KR102293986B1 - 이소퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

이소퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이소퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 이소퀴놀리논 유도체는 나노몰 단위의 농도에서 우수한 PARP-1 억제 효과를 나타내고, 나아가, 안과 질환 또는 장애, 구체적으로 망막 질환에 우수한 세포 보호 효과(세포 사멸 억제 효과)를 나타내어, 이를 유효성분으로 함유하는 PARP-1 관련 질환, 예를 들어 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용할 수 있다.

Description

이소퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Isoquinolinone derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating poly(ADP-ribose)polymerase-1 related diseases containg the same as an active ingredient}
본 발명은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
전세계적으로, 42,000,000명이 실명(blindness)으로 고통받고 있는 것으로 추산되고, 이보다 많은 사람들이 심각한 망막 질환(retinal disorder)으로 고통받고 있다.
선진국(Western world)에서는 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa)(RP), 습성과 건성 노인성 황반변성(age-related macular degeneration)(ARMD), 황반 부종(macular edema)을 비롯한 염증성 질환, 망막 중심 정맥 폐쇄(central vein occlusion), 망막에 영향을 주는 포도막염(uveitis), 및 증식성 유리체 망막병증(proliferative vitreoretinopathy)과 같은 망막 질환이 실명의 유력한 원인이 되고 있다.
특히 선진국에서, 60세 이상의 성인에서 실명을 유발하는 가장 유력한 망막 질환은 노인성 황반변성(AMD)이고, 환자가 점진적으로 증가하고 있기 때문에, 효과적인 치료제 개발이 이루어지지 못하면 AMD의 사례 수가 동일한 비율로 증가할 것으로 예상된다. AMD는 망막 황반의 특정 신경과 상피층의 기능을 점진적으로 감퇴시킨다. 이러한 질환의 임상적 양상(clinical presentation)에는 드루젠(drusen)의 축적, 망막 색소 상피(RPE)의 과형성(hyperplasia) 혹은 산화전자극에 의한 퇴화, 지도형 위축(geographic atrophy), 그리고 맥락막 신생혈관(choroidal neovascularization, CNV)이 포함된다. 위축성(atrophic) AMD는 외부 망막과 RPE 위축 및 인접한 맥락막모세혈관층(subadjacent choriocapillaris) 변성으로 특징되고, 심각한 중심 시력 상실(central visual loss)을 앓는 사례의 대략 25%를 차지한다. 삼출성(또는 “습성”) AMD는 RPE와 망막 아래에 CNV 성장, 그리고 후속 출혈(hemorrhage), 삼출성 망막 박리(exudative retinal detachment), 원반모양 흉터(diciform scarring), 및 망막 위축으로 특징된다. 색소 상피 이탈 역시 발생할 수 있다. 삼출성 AMD는 심각한 중심 시력 상실을 앓는 AMD 사례의 대략 75%를 차지한다.
현재 대부분의 치료는 상대적으로 진전된 증상으로 고통받는 환자에게 가장 유용한 요법으로, 이들 요법에는 레이저 망막광응고술(laser photocoagulation), 광역학 요법(photodynamic therapy)과 수술(surgery)이 있다. 하지만, 질환의 초기 단계에 효과적인 요법은 현재 존재하지 않아, 치료제 개발이 절실히 요구된다.
한편, 효소 PARP-1은 DNA 단일 또는 이중 가닥 파괴를 인식하여 이에 신속히 결합할 수 있는 능력을 통해 DNA 손상의 신호 전달과 결부되어 있는 효소이다. 상기 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 패밀리로는 약 18종의 단백질이 있으며, 이들은 일정 수준의 상동성을 보이나 기능에 있어서는 상이하다. 이 중, PARP-1 및 PARP-2의 촉매 활성만이 DNA 가닥 파괴 발생에 의해 촉진되는 유일한 효소로 알려져있으며, 세포 내 활성화 비율은 PARP-1이 약 90%를, PARP-2가 약 10%를 차지한다고 알려져 있다.
구체적으로, PARP-1은 유전자 증폭, 세포 분열, 분화, 아폽토시스, DNA 염기 절제 수복 및 텔로미어 길이 및 염색체 안정성에 미치는 영향을 비롯한 각종 DNA 관련 기능에 관여하는 것으로 알려져있다. DNA에 결합된 활성화된 PARP-1은 토포이소머라제, 히스톤 및 PARP 자체를 비롯한 다양한 핵 내의 표적 단백질 상에서 폴리(ADP-리보스)를 합성 하기 위해 NAD+를 이용한다.
다양한 자극에 의하여 유발된 심한 DNA 단일가닥 또는 이중가닥의 손상은 PARP-1의 과활성을 유도한다. 과다하게 활성화 된 PARP-1은 세포내 폴리(ADP-리보스)를 대량으로 합성하게되고, 이로인해, 폴리(ADP-리보스)합성에 이용되는 NAD+ 가 세포 내 고갈되게 된다. 결과적으로 ATP생성에 이용되는 NAD+고갈로 인해 세포내 ATP고갈이 유도되어 세포가 괴사하거나, 사멸하게 된다. 뿐만 아니라, 과합성된 폴리(ADP-리보스)는 미토콘드리아의 AIF(Apoptosis inducing factor) 그리고 HK1 (Hexokinse1)과 결합할 수 있고, 폴리(ADP-리보스)와 결합한 AIF는 핵으로 이동하여 핵안에서 DNA를 절편화시키며 세포괴사를 유도하고, 폴리(ADP-리보스)결합으로 인해 기능저하된 HK1은 미토콘드리아의 기능저하를 유도하여 세포괴사를 유도한다.
이에, 다수의 저분자량 PARP 억제제로부터 PARP의 억제가 DNA 가닥 파괴와 세포 사멸의 현저한 증가를 야기하는 것을 확인하여, 저산소성 종양 세포의 방사선 감작화, 특정 혈관 질환, 패혈 쇼크, 허혈 손상 및 신경 독성 등에 사용하려는 시도가 있었고, 효과가 입증된 바 있다.
최근에는, 출혈성 쇼크, 황반 변성(AMD) 및 망막 색소 변성증에 의한 손상, 및 폐, 심장 및 신장과 같은 장기의 이식 거부에 PARP 억제제를 사용하려는 시도가 있었고, PARP 억제제를 사용한 치료는 췌장염과 같은 급성 질환 및 PARP가 작용하는 메커니즘에 의해 유발되는 간 및 폐 손상을 완화시키는 것으로 확인되었다.
전술한 바와 같이 PARP 억제제를 사용하여 다양한 질환의 치료에 사용하려는 시도가 있었으나, 암종을 제외한 질환에서는 효과를 확인하는 수준에 머물고 있으며, 특히 현재까지 개발된 치료제로서 안과 질환에서 유의한 개발은 없었다.
이에, 본 발명의 발명자들은 신규한 PARP 억제제, 바람직하게 PARP-1 억제제를 개발하여, 구체적인 질환, 예를 들어 안과 질환의 치료 수준에 유용한 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 본 발명에 따른 신규 화합물로부터 우수한 PARP-1 억제 효과를 확인하였으며, 나아가, 안과 질환 또는 장애, 예를 들어 망막 질환 등에 있어서 치료제로서 유의한 수준으로 우수한 세포 보호 효과(세포 사멸 억제 효과)가 있음을 확인하여, 본 발명에 따른 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 PARP-1 관련 질환, 바람직하게 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
한국공개특허 10-2010-0087220
Cantoni, et al., Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo, et al., J. Clin. Invest., 100, 723-735 (1997)
본 발명의 목적은 이소퀴놀리논 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이소퀴놀리논 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 이소퀴놀리논 유도체 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 이소퀴놀리논 유도체 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 이소퀴놀리논 유도체 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020115393479-pat00001
상기 화학식 1에서,
Figure 112020115393479-pat00002
는 페닐 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로아릴이고, 이 때, 페닐 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐이나 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로 치환될 수 있고;
L1은 비치환 또는 옥소로 치환된 C1-3알킬렌이고;
Y는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 8 원자의 단일 또는 다중고리 헤테로시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알케닐렌이고;
L2는 단일결합, -NR2-, -O-, 또는 옥소 및 아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-10알킬렌이고, R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
Z는 -H, C3-8시클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로아릴이고, 여기서, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 할로젠, 시아노, 니트로, 비치환된 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, 비치환된 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알콕시, -CO2H, C1-6알콕시카보닐 및 C1-6알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure 112020115393479-pat00003
상기 반응식 1에 있어서,
Figure 112020115393479-pat00004
, L1, Y, L2 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고,
W는 이탈기이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환, 바람직하게는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환, 바람직하게는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 이소퀴놀리논 유도체는 나노몰 단위의 농도에서 우수한 PARP-1 억제 효과를 나타내고, 나아가, 안과 질환 또는 장애, 구체적으로 망막 질환에 우수한 세포 보호 효과(세포 사멸 억제 효과)를 나타내어, 이를 유효성분으로 함유하는 PARP-1 관련 질환, 예를 들어 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 8주령 쥐(rat)에 실시예 46 또는 실시예 1(각 15 mg/kg 단회 복강 주사)을 처리한 후, “1500”을 사용하여 촬영한, 쥐(rat)의 망막층 두께 변화를 나타낸 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020115393479-pat00005
상기 화학식 1에서,
Figure 112020115393479-pat00006
는 페닐 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6 원자의 헤테로아릴이고, 이 때, 페닐 또는 헤테로아릴은 비치환 또는 할로겐이나 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬로 치환될 수 있고;
L1은 비치환 또는 옥소로 치환된 C1-3알킬렌이고;
Y는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 8 원자의 단일 또는 다중고리 헤테로시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알케닐렌이고;
L2는 단일결합, -NR2-, -O-, 또는 옥소 및 아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-10알킬렌이고, R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
Z는 -H, C3-8시클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로아릴이고, 여기서, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 할로젠, 시아노, 니트로, 비치환된 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, 비치환된 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알콕시, -CO2H, C1-6알콕시카보닐 및 C1-6알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 화학식 1에 있어서,
Figure 112020115393479-pat00007
는 페닐 또는 피리딘이고,
이 때, 페닐 또는 피리딘은 비치환 또는 할로겐 및 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬이 하나 이상 치환될 수 있다.
상기 화학식 1에 있어서,
Figure 112020115393479-pat00008
는
Figure 112020115393479-pat00009
또는
Figure 112020115393479-pat00010
이고,
R1은 메틸이고, n은 0 또는 1 일 수 있다.
상기 화학식 1에 있어서,
Figure 112020115393479-pat00011
는
Figure 112020115393479-pat00012
,
Figure 112020115393479-pat00013
,
Figure 112020115393479-pat00014
,
Figure 112020115393479-pat00015
또는
Figure 112020115393479-pat00016
일 수 있다.
상기 화학식 1에 있어서,
Figure 112020115393479-pat00017
는
Figure 112020115393479-pat00018
,
Figure 112020115393479-pat00019
,
Figure 112020115393479-pat00020
,
Figure 112020115393479-pat00021
또는
Figure 112020115393479-pat00022
이고;
L1은 비치환 또는 하나 이상의 옥소로 치환된 C3알킬렌이고;
Y는 질소를 하나 또는 둘 포함하는 6 내지 8 원자의 단일 또는 이중고리 헤테로시클로알킬렌 또는 질소를 하나 포함하는 6 원자의 단일고리 헤테로시클로알케닐렌이고;
L2는 단일결합, -NR2-, -O-, 또는 옥소 및 아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬렌이고, R2는 수소 또는 메틸이고;
Z는 -H, C3-6시클로알킬, N 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 N 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로아릴이고,
여기서, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환 또는 -F, -Cl, 시아노, 니트로, 비치환된 또는 하나 이상의 불소가 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알킬, 비치환된 또는 하나 이상의 불소가 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알콕시, -CO2H, C1-3알콕시카보닐 및 C1-3알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 화학식 1에 있어서,
Figure 112020115393479-pat00023
는
Figure 112020115393479-pat00024
,
Figure 112020115393479-pat00025
,
Figure 112020115393479-pat00026
,
Figure 112020115393479-pat00027
또는
Figure 112020115393479-pat00028
이고;
L1은 비치환 또는 하나 이상의 옥소로 치환된 C3알킬렌이고;
Y는 질소를 하나 또는 둘 포함하는 6 원자의 단일고리 또는 8원자의 이중고리 헤테로시클로알킬렌, 또는 질소를 하나 포함하는 6 원자의 단일고리 헤테로시클로알케닐렌이고;
L2는 단일결합, -NR2-, -O-, 또는 옥소 및 아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알킬렌이고, R2는 수소 또는 메틸이고;
Z는 -H, C3-6시클로알킬, 테트라하이드로퓨라닐 또는 피롤리디닐인 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 피리딜, 피리미딜 및 싸이아졸에서 선택되는 헤테로아릴이고,
여기서, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환 또는 -F, -Cl, 시아노, 니트로, 비치환된 또는 하나 이상의 불소가 치환된 메틸, 하나 이상의 불소가 치환된 메톡시, 카복시(-CO2H), 메톡시카보닐 및 메틸카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
상기 화학식 1에 있어서,
Figure 112020115393479-pat00029
는
Figure 112020115393479-pat00030
,
Figure 112020115393479-pat00031
,
Figure 112020115393479-pat00032
,
Figure 112020115393479-pat00033
또는
Figure 112020115393479-pat00034
이고;
L1은
Figure 112020115393479-pat00035
또는
Figure 112020115393479-pat00036
이고;
Y는
Figure 112020115393479-pat00037
,
Figure 112020115393479-pat00038
,
Figure 112020115393479-pat00039
,
Figure 112020115393479-pat00040
,
Figure 112020115393479-pat00041
,
Figure 112020115393479-pat00042
,
Figure 112020115393479-pat00043
또는
Figure 112020115393479-pat00044
이고;
L2는 단일결합,
Figure 112020115393479-pat00045
,
Figure 112020115393479-pat00046
,
Figure 112020115393479-pat00047
,
Figure 112020115393479-pat00048
,
Figure 112020115393479-pat00049
,
Figure 112020115393479-pat00050
,
Figure 112020115393479-pat00051
또는
Figure 112020115393479-pat00052
이고; 및
Z는 -H,
Figure 112020115393479-pat00053
,
Figure 112020115393479-pat00054
,
Figure 112020115393479-pat00055
,
Figure 112020115393479-pat00056
,
Figure 112020115393479-pat00057
,
Figure 112020115393479-pat00058
,
Figure 112020115393479-pat00059
,
Figure 112020115393479-pat00060
,
Figure 112020115393479-pat00061
,
Figure 112020115393479-pat00062
,
Figure 112020115393479-pat00063
,
Figure 112020115393479-pat00064
,
Figure 112020115393479-pat00065
,
Figure 112020115393479-pat00066
,
Figure 112020115393479-pat00067
,
Figure 112020115393479-pat00068
,
Figure 112020115393479-pat00069
,
Figure 112020115393479-pat00070
,
Figure 112020115393479-pat00071
,
Figure 112020115393479-pat00072
,
Figure 112020115393479-pat00073
,
Figure 112020115393479-pat00074
,
Figure 112020115393479-pat00075
,
Figure 112020115393479-pat00076
,
Figure 112020115393479-pat00077
,
Figure 112020115393479-pat00078
,
Figure 112020115393479-pat00079
,
Figure 112020115393479-pat00080
,
Figure 112020115393479-pat00081
,
Figure 112020115393479-pat00082
,
Figure 112020115393479-pat00083
Figure 112020115393479-pat00084
,
Figure 112020115393479-pat00085
,
Figure 112020115393479-pat00086
,
Figure 112020115393479-pat00087
,
Figure 112020115393479-pat00088
,
Figure 112020115393479-pat00089
,
Figure 112020115393479-pat00090
,
Figure 112020115393479-pat00091
,
Figure 112020115393479-pat00092
,
Figure 112020115393479-pat00093
,
Figure 112020115393479-pat00094
,
Figure 112020115393479-pat00095
,
Figure 112020115393479-pat00096
, 또는
Figure 112020115393479-pat00097
일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다:
<1> 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<2> 5-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
<3> 6-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)니코니노니트릴;
<4> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<5> 2-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<6> 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드;
<7> 4-(8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴;
<8> 4-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<9> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<10> 5-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
<11> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-니트로페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<12> 7-플루오로-3-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<13> 7-플루오로-3-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<14> 7-플루오로-3-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<15> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<16> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<17> 3-(3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
<18> 메틸 3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조에이트;
<19> 3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조익엑시드;
<20> N-(3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)페닐)아세트아미드;
<21> 5-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
<22> 6-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
<23> 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<24> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<25> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<26> 3-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<27> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<28> 2-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<29> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<30> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(5-메틸티아졸-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<31> (R)-8-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<32> (S)-8-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<33> 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<34> 4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<35> 5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
<36> 6-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
<37> 3-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<38> 2-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<39> 7-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<40> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<41> 4-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<42> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<43> 8-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<44> 8-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<45> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<46> 1'-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
<47> 4-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<48> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<49> 3-(3-(4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
<50> 1'-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
<51> 7-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<52> 2-플루오로-4-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<53> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<54> 4-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<55> 2-플루오로-4-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<56> 8-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<57> 1'-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
<58> 4-(1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<59> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<60> 1'-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
<61> 1'-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-카보니트릴;
<62> 7-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<63> 7-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<64> 7-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<65> 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로벤조일)피페라진-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<66> 3-(3-(4-벤조일피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<67> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<68> 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<69> 4-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<70> 5-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
<71> 6-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
<72> 2-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
<73> 3-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<74> 2-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<75> 8-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<76> 5-플루오로-2-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<77> 3-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<78> 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
<79> 4-플루오로-3-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<80> 2-플루오로-5-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<81> 4-플루오로-2-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<82> 8-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<83> 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<84> 3-플루오로-5-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<85> 8-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<86> 8-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<87> 2-플루오로-5-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<88> 1'-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
<89> 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<90> 2-플루오로-5-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<91> 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드;
<92> 8-플루오로-3-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<93> 1'-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-카보니트릴;
<94> 4-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<95> 4-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<96> 1'-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
<97> 5-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
<98> 2-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<99> 6-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
<100> 3-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<101> 2-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<102> 7-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<103> 7-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<104> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<105> 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
<106> 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
<107> 4-플루오로-3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<108> 4-플루오로-2-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<109> 2-플루오로-5-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<110> 5-플루오로-2-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<111> 4-플루오로-3-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<112> 5-플루오로-2-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<113> 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
<114> 3-플루오로-5-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<115> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<116> (R)-7-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<117> (S)-7-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<118> 7-플루오로-3-(3-옥소-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<119> 3-플루오로-5-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<120> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<121> 7-플루오로-3-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<122> 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<123> 6-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
<124> 5-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
<125> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<126> 2-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<127> 2-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<128> 3-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<129> 8-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<130> 8-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<131> 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<132> 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<133> 4-플루오로-3-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<134> 4-플루오로-2-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<135> 2-플루오로-5-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<136> 5-플루오로-2-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<137> 4-플루오로-3-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<138> 8-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<139> 2-플루오로-5-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<140> 1'-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
<141> 2-플루오로-4-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<142> 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<143> 2-플루오로-5-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<144> 8-플루오로-3-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<145> 1'-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-카보니트릴;
<146> 메틸 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조에이트;
<147> 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조익엑시드;
<148> 4-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥테인-3-일)벤조니트릴;
<149> 4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<150> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<151> 5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
<152> 6-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
<153> 2-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<154> 3-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<155> 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<156> 4-플루오로-3-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<157> 4-플루오로-2-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<158> 2-플루오로-5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<159> 5-플루오로-2-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<160> 4-플루오로-3-(1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<161> 5-플루오로-2-(1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<162> 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<163> 3-플루오로-5-(1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<164> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<165> 1'-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
<166> 3-플루오로-5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<167> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<168> 7-플루오로-3-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<169> 5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴 히드로클로라이드;
<170> 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
<171> 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<172> 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
<173> 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<174> 3-(3-(4-(시클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
<175> 3-(3-(4-(시클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<176> 3-(3-(4-(시클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
<177> 3-(3-(4-(시클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<178> 3-(3-(4-(시클로부테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
<179> 3-(3-(4-(시클로부테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<180> 3-(3-(4-(시클로부테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
<181> 3-(3-(4-(시클로부테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<182> 3-(3-(4-(시클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
<183> 3-(3-(4-(시클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<184> 3-(3-(4-(시클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
<185> 3-(3-(4-(시클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<186> 1'-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
<187> 8-플루오로-3-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<188> 7-플루오로-3-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<189> 7-플루오로-3-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<190> 8-플루오로-3-(3-옥소-3-(4-(테트라히드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<191> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-(테트라히드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<192> 7-플루오로-3-(3-옥소-3-(4-(테트라히드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<193> 7-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-(테트라히드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<194> 3-(3-(4-(L-알라닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 히드로클로라이드;
<195> 3-(3-(4-(L-페닐알라닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<196> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-프롤릴피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<197> 4-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴;
<198> 8-플루오로-3-(3-(3-(4-플로오로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<199> 6-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
<200> 5-(8-(3-(8-플로오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피콜리노니트릴;
<201> 3-(3-(3-(4-클로로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<202> 8-플루오로-3-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<203> 6-(8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
<204> 6-(8-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
<205> 6-(8-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
<206> 6-(8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
<207> 6-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
<208> 8-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<209> 4-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴;
<210> 3-(3-(3-(4-클로로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<211> 8-플루오로-3-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<212> 8-플루오로-3-(3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<213> 4-(8-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴;
<214> 6-(8-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
<215> 7-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<216> 3-(3-(3-(4-클로로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<217> 7-플루오로-3-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<218> 6-(8-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
<219> 7-플루오로-3-(3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<220> 6-(8-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
<221> 4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<222> 6-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
<223> 7-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
<224> 7-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
<225> 4-(8-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴;
<226> 5-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
<227> 7-(3-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
<228> 7-(3-(3-(4-클로로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
<229> 5-(8-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피콜리노니트릴;
<230> 7-(3-(3-(4-플루오로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
<231> 7-(3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
<232> 6-(8-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
<233> 7-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
<234> 1'-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-6-카보니트릴;
<235> 1'-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-바이피리딘]-5-카보니트릴;
<236> 7-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
<237> 7-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-바이피리딘]-1(2H)-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
<238> 7-(3-(4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
<239> 4-(1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<240> 7-(3-(3,6-디히드로-[4,4'-바이피리딘]-1(2H)-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
<241> 4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
<242> 6-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
<243> 5-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
<244> 7-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
<245> 4-(1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
<246> 4-(8-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴;
<247> 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴;
<248> 5-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)피콜리노니트릴;
<249> 4-((1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴;
<250> 4-((1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴;
<251> 5-((1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)피콜리노니트릴;
<252> 메틸 4-((1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트;
<253> 7-(3-(4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
<254> 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴;
<255> 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴;
<256> 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴;
<257> 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)벤조니트릴;
<258> 5-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)피콜리노니트릴;
<259> 4-((1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴;
<260> 4-((1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴;
<261> 4-((1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴;
<262> 4-((1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴;
<263> 3-(3-(4-((4-클로로페닐)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<264> 3-(3-(4-((4-클로로페닐)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<265> 7-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<266> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<267> 메틸 4-((1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트;
<268> 메틸 4-((1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트;
<269> 8-플루오로-3-(3-(3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<270> 8-플루오로-3-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
<271> 7-(3-(3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
<272> 8-플루오로-3-(3-(3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
<273> 4-((8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)벤조니트릴;
<274> 4-((8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)벤조니트릴;
<275> N-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)아제티딘-3-일)시클로프로판카복사미드;
<276> N-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)시클로프로판카복사미드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다. 이때, 상기 용매가 물인 경우는 "수화물"이라 지칭한다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112020115393479-pat00098
상기 반응식 1에 있어서,
Figure 112020115393479-pat00099
, L1, Y, L2 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고,
W는 이탈기이다.
이하, 상기 반응식 1로 표시되는 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계는 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로 화학식 2로 표시되는 화합물의 메실레이트(mesylate) 또는 카복실(carboxyl)과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 2차 아민이 반응하여 화학식 1로 표시되는 화합물이 형성되는 단계이다.
이때, 상기 단계는 화학식 1로 표시되는 이소퀴놀리논 유도체를 제조하는 방법이라면 특별히 제한되지 않고, 본 발명의 범주에 포함되나, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 메실레이트, 토실레이트(tosylate) 등과 같이 친핵체와 반응하기 쉬운 이탈기(leaving group)를 갖고 있는 화합물 또는 아민과 반응하여 아미드(amide)를 형성할 수 있는 카복실을 갖고 있는 화합물로 이해될 수 있고, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 친핵성 치환반응 또는 아미드 형성반응을 할 수 있는 고리형 2차 아민으로 이해될 수 있지만, 이는 예시일뿐 이에 한정하지 않는다. 상기 이탈기를 갖고 있는 화합물과 이와 반응할 수 있을 정도로 충분한 친핵성을 지닌 고리형 2차 아민이 친핵성 치환반응을 하거나, 카복실 및 고리형 2차 아민이 아미드 형성반응을 하여, 최종 화합물인 본 발명의 이소퀴놀리논 유도체가 제조되는 것이다.
보다 상세하게는, 하기 본 발명의 실시예 화합물의 제조방법을 참조하여 이해할 수 있으나, 각각의 반응 조건(반응 온도, 시간, 대기 조건, 압력 조건, 등과 같은 통상의 유기합성 분야의 기술자가 생각할 수 있는 반응 조건)은 변경 가능하며, 이에 발명이 한정되지 않는 것으로 이해할 수 있고, 각각의 단계에서 사용한 화합물 및 이의 유도체는 개시되어 있는 것 외에 이로부터 변경 가능한, 즉, 간단히 치환기를 수정하거나 변경하거나 또는 제거시키는 등의 변경된 유도체를 포함하는 것으로 이해할 수 있고, 이는 본 발명에 포함된다.
한편, 하기 실시예 1 내지 276 화합물 중 일부 염산염 화합물은 본 발명의 화합물 모두가 용이하게 염산염 등의 부가염, 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수 있음을 암시하며, 이는 본 발명의 범주에 포함된다.
상기 제조 방법의 바람직한 양태로, 하기 실시예 1 내지 276에서 개시하고 있는 제조방법을 들 수 있으나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 PARP 효소, 바람직하게 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 효소를 억제할 수 있는 특징이 있다(실험예 1 참조).
이에, 상기 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 활성을 억제하여 세포 보호 효과를 나타내는데, 상기 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 활성과 연관되어 있는 폴리(ADP-리보스) 증가에 의한 세포 내 에너지 고갈, 미토콘드리아 기능 저하, AIF 핵이동으로 인한 DNA 절편화, 세포괴사 유전자 증폭, 아폽토시스, DNA 염기 절제 수복을 위한 폴리(ADP-리보스) 합성 등을 억제하여 질환의 치료에 사용되는 것이다. 보다 구체적으로, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1[Poly(ADP-ribose) polymerase-1, PARP-1]는 심장을 포함한 여러 장기의 세포핵 내에 존재하는 효소로, 손상된 DNA를 인지하여 활성화 된 후 여러 단백질들을 폴리 ADP-리보실레이션시키는 과정을 거쳐 손상된 DNA를 보수하는 효소이다. 지금까지 알려진 폴리ADP-리보실레이션의 기질들(acceptor 또는 target 단백질)중 가장 주요한 것은 바로 PARP-1 자신이며 그 외 히스톤, DNA 토포이소머라제, DNA 라이게이즈, 카스페이즈, p53와 NF-κ등의 전사 관련인자들 등 많은 핵 내 단백질들이 알려져 있다. PARP는 NAD로부터 ADP-리보스의 전달을 촉매하는데 이 때 니코틴아미드가 NAD로부터 방출된다. 니코틴아미드는 다른 효소에 의해 에너지 운반체인 ATP를 소비하면서 NAD로 다시 전환된다. 따라서 PARP의 과활성화는 다량의 ATP를 소비하게 되고 세포 미토콘드리아 기증저하를 촉진하며 결과적으로 세포 손상 및 세포 사멸을 초래한다. 전술한 바와 상기 본 발명의 배경기술에서 설명된 바와 같이, 암, 종양 등에서 정상세포보다 활성이 높은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)을 억제하여 암, 종양, 뇌졸증 및 노인성질환 등의 질환 치료에 이용될 수 있고, 여타의 질환에 있어서도, 상기와 같은 메카니즘으로 적용될 수 있다(상기 본 발명의 배경기술 참조).
이에, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용할 수 있는 것이다.
이때, 상기 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환은 신경성 장애, 신경퇴화 질병, 혈관 스트로크, 심혈관 장애, 황반 퇴화, AIDS, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 암, 당뇨병, 뇌종양, 염증성 장 장애, 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 및 피부 노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하나, 이에 제한되지 않고, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성으로부터 유도된 세포내 ATP 고갈 및 미토콘드리아 기능저하 및 그로 인하여 촉진된 세포 손상 또는 세포 사멸 혹은 이와 독립적인 세포 사멸이 유도되어 발생하는 질환이라면 본 발명에 포함될 수 있다.
한편, 본 발명에서는 안과 질환 또는 장애의 치료에 사용할 수 있는 특징이 있는데, 이는 본 발명의 실험예 2에서 입증된 바에 근거한다.
이때, 상기 안과 질환 또는 장애는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성으로부터 세포 손상 또는 세포 사멸이 유도되어 발생하는 질환이고, 예를 들어, 상기 안과 질환 또는 장애는 노인성 황반 변성, 스타가르트 황반 이양증, 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 또는 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하여 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환을 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에의 사용을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
이때, 상기 건강기능식품은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하여, 통상의 건강기능식품으로 제조되어 사용될 수 있고, 당업자에게 알려진 제형, 식품의 형태 또는 투여의 형태라면 본 발명의 범주내에 포함되고, 이로부터 건강기능식품으로서 인정될 수 있는 범위의 것이라면 본 발명의 상기 건강기능식품에 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 개체에 투여하여 신경계 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란, 본 발명에 따른 약학적조성물을 개체에 투여하여 신경계 질환의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오즈 및/또는 글리신), 활택제(예 : 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 주사제, 점안제 또는 안연고제로 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 점증제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 분산, 겔화 등의 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 제제화 방법, 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.001 내지 1000 mg/kg/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단일제제로 사용할 수 있다. 또한, 1 종류 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하여 복합제제로 제조하여 사용할 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 유효량으로 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 상기 약학 조성물은 전술한 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 안구내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 사용된 용어, "개체"는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환, 예를 들어 안과 질환 또는 장애 및 이의 전술된 모든 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다. 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여하여 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 이소퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이의 약제학적 용도를 이해할 수 있고, 하기에 본 발명에서 입증하고 있는 효과를 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 이소퀴놀리논 유도체를 다양한 농도로 함유시켜 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 억제 활성을 평가하였다.
구체적으로, PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 활성 조사 키트를 사용하여 상기 본 발명의 이소퀴놀리논 유도체를 다양한 농도로 처리하고, 흡광도를 측정한 결과, 나노몰 단위의 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 억제 활성을 나타내는 것으로 확인되었다.
상기 결과를 통해 본 발명의 이소퀴놀리논 유도체는 망막 퇴화에 대한 보호능이 우수하므로, 망막 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00100
단계 1 : tert-부틸 4-(4-시아노페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00101
1-Boc-피페라진 (70.0 g, 0.38 mol), 4-브로모벤조니트릴 (82 g, 0.45 mol)을 톨루엔 (1.5 L)에 녹인후, Pd(OAc)2 (8.4 g, 0.04 mol), XPhos (9.0 g, 0.02 mol), Cs2CO3 (147 g, 0.45 mol)를 적가하였다. 100℃에서 15시간 동안 교반 후 상온으로 냉각하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 tert-부틸 4-(4-시아노페닐)피페라진-1-카보실레이트 (90 g, 83%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.53-7.50(m, 2H), 6.87-6.85(m, 2H), 3.60-3.57(m, 4H), 3.33-3.29(m, 4H), 1.49(s, 9H)
단계 2 : 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl의 제조
Figure 112020115393479-pat00102
tert-부틸 4-(4-시아노페닐)피페라진-1-카보실레이트 (80 g, 0.28 mol)에 4N HCl/dioxane (1400 mL)를 넣고 15시간 동안 교반하였다. 반응중 생성된 고체를 필터하고 EtOAc로 세척하여 목적화합물 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl (72 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ9.46(br, 1H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.11-7.08(m, 2H), 3.61-3.59(m, 4H), 3.19(m, 4H)
단계 3 : 메틸 2-브로모-6-플루오로벤조에이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00103
2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드 (100 g, 456.6 mmol)를 DMF (1 L)에 녹인후 K2CO3를 0℃에서 넣고 30분간 교반하였다. 반응액에 MeI (194 g, 1369.8 mmol)을 0℃에서 천천히 적가한 후, 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 후, Na2S2O3 수용액과 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 메틸 2-브로모-6-플루오로벤조에이트 (107g, 95%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.40(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.31-7.24(m, 1H), 7.09(t, 1H, J = 8.6 Hz), 3.98(s, 3H)
단계 4 : 메틸 2-플루오로-6-(5-히드록시펜-1-틴-1-일)벤조에이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00104
메틸 2-브로모-6-플루오로벤조에이트 (107 g, 433 mmol)을 아세토니트릴 (1L) 에 녹인후, 펜-4-틴-1-올 (51 g, 519.6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (15.2 g, 21.65 mmol), CuI (4.12 g, 21.65 mmol)을 적가하였다. TEA (131.4 g, 1299 mmol)을 적가한 후, 80℃에서 15시간동안 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 메틸 2-플루오로-6-(5-히드록시펜-1-틴-1-일)벤조에이트 (75.1g, 70%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.37-7.30(m, 1H), 7.25-7.23(m, 1H), 7.05(t, 1H, J = 8.9 Hz), 3.95(s, 3H), 3.88-3.76(m, 2H), 2.56(t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.85(m, 2H)
단계 5 : 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00105
메틸 2-플루오로-6-(5-히드록시펜-1-틴-1-일)벤조에이트 (75 g, 299.68 mmol)을 THF/MeOH/H2O (600/200/200 mL) 에 녹인 후, LiOH·H2O (37.7 g, 899.03 mmol)을 적가하고 상온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응액을 감압증류하여 농축한 후, EtOAc로 희석하고 6N HCl 를 천천히 적가하여 pH를 1~2로 조절하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축하였다. 농축된 반응액을 아세톤 (1.5 L)에 녹인 후, AgNO3 (9.34 g, 29.97 mmol)을 적가하였다. 반응액을 상온에서 15시간 동안 교반한 후, 감압증류하여 용매을 제거하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 (25g, 35%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ7.83-7.76(m, 1H), 7.37(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30(t, 1H, J = 9.8 Hz), 6.61(s, 1H), 4.58(br, 1H), 3.49-3.44(m, 2H), 2.57-2.50(m, 2H), 1.76(m, 2H)
단계 6 : 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00106
8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 (18.0 g, 81.00 mmol)를 7N NH3/MeOH (200 mL, 1.38 mol) 에 녹인 후, 80℃에서 15시간동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후, 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 고체를 MeOH로 재결정하여 목적화합물 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온 (14.8 g, 83%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.26(br, 1H), 7.65-7.58(m, 1H), 7.35(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13-7.06(m, 1H), 6.35(s, 3H), 4.58(br, 1H), 3.47-3.41(m, 2H), 2.53-2.48(m, 2H), 1.77(m, 2H)
단계 7 : 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00107
8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온 (19.5 g, 88.14 mmol)를 DMF (44.0 mL)에 녹인 후, 0℃로 냉각하였다. MsCl (15.7 ml, 202.72 mmol), TEA (49.0 ml, 352.56 mmol)을 0℃하에서 천천히 적가한 후, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 MeOH로 재결정하여 목적화합물 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트 (13 g, 49 %)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.58(br, 1H), 7.60-7.53(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1H), 7.09-7.02(m, 1H), 6.36(s, 1H), 4.37(t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.05(s, 3H), 2.79(t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.26(m, 2H)
단계 8 : 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00108
3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트 (2.4 g, 8.02 mmol)에 아세토니트릴 (160.0 mL)에 녹인 후, 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl (3.1 g, 12.03 mmol)을 25℃에서 적가하였다. NaHCO3 (3.37 g, 40.10 mmol), NaI (3.13 g, 16.04 mmol)을 적가한 후, 80℃로 가열하여 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고 NaS2O3 수용액과 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 MeOH로 재결정하여 목적화합물 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴 (2.4 g, 77 %)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.63(br, 1H), 7.55-7.48(m, 3H), 7.20(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.05-6.98(m, 1H), 6.89-6.86(m, 2H), 6.23(s, 1H), 3.58-3.56(m, 4H), 2.72-2.70(m, 6H), 2.54(t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.94-1.90(m, 2H).
