KR102030016B1 - 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102030016B1 KR102030016B1 KR1020160114137A KR20160114137A KR102030016B1 KR 102030016 B1 KR102030016 B1 KR 102030016B1 KR 1020160114137 A KR1020160114137 A KR 1020160114137A KR 20160114137 A KR20160114137 A KR 20160114137A KR 102030016 B1 KR102030016 B1 KR 102030016B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- benzo
- dihydropyridin
- propyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 233
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 title claims abstract description 127
- 101001113483 Homo sapiens Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Proteins 0.000 title claims abstract description 104
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 100
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- -1 phenylene-methylene Chemical group 0.000 claims description 76
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 65
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 61
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- HDSRERMVGFIESH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-oxazin-4-one Chemical compound O=C1NCOC=C1 HDSRERMVGFIESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 32
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 20
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 12
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 11
- 239000010977 jade Substances 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 8
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 8
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 8
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BPJGYMQIHNXYRA-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-fluoro-3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound FC1=C(C=C(CN2C=NC(C3=CC=CC=C23)=O)C=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C BPJGYMQIHNXYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CTDOJLVIMNLMJH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-8-methoxy-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound COc1cccc2C(=O)NC(CCCN3CCC(=CC3)c3ccc(F)cc3)Oc12 CTDOJLVIMNLMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 claims description 5
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 5
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 claims description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 5
- JTKNFFCYESYYQZ-HXUWFJFHSA-N (2R)-5-fluoro-2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-8-methyl-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Cc1ccc(F)c2C(=O)N[C@@H](CCCN3CCC(=CC3)c3ccc(F)cc3)Oc12 JTKNFFCYESYYQZ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 4
- RYUHZVREICGYQQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]butyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound Fc1ccc(cc1)C1=CCN(CCCCN2CNC(=O)c3ccccc23)CC1 RYUHZVREICGYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QZUOABMCVDHJTC-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(4-acetylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorophenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(CN2C=NC(C3=CC=CC=C23)=O)C=CC=1F QZUOABMCVDHJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CJNPARRNNWTSQV-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(4-benzoylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorophenyl]methyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(CN2CNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=CC=1F CJNPARRNNWTSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNULUTMEBTYQSI-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(4-benzoylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorophenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(CN2C=NC(C3=CC=CC=C23)=O)C=CC=1F YNULUTMEBTYQSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFABBUHJSZYGFI-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorophenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(CN2C=NC(C3=CC=CC=C23)=O)C=CC=1F OFABBUHJSZYGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XGTANEHZDLCZQF-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-[4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl]-4-fluorophenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(CN2C=NC(C3=CC=CC=C23)=O)C=CC=1F XGTANEHZDLCZQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PDYCAKWGSRXCEW-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]methyl]phenyl]methyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CCN(CC1)CC=1C=C(CN2CNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=CC=1 PDYCAKWGSRXCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KSWMKUMMAFPRQX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)CCCC1OC2=C(C(N1)=O)C=CC=C2 KSWMKUMMAFPRQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UBNDYTLUIAKFAT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-ethylpiperazin-1-yl)propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)CCCC1OC2=C(C(N1)=O)C=CC=C2 UBNDYTLUIAKFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IFUKIKOGRNODFS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Fc1ccc(cc1)C1=CCN(Cc2cccc(c2)C2NC(=O)c3ccccc3O2)CC1 IFUKIKOGRNODFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTRUQSNMEWKQRI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]methyl]phenyl]-6-hydroxy-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Oc1ccc2OC(NC(=O)c2c1)c1cccc(CN2CCC(=CC2)c2ccc(F)cc2)c1 MTRUQSNMEWKQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGWWYAYGAAITLZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]methyl]phenyl]-6-methoxy-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound COc1ccc2OC(NC(=O)c2c1)c1cccc(CN2CCC(=CC2)c2ccc(F)cc2)c1 QGWWYAYGAAITLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JHOUAKPYEVXGTD-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound FC=1C=CC2=C(C(NC(O2)CCCN2CC=C(CC2)C2=CC=C(C=C2)F)=O)C=1 JHOUAKPYEVXGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032578 Inherited retinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032430 Retinal dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 claims description 4
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006321 fundus dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000017532 inherited retinal dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004379 myopia Effects 0.000 claims description 4
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 4
- JTKNFFCYESYYQZ-FQEVSTJZSA-N (2S)-5-fluoro-2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-8-methyl-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Cc1ccc(F)c2C(=O)N[C@H](CCCN3CCC(=CC3)c3ccc(F)cc3)Oc12 JTKNFFCYESYYQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- BPZYWNYSTRBUDN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-morpholin-4-ylbutyl)-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound O1CCN(CC1)CCCCN1CNC(C2=CC=CC=C12)=O BPZYWNYSTRBUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UVBCVCZHWGYKKH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)butyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=CCN(CC1)CCCCN1CNC(C2=CC=CC=C12)=O UVBCVCZHWGYKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GGZGHUOEUPERAQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound N1=C(C=CC=C1)N1CCN(CC1)CCCCN1CNC(C2=CC=CC=C12)=O GGZGHUOEUPERAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KFIAOLIVKOCCQJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(4-acetylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorophenyl]methyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(CN2CNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=CC=1F KFIAOLIVKOCCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OHHZOLFFMHDKTH-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-[4-(cyclopropanecarbonyl)piperazine-1-carbonyl]-4-fluorophenyl]methyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(CN2CNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=CC=1F OHHZOLFFMHDKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XQVFNNRLYHDNPE-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-fluoro-3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound FC1=C(C=C(CN2CNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C XQVFNNRLYHDNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WMGSFGRMPOGNGO-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-fluoro-3-(4-phenylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound FC1=C(C=C(CN2CNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1 WMGSFGRMPOGNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CJMJROJRULNCRI-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-fluoro-3-(4-pyridin-2-ylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]methyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound FC1=C(C=C(CN2CNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=CC=C1 CJMJROJRULNCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBBIZVNJGPVFDE-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-fluoro-3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound FC1=C(C=C(CN2CNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=C1)C(=O)N1CCC(=CC1)C1=CC=C(C=C1)F DBBIZVNJGPVFDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MQRGHDFALILVKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Fc1ccc(cc1)C1=CCN(Cc2ccccc2C2NC(=O)c3ccccc3O2)CC1 MQRGHDFALILVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEUYIDXPUDXGJF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound FC1(CCN(CC1)CCCC1OC2=C(C(N1)=O)C=CC=C2)F BEUYIDXPUDXGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ARAMLZZKPJBIFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-benzoylpiperazin-1-yl)propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CCN(CC1)CCCC1OC2=C(C(N1)=O)C=CC=C2 ARAMLZZKPJBIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SAWOSASSWSVKID-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound CN1CCN(CC1)CCCC1OC2=C(C(N1)=O)C=CC=C2 SAWOSASSWSVKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ULORLXHHSMREOV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1CCN(CC1)CCCC1OC2=C(C(N1)=O)C=CC=C2 ULORLXHHSMREOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMPSWFYEXYFYRD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound N1=C(C=CC=C1)N1CCN(CC1)CCCC1OC2=C(C(N1)=O)C=CC=C2 IMPSWFYEXYFYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZFRRPBOVBDFXCI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound Fc1ccc(cc1)C1=CCN(Cc2cccc(c2)C2NC(=O)c3ccccc3S2)CC1 ZFRRPBOVBDFXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UBJYSYODUJQKKF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CCN(CC1)CC=1C=C(C=CC=1)C1NC(C2=C(N1)C=NC=C2)=O UBJYSYODUJQKKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FRTYYNVMUUFJNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1H-quinazolin-4-one Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CCN(CC1)CC=1C=C(C=CC=1)C1NC2=CC=CC=C2C(N1)=O FRTYYNVMUUFJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTJPKLUQJQFPRS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]methyl]phenyl]-6-methyl-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Cc1ccc2OC(NC(=O)c2c1)c1cccc(CN2CCC(=CC2)c2ccc(F)cc2)c1 CTJPKLUQJQFPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WJQBUKVITNHWQE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]methyl]phenyl]-8-hydroxy-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CCN(CC1)CC=1C=C(C=CC=1)C1OC2=C(C(N1)=O)C=CC=C2O WJQBUKVITNHWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GZICLWBSCBQROL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Fc1ccc(cc1)C1=CCN(Cc2ccc(cc2)C2NC(=O)c3ccccc3O2)CC1 GZICLWBSCBQROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MEBCNGFCTPJLPN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-[4-(4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)butyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound Fc1cccc2N(CCCCN3CCC(=CC3)c3ccccc3)CNC(=O)c12 MEBCNGFCTPJLPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FOGWEQSIHGADCP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-[4-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound FC1=C2C(NCN(C2=CC=C1)CCCCN1CCN(CC1)C1=NC=CC=C1)=O FOGWEQSIHGADCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GIVJRENIHZQPDA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound FC1=C2C(NCN(C2=CC=C1)CCCCN1CCN(CC1)C1=NC=CC=N1)=O GIVJRENIHZQPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IXDBUOAYTGPMAU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(NC(O2)CCCN1CCC(CC1)C1=CC=CC=C1)=O IXDBUOAYTGPMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYUPTFDTXNIMGT-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]butyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound CC(CCC1NC(=O)C2=C(O1)C=CC=C2F)N3CCC(=CC3)C4=CC=C(C=C4)F VYUPTFDTXNIMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFLXYOMVYDYCFE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Fc1ccc(cc1)C1=CCN(CCCC2NC(=O)c3c(F)cccc3O2)CC1 MFLXYOMVYDYCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMWWXUYEIUUOSR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-8-(methoxymethoxy)-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound COCOc1ccc(F)c2C(=O)NC(CCCN3CCC(=CC3)c3ccc(F)cc3)Oc12 PMWWXUYEIUUOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMASNKZZRDDZCJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[4-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]butyl]-8-hydroxy-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Oc1ccc(F)c2C(=O)NC(CCCCN3CCC(=CC3)c3ccc(F)cc3)Oc12 BMASNKZZRDDZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZVFAVHRDCBNBY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Fc1ccc(cc1)C1=CCN(CCCC2NC(=O)c3cc(Cl)ccc3O2)CC1 ZZVFAVHRDCBNBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CGRRAZRIMLKXTQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[3-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]methyl]phenyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Fc1ccc(cc1)C1=CCN(Cc2cccc(c2)C2NC(=O)c3cc(F)ccc3O2)CC1 CGRRAZRIMLKXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSRROFGERLZGHN-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Fc1ccc(cc1)C1=CCN(CCCC2NC(=O)c3cccc(Cl)c3O2)CC1 OSRROFGERLZGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- SFEMMRUYCSQGCP-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(4-ethylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorophenyl]methyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(CN2CNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=CC=1F SFEMMRUYCSQGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHYAUERSGQYQSA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-8-hydroxy-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Oc1cccc2C(=O)NC(CCCN3CCC(=CC3)c3ccc(F)cc3)Oc12 WHYAUERSGQYQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPBZRDRRPXDCMM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]methyl]phenyl]-8-methoxy-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound COc1cccc2C(=O)NC(Oc12)c1cccc(CN2CCC(=CC2)c2ccc(F)cc2)c1 IPBZRDRRPXDCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZJMBNQWWYNBDI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-[4-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]butyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound FC1=C2C(NCN(C2=CC=C1)CCCCN1CC=C(CC1)C1=CC=C(C=C1)F)=O NZJMBNQWWYNBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJSNTSONXBRKQW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-[5-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]pentyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound FC1=C2C(NCN(C2=CC=C1)CCCCCN1CC=C(CC1)C1=CC=C(C=C1)F)=O QJSNTSONXBRKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYQXRQAEDHZANS-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-[4-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]butyl]-2,3-dihydroquinazolin-4-one Chemical compound FC=1C=C2C(NCN(C2=CC=1)CCCCN1CC=C(CC1)C1=CC=C(C=C1)F)=O UYQXRQAEDHZANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPKXYXFPMRJNRD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Fc1ccc(cc1)C1=CCN(CCCC2NC(=O)c3ccc(Cl)cc3O2)CC1 BPKXYXFPMRJNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PENDKAOTQBAGOU-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Fc1ccc(cc1)C1=CCN(CCCC2NC(=O)c3ccc(F)cc3O2)CC1 PENDKAOTQBAGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 30
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 97
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- WIPHJBSYZCXSSZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydropyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=NCC1 WIPHJBSYZCXSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 48
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 33
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 32
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- DPIPILRTESRLHA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(N)=O)=C1O DPIPILRTESRLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 15
- 101710144588 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Proteins 0.000 description 14
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- BKJYEEHNKVVFJF-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]methyl]benzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CCN(CC1)CC=1C=C(C=O)C=CC=1 BKJYEEHNKVVFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 description 10
- 108091026813 Poly(ADPribose) Proteins 0.000 description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 8
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 6
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 6
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 6
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 6
- QCIDBNKTKNBPKM-UHFFFAOYSA-N trencam-3,2-hopo Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O QCIDBNKTKNBPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GTTDFSDHXJTHPH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propoxy]-3-nitrobenzamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CCN(CC1)CCCOC1=C(C(=O)N)C=CC=C1[N+](=O)[O-] GTTDFSDHXJTHPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTTBTYWBXXWBMU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1=CCNCC1 CTTBTYWBXXWBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIJLYRDVTMMSIP-UHFFFAOYSA-N 4-Bromo-1-butanol Chemical compound OCCCCBr SIJLYRDVTMMSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHGHUAAZKFLFSG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]butanal Chemical compound Fc1ccc(cc1)C1=CCN(CCCC=O)CC1 MHGHUAAZKFLFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HAJINCGCNMHJKN-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-hydroxy-3-methylbenzamide Chemical compound FC1=CC=C(C(=C1C(=O)N)O)C HAJINCGCNMHJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 210000000844 retinal pigment epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AUZQQIPZESHNMG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxysalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUZQQIPZESHNMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007272 Apoptosis Inducing Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010033604 Apoptosis Inducing Factor Proteins 0.000 description 4
