CN117337287A - 二氮杂环庚烷衍生物、其制备方法及其用于改善、预防和/或治疗精神和神经系统疾病的用途 - Google Patents

二氮杂环庚烷衍生物、其制备方法及其用于改善、预防和/或治疗精神和神经系统疾病的用途 Download PDF

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CN117337287A CN202280032671.9A CN202280032671A CN117337287A CN 117337287 A CN117337287 A CN 117337287A CN 202280032671 A CN202280032671 A CN 202280032671A CN 117337287 A CN117337287 A CN 117337287A
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D·圣卡兰
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Abstract

本发明涉及下式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、L和Y具有本文所描述的命名，或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。此外，本发明涉及制备式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的方法。本发明还涉及用作药物的式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。此外，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其用于改善、预防和/或治疗由神经组织脱脂引起或与神经组织脱脂相关的疾病。具体地，该疾病是神经退行性疾病。

Description

二氮杂环庚烷衍生物、其制备方法及其用于改善、预防和/或 治疗精神和神经系统疾病的用途
技术领域
本发明涉及式(I)的化合物
其中R1、R2、R3、L和Y具有本文描述的命名，或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。此外，本发明涉及制备式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的方法。本发明还涉及用作药物的式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。此外，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其用于改善、预防和/或治疗由神经组织脱脂引起或与神经组织脱脂相关的疾病。具体地，该疾病是神经退行性疾病。
背景技术
精神和神经系统疾病仍然是世界范围内的公共卫生问题。精神疾病是导致严重痛苦或个人功能受损的行为或精神模式。精神疾病的例子包括抑郁症以及近期和远期记忆受损(短期和长期记忆丧失)。例如，重度抑郁障碍是常见且复杂的疾病，情绪长期受到抑制，并对所有或几乎所有活动都失去兴趣。
神经系统疾病是影响中枢神经系统(CNS)或周围神经系统的疾病，并可损害大脑、脊髓、周围神经或神经肌肉功能。在过去的几十年里，包括多发性硬化症(MS)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和帕金森病(PD)在内的中枢神经(CNS)疾病的发病率不断增加。CNS疾病(特别是神经退行性疾病)对生活质量有重大影响，并对近亲和整个社会构成重大负担。迄今为止，只存在少数治疗选择，但尚无法治愈。
已发现多种精神和神经系统疾病是由神经组织脱脂(特别是髓磷脂片(myelinsheets)脱脂)引起或与所述神经组织脱脂相关。已提出，可以通过在药理学或遗传学上抑制肉毒碱棕榈酰转移酶-1(CPT-1)酶来治疗或预防多种精神和神经系统疾病(ScientificReports,9,13299,1-11,2019年9月16日)。A.Skottrup Morkholt等人(ScientificReports,7,2158,1-9,2017年5月19日)发现阻断CPT-1减少大鼠中应激诱发的抑郁症。此外，M.S.Trabjerg等人(Scientific Reports,10,15583,1-19,2020和NatureCommunications,4,509,1-23,2021年4月30日)表明，通过CPT-1下调脂质代谢，有可能在实验模型中逆转或减缓几种CNS疾病的疾病进展。
脂质在CNS中具有多种功能。脂质的关键功能之一是构建和维持神经元轴突上的髓鞘。在多发性硬化症(MS)病变中，CPT-1表达极大地增加，这与由于β-氧化增加而在髓鞘中脂质浓度的降低相关。在帕金森病(PD)中，多种导致神经退行性疾病的机制(例如线粒体功能障碍和氧化应激)与脂质代谢有关。在肌萎缩侧索硬化症(ALS)中，脂质水平的降低可能导致疾病进展，并且脂质代谢似乎在疾病发生前就被上调。
WO 2009/156479 A1描述了芳烷基-和芳氧基烷基-取代的环氧乙烷羧酸衍生物，其作为CPT-1抑制剂用于治疗和/或预防由神经组织脱脂引起的障碍。没有描述人体数据、口服施用测试或表明治疗的具体剂量。
WO 2007/063012 A1描述了用作治疗活性物质的杂芳基取代的哌啶衍生物，其用于治疗和/或预防由L-CPT1抑制剂调节的疾病。
WO 2018/122254 A1描述了具有化学式2-[6-(4-氯苯氧基)己基]-环氧乙烷-2-甲酸的乙莫克舍，用于治疗、预防和/或改善由神经组织脱脂引起的脑疾病。
如上所述，尚未发现适合有效预防和/或治疗精神和神经系统疾病的化合物。
因此，需要特异性抑制肉毒碱棕榈酰转移酶-1(CPT-1)并且适合用作药物的新化合物。特别是，可用于改善、预防和/或治疗精神和神经系统疾病，特别是多发性硬化症(MD)、自身免疫性脑脊髓炎、帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)的新化合物是令人感兴趣的。
发明内容
一方面，本发明涉及下式(I)的化合物
其中
R1是未取代的或取代的芳基，优选未取代的或取代的苯基、萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、并环戊二烯基或芴基，
未取代的或取代的杂芳基，优选未取代的或取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、噁唑基、噁二唑基(oxydiazolyl)、异噁唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噻吩基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基或吲唑基，
未取代的或取代的5元或6元饱和的或部分不饱和的杂环基，或
未取代的或取代的C3-C8-环烷基或环己烯基；
L是单键或双官能连接基，优选*-O-、*-OCH2-、*-CH2O-、*-CH2-、*-CH2-CH2-、*-CH2-CH2-CH2-或*-CH2-C(CH3)2-，或三官能连接基，优选*-CH＝，其中*表示与羰基(C＝O)基团的连接点；
R2是未取代的或取代的苯基、萘基或吡啶基或C1-C4-烷基；
R3是H、C1-C8-烷基、卤素-C1-C4-烷基或C3-C8-环烷基，
未取代的或取代的4元、5元或6元饱和的或部分不饱和的杂环基，或
未取代的或取代的苯基；
Y是-(C＝O)-、-(SO2)-或单键；
或其立体异构体、药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明涉及下式(I)的化合物
其中
R1是未取代的或取代的芳基，优选未取代的或取代的苯基、萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、并环戊二烯基或芴基，
未取代的或取代的杂芳基，优选未取代的或取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噻吩基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基或吲唑基，
未取代的或取代的5元或6元饱和的或部分不饱和的杂环基，或
未取代的或取代的C3-C8-环烷基或环己烯基；
L是单键或双官能连接基，优选*-O-、*-OCH2-、*-CH2O-、*-CH2-、*-CH2-CH2-、*-CH2-CH2-CH2-或*-CH2-C(CH3)2-，其中*表示与羰基(C＝O)基团的连接点；
R2是未取代的或取代的苯基、萘基或吡啶基，
R3是H、C1-C8-烷基、卤素-C1-C4-烷基或C3-C8-环烷基，
未取代的或取代的4元、5元或6元饱和的或部分不饱和的杂环基，或
未取代的或取代的苯基；
Y是-(C＝O)-、-(SO2)-或单键；
或其立体异构体、药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
R1是未取代的或取代的苯基、萘基或四氢萘基，
未取代的或取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基或喹啉基，
未取代的或取代的吡咯烷基、哌啶基、四氢哌啶基或哌嗪基，或
未取代的或取代的环戊基；环己基或环己烯基；
L是单键或双官能连接基，优选*-O-、*-OCH2-、*-CH2O-、*-CH2-或*-CH2-CH2-，其中*表示与羰基(C＝O)基团的连接点；
R2是未取代的或取代的苯基、萘基或吡啶基；
R3是H、C1-C4-烷基、卤素-C1-C4-烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
未取代的或取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基，或氧杂环丁烷基,
或
未取代的或取代的苯基；以及
Y是-(C＝O)-、-(SO2)-或单键，优选为-(C＝O)-。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
R1是未取代的或取代的苯基、萘基或四氢萘基，
未取代的或取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基或喹啉基，
未取代的或取代的吡咯烷基、哌啶基、四氢哌啶基或哌嗪基，或
未取代的或取代的环戊基、环己基或环己烯基，
每个R1任选地且独立地被一个或多个(优选地被一个)以下残基取代：
-CN，
卤素，优选-F或-Cl，
C1-C4-烷基，优选甲基，
卤素-C1-C4-烷基，优选二氟甲基或三氟甲基，
SO2Me，或
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
R1是未取代的或取代的苯基，
未取代的或取代的吡啶基、吡唑基、噻吩基或喹啉基，
未取代的或取代的哌啶基或四氢哌啶基，或
未取代的或取代的环己基或环己烯基；
每个R1任选地且独立地被一个或多个(优选地被一个)以下残基取代：
-CN，
-F或-Cl，
C1-C4-烷基，优选甲基，
卤素-C1-C4-烷基，优选三氟甲基，
SO2Me，或
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
R1是未取代的或取代的苯基或吡啶基，
任选且独立地被一个或多个(优选地被一个)以下残基取代：
-F或-Cl，
C1-C4-烷基，优选甲基，
三氟甲基，
SO2Me，或
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
L是单键、*-CH2O-、或*-CH2-，优选*-CH2O-，其中*表示与羰基(C＝O)基团的连接点。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
R2是未取代的或取代的苯基、萘基或吡啶基；优选苯基，
每个R2任选且独立地被一个或多个(优选地被一个)以下残基取代：
-CN，
卤素，优选-F或-Cl，
C1-C4-烷基，优选甲基，
卤素-C1-C4-烷基，优选二氟甲基或三氟甲基，
SO2Me，
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me，
金刚烷基,
未取代的或取代的苯基，任选被一个或多个(优选地被一个)选自以下的取代基取代：
卤素，优选-F或-Cl，
卤素-C1-C4-烷基，优选三氟甲基，
C3-C8-环烷基，优选环己基，或
吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
R3是H、C1-C4-烷基、卤素-C1-C4-烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
