WO2018044136A1 - 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(adp-리보스)폴리머라제-1(parp-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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WO2018044136A1
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fluorophenyl
benzo
dihydropyridin
unsubstituted
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PCT/KR2017/009693
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김은희
구태성
장기홍
김영훈
이주희
박창민
김영하
김영운
박초롱
김영관
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충남대학교 산학협력단
국제약품 주식회사
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    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition for preventing or treating a poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) -related disease containing the same as an active ingredient.
  • PARP-1 poly (ADP-ribose) polymerase-1
  • diabetic retinopathy retinitis pigmentosa (RP)
  • RP retinitis pigmentosa
  • ARMD wet and dry age-related macular degeneration
  • macular edema Retinal diseases such as inflammatory diseases, central vein occlusion, uveitis affecting the retina, and proliferative vitreoretinopathy, are the leading causes of blindness.
  • AMD age-related macular degeneration
  • CNV choroidal neovascularization
  • Atrophic AMD is characterized by external retinal and RPE atrophy and adjacent subadjacent choriocapillaris degeneration, accounting for approximately 25% of cases with severe central visual loss.
  • Exudative (or “wet”) AMD is characterized by CNV growth under the RPE and the retina and subsequent hemorrhage, exudative retinal detachment, disciform scarring, and retinal atrophy. Pigmentation of the epithelium may also occur.
  • Exudative AMD accounts for approximately 75% of AMD cases with severe central vision loss.
  • Enzyme PARP-1 is an enzyme that is associated with signaling of DNA damage through its ability to recognize and rapidly bind single or double stranded DNA breaks.
  • the poly (ADP-ribose) polymerase family includes about 18 kinds of proteins, which show a certain level of homology but differ in function. Of these, only the catalytic activity of PARP-1 and PARP-2 is known to be the only enzyme promoted by DNA strand breakage, and the intracellular activation rate is about 90% for PARP-1 and about 10% for PARP-2. It is known to occupy.
  • PARP-1 is known to be involved in a variety of DNA related functions, including gene amplification, cell division, differentiation, apoptosis, DNA nucleotide ablation repair and its effects on telomere length and chromosome stability.
  • Activated PARP-1 bound to DNA uses NAD + to synthesize poly (ADP-ribose) on target proteins in various nuclei, including topoisomerase, histones and PARP itself.
  • PARP-1 Severe DNA single- or double-strand damage caused by various stimuli induces overactivity of PARP-1. Excessively activated PARP-1 synthesizes a large amount of intracellular poly (ADP-ribose), thereby depleting the NAD + used for poly (ADP-ribose) synthesis intracellularly. As a result, intracellular ATP depletion is induced by NAD + depletion used for ATP production, resulting in cell necrosis or death.
  • the oversynthesized poly can bind mitochondrial apoptosis inducing factor (AIF) and HK1 (Hexokinse1), and the AIF combined with poly (ADP-ribose) moves to the nucleus to transfer DNA in the nucleus. Fragmentation induces cell necrosis, and HK1, which is impaired due to poly (ADP-ribose) binding, induces cell death by inducing mitochondrial dysfunction.
  • AIF mitochondrial apoptosis inducing factor
  • HK1 Hexokinse1
  • PARP inhibitors for hemorrhagic shock, macular degeneration (AMD) and damage due to retinal pigmentary degeneration, and rejection of transplantation of organs such as lung, heart and kidney.
  • ALD macular degeneration
  • PARP inhibitors Treatment with PARP inhibitors has been shown to mitigate liver and lung damage caused by acute diseases such as pancreatitis and the mechanism by which PARP acts.
  • the inventors of the present invention have been working to develop novel PARP inhibitors, preferably PARP-1 inhibitors, to develop compounds useful for the therapeutic level of specific diseases, such as ophthalmic diseases, while the novel compounds according to the present invention.
  • novel PARP-1 inhibitory effect was confirmed, and furthermore, it was confirmed that there was an excellent cell protective effect (apoptosis inhibitory effect) at a significant level as a therapeutic agent in an ophthalmic disease or disorder, for example, retinal disease.
  • the present invention was completed by confirming that it can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of PARP-1 related diseases, preferably ophthalmic diseases or disorders containing the novel compounds according to the present invention.
  • PARP-1 novel poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) inhibitory compounds, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the novel poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) inhibitory compound, stereoisomer thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • PARP-1 ADP-ribose polymerase-1
  • Another object of the present invention is a poly (ADP-ribose) containing the novel poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) inhibitory compound, stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It provides a pharmaceutical composition for preventing or treating polymerase-1 (PARP-1) -related diseases.
  • PARP-1 novel poly (ADP-ribose) polymerase-1
  • Another object of the invention is to administer poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) related diseases, preferably ophthalmic diseases, in a subject comprising administering the pharmaceutical composition to a subject in need thereof. It provides a method for preventing or treating a disorder.
  • PARP-1 polymerase-1
  • Another object of the present invention is a poly (ADP-ribose) containing the novel poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) inhibitory compound, stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is to provide a health functional food for the prevention or improvement of the polymerase-1 (PARP-1) -related diseases.
  • PARP-1 polymerase-1
  • PARP-1 novel poly (ADP-ribose) polymerase-1
  • the present invention provides a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • substituted aryl and substituted heteroaryl are hydroxy, halogen, amino, nitro, cyano, unsubstituted or substituted C 1-20 straight or branched chain alkyl, unsubstituted or substituted C 1-20 straight chain.
  • unsubstituted or substituted 5-10 membered heteroaryl unsubstituted or containing at least one hetero atom selected from the group consisting of branched alkoxy, unsubstituted or substituted C 6-10 aryl, N, O and S or Substituted C 3-10 cycloalkyl or an unsubstituted or substituted 3-10 atom heterocycloalkyl comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O and S,
  • W is NH 2, or when connected to Y, W is NH, or when connected to X, W is NH—CH 2 or N ⁇ CH;
  • X is O, NH, or S when not connected to W, or X is N when connected to W;
  • Y is CH 2 when not connected to W, or when connected with W, Y is CH;
  • L is unsubstituted or substituted C 1-20 straight or branched alkylene, unsubstituted or substituted C 2-20 straight or branched alkenylene, unsubstituted or substituted C 6-10 arylene-C 1-20 Unsubstituted or substituted 5-10 membered heteroarylene-C 1-20 alkylene, unsubstituted or substituted C 3 -containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of alkylene, N, O and S 10 cycloalkylene, unsubstituted or substituted C 3-10 cycloalkyl alkenylene, N, O and unsubstituted or substituted 3 containing at least one heteroatom selected from the group consisting of S, including at least one double bond An unsubstituted or substituted 3-10 membered heterocycloalkenylene comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of -10 atoms of heterocycloalkylene or N, O and S containing at least one double bond
  • substituted alkylene, substituted alkenylene, substituted arylene-alkylene, substituted heteroarylene-alkylene, substituted cycloalkylene, substituted cycloalkenylene, substituted heterocycloalkylene and substitution Heterocycloalkenylenes are each independently selected from the group consisting of C 1-10 straight or branched chain alkyl, C 1-10 straight or branched chain alkoxy, hydroxy, halogen, amino, nitro, oxo ( ⁇ O) and cyano Substituted with one or more substituents; And
  • Z is NR 1 R 2 ,
  • R 1 and R 2 together include one or more atoms selected from the group consisting of C, N, O and S, and an unsubstituted or substituted 5-10 atom containing 0 to 2 double bonds. Form a ring,
  • substituted ring is unsubstituted or substituted C 1-10 straight or branched alkyl, unsubstituted or substituted C 1-10 straight or branched alkoxy, hydroxy, halogen, amino, nitro, oxo ( ⁇ O ), Cyano, unsubstituted or substituted C 6-10 aryl, unsubstituted or substituted 5-10 membered heteroaryl, unsubstituted or comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O and S Substituted C 1-5 alkylene-C 6-10 unsubstituted or substituted C 1-5 alkylene-5-10 atoms comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of aryl, N, O and S Heteroaryl, unsubstituted or substituted C 1-5 alkylene-C 3-10 cycloalkyl or an unsubstituted or substituted C 1-5 comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of
  • a method for preparing a compound represented by Chemical Formula 1 according to claim 1, comprising the step of reacting a compound represented by Chemical Formula 2 with a compound represented by Chemical Formula 3 to prepare a compound represented by Chemical Formula 1.
  • G is aldehyde or halogen
  • the present invention provides a method for treating diseases related to poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1), which comprises as an active ingredient a compound represented by Formula 1 of claim 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • PARP-1 poly (ADP-ribose) polymerase-1
  • PARP-1 polymerase-1
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of an ophthalmic disease or disorder containing the compound represented by the formula (1), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for preventing a disease related to poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, or Provide health functional food for improvement.
  • PARP-1 poly (ADP-ribose) polymerase-1
  • the present invention provides a health functional food for the prevention or improvement of eye diseases or disorders containing the compound represented by the formula (1), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient.
  • the novel PARP-1 inhibitory compound according to the present invention exhibits an excellent PARP-1 inhibitory effect at nanomolar concentrations, and further shows an excellent cell protective effect (inhibition of cell death) for ophthalmic diseases or disorders, specifically retinal diseases. It is effective as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of PARP-1 related diseases, for example, eye diseases or disorders containing the same as an active ingredient.
  • Figure 1 is treated with a control (Vehicle), Example 37, Example 39 or comparative compound Olaparib (each 15 mg / kg single intraperitoneal injection), using "moticam 1500" It is a photograph showing the change of the retinal layer thickness of the mouse.
  • Figure 2 is treated with a control (Vehicle), Example 37, Example 39 or comparative compound Olaparib (each 15 mg / kg single intraperitoneal injection), using "moticam 1500" It is a graph showing the numerical value of the change in the retinal layer thickness (%) of the mouse taken.
  • the present invention provides a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • substituted aryl and substituted heteroaryl are hydroxy, halogen, amino, nitro, cyano, unsubstituted or substituted C 1-20 straight or branched chain alkyl, unsubstituted or substituted C 1-20 straight chain.
  • unsubstituted or substituted 5-10 membered heteroaryl unsubstituted or containing at least one hetero atom selected from the group consisting of branched alkoxy, unsubstituted or substituted C 6-10 aryl, N, O and S or Substituted C 3-10 cycloalkyl or an unsubstituted or substituted 3-10 atom heterocycloalkyl comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O and S,
  • W is NH 2, or when connected to Y, W is NH, or when connected to X, W is NH—CH 2 or N ⁇ CH;
  • X is O, NH, or S when not connected to W, or X is N when connected to W;
  • Y is CH 2 when not connected to W, or when connected with W, Y is CH;
  • L is unsubstituted or substituted C 1-20 straight or branched alkylene, unsubstituted or substituted C 2-20 straight or branched alkenylene, unsubstituted or substituted C 6-10 arylene-C 1-20 Unsubstituted or substituted 5-10 membered heteroarylene-C 1-20 alkylene, unsubstituted or substituted C 3 -containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of alkylene, N, O and S 10 cycloalkylene, unsubstituted or substituted C 3-10 cycloalkyl alkenylene, N, O and unsubstituted or substituted 3 containing at least one heteroatom selected from the group consisting of S, including at least one double bond An unsubstituted or substituted 3-10 membered heterocycloalkenylene comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of -10 atoms of heterocycloalkylene or N, O and S containing at least one double bond
  • substituted alkylene, substituted alkenylene, substituted arylene-alkylene, substituted heteroarylene-alkylene, substituted cycloalkylene, substituted cycloalkenylene, substituted heterocycloalkylene and substitution Heterocycloalkenylenes are each independently selected from the group consisting of C 1-10 straight or branched chain alkyl, C 1-10 straight or branched chain alkoxy, hydroxy, halogen, amino, nitro, oxo ( ⁇ O) and cyano Substituted with one or more substituents; And
  • Z is NR 1 R 2 ,
  • R 1 and R 2 together include one or more atoms selected from the group consisting of C, N, O and S, and an unsubstituted or substituted 5-10 atom containing 0 to 2 double bonds. Form a ring,
  • substituted ring is unsubstituted or substituted C 1-10 straight or branched alkyl, unsubstituted or substituted C 1-10 straight or branched alkoxy, hydroxy, halogen, amino, nitro, oxo ( ⁇ O ), Cyano, unsubstituted or substituted C 6-10 aryl, unsubstituted or substituted 5-10 membered heteroaryl, unsubstituted or comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O and S Substituted C 1-5 alkylene-C 6-10 unsubstituted or substituted C 1-5 alkylene-5-10 atoms comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of aryl, N, O and S Heteroaryl, unsubstituted or substituted C 1-5 alkylene-C 3-10 cycloalkyl or an unsubstituted or substituted C 1-5 comprising at least one hetero atom selected from the group consisting of
  • substituted aryl and substituted heteroaryl are hydroxy, halogen, amino, nitro, cyano, unsubstituted or substituted C 1-10 straight or branched chain alkyl, unsubstituted or substituted C 1-10 straight chain. Or branched alkoxy, unsubstituted or substituted phenyl,
  • L is unsubstituted or substituted C 1-10 straight or branched alkylene, unsubstituted or substituted C 2-10 straight or branched alkenylene, unsubstituted or substituted C 6-10 arylene-C 1-5 Unsubstituted or substituted C 3-10 cycloalkenylene containing alkylene or one or more double bonds,
  • Z is -NR 1 R 2 ,
  • R 1 and R 2 together form an unsubstituted or substituted hexagonal ring containing one or more atoms selected from the group consisting of C, N and O and comprising 0 to 1 double bond; ,
  • substituted ring is unsubstituted or substituted C 1-5 straight or branched alkyl, unsubstituted or substituted C 1-5 straight or branched alkoxy, hydroxy, halogen, amino, nitro, oxo ( ⁇ O ), Cyano, unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted 6-membered heteroaryl, unsubstituted or substituted C 1- containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of Unsubstituted or substituted C 1-2 alkylene-6 membered heteroaryl, unsubstituted or substituted C 1- containing one or more hetero atoms selected from the group consisting of 2 alkylene-phenyl, N, O and S Unsubstituted or substituted C 1-2 alkylene-3-6 membered heterocycloalkyl containing at least one hetero atom selected from the group consisting of 2 alkylene-C 3-6 cycloalkyl or N, O
  • Z is , , , , , , , , , or to be.
  • Preferred examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention include the following compounds.
  • Formula 1 may be understood as Formula A:
  • Formula 1 may be understood as Formula B:
  • Formula 1 may be understood as Formula C:
  • Formula 1 may be understood as Formula D:
  • C nm straight or branched alkyl, C nm straight or branched alkoxy, C nm straight or branched alkylene, C nm straight or branched alkenylene and the like are any integer within the range of integers n to m.
  • the alkyl, alkoxy, alkylene, alkenylene, etc. which can show the shape of a linear or branched chain including carbon number of are mentioned.
  • C nm a linear or branched alkyl
  • C nm alkyl can be expressed only by the C nm alkyl, straight-chain or, even if they are omitted, the phrase side chain in the present specification of the C nm alkyl It is to be understood that this includes all straight or branched chain alkyls which may be possible.
  • it is an expression easily understood by those skilled in the art it indicates that the present invention is not limited thereto.
  • the alkylene may have a straight or branched shape, and the expression of the unsubstituted or substituted Is to be understood as alkylene or arylene unsubstituted or substituted, or both unsubstituted or substituted.
  • the foregoing may be applied to the definitions of all compounds represented herein, which are easily understood by those skilled in the art, and thus the present invention is not limited thereto and should be interpreted as described above. It means.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt
  • the acid addition salt formed by the pharmaceutically acceptable free acid is useful as the salt.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
  • Non-toxic organic acids such as dioate, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids and the like, and organic acids such as acetic acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid and the like.
  • Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, eye Odide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suve Latex, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chloride
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, a precipitate produced by dissolving a derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, acetonitrile and adding an organic or inorganic acid.
  • the solvent may be prepared by filtration and drying, or the solvent and excess acid may be distilled under reduced pressure, dried, and then crystallized under an organic solvent.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving a compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • Corresponding salts are also obtained by reacting alkali or alkaline earth metal salts with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
  • the present invention includes not only the compound represented by Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates, stereoisomers, hydrates, and the like that can be prepared therefrom.
  • a method for preparing a compound represented by Chemical Formula 1 according to claim 1, comprising the step of reacting a compound represented by Chemical Formula 2 with a compound represented by Chemical Formula 3 to prepare a compound represented by Chemical Formula 1.
  • G is aldehyde or halogen
  • the step of Scheme 1 is a step of preparing a compound represented by Formula 1 by reacting the compound represented by Formula 2 with the compound represented by Formula 3 .
  • the step is not particularly limited as long as it is a method for preparing the final PARP-1 inhibitory compound represented by Formula 1, but is included in the scope of the present invention, the compound represented by Formula 2 is a salicylic amide, or a derivative thereof
  • the compound represented by Formula 3 may be understood as an aldehyde or a derivative thereof including a linker, and the amide group of the salicyl amide or derivative thereof reacts with the aldehyde group of the aldehyde or derivative thereof.
  • the reaction to form a ring is to prepare a PARP-1 inhibitory compound of the present invention, the final compound.
  • the above description corresponds to the manufacturing method in some of the compounds of the present invention, and the compound represented by the formula (1) can be represented by dividing into each case specifically represented by the compound represented by the formula (AD) Likewise, according to the case of each compound represented by the formula (AD), the preparation method may be divided in detail.