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 4
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 description 4
- LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N cyclodrine Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZUFXXPSLGVLFC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C=O)=CC=C1F XZUFXXPSLGVLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHNYGSKZXMZJIA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=C(O)C=CC=C1F DHNYGSKZXMZJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 2-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OEPGAYXSRGROSQ-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzaldehyde Chemical compound BrCC1=CC=CC(C=O)=C1 OEPGAYXSRGROSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC(C#N)=C1 CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMZBZKVJMOEKGM-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanal Chemical compound BrCCCC=O GMZBZKVJMOEKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJVQJXVMLRGNGA-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentan-1-ol Chemical compound OCCCCCBr WJVQJXVMLRGNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQQBMUBHZRGQAW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methoxy-3-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=C(C)C=CC(F)=C1C(O)=O OQQBMUBHZRGQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 0 CNC(C1C(*C*I*)CCCCCC1)=O Chemical compound CNC(C1C(*C*I*)CCCCCC1)=O 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005218 alkyleneheteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- QZDXVKLJQRNHCD-UHFFFAOYSA-N methyl 6-fluoro-2-hydroxy-3-methylbenzoate Chemical compound FC1=CC=C(C(=C1C(=O)OC)O)C QZDXVKLJQRNHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 3
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006586 (C3-C10) cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRXZIFVYTNMCHF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O FRXZIFVYTNMCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IENQJHLBBRUBGQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluoro-3-methoxycarbonylphenyl)methylamino]benzoic acid Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)OC)=CC(CNC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 IENQJHLBBRUBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGQCVCZFGIFSDG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]cyclopenten-1-yl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Fc1ccc(cc1)C1=CCN(CC1)C1CCC(=C1)C1NC(=O)c2ccccc2O1 VGQCVCZFGIFSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODADVQVXOPQFDX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propoxy]-3-nitrobenzoic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CCN(CC1)CCCOC1=C(C(=O)O)C=CC=C1[N+](=O)[O-] ODADVQVXOPQFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYRBKDJXXYWGMT-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]methyl]phenyl]methylamino]benzoic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CCN(CC1)CC=1C=C(CNC2=C(C(=O)O)C=CC=C2)C=CC=1 WYRBKDJXXYWGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REPZELLBLWMUAB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=C(N)C=CC=C1F REPZELLBLWMUAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWULWVPYPIRXAU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1O NWULWVPYPIRXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWWFHFGUOIQNJC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1O WWWFHFGUOIQNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLSVEVCSHFHKEM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 VLSVEVCSHFHKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAXKCRTFJQYDT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 YNAXKCRTFJQYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPUXIQOQTFXTKN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]butan-1-ol Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CCN(CC1)CCCCO RPUXIQOQTFXTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBBZHXCYXBATBY-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethoxymethyl)-2-fluorobenzonitrile Chemical compound COC(C=1C=CC(=C(C#N)C=1)F)OC WBBZHXCYXBATBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBFYYFBQCWHDRP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(F)=CC=C1O OBFYYFBQCWHDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBOCCCSBQTYPJI-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Fc1ccc(cc1)C1=CCN(CCCC2NC(=O)c3cccc(F)c3O2)CC1 ZBOCCCSBQTYPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OLWUWAAXEZJHJR-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc12)c1OC(CCCCN(CC1)CC=C1c(cc1)ccc1F)NC2=O Chemical compound Cc(cccc12)c1OC(CCCCN(CC1)CC=C1c(cc1)ccc1F)NC2=O OLWUWAAXEZJHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006746 NADH Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010086428 NADH Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023652 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710144590 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- WOTGXQHGABEGKQ-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]cyclopenten-1-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CCN(CC1)C1C=C(CC1)CO WOTGXQHGABEGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- KIALFUYSJAAJSU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CNCCN1C(=O)C1CC1 KIALFUYSJAAJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- GNNILMDCYQGMRH-UHFFFAOYSA-N formyl benzoate Chemical compound O=COC(=O)C1=CC=CC=C1 GNNILMDCYQGMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BWRCJLJJIXYLNV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1O BWRCJLJJIXYLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUNXBQRNMNVUMV-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCNCC1 VUNXBQRNMNVUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005731 poly ADP ribosylation Effects 0.000 description 2
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005717 substituted cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOXCLMWEVXIFAM-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-[[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]methyl]phenyl]methyl]quinazolin-4-one Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CCN(CC1)CC=1C=C(CN2C=NC(C3=CC=CC=C23)=O)C=CC=1 AOXCLMWEVXIFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJERDDSTLLSQIF-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1N(CCCC)CCC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 VJERDDSTLLSQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIZRPBXCCDQW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCOC2=C1 YBYIZRPBXCCDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRGHJVHXTABNTR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazin-4-one Chemical compound O=C1NCSC=C1 LRGHJVHXTABNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIUJCQYKTGNRHH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O IIUJCQYKTGNRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVZBMPHFRCOQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(CCCBr)NC(=O)C2=C1 YDVZBMPHFRCOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1C#N QGXNHCXKWFNKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPTZGYWXVIAPV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-8-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CCN(CC1)CCCC1OC2=C(C(N1)=O)C=CC=C2C(F)(F)F FRPTZGYWXVIAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHJMYIPLYKQZJM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-fluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(F)=CC=C1N RHJMYIPLYKQZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOFRJTLODZILCR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-formylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1C#N MOFRJTLODZILCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKVBLMIYWSMMR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1O HOKVBLMIYWSMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQWHXAYFGPLCD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-phenylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1O PXQWHXAYFGPLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCYRZPCPWKCINY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C(O)=C1 BCYRZPCPWKCINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLEJYVBTZPUQDX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=O)C(O)=C1 OLEJYVBTZPUQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N)=O MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOFJSTXFUSYCDO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(C)NC(=O)C2=C1 MOFJSTXFUSYCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIDMSOMIFFTEJO-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1S RIDMSOMIFFTEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLWCPGWZJJKGBY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]cyclopentene-1-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CCN(CC1)C1C=C(CC1)C=O VLWCPGWZJJKGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRZUGOPPUMNHGA-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1N MRZUGOPPUMNHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMUYHVTHLCYQT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1O SNMUYHVTHLCYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHENYZCNMUXRHF-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(F)=C1O UHENYZCNMUXRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCNCC1 MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXXCFMHLWEWHY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CCNCC1 MVXXCFMHLWEWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIYCIZRPEVHCAN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)butanal Chemical compound C1N(CCCC=O)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 RIYCIZRPEVHCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRJKXGDIAYULLO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)butanal Chemical compound N1=C(C=CC=C1)N1CCN(CC1)CCCC=O YRJKXGDIAYULLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEQEAGEGOVUTO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butanal Chemical compound N1=C(N=CC=C1)N1CCN(CC1)CCCC=O XVEQEAGEGOVUTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXRFMWBOQWRGFW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1O NXRFMWBOQWRGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTROPWKBAVYTIC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1O DTROPWKBAVYTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXTIUQIZWCABPV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-1-methylbenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1C CXTIUQIZWCABPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZGKOQRMQKGEOX-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylbutanal Chemical compound O=CCCCN1CCOCC1 ZZGKOQRMQKGEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYSZUXJTMIETGK-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2,3-dihydropyridine Chemical compound C1=NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 IYSZUXJTMIETGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSYAYMPALSMWPZ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]pentanal Chemical compound C1CN(CC=C1C2=CC=C(C=C2)F)CCCCC=O KSYAYMPALSMWPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHMQZBVJPQCAK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O NNHMQZBVJPQCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQVORCGVRVNDY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-8-hydroxy-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Oc1ccc(F)c2C(=O)NC(CCCN3CCC(=CC3)c3ccc(F)cc3)Oc12 SEQVORCGVRVNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTKNFFCYESYYQZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-8-methyl-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound FC1=CC=C(C2=C1C(NC(O2)CCCN1CC=C(CC1)C1=CC=C(C=C1)F)=O)C JTKNFFCYESYYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDGNOKHLYMCHLB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propyl]-8-methyl-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one hydrochloride Chemical compound CC1=C2C(=C(C=C1)F)C(=O)NC(O2)CCCN3CCC(=CC3)C4=CC=C(C=C4)F.Cl KDGNOKHLYMCHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDAVINDDJQPSH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[4-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]butyl]-8-methyl-2,3-dihydro-1,3-benzoxazin-4-one Chemical compound Cc1ccc(F)c2C(=O)NC(CCCCN3CCC(=CC3)c3ccc(F)cc3)Oc12 KFDAVINDDJQPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYDKSBHSCILDHF-UHFFFAOYSA-N C1CN(CC=C1C2=CC=CC=C2)CCCCN3CNCC4=CC=CC=C43 Chemical compound C1CN(CC=C1C2=CC=CC=C2)CCCCN3CNCC4=CC=CC=C43 CYDKSBHSCILDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLLRUFVMHXZMO-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2)C(=O)C3=C(C=CC(=C3)CN4CNCC5=CC=CC=C54)F Chemical compound C1CN(CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2)C(=O)C3=C(C=CC(=C3)CN4CNCC5=CC=CC=C54)F DYLLRUFVMHXZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- JMYLTXWPJRJJGT-UHFFFAOYSA-N C=CCNCCCOc(c(C(N)=O)ccc1)c1[N+]([O-])=O Chemical compound C=CCNCCCOc(c(C(N)=O)ccc1)c1[N+]([O-])=O JMYLTXWPJRJJGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDHJMOCNXVMONQ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C2=C(C=CC(=C2)CN3CNCC4=CC=CC=C43)F Chemical compound CC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C2=C(C=CC(=C2)CN3CNCC4=CC=CC=C43)F CDHJMOCNXVMONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQHVFKIMKOXXQC-UHFFFAOYSA-N CC(N(CC1)CCN1C(C(C=C(CN1C2=CC=CC=C2C=NC1)C=C1)=C1F)=O)=O Chemical compound CC(N(CC1)CCN1C(C(C=C(CN1C2=CC=CC=C2C=NC1)C=C1)=C1F)=O)=O VQHVFKIMKOXXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARDSESMGKRQTN-UHFFFAOYSA-N COCOC(N1)OC(C=CC=C2)=C2C1=O Chemical compound COCOC(N1)OC(C=CC=C2)=C2C1=O JARDSESMGKRQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEQZRTKJYVBVPV-UHFFFAOYSA-N COc(cc12)ccc1OC(CCCN(CC1)CC=C1c(cc1)ccc1F)NC2=O Chemical compound COc(cc12)ccc1OC(CCCN(CC1)CC=C1c(cc1)ccc1F)NC2=O XEQZRTKJYVBVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- PZHVUBSYGDJZGT-UHFFFAOYSA-N Cc(cc12)ccc1OC(CCCN(CC1)CC=C1c(cc1)ccc1F)NC2=O Chemical compound Cc(cc12)ccc1OC(CCCN(CC1)CC=C1c(cc1)ccc1F)NC2=O PZHVUBSYGDJZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000037051 Chromosomal Instability Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100039397 Gap junction beta-3 protein Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101100061841 Homo sapiens GJB3 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRWRYTUBHCFVJX-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(CCCCN(CC2)CC=C2c(cc2)ccc2F)Oc2cccc(F)c12 Chemical compound O=C1NC(CCCCN(CC2)CC=C2c(cc2)ccc2F)Oc2cccc(F)c12 VRWRYTUBHCFVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMYXOWWLKEFBL-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(CCCN(CC2)CC=C2c(cc2)ccc2F)Oc2ccccc12 Chemical compound O=C1NC(CCCN(CC2)CC=C2c(cc2)ccc2F)Oc2ccccc12 JRMYXOWWLKEFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000033590 base-excision repair Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- RALDHUZFXJKFQB-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CCCC1 RALDHUZFXJKFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- UPZJLQCUYUTZIE-UHFFFAOYSA-N hydron;4-phenylpiperidine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UPZJLQCUYUTZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000038015 macular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QOQJPSGSUFLAJW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-bromopropoxy)-3-nitrobenzoate Chemical compound BrCCCOC1=C(C(=O)OC)C=CC=C1[N+](=O)[O-] QOQJPSGSUFLAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMLXTNRUMKPCGV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]propoxy]-3-nitrobenzoate Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CCN(CC1)CCCOC1=C(C(=O)OC)C=CC=C1[N+](=O)[O-] FMLXTNRUMKPCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMWMARHAHYBCLQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-5-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=O)=CC=C1F PMWMARHAHYBCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBVYEHAFBEVFI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1O NIBVYEHAFBEVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDTZPKZELAZUIL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromocyclopentene-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)CC1 KDTZPKZELAZUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VTYCAXIAUKEGBQ-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopentene-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCCC1 VTYCAXIAUKEGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000608 photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 1
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
-
- Y10S514/912—
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규 PARP-1 억제 화합물은 나노몰 단위의 농도에서 우수한 PARP-1 억제 효과를 나타내고, 나아가, 안과 질환 또는 장애, 구체적으로 망막 질환에 우수한 세포 보호 효과(세포 사멸 억제 효과)를 나타내어, 이를 유효성분으로 함유하는 PARP-1 관련 질환, 예를 들어 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용한 효과가 있다.
Description
본 발명은 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
전세계적으로, 42,000,000명이 실명(blindness)으로 고통받고 있는 것으로 추산되고, 이보다 많은 사람들이 심각한 망막 질환(retinal disorder)으로 고통받고 있다.
선진국(Western world)에서는 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa)(RP), 습성과 건성 노인성 황반변성(age-related macular degeneration)(ARMD), 황반 부종(macular edema)을 비롯한 염증성 질환, 망막 중심 정맥 폐쇄(central vein occlusion), 망막에 영향을 주는 포도막염(uveitis), 및 증식성 유리체 망막병증(proliferative vitreoretinopathy)과 같은 망막 질환이 실명의 유력한 원인이 되고 있다.
특히 선진국에서, 60세 이상의 성인에서 실명을 유발하는 가장 유력한 망막 질환은 노인성 황반변성(AMD)이고, 환자가 점진적으로 증가하고 있기 때문에, 효과적인 치료제 개발이 이루어지지 못하면 AMD의 사례 수가 동일한 비율로 증가할 것으로 예상된다. AMD는 망막 황반의 특정 신경과 상피층의 기능을 점진적으로 감퇴시킨다. 이러한 질환의 임상적 양상(clinical presentation)에는 드루젠(drusen)의 축적, 망막 색소 상피(RPE)의 과형성(hyperplasia) 혹은 산화전자극에 의한 퇴화, 지도형 위축(geographic atrophy), 그리고 맥락막 신생혈관(choroidal neovascularization, CNV)이 포함된다. 위축성(atrophic) AMD는 외부 망막과 RPE 위축 및 인접한 맥락막모세혈관층(subadjacent choriocapillaris) 변성으로 특징되고, 심각한 중심 시력 상실(central visual loss)을 앓는 사례의 대략 25%를 차지한다. 삼출성(또는 “습성”) AMD는 RPE와 망막 아래에 CNV 성장, 그리고 후속 출혈(hemorrhage), 삼출성 망막 박리(exudative retinal detachment), 원반모양 흉터(diciform scarring), 및 망막 위축으로 특징된다. 색소 상피 이탈 역시 발생할 수 있다. 삼출성 AMD는 심각한 중심 시력 상실을 앓는 AMD 사례의 대략 75%를 차지한다.