<실시예 2> 5-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00109
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 5-브로모-2-시아노피리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.32 (s, 1H) 7.51-7.49 (m, 2H) 7.22-7.20 (m, 1H) 7.12-7.10 (m, 1H) 7.08-7.05 (m, 1H) 6.22 (s, 1H) 3.66-3.64 (m, 4H) 2.72-2.70 (m, 6H) 2.57-2.55 (m, 2H) 1.93-1.91 (m, 2H).
<실시예 3> 6-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)니코니노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00110
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 2-브로모-5-시아노피리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.40-8.39 (m, 1H) 7.62-7.59 (m, 1H) 7.52-7.49 (m, 1H) 7.21-7.19 (m, 1H) 7.05-6.98 (m, 1H) 6.62-6.59 (m, 1H) 6.22 (s, 1H) 3.99-3.96 (m, 4H) 2.74-2.65 (m, 6H) 2.56-2.52 (m, 2H) 1.92-1.90 (m, 2H).
<실시예 4> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00111
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 4-브로모벤조트리플루오라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.47 (br, 1H) 7.54-7.48 (m, 3H) 7.21-7.18 (m, 1H) 7.04-7.01 (m, 1H) 7.00-6.96 (m, 2H) 6.22 (s, 1H) 3.54-3.51 (m, 4H) 2.73-2.66 (m, 6H) 2.55-2.51 (m, 2H) 1.96-1.90 (m, 2H).
<실시예 5> 2-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00112
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.51-7.50 (m, 1H) 7.39-7.38 (m, 1H) 7.21-7.18 (m, 1H) 7.11-7.01 (m, 1H) 6.62-6.54 (m, 2H) 6.22 (s, 1H) 3.62-3.61 (m, 4H) 2.70-2.68 (m, 6H) 2.55-2.54 (m, 2H) 1.92-1.91 (m, 2H).
<실시예 6> 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드의 제조
Figure 112020115393479-pat00113
4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴 (1.0 g, 2.56 mmol)을 4N HCl/dioxane (26.0 mL, 76.83 mmol)에 녹인 후, 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 감압하에서 증발 농축시켜 여과하여 목적화합물인 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드 (940.0 mg, 90 %)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.35(br, 1H), 11.22(s, 1H), 7.68-7.61(m, 3H), 7.37(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16-7.11(m, 3H), 6.44(s, 1H), 4.10-4.05(m, 2H), 3.61-3.57(m, 2H), 3.55(t, 2H, J = 12.9 Hz), 3.11-3.07(m, 4H), 2.57(m, 2H), 2.12(m, 2H)
<실시예 7> 4-(8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00114
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 1-Boc-피페라진을 대신하여 tert-부틸 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥테인-8-카보실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.44(br, 1H), 7.54-7.46(m, 3H), 7.20(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.03-6.97(m, 1H), 6.80-6.77(m, 2H), 6.22(s, 1H), 3.51-3.40(m, 6H), 2.73(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.57(t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.10-2.07(m, 2H), 1.92-1.88(m, 2H), 1.79-1.76(m, 2H)
<실시예 8> 4-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00115
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-5-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.97-7.95 (m, 1H) 7.51-7.48 (m, 3H) 7.34-7.32 (m, 1H) 6.90-6.87 (m, 2H) 6.27 (m, 1H) 3.57-3.55 (m, 4H) 2.72-2.70 (m, 6H) 2.55-2.53 (m, 2H) 1.94-1.92 (m, 2H).
<실시예 9> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00116
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 4-브로모벤조트리플루오라이드를 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-5-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.54 (br, 1H) 7.97-7.94 (m, 1H) 7.49-7.42 (m, 3H) 7.37-7.30 (m, 1H) 6.97-6.94 (m, 2H) 6.26 (s, 1H) 3.53-3.50 (m, 4H) 2.72-2.71 (m, 6H) 2.55-2.52 (m, 2H) 1.95-1.90 (m, 2H).
<실시예 10> 5-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00117
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 5-브로모-2-시아노피리딘 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-5-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.70 (br, 1H) 8.34 (s, 1H) 7.96-7.95 (m, 1H) 7.53-7.34 (m, 3H) 7.14-7.13 (m, 1H) 6.27 (s, 1H) 3.63-3.62 (m, 4H) 2.74-2.73 (m, 6H) 2.56-2.55 (m, 2H) 1.94-1.93 (m, 2H)
<실시예 11> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-니트로페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00118
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 1-브로모-3-니트로벤젠을 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-5-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.53(br, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.77(m, 1H), 7.67(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.39-7.18(m, 3H), 6.26(s, 1H), 3.56-3.53(m, 4H), 2.77-2.70(m, 6H), 2.56(t, 2H, J = 5.9 Hz), 1.93(m, 2H).
<실시예 12> 7-플루오로-3-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00119
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-5-플루오로벤조익엑시드를 사용하고, 단계 8에서 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 을 대신하여 1-페닐피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.38 (br, 1H) 7.98-7.95 (m, 1H) 7.47-7.42 (m, 1H) 7.36-7.30 (m, 3H) 6.99-6.97 (m, 2H) 6.89-6.85 (m, 1H) 6.26 (s, 1H) 3.44-3.41 (m, 4H) 2.73-2.67 (m, 6H) 2.54-2.50 (m, 2H) 1.94-1.90 (m, 2H)
<실시예 13> 7-플루오로-3-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00120
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-5-플루오로벤조익엑시드를 사용하고, 단계 8에서 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 을 대신하여 1-(2-피리미딜)피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.32-8.30 (m, 2H) 7.98-7.95 (m, 1H) 7.44-7.42 (m, 1H) 7.34-7.31 (m, 1H) 6.50-6.52 (m, 1H) 6.26 (s, 1H) 4.08-4.02 (m, 4H) 2.73-2.71 (m, 2H) 2.65-2.62 (m, 4H) 2.52-2.50 (m, 2H) 1.93-1.90 (m, 2H)　
<실시예 14> 7-플루오로-3-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00121
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 2-브로모피리딘을 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-5-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.20-8.19 (m, 1H) 7.98-7.95 (m, 1H) 7.49-7.42 (m, 2H) 7.34-7.32 (m, 1H) 6.69-6.66 (m, 1H) 6.63-6.61 (m, 1H) 6.26 (s, 1H) 3.79-3.76 (m, 4H) 2.69-2.66 (m, 6H) 2.54-2.50 (m, 2H) 1.93-1.91 (m, 2H)　
<실시예 15> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00122
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 4-브로모플루오로벤젠을 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-5-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.53 (br, 1H) 7.99-7.96 (m, 1H) 7.47-7.42 (m, 1H) 7.36-7.33 (m, 1H) 6.97-6.94 (m, 4H) 3.36-3.32 (m, 4H) 2.75-2.67 (m, 6H) 2.55-2.51 (m, 2H) 1.92-1.90 (m, 2H).
<실시예 16> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00123
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 1-브로모-3-(트리플루오로메톡시)벤젠을 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-5-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.46(br, 1H), 7.97 (dd, 1H, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.47-7.43(m, 1H), 7.37-7.22(m, 2H), 6.86 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.76(s, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.26(s, 1H), 3.46-3.43(m, 4H), 2.74-2.69(m, 6H), 2.54(t, 2H, J = 6.2 Hz), 1.93(m, 2H)
<실시예 17> 3-(3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00124
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 1-브로모-3-클로로벤젠을 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-5-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.41(br, 1H), 7.97 (dd, 1H, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.47-7.42(m, 1H), 7.37-7.30(m, 1H), 7.17(t, 1H, J = 8.1 Hz) 6.92 (s, 1H), 6.84-6.81(m, 2H), 6.26(s, 1H), 3.44-3.41(m, 4H), 2.71-2.68(m, 6H), 2.52(t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.96-1.88(m, 2H).
<실시예 18> 메틸 3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조에이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00125
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 메틸 3-브로모벤조에이트를 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-5-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.41(br, 1H), 7.97 (dd, 1H, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.64(s, 1H), 7.54-7.51(m, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.37-7.30(m, 2H), 7.15(dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.26(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.49-3.46(m, 4H), 2.75-2.68(m, 6H), 2.53(t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.95-1.90(m, 2H).
<실시예 19> 3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조익엑시드의 제조
Figure 112020115393479-pat00126
메틸 3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조에이트 (300 mg, 0.708 mmol)을 THF (3 mL), MeOH (1mL), H2O (1 mL) 에 녹인 후, LiOH (74 mg, 1.76 mmol)를 넣고 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고, EtOAc로 희석한 뒤 2N-HCl를 천천히 적가하여 pH 6로 조절하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 고체를 필터 여과하여 3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조익엑시드 (64 mg, 22%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.52 (br, 1H), 7.80-7.76(m, 1H), 7.67-7.66(m, 1H), 7.59-7.56(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.35(m, 2H), 7.21(m, 1H), 6.44(s, 1H), 3.20(m, 4H), 2.51(m, 6H), 2.39(m, 2H), 1.84(m, 2H)
<실시예 20> N-(3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure 112020115393479-pat00127
단계 1 : 7-플루오로-3-(3-(4-(3-니트로페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00128
3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필메테인설포네이트 (1.5 g, 5.01 mmol), 1-(3-니트로페닐)피페라진 HCl (2.1 g, 7.52 mmol)을 CH3CN (100 mL)에 녹인 후, NaI (1.5 g, 10.02 mmol)를 상온에서 적가하였다. 반응액에 NaHCO3 (2.1 g, 25.05 mmol)을 천천히 적가하고 80℃에서 17시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 7-플루오로-3-(3-(4-(3-니트로페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온 (1.24 g, 60%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.53(br, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.77(m, 1H), 7.67(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.39-7.18(m, 3H), 6.26(s, 1H), 3.56-3.53(m, 4H), 2.77-2.70(m, 6H), 2.56(t, 2H, J = 5.9 Hz), 1.93(m, 2H)
단계 2 : 3-(3-(4-(3-아미노페닐)피페라진-1-일)프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00129
7-플루오로-3-(3-(4-(3-니트로페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온 (400 mg, 0.97 mmol)를 상온에서 EtOH (5 mL)에 녹인 후, Pd/C (40 mg)을 천천히 적가하고 H2하에서 7시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 목적화합물 3-(3-(4-(3-아미노페닐)피페라진-1-일)프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (216 mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.31(br, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.46-7.42(m, 1H), 7.36-7.31(m, 1H), 7.05(t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.40(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.30(m, 1H), 6.25-6.22(m, 2H), 3.60-3.54(br, 2H), 3.37(m, 4H), 2.69(m, 6H), 2.50(t, 2H, J = 5.9 Hz), 1.93-1.97(m, 2H)
단계 3 : N-(3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)페닐)아세트아미드의 제조
Figure 112020115393479-pat00130
3-(3-(4-(3-아미노페닐)피페라진-1-일)프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (320 mg, 0.84 mmol), DMAP (103 mg, 0.84 mmol) 및 무수 아세트산 (0.24 mL, 2.52 mmol)를 상온에서 CH3Cl (8.4 mL)에 녹인 후, 반응액에 TEA (0.35 mL, 2.52 mmol)을 천천히 적가하고 60℃에서 7시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 N-(3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)페닐)아세트아미드 (33 mg, 10%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.51(br, 1H), 9.79(br, 1H), 7.78(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.69-7.64(m, 1H), 7.59-7.53(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.13-7.08(m, 1H), 6.99(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.62(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.43(s, 1H), 3.11(m, 4H), 2.57-2.50(m, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.01(s, 3H), 1.86(m, 2H)
<실시예 21> 5-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00131
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 5-브로모-2-시아노피리딘을 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-3-메틸-6-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.32 (s, 1H) 7.50-7.49 (m, 1H) 1.46-7.38 (m, 1H) 7.11-7.10 (m, 1H) 6.93-6.91 (m, 1H) 6.28 (s, 1H) 3.66-3.64 (m, 4H) 2.74-2.73 (m, 6H) 2.56-2.55 (m, 2H) 2.42 (s, 3H) 1.93-1.91 (m, 2H).
<실시예 22> 6-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00132
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 2-브로모-5-시아노피리딘을 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-3-메틸-6-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.32 (s, 1H) 7.50-7.49 (m, 1H) 1.46-7.38 (m, 1H) 7.11-7.10 (m, 1H) 6.93-6.91 (m, 1H) 6.28 (s, 1H) 3.66-3.64 (m, 4H) 2.74-2.73 (m, 6H) 2.56-2.55 (m, 2H) 2.42 (s, 3H) 1.93-1.91 (m, 2H).
<실시예 23> 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00133
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-3-메틸-6-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.50-7.47 (m, 2H) 7.35-7.33 (m, 1H) 6.95-6.86 (m, 3H) 6.27 (s, 1H) 3.61-3.60 (m, 4H) 2.72-2.71 (m, 6H) 2.55-2.54 (m, 2H) 2.43 (s, 3H) 1.93-1.92 (m, 2H).
<실시예 24> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00134
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 2-브로모피리딘을 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-3-메틸-6-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.18-8.17 (m, 1H) 7.47-7.46 (m, 1H) 7.34-7.33 (m, 1H) 6.91-6.90 (m, 1H) 6.76-6.64 (m, 2H) 6.26 (s, 1H) 3.79-3.78 (m, 4H) 2.68-2.67 (m, 6H) 2.52-2.51 (m, 2H) 2.42 (s, 3H) 1.93-1.92 (m, 2H).
<실시예 25> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00135
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-3-메틸-6-플루오로벤조익엑시드를 사용하고, 단계 8에서 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 을 대신하여 1-(2-피리미딜)피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.30-8.29 (m, 2H) 7.34-7.33 (m, 1H) 6.91-6.90 (m, 1H) 6.48-6.47 (m, 1H) 6.26 (s, 1H) 4.08-4.07 (m, 4H) 2.74-2.73 (m, 2H) 2.63-2.62 (m, 4H) 2.52-2.51 (m, 2H) 2.42 (s, 3H) 1.92-1.91 (m, 2H).
<실시예 26> 3-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00136
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴을 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-3-메틸-6-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.79 (br, 1H) 7.35-7.334 (m, 2H) 7.27-7.25 (m, 1H) 7.03-7.01 (m, 1H) 6.95-6.92 (m, 1H) 6.27 (s, 1H) 3.50-3.48 (m, 4H) 2.78-2.76 (m, 6H) 2.57-2.55 (m, 2H) 2.42 (s, 3H) 1.93-1.91 (m, 2H).
<실시예 27> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00137
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 4-브로모벤조트리플루오라이드를 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-3-메틸-6-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.51 (br, 1H) 7.48-7.45 (m, 2H) 7.37-7.35 (m, 1H) 6.96-6.88 (m, 3H) 6.28 (s, 1H) 3.54-3.51 (m, 4H) 2.72-2.70 (m, 6H) 2.55-2.51 (m, 2H) 2.42 (m, 3H) 1.95-1.91 (m, 2H).
<실시예 28> 2-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00138
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 2-브로모벤조니트릴을 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-3-메틸-6-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.91(br, 1H), 7.59-7.48(m, 2H), 7.35(dd, 1H, J = 8.0, 5.0 Hz), 7.16(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.02(t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.92(dd, 1H, J = 11.9, 8.3 Hz), 6.28(s, 1H), 3.52-3.49(m, 4H), 2.82(m, 4H), 2.74(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.58(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.43(s, 3H), 1.92(m, 2H).
<실시예 29> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00139
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 2-브로모티아졸을 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-3-메틸-6-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.48(br, 1H), 7.35(dd, 1H, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.20(d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.93(dd, 1H, J = 11.3, 8.3 Hz), 6.57(d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.28(s, 1H), 3.75(m, 4H), 2.74-2.67(m, 6H), 2.53(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.43(s, 3H), 1.97-1.89(m, 2H).
<실시예 30> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(5-메틸티아졸-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00140
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 2-브로모-5-메틸티아졸을 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-3-메틸-6-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.46(br, 1H), 7.37-7.33(m, 1H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.81(s, 1H), 6.28(s, 1H), 3.68-3.65(m, 4H), 2.73-2.64(m, 6H), 2.51(t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.43(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.92(m, 2H).
<실시예 31> (R)-8-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00141
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-3-메틸-6-플루오로벤조익엑시드를 사용하고, 단계 8에서 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 을 대신하여 (R)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ12.13(br, 1H), 7.37-7.30(m, 3H), 7.01-6.89(m, 3H), 6.28(s, 1H), 3.69-3.60(m, 1H), 3.31-3.26(m, 1H), 3.13-3.05(m, 1H), 2.78-2.46(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.14-1.97(m, 4H), 1.90(m, 2H).
<실시예 32> (S)-8-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00142
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-3-메틸-6-플루오로벤조익엑시드를 사용하고, 단계 8에서 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 을 대신하여 (S)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ12.16(br, 1H), 7.37-7.25(m, 3H), 7.01-6.89(m, 3H), 6.27(s, 1H), 3.72-3.60(m, 1H), 3.31-3.25(m, 1H), 3.12-3.05(m, 1H), 2.77-2.46(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.07-1.87(m, 6H).
<실시예 33> 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00143
상기 실시예 1의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 1-브로모-4-클로로벤젠을 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-브로모-6-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 2-브로모-3-메틸-6-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.41 (br, 1H) 7.36-7.33 (m, 1H) 7.20-7.17 (m, 2H) 6.94-6.85 (m, 3H) 6.27 (s, 1H) 3.34-3.32 (m, 4H) 2.70-2.69 (m, 4H) 2.53-2.48 (m, 2H) 2.42 (s, 3H) 2.38-2.37 (m, 2H) 1.94-1.90 (m, 2H).
<실시예 34> 4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00144
단계 1 : 메틸 5-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00145
5-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (24 g, 155.7 mmol), 설팜산(sulfamic acid)(22.7 g, 622.8 mmol)을 디옥세인(dioxane)(1944 mL)에 녹인 후, 소듐 디히드로젠 포스페이트 모노히드레이트(sodium dihydrogen phosphate monohydrate) 수용액 (0.25M, 630 mL)을 천천히 적가하고 0℃에서 소듐 클로리트(sodium chlorite) 수용액 (2M, 80mL)를 적가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후, Na2SO3를 적가하고 10분간 교반하였다. 반응액에 EtOAc 희석한 뒤, 1N HCl과 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 혼합액 5-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤조익엑시드 (26g, 100%)을 얻었다. 혼합액을 메탄올 (1L)로 희석하고 황산 (60 mL)을 천천히 적가하고 15시간 동안 환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 목적화합물 메틸 5-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤조에이트 (31.28 g, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.78 (s, 1H) 7.35-7.33 (m, 1H) 7.09-7.06 (m, 1H) 3.94 (s, 3H) 2.26 (s, 3H)
단계 2 : 메틸 5-플루오로-3-메틸-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)벤조에이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00146
메틸 5-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤조에이트 (1.0 g, 5.43 mmol) 를 CH2Cl2 (1L)에 넣고 Triflic anhydride (2.3 g, 8.15 mmol)을 적가하였다. 10분간 교반하고, TEA (1.1 g, 10.86 mmol)을 적가한 뒤, 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 5-플루오로-3-메틸-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)벤조에이트 (1.5 g, 87%)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.53-7.52 (m, 1H) 7.20-7.17 (m, 1H) 3.94 (s, 3H) 2.43 (s, 3H)
단계 3 : 메틸 5-플루오로-2-(5-히드록시펜-1-틴-1-일)-3-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00147
메틸 5-플루오로-3-메틸-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)벤조에이트 (52 g, 164.4 mmol)을 아세토니트릴 (822 mL) 에 녹인 후, 펜-4-틴-1-올 (16.6 g, 197.28 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (5.77 g, 8.22 mmol), CuI (1.57 g, 8.22 mmol)을 적가하였다. TEA (50.0 g, 493.2 mmol)을 적가한 후, 80℃에서 15시간 동안 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 메틸 5-플루오로-2-(5-히드록시펜-1-틴-1-일)-3-메틸벤조에이트 (24.35 g, 59%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.91, (s, 3H), 3.88-3.86 (m, 2H), 2.66 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 4 : 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00148
메틸 5-플루오로-2-(5-히드록시펜-1-틴-1-일)-3-메틸벤조에이트 (24.35 g, 97.3 mmol)을 THF/MeOH/H2O (320/80/80 mL) 에 녹인 후, LiOH·H2O (20.4 g, 486.5 mmol)을 적가하고 상온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응액을 감압증류하여 농축한 후, EtOAc로 희석하고 6N HCl 를 천천히 적가하여 pH를 1~2로 조절하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축하였다. 농축된 반응액을 아세톤 (486 mL)에 녹인 후, AgNO3 (6.1 g, 19.46 mmol)을 적가하였다. 반응액을 상온에서 15시간 동안 교반한 후, 감압증류하여 용매을 제거하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온 (8.3 g, 36%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 2H).
단계 5 : 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00149
7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온 (5.5 g, 23.28 mmol)를 7N NH3/ MeOH (33 mL) 에 녹인 후, 80℃에서 15시간동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후, 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 고체를 MeOH로 재결정하여 목적화합물 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (3.9 g, 71%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.50 (br, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.06-3.05 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 5H), 1.71-1.64 (m, 2H).
단계 6 : 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00150
7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (3.9 g, 16.58 mmol)를 DMF (83 mL)에 녹인 후, 0℃로 냉각하였다. MsCl (1.7 mL, 21.55 mmol), TEA (3.5 mL, 24.87 mmol)을 0℃하에서 천천히 적가한 후, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 MeOH로 재결정하여 목적화합물 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트 (4.42 g, 85 %)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.63 (br, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.27 (m, 2H).
단계 7 : 4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00151
3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트 (200 mg, 0.64 mmol)에 아세토니트릴 (2 mL)에 녹인 후, 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl (249 mg, 0.96 mmol)을 25℃에서 적가하였다. DIPEA (0.56 mL, 3.2 mmol)을 적가한 후, 80℃로 가열하여 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고 NaS2O3 수용액과 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 MeOH로 재결정하여 목적화합물 4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴 (46 mg, 17 %)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.65 (br, 1H) 7.81-7.80 (m, 1H) 7.51-7.42 (m, 2H) 7.25-7.24 (m, 1H) 6.90-6.87 (m, 2H) 6.34 (s, 1H) 3.56-3.55 (m, 4H) 2.71-2.70 (m, 6H) 2.51-2.50 (m, 2H) 1.93-1.92 (m, 2H).
<실시예 35> 5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00152
상기 실시예 34의 단계 7에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl을 대신하여 5-(피페라진-1-일)피콜인니트릴 2 HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 34에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ12.62 (br, 1H) 8.33 (s, 1H) 7.80-7.78 (m, 1H) 7.53-7.50 (m, 1H) 7.26-7.25 (m, 1H) 7.13-7.12 (m, 1H) 6.34 (s, 1H) 3.64-3.63 (m, 4H) 2.74-2.71 (m, 6H) 2.56-2.55 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 1.94-1.93 (m, 2H).
<실시예 36> 6-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00153
상기 실시예 34의 단계 7에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl을 대신하여 6-(피페라진-1-일)니코티노니트릴 2 HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 34에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H) 7.84-7.83 (m, 1H) 7.62-7.59 (m, 1H) 7.27-7.26 (m, 1H) 6.63-6.60 (m, 1H) 6.34 (s, 3H) 3.95-3.94 (m, 4H) 2.76-2.75 (m, 2H) 2.66-2.65 (m, 4H) 2.54-2.52 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 1.93-1.92 (m, 2H)　
<실시예 37> 3-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00154
상기 실시예 34의 단계 7에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl을 대신하여 3-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 34에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.81 (br, 1H) 7.84-7.81 (m, 1H) 7.39-7.36 (m, 1H) 7.29-7.21 (m, 2H) 7.18-7.05 (m, 1H) 7.02-6.99 (m, 1H) 6.33 (s, 1H) 3.49-3.47 (m, 4H) 2.76-2.75 (m, 6H) 2.57-2.55 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 1.93-1.91 (m, 2H).
<실시예 38> 2-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00155
상기 실시예 34의 단계 7에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl을 대신하여 2-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 34에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.84-7.83 (m, 1H) 7.40-7.37 (m, 1H) 7.20-7.19 (m, 1H) 6.66-6.63 (m, 1H) 6.56-6.55 (m, 1H) 6.34 (s, 1H) 3.59-3.58 (m, 4H) 2.70-2.69 (m, 6H) 2.55-2.53 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 1.94-1.93 (m, 2H).
<실시예 39> 7-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00156
상기 실시예 34의 단계 7에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl을 대신하여 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 2 HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 34에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.84-7.83 (m, 1H) 7.40-7.37 (m, 1H) 7.20-7.19 (m, 1H) 6.66-6.63 (m, 1H) 6.56-6.55 (m, 1H) 6.34 (s, 1H) 3.59-3.58 (m, 4H) 2.70-2.69 (m, 6H) 2.55-2.53 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 1.94-1.93 (m, 2H).
<실시예 40> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00157
상기 실시예 34의 단계 7에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl을 대신하여 1-(4-플루오로페닐)피페라진 2 HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 34에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.85-7.82 (m, 1H) 7.20-7.18 (m, 1H) 6.97-6.94 (m, 4H) 6.32 (s, 1H) 3.35-3.34 (m, 4H) 2.72-2.71 (m, 6H) 2.53-2.52 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 1.93-1.91 (m, 2H).
<실시예 41> 4-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00158
단계 1 : tert-부틸 4-(4-시아노페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카보실레이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00159
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카보실레이트 (1.5 g, 4.85 mmol), 4-브로모벤조니트릴(971.63 mg, 5.43 mmol)을 디옥세인(dioxane) (48 mL), H2O (16 mL)에 녹인후, Pd(PPh3)2Cl2 (170.25 mg, 0.242 mmol), K2CO3 (2.01 g, 14.55 mol)를 적가하였다. 100℃에서 15시간동안 교반 후 상온으로 냉각하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 tert-부틸 4-(4-시아노페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카보실레이트 (1.2 g, 87%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.18 (br, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 2 : 4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 HCl의 제조
Figure 112020115393479-pat00160
tert-부틸 4-(4-시아노페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카보실레이트 (1.2 g, 2.22 mol) 에 4N HCl /디옥세인(dioxane) (15 mL)를 넣고 15시간 동안 교반하였다. 반응중 생성된 고체를 필터하고 EtOAc로 세척하여 목적화합물 4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 HCl (837 mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ9.50 (br, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.57 (br, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.74 (m, 2H).
단계 3 : 4-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00161
3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트 (150 mg, 0.52 mmol)에 DMF (2 mL)에 녹인 후, 4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 HCl (221 mg, 0.79 mmol)을 25℃에서 적가하였다. TEA (340 mg, 2.62 mmol) 을 적가한 후, 80℃로 가열하여 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고 NaS2O3 수용액과 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 MeOH로 재결정하여 목적화합물 4-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 (60 mg, 29 %)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.63-7.60 (m, 2H) 7.55-7.47 (m, 3H) 7.21-7.18 (m, 1H) 7.02-6.98 (m, 1H) 6.24 (s, 1H) 6.22 (s, 1H) 3.30-3.28 (m, 2H) 2.84-2.82 (m, 4H) 2.68-2.64 (m, 2H) 2.60-2.56 (m, 2H) 1.96-1.92 (m, 2H)　
<실시예 42> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00162
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 4-브로모플루오로벤젠을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.00 (br, 1H) 7.54-7.46 (m, 1H) 7.42-7.38 (m, 2H) 7.21-7.18 (m, 1H) 7.04-6.98 (m, 3H) 6.22 (s, 1H) 6.047 (s, 1H) 3.23-3.21 (m, 2H) 2.81-2.75 (m, 4H) 2.68-2.64 (m, 2H) 2.58-2.54 (m, 2H) 1.96-1.92 (m, 2H)
<실시예 43> 8-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00163
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 5-브로모-2-플루오로피리딘 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.05 (br, 1H) 8.26 (s, 1H) 7.87-7.82 (M, 1H) 7.54-7.48 (m, 1H) 7..21-7.18 (m, 1H) 7.04-6.98 (m, 1H) 6.91-6.88 (m, 1H) 6.23 (s, 1H) 6.10 (s, 1H) 3.25-3.23 (m, 2H) 2.83-2.81 (m, 2H) 2.76-2.75 (m, 2H) 2.69-2.64 (m, 2H) 2.60-2.55 (m, 2H) 1.96-1.92 (m, 2H).
<실시예 44> 8-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00164
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 2-브로모-5-플루오로피리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.00 (br, 1H) 8.41-8.40 (m, 1H) 7.54-7.36 (m, 3H) 7.21-7.18 (m, 1H) 7.03-6.97 (m, 1H) 6.62 (s, 1H) 6.22 (s, 1H) 3.31-3.29 (m, 2H) 2.86-2.84 (m, 4H) 2.68-2.63 (m, 2H) 2.61-2.59 (m, 2H) 1.97-1.93 (m, 2H).
<실시예 45> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00165
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 4-브로모벤조트리플루오라이드 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.93 (br, 1H) 7.59-7.46 (m, 5H) 7.21-7.18 (m, 1H) 7.04-6.98 (m, 1H) 6.22 (s, 1H) 6.19 (s, 1H) 3.26-3.25 (m, 2H) 2.83-2.82 (m, 4H) 2.69-2.64 (m, 2H) 2.59-2.55 (m, 2H) 1.96-1.92 (m, 2H).
<실시예 46> 1'-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00166
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 2-브로모-5-시아노피리딘을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.02 (br, 1H) 8.80 (s, 1H) 7.93-7.89 (m, 1H) 7.54-7.46 (m, 2H) 7.21-7.18 (m, 1H) 7.01-6.97 (m, 1H) 6.92 (s, 1H) 6.22 (s, 1H) 3.34-3.33 (m, 2H) 2.86-2.85 (m, 4H) 2.68-2.64 (m, 2H) 2.62-2.57 (m, 2H) 1.97-1.93 (m, 2H).
<실시예 47> 4-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00167
상기 실시예 41의 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 대신하여 3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.22 (br, 1H) 7.98-7.94 (m, 1H) 7.64-7.61 (m, 2H) 7.55-7.52 (m, 2H) 7.47-7.42 (m, 1H) 7.36-7.30 (m, 1H) 6.28-6.25 (m, 2H) 3.29-3.27 (m, 2H) 2.84-2.80 (m, 4H) 2.72-2.67 (m, 2H) 2.61-2.57 (m, 2H) 1.96-1.94 (m, 2H).
<실시예 48> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00168
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 4-브로모플루오로벤젠을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 대신하여 3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.46 (br, 1H) 7.79-7.75 (m, 1H) 7.69-7.64 (m, 1H) 7.58-7.52 (m, 1H) 7.48-7.44 (m, 2H) 7.18-7.12 (m, 2H) 6.42 (s, 1H) 6.12 (s, 1H) 3.07-3.06 (m, 2H) 2.62-2.61 (m, 2H) 2.56-2.50 (m, 6H) 1.84-1.82 (m, 2H).