  • the linker is prepared by first forming a bond with the compound represented by Chemical Formula 2, and then introducing a compound corresponding to Z to prepare a final compound.
  • the linker is a halogen is bonded before the reaction, when the reaction with the compound represented by the formula (2), the halogen is leaving the leaving group, the reaction proceeds.
  • the compound represented by the formula (2) and the compound represented by the formula (3) is understood that the PARP-1 inhibitory compound of the present invention, which is the final compound, is prepared by a reaction in which an amide group and an aldehyde group react to form a ring. .
  • a linker is introduced to the compound represented by the formula (2), and the carboxyl group and formamidine are reacted to form a ring.
  • reaction conditions reaction temperature, time, atmospheric conditions, pressure conditions, etc.
  • Reaction conditions reaction temperature, time, atmospheric conditions, pressure conditions, etc.
  • hydrochloride compounds of the compounds of Examples 1-83 below suggest that all of the compounds of the present invention can be easily prepared with addition salts, such as hydrochloride salts, pharmaceutically acceptable salts, which are included in the scope of the present invention do.
  • Preferred aspects of the production method include the production method disclosed in Examples 1-83 below, but the present invention is not limited thereto.
  • the present invention provides a method for preventing a poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) related disease containing a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient or Provided is a therapeutic pharmaceutical composition.
  • PARP-1 poly (ADP-ribose) polymerase-1
  • the compound represented by the formula (1), the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is characterized by the ability to inhibit PARP enzyme, preferably poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) enzyme.
  • PARP enzyme preferably poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) enzyme.
  • PARP-1 poly (ADP-ribose) polymerase-1
  • PARP-1 poly (ADP-ribose) polymerase-1
  • the compound represented by the formula (1), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof exhibits a cell protective effect by inhibiting the poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) activity, the poly ( Intracellular energy depletion due to increased poly (ADP-ribose) associated with ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) activity, decreased mitochondrial function, DNA fragmentation due to AIF nuclear transfer, apoptosis gene amplification, It inhibits apoptosis, poly (ADP-ribose) synthesis for DNA base excision repair and the like and is used for the treatment of diseases.
  • PARP-1 polymerase-1
  • poly (ADP-ribose) polymerase-1 PARP-1
  • PARP-1 poly (ADP-ribose) polymerase-1
  • PARP-1 itself, and other histones, DNA topoisomerases, DNA ligase, caspase, p53 and NF- Many intranuclear proteins are known, including transcription-related factors such as ⁇ B.
  • PARP catalyzes the transfer of ADP-ribose from the NAD, where nicotinamide is released from the NAD.
  • Nicotinamide is converted back to NAD by another enzyme, consuming ATP, the energy carrier.
  • overactivation of PARP consumes a large amount of ATP and promotes cellular mitochondrial hypoplasia, resulting in cell damage and cell death.
  • PARP-1 poly (ADP-ribose) polymerase-1
  • a pharmaceutical for the prevention or treatment of diseases related to poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient It can be used as a red composition.
  • PARP-1 poly (ADP-ribose) polymerase-1
  • the poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) -related disease may be caused by tissue damage, nerve mediated tissue damage or disease, ischemia and reperfusion resulting from cell damage or death by necrosis or apoptosis.
  • PARP-1 poly (ADP-ribose) polymerase-1
  • the present invention has a feature that can be used for the treatment of an ophthalmic disease or disorder, which is based on the demonstration in Experimental Examples 2 and 3 of the present invention.
  • the ophthalmic disease or disorder is a poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) -related disease cell damage or cells from the overactivity of poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) Death is induced by the disease, for example, the ophthalmic disease or disorder is senile macular degeneration, Stargard Macular dysplasia, retinal detachment, hemorrhagic retinopathy, pigmented retinitis, interbody dystrophy, sorboid fundus dysplasia, vision Neuropathy, Inflammatory Retinopathy, Diabetic Retinopathy, Diabetic Maculopathy, Retinal Vascular Lesion, Immature Retinopathy, or Retinal Injury Related to Ischemia-Reperfusion, Proliferative Vitreoretinopathy, Retinal Dystrophy, Congenital Visual Neuropathy, Uveitis, Retinal Injury, Alzheimer's Disease Related retinal disorders, multiple
  • the present invention provides a method for preventing a disease related to poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, or Provide health functional food for improvement.
  • PARP-1 poly (ADP-ribose) polymerase-1
  • the present invention provides a health functional food for the prevention or improvement of eye diseases or disorders containing the compound represented by the formula (1), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient.
  • the health functional food including the compound represented by the formula (1) of the present invention, stereoisomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, can be prepared and used as a general health functional food, to those skilled in the art
  • Known formulations, food forms, or dosage forms are within the scope of the present invention, and if they are within the scope that can be recognized as a dietary supplement therefrom, they are included in the dietary supplement of the present invention.
  • prevention may mean any action that inhibits or delays the onset of a neurological disease by administering a pharmaceutical composition according to the present invention to a subject.
  • treatment may mean any action to improve or benefit the symptoms of neurological diseases by administering a pharmaceutical composition according to the present invention to a subject.
  • composition of the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (1), its stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be prepared by various oral or It may be formulated and administered in a parenteral dosage form, but is not limited thereto.
  • Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard / soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, and the like. , Dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine), lubricants such as silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and / or polyethylene glycols. Tablets may also contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidine, and optionally such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt. Disintegrants or boiling mixtures and / or absorbents, colorants, flavors and sweeteners.
  • compositions comprising the compound represented by Formula 1 as an active ingredient can be administered parenterally, and parenteral administration is by injection, eye drop or ophthalmic ointment.
  • the compound represented by the formula (1), stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof are mixed with water together with a stabilizer or a buffer to prepare a formulation for parenteral administration, to prepare a solution or suspension, and ampoule Or in vial unit dosage forms.
  • the composition may contain sterile and / or preservatives, stabilizers, thickeners, hydrating or emulsifying accelerators, auxiliaries such as salts and / or buffers for the control of osmotic pressure, and other therapeutically valuable substances, such as dispersion, gelation, etc. It may be formulated according to conventional methods.
  • the dosage of the pharmaceutical composition containing the compound represented by Chemical Formula 1 as an active ingredient to the human body may vary depending on the method of formulation, the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, preferably The amount of 0.001 to 1000 mg / kg / day can be administered by oral or parenteral route by dividing a certain time interval several times a day, preferably once to three times a day, according to the judgment of the doctor or pharmacist. .
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used as a single agent.
  • it may be prepared and used as a combination preparation, further comprising one or more other therapeutic agents.
  • the present invention provides a method of preventing or treating a poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) related disease comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the pharmaceutical composition.
  • PARP-1 poly (ADP-ribose) polymerase-1
  • the pharmaceutical composition may include a compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and the prevention of a disease related to poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1). Means a therapeutic pharmaceutical composition.
  • the poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) related disease may be, for example, an ophthalmic disease or disorder and, on the other hand, results from damage or death of cells by necrosis or apoptosis.
  • the term "administration" means introducing a pharmaceutical composition of the present invention to a subject in an appropriate manner, and the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be any general route as long as it can reach the target tissue. It can be administered through.
  • intraperitoneal administration intraocular administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, oral administration, topical administration, intranasal administration, pulmonary administration, rectal administration, intrauterine dural or intracerbroventricular injection May be administered, but is not limited thereto.
  • the term “individual” refers to a poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) related disease, such as an ophthalmic disease or disorder, and humans that may or may develop all of the above-described diseases.
  • Mammalian, including mammals, including humans, means all animals, such as livestock.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a subject to effectively prevent or treat poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) related diseases.
  • novel PARP-1 inhibitory compounds of the present invention methods for their preparation and their pharmaceutical uses can be understood and the effects demonstrated in the present invention are described below.
  • the PARP-1 Poly [ADP-ribose] polymerase 1
  • the novel PARP-1 inhibitory compound according to the present invention was evaluated by containing the novel PARP-1 inhibitory compound according to the present invention at various concentrations.
  • the compound of the present invention was treated at various concentrations and the absorbance was measured. As a result, the compound according to the present invention was measured in nanomolar units. It was confirmed that PARP-1 (Poly [ADP-ribose] polymerase 1) enzyme inhibitory activity.
  • the compound of the present invention has superior protection against retinal degeneration compared to the comparative compound Olaparib Therefore, the compound was found to be useful as a pharmaceutical composition for the treatment of retinal diseases.
  • Step 4 Preparation of 2- (3- (4- (4-fluorophenyl) -5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) propoxy) -3-nitrobenzoic acid
  • Methyl 2- (3- (4- (4-fluorophenyl) -5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) propoxy) -3-nitrobenzoate (0.23 g) prepared in step 3 above. , 0.55 mmol) was dissolved in THF / MeOH (6 ⁇ l / 3 ⁇ l), and then slowly added dropwise 2N NaOH solution (0.83 ⁇ l, 1.65 mmol) and stirred at room temperature for 1.5 hours. The pH was adjusted to 2 while slowly adding dropwise 3N HCl aqueous solution to the reaction solution.
  • reaction solution was extracted with EtOAc, washed with water, the organic solvent was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and the target compound 2- (3- (4- (4-fluorophenyl) -5,6-dihydropyridine-) under reduced pressure- 1 (2H) -yl) propoxy) -3-nitrobenzoic acid (0.22 g, 100%) was obtained.
  • Step 5 Preparation of 2- (3- (4- (4-fluorophenyl) -5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) propoxy) -3-nitrobenzamide
  • Step 2 Preparation of 3-((4- (4-fluorophenyl) -5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) methyl) benzaldehyde
  • Salicylate 62 mg, 0.45 mmol
  • 3-((4- (4-fluorophenyl) -5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) methyl) benzaldehyde 150 mg, 0.508 mmol
  • piperidine 20 ul
  • the target compound was prepared by the same method as ⁇ Example 4>, except that 2-hydroxy-5-methoxybenzamide was used instead of the salicylicamide used in Step 3 of ⁇ Example 4>. Obtained in 48% yield.
  • the target compound was obtained in the same manner as in ⁇ Example 4>, except that 2-hydroxy-5-methylbenzamide was used instead of the salicylicamide used in Step 3 of ⁇ Example 4>. Obtained in% yield.
  • a target compound was prepared by the same method as ⁇ Example 4>, except that 2-hydroxy-3-methoxybenzamide was used instead of the salicylicamide used in Step 3 of ⁇ Example 4>. Obtained in 22% yield.
  • Step 1 Preparation of 4- (4- (4-fluorophenyl) -5,6-dihydrodipyridin-1 (2H) -yl) butan-1-ol
  • Step 2 Preparation of 4- (4- (4-fluorophenyl) -5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) butanal
  • Oxalyl chloride (4.11 ⁇ l, 48.61 mmol) and DMSO (4.60 ⁇ l, 64.81 mmol) were slowly added to CH 2 Cl 2 (100 ⁇ l) at ⁇ 78 ° C. and stirred for 30 minutes.
  • Step 5 2- (3- (4- (4-fluorophenyl) -5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) propyl) -8-methoxy-2H-benzo [e] [1 , 3] Preparation of oxazine-4 (3H) -one
  • Example 17 except that 3-fluoro-2-hydroxybenzamide is used instead of the 2-hydroxy-3-methoxybenzamide used in Step 5 of Example 17 The same procedure was followed to yield the target compound in 10% yield.
  • 2-fluoro-6-hydroxybenzamide was used in place of the 2-hydroxy-3-methoxybenzamide used in Step 5 of Example 17, and 4- (4-fluoro used in Step 1 was used. 46% of the target compound was carried out in the same manner as in ⁇ Example 17>, except that 4-phenylpiperidine hydrochloride was used instead of rophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride. Obtained in yield.
  • 5-Bromopentan-1-ol was used in place of the 4-bromobutan-1-ol used in Step 1 of ⁇ Example 17>, and 2-hydroxy-3-methoxybenzamide used in Step 5 Except for using 2-hydroxy-3-methylbenzamide except in the same manner as in ⁇ Example 17> to give the target compound in 6% yield.
  • 5-Bromopentan-1-ol was used in place of the 4-bromobutan-1-ol used in Step 1 of ⁇ Example 17>, and 2-hydroxy-3-methoxybenzamide used in Step 5 Except for using 2-hydroxy-3-methoxybenzamide except in the same manner as in ⁇ Example 17> to give the target compound in 6% yield.
  • 6-fluoro-2-methoxy-3-methylbenzoic acid (746 mg, 4.05 mmol) prepared in step 1 was dissolved in 48% aqueous HBr solution (10 ⁇ l), and AcOH (9 ⁇ l) was added dropwise. The mixture was heated to reflux for 2 hours and cooled to room temperature. The reaction solution was diluted with EtOAc and washed with water. The organic solvent was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure to dissolve the resulting residue in MeOH (30 ⁇ l), and then SOCl 2 (2 ⁇ l) was slowly added dropwise. The reaction solution was heated to reflux for 36 hours and cooled to room temperature. The reaction solution was diluted with CH 2 Cl 2 and washed with water.
  • 6-fluoro-2-hydroxy-3- (methoxymethoxy) benzamide was used in place of the 6-fluoro-2-hydroxy-3-methylbenzamide used in Step 4 of ⁇ Example 39>. Except for using the same procedure as in ⁇ Example 39> to give the target compound in 15% yield.
  • Methyl cyclopent-1-enecarboxylate (3 g, 2.91 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (50 ⁇ l), and NBS (5.1 g, 28.5 mmol) was slowly added dropwise at 0 ° C. and heated to reflux for 5 hours. .
  • the reaction solution was cooled to room temperature, diluted with CH 2 Cl 2 , and washed with water.
  • Step 2 Preparation of methyl 3- (4- (4-fluorophenyl) -5,6-dihydrodopyridin-1 (2H) -yl) cyclopent-1-enecarboxylate
  • Step 3 Preparation of (3- (4- (4-fluorophenyl) -5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) cyclopent-1-en-1-yl) methanol
  • Step 4 Preparation of 3- (4- (4-fluorophenyl) -5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) cyclopent-1-enecarbaldehyde
  • Salicylate 200 mg, 1.45 mmol
  • 3- (4- (4-fluorophenyl) -5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) cyclopent-1-enecarbaldehyde 196 mg, 0.72 mmol
  • p-TsOH 83 mg, 0.44 mmol
  • Salicyamide (1.8 g, 13.11 mmol) and 4-bromobutanal (2.2 g, 14.56 mmol) prepared in step 1 were added to toluene (40 ⁇ l) and p-TsOH (1.38 g, 7.28 mmol) was added. It was. The reaction solution was heated to reflux for 16 hours and cooled to room temperature. The reaction solution was diluted with EtOAc and washed with water. The organic solvent was dried over anhydrous MgSO 4, filtered, and then concentrated by evaporation under reduced pressure. ) -2H-benzo [e] [1,3] oxazin-4 (3H) -one (2.1 g, 59%) was obtained.
  • the target compound was obtained in 58% yield in the same manner as in ⁇ Example 52>, except that 1-acetylpiperazine was used instead of the methyl piperazine used in Step 3 of ⁇ Example 52>. .
  • Example 52> Except for using 1-ethylpiperazine in place of the methyl piperazine used in Step 3 of ⁇ Example 52>, except using 1- (pyridin-2-yl) piperazine, Example 52> to obtain the target compound in 39% yield.
  • Example 52> Except for using 1-ethyl piperazine in place of the methyl piperazine used in step 3 of ⁇ Example 52>, except that cyclopropyl (piperazin-1-yl) methanone is used, Example 52> to obtain the target compound in 21% yield.
  • Step 4 Preparation of 2-((4-fluoro-3- (methoxycarbonyl) benzyl) amino) benzoic acid
  • Methyl 2-fluoro-5-((4-oxoquinazolin-1 (4H) -yl) methyl) benzoate (110 mg, 308.86 umol) prepared in step 5 was added MeOH / THF / H 2 O (1 It was dissolved in ⁇ l / 0.3 ⁇ l / 0.3 ⁇ l, NaOH (18.52 mg, 463.03 umol) was added thereto, and the resultant was stirred at room temperature for 16 hours. While slowly adding 1N HCl aqueous solution to the reaction solution, the pH was adjusted to 1-2. The reaction solution was diluted with CH 2 Cl 2 and washed with water.
  • Example 60 1- (4-fluoro-3- (4-methylpiperazin-1-carbonyl) benzyl) quinazolin-4 (1H) -one (53.5 mg, 140.63 umol) prepared in Example 60 was prepared. It was dissolved in MeOH (500 uL) and NaBH 4 (10.64 mg, 281.27 umol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 16 hours.
  • Example 61 1- (3- (4- (cyclopropanecarbonyl) piperazin-1-carbonyl) -4-fluorobenzyl) quinazolin-4 (1H) -one is used as a starting material.
  • a target compound was obtained in 92% yield by the same method as in ⁇ Example 61>, except that.
  • Example 60 Except for using 1- benzoyl piperazine in place of the methyl piperazine used in Example 60 to give the target compound in the same manner as in Example 60 to give 61% yield.
  • the target compound was obtained in 53% yield in the same manner as in ⁇ Example 60>, except that 1-acetylpiperazine was used instead of the methyl piperazine used in ⁇ Example 60>.
  • the target compound was obtained in 29% yield in the same manner as in ⁇ Example 60>, except that 1-ethylpiperazine was used instead of the methyl piperazine used in ⁇ Example 60>.
