KR20240004819A - 정신 및 신경 질환의 개선, 예방 및/또는 치료를 위한 디아제판 유도체, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

정신 및 신경 질환의 개선, 예방 및/또는 치료를 위한 디아제판 유도체, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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벤카테스와라 라오 보두
산토시 쿠마르 치티말라
두라이라자 산카란
가네시 바부 카루나카란
토마스 브리머트
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2엔 파마 에이피에스
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Abstract

본 발명은 R1, R2, R3, L 및 Y가 본원에 기재된 명칭을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 신경 조직의 지질제거에 의해 유발되거나 이와 관련된 질병의 개선, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다. 특히, 이 질병은 신경퇴행성(neurodegenerative) 질환이다.

Description

정신 및 신경 질환의 개선, 예방 및/또는 치료를 위한 디아제판 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
본 발명은 R1, R2, R3, L 및 Y가 본원에 기재된 명칭을 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 신경 조직의 지질제거에 의해 유발되거나 이와 관련된 질병의 개선, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다. 특히, 이 질병은 신경퇴행성(neurodegenerative) 질환이다.
정신 및 신경 질환은 전 세계적으로 공중 보건 문제로 남아 있다. 정신 질환은 개인 기능에 심각한 고통이나 손상을 초래하는 행동적 또는 정신적 패턴이다. 정신 질환의 예로는 우울증과 최근 및 먼 기억의 손상(단기 및 장기 기억 상실)이 있다. 예를 들어, 주요우울장애는 장기간 억압된 기분과 모든 또는 거의 모든 활동에 대한 관심 상실을 나타내는 흔하고 복잡한 질병이다.
신경질환은 중추신경계(CNS) 또는 말초신경계에 영향을 주어 뇌, 척수, 말초신경 또는 신경근 기능을 손상시킬 수 있는 질병이다. 지난 수십 년 동안 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 및 파킨슨병(Parkinson's Disease, PD)을 포함한 중추신경계(CNS) 질환의 발병률이 증가해 왔다. CNS 질환, 특히 신경퇴행성 질환은 삶의 질에 큰 영향을 미치며 가까운 친척과 사회 전체에 큰 부담을 준다. 현재까지는 몇 가지 치료 옵션만 존재하지만 아직 치료법은 없다.
몇몇 정신 및 신경 질환은 신경 조직의 지질제거, 특히 미엘린 시트(myelin sheets)의 지질제거에 의해 유발되거나 이와 관련되는 것으로 밝혀졌다. 카르니틴-팔미토일-전이효소-1(Carnitine-Palmitoyl-Transferase-1, CPT-1) 효소를 약리학적 또는 유전적으로 억제함으로써 여러 정신 및 신경 질환을 치료하거나 예방할 수 있다고 제안되었다(Scientific Reports, 9, 13299, 1-11, September 16, 2019). A. Skottrup Morkholt 등(Scientific Reports, 7, 2158, 1-9, May 19, 2017)은 CPT-1을 차단하면 생쥐의 스트레스로 인한 우울증이 감소한다는 사실이 발견했다. 또한 M. S. Trabjerg등(Scientific Reports, 10, 15583, 1-19, 2020 and Nature Communications, 4, 509, 1-23, April 30, 2021)은 CPT-1을 통해 지질 대사를 하향 조절함으로써 실험 모델에서 여러 CNS 질병의 질병 진행을 역전시키거나 늦추는 것이 가능하다는 것을 보여준다.
지질은 CNS에서 여러 기능을 가지고 있다. 지질의 주요 기능 중 하나는 뉴런의 축삭에 수초(myelin sheath)를 만들고 유지하는 것이다. 다발성 경화증(MS) 병변에서는 CPT-1 발현이 크게 증가하며, 이는 베타 산화 증가로 인해 수초의 지질 농도가 감소하는 것과 관련이 있다. 파킨슨병(PD)에서는 미토콘드리아 기능 장애, 및 산화 스트레스와 같은 신경퇴행을 유발하는 여러 메커니즘이 지질 대사와 연관되어 있다. 근위축성 측삭 경화증(ALS)에서 지질 수준의 감소는 질병 진행으로 이어질 수 있으며 지질 대사는 질병 이전에 상향 조절되는 것으로 보인다.
WO 2009/156479 A1은 신경 조직의 지질제거로 인한 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 CPT-1 억제제로서 아릴알킬- 및 아릴옥시알킬-치환된 옥시란 카르복실산 유도체를 기재하고 있다. 인간에 대한 데이터, 경구 투여 테스트 또는 치료를 나타내는 특정 복용량은 설명되어 있지 않다.
WO 2007/063012 A1에는 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로 사용하기 위한 헤테로아릴 치환된 피페리딘 유도체가 기재되어 있다.
WO 2018/122254 A1에는 신경 조직의 지질제거로 인한 뇌 질환의 치료, 예방 및/또는 개선에 사용하기 위한 화학식 2-[6-(4-클로로페녹시)헥실]-옥시란-2-카르복실산을 갖는 에토목실(etomoxir)이 기재되어 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 정신 및 신경 질환의 효과적인 예방 및/또는 치료에 적합한 화합물은 아직 발견되지 않았다.
따라서, 카르니틴-팔미토일-트랜스퍼라제-1(CPT-1)을 특이적으로 억제하고 약제로서 사용하기에 적합한 신규 화합물에 대한 필요성이 존재한다. 특히, 정신 및 신경 질환, 특히 다발성 경화증(MD), 자가면역 뇌척수염(autoimmune encephalomyelitis), 파킨슨병(PD) 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 개선, 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있는 신규 화합물이 관심을 끌고 있다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 비치환 또는 치환된 아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐, 또는 플루오레닐,
비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-디하이드로피리디닐, 옥사졸릴, 옥시디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 또는 인다졸릴,
비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는
비치환 또는 치환된 C3-C8-사이클로알킬, 또는 사이클로헥세닐이고;
L은 단일 결합, 또는 이관능성 링커(difunctional linker), 바람직하게는 *-O-, *-OCH2-, *-CH2O-, *-CH2-, *-CH2-CH2-, *-CH2-CH2-CH2-, 또는 *-CH2-C(CH3)2-, 또는 삼관능성 링커(trifunctional linker), 바람직하게는 *-CH=이며, 여기서 *는 카보닐(C=O) 기 부착 지점을 나타내고;
R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 피리딜, 또는 C1-C4-알킬이며;
R3는 H, C1-C8-알킬, 할로겐-C1-C4-알킬, 또는 C3-C8-사이클로알킬,
비치환 또는 치환된 4, 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는
비치환 또는 치환된 페닐이고;
Y는 -(C=O)-, -(SO2)- 또는 단일 결합이다.
일 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 비치환 또는 치환된 아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐, 또는 플루오레닐,
비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-디하이드로피리디닐, 옥사졸릴, 옥시디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 또는 인다졸릴,
비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는
비치환 또는 치환된 C3-C8-사이클로알킬, 또는 사이클로헥세닐이고;
L은 단일 결합, 또는 이관능성 링커(difunctional linker), 바람직하게는 *-O-, *-OCH2-, *-CH2O-, *-CH2-, *-CH2-CH2-, *-CH2-CH2-CH2-, 또는 *-CH2-C(CH3)2-이며, 여기서 *는 카보닐(C=O) 기 부착 지점을 나타내고;
R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 피리딜이며,
R3는 H, C1-C8-알킬, 할로겐-C1-C4-알킬, 또는 C3-C8-사이클로알킬,
비치환 또는 치환된 4, 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는
비치환 또는 치환된 페닐이고;
Y는 -(C=O)-, -(SO2)- 또는 단일 결합이다.
일 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R1은 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 테트라하이드로나프틸,
비치환 또는 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥시디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 또는 퀴놀리닐,
비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피페리디닐, 또는 피페라지닐, 또는
비치환 또는 치환된 사이클로펜틸; 사이클로헥실 또는 사이클로헥세닐이고;
L은 단일 결합, 또는 이관능성 링커(difunctional linker), 바람직하게는 *-O-, *-OCH2-, *-CH2O-, *-CH2-, 또는 *-CH2-CH2-이며, 여기서 *는 카보닐(C=O) 기 부착 지점을 나타내고;
R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 피리딜이며;
R3는 H, C1-C4-알킬, 할로겐-C1-C4-알킬, 또는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실,
비치환 또는 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 옥세타닐,
, 또는 ,
, 또는 , 또는
비치환 또는 치환된 페닐이고;
Y는 -(C=O)-, -(SO2)- 또는 단일 결합, 바람직하게는 -(C=O)-이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R1은 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 테트라하이드로나프틸,
비치환 또는 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥시디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 또는 퀴놀리닐,
비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피페리디닐, 또는 피페라지닐, 또는
비치환 또는 치환된 사이클로펜틸; 사이클로헥실 또는 사이클로헥세닐이고;
각각의 R1은 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다:
-CN,
할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl,
C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸,
할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸,
SO2Me, 또는
CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R1은 비치환 또는 치환된 페닐,
비치환 또는 치환된 피리딜, 피라졸릴, 티에닐, 또는 퀴놀리닐,
비치환 또는 치환된 피페리디닐, 또는 테트라하이드로피페리디닐, 또는
비치환 또는 치환된 사이클로헥실 또는 사이클로헥세닐이고;
각각의 R1은 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다:
-CN,
-F 또는 -Cl,
C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸,
할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸,
SO2Me, 또는
CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R1은 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이다:
-F 또는 -Cl,
C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸,
트리플루오로메틸,
SO2Me, 또는
CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 L은 단일 결합, *-CH2O-, 또는 *-CH2 -, 바람직하게는 *-CH2O-이고, 여기서 *는 카보닐(C=O) 기 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 피리딜; 바람직하게는 페닐이고,
각각의 R2는 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다:
-CN,
할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl,
C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸,
할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸,
SO2Me,
CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me,
아다만틸,
할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl, 할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, C3-C8-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실, 또는 피리딜로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나로 비치환 또는 치환된 페닐.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R3는 H, C1-C8-알킬, 할로겐-C1-C4-알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실,
비치환 또는 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 옥세타닐,
비치환 또는 치환된 페닐이고,
각각의 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타닐, 또는 페닐은 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다:
-CN,
할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl;
-C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸;
할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 또는 2,2-디플루오로-3-메틸-부틸, 특히 바람직하게는 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸,
SO2Me,
CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me, 또는
CO-C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO-Me.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R3는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 바람직하게는 카르니틴-팔미토일-트랜스퍼라제-1(CPT-1) 효소의 발현 및/또는 활성을 억제함으로써 신경조직의 탈지질화에 의해 야기되거나 관련된 질병의 개선, 예방 또는 치료에 사용하기 위해 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 바람직하게는 효소 카르니틴-팔미토일-트랜스퍼라제-1(Carnitin-Palmitoyl-Transferase-1, CPT-1)의 발현 및/또는 활성을 억제함으로써, 신경 조직의 지질제거(delipidation)에 의해 유발되거나 이와 관련된 질병의 개선, 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CPT-1 억제제에 의해 조절되는 질환의 개선, 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시예에서, 신경 조직의 지질제거에 의해 유발되거나 이와 관련된 질병은 모르버스 알츠하이머(Morbus Alzheimer), 모르버스 파킨슨(Morbus Parkinson), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 염증성 질환, 수술 또는 부상과 같은 급성 외상 사건(acute traumatic events), 역전사 효소 억제제(reverse transcriptase inhibitors)의 독성으로 인한 소모와 관련된 AIDS, 미토콘드리아 근육병증, 노쇠(senescence) 및 노화(ageing), 신경 허혈(neuronal ischemia), 폴리글루타민 질환, 근긴장 이상증(dystonia), 레버 유전성 시신경병증(Leber's heredity optic neuropathy, LHON), 정신분열증, 뇌졸중, 근변성 장애(myodegenerative disorders), 미토콘드리아 뇌근병증 젖산증 및 뇌졸중 유사 에피소드(Mitochondrial Encephalomyopathy Lactic Acidosis and Strokelike Episodes, MELAS), 래그드 레드 섬유와 연관된 근간대성 간질(Myoclonic Epilepsy associated with Ragged-Red Fibers, MERRF), 신경병증(Neuropathy), 운동실조(Ataxia) 및 색소성 망막염(Retinitis Pigmentosa)(NARP), 진행성 외안근마비(Progressive External Ophthalmoplegia, PEO), 리병(Leigh's disease), 컨스-세레스 증후군(Kearns-Sayres Syndromes), 근 이영양증, 근긴장성 이영양증, 만성 피로 증후군, 프리드리히 운동실조(Friedreich's Ataxia); 인지, 운동, 언어, 실행 기능 또는 사회적 기술의 발달 지연; 간질, 말초 신경병증, 시신경병증, 자율 신경병증, 신경성 장 기능 장애, 감각신경성 난청, 신경성 방광 기능 장애, 편두통; 신장 세뇨관 산증, 간부전, 젖산혈증, 치질증, 뒤시엔 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 베커 근 이영양증(Becker's muscular dystrophy), 맥아들병(McArdle's disease), 테스토스테론 합성 이상 및/또는 부갑상선 기능 저하증이다.
특히 바람직한 실시예에서, 신경 조직의 지질제거에 의해 유발되거나 이와 관련된 질병은 근위축성 측삭 경화증(ALS)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 C, D 및 F의 화합물에 관한 것이다.
도 1은 IC50이 0.3 μM인 HEK293 세포를 사용한 지방산 흡수 분석에서 테스트된 CPT1 억제제, 실시예 1(실시예 1, 라세미 혼합물)의 효능을 보여준다.
도 2는 비히클(vehicle)(n=9), 에다라본(Edaravone)(n=10) 및 리루졸(Riluzole)(n=10) 중 어느 하나를 투여받은 SOD1 G93A 쥐와 비교하여 SOD1 G93A 쥐에서 실시예 1-E1(Ex. 1)(n=10) 및 실시예 1-E2(Exp. 1)(n=10)의 향상된 생존에 의한 CPT1 억제제의 효능을 보여준다.
정의
첨부된 특허청구범위를 포함하여 본 명세서에서 사용되는 치환기 및 용어의 총칭은 다음과 같은 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단환, 이환 또는 다환 방향족 시스템, 예를 들어 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐, 플루오레닐 등, 바람직하게는 비치환 또는 치환된 페닐 및 나프틸, 특히 바람직하게는 비치환 또는 치환된 페닐을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-디하이드로피리디닐, 옥사졸릴, 옥시디아졸릴, 이족사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 티에닐과 같은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 원자 1개, 2개 또는 3개를 포함하는 방향족 또는 부분적으로 불포화 5원 또는 6원 고리를 의미한다. "헤테로아릴"이라는 용어는 또한 두 개의 5원 또는 6원 고리를 포함하는 바이사이클 방향족 또는 부분 불포화기를 의미하며, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴과 같이 하나 또는 두 고리 모두에 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 원자 1개, 2개 또는 3개가 포함될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딜, 피라졸릴, 티에닐 및 피라지닐이다.