未取代的或取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氧杂环丁烷基，
未取代的或取代的苯基。
每个氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基或苯基任选且独立地被一个或多个(优选地被一个)以下残基取代：
-CN，
卤素，优选-F或-Cl；
C1-C4-烷基，优选甲基；
卤素-C1-C4-烷基，优选氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基或2,2-二氟-3-甲基-丁基，特别优选二氟甲基或三氟甲基，
SO2Me，
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me，或
CO-C1-C4烷基，优选CO-Me。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
R3是C1-C4烷基，优选甲基。
另一方面，本发明涉及用作药物的如本文所定义的式(I)的化合物或其立体异构体、药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含如本文所定义的式(I)的化合物或其立体异构体、药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及在治疗上惰性的载体。
另一方面，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其用于改善、预防或治疗由神经组织脱脂引起或与神经组织脱脂相关的疾病，优选通过抑制肉毒碱棕榈酰转移酶-1(CPT-1)酶的表达和/或活性。
另一方面，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其用于改善、预防或治疗由CPT-1抑制剂调节的疾病。
在优选的实施方案中，由神经组织脱脂引起或与神经组织脱脂相关的疾病是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、炎性疾病、急性创伤性事件(例如手术或损伤)、由于逆转录酶抑制剂毒性导致的AIDS相关消瘦(AIDS related wasting)、线粒体肌病、衰老和变老、神经元缺血、多聚谷氨酰胺疾病、肌张力障碍、Leber遗传性视神经病(LHON)、精神分裂症、中风、肌肉退行性障碍、线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作(Mitochondrial Encephalomyopathy Lactic Acidosis and Strokelike Episodes，MELAS)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)、神经病、共济失调和色素性视网膜炎(NARP)、进行性眼外肌麻痹(PEO)、利氏病(Leigh's disease)、卡恩斯-塞尔综合征(Kearns-SayresSyndromes)、肌营养不良、强直性肌营养不良、慢性疲劳综合征、弗里德赖希共济失调(Friedreich's Ataxia)；认知、运动、语言、执行功能或社交技能发育迟缓；癫痫、周围神经病、视神经病变、自主神经病、神经源性肠道功能障碍、感音神经性耳聋、神经源性膀胱功能障碍、偏头痛；肾小管性酸中毒、肝功能衰竭、乳酸血症、牙周病(parodontosis)、杜氏肌营养不良症、贝克型肌营养不良症、麦卡德尔氏病(McArdle's disease)、睾酮合成异常和/或甲状旁腺功能减退症。
在特别优选的实施方案中，由神经组织脱脂引起或与神经组织脱脂相关的疾病是肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
另一方面，本发明涉及制备本文所描述的式(I)的化合物的方法。
一方面，本发明涉及如本文所定义的式(C)、(D)和(F)的化合物。
附图简述
图1显示了实施例1(实施例1，外消旋混合物)的CPT1抑制剂的功效，其在使用HEK293细胞的脂肪酸摄取测定中进行测试，IC50为0.3μM。
图2显示了CPT1抑制剂的功效，通过与接受了媒介(n＝9)、依达拉奉(n＝10)和利鲁唑(n＝10)的SOD1 G93A小鼠相比，实施例1-E1(实施例1)(n＝10)和实施例1-E2(实施例1)(n＝10)显示在SOD1 G93A小鼠中的改善的存活。
发明详述
定义
如本文所用，包括所附权利要求，共同使用的取代基和术语具有以下含义。
如本文所用，术语“芳基”是指单环、双环或多环芳族体系，例如未取代的或取代的苯基、萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、并环戊二烯基、芴基等，优选未取代的或取代的苯基和萘基，特别优选未取代的或取代的苯基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指包含一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族或部分不饱和的5元或6元环，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噻吩基。术语“杂芳基”进一步指包含两个5元或6元环的双环芳族或部分不饱和基团，其中一个或两个环可含有一个、两个或三个选自氮、氧或硫的原子，例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基。优选的杂芳基基团是吡啶基、吡唑基、噻吩基和吡嗪基。
如本文所用，术语“4元、5元或6元饱和的或部分不饱和的杂环基”表示含有4、5或6个环原子且除C环原子外还含有1至3氮原子和/或氧或硫原子或1或2个氧和/或硫原子的未取代的或取代的饱和的或部分不饱和的环系。在特别优选的实施方案中，“4元、5元或6元饱和的杂环基”表示含有4、5或6个环原子且除C环原子外还含有1至3个氮原子和/或氧或硫原子或1或2个氧和/或硫原子的未取代的或取代的饱和的环系。在优选的实施方案中，4元、5元或6元饱和的杂环基除了C环原子之外还含有一个N和任选的一个另外的杂原子。另外的杂原子优选选自O、N或S。特别优选的是仅具有一个N作为杂原子的杂环。优选地，这些取代的杂环是单取代或双重取代的。4元、5元或6元饱和的杂环可在C原子、O原子、N原子或S原子处被取代。4元、5元或6元饱和的杂环基的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1,3-二氮杂环丁烷基、硫杂环丁基(thietanyl)、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异噁唑烷基、4-异噁唑烷基、5-异噁唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-噁唑烷基、4-噁唑烷基、5-噁唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1,2,4-噁二唑烷-3-基、1,2,4-噁二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-噁二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2,3-吡咯啉-2-基、2,3-吡咯啉-3-基、2,4-吡咯啉-2-基、2,4-吡咯啉-3-基、2,3-异噁唑啉-3-基、3,4-异噁唑啉-3-基、4,5-异噁唑啉-3-基、2,3-异噁唑啉-4-基、3,4-异噁唑啉-4-基、4,5-异噁唑啉-4-基、2,3-异噁唑啉-5-基、3,4-异噁唑啉-5-基、4,5-异噁唑啉-5-基、2,3-异噻唑啉-3-基、3,4-异噻唑啉-3-基、4,5-异噻唑啉-3-基、2,3-异噻唑啉-4-基、3,4-异噻唑啉-4-基、4,5-异噻唑啉-4-基、2,3-异噻唑啉-5-基、3,4-异噻唑啉-5-基、4,5-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1,3-二噁烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢哒嗪基、4-四氢哒嗪基、2-四氢嘧啶基、4-四氢嘧啶基、5-四氢嘧啶基、2-四氢吡嗪基、1,3,5-四氢三嗪-2-基和1,2,4-四氢三嗪-3-基，优选哌啶-1-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基、四氢吡啶基，优选1,2,3,6-四氢吡啶基、1,2-噁嗪基、1,3-噁嗪基和1,4-噁嗪基。
如本文所用，术语“C3-C8-环烷基”是指具有3至8个碳原子，优选3至6个，特别优选5至6个碳原子的碳环饱和环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选环戊基和环己基。
芳基、杂芳基、4元、5元或6元饱和的或部分不饱和的杂环基或C3-C8-环烷基可以各自任选且独立地被一个或多个(优选被一个)以下残基取代：
-CN，
卤素，优选-F或-Cl，
C1-C4-烷基，优选甲基，
卤素-C1-C4-烷基，优选二氟甲基或三氟甲基，
SO2Me，或
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me。
如本文所用，术语“C1-C4-烷基”是指分别具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。直链和支链基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基，优选甲基和乙基，并且最优选甲基。
如本文所用，术语“卤素-C1-C4-烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团(如上所述)，这些基团中的氢原子可以是部分或完全被如上所述的卤原子替代，例如C1-C2卤代烷基，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基和五氟乙基，优选三氟甲基。
如本文所用，术语“取代”或“取代的”是指本领域公知的或如本文具体定义的一个或多个取代基。
如本文所用，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选表示氟和氯。
如本文所用，术语“立体异构体”当其涉及式(I)的化合物及其中间体化合物时是指式(I)的化合物及其盐或水合物的任何可能的对映异构体或非对映异构体。特别地，术语“立体异构体”是指单一化合物或两种或更多种化合物的混合物，其中至少一个手性中心主要以一种确定的异构体形式存在，特别是S-对映体、R-对映体和式(I)的化合物的外消旋体。两个或更多个立体中心也可能主要以如上所定义的式(I)的化合物的衍生物的一种确定的异构形式存在。在本发明的意义上，“主要”具有至少60％、优选至少70％、特别优选至少80％、最优选至少90％的含义。根据本发明，式(I)的化合物的立体异构体也可以作为盐或水合物存在。
如本文所用，术语“盐”当其涉及如上定义的式(I)的化合物时是指式(I)的化合物的生理学上可接受的酸加成盐和碱盐，即其药学上或兽医学上可接受的盐、或其衍生物或其立体异构体。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括但不限于乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐、溴化物、氢碘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、葡萄糖二酸盐(sacharate)、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括但不限于铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。
如本文所用，术语“水合物”当其涉及式(I)的化合物时是指包含水的式(I)的化合物或其立体异构体或盐。“水合物”是通过添加水或其元素形成的。在一个实施方案中，如上所定义的式(I)的化合物或其立体异构体或盐可以形成将水掺入晶体结构中而没有化学改变的晶体。
术语立体异构体、盐和水合物也可以彼此结合使用。例如，式(I)的化合物的立体异构体可以具有盐。这些术语的组合被认为在本发明的范围内。
技术术语按其常识使用。如果某些术语表达了特定含义，则在下面将在使用这些术语的上下文中给出术语的定义。
下面提到的一般或优选的残基定义适用于式(I)的最终产物及其具体实施方案，并且相应地也适用于每种情况下制备所需的式(A)至(G))的起始材料或中间体。这些残基定义可以任意地彼此组合，即包括给定的优选残基之间的组合。此外，个别定义可能不适用。