  • Example 60 Except for using the 1- (pyridin-2-yl) piperazine in place of the methyl piperazine used in Example 60, after the same procedure as in Example 60, the prepared compound was started The material was carried out in the same manner as in ⁇ Example 61> to obtain the target compound in 79% yield.
  • Example 60 except that 4- (4-fluorophenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride was used in place of the methyl piperazine used in Example 60. After immersion in the same manner, the prepared compound was used as a starting material in the same manner as in ⁇ Example 61>, to obtain a target compound in 70% yield.
  • Step 1 Preparation of 2-((3-((4- (4-fluorophenyl) -5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) methyl) benzyl) amino) benzoic acid
  • Step 2 Preparation of 1- (3-((4- (4-fluorophenyl) -5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) methyl) benzyl) quinazolin-4 (1H) -one
  • Step 3 1- (3-((4- (4-fluorophenyl) -5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) methyl) benzyl) -2,3-dihydroquinazolin-4 Preparation of (1H) -one
  • 2-amino-6-fluorobenzamide was used in place of the anthranilic acid used in Example 73, and 3-((4- (4-fluorophenyl)-) used in ⁇ Example 73>. Except using 4- (4-phenyl-5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) butanal in place of 5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) methyl) benzaldehyde In the same manner as in ⁇ Example 73>, the target compound was obtained in a 51% yield.
  • 2-amino-6-fluorobenzamide was used in place of the anthranilic acid used in Example 73, and 3-((4- (4-fluorophenyl)-) used in ⁇ Example 73>. Except for using 4- (4- (pyrimidin-2-yl) piperazin-1-yl) butanal in place of 5,6-dihydropyridin-1 (2H) -yl) methyl) benzaldehyde, In the same manner as in ⁇ Example 73>, the target compound was obtained in a yield of 20%.
  • 2-amino-5-fluorobenzamide was used in place of the anthranilic acid used in ⁇ Example 73>, and 3-((4- (4-fluorophenyl)-) used in ⁇ Example 73> was used.
  • it was carried out in the same manner as in Example 73 to obtain the target compound in 20% yield.
  • PARP-1 Poly [ADP-ribose] polymerase 1
  • the polymerase 1) activity survey kit catalog number: 4677-096-K
  • the mixture was prepared at room temperature by adding PARP-1 (Poly [ADP-ribose] polymerase 1) enzyme (0.5 unit / well) and compound of Example 1-83 in various concentrations or in various concentrations. The reaction was carried out for 10 minutes at. Thereafter, each well was treated with 25 ⁇ l of 1 ⁇ PARP cocktail (provided in biotylated NAD, activated DNA, trivigen's kit) and allowed to react at room temperature for 1 hour. The reaction wells were washed twice with PBS (7.5 mM Na 2 HPO 4 , 2.5 mM NaH 2 PO 4 , 145 mM NaCl) containing 0.1% triton X-100, and twice with PBS.
  • PARP-1 Poly [ADP-ribose] polymerase 1
  • PBS 7.5 mM Na 2 HPO 4 , 2.5 mM NaH 2 PO 4 , 145 mM NaCl
  • strep-HRP streptavidin-linked peroxidase
  • Example PARP-1 resolution at 1 uM Example PARP-1 resolution at 1 uM
  • Example PARP-1 resolution at 1 uM Example PARP-1 resolution at 1 uM
  • Example PARP-1 resolution at 1 uM Example PARP-1 resolution at 1 uM
  • ⁇ PARP-1 inhibition at 1 uM less than 50%: *, 50-80%: **, greater than 80%: marked ***
  • Example IC 50 (nM) Example IC 50 (nM) 17 4.49 37 9.01 18 18.58 38 6.19 19 6.38 39 1.32 21 8.23 40 11.44 31 6.21 43 5.62 33 5.29 44 7.50
  • Example Compounds 17, 18, 19, 21, 22, 31, 33, 37, 38, 39, 40, 43, 44 and 80 have a PARP-1 (Poly [ADP-ribose] polymerase 1) enzyme activity of 80 More than% was inhibited.
  • Example Compounds 17, 18, 19, 21, 31, 33, 37, 38, 39, 40, 43, and 44 inhibited 50% of PARP-1 (Poly [ADP-ribose] polymerase 1) enzyme activity. It was confirmed that the concentration (IC 50 ) was 20 nM or less, which effectively inhibited PARP-1 (Poly [ADP-ribose] polymerase 1) activity at low concentrations.
  • the compound according to the present invention can be usefully used as a novel PARP-1 (Poly [ADP-ribose] polymerase 1) inhibitor, PARP-1 (Poly [ADP-ribose] polymerase 1) containing it as an active ingredient Tissue damage resulting from damage or death of cells by associated diseases such as necrosis or apoptosis, nerve mediated tissue damage or disease, nerve tissue damage by ischemia and reperfusion, neurological disorders and neurodegenerative diseases, vascular stroke , Cardiovascular disorders, age-related macular degeneration, AIDS and other immune senile diseases, arthritis, atherosclerosis, malignancy, cancer, degenerative diseases of skeletal muscle involved in replication senescence, diabetes, brain tumors, immune senescence, inflammatory bowel disorders, muscle Dystrophy, osteoarthritis, osteoporosis, chronic pain, acute pain, neurological pain, nerve seizures, peripheral nerve damage, kidney disease, retinal ischemia, septic shock and skin aging, cell life extension or May be usefully used as
  • DPE Dulbeccos Modified Eagles Medium :) containing 10% fetal bovine serum (FBS) and 1% penicillin / streptomycin in human retinal pigment epithelium (ARPE-19) cells Ham's nutrient mixture F-12) was cultured in the medium. Cells were dispensed in a 96 well plate so that the number of cells was 1 ⁇ 10 4 per well and incubated for 12 hours at 37 ° C. in a CO 2 incubator.
  • F12 Dulbeccos Modified Eagles Medium :
  • FBS fetal bovine serum
  • ARPE-19 human retinal pigment epithelium
  • Example 1-83 compound according to the invention After treatment with DMSO (0.1%) only in a medium containing 0.5 mM H 2 O 2 (control), or Example 1-83 compound according to the invention at various concentrations (experimental group), 37 °C, CO 2 incubator Incubated for an additional 12 hours to induce cell death.
  • Cell death was promega MTS (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium) activity It was measured by the irradiation method, the cell MTS activity value in the normal medium condition to 100%, based on the MTS activity level of the control group in H 2 O 2 0.5 Mm treatment conditions was expressed in terms of the relative degree of protection of the cell.
  • MTS activity investigation is a method of measuring the activity of mitochondrial NADH dehydrogenase in the cell, by using the formation of formazan (formazan) having a reduced color MTS by NADH dehydrogenase. This quantifies live cells and quantifies cell proliferation and cell death.
  • 15 ⁇ l of the MTS activity probe kit of promega Inc. was added to each well, followed by reaction at 37 ° C. in a CO 2 incubator for 2 hours. The reacted wells were quantified by measuring the absorbance at 450 nM using a Perkin elmer microplate reader Victor3, and the results are shown in Table 3 below.
  • Example Compounds 31, 33, 37, 38, 39, 40 and 43 have very good H 2 O 2 induced human retinal pigment epithelial cell death 50% protection concentration (EC 50 ) of less than 150 nM. It was confirmed that the retinal cell protective effect.
  • the novel PARP-1 (Poly [ADP-ribose] polymerase 1) inhibitory compound according to the present invention effectively inhibits the macular degeneration of dry macular degeneration in a concentration unit of nanomolar, and as a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient.
  • ophthalmic diseases or disorders such as senile macular degeneration, Stargard's macular dysplasia, retinal detachment, hemorrhagic retinopathy, retinitis pigmentosa, interstitial dystrophy, sorbido fundus, visual neuropathy, inflammatory retinal disease, diabetes Retinopathy, Diabetic Maculopathy, Retinal Vessel Occlusion, Immature Retinopathy, or Retinal Injury Associated with Ischemia Reperfusion, Proliferative Vitreoretinopathy, Retinal Dystrophy, Congenital Visual Neuropathy, Uveitis, Retinal Injury, Retinal Disorders Related to Alzheimer's Disease, Retinopathy Related to Multiple Sclerosis Disorders, retinal disorders associated with Parkinson's disease, retinal disorders associated with viral infections, retinal disorders associated with overexposure, myopia Or it may be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of one or more diseases selected from AIDS-related retinal disorders.
  • diseases or disorders such
  • an 8-week-old mouse (C57BL / 6J mouse) was intraperitoneally injected with 30 mg / kg of sodium iodide (SI) to degenerate the retinal pigment epithelium and the photoreceptor cell layer to prepare a model of dry macular degeneration. Retinal degeneration was observed one week after SI administration.
  • SI sodium iodide
  • Figure 1 shows the changes in the retinal layer thickness of the mice, photographed using “moticam 1500” after treatment with Example 37, Example 39 or Comparative Compound Olaparib (15 mg / kg single intraperitoneal injection). The picture shown.
  • Figure 2 is a graph showing the numerical value of the change in the retinal layer thickness of the mouse, photographed using "moticam 1500".
  • Example compound when comparing the retinal surgical granules, the retinal was protected by 78%, OLARIAB, 88%, and 95%, respectively, of the retinal 53% degenerated retina compared to the control group. Confirmed. Therefore, the Example compound may be determined to have superior protection against retinal degeneration compared to the comparative compound Olaparib.
  • the novel PARP-1 (Poly [ADP-ribose] polymerase 1) inhibitory compound according to the present invention is used as a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient, so as to prevent ophthalmic diseases or disorders such as age-related macular degeneration, star Garrett's Maculopathy, Retinal Detachment, Hemorrhagic Retinopathy, Pigmented Retinopathy, Intervertebral Dystrophy, Sorbitol Angiopathy, Visual Neuropathy, Inflammatory Retinopathy, Diabetic Retinopathy, Diabetic Maculopathy, Retinal Vascular Occlusion, Immature Retinopathy, or Retinal injury associated with ischemia reperfusion, proliferative vitreoretinopathy, retinal dystrophy, congenital optic neuropathy, uveitis, retinal injury, retinal disorder related to Alzheimer's disease, retinal disorder related to multiple sclerosis, retinal disorder related to Parkinson's disease, retinal disorder related to viral infection, photoret
  • the novel PARP-1 inhibitory compound according to the present invention exhibits an excellent PARP-1 inhibitory effect at nanomolar concentrations, and further shows an excellent cell protective effect (inhibition of cell death) for ophthalmic diseases or disorders, specifically retinal diseases.
  • PARP-1-containing diseases containing the same as an active ingredient for example, a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of eye diseases or disorders, or a health functional food for prevention or improvement is useful.

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Abstract

본 발명은 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규 PARP-1 억제 화합물은 나노몰 단위의 농도에서 우수한 PARP-1 억제 효과를 나타내고, 나아가, 안과 질환 또는 장애, 구체적으로 망막 질환에 우수한 세포 보호 효과(세포 사멸 억제 효과)를 나타내어, 이를 유효성분으로 함유하는 PARP-1 관련 질환, 예를 들어 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용한 효과가 있다.

Description

신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
전세계적으로, 42,000,000만명이 실명(blindness)으로 고통받고 있는 것으로 추산되고, 이보다 많은 사람들이 심각한 망막 질환(retinal disorder)으로 고통받고 있다.
선진국(Western world)에서는 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa)(RP), 습성과 건성 노인성 황반변성(age-related macular degeneration)(ARMD), 황반 부종(macular edema)을 비롯한 염증성 질환, 망막 중심 정맥 폐쇄(central vein occlusion), 망막에 영향을 주는 포도막염(uveitis), 및 증식성 유리체 망막병증(proliferative vitreoretinopathy)과 같은 망막 질환이 실명의 유력한 원인이 되고 있다.
특히 선진국에서, 60세 이상의 성인에서 실명을 유발하는 가장 유력한 망막 질환은 노인성 황반변성(AMD)이고, 환자가 점진적으로 증가하고 있기 때문에, 효과적인 치료제 개발이 이루어지지 못하면 AMD의 사례 수가 동일한 비율로 증가할 것으로 예상된다. AMD는 망막 황반의 특정 신경과 상피층의 기능을 점진적으로 감퇴시킨다. 이러한 질환의 임상적 양상(clinical presentation)에는 드루젠(drusen)의 축적, 망막 색소 상피(RPE)의 과형성(hyperplasia) 혹은 산화전자극에 의한 퇴화, 지도형 위축(geographic atrophy), 그리고 맥락막 신생혈관(choroidal neovascularization, CNV)이 포함된다. 위축성(atrophic) AMD는 외부 망막과 RPE 위축 및 인접한 맥락막모세혈관층(subadjacent choriocapillaris) 변성으로 특징되고, 심각한 중심 시력 상실(central visual loss)을 앓는 사례의 대략 25%를 차지한다. 삼출성(또는 “습성”) AMD는 RPE와 망막 아래에 CNV 성장, 그리고 후속 출혈(hemorrhage), 삼출성 망막 박리(exudative retinal detachment), 원반모양 흉터(diciform scarring), 및 망막 위축으로 특징된다. 색소 상피 이탈 역시 발생할 수 있다. 삼출성 AMD는 심각한 중심 시력 상실을 앓는 AMD 사례의 대략 75%를 차지한다.
현재 대부분의 치료는 상대적으로 진전된 증상으로 고통받는 환자에게 가장 유용한 요법으로, 이들 요법에는 레이저 망막광응고술(laser photocoagulation), 광역학 요법(photodynamic therapy)과 수술(surgery)이 있다. 하지만, 질환의 초기 단계에 효과적인 요법은 현재 존재하지 않아, 치료제 개발이 절실히 요구된다.
한편, 효소 PARP-1은 DNA 단일 또는 이중 가닥 파괴를 인식하여 이에 신속히 결합할 수 있는 능력을 통해 DNA 손상의 신호 전달과 결부되어 있는 효소이다. 상기 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 패밀리로는 약 18종의 단백질이 있으며, 이들은 일정 수준의 상동성을 보이나 기능에 있어서는 상이하다. 이 중, PARP-1 및 PARP-2의 촉매 활성만이 DNA 가닥 파괴 발생에 의해 촉진되는 유일한 효소로 알려져있으며, 세포 내 활성화 비율은 PARP-1이 약 90%를, PARP-2가 약 10%를 차지한다고 알려져 있다.
구체적으로, PARP-1은 유전자 증폭, 세포 분열, 분화, 아폽토시스, DNA 염기 절제 수복 및 텔로미어 길이 및 염색체 안정성에 미치는 영향을 비롯한 각종 DNA 관련 기능에 관여하는 것으로 알려져있다. DNA에 결합된 활성화된 PARP-1은 토포이소머라제, 히스톤 및 PARP 자체를 비롯한 다양한 핵 내의 표적 단백질 상에서 폴리(ADP-리보스)를 합성 하기 위해 NAD+를 이용한다.
다양한 자극에 의하여 유발된 심한 DNA 단일가닥 또는 이중가닥의 손상은 PARP-1의 과활성을 유도한다. 과다하게 활성화 된 PARP-1은 세포내 폴리(ADP-리보스)를 대량으로 합성하게되고, 이로인해, 폴리(ADP-리보스)합성에 이용되는 NAD+ 가 세포 내 고갈되게 된다. 결과적으로 ATP생성에 이용되는 NAD+고갈로 인해 세포내 ATP고갈이 유도되어 세포가 괴사하거나, 사멸하게 된다. 뿐만 아니라, 과합성된 폴리(ADP-리보스)는 미토콘드리아의 AIF(Apoptosis inducing factor) 그리고 HK1 (Hexokinse1)과 결합할 수 있고, 폴리(ADP-리보스)와 결합한 AIF는 핵으로 이동하여 핵안에서 DNA를 절편화시키며 세포괴사를 유도하고, 폴리(ADP-리보스)결합으로 인해 기능저하된 HK1은 미토콘드리아의 기능저하를 유도하여 세포괴사를 유도한다.
이에, 다수의 저분자량 PARP 억제제로부터 PARP의 억제가 DNA 가닥 파괴와 세포 사멸의 현저한 증가를 야기하는 것을 확인하여, 저산소성 종양 세포의 방사선 감작화, 특정 혈관 질환, 패혈 쇼크, 허혈 손상 및 신경 독성 등에 사용하려는 시도가 있었고, 효과가 입증된 바 있다(Cantoni, et al., Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo, et al., J. Clin. Invest., 100, 723-735 (1997)).
최근에는, 출혈성 쇼크, 황반 변성(AMD) 및 망막 색소 변성증에 의한 손상, 및 폐, 심장 및 신장과 같은 장기의 이식 거부에 PARP 억제제를 사용하려는 시도가 있었고(한국 공개특허 10-2010-0087220), PARP 억제제를 사용한 치료는 췌장염과 같은 급성 질환 및 PARP가 작용하는 메커니즘에 의해 유발되는 간 및 폐 손상을 완화시키는 것으로 확인되었다.
전술한 바와 같이 PARP 억제제를 사용하여 다양한 질환의 치료에 사용하려는 시도가 있었으나, 암종을 제외한 질환에서는 효과를 확인하는 수준에 머물고 있으며, 특히 현재까지 개발된 치료제로서 안과 질환에서 유의한 개발은 없었다.
