, 하기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 3H), 7.08 - 7.05 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 6.12 - 6.07 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.2, 6.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 12.7, 3.7 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.95, 169.35, 143.91, 143.30, 138.37, 137.55, 136.36, 130.53, 130.09, 130.09, 130.06 (2 C), 129.29 (2 C), 129.14, 128.39, 125.34, 124.87, 120.38, 83.56, 63.37, 42.67, 32.21 ppm.
<실시예 19> 3-벤질-5-(피리딘-3-일)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00101
상기 제조예 1에서 제조한 화합물(0.010 g, 0.028 mmol)을 무수 헥사플로로이소프로판올(1 mL)에 녹이고, 칼륨카보네이트 (0.008 g, 0.057 mmol)를 0 ℃의 아르곤기류하에서 서서히 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, 무수 헥사플로로아이소프로판올에 녹인 PIFA(phenyliodinebis(trifluoroacetate)) (0.012 g, 0.043 mmol) 용액을 동일한 온도에서 서서히 적가하였다. 1시간 동안 동일온도에서 교반한 후 온도를 천천히 상온으로 증가시키며 교반하였다. TLC로 기질(상기 제조예 1에서 제조한 화합물)이 사라진 것을 확인한 후 물로 퀀칭하고 에틸아세테이트로 희석하여 물층과 유기층이 맑아질 때까지 교반하였다. 유기층을 분리하고 포화 염화나트륨수용액으로 세척하였다. 유기상은 황산나트륨으로 건조하여 진공에서 농축하였다. 조 생성물은 EtOAc: Hex(3:7)의 이동상을 이용하는 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피 (flash column chromatography)를 이용하여 정제하여 목적 화합물(0.018 g, 76%)을 수득하였다.
1H NMR (600 Hz, CDCl3): δ 8.61-8.55 (m, 1 H), 8.46-8.42 (bs, ½ H), 7.5 (d, J = 7.9 Hz, 1/2 H), 7.35-7.22 (m, 3 H), 7.17-7.14 (m, ½ H), 7.11-7.01 (m, ½ H), 7.01-6.97 (m, 2 H), 6.87-6.83 (m, ½ H), 6.77-6.69 (m, 1 H), 6.66-6.62 (m, ½ H), 6.39-6.33 (m, 2 H), 6.11-6.07 (m, ½ H), 4.11-4.06 (m, 1 H), 3.84-3.75 (m, 1 H), 3.66-3.89 (m, 1 H), 2.84-2.78 (m, 1 H), 2.60-2.55 (m, 1 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): 183.91, 175.06, 151.89, 150.20, 141.85, 140.69, 138.83, 138.31, 130.94, 130.59, 129.52 (2 C), 129.28, 128.73 (2 C), 128.42, 127.03, 86.04, 64.40, 49.05, 35.84 ppm.
HRMS (ESI): calcd. For C21H19N2O3 [M + H]+ 347.1396; found 347.1380.
<실시예 20> 3-메틸-5-(피리딘-3-일)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00102
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 2 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 Hz, CDCl3): δ 8.55-8.52 (m, 1 H), 8.45-8.31 (m, 1 H), 7.46-7.32 (m, 1 H), 7.29-7.27 (m, 1 H), 7.15-7.02 (m, 2 H ), 6.92-6.79 (m, 2 H), 4.33-4.25 (m, 1 H), 4.09-4.031 (m, 1 H), 2.96-2.85 (m, 1 H), 1.38 (d, J = 1.68 Hz, 3 H); 183.45, 171.37, 150.98, 149.76, 143.67, 142.50 (2 C), 137.73, 130.27, 130.20, 123.87, 83.78, 65.91, 37.27, 13.39 ppm.
HRMS (ESI): calcd. For C15H15N2O3 [M + H]+ 271.1083; found 271.1079.
<실시예 21> 3-히드록시-2-메틸-N-(4-옥소사이클로헥사-2,5-디에틸)-N-(피리딘-3-일)프로판아미드의 제조
Figure 112017087613502-pat00103
상기 실시예 20과 동일한 반응을 수행하여 부 반응물(Bi-product)로 실시예 21을 수득하였다.
1H NMR (600 Hz, CDCl3): δ 8.63 (q, J = 7.5, 3.9 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 7.4 Hz,1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.42-7.36 (m, 1 H), 6.85-6.74 (m, 2 H), 6.33 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 4.25-4.18 (m, 1 H), 3.59- 3.67(m, 1 H), 3.48-3.36 (m, 1 H), 2.28-2.36 (m, 1H), 0.88 (d, J = 1.68 Hz, 3 H); 13C NMR (150 Hz, CDCl3):183.92, 176.66, 152.06, 151.14, 150.51, 141.94, 140.57, 131.59, 130.10, 124.198, 123.86, 69.91, 65.10, 41.12, 13.86 ppm.
<실시예 22> 3-메틸-8-플루오로-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00104
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 27 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.37 (m, 4H), 7.11 -7.04 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 6.12 - 6.06 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 14.8, 7.8 Hz, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 175.63, 168.68, 155.16, 145.24, 142.82, 129.91, 129.26, 129.02, 128.95, 128.28 (2 C), 118.94, 82.95, 64.95, 43.35, 13.94 ppm.
<실시예 23> 3-알릴-8-플루오로-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00105
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 28 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27 (m, 4H), 7.04 - 7.01 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 10.2, 3.1 Hz, 1H), 5.94 - 5.78 (m, 1H), 5.22-5.11 (m, 2H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 176.93, 168.69, 155.36, 144.59, 135.86, 135.34, 131.12, 130.59, 129.92, 129.89, 129.36, 128.04 (2 C), 116.57, 116.56, 64.53, 46.49, 35.14 ppm.
<실시예 24> 3-벤질-8-플루오로-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00106
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 13 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.36 (m, 6H), 7.10 - 7.06 (m, 3H), 6.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.14 - 6.03 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.1, 5.8 Hz, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 176.78, 168.72, 155.38, 143.74, 143.62, 138.08, 136.32, 127.89, 129.70, 129.48, 129.16, 129.04, 128.94, 128.80, 128.64, 126.84, 120.16, 118.72, 82.38, 63.08, 43.42, 34.96 ppm.
<실시예 25> 3,8-디메틸-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00107
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 12 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 Hz, CDCl3): δ 7.33-7.26 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 2.5H), 6.91-6.86 (m, 1/2 H), 6.82-6.79(s, 1/2H), 6.71-6.66(s, 1/2H), 6.10-6.01 (m, 1 H), 4.32-4.25 (m, 1 H), 4.06-3.99 (m, 1 H), 2.93-2.84 (m, 1 H), 1.82-1.74 (dd, J = 0.8, 4 Hz, 3 H), 1.40-1.33 (m, 3 H); 13C NMR (150 Hz, CDCl3): δ 184.99, 172.47, 144.29, 143.29, 140.25, 139.22, 137.03, 137.00, 130.23, 129.98, 129.19, 129.07, 84.40, 66.20, 37.43, 15.57, 13.85 ppm.
<실시예 26> 3-알릴-8-메틸-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00108
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 11 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 3.1, 1.5 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.87-5.82 (m, 1H), 5.23 - 5.15 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 12.1, 5.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 2.85 (dtt, J = 12.5, 11.1, 5.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.52 (dt, J = 14.2, 8.6 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 1.5 Hz, 3H); 13C NMR (150 Hz, CDCl3): δ 184.88, 170.09, 143.39, 139.75, 137.00, 136.87, 134.88, 130.08 (2 C), 129.98, 129.14(2 C), 129.03, 118.40, 84.115, 63.56, 41.52, 33.38, 15.53 ppm.
