JPH06336484A - 二環性複素環化合物 - Google Patents
二環性複素環化合物Info
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- JPH06336484A JPH06336484A JP6065200A JP6520094A JPH06336484A JP H06336484 A JPH06336484 A JP H06336484A JP 6065200 A JP6065200 A JP 6065200A JP 6520094 A JP6520094 A JP 6520094A JP H06336484 A JPH06336484 A JP H06336484A
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Abstract
乾癬さらに悪性固形腫瘍の増殖と転移の治療に有用な血
管新生阻止作用を有する新規二環性複素環化合物または
その塩を提供する。 【構成】 一般式(I)で表される二環性複素環化合物
およびその塩。 [式中、nは1〜3の整数;R1,R2は水素原子また
はC1〜C6アルキル基;R3は水酸基、C1〜C12
アルキル基、C1〜C12アルコキシル基、アリール基
等;R4,R5は水素原子、C1〜C18アルキル基、
シアノC1〜C3アルキル基、フェニルスルホニル基、
基−(CH2)a−Q等;aは0〜6の整数;QはO,
N,Sから選ばれた1乃至複数の異項原子を含む5員〜
8員の複素環基もしくはベンゼン環と当該複素環とから
なる二環性複素環基;をそれぞれ意味する]
Description
を果す疾患、すなわち糖尿病性網膜症、各種慢性炎症、
リウマチ、乾癬さらに悪性固形腫瘍の増殖と転移の治療
に有用な血管新生阻止作用を有する新規二環性複素環化
合物またはその塩に関する。
性網膜症、各種炎症性疾患( リウマチ、乾癬等) および
固形癌の増殖および転移等において、その病態の進行過
程に極めて深く関与している。したがって血管新生を阻
止することによりこれら疾患の進行を制御、治療するこ
とが可能と考えられ、種々の研究者らにより血管新生阻
止薬の研究が進められてきた。
982)、ヘパリンと酢酸コーチゾンの併用(Science, 22
1:719, 1983) 、フマギリンおよびその誘導体(Nature,
348:555, 1990 )等が血管新生を阻止すると報告され
ている。また α-interferonも血管新生阻止作用を示
すことが知られており、小児の致死性血管腫に著効を示
したことも報告されている。
合物の血管新生阻止活性はいまだ十分ではないか、活性
の持続性に問題があること、それぞれ細胞毒性、発熱、
出血等の副作用があることが問題であった。
た結果、本発明の二環性複素環化合物が強い血管新生阻
止活性を有し、副作用が少ない化合物であることを見い
だし、本発明を完成した。
およびR2 はそれぞれ独立して水素原子、またはC1〜
C6 アルキル基を意味し、R3 はヒドロキシル基、C1
〜C12アルキル基、C3〜C6 シクロアルキル基、C1〜
C6ハロゲノアルキル基、シアノC1〜C6 アルキル基、
C1〜C6 アルコキシC1〜C6 アルキル基、C1〜C3
アルコキシカルボニルC1〜C6 アルキル基、カルボキ
シC1〜C6 アルキル基、C1〜C12アルコキシル基、C
3〜C6 シクロアルコキシル基、C1〜C6 アルコキシC
1〜C3 アルコキシル基、C1〜C6 アルコキシカルボニ
ルC1〜C3 アルコキシル基、カルボキシC1〜C3 アル
コキシル基、C2〜C3 アルケニルC1〜C3 アルコキシ
ル基、またはアリール基を意味し、R4 およびR5 はそ
れぞれ独立して水素原子、C1〜C18アルキル基、C1〜
C3 アルコキシカルボニルC1〜C3 アルキル基、カル
ボキシC1〜C3 アルキル基、シアノC1〜C3 アルキル
基ヒドロキシC1〜C3 アルキル基を意味し、C2〜C18
アルケニル基、C3〜C6 シクロアルキル基、フェニル
スルホニル基、または基
Qは、アリール基、酸素原子、窒素原子および硫黄原子
からなる群から選ばれる1個または複数個の原子を環構
造の構成原子として含む5員環から8員環の飽和または
不飽和の複素環基、または酸素原子、窒素原子および硫
黄原子からなる群から選ばれる1個または複数個の原子
を環構造の構成原子として含む5員環から8員環の飽和
または不飽和の複素環基とベンゼン環からなる二環性複
素環基を意味し、これらQは次の置換基を1から3個有
してもよい。なお、これら置換基は同一あるいは異なっ
てもよい。
ホニル基またはアリール基を意味し、Yは単結合または
酸素原子を意味し、R6 は水素原子またはC1 〜C3 ア
ルキル基を意味し、bおよびcはそれぞれが0から6の
整数を意味する。なお、Xがアリール基の場合、−(C
H2)b−で表されるメチレン鎖、bが0である時のCOO
R6またはY、あるいはYが単結合でbとcが共に0で
あるときの−CH3の結合位置は該アリール基のいずれ
の位置でも良い。同様にYがアリール基の場合も−(C
H2)C−で表されるメチレン鎖およびcが0である時の−
CH3の結合位置は該アリール基のいずれの位置でも良
い。))]で表される二環性複素環化合物およびその塩
に関する。
する。
6 と表し、数の違う場合もこれに準じて表現する。
およびヨウ素が挙げられる。
n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル等の直鎖状も
しくは分岐鎖状アルキル基が挙げられる。
ピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル
等の3員環から6員環の大きさのものを挙げられる。
アルキル基に置換した構造を有する。例えば、クロロメ
チル、ブロモエチル、ジクロロメチル、トリフルオロメ
チル等が挙げられる。ハロゲン原子のアルキル基上にお
ける置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アル
キル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
ル基に置換した構造を有する。シアノ基のアルキル基上
における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、
アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
シル、プロポキシル、ブトキシル等のものが挙げられ
る、アルキル部分は直鎖状でも良いが、分岐鎖状でも良
い。
員環の大きさのもので環にヒドロキシル基が置換しても
よい。
ル、イソプロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1
−メチルアリル等の直鎖状もしくは分岐鎖状アルケニル
基を挙げられる。
基がアルキル基に置換した構造を有する。例えばメトキ
シメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシ
エチル等が挙げられる。アルコキシル基のアルキル基上
における置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、
アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
ルコキシカルボニル基(アルコキシ部分が直鎖または分
岐状のアルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど)
がアルキル基に置換した構造を有する。例えばエトキシ
カルボニルエチル、エトキシカルボニルプロピル等が挙
げられる。アルコキシカルボニル基のアルキル基上にお
ける置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、アル
キル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよい。
基がアルキル基に置換した構造を有する。例えばカルボ
キシエチル、カルボキシプロピル等が挙げられる。カル
ボキシル基のアルキル基上における置換位置はアルキル
基の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原
子上にあってもよい。
シル基がアルコキシル基に置換した構造を有する。例え
ば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエ
トキシ等が挙げられる。アルコキシル基のアルコキシル
基における置換位置はアルコキシル基のアルキル部分の
末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上
にあってもよい。
は、アルコキシカルボニル基(アルコキシ部分がの直鎖
または分岐状のアルコキシカルボニル、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ルなど)がアルコキシル基に置換した構造を有する。例
えば、メトキシカルボニルメトキシ、2−メトキシカル
ボニルエトキシ、1−メトキシカルボニルエトキシ、な
どが挙げられる。アルコキシカルボニル基のアルコキシ
ル基における置換位置はアルコキシル基のアルキル部分
の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子
上にあってもよい。
シル基がアルコキシル基に置換した構造を有する。例え
ば、カルボキシエトキシ、カルボキシプロポキシ等が挙
げられる。カルボキシル基のアルコキシル基における置
換位置はアルコキシル基のアルキル部分の末端あるいは
中間等、アルキル鎖のいずれの炭素原子上にあってもよ
い。
ル基がアルコキシル基に置換した構造を有する。例え
ば、ビニルメトキシ、ビニルエトキシ、アリルメトキ
シ、アリルエトキシ等が挙げられる。アルケニル基のア
ルコキシル基における置換位置はアルコキシル基のアル
キル部分の末端あるいは中間等、アルキル鎖のいずれの
炭素原子上にあってもよい。
ドロキシル基が置換したものを意味する。ヒドロキシル
基の置換位置はアルキル基の末端あるいは中間等、特に
制限されない。
ニル、ナフチル等が挙げられる。
から選択された原子を環中に1個または複数個有する飽
和または不飽和の5から8員環構造で、例えばピリジ
ル、ピラジル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾ
リル、イミダゾリル、ピロリジル、ピペリジル、モルフ
ォリル等が挙げられる。
ン環からなる二環性構造で、例えば、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が挙げ
られる。
複素環基は置換基を1から3個有していてもよい。
スルホ基、基
じ)が挙げられる。
てはハロゲン原子、ニトロ基、スルホ基、アルキル基、
アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル
基、カルボキシアルコキシル基、カルボキシアルキルチ
オ基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカ
ルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコ
キシカルボニルアルコキシル基、アルコキシカルボニル
アルキルチオ基、アルコキシカルボニルアルキルスルホ
ニル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アル
コキシアルキル基、アルコキシアルコキシル基、アルコ
キシアルキルチオ基、アルコキシアルキルスルホニル基
が挙げられる。
基、スルホ基、アルキル基、アルコキシル基、カルボキ
シル基、カルボキシアルコキシル基、カルボキシアルキ
ルチオ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボ
ニルアルコキシル基、アルコキシカルボニルアルキルチ
オ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルコ
キシアルコキシル基、アルコキシアルキルスルホニル基
が挙げられる。
子、ニトロ基、スルホ基、C1〜C10アルキル基、C1
〜C7アルコキシル基、カルボキシル基、カルボキシC
2〜C5アルコキシル基、カルボキシC2〜C5アルキル
チオ基、C1〜C3アルコキシカルボニル基、C1〜C3
アルコキシカルボニルC2〜C5アルコキシル基、C1〜
C3アルコキシカルボニルC2〜C5アルキルチオ基、
C3〜C10アルキルチオ基、C3〜C10アルキルスル
ホニル基、C3〜C7アルコキシC2〜C5アルコキシル
基、C3〜C7アルコキシC2〜C5アルキルスルホニル
基等が挙げられる。
子、C1〜C10アルキル基が挙げられる置換基の数とし
ては、ハロゲン原子あるいはアルコキシル基のときは1
個あるいは2個が好ましい。ハロゲン原子あるいはアル
コキシル基以外の置換基の場合は1個が好ましい。
R4およびR5として好ましいものはそれぞれ次のもの
が挙げられる。
C3アルキル基が好ましい。
12アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、シアノ
C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C
6アルキル基、C1〜C3アルコキシカルボニルC1
〜C6アルキル基、カルボキシC1〜C6アルキル基、
C1〜C12アルコキシル基、C1〜C6アルコキシカ
ルボニルC1〜C3アルコキシル基、カルボキシC1〜
C3アルコキシル基、C2〜C3アルケニルC1〜C3
アルコキシル基またはアリール基が好ましい。
ル基、シアノC1〜C3アルキル基またはヒドロキシC
1〜C3アルキル基が好ましい。
合わせのものが好ましい。
R4およびR5としてさらに好ましいものはそれぞれ次
のものが挙げられる。
C3アルキル基がさらに好ましい。
6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、シアノC
1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシC1〜C3
アルキル基、C1〜C3アルコキシカルボニルC1〜C
3アルキル基、カルボキシC1〜C3アルキル基、C1
〜C10アルコキシル基、C1〜C3アルコキシカルボ
ニルC1〜C3アルコキシル基、カルボキシC1〜C3
アルコキシル基、C2〜C3アルケニルC1〜C3アル
コキシル基またはアリール基がさらに好ましい。
ル基、シアノC1〜C3アルキル基またはヒドロキシC
1〜C3アルキル基がさらに好ましい。
を有してもよい炭素数6から12のアリール基、置換基
を有してもよい5から6員環の複素環基、5から6員環
の複素環基とベンゼン環からなる置換基を有してもよい
二環性複素環基がさらに好ましい。
合わせのものがさらに好ましい。
R4およびR5として特に好ましいものはそれぞれ次の
ものが挙げられる。
好ましい。
6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、シアノC
2〜C3アルキル基、C1〜C2アルコキシメチル基、
エトキシカルボニルエチル基、カルボキシC2〜C3ア
ルキル基、C1〜C10アルコキシル基、エトキシカル
ボニルメトキシ基、カルボキシメチルオキシ基、ビニル
メトキシ基またはフェニル基が特に好ましい。
エチル基またはヒドロキシエチル基が特に好ましい。
もよいフェニル基、置換基を有してもよいビフェニル
基、ピリジル基、ピペリジル基、ピロリジル基、モルフ
ォリノ基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾチ
アゾリル基、ベンゾオキサゾリル基が特に好ましい。
合わせのものが特に好ましい。
5として最も好ましいものはそれぞれ次のものが挙げら
れる。
も好ましい。
いフェニル基の場合が最も好ましい。
合わせのものが最も好ましい。
る。
よって合成法が異なるがそれぞれ下記に示す反応工程に
より合成することができる。なお、下記にはnが1のチ
アゾロピリミジン誘導体の場合を示したが、nが2ある
いは3の場合も同様にして合成することができる。
基の場合(式中、R1、R2、R4 およびR5は前記と