이에, 본 발명의 발명자들은 신규한 PARP 억제제, 바람직하게 PARP-1 억제제를 개발하여, 구체적인 질환, 예를 들어 안과 질환의 치료 수준에 유용한 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 본 발명에 따른 신규 화합물로부터 우수한 PARP-1 억제 효과를 확인하였으며, 나아가, 안과 질환 또는 장애, 예를 들어 망막 질환 등에 있어서 치료제로서 유의한 수준으로 우수한 세포 보호 효과(세포 사멸 억제 효과)가 있음을 확인하여, 본 발명에 따른 신규 화합물을 유효성분으로 함유하는 PARP-1 관련 질환, 바람직하게 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 억제 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 억제 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 억제 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 억제 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환, 바람직하게 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 억제 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 억제 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017009693-appb-I000001
(상기 화학식 1에 있어서,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000002
는 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴이되,
여기서, 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-20의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-10사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3-10 원자의 헤테로사이클로알킬이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;
W는 NH2이거나, Y와 연결되는 경우 W는 NH이고, 또는 X와 연결되는 경우 W는 NH-CH2 또는 N=CH이고;
X는 W와 연결되지 않는 경우 O, NH, 또는 S이고, 또는 W와 연결되는 경우, X는 N이고;
Y는 W와 연결되지 않는 경우 CH2이고, 또는 W와 연결되는 경우, Y는 CH이고;
L은 비치환 또는 치환된 C1-20의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 비치환 또는 치환된 C2-20의 직쇄 또는 측쇄 알케닐렌, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴렌-C1-20알킬렌, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자 헤테로아릴렌-C1-20알킬렌, 비치환 또는 치환된 C3-10사이클로알킬렌, 하나 이상의 이중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 C3-10사이클로알케닐렌, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3-10 원자의 헤테로사이클로알킬렌 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3-10 원자의 헤테로사이클로알케닐렌이되,
여기서, 상기 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 아릴렌-알킬렌, 치환된 헤테로아릴렌-알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 사이클로알케닐렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌 및 치환된 헤테로사이클로알케닐렌은 각각 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고; 및
Z는 NR1R2이되,
여기서, 상기 R1 및 R2는 함께 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 원자를 포함하고, 0 내지 2개의 이중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 고리를 형성하고,
여기서, 상기 치환된 고리는 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O), 시아노, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-5알킬렌-C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-5알킬렌- 5-10 원자 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-5알킬렌-C3-10사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-5알킬렌- 3-10 원자 헤테로사이클로알킬이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌-아릴, 치환된 알킬렌-헤테로아릴, 치환된 알킬렌-사이클로알킬 및 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된다).
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2017009693-appb-I000003
(상기 반응식 1에 있어서,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000004
, W, X, Y, L 및 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및
G는 알데히드 또는 할로겐이다).
나아가, 본 발명은 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 PARP-1 억제 화합물은 나노몰 단위의 농도에서 우수한 PARP-1 억제 효과를 나타내고, 나아가, 안과 질환 또는 장애, 구체적으로 망막 질환에 우수한 세포 보호 효과(세포 사멸 억제 효과)를 나타내어, 이를 유효성분으로 함유하는 PARP-1 관련 질환, 예를 들어 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 유용한 효과가 있다.
도 1은 대조군(Control), 비히클(Vehicle), 실시예 37, 실시예 39 혹은 비교화합물 린파자(Olaparib)(각 15 mg/kg 단회 복강 주사)를 처리한 후, “moticam 1500”을 사용하여 촬영한, 생쥐의 망막층 두께 변화를 나타낸 사진이다.
도 2는 대조군(Control), 비히클(Vehicle), 실시예 37, 실시예 39 혹은 비교화합물 린파자(Olaparib)(각 15 mg/kg 단회 복강 주사)를 처리한 후, “moticam 1500”을 사용하여 촬영한, 생쥐의 망막층 두께 변화(%)를 수치화 하여 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2017009693-appb-I000005
상기 화학식 1에 있어서,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000006
는 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴이되,
여기서, 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-20의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-10사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3-10 원자의 헤테로사이클로알킬이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;
W는 NH2이거나, Y와 연결되는 경우 W는 NH이고, 또는 X와 연결되는 경우 W는 NH-CH2 또는 N=CH이고;
X는 W와 연결되지 않는 경우 O, NH, 또는 S이고, 또는 W와 연결되는 경우, X는 N이고;
Y는 W와 연결되지 않는 경우 CH2이고, 또는 W와 연결되는 경우, Y는 CH이고;
L은 비치환 또는 치환된 C1-20의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 비치환 또는 치환된 C2-20의 직쇄 또는 측쇄 알케닐렌, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴렌-C1-20알킬렌, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자 헤테로아릴렌-C1-20알킬렌, 비치환 또는 치환된 C3-10사이클로알킬렌, 하나 이상의 이중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 C3-10사이클로알케닐렌, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3-10 원자의 헤테로사이클로알킬렌 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3-10 원자의 헤테로사이클로알케닐렌이되,
여기서, 상기 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 아릴렌-알킬렌, 치환된 헤테로아릴렌-알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 사이클로알케닐렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌 및 치환된 헤테로사이클로알케닐렌은 각각 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고; 및
Z는 NR1R2이되,
여기서, 상기 R1 및 R2는 함께 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 원자를 포함하고, 0 내지 2개의 이중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 고리를 형성하고,
여기서, 상기 치환된 고리는 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O), 시아노, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-5알킬렌-C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-5알킬렌- 5-10 원자 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-5알킬렌-C3-10사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-5알킬렌- 3-10 원자 헤테로사이클로알킬이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌-아릴, 치환된 알킬렌-헤테로아릴, 치환된 알킬렌-사이클로알킬 및 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된다.
바람직하게,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000007
는 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6-10 원자의 헤테로아릴이되,
여기서, 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 페닐이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 페닐은 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;
L은 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 비치환 또는 치환된 C2-10의 직쇄 또는 측쇄 알케닐렌, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴렌-C1-5알킬렌 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 C3-10사이클로알케닐렌이되,
여기서, 상기 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 아릴렌-알킬렌 및 치환된 사이클로알케닐렌은 각각 독립적으로 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고; 및
Z는 -NR1R2이되,
여기서, 상기 R1 및 R2는 함께 C, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 원자를 포함하고, 0 내지 1개의 이중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 6각환의 고리를 형성하고,
여기서, 상기 치환된 고리는 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O), 시아노, 비치환 또는 치환된 페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6 원자의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-2알킬렌-페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-2알킬렌-6 원자 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-2알킬렌-C3-6사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-2알킬렌- 3-6 원자 헤테로사이클로알킬이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 페닐, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌-페닐, 치환된 알킬렌-헤테로아릴, 치환된 알킬렌-사이클로알킬 및 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-5의 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C1-5의 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된다.
보다 바람직하게,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000008
는
Figure PCTKR2017009693-appb-I000009
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000010
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000011
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000012
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000013
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000014
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000015
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000016
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000017
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000018
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000019
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000020
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000021
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000022
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000023
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000024
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000025
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000026
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000027
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000028
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000029
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000030
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000031
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000032
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000033
, 또는
Figure PCTKR2017009693-appb-I000034
이다.
한편,
바람직하게,
Z는
Figure PCTKR2017009693-appb-I000035
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000036
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000037
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000038
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000039
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000040
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000041
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000042
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000043
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000044
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000045
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000046
,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000047
, 또는
Figure PCTKR2017009693-appb-I000048
이다.
더욱 바람직하게,
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤즈아미드;
(2) 3-아미노-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)벤즈아미드;
(3) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)벤즈아미드;
(4) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(5) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(6) 6-플루오로-2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(7) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(8) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온;
(9) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(10) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(11) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(12) 2-(4-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(13) 2-(2-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(14) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(15) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온;
(16) 8-플루오로-2-(3-((4-(4-플루오로)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(17) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(18) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐l)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(19) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(20) 6-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(21) 6-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(22) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(23) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(24) 8-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(25) 7-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(26) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(27) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(28) 8-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(29) 7-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(30) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(31) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(32) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(33) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(34) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-페닐-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(35) 5-플루오로-2-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(36) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(37) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(38) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(39) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(40) 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-yl)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(41) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-(메톡시메톡시)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(42) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-(트리플루오로메틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(43) 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(44) 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(45) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염;
(46) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염;
(47) (R)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(48) (S)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(49) (R)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(50) (S)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(51) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔-1-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(52) 2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(53) 2-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(54) 2-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(55) 2-(3-(4-벤조일피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(56) 2-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(57) 2-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(58) 2-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(59) 2-(3-(4-시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
(60) 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
(61) 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(62) 1-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
(63) 1-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(64) 1-(3-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
(65) 1-(3-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(66) 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
(67) 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(68) 1-(3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
(69) 1-(3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(70) 1-(4-플루오로-3-(4-페닐피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(71) 1-(4-플루오로-3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(72) 1-(4-플루오로-3-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(73) 1-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(74) 1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(75) 1-(4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(76) 1-(4-몰포리노부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(77) 1-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(78) 5-플루오로-1-(5-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)펜틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(79) 5-플루오로-1-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(80) 5-플루오로-1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(81) 5-플루오로-1-(4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
(82) 5-플루오로-1-(4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온; 및
(83) 6-플루오로-1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온.
한편, 상기 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은,
하기 화학식 A 내지 화학식 D로 표시되는 화합물을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 W의 정의에 따라 각각의 하기 화학식 A-D로 나타낼 수 있는데, 각각의 경우에 있어서,
상기 W가 NH2이면서, X 또는 Y와 연결되지 않는 경우,
상기 화학식 1은 하기 화학식 A로 이해될 수 있고:
[화학식 A]
Figure PCTKR2017009693-appb-I000049
(상기 화학식 A에 있어서,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000050
, X, Y, L 및 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다);
상기 W가 NH이면서, Y와 연결되는 경우,
상기 화학식 1은 하기 화학식 B로 이해될 수 있고:
[화학식 B]
Figure PCTKR2017009693-appb-I000051
(상기 화학식 B에 있어서,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000052
, X, L 및 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다);
상기 W가 NH-CH2이면서, X와 연결되는 경우,
상기 화학식 1은 하기 화학식 C로 이해될 수 있고:
[화학식 C]
Figure PCTKR2017009693-appb-I000053
(상기 화학식 C에 있어서,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000054
, Y, L 및 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다); 및
상기 W가 N=CH이면서, X와 연결되는 경우,
상기 화학식 1은 하기 화학식 D로 이해될 수 있고:
[화학식 D]
Figure PCTKR2017009693-appb-I000055
(상기 화학식 D에 있어서,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000056
, Y, L 및 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 정의에 있어서,
본 명세서에 사용된 Cn-m의 직쇄 또는 측쇄 알킬, Cn-m의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, Cn-m의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, Cn-m의 직쇄 또는 측쇄 알케닐렌 등은 정수 n 내지 m의 범위 안의 임의의 정수의 탄소수를 포함하여, 직쇄 또는 측쇄의 형상을 나타낼 수 있는 알킬, 알콕시, 알킬렌, 알케닐렌 등을 말한다.
이때, 상기 직쇄 또는 측쇄는 생략하여 표현할 수 있고, 예를 들어 Cn-m의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 Cn-m의 알킬만으로 표현할 수 있고, 직쇄 또는 측쇄라는 표현이 생략되어 있더라도 본 명세서에서는 상기 Cn-m의 알킬이 가능할 수 있는 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 모두 포함하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 이는 해당 분야의 통상의 기술자라면, 용이하게 이해할 수 있는 표현이므로, 본 발명이 이에 제한되지 않음을 나타낸다. 또 다른 예로 본 명세서에서 사용된 비치환 또는 치환된 Cn-m알킬렌-Cn-m아릴렌의 경우에도, 상기 알킬렌은 직쇄 또는 측쇄의 형상을 가질 수 있고, 또한, 상기 비치환 또는 치환된의 표현은 알킬렌 또는 아릴렌이 비치환 또는 치환되거나, 둘 모두 비치환 또는 치환된 것으로 이해되어야 한다. 나아가, 상술된 바를 본 명세서에 표현된 모든 화합물의 정의에 적용할 수 있고, 이는 당 분야의 통상의 기술자라면 용이하게 이해할 수 있는 표현이므로, 본 발명이 이에 제한되지 않고, 상술한 바와 같이 해석되어야 함을 뜻한다.
한편, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2017009693-appb-I000057
(상기 반응식 1에 있어서,
Figure PCTKR2017009693-appb-I000058
, W, X, Y, L 및 Z는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및
G는 알데히드 또는 할로겐이다).
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1의 단계는 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계는 화학식 1로 표시되는 최종 PARP-1 저해 화합물을 제조하는 방법이라면 특별히 제한되지 않고, 본 발명의 범주에 포함되나, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 살리실아미드, 또는 이의 유도체로 이해될 수 있고, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 링커(Linker)를 포함하는 알데히드 또는 이의 유도체로 이해될 수 있고, 상기 살리실 아미드 또는 이의 유도체의 아미드기와 상기 알데히드 또는 이의 유도체의 알데히드기가 반응하여 고리를 형성하는 반응으로 최종 화합물인 본 발명의 PARP-1 저해 화합물이 제조되는 것이다.
그러나, 상술한 설명은 본 발명의 화합물들 중 일부에 있어서 제조방법에 해당하고, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 구체적으로 상기 화학식 A-D로 표시되는 화합물로 표시되는 각각의 경우로 나누어 나타낼 수 있는 바와 같이, 각각의 상기 화학식 A-D로 표시되는 화합물의 경우에 따라 제조 방법이 상세하게 나누어질 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 상기 화학식 A로 표시되는 화합물로 이해되는 경우,
상기 링커(Linker)를 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 먼저 결합을 형성시켜 제조한 뒤, 상기 Z에 해당하는 화합물을 도입하여, 최종 화합물을 제조하는 것으로 이해될 수 있다.
이 때, 상기 링커는 반응 전 할로겐이 결합되어 있어, 화학식 2로 표시되는 화합물과 반응시, 상기 할로겐이 이탈기로 이탈됨으로써, 반응이 진행된다.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 상기 화학식 B로 표시되는 화합물인 것으로 이해되는 경우,
상술된 바 중, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 아미드기와 알데히드기가 반응하여 고리를 형성하는 반응으로 최종 화합물인 본 발명의 PARP-1 저해 화합물이 제조되는 것으로 이해된다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 상기 화학식 C로 표시되는 화합물인 것으로 이해되는 경우,
전술된 경우와 다르게, 아미드기와 알데히드기의 반응을 사용하지 않고, 먼저, 화학식 2로 표시되는 화합물에 링커(Linker)를 도입하고, 여기에 카르복실기와 포름아미딘(Formamidine)을 반응시켜 고리를 형성한다.
나아가, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 상기 화학식 D로 표시되는 화합물인 것으로 이해되는 경우,
상기 화학식 C로 표시되는 화합물의 제조방법 후, 추가적으로 환원반응을 진행시켜 N=CH 결합을 NH-CH2 결합으로 환원시키면 제조된다.
보다 상세하게, 하기 본 발명의 실시예 화합물의 제조방법을 참조하여 이해할 수 있으나, 각각의 반응 조건(반응 온도, 시간, 대기 조건, 압력 조건, 등과 같은 통상의 유기합성 분야의 기술자가 생각할 수 있는 반응 조건)은 변경 가능하며, 이에 발명이 한정되지 않는 것으로 이해할 수 있고, 각각의 단계에서 사용한 화합물 및 이의 유도체는 개시되어 있는 것 외에 이로부터 변경 가능한, 즉, 간단히 치환기를 수정하거나 변경하거나 또는 제거시키는 등의 변경된 유도체를 포함하는 것으로 이해할 수 있고, 이는 본 발명에 포함된다.
한편, 하기 실시예 1-83 화합물 중 일부 염산염 화합물은 본 발명의 화합물 모두가 용이하게 염산염 등의 부가염, 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수 있음을 암시하며, 이는 본 발명의 범주에 포함된다.
상기 제조 방법의 바람직하 양태로, 하기 실시예 1-83에서 개시하고 있는 제조방법을 들 수 있으나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 PARP 효소, 바람직하게 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 효소를 억제할 수 있는 특징이 있다(하기 실험예 1 참조).
이에, 상기 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치룡용 약학적 조성물, 또는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
이때, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 활성을 억제하여 세포 보호 효과를 나타내는데, 상기 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 활성과 연관되어 있는 폴리(ADP-리보스) 증가에 의한 세포 내 에너지 고갈, 미토콘드리아 기능 저하, AIF 핵이동으로 인한 DNA 절편화, 세포괴사 유전자 증폭, 아폽토시스, DNA 염기 절제 수복을 위한 폴리(ADP-리보스) 합성 등을 억제하여 질환의 치료에 사용되는 것이다. 보다 구체적으로, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1[Poly(ADP-ribose) polymerase-1, PARP-1]는 심장을 포함한 여러 장기의 세포핵 내에 존재하는 효소로, 손상된 DNA를 인지하여 활성화 된 후 여러 단백질들을 폴리 ADP-리보실레이션시키는 과정을 거쳐 손상된 DNA를 보수하는 효소이다. 지금까지 알려진 폴리ADP-리보실레이션의 기질들(acceptor 또는 target 단백질)중 가장 주요한 것은 바로 PARP-1 자신이며 그 외 히스톤, DNA 토포이소머라제, DNA 라이게이즈, 카스페이즈, p53와 NF-κB 등의 전사 관련인자들 등 많은 핵내 단백질들이 알려져 있다. PARP는 NAD로부터 ADP-리보스의 전달을 촉매하는데 이 때 니코틴아미드가 NAD로부터 방출된다. 니코틴아미드는 다른 효소에 의해 에너지 운반체인 ATP를 소비하면서 NAD로 다시 전환된다. 따라서 PARP의 과활성화는 다량의 ATP를 소비하게 되고 세포 미토콘드리아 기증저하를 촉진하며 결과적으로 세포 손상 및 세포 사멸을 초래한다. 전술한 바와 상기 본 발명의 배경기술에서 설명된 바와 같이, 암, 종양 등에서 정상세포보다 활성이 높은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)을 억제하여 암, 종양, 뇌졸증 및 노인성질환 등의 질환 치료에 이용될 수 있고, 여타의 질환에 있어서도, 상기와 같은 메카니즘으로 적용될 수 있다(상기 본 발명의 배경기술 참조).