현재 대부분의 치료는 상대적으로 진전된 증상으로 고통받는 환자에게 가장 유용한 요법으로, 이들 요법에는 레이저 망막광응고술(laser photocoagulation), 광역학 요법(photodynamic therapy)과 수술(surgery)이 있다. 하지만, 질환의 초기 단계에 효과적인 요법은 현재 존재하지 않아, 치료제 개발이 절실히 요구된다.
한편, 효소 PARP-1은 DNA 단일 또는 이중 가닥 파괴를 인식하여 이에 신속히 결합할 수 있는 능력을 통해 DNA 손상의 신호 전달과 결부되어 있는 효소이다. 상기 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 패밀리로는 약 18종의 단백질이 있으며, 이들은 일정 수준의 상동성을 보이나 기능에 있어서는 상이하다. 이 중, PARP-1 및 PARP-2의 촉매 활성만이 DNA 가닥 파괴 발생에 의해 촉진되는 유일한 효소로 알려져있으며, 세포 내 활성화 비율은 PARP-1이 약 90%를, PARP-2가 약 10%를 차지한다고 알려져 있다.
구체적으로, PARP-1은 유전자 증폭, 세포 분열, 분화, 아폽토시스, DNA 염기 절제 수복 및 텔로미어 길이 및 염색체 안정성에 미치는 영향을 비롯한 각종 DNA 관련 기능에 관여하는 것으로 알려져있다. DNA에 결합된 활성화된 PARP-1은 토포이소머라제, 히스톤 및 PARP 자체를 비롯한 다양한 핵 내의 표적 단백질 상에서 폴리(ADP-리보스)를 합성 하기 위해 NAD+를 이용한다.
다양한 자극에 의하여 유발된 심한 DNA 단일가닥 또는 이중가닥의 손상은 PARP-1의 과활성을 유도한다. 과다하게 활성화 된 PARP-1은 세포내 폴리(ADP-리보스)를 대량으로 합성하게되고, 이로인해, 폴리(ADP-리보스)합성에 이용되는 NAD+ 가 세포 내 고갈되게 된다. 결과적으로 ATP생성에 이용되는 NAD+고갈로 인해 세포내 ATP고갈이 유도되어 세포가 괴사하거나, 사멸하게 된다. 뿐만 아니라, 과합성된 폴리(ADP-리보스)는 미토콘드리아의 AIF(Apoptosis inducing factor) 그리고 HK1 (Hexokinse1)과 결합할 수 있고, 폴리(ADP-리보스)와 결합한 AIF는 핵으로 이동하여 핵안에서 DNA를 절편화시키며 세포괴사를 유도하고, 폴리(ADP-리보스)결합으로 인해 기능저하된 HK1은 미토콘드리아의 기능저하를 유도하여 세포괴사를 유도한다.
이에, 다수의 저분자량 PARP 억제제로부터 PARP의 억제가 DNA 가닥 파괴와 세포 사멸의 현저한 증가를 야기하는 것을 확인하여, 저산소성 종양 세포의 방사선 감작화, 특정 혈관 질환, 패혈 쇼크, 허혈 손상 및 신경 독성 등에 사용하려는 시도가 있었고, 효과가 입증된 바 있다(비특허문헌 1).
최근에는, 출혈성 쇼크, 황반 변성(AMD) 및 망막 색소 변성증에 의한 손상, 및 폐, 심장 및 신장과 같은 장기의 이식 거부에 PARP 억제제를 사용하려는 시도가 있었고(특허문헌 1), PARP 억제제를 사용한 치료는 췌장염과 같은 급성 질환 및 PARP가 작용하는 메커니즘에 의해 유발되는 간 및 폐 손상을 완화시키는 것으로 확인되었다.
전술한 바와 같이 PARP 억제제를 사용하여 다양한 질환의 치료에 사용하려는 시도가 있었으나, 암종을 제외한 질환에서는 효과를 확인하는 수준에 머물고 있으며, 특히 현재까지 개발된 치료제로서 안과 질환에서 유의한 개발은 없었다.
이에, 본 발명의 발명자들은 신규한 PARP 억제제, 바람직하게 PARP-1 억제제를 개발하여, 구체적인 질환, 예를 들어 안과 질환의 치료 수준에 유용한 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 본 발명에 따른 신규 화합물로부터 우수한 PARP-1 억제 효과를 확인하였으며, 나아가, 안과 질환 또는 장애, 예를 들어 망막 질환 등에 있어서 치료제로서 유의한 수준으로 우수한 세포 보호 효과(세포 사멸 억제 효과)가 있음을 확인하여, 본 발명에 따른 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 PARP-1 관련 질환, 바람직하게 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
Cantoni, et al., Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo, et al., J. Clin. Invest., 100, 723-735 (1997)
본 발명의 목적은 신규 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 억제 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 억제 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 억제 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 억제 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환, 바람직하게 안과 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 억제 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 억제 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
여기서, 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-20의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3- 10사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3-10 원자의 헤테로사이클로알킬이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;
W는 NH2이거나, Y와 연결되는 경우 W는 NH이고, 또는 X와 연결되는 경우 W는 NH-CH2 또는 N=CH이고;
X는 W와 연결되지 않는 경우 O, NH, 또는 S이고, 또는 W와 연결되는 경우, X는 N이고;
Y는 W와 연결되지 않는 경우 CH2이고, 또는 W와 연결되는 경우, Y는 CH이고;
L은 비치환 또는 치환된 C1-20의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 비치환 또는 치환된 C2-20의 직쇄 또는 측쇄 알케닐렌, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴렌-C1- 20알킬렌, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자 헤테로아릴렌-C1- 20알킬렌, 비치환 또는 치환된 C3- 10사이클로알킬렌, 하나 이상의 이중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 C3- 10사이클로알케닐렌, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3-10 원자의 헤테로사이클로알킬렌 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3-10 원자의 헤테로사이클로알케닐렌이되,
여기서, 상기 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 아릴렌-알킬렌, 치환된 헤테로아릴렌-알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 사이클로알케닐렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌 및 치환된 헤테로사이클로알케닐렌은 각각 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고; 및
Z는 NR1R2이되,
여기서, 상기 R1 및 R2는 함께 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 원자를 포함하고, 0 내지 2개의 이중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 고리를 형성하고,
여기서, 상기 치환된 고리는 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O), 시아노, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1- 5알킬렌-C6- 10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C1- 5알킬렌- 5-10 원자 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1- 5알킬렌-C3- 10사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-5알킬렌- 3-10 원자 헤테로사이클로알킬이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌-아릴, 치환된 알킬렌-헤테로아릴, 치환된 알킬렌-사이클로알킬 및 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된다).
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에 있어서,
G는 알데히드 또는 할로겐이다).
나아가, 본 발명은 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 PARP-1 억제 화합물은 나노몰 단위의 농도에서 우수한 PARP-1 억제 효과를 나타내고, 나아가, 안과 질환 또는 장애, 구체적으로 망막 질환에 우수한 세포 보호 효과(세포 사멸 억제 효과)를 나타내어, 이를 유효성분으로 함유하는 PARP-1 관련 질환, 예를 들어 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용한 효과가 있다.
도 1은 실시예 37, 실시예 39 혹은 비교화합물 린파자(Olaparib)(각 15 mg/kg 단회 복강 주사)를 처리한 후, “moticam 1500”을 사용하여 촬영한, 생쥐의 망막층 두께 변화를 나타낸 사진이다.
도 2는 “moticam 1500”을 사용하여 촬영한, 생쥐의 망막층 두께 변화를 수치화 하여 나타낸 그래프이다.
도 2는 “moticam 1500”을 사용하여 촬영한, 생쥐의 망막층 두께 변화를 수치화 하여 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
여기서, 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-20의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-10사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3-10 원자의 헤테로사이클로알킬이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;
W는 NH2이거나, Y와 연결되는 경우 W는 NH이고, 또는 X와 연결되는 경우 W는 NH-CH2 또는 N=CH이고;
X는 W와 연결되지 않는 경우 O, NH, 또는 S이고, 또는 W와 연결되는 경우, X는 N이고;
Y는 W와 연결되지 않는 경우 CH2이고, 또는 W와 연결되는 경우, Y는 CH이고;
L은 비치환 또는 치환된 C1-20의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 비치환 또는 치환된 C2-20의 직쇄 또는 측쇄 알케닐렌, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴렌-C1- 20알킬렌, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자 헤테로아릴렌-C1- 20알킬렌, 비치환 또는 치환된 C3- 10사이클로알킬렌, 하나 이상의 이중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 C3- 10사이클로알케닐렌, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3-10 원자의 헤테로사이클로알킬렌 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3-10 원자의 헤테로사이클로알케닐렌이되,
여기서, 상기 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 아릴렌-알킬렌, 치환된 헤테로아릴렌-알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 사이클로알케닐렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌 및 치환된 헤테로사이클로알케닐렌은 각각 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고; 및
Z는 NR1R2이되,
여기서, 상기 R1 및 R2는 함께 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 원자를 포함하고, 0 내지 2개의 이중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 고리를 형성하고,
여기서, 상기 치환된 고리는 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O), 시아노, 비치환 또는 치환된 C6- 10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1- 5알킬렌-C6- 10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C1- 5알킬렌- 5-10 원자 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1- 5알킬렌-C3- 10사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-5알킬렌- 3-10 원자 헤테로사이클로알킬이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌-아릴, 치환된 알킬렌-헤테로아릴, 치환된 알킬렌-사이클로알킬 및 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된다.
바람직하게,
여기서, 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 페닐이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 페닐은 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;
L은 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 비치환 또는 치환된 C2-10의 직쇄 또는 측쇄 알케닐렌, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴렌-C1-5알킬렌 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 C3-10사이클로알케닐렌이되,
여기서, 상기 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 아릴렌-알킬렌 및 치환된 사이클로알케닐렌은 각각 독립적으로 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고; 및
Z는 -NR1R2이되,
여기서, 상기 R1 및 R2는 함께 C, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 원자를 포함하고, 0 내지 1개의 이중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 6각환의 고리를 형성하고,
여기서, 상기 치환된 고리는 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O), 시아노, 비치환 또는 치환된 페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6 원자의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-2알킬렌-페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-2알킬렌-6 원자 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-2알킬렌-C3-6사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-2알킬렌- 3-6 원자 헤테로사이클로알킬이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 페닐, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌-페닐, 치환된 알킬렌-헤테로아릴, 치환된 알킬렌-사이클로알킬 및 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-5의 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C1-5의 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된다.
보다 바람직하게,
한편,
바람직하게,
Z는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
이다.
더욱 바람직하게,
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤즈아미드;
(2) 3-아미노-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)벤즈아미드;
(3) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)벤즈아미드;
(4) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(5) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(6) 6-플루오로-2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(7) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(8) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온;
(9) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(10) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(11) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(12) 2-(4-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(13) 2-(2-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(14) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(15) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온;
(16) 8-플루오로-2-(3-((4-(4-플루오로)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(17) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(18) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐l)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(19) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(20) 6-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(21) 6-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(22) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(23) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(24) 8-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(25) 7-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(26) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(27) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(28) 8-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(29) 7-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(30) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(31) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(32) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(33) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(34) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-페닐-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(35) 5-플루오로-2-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(36) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(37) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(38) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(39) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(40) 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-yl)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(41) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-(메톡시메톡시)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(42) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-(트리플루오로메틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(43) 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(44) 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(45) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염;
(46) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염;
(47) (R)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(48) (S)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(49) (R)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(50) (S)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(51) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔-1-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(52) 2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(53) 2-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(54) 2-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(55) 2-(3-(4-벤조일피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(56) 2-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(57) 2-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(58) 2-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(59) 2-(3-(4-시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(60) 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
(61) 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(62) 1-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
(63) 1-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(64) 1-(3-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
(65) 1-(3-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(66) 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
(67) 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(68) 1-(3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
(69) 1-(3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(70) 1-(4-플루오로-3-(4-페닐피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(71) 1-(4-플루오로-3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(72) 1-(4-플루오로-3-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(73) 1-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(74) 1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(75) 1-(4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(76) 1-(4-몰포리노부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(77) 1-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(78) 5-플루오로-1-(5-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)펜틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(79) 5-플루오로-1-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(80) 5-플루오로-1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(81) 5-플루오로-1-(4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(82) 5-플루오로-1-(4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온; 및
(83) 6-플루오로-1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온.
한편, 상기 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은,
하기 화학식 A 내지 화학식 D로 표시되는 화합물을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 W의 정의에 따라 각각의 하기 화학식 A-D로 나타낼 수 있는데, 각각의 경우에 있어서,
상기 W가 NH2이면서, X 또는 Y와 연결되지 않는 경우,
상기 화학식 1은 하기 화학식 A로 이해될 수 있고:
[화학식 A]
(상기 화학식 A에 있어서,
상기 W가 NH이면서, Y와 연결되는 경우,
상기 화학식 1은 하기 화학식 B로 이해될 수 있고:
[화학식 B]
(상기 화학식 B에 있어서,
상기 W가 NH-CH2이면서, X와 연결되는 경우,
상기 화학식 1은 하기 화학식 C로 이해될 수 있고:
[화학식 C]
(상기 화학식 C에 있어서,
상기 W가 N=CH이면서, X와 연결되는 경우,
상기 화학식 1은 하기 화학식 D로 이해될 수 있고:
[화학식 D]
(상기 화학식 D에 있어서,
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 정의에 있어서,
본 명세서에 사용된 Cn -m의 직쇄 또는 측쇄 알킬, Cn -m의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, Cn -m의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, Cn -m의 직쇄 또는 측쇄 알케닐렌 등은 정수 n 내지 m의 범위 안의 임의의 정수의 탄소수를 포함하여, 직쇄 또는 측쇄의 형상을 나타낼 수 있는 알킬, 알콕시, 알킬렌, 알케닐렌 등을 말한다.
이때, 상기 직쇄 또는 측쇄는 생략하여 표현할 수 있고, 예를 들어 Cn -m의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 Cn -m의 알킬만으로 표현할 수 있고, 직쇄 또는 측쇄라는 표현이 생략되어 있더라도 본 명세서에서는 상기 Cn -m의 알킬이 가능할 수 있는 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 모두 포함하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 이는 해당 분야의 통상의 기술자라면, 용이하게 이해할 수 있는 표현이므로, 본 발명이 이에 제한되지 않음을 나타낸다. 또 다른 예로 본 명세서에서 사용된 비치환 또는 치환된 Cn - m알킬렌-Cn-m아릴렌의 경우에도, 상기 알킬렌은 직쇄 또는 측쇄의 형상을 가질 수 있고, 또한, 상기 비치환 또는 치환된의 표현은 알킬렌 또는 아릴렌이 비치환 또는 치환되거나, 둘 모두 비치환 또는 치환된 것으로 이해되어야 한다. 나아가, 상술된 바를 본 명세서에 표현된 모든 화합물의 정의에 적용할 수 있고, 이는 당 분야의 통상의 기술자라면 용이하게 이해할 수 있는 표현이므로, 본 발명이 이에 제한되지 않고, 상술한 바와 같이 해석되어야 함을 뜻한다.