<실시예 27> 3-(2-메틸-알릴)-8-메틸-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00109
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 29 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) : δ 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 3.1, 1.5 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.87-5.82 (m, 1H), 5.23 - 5.15 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 12.1, 5.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 2.85 (dtt, J = 12.5, 11.1, 5.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.52 (dt, J = 14.2, 8.6 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 1.5 Hz, 3H); 13C NMR (150 Hz, CDCl3): δ 184.88, 170.09, 143.39, 139.75, 137.00, 136.87, 134.88, 130.08 (2 C), 129.98, 129.14(2 C), 129.03, 118.40, 84.115, 63.56, 41.52, 33.38, 15.53 ppm.
<실시예 28> 3-벤질-8-메틸-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00110
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 10 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 Hz, CDCl3): δ 7.39-7.26 (m, 9 H), 7.04-6.96 (s, 1 H), 6.69-6.62 (d, J = 3 Hz, 2 H), 6.3-5.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m 1H), 4.08-4.02 (m 1H), 3.31-3.25 (d, J = 2.8 Hz 1 H), 3.13-3.00 (m, 2 H), 1.61-1.53 (s, 3H); 13C NMR (150 Hz, CDCl3): δ 184.86, 170.05, 143.38, 139.53, 138.35, 136.97, 136.87, 130.08 (2 C), 129.98, 129.64 (2 C), 129.15 (2 C), 129.07, 128.90 (2 C), 127.07, 84.09, 63.21, 43.56, 35.13, 15.50 ppm.
<실시예 29> 3,5-디메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00111
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 30 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.76 - 6.74 (m, 1H), 6.37 - 6.35 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.98, 170.84, 144.54, 143.50, 130.58, 130.50, 82.31, 65.72, 36.89, 28.43, 13.46 ppm.
<실시예 30> 3-알릴-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00112
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 31 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.36 (d, J = 10.0, 1.8 Hz, 2H), 5.85 - 5.78 (m, 1H), 5.18 - 5.13 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.95, 169.58, 144.06, 143.79, 134.71, 130.63, 130.59, 118.05, 82.12, 63.08, 41.25, 33.04, 28.47.
<실시예 31> 3-(3-부테닐)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00113
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 32 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.81 - 6.75 (m, 2H), 6.37 - 6.32 (m, 2H), 5.85 - 5.78 (m, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.9, 6.4 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.71 - 1.65 (m, 1H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.96, 170.22, 144.08, 143.88, 137.38, 130.58 (2 C), 115.69, 82.06, 63.57, 41.19, 31.14, 28.45, 27.86 ppm.
<실시예 32> 3-(2-메틸-알릴)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00114
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 33 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.81 - 6.77 (m, 2H), 6.37 - 6.33 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 11.9, 4.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.77 (s, 3H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.96, 170.05, 143.96, 143.92, 141.86, 130.61 (2 C), 113.45, 82.11, 62.95, 39.63, 36.99, 21.84 ppm.
<실시예 33> 3-벤질-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00115
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 4 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 3H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 6.36 - 6.32 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 12.0, 4.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 13.3, 3.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.3, 10.4 Hz, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.81 (s, 3H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.94, 169.63, 143.94, 143.74, 138.23, 130.63, 130.61, 129.16 (2 C), 128.70 (2 C), 126.77, 82.12, 62.69, 43.52, 34.95, 28.54 ppm.
<실시예 34> 3-(4-플루오로-벤질)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00116
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 34 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.19 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 6.64 - 6.61 (m, 1H), 6.35 - 6.32 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 12.0, 4.7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.8, 3.9 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.8, 10.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.79 (s, 3H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.87, 169.39, 160.93, 143.79, 143.64, 133.88, 133.86, 130.69, 130.65, 130.64, 115.59, 115.45, 82.14, 62.56, 43.54, 34.07, 28.53 ppm.
<실시예 35> 3-(4-브로모-벤질)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00117
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 35 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 10.3, 3.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 12.0, 4.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.5, 10.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.81 (m, 1H), 2.79 (s, 3H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.84, 169.26, 143.72, 143.62, 137.23, 131.78 (2C), 130.89 (2C), 130.72, 130.68, 120.67, 82.16, 62.54, 43.34, 34.27, 28.55 ppm.
<실시예 36> 3-(4-시아노-벤질)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00118
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 36 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 6.66 - 6.61 (m, 1H), 6.37 - 6.34 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.8, 9.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.80 (s, 3H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.74, 168.89, 144.02, 143.42 (2 C), 132.49 (2 C), 130.84, 130.81, 129.97 (2 C), 118.67, 110.83, 82.23, 62.55, 43.16, 34.93 ppm.