본원에 사용된 용어 "4원, 5원 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴"은 4개, 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하고, C 고리 원자 외에 1개 내지 3개의 질소 원자 및/또는 산소 또는 황 원자 또는 1개 또는 2개의 산소 및/또는 황 원자를 함유하는 비치환 또는 치환 포화 또는 부분 불포화 고리 시스템을 나타낸다. 특히 바람직한 실시예에서, "4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릴"은 4개, 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하고, C 고리 원자 외에 1개 내지 3개의 질소 원자 및/또는 산소 또는 황 원자 또는 1개 또는 2개의 산소 및/또는 황 원자를 함유하는 비치환 또는 치환 포화 고리 시스템을 나타낸다. 바람직한 실시예에서, 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릴은 C 고리 원자 외에 1개의 N 및 선택적으로 1개의 추가 헤테로원자를 함유한다. 추가 헤테로원자는 바람직하게는 O, N 또는 S로부터 선택된다. 특히 바람직하게는 헤테로원자로서 단 하나의 N을 갖는 헤테로사이클이다. 바람직하게는, 이들 치환된 헤테로사이클은 단일 또는 이중 치환된다. 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클은 C 원자(들), O 원자(들), N 원자(들) 또는 S 원자(들)에서 치환될 수 있다. 4원, 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클릴의 예에는 옥세타닐, 아제티디닐, 1,3-디아제티닐, 티에타닐, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티에닐, 3-테트라히드로티에닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 3-이속사졸리디닐, 4-이속사졸리디닐, 5-이속사졸리디닐, 3-이소티아졸리디닐, 4-이소티아졸리디닐, 5-이소티아졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 5-피라졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 4-옥사졸리디닐, 5-옥사졸리디닐, 2-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 5-티아졸리디닐, 2-이미다졸리딘 일, 4-이미다졸리디닐, 1,2,4-옥사디아졸리딘-3-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-5-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-3-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-5- 일, 1,2,4-트리아졸리딘-3-일, 1,3,4-옥사디아졸리딘-2-일, 1,3,4-티아디아졸리딘-2-일, 1,3,4-트리아졸리딘-2-일, 2,3-디히드로푸르-2-일, 2,3-디히드로푸르-3-일, 2,4-디히드로푸르-2-일, 2,4-디히드로푸르-3-일, 2,3-디히드로티엔-2-일, 2,3-디히드로티엔-3-일, 2,4-디히드로티엔-2-일, 2,4-디히드로티엔-3-일, 2,3-피롤린-2-일, 2,3-피롤린-3-일, 2,4-피롤린-2-일, 2,4-피롤린-3-일, 2,3-이속사졸린-3-일, 3,4-이속사졸린-3-일, 4,5-이속사졸린-3-일, 2,3-이속사졸린-4-일, 3,4-이속사졸린-4-일, 4,5-이속사졸린-4-일, 2,3-이속사졸린-5-일, 3,4-이속사졸린-5-일, 4,5-이소티아졸린-5-일, 2,3-이소티아졸린-3-일, 3,4-이소티아졸린-3-일, 4,5-이소티아졸린-3-일, 2,3-이소티아졸린-4-일, 3,4-이소티아졸린-4-일, 4,5-이소티아졸린-4-일, 2,3-이소티아졸린-5-일, 3,4-이소티아졸린-5-일, 4,5-이소티아졸린-5-일, 2,3-디하이드로피라졸-1-일, 2,3-디하이드로피라졸-2-일, 2,3-디하이드로피라졸-3-일, 2,3-디하이드로피라졸-4-일, 2,3-디하이드로피라졸-5-일, 3,4-디하이드로피라졸-1-일, 3,4-디하이드로피라졸-3-일, 3,4-디하이드로피라졸-4-일, 3,4-디하이드로피라졸-5-일, 4,5-디하이드로피라졸-1-일, 4,5-디하이드로피라졸-3-일, 4,5-디하이드로피라졸-4-일, 4,5-디하이드로피라졸-5-일, 2,3-디하이드로옥사졸-2-일, 2,3-디하이드로옥사졸-3-일, 2,3-디하이드로옥사졸-4-일, 2,3-디하이드로옥사졸-5-일, 3,4-디하이드로옥사졸-2-일, 3,4-디하이드로옥사졸-3-일, 3,4-디하이드로옥사졸-4-일, 3,4-디하이드로옥사졸-5-일, 3,4-디하이드로옥사졸-2-일, 3,4-디하이드로옥사졸-3-일, 3,4-디하이드로옥사졸-4-일, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 1,3-디옥산-5-일, 2-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티에닐, 3-테트라히드로피리다지닐, 4-테트라히드로피리다지닐, 2-테트라히드로피리미디닐, 4-테트라히드로피리미디닐, 5-테트라히드로피리미디닐, 2-테트라히드로피라지닐, 1,3,5-테트라히드로트리아진-2-일 및 1,2,4-테트라히드로트리아진-3-일, 바람직하게는 피페리딘-1-일, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 바람직하게는 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐 및 1,4-옥사지닐이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 " C3-C8-사이클로알킬"이란 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6, 특히 바람직한 탄소수 5 내지 6, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 갖는 카보사이클릭 포화 고리 시스템을 의미한다.
아릴, 헤테로아릴, 4원, 5원 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 또는 C3-C8-사이클로알킬은 각각 다음 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환될 수 있다:
-CN,
할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl,
C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸,
할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸,
SO2Me, 또는
CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me.
본 명세서에 사용된 용어 " C1-C4-알킬"은 각각 탄소 원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 터트(tert)-부틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐-C1-C4-알킬"은 위에서 탄소 원자가 1개 내지 4개인 직쇄 또는 분지 알킬기를 의미하며(언급한 바와 같이), 이러한 기의 수소 원자가 위에서 언급한 바와 같이 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다(예. 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 펜타플루오로에틸, 바람직하게는 삼플루오로메틸과 같은 C1-C2-할로겐 알킬).
본원에 사용된 용어 "치환" 또는 "치환된"은 당업계에 일반적으로 공지되어 있거나 본원에 구체적으로 정의된 하나 이상의 치환기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내고, 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 및 그 중간체 화합물과 관련된 "입체 이성질체"라는 용어는 화학식 (I) 화합물 및 이의 염 또는 수화물의 임의의 가능한 거울상 이성질체(Enantiomer) 또는 이성질체를 의미한다. 특히, "입체 이성질체"라는 용어는 단일 화합물 또는 둘 이상의 화합물의 혼합물을 의미하며, 여기서 적어도 하나의 키랄 중심이 하나의 확실한 이성질체 형태, 특히 화학식 (I) 화합물의 S- 거울상 이성질체, R- 거울상 이성질체 및 라세메이트에 주로(predominantly) 존재한다. 또한, 상기 정의된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물의 유도체의 하나의 확실한 이성질체 형태에 둘 이상의 입체 중심이 주로(predominantly) 존재할 수도 있다. 본 발명의 의미에서, "주로(predominantly)"는 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 70%, 특히 바람직하게는 적어도 80%, 가장 바람직하게는 적어도 90%의 의미를 갖는다. 본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물의 입체 이성질체는 또한 염 또는 수화물로서 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "염(들)"은 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물과 관련하여 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 산부가염 및 염기염, 즉 이의 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 또는 이의 유도체 또는 이의 입체이성질체를 의미한다. 적합한 산부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예에는 아세테이트, 아스파르트산염, 벤조산염, 베실레이트(besylate), 중탄산염, 탄산염, 중황산염, 황산염, 붕산염, 캄실레이트(camsylate), 구연산염, 에디실레이트(edisylate), 에실레이트(esylate), 포름산염, 푸마르산염, 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로인산염, 히벤즈산염(hibenzate), 염산염/염화물(hydrochloride/chloride), 브롬화수소산염, 브롬화물, 요오드화수소산염, 요오드화물, 이세티오네이트(isethionate), 젖산염, 말산염, 말레산염, 말로네이트, 메실산염, 메틸황산염, 나프틸산염, 니코틴산염, 질산염, 오로산염, 옥살산염, 팔미산염, 파모산염, 인산염, 인산수소, 인산이수소, 사카린산염, 스테아르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 토실산염 및 트리플루오로아세트산염이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 적합한 염기염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예에는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴(benzathine), 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민(diolamine), 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민(meglumine), 올라민(olamine), 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "수화물(들)"은 화학식 I의 화합물과 관련하여 화학식 I의 화합물 또는 물을 포함하는 이의 입체이성질체 또는 염을 의미한다. "수화물"은 물 또는 이의 성분을 첨가하여 형성된다. 일 실시예에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 염은 화학적 변화 없이 결정 구조에 물을 혼입시키는 결정을 형성할 수 있다.
입체이성질체, 염 및 수화물이라는 용어는 서로 함께 사용될 수도 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 입체이성질체는 염을 가질 수 있다. 이들 용어의 조합은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
기술 용어는 상식에 따라 사용된다. 어떤 용어에 대하여 특정한 의미가 전달되는 경우에는 해당 용어가 사용되는 맥락에 따라 다음과 같이 용어의 정의를 정한다.
아래에 언급된 일반적 또는 바람직한 잔기(residue) 정의는 화학식 (I)의 최종 생성물 및 그 특정 실시예에 모두 적용되며, 그에 따라 각 경우에 필요한 출발 물질 또는 화학식 (A) ~ (G)의 중간체에도 적용된다. 이러한 잔기 정의는 주어진 선호 잔기 사이의 조합을 포함하여 임의로 서로 결합될 수 있다. 또한 개별 정의가 적용되지 않을 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "CPT-I 억제제" 또는 "억제제"는 지방산 산화 경로의 주요 효소인 카르니틴-팔미토일-트랜스퍼라제-1(CPT-I) 효소의 양 및/또는 활성을 하향 조절, 감소(decreasing), 감소(reducing), 억제(suppressing) 또는 불활성화할 수 있는 임의의 화합물을 의미하며, 다음과 같은 촉매 활성을 갖는다: 팔미토일-CoA + L-카르니틴 = CoA + L-팔미토일카르니틴. 이 효소는 다음과 같은 동의어(synonyms)로도 알려져 있다: EC 2.3.1.21, CPT I, CPTI-L, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 IA, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 IB, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 1C, CPT I. 일반적으로, CPT-I 억제제 또는 억제제는 단백질, 올리고- 및 폴리펩티드, 핵산, 유전자 및 화학 분자일 수 있다. 적합한 단백질 억제제는 예를 들어 하기 기재된 효소 중 하나에 결합하는 단클론성 또는 다클론성 항체일 수 있다. 효소의 억제는 효소에 대한 직접 결합(예를 들어, 효소 억제제 화합물 결합 복합체 또는 기질 모방체), 효소의 변성 또는 그외 불활성화, 효소를 코딩하는 유전자의 발현(예를 들어, mRNA로의 전사, 초기 폴리펩티드로의 번역) 및/또는 성숙한 단백질에 대한 최종 변형을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 다양한 메커니즘에 의해 달성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "억제하다" 또는 "억제하는"은 카르니틴-팔미토일-트랜스퍼라제-1 효소의 양 및/또는 활성을 하향 조절, 감소(decreasing), 감소(reducing), 억제(suppressing) 또는 불활성화(또한 부분적으로)하는 효과를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "발현 및/또는 활성을 조절하는"은 일반적으로 세포 구성요소, 특히 효소의 양 또는 활성(기능성)을 제어하거나 조절하는 기능을 하는 모든 과정을 의미한다. 정적 조절은 어느 정도 주어진 수준에서 발현 및/또는 활성을 유지한다. 상향 조절은 발현 및/또는 활성의 상대적 증가를 의미한다. 따라서, 하향 조절은 발현 및/또는 활성의 감소를 의미한다. 하향 조절은 주어진 세포 구성요소의 발현 및/또는 활성을 억제하는 것과 동의어이다.
일반적으로, CPT-I 억제제는 카르니틴-팔미토일-트랜스퍼라제-1 활성을 억제하는 능력에 대해 시험 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 시험 화합물 라이브러리를 스크리닝함으로써 식별될 수 있다. 이러한 맥락에서, 세포 또는 세포 용해물을 방사성 팔미테이트와 함께 배양하고 방사성 케톤체의 생성 및/또는 14CO2의 방출을 측정함으로써 팔미테이트를 분해하는 능력에 대해 세포 또는 세포 용해물을 테스트할 수 있다. 또한, 지방산 산화에 관여하는 알려진 효소의 구조를 기반으로 컴퓨터 내에서(in silico) 스크린을 수행하는 것도 가능하다.
신규 디아제판 유도체 CPT-1 억제제
위에서 개시한 바와 같이, 카르니틴-팔미토일-트랜스퍼라제-1(CPT-1)을 특이적으로 억제하고 약제로 사용하기에 적합한 신규 화합물이 필요하다. 특히, 정신 및 신경 질환, 특히 다발성 경화증(MD), 자가면역 뇌척수염, 파킨슨병(PD) 및 근위축성 측삭 경화증의 개선, 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있는 신규 화합물이 관심을 끌고 있다(ALS).
따라서, 본 발명의 과제는 정신 및 신경 질환의 개선, 예방 및/또는 치료에 사용하기에 특히 적합한, 위에서 언급한 원하는 특성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 비치환 또는 치환된 아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐, 또는 플루오레닐,
비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-디하이드로피리디닐, 옥사졸릴, 옥시디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 또는 인다졸릴,
비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는
비치환 또는 치환된 C3-C8-사이클로알킬, 또는 사이클로헥세닐이고;
L은 단일 결합, 또는 이관능성 링커(difunctional linker), 바람직하게는 *-O-, *-OCH2-, *-CH2O-, *-CH2-, *-CH2-CH2-, *-CH2-CH2-CH2-, 또는 *-CH2-C(CH3)2-, 또는 삼관능성 링커(trifunctional linker), 바람직하게는 *-CH=이며, 여기서 *는 카보닐(C=O) 기 부착 지점을 나타내고;
R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 피리딜, 또는 C1-C4-알킬이며;
R3는 H, C1-C8-알킬, 할로겐-C1-C4-알킬, 또는 C3-C8-사이클로알킬,
비치환 또는 치환된 4, 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는
비치환 또는 치환된 페닐이고;
Y는 -(C=O)-, -(SO2)- 또는 단일 결합이다.