<실시예 49> 3-(3-(4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00169
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 1-브로모-4-클로로벤젠을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 대신하여 3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.13 (br, 1H) 7.96-7.94 (m, 1H) 7.47-7.27 (m, 6H) 6.26 (s, 1H) 6.10 (s, 1H) 3.26-3.24 (m, 2H) 2.82-2.67 (m, 6H) 2.57-2.55 (m, 2H) 1.96-1.94 (m, 2H).
<실시예 50> 1'-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00170
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 2-브로모-5-시아노피리딘을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트 를 대신하여 3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.20 (m, 1H) 8..81 (s, 1H) 7.96-7.91 (m, 2H) 7.55-7.52 (m, 1H) 7.47-7.44 (m, 1H) 7.36-7.31 (m, 1H) 6.92 (s, 1H) 6.27 (s, 1H) 3.56-3.54 (m, 2H) 2.87-2.85 (m, 4H) 2.72-2.68 (m, 2H) 2.63-2.59 (m, 2H) 1.98-1.94 (m, 2H)
<실시예 51> 7-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00171
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 4-브로모-3-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 대신하여 3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.27 (br, 1H) 8.04-7.92 (m, 3H) 7.62-7.57 (m, 1H) 7.47-7.43 (m, 1H) 7.37-7.31 (m, 1H) 6.27 (s, 1H) 6.22 (s, 1H) 3.31-3.29 (m, 2H) 2.85-2.80 (m, 4H) 2.73-2.71 (m, 2H) 2.69-2.58 (m, 2H) 2.05-1.61 (m, 2H)　
<실시예 52> 2-플루오로-4-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00172
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트 를 대신하여 3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.16 (br, 1H) 7.98-7.95 (m, 1H) 7.61-7.56 (m, 1H) 7.47-7.44 (m, 1H) 7.36-7.26 (m, 3H) 6.29 (s, 1H) 6.26 (s, 1H) 3.30-3.29 (m, 2H) 2.84-2.82 (m, 2H) 2.78-2.76 (m, 2H) 2.72-2.67 (m, 2H) 2.61-2.57 (m, 2H) 1.96-1.92 (m, 2H)
<실시예 53> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00173
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴 를 대신하여 4-브로모-1-플루오로벤젠을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 대신하여 3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.07 (br, 1H) 7.42-7.32 (m, 3H) 7.03-6.88 (m, 3H) 6.27(s, 1H) 6.04 (s, 1H) 3.23-3.22 (m, 2H) 2.81-2.67 (m, 6H) 2.58-2.54 (m, 2H) 2.42 (s, 3H) 1.97-1.93 (m, 2H).
<실시예 54> 4-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00174
상기 실시예 41의 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트 를 대신하여 3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.03 (br, 1H) 7.63-7.60 (m, 2H) 7.54-7.51 (m, 1H) 7.36-7.32 (m, 1H) 6.28 (s, 1H) 6.24 (s, 1H) 3.28-3.27 (m, 2H) 2.82-2.81 (m, 4H) 2.72-2.67 (m, 2H) 2.60-2.56 (m, 2H) 2.58-2.56 (m, 2H) 2.42 (s, 3H) 1.97-1.93 (m, 2H).
<실시예 55> 2-플루오로-4-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00175
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴 를 대신하여 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 대신하여 3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.99 (br, 1H) 7.59-7.55 (m, 1H) 7.37-7.32 (m, 2H) 7.28-7.26 (m, 1H) 6.95-6.89 (m, 1H) 6.28-6.27 (m, 2H) 3.28-3.27 (m, 2H) 2.83-2.78 (m, 4H) 2.72-2.67 (m, 2H) 2.60-2.56 (m, 2H) 2.42 (s, 3H) 1.97-1.93 (m, 2H).
<실시예 56> 8-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00176
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 4-브로모-3-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 대신하여 3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 11.22 (br, 1H) 8.03-8.02 (m, 1H) 8.00-7.89 (m, 1H) 7.59-7.54 (m, 1H) 7.37-7.33 (m, 1H) 6.95-6.89 (m, 1H) 6.29 (s, 1H) 6.21 (s, 1H) 3.29-3.28 (m, 2H) 2.83-2.69 (m, 6H) 2.62-2.57 (m, 2H) 2.43 (s, 3H) 2.04-1.95 (m, 2H)
<실시예 57> 1'-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00177
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴 를 대신하여 2-브로모-5-시아노피리딘을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 대신하여 3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.03 (br, 1H) 8.81 (s, 1H) 7.93-7.90 (m, 1H) 7.54-7.51 (m, 1H) 7.36-7.32 (m, 1H) 6.94-6.92 (m, 2H) 6.28 (s, 1H) 3.36-3.35 (m, 2H) 2.87-2.86 (m, 4H) 2.72-2.68 (m, 2H) 2.62-2.58 (m, 2H) 2.42 (s, 3H) 1.98-1.94 (m, 2H).
<실시예 58> 4-(1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00178
상기 실시예 41의 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 대신하여 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.27 (br, 1H) 7.85-7.82 (m, 1H) 7.63-7.60 (m, 2H) 7.51-7.52 (m, 2H) 7.20-7.18 (m, 1H) 6.34 (s, 1H) 6.24 (s, 1H) 3.28-3.27 (m, 2H) 2.83-2.70 (m, 6H) 2.61-2.57 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 1.98-1.94 (m, 2H).
<실시예 59> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00179
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 4-브로모-1-플루오로벤젠을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 대신하여 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 11.14 (br, 1H) 7.87-7.85 (m, 1H) 7.44-7.39 (m, 2H) 7.21-7.18 (m, 1H) 7.04-7.02 (m, 2H) 6.33 (s, 1H) 6.05 (s, 1H) 3.25-3.24 (m, 2H) 2.82-2.69 (m, 6H) 2.59-2.55 (m, 2H) 2.51 (s, 3H) 1.97-1.93 (m, 2H).
<실시예 60> 1'-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00180
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 2-브로모-5-시아노피리딘을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 대신하여 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.06 (br, 1H) 8.82 (s, 1H) 7.94-7.91 (m, 1H) 7.85-7.81 (m, 1H) 7.56-7.53 (m, 1H) 7.21-7.18 (m, 1H) 6.93 (s, 1H) 6.33 (s, 1H) 3.37-3.36 (m, 2H) 2.87-2.86 (m, 4H) 2.74-2.70 (m, 2H) 2.62-2.60 (m, 2H) 2.51 (s, 3H) 2.17-1.96 (m, 2H)　
<실시예 61> 1'-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-카보니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00181
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 5-브로모-2-시아노피리딘을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 대신하여 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.25 (br, 1H) 8.23 (s, 1H) 7.89-7.83 (m, 2H) 7.70-7.67 (m, 1H) 7.22-7.19 (m, 1H) 6.35-6.34 (m, 2H) 3.33-3.32 (m, 2H) 2.87-2.83 (m, 4H) 2.76-2.72 (m, 2H) 2.51 (s, 3H) 1.99-1.97 (m, 2H)
<실시예 62> 7-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00182
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 2-브로모-5-플루오로피리딘을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 대신하여 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.14 (br, 1H) 8.41 (s, 1H) 7.86-7.82 (m, 1H) 7.47-7.34 (m, 2H) 7.20-7.17 (m, 1H) 6.26 (s, 1H) 6.33 (s, 1H) 3.30-3.28 (m, 2H) 2.85-2.84 (m, 4H) 2.73-2.69 (m, 2H) 2.60-2.56 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 1.99-1.91 (m, 2H).
<실시예 63> 7-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00183
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 5-브로모-2-플루오로피리딘을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 대신하여 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.28 (br, 1H) 8.28 (s, 1H) 7.89-7.83 (m, 2H) 7.20-7.18 (m, 1H) 6.91-6.88 (m, 1H) 6.34 (s, 1H) 6.10 (s, 1H) 3.27-3.26 (m, 2H) 2.85-2.81 (m, 2H) 2.75-2.70 (m, 4H) 2.61-2.56 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 2.04-1.94 (m, 2H)
<실시예 64> 7-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00184
상기 실시예 41의 단계 1에서 사용한 4-브로모벤조니트릴을 대신하여 4-브로모벤조트리플루오라이드를 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 대신하여 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 41에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.17 (br, 1H) 7.87-7.83 (m, 2H) 7.60-7.52 (m, 4H) 7.21-7.18 (m, 1H) 6.34 (s, 1H) 6.20 (s, 1H) 3.28-3.27 (m, 2H) 2.83-2.80 (m, 4H) 2.74-2.70 (m, 2H) 2.60-2.56 (m, 2H) 2.50 (s, 3H) 1.98-1.94 (m, 2H)
<실시예 65> 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로벤조일)피페라진-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00185
단계 1 : tert-부틸 4-(3-플루오로벤조일)피페라진-1-카보실레이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00186
1-Boc-피페라진 (1.0 g, 5.37 mmol)을 CH2Cl2 (54 mL)에 녹인 후, 3-플루오로벤조익엑시드 (902 mg, 6.443 mmol), HBTU (2.44 g, 6.44 mmol), Et3N (2.24 mL, 16.10 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 tert-부틸 4-(3-플루오로벤조일)피페라진-1-카보실레이트 (1.6 g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.41-7.36 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 3.72-.3.41 (m, 8H), 1.47 (s, 9H).
단계 2 : (3-플루오로페닐)(피페라진-1-일)메타논 HCl의 제조
Figure 112020115393479-pat00187
tert-부틸 4-(3-플루오로벤조일)피페라진-1-카보실레이트 (1.6 g, 5.19 mmol) 에 4N HCl (50 mL)를 넣고 15시간 동안 교반하였다. 반응중 생성된 고체를 필터하고 EtOAc로 세척하여 목적화합물 (3-플루오로페닐)(피페라진-1-일)메타논 HCl (1.28 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ7.56-7.53 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 3.67 (br, 4H), 3.14 (br, 4H).
단계 3 : 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로벤조일)피페라진-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00188
3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트 (200 mg, 0.64 mmol)에 아세토니트릴 (3 mL)에 녹인 후, (3-플루오로페닐)(피페라진-1-일)메타논 HCl (234 mg, 0.96 mmol)을 25℃에서 적가하였다. NaHCO3 (268 mg, 3.19 mmol), NaI (191 mg, 1.27 mmol)을 적가한 후, 80℃로 가열하여 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고 NaS2O3 수용액과 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 MeOH로 재결정하여 목적화합물 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로벤조일)피페라진-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (2.4 g, 77 %)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.41-7.33 (m, 2H) 7.21-7.19 (m, 1H) 7.15-7.11 (m, 2H) 6.95-6.88 (m, 1H) 6.28 (s, 1H) 4.10-4.04 (m, 2H) 3.74-3.72 (m, 2H) 2.76-2.68 (m, 4H) 2.56-2.52 (m, 4H) 2.42 (s, 3H) 1.91-1.90 (m, 2H)
<실시예 66> 3-(3-(4-벤조일피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00189
상기 실시예 65의 단계 1에서 사용한 3-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 65에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.41-7.32 (m, 6H) 6.93-6.89 (m, 1H) 6.27 (s, 1H) 4.06-4.05 (m, 2H) 3.77-3.76 (m, 2H) 2.75-2.71 (m, 4H) 2.55-2.54 (m, 4H) 2.42 (s, 3H) 1.91-1.90 (m, 2H)　
<실시예 67> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00190
상기 실시예 65의 단계 1에서 사용한 3-플루오로벤조익엑시드를 대신하여 4-플루오로벤조익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 65에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.47-7.42 (m, 2H) 7.37-7.32 (m, 1H) 7.11-7.06 (m, 2H) 6.95-6.89 (m, 1H) 6.27 (s, 1H) 4.05-4.03 (m, 2H) 3.78-3.77 (m, 2H) 2.75-2.72 (m, 2H) 2.67-2.65 (m, 2H) 2.55-2.52 (m, 4H) 2.42 (s, 3H) 1.91-1.90 (m, 2H)
<실시예 68> 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00191
단계 1 : 3-(8-플루오로-1-옥소-1H-이소크로멘-3-일)프로파노익엑시드의 제조
Figure 112020115393479-pat00192
8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 (10.0 g, 42.33 mmol)을 아세톤 (420 mL) 에 녹인 후, 0℃에서 2.5M Jone's reagent (68 mL)를 천천히 적가하였다. 반응액을 상온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증발 농축한 후, EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 메탄올로 재결정하여 목적화합물 3-(8-플루오로-1-옥소-1H-이소크로멘-3-일)프로파노익엑시드(6.4 g, 61%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.84-7.72 (m, 2H) 7.60-7.55 (m, 1H) 7.39-7.29 (m, 1H) 6.63 (s, 1H) 2.77-2.73 (m, 2H) 2.63-2.61 (m, 2H)
단계 2 : 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드의 제조
Figure 112020115393479-pat00193
3-(8-플루오로-1-옥소-1H-이소크로멘-3-일)프로파노익엑시드(1.0 g, 4.23 mmol)를 7N NH3/MeOH (20 mL) 에 녹인 후, 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후, 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 고체를 MeOH로 재결정하여 목적화합물 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드(840 g, 84%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.61-7.54 (m, 1H) 7.32-7.30 (m, 1H) 7.09-7.03 (m, 1H) 6.30 (s, 1H) 2.65-2.61 (m, 2H) 2.40-2.35 (m, 2H)
단계 3 : 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00194
3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드(80 mg, 0.34 mmol), 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl (106 mg, 0.41 mmol)를 DMF (25 mL)에 녹인 후, HBTU (193 mg, 0.51 mmol)를 적가하였다. TEA (172 mg, 1.7 mmol)을 적가하고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하고, 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴 (24 mg, 18%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.36 (br, 1H) 7.53-7.50 (m, 3H) 7.22-7.19 (m, 1H) 7.03-6.97 (m, 1H) 6.85-6.82 (m, 1H) 6.26 (s, 1H) 3.84-3.83 (m, 2H) 3.64-3.63 (m, 2H) 3.34-3.33 (m, 4H) 2.93-2.92 (m, 2H) 2.83-2.80 (m, 2H).
<실시예 69> 4-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00195
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.22 (br, 1H), 7.64-7.61(m, 2H), 7.49-7.41(m, 3H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.03-7.00(m, 1H), 6.24-6.09(m, 2H), 4.35(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.68(m, 1H), 2.94(m, 2H), 2.83-2.80(m, 2H), 2.55(m, 2H).
<실시예 70> 5-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00196
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 5-(피페라진-1-일)피콜리노니트릴히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.57(br, 1H), 8.30(s, 1H), 7.56-7.53(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.11-6.97(m, 2H), 6.30(s, 1H), 3.88(m, 2H), 3.71(m, 2H), 3.50-3.41(m, 4H), 2.97(m, 2H), 2.86(m, 2H)
<실시예 71> 6-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00197
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 6-(피페라진-1-일)니코티노니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.44(br, 1H), 8.42(s, 1H), 7.66(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.56-7.49(m, 1H), 7.22(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.04-6.98(m, 1H), 6.60(d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.28(s, 1H), 3.81-3.78(m, 4H), 3.68-3.61(m, 4H), 2.97-2.93(m, 2H), 2.85-2.83(m, 2H).
<실시예 72> 2-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00198
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.43 (br, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 7.46-7.41(m, 1H), 7.23-7.20(m, 1H), 7.04-6.98(m, 1H), 6.61(d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.53(d, 1H, J = 12.6 Hz), 6.28(s, 1H), 3.85(t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.67(t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.39(m, 4H), 2.95(t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.82(t, 2H, J = 5.7 Hz).
<실시예 73> 3-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00199
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 3-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.54 (br, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 7.38(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.33-7.29(m, 1H), 7.22(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.05-6.98(m, 1H), 6.89(t, 1H, J = 8.6 Hz), 6.29(s, 1H), 3.86(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.66(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.20-3.17(m, 4H), 2.95(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.83(t, 2H, J = 5.9 Hz).
<실시예 74> 2-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00200
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.32 (br, 1H), 7.60(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.52-7.49(m, 2H), 7.21(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11-6.97(m, 3H), 6.26(s, 1H), 3.90(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.19(m, 4H), 2.94-2.93(m, 2H), 2.82-2.80(m, 2H)
<실시예 75> 8-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00201
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1-(2-플루오로페닐)피페라진 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.42 (br, 1H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.21(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.07-6.98(m, 4H), 6.90(t, 1H, J = 8.3 Hz), 6.26(s, 1H), 3.86(t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.64(t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.07-3.05(m, 4H), 2.94(t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.81(t, 2H, J = 5.9 Hz)
<실시예 76> 5-플루오로-2-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00202
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 5-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.38 (br, 1H), 7.55-7.48(m, 1H), 7.32-7.20(m, 3H), 7.06-6.95(m, 2H), 6.27(s, 1H), 3.89(t, 2H, J = 4.2 Hz), 3.69(t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.10(m, 4H), 2.94(t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.81(t, 2H, J = 5.6 Hz).
<실시예 77> 3-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00203
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 3-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.45 (br, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 7.38-7.31(m, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 7.17-7.08(m, 3H), 7.05-6.98(m, 1H), 6.28(s, 1H), 3.85(t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.65(t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.24-3.21(m, 4H), 2.95(t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.83(t, 2H, J = 6.0 Hz)
<실시예 78> 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00204
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.08 (br, 1H), 7.52-7.48(m, 1H), 7.20(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.05-6.99(m, 1H), 6.91-6.80(m, 3H), 6.23(s, 1H), 3.85(t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.61(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.00-2.99(m, 4H), 2.92(t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.76(t, 2H, J = 5.9 Hz)
<실시예 79> 4-플루오로-3-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00205
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-플루오로-3-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.46(br, 1H), 7.54-7.52(m, 1H), 7.27-7.21(m, 2H), 7.16-7.00(m, 3H), 6.29(s, 1H), 3.86(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.08-3.05(m, 4H), 2.96(t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.83(t, 2H, J = 5.4 Hz).
<실시예 80> 2-플루오로-5-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00206
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2-플루오로-5-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.17 (br, 1H), 7.55-7.48(m, 1H), 7.21(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13-7.10(m, 2H), 7.05-6.99(m, 2H), 6.25(s, 1H), 3.85(t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.63(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.15-3.12(m, 4H), 2.94(t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.79(t, 2H, J = 5.9 Hz).
<실시예 81> 4-플루오로-2-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00207
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.45 (br, 1H), 7.60-7.49(m, 2H), 7.21(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.06-6.99(m, 1H), 6.76(m, 1H), 6.64(dd, 1H, J = 10.8 2.4 Hz), 6.28(s, 1H), 3.89(t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.70(t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.23-3.17(m, 4H), 2.95(t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.82(t, 2H, J = 5.9 Hz)
<실시예 82> 8-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00208
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-(2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.22 (br, 1H), 7.54-7.47(m, 1H), 7.23-6.98(m, 6H), 6.24(s, 1H), 5.97-5.90(m, 1H), 4.31-4.30(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.88(t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.64(t, 1H, J = 5.7 Hz), 2.94-2.92(m, 2H), 2.83-2.78(m, 2H), 2.56(m, 2H).
<실시예 83> 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00209
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.25(br, 1H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.40-7.23(m, 4H), 7.12-7.06(m, 2H), 6.41-6.37(m, 1H), 6.28-6.24(m, 1H), 4.19-4.13(m, 2H), 3.68(t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.82-2.74(m, 4H), 2.50-2.43(m, 2H)
<실시예 84> 3-플루오로-5-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00210
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 3-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.31 (br, 1H), 7.53-7.49(m, 1H), 7.41(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.21(m, 3H), 7.05-6.97(m, 1H), 6.26-6.08(m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.90(t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.69(t, 1H, J = 5.6 Hz), 2.95-2.93(m, 2H), 2.86-2.78(m, 2H), 2.52(m, 2H)
<실시예 85> 8-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00211
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 6-플루오로-1',2',3',6'-테트라히드로-3,4'-비피리딘 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.25(br, 1H), 8.28-8.27(m, 1H), 8.07-8.03(m, 1H), 7.61-7.55(m, 1H), 7.32(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20-7.16(m, 1H), 7.13-7.02(m, 1H), 6.41-6.37(m, 1H), 6.29-6.24(m, 1H), 4.19-4.14(m, 2H), 3.69(m, 2H), 2.82-2.75(m, 4H), 2.56-2.43(m, 2H),
<실시예 86> 8-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00212
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 5-플루오로-1',2',3',6'-테트라히드로-2,4'-비피리딘 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.27(br, 1H), 8.42-8.39(m, 1H), 7.54-7.46(m, 1H), 7.40-7.32(m, 2H), 7.20(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.03-6.96(m, 1H), 6.53-6.49(m, 1H), 6.24(s, 1H), 4.35(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.90(t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.67(t, 1H, J = 5.6 Hz), 2.94(t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.85-2.76(m, 2H), 2.70-2.65(m, 2H)
<실시예 87> 2-플루오로-5-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00213
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.41(br, 1H), 7.57-7.50(m, 3H), 7.21-7.16(m, 2H), 7.04-6.96(m, 1H), 6.27(s, 1H), 6.11-5.97(m, 1H), 4.32(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.89(t, 1H, J = 5.7 Hz), 3.69(t, 1H, J = 5.7 Hz), 2.95-2.94(m, 2H), 2.87-2.80(m, 2H), 2.50(m, 2H)
<실시예 88> 1'-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00214
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.35(br, 1H), 8.80(s, 1H), 7.95-7.90(m, 1H), 7.51-7.42(m, 2H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.03-6.95(m, 1H), 6.82-6.78(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.41(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.70-3.67(m, 1H), 2.95-2.93(m, 2H), 2.86-2.80(m, 2H), 2.70-2.64(m, 2H)
<실시예 89> 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00215
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1-(3-플루오로페닐)피페라진 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.68 (br, 1H), 7.55-7.48(m, 1H), 7.23-7.17(m, 1H), 7.04-6.98(m, 2H), 6.66-6.54(m, 3H), 6.29(s, 1H), 3.84(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.64(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.20-3.15(m, 4H), 2.96(t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.84(t, 2H, J = 6.0 Hz)
<실시예 90> 2-플루오로-5-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00216
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2-플루오로-5-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.70 (br, 1H), 7.57-7.50(m, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.05-6.98(m, 1H), 6.86(s, 1H), 6.83-6.81(m, 1H), 6.77-6.73(m, 1H), 6.31(s, 1H), 3.84(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.67(m, 2H), 3.24-3.23(m, 4H), 2.97(t, 2H, J = 6.6 Hz) 2.86(t, 2H, J = 6.3 Hz).
<실시예 91> 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드의 제조
Figure 112020115393479-pat00217
상기 실시예 68에 사용한 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴을 대신하여 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴을 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.24(br, 1H), 7.62-7.59(m, 3H), 7.33(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.13-7.06(m, 1H), 7.04-7.01(m, 2H), 6.40(s, 1H), 3.61(m, 4H), 3.39-3.34(m, 4H), 2.76-2.74(m, 4H)
<실시예 92> 8-플루오로-3-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00218
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2'-플루오로-1,2,3,6-테트라히드로-4,4'-비피리딘 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.22(br, 1H), 8.17(d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.50(m, 1H), 7.19-7.14(m, 1H), 7.13(d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.04-7.00(m, 1H), 6.83(d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.38-6.25(m, 2H), 4.36(m, 1H), 4.17(m, 1H), 3.90(t, 1H, J = 5.1 Hz), 3.69(t, 1H, J = 5.1 Hz), 2.95-2.93(m, 2H), 2.83-2.79(m, 2H), 2.53(m, 2H).
<실시예 93> 1'-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-카보니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00219
상기 실시예 68의 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-카보니트릴 히드로클로라이드를 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.44(br, 1H), 8.71(s, 1H), 7.75-7.65(m, 2H), 7.51(m, 1H), 7.21(d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.03-6.95(m, 1H), 6.32-6.19(m, 2H), 4.37(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.92(t, 1H, J = 5.3 Hz), 3.73(t, 1H, J = 4.8 Hz), 2.96-2.94(m, 2H), 2.88-2.82(m, 2H), 2.56(m, 2H).
<실시예 94> 4-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00220
상기 실시예 68의 단계 1에서 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 사용하여 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.36 (br, 1H) 7.79-7.76 (m, 1H) 7.64-7.54 (m, 4H) 7.02-6.99 (m, 2H) 6.45 (s, 1H) 3.62-3.61 (m, 4H) 3.78-3.33 (m, 4H) 2.76-2.73 (m, 4H)
<실시예 95> 4-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00221
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.65 (br, 1H) 7.99-7.96 (m, 1H) 7.62-7.60 (m, 2H) 7.47-7.40 (m, 3H) 7.36-7.29 (m, 1H) 6.29 (s, 1H) 6.23-6.08 (m, 1H) 4.36-4.35 (m, 1H) 4.16-4.15 (m, 1H) 3.92-3.88 (m, 1H) 3.70-3.66 (m, 1H) 2.97-2.96 (m, 2H) 2.86-2.77 (m, 2H) 2.56-2.55 (m, 2H)
<실시예 96> 1'-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00222
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.42 (s, 1H) 8.86 (s, 1H) 8.06-7.96 (m, 2H) 7.47-7.27 (m, 3H) 6.28 (s, 1H) 5.95 (s, 1H) 4.04-4.03 (m, 1H) 4.19-4.18 (m, 1H) 3.94-3.91 (m, 1H) 3.70-3.66 (m, 1H) 3.01-2.68 (m, 6H).
<실시예 97> 5-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00223
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 5-(피페라진-1-일)피콜리노니트릴히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.37 (br, 1H) 8.41-8.40 (m, 1H) 7.78-7.75 (m, 2H) 7.67-7.62 (m, 1H) 7.57-7.54 (m, 1H) 7.37-7.33 (m, 1H) 3.63-3.62 (m, 4H) 3.45-3.41 (m, 4H) 2.76-2.73 (m, 4H)　
<실시예 98> 2-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00224
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ7.80-7.17 (m, 2H) 7.67-7.55 (m, 3H) 7.15-7.10 (m, 2H) 6.45 (s, 1H) 3.66-3.65 (m, 4H) 3.12-3.10 (m, 4H) 2.78-2.77 (m, 4H)
<실시예 99> 6-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00225
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 6-(피페라진-1-일)니코티노니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ7.80-7.17 (m, 2H) 7.67-7.55 (m, 3H) 7.15-7.10 (m, 2H) 6.45 (s, 1H) 3.66-3.65 (m, 4H) 3.12-3.10 (m, 4H) 2.78-2.77 (m, 4H)
<실시예 100> 3-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00226
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 3-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.45 (br, 1H) 8.02-7.98 (m, 1H) 7.37-7.34 (m, 1H) 6.90-6.79 (m, 3H) 6.27 (s, 3H) 3.87-3.84 (m, 2H) 3.60-3.59 (m, 2H) 3.02-2.93 (m, 6H) 2.79-2.75 (m, 2H).
<실시예 101> 2-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00227
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.37 (br, 1H) 7.79-7.75 (m, 1H) 7.67-7.54 (m, 3H) 6.96-6.92 (m, 1H) 6.85-6.83 (m, 1H) 6.44 (s, 1H) 3.61-3.60 (m, 4H) 3.44-3.39 (m, 4H) 2.77-2.76 (m, 4H)　
<실시예 102> 7-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00228
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 6-플루오로-1',2',3',6'-테트라히드로-3,4'-비피리딘 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.58 (br, 1H) 8.19-8.16 (m, 1H) 7.99-7.96 (m, 1H) 7.74-7.73 (m, 1H) 7.45-7.44 (m, 1H) 7.35-7.34 (m, 1H) 6.92-6.89 (m, 1H) 6.28 (s, 1H) 6.10-5.97 (m, 1H) 4.33-4.32 (m, 1H) 4.14-4.13 (m, 1H) 3.92-3.88 (m, 1H) 3.70-3.67 (m, 1H) 2.97-2.96 (m, 2H) 2.83-2.81 (m, 2H) 2.54-2.53 (m, 2H).
<실시예 103> 7-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00229
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 5-플루오로-1',2',3',6'-테트라히드로-2,4'-비피리딘 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.83 (br, 1H) 8.41-8.38 (m, 1H) 7.98-7.96 (m, 1H) 7.45-7.30 (m, 4H) 6.50 (s, 1H) 6.30 (s, 1H) 4.36-4.35 (m, 1H) 4.17-4.16 (m, 1H) 3.89-3.87 (m, 1H) 3.67-3.65 (m, 1H) 2.98-2.96 (m, 2H) 2.83-2.81 (m, 2H) 2.69-2.64 (m, 2H).
<실시예 104> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00230
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.71 (br, 1H) 7.98-7.96 (m, 1H) 7.44-7.43 (m, 1H) 7.31-7.25 (m, 3H) 7.03-6.97 (m, 2H) 6.29 (s, 1H) 6.01-5.89 (m, 1H) 4.29-4.28 (m, 1H) 4.14-4.28 (m, 1H) 4.14-4.10 (m, 1H) 3.88-3.87 (m, 1H) 3.65-3.64 (m, 1H) 2.96-2.95 (m, 2H) 2.80-2.79 (m, 2H) 2.52-2.51 (m, 2H)　
<실시예 105> 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00231
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1-(4-클로로페닐)피페라진 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.50 (br, 1H) 8.01-7.97 (m, 1H) 7.47-7.42 (m, 1H) 7.37-7.34 (m, 1H) 7.23-7.20 (m, 2H) 6.83-6.80 (m, 2H) 6.28 (s, 1H) 3.85-3.82 (m, 2H) 3.62-3.59 (m, 2H) 3.15-3.12 (m, 4H) 2.97-2.93 (m, 2H) 2.80-2.76 (m, 2H)
<실시예 106> 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00232
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.45 (br, 1H) 8.02-7.98 (m, 1H) 7.37-7.34 (m, 1H) 6.90-6.79 (m, 3H) 6.27 (s, 3H) 3.87-3.84 (m, 2H) 3.60-3.59 (m, 2H) 3.02-2.93 (m, 6H) 2.79-2.75 (m, 2H).
<실시예 107> 4-플루오로-3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00233
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-플루오로-3-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.39 (br, 1H) 7.79-7.76 (m, 1H) 7.68-7.63 (m, 1H) 7.58-7.38 (m, 4H) 6.45 (s, 1H) 3.63-3.62 (m, 4H) 3.01-3.02 (m, 4H) 3.76-3.75 (m, 4H)
<실시예 108> 4-플루오로-2-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00234
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.39 (br, 1H) 7.81-7.75 (m, 2H) 7.65-7.64 (m, 1H) 7.58-7.55 (m, 1H) 6.98-6.94 (m, 2H) 6.45 (s, 1H) 3.65-3.64 (m, 4H) 3.16-3.13 (m, 4H) 2.75-2.74 (m, 4H)
<실시예 109> 2-플루오로-5-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00235
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2-플루오로-5-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.38 (br, 1H) 7.78-7.75 (m, 1H) 7.67-7.64 (m, 1H) 7.57-7.55 (m, 1H) 7.39-7.34 (m, 3H) 6.44 (s, 1H) 3.60-3.59 (m, 4H) 3.13-3.11 (m, 4H) 2.76-2.75 (m, 4H)
<실시예 110> 5-플루오로-2-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00236
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 5-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.39 (br, 1H) 7.78-7.76 (m, 2H) 7.68-7.63 (m, 1H) 7.59-7.49 (m, 2H) 7.20-7.15 (m, 1H) 6.46 (s, 1H) 3.66-3.65 (m, 4H) 3.05-3.03 (m, 4H) 2.77-2.76 (m, 4H)
<실시예 111> 4-플루오로-3-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00237
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.59 (br, 1H) 8.00-7.97 (m, 1H) 7.56-7.54 (m, 2H) 7.47-7.43 (m, 1H) 7.36-7.34 (m, 1H) 7.19-7.13 (m, 1H) 6.29 (s, 1H) 6.08-5.94 (m, 1H) 4.34-4.33 (m, 1H) 4.14-4.13 (m, 1H) 3.90-3.88 (m, 1H) 3.68-3.64 (m, 1H) 2.98-2.96 (m, 2H) 2.85-2.82 (m, 2H) 2.53-2.52 (m, 2H).
<실시예 112> 5-플루오로-2-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00238
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 5-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.36 (br, 1H) 8.01-7.98 (m, 1H) 7.47-7.26 (m, 5H) 6.27 (s, 1H) 5.98-5.94 (m, 1H) 4.35-4.34 (m, 1H) 4.13-4.12 (m, 1H) 3.94-3.91 (m, 1H) 3.70-3.66 (m, 1H) 2.96-2.95 (m, 2H) 2.82-2.80 (m, 2H) 2.55-2.54 (m, 2H)　
<실시예 113> 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00239
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.56 (br, 1H) 8.01-7.98 (m, 1H) 7.47-7.42 (m, 1H) 7.36-7.33 (m, 1H) 7.19-7.16 (m, 1H) 6.86-6.80 (m, 2H) 6.28 (s, 1H) 5.92-5.85 (m, 1H) 4.31-4.30 (m, 1H) 4.11-4.10 (m, 1H) 3.88-3.85 (m, 1H) 3.65-3.61 (m, 1H) 2.98-2.94 (m, 2H) 2.83-2.76 (m, 2H) 2.52-2.51 (m, 2H)
<실시예 114> 3-플루오로-5-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00240
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 3-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.73 (br, 1H) 7.99-7.96 (m, 1H) 7.48-7.26 (m, 5H) 6.31 (s, 1H) 6.21-6.07 (m, 1H) 4.35-4.34 (m, 1H) 4.17-4.16 (m, 1H) 3.91-3.88 (m, 1H) 3.71-3.67 (m, 1H) 2.98-2.97 (m, 2H) 2.87-2.79 (m, 2H) 2.51-2.50 (m, 2H)　
<실시예 115> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00241
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.50 (br, 1H) 8.00-7.97 (m, 1H) 7.43-7.41 (m, 1H) 7.32-7.27 (m, 2H) 7.12-7.10 (m, 1H) 7.04-6.93 (m, 2H) 6.27 (s, 1H) 6.12-5.98 (m, 1H) 4.31-4.30 (m, 1H) 4.11-4.10 (m, 1H) 3.91-3.87 (m, 1H) 3.67-3.64 (m, 1H) 2.96-2.94 (m, 2H) 2.84-2.75 (m, 2H) 2.55-2.54 (m, 2H).