<실시예 37> 3-(2-(페닐설포닐메틸)-벤질)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00119
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 37 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.80 - 7.78 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 6.37 - 6.33 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.01 (dd, J = 12.1, 4.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 12.1, 4.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.3, 3.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 14.2, 10.7 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.78 - 2.77 (m, 1H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.88, 169.47, 144.12, 143.26, 138.99, 138.64, 133.89, 132.82, 130.81, 130.70, 130.46, 129.30, 129.13 (2 C), 128.53 (2 C), 127.12, 126.79, 82.21, 62.39, 59.27, 43.38, 31.54 ppm.
<실시예 38> 3-(2-프로피닐)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00120
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 38 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.30 -7.33 (m, 3 H), 7.02 -7.05 (m, 2 H), 7.00 (dd, J = 2.1, 10.2 Hz 1 H), 6.96 (dd, J = 2.6, 10.8 Hz 1 H), 6.09 (dd, J = 3.2, 10.1 Hz 1 H), 6.06 (dd, J = 2.7, 10.6 Hz 1 H), 5.82 -5.89 (m, 1 H), 5.16 -5.21 (m, 2 H), 4.27 -4.30 (m, 1 H), 4.12 -4.15 (m, 1 H), 2.87 -2.83 (m, 1 H), 2.70 -2.74 (m, 1 H), 2.50 -2.55 (m, 1 H) ppm.
<실시예 39> 3-((1-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00121
상기 실시예 38을 시작 물질로 하여 하기 반응식 B에 따라 목적 화합물을 수득하였다.
[반응식 B]
Figure 112017087613502-pat00122
단계 1 3-((1-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
실시예 38 화합물(1 mmol)을 5°C의 테트라하이드로퓨란과 증류수가 1:1 비율이 되는 용매에 녹인 뒤, 1-아지도-4-메톡시벤젠(1.5 mmol)과 코퍼 설페이트 펜타하이드레이트 (CuSO4. 5 H2O) (2 mmol) 을 가해준다. 이후 소듐 아스코르베이트(1 mmol)를 가해주고 교반하면서 서서히 실온으로 올려준다. 시작물질의 소모를 TLC로 확인한 후, 에틸아세테이트로 추출한 뒤, 유기층은 브라인 용액으로 씻어내고, 소듐설페이트로 건조하였다. 압력을 낮추어 용매를 제거한 뒤 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피(flash column chromatography)를 이용하여 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 12.2, 9.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 15.0, 3.7 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 184.02, 169.59, 159.83, 144.78, 142.96, 136.47, 130.44, 129.83, 129.80 (3 C), 129.07 (2 C), 128.97 (2 C), 122.02 (2 C), 121.11, 114.80 (2 C), 83.43, 63.74, 55.65, 41.54, 31.94 ppm.
<실시예 40> 3-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00123
상기 반응식 B의 단계 1에서 1-아지도-4-메톡시벤젠을 대신하여 1-아지도-4-벤질벤젠을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 39와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.36 (m, 4H), 7.35 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12.1, 9.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 15.0, 6.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 15.0, 3.7 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.99, 177.33, 169.45, 144.71, 142.85, 136.39, 134.79, 130.50, 129.73, 129.67 (3 C), 129.18 (2 C), 129.04 (2 C), 128.90, 128.86, 128.06 (2 C), 83.27, 63.60, 54.20, 41.29, 23.61 ppm.
<실시예 41> 3-메틸-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00124
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 39 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.36 - 6.34 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 11.7, 5.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.7, 7.6 Hz, 1H), 3.09 - 3.05 (m, 1H), 2.69 - 2.063 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (d, 3H), 1.26 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 184.21, 170.45, 144.99, 144.01, 130.32, 130.22, 82.89, 65.41, 49.63, 37.77, 20.53, 20.45, 13.36 ppm.
<실시예 42> 3-알릴-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00125
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 40 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.88 - 6.80 (m, 2H), 6.36 - 6.34 (m, 2H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.16 - 5.11 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 11.9, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 1H), 3.09 - 3.05k (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 184.18, 169.11, 144.63, 144.21, 134.78, 130.34 (2 C), 117.92, 82.68, 62.80, 49.75, 42.01, 33.00, 20.48, 20.46 ppm.
<실시예 43> 3-(4-플루오로-벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00126
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 41 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.21 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 6.35 - 6.30 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 3.08 - 3.04 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 13.9, 9.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 184.08, 168.87, 162.54, 144.14 (2 C), 133.97, 130.79, 130.74, 130.45, 130.40, 115.49, 115.35, 82.68, 62.37, 49.80, 44.23, 34.05, 20.46 (2 C) ppm.
<실시예 44> 3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00127
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 42 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 6.35 - 6.31(m, 2H), 3.97 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.08 -3.01 (m, 2H), 2.83 - 2.79 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 184.00, 168.58, 143.98 (2 C), 142.62, 130.51, 130.47, 129.62 (2 C), 129.23, 129.02, 125.55, 125.52, 82.72, 62.32, 49.85, 44.06, 34.67, 20.45, 20.42 ppm.
<실시예 45> 3-(4-시아노-벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00128
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 43 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 6.60 - 6.57 (m, 1H), 6.35 - 6.31 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.83 - 2.79 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (150MHz, CDCl3) δ 183.94, 168.30, 144.17, 143.88, 143.79, 132.38 (2 C), 130.60, 130.53, 130.10 (2 C), 118.72, 110.74, 82.74, 62.32, 49.88, 43.89, 34.97, 20.45, 20.39 ppm.