同じ。Xはハロゲン原子を意味する。)
酸の反応性誘導体とした後、式(VII)で表されるアミン
類と反応させ式(VIII)で表される化合物を合成する。
ステルおよび酸ハロゲン化物などがある。
物、臭化物及びヨウ化物が知られているが、塩化物が好
ましい。ハロゲン化試薬として塩化チオニル、塩化ホス
ホリル、五塩化リン、三塩化リン等を用いる。
メタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等を用
いて、反応温度0から100℃の範囲で行い、反応時間
は10分から10時間でよいが、通常30分から2時間
の範囲で充分である。また、式(6)で表されるカルボ
ン酸を式(VII)で表されるアミンとN,N'−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド(DCC)などの縮合剤を用いて反
応させることによっても、式(VIII)で表される化合物を
得ることができる。
される化合物をスルフリルクロリドまたはN−クロロコ
ハク酸イミド等を用いてクロル化するか、臭素を用いて
臭素化することにより式(IX)で表される化合物が得られ
る。
い、反応温度0℃から室温で反応させ、反応時間は15
分から6時間でよい。ハロゲン化試薬は式(VIII)で表さ
れる化合物に対して1.0から1.5当量を用いるのが
望ましい。式(IX)で表される化合物は、精製してもよい
が多くの場合未精製のまま次反応に用いることができ
る。
化合物と式(IV)で表されるピリミジン−2−チオールあ
るいはその互変異性体との閉環反応により、R3がヒド
ロキシル基である式(I)で表される化合物が得られ
る。
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、メタ
ノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコー
ル、メチルエチルケトン、ジオキサン等が用いられる。
時間は1時間から48時間程度で良い。
ヒドロキシル基の化合物とアルコールをジエチルアゾジ
カルボキシレートとトリフェニルホスフィンとのコンプ
レックスに反応させることにより、R3がアルコキシル
基である式(I)で表される化合物が得られる。
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジオ
キサン、エーテル、THF等が用いられる。反応温度は
−80℃から室温で良く、反応時間は30分から12時
間で良い。R3が前記の定義のヒドロキシル基およびア
ルコキシル基でない場合(式中、R1、R2、R4およ
びR5は前記と同じ。R’はアルキル基を意味する。)
ーターケトエステルをクロル化試薬としてスルフリルク
ロリドまたはN-クロロコハク酸イミド等を用いてクロル
化することにより式(III)で表される化合物が得られる。
素等を用い、反応温度 0℃から室温で反応時間15分から
6時間で完結する。
0から1.5当量用いるのが望ましい。得られた式(II
I) の化合物は、 精製してもよいが多くの場合未精製で
次反応に用いることができる。
:閉環反応は、式(III)で表されるクロル体と式(IV)
で表されるピリミジン-2-チオールあるいはその互変異
性体との閉環反応により、 式 (V)で表されるチアゾロピ
リミジン-2-カルボン酸エステルが得られる。
ンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素、メタ
ノール、 エタノール、 プロパノール等の低級アルコー
ル、メチルエチルケトン、 ジオキサン等が用いられる。
間は 1時間から 48 時間で良い。得られた式 (V)で表さ
れるチアゾロピリミジン-2-カルボン酸エステルは、単
離精製してもよいが多くの場合、このまま次の加水分解
反応を行う。
ロピリミジン-2-カルボン酸エステルを、例えば水酸化ナ
トリウム、 水酸化カリウムなどの無機塩基存在下あるい
は塩酸、臭化水素酸等を用いて酸性条件下で行うことが
できる。 または、塩酸、 臭化水素ガスなどを含有するメ
タノール、 エタノール、 プロパノール等の低級アルコー
ル、 およびジオキサン等の溶媒中でも行うことができ
る。
応温度は室温から 100℃程度で良い。
V)で表されるピリミジン−2−チオールあるいはその互
変異性体を、塩化水素ガス、臭化水素ガスなどを含有す
るメタノール、エタノール、プロパノール等の低級アル
コール、およびジオキサン等の溶媒中で反応させると閉
環反応に続いて加水分解反応が起こり、式(VI)で表され
るチアゾロピリミジン−2−カルボン酸を同一反応系で
合成することができる。この場合反応温度は室温から1
00℃で反応時間は1時間から12時間でよい。
ボン酸を反応性誘導体とした後、 (VII)式で表されるア
ミン類と反応させ式 (I)で表される本発明化合物を合成
することができる。
ステルおよび酸ハロゲン化物などがある。
てはピリジンがよいが、酸ハロゲン化物の性質によって
は、ジメチルホルムアミドあるいはアセトニトリルをピ
リジンと混合して用いる。
て、反応温度は室温から 180℃の範囲で実施できるが、
80℃から 100℃が好ましい。反応時間は 1時間から 48
時間でよい。
物、 臭化物及びヨウ化物が知られているが、 塩化物が好
ましい。 ハロゲン化試薬として塩化チオニル、 塩化ホス
ホリル、 五塩化リン、 三塩化リン等を用いる。
離できるが、 多くの場合精製操作は不必要であり過剰な
試薬を除去するだけで次反応に充分使用可能である。 ま
た、式(VI)で表されるカルボン酸を式(VII) で表される
アミンとN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドな
どの縮合剤を用いて反応させることによっても、式 (I)
で表される本発明化合物を得ることができる。
のうち、カルボキシル基を有する化合物(R3がカルボ
キシアルキル基またはカルボキシアルコキシル基の場
合、R4またはR5がカルボキシアルキル基の場合あるい
はR6が水素原子の場合)は、対応するエステル残基を
メタノール、エタノール等の低級アルコール中、2から
10倍モルの水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム等の
無機塩基を用いて加水分解し本発明の化合物を得ること
ができる。反応温度は室温から180℃で、80℃から
100℃が好ましい。反応時間は1時間から24時間で
よい。
リフルオロ酢酸等を用いて、0℃から100℃の反応温
度で、30分から12時間の反応時間でも実施できる。
出、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精
製手段により分離できる。
一般式 (I)の化合物を得るためには、 例えば水酸化ナト
リウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基で処理すればよい。 また必要に応じ
て、 この遊離の塩を例えば塩酸、臭化水素酸、 リン酸 、
シュウ酸、 クエン酸、 リンゴ酸等で処理すれば製薬学的
に許容されうる、 対応する酸を得ることができる。
(II)で表されるベーターケトエステルの多くは、公知化
合物であるが、 化14 に示すようにJ.Org.Chem.Voll.4
3,2087(1978) に記載された、酸クロリド(1) とメロド
ラム酸(3) とをピリジン存在下に反応させ、生成した中
間体(4) を対応するアルコールと処理する方法、あるい
は、 J.Med.Chem.Voll.32,1571(1898) に記載された、
カルボン酸(2) とメロドラム酸(3) とをN,N’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリ
ジン存在下に反応させ、生成した中間体(4) を対応する
アルコールと処理する方法によっても容易に得られる
(式中、 R3はヒドロキシ、アルコキシの場合を除き前
記に同じ、R´は前記に同じ。)。
R1,R2は前記に同じ)には、公知化合物も含まれる
が、化15 に示すようにOrg.Soc.Coll. Vol 3, 394 あ
るいはJ.Med.Chem.18(5) 447(1975)に記載の方法に従っ
て、ジアミン(5)と二硫化炭素と塩酸を反応させること
で容易に得られる。
合物であり、ビフェニルタイプの化合物は、Tetrahedro
n Letter,vol.26,No49.5997(1985) に従って、合成でき
る。本発明の化合物は、 血管新生阻止作用を示し、 した
がって血管新生が病態の発症、 進展に重要な役割をしめ
る各種疾患、 すなわち、 各種炎症性疾患、 リウマチ、乾
癬、 糖尿病性網膜症、 後水晶体線維増殖症、 角膜移植に
伴う血管新生、 動脈硬化、 固形癌の増殖、 転移の治療お
よび予防薬として有用である。
に許容される担体、 賦形剤などと混合した医薬組成物、
すなわち錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤、 注射
剤、坐剤等の全身用剤として経口的もしくは非経口的に
投与することができる。また点眼剤、 点鼻剤、 吸入剤、
軟膏類等の局所用剤としても投与することができる。 さ
らに、 これら化合物および医薬組成物は、 他の血管新生
阻止剤、 すなわちDS-4152 等の硫酸化多糖類、 血管新生
阻止性ステロイド、 フマギリン誘導体等と併用すること
ができる。
なるが、 たとえば、 成人には 1日につき体表面積あたり
通常1mg/m2 から 300 mg/m2 程度である。
明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
混液にメルドラム酸 12.2 g を溶解し、氷冷下、シクロ
ブタンカルボキシクロライド 10.0 g を滴下し、 ついで
室温で 2時間撹拌した。 溶媒を留去し水を加え、 酢酸エ
チルで抽出した。 抽出液を 1N 塩酸水溶液で洗浄後、 硫
酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残
留物をtert-ブタノール 100 ml に溶解して、 5 時間加
熱還流した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー( シリカゲル 100 g) に付しクロロフ
ォルム溶出部より、 標記の化合物 7.8 gを油状物として
得た。
0 - 2.25(6H, m), 3.30(2H, s).
混液にメルドラム酸 25.0 g を溶解し、氷冷下、ヘキサ
ノイルクロライド 10.0 g を滴下し、 ついで室温で 1時
間撹拌した。溶媒を留去し水を加え、 酢酸エチルで抽出
した。 抽出液を 1N 塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物を tert-ブタ
ノール100 mlに溶解して、 3 時間加熱還流した。 溶媒を
留去し、 得られた残留物を減圧蒸留に付し標記の化合物
22.0 g を油状物として得た。
25 - 2.53(8H, m), 3.34(2H, s).
液にメルドラム酸 33.8 g を溶解し、氷冷下、イソブチ
ルクロライド 25.0 g を滴下し、 ついで室温で 1時間撹
拌した。溶媒を留去し水を加え、 酢酸エチルで抽出した。
抽出液を 1N 塩酸で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。 溶媒を留去し、 得られた残留物を tert-ブタノール
100 mlに溶解して、 4 時間加熱還流した。 溶媒を留去
し、 得られた残留物を減圧蒸留に付し標記の化合物 32.
5 g を油状物として得た。
27(1H, m), 3.40(2H, s).
ート
ボニルプロピオン酸 16.7 g とメルドラム酸 16.47 gを
溶解し、 ジメチルアミノピリジン 20.94 gを溶解した。
ついで氷冷下、ジシクロヘキシルカルボジイミド 25.94
gを加え、 ついで室温で 2時間撹拌した。 不溶物を濾取
し、 濾液の溶媒を留去し、 水を加え、酢酸エチルで抽出
した。 抽出液を 1N 塩酸で洗浄後、 硫酸マグネシウムで
乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残留物をtert-ブタ
ノール 250 ml に溶解して、 12時間加熱還流した。溶媒
を留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
( シリカゲル 250g) に付し、 ヘキサン:酢酸エチル (5:
1)溶出部より、 標記の化合物 24.7 g を油状物として得
た。
9(9H, s), 2.26(2H, t), 2.88(2H, t), 3.42(2H, s).4.
16(2H, q).
ン
ルムアミド 20 mlに溶解し、エチル3-ブロモプロピオネ
ート 6.16 g を加え、6 時間加熱還流した。反応液を濃
縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重
曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、 溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにてクロロホルム:ヘキサン(1:1)
で溶出し白色結晶 3.98 g を得た。
40(2H, t), 4.12(2H, q), 6.46(2H, d),6.67(1H, t).
トニトリル 100 ml に溶解し、トリエチルアミン 6.57
mlと n- ヘプチルブロマイド 8.44 g を加えて室温で18
時間撹拌した。 析出した結晶を濾去し溶媒を留去後、水
を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を 1N水酸化ナト
リウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水炭酸カリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (シリカゲル 50 g)にてクロロ
ホルムで精製し標記の化合物 6.06gを得た。
m), 0.9 - 1.7(10H, m), 2.76(2H, t), 3.61(2H, brs),
6.59(2H, dd), 7.21(2H, dd).
g を塩化メチレン 50mlに溶解し、 氷冷下 m- クロル過
安息香酸 5.53 g を少しずつ加える。 反応液を室温で 6
時間半撹拌後、 飽和重層水溶液を加え、 クロロホルムで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水炭酸カリ
ウムで乾燥し溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (シリカゲル 30 g)にて精製し、
標記の化合物 0.97 g を得た。
(10H, m), 2.9 - 3.2(2H, m),4.4(2H, brs), 6.69(2H,
d), 7.60(2H, d). 参考例8メチル 3'-ニトロ- ビフェニル-4- カルボキシレート
し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム 1.0
4 g と 2M 炭酸ナトリウム水溶液 30 mlを加え、窒素気
流下3-ニトロフェニルホウ酸 5.0 gのメタノール 15 ml
溶液を加え 80 ℃で 11時間撹拌した。反応液をクロロ
ホルムで希釈し、セライト濾過の後、有機層を 2M炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した。残留物をメタノールに加熱溶解
し、活性炭処理し、放冷し析出した結晶を濾取、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、標記の化合物 3.8 gを得た。
70(2H, d), 7.95(1H, m), 8.16(2H, d),8.25(1H, m),
8.47(1H, m). 元素分析 C14H11NO4として 計算値 : C,65.37 ; H,4.31 ; N,5.45. 実測値 : C,65.36 ; H,4.30 ; N,5.60.