한편, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에 있어서,
G는 알데히드 또는 할로겐이다).
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계는 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계는 화학식 1로 표시되는 최종 PARP-1 저해 화합물을 제조하는 방법이라면 특별히 제한되지 않고, 본 발명의 범주에 포함되나, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 살리실아미드, 또는 이의 유도체로 이해될 수 있고, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 링커(Linker)를 포함하는 알데히드 또는 이의 유도체로 이해될 수 있고, 상기 살리실 아미드 또는 이의 유도체의 아미드기와 상기 알데히드 또는 이의 유도체의 알데히드기가 반응하여 고리를 형성하는 반응으로 최종 화합물인 본 발명의 PARP-1 저해 화합물이 제조되는 것이다.
그러나, 상술한 설명은 본 발명의 화합물들 중 일부에 있어서 제조방법에 해당하고, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 구체적으로 상기 화학식 A-D로 표시되는 화합물로 표시되는 각각의 경우로 나누어 나타낼 수 있는 바와 같이, 각각의 상기 화학식 A-D로 표시되는 화합물의 경우에 따라 제조 방법이 상세하게 나누어질 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 상기 화학식 A로 표시되는 화합물로 이해되는 경우,
상기 링커(Linker)를 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 먼저 결합을 형성시켜 제조한 뒤, 상기 Z에 해당하는 화합물을 도입하여, 최종 화합물을 제조하는 것으로 이해될 수 있다.
이 때, 상기 링커는 반응 전 할로겐이 결합되어 있어, 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시, 상기 할로겐이 이탈기로 이탈됨으로써, 반응이 진행된다.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 상기 화학식 B로 표시되는 화합물인 것으로 이해되는 경우,
상술된 바 중, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 아미드기와 알데히드기가 반응하여 고리를 형성하는 반응으로 최종 화합물인 본 발명의 PARP-1 저해 화합물이 제조되는 것으로 이해된다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 상기 화학식 C로 표시되는 화합물인 것으로 이해되는 경우,
전술된 경우와 다르게, 아미드기와 알데히드기의 반응을 사용하지 않고, 먼저, 화학식 2로 표시되는 화합물에 링커(Linker)를 도입하고, 여기에 카르복실기와 포름아미딘(Formamidine)을 반응시켜 고리를 형성한다.
나아가, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 상기 화학식 D로 표시되는 화합물인 것으로 이해되는 경우,
상기 화학식 C로 표시되는 화합물의 제조방법 후, 추가적으로 환원반응을 진행시켜 N=CH 결합을 NH-CH2 결합으로 환원시키면 제조된다.
보다 상세하게, 하기 본 발명의 실시예 화합물의 제조방법을 참조하여 이해할 수 있으나, 각각의 반응 조건(반응 온도, 시간, 대기 조건, 압력 조건, 등과 같은 통상의 유기합성 분야의 기술자가 생각할 수 있는 반응 조건)은 변경 가능하며, 이에 발명이 한정되지 않는 것으로 이해할 수 있고, 각각의 단계에서 사용한 화합물 및 이의 유도체는 개시되어 있는 것 외에 이로부터 변경 가능한, 즉, 간단히 치환기를 수정하거나 변경하거나 또는 제거시키는 등의 변경된 유도체를 포함하는 것으로 이해할 수 있고, 이는 본 발명에 포함된다.
한편, 하기 실시예 1-83 화합물 중 일부 염산염 화합물은 본 발명의 화합물 모두가 용이하게 염산염 등의 부가염, 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수 있음을 암시하며, 이는 본 발명의 범주에 포함된다.
상기 제조 방법의 바람직하 양태로, 하기 실시예 1-83에서 개시하고 있는 제조방법을 들 수 있으나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 PARP 효소, 바람직하게 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 효소를 억제할 수 있는 특징이 있다(하기 실험예 1 참조).
이에, 상기 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치룡용 약학적 조성물, 또는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 활성을 억제하여 세포 보호 효과를 나타내는데, 상기 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 활성과 연관되어 있는 폴리(ADP-리보스) 증가에 의한 세포 내 에너지 고갈, 미토콘드리아 기능 저하, AIF 핵이동으로 인한 DNA 절편화, 세포괴사 유전자 증폭, 아폽토시스, DNA 염기 절제 수복을 위한 폴리(ADP-리보스) 합성 등을 억제하여 질환의 치료에 사용되는 것이다. 보다 구체적으로, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1[Poly(ADP-ribose) polymerase-1, PARP-1]는 심장을 포함한 여러 장기의 세포핵 내에 존재하는 효소로, 손상된 DNA를 인지하여 활성화 된 후 여러 단백질들을 폴리 ADP-리보실레이션시키는 과정을 거쳐 손상된 DNA를 보수하는 효소이다. 지금까지 알려진 폴리ADP-리보실레이션의 기질들(acceptor 또는 target 단백질)중 가장 주요한 것은 바로 PARP-1 자신이며 그 외 히스톤, DNA 토포이소머라제, DNA 라이게이즈, 카스페이즈, p53와 NF-κB 등의 전사 관련인자들 등 많은 핵내 단백질들이 알려져 있다. PARP는 NAD로부터 ADP-리보스의 전달을 촉매하는데 이 때 니코틴아미드가 NAD로부터 방출된다. 니코틴아미드는 다른 효소에 의해 에너지 운반체인 ATP를 소비하면서 NAD로 다시 전환된다. 따라서 PARP의 과활성화는 다량의 ATP를 소비하게 되고 세포 미토콘드리아 기증저하를 촉진하며 결과적으로 세포 손상 및 세포 사멸을 초래한다. 전술한 바와 상기 본 발명의 배경기술에서 설명된 바와 같이, 암, 종양 등에서 정상세포보다 활성이 높은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)을 억제하여 암, 종양, 뇌졸증 및 노인성질환 등의 질환 치료에 이용될 수 있고, 여타의 질환에 있어서도, 상기와 같은 메카니즘으로 적용될 수 있다(상기 본 발명의 배경기술 참조).
이에, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용할 수 있는 것이다.
이때, 상기 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환은 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망으로 초래되는 조직 손상, 신경 매개 조직 손상 또는 질병, 허혈 및 리퍼퓨젼에 의한 신경 조직 손상, 신경성 장애 및 신경퇴화 질병, 혈관 스트로크, 심혈관 장애, 연령-관련 황반 퇴화, AIDS 및 다른 면역 노쇠 질환, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 악태종, 암, 복제 노쇠가 관여하는 골격근의 퇴화 질병, 당뇨병, 뇌종양, 면역 노쇠, 염증성 장 장애, 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 및 피부 노화, 세포의 생명연장 또는 증식 능력과 관련된 질병 또는 장애, 그리고 세포의 노쇠에 의해 유도 또는 악화되는 질병 또는 질병 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하나, 이에 제한되지 않고, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성으로부터 유도된 세포내 ATP 고갈 및 미토콘드리아 기능저하 및 그로 인하여 촉진된 세포 손상 또는 세포 사멸 혹은 이와 독립적인 세포 사멸이 유도되어 발생하는 질환이라면 본 발명에 포함된다.
한편, 본 발명에서는 안과 질환 또는 장애의 치료에 사용할 수 있는 특징이 있는데, 이는 하기 본 발명의 실험예 2 및 3에서 입증된 바를 근거한다.
이때, 상기 안과 질환 또는 장애는 상기 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성으로부터 세포 손상 또는 세포 사멸이 유도되어 발생하는 질환이고, 예를 들어, 상기 안과 질환 또는 장애는 노인성 황반 변성, 스타가르트 황반 이양증, 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 또는 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 1종 이상을 포함한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
이때, 상기 건강기능식품은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하여, 통상의 건강기능식품으로 제조되어 사용될 수 있고, 당업자에게 알려진 제형, 식품의 형태 또는 투여의 형태라면 본 발명의 범주내에 포함되고, 이로부터 건강기능식품으로서 인정될 수 있는 범위의 것이라면 본 발명의 상기 건강기능식품에 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 개체에 투여하여 신경계 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란, 본 발명에 따른 약학적조성물을 개체에 투여하여 신경계 질환의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오즈 및/또는 글리신), 활택제(예 : 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 주사제, 점안제 또는 안연고제로 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 점증제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 분산, 겔화 등의 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 제제화 방법, 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.001 내지 1000 mg/kg/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단일제제로 사용할 수 있다. 또한, 1 종류 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하여 복합제제로 제조하여 사용할 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 유효량으로 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 상기 약학 조성물은 전술한 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적조성물을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 안구내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 사용된 용어, "개체"는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환, 예를 들어 안과 질환 또는 장애 및 이의 전술된 모든 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다. 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여하여 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 신규 PARP-1 저해 화합물, 이의 제조방법 및 이의 약제학적 용도를 이해할 수 있고, 하기에 본 발명에서 입증하고 있는 효과를 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 신규 PARP-1 저해 화합물을 다양한 농도로 함유시켜 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 억제 활성을 평가하였다.
구체적으로, PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 활성 조사 키트를 사용하여 상기 본 발명의 화합물을 다양한 농도로 처리하고, 흡광도를 측정한 결과, 본 발명에 따른 화합물은 나노몰 단위의 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 억제 활성을 나타내는 것으로 확인되었다.
다음으로, 본 발명에 따른 화합물의 건성 황반변성 모사 세포죽음 유도의 조건 하에서 망막색소-상피세포주 보호 효과를 평가하였고, 그 결과 매우 우수한 망막세포 보호효과가 있음을 확인하였다.
나아가, 본 발명에 따른 화합물의 건성 황반변성 모사 세포 생쥐를 대상으로 망막층 두께 감소에 대한 억제 효과(보호 효과)를 평가한 결과, 본 발명의 화합물은 비교화합물 Olaparib 대비 망막 퇴화에 대한 보호능이 우수하므로, 상기예 화합물은 망막 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
프로폭시
)-3-니트로벤즈아미드의 제조
단계 1:
메틸
2-히드록시-3-
니트로벤조에이트의
제조
2-히드록시-3-니트로벤조산(1.07 g, 5.84 mmol)을 MeOH(126 ㎕)에 녹인 후, H2SO4(1.07 ㎕)를 천천히 넣고 16시간 동안 가열 환류하였다. 상온으로 냉각하고, 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 1/1)를 통하여 분리 정제하여 목적 화합물 메틸 2-히드록시-3-니트로벤조에이트 (1.04 g, 90%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.25 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
단계 2:
메틸
2-(3-
브로모프로폭시
)-3-
니트로벤조에이트의
제조
상기 단계 1에서 제조한 메틸 2-히드록시-3-니트로벤조에이트(0.53 g, 2.73 mmol), K2CO3(1.13 g, 8.19 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.088 g, 0.27 mmol)을 DMF(13.6 ㎕)에 녹인 후, 1,3-디브로모프로판(1.65 g, 8.19 mmol)을 천천히 적가하고 16시간 상온에서 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 4/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 2-(3-브로모프로폭시)-3-니트로벤조에이트(0.31 g, 36%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.92 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.62-3.54 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 2H).
단계
3: 2
-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
프로폭시
)-3-니트로벤조에이트의 제조
4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염(0.42 g, 1.98 mmol)을 DMF(9.9 ㎕)에 녹인 후, Et3N(0.82 ㎕, 5.95 mmol)을 천천히 적가하였다. 상온에서 15분 동안 교반한 후, 상기 단계 2에서 제조한 메틸 2-(3-브로모프로폭시)-3-니트로벤조에이트(0.31 g, 0.99 mmol)를 DMF(1 ㎕)에 녹여 천천히 적가하였다. 반응액을 70℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 9/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤조에이트(0.34 g, 83%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.99 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.38-7.23 (m, 3H), 7.01-6.94 (m, 2H), 5.99 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.21 (m, 2H0, 2.74-2.67 (m, 4H), 2.57 (m, 2H).
단계
4: 2
-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
프로폭시
)-3-니트로벤조산의 제조
상기 단계 3에서 제조한 메틸 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤조에이트(0.23 g, 0.55 mmol)을 THF/MeOH(6 ㎕/3 ㎕)에 녹인 후, 2N NaOH 수용액(0.83 ㎕, 1.65 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 3N HCl 수용액을 천천히 적가하면서 pH를 2로 조절하였다. 반응액을 EtOAc로 추출하여 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 목적화합물 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘 -1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤조산(0.22 g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23-8.20 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 3H), 7.16-7.01 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 2H), 3.67-3.26 (m, 4H), 2.58-2.46 (m, 2H).
단계
5: 2
-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
프로폭시
)-3-니트로벤즈아미드의 제조
상기 단계 4에서 제조한 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤조산(0.23 g, 0.57 mmol) 및 1,1’-카르보닐디이미다졸(0.09 g, 0.57 mmol)을 THF(9.6 ㎕)에 녹인 후, 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, aq. NH3(9.66 ㎕)을 적가하였다. 상온에서 16시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 19/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤즈아미드(0.13 g, 61%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.38 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.06 (bs, 1H), 5.73 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.75-2.51 (m, 4H), 2.17-2.12 (m, 2H).
<
실시예
2> 3-아미노-2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로폭시)벤즈아미드의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤즈아미드(0.12 g, 0.30 mmol)를 MeOH(2.03 ㎕)에 녹인 후, NH4Cl(0.18 g, 3.35 mmol) 및 Zn(0.22 g, 3.35 mmol)을 H2O(0.55 ㎕)에 녹인 수용액을 적가하였다. 반응액을 상온에서 16시간 교반하고, 상온으로 냉각하였다. CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 9/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 3-아미노-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)벤즈아미드(0.07 g, 61%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46-7.32 (m, 2H), 7.16-6.87 (m, 5H), 6.17 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H).
<
실시예
3> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
프로폭시
)벤즈아미드의 제조
상기 <실시예 1>의 단계 1에서 출발물질로 사용한 2-히드록시-3-니트로벤조산을 대신하여 2-히드록시벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 30% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 8.09 (bs, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 4H), 6.02 (bs, 1H), 5.79 (bs, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.18-3.17 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 4H), 2.54 (bs, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H).
<
실시예
4> 2-(3-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
단계
1: 3
-(
브로모메틸
)
벤즈알데히드의
제조
3-(브로모메틸)벤조니트릴(1.0 g, 5.10 mmol)을 톨루엔(17 ㎕)에 녹인 후, 0℃로 냉각하여 톨루엔에 녹아 있는 1.5 M DIBAL(4.08 ㎕, 6.12 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응액을 0℃에서 1.5 시간 교반한 후, 1N HCl 용액을 천천히 넣어 주었다. 반응액을 CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 9/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 3-(브로모메틸)벤즈알데히드(880 mg, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H).