<실시예 46> 3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00129
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 44 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 13.5, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 6.39 - 6.34 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 1.39 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 184.20, 168.02, 161.17, 144.51, 144.13, 130.43 (2 C), 128.51, 128.45, 125.11, 122.13, 119.09, 118.94, 82.77, 63.34, 49.78, 43.01, 25.24, 20.36, 20.21 ppm.
<실시예 47> 3-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00130
상기 반응식 B의 단계 1에서 1-아지도-4-메톡시벤젠을 대신하여 4-아지도-1,1’바이페닐을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 39와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 12.2, 9.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 15.0, 3.8 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 184.02, 169.61, 144.74, 142.93, 136.97, 136.43, 129.84, 129.81 (4 C), 129.08 (3 C), 128.99, 128.80 (2 C), 121.00, 120.40 (2 C), 83.44, 63.71, 41.55, 23.65 ppm.
<실시예 48> 3-(3-브로모벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00131
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 45 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 6.34 - 6.30 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 13.8, 9.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.76(m, 1H), 1.41 (dd, J = 15.3, 6.8 Hz, 6H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 184.06, 168.62, 144.11, 144.07, 140.73, 132.26, 130.46, 130.42, 130.15, 129.87, 127.96, 122.65, 82.69, 62.39, 49.87, 43.96, 34.48, 20.50, 20.45 ppm.
<실시예 49> 5-이소프로필-3-(4-니트로벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온의 제조
Figure 112017087613502-pat00132
상기 실시예 19에서 사용한 출발 물질인 제조예 1 화합물을 대신하여 제조예 46 화합물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 19와 동일한 방법으로 고리화 반응을 수행하여 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.17 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 1H), 6.36 - 6.31 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 183.92, 168.21, 146.92, 146.33, 143.88, 143.72, 130.63, 130.56, 130.14 (2 C), 123.83 (2 C), 82.78, 62.31, 49.91, 43.91, 34.65, 20.47, 20.39 ppm.
상기 실시예 1-49에서 제조한 화합물의 화학구조를 하기 표 2에 나타냈다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
1
Figure 112017087613502-pat00133
 26
Figure 112017087613502-pat00134
2
Figure 112017087613502-pat00135
 27
Figure 112017087613502-pat00136
3
Figure 112017087613502-pat00137
 28
Figure 112017087613502-pat00138
4
Figure 112017087613502-pat00139
 29
Figure 112017087613502-pat00140
5
Figure 112017087613502-pat00141
 30
Figure 112017087613502-pat00142
6
Figure 112017087613502-pat00143
 31
Figure 112017087613502-pat00144
7
Figure 112017087613502-pat00145
 32
Figure 112017087613502-pat00146
8
Figure 112017087613502-pat00147
 33
Figure 112017087613502-pat00148
9
Figure 112017087613502-pat00149
 34
Figure 112017087613502-pat00150
10
Figure 112017087613502-pat00151
 35
Figure 112017087613502-pat00152
11
Figure 112017087613502-pat00153
 36
Figure 112017087613502-pat00154
12
Figure 112017087613502-pat00155
 37
Figure 112017087613502-pat00156
13
Figure 112017087613502-pat00157
 38
Figure 112017087613502-pat00158
14
Figure 112017087613502-pat00159
 39
Figure 112017087613502-pat00160
15
Figure 112017087613502-pat00161
 40
Figure 112017087613502-pat00162
16
Figure 112017087613502-pat00163
 41
Figure 112017087613502-pat00164
17
Figure 112017087613502-pat00165
 42
Figure 112017087613502-pat00166
18
Figure 112017087613502-pat00167
 43
Figure 112017087613502-pat00168
19
Figure 112017087613502-pat00169
 44
Figure 112017087613502-pat00170
20
Figure 112017087613502-pat00171
 45
Figure 112017087613502-pat00172
21
Figure 112017087613502-pat00173
 46
Figure 112017087613502-pat00174
22
Figure 112017087613502-pat00175
 47
Figure 112017087613502-pat00176
23
Figure 112017087613502-pat00177
 48
Figure 112017087613502-pat00178
24
Figure 112017087613502-pat00179
 49
Figure 112017087613502-pat00180
25
Figure 112017087613502-pat00181
<실험예 1> 신경세포주 보호 활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물(신규 스피로퀴논 유도체 화합물)의 신경세포주에 대한 보호 활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 마우스 뇌교세포(microglia) BV2 세포를 습도 95%, 5% CO2인큐베이터내에서, 10% 열-불활성화된 (heat-inactivated) 태아 소 혈청 (Fetal Bovine Serum; Hyclone, 미국)이 보충된 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM; Hyclone)에, 37℃에서 배양하였다. 세포 손상 반응을 유도하기 위한 독성 물질로 'LPS (lipid polysaccahride)'를 사용하였고, 해당 손상 모델에 대해 세포 보호 활성 여부를 확인하기 위해 '6-shogaol'이 양성 대조군으로 사용되었다. 세포가 면적의 70% 내지 80%에 도달(confluence)한 후, 혈청이 없는 조건 하에서 본 발명 실시예 화합물을 0.01 μM, 0.1 μM 및 1 μM 농도로, 또는 1 μM, 5 μM 및 10 μM 농도로, 처리한 뒤 30분 후에 독성 물질(100 mg/mL의 LPS)을 처리하였다. 모든 처리 화학물질은 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해하였으며 DMSO의 최종 농도는 0.2%이었다. 24시간 후, BV2 세포에서는 MTT 측정을 하였고, 그 결과를 도 2 및 도 4에 나타내었다(Con: DMSO 처리군(실시예 화합물, LPS 무처리), LPS: LPS 단독 처리군, 실시예 화합물 처리군).
도 2를 살펴보면, 본 발명의 실시예 화합물에 의한, LPS를 처리한 신경세포주(murine microglial BV-2 cells)에서의 세포생존율(%)은 농도 의존적으로 우수하게 증가하는 것으로 확인된다.
도 4를 살펴보면, 본 발명의 실시예 화합물에 의한, LPS를 처리한 신경세포주(murine microglial BV-2 cells)에서의 세포생존율(%)은 농도 의존적으로 우수하게 증가하는 것으로 확인된다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물(신규 스피로퀴논 유도체 화합물)은 LPS로부터 신경세포주를 우수하게 보호할 수 있어, 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 2> 니트라이트(nitrite) 생성 정량 평가
본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물(신규 스피로퀴논 유도체 화합물)의 신경세포주에 대한 니트라이트(nitrite)의 생성을 정량하여 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, LPS가 처리된 신경세포주로부터 니트라이트(nitrite)의 생성을 정량하여 평가하기 위해 분비된 산화 질소(nitric oxide)의 양으로부터 니트라이트(nitrite)의 양으로 정량하였다. 정량된 니트라이트(nitrite)로 미세아교세포의 활성화가 어느 정도 억제되어 신경세포 보호 효과가 나타났는지를 가늠하였고, 100 mg/mL의 LPS를 BV-2 신경세포주에 처리한 후, 0.01 μM, 0.1 μM 및 1 μM 농도로, 또는 1 μM, 5 μM 및 10 μM 농도로, 실시예 화합물을 BV-2 세포주에 처리하였으며, 그 결과를 도 1 및 도 3에 나타내었다(Con: DMSO 처리군(실시예 화합물, LPS 무처리), LPS: LPS 단독 처리군, 실시예 화합물 처리군).