이에, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용할 수 있는 것이다.
이때, 상기 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환은 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망으로 초래되는 조직 손상, 신경 매개 조직 손상 또는 질병, 허혈 및 리퍼퓨젼에 의한 신경 조직 손상, 신경성 장애 및 신경퇴화 질병, 혈관 스트로크, 심혈관 장애, 연령-관련 황반 퇴화, AIDS 및 다른 면역 노쇠 질환, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 악태종, 암, 복제 노쇠가 관여하는 골격근의 퇴화 질병, 당뇨병, 뇌종양, 면역 노쇠, 염증성 장 장애, 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 및 피부 노화, 세포의 생명연장 또는 증식 능력과 관련된 질병 또는 장애, 그리고 세포의 노쇠에 의해 유도 또는 악화되는 질병 또는 질병 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하나, 이에 제한되지 않고, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성으로부터 유도된 세포내 ATP 고갈 및 미토콘드리아 기능저하 및 그로 인하여 촉진된 세포 손상 또는 세포 사멸 혹은 이와 독립적인 세포 사멸이 유도되어 발생하는 질환이라면 본 발명에 포함된다.
한편, 본 발명에서는 안과 질환 또는 장애의 치료에 사용할 수 있는 특징이 있는데, 이는 하기 본 발명의 실험예 2 및 3에서 입증된 바를 근거한다.
이때, 상기 안과 질환 또는 장애는 상기 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환은 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1)의 과활성으로부터 세포 손상 또는 세포 사멸이 유도되어 발생하는 질환이고, 예를 들어, 상기 안과 질환 또는 장애는 노인성 황반 변성, 스타가르트 황반 이양증, 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 또는 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 1종 이상을 포함한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
이때, 상기 건강기능식품은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하여, 통상의 건강기능식품으로 제조되어 사용될 수 있고, 당업자에게 알려진 제형, 식품의 형태 또는 투여의 형태라면 본 발명의 범주내에 포함되고, 이로부터 건강기능식품으로서 인정될 수 있는 범위의 것이라면 본 발명의 상기 건강기능식품에 포함된다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 개체에 투여하여 신경계 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란, 본 발명에 따른 약학적조성물을 개체에 투여하여 신경계 질환의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오즈 및/또는 글리신), 활택제(예 : 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 주사제, 점안제 또는 안연고제로 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 점증제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 분산, 겔화 등의 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 제제화 방법, 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게는 0.001 내지 1000 mg/kg/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단일제제로 사용할 수 있다. 또한, 1 종류 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하여 복합제제로 제조하여 사용할 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 유효량으로 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 약학 조성물은 전술한 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적조성물을 의미한다.
상기 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환은, 예를 들어 안과 질환 또는 장애일 수 있고, 또 다른 한편으로, 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망으로 초래되는 조직 손상, 신경 매개 조직 손상 또는 질병, 허혈 및 리퍼퓨젼에 의한 신경 조직 손상, 신경성 장애 및 신경퇴화 질병, 혈관 스트로크, 심혈관 장애, 연령-관련 황반 퇴화, AIDS 및 다른 면역 노쇠 질환, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 악태종, 암, 복제 노쇠가 관여하는 골격근의 퇴화 질병, 당뇨병, 뇌종양, 면역 노쇠, 염증성 장 장애, 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 및 피부 노화, 세포의 생명연장 또는 증식 능력과 관련된 질병 또는 장애, 그리고 세포의 노쇠에 의해 유도 또는 악화되는 질병 또는 질병 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있고, 본 발명의 다른 측면어서, 상기 안과 질환 또는 장애는, 노인성 황반 변성, 스타가르트 황반 이양증, 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 또는 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 안구내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 사용된 용어, "개체"는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환, 예를 들어 안과 질환 또는 장애 및 이의 전술된 모든 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 포유동물, 인간을 포함하지 않는 포유동물, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여하여 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 신규 PARP-1 저해 화합물, 이의 제조방법 및 이의 약제학적 용도를 이해할 수 있고, 하기에 본 발명에서 입증하고 있는 효과를 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 신규 PARP-1 저해 화합물을 다양한 농도로 함유시켜 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 억제 활성을 평가하였다.
구체적으로, PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 활성 조사 키트를 사용하여 상기 본 발명의 화합물을 다양한 농도로 처리하고, 흡광도를 측정한 결과, 본 발명에 따른 화합물은 나노몰 단위의 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 억제 활성을 나타내는 것으로 확인되었다.
다음으로, 본 발명에 따른 화합물의 건성 황반변성 모사 세포죽음 유도의 조건 하에서 망막색소-상피세포주 보호 효과를 평가하였고, 그 결과 매우 우수한 망막세포 보호효과가 있음을 확인하였다.
나아가, 본 발명에 따른 화합물의 건성 황반변성 모사 세포 생쥐를 대상으로 망막층 두께 감소에 대한 억제 효과(보호 효과)를 평가한 결과, 본 발명의 화합물은 비교화합물 Olaparib 대비 망막 퇴화에 대한 보호능이 우수하므로, 상기예 화합물은 망막 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤즈아미드의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000059
단계 1: 메틸 2-히드록시-3-니트로벤조에이트의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000060
2-히드록시-3-니트로벤조산(1.07 g, 5.84 mmol)을 MeOH(126 ㎕)에 녹인 후, H2SO4(1.07 ㎕)를 천천히 넣고 16시간 동안 가열 환류하였다. 상온으로 냉각하고, 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 1/1)를 통하여 분리 정제하여 목적 화합물 메틸 2-히드록시-3-니트로벤조에이트 (1.04 g, 90%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.25 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-(3-브로모프로폭시)-3-니트로벤조에이트의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000061
상기 단계 1에서 제조한 메틸 2-히드록시-3-니트로벤조에이트(0.53 g, 2.73 mmol), K2CO3(1.13 g, 8.19 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.088 g, 0.27 mmol)을 DMF(13.6 ㎕)에 녹인 후, 1,3-디브로모프로판(1.65 g, 8.19 mmol)을 천천히 적가하고 16시간 상온에서 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 4/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 2-(3-브로모프로폭시)-3-니트로벤조에이트(0.31 g, 36%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.92 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.62-3.54 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 2H).
단계 3: 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤조에이트의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000062
4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염(0.42 g, 1.98 mmol)을 DMF(9.9 ㎕)에 녹인 후, Et3N(0.82 ㎕, 5.95 mmol)을 천천히 적가하였다. 상온에서 15분 동안 교반한 후, 상기 단계 2에서 제조한 메틸 2-(3-브로모프로폭시)-3-니트로벤조에이트(0.31 g, 0.99 mmol)를 DMF(1 ㎕)에 녹여 천천히 적가하였다. 반응액을 70℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 9/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤조에이트(0.34 g, 83%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.99 (m, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.38-7.23 (m, 3H), 7.01-6.94 (m, 2H), 5.99 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.21 (m, 2H0, 2.74-2.67 (m, 4H), 2.57 (m, 2H).
단계 4: 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤조산의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000063
상기 단계 3에서 제조한 메틸 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤조에이트(0.23 g, 0.55 mmol)을 THF/MeOH(6 ㎕/3 ㎕)에 녹인 후, 2N NaOH 수용액(0.83 ㎕, 1.65 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 3N HCl 수용액을 천천히 적가하면서 pH를 2로 조절하였다. 반응액을 EtOAc로 추출하여 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 목적화합물 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘 -1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤조산(0.22 g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23-8.20 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 3H), 7.16-7.01 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 2H), 3.67-3.26 (m, 4H), 2.58-2.46 (m, 2H).
단계 5: 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤즈아미드의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000064
상기 단계 4에서 제조한 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤조산(0.23 g, 0.57 mmol) 및 1,1’-카르보닐디이미다졸(0.09 g, 0.57 mmol)을 THF(9.6 ㎕)에 녹인 후, 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, aq. NH3(9.66 ㎕)을 적가하였다. 상온에서 16시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 19/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤즈아미드(0.13 g, 61%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.38 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.06 (bs, 1H), 5.73 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.75-2.51 (m, 4H), 2.17-2.12 (m, 2H).
<실시예 2> 3-아미노-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)벤즈아미드의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000065
상기 실시예 1에서 제조한 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤즈아미드(0.12 g, 0.30 mmol)를 MeOH(2.03 ㎕)에 녹인 후, NH4Cl(0.18 g, 3.35 mmol) 및 Zn(0.22 g, 3.35 mmol)을 H2O(0.55 ㎕)에 녹인 수용액을 적가하였다. 반응액을 상온에서 16시간 교반하고, 상온으로 냉각하였다. CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 9/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 3-아미노-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)벤즈아미드(0.07 g, 61%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46-7.32 (m, 2H), 7.16-6.87 (m, 5H), 6.17 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H).
<실시예 3> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)벤즈아미드의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000066
상기 <실시예 1>의 단계 1에서 출발물질로 사용한 2-히드록시-3-니트로벤조산을 대신하여 2-히드록시벤조산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 30% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 8.09 (bs, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 4H), 6.02 (bs, 1H), 5.79 (bs, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.18-3.17 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 4H), 2.54 (bs, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H).
<실시예 4> 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000067
단계 1: 3-(브로모메틸)벤즈알데히드의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000068
3-(브로모메틸)벤조니트릴(1.0 g, 5.10 mmol)을 톨루엔(17 ㎕)에 녹인 후, 0℃로 냉각하여 톨루엔에 녹아 있는 1.5 M DIBAL(4.08 ㎕, 6.12 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응액을 0℃에서 1.5 시간 교반한 후, 1N HCl 용액을 천천히 넣어 주었다. 반응액을 CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 9/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 3-(브로모메틸)벤즈알데히드(880 mg, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H).
단계 2: 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000069
4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염(2.49 g, 6.03 mmol)을 DMF(16 ㎕)에 녹인 후, Et3N(1.61 ㎕, 11.55 mmol)을 천천히 적하가였다. 상온에서 15분 동안 교반한 후, 상기 단계 1에서 제조한 3-(브로모메틸)벤즈알데히드(1.0 g, 5.02 mmol)을 DMF(1 ㎕)에 녹여 천천히 적가하였다. 상온에서 16시간 교반하고 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 3/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드(1.17 mg, 79%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.00 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.18-3.17 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.54 (m, 2H).
단계 3: 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000070
살리실아미드(62 mg, 0.45 mmol) 및 상기 단계 2에서 제조한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드(150 mg, 0.508 mmol)를 톨루엔(5 ㎕)에 넣고 피페리딘(20 ul)을 첨가하고 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 1/4)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(50 mg, 27%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.98 (m, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.51-7.42 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 6.25 (bs, 1H), 6.13 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.53 (bs, 2H).
<실시예 5> 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000071
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2-히드록시-5-메톡시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 48% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (bs, 1H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.09-6.97 (m, 4H), 6.19 (bs, 1H), 6.12 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.53 (bs, 2H).
<실시예 6> 6-플루오로-2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000072
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2-히드록시-5-플루오로벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 60% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.62 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 4H), 6.26 (bs, 1H), 6.22 (bs, 1H), 5.99 (bs, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.53 (bs, 2H).
<실시예 7> 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000073
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2-히드록시-5-메틸벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 46% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.62 (s, 1H0, 7.50-7.44 (m, 3H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.01-6.90 (m, 3H), 6.20 (bs, 1H), 6.11 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.35 (s, 3H).
<실시예 8> 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000074
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 3-아미노이소니코틴아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 41% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.43-7.27 (m, 5H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.93-5.90 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.56 (m, 2H).
<실시예 9> 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000075
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 22% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.38 (m, 5H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.25 (bs, 1H), 6.08 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.53 (bs, 2H).
<실시예 10> 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000076
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2,5-디히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 58% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.00-6.80 (m, 7H), 6.10 (bs, 1H), 5.97 (bs, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.24 (bs, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.34 (bs, 2H).
<실시예 11> 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000077
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2,3-디히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 20%로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (br, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 4H), 7.22-7.14 (m, 3H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.48 (m, 2H).
<실시예 12> 2-(4-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000078
상기 <실시예 4>의 단계 1에서 사용한 3-(브로모메틸)벤조니트릴을 대신하여 4-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하고, 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 34% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.57-7.47 (m, 4H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.04-6.96 (m, 4H), 6.25 (bs, 1H), 6.02 (bs, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.17 (bs, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.53 (bs, 2H).
<실시예 13> 2-(2-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000079
상기 <실시예 4>의 단계 1에서 사용한 3-(브로모메틸)벤조니트릴을 대신하여 2-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하고, 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 17% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (bs, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.50-7.30 (m, 7H), 7.14 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.46 (bs, 1H), 5.93 (bs, 2H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.12 (bs, 2H), 2.89-2.79 (bs, 4H).
<실시예 14> 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000080
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2-아미노벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 46% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.08 (m, 9H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.04 (br, 1H), 2.61 (br, 2H), 2.42 (br, 2H).
<실시예 15> 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000081
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2-메캅토벤즈마이드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 6% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.27 (m, 8H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.15 (br, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.53 (m, 2H).
<실시예 16> 8-플루오로-2-(3-((4-(4-플루오로)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000082
상기 <실시예 4>의 단계 3에서 사용한 살리실아미드를 대신하여 2,3-디히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 3-플루오로-2-디히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 4>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 6% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.30 (m, 9H), 7.09-6.96 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.18-3.17 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H).
<실시예 17> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000083
단계 1: 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히디로피리딘-1(2H)-일)부탄-1-올의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000084
4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염(10.0 g, 46.80 mmol)을 DMF(155 ㎕)에 녹인 후, Et3N(15.0 ㎕, 107.64 mmol)을 0℃에서 천천히 넣고, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합액에 4-브로모부탄-1-올(7.88 g, 51.48 mmol)을 천천히 넣고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 30/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히디로피리딘-1(2H)-일)부탄-1-올(8.08 g, 69%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.31 (m, 2H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.98 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 4H), 1.72 (m, 4H).
단계 2: 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000085
옥살릴 클로라이드(4.11 ㎕, 48.61 mmol) 및 DMSO(4.60 ㎕, 64.81 mmol)를 -78℃에서 CH2Cl2(100 ㎕)에 천천히 넣고 30분 동안 교반하였다. CH2Cl2(15 ㎕)에 녹아 있는 상기 단계 1에서 제조한 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄-1-올(8.08 g, 32.41 mmol)을 반응액에 천천히 넣고 -78℃에서 1.5시간 교반하고, Et3N(22.58 ㎕, 162.03 mmol)을 천천히 넣고 4시간 상온에서 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 30/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알(3.77 g, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.99 (m, 1H), 3.14-3.13 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 4H), 1.93-1.88 (m, 2H).
단계 3: 메틸 2-히드록시-3-메톡시벤조에이트의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000086
2-히드록시-3-메톡시벤조산(1.68 g, 9.28 mmol)을 MeOH(30 ㎕)에 녹인 후, H2SO4(2 ㎕)를 천천히 넣고 16시간 동안 가열 환류하였다. 상온으로 냉각하고, 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 5/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 2-히드록시-3-메톡시벤조에이트(1.62 g, 96%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.99 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
단계 4: 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000087
상기 단계 3에서 제조한 메틸 2-히드록시-3-메톡시벤조에이트(1.62 g, 8.89 mmol) 및 7N NH3/MeOH(20 ㎕)를 동봉된 튜브(sealed-tube)에 넣고 80℃에서 16시간 교반하였다. 상온으로 냉각하고, 반응액을 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 1/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드(1.42 g, 95%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.74 (m, 1H), 7.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H).
단계 5: 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000088
상기 단계 2에서 제조한 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알(147.95 mg, 0.6 mmol)을 톨루엔 (4 ㎕)에 녹이고 상기 단계 4에서 제조한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드(0.2 g, 1.20 mmol) 및 p-TsOH(113.8 mg, 0.6 mmol)을 넣고 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/MeOH = 30/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(42.0 mg, 18%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H, -NH-), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 4H), 5.99 (s, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.98-1.72 (m, 2H).
<실시예 18> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐l)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000089
상기 <실시예 17>의 단계 3에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤조산을 대신하여 살리실산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 40% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (bs, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.10-6.93 (m, 4H), 6.00(bs, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 3.19-3.18 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.67 (bs, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.97-1.66 (m,2H).
<실시예 19> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000090
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2,3-디히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 5% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.30 (m, 9H), 7.09-6.96 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.18-3.17 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H).
<실시예 20> 6-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000091
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 5-클로로-2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 9% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.88 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.77-1.98 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 2H).
<실시예 21> 6-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000092
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 5-플루오로-2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 24% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (bs, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 1H), 5.99 (bs, 1H), 5.27-5.24 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.66 (bs, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.97-1.70 (m, 2H).