단계
2: 3
-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)
벤즈알데히드의
제조
4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염(2.49 g, 6.03 mmol)을 DMF(16 ㎕)에 녹인 후, Et3N(1.61 ㎕, 11.55 mmol)을 천천히 적하가였다. 상온에서 15분 동안 교반한 후, 상기 단계 1에서 제조한 3-(브로모메틸)벤즈알데히드(1.0 g, 5.02 mmol)을 DMF(1 ㎕)에 녹여 천천히 적가하였다. 상온에서 16시간 교반하고 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 3/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드(1.17 mg, 79%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.00 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.18-3.17 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.54 (m, 2H).
단계
3: 2
-(3-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
살리실아미드(62 mg, 0.45 mmol) 및 상기 단계 2에서 제조한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드(150 mg, 0.508 mmol)를 톨루엔(5 ㎕)에 넣고 피페리딘(20 ul)을 첨가하고 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 1/4)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(50 mg, 27%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.98 (m, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.51-7.42 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 6.25 (bs, 1H), 6.13 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.53 (bs, 2H).
<
실시예
5> 2-(3-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)페닐)-6-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2-히드록시-5-메톡시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 48% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (bs, 1H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.09-6.97 (m, 4H), 6.19 (bs, 1H), 6.12 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.53 (bs, 2H).
<
실시예
6> 6-
플루오로
-2-(3-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2-히드록시-5-플루오로벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 60% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.62 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 4H), 6.26 (bs, 1H), 6.22 (bs, 1H), 5.99 (bs, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.53 (bs, 2H).
<
실시예
7> 2-(3-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)페닐)-6-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2-히드록시-5-메틸벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 46% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.62 (s, 1H0, 7.50-7.44 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.01-6.90 (m, 3H), 6.20 (bs, 1H), 6.11 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.35 (s, 3H).
<
실시예
8> 2-(3-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)페닐)-2,3-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 3-아미노이소니코틴아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 41% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 5H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.93-5.90 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.56 (m, 2H).
<
실시예
9> 2-(3-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)페닐)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 22% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.38 (m, 5H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.25 (bs, 1H), 6.08 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.53 (bs, 2H).
<
실시예
10> 2-(3-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)페닐)-6-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2,5-디히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 58% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.00-6.80 (m, 7H), 6.10 (bs, 1H), 5.97 (bs, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.24 (bs, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.34 (bs, 2H).
<
실시예
11> 2-(3-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)페닐)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2,3-디히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 20%로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (br, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 4H), 7.22-7.14 (m, 3H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.48 (m, 2H).
<
실시예
12> 2-(4-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 4>의 단계 1에서 사용한 3-(브로모메틸)벤조니트릴을 대신하여 4-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하고, 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 34% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.57-7.47 (m, 4H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.04-6.96 (m, 4H), 6.25 (bs, 1H), 6.02 (bs, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.17 (bs, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.53 (bs, 2H).
<
실시예
13> 2-(2-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 4>의 단계 1에서 사용한 3-(브로모메틸)벤조니트릴을 대신하여 2-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하고, 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 17% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (bs, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.50-7.30 (m, 7H), 7.14 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.46 (bs, 1H), 5.93 (bs, 2H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.12 (bs, 2H), 2.89-2.79 (bs, 4H).
<
실시예
14> 2-(3-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)페닐)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2-아미노벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 46% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.08 (m, 9H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.04 (br, 1H), 2.61 (br, 2H), 2.42 (br, 2H).
<
실시예
15> 2-(3-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2-메캅토벤즈마이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 6% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.27 (m, 8H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.15 (br, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.53 (m, 2H).
<
실시예
16> 8-
플루오로
-2-(3-((4-(4-
플루오로
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2,3-디히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 3-플루오로-2-디히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 6% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.30 (m, 9H), 7.09-6.96 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.18-3.17 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H).
<
실시예
17> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
단계
1: 4
-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히디로피리딘
-1(2H)-일)부탄-1-올의 제조
4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염(10.0 g, 46.80 mmol)을 DMF(155 ㎕)에 녹인 후, Et3N(15.0 ㎕, 107.64 mmol)을 0℃에서 천천히 넣고, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합액에 4-브로모부탄-1-올(7.88 g, 51.48 mmol)을 천천히 넣고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 30/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히디로피리딘-1(2H)-일)부탄-1-올(8.08 g, 69%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.31 (m, 2H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.98 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 4H), 1.72 (m, 4H).
단계
2: 4
-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
부탄알의
제조
옥살릴 클로라이드(4.11 ㎕, 48.61 mmol) 및 DMSO(4.60 ㎕, 64.81 mmol)를 -78℃에서 CH2Cl2(100 ㎕)에 천천히 넣고 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2(15 ㎕)에 녹아 있는 상기 단계 1에서 제조한 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄-1-올(8.08 g, 32.41 mmol)을 반응액에 천천히 넣고 -78℃에서 1.5시간 교반하고, Et3N(22.58 ㎕, 162.03 mmol)을 천천히 넣고 4시간 상온에서 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 30/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알(3.77 g, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.99 (m, 1H), 3.14-3.13 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 4H), 1.93-1.88 (m, 2H).
단계 3:
메틸
2-히드록시-3-
메톡시벤조에이트의
제조
2-히드록시-3-메톡시벤조산(1.68 g, 9.28 mmol)을 MeOH(30 ㎕)에 녹인 후, H2SO4(2 ㎕)를 천천히 넣고 16시간 동안 가열 환류하였다. 상온으로 냉각하고, 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 5/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 2-히드록시-3-메톡시벤조에이트(1.62 g, 96%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.99 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
단계
4: 2
-히드록시-3-
메톡시벤즈아미드의
제조
상기 단계 3에서 제조한 메틸 2-히드록시-3-메톡시벤조에이트(1.62 g, 8.89 mmol) 및 7N NH3/MeOH(20 ㎕)를 동봉된 튜브(sealed-tube)에 넣고 80℃에서 16시간 교반하였다. 상온으로 냉각하고, 반응액을 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 1/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드(1.42 g, 95%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.74 (m, 1H), 7.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H).
단계
5: 2
-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알(147.95 mg, 0.6 mmol)을 톨루엔 (4 ㎕)에 녹이고 상기 단계 4에서 제조한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드(0.2 g, 1.20 mmol) 및 p-TsOH(113.8 mg, 0.6 mmol)을 넣고 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 30/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(42.0 mg, 18%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H, -NH-), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 4H), 5.99 (s, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.98-1.72 (m, 2H).
<
실시예
18> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐l
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 3에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤조산을 대신하여 살리실산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 40% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (bs, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.10-6.93 (m, 4H), 6.00(bs, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 3.19-3.18 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.67 (bs, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.97-1.66 (m,2H).
<
실시예
19> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2,3-디히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 5% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.30 (m, 9H), 7.09-6.96 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.18-3.17 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H).
<
실시예
20> 6-
클로로
-2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 5-클로로-2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 9% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.88 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.77-1.98 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 2H).
<
실시예
21> 6-
플루오로
-2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 5-플루오로-2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 24% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (bs, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 1H), 5.99 (bs, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.66 (bs, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.97-1.70 (m, 2H).
<
실시예
22> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드피리딘
-1(2H)-일)프로필)-6-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-히드록시-5-메틸벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 50% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (bs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39-7.35 (t, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 5.99 (bs, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 3.18-3.17 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.64 (bs, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.94-1.68 (m, 2H).
<
실시예
23> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드피리딘
-1(2H)-일)프로필)-6-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 5-메톡시-2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 25% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.24 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.19-3.18 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2h), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.97-1.73 (m, 1H).
<
실시예
24> 8-
플루오로
-2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 3-플루오로-2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 10% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 3H), 5.99 (m, 1H), 5.34 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.01-1.75 (m, 2H).
<
실시예
25> 7-
클로로
-2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 4-클로로-2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 30% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H, -NH-), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 4H), 5.99 (m, 1H), 5.29 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.97-1.72 (m, 2H).
<
실시예
26> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드피리딘
-1(2H)-일)프로필)-7-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2,4-디히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 20% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.51-6.48 (m, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.21 (t, d = 4.5 Hz, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.80-2.79 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.04-1.74 (m, 4H).
<
실시예
27> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드피리딘
-1(2H)-일)프로필)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-히드록시-4-메틸벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 20% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.27 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.99-1.75 2H).
<
실시예
28> 8-
클로로
-2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 3-클로로-2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 20% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 3H), 5.99 (m, 1H), 5.34 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.20-1.76 (m, 4H).
<
실시예
29> 7-
플루오로
-2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 4-플루오로-2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 11% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (bs, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.78 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.99 (bs, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H), 3.19-3.18 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.59 (bs, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.70-2.02 (m, 2H).
<
실시예
30> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드피리딘
-1(2H)-일)프로필)-7-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-히드록시-4-메톡시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 5.8% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 1H), 7.38-7.36 (m, 3H), 6.97 (t, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.99 (bs, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 5H), 3.26 (m, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.06-1.59 (m, 2H).
<
실시예
31> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드피리딘
-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-히드록시-3-메틸벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 32% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.71 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 5.99 (bs, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 3.22-3.21 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.80-2.58 (m, 4H), 2.23-1.76 (m, 4H).
<
실시예
32> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드피리딘
-1(2H)-일)프로필)-6-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2,5-디히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 9% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (bs, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.02-6.93 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 5.99 (bs, 1H), 5.23-5.20 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 4H), 2.05-1.73 (m, 4H).
<
실시예
33> 5-
플루오로
-2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-플루오로-6-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 7% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (bs, 1H), 7.39-7.37 (m, 3H), 7.02 (t, 2H), 5.99 (bs, 1H), 5.23 (t, 1H), 3.21 (bs, 2H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.67 (bs, 2H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 2H).
<
실시예
34> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드피리딘
-1(2H)-일)프로필)-8-페닐-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 2% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.93 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 6H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.70-2.62 (m, 5H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H).
<
실시예
35> 5-
플루오로
-2-(3-(4-
페닐피페리딘
-1-일)프로필)-2H-
벤조[e][1,3]옥사진
-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-플루오로-6-히드록시벤즈아미드를 사용하고, 단계 1에서 사용한 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염을 대신하여 4-페닐피페리딘 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 46% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.68 (br, 1H), 7.39-7.19 (m, 6H), 6.81-6.75 (m, 2H), 5.12-5.18 (m, 1H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 4H), 2.16-2.02 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 3H).
<
실시예
36> 5-
플루오로
-2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)부틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 1에서 사용한 4-브로모부탄-1-올을 대신하여 5-브로모펜탄-1-올를 사용하고, 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-플루오로-6-히드록시벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 6% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.33 (m, 4H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.50 (br, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.74-2.54 (m, 6H), 2.12-1.91 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 4H).
<
실시예
37> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드피리딘
-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 1에서 사용한 4-브로모부탄-1-올을 대신하여 5-브로모펜탄-1-올를 사용하고, 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-히드록시-3-메틸벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 6% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 3H), 6.26 (br, 1H0, 6.00 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.72-2.71 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12-1.89 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 4H).
<
실시예
38> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드피리딘
-1(2H)-일)부틸)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 17>의 단계 1에서 사용한 4-브로모부탄-1-올을 대신하여 5-브로모펜탄-1-올를 사용하고, 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 6% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.51 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 4H), 6.55 (br, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.73-2.50 (m, 6H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.82-1.46 (m, 4H).
<
실시예
39> 5-
플루오로
-2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
단계
1: 6
-
플루오로
-2-
메톡시
-3-
메틸벤조산의
제조
4-플루오로-2-메톡시-1-메틸벤젠(2.5 g, 17.84 mmol)을 THF(60 ㎕) 녹인 후, -70℃로 냉각하였다. THF에 녹아 있는 2.0M LDA(9.8 ㎕, 19.62 mmol)를 천천히 적가하였다. -70℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 고체 CO2를 넣고 1시간 교반하고 천천히 상온으로 온도를 올려주었다. 반응액에 CH2Cl2로 희석한 뒤, 물을 넣고 1N HCl로 산성화하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 1% AcOH) = 20/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 6-플루오로-2-메톡시-3-메틸벤조산(746 mg, 23%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.25 (m, 1H), 6.86 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
단계 2:
메틸
6-
플루오로
-2-히드록시-3-
메틸벤조에이트의
제조
상기 단계 1에서 제조한 6-플루오로-2-메톡시-3-메틸벤조산(746 mg, 4.05 mmol)을 48% HBr 수용액(10 ㎕)에 녹인 후, AcOH(9 ㎕)을 적가하였다. 혼합액을 2시간 동안 가열 환류하고 상온으로 냉각하였다. 반응액을 EtOAc 로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 MeOH(30 ㎕)에 녹인 후, SOCl2(2 ㎕)를 천천히 적가하였다. 반응액을 36시간 동안 가열 환류하고 상온을 냉각하였다. 반응액을 CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 9/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 6-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤조에이트(373 mg, 50%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.50 (bs, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.55-6.48 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
단계
3: 6
-
플루오로
-2-히드록시-3-
메틸벤즈아미드의
제조
상기 단계 2에서 제조한 메틸 6-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤조에이트(373 mg, 2.02 mmol) 및 7N NH3/MeOH(10 ㎕)를 동봉된 튜브(sealed-tube)에 넣고 80℃에서 16시간 교반하였다. 상온으로 냉각하고, 반응액을 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 재결정(CH2Cl2/n-Hex = 1/10)을 통하여 정제하여 목적화합물 6-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤즈아미드(302 mg, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.17 (m, 1H), 6.97 (br, 1H), 6.55-6.48 (m, 1H), 5.79 (br, 1H), 2.20 (s, 2H).
단계
4: 5
-
플루오로
-2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알(219.3 mg, 0.88 mmol)을 톨루엔(2 ㎕)에 녹이고 상기 단계 3에서 제조한 6-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤즈아미드(150 mg, 0.88 mmol) 및 p-TsOH(84.39 mg, 0.44 mmol)을 넣고 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 30/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(32 mg, 9%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (br, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.99-1.74 (m, 2H).
<
실시예
40> 5-
플루오로
-2-(4-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-yl)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 39>의 단계 4에서 사용한 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알을 대신하여 5-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)펜탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 39>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 6% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55 (br, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.22-5.19 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H).
<
실시예
41> 5-
플루오로
-2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-8-(메톡시메톡시)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 39>의 단계 4에서 사용한 6-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤즈아미드를 대신하여 6-플루오로-2-히드록시-3-(메톡시메톡시)벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 39>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 15% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.99 (t, J = 9.0 hz, 2H), 6.70 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.78-2.56 (m, 6H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 2H).
<
실시예
42> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-8-(트리플루오로메틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 39>의 단계 4에서 사용한 6-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤즈아미드를 대신하여 2-히드록시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 39>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 15% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (br, 1H0, 8.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.05 hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.00 (m, 1H), 5.35 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.78-7.76 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.19-1.70 (m, 4H).