如本文所用，术语“CPT-1抑制剂”或“抑制剂”是指能够下调、减少、降低、抑制或失活肉毒碱棕榈酰转移酶-1(CPT-I)酶的量和/或活性的任何化合物，CPT-I是脂肪酸氧化途径的关键酶，具有以下催化活性：棕榈酰CoA+L-肉毒碱＝CoA+L-棕榈酰肉毒碱。该酶还已知以下同义词：EC 2.3.1.21、CPT I、CPTI-L、肉毒碱棕榈酰转移酶IA、肉毒碱棕榈酰转移酶IB、肉毒碱棕榈酰转移酶1C、CPT IM。一般而言，CPT-1抑制剂或抑制试剂可以是蛋白质、寡肽和多肽、核酸、基因和化学分子。合适的蛋白质抑制剂可以是例如与以下描述酶之一结合的单克隆或多克隆抗体。酶的抑制可以通过本领域已知的多种机制中的任一种来实现，包括但不限于直接结合到酶(例如，酶抑制剂化合物结合复合物或底物模拟物)、使酶变性或以其他方式使酶灭活、抑制编码酶的基因的表达(例如，转录成mRNA、翻译成新生多肽)和/或对成熟蛋白质的最终修饰。
如本文所用，术语“抑制(inhibit)”或“抑制(inhibiting)”意指下调、减少、降低、抑制或失活(也部分地)肉毒碱棕榈酰转移酶-1酶的量和/或活性的任何作用。
如本文所用，术语“调节表达和/或活性”通常是指起到控制或调节细胞组分(特别是酶)的数量或活性(功能性)的作用的任何过程。静态调节将表达和/或活性维持在某个给定水平。上调是指表达和/或活性的相对增加。相应地，下调是指表达和/或活性的减少。下调与给定细胞组分的表达和/或活性的抑制同义。
一般而言，CPT-1抑制剂可以通过筛选测试化合物(例如式(I)的化合物或测试化合物库)来鉴定其抑制肉毒碱棕榈酰转移酶-1活性的能力。在本文中，可以通过将细胞或细胞裂解物与放射性棕榈酸酯一起培育并测量放射性酮体的产生和/或14CO2的释放来测试细胞或细胞裂解物降解棕榈酸酯的能力。此外，可以基于参与脂肪酸氧化的已知酶的结构进行计算机筛选。
新的二氮杂环庚烷衍生物CPT-1抑制剂
如上面所指出，需要特异性抑制肉毒碱棕榈酰转移酶-1(CPT-1)并且适合用作药物的新化合物。特别地，可用于改善、预防和/或治疗精神和神经系统疾病，特别是多发性硬化症(MD)、自身免疫性脑脊髓炎、帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)的新化合物是令人感兴趣的。
因此，本发明的问题是提供具有上述所需特性的新化合物，其特别适合用于改善、预防和/或治疗精神和神经系统疾病。
一方面，本发明涉及式(I)的化合物
其中
R1是未取代的或取代的芳基，优选未取代的或取代的苯基、萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、并环戊二烯基或芴基，
未取代的或取代的杂芳基，优选未取代的或取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噻吩基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基或吲唑基，
未取代的或取代的5元或6元饱和的或部分不饱和的杂环基，或
未取代的或取代的C3-C8-环烷基或环己烯基；
L是单键或双官能连接基，优选*-O-、*-OCH2-、*-CH2O-、*-CH2-、*-CH2-CH2-、*-CH2-CH2-CH2-或*-CH2-C(CH3)2-，或三官能连接基，优选*-CH＝，其中*表示与羰基(C＝O)基团的连接点；
R2是未取代的或取代的苯基、萘基或吡啶基或C1-C4-烷基；
R3是H、C1-C8-烷基、卤素-C1-C4-烷基或C3-C8-环烷基，
未取代的或取代的4元、5元或6元饱和的或部分不饱和的杂环基，或
未取代的或取代的苯基；
Y为-(C＝O)-、-(SO2)-或单键；
或其立体异构体、药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物
其中
R1是未取代的或取代的芳基，优选未取代的或取代的苯基、萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、并环戊二烯基或芴基，
未取代的或取代的杂芳基，优选未取代的或取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噻吩基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基或吲唑基，
未取代的或取代的5元或6元饱和的或部分不饱和的杂环基，或
未取代的或取代的C3-C8-环烷基或环己烯基；
L是单键或双官能连接基，优选*-O-、*-OCH2-、*-CH2O-、*-CH2-、*-CH2-CH2-、*-CH2-CH2-CH2-、或*-CH2-C(CH3)2-，其中*表示与羰基(C＝O)基团的连接点；
R2是未取代的或取代的苯基、萘基或吡啶基，
R3是H、C1-C8-烷基、卤素-C1-C4-烷基或C3-C8-环烷基，
未取代的或取代的4元、5元或6元饱和的或部分不饱和的杂环基，或
未取代的或取代的苯基；
Y是-(C＝O)-、-(SO2)-或单键；
或其立体异构体、药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在特别优选的实施方案中，Y是-(C＝O)-。
式(I)的化合物的噻唑环可以在4位或5位被R1取代。
在特别优选的实施方案中，噻唑环在4位被R1取代。
进一步包括本文公开的式(I)的化合物或其中间体化合物的药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
如实施例中所示，本发明人现在令人惊讶地且出乎意料地发现式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物可用于改善、预防和/或治疗由神经组织脱脂引起或与神经组织脱脂相关的疾病。具体地，已发现式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物抑制肉毒碱棕榈酰转移酶-1(CPT-1)酶的表达和/或活性。
在下文中，描述了本发明的式(I)的化合物的优选基团。优选基团构成式(I)的化合物的优选实施方案。本文描述的本发明的式(I)的化合物的实施方案的任何组合被认为在本发明的范围内。
在一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
R1是未取代的或取代的芳基，优选未取代的或取代的苯基、萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、并环戊二烯基或芴基，
未取代的或取代的杂芳基，优选未取代的或取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噻吩基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基或吲唑基，
未取代的或取代的5元或6元饱和的或部分不饱和的杂环基，或
未取代的或取代的C3-C8-环烷基或环己烯基；
每个R1任选且独立地被一至三个以下残基取代：
-CN，
卤素，优选-F或-Cl，
C1-C4-烷基，优选甲基，
卤素-C1-C4-烷基，优选二氟甲基或三氟甲基，
SO2Me，或
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me；
L是单键或双官能连接基，优选*-O-、*-OCH2-、*-CH2O-、*-CH2-、*-CH2-CH2-、*-CH2-CH2-CH2-、或*-CH2-C(CH3)2-，其中*表示与羰基(C＝O)基团的连接点；
R2是未取代的或取代的苯基、萘基或吡啶基；
每个R2任选且独立地被一个至三个(优选被一个)以下残基取代：
-CN，
卤素，优选-F或-Cl，
C1-C4-烷基，优选甲基，
卤素-C1-C4-烷基，优选二氟甲基或三氟甲基，
SO2Me，
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me，
金刚烷基,
未取代的或取代的苯基，任选被一个或多个(优选被一个)选自以下的取代基取代：
卤素，优选-F或-Cl，
卤素-C1-C4-烷基，优选三氟甲基，
C3-C8-环烷基，优选环己基，或
吡啶基；
R3是H、C1-C8-烷基、卤素-C1-C4-烷基或C3-C8-环烷基，
未取代的或取代的4元、5元或6元饱和的或部分不饱和的杂环基，或未取代的或取代的苯基；
每个5元或6元饱和的或部分不饱和的杂环基或苯基任选且独立地被一个或多个(优选被一个)以下残基取代：
-CN，
卤素，优选-F或-Cl；
C1-C4-烷基，优选甲基；
卤素-C1-C4-烷基，优选氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基或2,2-二氟-3-甲基-丁基，特别优选二氟甲基或三氟甲基，
SO2Me，
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me，或
CO-C1-C4-烷基，优选CO-Me，
以及
Y是-(C＝O)-、-(SO2)-或单键。
在一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
R1是未取代的或取代的苯基、萘基或四氢萘基，
未取代的或取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基或喹啉基，
未取代的或取代的吡咯烷基、哌啶基、四氢哌啶基或哌嗪基，或
未取代的或取代的环戊基；环己基或环己烯基；
L是单键或双官能连接基，优选*-O-、*-OCH2-、*-CH2O-、*CH2-或*-CH2-CH2-，其中*表示与羰基(C＝O)基团的连接点；
R2是未取代的或取代的苯基、萘基或吡啶基；
R3是H、C1-C4-烷基、卤素-C1-C4-烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
未取代的或取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氧杂环丁烷基，
或
未取代的或取代的苯基；以及
Y是-(C＝O)-、-(SO2)-或单键，优选为-(C＝O)-。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
R1是未取代的或取代的苯基、萘基或四氢萘基，
未取代的或取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基或喹啉基，
未取代的或取代的吡咯烷基、哌啶基、四氢哌啶基或哌嗪基，或
未取代的或取代的环戊基、环己基或环己烯基，
每个R1任选地且独立地被一个或多个(优选被一个)以下残基取代：
-CN，
卤素，优选-F或-Cl，
C1-C4-烷基，优选甲基，
卤素-C1-C4-烷基，优选二氟甲基或三氟甲基，
SO2Me，或
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
R1是未取代的或取代的苯基，
未取代的或取代的吡啶基、吡唑基、噻吩基或喹啉基，
未取代的或取代的哌啶基或四氢哌啶基，或
未取代的或取代的环己基或环己烯基；
每个R1任选地且独立地被一个或多个(优选被一个)以下残基取代：
-CN，
-F或-Cl,
C1-C4-烷基，优选甲基，
卤素-C1-C4-烷基，优选三氟甲基，
SO2Me，或
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
R1是未取代的或取代的苯基或吡啶基，
任选且独立地被一个或多个(优选被一个)以下残基取代：
-F或-Cl,
C1-C4-烷基，优选甲基，
三氟甲基，
SO2Me，或
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
L是单键、*-CH2O-或*CH2-，优选*-CH2O-，其中*表示与羰基(C＝O)基团的连接点。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
R2为未取代的或取代的苯基、萘基或吡啶基；优选苯基，
每个R2任选且独立地被一个或多个(优选被一个)以下残基取代：
-CN，
卤素，优选-F或-Cl，
C1-C4-烷基，优选甲基，
卤素-C1-C4-烷基，优选二氟甲基或三氟甲基，
SO2Me，
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me，
金刚烷基,
未取代的或取代的苯基，任选被一个或多个(优选被一个)选自以下的取代基取代：
卤素，优选-F或-Cl，
卤素-C1-C4-烷基，优选三氟甲基，
C3-C8-环烷基，优选环己基，或
吡啶基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
R3是H、C1-C4-烷基、卤素-C1-C4-烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