일 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 비치환 또는 치환된 아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐, 또는 플루오레닐,
비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-디하이드로피리디닐, 옥사졸릴, 옥시디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 또는 인다졸릴,
비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는
비치환 또는 치환된 C3-C8-사이클로알킬, 또는 사이클로헥세닐이고;
L은 단일 결합, 또는 이관능성 링커(difunctional linker), 바람직하게는 *-O-, *-OCH2-, *-CH2O-, *-CH2-, *-CH2-CH2-, *-CH2-CH2-CH2-, 또는 *-CH2-C(CH3)2-이며, 여기서 *는 카보닐(C=O) 기 부착 지점을 나타내고;
R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 피리딜이며,
R3는 H, C1-C8-알킬, 할로겐-C1-C4-알킬, 또는 C3-C8-사이클로알킬,
비치환 또는 치환된 4, 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는
비치환 또는 치환된 페닐이고;
Y는 -(C=O)-, -(SO2)- 또는 단일 결합이다.
특히 바람직한 실시예에서, Y는 -(C=O)-이다.
화학식 I의 화합물의 티아졸 고리는 위치 4 또는 위치 5에서 R1으로 치환될 수 있다.
특히 바람직한 실시예에서, 티아졸 고리는 위치 4에서 R1으로 치환된다.
또한, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이의 중간체 화합물이 추가로 포함된다.
실시예에 나타난 바와 같이, 본 발명자들은 놀랍게도 그리고 예상치 못하게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 신경 조직의 지질제거에 의해 유발되거나 관련되는 질병의 개선, 예방 및/또는 치료에 유용하다는 사실을 발견했다. 구체적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 카르니틴-팔미토일-트랜스퍼라제-1(CPT-1) 효소의 발현 및/또는 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
하기에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 바람직한 기(groups)가 기술된다. 바람직한 기는 화학식 I의 화합물의 바람직한 실시예를 구성한다. 본원에 기재된 본 발명의 화학식 I의 화합물의 실시예의 임의의 조합은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
일 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R1은 비치환 또는 치환된 아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐, 또는 플루오레닐,
비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-디하이드로피리디닐, 옥사졸릴, 옥시디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 또는 인다졸릴,
비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는
비치환 또는 치환된 C3-C8-사이클로알킬, 또는 사이클로헥세닐이고;
각각의 R1은 다음의 잔기 중 1 내지 3가지로 선택적으로 및 독립적으로 치환되는 화합물이며;
-CN,
할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl,
C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸,
할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸,
SO2Me, 또는
CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me;
L은 단일 결합, 또는 이관능성 링커(difunctional linker), 바람직하게는 *-O-, *-OCH2-, *-CH2O-, *-CH2-, *-CH2-CH2-, *-CH2-CH2-CH2-, 또는 *-CH2-C(CH3)2-이고, 여기서 *는 카보닐(C=O) 기 부착 지점을 나타내며;
R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 피리딜이고,
각각의 R2는 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환되는 화합물이며;
-CN,
할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl,
C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸,
할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸,
SO2Me,
CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me,
아다만틸,
할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl, 할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, C3-C8-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실, 또는 피리딜로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나로 비치환 또는 치환된 페닐;
R3는 H, C1-C8-알킬, 할로겐-C1-C4-알킬, 또는 C3-C8-사이클로알킬,
비치환 또는 치환된 4, 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는
비치환 또는 치환된 페닐이고;
각각의 5원 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 또는 페닐은 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
-CN,
할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl;
-C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸;
할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 또는 2,2-디플루오로-3-메틸-부틸, 특히 바람직하게는 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸,
SO2Me,
CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me, 또는
CO-C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO-Me,
Y는 -(C=O)-, -(SO2)- 또는 단일 결합, 바람직하게는 -(C=O)-이다.
일 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R1은 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 테트라하이드로나프틸,
비치환 또는 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥시디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 또는 퀴놀리닐,
비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피페리디닐, 또는 피페라지닐, 또는
비치환 또는 치환된 사이클로펜틸; 사이클로헥실 또는 사이클로헥세닐이고;
L은 단일 결합, 또는 이관능성 링커(difunctional linker), 바람직하게는 *-O-, *-OCH2-, *-CH2O-, *-CH2-, 또는 *-CH2-CH2-이며, 여기서 *는 카보닐(C=O) 기 부착 지점을 나타내고;
R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 피리딜이며;
R3는 H, C1-C4-알킬, 할로겐-C1-C4-알킬, 또는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실,
비치환 또는 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 옥세타닐,
, 또는 ,
, 또는 , 또는
비치환 또는 치환된 페닐이고;
Y는 -(C=O)-, -(SO2)- 또는 단일 결합, 바람직하게는 -(C=O)-이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R1은 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 테트라하이드로나프틸,
비치환 또는 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥시디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 또는 퀴놀리닐,
비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피페리디닐, 또는 피페라지닐, 또는
비치환 또는 치환된 사이클로펜틸; 사이클로헥실 또는 사이클로헥세닐이고;
각각의 R1은 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다:
-CN,
할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl,
C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸,
할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸,
SO2Me, 또는
CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R1은 비치환 또는 치환된 페닐,
비치환 또는 치환된 피리딜, 피라졸릴, 티에닐, 또는 퀴놀리닐,
비치환 또는 치환된 피페리디닐, 또는 테트라하이드로피페리디닐, 또는
비치환 또는 치환된 사이클로헥실 또는 사이클로헥세닐이고;
각각의 R1은 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다:
-CN,
-F 또는 -Cl,
C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸,
할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸,
SO2Me, 또는
CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R1은 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이다:
-F 또는 -Cl,
C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸,
트리플루오로메틸,
SO2Me, 또는
CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 L은 단일 결합, *-CH2O-, 또는 *-CH2 -, 바람직하게는 *-CH2O-이고, 여기서 *는 카보닐(C=O) 기 부착 지점을 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 피리딜; 바람직하게는 페닐이고,
각각의 R2는 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다:
-CN,
할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl,
C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸,
할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸,
SO2Me,
CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me,
아다만틸,
할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl, 할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, C3-C8-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실, 또는 피리딜로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나로 비치환 또는 치환된 페닐.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R3는 H, C1-C8-알킬, 할로겐-C1-C4-알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실,
비치환 또는 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 옥세타닐,
비치환 또는 치환된 페닐이고,
각각의 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타닐, 또는 페닐은 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다:
-CN,
할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl;
-C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸;
할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 또는 2,2-디플루오로-3-메틸-부틸, 특히 바람직하게는 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸,
SO2Me,
CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me, 또는
CO-C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO-Me.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R3는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
여기서 R1은 비치환 또는 치환된 페닐,
비치환 또는 치환된 피리딜, 피라졸릴, 티에닐, 또는 퀴놀리닐,
비치환 또는 치환된 피페리디닐, 테트라하이드로피페리디닐, 또는 피페라지닐, 또는
비치환 또는 치환된 사이클로펜틸; 사이클로헥실 또는 사이클로헥세닐이고;
각각의 R1은 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환되는 화합물이며;
-CN, -F 또는 -Cl, C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 트리플루오로메틸,
L은 단일 결합, *-OCH2-, 또는 *-CH2-, 또는 *이며, 여기서 *는 카보닐(C=O) 기 부착 지점을 나타내고;
R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 나프틸이고,
각각의 R2는 다음의 잔기 중 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
-CN, -F 또는 -Cl, C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 트리플루오로메틸,
-F 또는 -Cl, 트리플루오로메틸, 또는 사이클로헥실로부터 선택되는 하나로 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는
피리딜,
R3는 C1-C4-알킬, 할로겐-C1-C4-알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실,
비치환 또는 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타닐, 또는 페닐이고;
각각의 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타닐, 또는 페닐은 다음의 잔기 중 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환되며;
메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로-3-메틸-부틸, 또는 CO-Me,
Y는 -(C=O)-이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 다음으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I의 화합물의 제조 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 신규한 제조 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 화학식 A의 화합물을 화학식 B의 화합물과 반응시켜 화학식 C의 화합물을 얻는 단계
,
여기서 Hal은 할로겐, 바람직하게는 Br이고, Boc는 tert-부톡시카르보닐 보호기이며,
R3-Y-Cl (B),
여기서 R3 및 Y는 위에서 정의한 바와 같고,
,
여기서 R3, Y, Hal 및 Boc는 위에서 정의한 바와 같으며;
(j) 화학식 C의 화합물을 탈보호제와 반응시켜 화학식 D의 화합물을 얻는 단계
,
여기서 R3, Y, 및 Hal은 위에서 정의한 바와 같고;
(k) 화학식 D의 화합물을 화학식 E의 화합물과 반응시켜 화학식 F의 화합물을 얻는 단계
R2-L-CO-Cl (E),
여기서 R2 및 L은 위에서 정의한 바와 같고,
,
R2, R3, L 및 Y는 위에서 정의한 바와 같으며;
(l) 화학식 F의 화합물과 화학식 H의 화합물을 반응시켜 적절한 경우 촉매 존재 하에서 화학식 I의 화합물을 얻는 단계
R1-B(OH)2 (H),
여기서 R1은 상기 정의된 바와 같고,
여기서, R1, R2, R3, L 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 제조에 대한 예시적인 제조방법은 반응식 2 및 실시예에 기재되어 있다.
반응식 2: 화학식 I의 화합물의 예시적 제조(실시예 1)
공정 단계 (i)에서 출발 물질로 사용되는 화학식 A의 화합물은 문헌 절차에 기술된 대로 또는 특정 실시예 9의 제조 공정에 따라 제조될 수 있다. 화학식 A의 화합물의 제조를 위한 예시적인 공정은 하기 반응식 1에 나타나 있다:
반응식 1: 화학식 9의 화합물의 예시적 제조
공정 단계 (i)에서 출발 물질로 사용되는 화학식 B의 화합물은 시판되거나 통상의 기술자에게 공지된 표준 절차에 의해 얻을 수 있다.
공정 단계 (i)에서, 당업계에 공지된 표준 N-아세틸화 절차에 따라 원하는 화학식 C의 디아제판(diazepane) 유도체를 제조할 수 있다. 추가 지침은 반응식 2 및 아래 개시된 실시예에서 찾을 수 있다. 공정 단계 (i)는 바람직하게는 용매 및 염기의 존재 하에, 바람직하게는 디클로로메탄 및 트리에틸아민의 존재 하에 수행된다.
공정 단계 (j)는 보호기 제거, 특히 tert-부톡시카르보닐 보호기 제거를 위해 당해 기술 수준으로 공지된 표준 절차에 따라 수행될 수 있다.
공정 단계(k)에서, 당업계에 공지된 표준 N-아세틸화 절차에 따라 원하는 화학식 F의 디아제판 유도체를 제조할 수 있다. 추가 지침은 반응식 2 및 아래 개시된 실시예에서 찾을 수 있다. 공정 단계 (k)는 바람직하게는 용매 및 염기의 존재 하에, 바람직하게는 디클로로메탄 및 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 수행된다.
공정 단계(k)에서 출발 물질로 사용되는 화학식 E의 화합물은 시판되거나 통상의 기술자에게 공지된 표준 절차에 의해 얻을 수 있다.
공정 단계 (l)은 C-C-커플링에 대한 당해 기술 수준으로 공지된 표준 절차에 따라 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 표준 스즈키(Suzuki) 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 추가 지침은 반응식 2 및 아래 개시된 실시예에서 찾을 수 있다. 공정 단계 (l)은 바람직하게는 용매 및 촉매의 존재하에 수행된다.
공정 단계(k)에서 출발 물질로 사용되는 화학식 G의 화합물은 시판되거나 통상의 기술자에게 공지된 표준 절차에 의해 얻을 수 있다.
화학식 C, D, 및 F의 화합물은 신규하다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 C, D 및 F의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 반응식 3에 나타낸 단계를 포함하는 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
예를 들어, 하기 표 1의 실시예 2, 4, 5, 7, 10, 12, 17, 23, 26, 27, 40, 98 및 99(표 1 - 본 발명의 화학식 I의 화합물 참조)는 하기 반응식 3에 기재된 발명의 공정에 따라 수득되었다. 출발 물질로 사용되는 각각의 아릴 보론산 Ar-B(OH)2 는 시판되거나 통상의 기술자에게 공지된 공정에 따라 합성될 수 있다.
반응식 3: 화학식 I의 화합물의 예시적 제조(실시예 2, 4, 5, 7, 10, 12, 17, 23, 26, 27, 40, 98 및 99)
또 다른 측면에서, 본 발명은 반응식 4에 나타낸 단계를 포함하는 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
예를 들어, 하기 표 1의 실시예 41-44, 50, 56, 72, 74, 77, 100-102 (표 1 - 본 발명의 화학식 I 참조)들은 하기 반응식 4에 기재된 발명의 공정에 따라 얻어졌다.
반응식 4: 화학식 I의 화합물의 예시적 제조(실시예 41-44, 50, 56, 72, 74, 77 및 100-102)
출발 물질로 사용된 화학식 9 및 12의 각각의 화합물 및 아릴 보론산 Ar-B(OH)2 (14)는 시판되거나 통상의 기술자에게 공지된 공정에 따라 합성될 수 있다.
약제로서의 신규한 화학식 I의 화합물의 용도
또한, 화학식 I의 화합물이 약제로서 사용하기에 적합한 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 화학식 I의 화합물이 CPT-1 억제제에 의해 조절되는 질병의 개선, 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
CPT-1 억제제는 이전에 신경 세포에 영향을 미치는 것으로 설명되었다. WO 2009/156479 A1은 시험관 내에서 적어도 하나의 CPT I 억제제의 효과를 조사하는 방법을 기재하고 있으며, 상기 방법은 세포 증식에 필수적인 조건 하에서 세포를 배양하는 단계, 적어도 하나의 CPT-I 억제제를 세포에 첨가하는 단계, 및 세포의 증식 속도 및 신호 전달을 모니터링하는 단계를 포함한다. 상기 세포는 바람직하게는 신경염/뉴런 또는 수지상세포, 더욱 바람직하게는 특히 인간 기원의 뉴런이다.
더욱이, WO 2009/156479 A1은 생체내 신경학적 상태에 대한 적어도 하나의 CPT-1 억제제의 효과를 조사하는 방법을 기재하고 있으며, 상기 방법은 정동 장애(affective disorder) 동물 모델의 신경 세포에 적어도 하나의 지방산 산화 억제제를 투여하는 단계, 및 신경 상태, 동물 기능을 모니터링하는 단계를 포함한다. 적절한 동물 모델이 당해 기술 수준으로 알려져 있다. 신경 상태를 결정하는 방법도 당업계에 알려져 있다.
신경 상태에 대한 CPT-I 억제제의 효과를 조사하기 위한 본 발명의 방법은 약학적 조성물 중 억제제의 농도 및/또는 양을 테스트해야 하는 경우 특히 적용 가능하다.