フェニル-4- カルボキシレート 2.70gをテトラヒドロフ
ラン 100 ml に溶解し、10% パラジウム炭素 1.0 g加え
室温で 2時間接触還元に付した。触媒を濾去した後、溶
媒を減圧留去し、標記の化合物 2.34 g を得た。
93(1H, m), 7.03 - 7.34(2H, m),7.63(2H, m), 8.08(2
H, m). 元素分析 C14H13NO2として 計算値 : C,73.99 ; H,5.77 ; N,6.16. 実測値 : C,74.04 ; H,5.93 ; N,6.19. 参考例10エチル 2-(3,5-ジクロロフェニルアミノカルボニル) ア
セテート
ロロアニリン 6.12 g を塩化メチレン200mlに溶解し氷
冷下、DCC 8.57 g を加え、室温にて 5時間撹拌し
た. 不溶物を濾去し, 酢酸エチルで希釈し、1N 塩酸で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後, 残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ( シリカゲル 250 g )に
付しクロロホルム:アセトン(20 : 1)で精製し、標記の
化合物 6.57 g を油状物として得た。 1H-NMR(CDCl3)
δ(ppm):1.33(3H, t), 3.47(2H, s), 4.26(2H, q), 7.1
0(1H, t), 7.53(2H, d).
リミジン-2- カルボン酸塩酸塩
チル-3- オキソプロピオネート 10 gを乾燥ジエチルエ
ーテル 100 ml に溶解し、氷冷下スルフリルクロリド
6.8mlを滴下した。室温で 30 分撹拌後、反応液を飽和
重曹水に注ぎ込み有機層を抽出した。 抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て得られた油状物 9.4 gを精製する事なく直ちに、イソ
プロピルアルコール200mlに溶解し、3,4,5,6-テトラヒ
ドロ-2- ピリミジンチオール 5 gを加え、3 時間加熱還
流した。反応液に飽和塩化水素イソプロピルアルコール
溶液 100 ml を加え、80℃で 2時間加熱撹拌した。反応
液を冷却後、ジエチルエーテルを加えて析出した結晶を
濾取し、アセトンで洗浄して標記の化合物 7.8 gを得
た。
t), 3.50, 4.15(各 2H, t). 元素分析 C11H14N2O2S・HClとして 計算値 : C,48.03 ; H,5.50 ; N,10.20 実測値 : C,48.36 ; H,5.31 ; N, 9.94
ドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサ
ミド塩酸塩
- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボ
ン酸塩酸塩 5.0 gを塩化チオニル 20 mlに懸濁させ、30
分加熱還流した。冷却下、 反応液に無水ジエチルエーテ
ルを滴下し析出した結晶を濾取した。本結晶を無水ジエ
チルエーテルで洗浄し 3- シクロブチル-6,7- ジヒドロ
-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシクロラ
イド塩酸塩 5.4 gを淡黄色結晶として得た。 本結晶 2.7
gをピリジン 60 mlとジメチルホルムアミド 20 mlの混
液に懸濁させ、3,5-ジクロロアニリン 1.5 gおよびジメ
チルアミノピリジン 60 mgを加え、70℃で 17 時間加熱
撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え析出した結晶を濾取
した。濾取した結晶を冷メタノールで洗浄した後、 飽和
塩化水素エタノール溶液に懸濁させ、 ジエチルエーテル
で洗浄後、濾取し標記の化合物 1.2 gを得た。
0(6H, m), 2.28(2H, t), 3.00(2H, t), 3.60, 4.00 (各
2H, t),3.80(1H, m), 7.40 - 7.80(3H, m). 元素分析 C17H17N3OSCl2・HCl として 計算値 : C,48.75 ; H,4.33 ; N,10.03 理論値 : C,48.71 ; H,4.27 ; N,10.33 上記参考例1 および実施例1〜実施例2と同様にして以
下に示す化合物を製造した。
ヒドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩 融点 288〜293 ℃ 元素分析 C19H21Cl2N3O3S・HCl として 計算値 : C,51.07 ; H,4.96 ; N,9.40 実測値 : C,50.96 ; H,4.82 ; N,9.13
ヒドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩 融点 300℃以上 元素分析 C16H15N3OSCl2・HCl・0.3 H2Oとして 計算値 : C,46.86 ; H,4.08 ; N,10.25 実測値 : C,46.86 ; H,3.68 ; N, 9.71
ドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサ
ミド塩酸塩 融点 263〜267 ℃ 元素分析 C24H33N3OS・HCl として 計算値 : C,64.34 ; H,7.65 ; N,9.38 実測値 : C,63.96 ; H,7.47 ; N,9.25
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩 融点 300℃以上( 分解) 元素分析 C18H21N3O3S・HClとして 計算値 : C,54.61 ; H,5.60 ; N,10.61. 実測値 : C,54.36 ; H,5.60 ; N,10.72.
-5H-チアゾロ[3,2-a]-ピリミジン-2- カルボキサミド塩
酸塩 融点 273〜277 ℃ 元素分析 C27H31N3OS・HCl として 計算値 : C,66.16 ; H,8.23 ; N,8.57 実測値 : C,66.03 ; H,8.46 ; N,8.95
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩 融点 280〜285 ℃ 元素分析 C25H35N3OS・HCl として 計算値 : C,64.98 ; H,7.86 ; N,9.09 実測値 : C,64.97 ; H,7.67 ; N,9.34
ヒドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩 融点 280〜285 ℃ 元素分析 C18H19Cl2N3OS・HClとして 計算値 : C,49.95 ; H,4.66 ; N,9.71 実測値 : C,50.13 ; H,4.59 ; N,9.47
-5H-チアゾロ[3,2-a]-ピリミジン-2- カルボキサミド塩
酸塩 融点 300℃以上 元素分析 C19H15N3OSCl2・HCl・0.5 H2Oとして 計算値 : C,50.73 ; H,3.81 ; N,9.34 実測値 : C,50.87 ; H,3.88 ; N,9.34
-a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩
ジエチルエーテル 50 mlに溶解し氷冷下、塩化スルフリ
ル 6 ml を滴下した。反応液の温度を徐々に室温に戻し
90分撹拌後、反応液を飽和重曹水溶液に注ぎ込み、有
機層を分離した。分離した有機層を水洗し硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、 濃縮した。得られた油状物 12.1 g を精
製する事なく直ちに、メチルエチルケトン 200 ml に溶
解し、3,4,5,6-テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 5
gを加え、12時間加熱還流した。反応液を冷却後、析出
した結晶を濾取し、アセトンで洗浄して標記の化合物 1
3 g を得た。
(2H, q), 2.28(2H, t), 3.08, 3.64,4.20 (各 2H, t),
3.40(2H, q). 元素分析 C12H18N2O2S・HCl・0.2 H2Oとして 計算値 : C,48.95 ; H,6.64 ; N,9.52 実測値 : C,48.97 ; H,6.57 ; N,9.77
ミジン-2- カルボン酸塩酸塩
6,7- ジヒドロ−5H- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カ
ルボキシレート塩酸塩 9.96 g を 1N 水酸化ナトリウム
水溶液 110mlに懸濁させ 90 分加熱還流した。反応液を
冷却後、濃塩酸を加え反応液を酸性として析出した結晶
を濾取しアセトンで洗浄して、標記の化合物 5.3 gを得
た。 融点 225〜227 ℃1 H-NMR(D2O) δ(ppm):1.10(3H, t), 1.74(2H, q), 2.34
(2H, t), 3.16(2H, t),3.72, 4.24 (各 2H, t). 元素分析 C10H14N2O2S・HClとして 計算値 : C,45.71 ; H,5.75 ; N,10.66 実測値 : C,45.76 ; H,5.76 ; N,10.64
−5H- チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩
ドロ−5H- チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸
塩酸塩 5.3 gを塩化チオニル 35 mlに懸濁させ、40分間
加熱還流した。反応液を氷冷し、乾燥ジエチルエーテル
に注ぎ析出した結晶を濾取し3-プロピル-6,7- ジヒドロ
-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロラ
イド塩酸塩 5.78 g を無色粉末としてを得た。これをピ
リジン 200 ml とジメチルホルムアミド 20 mlの混液に
懸濁させ、3,5-ジクロロアニリン 3.38 g とジメチルア
ミノピリジン 250 mg を加え、 60 ℃で 18 時間加熱撹
拌した。反応液を濃縮し水を加え析出した結晶を濾取し
た。濾取した結晶を水ついで冷メタノールで洗浄した
後、これをエタノールに懸濁させ、飽和塩化水素ジエチ
ルエーテル溶液を加え析出した結晶を濾取し、濾取した
結晶をエタノールより再結晶し標記の化合物 3.65 g を
得た。
(2H, t), 3.00(2H, t), 3.68,4.20 (各 2H, t), 7.40 -
7.65(3H, m). 元素分析 C16H17N3OSCl2・HClとして 計算値 : C,47.24 ; H,4.46 ; N,10.33 実測値 : C,47.22 ; H,4.51 ; N,10.17 実施例11〜実施例13と同様にして以下の化合物を合成し
た。
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩 融点 262〜265 ℃ 元素分析 C18H23N3O3S・HClとして 計算値 : C,54.33 ; H,6.08 ; N,10.56 実測値 : C,54.30 ; H,6.10 ;
N,10.58
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩 融点 278〜282 ℃ 元素分析 C16H18N4O3S・HClとして 計算値 : C,50.19 ; H,5.00 ; N,14.63 実測値 : C,50.05 ; H,4.85 ; N,14.14
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩 融点 267〜270 ℃ 元素分析 C20H27N3OS・HCl として 計算値 : C,60.97 ; H,7.16 ; N,10.67 実測値 : C,60.84 ; H,7.21 ; N,10.73
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩 融点 251〜252 ℃ 元素分析 C17H21N3O2S・HCl・2/3 H2Oとして 計算値 : C,53.75 ; H,6.19 ; N,11.06 実測値 : C,53.73 ; H,6.09 ; N,10.78
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩 融点 266〜270 ℃ 元素分析 C17H21N3O2S・HCl・0.52 H2O として 計算値 : C,54.18 ; H,6.15 ; N,11.15 実測値 : C,54.48 ; H,6.12 ; N,11.02
-5H-チアゾロ[3,2-a]-ピリミジン-2- カルボキサミド塩
酸塩 融点 243〜245 ℃ 元素分析 C24H35N3OS・HCl として 計算値 : C,64.05 ; H,8.06 ; N,9.34 実測値 : C,63.98 ; H,7.98 ; N,9.27
6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カ
ルボキサミド塩酸塩 融点 300℃以上 元素分析 C16H16Cl2N3NaO4S2・2/5 H2Oとして 計算値 : C,40.07 ; H,3.53 ; N,8.76 実測値 : C,40.18 ; H,4.03 ; N,8.49
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 239〜240 ℃ 元素分析 C26H39N3OS・HCl として 計算値 : C,65.31 ; H,8.43 ; N,8.79 実測値 : C,65.36 ; H,8.48 ; N,8.74
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 270〜277 ℃ (分解) 元素分析 C20H27N3OS・HCl として 計算値 : C,60.97 ; H,7.16 ; N,10.67 実測値 : C,60.69 ; H,7.10 ; N,10.63
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩 融点 244〜252 ℃ 元素分析 C22H31N3OS・HCl として 計算値 : C,62.61 ; H,7.64 ; N,9.96 実測値 : C,62.26 ; H,7.54 ; N,10.23
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩 融点 276〜280 ℃ 元素分析 C19H25N3OS・HCl・0.25 H2Oとして 計算値 : C,59.36 ; H,6.95 ; N,10.93 実測値 : C,59.53 ; H,7.20 ; N,10.91
[3,2-a] ピリミジン-2-カルボキサミド塩酸塩 融点 253〜257 ℃ 元素分析 C16H19N3OS・HCl として 計算値 : C,56.88 ; H,5.97 ; N,12.44 実測値 : C,56.88 ; H,5.90 ; N,12.10
a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩
ジエチルエーテル 300 ml に溶解し、氷冷下塩化スルフ
リル 17.6 mlを滴下した。反応液を室温にて 30 分撹拌
後、氷冷した 5 %重曹水溶液に注ぎ込み、有機層を水
洗した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し油状物 37.8 g を得た。これをメチルエチ
ルケトン 500 ml に溶解し、3,4,5,6-テトラヒドロ-2-
ピリミジンチオール 18.2 g を加え、12時間加熱還流し
た。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取した。 濾取し
た結晶をジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄し、イ
ソプロピルアルコール 300mlに懸濁させ 12 時間加熱還
流した。溶媒を留去後、残留物にジエチルエーテルを加
え析出した結晶を濾取した。 結晶をアセトンで洗浄し、
標記の化合物 43.6 g を得た。
(3H, s), 3.64, 4.12(各 2H, t).