未取代的或取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氧杂环丁烷基，
未取代的或取代的苯基。
每个氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基或苯基任选且独立地被一个或多个(优选被一个)以下残基取代：
-CN，
卤素，优选-F或-Cl；
C1-C4-烷基，优选甲基；
卤素-C1-C4-烷基，优选氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基或2,2-二氟-3-甲基-丁基，
特别优选二氟甲基或三氟甲基，
SO2Me，
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me，或
CO-C1-C4烷基，优选CO-Me。
在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
R3是C1-C4烷基，优选甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其中
R1是未取代的或取代的苯基，
未取代的或取代的吡啶基、吡唑基、噻吩基或喹啉基，
未取代的或取代的哌啶基、四氢哌啶基或哌嗪基，或
未取代的或取代的环戊基、环己基或环己烯基；
每个R1任选且独立地被以下残基之一取代：
-CN、-F或-Cl、C1-C4-烷基，优选甲基或三氟甲基，
L是单键、*-OCH2-或*-CH2-或*，其中*表示与羰基(C＝O)基团的连接点；
R2是未取代的或取代的苯基或萘基；
每个R2任选且独立地被以下残基之一取代：
-CN、-F或-Cl、C1-C4-烷基，优选甲基或三氟甲基，
未取代的或取代的苯基，任选被一个选自-F或-Cl、三氟甲基或环己基的取代基取代，或
吡啶基。
R3是C1-C4-烷基、卤素-C1-C4-烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
未取代的或取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基或苯基；
每个氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基或苯基任选且独立地被以下残基之一取代：
甲基；三氟甲基、2,2-二氟-3-甲基-丁基或CO-Me；以及
Y是-(C＝O)-。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其选自
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制备式(I)的化合物的方法
另一方面，本发明提供了用于制备本发明的式(I)的化合物的新方法。一方面，本发明涉及制备通式(I)的化合物的方法，其包括以下步骤：(i)使式(A)的化合物
其中Hal是卤素，优选Br，并且Boc是叔丁氧羰基保护基团，与式(B)的化合物反应
R3-Y-Cl(B)，
其中R3和Y如上文所定义，
以获得式(C)的化合物
/>
其中R3、Y、Hal和Boc如上文所定义；
(j)使式(C)的化合物与脱保护剂反应，以得到式(D)化合物
其中R3、Y和Hal如上文所定义；
(k)使式(D)的化合物与式(E)的化合物反应
R2-L-CO-Cl(E)，
其中R2和L如上文所定义，
以获得式(F)的化合物
其中R2、R3、L和Y如上文所定义；
(l)使式(F)的化合物，如果合适的话在催化剂存在下，与式(H)的化合物反应
R1-B(OH)2(H)，
其中R1如上文所定义，
以获得式(I)的化合物
其中R1、R2、R3、L和Y如上所定义。
制备式(I)化合物的示例性制备描述于方案2和实施例中。
方案2：式(I)的化合物的示例性制备(实施例1)
在方法步骤(i)中用作起始材料的式(A)化合物可以如文献程序中的描述或如具体实施例9的制备方法中的描述来制备。用于制备式(A)化合物的示例性方法(A)如下方案1所示：
方案1：式(9)化合物的示例性制备
在方法步骤(i)中用作起始材料的式(B)的化合物是可商购的或者可以通过本领域技术人员已知的标准程序获得。
在方法步骤(i)中，所需的式(C)的二氮杂环庚烷衍生物可以根据本领域已知的标准N-乙酰化程序来制备。进一步的指导可以在方案2和下面公开的实施例中找到。方法步骤(i)优选在溶剂和碱存在下(优选在二氯甲烷和三乙胺存在下)进行。
方法步骤(j)可以根据现有技术中已知的用于去除保护基团(特别是用于去除叔丁氧羰基保护基团)的标准程序进行。
在方法步骤(k)中，所需的式(F)的二氮杂环庚烷衍生物可以根据本领域已知的标准N-乙酰化程序来制备。进一步的指导可以在方案2和下面公开的实施例中找到。方法步骤(k)优选在溶剂和碱存在下(优选在二氯甲烷和二异丙基乙胺存在下)进行。
在方法步骤(k)中用作起始材料的式(E)的化合物是可商购的或者可以通过本领域技术人员已知的标准程序获得。
方法步骤(l)可以根据本领域已知的C-C偶联的标准程序来进行。式(I)的化合物可以通过标准Suzuki偶联反应来制备。进一步的指导可以在方案2和下面公开的实施例中找到。方法步骤(l)优选在溶剂和催化剂的存在下进行。
在方法步骤(k)中用作起始材料的式(G)化合物是可商购的或者可以通过本领域技术人员已知的标准程序获得。
式(C)、(D)和(F)的化合物是新的。因此，在另一方面，本发明涉及式(C)、(D)和(F)的化合物。
另一方面，本发明涉及用于制备通式(I)的化合物的方法，其包括方案3所示的步骤。
例如，表1的实施例2、4、5、7、10、12、17、23、26、27、40、98和99(参见表1-本发明的式(I)的化合物)是根据方案3中描述的本发明的方法获得的。用作起始材料的各个芳基硼酸AR-B(OH)2是可商购的或者可以根据本领域技术人员已知的方法合成。
方案3：式(I)的化合物的示例性制备(实施例2、4、5、7、10、12、17、23、26、27、40、98和99)
另一方面，本发明涉及用于制备通式(I)的化合物的方法，其包括方案4所示的步骤。
例如，表1的实施例41-44、50、56、72、74、77、100-102(参见表1-本发明的式(I)的化合物)是根据方案4中描述的本发明方法的获得的。
方案4：式(I)的化合物的示例性制备(实施例41-44、50、56、72、74、77和100-102)
用作起始材料的式(9)和(12)的各个化合物和芳基硼酸Ar-B(OH)2(14)是可商购的或者可以根据本领域技术人员已知的方法合成。
新的式(I)的化合物作为药物的用途
此外，已发现式(I)的化合物适合用作药物。具体地，已发现式(I)的化合物可用于改善、预防和/或治疗由CPT-1抑制剂调节的疾病。
CPT-1抑制剂先前已被描述为对神经细胞有影响。WO 2009/156479 A1描述了在体外研究至少一种CPT-I抑制剂的作用的方法，所述方法包括在细胞增殖必需的条件下培养细胞、向细胞添加至少一种CPT-I抑制剂、并监测细胞的增殖率和信号转导的步骤。所述细胞优选是神经炎/神经元或树状细胞，更优选神经元，尤其是人类来源的神经元。
此外，WO 2009/156479 A1描述了研究至少一种CPT-1抑制剂对体内神经学状态的影响的方法，所述方法包括向情感障碍动物模型的神经细胞施用至少一种脂肪酸氧化抑制剂，以及监测神经状态、动物功能的步骤。合适的动物模型是现有技术中已知的。用于确定神经状态的方法也是本领域已知的。
当应该测试药物组合物中抑制剂的浓度和/或量时，本发明用于研究CPT-1抑制剂对神经状态的影响的方法尤其适用。
在进一步的方面，本发明涉及用于治疗和/或预防由神经组织脱脂引起的障碍的药物组合物，其包含至少一种CPT-1抑制剂和至少一种赋形剂和/或助剂。
如下文实施例中所述，本发明的式(I)化合物令人惊讶且出乎意料地显示在体外使用HEK293细胞进行活性测定的脂肪酸摄取测定(参见实施例4.1)中以及在体内ALS的SOD1小鼠模型的功效研究(实施例4.2)中是有效的。
因此，本发明的式(I)的化合物及其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物表现出有价值的药理学性质并因此可用作药物或药品。药物或药品可以进一步与另外的药学上或兽医学上可接受的载体和/或赋形剂一起配制，例如用于以片剂形式口服施用。片剂可以含有本领域通常已知的合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和/或融化剂。
因此，一方面，本发明涉及用作药物的本文所定义的通式(I)的化合物或其立体异构体、药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含如本文所定义的式(I)的化合物或其立体异构体、药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及在治疗上惰性的载体。
本发明的式(I)的化合物对肉毒碱棕榈酰转移酶-1(CPT-1)酶的表达和/或活性表现出显著且选择性的抑制作用。这可以例如在用于活性测定和功效研究的体外脂肪酸摄取测定中确定(参见实施例4.1)。然而，本领域技术人员可以使用不同的测定来确定CPT-1的直接或间接抑制。
因此，在另一方面，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其用于改善、预防或治疗与抑制肉毒碱棕榈酰转移酶-1(CPT-1)酶的表达和/或活性相关的疾病。
已知许多神经系统和精神疾病是由神经组织并且尤其是髓磷脂片的脱脂引起的，并且CPT-1在患有许多精神和神经系统疾病的患者的各种组织中显著上调。可以用CPT-1抑制剂改善、预防和/或治疗的障碍特别是精神和/或神经系统障碍。
如上所述，已发现本发明的式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物可用于改善、预防和/或治疗由神经组织脱脂引起或与神经组织脱脂相关的疾病。因此，在另一方面，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其用于改善、预防和/或治疗由神经组织脱脂引起或与神经组织脱脂相关的疾病。
在一个实施方案中，疾病是器质性的(包括有症状的)精神障碍。该术语包括一系列精神障碍，根据它们在大脑疾病、脑损伤或其他导致大脑功能障碍的损伤中具有共同的明显病因学而将其分组在一起。功能障碍可能是原发性的，如直接和选择性影响大脑的疾病、伤害和损伤；或继发性的，如仅攻击大脑作为所涉及的身体多个器官或系统之一的全身性疾病和障碍。
在优选的实施方案中，器质性精神障碍可以例如选自痴呆，包括阿尔茨海默病中的痴呆和血管性痴呆。在特别优选的实施方案中，该障碍是近期记忆损伤和远期记忆损伤。
在另一个实施方案中，本发明的式(I)的化合物可用于治疗由于使用精神活性物质而导致的精神和/或行为疾病。更具体地说，是由于使用精神活性物质(例如酒精、阿片类药物、大麻素类、可卡因、咖啡因、致幻剂、烟草、挥发性溶剂和多种药物使用)引起的疾病。
在进一步的实施方案中，本发明的式(I)的化合物可用于治疗和/或预防情绪障碍，包括躁狂发作、双相情感障碍、抑郁症、抑郁发作、复发性抑郁障碍和持续性情绪障碍(例如循环性精神病和心境恶劣)。
在进一步的实施方案中，该疾病是神经质、应激相关和躯体形式疾病，包括恐惧性焦虑障碍，例如惊恐障碍、强迫症、严重应激反应和适应障碍、分离转换性障碍和躯体形式障碍。
在进一步的实施方案中，本发明的式(I)的化合物可用于治疗和/或预防与生理紊乱和身体因素相关的行为综合征的障碍，包括选自非器质性睡眠障碍、性功能障碍和进食障碍(例如神经性厌食症和神经性暴食症)的障碍。
在进一步的实施方案中，本发明的式(I)的化合物可用于治疗成人人格和行为障碍，例如偏执型人格障碍、精神分裂型人格障碍、反社会型人格障碍(Dissocialpersonality disorder)、情绪不稳定型人格障碍、表演型人格障碍、强迫型人格障碍、焦虑型人格障碍、依赖型人格障碍、习惯和冲动障碍(例如病理性赌博、病理性纵火、病理性偷窃和拔毛癖(Trichotillomania))。
在进一步的实施方案中，本发明的式(I)的化合物可用于精神发育迟滞，包括轻度、中度、重度和极重度精神发育迟滞。
在进一步的实施方案中，本发明的式(I)的化合物可用于神经系统疾病，包括多发性硬化症障碍和自身免疫性神经病。
可以根据本发明治疗的进一步的障碍是例如吉兰–巴雷病(Guillian-Barre)、脑脊髓炎、老年斑、脑肿瘤即多形性成胶质细胞瘤、亨廷顿病、卢伽雷氏病(Lou Gehrig'sdisease)、疼痛、慢性疼痛、重症肌无力(myastemia gravis)、干燥综合征(Sjogren'ssyndrome)、图雷特综合症(Tourette syndrome)、周围神经病、枕神经痛、运动神经元病、脑膜炎、慢性莱姆病、脑炎、谢耳德氏病(Schilder's disease)或弥漫性髓鞘破坏性硬化症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、脑萎缩、急性播散性脑脊髓炎、注意力缺陷多动障碍、猝倒、纤维肌痛症、广泛性焦虑症障碍、性欲亢进、冲动控制障碍、发作性嗜睡病、强迫性障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、经前期烦躁障碍、社交恐惧症、慢性疼痛、间歇性爆发性障碍、药物滥用和成瘾(包括酗酒)。