추가 측면에서, 본 발명은 적어도 하나 이상의 CPT-I 억제제 및 적어도 하나 이상의 부형제 및/또는 보조제를 포함하는, 신경 조직의 지질제거에 의해 유발되는 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
하기 실시예들에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물들은 놀랍게도 그리고 예상치 못하게 시험관내에서 HEK293 세포를 사용한 활성 측정을 위한 지방산 흡수 분석(실시예 4.1 참조), 및 생체 내에서 ALS의 SOD1 마우스 모델에서의 효능 연구에서 효율적인 것으로 나타났다(실시예 4.2 참조).
따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 귀중한 약리학적 특성을 나타내며, 따라서 약제(medicament) 또는 약제(pharmaceutical)로서 유용하다. 약제(medicament) 또는 약제(pharmaceutical)는 추가로 약학적 또는 수의학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제와 함께, 예를 들어 정제 형태의 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 정제는 당업계에 일반적으로 공지되어 있는 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동 유도제 및/또는 용융제를 함유할 수 있다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 본원에 정의된 일반식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 카르니틴-팔미토일-트랜스퍼라제-1(CPT-1) 효소의 발현 및/또는 활성에 대해 현저하고 선택적인 억제 효과를 나타낸다. 이는 예를 들어 활성 결정 및 효능 연구를 위한 시험관 지방산 흡수 분석에서 결정될 수 있다(실시예 4.1 참조). 그러나 당업자는 CPT-1의 직접적 또는 간접적 억제를 결정하기 위해 다양한 검정을 사용할 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 카르니틴-팔미토일-트랜스퍼라제-1(CPT-1) 효소의 발현 및/또는 활성 억제와 관련된 질병의 개선, 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
다수의 신경 및 정신 질환이 신경 조직, 특히 미엘린 시트의 지질제거로 인해 발생하고, CPT-1이 다수의 정신 및 신경학적 장애를 앓고 있는 환자의 다양한 조직에서 상당히 상향조절된다는 것이 이미 알려져 있다. CPT-1 억제제로 개선, 예방 및/또는 치료될 수 있는 장애는 특히 정신적 및/또는 신경학적 장애이다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물은 신경 조직의 지질제거에 의해 유발되거나 이와 관련된 질병의 개선, 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 신경 조직의 지질제거에 의해 유발되거나 이와 관련된 질병의 개선, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
일 실시예에서, 질환은 증상이 있는 기질성 정신장애(organic mental disorder)이다. 이 용어는 뇌 질환, 뇌 손상 또는 뇌 기능 장애를 초래하는 기타 손상에서 입증 가능한 병인을 공통적으로 갖고 있다는 점을 기준으로 함께 분류된 다양한 정신 장애를 포함한다. 기능 장애는 뇌에 직접적이고 선택적으로 영향을 미치는 질병, 부상, 손상과 같이 1차적일 수도 있고, 또는 관련된 신체의 여러 기관이나 시스템 중 하나로만 뇌를 공격하는 전신 질환 및 장애에서와 같이 2차적일 수도 있다.
바람직한 실시예에서, 기질성 정신장애는 예를 들어 알츠하이머병에 의한 치매 및 혈관성 치매를 포함하는 치매로부터 선택될 수 있다. 특히 바람직한 실시예에서, 장애는 최근 기억의 손상 및 먼 기억의 손상이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 향정신성 물질 사용으로 인한 정신 및/또는 행동 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 보다 구체적으로는 알코올, 오피오이드(opioids), 칸나비노이드, 코카인, 카페인, 환각제, 담배, 휘발성 용제 및 다중 약물 사용과 같은 향정신성 물질의 사용으로 인해 발생하는 질병이다.
추가 실시예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 조증 삽화(Manic episode), 양극성 정서 장애, 우울증, 우울 삽화(Depressive episode), 재발성 우울 장애 및 순환기분증(Cyclothymia) 및 기분부전증(Dysthymia)과 같은 지속성 기분 장애를 포함하는 기분 장애를 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
추가 실시예에서, 질환은 공황 장애, 강박 장애, 심각한 스트레스에 대한 반응 및 적응 장애, 해리성 전환 장애 및 신체형(Somatoform) 장애와 같은 공포 불안 장애를 포함하는 신경증, 스트레스 관련 및 신체형(somatoform) 질환이다.
추가적인 실시예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 무기수면 장애, 성기능 장애 및 신경성 식욕부진 및 신경성 폭식증과 같은 섭식 장애로부터 선택된 장애를 포함하는 생리적 장애 및 신체적 요인과 연관된 행동 증후군인 장애를 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
추가 실시예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 편집성(Paranoid) 인격 장애, 분열성(Schizoid) 인격 장애, 해리성 인격 장애, 정서적으로 불안정한 인격 장애, 히스테리성 인격 장애, 강박성(Anankastic) 인격 장애, 불안성 인격 장애, 의존성 인격 장애, 병적 도박, 병적 방화, 병적 절도 및 발모병와 같은 습관 및 충동 장애와 같은 성인 성격 및 행동 장애를 치료하는데 유용하다.
추가 실시예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 경도, 중등도, 중증 및 심각한 정신 지체를 포함하는 정신 지체에 유용하다.
추가 실시예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 다발성 경화증 및 자가면역 신경병증을 비롯한 신경계 질환에 유용하다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 추가 질환으로는 예를 들어 길리안-바레(Guillian- Barre), 뇌척수염, 노인성 플라크, 뇌종양 즉, 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 헌팅던병(Huntingdon disease), 루게릭병, 통증, 만성 통증, 중증 근무력증, 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 뚜렛(Tourette) 증후군, 말초 신경 병증, 후두 신경통, 운동 신경 질환, 수막염, 만성 라임병, 뇌염, 쉴더(Schilder)병 또는 미만성 골수성 경화증(diffuse myelinoclastic sclerosis), 만성 염증성 탈수초 다발 신경 병증(Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy), 뇌 위축증, 급성 파종성 뇌척수염, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 탈력발작(Cataplexy), 섬유근육통, 범불안 장애, 과잉 성욕, 충동 조절 장애, 기면증, 강박 장애, 공황 장애, 외상 후 스트레스 장애, 월경 전 불쾌 장애, 사회 공포증, 만성 통증, 간헐적 폭발성 장애, 약물 남용 및 중독(알코올 중독 포함)이 있다.
본 발명의 추가 측면에서, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 약리학적 유효량으로 투여함으로써 신경 조직의 지질제거로 인한 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 사용된 용어 CPT-1 억제제의 "약학적 유효량"은 시험관 내에서 치료된 세포 또는 생체 내에서 치료된 대상체에서 원하는 생리학적 결과를 달성하는데 효과적인 양을 의미한다. 구체적으로, 약학적 유효량은 일정 기간 동안 신경 조직의 탈지화로 인한 장애와 관련된 하나 이상의 임상적으로 정의된 병리학적 효과를 억제하기에 충분한 양이다. 약학적 유효량은 선택된 특정 CPT-I 억제제에 따라 달라질 수 있으며, 또한 치료할 대상체 및 질병의 중증도와 관련된 다양한 요인 및 상태에 따라 달라진다. 예를 들어, 억제제가 생체 내로 투여되는 경우, 환자의 연령, 체중, 성별, 전반적인 건강 상태와 같은 요인뿐만 아니라 용량 반응 곡선 및 전임상 동물 시험에서 얻은 독성 데이터도 고려해야할 요인 중 하나이다. CPT-I 억제제가 시험관 내에서 세포와 접촉되는 경우 흡수, 반감기, 용량, 독성 등과 같은 매개변수를 평가하기 위한 다양한 전임상 시험관 내 연구도 설계해야 한다. 주어진 제제(억제제)에 대한 약학적 유효량의 결정은 당업자의 능력 내에 있다. 바람직하게는, 억제제는 약학적 조성물 중량당 0.01 내지 50%, 더욱 바람직하게는 1 내지 30%의 농도로 존재한다.
개인 또는 환자에 대한 투여는 단일 투여 또는 반복 투여일 수 있다. 특히 증상이 사라지거나 상당히 줄어들 때까지 하루에 1~2회 반복 투여하는 것이 좋다. 본 발명의 방법으로 치료할 환자는 바람직하게는 인간이다. 그러나, 동물, 바람직하게는 말, 소, 개 또는 고양이와 같은 포유동물, 더욱 바람직하게는 영장류도 본 발명에 따라 치료될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 투여는 특정 경로로 제한되지 않는다. 개체에 대한 바람직한 투여 경로는 경구 전신, 비경구, 특히 피부, 피내(intradermal), 피내(intracutaneous), 경피, 피하, 국소 또는 경피 적용을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 맥락에서, 전신 적용은 CPT-I 억제제를 신체 전체에 분포시키는 적용이다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 모르버스 알츠하이머(Morbus Alzheimer), 모르버스 파킨슨(Morbus Parkinson), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 염증성 질환, 수술이나 부상과 같은 급성 외상 사건, 역전사 효소 억제제(reverse transcriptase inhibitors)의 독성으로 인한 소모와 관련된 AIDS, 미토콘드리아 근육병증, 노쇠(senescence) 및 노화(ageing), 신경 허혈(neuronal ischemia), 폴리글루타민 질환, 근긴장 이상증(dystonia), 레버 유전성 시신경병증(Leber's heredity optic neuropathy, LHON), 정신분열증, 뇌졸중, 근변성 장애(myodegenerative disorders), 미토콘드리아 뇌근병증 젖산증 및 뇌졸중 유사 에피소드(Mitochondrial Encephalomyopathy Lactic Acidosis and Strokelike Episodes, MELAS), 래그드 레드 섬유와 연관된 근간대성 간질(Myoclonic Epilepsy associated with Ragged-Red Fibers, MERRF), 신경병증(Neuropathy), 운동실조(Ataxia) 및 색소성 망막염(Retinitis Pigmentosa)(NARP), 진행성 외안근마비(Progressive External Ophthalmoplegia, PEO), 리병(Leigh's disease), 컨스-세레스 증후군(Kearns-Sayres Syndromes), 근 이영양증, 근긴장성 이영양증, 만성 피로 증후군, 프리드리히 운동실조(Friedreich's Ataxia); 인지, 운동, 언어, 실행 기능 또는 사회적 기술의 발달 지연; 간질, 말초 신경병증, 시신경병증, 자율 신경병증, 신경성 장 기능 장애, 감각신경성 난청, 신경성 방광 기능 장애, 편두통; 신장 세뇨관 산증, 간부전, 젖산혈증, 치질증, 뒤시엔 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 베커 근 이영양증(Becker's muscular dystrophy), 맥아들병(McArdle's disease), 테스토스테론 합성 이상 및/또는 부갑상선 기능 저하증과 관련된 질환의 개선, 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 대상체, 바람직하게는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 정신 또는 신경계 질환, 바람직하게는 모르버스 알츠하이머(Morbus Alzheimer), 모르버스 파킨슨(Morbus Parkinson), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 염증성 질환, 수술이나 부상과 같은 급성 외상 사건, 역전사 효소 억제제(reverse transcriptase inhibitors)의 독성으로 인한 소모와 관련된 AIDS, 미토콘드리아 근육병증, 노쇠(senescence) 및 노화(ageing), 신경 허혈(neuronal ischemia), 폴리글루타민 질환, 근긴장 이상증(dystonia), 레버 유전성 시신경병증(Leber's heredity optic neuropathy, LHON), 정신분열증, 뇌졸중, 근변성 장애(myodegenerative disorders), 미토콘드리아 뇌근병증 젖산증 및 뇌졸중 유사 에피소드(Mitochondrial Encephalomyopathy Lactic Acidosis and Strokelike Episodes, MELAS), 래그드 레드 섬유와 연관된 근간대성 간질(Myoclonic Epilepsy associated with Ragged-Red Fibers, MERRF), 신경병증(Neuropathy), 운동실조(Ataxia) 및 색소성 망막염(Retinitis Pigmentosa)(NARP), 진행성 외안근마비(Progressive External Ophthalmoplegia, PEO), 리병(Leigh's disease), 컨스-세레스 증후군(Kearns-Sayres Syndromes), 근 이영양증, 근긴장성 이영양증, 만성 피로 증후군, 프리드리히 운동실조(Friedreich's Ataxia); 인지, 운동, 언어, 실행 기능 또는 사회적 기술의 발달 지연; 간질, 말초 신경병증, 시신경병증, 자율 신경병증, 신경성 장 기능 장애, 감각신경성 난청, 신경성 방광 기능 장애, 편두통; 신장 세뇨관 산증, 간부전, 젖산혈증, 치질증, 뒤시엔 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 베커 근 이영양증(Becker's muscular dystrophy), 맥아들병(McArdle's disease), 테스토스테론 합성 이상 및/또는 부갑상선 기능 저하증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
특히 바람직한 실시예에서, 신경 조직의 지질제거에 의해 유발되거나 이와 관련된 질병은 근위축성 측삭 경화증(ALS)이다.
실시예
약어 및 두문자어
화학 설명 및 다음 실시예에 사용된 약어 및 두문자어는 다음과 같다:
Boc tert-부톡시카르보닐(tert-butoxycarbonyl)
CDCl3 중수소화 클로로포름(deuterated chloroform)
DCM 디클로로메탄(dichloromethane)
DIPEA 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)
Ex 실시예(Example)
h 시간(hour)
1H-NMR 본 발명의 화학식 I의 화합물의1H-NMR 데이터
Isolera 플래시 컬럼 크로마토그래피(제조사: Isolera)
LCMS 본 발명의 화학식 I의 화합물의LCMS 데이터
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리데나세톤)디팔라듐 (0)
(tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0))
PPTS 피리디늄 p-톨루엔 설포네이트(pyridinium p-toluene sulfonate)
RT 실온(room temperature)
Structure 본 발명의 화학식 I의 화합물의 구조
THF 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran)
TLC 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography)
Xphos 2-디사이클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
(2-dicyclohexylphosphin-2',4',6'-triisopropylbiphenyl)
1. 실험 절차
1.1 LCMS 방법
SQ 6135(Agilent 제품)/SQ 2020(Shimadzu 제품) 질량 분석기와 전기 스프레이 및 대기압 화학 이온화 소스(ESI/APCI가 포함된 다중 모드 소스)가 장착된 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC).
컬럼: Column Zorbax Eclipse PlusC18 (50x2.1mm)1.8 mμ (포름산 방법용), or Acquity BEH C18 (2.1 x 50) mm,1.7 mμ (중탄산암모늄 방법용)
유속: 0.800 mL/min 또는 0.600 mL/min
용리액: A: 0.05% 포름산이 포함된 H2O 및 B: MeCN 또는 A: 10mM 중탄산암모늄이 포함된 H2O B: MeCN
기울기: 0.5분 동안 초기 유지 및 1.0분 동안 95% B에서 최종 유지하면서 2.5분에 걸쳐 5%에서 100% B로 용출. 총 실행 시간: 4분
설명된 기울기는 분석된 화합물의 물리화학적 특성에 따라 변경될 수 있으며 결코 제한적이지 않다.