<실시예 116> (R)-7-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00242
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 (R)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.55 (br, 1H) 8.01-7.98 (m, 1H) 7.43-7.42 (m, 1H) 7.35-7.29 (m, 1H) 7.17-7.16 (m, 2H) 7.03-6.98 (m, 2H) 6.25 (s, 1H) 4.13-4.07 (m, 1H) 3.89-3.77 (m, 1H) 3.61-3.34 (m, 3H) 3.31-3.30 (m, 2H) 2.69-2.68 (m, 2H) 2.34-2.33 (m, 1H) 2.09-1.97 (m, 1H)
<실시예 117> (S)-7-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00243
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 (S)-3-(4-플루오로페닐)피롤리딘 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.55 (br, 1H) 8.01-7.98 (m, 1H) 7.43-7.42 (m, 1H) 7.35-7.29 (m, 1H) 7.17-7.16 (m, 2H) 7.03-6.98 (m, 2H) 6.25 (s, 1H) 4.13-4.07 (m, 1H) 3.89-3.77 (m, 1H) 3.61-3.34 (m, 3H) 3.31-3.30 (m, 2H) 2.69-2.68 (m, 2H) 2.34-2.33 (m, 1H) 2.09-1.97 (m, 1H)　
<실시예 118> 7-플루오로-3-(3-옥소-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00244
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.40 (br, 1H) 8.00-7.97 (m, 1H) 7.51-7.30 (m, 4H) 6.92-6.89 (m, 2H) 6.28 (s, 1H) 3.85-3.84 (m, 2H) 3.62-3.61 (m, 2H) 3.29-3.27 (m, 4H) 2.93-2.88 (m, 2H) 2.80-2.77 (m, 2H)　
<실시예 119> 3-플루오로-5-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00245
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 3-플루오로-5-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.68 (br, 1H) 7.99-7.96 (m, 1H) 7.48-7.44 (m, 1H) 7.38-7.35 (m, 1H) 6.87-6.73 (m, 3H) 6.31 (s, 1H) 3.85-3.84 (m, 2H) 3.64-3.63 (m, 2H) 3.24-3.23 (m, 4H) 2.97-2.96 (m, 2H) 2.84-2.80 (m, 2H)
<실시예 120> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00246
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1-(3-플루오로페닐)피페라진 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.66 (br, 1H) 8.01-7.97 (m, 1H) 7.47-7.46 (m, 1H) 7.43-7.16 (m, 1H) 6.67-6.55 (m, 2H) 6.30 (s, 3H) 3.85-3.84 (m, 2H) 3.82-3.60 (m, 2H) 3.20-3.17 (m, 4H) 2.98-2.94 (m, 2H) 2.82-2.78 (m, 2H)
<실시예 121> 7-플루오로-3-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00247
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2'-플루오로-1,2,3,6-테트라히드로-4,4'-비피리딘 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.66 (s, 1H) 8.16-8.15 (m, 1H) 7.98-7.95 (m, 1H) 7.47-7.42 (m, 1H) 7.35-7.33 (m, 1H) 7.13-7.12 (m, 1H) 6.84-6.81 (m, 1H) 6.38-6.22 (m, 2H) 4.37-4.36 (m, 1H) 4.17-4.16 (m, 1H) 3.92-3.88 (m, 1H) 3.71-3.67 (m, 1H) 2.97-2.96 (m, 2H) 2.86-2.80 (m, 2H) 2.54-2.53 (m, 2H).
<실시예 122> 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00248
상기 실시예 68의 단계 1에서 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.82 (br, 1H) 7.53-7.50 (m, 2H) 7.38-7.34 (m, 1H) 6.93-6.82 (m, 3H) 6.36 (s, 1H) 3.84-3.83 (m, 2H) 3.68-3.66 (m, 2H) 3.40-3.34 (m, 4H) 3.00-2.98 (m, 2H) 2.89-2.87 (m, 2H) 2.44 (s, 3H)
<실시예 123> 6-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00249
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 6-(피페라진-1-일)니코티노니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.73 (br, 1H) 8.41 (s, 1H) 7.67-7.64 (m, 1H) 7.35-7.34 (m, 1H) 6.93-6.87 (m, 1H) 6.61-6.58 (m, 1H) 6.39 (s, 1H) 3.81-3.80 (m, 4H) 3.67-3.64 (m, 4H) 2.99-2.97 (m, 2H) 2.88-2.86 (m, 2H) 2.43 (s, 3H)
<실시예 124> 5-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00250
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 5-(피페라진-1-일)피콜리노니트릴히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.76 (br, 1H) 8.29 (s, 1H) 7.55-7.52 (m, 1H) 7.39-7.35 (m, 1H) 7.07-7.06 (m, 1H) 6.94-6.87 (m, 1H) 6.37 (s, 1H) 3.87-3.86 (m, 2H) 3.72-3.70 (m, 2H) 3.42-3.41 (m, 4H) 3.20-2.98 (m, 2H) 2.87-2.85 (m, 2H) 2.44 (s, 3H)　
<실시예 125> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00251
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.56 (br, 1H) 7.33-7.27 (m, 3H) 7.03-6.98 (m, 2H) 6.86-6.85 (m, 1H) 6.31 (s, 1H) 6.01-5.89 (m, 1H) 4.28-4.27 (m, 1H) 4.11-4.10 (m, 1H) 3.89-3.85 (m, 1H) 3.68-3.65 (m, 1H) 2.98-2.96 (m, 2H) 2.87-2.79 (m, 2H) 2.52-2.51 (m, 2H) 2.42 (s, 3H)
<실시예 126> 2-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00252
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.59 (br, 1H) 7.45-7.34 (m, 2H) 6.94-6.87 (m, 1H) 6.62-6.59 (m, 1H) 6.54-6.50 (m, 1H) 6.35 (s, 1H) 3.86-3.85 (m, 2H) 3.67-3.66 (m, 2H) 3.38-3.37 (m, 4H) 2.99-2.98 (m, 2H) 2.86-2.84 (m, 2H) 2.43 (s, 3H)　
<실시예 127> 2-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00253
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2-(피페라진-1-일)벤조니트릴히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.69 (br, 1H) 7.60-7.57 (m, 1H) 7.53-7.48 (m, 1H) 7.37-7.33 (m, 1H) 7.09-7.04 (m, 1H) 6.98-6.89 (m, 2H) 6.35 (s, 1H) 3.90-3.87 (m, 2H) 3.72-3.70 (m, 2H) 3.17-3.16 (m, 4H) 3.01-2.97 (m, 2H) 2.86-2.82 (m, 2H) 2.43 (s, 3H)
<실시예 128> 3-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00254
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 3-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.38 (br, 1H) 7.38-7.20 (m, 3H) 6.95-6.86 (m, 2H) 6.32 (s, 1H) 3.86-3.85 (m, 2H) 3.64-3.63 (m, 2H) 3.18-3.17 (m, 4H) 2.97-2.96 (m, 2H) 2.83-2.81 (m, 2H) 2.43 (s, 3H)
<실시예 129> 8-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00255
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 6-플루오로-1',2',3',6'-테트라히드로-3,4'-비피리딘 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.42 (br, 1H) 8.19-8.16 (m, 1H) 7.73-7.72 (m, 1H) 7.34-7.33 (m, 1H) 6.92-6.90 (M, 2H) 6.32 (s, 1H) 6.10-5.97 (m, 1H) 4.32-4.31 (m, 1H) 4.14-4.13 (m, 1H) 3.92-3.88 (m, 1H) 3.71-3.68 (m, 1H) 2.99-2.98 (m, 2H) 2.85-2.83 (m, 2H) 2.53-2.52 (m, 2H) 2.42 (s, 3H)
<실시예 130> 8-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00256
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 5-플루오로-1',2',3',6'-테트라히드로-2,4'-비피리딘 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.31 (br, 1H) 8.39 (s, 1H) 7.39-7.33 (m, 2H) 6.93-6.87 (m, 1H) 6.52-6.48 (m, 1H) 6.29 (s, 1H) 4.35-4.34 (m, 1H) 4.16-4.15 (m, 1H) 3.90-3.88 (m, 1H) 3.66-3.64 (m, 1H) 2.97-2.95 (m, 2H) 2.85-2.81 (m, 2H) 2.70-2.64 (m, 2H) 2.41 (s, 3H)
<실시예 131> 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00257
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1-(4-클로로페닐)피페라진 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.52 (br, 1H) 7.37-7.33 (m, 1H) 7.23-7.20 (m, 2H) 6.94-6.87 (m, 1H) 6.82-6.80 (m, 2H) 6.32 (s, 1H) 3.83-3.82 (m, 2H) 3.62-3.61 (m, 2H) 3.12-3.11 (m, 4H) 2.99-2.95 (m, 2H) 2.84-2.80 (m, 2H) 2.42 (s, 3H)
<실시예 132> 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00258
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.91 (br, 1H) 7.38-7.33 (m, 1H) 6.94-6.78 (m, 4H) 6.36 (s, 1H) 3.83-3.82 (m, 2H) 3.66-3.65 (m, 2H) 2.98-2.96 (m, 6H) 2.88-2.86 (m, 2H) 2.43 (s, 3H)
<실시예 133> 4-플루오로-3-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00259
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-플루오로-3-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.39 (br, 1H) 7.47-7.43 (m, 4H) 7.03-6.98 (m, 1H) 6.38 (s, 1H) 3.63-3.62 (m, 4H) 3.03-3.02 (m, 4H) 2.77-2.78 (m, 4H) 2.38 (s, 3H)　
<실시예 134> 4-플루오로-2-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00260
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.30 (br, 1H) 7.84-7.79 (m, 1H) 7.48-7.44 (m, 1H) 7.03-6.94 (m, 3H) 6.38 (s, 1H) 3.66-3.65 (m, 4H) 3.19-3.13 (m, 4H) 2.78-2.72 (m, 4H) 2.38 (s, 3H)
<실시예 135> 2-플루오로-5-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00261
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2-플루오로-5-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.28 (br, 1H) 7.47-7.35 (m, 4H) 7.02-6.95 (m, 1H) 6.37 (s, 1H) 3.61-3.60 (m, 4H) 3.17-3.12 (m, 4H) 2.78-2.77 (m, 4H) 2.37 (s, 3H)
<실시예 136> 5-플루오로-2-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00262
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 5-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.30 (br, 1H) 7.78-7.75 (m, 1H) 7.53-7.47 (m, 2H) 7.20-7.18 (m, 1H) 7.03-6.97 (m, 1H) 6.38 (s, 1H) 3.66 (m, 4H) 3.15-3.06 (m, 4H) 2.78-2.77 (m, 4H) 2.38 (s, 3H)
<실시예 137> 4-플루오로-3-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00263
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.49 (br, 1H) 7.55-7.53 (m, 2H) 7.37-7.33 (m, 1H) 7.19-7.12 (m, 1H) 6.95-6.88 (m, 1H) 4.33-4.32 (m, 1H) 4.15-4.14 (m, 1H) 3.89-3.86 (m, 1H) 3.69-3.65 (m, 1H) 2.99-2.96 (m, 2H) 2.88-2.85 (m, 2H) 2.52-2.51 (m, 2H) 2.43 (s, 3H)　
<실시예 138> 8-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00264
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-(2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.14 (br, 1H), 7.39-7.21(m, 3H), 7.12(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.09-7.05(m, 1H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.29(s, 1H), 5.97-5.91(m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.89(t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.64(t, 1H, J = 5.6 Hz), 2.97(t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.83-2.76(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.43(s, 3H)
<실시예 139> 2-플루오로-5-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00265
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.39(br, 1H), 7.58-7.52(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.22-7.16(m, 1H), 6.95-6.87(m, 1H), 6.32(s, 1H), 6.11-5.97(m, 1H), 4.32(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.89(t, 1H, J = 5.7 Hz), 3.69(t, 1H, J = 5.4 Hz), 2.99(m, 2H), 2.87-2.79(m, 2H), 2.51(m, 2H), 2.43(s, 3H)
<실시예 140> 1'-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00266
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.52(br, 1H), 8.80(s, 1H), 7.92-7.89(m, 1H), 7.51-7.44(m, 1H), 7.32(m, 1H), 6.92-6.79(m, 2H), 6.32(s, 1H), 4.41(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.69(m, 1H), 2.99-2.97(m, 2H), 2.87-2.85(m, 2H), 2.69-2.64(m, 2H), 2.42(s, 3H)
<실시예 141> 2-플루오로-4-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00267
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2-플루오로-4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.69(br, 1H), 7.60-7.55(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.22(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.17-7.11(m, 1H), 6.93-6.89(m, 1H), 6.34(s, 1H), 6.27-6.13(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.88(t, 1H, J = 4.5 Hz), 3.70(t, 1H, J = 4.5 Hz), 3.00(m, 2H), 2.89-2.85(m, 2H), 2.51(m, 2H), 2.42(s, 3H)
<실시예 142> 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00268
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1-(3-플루오로페닐)피페라진 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.19 (br, 1H), 7.38-7.34(m, 1H), 7.20(q, 1H, J = 7.6 Hz), 6.94-6.87(m, 1H), 6.65-6.52(m, 3H), 6.39(s, 1H), 3.81(t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.66(t, 2H, J = 4.7 Hz), 3.19-3.12(m, 4H), 3.01(t, 2H, J = 6.3 Hz) 2.90(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.44(s, 3H)
<실시예 143> 2-플루오로-5-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00269
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2-플루오로-5-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.36 (br, 1H), 7.40-7.36(m, 1H), 6.94-6.87(m, 1H), 6.84(s, 1H), 6.81(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.75-6.71(m, 1H), 6.42(s, 1H), 3.82(m, 2H), 3.71(m, 2H), 3.24-3.22(m, 4H), 3.01-3.00(m, 2H). 2.96-2.94(m, 2H), 2.45(s, 3H)
<실시예 144> 8-플루오로-3-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00270
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2'-플루오로-1,2,3,6-테트라히드로-4,4'-비피리딘 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.42(br, 1H), 8.17(d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.35-7.33(m, 1H), 7.13(d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.95-6.88(m, 1H), 6.82(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.38-6.23(m, 2H), 4.36(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.90(t, 1H, J = 5.4 Hz), 3.70(t, 1H, J = 5.6 Hz), 2.99(m, 2H), 2.88-2.82(m, 2H), 2.53(m, 2H), 2.43(s, 3H)
<실시예 145> 1'-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-카보니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00271
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-카보니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.67(br, 1H), 8.70(s, 1H), 7.75-7.45(m, 2H), 7.36-7.34(m, 1H), 6.93-6.85(m, 1H), 6.35-6.19(m, 2H), 4.38(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.92(t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.74(t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.01-2.99(m, 2H), 2.92-2.86(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.43(s, 3H)
<실시예 146> 메틸 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조에이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00272
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 메틸 4-(피페라진-1-일)벤조에이트 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.97(br, 1H), 7.97-7.91(m, 2H), 7.38-7.34(m, 1H), 6.93-6.87(m, 1H), 6.84-6.81(m, 2H), 6.37(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.83(t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.67(t, 2H, J = 4.2 Hz), 3.34-3.32(m, 4H), 3.00(t, 2H, J = 6.3 Hz) 2.88(t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.43(s, 3H)
<실시예 147> 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조익엑시드의 제조
Figure 112020115393479-pat00273
상기 실시예 19에서 사용한 메틸 3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조에이트를 대신하여 메틸 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 19에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.28(br, 1H), 7.80-7.77(m, 2H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.03-6.98(m, 3H), 6.37(s, 1H), 3.63-3.33(m, 8H), 2.78(m, 4H), 2.38(s, 3H)
<실시예 148> 4-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥테인-3-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00274
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥테인-3-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.03(br, 1H), 7.47-7.44(m, 2H), 7.34-7.30(m, 1H), 6.85-6.78(m, 1H), 6.71-6.68(m, 2H), 6.37(s, 1H), 4.93(m, 1H), 4.40(m, 1H), 3.54-3.50(m, 2H), 3.14-3.10(m, 1H), 3.01-2.87(m, 5H), 2.41(s, 3H), 2.01-1.79(m, 4H)
<실시예 149> 4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00275
상기 실시예 68의 단계 1에서 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.40(br, 1H), 7.65-7.59(m, 3H), 7,44 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.03-7.00(m, 2H), 6.45(s, 1H), 3.63-3.62(m, 4H), 3.33(m, 4H), 2.79(m, 4H), 2.47(s, 3H).
<실시예 150> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00276
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.42(br, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.47-7.39(m, 3H), 7.19-7.14(m, 2H), 6.45-6.43(m, 1H), 6.16-6.10(m, 1H), 4.17-4.13(m, 2H), 3.68(t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.81-2.78(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.46(s, 3H)
<실시예 151> 5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00277
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 5-(피페라진-1-일)피콜리노니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.41(br, 1H), 8.42(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.77(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.64(dd, 1H, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.44(dd, 1H, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.36(dd, 1H, J = 8.7, 3.0 Hz), 6.45(s, 1H), 3.64(m, 4H), 3.46-3.41(m, 4H), 2.79(m, 4H), 2.48(s, 3H)
<실시예 152> 6-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00278
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 6-(피페라진-1-일)니코티노니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.41(br, 1H), 8.51(s, 1H), 7.89(d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.64(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.44(d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.94(d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.46(s, 1H), 3.71-3.61(m, 8H), 2.79(m, 4H), 2.48(s, 3H)
<실시예 153> 2-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00279
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.39(br, 1H), 7.66-7.60(m, 2H), 7.44(d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.95(d, 1H, J = 13.5 Hz), 6.84(d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.45(s, 1H), 3.62(m, 4H), 3.45-3.42(m, 4H), 2.79(m, 4H), 2.48(s, 3H)
<실시예 154> 3-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00280
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 3-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.43(br, 1H), 7.74(d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.64(d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.59(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.45(d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.14-7.08(m, 1H), 6.46(s, 1H), 3.64(m, 4H), 3.15(m, 4H), 2.78(m, 4H), 2.48(s, 3H)
<실시예 155> 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00281
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1-(4-클로로페닐)피페라진 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.43(br, 1H), 7.64(d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.44(d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.26-7.23(m, 2H), 6.97-6.94(m, 2H), 6.45(s, 1H), 3.61(m, 4H), 3.12-3.10(m, 4H), 2.78(m, 4H), 2.47(s, 3H)
<실시예 156> 4-플루오로-3-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00282
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-플루오로-3-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ7.65-7.62 (m, 1H) 7.50-7.39 (m, 4H) 6.46 (s, 1H) 3.63-3.62 (m, 4H) 3.02-3.01 (m, 4H) 2.78-2.77 (m, 4H) 2.50 (s, 3H)
<실시예 157> 4-플루오로-2-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00283
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.42 (br, 1H) 7.84-7.79 (m, 1H) 7.66-7.63 (m, 1H) 7.46-7.43 (m, 1H) 6.99-6.94 (m, 2H) 6.46 (s, 1H) 3.66-3.65 (m, 4H) 3.17-3.13 (m, 4H) 2.79-2.78 (m, 4H) 2.48 (s, 3H)
<실시예 158> 2-플루오로-5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00284
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2-플루오로-5-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.41 (br, 1H) 7.65-7.62 (m, 1H) 7.45-7.34 (m, 4H) 6.44 (s, 1H) 3.61-3.60 (m, 4H) 3.15-3.14 (m, 4H) 2.78-2.77 (m, 4H) 2.47 (s, 3H)
<실시예 159> 5-플루오로-2-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00285
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 5-플루오로-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.71 (br, 1H) 7.88-7.85 (m, 1H) 7.31-7.19 (m, 3H) 6.98-6.93 (m, 1H) 6.37 (s, 1H) 3.89-3.88 (m, 2H) 3.67-3.66 (m, 2H) 3.09-3.08 (m, 4H) 2.99-2.97 (m, 2H) 2.83-2.81 (m, 2H) 2.51 (s, 3H)
<실시예 160> 4-플루오로-3-(1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00286
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.41 (br, 1H) 7.87-7.85 (m, 2H) 7.65-7.60 (m, 1H) 7.49-7.42 (m, 2H) 6.46-6.44 (m, 1H) 6.15-6.11 (m, 1H) 4.20-4.14 (m, 2H) 3.67-3.66 (m, 2H) 3.22-3.21 (m, 2H) 2.81-2.79 (m, 4H) 2.47 (s, 3H)
<실시예 161> 5-플루오로-2-(1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00287
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 5-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.54 (br, 1H) 7.88-7.85 (m, 1H) 7.38-7.18 (m, 4H) 6.37 (s, 1H) 5.98-5.94 (m, 1H) 4.35-4.34 (m, 1H) 4.15-4.14 (m, 1H) 3.94-3.91 (m, 1H) 3.91-3.67 (m, 1H) 3.01-3.00 (m, 2H) 2.85-2.82 (m, 2H) 2.51-2.50 (m, 5H)
<실시예 162> 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00288
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.77 (br, 1H) 7.88-7.85 (m, 1H) 7.20-7.18 (m, 2H) 6.83-6.80 (m, 2H) 6.37 (s, 1H) 6.93-6.85 (m, 1H) 4.31-4.30 (m, 1H) 4.11-4.10 (m, 1H) 3.87-3.86 (m, 1H) 3.65-3.64 (m, 1H) 3.01-3.00 (m, 2H) 2.83-2.82 (m, 2H) 2.51-2.50 (m, 5H)
<실시예 163> 3-플루오로-5-(1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00289
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 3-플루오로-5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.53 (br, 1H) 7.86-7.83 (m, 1H) 7.42-7.39 (m, 1H) 7.20-7.17 (m, 3H) 6.36 (s, 1H) 6.21-6.07 (m, 1H) 4.35-4.34 (m, 1H) 4.15-4.14 (m, 1H) 3.92-3.88 (m, 1H) 3.70-3.66 (m, 1H) 2.99-2.98 (m, 2H) 2.88-2.81 (m, 2H) 2.79-2.78 (m, 5H)
<실시예 164> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00290
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.53 (br, 1H) 7.86-7.83 (m, 1H) 7.42-7.39 (m, 2H) 7.20-7.17 (m, 3H) 6.36 (s, 1H) 6.21-6.07 (m, 1H) 4.35-4.34 (m, 1H) 4.15-4.14 (m, 1H) 3.92-3.88 (m, 1H) 3.70-3.66 (m, 1H) 2.99-2.98 (m, 2H) 2.88-2.81 (m, 2H) 2.79-2.78 (m, 5H)
<실시예 165> 1'-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00291
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.37 (br, 1H) 8.80 (s, 1H) 7.92-7.86 (m, 2H) 7.52-7.49 (m, 1H) 7.45-7.42 (m, 1H) 7.21-7.20 (m, 1H) 6.81-6.78 (m, 1H) 6.34 (s, 1H) 4.43-4.42 (m, 1H) 4.21-4.20 (m, 1H) 3.93-3.92 (m, 1H) 3.67-3.65 (m, 1H) 2.97-2.96 (m, 2H) 2.82-2.80 (m, 2H) 2.78-2.70 (m, 2H)
<실시예 166> 3-플루오로-5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00292
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 3-플루오로-5-(피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.32 (br, 1H) 7.88-7.85 (m, 1H) 7.26-7.19 (m, 1H) 6.88-6.74 (m, 3H) 6.35 (s, 1H) 3.86-3.79 (m, 2H) 3.76-3.63 (m, 2H) 3.28-3.26 (m, 4H) 2.98-2.96 (m, 2H) 2.79-2.76 (m, 2H) 2.50 (s, 3H)
<실시예 167> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00293
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 1-(3-플루오로페닐)피페라진 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.54 (br, 1H) 7.88-7.85 (m, 1H) 7.21-7.19 (m, 2H) 6.67-6.55 (m, 3H) 6.36 (s, 1H) 3.84-3.83 (m, 2H) 3.61-3.60 (m, 2H) 3.18-3.17 (m, 4H) 2.98-2.96 (m, 2H) 2.82-2.80 (m, 2H)
<실시예 168> 7-플루오로-3-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00294
상기 실시예 68의 단계 1에서 사용한 8-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-1H-이소크로멘-1-온을 대신하여 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온을 사용하고, 단계 3에서 사용한 4-(피페라진-1-일)벤조니트릴 2 HCl 를 대신하여 2'-플루오로-1,2,3,6-테트라히드로-4,4'-비피리딘 히드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 68에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.64 (br, 1H) 8.17-8.16 (m, 1H) 7.86-7.83 (m, 1H) 7.17-7.12 (m, 2H) 6.84-6.80 (m, 1H) 6.37 (s, 1H) 6.37-6.23 (m, 1H) 4.36-4.35 (m, 1H) 4.17-4.16 (m, 1H) 3.92-3.89 (m, 1H) 3.71-3.67 (m, 1H) 3.00-2.99 (m, 2H) 2.87-2.78 (m, 2H) 2.53-2.50 (m, 5H)　
<실시예 169> 5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴 히드로클로라이드의 제조
Figure 112020115393479-pat00295
상기 실시예 6에서 사용한 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴을 대신하여 5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 6에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.41(br, 1H), 8.49(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.75(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.63(dd, 1H, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.44(dd, 1H, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.36(dd, 1H, J = 8.7, 3.0 Hz), 6.45(s, 1H), 3.64(m, 4H), 3.46-3.41(m, 4H), 2.79(m, 4H), 2.48(s, 3H)
<실시예 170> 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00296
단계 1 : tert-부틸 4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-카보실레이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00297
1-Boc-피페라진 (3.5 g, 22.3 mmol), 시클로헥세인카복실산(2.0 g, 15.6 mmol)을 DMF (52 mL)에 녹인 후, HBTU (8.9 g, 22.3 mmol), TEA (10.9 mL, 78.0 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 tert-부틸 4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-카보실레이트 (3.45 g, 75%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ3.57-3.31 (m, 8H), 2.44-2.41 (m, 1H), 1.79-1.08 (m, 19 H).
단계 2 : 시클로헥실(피페라진-1-일)메타논 HCl의 제조
Figure 112020115393479-pat00298
tert-부틸 4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-카보실레이트 (3.45 g, 11.64 mmol) 에 4N HCl (30 mL)를 넣고 15시간 동안 교반하였다. 반응중 생성된 고체를 필터하고 EtOAc로 세척하여 목적화합물 시클로헥실(피페라진-1-일)메타논 HCl (2.52 g, 93%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ9.20 (br, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 1.62 (m, 5H), 1.28 (m, 5H)
단계 3 : 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00299
3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드(60 mg, 0.25 mmol), 시클로헥실(피페라진-1-일)메타논 HCl (89 mg, 0.37 mmol)을 CH2Cl2 (2.5 mL)에 녹인 후, HBTU (231 mg, 0.61 mmol), TEA (0.18 mL, 1.27 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (56 mg, 53%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.54(br, 1H), 7.54-7.52(m, 1H), 7.22(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.06-6.99(m, 1H), 6.28(s, 1H), 3.69-3.62(m, 4H), 3.52-3.45(m, 4H), 2.94(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.47-2.43(m, 1H), 1.80- 1.69(m, 4H), 1.54-1.50(m, 2H), 1.28-1.19(m, 4H),
<실시예 171> 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00300
상기 실시예 170의 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.48(br, 1H), 7.37(m, 1H), 6.96-6.90(m, 1H), 6.32(s, 1H), 3.70-3.62(m, 4H), 3.51-3.47(m, 4H), 2.97(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.43(m, 4H), 1.80(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.24-1.19(m, 4H).
<실시에 172> 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00301
상기 실시예 170의 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.30 (br, 1H) 8.00-7.97 (m, 1H) 7.47-7.42 (m, 1H) 7.36-7.34 (m, 1H) 6.27 (s, 1H) 3.70-3.63 (m, 4H) 3.52-3.42 (m, 4H) 2.93-2.91 (m, 2H) 2.77-2.75 (m, 2H) 2.50-2.41 (m, 1H) 1.81-1.80 (m, 2H) 1.69-1.68 (m, 2H) 1.58-1.54 (m, 2H) 1.27-1.25 (m, 4H).
<실시예 173> 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00302
상기 실시예 170의 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.45 (br, 1H) 7.87-7.84 (m, 1H) 7.22-7.19 (m, 1H) 6.35 (s, 1H) 3.70-3.61 (m, 4H) 3.50-3.42 (m, 4H) 2.96-2.95 (m, 2H) 2.77-2.76 (m, 2H) 2.51-2.50 (m, 4H) 1.81-1.80 (m, 2H) 1.68-1.67 (m, 2H) 1.26-1.25 (m, 2H).
<실시예 174> 3-(3-(4-(시클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00303
상기 실시예 170의 단계 1에서 사용한 시클로헥세인카복실산을 대신하여 시클로펜테인카복실산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.42(br, 1H), 7.53-7.52(m, 1H), 7.22(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06-6.99(m, 1H), 6.26(s, 1H), 3.69-3.64(m, 4H), 3.52-3.45(m, 4H), 2.92-2.80(m, 5H), 1.81(m, 6H), 1.23-1.19(m, 2H),
<실시예 175> 3-(3-(4-(시클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00304
상기 실시예 170의 단계 1에서 사용한 시클로헥세인카복실산을 대신하여 시클로펜테인카복실산을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.53(br, 1H), 7.36-7.34(m, 1H), 6.96-6.70(m, 1H), 6.32(s, 1H), 3.68-3.64(m, 4H), 3.52-3.47(m, 4H), 2.97-2.82(m, 5H), 2.43(s, 3H), 1.81-1.71(m, 6H), 1.25-1.19(m, 2H),
<실시예 176> 3-(3-(4-(시클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00305
상기 실시예 170의 단계 1에서 사용한 시클로헥세인카복실산을 대신하여 시클로펜테인카복실산을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.44 (br, 1H) 8.00-7.97 (m, 1H) 7.45-7.43 (m, 1H) 7.37-7.34 (m, 1H) 6.28 (s, 1H) 3.69-3.64 (m, 4H) 3.54-3.43 (m, 4H) 2.94-2.89 (m, 3H) 2.79-2.77 (m, 2H) 1.81-1.65 (m, 8H)
<실시예 177> 3-(3-(4-(시클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00306
상기 실시예 170의 단계 1에서 사용한 시클로헥세인카복실산을 대신하여 시클로펜테인카복실산을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.35 (br, 1H) 7.88 -7.85 (m, 1H) 7.26-7.22 (m, 1H) 6.34 (s, 1H) 3.71-3.65 (m, 4H) 3.54-3.44 (m, 4H) 2.97-2.95 (m, 3H) 2.78-2.77 (m, 2H) 2.51 (s, 3H) 1.82-1.80 (m, 8H).
<실시예 178> 3-(3-(4-(시클로부테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00307
상기 실시예 170의 단계 1에서 사용한 시클로헥세인카복실산을 대신하여 시클로부테인카복실산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.30(br, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 7.06-6.99(m, 1H), 6.25(s, 1H), 3.63(m, 4H), 3.49-3.36(m, 4H), 3.30-3.24(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.79-2.78(m, 2H), 2.40-2.31(m, 2H), 2.15(m, 2H), 2.03-1.89(m, 2H)
<실시예 179> 3-(3-(4-(시클로부테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00308
상기 실시예 170의 단계 1에서 사용한 시클로헥세인카복실산을 대신하여 시클로부테인카복실산을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.51(br, 1H), 7.37(m, 1H), 6.96-6.90(m, 1H), 6.32(s, 1H), 3.63(m, 4H), 3.49-3.45(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.30-3.22(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.81(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.37-2.28(m, 2H), 2.18-2.15(m, 2H), 2.03-1.89(m, 2H).
<실시예 180> 3-(3-(4-(시클로부테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00309
상기 실시예 170의 단계 1에서 사용한 시클로헥세인카복실산을 대신하여 시클로부테인카복실산을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.51 (br, 1H) 7.99-7.96 (m, 1H) 7.47-7.42 (m, 1H) 7.37-7.31 (m, 1H) 6.27 (s, 1H) 3.65-3.61 (m, 4H) 3.42-3.29 (m, 4H) 3.26-3.24 (m, 1H) 2.94-2.92 (m, 2H) 2.78-2.74 (m, 2H) 2.36-2.30 (m, 2H) 2.17-2.15 (m, 2H) 1.96-1.88 (m, 2H).
<실시예 181> 3-(3-(4-(시클로부테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00310
상기 실시예 170의 단계 1에서 사용한 시클로헥세인카복실산을 대신하여 시클로부테인카복실산을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.41 (br, 1H) 7.87-7.84 (m, 1H) 7.22-7.19 (m, 1H) 6.35 (s, 1H) 3.66-3.61 (m, 4H) 3.42-3.37 (m, 4H) 3.30-3.27 (m, 1H) 2.96-2.95 (m, 2H) 2.76-2.75 (m, 2H) 2.51 (s, 3H) 2.37-2.31 (m, 2H) 2.16-2.15 (m, 2H) 2.03-1.88 (m, 2H).
<실시예 182> 3-(3-(4-(시클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00311
상기 실시예 170의 단계 3에서 사용한 시클로헥실(피페라진-1-일)메타논 HCl 를 대신하여 시클로프로필(피페라진-1-일)메타논 HCl 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.22(br, 1H), 7.62-7.58(m, 1H), 7.34(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16-7.07(m, 1H), 6.39(s, 1H), 3.65(m, 2H), 3.48-3.44(m, 6H), 2.73(m, 4H), 1.98(m, 1H), 0.73-0.71(m, 4H).
<실시예 183> 3-(3-(4-(시클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00312
상기 실시예 170의 단계 3에서 사용한 시클로헥실(피페라진-1-일)메타논 HCl 를 대신하여 시클로프로필(피페라진-1-일)메타논 HCl 을 사용하고, 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.26(br, 1H), 7.46(m, 1H), 7.02-6.97(m, 1H), 6.37(s, 1H), 3.65(m, 2H), 3.48(m, 6H), 2.76(m, 4H), 2.38(s, 3H), 1.98(m, 1H), 0.73(m, 4H).