在本发明的进一步的方面中，提供了通过向有需要的患者以药理学有效量施用本文描述的式(I)的化合物来预防和/或治疗由神经组织脱脂引起的障碍的方法。
如本文所用，术语CPT-1抑制剂的“药学有效量”是指在体外处理的细胞中或在体内处理的受试者中有效实现所需生理结果的量。具体地，药学有效量是足以在一段时间内抑制与神经组织脱脂引起的障碍相关的一种或多种临床上定义的病理作用的量。药学有效量可以根据所选择的具体CPT-1抑制剂而变化，并且还取决于与待治疗的受试者相关的多种因素和状况以及疾病的严重程度。例如，如果将要在体内施用抑制剂，如患者的年龄、体重、性别和总体健康等因素以及临床前动物试验中获得的剂量反应曲线和毒性数据都将是需要考虑的因素。如果CPT-I抑制剂要在体外与细胞接触，还需要设计各种临床前体外研究来评估如摄取、半衰期、剂量、毒性等参数。对于给定的药剂(抑制剂)的药学有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围之内。优选地，抑制剂以药物组合物重量的0.01至50％、更优选地1至30％的浓度存在。
对个体或患者的施用可以是单剂量或重复剂量。优选重复剂量，尤其是每天一次或两次，直到症状消失或显著减轻。用本发明的方法治疗的患者优选是人。然而，动物，优选哺乳动物(例如马、牛、狗或猫)，更优选灵长类动物也可以根据本发明进行治疗。
式(I)的化合物的施用不限于特定途径。向个体施用的优选途径包括但不限于口服、全身、肠胃外，尤其是皮肤(dermal)、皮肤内(intradermal)、皮内(intracutaneous)、经皮(percutaneous)、皮下、局部或透皮(transdermal)施用。在本文中，全身应用是导致CPT-1抑制剂的分布遍布全身的应用。
在优选的实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其用于改善、预防或治疗与阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、炎性疾病、急性创伤性事件(例如手术或损伤)、由于逆转录酶抑制剂毒性导致的AIDS相关消瘦、线粒体肌病、衰老和变老、神经元缺血、多聚谷氨酰胺疾病、肌张力障碍、Leber遗传性视神经病(LHON)、精神分裂症、中风、肌肉退行性障碍、线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作(MELAS)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)、神经病、共济失调和色素性视网膜炎(NARP)、进行性眼外肌麻痹(PEO)、利氏病、卡恩斯-塞尔综合征、肌营养不良、强直性肌营养不良、慢性疲劳综合征、弗里德赖希共济失调；认知、运动、语言、执行功能或社交技能发育迟缓；癫痫、周围神经病、视神经病变、自主神经病、神经源性肠道功能障碍、感音神经性耳聋、神经源性膀胱功能障碍、偏头痛；肾小管性酸中毒、肝功能衰竭、乳酸血症、牙周病、杜氏肌营养不良症、贝克型肌营养不良症、麦卡德尔氏病、睾酮合成异常和/或甲状旁腺功能减退症相关的疾病。
本发明还涉及用于治疗患有精神或神经系统疾病的患者的方法，该疾病优选地为阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、炎性疾病、急性创伤性事件(例如手术或损伤)、由于逆转录酶抑制剂毒性导致的AIDS相关消瘦、线粒体肌病、衰老和变老、神经元缺血、多聚谷氨酰胺疾病、肌张力障碍、Leber遗传性视神经病(LHON)、精神分裂症、中风、肌肉退行性障碍、线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作(MELAS)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)、神经病、共济失调和色素性视网膜炎(NARP)、进行性眼外肌麻痹(PEO)、利氏病、卡恩斯-塞尔综合征、肌营养不良、强直性肌营养不良、慢性疲劳综合征、弗里德赖希共济失调；认知、运动、语言、执行功能或社交技能发育迟缓；癫痫、周围神经病、视神经病变、自主神经病、神经源性肠道功能障碍、感音神经性耳聋、神经源性膀胱功能障碍、偏头痛；肾小管性酸中毒、肝功能衰竭、乳酸血症、牙周病、杜氏肌营养不良症、贝克型肌营养不良症、麦卡德尔氏病、睾酮合成异常和/或甲状旁腺功能减退症，该方法包括向受试者(优选地向人)施用治疗有效量的如本文所描述的式(I)的化合物的步骤。
在特别优选的实施方案中，由神经组织脱脂引起或与神经组织脱脂相关的疾病是肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
实施例
缩写与首字母缩略词
化学描述和下面的实施例中使用的缩写词和首字母缩略词是：
Boc 叔丁氧羰基
CDCl3 氘代氯仿
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
Ex 实施例
h 小时
1H-NMR 本发明式(I)的化合物的1H-NMR数据
Isolera 快速柱色谱(制造商：Isolera)
LCMS 本发明式(I)的化合物的LCMS数据
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓
RT 室温
结构 本发明式(I)的化合物的结构
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
Xphos 2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯
1.实验程序
1.1LCMS方法
超高效液相色谱(UHPLC)配备有SQ 6135(来自Agilent)/SQ 2020(来自Shimadzu)质谱仪和电喷雾和大气压化学电离源(具有ESI/APCI的多模式源)。
柱：Zorbax Eclipse PlusC18(50x2.1mm)1.8mμ柱(用于甲酸法)，或Acquity BEHC18(2.1x 50)mm,1.7mμ柱(用于碳酸氢铵法)
流速：0.800mL/min或0.600mL/min
洗脱液：A：含有0.05％甲酸的H2O和B：MeCN或A：含有10mM碳酸氢铵的H2O，B：MeCN
梯度：在2.5min内从5％ B洗脱到100％ B，初始保持0.5min，并最终在95％ B保持1.0min。总运行时间：4min。
所描述的梯度可以取决于所分析的化合物的物理化学性质而改变，并且绝不是限制性的。
使用ShimadzuInstrument获得HPLC-纯度
柱：X-Select C18(4.6X150mm,5μm)或X-Bridge柱C8(4.6X150mm,5μm)
流速：0.800mL/min或0.600mL/min
洗脱液：A：含有0.05％甲酸的H2O和B：MeCN或A：含有0.05％碳酸氢铵的H2O，B：MeCN
梯度：在8min内从5％ B洗脱到100％ B，然后在5％ B保持2min。总运行时间：10min。
所描述的梯度可以取决于所分析的化合物的物理化学性质而改变，并且绝不是限制性的。
1.2NMR方法
质子(1H)核磁共振(NMR)波谱使用Avance Neo Nanobay(400MHz)波谱仪和残留的质子化溶剂(CDCl3δ7.28；CD3ODδ3.31和DMSOδ2.50)作为标准。合成的实施例的NMR数据与其相应的结构归属一致。
2.制备式(I)的化合物的方法
式(I)的化合物的示例性合成描述于下文方案1和2中。本发明的式(I)的化合物可以根据方案1和2中描述的方法获得。
起始材料可以商购获得或者以与文献程序或具体实施例中描述的类似方式制备。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，合成步骤的顺序取决于起始材料的可得性和官能团相容性并且可以根据化合物的不同而变化。
3.本发明的式(I)的化合物的实施例
以下实施例仅是本发明的具体实施方案，并且旨在说明本发明，但并不限制本发明。
3.1用于制备式(I)的化合物的中间体的制备
3.1.1 7-(4-溴噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(9)的制备
根据方案1中描述的方法获得7-(4-溴噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(9)。
方案1：式(9)的化合物的示例性制备
步骤(a)：(E)-N-(3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2)的制备
在RT向3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙醛(1)(14g,68.9mmol)在无水DCM(200mL)中的搅拌溶液添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.1g,75.8mmol)。添加PPTS(0.86g,3.4mmol)和无水硫酸镁(41g,344mmol)并将混合物在RT搅拌16h。通过TLC监测反应。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩以得到粗品，将其通过硅胶柱色谱法使用Isolera用30％乙酸乙酯/石油醚溶液洗脱来纯化，以得到(E)-N-(3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2)(15g,收率：71％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(t,J＝3.60Hz,1H),7.89-7.87(m,2H),7.77-7.74(m,2H),4.11-4.02(m,2H),3.01-2.96(m,2H),1.19(s,9H),LCMS:307(M+1)。
步骤(b)：2-(3-氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(3)的制备
在-100℃向2,4-二溴噻唑(23.7g,97.97mmol)在无水甲苯(150mL)中的搅拌溶液逐滴添加n-BuLi(1.6M在THF,61.2mL,97.97mmol)。将混合物用机械搅拌器在相同温度搅拌3h。
在另一个装置中，在-78℃向(E)-N-(3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2)(15g,48.98mmol)在无水甲苯(100mL)中的溶液逐滴添加三氟化硼乙醚(13.8mL)并搅拌3h。在3h后，在-100℃将该混合物通过插管滴入上述含有2,4-二溴噻唑和正丁基锂的混合物中。将所得混合物缓慢温热至室温并搅拌4h。通过TLC监测反应。将反应冷却至0℃，然后通过缓慢添加冰冷却的水(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×500mL)萃取混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法使用Isolera用40％乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化，以得到8g的(LCMS纯度为67％)N-(1-(4-溴噻唑-2-基)-3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77-7.75(m,2H),7.70-7.68(m,2H),6.85(s,1H),5.18(d,J＝9.60Hz,1H),4.88-4.84(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.96-3.90(m,1H),2.98-2.90(m,1H),2.52-2.45(m,1H),1.41(s,9H).LCMS:470&472(M+1)。
步骤(c)：2-(3-氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(4)的制备
向N-(1-(4-溴噻唑-2-基)-3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3)(8g)在MeOH(50mL)中的溶液添加浓HCl(8mL)，并将混合物在RT搅拌3h。通过TLC监测反应。将混合物在减压下浓缩，以得到7g的2-(3-氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(4)。