HPLC-순도는 Shimadzu 기기를 사용하여 얻었다.
컬럼: X-Select C18 (4.6X150mm, 5μm) 또는
X-Bridge column C8 (4.6X150mm,5μm)
유속: 0.800 mL/min 또는 0.600 mL/min
용리액: A: 0.05% 포름산이 포함된 H2O 및 B: MeCN 또는
A: 0.05% 중탄산암모늄이 포함된 H2O B: MeCN
기울기: 8분에 걸쳐 5%에서 100% B로 용출시킨 후 2분 동안 5% B로 유지. 총 실행 시간: 10분.
설명된 기울기는 분석된 화합물의 물리화학적 특성에 따라 변경될 수 있으며 결코 제한적이지 않다.
1.2 NMR 방법
양성자(1H) 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 잔류 양성자화된 용매(CDCl3 δ 7.28; CD3OD δ 3.31 및 DMSO δ 2.50)를 표준으로 사용하여 Avance Neo Nanobay(400MHz) 분광계로 측정된다. 합성된 실시예의 NMR 데이터는 해당 구조적 배치와 일치한다.
2. 화학식 I의 화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물의 예시적인 합성은 하기 반응식 1 및 2에 기술되어 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 반응식 1 및 2에 기술된 방법에 따라 얻을 수 있다.
출발 물질은 시판되거나 문헌 절차 또는 특정 실시예에 설명된 것과 유사한 방식으로 제조된다.
합성 단계의 순서는 출발 물질 가용성 및 작용기 상용성에 따라 달라지며 화합물마다 다를 수 있다는 것이 당업자에게 명백해야 한다.
3. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 실시예
다음 실시예는 단지 본 발명의 특정 실시예일 뿐이며, 본 발명을 예시하기 위한 것이지 제한하려는 의도는 아니다.
3.1 화학식 I의 화합물 제조를 위한 중간체의 제조
3.1.1 tert-부틸 7-(4-브로모티아졸-2-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(tert-butyl 7-(4-bromothiazol-2-yl)-1,4-diazepane-1-carboxylate)(9)의 제조
Tert-부틸 7-(4-브로모티아졸-2-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(9)는 반응식 1에 기술된 공정에 따라 얻었다.
반응식 1: 화학식 9의 화합물의 예시적 제조
단계 (a): (E)-N-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 ((E)-N-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide)(2)의 제조
무수 DCM(200 mL) 중 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판(1)(14 g, 68.9 mmol)의 교반 용액에 2-메틸프로판-2-설핀아마이드(9.1 g, 75.8 mmol)를 실온에서 첨가했다. PPTS(0.86g, 3.4mmol)와 무수 황산마그네슘(41g, 344mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 농축하여 조 물질을 얻었고, 이를 석유 에테르(pet. ether)에서 30 % 에틸 아세테이트로 용리하여 Isolera 를 사용한 실리카 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 (E)-N-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필리 덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드((E)-N-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propylidene)-2-methylpropane-2-sulfinamide) (2) (15g, 수율 : 71 %)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (t, J = 3.60 Hz, 1H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), LCMS: 307 (M+1).
단계 (b): 2-(3-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온(2-(3-amino-3-(4-bromothiazol-2-yl)propyl)isoindoline-1,3-dione) (3)의 제조
무수 톨루엔(150mL) 중 2,4-디브로모티아졸(23.7g, 97.97mmol)의 교반 용액에 n-BuLi(THF 중의 1.6M, 61.2mL, 97.97mmol)를 -100℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 기계적 교반기로 교반하였다.
다른 설정에서, 무수 톨루엔(100mL) 중의 (E)-N-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설피아미드 (2) (15g, 48.98 mmol) 용액에 13.8 mL) 용액에 붕소 삼불화 디에틸 에테레이트(13.8 ml)를 -78°C에서 적가하고 3시간 동안 교반하였다. 3시간 후 이 혼합물을 -100°C에서 2,4-디브로모티아졸과 n-부틸 리튬을 함유한 상기 혼합물에 한 방울씩 캐뉼러로 주입했다. 생성된 혼합물을 실온까지 천천히 데우고 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링했다. 반응은 0°C로 냉각한 다음 얼음 냉각수(100mL)를 천천히 첨가함으로써 퀀칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 500 mL)로 추출했다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축했다. 조 물질은 석유 에테르(pet. ether)에서 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 Isolera를 사용한 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(N-(1-(4-bromothiazol-2-yl)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propyl)-2-methylpropane-2-sulfinamide)(3) 8g(LCMS 기준 67% 순도)을 얻었다.1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.75 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.18 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 1.41 (s, 9H). LCMS: 470 & 472 (M+1).
단계 (c): 2-(3-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온(2-(3-amino-3-(4-bromothiazol-2-yl) propyl) isoindoline-1,3-dione) (4)의 제조
MeOH(50mL) 중 N-(1-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설피나마이드(3)(8g)의 용액에 진한 HCl(8mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링했다. 혼합물을 감압 농축하여 2-(3-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온(4) 7g을 얻었다.
단계 (d): tert-부틸 (1-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)카르바메이트 ((1-(4-bromothiazol-2-yl)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propyl)carbamate) (5)의 제조
다이옥산/물(55 mL, 10:1) 중 2-(3-아미노-3-(4-브로모티아졸-2-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온(4)(5g, 13.66 mmol)의 교반 용액에 중탄산나트륨(7.1 g, 68.3 mmol)을 실온에서 첨가했다. 디-터트-부틸 디카보네이트(5.9 mL, 27.3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링했다. 혼합물을 물(100mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출했다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축했다. 조 물질을 석유 에테르(pet. ether)에서 15% 내지 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 Isolera를 사용한 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 테르트-부틸(1-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)카르바메이트(5)(2.4g, 수율: 38%)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84-7.82 (m, 2H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.60-5.58 (m, 1H), 5.15-5.13 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 2.46-2.45 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), LCMS: 466 & 468 (M+1).
단계 (e): tert-부틸(3-아미노-1-(4-브로모티아졸-2-일)프로필)카르바메이트(tert-butyl (3-amino-1-(4-bromothiazol-2-yl)propyl)carbamate) (6)의 제조
에탄올 (20 mL) 중 tert-부틸(1-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2- 일)프로필)카바메이트(5)(2.4g, 5.15 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물 (0.5mL, 10.3mmol)에 첨가했다. 혼합물을 50°C에서 4시간 동안 가열하였다. TLC로 반응을 모니터링하고 고체를 셀라이트로 여과하고 여과액을 농축했다. 조 물질을 DCM에서 10 % MeOH로 용출하여 Isolera 를 사용한 실리카 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 tert-부틸 (3-아미노-1-(4-브로모티아졸-2-일)프로필)카바메이트 (6) (1.5g, 순도 81 %)를 얻었다. LCMS: 336 & 338 (M+1).
단계 (f): tert-부틸(1-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(2-클로로아세트아미도)프로필)카르바메이트(tert-butyl (1-(4-bromothiazol-2-yl)-3-(2-chloroacetamido)propyl)carbamate) (7)의 제조
0°C에서 교반한 무수 DCM(20mL) 중 tert-부틸(3-아미노-1-(4-브로모티아졸-2-일)프로필)카르바메이트(6)(1.5g, 4.46mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.9mL, 6.69mmol)을 첨가했다. 클로로아세틸 클로라이드(0.53mL, 6.69mmol)를 혼합물에 적가하고 4시간 동안 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링하고 혼합물을 희석수(50mL)와 DCM(100mL)으로 희석했다. 유기층을 분리하고 10% 중탄산나트륨 수용액(50mL x 2)과 염수(50mL)로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 농축하여 tert-부틸(1-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(2-클로로아세타미도)프로필)카르바메이트(7)(1.7 g 조 물질)를 얻었다. LCMS: 412 & 414 (M+1).
단계 (g): tert-부틸 7-(4-브로모티아졸-2-일)-3-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(tert-butyl 7-(4-bromothiazol-2-yl)-3-oxo-1,4-diazepane-1-carboxylate) (8)의 제조
무수 THF (200 mL) 중 tert- 부틸(1-(4-브로모티아졸-2-일)-3-(2-클로로아세타미도)프로필)카바메이트(7) (1.7g, 4.12 mmol)의 얼음 냉각 용액에 수산화 나트륨 (미네랄 오일에 60 % 분산, 0.95 g, 23.8mmol)을 세 부분으로 나누어 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 얼음 냉각수(200 mL)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출했다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 농축했다. 조 물질을 석유 에테르(pet. ether)에서 65 % 에틸 아세테이트로 용리하여 Isolera 를 사용한 실리카 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 tert-부틸 7-(4-브로모티아졸-2-일)-3-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (8) (0.2g, 수율: 13 %)를 얻었다. LCMS: 322 (M+1, t-부틸 절단).
단계 (h): tert-부틸 7-(4-브로모티아졸-2-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(tert-butyl 7-(4-bromothiazol-2-yl)-1,4-diazepane-1-carboxylate) (9)의 제조
무수 THF(5mL) 중 tert-부틸 7-(4-브로모티아졸-2-일)-3-옥소-1,4-디아제판-1-카복실레이트(8)(0.2 g, 0.531 mmol)의 얼음 냉각 용액에 1M BH3·THF 용액(1.59 mL, 1.59 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응은 물(5mL)과 메탄올(5mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 70°C에서 36시간 동안 가열하여 보란 복합체를 절단했다. 혼합물을 얼음 냉각수(10 mL)로 희석하고 DCM(2 x 10 mL)으로 추출했다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하여 tert-부틸 7-(4-브로모티아졸-2-일)-1,4-디아 제판-1-카르복실레이트 (9) (0.18g, 수율 : 93 %)를 얻었다. LCMS: 362 & 364 (M+1).
3.2 화학식 I의 화합물의 제조
실시예 1은 반응식 2에 기술된 공정에 따라 얻어졌다.
반응식 2: 화학식 I의 화합물의 예시적 제조(실시예 1)
단계 (i): tert-부틸 4-아세틸-7-(4-브로모티아졸-2-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-acetyl-7-(4-bromothiazol-2-yl)-1,4-diazepane-1-carboxylate) (10)의 제조
DCM(5mL) 중 tert-부틸 7-(4-브로모티아졸-2-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트(9)(0.18g, 0.497mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.2mL, 1.49mmol)을 첨가했다. 아세틸 클로라이드(0.047g, 0.596mmol)를 0°C에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링한 후 물(10mL)로 퀀칭하고 DCM(2 x 10mL)으로 추출했다. 결합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 농축했다. 조 물질을 석유 에테르(pet. ether)에서 40% 에틸 아세테이트로 용리하여 Isolera 를 사용한 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 tert-부틸 4-아세틸-7-(4-브로모티아졸-2-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트(10)(0.11g, 순도 63%)를 얻었다. LCMS: 404 & 406 (M+1).
단계 (j): 1-(5-(4-브로모티아졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일)에탄-1-온(1-(5-(4-bromothiazol-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl)ethan-1-one) (11)의 제조
무수 DCM(5mL) 중 tert-부틸 4-아세틸-7-(4-브로모티아졸-2-yl)-1,4-디아제판-1-카복실레이트(10)(0.11 g, 0.272 mmol) 용액에 디옥산(0.14 mL, 0.54 mmol) 중 4N HCl을 0°C에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 감압 농축하여 1-(5-(4-브로모티아졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일)에탄-1-원(11)(0.09g, 75% 순도)을 얻었다. LCMS: 304 & 306 (M+1).
단계 (k): 1-(4-아세틸-7-(4-브로모티아졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-페녹시에탄-1-온(1-(4-acetyl-7-(4-bromothiazol-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl)-2-phenoxyethan-1-one) (12)의 제조
DCM(5mL) 중 1-(5-(4-브로모티아졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일)에탄-1-원(11)(0.09 g, 0.264 mmol)의 얼음 냉각 용액에 DIPEA(0.13 mL, 0.738 mmol)를 첨가했다. 페녹시아세틸 클로라이드(46 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 혼합물을 DCM(15mL)으로 희석하고 물(2mL), 염수(10mL)로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 농축했다. 조 물질을 DCM에서 7% MeOH로 용리하여 Isolera 를 사용한 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-아세틸-7-(4-브로모티아졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-페녹시에탄-1-원(12)(0.09g, 수율: 75%)을 얻었다. LCMS: 438 & 440 (M+1).
단계 (l): 1-(4-아세틸-7-(4-(피리딘-4-일)티아졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-페녹시에탄-1-온(1-(4-acetyl-7-(4-(pyridin-4-yl)thiazol-2-yl)-1,4-diazepan-1-yl)-2-phenoxyethan-1-one) (실시예 1)의 제조
n-부탄올(10 mL) 중 1-(4-아세틸-7-(4-브로모티아졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-페녹시에탄-1-원(12)(90 mg, 0.205 mmol)의 용액에 인산 칼륨(87 mg, 0.410 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 10분 동안 질소로 가스 제거했다. 피리딘-4-일보론산(38 mg, 0.308 mmol), 엑스포스(Xphos)(10 mg, 0.0205 mmol) 및 Pd2(dba)3(10 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고 혼합물을 질소로 10분 더 탈기시킨 후 100°C에서 3시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과액을 농축했다. 조 물질을 DCM에서 6% MeOH로 용리하여 Isolera를 사용한 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-아세틸-7-(4-(피리딘-4-일)티아졸-2-일)-1,4-디아제판-1-일)-2-페녹시에탄-1-원(실시예 1)(0.08 g, 수율: 89%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 8.64 (d, J = 4.40 Hz, 2H), 8.32 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 3H), 6.10-5.68 (m, 1H), 5.02-4.94 (m, 2H), 4.40-4.05 (m, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 3H). LCMS: 437 (M+1).
실시예 2, 4, 5, 7, 10, 12, 17, 23, 26, 27, 40, 98 및 99(표 1 - 본 발명의 화학식 I의 화합물 참조)는 하기 일반 공정에 따라 합성되었다. 본 발명은 반응식 3에 도시되어 있으며 아래에 설명되어 있다.
반응식 3: 화학식 I의 화합물의 예시적 제조(실시예 2, 4, 5, 7, 10, 12, 17, 23, 26, 27, 40, 98 및 99)
단계 (k)에 따라 얻은 n-부탄올 중 브로모티아졸 화합물(12)의 교반 용액에 질소 분위기 하에서 제3인산 칼륨(3.0 eq), 각각의 아릴 붕산(1.2 eq), 엑스포스(10 mol %)를 첨가했다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 이 용액에 Pd2(dba)3(10 mol %)를 첨가하고 100°C에서 3~5시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 물(20ml)로 희석하고 CH2Cl2(50ml × 3)로 추출했다. 결합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 조 물질을 얻었다. 이 조 물질을 용리액으로서 MeOH/CH2Cl2(0-3%)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200 메쉬)로 정제하여 실시예 2, 4, 5, 7, 10, 12, 17, 23, 26, 27, 40, 98 및 99의 화합물을 얻었다. 일부 경우, 이동상이 이소프로필 알코올 및 액체 이산화탄소인 LUX-C4 칼럼을 사용하여 키랄 SFC에서 두 이성질체를 분리했다.