나아가, 도 1 및 도 3의 농도 구배하여 측정된 산화 질소(nitric oxide) 검출 결과로부터, IC50 값을 산출하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 1을 살펴보면, 본 발명의 실시예 화합물은 LPS를 처리한 신경세포주(murine microglial BV-2 cells)에서 니트라이트(nitrite)의 생성을 농도 의존적(0.01, 0.1, 1 uM)으로 우수하게 억제하는 것으로 확인된다.
도 3을 살펴보면, 본 발명의 실시예 화합물은 모두 LPS를 처리한 신경세포주(murine microglial BV-2 cells)에서 산화 질소(nitric oxide)의 생성을 농도의존적(1, 5, 10 uM)으로 유의하게 억제하는 것을 반복 확인하였다.
도 5의 실시예 화합물의 산화 질소(nitric oxide)에 대한 IC50 산출 값을 살펴보면, 본 발명 실시예 화합물 모두 마이크로몰 단위의 우수한 억제능을 보이고, 특히 실시예 14 화합물은 약 0.3 μM 이하의 우수한 산화 질소 억제능을 나타내는 바, 우수한 신경세포 보호 효과를 확인할 수 있다.
따라서, 중추신경계에서의 염증반응은 퇴행성 뇌질환에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있고, 미세아교세포의 활성화는 미세아교세포의 과활성을 매개로 한 염증반응은 신경세포의 사멸을 유도하기 때문에, 미세아교세포의 활성화를 억제하는 것은 퇴행성 뇌질환의 치료의 약물학적 타겟이 될 수 있고, 또한, 파킨슨병이나 알츠하이머와 미세아교세포 활성화 사이의 연관 관계는 LPS 독성 물질 처리시 미세아교세포의 활성화가 일어나고 iNOS(Nitric oxide synthase)가 발현되어 니트로 옥사이드(NO)가 분비되는 점을 고려할 때, 본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물(신규 스피로퀴논 유도체 화합물)은 신경세포주를 우수하게 보호할 수 있어, 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 3> 아세틸콜린에스터라제 저해 활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물의 아세틸콜린에스터라제에 대한 저해 활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 전기 뱀장어(Electrophorus electricus)의 아세틸콜린분해효소(eeAChE, EC 3.1.1.7)와 염화 아세틸콜린(acetylcholine chloride, ACh) 및 아세틸콜린 정량을 위한 정량 키트(ACh quantification colorimetric assay kit from BioVision)를 본 측정을 위해 구비한 후, 실시예 화합물의 효소 저해능을 측정하기 위해, Ach 키트 제작자의 정해진 규격 방법에 근거하여 다음의 순서로 실험을 수행하였다(Draczkowski, P. et al. Bba-Gen Subjects 1860, 967-974, doi:10.1016/j.bbagen.2015.11.006 (2016) 참조).
먼저, 아세틸콜린 분해효소(eeAChE, EC 3.1.1.7)는 20 μM 트리스-HCL 버퍼에 용해시키고, 아세틸콜린 분해효소의 농도가 5 μM이 되도록 제조하였다. 염화 아세틸콜린은 20 mM 트리스-HCL 버퍼에 용해시켜, 10 μM 염화 아세틸콜린 농도의 트리스-HCL 버퍼 수용액을 제조하였다. 실시예 화합물은 10 μM 과 30 μM의 두가지 농도로 제조하였다. 제조한 염화 아세틸콜린 용액과 실시예 용액은 20 μM 아세틸콜린 분해효소에 혼합시켰다. 혼합 후, 20분과 30분에 아세틸콜린을 콜린으로 분해하는 아세틸콜린분해제(실시예 화합물)의 저해 효능 측정은 정량 키트의 색 변화를 570nm 파장에서 측정하여 평가하였다.
모든 실험 결과는 2회 이상 실험하여 평균과 표준편차를 도출하였고, 그 결과를 표 3 및 도 6에 나타내었다.
또한, 상술된 실험의 10 μM 과 30 μM 처리 각각으로부터 얻어진 데이터를 토대로, IC50 값을 산출하였고, 그 결과를 표 3에 나타내었다.
실시예 실험 후, 아세틸콜린에스터라제의 잔여활성(%) IC50(μM)
10 μM 처리 30 μM 처리
2 29.73 7.03 16.01±0.94
3 30.32 -2.03 13.76±1.17
6 40.19 6.07 13.62±1.05
7 46.73 4.74 14.44±0.33
10 27.26 12.95 15.25±0.64
11 69.43 22.06 17.47±2.84
19 66.08 8.07 13.61±0.72
22 51.63 2.47 18.76±2.96
23 38.07 5.64 20.6±4.47
24 35.63 8.89 16.70±0.7
25 20.92 8.15 15.75±0.72
28 55.43 3.08 12.85±0.74
33 50.53 2.08 14.22±0.72
표 3을 살펴보면, 실시예 화합물 모두 아세틸콜린에스터라제의 활성이 수하게 저해하는 것을 확인할 수 있고, IC50 산출 값에서 또한 확인되듯이, 마이크로몰 단위의 우수한 값이 확인되는 바, 실시예 화합물 모두 우수한게 아세틸콜린에스터라제의 활성을 저해하고 있음이 확인된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아세틸콜린에스터라제의 활성을 우수하게 저해할 수 있는 바, 이를 유효성분으로 포함하는, 아세틸콜린에스터라제 관련 질환, 예를 들어, 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
<실험예 4> 효소 저해 활성 선택성 평가
본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물의 다양한 효소 저해 활성에 대한 선택성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
369개의 키나아제 패널(Reaction Biology Corp)에 대한 본 발명 실시예 화합물의 선택성을 조사하였다. 방사성 표지된 ATP([γ-33P] ATP)를 사용하여, 기질을 33P-인산화 기질로 대체되는 정도를, 방사성 표지된 인산화 기질의 측정으로부터 키나제의 활성 변화를 측정하였다. 10 μM의 ATP 농도 및 10 μM의 기질 농도에 대하여 실시예 화합물을 30 μM로 처리하여 시험하였다. 대조 화합물로, Staurosporine은 20 또는 100 μM에서 시작하는 4배 단계 희석으로 10회 투여 IC50 모드에서 시험하였다. 실시예 화합물은 10, 20 또는 100μM에서 시작하는 3 배 또는 4 배 연속 희석액을 갖는 10 회 투여 IC50 모드에서 시험 하였다. 가장 높은 농도의 화합물에서 효소 활성이 65 % 미만인 대조 화합물의 곡선 맞춤을 수행하였고, DMSO의 농도를 조절하고, 로우 데이터를 토대로, DMSO 대조군에 대한 효소 활성을 계산하였고, 산출된 각각의 369개 효소에 대한 실시예 화합물의 저해 활성 중, 유의적인 결과를 나타내는 효소와 그에 대한 저해 활성(%)을 하기 표 4에 나타내었다.
키나아제
 잔여 효소 활성(%)
(DMSO 대조군 대비 산출값)
1회차 2회차
JNK 1 36.03 35.58
CDK/cyclin O 43.80 42.33
DAPK 1 45.43 45.32
PKCa 46.47 44.81
CKD 1/cyclin B 46.54 45.38
MST3/STK24 58.19 57.62
TLK 1 58.62 57.28
JNK 2 58.79 57.84
RIPK 5 59.94 58.59
CDK 3/cyclin E 60.20 58.48
PKN 2/PRK 2 64.75 62.16
Haspin 66.80 66.06
STK25/YSK1 66.95 66.88
ARK5/NUAK1 70.84 70.70
PKCb 2 71.17 67.73
JNK 3 73.42 70.58
표 4에 확인되는 바와 같이, 본 발명 화합물은 JNK1, CDK2/cyclin O, DAPK1, PKCa, CDK1/cyclin B, MST3/STK24, TLK1, JNK2, RIPK5, CDK3/cyclin E, PKN2/PRK2, Haspin, STK25/YSK1, ARK5/NUAK1, PKCb2, 및 JNK3에 대하여 유의미한 효소 저해 활성값을 나타내는 바, JNK1, CDK2/cyclin O, DAPK1, PKCa, CDK1/cyclin B, MST3/STK24, TLK1, JNK2, RIPK5, CDK3/cyclin E, PKN2/PRK2, Haspin, STK25/YSK1, ARK5/NUAK1, PKCb2, 및 JNK3 관련 질환에 대하여, 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분 화합물로서 유용할 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 5> 동물 모델 실험
본 발명 화합물의 신경 보호 효과를 동물 모델에서 확인하기 위하여, 다음과 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 동물 모델(마우스)을 대상(subject)으로 Y-미로시험(Y-maze test)을 실시하여 본 발명 화합물의 효과를 평가하기로 하고, 마우스의 공간 인식을 평가하기 위해 시행되었다. 길이 20 cm, 폭 5 cm, 높이 10 cm의 Y 형 미로를 준비하고, 미로 바닥과 벽은 어둡고 불투명한 폴리비닐 플라스틱으로 되었으며, 각각 미로의 3 개의 팔을 A, B, C로 명명 하였다(팔은 서로 120 °의 각도로 대칭으로 배치). 마우스를 Y-미로에 미숙한 상태에서 2분 동안 미로를 돌린 후 8 분간 관찰하여 각 팔에 완전히 들어가는 횟수 (코에서 꼬리까지)를 기록했다. 마우스가 3 개의 다른 팔을 연속적으로 입력하면, 입력 된 팔마다 1 포인트가 주어지는 것으로 산정하였다. 항목이 연속적이지 않으면 포인트가 가산되지 않는다. 교대 행동은 미로의 3 가지 다른 팔에 3 연속 입력으로 정의되었다. 공간 인식 능력은 다음 공식에 따라 계산되었다.
자발적 교대 행동 비율(%) = [(N교대수) / (N전체입력수-2)] × 100
(여기서 N교대수는 교대 동작이 관찰된 횟수(1 점)이며 N전체입력수는 팔 입력의 총 횟수이다)
구체적으로, 시퀀스(즉, ABCCAB 등)와 팔 입구의 수는 8 분 동안 각 마우스에 대해 수동으로 기록되었다. 실제의 교대는 3 가지 연속 선택(즉, ABC, CAB 또는 BCA는 포함하지만 BAB는 포함하지 않음)만을 가산하였다.
시험 1 시간 전에, 마우스에게 도네페질(5 mg/kg, p.o.), 10 % 트윈(Tween) 80 용액, 본 발명 실시예 화합물(10 mg/kg, p.o.)을 투여시켰다. 스코폴라민(1 mg/kg, i.p.)을 투여하여 시험 30분 전에 기억 손상을 유도하였다.
상술된 실험으로부터 산출되는 자발적 교대 행동 비율(%)의 결과 값을 도 7에 나타내었다.
도 7을 살펴보면, 기억 손상이 유도된 후, 마우스의 공간인식 기능이 현저히 떨어지고 있음이 확인된다. 반면, 본 발명 실시예 화합물을 처리한 경우에서는, 비교군인 도네페질과 유사한 수준으로 마우스의 기억 손상이 회복되고 있음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 실시 화합물은 동물 모델 실험에서 확인되는 바와 같이, 신경 보호 기능이 분명하게 확인되는 바, 신경계 질환, 바람직하게 뇌 신경계 질환, 중추 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112018015514526-pat00182