步骤(d)：(1-(4-溴噻唑-2-基)-3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(5)的制备
在RT向2-(3-氨基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(4)(5g,13.66mmol)在二噁烷/水(55mL,10:1)中的搅拌溶液添加碳酸氢钠(7.1g,68.3mmol)。添加二碳酸二叔丁酯(5.9mL,27.3mmol)并将混合物在RT搅拌4h。通过TLC监测反应。将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法使用Isolera用15％至20％的乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化，以得到(1-(4-溴噻唑-2-基)-3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(5)(2.4g,收率：38％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84-7.82(m,2H),7.75-7.71(m,2H),7.04(s,1H),5.60-5.58(m,1H),5.15-5.13(m,1H),3.90-3.85(m,2H),2.46-2.45(m,2H),1.48(s,9H),LCMS:466&468(M+1)。
步骤(e)：(3-氨基-1-(4-溴噻唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(6)的制备
向(1-(4-溴噻唑-2-基)-3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(5)(2.4g,5.15mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液添加水合肼(0.5mL,10.3mmol)。将混合物在50℃加热4h。通过TLC监测反应并将固体通过硅藻土过滤并将滤液浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法使用Isolera用10％的MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到(3-氨基-1-(4-溴噻唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(6)(1.5g,81％纯)。LCMS:336&338(M+1)。
步骤(f)：(1-(4-溴噻唑-2-基)-3-(2-氯乙酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(7)的制备
在0℃向(3-氨基-1-(4-溴噻唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(6)(1.5g,4.46mmol)在无水DCM(20mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(0.9mL,6.69mmol)。将氯乙酰氯(0.53mL,6.69mmol)逐滴添加至混合物并搅拌4h。通过TLC监测反应并将混合物用水(50mL)和DCM(100mL)稀释。分离有机层并用10％碳酸氢钠水溶液(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到(1-(4-溴噻唑-2-基)-3-(2-氯乙酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(7)(1.7g粗品)。LCMS:412&414(M+1)。
步骤(g)：7-(4-溴噻唑-2-基)-3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(8)的制备
向(1-(4-溴噻唑-2-基)-3-(2-氯乙酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(7)(1.7g,4.12mmol)在无水THF(200mL)中的冰冷却的溶液分三份添加氢化钠(60％分散在矿物油中，0.95g,23.8mmol)，并将混合物在RT搅拌16h。将反应用冰冷却的水(200mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法使用Isolera用65％的乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化，以得到7-(4-溴噻唑-2-基)-3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(8)(0.2g,收率：13％)。LCMS:322(M+1,叔丁基断裂)。
步骤(h)：7-(4-溴噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(9)的制备
向7-(4-溴噻唑-2-基)-3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(8)(0.2g,0.531mmol)在无水THF(5mL)中的冰冷却的溶液添加1M BH3.THF溶液(1.59mL,1.59mmol)。将混合物在RT搅拌2h。用水(5mL)和甲醇(5mL)淬灭反应。将混合物在70℃加热36h以断裂硼烷络合物。将混合物用冰冷却的水(10mL)稀释并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到7-(4-溴噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(9)(0.18g,收率：93％)。LCMS:362&364(M+1)。
3.2式(I)的化合物的制备
实施例1是根据方案2中描述的方法获得的。
方案2：式(I)的化合物的示例性制备(实施例1)
步骤(i)：4-乙酰基-7-(4-溴噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制备(10)
向7-(4-溴噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(9)(0.18g,0.497mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液添加三乙胺(0.2mL,1.49mmol)。在0℃添加乙酰氯(0.047g,0.596mmol)并将混合物在RT搅拌2h。通过TLC监测反应，然后用水(10mL)淬灭并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过中性氧化铝柱色谱法使用Isolera用40％的乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化，以得到4-乙酰基-7-(4-溴噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(10)(0.11g,63％纯)。LCMS:404&406(M+1)。
步骤(j)：1-(5-(4-溴噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮(11)的制备
在0℃向4-乙酰基-7-(4-溴噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(10)(0.11g,0.272mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液添加4N HCl/二噁烷(0.14mL,0.54mmol)。将混合物在RT搅拌4h，然后在减压下浓缩，以得到1-(5-(4-溴噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮(11)(0.09g，75％纯)。LCMS:304&306(M+1)。
步骤(k)：1-(4-乙酰基-7-(4-溴噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯氧基乙-1-酮(12)的制备
向1-(5-(4-溴噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙-1-酮(11)(0.09g,0.264mmol)在DCM(5mL)中的冰冷却的溶液添加DIPEA(0.13mL,0.738mmol)。添加苯氧基乙酰氯(46mg,0.27mmol)并将混合物在RT搅拌30min。通过TLC监测反应。将混合物用DCM(15mL)稀释，用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法使用Isolera用7％的MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到1-(4-乙酰基-7-(4-溴噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯氧基乙-1-酮(12)(0.09g,收率：75％)。LCMS:438&440(M+1)。
步骤(l)：1-(4-乙酰基-7-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯氧基乙-1-酮(实施例1)的制备
向1-(4-乙酰基-7-(4-溴噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯氧基乙-1-酮(12)(90mg,0.205mmol)在正丁醇(10mL)中的溶液添加磷酸钾(87mg,0.410mmol)。将混合物用氮气脱气10min。添加吡啶-4-基硼酸(38mg,0.308mmol)、Xphos(10mg,0.0205mmol)和Pd2(dba)3(10mg,0.01mmol)并将混合物用氮气再脱气10min，然后加热至100℃保持3h。通过TLC监测反应并将混合物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法使用Isolera用6％的MeOH/DCM洗脱来纯化，以得到1-(4-乙酰基-7-(4-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-苯氧基乙-1-酮(实施例1)(0.08g,收率：89％)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4):δ8.64(d,J＝4.40Hz,2H),8.32(br s,1H),7.87(d,J＝4.80Hz,2H),7.28-7.26(m,2H),6.98-6.94(m,3H),6.10-5.68(m,1H),5.02-4.94(m,2H),4.40-4.05(m,3H),3.80-3.60(m,2H),3.40-3.20(m,1H),2.85-2.70(m,2H),2.35-2.10(m,3H).LCMS:437(M+1)。
实施例2、4、5、7、10、12、17、23、26、27、40、98和99(参见表1-本发明的式(I)的化合物)是根据方案3中所示的本发明的通用方法合成的并如下所述。
方案3：式(I)的化合物的示例性制备(实施例2、4、5、7、10、12、17、23、26、27、40、98和99)
在氮气气氛下向根据步骤(k)获得的溴噻唑化合物12(1.0eq)在正丁醇中的搅拌溶液加入磷酸三钾(3.0eq)、各自的芳基硼酸(1.2eq)、Xphos(10mol％)。将反应混合物用氮气脱气10min。向该溶液添加Pd2(dba)3(10mol％)并在100℃加热3-5h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(50ml×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗品。将粗品通过快速柱色谱(硅胶，100-200目)使用MeOH/CH2Cl2(0-3％)作为洗脱液来纯化，以得到实施例2、4、5、7、10、12、17、23、26、27、40、98和99的化合物。在某些情况下，使用LUX-C4柱在手性SFC上分离两种对映体，其中使用的流动相是异丙醇和液态二氧化碳。
实施例41-44、50、56、72、74、77、100-102(参见表1-本发明的式(I)的化合物)是根据方案4中所示的本发明的通用方法合成的并如下所述。