실시예 41-44, 50, 56, 72, 74, 77, 100-102(표 1 - 본 발명의 화학식 I의 화합물 참조)는 반응식 4에 제시된 본 발명의 일반적인 공정에 따라 그리고 하기 기술된 바와 같이 합성되었다.
반응식 4: 화학식 I의 화합물의 예시적 제조(실시예 41-44, 50, 56, 72, 74, 77 및 100-102)
단계 (a): 4-브로모티아졸-2-카브알데히드(4-bromothiazole-2-carbaldehyde) (2)의 제조
THF (200 ml) 중 2,4-디브로모티아졸(1) (20 g, 82 mmol)의 용액에 -78 °C에서 이소프로필마그네슘염화물(49.4 ml, 99 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 같은 온도에서 2시간 동안 교반했다. 78°C에서 이 반응 혼합물에 DMF(37.6 g, 515 mmol)를 적가한 다음 반응 혼합물을 실온으로 천천히 데우고 8시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 퀀칭하고 CH2Cl2 (500 mL × 3)로 추출했다. 결합된 유기 추출물을 물 (100mL), 염수 용액 (100mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 조 물질을 얻었다. 조 물질을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산(0-20%)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200 메쉬)로 정제하여 4-브로모티아졸-2-카발데히드(2)(9.6 g, 50.0 mmol, 60% 수율)를 담황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
단계 (b): 1-(4-브로모티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-올(1-(4-bromothiazol-2-yl)prop-2-en-1-ol) (4)의 제조
브롬화 비닐 마그네슘(21.87 ml, THF 중 1.0 M, 21.87 mmol)을 -10°C에서 교반한 THF(30 ml) 중 4-브로모티아졸-2-카발데히드(2)(3.5g, 18.23 mmol)의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 천천히 데워 5시간 동안 교반했다. 반응 진행은 TLC로 모니터링했다. TLC로 표시된대로 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 퀀칭했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 층을 분리했다. 수층을 EtOAc (50mL × 2)로 추출했다. 결합된 유기 추출물을 물 (50mL), 염수 용액 (50mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 증발시켜 조 물질을 얻었다. 조 물질을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산(0-20%)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 230-400 메쉬)로 정제하여 1-(4-브로모티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-올(4)(2g, 9.09mmol, 50% 수율)을 노란색 구미 액체로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 (s, 1H), 6.15-6.13 (m, 1H), 5.51-5.49 (m, 2H), 4.94 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H).
단계 (c): 1-(4-브로모티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-온(1-(4-bromothiazol-2-yl)prop-2-en-1-one) (5)의 제조
CH2Cl2(20ml) 중 1-(4-브로모티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-올(4)(2g, 9.09mmol)의 교반 용액에 불활성 분위기하에 0°C에서 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane)(4.63g, 10.90mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고 30분 동안 교반했다. 반응 진행은 TLC로 모니터링했다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨 용액으로 퀀칭했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 층을 분리했다. 수층을 EtOAc(50mL × 2)에서 다시 추출했다. 결합된 유기 추출물을 물(50mL), 염수 용액(50mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 진공에서 증발시켜 조 물질을 얻었다. 조 물질을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산(0-10%)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 230-400 메쉬)로 정제하여 1-(4-브로모티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-원(5)(1.2 g, 5.50 mmol, 60% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 10.40 Hz, J = 17.60 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 17.60 Hz, J = 1.60 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 10.40 Hz, J = 1.60 Hz, 1H).
단계 (d): tert-부틸 (2-(벤질(3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-옥소프로필)아미노)에틸)카르바메이트( tert -butyl (2-(benzyl(3-(4-bromothiazol-2-yl)-3-oxopropyl)amino)ethyl)carbamate) (7)의 제조
1,2-DCE (3 mL) 중 1-(4-브로모티아졸-2-일)프로프-2-엔-1-온 (5) (3.0 g, 13.76 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸(2-(벤질아미노)에틸)카바메이트(3.44 g, 13. 76 mmol)를 첨가하고 50°C에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 tert-부틸(2-(벤질(3-(4-브로모티아졸-2-yl)-3-옥소프로필)아미노)에틸)-카바메이트(7)를 정량적 수율로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 4.91 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.02 (t, J = 6.8, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 (e): 2-(1-벤질-1,4-디아제판-5-일)-4-브로모티아졸(2-(1-benzyl-1,4-diazepan-5-yl)-4-bromothiazole) (8)의 제조
CH2Cl2(80 ml) 중 tert-부틸(2-(벤질(3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-옥소 프로필)아미노)에틸)카바메이트 (7) (8 g, 17.08 mmol)의 교반 용액에 2,2,2- 트리 플루오로 아세트산 (19.60 ml, 256 mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 다음으로, 반응 혼합물을 감압으로 농축하여 잔류물을 얻었다. 이 잔류물에 EtOH(80ml)를 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 이 교반 용액에 NaCNBH3(4.29g, 68.3mmol)를 부분적으로 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2 (100mL)에 용해시켰다. 이 용액에 2 M NaOHaq (30 mL)를 첨가하고 20 분 동안 교반했다. 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (50mL × 2)로 추출한 다음, 결합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과 및 감압 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(0-5%)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200 메쉬)로 정제하여 2-(1-벤질-1,4-디아제판-5-일)-4-브로모티아졸(8)(3.1 g, 8.80 mmol, 51% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI, +ve) m/z 352.20 [M + H]+.
단계 (f): 반응식 4의 화합물 10의 합성
CH2Cl2중 tert-부틸(2-(벤질(3-(4-브로모티아졸-2-일)-3-옥소프로필)아미노)에틸)카르바메이트 (8) (1.0 eq)의 교반 용액에 트리에티아민 (3.0 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 0 °C로 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 데우고 30 분 동안 교반했다. 반응의 완료를 TLC로 모니터링했다. 반응이 완료되면 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50mL × 2)로 희석하고 물(20mL), 소금물(20mL)로 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 물질을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(0-5%)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200메쉬)로 정제하여 N-벤질-호모피페라진 유도체(10)를 얻었다.
단계 (g): 반응식 4의 화합물 11의 합성
CH2Cl2중 N-벤질-호모 피페라진 유도체 (10) (1.0 eq)의 교반 용액에 실온에서 1-클로로 에틸 염소산염 (3.0 eq)을 첨가하고 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 회전 증발기에서 휘발성 물질을 제거하고 이 조 물질에 MeOH를 첨가하고 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2에 재용해시키고 증발시켰다. 다시 5-10 mL의 CH2Cl2를 첨가하고 5 분 동안 초음파 처리한 후, 이때 백색 침전물이 형성되어 여과하고 CH2Cl2로 세척하여 고체로서 호모 피페라진 염산염 유도체 11의 조 물질을 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
단계 (h): 반응식 4의 화합물 13의 합성
CH2Cl2 중 호모피페라진 염산염 유도체 11(1.0 ㎖)의 교반 용액에 트리에틸아민(5.0 ㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 각각의 아세틸 클로라이드(12)(1.2 eq.)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온으로 데우고 1시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(10 ml)로 희석하고 CH2Cl2 (20 ml × 3)로 추출했다. 결합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 물질을 용리액으로서 MeOH/CH2Cl2 (0-3%)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200 메쉬)로 정제하고 화합물 13을 얻었다.
단계 (i): 본 발명의 화합물, 즉 실시예 41-44, 50, 56, 72, 74, 77 및 100-102의 화합물의 합성
n-부탄올 중 화합물 13(1.0 eq)의 교반 용액에 질소 분위기하에 제3인산 칼륨(3.0 eq), 각각의 아릴 붕산(14)(1.2 eq), 엑스포스(10 mol %)를 첨가했다. 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 이 용액에 Pd2(dba)3 (10 mol %)를 첨가하고 100°C에서 3~5시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링했다. 반응이 완료되면 반응 혼합물을 물(20ml)로 희석하고 CH2Cl2 (50ml × 3)로 추출했다. 결합된 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 물질을 용리액으로서 MeOH/CH2Cl2 (0-3 %)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토 그래피 (실리카 겔, 100-200 메쉬)로 정제하여 해당 생성물을 얻었다.
3.2 실시예 2 내지 102
본 발명을 예시하는 화합물은 표 1에 기재되어 있다.
표 1에 기재된 화합물은 반응식 1, 2, 3 및 4에 기재된 공정에 따라 얻을 수 있다.
표 1 - 본 발명의 화학식 I의 화합물
참고: 1H NMR 데이터는 이들 화합물이 2개의 3차 아미드의 존재로 인해 로타머(rotamers)로 존재함을 나타낸다. 어떤 경우에는 거울상 이성질체가 분리되지만 각 거울상 이성질체에 대한 절대 입체화학은 아직 지정되지 않았다.
실시예 구조 1 H-NMR MS
1 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.09 (s, 0.80H), 2.14 (s, 0.52H), 2.16 (s, 0.65H), 2.20 (s, 0.95H), 2.41 - 2.83 (m, 2H), 3.12 - 3.27 (m, 0.5H), 3.48 - 3.77 (m, 2.5H), 3.92 - 4.43 (m, 3H), 4.93 - 5.06 (m, 2H), 5.70 - 5.84 (m, 0.5H), 5.94 - 6.07 (m, 0.5H), 6.87 - 7.05 (m, 3H), 7.21 - 7.34 (m, 2H), 7.95 - 8.00 (m, 2H), 8.19 (s, 0.23H), 8.20 (s, 0.30H), 8.27 (s, 0.15H), 8.27 (s, 0.25H), 8.56 - 8.63 (m, 2H). Enantiomer 1: SFC-Chiral purity = 99.3%, RT = 7.91 min; Enantiomer 2: SFC-Chiral purity = 99.3%, RT = 10.52 min 437.2
(M+1)
2 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.08 (s, 0.85H), 2.13 (s, 0.56H), 2.14 (s, 0.60H), 2.18 (s, 0.97H), 2.41-2.76 (m, 2H), 3.12-3.28 (m, 0.5H), 3.45-3.79 (m, 2.5H), 3.87-4.41 (m, 3H), 4.90-5.06 (m, 2H), 5.67-5.79 (m, 0.5H), 5.90-6.06 (m, 0.5H), 6.89-7.03 (m, 3H), 7.19-7.31 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 0.20H), 8.00 (s, 0.30H), 8.07 (s, 0.22H), 8.08 (s, 0.27H), 8.33-8.39 (m, 1H), 8.48-8.54 (m, 1H), 9.09-9.15 (m, 1H).
Enantiomer 1: SFC-Chiral purity = >99.9%, RT = 5.51 min; Enantiomer 2: SFC-Chiral purity = >99.9%, RT = 8.65 min
 437.2
(M+1)
3
4 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.10 (s, 0.86H), 2.15 (s, 0.56H), 2.16 (s, 0.65H), 2.20 (s, 0.95H), 2.42-2.79 (m, 5H), 3.13-3.26 (m, 0.5H), 3.49-3.79 (m, 2.5H), 3.90-4.42 (m, 3H), 4.91-5.06 (m, 2H), 5.71-5.81 (m, 0.5H), 5.93-6.06 (m, 0.5H), 6.90-7.04 (m, 3H), 7.21-7.34 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.14-8.25 (m, 1H), 8.43-8.47 (m, 1H).