    [화학식 1']
    Figure 112018015514526-pat00183

    (상기 화학식 1 또는 화학식 1'에 있어서,
    R1은 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴이되,
    여기서, 상기 치환된 C6-10의 아릴, 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 히드록시, 할로젠, 아미노, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;

    R2는 수소, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 불포화알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴C1-3알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-3알킬이되,
    여기서, 상기 치환된 C6-10아릴C1-3알킬, 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-3알킬은 각각 독립적으로 할로젠, 비치환 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 페닐설포닐C1-5알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 페닐C1-5알킬, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고,
    다시 여기서, 상기 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 치환된 페닐, 또는 치환된 페닐C1-5알킬은 각각 독립적으로 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 할로젠, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고; 및

    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 페닐, 또는 피리딜이고;

    R2는 수소, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 불포화알킬, 비치환 또는 치환된 벤질, 또는 비치환 또는 치환된 트리아졸메틸이되,
    여기서, 상기 치환된 벤질 또는 치환된 트리아졸메틸은 각각 독립적으로 할로젠, 비치환 또는 하나 이상의 할로젠이 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 페닐설포닐C1-5알킬, 비치환 또는 하나의 메톡시가 치환된 페닐, 벤질, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고; 및

    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸, 이소프로필, 페닐, 또는 피리딜이고;

    R2는 수소, 메틸, 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 불포화알킬, 비치환 또는 치환된 벤질, 또는 비치환 또는 치환된 트리아졸메틸이되,
    여기서, 상기 치환된 벤질 또는 치환된 트리아졸메틸은 각각 독립적으로 할로젠, 비치환 또는 하나 이상의 할로젠이 치환된 메틸, 페닐설포닐메틸, 비치환 또는 하나의 메톡시가 치환된 페닐, 벤질, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고; 및