ン-2- カルボン酸塩酸塩
- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボ
キシレート塩酸塩 42.6 g を 2N 塩酸 400 ml に懸濁さ
せ、室温で 18 時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、
ジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄し、 標記の化合
物27.5 gを得た。
4, 4.12 (各 2H, t).
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2-カルボン酸塩酸塩 1
0.0 g を塩化チオニル 75 mlに懸濁させ 30 分間加熱還
流した。反応液が完全に溶解したところで放冷し、氷冷
下、 反応液に無水ジエチルエーテルを加え析出した結晶
を濾取した。本結晶を減圧下に乾燥し 3- メチル- 6,7-
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニ
ルクロライド塩酸塩10.7 gを得た。この結晶 490 mg と
3,5- ジメチルアニリン 0.2 ml をピリジン5mlに溶解
し、室温で 6時間撹拌した。反応液を濃縮後、5 %炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え析出した結晶を濾取し、ジ
エチルエーテルで洗浄した。得られた粉末をジエチルエ
ーテルに懸濁させ、飽和塩化水素ジオキサン溶液 0.5 m
l を加え室温で撹拌し、 析出した結晶を濾取した。 結晶
をエタノールから再結晶し標記の化合物 216 mg を得
た。
(3H, s), 3.64, 4.12(各 2H, t),7.00 - 7.40(3H, m). 元素分析 C16H19N3OS・HCl・0.7 H2O として 計算値 : C,54.83 ; H,6.15 ; N,11.99 実測値 : C,54.70 ; H,5.84 ; N,11.89 実施例26〜実施例28と同様にして以下の化合物を合成し
た。
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 244〜251 ℃ 元素分析 C18H23N3OS・HCl・1.2 H2O として 計算値 : C,55.79 ; H,6.87 ; N,10.84 実測値 : C,55.79 ; H,6.60 ; N,11.06
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 256〜261 ℃ 元素分析 C15H17N3OS・HCl・1.5 H2O として 計算値 : C,51.35 ; H,6.03 ; N,11.98 実測値 : C,51.90 ; H,5.68 ; N,11.73
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 228〜233 ℃ 元素分析 C16H19N3OS・HCl・H2O として 計算値 : C,54.00 ; H,6.18 ; N,11.81 実測値 : C,54.03 ; H,6.32 ; N,11.23
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩 融点 228〜233 ℃ 元素分析 C17H21N3OS・HCl・1.25 H2Oとして 計算値 : C,54.53 ; H,6.60 ; N,11.22 実測値 : C,54.51 ; H,6.60 ; N,11.02
-5H-チアゾロ[3,2-a]-ピリミジン-2- カルボキサミド塩
酸塩 融点 312〜318 ℃ 元素分析 C14H13N3OSF2・HCl として 計算値 : C,48.62 ; H,4.08 ; N,12.15 実測値 : C,48.76 ; H,3.99 ;
N,11.85
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 275〜278 ℃ 元素分析 C14H14N3OSCl・HCl・0.5 H2O として 計算値 : C,47.66 ; H,4.57 ; N,11.91 実測値 : C,47.80 ; H,4.58 ; N,11.94
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 289〜292 ℃ 元素分析 C14H14N3OSBr・HCl として 計算値 : C,43.26 ; H,3.89 ; N,10.81 実測値 : C,43.24 ; H,3.99 ; N,10.81
ジン-2- カルボン酸塩酸塩
ノナノエート 10.7gを無水エーテル100 mlに溶解させ、
氷冷下、塩化スルフリル 4.0 ml を滴下した。ついで室
温にて 45 分間撹拌した。 反応液を氷冷飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎ込み、エーテルで抽出した。水層
の塩基性を確認後硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を
留去し 10.8 g を無色油状物として得た。これをイソプ
ロピルアルコール 250mlに溶解させ、3,4,5,6-テトラヒ
ドロ-2- ピリミジンチオール 4.3gを加え 16時間加熱還
流後、 飽和塩化水素イソプロピルアルコール溶液150 ml
を加え、 さらに 80 ℃で 4時間加熱撹拌した。反応液を
約 150 ml に濃縮し冷却後、ジエチルエーテルを加え析
出した結晶を濾取し、 結晶をジエチルエーテル及びアセ
トンで順次洗浄し標記の化合物 9.8 gを得た。
(8H, t), 2.06(2H, t),3.45, 3.95 (各 2H, t).
-5H-チアゾロ[3,2-a]-ピリミジン-2- カルボキサミド塩
酸塩
ヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸
塩酸塩 5.0 gを塩化チオニル 50 mlに懸濁させ、45分間
加熱還流した。反応液に冷却下、 無水エーテルを滴下し
結晶化を行った。 析出した結晶結晶を濾取し無水ジエチ
ルエーテルで洗浄後、 減圧下に乾燥し 5.2 gを淡黄色結
晶として得た。 本結晶 1.5 gをピリジン 60 mlとジメチ
ルホルムアミド 10 mlの混液に懸濁させ、3,5
−ジクロロアニリン 790 mg を加え、60℃で 24 時間加
熱撹拌した。 溶媒を留去し、 水を加え析出した結晶を濾
取し、結晶を石油エーテルついで冷メタノールで順次洗
浄した。これをメタノールに溶解し活性炭処理後、飽和
塩化水素ジエチルエーテル溶液を加え室温で撹拌した。
析出した結晶を濾取し、 ジエチルエーテルで洗浄し標記
の化合物 350 mg を得た。
m), 2.24(2H, t), 2.97(2H, t),3.62, 4.16 (各 2H,
t), 7.40 - 7.50(3H, m). 元素分析 C18H21N3OSCl2・HClとして 計算値 : C,49.71 ; H,5,10 ; N,9.65 実測値 : C,49.93 ; H,5.04 ; N,9.53 実施例36〜実施例37と同様にして以下に示す化合物を合
成した。
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩 融点 248〜253 ℃ 元素分析 C17H19N3O3SCl2・HCl として 計算値 : C,48.52 ; H,4.79 ; N,9.99 実測値 : C,48.66 ; H,4.81 ; N,9.94
-5H-チアゾロ[3,2-a]-ピリミジン-2- カルボキサミド塩
酸塩 融点 252〜257 ℃ 元素分析 C17H19N3OSF2・HCl として 計算値 : C,52.64 ; H,5.20 ;
N,10.83 実測値 : C,52.38 ; H,5.18 ;
N,10.54
-5H-チアゾロ[3,2-a]-ピリミジン-2- カルボキサミド塩
酸塩 融点 280℃ 元素分析 C15H15N3OSF2・HCl として 計算値 : C,50.07 ; H,4.48 ; N,11.68 実測値 : C,49.66 ; H,4.50 ; N,11,14
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩 融点 270〜275 ℃ 元素分析 C15H15N3O3SCl2・HCl として 計算値 : C,45.87 ; H,4.10 ; N,10.70 実測値 : C,45.87 ; H,4.17 ; N,10.64
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 204〜206 ℃ 元素分析 C23H33N3OS・HCl として 計算値 : C,63.35 ; H,7.86 ; N,9.64 実測値 : C,62.95 ; H,8.19 ; N,9.75
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 208〜209 ℃ 元素分析 C22H31N3OS・HCl として 計算値 : C,62.61 ; H,7.64 ; N,9.95 実測値 : C,62.27 ; H,7.94 ; N,9.93
ミジン-2- カルボン酸塩酸塩 元素分析 C20H34N2O2S・HClとして 計算値 : C,59.60 ; H,8.75 ; N,6.95 実測値 : C,59.59 ; H,8.59 ; N,7.07
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩 融点 124〜125 ℃
リミジン-2- カルボン酸塩酸塩
-3- オキソペンタノエート 20 g を乾燥ジエチルエーテ
ル 250 ml に溶解し、 氷冷下スルフリルクロライド
9.4 mlを滴下し、 同温度で 30 分撹拌した。 反
応液を飽和重曹液に注ぎ込み、 有機層を分取し、 飽和食
塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去
した。 残留物をイソプロピルアルコール 500 ml に溶解
し 3,4,5,6- テトラヒドロ-2- ピリミジンチオール 10.
8 g を加え、 48時間加熱還流した。 反応液に飽和塩化水
素ジオキサン溶液 100 ml を加え、 さらに 12 時間加熱
還流した。 反応液を濃縮し析出した結晶を濾取し、 結晶
をジエチルエーテルで洗浄し標記の化合物 17.3 gを得
た。
(2H, m), 3.58(2H, t), 4.19(1H, m),4.27(2H, t). 元素分析 C10H14N2O2S・HClとして 計算値 : C,45.71 ; H,5.75 ; N,10.66 実測値 : C,45.75 ; H,5.73 ; N,10.66
ヒドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩
- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボ
ン酸塩酸塩 6.5 gを塩化チオニル 50 mlに懸濁し 1時間
加熱還流した。 反応液に乾燥ジエチルエーテルを加え、
析出した結晶を濾取し、 本結晶をジエチルエーテルで洗
浄し 3- イソプロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ-[3,
2-a]-ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩 7.0
gを得た。 ついでこの500 mg をピリジン5 mlとジメチル
ホルムアミド 5 ml の混液に溶解し、 さらに2,5-ジメト
キシアニリン 291 mg を加え、 80℃で12時間加熱撹拌し
た。 溶媒を減圧留去しイソプロピルアルコールとジエチ
ルエーテルから結晶化した。 得られた結晶をさらにイソ
プロピルアルコールと飽和塩化水素ジエチルエーテル溶
液から再結晶し、 標記の化合物 200 mg を得た。
(1H, m), 3.62(2H, m), 3.86(3H, s),3.63(2H, m), 3.8
6(3H, s), 3.89(3H, s), 4.23(2H, m). 元素分析 C18H23N3O3S・HClとして 計算値 : C,54.33 ; H,6.08 ; N,10.56 実測値 : C,54.24 ; H,6.14 ; N,10.52 実施例46〜実施例47と同様にして以下に示す化合物を合
成した。
ドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサ
ミド塩酸塩 融点 220〜226 ℃1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm):1.34(6H, d), 1.99(2H, q), 3.
51(2H, t), 3.91(2H, t), 4.04(1H, s),7.09(1H, t),
7.55(2H, q). 元素分析 C16H17Cl2N3OS・HClとして 計算値 : C,51.90 ; H,4.63 ; N,11.35. 実測値 : C,51.64 ; H,4.43 ;
N,11.31.
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩 融点 255℃1 H-NMR(D2O) δ(ppm):1.40(6H, d), 2.22(2H, m), 3.39
(1H, m), 3.58(2H, m), 3.90(3H, s),4.18(2H, m), 7.1
0(2H, m), 7.42(2H, m). 元素分析 C17H21N3O2S・HClとして 計算値 : C,55.50 ; H,6.03 ; N,11.42. 実測値 : C,55.45 ; H,5.95 ; N,11.31.
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩 融点 245〜255 ℃ (分解)1 H-NMR(D2O) δ(ppm):1.38(6H, d), 2.24(2H, q), 3.45
(2H, t), 3.58(2H, t), 3.89(3H, s),4.19(2H, t), 7.0
8(1H, t), 7.18(1H, d). 元素分析 C17H21N3O2S・HCl・0.7 H2Oとして 計算値 : C,53.66 ; H,6.20 ; N,11.04. 実測値 : C,53.57 ; H,6.27 ; N,11.14.
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩 融点 285℃1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.76(6H, d), 1.75(1H, br),
2.06(2H, br), 2.68(2H, br), 3.43(2H, t),3.97(2H,
t), 7.22(1H, t), 7.30(2H, br). 元素分析 C17H19Cl2N3OS・HClとして 計算値 : C,48.53 ; H,4.79 ; N,9.99. 実測値 : C,48.39 ; H,4.80 ; N,9.84.
- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボ
キサミド塩酸塩
[3,2-a]ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩
(実施例13中に記載) 938 mg をピリジン 30 ml とジ
メチルホルムアミド3 mlに懸濁し、N −メチル−3,5 −
ジクロロアニリン 587 mg を加え、 更に ジメチルアミ
ノピリジン40 mg を加え、 70℃で 18 時間加熱撹拌し
た。反応液を濃縮し、 水を加えクロロホルムで有機層を
抽出し、 抽出液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。 残留
物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテ
ル溶液を加え室温撹拌後、 溶媒を留去した。 残留物をカ
ラムクロマトグラフィー( シリカゲル 45g) に付し、 ク
ロロホルム:メタノール(20:1)にて精製後、 再び飽和塩
化水素ジエチルエーテル溶液処理し、 エタノール−ジエ
チルエーテルから再結晶して、標記の化合物 461 mg を
得た。
(2H, t), 2.53(2H, t), 3.24(3H, s),3.34, 3.87 (各 2
H, t), 7.25(2H, s), 7.26(1H, s). 元素分析 C17H19Cl2N3OS・HCl・0.5 H2Oとして 計算値 : C,47.51 ; H,4.92 ; N,9.78 実測値 : C,47.48 ; H,4.94 ; N,9.73 実施例52と同様にして以下に示す化合物を合成した。
ル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2-
カルボキサミド塩酸塩 融点 275℃1 H-NMR(D2O) δ(ppm):0.73(2H, br), 1.14(2H, br), 2.
14(2H, br), 3.10(0.5H, s),3.18(0.5H, s), 3.47(3H,
s), 3.51(2H, br), 4.09(2H, br),7.41(2H, d), 7.53(1
H, br). 元素分析 C17H17Cl2N3OS・HCl・H2Oとして 計算値 : C,46.75 ; H,4.62 ; N,9.62. 実測値 : C,46.87 ; H,4.67 ; N,9.76.
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩 融点 233〜236 ℃1 H-NMR(D2O) δ(ppm):0.77(3H, t), 1.2 - 1.3(4H, m),
1.98(2H, ddd), 2.56(2H, t),3.25(3H, s), 3.35, 3.8
8(各 2H, t), 7.25(2H, d), 7.38(1H, s). 元素分析 C18H21Cl2N3OS・HClとして 計算値 : C,49.72 ; H,5.10 ; N,9.66 実測値 : C,49.50 ; H,5.12 ;
N,9.55
ロヘキシル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミ
ジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 277〜283 ℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.1 - 1.8(10H, m), 2.07(2H,
m), 2.76(1H, m), 3.34(3H, s),3.45, 4.04 (各 2H,
t), 7.58(3H, s). 元素分析 C20H23Cl2N3OS・HClとして 計算値 : C,52.13 ; H,5.25 ; N,9.12 実測値 : C,52.21 ; H,5.22 ; N,8.88
- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボ
キサミド塩酸塩 融点 241〜245 ℃ 元素分析 C19H23Cl2N3OS・HClとして 計算値 : C,50.84 ; H,5.39 ; N,9.36 実測値 : C,50.85 ; H,5.58 ; N,9.19
エチル)-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]
ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩
[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩
(実施例13中に記載)1.09 gをピリジン 30 mlとジメチ
ルホルムアミド 3 ml の混液に懸濁させ、 参考例5 で合
成した N-(2-エトキシカルボニルエチル)-3,5-ジクロル
アニリン 1.02 g を加え、更にジメチルアミノピリジン
47.4 mgを加え、 70℃で 20 時間加熱撹拌した。 反応液
を濃縮し、 飽和重曹水を加えクロロホルムで有機層を抽
出した。抽出液を水洗し、乾燥し溶媒を留去した。残留
物を、 エタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエー
テル溶液を加え室温撹拌後溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにてクロロホルム:メ
タノール (10:1) にて精製後、 エタノール- ジエチルエ
ーテルより結晶化し濾取した。結晶をさらにメタノール
−ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物 109 m
g を得た。
64(2H, ddd), 2.17(2H, m), 2.59,2.62 (各 1H, d), 2.
82(2H, m), 4.05(2H, t), 4.10(2H, q), 7.12(2H, m),
7.41(1H, t). 元素分析 C21H25N3O3SCl2・HCl・0.25 H2Oとして 計算値 : C,49.32 ; H,5.22 ; N,8.22 実測値 : C,48.94 ; H,4.75 ;
N,8.32
エチル)-3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-
a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩
ニル)-N-(2- エトキシカルボニルエチル)-3-プロピル-
6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カ
ルボキサミド塩酸塩54.8 mg に濃塩酸 5 ml を加え、 90
℃で 1時間撹拌した。反応液を冷却後溶媒を留去し、残
留物をイソプロパノールに懸濁させ、ジエチルエーテル
を加え粉末状とし濾取した。 これをメタノール−ジエチ
ルエーテルより再結晶し標記の化合物 41.9 mgを得た。
97(2H, m), 2.51(2H, t), 2.56(2H, t),3.33, 3.85 (各
2H, t), 4.00(2H, t), 7.26(2H, d), 7.43(1H, t). 元素分析 C19H21N3O3SCl2・HCl・0.5 H2O として 計算値 : C,46.78 ; H,4.75 ; N,8.61 実測値 : C,46.87 ; H,4.64 ; N,8.39 実施例57〜実施例58と同様にして以下に示す化合物を合
成した。
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミ
ジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 189〜190 ℃.1 H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.91(3H, t), 1.53(2H, ddd),
2.10(2H, m), 2.98(2H, t), 3.41(2H, q),3.52, 4.08
(各 2H, t), 4.37(2H, t), 6.53(1H, t), 6.60(2H, s). 元素分析 C18H21N3O2SCl2・HCl として 計算値 : C,47.96 ; H,4.91 ; N,9.32 実測値 : C,47.94 ; H,4.77 ; N,9.17
ロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン
-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 202〜204 ℃1 H-NMR(DMSO)δ(ppm):0.97(3H, t), 1.48(2H, ddd), 2.
03(2H, m), 2.78(2H, t), 2.83(2H, t),3.44, 4.03 (各
2H, t), 4.04(2H, t), 7.60(2H, d), 7.68(1H, t). 元素分析 C19H20N4OSCl2・HCl・2/3 H2Oとして 計算値 : C,48.37 ; H,4.77 ; N,11.87 実測値 : C,48.16 ; H,4.60 ; N,11.38
[3,2-a] ピリミジン-2-カルボキサミド二塩酸塩
mlに溶解し、これに実施例28で合成した3-メチル-6,7-
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニ
ルクロライド塩酸塩 600 mg とジメチルアミノピリジン
50 mgを加え、 室温にて 20時間撹拌した。 反応液を濃
縮し、 飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出、 水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残留物を、
エタノールに溶解し、飽和塩化水素ジエチルエーテル溶
液を加え結晶化し濾取し、 結晶をさらにエタノールジエ
チルエーテルより再結晶して標記の化合物 300 mg を得
た。
7, 4.18 (各 2H, t),7.48 - 8.60(4H, m). 元素分析 C13H14N4OS・2HCl・0.25 H2O として 計算値 : C,44.39 ; H,4.73 ; N,15.93 実測値 : C,44.13 ; H,4.87 ; N,15.94 実施例61と同様にして以下に示す化合物を合成した。
[3,2-a] ピリミジン-2-カルボキサミド二塩酸塩 融点 246〜251 ℃1 H-NMR(D2O) δ(ppm):2.24(2H, t), 2.58(3H, s), 3.6
4, 4.14 (各 2H, t), 8.00 - 9.36(4H, m). 元素分析 C13H14N4OS・2HCl・H2Oとして 計算値 : C,42.74 ; H,4.97 ; N,15.34 実測値 : C,42.84 ; H,4.90 ; N,15.34
-5H-チアゾロ[3,2-a]-ピリミジン-2- カルボキサミド二
塩酸塩 融点 257〜261 ℃1 H-NMR(D2O) δ(ppm):1.40 - 2.08(6H, br), 2.24(2H,
t), 2.50(3H, s),2.80 - 3.88, 4.10(各 10H, 2H, m). 元素分析 C15H24N4OS・2HCl・3/4 H2Oとして 計算値 : C,45.62 ; H,7.02 ; N,14.19 実測値 : C,45.77 ; H,7.24 ; N,13.87
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド二塩
酸塩 融点 254〜258 ℃1 H-NMR(D2O) δ(ppm):2.24(2H, t), 2.42(3H, s), 3.4
0, 3.62, 3.84, 4.08 (各 2H, t). 元素分析 C15H18N4OS・2HCl・3/4 H2Oとして 計算値 : C,46.27 ; H,5.57 ; N,14.39 実測値 : C,46.48 ; H,5.55 ; N,13.98
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド二塩酸塩 融点 168〜173 ℃1 H-NMR(D2O) δ(ppm):1.68 - 2.20(6H, m), 2.50(3H,
s), 2.80 - 3.90, 4.10 (各 2H, t). 元素分析 C14H22N4OS・2HCl・1.2 H2Oとして 計算値 : C,43.23 ; H,6.84 ; N,14.40 実測値 : C,43.13 ; H,6.94 ; N,14.07
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド二塩酸
塩 融点 248〜253 ℃1 H-NMR(D2O) δ(ppm):2.20(2H, t), 2.48(3H, s), 3.00
- 4.20(16H, m). 元素分析 C14H22N4OS・2HCl・0.5 H2Oとして 計算値 : C,42.85 ; H,6.42 ; N,14.28 実測値 : C,42.87 ; H,6.50 ; N,14.30
[3,2-a] ピリミジン-2-カルボキサミド塩酸塩 融点 280〜293 ℃ (分解) 元素分析 C11H12N4OS2・HClとして 計算値 : C,41.70 ; H,4.14 ; N,17.69 実測値 : C,41.67 ; H,4.14 ; N,17.68
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩 融点 295〜298 ℃ 元素分析 C10H11N5OS2・HClとして 計算値 : C,37.79 ; H,3.81 ; N,22.04 実測値 : C,37.78 ; H,3.90 ; N,21.57
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 300℃以上 元素分析 C15H14N4OS2・HClとして 計算値 : C,49.10 ; H,4.12 ; N,15.27 実測値 : C,48.96 ; H,4.15 ; N,15.31
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩 融点 297〜298 ℃ 元素分析 C15H13N4OS2Cl・HClとして 計算値 : C,46.76 ; H,3.66 ; N,14.54 実測値 : C,46.60 ; H,3.71 ; N,14.50
ドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサ
ミド塩酸塩
[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩(
実施例13中に記載) 849 mgをピリジン 30 mlとジメチル
ホルムアミド 3 ml に懸濁させ、オレイルアミン 807 m
g を加え、 更にジメチルアミノピリジン 36 mgを加え 7
0 ℃で 20 時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重
曹水溶液を加えクロロホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗
浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 活性炭処理し溶媒を
留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩酸ジエ
チルエーテルを加え室温撹拌後、 溶媒を留去した。 残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル
150 g) に付し、 クロロホルム:メタノール (20:1) に
て精製した。精製物を再び飽和塩酸ジエチルエーテルを
加え室温撹拌後、 溶媒を留去した。 残留物をヘキサン−
ジエチルエーテルより結晶させ標記の化合物 203 mg を
得た。
1.25 - 1.30(22H, m), 1.55 - 1.65(3H, m),1.93 - 2.0
(5H, m), 2.23(2H, m), 2.99(2H, t), 3.31(2H, t),3.6
8, 4.07 (各 2H, t), 5.3 - 5.4(2H, m), 7.27(1H, br
s). 元素分析 C28H49N3OS・HCl・1.5 H2O 計算値 : C,62.36 ; H,9.91 ; N,7.79. 実測値 : C,62.32 ; H,9.63 ; N,7.95. 実施例71と同様にして以下の化合物を合成した。
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド 融点 91 〜92℃1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.88(3H, t), 1.1 - 1.4(25H,
m), 1.53(2H, ddd), 1.95 - 2.05(4H, m),2.43(3H, s),
3.30(2H, q), 3.50, 3.71 (各 2H, t), 5.3 - 5.4(2H,
m). 元素分析 C26H45N3OS・0.5 H2O として 計算値 : C,68.37 ; H,10.15 ; N,9.20. 実測値 : C,68.25 ; H,10.35 ; N,9.36.
- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボ
キサミド塩酸塩 融点 172〜178 ℃1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.86(2H, d), 0.88(3H, t), 1.