Enantiomer 1: SFC-Chiral purity = >99.9%, RT = 5.06 min; Enantiomer 2: SFC-Chiral purity = >99.9%, RT = 7.95 min		 451.2
(M+1)
5 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.09 (s, 0.90H), 2.14 (s, 0.56H), 2.16 (s, 0.66H), 2.19 (s, 0.97H), 2.41-2.76 (m, 5H), 3.13-3.27 (m, 0.5H), 3.49-3.79 (m, 2.5H), 3.89-4.42 (m, 3H), 4.93-5.05 (m, 2H), 5.70-5.79 (m, 0.5H), 5.95-6.05 (m, 0.5H), 6.91-7.04 (m, 3H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 0.21H), 7.93 (s, 0.30H), 8.01 (s, 0.18H), 8.01 (s, 0.25H), 8.25 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.97-9.01 (m, 1H).Enantiomer 1: SFC-Chiral purity = >99.9%, RT = 4.61 min; Enantiomer 2: SFC-Chiral purity = >99.9%, RT = 7.53 min 451.1
(M+1)
6
7 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.09 (s, 0.85H), 2.14 (s, 0.53H), 2.16 (s, 0.68H), 2.20 (s, 0.97H), 2.43-2.79 (m, 2H), 3.13-3.31 (m, 0.5H), 3.48-3.79 (m, 2.5H), 3.91-4.43 (m, 3H), 4.93-5.06 (m, 2H), 5.73-5.83 (m, 0.5H), 5.96-6.07 (m, 0.5H), 6.89-7.06 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 0.22H), 8.18 (s, 0.30H), 8.25 (s, 0.16H), 8.26 (s, 0.25H), 8.51-8.59 (m, 1H), 9.25-9.32 (m, 1H). 505.2(M+1)
8
9
10 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.10 (s, 0.94H), 2.14 (s, 0.56H), 2.15 (s, 0.55H), 2.19 (s, 0.95H), 2.43-2.78 (m, 2H), 3.13-3.30 (m, 0.5H), 3.49-3.77 (m, 2.5H), 3.89-4.42 (m, 3H), 4.93-5.07 (m, 2H), 5.66-5.76 (m, 0.5H), 5.96-6.10 (m, 0.5H), 6.92-7.05 (m, 3H), 7.22-7.38 (m, 3H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.76 (s, 0.21H), 7.77 (s, 0.28H), 7.85 (s, 0.19H), 7.86 (s, 0.25H), 7.91-7.98 (m, 2H). 436.2
(M+1)
11
12 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.09 (s, 0.93H), 2.14 (s, 0.59H), 2.15 (s, 0.64H), 2.19 (s, 0.96H), 2.45-2.78 (m, 2H), 3.12-3.27 (m, 0.5H), 3.49-3.76 (m, 2.5H), 3.96-4.44 (m, 3H), 4.93-5.07 (m, 2H), 5.69-5.79 (m, 0.5H), 5.99-6.10 (m, 0.5H), 6.91-7.06 (m, 3H), 7.18-7.42 (m, 5H), 7.81-7.94 (m, 1H), 8.13-8.22 (m, 1H).Enantiomer 1: SFC-Chiral purity = >99.9%, RT = 3.55 min; Enantiomer 2: SFC-Chiral purity = >99.9%, RT = 6.71 min 454.2
(M+1)
13
14
15
16
17 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.09 (s, 0.84H), 2.14 (s, 0.56H), 2.16 (s, 0.66H), 2.19 (s, 0.90H), 2.45-2.78 (m, 2H), 3.13-3.27 (m, 0.5H), 3.49-3.77 (m, 2.5H), 3.91-4.42 (m, 3H), 4.93-5.06 (m, 2H), 5.70-5.80 (m, 0.5H), 5.97-6.08 (m, 0.5H), 6.91-7.04 (m, 3H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 0.21H), 7.99 (s, 0.30H), 8.07 (s, 0.17H), 8.07 (s, 0.26H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H). 504.2(M+1)
18
19
20
21
22
23 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.09 (s, 0.82H), 2.15 (s, 0.54H), 2.16 (s, 0.60H), 2.19 (s, 0.91H), 2.48-2.79 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.20-3.31 (m, 0.5H), 3.47-3.81 (m, 2.5H), 3.89-4.43 (m, 3H), 4.92-5.07 (m, 2H), 5.72-5.81 (m, 0.5H), 5.96-6.08 (m, 0.5H), 6.89-7.06 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 2H), 7.98-8.06 (m, 2H), 8.06 (s, 0.20H), 8.08 (s, 0.29H), 8.15 (s, 0.15H), 8.15 (s, 0.25H), 8.18-8.26 (m, 2H). 513.9(M+1)
24
25
26 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.09 (s, 0.90H), 2.14 (s, 0.59H), 2.15 (s, 0.61H), 2.18 (s, 0.91H), 2.38-2.76 (m, 2H), 3.15-3.29 (m, 0.5H), 3.45-3.77 (m, 2.5H), 3.94 (s, 3H), 3.94-4.41 (m, 3H), 4.91-5.06 (m, 2H), 5.62-5.72 (m, 0.5H), 5.91-6.04 (m, 0.5H), 6.89-7.05 (m, 3H), 7.21-7.35 (m, 2H), 7.45 (s, 0.20H), 7.46 (s, 0.29H), 7.53 (s, 0.18H), 7.54 (s, 0.27H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.97-8.03 (m, 1H). 440.2(M+1)
27 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.09 (s, 0.82H), 2.14 (s, 0.51H), 2.15 (s, 0.73H), 2.19 (s, 1.02H), 2.41-2.78 (m, 2H), 3.13-3.29 (m, 0.5H), 3.47-3.76 (m, 2.5H), 3.92-4.41 (m, 3H), 4.93-5.04 (m, 2H), 5.68-5.77 (m, 0.5H), 5.91-5.98 (m, 0.5H), 6.49-6.53 (m, 1H), 6.90-7.04 (m, 3H), 7.22-7.33 (m, 2H), 7.46 (s, 0.22H), 7.47 (s, 0.31H), 7.54 (s, 0.19H), 7.55 (s, 0.23H), 7.71-7.76 (m, 1H), 8.28-8.36 (m, 1H). 426.2(M+1)
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.10 (s, 0.95H), 2.14 (s, 0.62H), 2.15 (s, 0.56H), 2.19 (s, 0.91H), 2.39 (s, 3H), 2.43-2.77 (m, 2H), 3.14-3.26 (m, 0.5H), 3.48-3.77 (m, 2.5H), 3.88-4.43 (m, 3H), 4.93-5.07 (m, 2H), 5.64-5.76 (m, 0.5H), 5.96-6.09 (m, 0.5H), 6.91-7.05 (m, 3H), 7.22-7.33 (m, 4H), 7.68 (s, 0.18H), 7.70 (s, 0.27H), 7.77 (s, 0.23H), 7.78 (s, 0.26H), 7.79-7.86 (m, 2H). 450.3
(M+1)
41 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.09 (s, 0.79H), 2.10 (s, 0.69H), 2.15 (s, 0.46H), 2.17 (s, 0.99H), 2.32-2.64 (m, 2H), 2.74-2.93 (m, 2H), 2.95-3.21 (m, 4H), 3.39-3.59 (m, 1H), 3.69-4.39 (m, 3H), 5.58 (q, J = 6.8 Hz, 0.5H), 5.95-6.06 (m, 0.5H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.93-8.01 (m, 2H), 8.18 (s, 0.26H), 8.19 (s, 0.31H), 8.22 (s, 0.15H), 8.23 (s, 0.21H), 8.55-8.63 (m, 2H). 435.2(M+1)
42 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.07 (s, 0.82H), 2.08 (s, 0.54H), 2.10 (s, 0.74H), 2.18 (s, 0.93H), 2.21-2.68 (m, 2H), 3.03-3.20 (m, 0.5H), 3.35-3.68 (m, 2.5H), 3.76-4.40 (m, 5H), 5.69 (t, J = 6.4 Hz, 0.5H), 5.99-6.09 (m, 0.5H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 4H), 7.93-8.00 (m, 2H), 8.18 (s, 0.25H), 8.18 (s, 0.28H), 8.22 (s, 0.23H), 8.23 (s, 0.17H), 8.55-8.63 (m, 2H). 421.2(M+1)
43 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.06 (s, 0.64H), 2.20 (s, 2.36H), 2.38-2.87 (m, 2H), 3.46-4.10 (m, 5H), 4.15-4.61 (m, 1H), 5.30-5.42 (m, 0.5H), 6.04-6.19 (m, 0.5H), 7.50 (s, 5H), 8.01 (s, 2H), 8.23-8.32 (m, 1H), 8.57-8.64 (m, 2H).
Enantiomer 1: SFC-Chiral purity = 99.1%, RT = 7.90 min; Enantiomer 2: SFC-Chiral purity = 98.9%, RT = 11.95 min		 407.2
(M+1)
44 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.10 (s, 0.81H), 2.16 (s, 0.45H), 2.17 (s, 0.64H), 2.19 (s, 0.96H), 2.43-2.80 (m, 2H), 3.13-3.29 (m, 0.5H), 3.50-3.78 (m, 2.5H), 3.92-4.44 (m, 3H), 4.91-5.04 (m, 2H), 5.68-5.78 (m, 0.5H), 5.94-6.06 (m, 0.5H), 6.83-7.07 (m, 4H), 7.93-8.01 (m, 2H), 8.19 (s, 0.21H), 8.20 (s, 0.30H), 8.27 (s, 0.19H), 8.27 (s, 0.21H), 8.52-8.64 (m, 2H). 455.2
(M+1)
45
46
47
48
49
50 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.10 (s, 0.77H), 2.17 (s, 0.47H), 2.18 (s, 0.63H), 2.20 (s, 1.03H), 2.42-2.83 (m, 2H), 3.14-3.28 (m, 0.5H), 3.47-3.83 (m, 2.5H), 3.92-4.44 (m, 3H), 5.03-5.21 (m, 2H), 5.65-5.74 (m, 0.5H), 5.92-6.04 (m, 0.5H), 7.03-7.19 (m, 2H), 7.58-7.71 (m, 2H), 7.94-8.02 (m, 2H), 8.19 (s, 0.20H), 8.21 (s, 0.33H), 8.28 (s, 0.16H), 8.28 (s, 0.19H), 8.58-8.65 (m, 2H). 462.2
(M+1)
51
52
53
54
55
56 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.10 (s, 0.77H), 2.17 (s, 0.48H), 2.18 (s, 0.63H), 2.20 (s, 0.99H), 2.42-2.84 (m, 2H), 3.14-3.30 (m, 0.5H), 3.48-3.78 (m, 2.5H), 3.94-4.44 (m, 3H), 4.98-5.17 (m, 2H), 5.69-5.77 (m, 0.5H), 5.94-6.04 (m, 0.5H), 7.03-7.19 (m, 2H), 7.50-7.63 (m, 2H), 7.94-8.01 (m, 2H), 8.19 (s, 0.21H), 8.21 (s, 0.33H), 8.28 (s, 0.15H), 8.28 (s, 0.23H), 8.56-8.62 (m, 2H). 505.2
(M+1)
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 1.05-1.18 (m, 3H), 2.34-2.78 (m, 4H), 3.13-3.27 (m, 0.5H), 3.50-3.77 (m, 3.5H), 3.92-4.44 (m, 3H), 4.93-5.05 (m, 2H), 5.72-5.81 (m, 0.5H), 5.94-6.06 (m, 0.5H), 6.89-7.05 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.94-8.00 (m, 2H), 8.18 (s, 0.21H), 8.19 (s, 0.30H), 8.26 (s, 0.16H), 8.27 (s, 0.24H), 8.56-8.62 (m, 2H). 451.2
(M+1)
73
74 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 1.05-1.17 (m, 6H), 2.44-2.81 (m, 2H), 2.89-3.08 (m, 1H), 3.13-3.28 (m, 0.5H), 3.51-3.85 (m, 2.5H), 3.89-4.44 (m, 3H), 4.91-5.05 (m, 2H), 5.71-5.81 (m, 0.5H), 5.95-6.05 (m, 0.5H), 6.88-7.05 (m, 3H), 7.20-7.34 (m, 2H), 7.95-8.01 (m, 2H), 8.18 (s, 0.23H), 8.20 (s, 0.33H), 8.27 (s, 0.16H), 8.27 (s, 0.27H), 8.55-8.63 (m, 2H). 463.2
(M+1)
75
76
77 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.45-2.56 (m, 0.5H), 2.61-2.78 (m, 1H), 2.88 (s, 1.35H), 2.93 (s, 1.76H), 3.10-3.24 (m, 1.5H), 3.37-3.53 (m, 1H), 3.74-4.04 (m, 3H), 4.11-4.50 (m, 1H), 4.93-5.07 (m, 2H), 5.66-5.73 (m, 0.5H), 5.90-6.00 (m, 0.5H), 6.87-7.05 (m, 3H), 7.18-7.33 (m, 2H), 7.95-8.02 (m, 2H), 8.18 (s, 0.56H), 8.25 (s, 0.40H), 8.55-8.63 (m, 2H). 473.2
(M+1)
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.10 (s, 0.81H), 2.15 (s, 0.52H), 2.16 (s, 0.69H), 2.20 (s, 0.94H), 2.42-2.80 (m, 2H), 3.13-3.29 (m, 0.5H), 3.47-3.82 (m, 2.5H), 3.91-4.43 (m, 3H), 4.93-5.06 (m, 2H), 5.73-5.82 (m, 0.5H), 5.95-6.04 (m, 0.5H), 6.89-7.04 (m, 3H), 7.22-7.34 (m, 2H), 8.16 (s, 0.21H), 8.17 (s, 0.29H), 8.24 (s, 0.17H), 8.24 (s, 0.23H), 9.11-9.16 (m, 1H), 9.30-9.36 (m, 2H). 438.0
(M+1)
99 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.09 (s, 0.95H), 2.14 (s, 0.55H), 2.15 (s, 0.57H), 2.19 (s, 0.92H), 2.42-2.78 (m, 2H), 3.13-3.29 (m, 0.5H), 3.47-3.77 (m, 2.5H), 3.85 (s, 3H), 3.97-4.41 (m, 3H), 4.93-5.07 (m, 2H), 5.64-5.74 (m, 0.5H), 5.96-6.07 (m, 0.5H), 6.92-7.04 (m, 5H), 7.22-7.33 (m, 2H), 7.59 (s, 0.20H), 7.61 (s, 0.27H), 7.68 (s, 0.18H), 7.69 (s, 0.27H), 7.83-7.91 (m, 2H). 466.2(M+1)
100 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 2.09 (s, 0.78H), 2.15 (s, 0.56H), 2.18 (s, 0.64H), 2.21 (s, 0.92H), 2.42-2.83 (m, 2H), 3.13-3.29 (m, 0.5H), 3.49-3.80 (m, 2.5H), 3.90-4.47 (m, 3H), 5.02-5.15 (m, 2H), 5.73-5.82 (m, 0.5H), 5.95-6.06 (m, 0.5H), 7.03-7.19 (m, 2H), 7.61-7.76 (m, 4H), 7.93-8.00 (m, 2H), 8.18 (s, 0.21H), 8.20 (s, 0.30H), 8.28 (s, 0.16H), 8.28 (s, 0.24H), 8.50-8.60 (m, 4H). 514.0(M+1)
101 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 1.06-1.26 (m, 6H), 2.38-2.71 (m, 6H), 3.09-3.30 (m, 0.5H), 3.43-3.72 (m, 2.5H), 3.88-4.44 (m, 3H), 5.61-5.70 (m, 0.5H), 5.95-6.08 (m, 0.5H), 7.93-8.03 (m, 2H), 8.17 (s, 0.25H), 8.19 (s, 0.34H), 8.25 (s, 0.14H), 8.26 (s, 0.21H), 8.53-8.64 (m, 2H). 373.0(M+1)
102 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 1.06-1.24 (m, 12H), 2.42-2.81 (m, 2H), 2.86-3.21 (m, 2.5H), 3.47-3.79 (m, 2.5H), 3.83-4.41 (m, 3H), 5.72-5.79 (m, 0.5H), 5.96-6.07 (m, 0.5H), 7.93-8.03 (m, 2H), 8.19 (s, 0.27H), 8.20 (s, 0.35H), 8.27 (s, 0.12H), 8.28 (s, 0.24H), 8.53-8.65 (m, 2H). 401.4(M+1)
4. ALS의 SOD1 G93A 마우스 모델에서 활성 측정 및 효능 연구를 위한 지방산 흡수 분석
4.1 시험관 내 - 지방산 흡수 분석
4.1.1 설명
HEK293 세포를 해동하고 400g에서 1분 동안 원심분리한 후 상청액을 버렸다. 세포를 10% 송아지 태아 혈청(cat#10270-106, Invitrogen) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(cat#15140-122, Life Technologies)을 함유하는 DMEM+GlutaMax 배지(cat# 10566016, Invitrogen)에 재현탁시켰다. HEK293 세포를 T25 플라스크에 시딩하고 80% 컨플루언시가 될 때까지 섭씨 37도에서 배양했다. HEK293 세포가 컨플루언시(confluency)에 도달하면, 세포를 계수하고 96-웰 플레이트에 10,000개 세포/웰의 부피로 배지에 접종하고(상기 설명된 바와 같음) 밤새 인큐베이션했다. 3개의 웰에는 대조군 역할을 하는 세포가 없었다.
세포를 2개의 그룹으로 나누었다: 1) 실시예 1, 및 2) 미처리. 지방산 흡수 분석(cat#408-100, BioVision)은 BioVision의 프로토콜에 따라 수행되었다. 프로토콜의 유일한 예외는 PerkinElmer Multimode Plate Reader Enspire 장비의 측정이 밤새 실행되었다는 것이다.