    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure 112018008804654-pat00184
    ,
    Figure 112018008804654-pat00185
    ,
    Figure 112018008804654-pat00186
    , 또는
    Figure 112018008804654-pat00187
    이고;
    R2는 수소,
    Figure 112018008804654-pat00189
    ,
    Figure 112018008804654-pat00190
    ,
    Figure 112018008804654-pat00191
    ,
    Figure 112018008804654-pat00192
    ,
    Figure 112018008804654-pat00193
    ,
    Figure 112018008804654-pat00194
    ,
    Figure 112018008804654-pat00195
    ,
    Figure 112018008804654-pat00196
    ,
    Figure 112018008804654-pat00197
    ,
    Figure 112018008804654-pat00198
    ,
    Figure 112018008804654-pat00199
    ,
    Figure 112018008804654-pat00200
    ,
    Figure 112018008804654-pat00201
    ,
    Figure 112018008804654-pat00202
    ,
    Figure 112018008804654-pat00203
    ,
    Figure 112018008804654-pat00204
    ,
    Figure 112018008804654-pat00205
    ,
    Figure 112018008804654-pat00217
    ,
    Figure 112018008804654-pat00218
    ,
    Figure 112018008804654-pat00219
    ,
    Figure 112018008804654-pat00220
    , 또는
    Figure 112018008804654-pat00221
    이고;

    R3는 수소, 플루오로, 또는 메틸이고; 및

    R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (2) 3-메틸-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (3) 3-알릴-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (4) 3-(2-메틸-알릴)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (5) 3-(3-부테닐)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (6) 3-벤질-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (7) 3-(4-플루오로-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (8) 3-(4-클로로-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (9) 3-(3-브로모-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (10) 3-(4-브로모-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (11) 3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (12) 3-(4-니트로-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (13) 3-(2-(페닐설포닐메틸)-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (14) 3-(3,5-디트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (15) 3-(3,5-디메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (16) 3-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (17) 3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (18) 3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (19) 3-벤질-5-(피리딘-3-일)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (20) 3-메틸-5-(피리딘-3-일)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (21) 3-메틸-8-플루오로-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (22) 3-알릴-8-플루오로-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (23) 3-벤질-8-플루오로-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (24) 3,8-디메틸-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (25) 3-알릴-8-메틸-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (26) 3-(2-메틸-알릴)-8-메틸-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (27) 3-벤질-8-메틸-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (28) 3,5-디메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (29) 3-알릴-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (30) 3-(3-부테닐)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (31) 3-(2-메틸-알릴)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (32) 3-벤질-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (33) 3-(4-플루오로-벤질)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (34) 3-(4-브로모-벤질)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (35) 3-(4-시아노-벤질)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (36) 3-(2-(페닐설포닐메틸)-벤질)-5-메틸-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (37) 3-알릴-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (38) 3-((1-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (39) 3-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (40) 3-메틸-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (41) 3-알릴-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (42) 3-(4-플루오로-벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (43) 3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (44) 3-(4-시아노-벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (45) 3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (46) 3-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-5-페닐-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온;
    (47) 3-(3-브로모벤질)-5-이소프로필-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온; 및
    (48) 5-이소프로필-3-(4-니트로벤질)-1-옥사-5-아자스피로[5,5]운데카-7,10-디엔-4,9-디온.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1'으로 표시되는 화합물은,
    (1) 3-히드록시-2-메틸-N-(4-옥소사이클로헥사-2,5-디에틸)-N-(피리딘-3-일)프로판아미드인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
  7. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1)를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112017087613502-pat00206

    (상기 반응식 1에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
  8. 제7항에 있어서,
    상기 단계 1은, 하기 반응식 1'에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2'으로 표시되는 화합물로부터 화학식 1''으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조한, 화학식 1''으로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    [반응식 1']
    Figure 112018008804654-pat00207

    (상기 반응식 1'에 있어서,
    R1, R3 및 R4는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
    R2'은
    Figure 112018008804654-pat00222
    이고; 및
    R2는
    Figure 112018008804654-pat00223
    이되,
    여기서, 상기 Ra는 메틸렌이고,
    상기 Rb는 비치환 또는 하나의 메톡시가 치환된 페닐, 또는 벤질이다).
  9. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure 112017087613502-pat00209

    상기 화학식 2에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
  10. 하기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112018015514526-pat00224

    [화학식 1']
    Figure 112018015514526-pat00225

    (상기 화학식 1 또는 화학식 1'에 있어서,
    R1은 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴이되,
    여기서, 상기 치환된 C6-10의 아릴, 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 히드록시, 할로젠, 아미노, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;

    R2는 수소, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 불포화알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴C1-3알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-3알킬이되,
    여기서, 상기 치환된 C6-10아릴C1-3알킬, 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-3알킬은 각각 독립적으로 할로젠, 비치환 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 페닐설포닐C1-5알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 페닐C1-5알킬, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고,
    다시 여기서, 상기 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 치환된 페닐, 또는 치환된 페닐C1-5알킬은 각각 독립적으로 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 할로젠, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고; 및

    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이다).
  11. 제10항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 미세아교세포(microglia)의 과활성화를 억제하는 것으로부터, 상기 신경계 질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 아세틸콜린에스터라제의 활성을 억제하는 것으로부터, 상기 신경계 질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.

  13. 제10항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 JNK1, CDK2/cyclin O, DAPK1, PKCa, CDK1/cyclin B, MST3/STK24, TLK1, JNK2, RIPK5, CDK3/cyclin E, PKN2/PRK2, Haspin, STK25/YSK1, ARK5/NUAK1, PKCb2, 또는 JNK3의 활성을 억제하는 것으로부터, 상기 신경계 질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제10항에 있어서,
    상기 신경계 질환은 알츠하이머병, 치매, 뇌졸증, 또는 신경계 염증인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제10항에 있어서,
    상기 신경계 질환은 알츠하이머병, 헌팅톤병, 댄디-워커 증후군(Dandy-walker Syndrome), 파킨슨병, 파킨슨-플러스 질환, 근위축 측삭 경화증(ALS), 허혈, 뇌졸중, 두개내 출혈, 뇌출혈, 뇌 장벽 장애, 삼차 신경통, 혀인두 신경통, 안면 신경 마비(Bell's Palsy), 중증 근무력증, 근육 이영양증(dystrophy), 진행성 근위축증, 원발성 측삭 경화증(PLS), 거짓 연수 마비, 진행성 연수 마비, 진행성 핵상마비, 척수 근위축증, 유전성 근위축증, 무척추동물 추간판 증후군, 경추증, 얼기(plexus) 장애, 흉곽 출구 파괴 증후군, 말초 신경병증, 포르피린증, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 피질기저 변성, 레비소체(Lewy body) 치매, 전측두엽 치매, 탈수 질환, 길랭-바레(Guillain-Barre) 증후군, 다발성 경화증, 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth) 병, 프리온 질환, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob) 병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커(Gerstmann-Straussler-Scheinker) 증후군(GSS), 치명적 가족성 불면증(FFI), 소 해면 양뇌증, 픽병(Pick's disease), 간질, AIDS 치매 복합증; 중금속, 공업 용제, 약물 및 화학치료제로 이루어진 군으로부터 선택되는 독성 화합물에 대한 노출에 의한 신경 손상; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상; 녹내장, 격자 이영양증, 망막 색소변성, 연령-관련 황반 변성(AMD), 습성 또는 건성 AMD와 관련된 광수용체 변성, 다른 망막 변성, 시신경 드루젠(drusen), 시신경병증 및 시신경염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 하기 화학식 1 또는 화학식 1'로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112018015514526-pat00226