<실시예 22> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000093
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-히드록시-5-메틸벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 50% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (bs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39-7.35 (t, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.99 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 5.99 (bs, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 3.18-3.17 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.64 (bs, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.94-1.68 (m, 2H).
<실시예 23> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000094
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 5-메톡시-2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 25% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.24 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.19-3.18 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2h), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.97-1.73 (m, 1H).
<실시예 24> 8-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000095
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 3-플루오로-2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 10% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 3H), 5.99 (m, 1H), 5.34 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.01-1.75 (m, 2H).
<실시예 25> 7-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000096
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 4-클로로-2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 30% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H, -NH-), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 4H), 5.99 (m, 1H), 5.29 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.97-1.72 (m, 2H).
<실시예 26> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000097
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2,4-디히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 20% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.51-6.48 (m, 1H), 6.28-6.27 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.21 (t, d = 4.5 Hz, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.80-2.79 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.04-1.74 (m, 4H).
<실시예 27> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000098
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-히드록시-4-메틸벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 20% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.27 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.99-1.75 2H).
<실시예 28> 8-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000099
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 3-클로로-2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 20% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 3H), 5.99 (m, 1H), 5.34 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.20-1.76 (m, 4H).
<실시예 29> 7-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000100
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 4-플루오로-2-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 11% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (bs, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.78 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.99 (bs, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H), 3.19-3.18 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 2H), 2.59 (bs, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.70-2.02 (m, 2H).
<실시예 30> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000101
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-히드록시-4-메톡시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 5.8% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, 1H), 7.38-7.36 (m, 3H), 6.97 (t, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.99 (bs, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 5H), 3.26 (m, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.06-1.59 (m, 2H).
<실시예 31> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000102
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-히드록시-3-메틸벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 32% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.71 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 5.99 (bs, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 3.22-3.21 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.80-2.58 (m, 4H), 2.23-1.76 (m, 4H).
<실시예 32> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000103
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2,5-디히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 9% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (bs, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.02-6.93 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 5.99 (bs, 1H), 5.23-5.20 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 4H), 2.05-1.73 (m, 4H).
<실시예 33> 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000104
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-플루오로-6-히드록시벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 7% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (bs, 1H), 7.39-7.37 (m, 3H), 7.02 (t, 2H), 5.99 (bs, 1H), 5.23 (t, 1H), 3.21 (bs, 2H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.67 (bs, 2H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 2H).
<실시예 34> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-페닐-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000105
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-카르복사미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 2% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95-7.93 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 6H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.70-2.62 (m, 5H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.84-1.82 (m, 2H).
<실시예 35> 5-플루오로-2-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000106
상기 <실시예 17>의 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-플루오로-6-히드록시벤즈아미드를 사용하고, 단계 1에서 사용한 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염을 대신하여 4-페닐피페리딘 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 46% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.68 (br, 1H), 7.39-7.19 (m, 6H), 6.81-6.75 (m, 2H), 5.12-5.18 (m, 1H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 4H), 2.16-2.02 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 3H).
<실시예 36> 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000107
상기 <실시예 17>의 단계 1에서 사용한 4-브로모부탄-1-올을 대신하여 5-브로모펜탄-1-올를 사용하고, 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-플루오로-6-히드록시벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 6% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.33 (m, 4H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.50 (br, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.74-2.54 (m, 6H), 2.12-1.91 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 4H).
<실시예 37> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000108
상기 <실시예 17>의 단계 1에서 사용한 4-브로모부탄-1-올을 대신하여 5-브로모펜탄-1-올를 사용하고, 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-히드록시-3-메틸벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 6% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 3H), 6.26 (br, 1H0, 6.00 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.72-2.71 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12-1.89 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 4H).
<실시예 38> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000109
상기 <실시예 17>의 단계 1에서 사용한 4-브로모부탄-1-올을 대신하여 5-브로모펜탄-1-올를 사용하고, 단계 5에서 사용한 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 대신하여 2-히드록시-3-메톡시벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고, 상기 <실시예 17>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 6% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.51 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 4H), 6.55 (br, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.73-2.50 (m, 6H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.82-1.46 (m, 4H).
<실시예 39> 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000110
단계 1: 6-플루오로-2-메톡시-3-메틸벤조산의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000111
4-플루오로-2-메톡시-1-메틸벤젠(2.5 g, 17.84 mmol)을 THF(60 ㎕) 녹인 후, -70℃로 냉각하였다. THF에 녹아 있는 2.0M LDA(9.8 ㎕, 19.62 mmol)를 천천히 적가하였다. -70℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 고체 CO2를 넣고 1시간 교반하고 천천히 상온으로 온도를 올려주었다. 반응액에 CH2Cl2로 희석한 뒤, 물을 넣고 1N HCl로 산성화하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 1% AcOH) = 20/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 6-플루오로-2-메톡시-3-메틸벤조산(746 mg, 23%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.25 (m, 1H), 6.86 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
단계 2: 메틸 6-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤조에이트의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000112
상기 단계 1에서 제조한 6-플루오로-2-메톡시-3-메틸벤조산(746 mg, 4.05 mmol)을 48% HBr 수용액(10 ㎕)에 녹인 후, AcOH(9 ㎕)을 적가하였다. 혼합액을 2시간 동안 가열 환류하고 상온으로 냉각하였다. 반응액을 EtOAc 로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 MeOH(30 ㎕)에 녹인 후, SOCl2(2 ㎕)를 천천히 적가하였다. 반응액을 36시간 동안 가열 환류하고 상온을 냉각하였다. 반응액을 CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 9/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 6-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤조에이트(373 mg, 50%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.50 (bs, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.55-6.48 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
단계 3: 6-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤즈아미드의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000113
상기 단계 2에서 제조한 메틸 6-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤조에이트(373 mg, 2.02 mmol) 및 7N NH3/MeOH(10 ㎕)를 동봉된 튜브(sealed-tube)에 넣고 80℃에서 16시간 교반하였다. 상온으로 냉각하고, 반응액을 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 재결정(CH2Cl2/n-Hex = 1/10)을 통하여 정제하여 목적화합물 6-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤즈아미드(302 mg, 88%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.17 (m, 1H), 6.97 (br, 1H), 6.55-6.48 (m, 1H), 5.79 (br, 1H), 2.20 (s, 2H).
단계 4: 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000114
4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알(219.3 mg, 0.88 mmol)을 톨루엔(2 ㎕)에 녹이고 상기 단계 3에서 제조한 6-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤즈아미드(150 mg, 0.88 mmol) 및 p-TsOH(84.39 mg, 0.44 mmol)을 넣고 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 30/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(32 mg, 9%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (br, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.99-1.74 (m, 2H).
<실시예 40> 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-yl)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000115
상기 <실시예 39>의 단계 4에서 사용한 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알을 대신하여 5-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)펜탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 39>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 6% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.55 (br, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.22-5.19 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H).
<실시예 41> 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-(메톡시메톡시)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000116
상기 <실시예 39>의 단계 4에서 사용한 6-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤즈아미드를 대신하여 6-플루오로-2-히드록시-3-(메톡시메톡시)벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 39>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 15% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.99 (t, J = 9.0 hz, 2H), 6.70 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.78-2.56 (m, 6H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 2H).
<실시예 42> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-(트리플루오로메틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000117
상기 <실시예 39>의 단계 4에서 사용한 6-플루오로-2-히드록시-3-메틸벤즈아미드를 대신하여 2-히드록시-3-트리플루오로메틸벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 39>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 15% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.47 (br, 1H0, 8.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.05 hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.00 (m, 1H), 5.35 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.78-7.76 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.19-1.70 (m, 4H).
<실시예 43> 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000118
상기 <실시예 41>에서 제조한 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-(메톡시메톡시)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (45 mg, 0.1 mmol)을 MeOH(2 ㎕)에 녹인 후, c-HCl(1 ㎕)를 천천히 적가하였다. 상온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물에 CH2Cl2로 희석한 뒤, 포화 NaHCO3 용액을 천천히 적가하면서 중화하였다. 유기 용매를 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 30/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(12 mg, 29%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (br, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.07 (t, 9.0 Hz, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.62-2.44 (m, 6H, 1.83-1.72 (m, 4H).
<실시예 44> 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000119
5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-(메톡시메톡시)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 43>과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 38% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.34 (m, 2H), 7.04-6.94 (m, 3H), 6.71-6.65 (m, 2H), 5.99 (m, 1H), 5.28-5.26 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.44-2.16 (m, 2H), 1.90-1.64 (m, 4H).
<실시예 45> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000120
상기 <실시예 37>에서 제조한 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (220 mg, 0.55 mmol)을 넣고 1,4-다이옥산(0.5 ㎕)에 녹인 후 4.0M HCl/1,4-다이옥산(2.8 ㎕, 11.15 mmol)을 넣고 실온에서 24시간 동안 교반 하였다. 반응이 종결되면 감압농축하고 생성된 고체를 감압여과하고 EtOAc로 씻어주어 목적화합물 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염(126 mg, 52%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.85-1.84 (m, 4H), 1.65-1.45 (m, 2H).
<실시예 46> 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000121
상기 <실시예 39>에서 제조한 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 45>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 65% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (br, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.99-1.74 (m, 2H).
<실시예 47> (R)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온; 및
<실시예 48> (S)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000122
<실시예 47> 및 <실시예 48> 화합물은 상기 <실시예 39>에서 제조한 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (30 mg)을 chiral HPLC (Chiralpak ID 4.6*250mm, 0.1%TFA/IPA:n-Hexane)을 이용하여 각각 (R)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (11 mg) 및 (S)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (10 mg)을 수득하였다.
RT: 24분
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (br, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.99-1.76 (m, 2H).
RT: 27분
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (br, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.00-1.74 (m, 2H).
<실시예 49> (R)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온; 및
<실시예 50> (S)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000123
<실시예 49> 및 <실시예 50> 화합물은 상기 <실시예 37>에서 제조한 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(15 mg)을 chiral HPLC (chiralpak ID 4.6*250mm, 0.1%TFA/IPA:Hexane)를 이용하여 각각 (R)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(6 mg) 및 (S)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(5 mg)을 수득하였다.
RT: 24분,
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 3H), 6.25 (br, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.72-2.71 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.11-1.87 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 4H).
RT: 27분
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.26 (br, 1H0, 6.00 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 4H).
<실시예 51> 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔-1-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000124
단계 1: 메틸 3-브로모시클로펜트-1-엔카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000125
메틸 시클로펜트-1-엔카르복실레이트(3g, 2.91mmol)를 CH2Cl2(50㎕)에 녹인 후, 0℃에서 NBS(5.1g, 28.5mmol)를 천천히 적가하고 5시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고, CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 8/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 3-브로모시클로펜트-1-엔카르복실레이트(3.24 g, 66%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.80 (s, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.65-2.38 (m, 3H).
단계 2: 메틸 3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히도로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔카르복실레이트의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000126
상기 단계 1에서 제조한 메틸 3-브로모시클로펜트-1-엔카르복실레이트(3.24 g, 15.80 mmol) 및 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염(3.71 g, 17.38 mmol)을 DMF(20 ㎕)에 녹인 후, Et3N(5.5 ㎕, 39.50 mmol)을 천천히 넣고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc 로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 20/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔카르복실레이트(1.96 g, 41%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (m, 2H), 6.99 (t, J = Hz, 2H), 6.00 (bs, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.29-2.95 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.96-1.67 (m, 1H).
단계 3: (3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔-1-일)메탄올의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000127
상기 단계 2에서 제조한 메틸 3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔카르복실레이트(1.96 g, 6.50 mmol)를 THF(60 ㎕)에 녹인 후 -78℃로 냉각하였다. 톨루엔에 녹아 있는 1.5 M DIBAL(13.9 ㎕, 19.5 mmol)을 -78℃에서 천천히 적가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세톤/MeOH를 넣고 반응을 종결하였다. EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 50/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 (3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔-1-일)메탄올(870 mg, 49%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.33 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.87 (bs, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.55 (bs, 2H), 2.17-2.03 (m, 2H).
단계 4: 3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피린딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔카르발데히드의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000128
상기 단계 3에서 제조한 (3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔-1-일)메탄올(870 mg, 3.21 mmol)을 DMSO(10 ㎕)에 녹인 후, 0℃로 냉각하여 SO3·Py(1.5 g, 9.63 mmol)를 넣고 DIPEA(2.8 ㎕, 16.05 mmol)를 천천히 적가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 4/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피린딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔카르발데히드(750 mg, 87%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H).
단계 5: 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔-1-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000129
살리실아미드(200 mg, 1.45 mmol), 3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피린딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔카르발데히드(196 mg, 0.72 mmol) 및 p-TsOH(83 mg, 0.44 mmol)을 톨루엔(8 ㎕)에 넣고 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 1/2)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔-1-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(140 mg, 49%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (bs, 1H), 7.53 (d, J = Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.13-6.97 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 2H), 6.43 (bs, 1H), 5.96-5.91 (m, 2H), 3.92 (bs, 2H), 3.30 (bs, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.54 (bs, 2H), 2.33-2.20 (m, 2H).
<실시예 52> 2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000130
단계 1: 4-브로모부탄알의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000131
4-브로모부탄올(5 g, 32.67 mmol)을 DMSO(200 ㎕)에 녹인 후, 0℃로 냉각하여 SO3·Py(26 g, 163.4 mmol)을 넣고 DIPEA(45 ㎕, 261.365 mmol)를 천천히 적가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 EtOAc 로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 4/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 4-브로모부탄알(2.41 g, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H).
단계 2: 2-(3-브로모프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000132
살리실아미드(1.8 g, 13.11 mmol) 및 상기 단계 1에서 제조한 4-브로모부탄알(2.2 g, 14.56 mmol)을 톨루엔(40 ㎕)에 넣고 p-TsOH(1.38 g, 7.28 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 16시간 동안 가열 환류하고 상온으로 냉각하였다. 반응액을 EtOAc 로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 6/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-(3-브로모프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (2.1 g, 59%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.91 (m, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.21 (bs, 1H), 5.38-5.36 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 2H), 2.04-2.51 (m, 4H).
단계 3: 2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000133
상기 단계 2에서 제조한 2-(3-브로모프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온(100 mg, 0.37 mmol) 및 메틸 피페라진(50 uL, 0.44 mmol)을 DMF(2 ㎕)에 녹인 후, Et3N(88 uL, 0.629 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 20/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (52.6 mg, 49%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (bs, 1H), 7.92 (d, J = Hz, 1H), 7.42 (t, J = Hz, 1H), 7.05 (t, J = Hz, 1H), 6.92 (d, J = Hz, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 2.58-2.37 (m, 7H), 2.07-1.69 (m, 7H).
<실시예 53> 2-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000134
상기 <실시예 52>의 단계 3에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-아세틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 52>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 58% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (bs, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 3.81-3.48 (m, 6H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.99-1.65 (m, 6H).
<실시예 54> 2-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000135
상기 <실시예 52>의 단계 3에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 52>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 67% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.46 (bs, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.30-5.21 (m, 1H), 3.29-3.02 (m, 8H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.24-1.45 (m, 6H), 1.25 (t, 3H).,
<실시예 55> 2-(3-(4-벤조일피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000136
상기 <실시예 52>의 단계 3에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 1-벤조일피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 52>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 55% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (bs, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.40-7.32 (m, 6H), 7.06 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.61 (bs, 7H), 2.53-2.51 (m, 4H), 1.89-1.73 (m, 6H).
<실시예 56> 2-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000137
상기 <실시예 52>의 단계 3에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 1-페닐피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 52>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 39% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (bs, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.85 (t, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 4H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.12-1.63 (m, 4H).
<실시예 57> 2-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000138
상기 <실시예 52>의 단계 3에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 1-(피리딘-2-일)피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 52>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 39% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (bs, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 3.65 (bs, 4H), 2.63-2.60 (m, 4H), 2.52-2.74 (m, 2H), 2.10-1.71 (m, 4H).
<실시예 58> 2-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000139
상기 <실시예 52>의 단계 3에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 4,4-디플루오로피페리딘 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 52>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 19% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (bs, 1H0, 7.93 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 2.61 (bs, 4H), 2.61-2.47 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 4H), 1.97-1.60 (m, 4H).
<실시예 59> 2-(3-(4-시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000140
상기 <실시예 52>의 단계 3에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 시클로프로필(피페라진-1-일)메탄온을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 52>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 21% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (bs, 1H0, 7.91 (d, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 3.84 (bs, 4H), 2.54-2.43 (m, 4H), 2.15-1.70 (m, 6H), 1.01-0.96 (m, 2H), 0.78-0.72 (m, 2H).
<실시예 60> 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000141
단계 1: 5-(디메톡시메틸)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000142
2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴(1.0 g, 6.71 mmol) 및 NH4Cl(17.93 mg, 335.30 umol)을 MeOH에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 트리메틸 오르소포메이트(807.85 uL, 7.38 mmol)를 천천히 넣고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축하고 EtOAc로 희석하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 증발 농축하여 목적화합물 5-(디메톡시메틸)-2-플루오로벤조니트릴(1.31 g, 100%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.67 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.31 (s, 6H).