4.1.2 통계
통계는 GraphPad Prism 버전 8.0에서 수행되었다. 그룹을 여러 번 테스트한 후 다중 비교 Bonferroni 사후 테스트를 수행하면서 반복 측정 양방향 ANOVA가 수행되었다.
4.1.3 지방산 흡수 분석 결과
도 1은 IC50가 0.3μM인 HEK293 세포를 사용한 지방산 흡수 분석에서 테스트된 CPT1 억제제, 실시예 1(실시예 1, 라세미 혼합물)의 효능을 보여준다.
4.2 생체 내 - ALS의 SOD1 G93A 마우스 모델
4.2.1 설명
동물
모든 실험은 덴마크 동물 실험 검사관(Danish Animal Experiment Inspectorate)(2017-15-0202-00088)의 승인을 받았으며 동물 실험 수행에 대한 국가 및 유럽 지침을 따랐다. 동물 실험은 ARRIVE 지침에 따라 수행되었다. 마우스를 덴마크 Aalborg University의 고차단 시설 내 실온 21°C의 IVC 케이지에 가두었다. 쥐를 12시간의 명/암 주기로 유지하고 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 했다.
SOD1 G93A 마우스 모델
B6.Cg-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J 마우스(재고 번호 004435)(SOD1)는 Jackson Laboratory(Bar Harbor, USA)에서 구입했다. 동종 SOD1 마우스는 반접합체 SOD1 수컷 마우스와 암컷 C57Bl/6J 마우스를 교배하여 동물 시설에서 유지되었다. 귀 조직 펀치에서 추출한 DNA를 사용하여 확립된 프로토콜에 따라 새끼의 유전자형을 분석했다. 수컷 SOD1 마우스는 군집을 유지하는 데 사용되었고, SOD1 암컷과 야생형 한배새끼는 실험에 사용되었다. 모든 동물은 매일 인간 평가변수, 주 2회 체중, 주 1회 신경학적 점수에 대해 평가되었다. SOD1 암컷(n=4)은 실린더, 암광 및 Y-미로 테스트에 대해 기준선 및 128일차에 평가되었으며, 기준선 및 142일차에 신경학적 점수, 악력, 행와이어 테스트 및 로타로드에 의해 평가되었다. PBS를 투여받은 C57Bl/6J 암컷 마우스를 위약(n=8)으로 사용하여 상응하게 테스트했다. 또한 생존율은 신경학적 점수, 질병 발병 및 생존 분석에 설명된 대로 평가되었다.
임상 행동 테스트
모든 임상 행동 테스트는 오전 9시에서 오후 2시 사이에 수행되었다. 모든 테스트는 동일한 실험실에서 수행되었으며 적응 시간을 허용하기 위해 테스트 세션 1시간 전에 마우스를 방에 배치했다. 테스트 장비는 각 동물 사이에 70% 에탄올로 세척되었다.
신경학적 점수, 질병 발병 및 생존 분석
매주 동일한 실험자가 마우스를 평가했다. 실험자는 치료 그룹과 유전자형에 대해 맹검됐다. 이전에 설명한 대로 마우스에게 0에서 5 사이의 신경학적 점수를 부여했다.
0 = 뒷다리에 떨림이 없고 꼬리에 매달려 있을 때 뒷다리가 완전히 펴짐.
1 = 뒷다리의 떨림 및 꼬리에 매달려 있을 때 뒷다리가 완전히 펴짐.
2 = 뒷다리의 떨림 및 꼬리에 매달려 있을 때 뒷다리를 펼 수 없음.
3 = 뒷다리의 떨림, 꼬리에 매달리고 흔들리는 걸음걸이로 뒷다리를 펼 수 없음.
4 = 뒷다리의 떨림, 꼬리에 매달려 있을 때 뒷다리를 펼 수 없음, 양쪽 뒷다리 중 하나가 마비되어 걷기 어려움.
5 = 뒷다리의 떨림, 뒷다리를 뻗을 수 없고 옆으로 눕혔을 때 30초 이내에 일어날 수 없음.
질병의 발병은 이전에 설명한 대로 뒷다리의 떨림이 나타나는 시점으로 정의되었다. 윤리적인 이유와 동물시설의 지침에 근거하여 160일차에 신경학적 점수가 4점 이상 도달하면 생쥐를 종료시켰다. 이를 바탕으로 실험 마지막 날 신경학적 점수가 4점 미만인 것으로 생존을 정의하였다. 160일째에 생쥐를 죽여야 했기 때문에 일부 생쥐는 신경학적 점수 4에 도달하지 못했고 따라서 일부 그룹은 생존 분석에서 데이터를 검열했다.
행와이어(Hangwire) 테스트
마우스를 와이어 그리드 뚜껑 위에 조심스럽게 놓고 뒤집어 놓았다. 낙하 대기 시간이 기록되었다. 최대 차단 시간은 180초로 설정되었다. 각 마우스는 세션당 세 번의 시험을 받았다. 후속 통계에는 가장 높은 대기 시간이 사용되었다.
로타로드(Rotarod) 테스트
Rotarod 테스트(Rotamex-5 RotaRod, Columbus Instruments, Columbus, Ohio, USA)를 5분에 걸쳐 4~40RPM의 가속도로 사용했다. 첫 번째 테스트 세션 전 3일 연속으로 마우스를 로타로드에 적응시켰다. 각 마우스는 평균 낙하 대기 시간을 얻기 위해 테스트 세션당 3회 테스트되었다.
그립 강도 테스트
악력은 악력측정기(Bioseb, France)를 이용하여 평가하였다. 간략하게, 마우스를 꼬리로 잡아당겨 와이어 그리드 위에 놓았다. 최대 장력은 그램 단위로 측정되었다. 각 마우스는 각 세션에서 4번의 시험을 받았고 평균 악력이 계산되었다. 평균 그립 강도는 이전에 설명한 대로 무게로 정규화되었다.
실린더 테스트
실린더 테스트는 감각 운동 기능과 자발적인 활동을 평가하는 데 사용되었다. 마우스를 조명이 낮은 조용한 방으로 옮겨 유리 실린더에 넣었다. 테스트는 비디오 카메라를 사용하여 3분간 녹화되었다. 후방의 수는 4명의 맹검 평가자가 계산했다.
Y-미로 테스트
y-maze 테스트는 Maze Engineers(USA)에 따라 구성되었다. 세 개의 팔을 자유롭게 탐색하기 위해 마우스를 5분 동안 y-미로에 배치했다. y-미로 테스트는 비디오로 녹화되었으며 항목 수와 세 쌍의 항목 수는 맹검 평가자가 기록했다. 평균 자발적 교대 백분율이 계산되었다.
어두운 빛 테스트
어두운 빛 테스트는 쥐의 불안과 같은 행동을 측정하는 데 사용된다. 마우스를 상자의 밝은 면에 놓고 이 상자를 5분 동안 자유롭게 탐색했다. 암광 테스트는 비디오로 녹화되었으며, 암흑에 들어가는 시간과 암흑에서 보내는 시간은 맹검 평가자가 기록했다.
4.2.2 통계
통계는 GraphPad Prism 버전 8.0에서 수행되었다. 그룹을 여러 번 테스트한 후 다중 비교 Bonferroni 사후 테스트를 수행하면서 반복 측정 양방향 ANOVA가 수행되었다.
4.2.3 ALS의 SOD1 G93A 마우스 모델에서의 효능 연구 결과
도 2는 SOD1 G93A와 비교하여 SOD1 G93A 마우스에서 실시예 1-E1(실시예 1)(n=10) 및 실시예1-E2(실시예 1)(n=10)의 향상된 생존에 의한 CPT1 억제제의 효능을 보여준다. 비히클(n=9), 에다라본(Edaravone)(n=10) 및 리루졸(Riluzole)(n=10)을 투여받은 마우스.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물:


    상기 식에서,
    R1은 비치환 또는 치환된 아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 펜탈레닐, 또는 플루오레닐,
    비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 비치환 또는 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-디하이드로피리디닐, 옥사졸릴, 옥시디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 또는 인다졸릴,
    비치환 또는 치환된 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는
    비치환 또는 치환된 C3-C8-사이클로알킬, 또는 사이클로헥세닐이고;
    L은 단일 결합, 이관능성 링커(difunctional linker), 바람직하게는 *-O-, *-OCH2-, *-CH2O-, *-CH2-, *-CH2-CH2-, *-CH2-CH2-CH2-, 또는 *-CH2-C(CH3)2-, 또는 삼관능성 링커(trifunctional linker), 바람직하게는 *-CH=이며, 여기서 *는 카보닐(C=O) 기 부착 지점을 나타내고;
    R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 피리딜, 또는 C1-C4-알킬이며;
    R3는 H, C1-C8-알킬, 할로겐-C1-C4-알킬, 또는 C3-C8-사이클로알킬,
    비치환 또는 치환된 4, 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는
    비치환 또는 치환된 페닐이고;
    Y는 -(C=O)-, -(SO2)- 또는 단일 결합이다.
  2. 제1항에 있어서,
    여기서 R1은 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 테트라하이드로나프틸,
    비치환 또는 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥시디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 또는 퀴놀리닐,
    비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피페리디닐, 또는 피페라지닐, 또는
    비치환 또는 치환된 사이클로펜틸; 사이클로헥실 또는 사이클로헥세닐이고;
    L은 단일 결합, 또는 이관능성 링커(difunctional linker), 바람직하게는 *-O-, *-OCH2-, *-CH2O-, *-CH2-, 또는 *-CH2-CH2-이며, 여기서 *는 카보닐(C=O) 기 부착 지점을 나타내고;
    R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 피리딜이며;
    R3는 H, C1-C4-알킬, 할로겐-C1-C4-알킬, 또는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실,
    비치환 또는 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 옥세타닐,
    , 또는 ,
    , 또는 , 또는
    비치환 또는 치환된 페닐이고;
    Y는 -(C=O)-, -(SO2)- 또는 단일 결합, 바람직하게는 -(C=O)-인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    여기서 R1은 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 테트라하이드로나프틸,
    비치환 또는 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 옥시디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 또는 퀴놀리닐,
    비치환 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피페리디닐, 또는 피페라지닐, 또는
    비치환 또는 치환된 사이클로펜틸; 사이클로헥실 또는 사이클로헥세닐이고,
    각각의 R1은 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환되는 화합물:
    -CN,
    할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl,
    C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸,
    할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸,
    SO2Me, 또는
    CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기서 R1은 비치환 또는 치환된 페닐,
    비치환 또는 치환된 피리딜, 피라졸릴, 티에닐, 또는 퀴놀리닐,
    비치환 또는 치환된 피페리디닐, 또는 테트라하이드로피페리디닐, 또는
    비치환 또는 치환된 사이클로헥실 또는 사이클로헥세닐이고;
    각각의 R1은 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환되는 화합물
    -CN,
    -F 또는 -Cl,
    C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸,
    할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸,
    SO2Me, 또는
    CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기서 R1은 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜인 화합물:
    -F 또는 -Cl,
    C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸,
    트리플루오로메틸,
    SO2Me, 또는
    CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기서 L은 단일 결합, *-CH2O-, 또는 *-CH2 -, 바람직하게는 *-CH2O-이고, 여기서 *는 카보닐(C=O) 기 부착 지점을 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기서 R2는 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 또는 피리딜; 바람직하게는 페닐이고,
    각각의 R2는 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환되는 화합물:
    -CN,
    할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl,
    C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸,
    할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸,
    SO2Me,
    CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me,
    아다만틸,
    할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl, 할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, C3-C8-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실, 또는 피리딜로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 하나로 비치환 또는 치환된 페닐.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기서 R3는 H, C1-C8-알킬, 할로겐-C1-C4-알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실,
    비치환 또는 치환된, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 옥세타닐,
    비치환 또는 치환된 페닐이고,
    각각의 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타닐, 또는 페닐은 다음의 잔기 중 하나 이상, 바람직하게는 하나로 선택적으로 및 독립적으로 치환되는 화합물:
    -CN,
    할로겐, 바람직하게는 -F 또는 -Cl;
    -C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸;
    할로겐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 또는 2,2-디플루오로-3-메틸-부틸, 특히 바람직하게는 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸,
    SO2Me,
    CO2C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO2Me, 또는
    CO-C1-C4-알킬, 바람직하게는 CO-Me.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    여기서 R3는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,










    로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약학적 또는 수의학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된, 바람직하게는 효소 카르니틴-팔미토일-트랜스퍼라제-1(Carnitin-Palmitoyl-Transferase-1, CPT-1)의 발현 및/또는 활성을 억제함으로써, 신경 조직의 지질제거(delipidation)에 의해 유발되거나 이와 관련된 질병의 개선, 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    여기서 신경 조직의 지질제거에 의해 유발되거나 이와 관련된 질병은 모르버스 알츠하이머(Morbus Alzheimer), 모르버스 파킨슨(Morbus Parkinson), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 염증성 질환, 수술 또는 부상과 같은 급성 외상 사건, 역전사 효소 억제제(reverse transcriptase inhibitors)의 독성으로 인한 소모와 관련된 AIDS, 미토콘드리아 근육병증, 노쇠(senescence) 및 노화(ageing), 신경 허혈(neuronal ischemia), 폴리글루타민 질환, 근긴장 이상증(dystonia), 레버 유전성 시신경병증(Leber's heredity optic neuropathy, LHON), 정신분열증, 뇌졸중, 근변성 장애(myodegenerative disorders), 미토콘드리아 뇌근병증 젖산증 및 뇌졸중 유사 에피소드(Mitochondrial Encephalomyopathy Lactic Acidosis and Strokelike Episodes, MELAS), 래그드 레드 섬유와 연관된 근간대성 간질(Myoclonic Epilepsy associated with Ragged-Red Fibers, MERRF), 신경병증(Neuropathy), 운동실조(Ataxia) 및 색소성 망막염(Retinitis Pigmentosa)(NARP), 진행성 외안근마비(Progressive External Ophthalmoplegia, PEO), 리병(Leigh's disease), 컨스-세레스 증후군(Kearns-Sayres Syndromes), 근 이영양증, 근긴장성 이영양증, 만성 피로 증후군, 프리드리히 운동실조(Friedreich's Ataxia); 인지, 운동, 언어, 실행 기능 또는 사회적 기술의 발달 지연; 간질, 말초 신경병증, 시신경병증, 자율 신경병증, 신경성 장 기능 장애, 감각신경성 난청, 신경성 방광 기능 장애, 편두통; 신장 세뇨관 산증, 간부전, 젖산혈증, 치질증, 뒤시엔 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 베커 근 이영양증(Becker's muscular dystrophy), 맥아들병(McArdle's disease), 테스토스테론 합성 이상 및/또는 부갑상선 기능 저하증인 화합물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    여기서 신경 조직의 지질제거에 의해 유발되거나 이와 관련된 질병은 근위축성 측삭 경화증(ALS)인 화합물.
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