<실시예 184> 3-(3-(4-(시클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00313
상기 실시예 170의 단계 3에서 사용한 시클로헥실(피페라진-1-일)메타논 HCl 를 대신하여 시클로프로필(피페라진-1-일)메타논 HCl 을 사용하고, 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.50 (br, 1H) 8.00-7.97 (m, 1H) 7.43-7.41 (m, 1H) 7.32-7.27 (m, 2H) 7.12-7.10 (m, 1H) 7.04-6.93 (m, 2H) 6.27 (s, 1H) 6.12-5.98 (m, 1H) 4.31-4.30 (m, 1H) 4.11-4.10 (m, 1H) 3.91-3.87 (m, 1H) 3.67-3.64 (m, 1H) 2.96-2.94 (m, 2H) 2.84-2.75 (m, 2H) 2.55-2.54 (m, 2H)
<실시예 185> 3-(3-(4-(시클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00314
상기 실시예 170의 단계 3에서 사용한 시클로헥실(피페라진-1-일)메타논 HCl 를 대신하여 시클로프로필(피페라진-1-일)메타논 HCl 을 사용하고, 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.55 (br, 1H) 7.87-7.84 (m, 1H) 7.22-7.19 (m, 1H) 6.36 (s, 1H) 3.71-3.46 (m, 8H) 2.98-2.96 (m, 2H) 2.81-2.79 (m, 2H) 2.51 (s, 3H) 1.78-1.72 (m, 1H) 1.02-1.01 (m, 2H) 0.83-0.82 (m, 2H)
<실시예 186> 1'-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00315
상기 실시예 170의 단계 1에서 사용한 시클로헥세인카복실산을 대신하여 이소부티릭 엑시드(isobutyric acid)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.23(br, 1H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.34(d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.14-7.08(m, 1H), 6.40(s, 1H), 3.48-3.34(m, 8H), 2.88(m, 1H), 2.73(m, 4H), 1.00-0.98(m, 6H).
<실시예 187> 8-플루오로-3-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00316
상기 실시예 170의 단계 1에서 사용한 시클로헥세인카복실산을 대신하여 이소부티릭 엑시드(isobutyric acid) 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.57(br, 1H), 7.39-7.35(m, 1H), 6.96-6.90(m, 1H), 6.33(s, 1H), 3.70-3.64(m, 4H), 3.53-3.47(m, 4H), 2.98-2.96(m, 2H), 2.83(m, 3H), 2.43(m, 3H), 1.15-1.13(m, 6H)
<실시예 188> 7-플루오로-3-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00317
상기 실시예 170의 단계 1에서 사용한 시클로헥세인카복실산을 대신하여 이소부티릭 엑시드(isobutyric acid) 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.49 (br, 1H) 7.99-7.96 (m, 1H) 7.47-7.45 (m, 1H) 7.43-7.36 (m, 1H) 6.28 (s, 1H) 3.70-3.63 (m, 4H) 3.51-3.44 (m, 4H) 2.94-2.93 (m, 2H) 2.78-2.77 (m, 3H) 1.14-1.12 (m, 6H).
<실시예 189> 7-플루오로-3-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00318
상기 실시예 170의 단계 1에서 사용한 시클로헥세인카복실산을 대신하여 이소부티릭 엑시드(isobutyric acid) 을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.49 (br, 1H) 7.87-7.83 (m, 1H) 7.21-7.18 (m, 1H) 6.25 (s, 1H) 3.70-3.63 (m, 4H) 3.51-3.43 (m, 4H) 2.97-2.95 (m, 2H) 2.77-2.76 (m, 3H) 1.59 (s, 3H) 1.14-1.12 (m, 6H).
<실시예 190> 8-플루오로-3-(3-옥소-3-(4-(테트라히드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00319
상기 실시예 170의 단계 1에서 사용한 시클로헥세인카복실산을 대신하여 테트라히드로퓨란-2-카복실산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.57(br, 1H), 7.57-7.50(m, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.06-6.99(m, 1H), 6.34-6.31(m, 1H), 4.63-4.55(m, 1H), 3.94-3.73(m, 6H), 3.25-3.21(m, 4H), 2.94-2.92(m, 2H), 2.85-2.82(m, 2H), 2.04-1.95(m, 4H).
<실시예 191> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-(테트라히드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00320
상기 실시예 170의 단계 1에서 사용한 시클로헥세인카복실산을 대신하여 테트라히드로퓨란-2-카복실산을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.72(br, 1H), 7.39-7.35(m, 1H), 6.97-6.90(m, 1H), 6.35(s, 1H), 4.62-4.58(m, 1H), 3.94-3.78(m, 6H), 3.59-3.47(m, 4H), 2.98-2.96(m, 2H), 2.86-2.84(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.00-1.94(m, 4H).
<실시예 192> 7-플루오로-3-(3-옥소-3-(4-(테트라히드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00321
상기 실시예 170의 단계 1에서 사용한 시클로헥세인카복실산을 대신하여 테트라히드로퓨란-2-카복실산을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.45 (s, 1H) 8.00-7.97 (m, 1H) 7.47-7.45 (m, 1H) 7.44-7.31 (m, 1H) 6.30 (s, 1H) 4.61-4.55 (m, 1H) 3.93-3.79 (m, 4H) 3.58-3.46 (m, 4H) 2.94-2.93 (m, 2H) 2.78-2.76 (m, 2H) 2.31-2.96 (m, 2H) 2.04-1.94 (m, 4H)
<실시예 193> 7-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-(테트라히드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00322
상기 실시예 170의 단계 1에서 사용한 시클로헥세인카복실산을 대신하여 테트라히드로퓨란-2-카복실산을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 대신하여 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 170에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.45 (s, 1H) 8.00-7.97 (m, 1H) 7.46-7.41 (m, 1H) , 6.30 (s, 1H) 4.61-4.55 (m, 1H) 3.93-3.79 (m, 4H) 3.58-3.46 (m, 4H) 2.94-2.93 (m, 2H) 2.78-2.76 (m, 2H) 2.31-2.36 (m, 5H) 2.04-1.94 (m, 4H)
<실시예 194> 3-(3-(4-(L-알라닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 히드로클로라이드의 제조
Figure 112020115393479-pat00323
단계 1 : tert-부틸 4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-카보실레이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00324
3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노익엑시드(300 mg, 1.20 mmol), Boc-피페라진 (336 mg, 1.80 mmol) 및 TBTU (928 mg, 2.88 mmol)를 상온에서 CH2Cl2 (12.0 mL)에 녹인 후 반응액에 TEA (0.84 mL, 6.0 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 19시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 (440 mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.44(br, 1H), 7.38-7.33(m, 1H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.31(s, 1H), 3.65-3.57(m, 4H), 3.50-3.44(m, 8H), 2.43(s, 3H), 1.47(s, 9H)
단계 2 : 8-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00325
tert-부틸 4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-카보실레이트 (44 mg, 1.05 mmol)를 4N HCl/디옥세인(Dioxane)(3 mL)에 녹인 후, 상온에서 16시간 교반하였다. 반응중 생성된 고체을 여과하여 목적화합물 8-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온 (304 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.26(br, 1H), 7.47(s, 1H), 7.03-6.97(m, 1H), 6.37(s, 1H), 3.71(m, 8H), 3.10-3.02(m, 4H), 2.76(s, 3H)
단계 3 : tert-부틸 (S)-(1-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)-1-옥소프로페인-2-일)카바메이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00326
8-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온 (100 mg, 0.28 mmol), N-Boc-L-알라닌 (80 mg, 0.42 mmol) 및 TBTU (218 mg, 0.67 mmol)를 상온에서 CH2Cl2 (3.0 mL)에 녹인 후, TEA (0.2 mL, 1.4 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 tert-부틸 (S)-(1-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)-1-옥소프로페인-2-일)카바메이트 (59 mg, 43%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.51(br, 1H), 7.42-7.38(m, 1H), 7.00-6.93(m, 1H), 6.43(s, 1H), 4.62(m, 1H), 3.79-3.51(m, 8H), 3.03-2.94(m, 4H), 2.46(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.33-1.23(m, 3H)
단계 4 : 3-(3-(4-(L-알라닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 히드로클로라이드의 제조
Figure 112020115393479-pat00327
tert-부틸 (S)-(1-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)-1-옥소프로페인-2-일)카바메이트 (59 mg, 0.12 mmol)에 4N HCl/디옥세인(dioxane) (8 mL)를 넣고 상온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 여과하고 EtOAc로 세척하여 목적화합물 3-(3-(4-(L-알라닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 히드로클로라이드 (40 mg, 78%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.27(br, 1H), 8.20(br, 2H), 7.47(m, 1H), 7.04-6.97(m, 1H), 6.38(s, 1H), 4.40(m, 1H), 3.60-3.34(m, 8H), 2.78(m, 4H), 2.39(s, 3H), 1.31(m, 3H)
<실시예 195> 3-(3-(4-(L-페닐알라닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00328
상기 실시예 194의 단계 3에서 사용한 N-Boc-L-알라닌을 대신하여 N-Boc-L-페닐알라닌을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 194에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.26(br, 1H), 8.29(br, 2H), 7.48(m, 1H), 7.34-7.23(m, 5H), 7.05-6.98(m, 1H), 6.35(s, 1H), 4.66(m, 1H), 3.57-3.35(m, 8H), 3.05(m, 1H), 2.96-2.93(m, 1H), 2.72(m, 4H), 2.38(s, 3H)
<실시예 196> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-프롤릴피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00329
상기 실시예 194의 단계 3에서 사용한 N-Boc-L-알라닌을 대신하여 N-Boc-L-프롤린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 194에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.29(br, 1H), 9.85(br, 1H), 7.50-7.46(m, 1H), 7.04-6.98(m, 1H), 6.38(s, 1H), 4.60(m, 1H), 4.04(m, 8H), 3.23-3.18(m, 2H), 2.78(m, 4H), 2.39(s, 3H), 1.93-1.76(m, 4H)
<실시예 197> 4-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00330
단계 1 : tert-butyl 3-(4-cyanophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate의 제조
Figure 112020115393479-pat00331
tert-butyl 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (800 mg, 3.77 mmol), 4-bromobenzonitrile (824 mg, 4.52 mmol)을 toluene (13 mL)에 녹인후, Pd(OAc)2 (42 mg, 0.2 mmol), XPhos (90 mg, 0.2 mmol), Cs2CO3 (1.5 g, 4.52 mmol)를 넣었다. 100℃에서 15시간 동안 교반 후 상온으로 냉각하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 tert-butyl 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (845 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.49(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78(d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.39(m, 2H), 3.48(d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.11(m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.48(s, 9H).
단계 2 : 4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)benzonitrile 2HCl의 제조
Figure 112020115393479-pat00332
tert-butyl 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (845 mg, 2.7 mmol)에 4N HCl/dioxane (10 mL)를 넣고 15시간 동안 교반하였다. 반응중 생성된 고체를 필터하고 EtOAc로 세척하여 목적화합물 4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)benzonitrile 2HCl (645 mg, 83%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ9.34(br, 2H), 7.63(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.01(d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.15(m, 2H), 3.80, (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.20(d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.95-1.86(m, 4H).
단계 3 : methyl 2-bromo-6-fluoro-3-methylbenzoate의 제조
Figure 112020115393479-pat00333
2-bromo-6-fluoro-3-methylbenzoic acid (99 g, 424.83 mmol)를 DMF (1.2 L)에 녹인후 K2CO3 (176.2 g, 1.27 mol)를 0℃에서 넣고 30분간 교반하였다. 반응액에 MeI (56 mL, 849.67 mmol)을 0℃에서 천천히 적가한 후, 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 후, Na2S2O3 수용액과 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 메틸 methyl 2-bromo-6-fluoro-3-methylbenzoate (93g, 89%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.29-7.24(m, 1H), 7.03-6.97(m, 1H), 3.97(s, 3H), 2.39(s, 3H).
단계 4 : methyl 6-fluoro-2-(5-hydroxypent-1-yn-1-yl)-3-methylbenzoate 의 제조
Figure 112020115393479-pat00334
methyl 2-bromo-6-fluoro-3-methylbenzoate (72 g, 291.43 mmol)을 CH3CN (970 mL) 에 녹인후, pent-4-yn-1-ol (41 mL, 437.14 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (10.2 g, 14.57 mmol), CuI (5.6 g, 29.14 mmol)을 넣었다. TEA (162 mL, 1.16 mol)을 적가한 후, 80℃에서 15시간동안 교반한 후 상온으로 냉각하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 methyl 6-fluoro-2-(5-hydroxypent-1-yn-1-yl)-3-methylbenzoate (13g, 18%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.27-7.19(m, 1H), 6.97-6.91(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.83-3.81(m, 2H), 2.60(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 1.90-1.84(m, 2H).
단계 5 : 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-isochromen-1-one의 제조
Figure 112020115393479-pat00335
methyl 6-fluoro-2-(5-hydroxypent-1-yn-1-yl)-3-methylbenzoate (13 g, 51.94 mmol)을 THF/MeOH/H2O (230/60/60 mL) 에 녹인 후, LiOH·H2O (13.1 g, 311.66 mmol)을 넣고 상온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응액을 감압증류하여 농축한 후, EtOAc로 희석하고 6N HCl 를 천천히 적가하여 pH를 1~2로 조절하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축하였다. 농축된 반응액을 acetone (260 mL)에 녹인 후, AgNO3 (3.24 g, 10.39 mmol)을 적가하였다. 반응액을 상온에서 15시간 동안 교반한 후, 감압증류하여 용매을 제거하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-isochromen-1-one (9.9 g, 81%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.48-7.44(m, 1H), 7.05-6.99(m, 1H), 6.35(s, 1H), 3.75(m, 2H), 2.70-2.65(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.03-1.97(m, 2H).
단계 6 : 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methylisoquinolin-1(2H)-one의 제조
Figure 112020115393479-pat00336
8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-isochromen-1-one (4.1 g, 17.55 mmol)를 7N NH3/MeOH (100 mL) 에 녹인 후, 80℃에서 15시간동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후, 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 고체를 MeOH로 재결정하여 목적화합물 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methylisoquinolin-1(2H)-one (3.2 g, 78%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.27(br, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.02-6.96(m, 1H), 6.31(s, 1H), 4.57(br, 1H), 3.44(m, 2H), 2.56-2.50(m, 2H), 2.38(s, 3H), 1.82-1.75(m, 2H).
단계 7 : 3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl methanesulfonate의 제조
Figure 112020115393479-pat00337
8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methylisoquinolin-1(2H)-one (3.2 g, 13.6 mmol)를 DMF (68 mL)에 녹인 후, 0℃로 냉각하였다. MsCl (1.37 ml, 17.68 mmol), TEA (2.84 ml, 20.4 mmol)을 0℃하에서 천천히 적가한 후, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 MeOH로 재결정하여 목적화합물 3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl methanesulfonate (2.28 g, 54 %)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.36(br, 1H), 7.49-7.45(m, 1H), 7.04-6.98(m, 1H), 6.36(s, 1H), 4.23(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19(s, 3H), 2.61(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39(m, 3H), 2.10-2.00(m, 2H).
단계 8 : 4-(8-(3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)benzonitrile의 제조
Figure 112020115393479-pat00338
3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl methanesulfonate (0.1 g, .032 mmol)에 CH3CN (20 mL)에 녹인 후, 4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)benzonitrile 2HCl (0.13 g, 0.45 mmol)을 25℃에서 넣었다. NaHCO3 (134 mg, 1.6 mmol), NaI (96 mg, 0.64 mmol)을 넣고 80℃로 가열하여 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고 NaS2O3 수용액과 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 MeOH로 재결정하여 목적화합물 4-(8-(3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)benzonitrile (10 mg, 7 %)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.46 (br, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.47-3.41 (m, 4H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.07-1.76 (m, 6H), 1.57-1.56 (m, 2H).
<실시예 198> 8-플루오로-3-(3-(3-(4-플로오로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00339
상기 실시예 197의 단계 1에서 사용한 4-bromobenzonitrile 을 대신하여 1-bromo-4-fluorobenzene을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 197에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.51 (br, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 3H), 6.79-6.74 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.36-3.24 (m, 4H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.04-2.03 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 4H), 1.65-1.64 (m, 2H).
<실시예 199> 6-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00340
상기 실시예 197의 단계 1에서 사용한 4-bromobenzonitrile을 대신하여 6-bromonicotinonitrile을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 197에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.39-8.38 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.97-3.96 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 4H), 2.79-2.78 (m, 2H), 2.56-2.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.04-2.03 (m, 2H), 1.92-1.91 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 2H).
<실시예 200> 5-(8-(3-(8-플로오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피콜리노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00341
상기 실시예 197의 단계 1에서 사용한 4-bromobenzonitrile을 대신하여 5-bromopicolinonitrile을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 197에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (br, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.60-2.38 (m, 5H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 2H).
<실시예 201> 3-(3-(3-(4-클로로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00342
상기 실시예 197의 단계 1에서 사용한 4-bromobenzonitrile을 대신하여 1-bromo-4-chlorobenzene을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 197에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.42 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.39-6.89 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.44-3.25 (m, 6H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.04-2.03 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 4H).
<실시예 202> 8-플루오로-3-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00343
상기 실시예 197의 단계 1에서 사용한 4-bromobenzonitrile을 대신하여 5-bromo-2-fluoropyridine을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 197에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.46 (br, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.46-3.45 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 4H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 4H).
<실시예 203> 6-(8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00344
상기 실시예 197의 단계 1에서 사용한 4-bromobenzonitrile을 대신하여 6-bromonicotinonitrile을 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-bromo-6-fluoro-3-methylbenzoic acid를 대신하여 2-bromo-6-fluorobenzoic acid를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 197에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.26(br, 1H), 8.46(s, 1H), 7.84-7.81(m, 1H), 7.64-7.57(m, 1H), 7.36-7.34(m, 1H), 7.12-7.06(m, 1H), 6.80-6.77(m, 1H), 6.36(s, 1H), 3.90(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.04-3.00(m, 2H), 2.38-2.24(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.68-1.66(m, 2H), 1.46-1.44(m, 4H).
<실시예 204> 6-(8-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00345
상기 실시예 197의 단계 1에서 사용한 4-bromobenzonitrile을 대신하여 6-bromonicotinonitrile을 사용하고, 단계 3에서 사용한 2-bromo-6-fluoro-3-methylbenzoic acid를 대신하여 2-bromo-5-fluorobenzoic acid를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 197에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.57(br, 1H), 8.47(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.85-7.81(m, 1H), 7.78-7.74(m, 1H), 7.69-7.64(m, 1H), 7.59-7.52(m, 1H), 6.80(d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.43(s, 1H), 3.91(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.10-3.06(m, 2H), 2.62-2.57(m, 2H), 2.42-2.37(m, 2H), 1.84-1.79(m, 4H), 1.48-1.46(m, 2H).
<실시예 205> 6-(8-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00346
단계 1 : 메틸 5-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00347
5-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (24 g, 155.7 mmol), NH2SO3H (22.7 g, 622.8 mmol)을 디옥세인(1.9 L)에 녹인 후, NaH2PO4 H2O 수용액 (0.25M, 630 mL)을 천천히 적가하고 0℃에서 NaClO2 수용액 (2M, 80mL)를 적가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후, Na2SO3를 넣고 10분간 교반하였다. 반응액에 EtOAc 희석한 뒤, 1N HCl과 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 혼합액 5-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤조익엑시드 (26g, 100%)을 얻었다. 혼합액을 메탄올 (1L)로 희석하고 황산 (60 mL)을 천천히 적가하고 15시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 목적화합물 메틸 5-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤조에이트 (31.28 g, 58%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.78 (s, 1H) 7.35-7.33 (m, 1H) 7.09-7.06 (m, 1H) 3.94 (s, 3H) 2.26 (s, 3H).
단계 2 : 메틸 5-플루오로-3-메틸-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)벤조에이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00348
메틸 5-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤조에이트 (1.0 g, 5.43 mmol) 를 CH2Cl2 (1L)에 넣고 Tf2O (2.3 g, 8.15 mmol)을 적가하였다. 10분간 교반하고, TEA (1.1 g, 10.86 mmol)을 적가한 뒤, 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 5-플루오로-3-메틸-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)벤조에이트 (1.5 g, 87%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.53-7.52 (m, 1H) 7.20-7.17 (m, 1H) 3.94 (s, 3H) 2.43 (s, 3H).
단계 3 : 메틸 5-플루오로-2-(5-히드록시펜-1-틴-1-일)-3-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00349
메틸 5-플루오로-3-메틸-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)벤조에이트 (52 g, 164.4 mmol)을 CH3CN (822 mL) 에 녹인 후, pent-4-yn-1-ol (16.6 g, 197.28 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (5.77 g, 8.22 mmol), CuI (1.57 g, 8.22 mmol)을 넣었다. TEA (50.0 g, 493.2 mmol)을 적가한 후, 80℃에서 15시간 동안 교반 후 상온으로 냉각하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 메틸 5-플루오로-2-(5-히드록시펜-1-틴-1-일)-3-메틸벤조에이트 (24.35 g, 59%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.91, (s, 3H), 3.88-3.86 (m, 2H), 2.66 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 4 : 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00350
메틸 5-플루오로-2-(5-히드록시펜-1-틴-1-일)-3-메틸벤조에이트 (24.35 g, 97.3 mmol)을 THF/MeOH/H2O (320/80/80 mL) 에 녹인 후, LiOH·H2O (20.4 g, 486.5 mmol)을 넣고 상온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응액을 감압증류하여 농축한 후, EtOAc로 희석하고 6N HCl 를 천천히 적가하여 pH를 1~2로 조절하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축하였다. 농축된 반응액을 아세톤 (486 mL)에 녹인 후, AgNO3 (6.1 g, 19.46 mmol)을 넣었다. 반응액을 상온에서 15시간 동안 교반 후, 감압증류하여 용매을 제거하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온 (8.3 g, 36%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 2H).
단계 5 : 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00351
7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸-1H-이소크로멘-1-온 (5.5 g, 23.28 mmol)를 7N NH3/ MeOH (33 mL) 에 녹인 후, 80℃에서 15시간동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후, 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 고체를 MeOH로 재결정하여 목적화합물 7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (3.9 g, 71%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.50 (br, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.06-3.05 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 5H), 1.71-1.64 (m, 2H).
단계 6 : 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00352
7-플루오로-3-(3-히드록시프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 (3.9 g, 16.58 mmol)를 DMF (83 mL)에 녹인 후, 0℃로 냉각하였다. MsCl (1.7 mL, 21.55 mmol), TEA (3.5 mL, 24.87 mmol)을 0℃하에서 천천히 적가한 후, 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 MeOH로 재결정하여 목적화합물 3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필 메테인설포네이트 (4.42 g, 85 %)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.63 (br, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.27 (m, 2H).
단계 7 : 6-(8-(3-(7-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile의 제조
Figure 112020115393479-pat00353
3-(7-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl methanesulfonate (100 mg, 0.32 mmol)에 CH3CN (3.2 mL)에 녹인 후, 6-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile 3HCl (134 mg, 0.41 mmol)을 25℃에서 적가하였다. Na2CO3 (169 mg, 1.59 mmol), NaI (143 mg, 0.96 mmol)을 넣고, 80℃로 가열하여 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고 NaS2O3 수용액과 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 MeOH로 재결정하여 목적화합물 6-(8-(3-(7-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile (9.4 mg, 7 %)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.63(br, 1H), 8.47(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.84-7.82(m, 1H), 7.64-7.61(m, 1H), 7.46-7.43(m, 1H), 6.80(d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.43(s, 1H), 3.92(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.10-3.06(m, 2H), 2.63-2.60(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.40(m, 2H), 1.84-1.82(m, 4H), 1.48-1.46(m, 2H).
<실시예 206> 6-(8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00354
단계 1 : 3-(8-fluoro-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)propanoic acid의 제조
Figure 112020115393479-pat00355
8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-1H-isochromen-1-one (10.0 g, 42.33 mmol)을 아세톤 (420 mL) 에 녹인 후, 0℃에서 2.5M Jone's reagent (68 mL)를 천천히 적가하였다. 반응액을 상온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증발 농축한 후, EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 MeOH로 재결정하여 목적화합물 3-(8-fluoro-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)propanoic acid (6.4 g, 61%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.84-7.72 (m, 2H) 7.60-7.55 (m, 1H) 7.39-7.29 (m, 1H) 6.63 (s, 1H) 2.77-2.73 (m, 2H) 2.63-2.61 (m, 2H).
단계 2 : 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid의 제조
Figure 112020115393479-pat00356
3-(8-fluoro-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)propanoic acid (1.0 g, 4.23 mmol)를 7N NH3/MeOH (20 mL) 에 녹인 후, 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후, 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 고체를 MeOH로 재결정하여 목적화합물 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid (840 g, 84%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.61-7.54 (m, 1H) 7.32-7.30 (m, 1H) 7.09-7.03 (m, 1H) 6.30 (s, 1H) 2.65-2.61 (m, 2H) 2.40-2.35 (m, 2H).
단계 3 : 6-(8-(3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile의 제조
Figure 112020115393479-pat00357
3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid (100 mg, 0.42 mmol), 6-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile 2HCl (165 mg, 0.51 mmol)를 DMF (2 mL)에 녹인 후, HBTU (243 mg, 0.64 mmol)를 넣었다. TEA (0.18 mL, 1.3 mmol)을 적가하고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 6-(8-(3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile (30 mg, 16%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.25(br, 1H), 8.43(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.87-7.86(m, 1H), 7.61-7.54(m, 1H), 7.30(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.09-7.03(m, 1H), 6.83(d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.38(s, 1H), 4.64(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.12-4.10(m, 2H), 3.02-2.94(m, 2H), 2.75(m, 4H), 1.91-1.58(m, 4H).
<실시예 207> 6-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00358
상기 실시예 206의 단계 1에서 사용한 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-1H-isochromen-1-one을 대신하여 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-isochromen-1-one을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 206에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.99(br, 1H), 8.36(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.63-7.59(m, 1H), 7.35-7.31(m, 1H), 6.87-6.80(m, 1H), 6.49(d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.37(s, 1H), 4.92(m, 1H), 4.39(m, 1H), 4.18(d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.93(d, 1H, J = 12.3 Hz), 3.22(d, 1H, J = 12.0 Hz), 3.01-2.99(m, 3H), 2.89-2.87(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.99-1.94(m, 2H), 1.85-1.73(m, 2H).
<실시예 208> 8-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00359
상기 실시예 206의 단계 1에서 사용한 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-1H-isochromen-1-one을 대신하여 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-isochromen-1-one을 사용하고, 단계 3에서 사용한 6-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile 3HCl 를 대신하여 3-(4-fluorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 2HCl를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 206에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.95(br, 1H), 7.34-7.30(m, 1H), 6.94-6.83(m, 3H), 6.71-6.66(m, 2H), 6.35(s, 1H), 4.88(m, 1H), 4.32(m, 1H), 3.34-3.31(m, 2H), 3.02-2.94(m, 3H), 2.84-2.77(m, 3H), 2.41(s, 3H), 1.94-1.92(m, 4H).
<실시예 209> 4-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00360
상기 실시예 206의 단계 1에서 사용한 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-1H-isochromen-1-one을 대신하여 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-isochromen-1-one을 사용하고, 단계 3에서 사용한 6-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile 3HCl 를 대신하여 4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)benzonitrile 2HCl를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 206에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.91(br, 1H), 7.47-7.44(m, 2H), 7.26(m, 1H), 6.85-6.78(m, 1H), 6.71-6.69(m, 2H), 6.37(s, 1H), 4.92(m, 1H), 4.39(m, 1H), 3.53-3.45(m, 2H), 3.12-2.80(m, 6H), 2.40(s, 3H), 2.05-1.81(m, 4H).
<실시예 210> 3-(3-(3-(4-클로로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00361
상기 실시예 206의 단계 1에서 사용한 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-1H-isochromen-1-one을 대신하여 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-isochromen-1-one을 사용하고, 단계 3에서 사용한 6-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile 3HCl 를 대신하여 3-(4-chlorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 2HCl를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 206에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.29(br, 1H), 7.45-7.40(m, 1H), 7.22-7.19(m, 2H), 7.00-6.93(m, 1H), 6.84-6.81(m, 2H), 6.34(s, 1H), 4.65(m, 1H), 4.49(m, 1H), 3.54-3.46(m, 2H), 2.82-2.70(m, 6H), 2.34(s, 3H), 1.85-1.76(m, 4H).
<실시예 211> 8-플루오로-3-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00362
상기 실시예 206의 단계 1에서 사용한 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-1H-isochromen-1-one을 대신하여 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-isochromen-1-one을 사용하고, 단계 3에서 사용한 6-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile 3HCl 를 대신하여 3-(6-fluoropyridin-3-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 3HCl를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 206에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.28(br, 1H), 7.67(s, 1H), 7.41(m, 2H), 6.97-6.91(m, 2H), 6.32(s, 1H), 4.64(m, 1H), 4.48(m, 1H), 3.54-3.45(m, 2H), 2.76-2.71(m, 6H), 2.32(s, 3H), 1.87-1.77(m, 4H).
<실시예 212> 8-플루오로-3-(3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00363
상기 실시예 206의 단계 1에서 사용한 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-1H-isochromen-1-one을 대신하여 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-isochromen-1-one을 사용하고, 단계 3에서 사용한 6-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile 3HCl 를 대신하여 3-(5-fluoropyridin-2-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 3HCl를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 206에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.30(br, 1H), 8.07(d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.52-7.46(m, 1H), 7.44-7.39(m, 1H), 6.99-6.92(m, 1H), 6.75-6.71(m, 1H), 6.33(s, 1H), 4.64(m, 1H), 4.49(m, 1H), 3.91-3.83(m, 2H), 2.86-2.76(m, 6H), 2.33(s, 3H), 1.91-1.67(m, 4H).
<실시예 213> 4-(8-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00364
상기 실시예 206의 단계 1에서 사용한 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-1H-isochromen-1-one을 대신하여 7-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-isochromen-1-one을 사용하고, 단계 3에서 사용한 6-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile 3HCl 를 대신하여 4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)benzonitrile 2HCl를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 206에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.41(br, 1H), 7.60-7.54(m, 3H), 7.35(d, 1H, J = 9.9 Hz), 6.88-6.85(m, 2H), 6.39(s, 1H), 4.65(m, 1H), 4.49(m, 1H), 3.65-3.62(m, 2H), 2.83-2.78(m, 6H), 2.42(s, 3H), 1.89-1.73(m, 4H).
<실시예 214> 6-(8-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00365
상기 실시예 206의 단계 1에서 사용한 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-1H-isochromen-1-one을 대신하여 7-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-isochromen-1-one을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 206에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.64(br, 1H), 8.38(s, 1H), 7.81(d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.63(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.18(d, 1H, J = 10.2 Hz), 6.52(d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.37(s, 1H), 4.94(m, 1H), 4.31-4.23(m, 2H), 3.94-3.90(m, 1H), 3.26-3.22(m, 1H), 3.00-2.98(m, 3H), 2.81(m, 2H), 2.50(s, 3H), 1.98(m, 2H), 1.87-1.71(m, 2H).
<실시예 215> 7-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00366
상기 실시예 206의 단계 1에서 사용한 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-1H-isochromen-1-one을 대신하여 7-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-isochromen-1-one을 사용하고, 단계 3에서 사용한 6-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile 3HCl 를 대신하여 3-(4-fluorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 2HCl를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 206에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.43(br, 1H), 7.61(d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.39(d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.03-6.98(m, 2H), 6.80(m, 2H), 6.41(s, 1H), 4.63(m, 1H), 4.46(m, 1H), 3.46-3.38(m, 2H), 2.77-2.64(m, 6H), 2.43(s, 3H), 1.86-1.76(m, 4H).
<실시예 216> 3-(3-(3-(4-클로로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00367
상기 실시예 206의 단계 1에서 사용한 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-1H-isochromen-1-one을 대신하여 7-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-isochromen-1-one을 사용하고, 단계 3에서 사용한 6-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile 3HCl 를 대신하여 3-(4-chlorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 2HCl를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 206에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.41(br, 1H), 7.61(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.37(d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.20-7.17(m, 2H), 6.81-6.78(m, 2H), 6.40(s, 1H), 4.63(m, 1H), 4.47(m, 1H), 3.47(m, 2H), 2.77-2.67(m, 6H), 2.42(s, 3H), 1.81-1.76(m, 4H).
<실시예 217> 7-플루오로-3-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00368
상기 실시예 206의 단계 1에서 사용한 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-1H-isochromen-1-one을 대신하여 7-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-isochromen-1-one을 사용하고, 단계 3에서 사용한 6-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile 3HCl 를 대신하여 3-(6-fluoropyridin-3-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 3HCl를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 206에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.41(br, 1H), 7.64(s, 1H), 7.60-7.57(m, 1H), 7.41-7.34(m, 2H), 6.98-6.95(m, 1H), 6.39(s, 1H), 4.63(m, 1H), 4.47(m, 1H), 3.51-3.44(m, 2H), 2.89-2.64(m, 6H), 2.42(s, 3H), 1.85-1.76(m, 4H).
<실시예 218> 6-(8-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00369
상기 실시예 206의 단계 1에서 사용한 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-1H-isochromen-1-one을 대신하여 7-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-isochromen-1-one을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 206에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.44(br, 1H), 8.47(s, 1H), 7.88-7.84(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), 7.39-7.37(m, 1H), 6.80(d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.41(s, 1H), 4.65(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.12-4.08(m, 2H), 2.95-2.91(m, 2H), 2.79(m, 4H), 2.43(s, 3H), 1.91-1.58(m, 4H).