<
실시예
43> 5-
플루오로
-2-(4-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 41>에서 제조한 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-(메톡시메톡시)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (45 mg, 0.1 mmol)을 MeOH(2 ㎕)에 녹인 후, c-HCl(1 ㎕)를 천천히 적가하였다. 상온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물에 CH2Cl2로 희석한 뒤, 포화 NaHCO3 용액을 천천히 적가하면서 중화하였다. 유기 용매를 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 30/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(12 mg, 29%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (br, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.07 (t, 9.0 Hz, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.62-2.44 (m, 6H, 1.83-1.72 (m, 4H).
<
실시예
44> 5-
플루오로
-2-(4-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)부틸)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-(메톡시메톡시)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 43>과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 38% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.34 (m, 2H), 7.04-6.94 (m, 3H), 6.71-6.65 (m, 2H), 5.99 (m, 1H), 5.28-5.26 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.44-2.16 (m, 2H), 1.90-1.64 (m, 4H).
<
실시예
45> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드피리딘
-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염의 제조
상기 <실시예 37>에서 제조한 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (220 mg, 0.55 mmol)을 넣고 1,4-다이옥산(0.5 ㎕)에 녹인 후 4.0M HCl/1,4-다이옥산(2.8 ㎕, 11.15 mmol)을 넣고 실온에서 24시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결되면 감압농축하고 생성된 고체를 감압여과하고 EtOAc로 씻어주어 목적화합물 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염(126 mg, 52%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.85-1.84 (m, 4H), 1.65-1.45 (m, 2H).
<
실시예
46> 5-
플루오로
-2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염의 제조
상기 <실시예 39>에서 제조한 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 45>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 65% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (br, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.99-1.74 (m, 2H).
<
실시예
47> (R)-5-
플루오로
-2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온; 및
<
실시예
48> (S)-5-
플루오로
-2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 의 제조
<실시예 47> 및 <실시예 48> 화합물은 상기 <실시예 39>에서 제조한 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (30 mg)을 chiral HPLC (Chiralpak ID 4.6*250mm, 0.1%TFA/IPA:n-Hexane)을 이용하여 각각 (R)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (11 mg) 및 (S)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (10 mg)을 수득하였다.
RT: 24분
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (br, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.99-1.76 (m, 2H).
RT: 27분
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (br, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.00-1.74 (m, 2H).
<
실시예
49> (R)- 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드피리딘
-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온; 및
<
실시예
50> (S)- 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드피리딘
-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 의 제조
<실시예 49> 및 <실시예 50> 화합물은 상기 <실시예 37>에서 제조한 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(15 mg)을 chiral HPLC (chiralpak ID 4.6*250mm, 0.1%TFA/IPA:Hexane)를 이용하여 각각 (R)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(6 mg) 및 (S)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(5 mg)을 수득하였다.
RT: 24분,
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 3H), 6.25 (br, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.72-2.71 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.11-1.87 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 4H).
RT: 27분
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.26 (br, 1H0, 6.00 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 4H).
<
실시예
51> 2-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
시클로펜트
-1-엔-1-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
단계 1:
메틸
3-
브로모시클로펜트
-1-
엔카르복실레이트의
제조
메틸 시클로펜트-1-엔카르복실레이트(3g, 2.91mmol)를 CH2Cl2(50㎕)에 녹인 후, 0℃에서 NBS(5.1g, 28.5mmol)를 천천히 적가하고 5시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 8/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 3-브로모시클로펜트-1-엔카르복실레이트(3.24 g, 66%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.80 (s, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.65-2.38 (m, 3H).
단계 2:
메틸
3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히도로피리딘
-1(2H)-일)
시클로펜트
-1-엔카르복실레이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 메틸 3-브로모시클로펜트-1-엔카르복실레이트(3.24 g, 15.80 mmol) 및 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염(3.71 g, 17.38 mmol)을 DMF(20 ㎕)에 녹인 후, Et3N(5.5 ㎕, 39.50 mmol)을 천천히 넣고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc 로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 20/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔카르복실레이트(1.96 g, 41%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (m, 2H), 6.99 (t, J = Hz, 2H), 6.00 (bs, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.29-2.95 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.96-1.67 (m, 1H).
단계 3: (3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
시클로펜트
-1-엔-1-일)메탄올의 제조
상기 단계 2에서 제조한 메틸 3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔카르복실레이트(1.96 g, 6.50 mmol)를 THF(60 ㎕)에 녹인 후 -78℃로 냉각하였다. 톨루엔에 녹아 있는 1.5 M DIBAL(13.9 ㎕, 19.5 mmol)을 -78℃에서 천천히 적가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세톤/MeOH를 넣고 반응을 종결하였다. EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 50/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 (3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔-1-일)메탄올(870 mg, 49%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.33 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.87 (bs, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.55 (bs, 2H), 2.17-2.03 (m, 2H).
단계
4: 3
-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피린딘
-1(2H)-일)
시클로펜트
-1-엔카르발데히드의 제조
상기 단계 3에서 제조한 (3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔-1-일)메탄올(870 mg, 3.21 mmol)을 DMSO(10 ㎕)에 녹인 후, 0℃로 냉각하여 SO3·Py(1.5 g, 9.63 mmol)를 넣고 DIPEA(2.8 ㎕, 16.05 mmol)를 천천히 적가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 4/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피린딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔카르발데히드(750 mg, 87%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H).
단계
5: 2
-(3-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
시클로펜트
-1-엔-1-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
살리실아미드(200 mg, 1.45 mmol), 3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피린딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔카르발데히드(196 mg, 0.72 mmol) 및 p-TsOH(83 mg, 0.44 mmol)을 톨루엔(8 ㎕)에 넣고 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 1/2)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔-1-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(140 mg, 49%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (bs, 1H), 7.53 (d, J = Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.13-6.97 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.43 (bs, 1H), 5.96-5.91 (m, 2H), 3.92 (bs, 2H), 3.30 (bs, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.54 (bs, 2H), 2.33-2.20 (m, 2H).
<
실시예
52> 2-(3-(4-
메틸피페라진
-1-일)프로필)-2H-
벤조[e][1,3]옥사진
-4(3H)-온의 제조
단계
1: 4
-
브로모부탄알의
제조
4-브로모부탄올(5 g, 32.67 mmol)을 DMSO(200 ㎕)에 녹인 후, 0℃로 냉각하여 SO3·Py(26 g, 163.4 mmol)을 넣고 DIPEA(45 ㎕, 261.365 mmol)를 천천히 적가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc 로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 4/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 4-브로모부탄알(2.41 g, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H).
단계
2: 2
-(3-
브로모프로필
)-2H-
벤조[e][1,3]옥사진
-4(3H)-온의 제조
살리실아미드(1.8 g, 13.11 mmol) 및 상기 단계 1에서 제조한 4-브로모부탄알(2.2 g, 14.56 mmol)을 톨루엔(40 ㎕)에 넣고 p-TsOH(1.38 g, 7.28 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 16시간 동안 가열 환류하고 상온으로 냉각하였다. 반응액을 EtOAc 로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 6/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-(3-브로모프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (2.1 g, 59%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.91 (m, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.21 (bs, 1H), 5.38-5.36 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 2H), 2.04-2.51 (m, 4H).
단계
3: 2
-(3-(4-
메틸피페라진
-1-일)프로필)-2H-
벤조[e][1,3]옥사진
-4(3H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 2-(3-브로모프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(100 mg, 0.37 mmol) 및 메틸 피페라진(50 uL, 0.44 mmol)을 DMF(2 ㎕)에 녹인 후, Et3N(88 uL, 0.629 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 20/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (52.6 mg, 49%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (bs, 1H), 7.92 (d, J = Hz, 1H), 7.42 (t, J = Hz, 1H), 7.05 (t, J = Hz, 1H), 6.92 (d, J = Hz, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 2.58-2.37 (m, 7H), 2.07-1.69 (m, 7H).
<
실시예
53> 2-(3-(4-
아세틸피페라진
-1-일)프로필)-2H-
벤조[e][1,3]옥사진
-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 52>의 단계 3에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-아세틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 52>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 58% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (bs, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 3.81-3.48 (m, 6H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.99-1.65 (m, 6H).
<
실시예
54> 2-(3-(4-
에틸피페라진
-1-일)프로필)-2H-
벤조[e][1,3]옥사진
-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 52>의 단계 3에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 52>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 67% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (bs, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.30-5.21 (m, 1H), 3.29-3.02 (m, 8H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.24-1.45 (m, 6H), 1.25 (t, 3H).,
<
실시예
55> 2-(3-(4-
벤조일피페라진
-1-일)프로필)-2H-
벤조[e][1,3]옥사진
-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 52>의 단계 3에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 1-벤조일피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 52>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 55% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (bs, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.40-7.32 (m, 6H), 7.06 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.61 (bs, 7H), 2.53-2.51 (m, 4H), 1.89-1.73 (m, 6H).
<
실시예
56> 2-(3-(4-
페닐피페라진
-1-일)프로필)-2H-
벤조[e][1,3]옥사진
-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 52>의 단계 3에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 1-페닐피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 52>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 39% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (bs, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 4H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.12-1.63 (m, 4H).
<
실시예
57> 2-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)-2H-
벤조[e][1,3]옥사진
-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 52>의 단계 3에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 1-(피리딘-2-일)피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 52>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 39% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (bs, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 3.65 (bs, 4H), 2.63-2.60 (m, 4H), 2.52-2.74 (m, 2H), 2.10-1.71 (m, 4H).
<
실시예
58> 2-(3-(4,4-
디플루오로피페리딘
-1-일)프로필)-2H-
벤조[e][1,3]옥사진
-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 52>의 단계 3에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 4,4-디플루오로피페리딘 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 52>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 19% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (bs, 1H0, 7.93 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 2.61 (bs, 4H), 2.61-2.47 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 4H), 1.97-1.60 (m, 4H).
<
실시예
59> 2-(3-(4-
시클로프로판카르보닐
)피페라진-1-일)프로필)-2H-
벤조[e][1,3]옥사진
-4(3H)-온의 제조
상기 <실시예 52>의 단계 3에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 시클로프로필(피페라진-1-일)메탄온을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 52>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 21% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (bs, 1H0, 7.91 (d, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 3.84 (bs, 4H), 2.54-2.43 (m, 4H), 2.15-1.70 (m, 6H), 1.01-0.96 (m, 2H), 0.78-0.72 (m, 2H).
<
실시예
60> 1-(4-
플루오로
-3-(4-
메틸피페라진
-1-카르보닐)
벤질
)
퀴나졸린
-4(1H)-온의 제조
단계
1: 5
-(
디메톡시메틸
)-2-
플루오로벤조니트릴의
제조
2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴(1.0 g, 6.71 mmol) 및 NH4Cl(17.93 mg, 335.30 umol)을 MeOH에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 트리메틸 오르소포메이트(807.85 uL, 7.38 mmol)를 천천히 넣고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축하고 EtOAc로 희석하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 증발 농축하여 목적화합물 5-(디메톡시메틸)-2-플루오로벤조니트릴(1.31 g, 100%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.67 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.31 (s, 6H).
단계
2: 2
-
플루오로
-5-
포르밀벤조산의
제조
상기 단계 1에서 제조한 5-(디메톡시메틸)-2-플루오로벤조니트릴(1.31 g, 6.71 mmol)을 3N NaOH 수용액에 넣고 90℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 3N HCl 수용액을 천천히 적가하면서 pH를 2로 조절하였다. 반응액을 EtOAc로 추출하여 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 목적화합물 2-플루오로-5-포르밀벤조산(1.18 g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.51-8.48 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.32 (t, J = 9.0 Hz, 1H).
단계 3:
메틸
2-
플루오로
-5-
포르밀벤조에이트의
제조
상기 단계 2에서 제조한 2-플루오로-5-포르밀벤조산(0.5 g, 2.97 mmol)을 MeOH(10 ㎕)에 녹이고 H2SO4(0.5 ㎕)을 넣고 16시간 동안 가열 환류하였다. 상온으로 냉각하고, 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 4/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트(380 mg, 70%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
단계
4: 2
-((4-
플루오로
-3-(
메톡시카르보닐
)
벤질
)아미노)벤조산의 제조
상기 단계 3에서 제조한 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트(380 mg, 2.09 mmol) 및 2-아미노벤조산(371.93 mg, 2.71 mmol)을 CH2Cl2(7 ㎕)에 녹인 후, AcOH(150 uL)을 넣고 40℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 NaBH(OAc)3(663.22 mg, 3.13 mmol)와 AcOH(1 ㎕)를 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2로 희석한 뒤, 포화된 NaHCO3 수용액을 넣어 중성화하여 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 40/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-((4-플루오로-3-(메톡시카르보닐)벤질)아미노)벤조산 (612 mg, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87-7.79 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.63-6.54 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.33 (s, 3H).
단계 5:
메틸
2-
플루오로
-5-((4-
옥소퀴나졸린
-1(4H)-일)
메틸
)
벤조에이트의
제조
상기 단계 4에서 제조한 2-((4-플루오로-3-(메톡시카르보닐)벤질)아미노)벤조산(150 mg, 518.56 umol) 및 포르마미딘 아세테이트(161.96 mg, 1.55 mmol)를 2-메톡시에탄올(1.5 ㎕)에 녹인 후 16시간동안 가열 환류하였다. 반응액을 CH2Cl2로 희석한 뒤, 포화된 NaHCO3 수용액을 넣어 중성화하여 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 40/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 2-플루오로-5-((4-옥소퀴나졸린-1(4H)-일)메틸)벤조에이트(113 mg, 64%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
단계
6: 1
-(4-
플루오로
-3-(4-
메틸피페라진
-1-카르보닐)
벤질
)
퀴나졸린
-4(1H)-온의 제조
상기 단계 5에서 제조한 메틸 2-플루오로-5-((4-옥소퀴나졸린-1(4H)-일)메틸)벤조에이트(110 mg, 308.86 umol)를 MeOH/THF/H2O(1 ㎕/0.3 ㎕/0.3 ㎕)에 녹이고 NaOH(18.52 mg, 463.03 umol)을 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N HCl 수용액을 천천히 넣으면서 pH를 1~2로 조절하였다. 반응액을 CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시키고 다시 CH2Cl2(1 ㎕)를 녹였다. 혼합액에 HOBt(50.05 mg, 370.42 umol), EDCI(88.76 mg, 463.03 umol) 및 Et3N(86.05 uL, 617.37 umol)을 넣고 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 메틸 피페라진(41.09 uL, 370.42 umol)을 넣고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 20/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온(62.6 mg, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J =6.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.31 (m, 5H).