1 - 1.4(26H, m), 1.65(2H, m),1.7 - 2.3(5H, m), 3.3
7(2H, m), 3.52, 4.24(各 2H, t),5.3 - 5.4(2H, m),
7.27(1H, brs). 元素分析 C28H47N3OS・HCl として 計算値 : C,65.91 ; H,9.48 ; N,8.24 実測値 : C,65.49 ; H,9.74 ; N,8.27
ロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 124〜125 ℃ 元素分析 C26H47N3OS・HCl として 計算値 : C,64.22 ; H, 9.95 ; N,8.64 実測値 : C,64.11 ; H,10.33 ; N,8.61
[3,2-a] ピリミジン-2-カルボキサミド塩酸塩 融点 230〜231 ℃ 元素分析 C16H27N3OS・HCl として 計算値 : C,55.55 ; H,8.16 ; N,12.15 実測値 : C,55.46 ; H,8.13 ; N,12.24
[3,2-a] ピリミジン-2-カルボキサミド塩酸塩 融点 134〜139 ℃ 元素分析 C16H27N3OS・HCl として 計算値 : C,55.55 ; H,8.16 ; N,12.15 実測値 : C,55.20 ; H,8.18 ; N,12.12
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキシレー
ト塩酸塩
シカルボニル-3- オキソペンタノエート13.0 g を乾燥
ジエチルエーテル 200 ml に溶解し、 氷冷下スルフリル
クロライド 4.28 mlを滴下した。 反応液を室温で 30 分
撹拌し、 氷−重曹水溶液に注ぎ、 有機層を水洗し、 硫酸
マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をイソ
プロピルアルコール 300 ml に溶解し、3,4,5,6- テトラ
ヒドロ-2- ピリミジンチオール 5.22 g を加え、 12時間
加熱還流した。 反応液を冷却後、 イソプロピルアルコー
ルを留去し、 ジエチルエーテルを加え結晶化させ標記の
化合物13.7 gを得た。
3(9H, s), 2.24(2H, m), 2.77(2H, t), 3.21(2H, t),3.
70, 4.24 (各 2H, t).
アゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩
キシカルボニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2
-a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩 13.42 gを
飽和塩化水素エタノール溶液 150 ml に懸濁し、 室温で
18 時間撹拌した。 析出した結晶を濾取しジエチルエー
テルで洗浄し標記の化合物 5.63 g を得た。
(2H, m), 3.21(2H, t), 3.44,3.99 (各 2H, m), 4.01(2
H, t). 元素分析 C12H16N2O4S・HClとして 計算値 : C,44.93 ; H,5.34 ; N,8.73. 実測値 : C,44.96 ; H,5.04 ;
N,8.59.
ニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H- チアゾロ[3,2-a] ピリ
ミジン-2- カルボキサミド塩酸塩
ニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミ
ジン-2- カルボン酸塩酸塩 3.0 gをチオニルクロライド
15mlに懸濁し、 20分間加熱還流した。 反応液を冷却
後、乾燥ジエチルエーテルを加え結晶化、 ジエチルエー
テルをデカントした。 ジエチルエーテルで洗浄し、 デカ
ントの操作を繰り返した後、 減圧乾燥し得られた結晶
3.26 g をピリジン 80 mlとジメチルホルムアミド8 ml
の混液に懸濁させ、 4-オクチルアニリン 1.92 g を加
え、 更にジメチルアミノピリジン 114 mg を加え、 70℃
で 18 間加熱撹拌した。 反応液を冷却後、濃縮し、飽和
重曹水溶液を加えクロロホルムで抽出、 飽和食塩水で洗
浄後、 無水炭酸カリウムで乾燥、 活性炭処理し溶媒を留
去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジ
エチルエーテル溶液を加え室温で 1時間撹拌後、 溶媒を
留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付しクロロホルム:メタノール(10 : 1)にて精製
し、 これを飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液処理後メ
タノール- ジエチルエーテルより再結晶し標記の化合物
2.31 g を得た。
20 - 1.35(10H, m), 1.57(2H, m),2.25(2H, m), 2.55(2
H, t), 2.83(2H, m), 3.28(2H, t), 3.62,4.23 (各 2H,
m), 4.14(2H, q), 7.10(2H, d), 7.52(2H, d). 元素分析 C26H37N3O3S・HCl・0.5 H2Oとして 計算値 : C,60.39 ; H,7.60 ; N,8.13 実測値 : C,60.38 ; H,7.34 ; N,8.15
7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボ
キサミド塩酸塩
ル)- 3-(2-エトキシカルボニルエチル)-6,7-ジヒドロ-5
H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸
塩 720 mg をエタノール 30 ml に溶解し、 1N水酸化ナ
トリウム水溶液 3.5 ml を加え、 室温で 16 時間撹拌し
た。 溶媒を留去し、 1N塩酸にて酸性とし析出した結晶を
ジエチルエーテルで洗浄し目的化合物 628 mg を得た。
m), 1.55(2H, m), 2.12(2H, m),2.54(2H, t), 2.67(2
H, t), 3.19(2H, t), 3.53, 4.13(各 2H, m),7.15(2H,
d), 7.52(2H, d), 10.50(1H, brs). 元素分析 C24H33N3O3S・HClとして 計算値 : C,60.05 ; H,7.14 ;
N,8.75 実測値 : C,59.69 ; H,7.33 ;
N,8.59 実施例77〜80と同様にして以下の化合物を合成した。
6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カル
ボキサミド塩酸塩 融点 205〜206 ℃1 H-NMR(DMSO)δ(ppm):0.86(3H, t), 1.2 - 1.3(10H,
m), 1.54(2H, m), 1.79(2H, m),2.10(2H, m), 2.35(2H,
t), 2.54(2H, t), 3.00(2H, t), 3.51,4.10 (各 2H,
m), 7.14(2H, d), 7.50(2H, d), 11.57(1H, brs).
ヒドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩 融点 136〜137 ℃1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.88(3H, t), 1.2 - 1.35(10H,
m), 1.5 - 1.6(3H, m), 2.01(2H, m),2.60(2H, t), 2.
83(2H, t), 3.20(2H, t), 3.54, 3.87(各 2H, m),7.15
(2H, d), 7.34(2H, d).
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩 融点 83 〜84℃1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.88(3H, t), 1.2 - 1.35(10H,
m), 1.5 - 1.6(3H, m), 2.01(2H, m),2.22(2H, t), 2.
53(2H, t), 3.12(2H, t), 3.64, 4.11(各 2H,
m),7.07(2H, d), 7.56(2H,
d).
ドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサ
ミド塩酸塩
[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩(
実施例13中に記載) 1.07 gをピリジン 50 mlとジメチル
ホルムアミド 5 ml の混液に懸濁させ参考例6 で合成し
た 4-n- ヘプチルチオアニリン850 mgを加え、 更にジメ
チルアミノピリジン 56 mgを加え 70 ℃で 12 時間加熱
撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水を加えクロロホ
ルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水炭酸カリ
ウムで乾燥させ、 活性炭処理し溶媒を留去した。残留物
をエタノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル
溶液を加え室温撹拌後、 溶媒を留去し残留物をエタノー
ル−ジエチルエーテルより粉末状とし濾取した。 濾取し
た粉末を、メタノール−ジエチルエーテルより再結晶し
て標記の化合物 992 mg を得た。
2 - 1.35(4H, m), 1.35 - 1.45(2H, m),1.55 - 1.7(6H,
m), 2.15 - 2.22(2H, m), 2.87(2H, t), 2.98(2H, t),
3.56, 4.04 (各 2H, t), 7.27(2H, d), 7.66(2H, d). 元素分析 C23H33N3OS2・HClとして 計算値 : C,59.01 ; H,7.32 ; N,8.98 実測値 : C,58.95 ; H,7.36 ; N,9.26
- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボ
キサミド塩酸塩
[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩(
実施例13中に記載) 1.04 gをピリジン 50 mlとジメチル
ホルムアミド 5 ml の混液に懸濁させ参考例7 で合成し
た 4-n- ヘプチルスルホニルアニリン 940 mg を加え、
更にジメチルアミノピリジン 45 mgを加え 70 ℃で 17
時間加熱撹拌した。 反応液を濃縮し、 飽和重曹水を加え
クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水
炭酸カリウムで乾燥させ溶媒を留去した。残留物をエタ
ノールに溶解し、 飽和塩化水素ジエチルエーテル溶液を
加え室温撹拌後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム: メタノ
ール( 10 : 1 )にて精製した。精製物を再び飽和塩化
水素ジエチルエーテル溶液で処理し、ついでメタノール
ジエチルエーテルより再結晶し標記の化合物 559 mg を
得た。
2 - 1.4(8H, m), 1.55 - 1.7(4H, m),2.15 - 2.25(2H,
m), 2.76(1H, brs), 2.90(2H, t), 3.03(2H, t),3.64,
4.05 (各 2H, t), 7.77(2H, d), 8.11(2H, d). 元素分析 C23H33N3O3S2・HCl として 計算値 : C,55.24 ; H,6.85 ; N,8.40 実測値 : C,55.30 ; H,7.06 ; N,8.31 実施例84〜実施例85と同様にして以下の化合物を合成し
た。
ロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン
-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 238〜245 ℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.78(3H, t), 0.94(3H, t),
1.05 - 1.15(2H, m), 1.2 - 1.3(2H, m),1.55 - 1.65(2
H, m), 2.18 - 2.28(2H, m), 2.98(2H, t), 3.20,3.54
(各 2H, t), 3.55, 4.12(各 2H, t), 3.64(2H, t), 7.8
5(2H, d),7.90(2H, d). 元素分析 C22H31N3O4S2・HCl として 計算値 : C,52.63 ; H,6.42 ; N,8.37 実測値 : C,52.80 ; H,6.13 ; N,8.14
6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カ
ルボキサミド塩酸塩 融点 208〜210 ℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.88(3H, t), 0.93(3H, t),
1.28 - 1.38(2H, m), 1.45 - 1.55(2H, m),1.52 - 1.62
(2H, m), 2.12(2H, m), 2.97(2H, t), 3.45(2H, t),3.5
3, 4.10 (各 2H, t), 3.68(2H, t), 4.06(2H, t), 6.92
(2H, d),7.50(2H, d). 元素分析 C22H31N3O3S・HCl・1/3 H2Oとして 計算値 : C,57.44 ; H,7.16 ; N,9.13 実測値 : C,57.11 ; H,6.71 ; N,8.95
ドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサ
ミド塩酸塩 融点 239〜240 ℃1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.90(3H, t), 0.98(3H, t), 1.
2 - 1.4(6H, m), 1.4 - 1.5(2H, m),1.55 - 1.65(2H,
m), 1.7 - 1.8(2H, m), 2.02(1H, brs), 2.16(2H, m),
2.97(2H, t), 3.56, 4.06(各 2H, t), 3.90(2H, t), 6.