<실시예 219> 7-플루오로-3-(3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00370
상기 실시예 206의 단계 1에서 사용한 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-1H-isochromen-1-one을 대신하여 7-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-isochromen-1-one을 사용하고, 단계 3에서 사용한 6-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile 3HCl 를 대신하여 3-(5-fluoropyridin-2-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 3HCl를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 206에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.44(br, 1H), 8.06(d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.61(d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.52-7.46(m, 1H), 7.38(d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.72-6.69(m, 1H), 6.41(s, 1H), 4.64(m, 1H), 4.50-4.48(m, 1H), 3.88-3.82(m, 2H), 2.81-2.76(m, 6H), 2.42(s, 3H), 1.90-1.66(m, 4H).
<실시예 220> 6-(8-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00371
상기 실시예 206의 단계 1에서 사용한 8-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-1H-isochromen-1-one을 대신하여 7-fluoro-3-(3-hydroxypropyl)-1H-isochromen-1-one을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 206에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.40(br, 1H), 8.47(d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.88-7.84(m, 1H), 7.76-7.72(m, 1H), 7.64-7.59(m, 1H), 7.53-7.47(m, 1H), 6.80(d, 1H, J = 9.3), 6.42(s, 1H), 4.65(m, 1H), 4.51-4.49(m, 1H), 4.11-4.08(m, 2H), 2.96-2.92(m, 2H), 2.76(m, 4H), 1.88-1.58(m, 4H).
<실시예 221> 4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure 112020115393479-pat00372
단계 1 : tert-butyl 4-(4-cyanophenyl)piperazine-1-carboxylate의 제조
Figure 112020115393479-pat00373
tert-butyl piperazine-1-carboxylate (70.0 g, 0.38 mol4-bromobenzonitrile (82 g, 0.45 mol)을 톨루엔 (1.5 L)에 녹인후, Pd(OAc)2 (8.4 g, 0.04 mol), XPhos (9.0 g, 0.02 mol), Cs2CO3 (147 g, 0.45 mol)를 넣었다. 100℃에서 15시간 동안 교반 후 상온으로 냉각하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 tert-butyl 4-(4-cyanophenyl)piperazine-1-carboxylate (90 g, 83%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.53-7.50(m, 2H), 6.87-6.85(m, 2H), 3.60-3.57(m, 4H), 3.33-3.29(m, 4H), 1.49(s, 9H).
단계 2 : 4-(piperazin-1-yl)benzonitrile 2HCl의 제조
Figure 112020115393479-pat00374
tert-butyl 4-(4-cyanophenyl)piperazine-1-carboxylate (80 g, 0.28 mol)에 4N HCl/dioxane (1400 mL)를 넣고 15시간 동안 교반하였다. 반응중 생성된 고체를 필터하고 EtOAc로 세척하여 목적화합물 4-(piperazin-1-yl)benzonitrile 2HCl (72 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ9.46(br, 1H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.11-7.08(m, 2H), 3.61-3.59(m, 4H), 3.19(m, 4H).
단계 3 : methyl 2-bromonicotinate 의 제조
Figure 112020115393479-pat00375
2-bromonicotinic acid (10 g, 49.5 mmol)을 DMF (165 mL)에 녹인후, K2CO3 (20.5 g, 148.5 mmol)를 0℃에서 넣고 30분간 교반하였다. 반응액에 MeI (14.1 g, 99.0 mmol)을 0℃에서 천천히 적가한 후, 상온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 후, Na2S2O3 수용액과 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4로 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 목적화합물methyl 2-bromonicotinate (9.65g, 90%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.49-8.47 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
단계 4 : methyl 2-(5-hydroxypent-1-yn-1-yl)nicotinate의 제조
Figure 112020115393479-pat00376
methyl 2-bromonicotinate (9.65 g, 44.67 mmol)을 CH3CN (220 L) 에 녹인후 4-Pentyn-1-ol (4.51 g, 53.60 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1.57 g, 2.23 mmol), CuI (425 mg, 2.23 mmol)을 넣었다. 반응액에 TEA (13.56 g, 134.01 mmol)을 적가한 후, 80℃에서 15시간동안 교반하였다. 상온으로 냉각하여 celite을 통하여 여과하고 여과액을 감압하에서 증발 농축하였다. 농축액을 EtOAc로 희석하고 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4로 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 methyl 2-(5-hydroxypent-1-yn-1-yl)nicotinate (8.0 g, 82%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.68-8.66 (m, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88-3.86 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.17 (br, 1H), 1.96-1.90 (m, 2H).
단계 5 : 7-(3-hydroxypropyl)-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-5-one의 제조
Figure 112020115393479-pat00377
methyl 2-(5-hydroxypent-1-yn-1-yl)nicotinate (8.0 g, 36.49 mmol)을 THF/MeOH/water (100/25/25 mL)에 녹인 후, LiOH·H2O (7.66 g, 182.45 mmol)을 넣고 상온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응액을 감압증류하여 농축한 후, EtOAc로 희석하고 6N HCl를 천천히 적가하였다. 유기용매를 MgSO4로 건조, 여과하고 감압하에서 증발 농축하였다. 농축된 반응액을 아세톤 (25 mL)에 녹인후, AgNO3 (312 mg)을 넣었다. 상온에서 15시간 동안 교반한 후, 감압증류하여 용매를 제거하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4로 건조, 여과한 후, 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 7-(3-hydroxypropyl)-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-5-one (300 mg, 4%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.94-8.92 (m, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H)
단계 6 : 3-(5-oxo-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-7-yl)propyl methanesulfonate의 제조
Figure 112020115393479-pat00378
7-(3-hydroxypropyl)-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-5-one (300 mg, 1.46 mmol)을 DMF (7 mL)에 녹인후, MsCl(217 mg, 1.90 mmol)을 0℃에서 적가하고 30분간 교반하였다. TEA (2.21 g, 2.19 mmol)을 0℃에서 적가하고 상온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 3-(5-oxo-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-7-yl)propyl methanesulfonate (150 mg, 36%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.95-8.93 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H)
단계 7 : 4-(4-(3-(5-oxo-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-7-yl)propyl)piperazin-1-yl)benzonitrile의 제조
Figure 112020115393479-pat00379
3-(5-oxo-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-7-yl)propyl methanesulfonate (150 mg, 0.53 mmol)을 CH3CN (11mL)에 녹인 후, 4-(piperazin-1-yl)benzonitrile 2HCl (223 mg, 0.8 mmol), NaHCO3 (223 mg, 2.65 mmol), NaI (159 mg, 1.06 mmol)을 넣었다. 80℃에서 15 시간동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 4-(4-(3-(5-oxo-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-7-yl)propyl)piperazin-1-yl)benzonitrile (160 mg, 81%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.94-8.92 (m, 1H), 8.44-8.41 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.32-3.19 (m, 4H), 2.66-2.38 (m, 6H), 1.87-1.82 (m, 2H)
단계 8 : 4-(4-(3-(5-oxo-5,6-dihydro-1,6-naphthyridin-7-yl)propyl)piperazin-1-yl)benzonitrile의 제조
Figure 112020115393479-pat00380
4-(4-(3-(5-oxo-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-7-yl)propyl)piperazin-1-yl)benzonitrile (160 g, 0.43 mmol)를 7N NH3/MeOH (20 mL) 에 녹인 후, 80℃에서 15시간동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후, 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 고체를 MeOH로 재결정하여 목적화합물 4-(4-(3-(5-oxo-5,6-dihydro-1,6-naphthyridin-7-yl)propyl)piperazin-1-yl)benzonitrile (121 mg, 75%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.86-8.84 (m, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.59-3.57 (m, 4H), 2.81-2.72 (m, 6H), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.96-1.95 (m, 2H).
<실시예 222> 6-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 합성
Figure 112020115393479-pat00381
단계 1 : 7-(3-hydroxypropyl)-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-5-one의 제조
Figure 112020115393479-pat00382
pent-4-yn-1-ol (5.0 g, 59.44 mmol)를 1,4-dioxane (1.2 L)에 녹인 후, 2-bromonicotinic acid (16 g, 65.38 mmol), CuI (1.13 g, 5.94 mmol), MeONa (3.21 g, 59.44 mmol), NaOH (2.38 g, 59.44 mmol)을 넣었다. 반응액을 100℃에서 48시간동안 교반하였다. Celite을 통하여 여과 후, 여과액을 감압하에서 증발 농축하였다. 농축액을 EtOAc로 희석하고 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4로 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 고체를 EtOAc로 재결정하여 목적화합물 7-(3-hydroxypropyl)-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-5-one (2.1 g, 17%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.94-8.92 (m, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H).
단계 2 : 7-(3-hydroxypropyl)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one의 제조
Figure 112020115393479-pat00383
7-(3-hydroxypropyl)-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-5-one (2.1 g, 10.23 mmol)를 7N NH3/MeOH (1000 mL)에 녹인후, 80℃에서 15시간동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후, 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 고체를 MeOH로 재결정하여 목적화합물 7-(3-hydroxypropyl)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one (1.0 g, 48%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1154 (s, 1H), 8.87-8.86 (m, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H).
단계 3 : 3-(5-oxo-5,6-dihydro-1,6-naphthyridin-7-yl)propyl methanesulfonate의 제조
Figure 112020115393479-pat00384
7-(3-hydroxypropyl)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one (420 mg, 2.06 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹인후, MsCl (0.366 mL, 4.74 mmol)을 0℃에서 적가하고 30분간 교반하였다. TEA (1.1 mL, 8.24 mmol)을 0℃에서 적가하고 상온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 고체를 MeOH로 재결정하여 목적화합물 3-(5-oxo-5,6-dihydro-1,6-naphthyridin-7-yl)propyl methanesulfonate (53 mg, 9%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.87-8.86 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 7.43-7.72 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.27-4.25 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H).
단계 4 : 6-(4-(3-(5-oxo-5,6-dihydro-1,6-naphthyridin-7-yl)propyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile의 제조
Figure 112020115393479-pat00385
3-(5-oxo-5,6-dihydro-1,6-naphthyridin-7-yl)propyl methanesulfonate (50 mg, 0.177 mmol)을 CH3CN (5 mL)에 녹인 후, 6-(piperazin-1-yl)nicotinonitrile 3HCl (69 mg, 0.266 mmol), NaHCO3 (74 mg, 0.885 mmol), NaI (53 mg, 0.354 mmol)을 넣었다. 반응액을 80℃에서 15 시간동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 6-(4-(3-(5-oxo-5,6-dihydro-1,6-naphthyridin-7-yl)propyl)piperazin-1-yl)nicotinonitrile (17 mg, 26%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.86-8.85 (m, 1H), 8.57-8.55 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.96-3.95 (m, 4H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 2H), 1.96-1.95 (m, 2H).
<실시예 223> 7-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00386
상기 실시예 222의 단계 4에서 사용한 6-(piperazin-1-yl)nicotinonitrile 3HCl을 대신하여 1-(4-fluorophenyl)piperazine 2HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 222에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.85-8.84 (m, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 3.35-3.34 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 6H), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.95-1.94 (m, 2H).
<실시예 224> 7-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00387
상기 실시예 222의 단계 4에서 사용한 6-(piperazin-1-yl)nicotinonitrile 3HCl을 대신하여 1-(3-fluorophenyl)piperazine 2HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 222에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.85-8.84 (m, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 2H), 6.73-6.62 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.47-3.43 (m, 4H), 2.80-2.74 (m, 6H), 2.57-2.54 (m, 2H), 1.96-1.95 (m, 2H).
<실시예 225> 4-(8-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00388
상기 실시예 222의 단계 4에서 사용한 6-(piperazin-1-yl)nicotinonitrile 3HCl을 대신하여 4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)benzonitrile 2HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 222에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.01(br, 1H), 8.86-8.84(m, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51-7.48(m, 2H), 7.34-7.30(m, 1H), 6.83-6.80(m, 2H), 6.53(s, 1H), 3.50-3.45(m, 6H), 2.86-2.82(m, 2H), 2.60-2.58(m, 2H), 2.09(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.82-1.79(m, 2H).
<실시예 226> 5-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00389
상기 실시예 222의 단계 4에서 사용한 6-(piperazin-1-yl)nicotinonitrile 3HCl을 대신하여 5-(piperazin-1-yl)picolinonitrile 3HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 222에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.87-8.85 (m, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.65-3.64 (m, 4H), 2.76-2.75 (m, 6H), 2.59-2.58 (m, 2H), 1.96-1.95 (m, 2H).
<실시예 227> 7-(3-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00390
상기 실시예 222의 단계 4에서 사용한 6-(piperazin-1-yl)nicotinonitrile 3HCl을 대신하여 1-(2-fluoropyridin-4-yl)piperazine 3HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 222에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.12(br, 1H), 8.87-8.53(m, 1H), 8.57(d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.00(d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.35-7.31(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.78-6.77(m, 1H), 6.54(s, 1H), 3.81-3.79(m, 4H), 2.82-2.78(m, 2H), 2.69(m, 4H), 2.58-2.54(m, 2H), 1.96(m, 2H).
<실시예 228> 7-(3-(3-(4-클로로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112020115393479-pat00391
단계 1 : 7-(3-hydroxypropyl)-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-5-one의 제조
Figure 112020115393479-pat00392
pent-4-yn-1-ol (2.52 g, 30 mmol)를 dioxane(500 mL)에 녹인 후, 2-bromonicotinic acid (8.15 g, 33 mmol), CuI (571 mg, 3.0 mmol), MeONa (1.62 mg, 30 mmol), NaOH (1.2 mg, 30 mmol)을 넣었다. 반응액을 100℃에서 15시간동안 교반하였다. Celite을 통하여 여과 후, 여과액을 감압하에서 증발 농축하였다. 농축액을 EtOAc로 희석하고 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4로 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 고체를 EtOAc로 재결정하여 목적화합물 7-(3-hydroxypropyl)-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-5-one (3.1 g, 50%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.94-8.92 (m, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H)
단계 2 : 3-(5-oxo-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-7-yl)propyl methanesulfonate의 제조
Figure 112020115393479-pat00393
7-(3-hydroxypropyl)-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-5-one (3.77 g, 18.37 mmol)을 DMF (92 mL) 에 녹인 후, MsCl (4.84 g, 42.25 mmol)을 0℃에서 적가하고 30분간 교반하였다. TEA (7.44 g, 73.48 mmol)을 0℃에서 적가하고 상온에서 15 시간동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 고체를 MeOH로 재결정하여 목적화합물 3-(5-oxo-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-7-yl)propyl methanesulfonate (2.8 g, 55%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.95-8.93 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H).
단계 3 : 7-(3-(3-(4-chlorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)propyl)-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-5-one의 제조
Figure 112020115393479-pat00394
3-(5-oxo-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-7-yl)propyl methanesulfonate (100 mg, 0.353 mmol)을 CH3CN (20mL)에 녹인 후, 3-(4-chlorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 2HCl (146 mg, 0.494 mmol), NaHCO3 (148 mg, 1.765 mmol), NaI (106 mg, 0.706 mmol)을 넣었다. 80℃에서 넣고 15 시간동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 7-(3-(3-(4-chlorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)propyl)-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-5-one (78 mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.88-8.86(m, 1H), 8.48-8.45(m, 1H), 7.38-7.36(m, 1H), 7.17-7.13(m, 2H), 6.68-6.65(m, 2H), 6.56(s, 1H), 3.32-3.26(m, 4H), 2.92-2.89(m, 2H), 2.74-2.69(m, 2H), 2.50-2.45(m, 2H), 1.97-1.90(m, 4H), 1.74-1.71(m, 2H).
단계 4 : 7-(3-(3-(4-chlorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)propyl)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one의 제조
Figure 112020115393479-pat00395
7-(3-(3-(4-chlorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)propyl)-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-5-one (78 mg, 0.198 mmol)를 7N NH3 (in MeOH) (20 mL) 에 넣고 80℃에서 15시간동안 교반한다. 상온으로 식히고, 농축한다. 생성된 고체를 , 컬럼 크로마토그래피 한 후, 메탄올로 재결정하여 목적화합물 7-(3-(3-(4-chlorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)propyl)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one (34 mg, 44%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.85-8.84 (m, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.46-3.45 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 4H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.07-1.84 (m, 6H).
<실시예 229> 5-(8-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피콜리노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00396
상기 실시예 228의 단계 3에서 사용한 3-(4-chlorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 2HCl 을 대신하여 5-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)picolinonitrile 3HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 228에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.85-8.84 (m, 1H), 8.55-8.53 (m, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.55-3.43 (m, 4H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 2H), 1.95-1.94 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.63-1.62 (m, 2H).
<실시예 230> 7-(3-(3-(4-플루오로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00397
상기 실시예 228의 단계 3에서 사용한 3-(4-chlorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 2HCl을 대신하여 3-(4-fluorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 2HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 228에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.68(br, 1H), 8.85-8.84(m, 1H), 8.40(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.42-7.37(m, 1H), 7.03-6.97(m, 2H), 6.80-6.76(m, 2H), 6.47(s, 1H), 3.33-3.27(m, 4H), 2.82-2.79(m, 2H), 2.67-2.62(m, 2H), 2.42-2.37(m, 2H), 1.84-1.80(m, 4H), 1.64-1.62(m, 2H).
<실시예 231> 7-(3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00398
상기 실시예 228의 단계 3에서 사용한 3-(4-chlorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 2HCl을 대신하여 3-(5-fluoropyridin-2-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 3HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 228에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.72(br, 1H), 8.85(d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.41(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.06(d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.45-7.38(m, 2H), 6.71-6.67(m, 1H), 6.47(s, 1H), 3.70-3.66(m, 2H), 3.34(m, 2H), 2.95-2.82(m, 2H), 2.68-2.63(m, 2H), 2.43-2.38(m, 2H), 1.85-1.81(m, 4H), 1.55-1.53(m, 2H).
<실시예 232> 6-(8-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00399
상기 실시예 228의 단계 3에서 사용한 3-(4-chlorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 2HCl을 대신하여 6-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)nicotinonitrile 3HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 228에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.72(br, 1H), 8.85-8.84(m, 1H), 8.46(s, 1H), 8.41(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.82(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.41-7.38(m, 1H), 6.79(d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.48(s, 1H), 3.94-3.91(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.09-3.05(m, 2H), 2.68-2.63(m, 2H), 2.41-2.39(m, 2H), 1.84(m, 4H), 1.48-1.45(m, 2H).
<실시예 233> 7-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00400
상기 실시예 228의 단계 3에서 사용한 3-(4-chlorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 2HCl을 대신하여 3-(6-fluoropyridin-3-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 3HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 228에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.86-8.84 (m, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.49-3.33 (m, 6H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.07-1.65 (m, 6H).
<실시예 234> 1'-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-6-카보니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00401
단계 1 : tert-butyl 6-cyano-3',6'-dihydro-[3,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate의 제조
Figure 112020115393479-pat00402
tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (2 g, 6.47 mmol), 5-bromopicolinonitrile (1.42 g, 7.76 mmol)을 디옥세인(dioxane) (65 mL), H2O (22 mL)에 녹인후, Pd(PPh3)4 (227 mg, 0.32 mmol), K2CO3 (2.7 g, 19.41 mmol)를 적가하였다. 100℃에서 15시간동안 교반 후 상온으로 냉각하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 tert-butyl 6-cyano-3',6'-dihydro-[3,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate (1.25 g, 68%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.75 (s, 1H), 7.77(m, 1H), 7.68 (m, 1H), 6.26 (br, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 2 : 1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carbonitrile 2HCl의 제조
Figure 112020115393479-pat00403
tert-butyl 6-cyano-3',6'-dihydro-[3,4'-bipyridine]-1'(2'H)-carboxylate (1.25 g, 4.38 mmol) 에 4N HCl /dioxane (11 mL)를 넣고 15시간 동안 교반하였다. 반응중 생성된 고체를 필터하고 EtOAc로 세척하여 목적화합물 1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carbonitrile 2HCl (0.76 g, 79%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ9.46 (br, 1H), 8.92(m, 1H), 8.12-8.06(m, 2H), 6.56 (br, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.73 (m, 2H).
단계 3 : 1'-(3-(5-oxo-5,6-dihydro-1,6-naphthyridin-7-yl)propyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carbonitrile의 제조
Figure 112020115393479-pat00404
3-(5-oxo-5,6-dihydro-1,6-naphthyridin-7-yl)propyl methanesulfonate (50 mg, 0.177 mmol)에 DMF (10 mL)에 녹인 후, 1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carbonitrile 2HCl (69 mg, 0.266 mmol)을 상온에서 넣었다. NaHCO3 (74 mg, 0.885 mmol), NaI (53 mg, 0.354 mmol)을 넣은 후, 80℃로 가열하여 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고 NaS2O3 수용액과 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 MeOH로 재결정하여 목적화합물 1'-(3-(5-oxo-5,6-dihydro-1,6-naphthyridin-7-yl)propyl)-1',2',3',6'-tetrahydro-[3,4'-bipyridine]-6-carbonitrile (7 mg, 11 %)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.46 (m, 1H), 8.85-8.82 (m, 2H), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.33-3.32 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 6H), 2.65-2.61 (m, 2H), 1.98-1.97 (m, 2H).
<실시예 235> 1'-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-바이피리딘]-5-카보니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00405
상기 실시예 234의 단계 1에서 사용한 5-bromopicolinonitrile을 대신하여 6-bromonicotinonitrile을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 234에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.46 (s, 1H), 8.86-8.24 (m, 2H), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 6.93 (s, 1H) 6.53 (s, 1H) 3.38-3.37 (m, 2H) 2.89-2.88 (m, 4H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 2H).
<실시예 236> 7-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00406
상기 실시예 234의 단계 1에서 사용한 5-bromopicolinonitrile을 대신하여 1-bromo-4-fluorobenzene을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 234에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.46 (br, 1H), 8.85-8.84 (m, 1H), 8.59-8.56 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.26-3.25 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 6H), 2.62-2.57 (m, 2H), 1.97-1.96 (m, 2H).
<실시예 237> 7-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-바이피리딘]-1(2H)-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00407
상기 실시예 234의 단계 1에서 사용한 5-bromopicolinonitrile을 대신하여 4-bromo-2-fluoropyridine을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 234에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ11.52(br, 1H), 8.86-8.85(m, 1H), 8.58 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.35-7.30(m, 1H), 7.24(m, 1H), 6.96(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.39(m, 1H), 3.32-3.31(m, 2H), 2.86-2.84(m, 2H), 2.80-2.76(m, 4H), 2.64-2.60(m, 2H), 2.01-1.97(m, 2H).
<실시예 238> 7-(3-(4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00408
상기 실시예 234의 단계 1에서 사용한 5-bromopicolinonitrile을 대신하여 1-bromo-3-fluorobenzene을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 234에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.55(br, 1H), 8.84(m, 1H), 8.58(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.34-7.25(m, 3H), 7.16-7.13(m, 1H), 6.97-6.94(m, 1H), 6.53(s, 1H), 6.15(m, 1H), 3.27(m, 2H), 2.84-2.77(m, 6H), 2.60-2.58(m, 2H), 1.98(m, 2H).
<실시예 239> 4-(1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00409
상기 실시예 234의 단계 1에서 사용한 5-bromopicolinonitrile을 대신하여 4-bromobenzonitrile을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 234에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.61(s, 1H), 8.85(d, 1H, J = 4.2 Hz), 8.42(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.81-7.78(m, 2H), 7.64-7.61(m, 2H), 7.43-7.39(m, 1H), 6.47(s, 1H), 6.40(m, 1H), 3.14(m, 2H), 2.64-2.58(m, 6H), 2.46-2.44(m, 2H), 1.90-1.85(m, 2H).
<실시예 240> 7-(3-(3,6-디히드로-[4,4'-바이피리딘]-1(2H)-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00410
상기 실시예 234의 단계 1에서 사용한 5-bromopicolinonitrile을 대신하여 4-bromopyridine을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 234에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.49-11.48 (m, 1H), 8.86-8.84 (m, 1H), 8.58-8.56 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 2.85-2.59 (m, 6H), 2.00-1.96 (m, 2H).
<실시예 241> 4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)피페라진-1-일)벤조니트릴의 합성
Figure 112020115393479-pat00411
단계 1 : pent-4-ynoic acid의 제조
Figure 112020115393479-pat00412
pent-4-yn-1-ol (10.0 g, 118.9 mmol)을 아세톤 (500 mL)에 녹인 후, 0℃에서 2.5M Jones reagent (118 mL)를 천천히 적가하였다. 반응액을 상온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증발 농축한 후, EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 Et2O로 재결정하여 목적화합물 pent-4-ynoic acid (11.6 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.63-2.60(m, 2H), 2.53-2.52(m, 2H), 2.00(s, 1H).
단계 2 : 4-(4-(pent-4-ynoyl)piperazin-1-yl)benzonitrile의 제조
Figure 112020115393479-pat00413
pent-4-ynoic acid (5.0 g, 50.97 mmol), 4-(piperazin-1-yl)benzonitrile 2HCl (15.91 g, 61.16 mmol)와 HBTU (29.07 g, 76.46 mmol)를 CH2Cl2 (25mL)에 녹인 후, 반응액에 TEA (25.8 g, 254.85 mmol)을 적가하고 상온에서 15시간동안 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 4-(4-(pent-4-ynoyl)piperazin-1-yl)benzonitrile (11.8 g, 87%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.50 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.85-3.31 (m, 4H), 2.63-2.59 (m, 4H).
단계 3 : 4-(4-(3-(5-oxo-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-7-yl)propanoyl)piperazin-1-yl)benzonitrile의 제조
Figure 112020115393479-pat00414
4-(4-(pent-4-ynoyl)piperazin-1-yl)benzonitrile (2.0 g, 7.48 mmol)를 CH3CN에 녹인 후, 2-bromonicotinic acid (2.03 g, 8.23 mmol), CuI (143 mg, 0.75 mmol), MeONa (404 mg, 7.48 mmol), NaOH (299 mg, 7.48 mmol)을 넣었다. 반응액을 80℃에서 2일동안 교반하였다. Celite을 통하여 여과 후, 여과액을 감압하에서 증발 농축하였다. 농축액을 EtOAc로 희석하고 NH4Cl 수용액으로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4로 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 4-(4-(3-(5-oxo-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-7-yl)propanoyl)piperazin-1-yl)benzonitrile (150 mg, 10%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (br, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 4H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H).
단계 4 : 4-(4-(3-(5-oxo-5,6-dihydro-1,6-naphthyridin-7-yl)propanoyl)piperazin-1-yl)benzonitrile의 제조
Figure 112020115393479-pat00415
4-(4-(3-(5-oxo-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-7-yl)propanoyl)piperazin-1-yl)benzonitrile (160 g, 0.43 mmol)를 7N NH3/MeOH (20 mL) 에 녹인 후, 80℃에서 15시간동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후, 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 고체를 MeOH로 재결정하여 목적화합물 4-(4-(3-(5-oxo-5,6-dihydro-1,6-naphthyridin-7-yl)propanoyl)piperazin-1-yl)benzonitrile (20 mg, 12%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.53 (br, 1H), 8.85-8.84 (m, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H) 7.62-7.59 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H) 7.03-7.01 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.62-3.61 (m, 4H), 3.39-3.34 (m, 4H), 2.82-2.80 (m, 4H).
<실시예 242> 6-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)피페라진-1-일)니코티노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00416
상기 실시예 241의 단계 2에서 사용한 4-(piperazin-1-yl)benzonitrile 2HCl을 대신하여 6-(piperazin-1-yl)nicotinonitrile 3HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 241에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.38 (br, 1H) 8.86-8.85 (m, 1H), 8.62-8.59 (m, 1H), 8.42-8.41 (m, 1H) 7.69-7.65 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.69-3.57 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H).
<실시예 243> 5-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00417
상기 실시예 241의 단계 2에서 사용한 4-(piperazin-1-yl)benzonitrile 2HCl을 대신하여 5-(piperazin-1-yl)picolinonitrile 3HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 241에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.32 (br, 1H), 8.86-8.85 (m, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.67-3.66 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 4H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H).
<실시예 244> 7-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00418
상기 실시예 241의 단계 2에서 사용한 4-(piperazin-1-yl)benzonitrile 2HCl을 대신하여 4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 241에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.59 (br, 1H), 8.85-8.83 (m, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.03-5.92 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 4.11-4.10 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.01-3.00 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.55-2.54 (m, 2H).
<실시예 245> 4-(1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00419
상기 실시예 241의 단계 2에서 사용한 4-(piperazin-1-yl)benzonitrile 2HCl을 대신하여 4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)benzonitrile HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 241에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.53(br, 1H), 8.84(m, 1H), 8.44-8.38(m, 1H), 7.82-7.80(m, 2H), 7.63-7.60(m, 2H), 7.43-7.35(m, 1H), 6.52-6.49(m, 1H), 6.42-6.37(m, 1H), 4.23-4.17(m, 2H), 3.69(m, 2H), 2.85-2.81(m, 4H), 2.57(m, 2H).
<실시예 246> 4-(8-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00420
상기 실시예 241의 단계 2에서 사용한 4-(piperazin-1-yl)benzonitrile 2HCl을 대신하여 4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)benzonitrile 2HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 241에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.54(br, 1H), 8.81(d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.40(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59-7.56(m, 2H), 7.39-7.35(m, 1H), 6.92-6.89(m, 2H), 6.50(s, 1H), 4.66(m, 1H), 4.54-4.53(m, 1H), 3.70-3.63(m, 2H), 2.92-2.76(m, 6H), 1.94-1.92(m, 1H), 1.78-1.74(m, 3H).
<실시예 247> 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴의 합성
Figure 112020115393479-pat00421
단계 1 : tert-butyl 4-((4-cyanophenyl)amino)piperidine-1-carboxylate의 제조
Figure 112020115393479-pat00422
tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (1.0 g, 5.02 mmol), 4-aminobenzonitrile (770.8 mg, 6.52 mmol)을 CH2Cl2 (13 mL)에 녹인 후, 80℃에서 15시간 동안 교반 후 0℃로 냉각하였다. NaBH(OAc)3 (3.19 mg, 15.06 mmol)를 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 tert-butyl 4-((4-cyanophenyl)amino)piperidine-1-carboxylate (698 mg, 46%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ7.48-7.42(m, 2H), 6.70-6.60(m, 3H), 3.81-3.84(m, 2H), 3.49(br, 1H), 2.89(m, 2H), 1.87(m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (m, 2H).
단계 2 : 4-(piperidin-4-ylamino)benzonitrile 2HCl의 제조
Figure 112020115393479-pat00423
tert-butyl 4-((4-cyanophenyl)amino)piperidine-1-carboxylate (698 mg, 2.32 mmol)에 4N HCl/dioxane (5.8 mL)를 넣고 15시간 동안 교반하였다. 반응중 생성된 고체를 필터하고 Et2O로 세척하여 목적화합물 4-(piperidin-4-ylamino)benzonitrile 2HCl (585 mg, 92%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ9.04(br, 2H), 7.46(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70(d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.62(m, 1H), 3.27, (m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.63(m, 2H).
단계 3 : 4-((1-(3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl)piperidin-4-yl)amino)benzonitrile의 제조
Figure 112020115393479-pat00424
3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl methanesulfonate (60 mg, 0.2 mmol)에 CH3CN (4 mL)에 녹인 후, 4-(piperidin-4-ylamino)benzonitrile 2HCl (65 mg, 0.24 mmol)을 상온에서 넣었다. NaHCO3 (84.01 mg, 1.0 mmol), NaI (59.96 mg, 0.4 mmol)을 넣은 후, 80℃로 가열하여 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고 NaS2O3 수용액과 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 Et2O로 재결정하여 목적화합물 4-((1-(3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl)piperidin-4-yl)amino)benzonitrile (11 mg, 13 %)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (br, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.05(m, 1H), 6.65-6.58 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 3.34(m, 3H), 2.86-2.85 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.07-1.76 (m, 6H), 1.57-1.56 (m, 2H).
<실시예 248> 5-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)피콜리노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00425
상기 실시예 247의 단계 1에서 사용한 4-aminobenzonitrile 을 대신하여 5-aminopicolinonitrile 을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 247에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.78(br, 1H), 8.06(s, 1H), 7.54-7.42(m, 2H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.05-6.98(m, 1H), 6.85-6.82(m, 1H), 6.23(s, 1H), 4.94(m, 1H), 3.51-3.45(m, 1H), 3.12-3.09(m, 2H), 2.75-2.71(m, 2H), 2.57-2.54(m, 2H), 2.33-2.11(m, 6H), 1.88(m, 2H).
<실시예 249> 4-((1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00426
상기 실시예 247의 단계 3에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl methanesulfonate을 대신하여 3-(7-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl methanesulfonate을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 247에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.36(br, 1H), 7.96(d, J = 9.3Hz, 1H), 7.47-7.31(m, 4H), 6.58(m, 2H), 6.25(s, 1H), 4.50(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.08-3.04(m, 2H), 2.73-2.71(m, 2H), 2.53-2.52(m, 2H), 2.32-2.25(m, 2H), 2.11-2.04(m, 4H), 1.88(m, 2H).
<실시예 250> 4-((1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00427
상기 실시예 247의 단계 3에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl methanesulfonate을 대신하여 3-(5-oxo-5,6-dihydro-1,6-naphthyridin-7-yl)propyl methanesulfonate을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 247에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ13.05(br, 1H), 8.87-8.86(m, 1H), 8.57(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.43-7.41(m, 2H), 7.36-7.32(m, 1H), 6.60-6.54(m, 3H), 4.57-4.55(m, 1H), 3.11-3.07(m, 2H), 2.80(m, 2H), 2.57-2.55(m, 2H), 2.34-2.28(m, 2H), 2.11-2.04(m, 4H), 1.92(m, 2H).
<실시예 251> 5-((1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)피콜리노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00428
상기 실시예 247의 단계 1에서 사용한 4-aminobenzonitrile을 대신하여 5-aminopicolinonitrile을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl methanesulfonate를 대신하여 3-(5-oxo-5,6-dihydro-1,6-naphthyridin-7-yl)propyl methanesulfonate를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 247에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (br, 1H), 8.85-8.84 (m, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.06-8.05 (m, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 6.96-6.95 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.36-3.35 (m, 1H), 2.91-2.90 (m, 2H), 2.61-2.21 (m, 4H), 2.11-1.86 (m, 6H), 1.59-1.45 (m, 2H).