<
실시예
61> 1-(4-
플루오로
-3-(4-
메틸피페라진
-1-카르보닐)
벤질
)-2,3-
디히드로퀴나졸린
-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 60>에서 제조한 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온(53.5 mg, 140.63 umol)을 MeOH(500 uL)에 녹이고 NaBH4(10.64 mg, 281.27 umol)을 넣고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 20/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온(46 mg, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.21 (s, 1H, -NH-), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H) 2.31 (m, 5H).
<
실시예
62> 1-(3-(4-(
시클로프로판카르보닐
)피페라진-1-카르보닐)-4-
플루오로벤질
)퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 60>에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 시클로프로필(피페라진-1-일)메탄온을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 60>과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 83% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.36 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3-26-3.24 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
<
실시예
63> 1-(3-(4-(
시클로프로판카르보닐
)피페라진-1-카르보닐)-4-
플루오로벤질
)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 61>에서 1-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 61>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 92% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.56 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
<
실시예
64> 1-(3-(4-
벤조일피페라진
-1-카르보닐)-4-
플루오로벤질
)
퀴나졸린
-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 60>에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-벤조일피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 60>과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 61% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.35 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.50-7.31 (m, 7H), 7.24-7.14 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 3.77-3.66 (m, 6H), 3.31-3.24 (m, 2H).
<
실시예
65> 1-(3-(4-
벤조일피페라진
-1-카르보닐)-4-
플루오로벤질
)-2,3-
디히드로퀴나졸린
-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 61>에서 1-(3-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 61>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 97% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.31 (m, 8H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H), 4.55 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.75-3.27 (m, 8H).
<
실시예
66> 1-(3-(4-
아세틸피페라진
-1-카르보닐)-4-
플루오로벤질
)
퀴나졸린
-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 60>에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-아세틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 60>과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 53% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.36 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.31-7.13 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 3H).
<
실시예
67> 1-(3-(4-
아세틸피페라진
-1-카르보닐)-4-
플루오로벤질
)-2,3-
디히드로퀴나졸린
-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 61>에서 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 61>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 88% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, J = 7.5 hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 2H), 4.56 (d, J =2.7 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 3H).
<
실시예
68> 1-(3-(4-
에틸피페라진
-1-카르보닐)-4-
플루오로벤질
)
퀴나졸린
-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 60>에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 60>과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 29% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.52-2.35 (m, 6H), 1.092 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
69> 1-(3-(4-
에틸피페라진
-1-카르보닐)-4-
플루오로벤질
)-2,3-
디히드로퀴나졸린
-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 61>에서 1-(3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 61>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 88% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.54 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.53-2.37 (m, 6H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
<
실시예
70> 1-(4-
플루오로
-3-(4-
페닐피페라진
-1-카르보닐)
벤질
)-2,3-
디히드로퀴나졸린
-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 60>에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-페닐피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 60>과 동일하게 수항한 뒤, 제조된 화합물을 출발 물질로 상기 <실시예 61>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 78% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.44-7.28 (m, 5H), 7.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 4H), 6.73-6.70 (m, 2H), 4.55 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.11 (m, 2H).
<
실시예
71> 1-(4-
플루오로
-3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)
벤질
)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 60>에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-(피리딘-2-일)피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 60>과 동일하게 수항한 뒤, 제조된 화합물을 출발 물질로 상기 <실시예 61>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 79% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53-7.34 (m, 4H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74-6.64 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 4.55 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.65-3.43 (m, 6H).
<
실시예
72> 1-(4-
플루오로
-3-(4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라히드로피리딘
-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 60>에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 60>과 동일하게 수항한 뒤, 제조된 화합물을 출발 물질로 상기 <실시예 61>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 70% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.16-6.90 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H0, 6.40 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.55 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.44-4.42 (m, 4H), 3.99-3.52 (m, 2H), 2.63-2.47 (m, 2H).
<
실시예
73> 1-(3-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
단계
1: 2
-((3-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)
벤질
)아미노)벤조산의 제조
3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드(400 mg, 1.35 mmol) 및 안스라닐산(204 mg, 1.49 mmol)을 CH2Cl2(5 ㎕)에 녹인 후, AcOH(30 uL)를 적가하였다. 40℃에서 3시간 동안 교반 후, 0℃에서 NaBH(OAc)3(431 mg, 2.03 mmol)을 넣고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축하고, CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 19/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-((3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)아미노)벤조산(306 mg, 64%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.93 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 6H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.59-6.55 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.54-2.55 (m, 2H).
단계
2: 1
-(3-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)
벤질
)퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
상기 단계 1에서 제조한 2-((3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)아미노)벤조산(360 mg, 0.86 mmol)을 2-메톡시에탄올(3 ㎕)에 녹인 후, 포마미딘 아세테이트(270 mg, 2.59 mmol)을 넣고 3시간 동안 가열 환류하였다. 포마미딘 아세테이트(270 mg, 2.59 mmol)을 더 넣고 15시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고 CH2Cl2로 희석한 뒤, 물과 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 19/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 1-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온(60 mg, 16%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 5H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.48 (m, 2H).
단계
3: 1
-(3-((4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)
메틸
)
벤질
)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
상기 단계 2에서 제조한 1-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온(60 mg, 0.14 mmol)을 MeOH(1.5 ㎕)에 녹인 후, NaBH4(11 mg, 0.28 mmol)을 넣고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 목적화합물 1-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온(26 mg, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.97 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 7H), 7.02-7.96 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.15-3.14 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 2H).
<
실시예
74> 1-(4-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 54% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.33-3.31 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 5H).
<
실시예
75> 1-(4-(4-페닐-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)부틸)-2,3-
디히드로퀴나졸린
-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 24% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.93 (m, 1H), 7.41-7.19 (m, 6H), 6.87-6.78 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.58-4.57 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.19-3.18 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 1.70-1.69 (m, 4H).
<
실시예
76> 1-(4-
모폴리노부틸
)-2,3-
디히드로퀴나졸린
-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 4-모폴리노부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 31% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.39-3.28 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 10H).
<
실시예
77> 1-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-
디히드로퀴나졸린
-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 48% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62-6.60 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 4H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 4H), 2.45-2.41 (m, 2H).
<
실시예
78> 5-
플루오로
-1-(5-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)펜틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 2-아미노-6-플루오로벤즈아미드와 5-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)펜탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 36% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.56-6.50 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.50 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 7H).
<
실시예
79> 5-
플루오로
-1-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-
디히드로퀴나졸린
-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 2-아미노-6-플루오로벤즈아미드와 4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 36% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.65-6.50 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.45-2.41 (m, 2H), 1.64 (s, 4H).
<
실시예
80> 5-
플루오로
-1-(4-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 2-아미노-6-플루오로벤즈아미드와 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 47% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.58-6.46 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.50 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 4H), 1.80-1.67 (m, 5H).
<
실시예
81> 5-
플루오로
-1-(4-(4-페닐-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 73>에서 사용한 안스라닐산을 대신하여 2-아미노-6-플루오로벤즈아미드를 사용하고, 상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 51% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.23 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 6.59-6.48 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.50 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.17 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.53-2.49 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 5H).
<
실시예
82> 5-
플루오로
-1-(4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 73>에서 사용한 안스라닐산을 대신하여 2-아미노-6-플루오로벤즈아미드를 사용하고, 상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 20% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.58-6.46 (m, 3H), 4.51 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 4H), 2.44-2.39 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 5H).
<
실시예
83> 6-
플루오로
-1-(4-(4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디히드로피리딘
-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
상기 <실시예 73>에서 사용한 안스라닐산을 대신하여 2-아미노-5-플루오로벤즈아미드를 사용하고, 상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 20% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.61 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.54 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 5H), 1.68-1.67 (m, 4H).
상기 실시예 1-83에서 제조한 화합물의 화학구조를 하기 표 1에 나타냈다.
| 실시예 | 화합물 구조식 | 화합물 명 |
| 1 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤즈아미드 |
| 2 |
 |
3-아미노-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)벤즈아미드 |
| 3 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)벤즈아미드 |
| 4 |
 |
2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 5 |
 |
2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 6 |
 |
6-플루오로-2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 7 |
 |
2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 8 |
 |
2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온 |
| 9 |
 |
2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 10 |
 |
2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 11 |
 |
2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 12 |
 |
2-(4-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 13 |
 |
2-(2-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 14 |
 |
2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 15 |
 |
2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온 |
| 16 |
 |
8-플루오로-2-(3-((4-(4-플루오로)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 17 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (KC11020) |
| 18 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐l)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (KC11017) |
| 19 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (KC11018) |
| 20 |
 |
6-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 21 |
 |
6-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 22 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 23 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 24 |
 |
8-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 25 |
 |
7-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 26 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 27 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 28 |
 |
8-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 29 |
 |
7-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 30 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 31 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 32 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 33 |
 |
5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 34 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-페닐-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 35 |
 |
5-플루오로-2-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 36 |
 |
5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 37 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 38 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 39 |
 |
5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 40 |
 |
5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-yl)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 41 |
 |
5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-(메톡시메톡시)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 42 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-(트리플루오로메틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 43 |
 |
5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 44 |
 |
5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 45 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염 |
| 46 |
 |
5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염 (추가화합물) |
| 47 |
 |
(R)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 48 |
 |
(S)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 49 |
 |
(R)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 50 |
 |
(S)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 51 |
 |
2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔-1-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 52 |
 |
2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 53 |
 |
2-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 54 |
 |
2-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 55 |
 |
2-(3-(4-벤조일피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 56 |
 |
2-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 57 |
 |
2-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 58 |
 |
2-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 59 |
 |
2-(3-(4-시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 |
| 60 |
 |
1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 61 |
 |
1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 62 |
 |
1-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 63 |
 |
1-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 64 |
 |
1-(3-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 65 |
 |
1-(3-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 66 |
 |
1-(3-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 67 |
 |
1-(3-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 68 |
 |
1-(3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 69 |
 |
1-(3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 70 |
 |
1-(4-플루오로-3-(4-페닐피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 71 |
 |
1-(4-플루오로-3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 72 |
 |
1-(4-플루오로-3-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 73 |
 |
1-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 74 |
 |
1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 75 |
 |
1-(4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 76 |
 |
1-(4-몰포리노부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 77 |
 |
1-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 78 |
 |
5-플루오로-1-(5-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)펜틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 79 |
 |
5-플루오로-1-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 80 |
 |
5-플루오로-1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 81 |
 |
5-플루오로-1-(4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 82 |
 |
5-플루오로-1-(4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
| 83 |
 |
6-플루오로-1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온 |
<
실험예
1>
PARP
-1(
Poly
[ADP-ribose] polymerase 1) 억제 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 억제 활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 본 발명에 따른 실시예 1-83화합물로 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 억제 활성을 평가하기 위해, trivigen 사에서 구입한 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 활성 조사 키트(catalog number: 4677-096-K)를 사용하여 다음과 같이 조사하였다. 히스톤이 코팅되어 있는 96웰 플레이트(96well plate)에 각각의 웰당 1×PARP buffer(trivigen사 키트에서 제공됨) 50 ㎕씩 분주한 후, 30분간 재수화(rehydrate) 반응시켰다. 웰에 존재하는 1×PARP buffer를 제거한 후, PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소(0.5 unit /well)와 1 uM 농도 혹은 다양한 농도의 실시예 1-83 화합물을 첨가하여 상온에서 10분간 반응시켰다. 그 후 각각의 웰에 1×PARP cocktail(biotylated NAD, activated DNA, trivigen사 키트에서 제공됨)을 25 ㎕씩 처리한 후 상온에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난 웰은 0.1% 트리톤(triton) X-100이 포함된 PBS(7.5 mM Na2HPO4, 2.5 mM NaH2PO4, 145 mM NaCl)로 두 번 세척하고, PBS로 두번 세척하였다. 그 후 strep-HRP(streptavidin-linked peroxidase) 50 ㎕를 넣고 상온에서 1시간 반응한 후, 0.1% 트리톤(triton) X-100이 포함된 PBS로 두 번 세척하고, PBS로 두 번 세척하였다. 모든 PBS를 제거한 뒤 기질인 TACS-sapphire 50 ㎕를 넣고 빛을 차단하여 상온에서 15분간 반응시켰다. 각 웰에 5% 인산(phosphoric acid) 50 ㎕씩 처리하여 반응을 종결시킨 후, Perkin elmer 사의 마이크로플레이트 판독기 빅터3(microplate reader victor3)를 사용하여 450 nM에서 흡광도를 측정하여 그 수치를 정량화하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 실시예 | 1uM에서 PARP-1저해능 |
실시예 | 1uM에서 PARP-1저해능 |
실시예 | 1uM에서 PARP-1저해능 |
| 1 | * | 29 | * | 57 | * |
| 2 | * | 30 | * | 58 | * |
| 3 | ** | 31 | *** | 59 | * |
| 4 | * | 32 | ** | 60 | * |
| 5 | * | 33 | *** | 61 | * |
| 6 | * | 34 | * | 62 | ** |
| 7 | * | 35 | ** | 63 | ** |
| 8 | * | 36 | ** | 64 | ** |
| 9 | * | 37 | *** | 65 | ** |
| 10 | * | 38 | *** | 66 | * |
| 11 | * | 39 | *** | 67 | ** |
| 12 | * | 40 | *** | 68 | * |
| 13 | * | 41 | ** | 69 | * |
| 14 | * | 42 | * | 70 | * |
| 15 | * | 43 | *** | 71 | ** |
| 16 | * | 44 | *** | 82 | * |
| 17 | *** | 45 | ** | 73 | * |
| 18 | *** | 46 | ** | 74 | ** |
| 19 | *** | 47 | ** | 75 | ** |
| 20 | ** | 48 | ** | 76 | * |
| 21 | *** | 49 | ** | 77 | ** |
| 22 | *** | 50 | ** | 78 | ** |
| 23 | * | 51 | ** | 79 | ** |
| 24 | ** | 52 | * | 80 | *** |
| 25 | * | 53 | * | 81 | ** |
| 26 | ** | 54 | * | 82 | ** |
| 27 | * | 55 | * | 83 | ** |
| 28 | ** | 56 | * |
<1uM에서 PARP-1 저해능: 50% 미만: *, 50~80%: **, 80% 초과: ***로 표기>
상기 표 2의 실시예 중, 1 uM에서 PARP-1 저해능이 80%를 초과하는 화합물에 대하여 IC50값을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
| 실시예 | IC50(nM) | 실시예 | IC50(nM) |
| 17 | 4.49 | 37 | 9.01 |
| 18 | 18.58 | 38 | 6.19 |
| 19 | 6.38 | 39 | 1.32 |
| 21 | 8.23 | 40 | 11.44 |
| 31 | 6.21 | 43 | 5.62 |
| 33 | 5.29 | 44 | 7.50 |
표 2를 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 억제 활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 특히, 실시예 화합물 17, 18, 19, 21, 22, 31, 33, 37, 38, 39, 40, 43, 44 및 80은 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 활성을 80% 이상 억제하였다.