81(2H, d),7.61(2H, d). 元素分析 C23H33N3O2S・HClとして 計算値 : C,61.11 ; H,7.58 ; N,9.30 実測値 : C,60.87 ; H,7.56 ; N,9.40
3-プロピル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミ
ジン-2- カルボキサミド塩酸塩
[3,2-a] ピリミジン-2- カルボニルクロライド塩酸塩(
実施例13中に記載) 0.95 gをピリジン 50 mlとジメチル
ホルムアミド 5 ml の混合溶媒に懸濁し、 参考例7 と同
様に合成した 4-(5-エトキシカルボニルペンチルチオ)
アニリン 1.0 gを加え、 更にジメチルアミノピリジン 4
3.4 mgを加え、70℃で 16 時間加熱撹拌した。 反応液を
濃縮し、 飽和重曹水溶液を加えクロロホルムで抽出し、
飽和食塩水で洗浄した後、 無水炭酸カリウムで乾燥し溶
媒を留去した。残留物をエタノールに溶解し、 飽和塩化
水素ジエチルエーテル溶液を加え室温処理した後、 溶媒
を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (シリカゲル 100 g) に付してクロロホルム: メタ
ノール (10:1) で溶出し、 再び飽和塩化水素ジエチルエ
ーテル溶液で処理後、 溶媒を留去し得られた固体をメタ
ノール- ジエチルエーテルより再結晶して標記の化合物
632mg を得た。
45(2H, m), 1.63(6H, m), 2.18(2H, m),2.29(2H, t),
2.87(2H, t), 2.97(2H, t), 3.56, 4.04(各 2H, m),4.1
2(2H, q), 7.26(2H, d), 7.69(2H, d), 9.86(1H, s, N
H). 元素分析 C24H33N3O3S2・HCl として 計算値 : C,56.29 ; H,6.69 ; N,8.20 実測値 : C,55.94 ; H,7.69 ; N,8.15
ル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2-
カルボキサミド塩酸塩
ニルペンチルチオ) フェニル]-3-プロピル-6,7- ジヒド
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩 750 mg をエタノ−ル30 ml に溶解し、 1N水酸化
ナトリウム水溶液 3.22 mlを加え、 2 時間加熱還流し
た。 反応液を冷却後、溶媒を留去し、 濃塩酸にて pH を
酸性に調節し、水を若干留去した後、 残留物にイソプロ
ピルアルコール−ジエチルエーテルを加え析出した結晶
を濾取した。濾取した結晶をメタノール−ジエチルエー
テルより再結晶して標記の化合物 494 mg を得た。
m), 2.13(2H, m), 2.19(2H, t),2.91(2H, t), 2.98(2
H, m), 3.55, 4.11 (各 2H, m), 7.31(2H, d),7.64(2H,
d). 元素分析 C22H29N3O3S2・HCl として 計算値 : C,54.59 ; H,6.25 ; N,8.68 実測値 : C,54.37 ; H,5.93 ; N,8.53 実施例89〜実施例90と同様にして以下の化合物を合成し
た。
3-メトキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]
ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 128〜129 ℃ 元素分析 C23H31N3O4S2・HCl として 計算値 : C,53.73 ; H,6.27 ; N,8.17 実測値 : C,53.35 ; H,6.14 ; N,7.88
シメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジ
ン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 234〜235 ℃ 元素分析 C21H27N3O4S2・HCl として 計算値 : C,51.89 ; H,5.81 ; N,8.63 実測値 : C,52.24 ; H,5.81 ; N,8.63
メトキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピ
リミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 124〜125 ℃ 元素分析 C22H29N3O4S2・HCl として 計算値 : C,52.84 ; H,6.05 ; N,8.40 実測値 : C,52.25 ; H,5.77 ; N,8.14
メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン
-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 234〜235 ℃ 元素分析 C20H25N3O4S2・HCl として 計算値 : C,50.89 ; H,5.55 ; N,8.90 実測値 : C,50.88 ; H,5.56 ; N,8.24
3-メトキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]
ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 132〜134 ℃ 元素分析 C21H27N3O4S2・HCl として 計算値 : C,51.89 ; H,5.81 ; N,8.63 実測値 : C,51.38 ; H,5.73 ;
N,8.51
3-メトキシメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]
ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 225℃
ル]-3-メトキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-
a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 140〜141 ℃ 元素分析 C23H31N3O5S・HClとして 計算値 : C,55.46 ; H,6.48 ; N,8.43 実測値 : C,55.78 ; H,6.33 ; N,8.42
キシメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミ
ジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 240〜241 ℃ 元素分析 C21H27N3O5S・HClとして 計算値 : C,53.66 ; H,6.01 ; N,8.94 実測値 : C,53.90 ; H,6.03 ; N,8.30
ニル]-3-メトキシメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ
[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 132〜135 ℃ 元素分析 C23H31N3O4S2・HCl として 計算値 : C,53.73 ; H,6.27 ; N,8.17 実測値 : C,53.74 ; H,6.21 ;
N,8.14
フェニル]-3-メトキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾ
ロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 202〜205 ℃ 元素分析 C21H27N3O4S2・HCl として 計算値 : C,51.89 ; H,5.81 ; N,8.65 実測値 : C,51.67 ; H,5.72 ; N,8.29
3-エトキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]
ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 192〜193 ℃ 元素分析 C23H31N3O4S2・HCl として 計算値 : C,53.73 ; H,6.27 ; N,8.17 実測値 : C,53.40 ; H,6.27 ; N,8.16
メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン
-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 197 ℃ 元素分析 C19H23N3O4S2・HCl として 計算値 : C,49.82 ; H,5.28 ; N,9.18 実測値 : C,49.68 ; H,5.24 ; N,9.16
3-エトキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]
ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 131〜132 ℃ 元素分析 C22H29N3O4S2・HCl として 計算値 : C,52.84 ; H,6.05 ; N,8.40 実測値 : C,52.52 ; H,6.04 ; N,8.38
シメチル-6,7- ジヒド ロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジ
ン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 199〜200 ℃ 元素分析 C20H25N3O4S2・HCl として 計算値 : C,50.89 ; H,5.55 ; N,8.90 実測値 : C,50.12 ; H,5.60 ; N,8.80
クロブチル-6,7- ジヒドロ-5-H- チアゾロ[3,2-a] ピリ
ミジン-2- カルボキサミド塩酸塩
ロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド塩酸塩( 実施
例2 中に記載された化合物) 800 mgと参考例 9で得たメ
チル3'- アミノ- ビフェニル-4- カルボキシレート 620
mg をピリジン 10 mlに溶解し 80 ℃で 12 時間加熱撹
拌した。反応液に水を加え、溶媒を減圧留去する。残留
物にイソプロピルアルコールを加え、不溶物を濾取し
水、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、標記の化合物 6
84 mg を得た。
m), 2.26(2H, m), 2.32(2H, m), 2.49(2H, m),3.62(2H,
t), 3.82(1H, m), 3.96(3H, s), 4.05(2H, t), 7.48(2
H, m),7.63(1H, m), 7.72(2H, d), 8.00(1H, m), 8.11
(2H, d). 元素分析 C25H25N3O3S・HCl・0.8 H2Oとして 計算値 : C,60.24 ; H,5.58 ; N,8.43 実測値 : C,60.33 ; H,5.76 ; N,8.54
ル-6,7- ジヒドロ-5H- チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2-
カルボキサミド塩酸塩
カルボニルフェニル) フェニル]-3-シクロブチル-6,7-
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド塩酸塩 360 mg を 20%塩酸 50 mlに溶解し 9時間
加熱還流した。不溶物を濾取し水洗した後、メタノール
- エタノールから再結晶し標記の化合物 225 mg を得
た。
m), 2.22(2H, m), 2.32(2H, m), 2.48(2H, m),3.60(2H,
t), 3.82(1H, m), 4.06(2H, t), 7.48(2H, m), 7.65(1
H, m),7.72(2H, d), 7.98(1H, m), 8.10(2H, m). 元素分析 C24H23N3O3S・HClとして 計算値 : C,61.33 ; H,5.15 ; N,8.94 実測値 : C,60.83 ; H,5.26 ; N,8.84 実施例105 〜実施例106 と同様にして以下の化合物を合
成した。
シクロブチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリ
ミジン-2- カルボキサミド塩酸塩 融点 307℃以上 (分解)1 H-NMR(CDCl3-CD3OD) δ(ppm):1.63(9H, s), 1.89(1H,
m), 2.13(1H, m), 2.25(2H, m), 2.32(2H, m),2.48(2H,
m), 3.61(2H, t), 3.80(1H, m), 4.05(2H, t), 7.67(4
H, d),7.76(2H, d), 8.04(2H, d). 元素分析 C28H31N3O3S・HClとして 計算値 : C,63.93 ; H,6.13 ; N,7.99. 実測値 : C,63.48 ; H,6.21 ; N,8.02.
ル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2-
カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 融点 244〜248 ℃1 H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):1.75(1H, m), 1.97(1H, m),
2.09(2H, m), 2.19(2H, m), 2.47(2H, m),3.53(2H, t).
3.82(1H, m), 4.02(2H, t), 7.75(6H, m), 8.02(2H,
d),10.52(1H, br), 10.70(1H, s). 元素分析 C24H23N3O3S・CF3COOH・0.4 H2Oとして 計算値 : C,56.29 ; H,4.51 ; N,7.57. 実測値 : C,56.33 ; H,4.70 ; N,7.50.
チル-6,7- ジヒドロ-5H- チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-
2- カルボキサミド塩酸塩 融点 260〜264 ℃1 H-NMR(CDCl3-CD3OD) δ(ppm):2.32(2H, m), 2.62(3H,
s), 3.65(2H, t), 3.96(3H, s), 4.14(2H, t),7.48(2H,
m), 7.62(1H, m), 7.72(2H, d), 7.97(1H, m), 8.10(2
H, d). 元素分析 C22H21N3O3S・HClとして 計算値 : C,59.52 ; H,5.00 ; N,9.47. 実測値 : C,59.08 ; H,5.14 ; N,9.54.
セテート
ロロアニリン 6.12 g を塩化メチレン 200mlに溶解し氷
冷下,N,N´−ジシクロヘキシルカルボジイミド
8.57 gを加え, 室温にて 5時間撹拌した. 反応
液より不溶物を濾去し, 酢酸エチルで希釈し 1N 塩酸で
洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し, 残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ( シリカ 250 g )に付し
クロロホルム:アセトン(20 : 1)で精製し, 標記の化合
物 6.57 g を油状物として得た。
7(2H, s), 4.26(2H, q), 7.10(1H, t), 7.53(2H, d).
シ-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド
フェニルアミノカルボニル) アセテート5.99 gを四塩化
炭素 4 ml に溶解し, これに 40 〜 50 ℃にてブロミン
1.4mlを滴下し 1時間加熱還流した。 反応液にジエチル
エ−テルを加え、 不溶物を濾去し濾液を水、次いで飽和
重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧留去し, 淡茶色油状物を得た。 油状物をメ
チルエチルケトン 50mlに溶解し, 3,4,5,6-テトラヒド
ロ-2- ピリミジンチオール 2.15 g を加え, 90分加熱還
流した。 溶媒を減圧留去した後, 残留物をシリカゲルカ
ラムクロマグラフィ( シリカ 250 g )に付しクロロホル
ム:メタノール(20 : 1)で精製し, 標記の化合物 1.38g
を得た。
3.75(2H, t), 7.00(1H, t), 7.58(2H, d),10.04(1H, b
r), 10.16(1H, s). 元素分析 C13H11Cl2N3O2S・0.5 H2O として 計算値 : C,44.21 ; H,3.42 ; N,11.90 実測値 : C,44.12 ; H,3.29 ; N,11.75
-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド
ヒドロフラン 20 ml に溶解し、 氷冷下アゾジカルボキ
シリックアシッドジエチルエステル 228μl を加え、 -7
8 ℃に冷却した。 反応液に実施例111 で得た N-(3,5-ジ
クロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- ヒドロキシ-5H-チア
ゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド 500 mgと
メタノール 70 μl を順次加え, 反応温度を徐々に室温
まで戻した。 さらに反応液に氷冷下, トリフェニルホス
フィン 380 mg とアゾジカルボキシリックアシッドジエ
チルエステル 228μl をテトラヒドロフラン 5 ml に溶
解した溶液を加え、 ついでメタノ- ル 70 μl を加え
た。 反応液を同温で 1時間撹拌後, ジエチエ−テルを加
え不溶物を濾取し、 ジエチルエーテルで洗浄乾燥し、 標
記の化合物428 mg を得た。
3.57(2H, t), 3.69(2H, t), 7.07(1H, t),7.62(2H, d),
10.13(1H, s). 元素分析 C14H13Cl2N3O2S として 計算値 : C,46.94 ; H,3.66 ; N,11.73 実測値 : C,46.87 ; H,3.42 ; N,11.43
カルボニルメトキシ-5H- チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-
2- カルボキサミド
ヒドロフラン 40 mlに溶解し, 氷冷下アゾジカルボキシ
リックアシッドジエチルエステル 550μl を加え, -78
℃に冷却した。 反応液に実施例111 で得た N-(3,5-ジク
ロロフェニル)-6,7-ジヒドロ-3- ヒドロキシ-5H-チアゾ
ロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド 1.0 gとグリ
コール酸エチル 400μl を順次加え、 反応温度を徐々に
室温まで戻した。 反応液を室温にて 1時間撹拌後、 溶媒
を減圧留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ( シリカゲル 50 g)に付し、 クロロホルム:メタノー
ル(20 :1)で精製し、 標記の化合物 1.00 g を得た。
69(2H, m), 3.93(2H, t), 4.19(2H, s),4.29(2H, q),
6.99(1H, t), 7.63(2H, d). 元素分析 C17H17Cl2N3O4S・0.5 CHCl3 として 計算値 : C,42.90 ; H,3.60 ; N,8.58 実測値 : C,43.08 ; H,3.28 ; N,8.55
-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カ
ルボキサミド
ル)-6,7-ジヒドロ-3- エトキシカルボニルメトキシ-5H-
チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド 650 m
g をエタノール 8 ml に懸濁し, 1N水酸化ナトリウム水
溶液 2 ml を室温にて加え、同温にて 30 分間撹拌した。
反応液に濃塩酸を加え、 反応液を酸性とした後、 析出
した結晶を濾取し、 水ついでジエチルエーテルで洗浄後
乾燥し、 標記の化合物484 mg を得た。
3.77(2H, t), 4.34(2H, s), 7.07(1H, t),7.62(2H, t),
10.09(1H, s). 元素分析 C15H13N3O4Sとして 計算値 : C,44.79 ; H,3.25 ; N,10.45 実測値 : C,44.86 ; H,3.18 ;
N,10.36 実施例110 〜実施例114 と同様にして以下の化合物
を合成した。
-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド 融点 203〜210 ℃1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.87(3H, t), 1.26(10H, m),
1.56(2H, m), 1.95(2H, m), 2.54(2H, m),3.12(3H, s),
3.81(2H, t), 7.09(2H, d), 7.39(2H, d), 9.95(1H, b
r). 元素分析 C21H29N3O2S・H2Oとして 計算値 : C,62.19 ; H,7.64 ; N,10.36 実測値 : C,62.37 ; H,7.31 ; N,10.65
H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-2- カルボキサミド 融点 203〜210 ℃1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.87(3H, t), 1.26(10H, m),
1.58(2H, m), 2.23(2H, m), 2.54(2H, m),3.14(3H, s),
3.52(2H, t), 3.87(2H, t), 7.08(2H, d), 7.53(2H,
m),9.74(1H, br). 元素分析 C22H31N3O2S・0.5 H2Oとして 計算値 : C,64.36 ; H,7.86 ; N,10.23 実測値 : C,64.02 ; H,7.71 ; N,10.46 実施例117
シ-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ-[3,2-a] ピリミジン-2-
カルボキサミド 融点 240〜246 ℃1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm):2.26(2H, m), 3.61(2H, br),
3.91(2H, br), 4.08(2H, br), 5.44(2H, m),5.82(1H,
m), 6.99(1H, br), 7.65(2H, br). 元素分析 C16H15Cl2N3O2S として 計算値 : C,50.00 ; H,3.93 ; N,10.93 実測値 : C,49.83 ; H,3.91 ; N,10.64
ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキ
サミド 融点 139〜141 ℃1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm):0.88(3H, t), 1.80(2H, m), 2.