<실시예 252> 메틸 4-((1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00429
상기 실시예 247의 단계 1에서 사용한 4-aminobenzonitrile을 대신하여 methyl 4-aminobenzoate을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl methanesulfonate를 대신하여 3-(5-oxo-5,6-dihydro-1,6-naphthyridin-7-yl)propyl methanesulfonate를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 247에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.85-8.84 (m, 1H), 8.59-8.56 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.59-6.56 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.80-2.79 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.17-1.91 (m, 6H).
<실시예 253> 7-(3-(4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00430
상기 실시예 247의 단계 1에서 사용한 4-aminobenzonitrile을 대신하여 4-(trifluoromethyl)aniline을 사용하고, 단계 3에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl methanesulfonate를 대신하여 3-(5-oxo-5,6-dihydro-1,6-naphthyridin-7-yl)propyl methanesulfonate를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 247에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.86-8.85 (m, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.63-6.61 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.80-2.79 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.17-1.91 (m, 6H).
<실시예 254> 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure 112020115393479-pat00431
단계 1 : tert-butyl 4-(4-cyanophenoxy)piperidine-1-carboxylate의 제조
Figure 112020115393479-pat00432
tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (0.6 g, 2.98 mmol), 4-hydroxybenzonitrile (0.35 g, 2.98 mmol)을 THF (9.9 mL)에 녹인 후, 0℃로 냉각하였다. PPh3 (1.17 mg, 4.47 mmol)을 넣고 DIAD (0.98 mL, 4.47 mmol)를 0℃에서 천천히 적가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 tert-butyl 4-(4-cyanophenoxy)piperidine-1-carboxylate (0.73 g, 81%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ7.76(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15(d, J = 7.8 Hz, 3H), 4.72(m, 1H), 3.67-3.66(m, 2H), 3.21-3.14(m, 2H), 1.94-1.91(m, 2H), 1.56-1.51(m,2H), 1.41(s, 9H).
단계 2 : 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl의 제조
Figure 112020115393479-pat00433
tert-butyl 4-(4-cyanophenoxy)piperidine-1-carboxylate (729 mg, 2.41 mmol)에 4N HCl/dioxane (6 mL)를 넣고 15시간 동안 교반하였다. 반응중 생성된 고체를 필터하고 Et2O로 세척하여 목적화합물 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl (408 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ8.96(br, 1H), 7.79(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.18(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.81 (m, 1H), 3.21(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.10(m, 2H), 1.86(m, 2H).
단계 3 : 4-((1-(3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl)piperidin-4-yl)oxy)benzonitrile의 제조
Figure 112020115393479-pat00434
3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl methanesulfonate (60 mg, 0.2 mmol)에 CH3CN (4 mL)에 녹인 후, 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl (57 mg, 0.24 mmol)을 상온에서 넣었다. NaHCO3 (84.01 mg, 1.0 mmol), NaI (59.96 mg, 0.4 mmol)을 넣은 후, 80℃로 가열하여 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석하고 NaS2O3 수용액과 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 유기용매를 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 Et2O로 재결정하여 목적화합물 4-((1-(3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propyl)piperidin-4-yl)oxy)benzonitrile (15 mg, 13 %)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 12.48 (br, 1H), 7.60-7.46 (m, 3H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.04-6.94(m, 3H), 6.20 (s, 1H), 4.66(m, 1H), 2.68-2.43 (m, 10H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.86(m, 2H).
<실시예 255> 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 합성
Figure 112020115393479-pat00435
Figure 112020115393479-pat00436
3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid (60 mg, 0.25 mmol), 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl (73.07 mg, 0.31 mmol)와 HATU (145.49 mg, 0.38 mmol)를 상온에서 DMF (0.9 mL)에 녹인 후, 반응액에 DIPEA (0.13 mL, 0.76 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 19시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 4-((1-(3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoyl)piperidin-4-yl)oxy)benzonitrile (32.3 mg, 30%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.22(br, 1H), 7.77(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65-7.58(m, 1H), 7.34(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17-7.07(m, 3H), 6.39(s, 1H), 4.78(m, 1H), 3.94-3.73(m, 2H), 3.39-3.20(m, 2H), 2.73(m, 4H), 1.99-1.95(m, 2H), 1.61-1.48(m, 2H).
<실시예 256> 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00437
상기 실시예 255에서 사용한 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl을 대신하여 4-(piperidin-4-ylamino)benzonitrile 2HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 255에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.16(br, 1H), 7.56-7.49(m, 3H), 7.20-7.16(m, 1H), 7.06-6.99(m, 1H), 6.73(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.24(s, 1H), 4.63-4.58(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.86-3.82(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.23-3.15(m, 1H), 2099-2.87(m, 3H), 2.79-2.74(m, 2H), 2.11-2.07(m, 2H), 1.4-1.32(m, 2H).
<실시예 257> 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00438
상기 실시예 255에서 사용한 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl을 대신하여 4-(methyl(piperidin-4-yl)amino)benzonitrile 2HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 255에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.16(br, 1H), 7.56-7.49(m, 3H), 7.20-7.16(m, 1H), 7.06-6.99(m, 1H), 6.73(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.24(s, 1H), 4.93-4.88(m, 1H), 3.99-3.84(m, 2H), 3.18-3.10(m, 1H), 2.96-2.63(m, 7H), 1.79-1.44(m, 4H).
<실시예 258> 5-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)피콜리노니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00439
상기 실시예 255에서 사용한 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl을 대신하여 5-(piperidin-4-ylamino)picolinonitrile 3HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 255에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ11.21(br, 1H), 8.07(s, 1H), 7.65-7.60(m, 2H), 7.35-7.32(m, 1H), 7.13-6.92(m, 3H), 6.39(s, 1H), 4.29-4.24(m, 1H), 3.92-3.87(m, 1H), 3.22-3.15(m, 2H), 2.88-2.69(m, 4H), 1.99-1.91(m, 2H), 1.34-1.16(m, 2H).
<실시예 259> 4-((1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00440
상기 실시예 255에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid과 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl을 대신하여 3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 4-(piperidin-4-ylamino)benzonitrile 2HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 255에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.20(br, 1H), 7.43-7.34(m, 3H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.55(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.29(s, 1H), 4.63-4.58(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.86-3.82(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.23-3.15(m, 1H), 2.98-2.87(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.11-2.07(m, 2H), 1.37-1.32(m, 2H).
<실시예 260> 4-((1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00441
상기 실시예 255에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl을 대신하여 3-(7-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 4-(piperidin-4-ylamino)benzonitrile 2HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 255에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.54(br, 1H), 7.87(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.21(d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.55(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.64-4.59(m, 1H), 4.12-4.10(m, 1H), 3.86-3.82(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.23-3.15(m, 1H), 2.98-2.87(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.11-2.07(m, 2H), 1.37-1.32(m, 2H).
<실시예 261> 4-((1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00442
상기 실시예 255에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid을 대신하여 3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 255에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ10.56(br, 1H), 7.59(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58-7.33(m, 1H), 6.96-6.88(m, 3H), 6.32(s, 1H), 4.63(m, 1H), 3.78-3.65(m, 3H), 3.49-3.45(m, 1H), 2.99-2.96(m, 2H), 2.83-2.79(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.92-1.86(m, 4H).
<실시예 262> 4-((1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00443
상기 실시예 255에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid을 대신하여 3-(7-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 255에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.55(br, 1H), 7.74(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.95(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.35(s, 1H), 4.64(m, 1H), 3.87-3.63(m, 3H), 3.47-3.44(m, 1H), 2.98-2.96(m, 2H), 2.80-2.77(m, 2H), 2.50(s, 3H), 1.95-1.88(m, 4H).
<실시예 263> 3-(3-(4-((4-클로로페닐)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00444
상기 실시예 255에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl을 대신하여 3-(7-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 N-(4-chlorophenyl)piperidin-4-amine 2HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 255에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.40(br, 1H), 7.87(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.11(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.33(s, 1H), 4.57(m, 1H), 3.82-3.78(m, 1H), 3.48(m, 2H), 3.07-3.12(m, 1H), 2.96-2.88(m, 5H), 2.74(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.11-2.06(m, 2H).
<실시예 264> 3-(3-(4-((4-클로로페닐)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00445
상기 실시예 255에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl을 대신하여 3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 N-(4-chlorophenyl)piperidin-4-amine 2HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 255에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.09(br, 1H), 7.33(m, 1H), 7.18(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92(m, 1H), 6.51(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 4.55(m, 1H), 3.82-3.79(m, 1H), 3.49(m, 2H), 3.17(m, 1H), 2.93(m, 5H), 2.74(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.11-2.07(m, 2H).
<실시예 265> 7-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00446
상기 실시예 255에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl을 대신하여 3-(7-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperidin-4-amine 2HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 255에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.60(br, 1H), 7.87(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20(d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.59(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.35(s, 1H), 4.61-4.57(m, 1H), 3.86-3.81(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.24-3.15(m, 1H), 2.97-2.94(m, 5H), 2.79-2.75(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.12-2.09(m, 2H).
<실시예 266> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00447
상기 실시예 255에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl을 대신하여 3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperidin-4-amine 2HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 255에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.33(br, 1H), 7.40-7.37(m, 3H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.59(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 4.59-4.55(m, 1H), 3.86-3.84(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.24-3.16(m, 1H), 2.96-2.89(m, 5H), 2.79-2.77(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.12-2.05(m, 2H).
<실시예 267> 메틸 4-((1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00448
상기 실시예 255에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl을 대신하여 3-(7-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 methyl 4-(piperidin-4-ylamino)benzoate 2HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 255에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.66(br, 1H), 7.87-7.84(m, 3H), 7.22-7.19(m, 1H), 6.54(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.36(s, 1H), 4.62-4.57(m, 1H), 4.02-4.00(m, 1H), 3.85(m, 5H), 3.60(m, 1H), 3.24-3.16(m, 1H), 2.97-2.89(m, 5H), 2.80-2.76(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.12-2.09(m, 2H).
<실시예 268> 메틸 4-((1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트의 제조
Figure 112020115393479-pat00449
상기 실시예 255에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl을 대신하여 3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 methyl 4-(piperidin-4-ylamino)benzoate 2HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 255에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.38(br, 1H), 7.85(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.95-6.89(m, 1H), 6.54(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.30(s, 1H), 4.60-4.56(m, 1H), 4.04-4.01(m, 1H), 3.85(m, 5H), 3.60(m, 1H), 3.24-3.16(m, 1H), 2.96-2.88(m, 5H), 2.80-2.76(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.12-2.09(m, 2H).
<실시예 269> 8-플루오로-3-(3-(3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00450
상기 실시예 255에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl을 대신하여 3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 255에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.48(br, 1H), 7.38-7.33(m, 1H), 6.95-6.89(m, 1H), 6.32(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.18-4.13(m, 2H), 3.00-2.94(m, 2H), 2.78-2.71(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.01-1.95(m, 4H), 1.40-1.19(m, 4H).
<실시예 270> 8-플루오로-3-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00451
상기 실시예 255에서 사용한 3-(8-fluoro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl을 대신하여 3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid와 piperidin-4-ol을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 255에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.26(br, 1H), 7.48-7.44(m, 1H), 7.03-6.96(m, 1H), 6.35(s, 1H), 4.76-4.74(m, 1H), 3.94-3.90(m, 1H), 3.69-3.68(m, 2H), 3.19-3.13(m, 1H), 3.04-2.97(m, 1H), 2.72(m, 4H), 2.38(s, 3H), 1.70(m, 2H), 1.33-1.20(m, 2H).
<실시예 271> 7-(3-(3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00452
상기 실시예 228의 단계 3에서 사용한 3-(4-chlorophenyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane 2HCl을 대신하여 8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 228에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.48(br, 1H), 7.38-7.33(m, 1H), 6.95-6.89(m, 1H), 6.32(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.18-4.13(m, 2H), 3.00-2.94(m, 2H), 2.78-2.71(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.01-1.95(m, 4H), 1.40-1.19(m, 4H).
<실시예 272> 8-플루오로-3-(3-(3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
Figure 112020115393479-pat00453
단계 1 : 8-fluoro-3-(3-(3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)propyl)-1H-isochromen-1-one의 제조
Figure 112020115393479-pat00454
8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol HCl (222 mg, 1.35 mmol)에 CH3CN (21.0 ml)를 녹인 후, Na2CO3 (552 mg, 5.2 mmol)을 상온에서 넣었다. 반응액에 3-(8-fluoro-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)propyl methanesulfonate (313 mg, 1.04 mmol), NaI (469 mg, 3.12 mmol)을 넣고 80℃에서 18시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 MeOH로 재결정하여 목적화합물 8-fluoro-3-(3-(3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)propyl)-1H-isochromen-1-one (97.0 mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.87-7.80(m, 1H), 7.41-7.32(m, 2H), 6.65(s, 1H), 4.96(m, 1H), 3.98(m, 3H), 2.97(m, 2H), 2.61-2.57(m, 2H), 2.10-1.87(m, 8H), 1.75-1.72(m, 2H).
단계 2 : 8-fluoro-3-(3-(3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)propyl)isoquinolin-1(2H)-one의 제조
Figure 112020115393479-pat00455
8-fluoro-3-(3-(3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)propyl)-1H-isochromen-1-one (97.0 mg, 0.29 mmol)를 7N NH3/MeOH (10.0 ml) 에 녹인 후, 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후, 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 고체를 MeOH로 재결정하여 목적화합물 8-fluoro-3-(3-(3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)propyl)isoquinolin-1(2H)-one (73.0 mg, 75%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.27(br, 1H), 7.67-7.60(m, 1H), 7.37(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.16-7.10(m, 1H), 6.40(s, 1H), 4.35(m, 1H), 3.99(m, 3H), 2.93(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.10-1.87(m, 8H), 1.76-1.68(m, 2H).
<실시예 273> 4-((8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00456
상기 실시예 254의 1단계에서 사용한 tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate을 대신하여 tert-butyl 3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 254에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.48 (br, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 3.48-3.47 (m, 2H), 2.72-1.57 (m, 14H).
<실시예 274> 4-((8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)벤조니트릴의 제조
Figure 112020115393479-pat00457
상기 실시예 255에서 사용한 4-(piperidin-4-yloxy)benzonitrile HCl을 대신하여 4-((8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)oxy)benzonitrile HCl을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 255에 따라 목적화합물을 얻을 수 있었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.24 (sm, 1H), 4.87-4.77 (m, 2H), 4.26-4.25 (m, 1H), 2.94-2.68 (m, 4H), 2.19-2.06 (m, 4H), 1.88-1.79 (m, 4H).
<실시예 275> N-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)아제티딘-3-일)시클로프로판카복사미드의 제조
Figure 112020115393479-pat00458
단계 1 : tert-butyl 3-(cyclopropanecarboxamido)azetidine-1-carboxylate 의 제조
Figure 112020115393479-pat00459
1-Boc-3-aminoazetidine (600 mg, 3.48 mmol), cyclopropanecarboxylic acid (0.33 mL, 4.18 mmol), HATU (1.98 g, 5.22 mmol)를 DMF (12 mL)에 녹인 후, 반응액에 DIPEA (1.8 mL, 10.4 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 tert-butyl 3-(cyclopropanecarboxamido)azetidine-1-carboxylate (612 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.15(m, 1H), 4.70-4.63(m, 1H), 4.27-4.22(m, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.40-1.33(m, 1H), 0.97-0.96(m, 2H), 0.79-0.76(m, 2H).
단계 2 : N-(azetidin-3-yl)cyclopropanecarboxamide HCl의 제조
Figure 112020115393479-pat00460
tert-butyl 3-(cyclopropanecarboxamido)azetidine-1-carboxylate (610 mg, 2.54 mmol)에 4N HCl/Dioxane(13 mL)를 녹인 후, 17시간 동안 교반하였다. 반응중 생성된 고체를 여과하고 EtOAc로 세척하여 목적화합물 N-(azetidin-3-yl)cyclopropanecarboxamide HCl(300 mg, 67%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 6.45(m, 1H), 4.68-4.60(m, 1H), 4.27-4.22(m, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 1.40-1.33(m, 1H), 0.97-0.96(m, 2H), 0.79-0.76(m, 2H).
단계 3 : N-(1-(3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoyl)azetidin-3-yl)cyclopropanecarboxamide의 제조
Figure 112020115393479-pat00461
3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid (60 mg, 0.24 mmol), N-(azetidin-3-yl)cyclopropanecarboxamide (85 mg, 0.24 mmol)와 HATU (137 mg, 0.36 mmol)를 상온에서 DMF (0.8 mL)에 녹인 후, 반응액에 DIPEA (0.12 mL, 0.72 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 19시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 목적화합물 N-(1-(3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoyl)azetidin-3-yl)cyclopropanecarboxamide (21 mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.30(br, 1H), 8.73 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.49-7.45(m, 1H), 7.03-6.97(m, 1H), 6.34(s, 1H), 4.46-4.35(m, 2H), 4.12-4.06(m, 1H), 3.95-3.90(m, 1H), 3.73-3.68(m, 1H), 2.73-2.68(m, 2H), 2.46-2.44(m, 2H), 2.38(s, 3H), 1.53-1.49(m, 1H), 0.68-0.66(m, 4H).
<실시예 276> N-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)시클로프로판카복사미드의 제조
Figure 112020115393479-pat00462
단계 1 : tert-butyl (1-(3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoyl)piperidin-4-yl)carbamate의 제조
Figure 112020115393479-pat00463
3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoic acid (350 mg, 1.40 mmol), tert-butyl piperidin-4-ylcarbamate (337 mg, 1.68 mmol)와 HATU (801 mg, 2.1 mmol)를 상온에서 DMF (5.0 mL)에 녹인 후, 반응액에 DIPEA (0.72 mL, 4.2 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 고체를 MeOH로 재결정하여 목적화합물 tert-butyl (1-(3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoyl)piperidin-4-yl)carbamate (350 mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.49(m, 1H), 7.37-7.33(m, 1H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.30(s, 1H), 4.59-4.54(m, 1H), 4.43(m, 1H), 3.81-3.77(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.14-3.07(m, 1H), 2.95-2.93(m, 2H), 2.83-2.76(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.02-1.94(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.38-1.24(m, 2H)
단계 2 : 3-(3-(4-aminopiperidin-1-yl)-3-oxopropyl)-8-fluoro-5-methylisoquinolin-1(2H)-one HCl의 제조
Figure 112020115393479-pat00464
tert-butyl (1-(3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoyl)piperidin-4-yl)carbamate (350 mg, 0.81 mmol)에 4N HCl/Dioxane(12 mL)에 녹인 후, 상온에서 19시간 교반하였다. 반응중 생성된 고체를 여과하고 EtOAc로 세척하여 목적화합물 3-(3-(4-aminopiperidin-1-yl)-3-oxopropyl)-8-fluoro-5-methylisoquinolin-1(2H)-one HCl (296 mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.26(s, 1H), 8.35(s, 2H), 7.46-7.45(m, 1H), 7.03-6.97(m, 1H), 6.37(s, 1H), 4.38(d, 1H, J = 12.3 Hz), 3.97(d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.24(m, 1H), 3.10-3.02(m, 1H), 2.74(m, 4H), 2.65-2.62(m, 1H), 2.38(S, 3H), 1.95(m, 2H), 1.49-1.34(m, 2H).
단계 3 : N-(1-(3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoyl)piperidin-4-yl)cyclopropanecarboxamide의 제조
Figure 112020115393479-pat00465
3-(3-(4-aminopiperidin-1-yl)-3-oxopropyl)-8-fluoro-5-methylisoquinolin-1(2H)-one (100 mg, 0.27 mmol), cyclopropanecarboxylic acid (0.03 mg, 0.41 mmol)와 HATU (155 mg, 0.41 mmol)를 상온에서 DMF (0.9 mL)에 녹인 후, 반응액에 DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 19시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 생성된 고체를 MeOH로 재결정하여 목적화합물 N-(1-(3-(8-fluoro-5-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)propanoyl)piperidin-4-yl)cyclopropanecarboxamide (44 mg, 40%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.26(br, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.48-7.44(m, 1H), 7.03-6.96(m, 1H), 6.36(s, 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 3.88-3.83(m, 2H), 3.14-3.06(m, 1H), 2.80-2.73(m, 5H), 2.38(s, 3H), 1.80-1.72(m, 2H), 1.52(m, 1H), 1.31-1.18(m, 2H), 0.64-0.62(m, 4H).
상기 실시예 1 내지 276에서 제조한 화합물의 화학구조를 하기 표 1에 나타냈다.
실시예
1
Figure 112020115393479-pat00466
 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴
2
Figure 112020115393479-pat00467
 5-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴
3
Figure 112020115393479-pat00468
 6-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)니코니노니트릴
4
Figure 112020115393479-pat00469
 8-플루오로-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
5
Figure 112020115393479-pat00470
 2-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴
6
Figure 112020115393479-pat00471
 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드
7
Figure 112020115393479-pat00472
 4-(8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴
8
Figure 112020115393479-pat00473
 4-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴
9
Figure 112020115393479-pat00474
 7-플루오로-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
10
Figure 112020115393479-pat00475
 5-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴
11
Figure 112020115393479-pat00476
 7-플루오로-3-(3-(4-(3-니트로페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
12
Figure 112020115393479-pat00477
 7-플루오로-3-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
13
Figure 112020115393479-pat00478
 7-플루오로-3-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
14
Figure 112020115393479-pat00479
 7-플루오로-3-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
15
Figure 112020115393479-pat00480
 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
16
Figure 112020115393479-pat00481
 7-플루오로-3-(3-(4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
17
Figure 112020115393479-pat00482
 3-(3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온
18
Figure 112020115393479-pat00483
 메틸 3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조에이트
19
Figure 112020115393479-pat00484
 3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조익엑시드
20
Figure 112020115393479-pat00485
 N-(3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)페닐)아세트아미드
21
Figure 112020115393479-pat00486
 5-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴
22
Figure 112020115393479-pat00487
 6-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)니코티노니트릴
23
Figure 112020115393479-pat00488
 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴
24
Figure 112020115393479-pat00489
 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
25
Figure 112020115393479-pat00490
 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
26
Figure 112020115393479-pat00491
 3-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴
27
Figure 112020115393479-pat00492
 3-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴
28
Figure 112020115393479-pat00493
 2-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴
29
Figure 112020115393479-pat00494
 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
30
Figure 112020115393479-pat00495
 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(5-메틸티아졸-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
31
Figure 112020115393479-pat00496
 (R)-8-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
32
Figure 112020115393479-pat00497
 (S)-8-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
33
Figure 112020115393479-pat00498
 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
34
Figure 112020115393479-pat00499
 4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴
35
Figure 112020115393479-pat00500
 5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴
36
Figure 112020115393479-pat00501
 6-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)니코티노니트릴
37
Figure 112020115393479-pat00502
 3-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴
38
Figure 112020115393479-pat00503
 2-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴
39
Figure 112020115393479-pat00504
 7-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
40
Figure 112020115393479-pat00505
 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
41
Figure 112020115393479-pat00506
 4-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
42
Figure 112020115393479-pat00507
 8-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
43
Figure 112020115393479-pat00508
 8-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
44
Figure 112020115393479-pat00509
 8-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
45
Figure 112020115393479-pat00510
 8-플루오로-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
46
Figure 112020115393479-pat00511
 1'-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴
47
Figure 112020115393479-pat00512
 4-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
48
Figure 112020115393479-pat00513
 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
49
Figure 112020115393479-pat00514
 3-(3-(4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온
50
Figure 112020115393479-pat00515
 1'-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴
51
Figure 112020115393479-pat00516
 7-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
52
Figure 112020115393479-pat00517
 2-플루오로-4-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
53
Figure 112020115393479-pat00518
 8-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
54
Figure 112020115393479-pat00519
 4-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
55
Figure 112020115393479-pat00520
 2-플루오로-4-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
56
Figure 112020115393479-pat00521
 8-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
57
Figure 112020115393479-pat00522
 1'-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴
58
Figure 112020115393479-pat00523
 4-(1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
59
Figure 112020115393479-pat00524
 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
60
Figure 112020115393479-pat00525
 1'-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴
61
Figure 112020115393479-pat00526
 1'-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-카보니트릴
62
Figure 112020115393479-pat00527
 7-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
63
Figure 112020115393479-pat00528
 7-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
64
Figure 112020115393479-pat00529
 7-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
65
Figure 112020115393479-pat00530
 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로벤조일)피페라진-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
66
Figure 112020115393479-pat00531
 3-(3-(4-벤조일피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
67
Figure 112020115393479-pat00532
 8-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
68
Figure 112020115393479-pat00533
 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
69
Figure 112020115393479-pat00534
 4-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
70
Figure 112020115393479-pat00535
 5-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴
71
Figure 112020115393479-pat00536
 6-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴
72
Figure 112020115393479-pat00537
 2-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
73
Figure 112020115393479-pat00538
 3-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
74
Figure 112020115393479-pat00539
 2-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
75
Figure 112020115393479-pat00540
 8-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
76
Figure 112020115393479-pat00541
 5-플루오로-2-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
77
Figure 112020115393479-pat00542
 3-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
78
Figure 112020115393479-pat00543
 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온
79
Figure 112020115393479-pat00544
 4-플루오로-3-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
80
Figure 112020115393479-pat00545
 2-플루오로-5-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
81
Figure 112020115393479-pat00546
 4-플루오로-2-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
82
Figure 112020115393479-pat00547
 8-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
83
Figure 112020115393479-pat00548
 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
84
Figure 112020115393479-pat00549
 3-플루오로-5-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
85
Figure 112020115393479-pat00550
 8-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
86
Figure 112020115393479-pat00551
 8-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
87
Figure 112020115393479-pat00552
 2-플루오로-5-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
88
Figure 112020115393479-pat00553
 1'-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴
89
Figure 112020115393479-pat00554
 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
90
Figure 112020115393479-pat00555
 2-플루오로-5-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
91
Figure 112020115393479-pat00556
 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드
92
Figure 112020115393479-pat00557
 8-플루오로-3-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
93
Figure 112020115393479-pat00558
 1'-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-카보니트릴
94
Figure 112020115393479-pat00559
 4-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
95
Figure 112020115393479-pat00560
 4-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
96
Figure 112020115393479-pat00561
 1'-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴
97
Figure 112020115393479-pat00562
 5-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴
98
Figure 112020115393479-pat00563
 2-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
99
Figure 112020115393479-pat00564
 6-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴
100
Figure 112020115393479-pat00565
 3-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
101
Figure 112020115393479-pat00566
 2-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
102
Figure 112020115393479-pat00567
 7-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
103
Figure 112020115393479-pat00568
 7-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
104
Figure 112020115393479-pat00569
 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
105
Figure 112020115393479-pat00570
 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온
106
Figure 112020115393479-pat00571
 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온
107
Figure 112020115393479-pat00572
 4-플루오로-3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
108
Figure 112020115393479-pat00573
 4-플루오로-2-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
109
Figure 112020115393479-pat00574
 2-플루오로-5-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
110
Figure 112020115393479-pat00575
 5-플루오로-2-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
111
Figure 112020115393479-pat00576
 4-플루오로-3-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
112
Figure 112020115393479-pat00577
 5-플루오로-2-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
113
Figure 112020115393479-pat00578
 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온
114
Figure 112020115393479-pat00579
 3-플루오로-5-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
115
Figure 112020115393479-pat00580
 7-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
116
Figure 112020115393479-pat00581
 (R)-7-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
117
Figure 112020115393479-pat00582
 (S)-7-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
118
Figure 112020115393479-pat00583
 7-플루오로-3-(3-옥소-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
119
Figure 112020115393479-pat00584
 3-플루오로-5-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
120
Figure 112020115393479-pat00585
 7-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
121
Figure 112020115393479-pat00586
 7-플루오로-3-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
122
Figure 112020115393479-pat00587
 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
123
Figure 112020115393479-pat00588
 6-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴
124
Figure 112020115393479-pat00589
 5-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴
125
Figure 112020115393479-pat00590
 8-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
126
Figure 112020115393479-pat00591
 2-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
127
Figure 112020115393479-pat00592
 2-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
128
Figure 112020115393479-pat00593
 3-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
129
Figure 112020115393479-pat00594
 8-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
130
Figure 112020115393479-pat00595
 8-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
131
Figure 112020115393479-pat00596
 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
132
Figure 112020115393479-pat00597
 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
133
Figure 112020115393479-pat00598
 4-플루오로-3-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
134
Figure 112020115393479-pat00599
 4-플루오로-2-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
135
Figure 112020115393479-pat00600
 2-플루오로-5-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
136
Figure 112020115393479-pat00601
 5-플루오로-2-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
137
Figure 112020115393479-pat00602
 4-플루오로-3-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
138
Figure 112020115393479-pat00603
 8-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
139
Figure 112020115393479-pat00604
 2-플루오로-5-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
140
Figure 112020115393479-pat00605
 1'-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴
141
Figure 112020115393479-pat00606
 2-플루오로-4-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
142
Figure 112020115393479-pat00607
 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
143
Figure 112020115393479-pat00608
 2-플루오로-5-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
144
Figure 112020115393479-pat00609
 8-플루오로-3-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
145
Figure 112020115393479-pat00610
 1'-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-카보니트릴
146
Figure 112020115393479-pat00611
 메틸 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조에이트
147
Figure 112020115393479-pat00612
 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조익엑시드
148
Figure 112020115393479-pat00613
 4-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥테인-3-일)벤조니트릴
149
Figure 112020115393479-pat00614
 4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
150
Figure 112020115393479-pat00615
 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
151
Figure 112020115393479-pat00616
 5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴
152
Figure 112020115393479-pat00617
 6-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴
153
Figure 112020115393479-pat00618
 2-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
154
Figure 112020115393479-pat00619
 3-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
155
Figure 112020115393479-pat00620
 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
156
Figure 112020115393479-pat00621
 4-플루오로-3-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
157
Figure 112020115393479-pat00622
 4-플루오로-2-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
158
Figure 112020115393479-pat00623
 2-플루오로-5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
159
Figure 112020115393479-pat00624
 5-플루오로-2-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
160
Figure 112020115393479-pat00625
 4-플루오로-3-(1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
161
Figure 112020115393479-pat00626
 5-플루오로-2-(1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
162
Figure 112020115393479-pat00627
 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
163
Figure 112020115393479-pat00628
 3-플루오로-5-(1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
164
Figure 112020115393479-pat00629
 7-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
165
Figure 112020115393479-pat00630
 1'-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴
166
Figure 112020115393479-pat00631
 3-플루오로-5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
167
Figure 112020115393479-pat00632
 7-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
168
Figure 112020115393479-pat00633
 7-플루오로-3-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
169
Figure 112020115393479-pat00634
 5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴 히드로클로라이드
170
Figure 112020115393479-pat00635
 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온
171
Figure 112020115393479-pat00636
 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
172
Figure 112020115393479-pat00637
 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온
173
Figure 112020115393479-pat00638
 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
174
Figure 112020115393479-pat00639
 3-(3-(4-(시클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온
175
Figure 112020115393479-pat00640
 3-(3-(4-(시클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
176
Figure 112020115393479-pat00641
 3-(3-(4-(시클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온
177
Figure 112020115393479-pat00642
 3-(3-(4-(시클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
178
Figure 112020115393479-pat00643
 3-(3-(4-(시클로부테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온
179
Figure 112020115393479-pat00644
 3-(3-(4-(시클로부테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
180
Figure 112020115393479-pat00645
 3-(3-(4-(시클로부테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온
181
Figure 112020115393479-pat00646
 3-(3-(4-(시클로부테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
182
Figure 112020115393479-pat00647
 3-(3-(4-(시클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온
183
Figure 112020115393479-pat00648
 3-(3-(4-(시클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
184
Figure 112020115393479-pat00649
 3-(3-(4-(시클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온
185
Figure 112020115393479-pat00650
 3-(3-(4-(시클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
186
Figure 112020115393479-pat00651
 1'-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴
187
Figure 112020115393479-pat00652
 8-플루오로-3-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
188
Figure 112020115393479-pat00653
 7-플루오로-3-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
189
Figure 112020115393479-pat00654
 7-플루오로-3-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
190
Figure 112020115393479-pat00655
 8-플루오로-3-(3-옥소-3-(4-(테트라히드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
191
Figure 112020115393479-pat00656
 8-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-(테트라히드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
192
Figure 112020115393479-pat00657
 7-플루오로-3-(3-옥소-3-(4-(테트라히드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
193
Figure 112020115393479-pat00658
 7-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-(테트라히드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
194
Figure 112020115393479-pat00659
 3-(3-(4-(L-알라닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 히드로클로라이드
195
Figure 112020115393479-pat00660
 3-(3-(4-(L-페닐알라닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
196
Figure 112020115393479-pat00661
 8-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-프로필피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
197
Figure 112020115393479-pat00662
 4-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴
198
Figure 112020115393479-pat00663
 8-플루오로-3-(3-(3-(4-플로오로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
199
Figure 112020115393479-pat00664
 6-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴
200
Figure 112020115393479-pat00665
 5-(8-(3-(8-플로오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피콜리노니트릴
201
Figure 112020115393479-pat00666
 3-(3-(3-(4-클로로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
202
Figure 112020115393479-pat00667
 8-플루오로-3-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
203
Figure 112020115393479-pat00668
 6-(8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴
204
Figure 112020115393479-pat00669
 6-(8-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴
205
Figure 112020115393479-pat00670
 6-(8-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴
206
Figure 112020115393479-pat00671
 6-(8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴
207
Figure 112020115393479-pat00672
 6-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴
208
Figure 112020115393479-pat00673
 8-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
209
Figure 112020115393479-pat00674
 4-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴
210
Figure 112020115393479-pat00675
 3-(3-(3-(4-클로로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
211
Figure 112020115393479-pat00676
 8-플루오로-3-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
212
Figure 112020115393479-pat00677
 8-플루오로-3-(3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
213
Figure 112020115393479-pat00678
 4-(8-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴
214
Figure 112020115393479-pat00679
 6-(8-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴
215
Figure 112020115393479-pat00680
 7-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
216
Figure 112020115393479-pat00681
 3-(3-(3-(4-클로로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
217
Figure 112020115393479-pat00682
 7-플루오로-3-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
218
Figure 112020115393479-pat00683
 6-(8-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴
219
Figure 112020115393479-pat00684
 7-플루오로-3-(3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
220
Figure 112020115393479-pat00685
 6-(8-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴
221
Figure 112020115393479-pat00686
 4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴
222
Figure 112020115393479-pat00687
 6-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페라진-1-일)니코티노니트릴
223
Figure 112020115393479-pat00688
 7-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온
224
Figure 112020115393479-pat00689
 7-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온
225
Figure 112020115393479-pat00690
 4-(8-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴
226
Figure 112020115393479-pat00691
 5-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴
227
Figure 112020115393479-pat00692
 7-(3-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온
228
Figure 112020115393479-pat00693
 7-(3-(3-(4-클로로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온
229
Figure 112020115393479-pat00694
 5-(8-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피콜리노니트릴
230
Figure 112020115393479-pat00695
 7-(3-(3-(4-플루오로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온
231
Figure 112020115393479-pat00696
 7-(3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온
232
Figure 112020115393479-pat00697
 6-(8-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴
233
Figure 112020115393479-pat00698
 7-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온
234
Figure 112020115393479-pat00699
 1'-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필) -1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-6-카보니트릴
235
Figure 112020115393479-pat00700
 1'-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필) -1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-바이피리딘]-5-카보니트릴
236
Figure 112020115393479-pat00701
 7-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온
237
Figure 112020115393479-pat00702
 7-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-바이피리딘]-1(2H)-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온
238
Figure 112020115393479-pat00703
 7-(3-(4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온
239
Figure 112020115393479-pat00704
 4-(1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)
240
Figure 112020115393479-pat00705
 7-(3-(3,6-디히드로-[4,4'-바이피리딘]-1(2H)-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온
241
Figure 112020115393479-pat00706
 4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)피페라진-1-일)벤조니트릴
242
Figure 112020115393479-pat00707
 6-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)피페라진-1-일)니코티노니트릴
243
Figure 112020115393479-pat00708
 5-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴
244
Figure 112020115393479-pat00709
 7-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온
245
Figure 112020115393479-pat00710
 4-(1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일) -1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴
246
Figure 112020115393479-pat00711
 4-(8-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴
247
Figure 112020115393479-pat00712
 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴
248
Figure 112020115393479-pat00713
 5-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)피콜리노니트릴
249
Figure 112020115393479-pat00714
 4-((1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴
250
Figure 112020115393479-pat00715
 4-((1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴
251
Figure 112020115393479-pat00716
 5-((1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)피콜리노니트릴
252
Figure 112020115393479-pat00717
 메틸 4-((1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트
253
Figure 112020115393479-pat00718
 7-(3-(4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온
254
Figure 112020115393479-pat00719
 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
255
Figure 112020115393479-pat00720
 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
256
Figure 112020115393479-pat00721
 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴
257
Figure 112020115393479-pat00722
 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)벤조니트릴
258
Figure 112020115393479-pat00723
 5-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)피콜리노니트릴
259
Figure 112020115393479-pat00724
 4-((1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴
260
Figure 112020115393479-pat00725
 4-((1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴
261
Figure 112020115393479-pat00726
 4-((1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
262
Figure 112020115393479-pat00727
 4-((1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴
263
Figure 112020115393479-pat00728
 3-(3-(4-((4-클로로페닐)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
264
Figure 112020115393479-pat00729
 3-(3-(4-((4-클로로페닐)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
265
Figure 112020115393479-pat00730
 7-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
266
Figure 112020115393479-pat00731
 8-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
267
Figure 112020115393479-pat00732
 메틸 4-((1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트
268
Figure 112020115393479-pat00733
 메틸 4-((1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트
269
Figure 112020115393479-pat00734
 8-플루오로-3-(3-(3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
270
Figure 112020115393479-pat00735
 8-플루오로-3-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온
271
Figure 112020115393479-pat00736
 7-(3-(3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온
272
Figure 112020115393479-pat00737
 8-플루오로-3-(3-(3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온
273
Figure 112020115393479-pat00738
 4-((8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)벤조니트릴
274
Figure 112020115393479-pat00739
 4-((8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)벤조니트릴
275
Figure 112020115393479-pat00740
 N-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)아제티딘-3-일)시클로프로판카복사미드
276
Figure 112020115393479-pat00741
 N-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)시클로프로판카복사미드
<실험예 1> PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 억제능
본 발명에 따른 화합물의 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 억제능을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 276의 화합물로 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 억제능을 평가하기 위해, trivigen 사에서 구입한 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 활성 조사 키트(catalog number: 4677-096-K)를 사용하여 다음과 같이 조사하였다. 히스톤이 코팅되어 있는 96웰 플레이트(96well plate)에 각각의 웰당 1×PARP buffer(trivigen사 키트에서 제공됨) 50 ㎕씩 분주한 후, 30분간 재수화(rehydrate) 반응시켰다. 웰에 존재하는 1×PARP buffer를 제거한 후, PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소(0.5 unit /well)와 1 uM 농도 혹은 다양한 농도의 실시예 1-83 화합물을 첨가하여 상온에서 10분간 반응시켰다. 그 후 각각의 웰에 1×PARP cocktail(biotylated NAD, activated DNA, trivigen사 키트에서 제공됨)을 25 ㎕씩 처리한 후 상온에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난 웰은 0.1% 트리톤(triton) X-100이 포함된 PBS(7.5 mM Na2HPO4, 2.5 mM NaH2PO4, 145 mM NaCl)로 두 번 세척하고, PBS로 두번 세척하였다. 그 후 strep-HRP(streptavidin-linked peroxidase) 50 ㎕를 넣고 상온에서 1시간 반응한 후, 0.1% 트리톤(triton) X-100이 포함된 PBS로 두 번 세척하고, PBS로 두 번 세척하였다. 모든 PBS를 제거한 뒤 기질인 TACS-sapphire 50 ㎕를 넣고 빛을 차단하여 상온에서 15분간 반응시켰다. 각 웰에 5% 인산(phosphoric acid) 50 ㎕씩 처리하여 반응을 종결시킨 후, Perkin elmer 사의 마이크로플레이트 판독기 빅터3(microplate reader victor3)를 사용하여 450 nM에서 흡광도를 측정하여 그 수치를 정량화하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 1 nM에서
PARP-1억제능		 실시예 1 nM에서
PARP-1억제능		 실시예 1 nM에서
PARP-1억제능
1 ** 93 * 185 *
2 * 94 * 186 *
3 * 95 * 187 *
4 * 96 * 188 *
5 * 97 * 189 *
6 ** 98 * 190 *
7 * 99 * 191 *
8 ** 100 * 192 *
9 * 101 * 193 *
10 ** 102 * 194 *
11 * 103 * 195 *
12 - 104 * 196 *
13 * 105 * 197 *
14 - 106 * 198 *
15 - 107 * 199 *
16 * 108 * 200 **
17 * 109 * 201 *
18 * 110 * 202 *
19 * 111 * 203 *
20 * 112 * 204 **
21 * 113 * 205 **
22 * 114 * 206 *
23 * 115 * 207 *
24 * 116 * 208 *
25 * 117 * 209 *
26 ** 118 * 210 *
27 * 119 * 211 *
28 * 120 * 212 *
29 * 121 * 213 *
30 * 122 * 214 *
31 * 123 * 215 *
32 * 124 * 216 *
33 * 125 * 217 *
34 * 126 * 218 *
35 * 127 * 219 *
36 ** 128 * 220 *
37 * 129 * 221 **
38 * 130 * 222 *
39 * 131 * 223 *
40 ** 132 * 224 *
41 ** 133 * 225 ***
42 ** 134 * 226 *
43 * 135 * 227 *
44 * 136 * 228 **
45 ** 137 * 229 *
46 ** 138 * 230 *
47 *** 139 * 231 *
48 * 140 * 232 *
49 * 141 * 233 **
50 * 142 * 234 *
51 - 143 * 235 *
52 * 144 * 236 *
53 * 145 * 237 *
54 * 146 * 238 *
55 ** 147 * 239 **
56 * 148 * 240 *
57 ** 149 * 241 **
58 ** 150 * 242 *
59 * 151 * 243 *
60 * 152 * 244 *
61 - 153 * 245 *
62 * 154 * 246 *
63 * 155 * 247 **
64 * 156 * 248 *
65 * 157 * 249 *
66 * 158 * 250 *
67 * 159 * 251 *
68 * 160 * 252 *
69 * 161 * 253 *
70 * 162 * 254 *
71 * 163 * 255 *
72 * 164 * 256 *
73 * 165 * 257 *
74 * 166 * 258 *
75 * 167 * 259 *
76 * 168 * 260 *
77 * 169 - 261 *
78 * 170 * 262 *
79 * 171 * 263 *
80 * 172 * 264 *
81 * 173 * 265 *
82 * 174 * 266 *
83 * 175 * 267 *
84 * 176 * 268 *
85 * 177 * 269 *
86 * 178 * 270 *
87 * 179 * 271 *
88 * 180 * 272 **
89 * 181 * 273 *
90 * 182 * 274 *
91 - 183 * 275 *
92 * 184 * 276 *
<1 nM에서 PARP-1 억제능은 50% 미만: *, 50~80%: **, 80% 초과: ***로 표기. 상기 표에서 수치가 기재되지 않은 경우는 측정 값이 없음.>
표 2를 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 억제 활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 특히, 실시예 화합물 47은 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 활성을 80% 이상 억제하였다.