표 3을 살펴보면, 실시예 화합물 17, 18, 19, 21, 31, 33, 37, 38, 39, 40, 43 및 44는 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 활성 50% 억제 농도(IC50)가 20 nM 이하로, 낮은 농도에서 효과적으로 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 활성을 억제할 수 있는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 신규한 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 억제제로 유용하게 사용될 수 있고, 이를 유효성분으로 함유하는 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1)관련 질환, 예를 들어, 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망으로 초래되는 조직 손상, 신경 매개 조직 손상 또는 질병, 허혈 및 리퍼퓨젼에 의한 신경 조직 손상, 신경성 장애 및 신경퇴화 질병, 혈관 스트로크, 심혈관 장애, 연령-관련 황반 퇴화, AIDS 및 다른 면역 노쇠 질환, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 악태종, 암, 복제 노쇠가 관여하는 골격근의 퇴화 질병, 당뇨병, 뇌종양, 면역 노쇠, 염증성 장 장애, 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 및 피부 노화, 세포의 생명연장 또는 증식 능력과 관련된 질병 또는 장애, 그리고 세포의 노쇠에 의해 유도 또는 악화되는 질병 또는 질병 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
2> 망막색소
상피세포주
보호 평가
본 발명에 따른 화합물의 건성 황반변성 모사 세포죽음 유도의 조건 하에서 망막색소상피세포주 보호 효과를 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 사람 망막색소상피세포주인 ARPE-19(retinal pigment epithelium) 세포를 10% 소태아혈청(FBS: fetal bovine serum), 1% 페니실린/스트렙토마이신이 포함된 DMEM:F12(Dulbeccos Modified Eagles Medium:Ham's nutrient mixture F-12) 배지에서 배양하였다. 96 웰 플레이트에 세포수가 웰당 1×104이 되도록 분주하고, 37℃, CO2 배양기에 12시간 동안 배양하였다. H2O2 0.5 mM이 혼합된 배지에 DMSO(0.1%)만을 처리하거나(대조군), 본 발명에 따른 실시예 1-83 화합물을 다양한 농도에서 처리한 후(실험군), 37℃, CO2 배양기에 추가로 12시간 동안 배양하여 세포죽음을 유도하였다.
세포죽음 정도를 promega사 MTS(3-(4,5-디메틸싸이아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨) 활성조사 방법으로 측정하였으며, 정상배지 조건에서의 세포 MTS 활성 수치를 100%로 하고, H2O2 0.5 Mm 처리 조건의 대조군의 MTS 활성 수치를 기준으로 하여 상대적 세포 보호 정도를 환산하여 나타냈다.
MTS 활성조사 평가방법은 세포 내 미토콘드리아의 NADH 탈수소효소의 활성을 측정하는 방법으로, NADH 탈수소효소에 의해 MTS가 환원되어 색상을 갖는 포르마잔(formazan)의 형성을 사용하는 것이다. 이를 통해 살아있는 세포를 정량하고 세포증식 및 세포죽음을 수치화할 수 있다. 상기 언급된 손상자극을 망막색소 상피세포주에 처리한 후 promega사의 MTS 활성조사 키트를 각각의 웰에 15 ㎕씩 넣은 뒤 37℃, CO2 배양기에 2시간 반응시켰다. 반응된 웰은 Perkin elmer 사의 마이크로플레이트 판독기 빅터3를 사용하여 450 nM에서 흡광도를 측정하여 그 수치를 정량화하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
| 실시예 | EC50(nM) |
| 31 | 7.47 |
| 33 | 13.38 |
| 37 | 4.67 |
| 38 | 41.04 |
| 39 | 1.27 |
| 40 | 12.15 |
| 43 | 128.30 |
표 4를 살펴보면, 실시예 화합물 31, 33, 37, 38, 39, 40 및 43은 H2O2로 유도된 사람 망막색소상피세포주 죽음 50% 보호농도(EC50) 가 150 nM 미만으로 매우 우수한 망막세포 보호효과가 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 신규 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 억제 화합물은 건성 황반변성 모사 세포죽음을 나노몰의 농도 단위에서 효과적으로 억제하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물로 사용되어, 안과 질환 또는 장애, 예를 들어 노인성 황반 변성, 스타가르트 황반 이양증, 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 또는 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
3> 건성 황반변성 모사 세포 생쥐의
망막층
보호 평가
본 발명에 따른 화합물의 건성 황반변성 모사 세포 생쥐를 대상으로 망막층 두께 감소에 대한 억제 효과(보호 효과)를 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 8주령 생쥐(C57BL/6J mouse)에 요오드산 나트륨(sodium iodarte, SI) 30 mg/kg을 복강 주사하여 망막색소 상피와 광수용세포층을 퇴화시켜 건성 황반변성 모사 동물모델을 제작하였다. 망막의 퇴화는 SI 투여 후 1주일 뒤에 관찰하였다.
상기 건성황반변성 모델 생쥐에 실시예 37, 실시예 39 혹은 비교화합물로 사용한 린파자(Olaparib)를 15 mg/kg 농도로 단회 복강 주사한 후, 생쥐의 망막층 두께감소에 대한 억제 효과(보호 효과)를 평가하였다.
망막 두께 감소를 정량하기 위하여 상기 생쥐에서 적출한 안구를 4% 그루타알데히드(glutaraldyhyde) 용액에 3시간 고정 시킨 후 파라핀으로 포매하였다. 5 μm 두께의 조직 절편을 제작하여 헤마톡실린-에오신(H&E) 용액으로 염색한 후, 광학 현미경으로 사진을 찍어 망막 외과립층(ONL, outer nuclear layer) 두께를 측정하여, 정상군의 망막 외과립층 두께(μm)를 100%로 계산하여 나타내었다(n=3회). 관찰한 현미경은 “Olympus CX31” 및 “motic BA 600”을 사용하였고 카메라는 “moticam 1500”을 사용하여 촬영하였으며, 측정 프로그램은 “image J”를 사용하여 그 결과를 도 1 및 도2에 나타내었다.
도 1은 실시예 37, 실시예 39 혹은 비교화합물 린파자(Olaparib)(각 15 mg/kg 단회 복강 주사)를 처리한 후, “moticam 1500”을 사용하여 촬영한, 생쥐의 망막층 두께 변화를 나타낸 사진이다.
도 2는 “moticam 1500”을 사용하여 촬영한, 생쥐의 망막층 두께 변화를 수치화 하여 나타낸 그래프이다.
도 1 및 도 2를 살펴보면, 망막 외과립층을 비교해 본 결과, 대조군 대비 53% 퇴화된 망막을 비교화합물 Olaparib은 78%, 실시예 37은 88%, 실시예 39는 95%로 망막을 보호하였음이 확인되었다. 따라서, 상기 실시예 화합물은 비교화합물 Olaparib 대비 망막 퇴화에 대한 보호능이 우수한 것으로 판단할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 신규 신규 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 억제 화합물은, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물로 사용되어, 안과 질환 또는 장애, 예를 들어 노인성 황반 변성, 스타가르트 황반 이양증, 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 또는 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (14)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에 있어서,
는 히드록시, 할로젠, 아미노, 니트로, 치환 또는 비치환된 C1-3의 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-3의 알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되거나 또는 비치환된 페닐이거나 또는 비치환된 피리디닐이고,
여기서, 상기 치환된 C1-3의 알킬 및 치환된 C1-3의 알콕시는 할로젠, C1-3의 알킬, 및 C1-3의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고;
W는 Y와 연결되는 경우 NH이고, 또는 X와 연결되는 경우 NH-CH2 또는 N=CH이고;
X는 W와 연결되지 않는 경우 O, S 또는 NH이고, 또는 W와 연결되는 경우, X는 N이고;
Y는 W와 연결되지 않는 경우 CH2이고, 또는 W와 연결되는 경우, Y는 CH이고;
L은 C1-4의 직쇄 알킬렌, 또는 비치환 또는 치환된 페닐렌-메틸렌이고,
여기서 상기 치환된 페닐렌-메틸렌은 페닐렌 부분에 할로젠이 치환되고 메틸렌 부분에 옥소(=O)가 치환되고; 및
Z는,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
이다).
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는,
화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(4) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(5) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(6) 6-플루오로-2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(7) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(8) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온;
(9) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(10) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(11) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(12) 2-(4-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(13) 2-(2-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(14) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(15) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온;
(16) 8-플루오로-2-(3-((4-(4-플루오로)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(17) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(18) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐l)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(19) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(20) 6-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(21) 6-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(22) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(23) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(24) 8-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(25) 7-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(26) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(27) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(28) 8-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(29) 7-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(30) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(31) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(32) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(33) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(34) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-페닐-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(35) 5-플루오로-2-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(36) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(37) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(38) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(39) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(40) 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-yl)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(41) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-(메톡시메톡시)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(42) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-(트리플루오로메틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(43) 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(44) 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(45) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염;
(46) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염;
(47) (R)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(48) (S)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(49) (R)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(50) (S)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(51) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔-1-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(52) 2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(53) 2-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(54) 2-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(55) 2-(3-(4-벤조일피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(56) 2-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(57) 2-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(58) 2-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(59) 2-(3-(4-시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(60) 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
(61) 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(62) 1-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
(63) 1-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(64) 1-(3-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
(65) 1-(3-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(66) 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
(67) 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(68) 1-(3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
(69) 1-(3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(70) 1-(4-플루오로-3-(4-페닐피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(71) 1-(4-플루오로-3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(72) 1-(4-플루오로-3-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(73) 1-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(74) 1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(75) 1-(4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(76) 1-(4-몰포리노부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(77) 1-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(78) 5-플루오로-1-(5-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)펜틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(79) 5-플루오로-1-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(80) 5-플루오로-1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(81) 5-플루오로-1-(4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(82) 5-플루오로-1-(4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온; 및
(83) 6-플루오로-1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온.
- 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에 있어서,
, W, X, Y, L 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고; 및
G는 알데히드 또는 할로겐이다).
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경성 장애, 신경퇴화 질병, 혈관 스트로크, 심혈관 장애, 황반 퇴화, AIDS, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 암, 당뇨병, 뇌종양, 염증성 장 장애, 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 및 피부 노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 세포 보호 효과로부터 상기 질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 질환은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성으로부터 세포 손상 또는 세포 사멸이 유도되어 발생하는 질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 안과 질환 또는 장애는 노인성 황반 변성, 스타가르트 황반 이양증, 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 또는 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경성 장애, 신경퇴화 질병, 혈관 스트로크, 심혈관 장애, 황반 퇴화, AIDS, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 암, 당뇨병, 뇌종양, 염증성 장 장애, 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 및 피부 노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160114137A KR102030016B1 (ko) | 2016-09-05 | 2016-09-05 | 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| PCT/KR2017/009693 WO2018044136A1 (ko) | 2016-09-05 | 2017-09-05 | 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160114137A KR102030016B1 (ko) | 2016-09-05 | 2016-09-05 | 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020180055622A Division KR102017115B1 (ko) | 2018-05-15 | 2018-05-15 | 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180027050A KR20180027050A (ko) | 2018-03-14 |
| KR102030016B1 true KR102030016B1 (ko) | 2019-10-08 |
Family
ID=61309243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160114137A KR102030016B1 (ko) | 2016-09-05 | 2016-09-05 | 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102030016B1 (ko) |
| WO (1) | WO2018044136A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3169303A1 (en) * | 2020-02-24 | 2021-09-02 | Xiaokun SHEN | Application of poly adp-ribose polymerase inhibitors in corona virus resistance |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060135770A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Kudos Pharmaceuticals Ltd. | PARP inhibitors |
| JP2009196973A (ja) * | 2007-09-26 | 2009-09-03 | Santen Pharmaceut Co Ltd | キナゾリノン誘導体又はキノキサリン誘導体を有効成分として含有する後眼部疾患の予防又は治療剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009041565A1 (ja) * | 2007-09-26 | 2009-04-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | キナゾリノン誘導体又はキノキサリン誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防又は治療剤 |
| MX2010005070A (es) | 2007-11-15 | 2010-05-24 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Derivados de piridazinona como inhibidores de parp. |
-
2016
- 2016-09-05 KR KR1020160114137A patent/KR102030016B1/ko active IP Right Grant
-
2017
- 2017-09-05 WO PCT/KR2017/009693 patent/WO2018044136A1/ko active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060135770A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Kudos Pharmaceuticals Ltd. | PARP inhibitors |
| JP2009196973A (ja) * | 2007-09-26 | 2009-09-03 | Santen Pharmaceut Co Ltd | キナゾリノン誘導体又はキノキサリン誘導体を有効成分として含有する後眼部疾患の予防又は治療剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20180027050A (ko) | 2018-03-14 |
| WO2018044136A1 (ko) | 2018-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2015335694B2 (en) | Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors | |
| EP2415767B1 (en) | Poly (ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors | |
| AU719392B2 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds | |
| KR101698631B1 (ko) | 칼륨 이온 채널 억제제로서의 퀴나졸린 | |
| US5252584A (en) | Hydroxyquinolone derivatives | |
| JP2015500212A (ja) | ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤 | |
| WO1993007124A1 (en) | Nitrogenous heterocyclic compound | |
| AU2015335783B2 (en) | Tricyclic atropisomer compounds | |
| JP2010501593A (ja) | イソキノリン、キナゾリンおよびフタラジン誘導体 | |
| WO2016011979A1 (zh) | 2，4-二取代7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途 | |
| US5840895A (en) | Triazole intermediates for tricyclic benzazepine and benzothiazepine derivatives | |
| JP2016514129A (ja) | カリウムイオンチャネル阻害剤としてのフタラジン | |
| JP2016516691A (ja) | カリウムイオンチャネル阻害剤としてのイソキノリン | |
| US20090181986A1 (en) | Substituted heterocyclic compounds | |
| KR102017115B1 (ko) | 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR102030016B1 (ko) | 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR950010073B1 (ko) | 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 | |
| JP2019519534A (ja) | 五員複素環［３，４−ｄ］ピリダジノン系化合物、その製造方法、医薬組成物及び応用 | |
| US20120108584A1 (en) | 2h or 3h-benzo[e]indazol-1-yl carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof | |
| JP6386527B2 (ja) | カリウムイオンチャネル阻害剤としてのピロロピリダジン | |
| CN116601153A (zh) | 作为nav1.8抑制剂的含氮2,3-二氢喹唑啉酮化合物 | |
| CN108707145B (zh) | 含五元杂环结构的喹啉类化合物及其制备和应用 | |
| AU2020376697B2 (en) | Isoquinolinone derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition, comprising same as active ingredient, for prevention or treatment of poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP-1)-associated disease | |
| JPH06336484A (ja) | 二環性複素環化合物 | |
| US20230416287A1 (en) | Chemical Compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| A107 | Divisional application of patent | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |