JP6484640B2 - Ｇｐｒ６のピラジンモジュレーター - Google Patents

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Description

本発明は、医薬品化学、薬理学、および薬剤に関する。
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体６（以下ＧＰＲ６と呼ぶ）モジュレーターである化合物を提供する。ＧＰＲ６は、Ｇｓ経路を経由して信号を送るＧＰＣＲである。ＧＰＲ６受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）、具体的には線条体の中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）において高度に発現し、末梢組織における発現はわずかである。ドーパミン性神経支配の主要な線条体内の標的は、線条体淡蒼球系（間接）出力路および線条体黒質系（直接）出力路の中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）に存在している。直接出力路のＭＳＮがＤ１ドーパミン受容体を発現させるのに対し、間接路のＭＳＮはＤ２受容体を発現させる。ＧＰＲ６は、線条体中でＤ２受容体を発現させるＭＳＮ中に多く含まれ、ＧＰＲ６の活性は、Ｄ２受容体のシグナル伝達とは機能上相容れない。Ｇｓ共役ＧＰＲ６の拮抗作用すなわち逆活性化作用は、ＭＳＮ中のｃＡＭＰを減少させ、Ｄ２受容体のドーパミンを介する活性化に機能的に代わるものである。したがって本発明の化合物は、パーキンソン病を含めた様々な神経疾患および精神疾患の治療に役立つ。
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、
式中、
Ｒ１は、任意選択で置換されるＣ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリル、任意選択で置換されるＣ６〜１０アリール、および任意選択で置換されるＣ１〜１０ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘ１はＮであり、かつＸ２はＣＨであるか、
Ｘ１はＣＨであり、かつＸ２はＮであるか、
Ｘ１はＮであり、かつＸ２はＮであり、
Ｘ１がＮである場合、Ｚは、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６ハロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｘ１がＣＨである場合、Ｚは、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６ハロアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
ｑは、０、１、または２であり、
ｓは、０、１、または２であり、
Ｒ２は、−ＯＲ５または−ＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ３は、それぞれ、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
ｐは、０、１、または２であり、
Ｒ４は、それぞれ、独立して、任意選択で置換されるＣ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１からなる群から選択され、
ｒは、１または２であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、任意選択で置換されるＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ６〜１０アリール、任意選択で置換されるＣ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、任意選択で置換されるＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ６〜１０アリール、任意選択で置換されるＣ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素および任意選択で置換されるＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択されるか、
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加の環ヘテロ原子を任意選択で有する４〜７員飽和環を形成し、かつ環炭素原子のいずれか上において、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ１〜９アミド、任意選択で置換されるＣ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換され、かつ任意の付加的な環窒素上において、水素、Ｃ３〜８シクロアルキル、および任意選択で置換されるＣ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基により置換され、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される。
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその塩と、薬学的に許容できる医薬品添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、ＧＰＲ６のモジュレーターであり、様々な神経疾患および精神疾患、例えばパーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、およびハンチントン病を含めた運動障害、薬物依存症、摂食障害、認識力障害、精神分裂病、躁うつ病、およびうつ病の治療に役立つ。したがって本発明はまた、本発明の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、本明細書中で述べるＧＰＲ６と関係のある病気の治療方法を提供する。本発明は、本発明の化合物の薬剤としての使用法を提供し、これには本明細書中で述べるＧＰＲ６と関係のある病気の治療方法および本明細書中で述べるＧＰＲ６と関係のある病気の治療のための薬剤の製造方法が含まれる。
本発明はまた、ＧＰＲ６モジュレーターおよびそれらの中間体の製造方法を提供する。
用語「Ｃ１〜４アルキル」は、炭素原子１〜４個の線状または分岐アルキル鎖を指す。
用語「任意選択で置換されるＣ１〜４アルキル」は、任意選択で置換されるＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４チオアルコキシ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜７アミド基（ａｍｉｄｏ）、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、Ｃ１〜５カルボニルオキシ、Ｃ１〜８スルホニル、シアノ、任意選択で置換されるＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリル、任意選択で置換されるＣ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基により任意選択で置換されるＣ１〜４アルキルを指す。
より具体的には「任意選択で置換されるＣ１〜４アルキル」とは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜９アミド、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、任意の環窒素上でＣ１〜４アルキルによって任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基により任意選択で置換されるＣ１〜４アルキルを指す。
さらに一層具体的には「任意選択で置換されるＣ１〜４アルキル」とは、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、任意の環窒素上でＣ１〜４アルキルによって任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリル、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基により任意選択で置換されるＣ１〜４アルキルを指す。
用語「Ｃ１〜６アルキル」は、炭素原子１〜６個の線状または分岐アルキル鎖を指す。
用語「任意選択で置換されるＣ１〜６アルキル」とは、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、任意選択で置換されるＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４チオアルコキシ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜７アミド基、Ｃ１〜５オキシカルボニル、Ｃ１〜５カルボニルオキシ、Ｃ１〜８スルホニル、シアノ、任意選択で置換されるＣ３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、任意選択で置換されるＣ１〜１０ヘテロアリール、任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリル、および任意選択で置換されるＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基により任意選択で置換されるＣ１〜６アルキルを指す。
より具体的には「任意選択で置換されるＣ１〜６アルキル」とは、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜９アミド、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、任意の環窒素上でＣ１〜４アルキルによって任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基により任意選択で置換されるＣ１〜６アルキルを指す。
さらに一層具体的には「任意選択で置換されるＣ１〜６アルキル」とは、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、任意の環窒素上でＣ１〜４アルキルによって任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリル、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基により任意選択で置換されるＣ１〜６アルキルを指す。
用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子１〜６個の線状または分岐アルキル鎖を指す。より具体的には用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、フルオロメチルおよびジフルオロメチルを指す。
用語「Ｃ１〜８スルホニル」は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル、または任意選択で置換されるフェニルに結合したスルホニルを指す。
用語「Ｃ１〜６アルキレン」は、炭素原子１〜６個の線状または分岐した二価アルキレン鎖を指す。
用語「Ｃ１〜６ハロアルキレン」は、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素原子１〜６個の線状または分岐した二価アルキレン鎖を指す。より具体的には用語「Ｃ１〜６ハロアルキレン」は、フルオロメチレンおよびジフルオロメチレンを指す。
用語「Ｃ１〜４アルコキシ」は、酸素原子を介して結合したＣ１〜４アルキルを指す。
用語「任意選択で置換されるＣ１〜４アルコキシ」は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜５オキシカルボニル、シアノ、任意選択で置換されるＣ３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、任意選択で置換されるＣ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基により任意選択で置換されるＣ１〜４アルコキシを指す。この任意選択の置換基がＣ１〜４アルコキシまたはヒドロキシである場合、この置換基はそのアルコキシ結合点に関して一般にはαではないと考えられるが、用語「任意選択で置換されるＣ１〜４アルコキシ」は、安定な部分を含み、具体的にはトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびフルオロメトキシを含む。
より具体的には「任意選択で置換されるＣ１〜４アルコキシ」は、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基により任意選択で置換されるＣ１〜４アルコキシを指す。さらに一層具体的には「任意選択で置換されるＣ１〜４アルコキシ」は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびフルオロメトキシを指す。
用語「Ｃ１〜９アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基を指す。式中、Ｒａは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒｂは、水素、Ｃ１〜３アルキル、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から選択される。
用語「Ｃ１〜７アミド基」は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ基を指す。式中、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から選択される。
用語「Ｃ１〜５カルバモイル」は、末端Ｃ１〜４アルキルで置換されたＯ−またはＮ−結合カルバマートを指す。
用語「Ｃ１〜５ウレイド」は、任意選択でＣ１〜４アルキルで置換されたウレアを指す。
用語「Ｃ１〜８アルキルアミノ」は、−ＮＲｄＲｅ基を指す。式中、Ｒｄは、Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒｅは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。
用語「Ｃ６〜１０アリール」は、炭素原子５〜１０個を有する単環式および多環式の不飽和の共役炭化水素を指し、それにはフェニルおよびナフチルが含まれる。
より具体的には「Ｃ６〜１０アリール」は、フェニルを指す。
用語「任意選択で置換されるＣ６〜１０アリール」は、任意選択で置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されるＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜７アミド基、Ｃ１〜５オキシカルボニル、Ｃ１〜５カルボニルオキシ、Ｃ１〜８スルホニル、Ｃ１〜５カルバモイル、Ｃ１〜６スルホニルアミド基、アミノスルホニル、Ｃ１〜１０アミノスルホニル、Ｃ１〜５ウレイド、シアノ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換されるＣ６〜１０アリールを指す。
より具体的には「任意選択で置換されるＣ６〜１０アリール」は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換されるＣ６〜１０アリールを指す。
さらに一層具体的には「任意選択で置換されるＣ６〜１０アリール」は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換されるフェニルを指す。
用語「Ｃ１〜５オキシカルボニル」は、オキシカルボニル基（−ＣＯ２Ｈ）およびそのＣ１〜４アルキルエステルを指す。
用語「Ｃ１〜５カルボニルオキシ」は、カルボニルオキシ基（−Ｏ２ＣＲｆ）、例えばアセトキシを指す。式中、Ｒｆは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。
用語「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、炭素原子３〜８個の単環式または二環式の飽和または部分的（完全ではなく）不飽和のアルキル環を指し、それにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。この用語はベンゾ縮合シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むことが理解されよう。
用語「任意選択で置換されるＣ３〜８シクロアルキル」は、任意選択で置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されるＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜７アミド基、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、任意選択で置換されるＣ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される１〜６個の置換基により任意選択で置換されるＣ３〜８シクロアルキルを指す。
より具体的には「任意選択で置換されるＣ３〜８シクロアルキル」は、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ならびに任意選択でＣ１〜４アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシで置換されるＣ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基により任意選択で置換されるＣ３〜８シクロアルキルを指す。
用語「Ｃ３〜８シクロアルコキシ」は、酸素を介して結合したＣ３〜８シクロアルキルを指す。
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード原子を指す。
用語「Ｃ３〜６ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４〜８員単環式または二環式の飽和または部分的（完全ではなく）不飽和環を指し、その環はラクタムまたはラクトンを形成するように任意選択でカルボニルを含む。硫黄が含まれる場合、その硫黄は−Ｓ−、−ＳＯ−、および−ＳＯ２−のいずれかであってもよいことが理解されよう。この用語がスピロ縮合二環系を含むこともまた理解されよう。例えば、これらに限定されないが、この用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロイミダゾリルなどを含む。Ｃ３〜６ヘテロシクリルは、環炭素原子または環窒素原子を介して置換基として結合し得ることが理解されよう。
より具体的には「Ｃ３〜６ヘテロシクリル」は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロフリルからなる群から選択される。
用語「任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリル」は、環炭素上において、任意選択で置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されるＣ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜７アミド基、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、シアノ、任意選択で置換されるＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基により任意選択で置換され、かつ任意の環窒素上において、任意選択で置換されるＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリル、任意選択で置換されるＣ１〜１０ヘテロアリール、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される置換基により任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリルを指す。
より具体的には「任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリル」は、環炭素上において、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基により任意選択で置換され、かつ任意の環窒素上において、Ｃ１〜４アルキルにより任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリルを指す。
用語「Ｃ１〜１０ヘテロアリール」は、１〜１０個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１個または複数個、一般には１〜４個のヘテロ原子とを有する５〜１３員単環または多環の完全不飽和の環または環系を指す。例えば、これらに限定されないが、この用語は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、アゼピニル、ジアゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、ピロロピリジル、キナゾリル、チエノピリジル、イミダゾピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリルなどを含む。Ｃ１〜１０ヘテロアリールは、環炭素原子または環窒素原子を介して置換基として結合することができ、そのような結合様式は、例えばピロリル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、アゼピニル、トリアゾリル、ピラジニルなどに使用できることが理解されよう。
より具体的には「Ｃ１〜１０ヘテロアリール」は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、およびピリミジルからなる群から選択される。
用語「任意選択で置換されるＣ１〜１０ヘテロアリール」は、炭素上において、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜７アミド基、Ｃ１〜５カルバモイル、Ｃ１〜６スルホニルアミド基、アミノスルホニル、Ｃ１〜１０アミノスルホニル、Ｃ１〜５ウレイド、任意選択で置換されるＣ１〜４アルキル、任意選択で置換されるＣ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、Ｃ１〜５カルボニルオキシ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、およびＣ１〜８スルホニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換され、かつ各窒素上において、任意選択で置換されるＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜８スルホニル、任意選択で置換されるＣ３〜６ヘテロシクリル、および任意選択で置換されるフェニルからなる群から独立して選択される置換基により任意選択で置換されるＣ１〜１０ヘテロアリールを指す。
より具体的には「任意選択で置換されるＣ１〜１０ヘテロアリール」は、炭素上において、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基により任意選択で置換され、かつ環窒素上において、Ｃ１〜４アルキルにより任意選択で置換されるＣ１〜１０ヘテロアリールを指す。
さらに一層具体的には「任意選択で置換されるＣ１〜１０ヘテロアリール」は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基により任意選択でそれぞれ置換されるフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、およびトリアゾリルからなる群から選択され、かつ環窒素上において任意選択でメチルにより置換されるＣ１〜１０ヘテロアリールを指す。
用語「オキソ」は、酸素がケトンまたはアルデヒドのカルボニルを形成するように炭素と二重結合している酸素原子を指す。例えばプリドン（ｐｒｙｉｄｏｎｅ）ラジカルは、オキソ置換Ｃ１〜１０ヘテロアリールと考えられる。
用語「任意選択で置換されるフェニル」は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜９アミド、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１〜８スルホニル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換されるフェニル基を指す。
より具体的には「任意選択で置換されるフェニル」は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜９アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換されるフェニル基を指す。
用語「Ｃ１〜６スルホニルアミド基」は、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒｇ基を指す。式中、Ｒｇは、Ｃ１〜６アルキルおよび任意選択で置換されるフェニルからなる群から選択される。
用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２を指す。
用語「Ｃ１〜１０アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ基を指す。式中、Ｒｈは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒｉは、Ｃ１〜４アルキルおよび任意選択で置換されるフェニルからなる群から選択される。
用語「Ｃ１〜４チオアルコキシ」は、硫黄原子を介して結合したＣ１〜４アルキルを指す。
用語「薬学的に許容できる塩」は、薬学的に許容できる有機酸と塩基、または無機酸と塩基の塩を指す。このような塩は当該技術分野でよく知られており、それにはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９（１９７７）中に記載されているものが挙げられる。例えば、塩酸塩である。
「任意選択で置換される」において使用される場合を含めて、用語「置換される」とは、基の１個または複数個の水素ラジカルが非水素ラジカル（置換基）によって置き換えられることを指す。これら置換基は置換位置ごとに同じでも異なってもよいことが理解されよう。本発明によって想定される基と置換基の組合せは、安定であるか化学的に実施可能なものである。
用語「安定である」とは、それらの生産を考慮した条件に曝された場合に実質上変化しない化合物を指す。非限定的な例では、安定な化合物または化学的に実施可能な化合物は、水分または他の化学的反応条件の不在下で約１週間、４０℃以下の温度に保った場合に実質上変化しないものである。
本明細書中で定義した用語が複数個の炭素原子に言及する場合、その言及された数はその言及された基を指し、その上の任意選択の置換基中に存在している可能性のある炭素を含まないことが理解されよう。
当業者は、本発明の化合物の幾つかが異性体として存在することを理解するはずである。幾何異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーを任意の比率で含む本発明の化合物のすべての立体異性体が、本発明の範囲内にあると考えられる。
当業者は、本発明の化合物の幾つかが互換異性体として存在することを理解するはずである。本発明の化合物のすべての互換異性型が、本発明の範囲内にあると考えられる。
本発明の化合物はまた、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号だがその優勢な原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられるすべての薬学的に許容できる同位体変種を含む。式Ｉの化合物に含めるのに適した同位体には、放射性同位体が挙げられる。
用語「本発明（ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物群」および「本発明（ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物」ならびに「本発明（ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）の化合物群」などには、式Ｉの実施形態と、本明細書中で述べる式Ｉの範囲に含まれるその他のより具体的な実施形態と、本明細書中で述べる例示化合物と、これらの実施形態のそれぞれの薬学的に許容できる塩とが含まれる。
（ａ）一実施形態は、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮである、式Ｉの化合物に関する。
（ｂ）一実施形態は、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮである、式Ｉの化合物に関する。
（ｃ）一実施形態は、Ｒ４がシアノである、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）および（ｂ）に関する。
（ｄ）一実施形態は、Ｒ４がシアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１の群から選択される、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）および（ｂ）に関する。
（ｅ）一実施形態は、Ｒ１が任意選択で置換されるＣ６〜１０アリールである、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）に関する。
（ｆ）一実施形態は、ＺがＣ１〜６アルキレンである、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）に関する。
（ｇ）一実施形態は、ＺがＣ１〜６ハロアルキレンである、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）に関する。
（ｈ）一実施形態は、Ｚが−Ｏ−である、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｃ）、および（ｄ）に関する。
（ｉ）一実施形態は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）に関する。
（ｊ）一実施形態は、Ｒ２が−ＮＲ６Ｒ７である、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、および（ｉ）に関する。実施形態（ｊ）の範囲内にある別の実施形態では、Ｒ６が水素であり、Ｒ７がＣ１〜６アルキルである。実施形態（ｊ）の範囲内にあるさらに別の実施形態では、Ｒ６が水素であり、Ｒ７がＣ３〜８シクロアルキルである。実施形態（ｊ）の範囲内にあるさらに別の実施形態では、Ｒ６が水素であり、Ｒ７がＣ３〜６ヘテロシクリルである。
（ｋ）一実施形態は、ｓが１である、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、および（ｊ）に関する。
（ｌ）一実施形態は、ｑが１である、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、および（ｋ）に関する。
（ｍ）一実施形態は、Ｒ４がシアノであり、かつｒが２である、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、および（ｌ）に関する。
（ｍ）一実施形態は、ｒが１である、式Ｉの化合物ならびに実施形態（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、および（ｌ）に関する。
（ａｙ）別の実施形態は、上記実施形態のそれぞれの薬学的に許容できる塩に関する。
（ａｚ）別の実施形態は、例示化合物のそれぞれの薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の化合物は、様々な手順によって調製することができ、その幾つかを下記に述べる。すべての置換基は、別段の指示がない限り、さきに定義した通りである。各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、粉砕、結晶化などを含む従来の方法によって回収することができる。これら手順は、無用の反応をできるだけ少なくするために、幾つかの基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、またはカルボキシ基の保護を必要とする場合がある。保護基の選択、使用法、および除去は、よく知られており、また標準的技法として評価されている（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１））。下記のスキームにおいて出発材料は市販されている、または当該技術分野でよく知られている方法によって予め調製することができる。
スキームＡは、Ｘ２がＮである化合物の形成について描いたものである。
スキームＡのステップ１において、式１の適切な化合物を式２の適切な化合物と接触させて式３の化合物を得る。式１の適切な化合物は、Ｈａｌがハロゲンであり、かつＲ４およびｒが式Ｉの最終化合物で望まれるようなものである。式２の適切な化合物は、Ｒ１、Ｚ、Ｒ３、ｐ、ｓ、およびｑが式Ｉの最終化合物で望まれるようなものであるか、式Ｉの最終化合物中で望ましいＲ１、Ｚ、およびＲ３を生じさせるものである。式２の化合物は、市販されており、または当該技術分野でよく知られている方法によって予め調製することができる。例えばＺが酸素である式２の化合物は、ピペリジノールとアリールアルコールの光延反応によって調製することができる。
この反応は、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンなどの塩基を伴ってまたは伴わずにジオキサン、ｎ−ブタノール、ジメチルスホキシドなどの適切な有機溶媒中で行われる。この反応は、一般には０〜８０℃の温度で行われる。
式１の化合物はまた、ピペラジンで処理して、Ｘ１がＮである化合物を生じさせ得ることが理解されよう。このピペジン誘導体を、還元的アミノ化、アルキル化、アリール化、アミド化、スルホニル化などによってさらに変性して式３の化合物を得ることができる。また必要に応じて、このピペラジンを保護し、その後のステップにおいて脱保護の後に上記のように変えることもできる。
スキームＡのステップ２において、式３の化合物を式４の適切な化合物と接触させて式Ｉの化合物を得る。式４の適切な化合物は、ＨＯＲ５またはＨＮＲ６Ｒ７である。式中、Ｒ５またはＲ６およびＲ７は、式Ｉの最終化合物で望まれるようなものである。
式４の化合物がアミンＨＮＲ６Ｒ７である場合、その反応は、水酸化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリエチルアミンなどの塩基を伴ってまたは伴わずにジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な有機溶媒中で行われる。この反応は、一般には２０〜１５０℃の間の温度で行われる。
式４の化合物がアルコールＨＯＲ５である場合、その反応は、水素化ナトリウム、水素化リチウム、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基を伴ってまたは伴わずにジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な有機溶媒中で行われる。この反応は、一般には０〜１５０℃の間の温度で行われる。
別法では、スキームＡのステップ３に描かれたように、上記方法論を使用して式１の適切な化合物を式２の適切な化合物と接触させて式５の化合物を得ることができる。
スキームＡのステップ４に描かれたように、式５の化合物を式２の化合物と接触させて式Ｉの化合物を得ることができる。
スキームＡのステップを変えて式Ｉの化合物を得ることができることは、通常の当業者には分かるはずである。具体的には式Ｉの化合物を生成するために必要とされるステップの順序は、合成されるその特定の化合物、出発化合物、および置換される部分の相対的反応活性度に左右される。他の変形形態も考えられ、当業者には容易に理解される。
スキームＢは、Ｘ２がＣＨである化合物の形成について描いたものである。
スキームＢのステップ１において、上記と同様に式１の適切な化合物を式６の適切な化合物と接触させて式７の化合物を得る。式６の適切な化合物は、Ｒ１、Ｚ、Ｒ３、ｐ、ｓ、およびｑが式Ｉの最終化合物で望まれるようなものであるか、式Ｉの最終化合物中で望ましいＲ１、Ｚ、およびＲ３を生じさせるものであり、またＹは、ボロン酸またはボロン酸エステルである。Ｒ１−Ｚ−として描かれている基は、適切な保護基、例えばメチル、ベンジル、ｔ−ＢＯＣ、またはＣｂｚに置き換え、続いてその保護基を除去し、式Ｉの最終生成物で望まれるようなＲ１−Ｚ−を取り付けることができることもまた理解されよう。
このような反応は一般に鈴木反応として知られ、当該技術分野でよく知られている。鈴木反応がスキームＢ中に描かれているが、他の炭素−炭素結合形成カップリング反応を、ボロン酸またはそのエステル以外のＹを有する式６の化合物で使用して式Ｉの化合物を生成することができることが理解されよう。
スキームＢのステップ２において、式７の化合物を式４の適切な化合物と接触させて式８の化合物を得る。式４の適切な化合物および全般的な反応条件は、上記スキームＡのステップ２中で述べられている。
別法では、スキームＢのステップ３は、式８の化合物を得るために上記で述べたと同様に式６の適切な化合物および式５の適切な化合物による鈴木反応について描く。
スキームＢのステップ４において、式８の化合物を還元して式Ｉの化合物にする。このような還元は当該技術分野でよく知られている。この反応は、ジオキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランなどのような適切な有機溶媒中で行われる。この反応は、一般には水素と、触媒、例えば白金またはパラジウム触媒とを使用して行われる。
スキームＢのステップを変えて式Ｉの化合物を得ることができることは、通常の当業者には分かるはずである。具体的には式Ｉの化合物を生成するために必要とされるステップの順序は、合成されるその特定の化合物、出発化合物、および置換される部分の相対的反応活性度に左右される。
式Ｉの幾つかの化合物は、図示されていない追加のステップで式Ｉの他の化合物に変えることができることもまた理解されよう。式Ｉの化合物は様々な方法で変えることができる。そのような反応には、加水分解、酸化、還元、アルキル化、アミド化などが挙げられる。また、上記スキーム中に図示されていない任意選択のステップにおいて式Ｉの化合物を、当該技術分野でよく知られ、かつ評価されている方法によって薬学的に許容できる塩に変換することができる。
下記実施例は、例示的かつ非限定的であることを意図しており、本発明の特定の実施形態を示す。
プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを下記実施例中の化合物の多くについて得た。特徴的化学シフト（δ）は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、およびｂｒ（ブロード）を含めて主要ピークの呼称の通常の省略形を使用してテトラメチルシランから低磁場で１００万分の１の単位で与えられる。他の省略形は、別段の指定がない限り、それらの通常の意味を有する。マススペクトルは、別段の指定がない限り、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化のどちらかを使用して記録された。
下記実施例は、適切な容器中で行われ、一般には撹拌された。指定された場合、幾つかの調製および実施例の生成物はＨＰＬＣによって精製される。指定された場合、それら調製および実施例の生成物は、ＨＰＬＣによって精製された。
ＨＰＬＣの方法Ａ：ポンプ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ、ＵＶ／Ｖｉｓ：ＳＰＤ−２０Ａ、ソフトウェア：ＬＣＳｏｌｕｔｉｏｎ。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×１００ｍｍのカラムを使用し、ＡＣＮ（０．０３５％のＴＦＡを含有する）および水（０．００５％のＴＦＡを含有する）の勾配で溶出した。別段の指定がない限り、１０％〜１００％のＡＣＮ勾配が使用された。
ＨＰＬＣ法Ｂ：ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ２５２５または２５４５、ＭＳ：ＺＱ、ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ。Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、ＩＤ３０×７５ｍｍのカラムを使用し、ＡＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ含有）および水（０．００５％ＴＦＡ含有）の勾配で溶出した。
クロマトグラフィによる単離の後、溶媒を除去し、画分を含有する生成物を、その生成物を蒸発させる（例えば、ＧｅｎｅＶａｃ（商標）のロータリーエバポレーター、排気したフラスコ、凍結乾燥など）ことによって得た。
全体を通じて使用される省略形は、別段の指定がない限り、それらの通常の意味を有する。例えば下記の省略形が使用される。ＡＣＮ（アセトニトリル）、ａｑ（水）、Ｂｏｃまたはｔ−ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（カルボベンジルオキシ）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＨＯＡｃ（酢酸）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＰＥ（石油エーテル）、ＥＡまたはＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）など。
調製１：（５−クロロ−２−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン
−７８℃でＴＨＦ（４．５９ｍＬ）中に溶かした２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロベンゼン（１７５μＬ、１．３７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（２．６Ｍ、７４１μＬ，１．９２８ｍｍｏｌ）で処理し、その反応混合物を３０分間撹拌した。これに４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。冷却浴を取り除き、得られた反応混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌した。ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを使用する自動化されたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによる精製により、４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８７．９ｍｇ、９２％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３６４．２０。
ジオキサン（２．４１ｍＬ）中に溶かした４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８７．９ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（２．１１ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）で室温において処理し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をヘキサンで希釈し、吸引により濾過して（５−クロロ−２−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノンをそのＨＣｌ塩（１４６ｍｇ、６２．３％）として黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４２．２０。
調製２：４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中に溶かした２，４−ジフルオロフェノール（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３０．２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、および４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．９ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてＤＥＡＤ（１８．３ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。添加が完了した後、その得られた混合物を４０℃において１６時間撹拌した。その混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（８０：１）で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油（２０ｇ、８３％）として得た。
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４：１）（２５０ｍＬ）中に溶かした４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃において１時間撹拌した。この混合物を濃縮して表題化合物をそのＨＣｌ塩として白色の固体（１５．４ｇ、９７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），８．９５（ｂｒ ｄ，２Ｈ）。
調製３：３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中に溶かした３，４−ジフルオロベンゾニトリル（２８ｇ、２０１ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．５ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（４ｇ、１００ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃において１６時間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、その粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｇ、３９％）を得た。
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４：１）（１００ｍＬ）中の４−（４−シアノ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の溶液を５時間撹拌した。この混合物を濃縮して表題化合物をそのＨＣｌ塩（１２ｇ、３６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）；３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２０．７。
調製４：４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン
ＭｅＯＨ（１５．７ｍＬ）中に溶かした４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮａＢＨ４（０．３７２ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、その反応混合物を室温において２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して４−（（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の含水固形物として得た。
ＤＣＭ（３．０５５ｍＬ）中に溶かした４−（（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ＤＡＳＴ（２４２μＬ、１．８３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃において３０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨでクエンチした。ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油として得た。
ジオキサン（１．５０ｍＬ）中に溶かしたラセミ体４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に溶かした４Ｍ、３３７μＬ、１．３４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５℃において１６時間加熱し、次いで真空中で濃縮して表題化合物をそのＨＣｌ塩（１０９ｍｇ、９１％）として白色の固体として得た。
調製５：（Ｒ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン
４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをキラルＳＦＣ分離にかけて（Ｒ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
（Ｒ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中に溶かした４Ｍ、２１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２３℃において２時間撹拌した。溶媒を蒸発させることにより表題化合物をそのＨＣｌ塩（２．１ｇ、９３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２９．９。
調製６：（Ｓ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン
４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをキラルＳＦＣ分離にかけて（Ｒ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。（Ｓ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して調製５と類似のやり方で表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２９．９。
調製７：４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン
ＡＣＮ（１６．２５ｍＬ）中の２−フルオロベンゼンチオール（０．７６４ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）、４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８１６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３４８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して４−（（２−フルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の油（１．９８ｇ、９８％）として得た。これを精製することなしに次に送った。
０℃でＴＨＦ（５４．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１８．２ｍＬ）中に溶かした４−（（２−フルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、水（５４．５ｍＬ）中に溶かしたＯｘｏｎｅ（登録商標）（９．７７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の冷溶液で処理した。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら５時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機物を水、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ（０．１％トリエチルアミンを含む）の勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄白色の油（１．３１ｇ、６０％）として得た。
室温でジオキサン（１２．７ｍＬ）中に溶かした４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（９．５５ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）中に溶かした４Ｍ ＨＣｌで処理した。この反応混合物を室温において一晩撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた白色の固体をヘキサンで粉砕し、濾過し、回収し、一晩凍結乾燥して、表題化合物をそのＨＣｌ塩として白色の固体（８１５．１ｍｇ、７６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．９５。
調製８：４−（（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン
ＡＣＮ（１６．２５ｍＬ）中の２，４−ジフルオロベンゼンチオール（０．８１０ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ）、４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８１６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３４８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃において一晩加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１４１ｇ）を黄色の油として得た。これを精製することなしに次に送った。
０℃でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：１、７４ｍＬ）中に溶かした４−（（２，４−ジフルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１４１ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（５６ｍＬ）中に溶かしたＯｘｏｎｅ（登録商標）（９．９９ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）の冷溶液で処理した。この反応混合物を室温まで徐々に温めながら一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機物を水、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中１０％〜４０％のＥｔＯＡｃ（０．１％トリエチルアミンを含む）の勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、４−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ、５６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３８３．８０。
ＭｅＯＨ（４６１μＬ）中の４−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（２５．６μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中に溶かした５．４Ｍ）を１滴ずつ加えた。この反応混合物を４５℃において２０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。３００μＬのジオキサン中の粗反応混合物にＨＣｌ（１３８μＬ、０．５５３ｍｍｏｌ、ジオキサン中に溶かした４Ｍ）を加えることによってＢｏｃ脱保護を行った。５０℃において２４時間撹拌し、続いて真空中で濃縮することにより、表題化合物をそのＨＣｌ塩（５７ｍｇ）として白色の固体（１０：１位置異性体混合物）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７４．００。
調製９：４−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン
ＡＣＮ（７．５ｍＬ）中の４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７４２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、および３−フルオロベンゼンチオール（０．３６３ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）の混合物を２３℃において５分間撹拌した。この反応混合物を８０℃において１７時間撹拌し、２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。それら層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ洗いし、真空中で乾燥して、４−（（３−フルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１５ｇ、１００％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５５．９。
水（０．６ｍＬ）中の塩基性アルミナ（３．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物を２３℃において５分間撹拌した。次に、ＡＣＮ（１２ｍＬ）を加え、続いてＣＨＣｌ３（８ｍＬ）中に溶かした４−（（３−フルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１５ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（６．６０ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を６０℃において１９時間撹拌した。この反応混合物を２３℃に冷却し、濾過し、ＣＨＣｌ３ですすぎ洗いし、濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、ＣＨＣｌ３ですすぎ洗いし、真空中で乾燥した。粗残渣をトルエン（５ｍＬ）中に溶解し、８０ｇシリカゲルカラム（Ｓｉｎｇｌｅ Ｓｔｅｐ（商標））上においてヘプタン中１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．１％トリエチルアミンを含む）の勾配を使用する中圧クロマトグラフィにより精製して、４−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６９ｇ、６２．５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３６５．９。
ジオキサン（５．０ｍＬ）中に溶かした４−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５６ｍｇ、２．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２３℃においてＨＣｌ（ジオキサン中に溶かした４Ｍ、５．５０ｍＬ、２２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２３℃において２１時間撹拌して白色の懸濁液を得た。得られた固体を濾過し、ジオキサンですすぎ洗いし、真空中で乾燥して、表題化合物をそのＨＣｌ塩（５８２．６ｍｇ、９５％）として白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．９。
調製１０：４−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）ピペリジン
第二ステップにおいてＡＣＮの代わりに追加のクロロホルムを使用したことを除いて調製９と類似の方法で表題化合物をそのＨＣｌ塩として調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５５．９。
調製１０：４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン
ＡＣＮ（１２．７１ｍＬ）中の４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンチオール（０．６６３ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．０５４ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃において一晩撹拌した。この反応混合物を吸引により濾過し、溶媒を除去して４−（（４−フルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、９５％）を白色の固体として得た。
水（１６．０６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１６．０６ｍＬ）中に溶かした４−（（４−フルオロフェニル）チオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ）の溶液を、室温においてＯｘｏｎｅ（登録商標）（５．９２ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を６時間撹拌した。この溶液を吸引により濾過し、溶媒を除去して、４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色の固体として得た。
室温においてジオキサン（２３８μＬ）中に溶かした４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２．７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ジオキサン中に溶かした４Ｍ、１９０μＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を除去して表題化合物をそのＨＣｌ塩（２５ｍｇ、９４％）として白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．９５。
調製１１：１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のピペラジン（２６．５ｇ、３０８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に加熱し、１−（クロロメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン（５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を７０℃において一晩加熱した。固形物（ピペラジン）を濾過して除き、溶媒を減圧下で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機層を乾燥し、濃縮して表題化合物（６ｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１３．０４。
調製１２：４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン
室温でＴＨＦ（３３．４ｍＬ）中に溶かした４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４９６ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、２−フルオロ−４−メトキシフェノール（１．１８１ｍＬ、１０．０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．１６ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（トルエン中４０重量％、５．９５ｍＬ、１５．０４ｍｍｏｌ）をシリンジにより１滴ずつ加えた。得られた反応混合物を６５℃において５時間、次いで室温において一晩撹拌した。ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７８ｇ、８５％）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３４８．２。
ジオキサン（２１．３６ｍＬ）中に溶かした４−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温においてＨＣｌ（ジオキサン中に溶かした４Ｍ、２１．３６ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を一晩撹拌した。ＤＣＭ中５％〜３０％ＭｅＯＨの勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより表題化合物をそのＨＣｌ塩（１．７ｇ、７６％）として白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２６．２０。
調製１３：４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン
ＴＨＦ（４．１４ｍＬ）中に溶かした４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−２−フルオロフェノール（０．１５ｍＬ、１．３６６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３９１ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ（０．８１ｍＬ、２．０５０ｍｍｏｌ）（トルエン中に溶かした４０重量％）を１滴ずつ加えた。この混合物を６５℃において１５時間加熱した。この材料を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ、６５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．１。
ジオキサン（２．７３ｍＬ）中に溶かした４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に溶かした４Ｎ、１．０ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃において１．５時間撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物のＨＣｌ塩（２００ｍｇ、９２％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３０．１。
調製１４：５−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニル
０℃でＴＨＦ（２６３ｍＬ）中に溶かした５，６−ジクロロピラジン−２，３−ジカルボニル（１０．４８ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンアミン（４．０６ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた鮮黄色の反応混合物を放置いてゆっくり２３℃まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで（３×２５０ｍＬ）抽出した。有機層を一緒にし、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物（５．９ｇ、５１．０％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２０．０。
調製１５：５−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル
シクロプロパンアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用して調製１４と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物（収率７２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２２．０。
調製１６：５，６−ジクロロピラジン−２−カルボン酸メチル
６−ブロモ−５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣＬ３（４０ｍＬ）の溶液を、還流下で３時間加熱し、続いて氷でクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を一緒にし、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物（２．０ｇ、７５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０８．０。
調製１７：６−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル
ジオキサン（１８５ｍＬ）中に溶かした５，６−ジクロロピラジン−２−カルボン酸メチル（５．７５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−アミン（１１．８３ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液を２３℃において２時間撹拌した。この混合物を水およびブライン中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、粗製の表題化合物（５．７９ｇ、９１％）を茶色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３０．９。
調製１８：６−クロロ−５−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル
イソプロパンアミンの代わりにシクロプロパンアミンを使用して調製１７と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。溶媒を除去することにより粗製の表題化合物（収率８８％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２８．１。
調製１９：６−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸
撹拌棒を備えた５０ｍＬのＲＢフラスコに、ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶かした６−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル（２．０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（４３．５ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２３℃において２時間撹拌し、濃縮して黄色の固体を得た。この粗材料をアセトニトリル（１００ｍＬ）で粉砕し、濃ＨＣｌを加えてｐＨ＝３に調整した。得られた白色の沈殿物を濾過することによって表題化合物（２．２ｇ、１００％）として回収した。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２３（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，６Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．５４，１．８９Ｈｚ，３Ｈ），４．３０（ｄｔ，Ｊ＝８．０５，６．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１６．５。
調製２０：６−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
窒素下において６−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸（１．３ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．５４１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２９２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４．２１ｍＬ、２４．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中で混ぜ合わせた。この溶液を２３℃において２時間撹拌し、ブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中３０％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより表題化合物（０．９ｇ、６１．５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．４。
調製２１：６−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
ジメチルアミン塩酸塩の代わりにメチルアミン塩酸塩を使用して調製２０と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中３０％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより表題化合物（収率６４％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２９．５。
調製２２：６−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（１１．５ｍＬ）中に溶かした６−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル（５３０ｍｇ、２．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２３℃においてＮＨ４ＯＨ（２１．０ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃において１時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して６−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（３２６．５ｍｇ、６６％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１５．０。
ＤＣＭ（７．５９ｍＬ）中に溶かした６−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（３２６ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６９ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、２３℃においてシリンジで１滴ずつ加えるトリフルオロ酢酸無水物（０．８５８ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）で処理し、得られたオレンジ色の反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中５〜２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物（３００ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９７．０。
調製２３：６−クロロ−５−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
６−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチルの代わりに６−クロロ−５−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチルを使用して調製２２と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中５〜５０％のＥｔＯＡｃ）で精製することにより表題化合物（収率８５％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９５．１。
調製２４：６−クロロ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
ジオキサン（２０ｍＬ）中の５，６−ジクロロピラジン−２−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２５９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、および４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（３８６ｍｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃において１時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）で精製して６−クロロ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（４５１．４ｍｇ、６０．９％）にした。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．０。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶かした６−クロロ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（４５１．４ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（３．５３ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液を２３℃において加えた。この温度でその反応混合物を２時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、次いでその溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製６−クロロ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（６００ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７０．０。
窒素下でＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中に溶かした６−クロロ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（２６５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．１３４ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、２３℃において２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで残渣をＤＣＭ中に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。真空中で溶媒を除去することにより粗製の表題化合物（７００ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．０。
調製２５：６−クロロ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５，６−ジクロロピラジン−２−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）、４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（６８０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．０１０ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃において３時間加熱した。この混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して粗製６−クロロ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（９５０ｍｇ、１０２％）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで直接に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．８。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−クロロ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（８００ｍｇ、２．０８５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃において１６時間加熱した。この混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して粗製６−クロロ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（６５０ｍｇ、８５％）を得た。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶かした６−クロロ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４２５ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡＡ（０．１９２ｍＬ、１．３５６ｍｍｏｌ）を０℃において１滴ずつ加えた。次いでこの反応溶液を２時間放置して２３℃まで温めた。この混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を真空中で濃縮して粗製の表題化合物（２２０ｍｇ、９３％）にした。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５０．８。
調製２６：６−クロロ−５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
反応基質として５，６−ジクロロピラジン−２−カルボン酸エステルおよび４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩を使用して２５の調製と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物（収率６６．７％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．８。
調製２７：６−クロロ−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
反応基質として５，６−ジクロロピラジン−２−カルボン酸エステルおよび４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン塩酸塩を使用して２５の調製と類似の方法で表題化合物を調製、精製して６−クロロ−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリルをそのフリーベース（３ステップ全体にわたって収率３０％）として得た。
調製２８および２９：（Ｓ）−６−クロロ−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリルおよび（Ｒ）−６−クロロ−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
上記ステップからのラセミ体６−クロロ−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（２４０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ分離によって分離して、（Ｓ）−６−クロロ−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（１２０ｍｇ、５０．０％）および（Ｒ）−６−クロロ−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、４１．７％）を得た。
調製３０：３，６−ジクロロ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
窒素下で０℃においてジオキサン（２０ｍＬ）中に溶かした３，５，６−トリクロロピラジン−２−カルボニトリル（５ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパン−２−アミン（４．０９ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を２３℃において４時間撹拌し、次いでブライン（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中５〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物（５ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２３（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ）４．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．０５，６．４７Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３１．０。
実施例１：５−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル
ＤＣＭ（１６．１ｍＬ）中に溶かした１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン塩酸塩（４００ｍｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル（３５３ｍｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７０２μＬ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液を２３℃において４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して表題化合物（４５６ｍｇ、７１．７％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．０。
実施例２：５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル
反応基質として４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩および５−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリルを使用して実施例１と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。溶媒を真空中で除去した後、粗生成物（収率９９％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
実施例３：５−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル
反応基質として（５−クロロ−２−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩および５−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリルを使用して実施例１と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。溶媒を真空中で除去して粗製の表題化合物を得た。これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．０。
実施例４：（Ｒ）−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル
反応基質として（Ｒ）−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン塩酸塩および５−クロロ−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリルを使用して実施例１と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。溶媒の除去により粗製の表題化合物（収率９６％）を黄色の固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．０。
実施例５：５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル
０℃においてＤＣＭ（７．５ｍＬ）中に溶かした５，６−ジクロロピラジン−２，３−ジカルボニトリル（１５０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパン−２−アミン（６４．８μＬ、０．７５４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３９５μＬ、２．２６１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応溶液をこの温度において１時間撹拌し、次いで４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（２８１ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃において２時間撹拌し、次いで２３℃まで２時間温めた。溶媒を真空中で除去した後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、そのフリーベースの表題化合物（２１２ｍｇ、６７．８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，６Ｈ），１．８３（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．６３，８．４５，８．４５，３．６６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６４，６．７１，３．６６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９４，９．０３，３．４２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．８１，３．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｑ，Ｊ＝８．８５，１．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．１０（ｍ，１Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．８５。
実施例６：５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸および６−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびジオキサン（２．０ｍＬ）中に溶かした５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨの２Ｎ溶液（０．３６２ｍＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を２３℃において４時間撹拌した。次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液３．０ｍＬを加えてｐＨ＝１〜２に調整した。撹拌を２時間続けた。溶媒混合物を真空中で除去した後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中１０〜６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチルおよび６−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチルの混合物（１４８ｍｇ、９１％）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４４７．９。
５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチルおよび６−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル（１３２ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（２．０ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＫＯＨの２Ｎ溶液（１８４μＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２３℃において２時間撹拌した。次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液を使用してｐＨ＝３〜４に調整した。溶媒混合物を真空中で除去した後、表題化合物の混合物（１５４ｍｇ、所望の生成物のうちの８３重量％）を得た。これを高真空下で５時間乾燥し、さらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．９。
実施例７：３−シアノ−６−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸および３−シアノ−５−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸
５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリルの代わりに５−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２，３−ジカルボニトリルを使用して実施例６と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。この表題化合物は２種類の位置異性体の粗混合物として得られ、これらをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．０。
実施例８：３−シアノ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸および３−シアノ−６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸
５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリルの代わりに５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリルを使用して実施例６と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。この表題化合物は２種類の位置異性体の粗混合物として得られ、これらをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
実施例９：５−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸および６−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸
５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリルの代わりに５−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリルを使用して実施例６と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。この表題化合物は２種類の位置異性体の粗混合物として得られ、これらをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４６．０。
実施例１０：（Ｒ）−３−シアノ−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸および（Ｒ）−３−シアノ−６−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸
５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリルの代わりに（Ｒ）−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリルを使用して実施例６と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。この表題化合物は２種類の位置異性体の粗混合物（１：１）（収率８３％）として得られ、これらをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
実施例１１：６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に溶かした６−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）および４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン（４１８ｍｇ、１．９５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．５５ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。得られた混合物を１２０℃において５時間撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチルを得た。これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．０。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶かした６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２３℃において１２時間撹拌した。この反応溶液を真空中で濃縮し、次いで水（１０ｍＬ）中に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝３に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中１０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより表題化合物（２８０ｍｇ、８３％）を黄色の油として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９３．０。
実施例１２：３−クロロ−６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
トルエン（１０ｍＬ）中の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（４．３１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．７７７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．９２ｇ，５１．９ｍｍｏｌ）、４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（６．４８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、および３，６−ジクロロ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（４ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ中で１００℃において３０分間加熱した。この反応は、８バッチについて同一量で、かつ同一条件下で繰り返された。これらバッチを一緒にし、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、続いてＳＦＣにより精製して表題化合物（９００ｍｇ、１３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２１（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，６Ｈ），１．６２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１３（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６２，（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３０，６．４７，３．６６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１６，６．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．８１，３．９１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．４。
実施例１３：５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸および６−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（０．９６ｍＬ）中に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（３６．４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０．１μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を２３℃において加えた。その反応溶液を１０分間撹拌した後、ジメチルアミン（９６μＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。次いでその得られた溶液を２３℃において２時間撹拌した。粗生成物を、方法Ａを使用するＨＰＬＣにより精製し、続いてＳＦＣにより精製して、表題化合物のそのフリーベース（５．４ｍｇ、１２％）を黄色固体のフィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．２８（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，６Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓｐｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔｔ，Ｊ＝７．３８，３．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．９。
実施例１４：３−シアノ−６−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
基質として３−シアノ−６−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸および３−シアノ−５−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸の混合物を使用して実施例１３と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。表題化合物は、そのフリーベースとして白色の固体として得られた（収率１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ０．６１−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．９１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔｔ，Ｊ＝７．２０，３．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．３６−４．００（ｍ，６Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝８．５４，６．３５Ｈｚ，１Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．０。
実施例１５および１６：３−シアノ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミドおよび３−シアノ−６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
基質として３−シアノ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸および３−シアノ−６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸の混合物を使用して実施例１３と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。粗材料を、方法Ａを使用するＨＰＬＣ、続いてＳＦＣ分離により精製して、３−シアノ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（収率１４．５％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｐｐｍ １．２３−１．３０（ｍ，６Ｈ）１．８６−２．００（ｍ，３Ｈ）２．０６−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．９８−３．１７（ｍ，７Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ）４．２１−４．３４（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．４４，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．８３−６．９０（ｍ，１Ｈ）６．９５−７．０３（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．０。また３−シアノ−６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（収率２．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．２７（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，６Ｈ），１．８３−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１９（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．５６（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３５，８．４２，３．１７Ｈｚ，１Ｈ，）７．１７（ｔｄ，Ｊ＝９．２８，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．４。
実施例１７：５−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
基質として５−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸および６−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸の混合物を使用して実施例１３と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。表題化合物を、方法Ｂを使用するＨＰＬＣにより精製して、そのＴＦＡ塩（収率４４％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｐｐｍ １．２２−１．２９（ｍ，６Ｈ）１．８５−１．９６（ｍ，２Ｈ）１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ）２．８９−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）３．０９−３．１５（ｍ，３Ｈ）３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ）３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ）４．２８（ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，８．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７３．０。
実施例１８：（Ｒ）−３−シアノ−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチル）−６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
反応基質として化合物（Ｒ）−３−シアノ−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸および（Ｒ）−３−シアノ−６−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸（１：１）と、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンの混合物を使用して実施例１３と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。５０：１〜１５：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、続いてＳＦＣにより精製して、表題化合物（収率１７％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），１．５７−１．６０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．５４，６．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１８．１。
実施例１９：６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
ジオキサン（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４４ｍＬ、０．８２４ｍｍｏｌ）、および４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（１０３ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ中で１８０℃において４時間加熱した。この混合物を、方法Ａを使用するＨＰＬＣにより精製して、そのＴＦＡ塩（１０ｍｇ、１２％）を黄色のフィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２１（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，６Ｈ），１．７７−１．９７（ｍ，２Ｈ，）２．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８１−３．００（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１９．５３Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｍ，６Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４０，６．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．９３，４．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４３（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．４。
実施例２０：６−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩の代わりに（５−クロロ−２−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノールを使用して実施例１９と類似の方法で６−（４−（（５−クロロ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミドを調製、精製した。方法Ａを使用するＨＰＬＣにより精製して、６−（４−（（５−クロロ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミドをそのＴＦＡ塩（４７ｍｇ、８５％）として白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ １．０９−１．２９（ｍ，６Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝１２．６９Ｈｚ，１Ｈ）１．４８−１．７２（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．５５（ｍ，２Ｈ，）２．９４（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．３１−３．４８（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４０，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ）５．９８（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．３２−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．１０，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）．；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．３。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶かした６−（４−（（５−クロロ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（４２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペリヨージナン（９９ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を２３℃において２時間撹拌した。この混合物を濾過し、方法Ａを使用するＨＰＬＣにより２回精製して、表題化合物をそのＴＦＡ塩（０．５ｍｇ、１．０％）として透明なフィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．２９（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ，）２．０２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３４（ｍ，６Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．３。
実施例２１：（Ｒ）−６−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
反応基質として（Ｒ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン塩酸塩および６−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミドを使用して実施例１９と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。表題化合物は、そのＴＦＡ塩（収率１１％）として白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１２．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，３Ｈ），３．２２−３．５５（ｍ，２Ｈ，）４．２０−４．２４（ｍ，１Ｈ，）５．４５−５．６８（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝１０．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．２。
実施例２２：（Ｓ）−６−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
反応基質として（Ｓ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン塩酸塩および６−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミドを使用して実施例１９と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。表題化合物は、そのＴＦＡ塩（収率１４％）として白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１３．１８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２６（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．６９（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．２。
実施例２３：６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶かした６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸（６５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１６．９３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２３℃において１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。５０：１〜２：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（７０ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），１．５７−１．６０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．５４，６．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７７．１。
実施例２４：（６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−イル）（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンの代わりに３−フルオロアゼチジン塩酸塩を使用して実施例２３と類似の方法で表題化合物を調製した。方法Ｂを使用するＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のそのＴＦＡ塩（収率６７．５％）を黄白色の半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ １．１６−１．３０（ｍ，６Ｈ）１．８４−１．９５（ｍ，２Ｈ）２．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，２Ｈ）３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ）３．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９６−４．０９（ｍ，１Ｈ）４．２１−４．４２（ｍ，２Ｈ）４．５１−４．６４（ｍ，２Ｈ）４．８３−４．９５（ｍ，１Ｈ）５．３２−５．５２（ｍ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．３９（ｍ，２Ｈ）８．２４−８．３０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．０。
実施例２５：５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
ジオキサン（２．０ｍＬ）中に溶かした６−クロロ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（８９ｍｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３９１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下で１４０℃において１時間加熱した。この反応混合物を濾過し、方法Ｂを使用するＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のそのＴＦＡ塩（２９ｍｇ、９．１％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ １．１６−１．２２（ｍ，６Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ）２．０２−２．１１（ｍ，２Ｈ）２．９１−３．００（ｍ，５Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．０７−４．１６（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｔｔ，Ｊ＝８．０５，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）５．８１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．９９−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．０。
実施例２６：（Ｒ）−５−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
ジオキサン（０．３４ｍＬ）中に溶かした６−クロロ−５−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（２ｍｇ、１０．２８μｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（４１．１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２６．６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃において１０時間加熱した。この混合物を、方法Ａを使用するＨＰＬＣにより精製して、表題化合物のそのＴＦＡ塩（収率４０．６％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ ０．６７−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．６０（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝４２．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．３。
実施例２７：６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
反応基質として６−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリルおよび４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン塩酸塩を使用して実施例２６と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。方法Ａを使用するＨＰＬＣにより精製して、そのＴＦＡ塩（収率５０．０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．２７−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５３（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．３。
実施例２８：５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
ＤＳＭＯ（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（０．７２８ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．５９６ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃において１６時間加熱した。この混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘプタン中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物（５３．７ｍｇ、３３．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４７（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．００（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．８。
実施例２９：５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
反応基質として６−クロロ−５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリルおよびシクロプロパンアミンを使用して実施例２８と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。表題化合物をそのフリーベース（収率５２％）として白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．５３−０．５６（ｍ，２Ｈ）０．８６−０．９１（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３３，７．４４，３．７２，３．７２Ｈｚ，２Ｈ）２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．７４−２．７９（ｍ，１Ｈ）３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ）３．４６−３．５２（ｍ，３Ｈ）４．４６（ｔｔ，Ｊ＝７．２６，３．４８Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９３−６．９７（ｍ，１Ｈ）７．０３−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．９。
実施例３０：（Ｓ）−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
６−クロロ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリルの代わりに、基質として（Ｓ）−６−クロロ−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリルを使用して実施例２８と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。その表題化合物をＨＰＬＣにより精製して、そのＨＣｌ塩（収率１４．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝４８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．９。
実施例３１：（Ｒ）−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
６−クロロ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリルの代わりに、基質として（Ｒ）−６−クロロ−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリルを使用して実施例２８と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。その表題化合物をＨＰＬＣにより精製して、そのＨＣｌ塩（収率２９．７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝４８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．９。
実施例３２：６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−３−モルホリノピラジン−２−カルボニトリル
トルエン（１０ｍＬ）中で２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１２．２１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（２．２０２ｍｇ、９．８１μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４７．９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（８．５４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせた。この反応混合物を電子レンジ中で１２０℃において１時間加熱した。この反応混合物を濾過し、方法Ａを使用するＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をそのＴＦＡ塩（４ｍｇ、１８％）として黄褐色のフィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．１２−１．３７（ｍ，６Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．５４，４．３９Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３３，８．９１，３．１７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，４Ｈ），４．１５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．５０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３５，８．６７，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝９．２８，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．４。
実施例３３：６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−カルボニトリル
ジオキサン（１．０ｍＬ）中で３−クロロ−６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．９７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、メトキシメチルトリフルオロホウ酸カリウム（７４．５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）を混ぜ合わせた。この反応混合物を電子レンジ中で１３０℃において３０分間加熱した。反応混合物を濾過し、方法Ａを使用するＨＰＬＣにより２回精製して、表題化合物をそのＴＦＡ塩（６ｍｇ、１０％）として黄色のフィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）ｐｐｍ １．２７（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，６Ｈ）１．８７−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．０８−２．２０（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４５，８．５４，３．４２Ｈｚ，２Ｈ）３．３７−３．５０（ｍ，２Ｈ）４．２８−４．４１（ｍ，１Ｈ）４．４３−４．５３（ｍ，３Ｈ）６．８０−６．９３（ｍ，１Ｈ）６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３５，８．６６，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｔｄ，Ｊ＝９．２８，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．４。
実施例３４：６−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル
メトキシメチルトリフルオロホウ酸カリウムの代わりに２−（ジメチルアミノ）エトキシメチルトリフルオロホウ酸カリウムを使用して実施例３３と類似の方法で表題化合物を調製、精製した。表題化合物をそのＴＦＡ塩（収率２％）として透明なフィルムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．２６−１．２９（ｍ，６Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），３．２４−３．４６（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．６８（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７４．４。
本発明の化合物は、単独で投与することも、また医薬組成物の形態で投与することもできる。実際には本発明の化合物は、一般に医薬組成物の形態、すなわち少なくとも１種類の薬学的に許容できる医薬品添加剤と混ぜ合わせて投与される。医薬品添加剤の比率および性質は、選択される本発明の化合物の特性、選択される投与の経路、および標準的な薬学的慣例（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）によって決まる。
別の実施形態では本発明は、本発明の化合物および少なくとも１種類の薬学的に許容できる医薬品添加剤を含む医薬組成物を提供する。
そのような治療を必要としている患者の治療を行う場合、本発明の化合物は、その化合物を生物学的に利用可能にする任意の形態および経路で投与することができる。本発明の化合物は、経口を含めた様々な経路によって、具体的には錠剤およびカプセル剤によって投与することができる。本発明の化合物は、非経口経路で、より具体的には吸入により、皮下に、筋内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、鼻腔内に、直腸に、膣に、目に、局所的に、舌下および口内に、腹腔内に、脂肪内に、鞘内に、また例えばカテーテルまたはステントによる局所送達により投与することができる。
当業者は、その選択される化合物の具体的な特徴、治療すべき障害または病気、障害または病気のステージ、および他の関連がある状況に応じて投与の妥当な形態および経路を容易に選択することができる。本発明の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、カシェ剤、紙包剤（ｐａｐｅｒｓ）、トローチ剤、オブラート剤（ｗａｆｅｒｓ）、エリキシル剤、軟膏、経皮パッチ、エアゾール剤、吸入剤、坐剤、液剤、および懸濁剤の形態で投与することができる。
本発明の医薬組成物は、医薬業界でよく知られている方法で調製され、有効成分として本発明の化合物の少なくとも１種類を含む。本発明の化合物の量は、その特定の形態に応じて変えることができ、好都合にはその単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）の重量の１％から約５０％の間であることができる。用語「薬学的に許容できる医薬品添加剤」は、医薬組成物の調製において一般に使用される医薬品添加剤を指し、薬学的に純粋であり、かつ使用される量において非毒性であるべきである。それらは、一般には固形、半固形、または液状の材料であり、凝集体の状態で有効成分のための賦形剤または媒体として働くことができる。薬学的に許容できる医薬品添加剤の幾つかの例は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ中に見出され、これには増量剤、賦形剤、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、甘味剤、着香剤、ゲル基剤、持続放出マトリックス、安定剤、保存料、溶剤、懸濁化剤、緩衝剤、乳化剤、染料、プロペラント、コーティング剤などが挙げられる。
本発明の医薬組成物は好ましくは、各用量が一般に約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有する単位剤形に製剤化される。用語「単位剤形」とは、適切な医薬品添加剤の協力によって所定量の有効成分を含有している物理的に不連続の単位を指し、それによってその投与計画全体を通じて１個または複数個が使用されて所望の治療効果を生ずる。１個または複数個の「単位剤形」を、治療用量に影響を及ぼすように日課表に基づいて服用することができる。
一つの特定の変形形態では組成物は、錠剤またはカプセル剤、あるいは経口投与に適合する液体製剤、例えば液剤または懸濁剤などの経口投与に適合する医薬組成物である。さらに別の特定の変形形態では医薬組成物は、非経口投与に適合する液体製剤である。
本発明の化合物は、ＧＰＲ６のモジュレーターであり、したがってＧＰＲ６に関係のある病気の治療および予防に有用である。前述のようにドーパミン性神経支配の主要な線条体内の標的は、線条体淡蒼球系（間接）出力路および線条体黒質系（直接）出力路の中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）に存在している。直接出力路のＭＳＮがＤ１ドーパミン受容体を発現させるのに対し、間接路のＭＳＮはＤ２受容体を発現させる。ＧＰＲ６は、線条体中でＤ２受容体を発現させるＭＳＮ中に多く含まれ、ＧＰＲ６の活性は、Ｄ２受容体のシグナル伝達とは機能上相容れない。Ｇｓ共役ＧＰＲ６の拮抗作用すなわち逆活性化作用は、ＭＳＮ中のｃＡＭＰを減少させ、Ｄ２受容体のドーパミンを介する活性化に機能的に代わるものである。
Ｇｓ共役ＧＰＲ６の拮抗作用すなわち逆活性化作用は、ドーパミンを介するＤ２受容体の活性化に機能的に代わるものを提供する。したがってＧＰＲ６の活性は、様々な神経および精神障害の治療に役立つ。例えば、パーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害の場合、単独、またはＬ−ＤＯＰＡ、ドーパミン作動薬、ＭＡＯ Ｂ阻害薬、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害薬、およびＣ（Ｏ）ＭＴ阻害薬を含めた他の薬剤との併用が、パーキンソン病用に認可されている。ＧＰＲ６の調節によって治療することができる他の疾患の適応症には、薬物依存症、摂食障害、認識力障害、精神分裂病、躁うつ病、およびうつ病が挙げられる。
別の実施形態において本発明は、これを必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することを含む、ＧＰＲ６と関係のある病気の治療方法を提供する。別の実施形態では本発明の化合物は、薬剤用として提供される。本発明はまた、本明細書中で述べたＧＰＲ６と関係のある病気を治療するための本発明の化合物の使用法を、薬剤の製造のための使用法を含めて提供する。本発明の化合物は、様々な被験者（例えばヒト、非ヒト哺乳動物、および非哺乳動物）のためのＧＰＲ６モジュレーターとして有用である。
本明細書中で使用される用語「病気」、「障害」、および「疾患」は、任意の不健康または異常な状態と関係がある。用語「ＧＰＲ６と関連のある病気」には、ＧＰＲ６のモジュレーターが治療効果をもたらす病気、障害、および疾患、例えばパーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、薬物依存症、摂食障害、認識力障害、精神分裂病、躁うつ病、およびうつ病が含まれる。
用語「治療する」、「治療」、および「治療すること」は、本明細書中で述べる病気の改善を含む。用語「治療する」、「治療」、および「治療すること」は、本明細書中で述べる病気の状態または進行の鈍化、中断、阻止、制御、または停止を実現する全ての過程を含むが、必ずしもすべての症状を完全になくすこと、または病気を平癒することを指すものではない。用語「治療する」、「治療」、および「治療すること」は、このような障害の治療処置を含むことを意図している。用語「治療する」、「治療」、および「治療すること」は、このような障害の予防処置を含むことを意図している。
本明細書中で使用される用語「患者」および「被験者」は、ヒトおよび非ヒト動物、例えばマウス、ラット、テンジクネズミ、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなどの哺乳動物を含む。この用語はまた、鳥類、魚、爬虫類、両生類などを含む。より特定の患者はヒトであることが理解されよう。また、より特定の患者および被験者は、マウス、ラット、およびイヌなどの非ヒト哺乳動物である。
本明細書中で使用される用語「有効量」とは、前述の病気に罹っている患者を単回投与または反復投与により治療する本発明の化合物の量を指す。有効量は、当業者としての担当診断医が、既知の手法を使用することによって、また同じような状況下で得られた結果を観察することによって容易に決めることができる。有効量、用量の決定においては、これらに限定されないが、患者の生物学的種、その大きさ、年齢、および総体的な健康と、その関係している特定の病気、障害、または疾患と、その病気、障害、または疾患の関与の度合または重症度と、個々の患者の応答と、その投与される特定の化合物と、投与の様式と、その投与される製剤の生物学的利用能の特徴と、選択される投与計画と、併用薬の使用と、他の関係のある状況とを含めた複数の因子が担当診断医によって考慮される。本発明の有効量、すなわちその処置用量は、１ｍｇ〜２００ｍｇの範囲であると見込まれる。具体的な量は、当業者が決めることができる。これらの用量は、約６０ｋｇ〜約７０ｋｇの質量を有する平均のヒト被験者を基準にしているが、医師は他の患者に対してその適切な用量を決めることができるはずである。
パーキンソン病（ＰＤ）の病理学的に顕著な特徴は、黒質内の神経細胞の喪失である。黒質線条体経路の退化は、ドーパミンの線条体濃度の低減を引き起こし、結果として運動性および非運動性の臨床的徴候を生ずる。多くのパーキンソン病患者は、ドーパミンのプロドラッグであるレボドパで治療される。レボドパは、誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）、衝動制御障害（ＩＣＤ）、精神病の症状、および睡眠障害を含めた共通の重篤な副作用を有する。ＬＩＤは進行性である（ＰＤ患者の９０％が１０年以内にＬＩＤを発現する）。不可逆性の順応は、直接路の過敏症につながる脱感作の低下を含めてＬＩＤの齧歯動物モデルのＭＳＮにおけるＤ１受容体のシグナル伝達で生ずる。Ｄ２でなくＤ１受容体の遺伝子不活性化は、マウスにおけるＬＩＤを止める。しかしながらＤ１受容体のシグナル伝達の遮断は、Ｌ−ＤＯＰＡの抗パーキンソン病効果に影響を与えない。
特定の実施形態において本発明は、本発明の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、パーキンソン病の治療方法を提供する。すなわち本発明はまた、薬剤の製造のための使用法を含めて、パーキンソン病を治療するための本発明の化合物の使用法を提供する。