상기 표 2의 실시예 중, 일부 화합물에 대하여 IC50값을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 IC50(nM) 실시예 IC50(nM) 실시예 IC50(nM)
1 2.30 49 3.58 128 1.38
6 0.41 50 1.88 151 4.05
8 0.72 54 1.42 152 0.85
15 4.01 55 1.77 183 14.73
21 1.09 57 0.91 200 1.24
22 1.20 58 1.76 241 4.92
23 0.76 68 1.90 242 3.18
46 1.66 99 1.05 268 8.59
48 1.32 103 0.91 272 3.27
표 3을 살펴보면, 실시예 화합물 1, 6, 8, 15, 21, 22, 23, 46, 48, 49, 50, 54, 55, 57, 58, 68, 99, 103, 128, 151, 152, 183, 200, 241, 242, 268 및 272는 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 활성 50% 억제 농도(IC50)가 20 nM 이하로, 낮은 농도에서 효과적으로 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 활성을 억제할 수 있는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 이소퀴놀리논 유도체는 신규한 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 억제제로 유용하게 사용될 수 있고, 이를 유효성분으로 함유하는 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1)관련 질환, 예를 들어, 신경성 장애, 신경퇴화 질병, 혈관 스트로크, 심혈관 장애, 황반 퇴화, AIDS, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 암, 당뇨병, 뇌종양, 염증성 장 장애, 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 및 피부 노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 2> 망막색소 상피세포주 보호 평가
본 발명에 따른 화합물의 건성 황반변성 모사 세포사멸 유도의 조건 하에서 망막색소상피세포주 보호 효과를 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 사람 망막색소상피세포주인 ARPE-19(retinal pigment epithelium) 세포를 10% 소태아혈청(FBS: fetal bovine serum), 1% 페니실린/스트렙토마이신이 포함된 DMEM:F12(Dulbeccos Modified Eagles Medium:Ham's nutrient mixture F-12) 배지에서 배양하였다. 96 웰 플레이트에 세포수가 웰당 1×104이 되도록 분주하고, 37℃CO2 배양기에 12시간 동안 배양하였다. H2O2 0.5 mM이 혼합된 배지에 DMSO(0.1%)만을 처리하거나(대조군), 본 발명에 따른 실시예 1 내지 276 화합물을 다양한 농도에서 처리한 후(실험군), 37℃ CO2 배양기에 추가로 6시간 동안 배양하여 세포사멸을 유도하였다.
세포사멸 정도를 promega사 MTS(3-(4,5-디메틸싸이아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨) 활성조사 방법으로 측정하였으며, 정상배지 조건에서의 세포 MTS 활성 수치를 100%로 하고, H2O2 0.5 Mm 처리 조건의 대조군의 MTS 활성 수치를 기준으로 하여 상대적 세포 보호 정도를 환산하여 나타냈다.
MTS 활성조사 평가방법은 세포 내 미토콘드리아의 NADH 탈수소효소의 활성을 측정하는 방법으로, NADH 탈수소효소에 의해 MTS가 환원되어 색상을 갖는 포르마잔(formazan)의 형성을 사용하는 것이다. 이를 통해 살아있는 세포를 정량하고 세포증식 및 세포사멸을 수치화할 수 있다. 상기 언급된 손상자극을 망막색소 상피세포주에 처리한 후 promega사의 MTS 활성조사 키트를 각각의 웰에 15 μL씩 넣은 뒤 37℃CO2 배양기에 2시간 반응시켰다. 반응된 웰은 Perkin elmer 사의 마이크로플레이트 판독기 빅터3를 사용하여 450 nM에서 흡광도를 측정하여 그 수치를 정량화하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 EC50(nM) 실시예 EC50(nM) 실시예 EC50(nM)
1 4.7 57 4.4 200 0.9
6 0.02 58 1.1 204 48.04
8 6.9 68 14.3 228 144.1
21 9.8 88 628.8 237 69.7
22 8.9 99 1.9 241 2.6
23 1.0 103 4.4 242 3.8
46 19.6 128 16.3 247 69.4
50 45.8 151 1.0 268 8.6
54 9.8 152 3.0 272 16.98
55 4.0 165 107.9
표 4를 살펴보면, 실시예 화합물 1, 6, 8, 21, 22, 23, 46, 50, 54, 55, 57, 58, 68, 99, 103, 128, 151, 152, 165, 200, 204, 228, 237, 241, 242, 247, 268 및 272는 H2O2로 유도된 사람 망막색소상피세포주 50% EC50)가 150 nM 미만으로 매우 우수한 망막세포 보호효과가 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 이소퀴놀리논 유도체는 건성 황반변성 모사 세포사멸을 나노몰의 농도 단위에서 효과적으로 억제하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물로 사용되어, 안과 질환 또는 장애, 예를 들어 노인성 황반 변성, 스타가르트 황반 이양증, 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 또는 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 3> 건성 황반변성 모사 세포 생쥐의 망막층 보호 평가
본 발명에 따른 화합물의 건성 황반변성 모사 세포 생쥐를 대상으로 망막층 두께 감소에 대한 억제 효과(보호 효과)를 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 8주령 쥐(rat)에 요오드산 나트륨(sodium iodate, SI) 50 mg/kg을 복강 주사하여 망막색소 상피와 광수용세포층을 퇴화시켜 건성 황반변성 모사 동물모델을 제작하였다. 망막의 퇴화는 SI 투여 후 1주일 뒤에 관찰하였다.
상기 건성황반변성 모델 쥐에 실시예 46 또는 실시예 1을 15 mg/kg 농도로 단회 복강 주사한 후, 생쥐의 망막층 두께감소에 대한 억제 효과(보호 효과)를 평가하였다.
망막 두께 감소를 정량하기 위하여 상기 생쥐에서 적출한 안구를 4% 그루타알데히드(glutaraldyhyde) 용액에 3시간 고정 시킨 후 파라핀으로 포매하였다. 5 μm 두께의 조직 절편을 제작하여 헤마톡실린-에오신(H&E) 용액으로 염색한 후, 광학 현미경으로 사진을 찍어 망막 외과립층(ONL, outer nuclear layer) 두께를 측정하여, 정상군의 망막 외과립층 두께(μm)를 100%로 계산하여 나타내었다(n=3회). 관찰한 현미경은 “Olympus CX31”및 “motic BA 600”을 사용하였고 카메라는 “moticam 1500”을 사용하여 촬영하였으며, 측정 프로그램은 “image J”를 사용하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은 8주령 쥐(rat)에 실시예 46 또는 실시예 1(각 15 mg/kg 단회 복강 주사)을 처리한 후, “1500”을 사용하여 촬영한, 쥐(rat)의 망막층 두께 변화를 나타낸 사진이다.
도 1를 살펴보면, 망막 외과립층을 비교해 본 결과, 대조군에 비해 vehicle 처리군에서는 망막이 퇴화되었지만, 실시예 46 또는 실시예 1을 처리한 경우는 망막이 보호되었음이 확인되었다. 따라서, 상기 실시예 화합물은 망막 퇴화에 대한 보호능이 우수한 것으로 판단할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 이소퀴놀리논 유도체는, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물로 사용되어, 안과 질환 또는 장애, 예를 들어 노인성 황반 변성, 스타가르트 황반 이양증, 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 또는 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112021056411532-pat00742


    상기 화학식 1에서,
    Figure 112021056411532-pat00838
    는
    Figure 112021056411532-pat00839
    또는
    Figure 112021056411532-pat00840
    이고,
    여기서, R1은 메틸이고, n은 0 또는 1이고;
    L1은 -(CH2)3- 또는 -(CH2)2C(=O)-이고;
    Y는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 4 내지 8 원자의 단일 또는 다중고리 헤테로시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알케닐렌이고;
    L2는 단일결합, -NR2-, -O-, 또는 옥소 및 아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-10알킬렌이고, R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Z는 C3-8시클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로아릴이고, 여기서, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 할로젠, 시아노, 니트로, 비치환된 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, 비치환된 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알콕시, -CO2H, C1-6알콕시카보닐 및 C1-6알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    Figure 112020115393479-pat00748
    는
    Figure 112020115393479-pat00749
    ,
    Figure 112020115393479-pat00750
    ,
    Figure 112020115393479-pat00751
    ,
    Figure 112020115393479-pat00752
    또는
    Figure 112020115393479-pat00753
    인,
    화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure 112021056411532-pat00754
    는
    Figure 112021056411532-pat00755
    ,
    Figure 112021056411532-pat00756
    ,
    Figure 112021056411532-pat00757
    ,
    Figure 112021056411532-pat00758
    또는
    Figure 112021056411532-pat00759
    이고;
    L1은 -(CH2)3- 또는 -(CH2)2C(=O)-이고;
    Y는 질소를 하나 또는 둘 포함하는 6 내지 8 원자의 단일 또는 이중고리 헤테로시클로알킬렌 또는 질소를 하나 포함하는 6 원자의 단일고리 헤테로시클로알케닐렌이고;
    L2는 단일결합, -NR2-, -O-, 또는 옥소 및 아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬렌이고, R2는 수소 또는 메틸이고;
    Z는 C3-6시클로알킬, N 및 O로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로시클로알킬, 페닐 또는 N 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 8 원자의 헤테로아릴이고,
    여기서, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환 또는 -F, -Cl, 시아노, 니트로, 비치환된 또는 하나 이상의 불소가 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알킬, 비치환된 또는 하나 이상의 불소가 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-3알콕시, -CO2H, C1-3알콕시카보닐 및 C1-3알킬카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는,
    화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure 112021017676352-pat00760
    는
    Figure 112021017676352-pat00761
    ,
    Figure 112021017676352-pat00762
    ,
    Figure 112021017676352-pat00763
    ,
    Figure 112021017676352-pat00764
    또는
    Figure 112021017676352-pat00765
    이고;
    L1은 비치환 또는 하나 이상의 옥소로 치환된 C3알킬렌이고;
    Y는 질소를 하나 또는 둘 포함하는 6 원자의 단일고리 또는 8원자의 이중고리 헤테로시클로알킬렌, 또는 질소를 하나 포함하는 6 원자의 단일고리 헤테로시클로알케닐렌이고;
    L2는 단일결합, -NR2-, -O-, 또는 옥소 및 아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 하나 이상 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알킬렌이고, R2는 수소 또는 메틸이고;
    Z는 C3-6시클로알킬, 테트라하이드로퓨라닐 또는 피롤리디닐인 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 피리딜, 피리미딜 및 싸이아졸에서 선택되는 헤테로아릴이고,
    여기서, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환 또는 -F, -Cl, 시아노, 니트로, 비치환된 또는 하나 이상의 불소가 치환된 메틸, 하나 이상의 불소가 치환된 메톡시, 카복시(-CO2H), 메톡시카보닐 및 메틸카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는,
    화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure 112021017676352-pat00766
    는
    Figure 112021017676352-pat00767
    ,
    Figure 112021017676352-pat00768
    ,
    Figure 112021017676352-pat00769
    ,
    Figure 112021017676352-pat00770
    또는
    Figure 112021017676352-pat00771
    이고;
    L1은
    Figure 112021017676352-pat00772
    또는
    Figure 112021017676352-pat00773
    이고;
    Y는
    Figure 112021017676352-pat00774
    ,
    Figure 112021017676352-pat00775
    ,
    Figure 112021017676352-pat00776
    ,
    Figure 112021017676352-pat00777
    ,
    Figure 112021017676352-pat00778
    ,
    Figure 112021017676352-pat00779
    ,
    Figure 112021017676352-pat00780
    또는
    Figure 112021017676352-pat00781
    이고;
    L2는 단일결합,
    Figure 112021017676352-pat00782
    ,
    Figure 112021017676352-pat00783
    ,
    Figure 112021017676352-pat00784
    ,
    Figure 112021017676352-pat00785
    ,
    Figure 112021017676352-pat00786
    ,
    Figure 112021017676352-pat00787
    ,
    Figure 112021017676352-pat00788
    또는
    Figure 112021017676352-pat00789
    이고; 및
    Z는
    Figure 112021017676352-pat00790
    ,
    Figure 112021017676352-pat00791
    ,
    Figure 112021017676352-pat00792
    ,
    Figure 112021017676352-pat00793
    ,
    Figure 112021017676352-pat00794
    ,
    Figure 112021017676352-pat00795
    ,
    Figure 112021017676352-pat00796
    ,
    Figure 112021017676352-pat00797
    ,
    Figure 112021017676352-pat00798
    ,
    Figure 112021017676352-pat00799
    ,
    Figure 112021017676352-pat00800
    ,
    Figure 112021017676352-pat00801
    ,
    Figure 112021017676352-pat00802
    ,
    Figure 112021017676352-pat00803
    ,
    Figure 112021017676352-pat00804
    ,
    Figure 112021017676352-pat00805
    ,
    Figure 112021017676352-pat00806
    ,
    Figure 112021017676352-pat00807
    ,
    Figure 112021017676352-pat00808
    ,
    Figure 112021017676352-pat00809
    ,
    Figure 112021017676352-pat00810
    ,
    Figure 112021017676352-pat00811
    ,
    Figure 112021017676352-pat00812
    ,
    Figure 112021017676352-pat00813
    ,
    Figure 112021017676352-pat00814
    ,
    Figure 112021017676352-pat00815
    ,
    Figure 112021017676352-pat00816
    ,
    Figure 112021017676352-pat00817
    ,
    Figure 112021017676352-pat00818
    ,
    Figure 112021017676352-pat00819
    ,
    Figure 112021017676352-pat00820
    ,
    Figure 112021017676352-pat00821
    ,
    Figure 112021017676352-pat00822
    ,
    Figure 112021017676352-pat00823
    ,
    Figure 112021017676352-pat00824
    ,
    Figure 112021017676352-pat00825
    ,
    Figure 112021017676352-pat00826
    ,
    Figure 112021017676352-pat00827
    ,
    Figure 112021017676352-pat00828
    ,
    Figure 112021017676352-pat00829
    ,
    Figure 112021017676352-pat00830
    ,
    Figure 112021017676352-pat00831
    ,
    Figure 112021017676352-pat00832
    ,
    Figure 112021017676352-pat00833
    , 또는
    Figure 112021017676352-pat00834
    인,
    화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <1> 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <2> 5-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
    <3> 6-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)니코니노니트릴;
    <4> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <5> 2-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <6> 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드;
    <7> 4-(8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴;
    <8> 4-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <9> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <10> 5-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
    <11> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-니트로페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <12> 7-플루오로-3-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <13> 7-플루오로-3-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <14> 7-플루오로-3-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <15> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <16> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <17> 3-(3-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <18> 메틸 3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조에이트;
    <19> 3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조익엑시드;
    <20> N-(3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)페닐)아세트아미드;
    <21> 5-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
    <22> 6-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    <23> 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <24> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <25> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <26> 3-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <27> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <28> 2-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <29> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <30> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(5-메틸티아졸-2-일)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <31> (R)-8-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <32> (S)-8-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <33> 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <34> 4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <35> 5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
    <36> 6-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    <37> 3-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <38> 2-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <39> 7-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <40> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <41> 4-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <42> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <43> 8-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <44> 8-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <45> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <46> 1'-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
    <47> 4-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <48> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <49> 3-(3-(4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <50> 1'-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
    <51> 7-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <52> 2-플루오로-4-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <53> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <54> 4-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <55> 2-플루오로-4-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <56> 8-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <57> 1'-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
    <58> 4-(1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <59> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <60> 1'-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
    <61> 1'-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-카보니트릴;
    <62> 7-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <63> 7-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <64> 7-플루오로-5-메틸-3-(3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <65> 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로벤조일)피페라진-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <66> 3-(3-(4-벤조일피페라진-1-일)프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <67> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로벤조일)피페라진-1-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <68> 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <69> 4-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <70> 5-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
    <71> 6-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    <72> 2-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴
    <73> 3-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <74> 2-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <75> 8-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <76> 5-플루오로-2-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <77> 3-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <78> 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <79> 4-플루오로-3-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <80> 2-플루오로-5-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <81> 4-플루오로-2-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <82> 8-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <83> 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <84> 3-플루오로-5-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <85> 8-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <86> 8-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <87> 2-플루오로-5-(1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <88> 1'-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
    <89> 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <90> 2-플루오로-5-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <91> 4-(4-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴 히드로클로라이드;
    <92> 8-플루오로-3-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <93> 1'-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-카보니트릴;
    <94> 4-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <95> 4-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <96> 1'-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
    <97> 5-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
    <98> 2-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <99> 6-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    <100> 3-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <101> 2-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <102> 7-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <103> 7-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <104> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <105> 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <106> 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <107> 4-플루오로-3-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <108> 4-플루오로-2-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <109> 2-플루오로-5-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <110> 5-플루오로-2-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <111> 4-플루오로-3-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <112> 5-플루오로-2-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <113> 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <114> 3-플루오로-5-(1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <115> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <116> (R)-7-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <117> (S)-7-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <118> 7-플루오로-3-(3-옥소-3-(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <119> 3-플루오로-5-(4-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <120> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <121> 7-플루오로-3-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <122> 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <123> 6-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    <124> 5-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
    <125> 8-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <126> 2-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <127> 2-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <128> 3-플루오로-4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <129> 8-플루오로-3-(3-(6-플루오로-3',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <130> 8-플루오로-3-(3-(5-플루오로-3',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <131> 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <132> 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <133> 4-플루오로-3-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <134> 4-플루오로-2-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <135> 2-플루오로-5-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <136> 5-플루오로-2-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <137> 4-플루오로-3-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <138> 8-플루오로-3-(3-(4-(2-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <139> 2-플루오로-5-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <140> 1'-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
    <141> 2-플루오로-4-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <142> 8-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <143> 2-플루오로-5-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <144> 8-플루오로-3-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <145> 1'-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-카보니트릴;
    <146> 메틸 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조에이트;
    <147> 4-(4-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조익엑시드;
    <148> 4-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥테인-3-일)벤조니트릴;
    <149> 4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <150> 7-플루오로-3-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <151> 5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
    <152> 6-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    <153> 2-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <154> 3-플루오로-4-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <155> 3-(3-(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <156> 4-플루오로-3-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <157> 4-플루오로-2-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <158> 2-플루오로-5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <159> 5-플루오로-2-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <160> 4-플루오로-3-(1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <161> 5-플루오로-2-(1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <162> 3-(3-(4-(2,4-디플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <163> 3-플루오로-5-(1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <164> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <165> 1'-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
    <166> 3-플루오로-5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <167> 7-플루오로-3-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <168> 7-플루오로-3-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-비피리딘]-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <169> 5-(4-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴 히드로클로라이드;
    <170> 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <171> 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <172> 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <173> 3-(3-(4-(시클로헥세인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <174> 3-(3-(4-(시클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <175> 3-(3-(4-(시클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <176> 3-(3-(4-(시클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <177> 3-(3-(4-(시클로펜테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <178> 3-(3-(4-(시클로부테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <179> 3-(3-(4-(시클로부테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <180> 3-(3-(4-(시클로부테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <181> 3-(3-(4-(시클로부테인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <182> 3-(3-(4-(시클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <183> 3-(3-(4-(시클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <184> 3-(3-(4-(시클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <185> 3-(3-(4-(시클로프로페인카보닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <186> 1'-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로파노일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-카보니트릴;
    <187> 8-플루오로-3-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <188> 7-플루오로-3-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-옥소프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <189> 7-플루오로-3-(3-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <190> 8-플루오로-3-(3-옥소-3-(4-(테트라히드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <191> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-(테트라히드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <192> 7-플루오로-3-(3-옥소-3-(4-(테트라히드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <193> 7-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-(테트라히드로퓨란-2-카보닐)피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <194> 3-(3-(4-(L-알라닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온 히드로클로라이드;
    <195> 3-(3-(4-(L-페닐알라닐)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <196> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-프롤릴피페라진-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <197> 4-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴;
    <198> 8-플루오로-3-(3-(3-(4-플로오로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <199> 6-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
    <200> 5-(8-(3-(8-플로오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피콜리노니트릴;
    <201> 3-(3-(3-(4-클로로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <202> 8-플루오로-3-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <203> 6-(8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
    <204> 6-(8-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
    <205> 6-(8-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
    <206> 6-(8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
    <207> 6-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
    <208> 8-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <209> 4-(8-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴;
    <210> 3-(3-(3-(4-클로로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <211> 8-플루오로-3-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <212> 8-플루오로-3-(3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <213> 4-(8-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴;
    <214> 6-(8-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
    <215> 7-플루오로-3-(3-(3-(4-플루오로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <216> 3-(3-(3-(4-클로로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <217> 7-플루오로-3-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <218> 6-(8-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
    <219> 7-플루오로-3-(3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <220> 6-(8-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
    <221> 4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <222> 6-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    <223> 7-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
    <224> 7-(3-(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
    <225> 4-(8-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴;
    <226> 5-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
    <227> 7-(3-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)피페라진-1-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
    <228> 7-(3-(3-(4-클로로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
    <229> 5-(8-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피콜리노니트릴;
    <230> 7-(3-(3-(4-플루오로페닐)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
    <231> 7-(3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
    <232> 6-(8-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)니코티노니트릴;
    <233> 7-(3-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
    <234> 1'-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-바이피리딘]-6-카보니트릴;
    <235> 1'-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-바이피리딘]-5-카보니트릴;
    <236> 7-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
    <237> 7-(3-(2'-플루오로-3,6-디히드로-[4,4'-바이피리딘]-1(2H)-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
    <238> 7-(3-(4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
    <239> 4-(1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <240> 7-(3-(3,6-디히드로-[4,4'-바이피리딘]-1(2H)-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
    <241> 4-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)피페라진-1-일)벤조니트릴;
    <242> 6-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    <243> 5-(4-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)피페라진-1-일)피콜리노니트릴;
    <244> 7-(3-(4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
    <245> 4-(1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    <246> 4-(8-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로판오일)-3,8-디아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤조니트릴;
    <247> 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴;
    <248> 5-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)피콜리노니트릴;
    <249> 4-((1-(3-(7-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴;
    <250> 4-((1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴;
    <251> 5-((1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)피콜리노니트릴;
    <252> 메틸 4-((1-(3-(5-옥소-5,6-디히드로-1,6-나프틸리딘-7-일)프로필)피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트;
    <253> 7-(3-(4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
    <254> 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴;
    <255> 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴;
    <256> 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴;
    <257> 4-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)벤조니트릴;
    <258> 5-((1-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)피콜리노니트릴;
    <259> 4-((1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴;
    <260> 4-((1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조니트릴;
    <261> 4-((1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴;
    <262> 4-((1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)옥시)벤조니트릴;
    <263> 3-(3-(4-((4-클로로페닐)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-7-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <264> 3-(3-(4-((4-클로로페닐)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-8-플루오로-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <265> 7-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <266> 8-플루오로-5-메틸-3-(3-옥소-3-(4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피페리딘-1-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <267> 메틸 4-((1-(3-(7-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트;
    <268> 메틸 4-((1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)아미노)벤조에이트;
    <269> 8-플루오로-3-(3-(3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <270> 8-플루오로-3-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)-5-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <271> 7-(3-(3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)-1,6-나프틸리딘-5(6H)-온;
    <272> 8-플루오로-3-(3-(3-히드록시-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로필)이소퀴놀린-1(2H)-온;
    <273> 4-((8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로필)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)벤조니트릴;
    <274> 4-((8-(3-(8-플루오로-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)벤조니트릴;
    <275> N-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)아제티딘-3-일)시클로프로판카복사미드;
    <276> N-(1-(3-(8-플루오로-5-메틸-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-3-일)프로판오일)피페리딘-4-일)시클로프로판카복사미드.
  9. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112021017676352-pat00841

    상기 반응식 1에 있어서,
    Figure 112021017676352-pat00836
    , L1, Y, L2 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    W는 이탈기이다.
  10. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경퇴화 질병, 혈관 스트로크, 황반 퇴화, AIDS, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 암, 당뇨병, 뇌종양, 염증성 장 장애, 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 망막 허혈 및 패혈병성 쇼크로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세포 보호 효과로부터 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성으로부터 세포 손상 또는 세포 사멸이 유도되어 발생하는 질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 황반 변성, 스타가르트 황반 이양증, 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 또는 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 1종 이상인 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  15. 삭제
  16. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 노인성 황반 변성, 스타가르트 황반 이양증, 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 또는 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 1종 이상인 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품.

  17. 삭제
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