단계 2: 2-플루오로-5-포르밀벤조산의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000143
상기 단계 1에서 제조한 5-(디메톡시메틸)-2-플루오로벤조니트릴(1.31 g, 6.71 mmol)을 3N NaOH 수용액에 넣고 90℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 3N HCl 수용액을 천천히 적가하면서 pH를 2로 조절하였다. 반응액을 EtOAc로 추출하여 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 목적화합물 2-플루오로-5-포르밀벤조산(1.18 g, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.51-8.48 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.32 (t, J = 9.0 Hz, 1H).
단계 3: 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000144
상기 단계 2에서 제조한 2-플루오로-5-포르밀벤조산(0.5 g, 2.97 mmol)을 MeOH(10 ㎕)에 녹이고 H2SO4(0.5 ㎕)을 넣고 16시간 동안 가열 환류하였다. 상온으로 냉각하고, 반응액을 감압 하에서 증발 농축시키고 EtOAc로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(n-Hex/EtOAc = 4/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트(380 mg, 70%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.31 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
단계 4: 2-((4-플루오로-3-(메톡시카르보닐)벤질)아미노)벤조산의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000145
상기 단계 3에서 제조한 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트(380 mg, 2.09 mmol) 및 2-아미노벤조산(371.93 mg, 2.71 mmol)을 CH2Cl2(7 ㎕)에 녹인 후, AcOH(150 uL)을 넣고 40℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 NaBH(OAc)3(663.22 mg, 3.13 mmol)와 AcOH(1 ㎕)를 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2로 희석한 뒤, 포화된 NaHCO3 수용액을 넣어 중성화하여 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 40/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-((4-플루오로-3-(메톡시카르보닐)벤질)아미노)벤조산 (612 mg, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87-7.79 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.63-6.54 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.33 (s, 3H).
단계 5: 메틸 2-플루오로-5-((4-옥소퀴나졸린-1(4H)-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000146
상기 단계 4에서 제조한 2-((4-플루오로-3-(메톡시카르보닐)벤질)아미노)벤조산(150 mg, 518.56 umol) 및 포르마미딘 아세테이트(161.96 mg, 1.55 mmol)를 2-메톡시에탄올(1.5 ㎕)에 녹인 후 16시간동안 가열 환류하였다. 반응액을 CH2Cl2로 희석한 뒤, 포화된 NaHCO3 수용액을 넣어 중성화하여 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 40/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 메틸 2-플루오로-5-((4-옥소퀴나졸린-1(4H)-일)메틸)벤조에이트(113 mg, 64%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
단계 6: 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000147
상기 단계 5에서 제조한 메틸 2-플루오로-5-((4-옥소퀴나졸린-1(4H)-일)메틸)벤조에이트(110 mg, 308.86 umol)를 MeOH/THF/H2O(1 ㎕/0.3 ㎕/0.3 ㎕)에 녹이고 NaOH(18.52 mg, 463.03 umol)을 넣고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N HCl 수용액을 천천히 넣으면서 pH를 1~2로 조절하였다. 반응액을 CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시키고 다시 CH2Cl2(1 ㎕)를 녹였다. 혼합액에 HOBt(50.05 mg, 370.42 umol), EDCI(88.76 mg, 463.03 umol) 및 Et3N(86.05 uL, 617.37 umol)을 넣고 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 메틸 피페라진(41.09 uL, 370.42 umol)을 넣고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하고 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 20/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온(62.6 mg, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J =6.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.31 (m, 5H).
<실시예 61> 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000148
상기 <실시예 60>에서 제조한 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온(53.5 mg, 140.63 umol)을 MeOH(500 uL)에 녹이고 NaBH4(10.64 mg, 281.27 umol)을 넣고 상온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 20/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온(46 mg, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.21 (s, 1H, -NH-), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H) 2.31 (m, 5H).
<실시예 62> 1-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000149
상기 <실시예 60>에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 시클로프로필(피페라진-1-일)메탄온을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 60>과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 83% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.36 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3-26-3.24 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
<실시예 63> 1-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000150
상기 <실시예 61>에서 1-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 61>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 92% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.56 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.78 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
<실시예 64> 1-(3-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000151
상기 <실시예 60>에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-벤조일피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 60>과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 61% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.35 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.50-7.31 (m, 7H), 7.24-7.14 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 3.77-3.66 (m, 6H), 3.31-3.24 (m, 2H).
<실시예 65> 1-(3-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000152
상기 <실시예 61>에서 1-(3-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 61>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 97% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54-7.31 (m, 8H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H), 4.55 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.75-3.27 (m, 8H).
<실시예 66> 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000153
상기 <실시예 60>에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-아세틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 60>과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 53% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.36 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.31-7.13 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 3H).
<실시예 67> 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000154
상기 <실시예 61>에서 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 61>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 88% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, J = 7.5 hz, 1H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 2H), 4.56 (d, J =2.7 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 3H).
<실시예 68> 1-(3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000155
상기 <실시예 60>에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-에틸피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 60>과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 29% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.52-2.35 (m, 6H), 1.092 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
<실시예 69> 1-(3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000156
상기 <실시예 61>에서 1-(3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 61>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 88% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.54 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.53-2.37 (m, 6H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
<실시예 70> 1-(4-플루오로-3-(4-페닐피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000157
상기 <실시예 60>에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-페닐피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 60>과 동일하게 수항한 뒤, 제조된 화합물을 출발 물질로 상기 <실시예 61>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 78% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.44-7.28 (m, 5H), 7.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 4H), 6.73-6.70 (m, 2H), 4.55 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.11 (m, 2H).
<실시예 71> 1-(4-플루오로-3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000158
상기 <실시예 60>에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 1-(피리딘-2-일)피페라진을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 60>과 동일하게 수항한 뒤, 제조된 화합물을 출발 물질로 상기 <실시예 61>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 79% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53-7.34 (m, 4H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74-6.64 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 4.55 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.65-3.43 (m, 6H).
<실시예 72> 1-(4-플루오로-3-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000159
상기 <실시예 60>에서 사용한 메틸 피페라진을 대신하여 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 60>과 동일하게 수항한 뒤, 제조된 화합물을 출발 물질로 상기 <실시예 61>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 70% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.16-6.90 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H0, 6.40 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.55 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.44-4.42 (m, 4H), 3.99-3.52 (m, 2H), 2.63-2.47 (m, 2H).
<실시예 73> 1-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000160
단계 1: 2-((3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)아미노)벤조산의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000161
3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드(400 mg, 1.35 mmol) 및 안스라닐산(204 mg, 1.49 mmol)을 CH2Cl2(5 ㎕)에 녹인 후, AcOH(30 uL)를 적가하였다. 40℃에서 3시간 동안 교반 후, 0℃에서 NaBH(OAc)3(431 mg, 2.03 mmol)을 넣고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증발 농축하고, CH2Cl2로 희석한 뒤, 물로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 19/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 2-((3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)아미노)벤조산(306 mg, 64%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.93 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 6H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.59-6.55 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.54-2.55 (m, 2H).
단계 2: 1-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000162
상기 단계 1에서 제조한 2-((3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)아미노)벤조산(360 mg, 0.86 mmol)을 2-메톡시에탄올(3 ㎕)에 녹인 후, 포마미딘 아세테이트(270 mg, 2.59 mmol)을 넣고 3시간 동안 가열 환류하였다. 포마미딘 아세테이트(270 mg, 2.59 mmol)을 더 넣고 15시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 상온으로 냉각하고 CH2Cl2로 희석한 뒤, 물과 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 용매를 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과한 후 감압 하에서 증발 농축시켜 생성된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH = 19/1)를 통하여 분리 정제하여 목적화합물 1-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온(60 mg, 16%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 5H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.48 (m, 2H).
단계 3: 1-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000163
상기 단계 2에서 제조한 1-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온(60 mg, 0.14 mmol)을 MeOH(1.5 ㎕)에 녹인 후, NaBH4(11 mg, 0.28 mmol)을 넣고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 목적화합물 1-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온(26 mg, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.97 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 7H), 7.02-7.96 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 5.99 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.15-3.14 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 2H).
<실시예 74> 1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000164
상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 54% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.33-3.31 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.56-2.54 (m, 5H).
<실시예 75> 1-(4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000165
상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 24% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.93 (m, 1H), 7.41-7.19 (m, 6H), 6.87-6.78 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.58-4.57 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.19-3.18 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 1.70-1.69 (m, 4H).
<실시예 76> 1-(4-모폴리노부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000166
상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 4-모폴리노부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 31% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.39-3.28 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 10H).
<실시예 77> 1-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000167
상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 48% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62-6.60 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 4H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 4H), 2.45-2.41 (m, 2H).
<실시예 78> 5-플루오로-1-(5-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)펜틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000168
상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 2-아미노-6-플루오로벤즈아미드와 5-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)펜탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 36% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.56-6.50 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.50 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 7H).
<실시예 79> 5-플루오로-1-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000169
상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 2-아미노-6-플루오로벤즈아미드와 4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 36% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.65-6.50 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.45-2.41 (m, 2H), 1.64 (s, 4H).
<실시예 80> 5-플루오로-1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000170
상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 2-아미노-6-플루오로벤즈아미드와 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 47% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.58-6.46 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.50 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 4H), 1.80-1.67 (m, 5H).
<실시예 81> 5-플루오로-1-(4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000171
상기 <실시예 73>에서 사용한 안스라닐산을 대신하여 2-아미노-6-플루오로벤즈아미드를 사용하고, 상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 51% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.23 (m, 6H), 6.88 (s, 1H), 6.59-6.48 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.50 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.17 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.53-2.49 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 5H).
<실시예 82> 5-플루오로-1-(4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000172
상기 <실시예 73>에서 사용한 안스라닐산을 대신하여 2-아미노-6-플루오로벤즈아미드를 사용하고, 상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 20% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.58-6.46 (m, 3H), 4.51 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 4H), 2.44-2.39 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 5H).
<실시예 83> 6-플루오로-1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온의 제조
Figure PCTKR2017009693-appb-I000173
상기 <실시예 73>에서 사용한 안스라닐산을 대신하여 2-아미노-5-플루오로벤즈아미드를 사용하고, 상기 <실시예 73>에서 사용한 3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤즈알데히드를 대신하여 4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부탄알을 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 73>와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 20% 수율로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.61 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.54 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 5H), 1.68-1.67 (m, 4H).
상기 실시예 1-83에서 제조한 화합물의 화학구조를 하기 표 1에 나타냈다.
실시예 화합물 구조식 화합물 명
1
Figure PCTKR2017009693-appb-I000174
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤즈아미드
2
Figure PCTKR2017009693-appb-I000175
 3-아미노-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)벤즈아미드
3
Figure PCTKR2017009693-appb-I000176
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)벤즈아미드
4
Figure PCTKR2017009693-appb-I000177
 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
5
Figure PCTKR2017009693-appb-I000178
 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
6
Figure PCTKR2017009693-appb-I000179
 6-플루오로-2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
7
Figure PCTKR2017009693-appb-I000180
 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
8
Figure PCTKR2017009693-appb-I000181
 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온
9
Figure PCTKR2017009693-appb-I000182
 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
10
Figure PCTKR2017009693-appb-I000183
 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
11
Figure PCTKR2017009693-appb-I000184
 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
12
Figure PCTKR2017009693-appb-I000185
 2-(4-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
13
Figure PCTKR2017009693-appb-I000186
 2-(2-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
14
Figure PCTKR2017009693-appb-I000187
 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
15
Figure PCTKR2017009693-appb-I000188
 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온
16
Figure PCTKR2017009693-appb-I000189
 8-플루오로-2-(3-((4-(4-플루오로)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
17
Figure PCTKR2017009693-appb-I000190
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (KC11020)
18
Figure PCTKR2017009693-appb-I000191
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐l)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (KC11017)
19
Figure PCTKR2017009693-appb-I000192
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 (KC11018)
20
Figure PCTKR2017009693-appb-I000193
 6-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
21
Figure PCTKR2017009693-appb-I000194
 6-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
22
Figure PCTKR2017009693-appb-I000195
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
23
Figure PCTKR2017009693-appb-I000196
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
24
Figure PCTKR2017009693-appb-I000197
 8-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
25
Figure PCTKR2017009693-appb-I000198
 7-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
26
Figure PCTKR2017009693-appb-I000199
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
27
Figure PCTKR2017009693-appb-I000200
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
28
Figure PCTKR2017009693-appb-I000201
 8-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
29
Figure PCTKR2017009693-appb-I000202
 7-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
30
Figure PCTKR2017009693-appb-I000203
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
31
Figure PCTKR2017009693-appb-I000204
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
32
Figure PCTKR2017009693-appb-I000205
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
33
Figure PCTKR2017009693-appb-I000206
 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
34
Figure PCTKR2017009693-appb-I000207
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-페닐-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
35
Figure PCTKR2017009693-appb-I000208
 5-플루오로-2-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
36
Figure PCTKR2017009693-appb-I000209
 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
37
Figure PCTKR2017009693-appb-I000210
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
38
Figure PCTKR2017009693-appb-I000211
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
39
Figure PCTKR2017009693-appb-I000212
 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
40
Figure PCTKR2017009693-appb-I000213
 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-yl)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
41
Figure PCTKR2017009693-appb-I000214
 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-(메톡시메톡시)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
42
Figure PCTKR2017009693-appb-I000215
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-(트리플루오로메틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
43
Figure PCTKR2017009693-appb-I000216
 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
44
Figure PCTKR2017009693-appb-I000217
 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
45
Figure PCTKR2017009693-appb-I000218
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염
46
Figure PCTKR2017009693-appb-I000219
 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염 (추가화합물)
47
Figure PCTKR2017009693-appb-I000220
 (R)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
48
Figure PCTKR2017009693-appb-I000221
 (S)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
49
Figure PCTKR2017009693-appb-I000222
 (R)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
50
Figure PCTKR2017009693-appb-I000223
 (S)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
51
Figure PCTKR2017009693-appb-I000224
 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔-1-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
52
Figure PCTKR2017009693-appb-I000225
 2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
53
Figure PCTKR2017009693-appb-I000226
 2-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
54
Figure PCTKR2017009693-appb-I000227
 2-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
55
Figure PCTKR2017009693-appb-I000228
 2-(3-(4-벤조일피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
56
Figure PCTKR2017009693-appb-I000229
 2-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
57
Figure PCTKR2017009693-appb-I000230
 2-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
58
Figure PCTKR2017009693-appb-I000231
 2-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
59
Figure PCTKR2017009693-appb-I000232
 2-(3-(4-시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온
60
Figure PCTKR2017009693-appb-I000233
 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온
61
Figure PCTKR2017009693-appb-I000234
 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
62
Figure PCTKR2017009693-appb-I000235
 1-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온
63
Figure PCTKR2017009693-appb-I000236
 1-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
64
Figure PCTKR2017009693-appb-I000237
 1-(3-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온
65
Figure PCTKR2017009693-appb-I000238
 1-(3-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
66
Figure PCTKR2017009693-appb-I000239
 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온
67
Figure PCTKR2017009693-appb-I000240
 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
68
Figure PCTKR2017009693-appb-I000241
 1-(3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온
69
Figure PCTKR2017009693-appb-I000242
 1-(3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
70
Figure PCTKR2017009693-appb-I000243
 1-(4-플루오로-3-(4-페닐피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
71
Figure PCTKR2017009693-appb-I000244
 1-(4-플루오로-3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
72
Figure PCTKR2017009693-appb-I000245
 1-(4-플루오로-3-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
73
Figure PCTKR2017009693-appb-I000246
 1-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
74
Figure PCTKR2017009693-appb-I000247
 1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
75
Figure PCTKR2017009693-appb-I000248
 1-(4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
76
Figure PCTKR2017009693-appb-I000249
 1-(4-몰포리노부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
77
Figure PCTKR2017009693-appb-I000250
 1-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
78
Figure PCTKR2017009693-appb-I000251
 5-플루오로-1-(5-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)펜틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
79
Figure PCTKR2017009693-appb-I000252
 5-플루오로-1-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
80
Figure PCTKR2017009693-appb-I000253
 5-플루오로-1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
81
Figure PCTKR2017009693-appb-I000254
 5-플루오로-1-(4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
82
Figure PCTKR2017009693-appb-I000255
 5-플루오로-1-(4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
83
Figure PCTKR2017009693-appb-I000256
 6-플루오로-1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온
<실험예 1> PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 억제 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 억제 활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 본 발명에 따른 실시예 1-83화합물로 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 억제 활성을 평가하기 위해, trivigen 사에서 구입한 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 활성 조사 키트(catalog number: 4677-096-K)를 사용하여 다음과 같이 조사하였다. 히스톤이 코팅되어 있는 96웰 플레이트(96well plate)에 각각의 웰당 1×PARP buffer(trivigen사 키트에서 제공됨) 50 ㎕씩 분주한 후, 30분간 재수화(rehydrate) 반응시켰다. 웰에 존재하는 1×PARP buffer를 제거한 후, PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소(0.5 unit /well)와 1 uM 농도 혹은 다양한 농도의 실시예 1-83 화합물을 첨가하여 상온에서 10분간 반응시켰다. 그 후 각각의 웰에 1×PARP cocktail(biotylated NAD, activated DNA, trivigen사 키트에서 제공됨)을 25 ㎕씩 처리한 후 상온에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난 웰은 0.1% 트리톤(triton) X-100이 포함된 PBS(7.5 mM Na2HPO4, 2.5 mM NaH2PO4, 145 mM NaCl)로 두 번 세척하고, PBS로 두번 세척하였다. 그 후 strep-HRP(streptavidin-linked peroxidase) 50 ㎕를 넣고 상온에서 1시간 반응한 후, 0.1% 트리톤(triton) X-100이 포함된 PBS로 두 번 세척하고, PBS로 두 번 세척하였다. 모든 PBS를 제거한 뒤 기질인 TACS-sapphire 50 ㎕를 넣고 빛을 차단하여 상온에서 15분간 반응시켰다. 각 웰에 5% 인산(phosphoric acid) 50 ㎕씩 처리하여 반응을 종결시킨 후, Perkin elmer 사의 마이크로플레이트 판독기 빅터3(microplate reader victor3)를 사용하여 450 nM에서 흡광도를 측정하여 그 수치를 정량화하였고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 1uM에서 PARP-1저해능 실시예 1uM에서 PARP-1저해능 실시예 1uM에서 PARP-1저해능
1 * 29 * 57 *
2 * 30 * 58 *
3 ** 31 *** 59 *
4 * 32 ** 60 *
5 * 33 *** 61 *
6 * 34 * 62 **
7 * 35 ** 63 **
8 * 36 ** 64 **
9 * 37 *** 65 **
10 * 38 *** 66 *
11 * 39 *** 67 **
12 * 40 *** 68 *
13 * 41 ** 69 *
14 * 42 * 70 *
15 * 43 *** 71 **
16 * 44 *** 82 *
17 *** 45 ** 73 *
18 *** 46 ** 74 **
19 *** 47 ** 75 **
20 ** 48 ** 76 *
21 *** 49 ** 77 **
22 *** 50 ** 78 **
23 * 51 ** 79 **
24 ** 52 * 80 ***
25 * 53 * 81 **
26 ** 54 * 82 **
27 * 55 * 83 **
28 ** 56 *
<1uM에서 PARP-1 저해능: 50% 미만: *, 50~80%: **, 80% 초과: ***로 표기>
상기 표 2의 실시예 중, 1 uM에서 PARP-1 저해능이 80%를 초과하는 화합물에 대하여 IC50값을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 IC50(nM) 실시예 IC50(nM)
17 4.49 37 9.01
18 18.58 38 6.19
19 6.38 39 1.32
21 8.23 40 11.44
31 6.21 43 5.62
33 5.29 44 7.50
표 2를 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 억제 활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 특히, 실시예 화합물 17, 18, 19, 21, 22, 31, 33, 37, 38, 39, 40, 43, 44 및 80은 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 활성을 80% 이상 억제하였다.
표 3을 살펴보면, 실시예 화합물 17, 18, 19, 21, 31, 33, 37, 38, 39, 40, 43 및 44는 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 효소 활성 50% 억제 농도(IC50)가 20 nM 이하로, 낮은 농도에서 효과적으로 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 활성을 억제할 수 있는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 신규한 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 억제제로 유용하게 사용될 수 있고, 이를 유효성분으로 함유하는 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1)관련 질환, 예를 들어, 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망으로 초래되는 조직 손상, 신경 매개 조직 손상 또는 질병, 허혈 및 리퍼퓨젼에 의한 신경 조직 손상, 신경성 장애 및 신경퇴화 질병, 혈관 스트로크, 심혈관 장애, 연령-관련 황반 퇴화, AIDS 및 다른 면역 노쇠 질환, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 악태종, 암, 복제 노쇠가 관여하는 골격근의 퇴화 질병, 당뇨병, 뇌종양, 면역 노쇠, 염증성 장 장애, 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 및 피부 노화, 세포의 생명연장 또는 증식 능력과 관련된 질병 또는 장애, 그리고 세포의 노쇠에 의해 유도 또는 악화되는 질병 또는 질병 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 2> 망막색소 상피세포주 보호 평가
본 발명에 따른 화합물의 건성 황반변성 모사 세포죽음 유도의 조건 하에서 망막색소상피세포주 보호 효과를 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 사람 망막색소상피세포주인 ARPE-19(retinal pigment epithelium) 세포를 10% 소태아혈청(FBS: fetal bovine serum), 1% 페니실린/스트렙토마이신이 포함된 DMEM:F12(Dulbeccos Modified Eagles Medium:Ham's nutrient mixture F-12) 배지에서 배양하였다. 96 웰 플레이트에 세포수가 웰당 1×104이 되도록 분주하고, 37℃, CO2 배양기에 12시간 동안 배양하였다. H2O2 0.5 mM이 혼합된 배지에 DMSO(0.1%)만을 처리하거나(대조군), 본 발명에 따른 실시예 1-83 화합물을 다양한 농도에서 처리한 후(실험군), 37℃, CO2 배양기에 추가로 12시간 동안 배양하여 세포죽음을 유도하였다.
세포죽음 정도를 promega사 MTS(3-(4,5-디메틸싸이아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨) 활성조사 방법으로 측정하였으며, 정상배지 조건에서의 세포 MTS 활성 수치를 100%로 하고, H2O2 0.5 Mm 처리 조건의 대조군의 MTS 활성 수치를 기준으로 하여 상대적 세포 보호 정도를 환산하여 나타냈다.
MTS 활성조사 평가방법은 세포 내 미토콘드리아의 NADH 탈수소효소의 활성을 측정하는 방법으로, NADH 탈수소효소에 의해 MTS가 환원되어 색상을 갖는 포르마잔(formazan)의 형성을 사용하는 것이다. 이를 통해 살아있는 세포를 정량하고 세포증식 및 세포죽음을 수치화할 수 있다. 상기 언급된 손상자극을 망막색소 상피세포주에 처리한 후 promega사의 MTS 활성조사 키트를 각각의 웰에 15 ㎕씩 넣은 뒤 37℃, CO2 배양기에 2시간 반응시켰다. 반응된 웰은 Perkin elmer 사의 마이크로플레이트 판독기 빅터3를 사용하여 450 nM에서 흡광도를 측정하여 그 수치를 정량화하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 EC50(nM)
31 7.47
33 13.38
37 4.67
38 41.04
39 1.27
40 12.15
43 128.30
표 4를 살펴보면, 실시예 화합물 31, 33, 37, 38, 39, 40 및 43은 H2O2로 유도된 사람 망막색소상피세포주 죽음 50% 보호농도(EC50) 가 150 nM 미만으로 매우 우수한 망막세포 보호효과가 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 신규 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 억제 화합물은 건성 황반변성 모사 세포죽음을 나노몰의 농도 단위에서 효과적으로 억제하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물로 사용되어, 안과 질환 또는 장애, 예를 들어 노인성 황반 변성, 스타가르트 황반 이양증, 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 또는 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 3> 건성 황반변성 모사 세포 생쥐의 망막층 보호 평가
본 발명에 따른 화합물의 건성 황반변성 모사 세포 생쥐를 대상으로 망막층 두께 감소에 대한 억제 효과(보호 효과)를 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 8주령 생쥐(C57BL/6J mouse)에 요오드산 나트륨(sodium iodarte, SI) 30 mg/kg을 복강 주사하여 망막색소 상피와 광수용세포층을 퇴화시켜 건성 황반변성 모사 동물모델을 제작하였다. 망막의 퇴화는 SI 투여 후 1주일 뒤에 관찰하였다.
상기 건성황반변성 모델 생쥐에 실시예 37, 실시예 39 혹은 비교화합물로 사용한 린파자(Olaparib)를 15 mg/kg 농도로 단회 복강 주사한 후, 생쥐의 망막층 두께감소에 대한 억제 효과(보호 효과)를 평가하였다.
망막 두께 감소를 정량하기 위하여 상기 생쥐에서 적출한 안구를 4% 그루타알데히드(glutaraldyhyde) 용액에 3시간 고정 시킨 후 파라핀으로 포매하였다. 5 μm 두께의 조직 절편을 제작하여 헤마톡실린-에오신(H&E) 용액으로 염색한 후, 광학 현미경으로 사진을 찍어 망막 외과립층(ONL, outer nuclear layer) 두께를 측정하여, 정상군의 망막 외과립층 두께(μm)를 100%로 계산하여 나타내었다(n=3회). 관찰한 현미경은 “Olympus CX31” 및 “motic BA 600”을 사용하였고 카메라는 “moticam 1500”을 사용하여 촬영하였으며, 측정 프로그램은 “image J”를 사용하여 그 결과를 도 1 및 도2에 나타내었다.
도 1은 실시예 37, 실시예 39 혹은 비교화합물 린파자(Olaparib)(각 15 mg/kg 단회 복강 주사)를 처리한 후, “moticam 1500”을 사용하여 촬영한, 생쥐의 망막층 두께 변화를 나타낸 사진이다.
도 2는 “moticam 1500”을 사용하여 촬영한, 생쥐의 망막층 두께 변화를 수치화 하여 나타낸 그래프이다.
도 1 및 도 2를 살펴보면, 망막 외과립층을 비교해 본 결과, 대조군 대비 53% 퇴화된 망막을 비교화합물 Olaparib은 78%, 실시예 37은 88%, 실시예 39는 95%로 망막을 보호하였음이 확인되었다. 따라서, 상기 실시예 화합물은 비교화합물 Olaparib 대비 망막 퇴화에 대한 보호능이 우수한 것으로 판단할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 신규 PARP-1(Poly [ADP-ribose] polymerase 1) 억제 화합물은, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물로 사용되어, 안과 질환 또는 장애, 예를 들어 노인성 황반 변성, 스타가르트 황반 이양증, 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 또는 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 신규 PARP-1 억제 화합물은 나노몰 단위의 농도에서 우수한 PARP-1 억제 효과를 나타내고, 나아가, 안과 질환 또는 장애, 구체적으로 망막 질환에 우수한 세포 보호 효과(세포 사멸 억제 효과)를 나타내어, 이를 유효성분으로 함유하는 PARP-1 관련 질환, 예를 들어 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 예방 또는 개선용 건강기능식품으로서 유용한 효과가 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000257
    (상기 화학식 1에 있어서,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000258
    는 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴이되,
    여기서, 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-20의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-20의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C3-10사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3-10 원자의 헤테로사이클로알킬이되,
    여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;
    W는 NH2이거나, Y와 연결되는 경우 W는 NH이고, 또는 X와 연결되는 경우 W는 NH-CH2 또는 N=CH이고;
    X는 W와 연결되지 않는 경우 O, NH, 또는 S이고, 또는 W와 연결되는 경우, X는 N이고;
    Y는 W와 연결되지 않는 경우 CH2이고, 또는 W와 연결되는 경우, Y는 CH이고;
    L은 비치환 또는 치환된 C1-20의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 비치환 또는 치환된 C2-20의 직쇄 또는 측쇄 알케닐렌, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴렌-C1-20알킬렌, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자 헤테로아릴렌-C1-20알킬렌, 비치환 또는 치환된 C3-10사이클로알킬렌, 하나 이상의 이중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 C3-10사이클로알케닐렌, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3-10 원자의 헤테로사이클로알킬렌 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 3-10 원자의 헤테로사이클로알케닐렌이되,
    여기서, 상기 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 아릴렌-알킬렌, 치환된 헤테로아릴렌-알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 사이클로알케닐렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌 및 치환된 헤테로사이클로알케닐렌은 각각 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고; 및
    Z는 NR1R2이되,
    여기서, 상기 R1 및 R2는 함께 C, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 원자를 포함하고, 0 내지 2개의 이중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자의 고리를 형성하고,
    여기서, 상기 치환된 고리는 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O), 시아노, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10 원자 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-5알킬렌-C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-5알킬렌- 5-10 원자 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-5알킬렌-C3-10사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-5알킬렌- 3-10 원자 헤테로사이클로알킬이되,
    여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌-아릴, 치환된 알킬렌-헤테로아릴, 치환된 알킬렌-사이클로알킬 및 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환된다).
  2. 제1항에 있어서,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000259
    는 비치환 또는 치환된 C6-10아릴, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6-10 원자의 헤테로아릴이되,
    여기서, 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 페닐이되,
    여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 알콕시 및 치환된 페닐은 각각 독립적으로 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고;
    L은 비치환 또는 치환된 C1-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌, 비치환 또는 치환된 C2-10의 직쇄 또는 측쇄 알케닐렌, 비치환 또는 치환된 C6-10아릴렌-C1-5알킬렌 또는 하나 이상의 이중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 C3-10사이클로알케닐렌이되,
    여기서, 상기 치환된 알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 아릴렌-알킬렌 및 치환된 사이클로알케닐렌은 각각 독립적으로 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되고; 및
    Z는 -NR1R2이되,
    여기서, 상기 R1 및 R2는 함께 C, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 원자를 포함하고, 0 내지 1개의 이중결합을 포함하는 비치환 또는 치환된 6각환의 고리를 형성하고,
    여기서, 상기 치환된 고리는 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O), 시아노, 비치환 또는 치환된 페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 6 원자의 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-2알킬렌-페닐, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-2알킬렌-6 원자 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-2알킬렌-C3-6사이클로알킬 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 C1-2알킬렌- 3-6 원자 헤테로사이클로알킬이되,
    여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 페닐, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌-페닐, 치환된 알킬렌-헤테로아릴, 치환된 알킬렌-사이클로알킬 및 치환된 알킬렌-헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-5의 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C1-5의 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 니트로, 옥소(=O) 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000260
    는
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000261
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000262
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000263
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000264
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000265
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000266
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000267
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000268
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000269
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000270
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000271
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000272
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000273
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000274
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000275
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000276
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000277
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000278
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000279
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000280
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000281
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000282
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000283
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000284
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000285
    , 또는
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000286
    인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Z는
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000287
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000288
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000289
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000290
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000291
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000292
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000293
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000294
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000295
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000296
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000297
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000298
    ,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000299
    , 또는
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000300
    인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)-3-니트로벤즈아미드;
    (2) 3-아미노-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)벤즈아미드;
    (3) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시)벤즈아미드;
    (4) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (5) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (6) 6-플루오로-2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (7) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (8) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-4(1H)-온;
    (9) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (10) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-6-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (11) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (12) 2-(4-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (13) 2-(2-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (14) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (15) 2-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]티아진-4(3H)-온;
    (16) 8-플루오로-2-(3-((4-(4-플루오로)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)페닐)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (17) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (18) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐l)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (19) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (20) 6-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (21) 6-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (22) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (23) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (24) 8-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (25) 7-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (26) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (27) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (28) 8-클로로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (29) 7-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (30) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-7-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (31) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (32) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-6-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (33) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (34) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-페닐-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (35) 5-플루오로-2-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (36) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (37) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (38) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메톡시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (39) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (40) 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-yl)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (41) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-(메톡시메톡시)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (42) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-(트리플루오로메틸)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (43) 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (44) 5-플루오로-2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-히드록시-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (45) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염;
    (46) 5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온 염산염;
    (47) (R)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (48) (S)-5-플루오로-2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (49) (R)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (50) (S)- 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드피리딘-1(2H)-일)부틸)-8-메틸-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (51) 2-(3-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)시클로펜트-1-엔-1-일)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (52) 2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (53) 2-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (54) 2-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (55) 2-(3-(4-벤조일피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (56) 2-(3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (57) 2-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (58) 2-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (59) 2-(3-(4-시클로프로판카르보닐)피페라진-1-일)프로필)-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4(3H)-온;
    (60) 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
    (61) 1-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (62) 1-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
    (63) 1-(3-(4-(시클로프로판카르보닐)피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (64) 1-(3-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
    (65) 1-(3-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (66) 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
    (67) 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (68) 1-(3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)퀴나졸린-4(1H)-온;
    (69) 1-(3-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (70) 1-(4-플루오로-3-(4-페닐피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (71) 1-(4-플루오로-3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (72) 1-(4-플루오로-3-(4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (73) 1-(3-((4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (74) 1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (75) 1-(4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (76) 1-(4-몰포리노부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (77) 1-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (78) 5-플루오로-1-(5-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)펜틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (79) 5-플루오로-1-(4-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (80) 5-플루오로-1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (81) 5-플루오로-1-(4-(4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (82) 5-플루오로-1-(4-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온; 및
    (83) 6-플루오로-1-(4-(4-(4-플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부틸)-2,3-디히드로퀴나졸린-4(1H)-온.
  6. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000301
    (상기 반응식 1에 있어서,
    Figure PCTKR2017009693-appb-I000302
    , W, X, Y, L 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고; 및
    G는 알데히드 또는 할로겐이다).
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환은 괴사 또는 세포자멸사에 의한 세포의 손상 또는 사망으로 초래되는 조직 손상, 신경 매개 조직 손상 또는 질병, 허혈 및 리퍼퓨젼에 의한 신경 조직 손상, 신경성 장애 및 신경퇴화 질병, 혈관 스트로크, 심혈관 장애, 연령-관련 황반 퇴화, AIDS 및 다른 면역 노쇠 질환, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 악태종, 암, 복제 노쇠가 관여하는 골격근의 퇴화 질병, 당뇨병, 뇌종양, 면역 노쇠, 염증성 장 장애, 근 이영양증, 골관절염, 골다공증, 만성 통증, 급성 통증, 신경성 통증, 신경 발작, 말초신경 손상, 신장 질환, 망막 허혈, 패혈병성 쇼크 및 피부 노화, 세포의 생명연장 또는 증식 능력과 관련된 질병 또는 장애, 그리고 세포의 노쇠에 의해 유도 또는 악화되는 질병 또는 질병 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제11항에 있어서,
    상기 안과 질환 또는 장애는 노인성 황반 변성, 스타가르트 황반 이양증, 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 또는 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  12. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  13. 제7항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1(PARP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료 방법.
  14. 제9항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 안과 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법.
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