    [화학식 1']
    Figure 112018015514526-pat00227

    (상기 화학식 1 또는 화학식 1'에 있어서,
    R1은 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴이되,
    여기서, 상기 치환된 C6-10의 아릴, 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 히드록시, 할로젠, 아미노, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;

    R2는 수소, C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 불포화알킬, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴C1-3알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-3알킬이되,
    여기서, 상기 치환된 C6-10아릴C1-3알킬, 또는 치환된 5 내지 10각환의 헤테로아릴C1-3알킬은 각각 독립적으로 할로젠, 비치환 또는 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 페닐설포닐C1-5알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 비치환 또는 치환된 페닐C1-5알킬, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고,
    다시 여기서, 상기 치환된 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 치환된 페닐, 또는 치환된 페닐C1-5알킬은 각각 독립적으로 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시, 할로젠, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고; 및

    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이다).
  17. 제16항에 있어서,
    상기 신경계 질환은 알츠하이머병, 치매, 뇌졸증, 또는 신경계 염증인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
KR1020170115445A 2016-09-08 2017-09-08 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR101850062B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160115468 2016-09-08
KR1020160115468 2016-09-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180028391A KR20180028391A (ko) 2018-03-16
KR101850062B1 true KR101850062B1 (ko) 2018-04-19

Family

ID=61562137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170115445A KR101850062B1 (ko) 2016-09-08 2017-09-08 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10836734B2 (ko)
EP (1) EP3395804B1 (ko)
KR (1) KR101850062B1 (ko)
CN (1) CN108699013B (ko)
WO (1) WO2018048261A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102218861B1 (ko) 2018-12-07 2021-02-24 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해제인 신규한 페녹시 아로마틱 아마이드 유도체
KR102611617B1 (ko) * 2018-12-27 2023-12-11 가천대학교 산학협력단 신규 gsk-3 저해 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도
KR102466956B1 (ko) * 2020-11-05 2022-11-11 한림대학교 산학협력단 지연성 뇌허혈 진단을 위한 dapk1 바이오마커

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102850337A (zh) * 2011-06-30 2013-01-02 四川大学 多氮唑联螺烯酮类化合物及其制备方法和用途
JP2016506939A (ja) 2013-02-04 2016-03-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10268489A (ja) * 1997-03-28 1998-10-09 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
KR100398055B1 (ko) * 2000-11-23 2003-09-19 한국화학연구원 항산화 활성을 가지는 퀴논 화합물
CN101218238B (zh) * 2005-03-21 2011-10-26 S*Bio私人有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物：制备及药学应用
JP5227803B2 (ja) * 2006-11-24 2013-07-03 ハイクス ラボラトリーズ合同会社 スピロキノン化合物及び医薬組成物
BRPI0809646A2 (pt) * 2007-03-29 2014-09-23 Hoffmann La Roche Compostod antivirais heterocíclicos
GB0707934D0 (en) * 2007-04-24 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN105085433B (zh) * 2014-05-19 2019-06-25 中国科学院上海药物研究所 取代酰胺苯酚类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102850337A (zh) * 2011-06-30 2013-01-02 四川大学 多氮唑联螺烯酮类化合物及其制备方法和用途
JP2016506939A (ja) 2013-02-04 2016-03-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018048261A1 (ko) 2018-03-15
KR20180028391A (ko) 2018-03-16
US20180327370A1 (en) 2018-11-15
EP3395804A4 (en) 2019-03-20
US10836734B2 (en) 2020-11-17
CN108699013B (zh) 2022-05-06
EP3395804A1 (en) 2018-10-31
EP3395804B1 (en) 2020-05-13
CN108699013A (zh) 2018-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1199306B1 (en) Biarylurea derivatives
AU2021232668A1 (en) Prodrugs of ketamine, compositions and uses thereof
CN111148746B (zh) 杂环化合物
CA3071972A1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
KR101850062B1 (ko) 신규 스피로퀴논 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
MX2014010716A (es) Derivados macrociclicos para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
EP3366679B1 (en) Heterocyclic compound
EA027533B1 (ru) Конденсированные тетра- или пентациклические дигидродиазепинокарбазолоны в качестве ингибиторов parps
EP2443092A1 (en) Bicyclic and tricyclic compounds as kat ii inhibitors
WO2014186450A2 (en) Highly potent inhibitors of porcupine
EP2970331B1 (en) Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as sstr5 antagonists
WO2009138338A1 (en) Novel n-(2-amino-phenyl)-acrylamides
WO2013192610A2 (en) Pro-drugs of riluzole and their method of use for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
JP2002220338A (ja) ビアリールウレア化合物又はその塩を有効成分として含有するＣｄｋ４及び／又はＣｄｋ６阻害剤
CA2983391C (en) Acylated 4-aminopiperidines as inhibitors of serine palmitoyltransferase
JP7447020B2 (ja) トリアゾール、イミダゾールおよびピロール縮合ピペラジン誘導体、およびｍＧｌｕ５受容体のモジュレータとしてのそれらの使用
AU2015204609A1 (en) Novel functionalized 1,3-benzene diols and their method of use for the treatment of hepatic encephalopathy
EP3544980B1 (en) Gsk-3 inhibitors
CA3160801A1 (en) Novel functionalized lactams as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use
KR102293986B1 (ko) 이소퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US10618892B2 (en) Processes for the preparation of a BACE inhibitor
WO2021020362A1 (ja) 複素環化合物
WO2023122152A1 (en) Kcnt1 inhibitors and methods of use
WO2024078392A1 (en) Phosphoramidate compounds and uses thereof
CN117337287A (zh) 二氮杂环庚烷衍生物、其制备方法及其用于改善、预防和/或治疗精神和神经系统疾病的用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)