方案4：式(I)的化合物的示例性制备(实施例41-44、50、56、72、74、77和100-102)
步骤(a)：4-溴噻唑-2-甲醛(2)的制备
在-78℃向2,4-二溴噻唑(1)(20g,82mmol)在THF(200mL)中的溶液逐滴添加异丙基氯化镁(49.4mL,99mmol)并将反应混合物在相同温度搅拌2h。在-78℃向该反应混合物逐滴添加DMF(37.6g,515mmol)，然后将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌8h。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并在CH2Cl2(500mL×3)中萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发，以得到粗品。将粗品通过快速柱色谱法(硅胶，100-200目)使用乙酸乙酯/己烷(0-20％)作为洗脱剂来纯化，以得到4-溴噻唑-2-甲醛(2)(9.6g,50.0mmol,60％收率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.69(d,J＝1.2Hz,1H),9.96(d,J＝1.2Hz,1H)。
步骤(b)：1-(4-溴噻唑-2-基)丙-2-烯-1-醇(4)的制备
在-10℃将乙烯基溴化镁(21.87ml,1.0M于THF中,21.87mmol)逐滴添加到4-溴噻唑-2-甲醛(2)(3.5g,18.23mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中，并将反应混合物缓慢升至室温并搅拌5h。通过TLC监测反应进程。待TLC显示反应完成后，用NH4Cl水溶液淬灭反应混合物。将反应混合物用EtOAc稀释并分离各层。将水层用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发，以得到粗品。将粗品通过快速柱色谱法(硅胶，230-400目)使用乙酸乙酯/己烷(0-20％)作为洗脱剂来纯化，以得到1-(4-溴噻唑-2-基)丙-2-烯-1-醇(4)(2g,9.09mmol,50％收率)，其为黄色粘性液体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24(s,1H),6.15-6.13(m,1H),5.51-5.49(m,2H),4.94(d,J＝6.40Hz,1H),3.22(s,1H)。
步骤(c)：1-(4-溴噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮(5)的制备
在0℃在惰性气氛下向1-(4-溴噻唑-2-基)丙-2-烯-1-醇(4)(2g,9.09mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液添加戴斯-马丁氧化剂(4.63g,10.90mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌30min。通过TLC监测反应进程。反应完成后，用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应混合物。将反应混合物用EtOAc稀释并分离各层。将水层再次用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发以得到粗品。将粗品通过快速柱色谱法(硅胶，230-400目)使用乙酸乙酯/己烷(0-10％)作为洗脱剂来纯化，以得到1-(4-溴噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮(5)(1.2g,5.50mmol，60％收率)，其为灰白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(s,1H),7.52(dd,J＝10.40Hz,J＝17.60Hz,1H),6.76(dd,J＝17.60Hz,J＝1.60Hz,1H),6.07(dd,J＝10.40Hz,J＝1.60Hz,1H)。
步骤(d)：(2-(苄基(3-(4-溴噻唑-2-基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(7)的制备
向1-(4-溴噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮(5)(3.0g,13.76mmol)在1,2-DCE(3mL)中的搅拌溶液添加(2-(苄氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.44g,13.76mmol)并在50℃搅拌2h。蒸发溶剂以定量收率得到(2-(苄基(3-(4-溴噻唑-2-基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)-氨基甲酸叔丁酯(7)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57(s,1H),7.40-7.20(m,5H),4.91(s,1H),3.65(s,2H),3.30(t,J＝6.8Hz,2H),3.20(s,2H),3.02(t,J＝6.8,2H),2.62-2.59(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤(e)：2-(1-苄基-1,4-二氮杂环庚烷-5-基)-4-溴噻唑(8)的制备
向(2-(苄基(3-(4-溴噻唑-2-基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(7)(8g,17.08mmol)在CH2Cl2(80mL)中的搅拌溶液加入2,2,2-三氟乙酸(19.60mL,256mmol)并将所得反应混合物在室温搅拌3h。然后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。向该残余物中添加EtOH(80mL)并搅拌2h。向该搅拌溶液中分批添加NaCNBH3(4.29g,68.3mmol)并将所得混合物在室温搅拌16h。蒸发溶剂并将残余物溶解在CH2Cl2(100mL)中。向该溶液中添加2M NaOH水溶液(30mL)并搅拌20min。分离各层，将水层用CH2Cl2(50mL×2)萃取，然后，将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗品。将粗品通过快速柱色谱法(硅胶，100-200目)使用CH2Cl2/MeOH(0-5％)作为洗脱剂来纯化，以得到2-(1-苄基-1,4-二氮杂环庚烷-5)-基)-4-溴噻唑(8)(3.1g,8.80mmol,51％收率)，其为灰白色固体。LCMS(ESI,+ve)m/z 352.20[M+H]+。
步骤(f)：方案4的化合物10的合成
向(2-(苄基(3-(4-溴噻唑-2-基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(8)(1.0eq.)在CH2Cl2中的搅拌溶液添加三乙胺(3.0eq.)并将反应混合物冷却至0℃。向该溶液中逐滴添加酰基氯9(1.2eq.)。将所得反应混合物温热至室温并搅拌30min。通过TLC监测反应的完成。反应完成后，将反应混合物用CH2Cl2(50mL×2)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗品。将粗品通过快速柱色谱法(硅胶，100-200目)使用CH2Cl2/MeOH(0-5％)作为洗脱剂来纯化，以获得N-苄基-高哌嗪衍生物(10)。
步骤(g)：方案4的化合物11的合成
在室温向N-苄基-高哌嗪衍生物(10)(1.0eq.)在CH2Cl2中的搅拌溶液添加氯甲酸1-氯乙酯(3.0eq.)并搅拌16h。在此之后，在旋转蒸发器下除去挥发物并向该粗物质中添加MeOH并回流3h。蒸发溶剂并将残余物重新溶解在CH2Cl2中并蒸发。再次添加5-10mL的CH2Cl2并超声5min，在此时有白色沉淀形成，过滤，用CH2Cl2洗涤，以得到高哌嗪盐酸盐衍生物的粗品11，其为固体，其原样用于下一步而无需进一步纯化。
步骤(h)：方案4的化合物13的合成
向高哌嗪盐酸盐衍生物11(1.0eq.)在CH2Cl2中的搅拌溶液添加三乙胺(5.0eq.)并将反应混合物冷却至0℃。向该反应混合物中添加各自的乙酰氯12(1.2eq.)并将所得反应混合物温热至室温并搅拌1h。在反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用CH2Cl2(20ml×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗品产物。将粗品通过快速柱色谱法(硅胶，100-200目)使用MeOH/CH2Cl2(0-3％)作为洗脱液来纯化，以得到化合物13。
步骤(i)：合成本发明的化合物，即实施例41-44、50、56、72、74、77和100-102的化合物
在氮气气氛下向化合物13(1.0eq)在正丁醇中的搅拌溶液添加磷酸三钾(3.0eq)、各自的芳基硼酸(14)(1.2eq)、Xphos(10mol％)。将反应混合物用氮气脱气10min。向该溶液中添加Pd2(dba)3(10mol％)并在100℃加热3-5h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(50ml×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗品。将粗品通过快速柱色谱法(硅胶，100-200目)使用MeOH/CH2Cl2(0-3％)作为洗脱剂来纯化，以提供相应的产物。
3.2实施例2至102
表1中描述了本发明的示例化合物。
表1中所描述的化合物可以根据方案1、2、3和4中所描述的方法获得。
表1-本发明的式(I)的化合物
注：1H NMR数据表明，由于两个叔酰胺的存在，这些化合物以旋转异构体的形式存在。在某些情况下，对映体被分离，但每种对映体的绝对立体化学尚未指定。
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4.在ALS的SOD1 G93A小鼠模型中用于活性测定和功效研究的脂肪酸摄取测定
4.1体外-脂肪酸摄取测定
4.1.1说明
将HEK293细胞解冻并以400g离心1min，然后弃去上清液。将细胞重悬于含有10％胎牛血清(目录号：10270-106,Invitrogen)和1％青霉素/链霉素(目录号：15140-122,LifeTechnologies)的DMEM+GlutaMax培养基(目录号：10566016,Invitrogen)中。将HEK293细胞接种到T25烧瓶中并在37摄氏度孵育直至80％融合。当HEK293细胞达到融合时，对细胞进行计数并将其接种在96孔板中，并且在培养基中的体积为10.000个细胞/孔(如上所述)并孵育过夜。三个没有细胞的孔作为对照。
将细胞分为两组：1)实施例1，和2)未处理的。脂肪酸摄取测定(目录号：408-100,BioVision)根据BioVision的方案进行。该方案的唯一例外是在PerkinElmer多模式读板仪Enspire仪器中的测量需要过夜运行。
4.1.2统计
统计是在GraphPad Prism 8.0版本中进行的。当对各组进行多次测试，然后进行多重比较Bonferroni事后检验时，进行重复测量双因素ANOVA。
4.1.3脂肪酸摄取测定的结果
图1显示了实施例1(实施例1，外消旋混合物)的CPT1抑制剂的功效，其在使用HEK293细胞(IC50为0.3μM)的脂肪酸摄取测定中进行测试。
4.2体内-ALS的SOD1 G93A小鼠模型
4.2.1说明
动物
所有实验均经丹麦动物实验检查局(Danish Animal Experiment Inspectorate)批准(2017-15-0202-00088)，并遵循国家和欧洲进行动物实验的指南(National andEuropean guidelines for conducting animal experiments)。动物实验是根据ARRIVE指南进行的。小鼠被安置在丹麦奥尔堡大学高屏障设施的IVC笼中，室温为21℃。将小鼠保持在12小时的光照/黑暗周期中，并且可以随意获取食物和水。
SOD1 G93A小鼠模型