32(2H, m), 3.59(2H, m),3.80(2H, m), 3.99(2H, m),
7.07(1H, t), 7.75(2H, d). 元素分析 C25H35Cl2N3O2S として 計算値 : C,58.59 ; H,6.88 ; N,8.20 実測値 : C,58.30 ; H,6.69 ; N,8.04
ロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシレート塩酸塩
エチルエーテル 30 mlに溶解し、氷冷下、塩化スルフリ
ル 1.0 ml を滴下した。反応液を室温にて 30 分撹拌
後、氷冷した 5%重曹水溶液に注ぎ込み、有機層を水洗
した。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶
媒を留去し油状物 1.58 g を得た。これをメチルエチル
ケトン 50 mlに溶解し、5,5-ジメチル-3,4,5,6- テトラ
ヒドロ-2- ピリミジンチオール 1.4 g加え、12時間加熱
還流した。反応液を放冷後、析出した結晶を濾取した。
結晶をジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄しを得ら
れた結晶をイソプロピルアルコール 30 mlに懸濁させ 1
2 時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物にジエチル
エーテルを加え析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄
し、 標記の化合物 2.2 gを得た。 実施例1203,6,6,-トリメチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a]
ピリミジン-2- カルボン酸塩酸塩
メチル-6,7- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン
-2- カルボキシレート塩酸塩 2.0 gを 2N 塩酸 100 ml
に懸濁させ、室温で 7時間撹拌した。析出した結晶を濾
取し、ジエチルエーテル、アセトンで順次洗浄し、 標記
の化合物 1.3 gを得た。
(3H, s), 3.30, 3.80 (各 2H, s).
ヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサ
ミド塩酸塩
- ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボ
ン酸塩酸塩 1.0 gを塩化チオニル 6 ml に懸濁させ 30
分間加熱還流した。反応液が完全に溶解したところで放
冷し氷冷下、 無水ジエチルエーテルを加え析出した結晶
を濾取し、減圧下に乾燥し 3,6,6- トリメチル-6,7-ジ
ヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキシ
クロライド塩酸塩 1.06 g を得た。これと 3,5- ジメチ
ルアニリン 610 mg をピリジン 60 mlとジメチルホルム
アミド 10 mlに溶解し、60℃で 17 時間撹拌した。反応
液を濃縮後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出
した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得ら
れた粉末をジエチルエーテルに懸濁させ、飽和塩化水素
ジオキサン溶液 0.2 ml を加え室温で撹拌し、 析出して
いる結晶を濾取した。 エタノール−ジエチルエーテルか
ら再結晶し標記の化合物 810 mg を得た。
0, 3.85 (各 2H, s),7.40 - 7.51(3H, m). 元素分析 C16H17N3OSCl・HCl として 計算値 : C,47.24 ; H,4.46 ; N,10.33 実測値 : C,47.49 ; H,4.44 ; N,10.45 実施例121 と同様にして以下の化合物を合成した。
ロ-5H-チアゾロ[3,2-a] ピリミジン-2- カルボキサミド
塩酸塩 融点 178〜179 ℃ 元素分析 C18H31N3OS・HCl として 計算値 : C,57.81 ; H,8.62 ; N,11.24 実測値 : C,57.81 ; H,8.82 ; N,11.26
)に準拠し、一部改良を加えた(Exp.Path.30:143,198
6) 。すなわち、受精鶏卵(バブコック)の 4〜5 日卵
漿尿膜を露出し、検体を生理食塩水もしくは dimetylsu
lfoxide (DMSO)に溶解し、鶏卵あたり 10 μlを添加
し、 37.6℃で孵卵、 2 日後に血管新生阻止活性を溶媒添
加群と比較し、 判定したところ血管新生が有意に阻止さ
れた。溶媒添加対照群の漿尿膜血管発達度を100 とし、
検体添加群の漿尿膜血管発達度の割合を算出し阻止率で
示した。 なお Student's t検定により有意な活性が得ら
れ,その阻止率が 50%を上回る場合を+, 50% 以下の場
合を±とした。 そのデータの一部を表に示す。 チアゾロピリミジン誘導体の鶏胚漿尿膜血管新生阻止活性 実施例番号 抑制率 判定 実施例2 82.5 + 実施例8 82.7 + 実施例9 37.2 ± 実施例13 76.5 + 実施例16 57.1 + 実施例19 69.3 + 実施例39 32.3 ± 実施例82 88.4 + 実施例90 93.2 + 実施例114 94.3 +
67から70の化合物は一塩酸塩である。
108はトリフルオロ酢酸塩である。
Claims (12)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 [式中、nは1〜3の整数を意味し、R1 およびR2 はそれ
ぞれ独立して水素原子、またはC1 〜C6 アルキル基を意
味し、R3 はヒドロキシル基、C1 〜C12アルキル基、C3
〜C6 シクロアルキル基、C1〜C6ハロゲノアルキル基、
シアノC1 〜C6 アルキル基、C1 〜C6 アルコキシC1 〜C
6 アルキル基、C1 〜C3 アルコキシカルボニルC1 〜C6
アルキル基、カルボキシC1 〜C6 アルキル基、C1 〜C12
アルコキシル基、C3 〜C6 シクロアルコキシル基、C1
〜C6 アルコキシC1 〜C3 アルコキシル基、C1 〜C6 ア
ルコキシカルボニルC1 〜C3 アルコキシル基、カルボキ
シC1 〜C3 アルコキシル基、C2 〜C3 アルケニルC1 〜C
3 アルコキシル基、またはアリール基を意味し、R4 お
よびR5 はそれぞれ独立して水素原子、C1 〜C18アルキ
ル基、C1 〜C3 アルコキシカルボニルC1 〜C3 アルキル
基、カルボキシC1 〜C3 アルキル基、シアノC1 〜C3 ア
ルキル基、ヒドロキシC1 〜C3 アルキル基を意味し、C2
〜C18アルケニル基、C3 〜C6 シクロアルキル基、フェ
ニルスルホニル基、または基 【化2】 を意味し、(aは0〜6の整数を意味し、Qは、アリール
基、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から
選ばれる1個または複数個の原子を環構造の構成原子と
して含む5員環から8員環の飽和または不飽和の複素環
基、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる
群から選ばれる1個または複数個の原子を環構造の構成
原子として含む5員環から8員環の飽和または不飽和の
複素環基とベンゼン環からなる二環性複素環基を意味
し、これらQは次の置換基を1から3個有してもよい。な
お、これら置換基は同一あるいは異なってもよい。ハロ
ゲン原子、ニトロ基、スルホ基、基 【化3】 または基 【化4】 (Xは単結合、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基また
はアリール基を意味し、Yは単結合または酸素原子を意
味し、R6 は水素原子またはC1 〜C3 アルキル基を意味
し、bおよびcはそれぞれが0から6の整数を意味する。
なお、Xがアリール基の場合、-(CH2)b-で表されるメチ
レン鎖、bが0である時のCOOR6またはY、あるいはYが単
結合でbとcが共に0であるときの-CH3の結合位置は該ア
リール基のいずれの位置でも良い。同様にYがアリール
基の場合も-(CH2)C-で表されるメチレン鎖およびcが0で
ある時の-CH3の結合位置は該アリール基のいずれの位置
でも良い。))]で表される二環性複素環化合物および
その塩 - 【請求項2】 一般式 【化5】 [式中、R1 およびR2 はそれぞれ独立して水素原子、
またはC1 〜C6 アルキル基を意味し、R3 はヒドロキ
シル基、C1 〜C12アルキル基、C3 〜C6 シクロアル
キル基、C1〜C6ハロゲノアルキル基、シアノC1 〜C
6 アルキル基、C1 〜C6 アルコキシC1 〜C6 アルキ
ル基、C1 〜C3 アルコキシカルボニルC1 〜C6 アル
キル基、カルボキシC1 〜C6 アルキル基、C1 〜C12
アルコキシル基、C3 〜C6 シクロアルコキシル基、C
1 〜C6 アルコキシC1 〜C3 アルコキシル基、C1 〜
C6 アルコキシカルボニルC1 〜C3 アルコキシル基、
カルボキシC1 〜C3 アルコキシル基、C2 〜C3 アル
ケニルC1 〜C3 アルコキシル基、またはアリール基を
意味し、R4 およびR5 はそれぞれ独立して水素原子、
C1 〜C18アルキル基、C1 〜C3 アルコキシカルボニ
ルC1 〜C3 アルキル基、カルボキシC1 〜C3 アルキ
ル基、シアノC1 〜C3 アルキル基、ヒドロキシC1 〜
C3 アルキル基を意味し、C2 〜C18アルケニル基、C
3 〜C6 シクロアルキル基、フェニルスルホニル基、ま
たは基 【化6】 を意味し、(aは0〜6の整数を意味し、Qは、アリー
ル基、 酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ば
れる1個または複数個の原子を環構造の構成原子として
含む5員環から8員環の飽和または不飽和の複素環基、
または酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群か
ら選ばれる1個または複数個の原子を環構造の構成原子
として含む5員環から8員環の飽和または不飽和の複素
環基とベンゼン環からなる二環性複素環基を意味し、こ
れらQは次の置換基を1から3個有してもよい。なお、
これら置換基は同一あるいは異なってもよい。ハロゲン
原子、ニトロ基、スルホ基、基 【化7】 または基 【化8】 (Xは単結合、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基また
はアリール基を意味し、Yは単結合または酸素原子を意
味し、R6 は水素原子またはC1 〜C3 アルキル基を意
味し、bおよびcはそれぞれが0から6の整数を意味す
る。なお、Xがアリール基の場合、 -(CH2)b-で表されるメチレン鎖、 bが0である時のCOOR6またはY、あるいはYが単
結合でbとcが共に0であるときの-CH3の結合位置は該
アリール基のいずれの位置でも良い。同様にYがアリー
ル基の場合も-(CH2)C-で表されるメチレン鎖およびcが
0である時の-CH3の結合位置は該アリール基のいずれの
位置でも良い。))]で表されるチアゾロピリミジン誘
導体およびその塩 - 【請求項3】 R1 およびR2 が共にチアゾロピリミジ
ン環の6位に結合している、請求項2の化合物およびそ
の塩 - 【請求項4】R4 が水素原子、C1 〜C6 アルキル基、
C1 〜C3 アルコキシカルボニルC1 〜C3 アルキル
基、カルボキシC1 〜C3 アルキル基、シアノC1 〜C
3 アルキル基またはヒドロキシC1 〜C3 アルキル基か
ら選ばれるいずれかで、R5 がC1 〜C18アルキル基、
C2 〜C18アルケニル基、C3 〜C6 シクロアルキル
基、フェニルスルホニル基または基 【化9】 から選ばれるいずれかである請求項3の化合物およびそ
の塩(aおよびQは前記と同じ) - 【請求項5】 R4 が水素である請求項4の化合物およ
びその塩 - 【請求項6】 R5 が基 【化10】 である請求項5の化合物およびその塩(aおよびQは前
記と同じ) - 【請求項7】 aが0である請求項6の化合物およびそ
の塩 - 【請求項8】 Qが置換基を有してもよいアリール基で
ある請求項7の化合物およびその塩 - 【請求項9】 アリール基がフェニル基である請求項8
の化合物およびその塩 - 【請求項10】 フェニル基が基 【化11】 を置換基として有するフェニル基である請求項9の化合
物およびその塩(X、Y、bおよびcは前記と同じ) - 【請求項11】 XおよびYがいずれも単結合である請
求項10の化合物およびその塩 - 【請求項12】 bとcの合計が5から12である請求
項11の化合物およびその塩
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WO2008072655A1 (ja) * | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | イミダゾチアゾール誘導体 |
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JP2015514754A (ja) * | 2012-04-20 | 2015-05-21 | メディシナル バイオコンバージェンス リサーチ センター | 新規アミノピリジン誘導体の癌予防又は治療用途 |
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1994
- 1994-04-01 JP JP06520094A patent/JP3670309B2/ja not_active Expired - Fee Related
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US8207349B2 (en) | 2004-10-07 | 2012-06-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Thiazolyl-dihydro-indazoles |
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