本発明の化合物は、１種類または複数種類の障害、疾患、または病気の治療のための１種類または複数種類の薬理学的に有効な化合物または治療法と組み合わせることができ、この場合、指示されるＧＰＲ６を、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、薬物依存症、摂食障害、認識力障害、精神分裂病、躁うつ病、およびうつ病を治療するための１種類または複数種類の化合物または治療法と組み合わせて同時に、連続して、または別々に投与することができる。そのような組合せは、より少ない副作用、普通は受けられない（ｕｎｄｅｓｅｒｖｅｄ）患者集団を治療する能力の向上、または相乗活性を含めて顕著な治療上の利点をもたらすことができる。具体的には本発明の化合物は、パーキンソン病の治療のためにレボドパと共に投与される。本発明は、レボドパと組み合わせた本発明の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、パーキンソン病の治療方法を提供する。本発明はまた、薬剤の製造のための使用法を含めて、パーキンソン病の治療のためのレボドパと組み合わせた本発明の化合物の使用法を提供する。
ＧＰＲ６モジュレーターとしてのこれら化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの方法を含む様々な方法により決定することができる。
実施例Ａ．１：ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおけるＧＰＲ６のｃＡＭＰ活性の阻害
この細胞アッセイ（ｃｅｌｌ ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙ）は、これら化合物がＣＨＯ−Ｋ１細胞中で発現されるＧＰＲ６受容体の構成ｃＡＭＰの活性を阻害する能力を測定する。ＣＨＯ細胞は、ＧＰＲ６受容体共に安定して発現し、その発現はテトラサイクリン誘導性エレメントによって制御される。これら細胞を、Ｆ１２Ｋ、１０％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ、および２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを含有する培地中で培養した。ＧＰＲ６受容体の発現は、１ｇ／ｍＬのドキシサイクリン（ｓｉｇｍａ Ｄ９８９１）によって成長培地中（２０時間）で誘発された。ドキシサイクリンの添加後、半体積の黒色の透明底のプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に細胞をウェル当たり細胞２５０〜５００個の密度で塗布し、ｃＡＭＰアッセイに先立ってインキュベーター（３７℃、５％Ｃ（Ｏ）２）中に２０時間置いた。
細胞から培養培地を取り除き、細胞を５０Ｌのリンガー緩衝液（０．０４７ｍｇ／ｍＬのＭｇＣｌ２、０．１８ｍｇ／ｍＬのＮａＨ２ＰＯ４、０．１ｍｇ／ｍＬのＮａ２ＨＰＯ４、０．３４ｍｇ／ｍＬのＫＣｌ、１．２６ｍｇ／ｍＬのＮａＨＣ（Ｏ）３、１．８ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコース、および７ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ（ｐＨ＝７．４））で洗浄した。ＤＭＳＯ中に懸濁させた化合物を０．５％の脂肪酸なしのＢＳＡを含有するリンガー緩衝液で希釈し、それを細胞上で３７℃および５％Ｃ（Ｏ）２において４５分間インキュベートした。インキュベーションの後、細胞をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｎｃｅ ＨＴＲＦ ＵｌｔｒａｃＡＭＰアッセイキット（ＴＲＦ０２６４）のＥｕ−ｃＡＭＰトレーサー溶液と共に室温で１０分間インキュベートした。次いでＢＭＧ ＰｏｌａｒＳｔａｒ ＯｍｅｇａでのＨＴＲＦ検出に先立って、Ｌａｎｃｅ ＨＴＲＦキットのＵＬｉｇｈｔＴＭ抗ＡＭＰ溶液を加え、振とう器上で室温において１時間インキュベートした。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０３を使用する４パラメータのロジスティック方程式によってＥＣ５０曲線を作成した。このアッセイにおける例示化合物の測定されたＩＣ５０値（μＭ）を下記の表中にμＭで示す。
実施例Ａ．２：ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおけるＧＰＲ６のｃＡＭＰ活性の阻害
この細胞アッセイ（ｃｅｌｌ ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙ）は、これら化合物がＣＨＯ−Ｋ１細胞中で発現されるＣＰＲ６受容体の構成性ｃＡＭＰ活性を阻害する能力を測定する。ＣＨＯ細胞は、ＧＰＲ６受容体と共に安定して発現し、その発現はテトラサイクリン誘導性エレメントによって制御される。これら細胞を、Ｆ１２Ｋ、１０％ＦＢＳ、１％Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ、および２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを含有する培地中で培養した。ＧＰＲ６受容体の発現は、２ｇ／ｍＬのドキシサイクリン（ｓｉｇｍａ Ｄ９８９１）によって成長培地中（２０時間）で誘発された。ドキシサイクリンの添加後、９６ウェルの半体積の黒色の組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に細胞をウェル当たり細胞４５０〜７５０個の密度で塗布し、ｃＡＭＰアッセイに先立ってインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中に２０時間置いた。
細胞から培養培地を取り除き、細胞をウェル当たり５０Ｌのリンガー緩衝液（０．０４７ｍｇ／ｍＬのＭｇＣｌ２、０．１８ｍｇ／ｍＬのＮａＨ２ＰＯ４、０．１ｍｇ／ｍＬのＮａ２ＨＰＯ４、０．３４ｍｇ／ｍＬのＫＣｌ、１．２６ｍｇ／ｍＬのＮａＨＣＯ３、１．８ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコース、および７ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ（ｐＨ＝７．４））で洗浄した。ＤＭＳＯ中で懸濁させた化合物を０．５％の脂肪酸なしのＢＳＡ＋３００μＭ ＩＢＭＸを含有するリンガー緩衝液で希釈し、それを細胞上で３７℃および５％ＣＯ２において４５分間インキュベートした。インキュベーションの後、細胞をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｎｃｅ ＨＴＲＦ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰアッセイキット（ＴＲＦ０２６３）のＥｕ−ｃＡＭＰトレーサー溶液と共に室温で１０分間インキュベートした。次いでＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーでのＨＴＲＦ検出に先立って、このＬａｎｃｅ ＨＴＲＦキットのＵＬｉｇｈｔＴＭ抗ＡＭＰ溶液を加え、振とう器上で室温において１時間インキュベートした。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０３を使用する４パラメータのロジスティック方程式によってＩＣ５０曲線を作成した。このアッセイにおける例示化合物の測定されたＥＣ５０値を下記表１中に示す。
実施例Ｂ：ハロペリドール誘発性硬化症−ｉｎ ｖｉｖｏでの齧歯動物のパーキンソン病モデル
パーキンソン病の運動症状には、無運動、動作緩慢、硬直、振戦、および姿勢異常が挙げられ、これらは黒質ドーパミン作動性細胞の喪失および線条体のドーパミンレベルの減少と関係がある。齧歯動物へのハロペリドールの投与は、Ｌ−Ｄｏｐａ（Ｄｕｔｙ，Ｓ．；Ｊｅｎｎｅｒ，Ｐ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１１），１６４，１３５７−１３９１）およびパーキンソン病の治療に臨床的に確証されている他の薬物の投与によって逆向きになる一過性のパーキンソン病に似た状態を引き起こす。ハロペリドールは、運動神経回路（ｍｏｔｏｒ ｃｉｒｃｕｉｔ）の間接および直接路をそれぞれ含む中型有棘ニューロンにおいてドーパミンＤ２、またより少ない程度でＤ１受容体と拮抗する。結果として起こる線条体ドーパミン伝達の遮断は、筋硬直および強硬症の症状として現れる大脳基底核回路内の異常な下流での発火を引き起こす。強硬症は、パーキンソン病の臨床的特徴を反映しており、それによって患者は動作を開始することができないと仮定されてきた。
体重１７５〜２００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｃａｌｃｏ，Ｉｔａｌｙ）が使用される。別法では体重２５〜３５ｇの雄のＣ５７Ｂｌ６マウスが使用された。垂直グリッド試験で動物を試験する９０分前にドーパミン受容体拮抗薬のハロペリドール（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）を皮下投与することによって強硬症の状態を誘発させた。この試験の場合、作業台に対して約７０度の角度で置かれた２５ｃｍ×４３ｃｍのプレキシガラスケージのワイヤメッシュカバー上にラットおよびマウスを載せた。被検体は、すべての四肢が外転され、伸ばされた状態（蛙様姿勢）でグリッド上に載せられた。このような不自然な姿勢の使用が、この強硬症の試験の特異性にとって不可欠である。四肢を配置してから最初に再び１本の肢が完全に動くまでのタイムスパン（まともになるまでの待ち時間）を、ラットについて最大１２０秒間測定した。マウスの場合、マウスの前肢をプレキシガラスのプラットホームより２インチ上に上げた水平金属棒の上に載せ、１試行当たり３０秒まで記録した。試験は、動物の前肢がプラットホームに戻るか、または３０秒後に終了した。試験は３回繰り返され、その３回の試行の平均を強硬症の強度指標として記録した。
強硬症は、ＧＰＲ６モジュレーターテスト化合物と共に０．３ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）用量のハロペリドールを被検体に投薬した３０分後、１２０分後、および／または２４０分後に測定された。テスト化合物の血漿および脳の濃度は、１２０分または２４０分のいずれかの時点である実験の終了時に採取した組織試料によって求めた。本発明の化合物を代表する数の化合物が、ハロペリドールと共に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．、ｓｃ、またはｐｏ）の用量範囲で投与された。陽性対照としてＡ２ａ拮抗薬ＫＷ６００２（イントラデフィリン）が、０．６ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）で投薬された。

Claims (11)

  1. 式Ｉの化合物

    （式中、
    Ｒ１が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換されるフェニルであり、
    Ｘ１がＮであり、かつＸ２がＣＨであるか、
    Ｘ１がＣＨであり、かつＸ２がＮであるか、
    Ｘ１がＮであり、かつＸ２がＮであり、
    Ｘ１がＮである場合、Ｚは、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６ハロアルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
    Ｘ１がＣＨである場合、Ｚは、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６ハロアルキレン、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、
    ｑが、１であり、
    ｓが、１であり、
    Ｒ２が、−ＮＲ６Ｒ７であり、
    Ｒ３は、それぞれ、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
    ｐが、０、１、または２であり、
    Ｒ４は、それぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ３〜６ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、および−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１からなる群から選択され、
    ｒが、１または２であり、
    Ｒ６が、水素であり、
    Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ３〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    Ｒ８が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜１０ヘテロアリール、およびＣ３〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    Ｒ９が、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１０が、水素、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択されるか、
    Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳの群から選択される１個の追加の環ヘテロ原子を任意選択で有する４〜７員飽和環を形成し、かつ環炭素原子のいずれか上においてシアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ３〜６ヘテロシクリル、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により任意選択で置換され、かつ任意の付加的な環窒素上において、水素、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基により置換され、
    Ｒ１１が、水素およびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される）
    またはその薬学的に許容できる塩。
  2. Ｘ１がＣＨであり、かつＸ２がＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  3. Ｘ１がＮであり、かつＸ２がＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  4. Ｒ４がシアノである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｚが、Ｃ１〜６アルキレンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  6. Ｚが、−Ｏ−である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  7. Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  8. ５−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル、
    ５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル、
    ５−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル、
    （Ｒ）−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル、
    ５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２，３−ジカルボニトリル、
    ５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
    ６−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
    ３−シアノ−６−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸、
    ３−シアノ−５−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸、
    ３−シアノ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
    ３−シアノ−６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
    ５−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
    ６−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
    （Ｒ）−３−シアノ−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
    （Ｒ）−３−シアノ−６−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
    ６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸、
    ３−クロロ−６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、
    ５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−シアノ−６−（シクロプロピルアミノ）−５−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−シアノ−５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
    ３−シアノ−６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
    ５−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−３−シアノ−６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
    ６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
    ６−（４−（５−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
    （Ｒ）−６−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
    （Ｓ）−６−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド、
    （６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−イル）（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メタノン、
    ５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド、
    （Ｒ）−５−（シクロプロピルアミノ）−６−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
    ６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、
    ５−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、
    ５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−６−（シクロプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、
    （Ｓ）−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、
    （Ｒ）−５−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）フルオロメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（イソプロピルアミノ）ピラジン−２−カルボニトリル、および
    ６−（４−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−３−モルホリノピラジン−２−カルボニトリル、
    または前記のいずれか一つの化合物の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる医薬品添加剤とを含む医薬組成物。
  10. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む薬剤。
  11. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、薬物依存症、摂食障害、認識力障害、精神分裂病、躁うつ病、およびうつ病から選択される疾患の治療剤。
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