B6.Cg-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J小鼠(库存号004435)(SOD1)购自杰克逊实验室(BarHarbor,USA)。通过将半合子SOD1雄性小鼠与雌性C57Bl/6J小鼠杂交，在我们的动物设施中维持同类系SOD1小鼠。根据既定方案，使用从耳组织穿孔中提取的DNA对一窝进行基因分型。雄性SOD1小鼠用于维持群体，而SOD1雌性及其野生型同窝出生仔畜用于实验。每天评估所有动物的人类终点，每周两次评估体重，每周评估一次神经学评分。SOD1雌性(n＝4)在基线和第128天进行圆筒、暗光和y迷宫测试，并在基线和第142天通过神经评分、抓力、悬挂导线测试(hangwire test)和转棒进行评估。使用C57Bl/6J雌性小鼠接受PBS作为安慰剂(n＝8)进行相应测试。此外，按照神经学评分、疾病发作和存活分析所述评估存活。
临床行为测试
所有临床行为测试均在9am至2pm之间进行。所有测试均在同一实验室进行，并且在测试阶段前一小时将小鼠放置在房间中，以便有时间适应环境。每只动物之间的测试设备均用70％乙醇清洁。
神经学评分、疾病发作和存活分析
每周由同一位实验者对小鼠进行评估。实验者对治疗组和基因型不知情。如前所述，对小鼠给予零到五的神经学评分。
零＝后肢无震颤，并且当被其尾巴悬吊时后肢完全伸展。
一＝后肢震颤，并且当被其尾巴悬吊时后肢完全伸展。
二＝后肢震颤，并且当被其尾巴悬吊时后肢无法伸展。
三＝后肢震颤，当被其尾巴悬吊时后肢无法伸展并且步态摇晃。
四＝后肢震颤，当被其尾巴悬吊时后肢无法伸展，行走困难，双后肢之一瘫痪。
五＝后肢震颤，后肢无法伸展并且当侧卧时在30秒内无法起身。
疾病发作定义为如前所述的当后腿出现震颤时的时间点。由于伦理原因并根据动物设施的指南，如果小鼠神经学评分达到4或最晚在第160天将其处死。基于此，存活被定义为在实验最后一天神经学评分低于4。由于小鼠必须在第160天被处死，一些小鼠的神经学评分没有达到4，并因此在存活分析中一些组具有删失数据(censored data)。
悬挂导线测试
将小鼠轻轻地放在金属丝网格盖上并将其翻转。注意掉落的延迟。最大截止时间设置为180s。每只小鼠每次接受三次试验。采用最高的掉落的延迟进行后续统计。
转棒测试
使用转棒测试(Rotamex-5RotaRod,Columbus Instruments,Columbus,Ohio,USA)，在5min内从4RPM加速至40RPM。在第一次测试阶段之前，小鼠连续三天适应转棒。每个测试阶段对每只小鼠进行三次测试以获得平均掉落延迟(s)。
抓力测试
使用抓力计(Bioseb,France)评估抓力。简而言之，将小鼠放置在由其尾巴拉动的金属丝网格上。最大张力以克为单位测量，每只小鼠在每个阶段中接受4次试验，并计算平均抓力。如前所述，将平均抓力标准化为重量。
圆筒测试
圆筒测试用于评估感觉运动功能和自发活动。将小鼠转移到低照度的安静房间中并放置在玻璃圆筒中。使用摄像机记录测试3min。竖起的数量由四位盲评员计算。
Y迷宫测试
y迷宫测试是根据Maze Engineers(USA)建造的。将小鼠置于y迷宫中5min，以自由探索三个臂。y迷宫测试通过视频记录，并且由盲评员记录进入和三元组(triplet)的数量。计算平均自发交替百分比。
暗光测试
暗光测试用于测量小鼠的焦虑样行为。将小鼠置于盒子内的光侧并自由探索该盒子5分钟。暗光测试通过视频记录，并由盲评员记录进入黑暗的时间以及在黑暗中度过的时间。
4.2.2统计
统计是在GraphPad Prism 8.0版本中进行的。当对各组进行多次测试，然后进行多重比较Bonferroni事后检验时，进行重复测量双因素ANOVA。
4.2.3在ALS的SOD1 G93A小鼠模型中功效研究的结果
图2显示了CPT1抑制剂的功效，通过与接受了媒介(n＝9)、依达拉奉(n＝10)和利鲁唑(n＝10)的SOD1 G93A小鼠相比，显示实施例1-E1(实施例1)(n＝10)和实施例1-E2(实施例1)(n＝10)在SOD1 G93A小鼠中的改善的存活。

Claims (15)

1.式(I)的化合物
其中
R1是未取代的或取代的芳基，优选未取代的或取代的苯基、萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、并环戊二烯基或芴基，
未取代的或取代的杂芳基，优选未取代的或取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、2-氧代-1,2-二氢吡啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噻吩基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基或吲唑基，
未取代的或取代的5元或6元饱和的或部分不饱和的杂环基，或
未取代的或取代的C3-C8-环烷基或环己烯基；
L是单键、双官能连接基，优选*-O-、*-OCH2-、*-CH2O-、*-CH2-、*-CH2-CH2-、*-CH2-CH2-CH2-或*-CH2-C(CH3)2-，或三官能连接基，优选*-CH＝，其中所述*表示与羰基(C＝O)基团的连接点；
R2是未取代的或取代的苯基、萘基或吡啶基或C1-C4-烷基；
R3是H、C1-C8-烷基、卤素-C1-C4-烷基或C3-C8-环烷基，
未取代的或取代的4元、5元或6元饱和的或部分不饱和的杂环基，或
未取代的或取代的苯基；
Y是-(C＝O)-、-(SO2)-或单键；
或其立体异构体、药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
2.权利要求1所述的化合物，其中
R1是未取代的或取代的苯基、萘基或四氢萘基，
未取代的或取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基或喹啉基，
未取代的或取代的吡咯烷基、哌啶基、四氢哌啶基或哌嗪基，或
未取代的或取代的环戊基；环己基或环己烯基；
L是单键或双官能连接基，优选*-O-、*-OCH2-、*-CH2O-、*CH2-或*-CH2-CH2-，其中所述*表示与羰基(C＝O)基团的连接点；
R2为未取代的或取代的苯基、萘基或吡啶基；
R3是H、C1-C4-烷基、卤素-C1-C4-烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
未取代的或取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氧杂环丁烷基，
未取代的或取代的苯基；以及
Y是-(C＝O)-、-(SO2)-或单键，优选为-(C＝O)-。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中
R1是未取代的或取代的苯基、萘基或四氢萘基，
未取代的或取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基或喹啉基，
未取代的或取代的吡咯烷基、哌啶基、四氢哌啶基或哌嗪基，或
未取代的或取代的环戊基、环己基或环己烯基，
每个R1任选地且独立地被一个或多个、优选被一个以下残基取代：
-CN，
卤素，优选-F或-Cl，
C1-C4-烷基，优选甲基，
卤素-C1-C4-烷基，优选二氟甲基或三氟甲基，
SO2Me，或
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me。
4.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
R1是未取代的或取代的苯基，
未取代的或取代的吡啶基、吡唑基、噻吩基或喹啉基，
未取代的或取代的哌啶基或四氢哌啶基，或
未取代的或取代的环己基或环己烯基；
每个R1任选且独立地被一个或多个、优选被一个以下残基取代：
-CN，
-F或-Cl，
C1-C4-烷基，优选甲基，
卤素-C1-C4-烷基，优选三氟甲基，
SO2Me，或
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me。
5.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
R1是未取代的或取代的苯基或吡啶基，
任选且独立地被一个或多个、优选被一个以下残基取代：
-F或-Cl,
C1-C4-烷基，优选甲基，
三氟甲基，
SO2Me，或
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me。
6.权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
L是单键、*-CH2O-或*-CH2-，优选*-CH2O-，其中所述*表示与羰基(C＝O)基团的连接点。
7.权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
R2是未取代的或取代的苯基、萘基或吡啶基；优选苯基，
每个R2任选且独立地被一个或多个、优选被一个以下残基取代：
-CN，
卤素，优选-F或-Cl，
C1-C4-烷基，优选甲基，
卤素-C1-C4-烷基，优选二氟甲基或三氟甲基，
SO2Me，
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me，
金刚烷基,
未取代的或取代的苯基，任选被一个或多个、优选被一个选自以下的取代基取代：
卤素，优选-F或-Cl，
卤素-C1-C4-烷基，优选三氟甲基，
C3-C8-环烷基，优选环己基，或
吡啶基。
8.权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
R3是H、C1-C4-烷基、卤素-C1-C4-烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
未取代的或取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氧杂环丁烷基，
未取代的或取代的苯基，
每个氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基或苯基任选且独立地被一个或多个、优选被一个以下残基取代：
-CN，
卤素，优选-F或-Cl；
C1-C4-烷基，优选甲基；
卤素-C1-C4-烷基，优选氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基或2,2-二氟-3-甲基-丁基，特别优选二氟甲基或三氟甲基，
SO2Me，
CO2C1-C4-烷基，优选CO2Me，或
CO-C1-C4-烷基，优选CO-Me。
9.权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
R3是C1-C4-烷基，优选甲基。
10.权利要求1所述的化合物，其选自
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11.权利要求1至10中任一项所定义的化合物或其立体异构体、药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其用作药物。
12.药物组合物，其包含权利要求1至10中任一项所定义的化合物或其立体异构体、药学上或兽医学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及在治疗上惰性的载体。
13.权利要求1至10中任一项所定义的化合物，其用于改善、预防和/或治疗由神经组织脱脂引起或与神经组织脱脂相关的疾病，优选通过抑制肉毒碱棕榈酰转移酶-1(CPT-1)酶的表达和/或活性。
14.用于权利要求13所述用途的化合物，其中所述由神经组织脱脂引起或与神经组织脱脂相关的疾病是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、炎性疾病、急性创伤性事件例如手术或损伤、由于逆转录酶抑制剂毒性导致的AIDS相关消瘦、线粒体肌病、衰老和变老、神经元缺血、多聚谷氨酰胺疾病、肌张力障碍、Leber遗传性视神经病(LHON)、精神分裂症、中风、肌肉退行性障碍、线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作(MELAS)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF)、神经病、共济失调和色素性视网膜炎(NARP)、进行性眼外肌麻痹(PEO)、利氏病、卡恩斯-塞尔综合征、肌营养不良、强直性肌营养不良、慢性疲劳综合征、弗里德赖希共济失调；认知、运动、语言、执行功能或社交技能发育迟缓；癫痫、周围神经病、视神经病变、自主神经病、神经源性肠道功能障碍、感音神经性耳聋、神经源性膀胱功能障碍、偏头痛；肾小管性酸中毒、肝功能衰竭、乳酸血症、牙周病、杜氏肌营养不良症、贝克型肌营养不良症、麦卡德尔氏病、睾酮合成异常和/或甲状旁腺功能减退症。
15.用于权利要求13或14所述用途的化合物，其中所述由神经组织脱脂引起或与神经组织脱脂相关的疾病是肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
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