EA028815B1

EA028815B1 - Замещенные ксантины и способы их применения

Info

Publication number: EA028815B1
Application number: EA201591615A
Authority: EA
Inventors: Бертранд Ченард; Рэндэлл Галлащун
Original assignee: Хайдра Байосайенсиз, Инк.
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2018-01-31
Also published as: US20160237089A1; CN105143229B; CY1119042T1; IL240216B; JP2016513717A; US20140275071A1; KR102227629B1; ES2636835T3; DK2970303T3; NZ711718A; IL240216A0; AU2014228206C1; CN107082782B; TW201533044A; JP6360149B2; SI2970303T1; EP2970303A2; LT2970303T; WO2014143799A9; ES2636835T7

Abstract

Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы I(а)где R, R, Rи Rявляются такими, как определено в описании изобретения, а также композиции, содержащие их, и применение таких соединений и композиций для ингибирования ионного канала TRPC5 и расстройств, связанных с TRPC5.

Description

изобретение относится к применению для лечения состояния, при котором пониженная активность ТКРС5 может ослаблять тяжесть состояния, путем введения антагониста ТКРС5, такого как соединение, описанное в данном документе, которое ингибирует ТКРС5-опосредованный ток и/или ТКРС5-опосредованный ионный поток. В данном документе описаны соединения, которые являются антагонистами ТКРС5, имеющими измеренную 1С₅₀ в отношении ингибирования ТКРС5 10 наномоль или меньше. В некоторых воплощениях описанные в данном документе соединения, которые являются антагонистами ТКРС5, ингибируют один или оба входящий и выходящий ТКРС5-опосредованные токи с 1С₅₀ 10 наномоль или меньше. В некоторых воплощениях описанные в данном документе соединения ингибируют по меньшей мере 95% ТКРС5-опосредованного тока или ТКРС5-опосредованного ионного потока при введении в концентрации 1 микромоль или меньше.

В другом аспекте описанные в данном документе соединения, которые являются антагонистами ТКРС5, могут быть использованы для ингибирования функции ТКРС5, например ТКРС5опосредованного тока и/или ТКРС5-опосредованного ионного потока. В некоторых воплощениях опи- 29 028815

санные в данном документе соединения могут быть использованы для ингибирования ТКРС5опосредованного тока ίη νίΐίο, например в клеточной культуре. В других воплощениях описанные в данном документе соединения могут быть использованы для ингибирования ТКРС5-опосредованного тока ίη νίνο. В некоторых воплощениях описанные в данном документе соединения ингибируют как входящий, так и выходящий ТКРС5-опосредованный ток.

В еще одном аспекте изобретение относится к фармацевтическому препарату, подходящему для применения у пациента-человека или для ветеринарного применения, содержащему эффективное количество описанного в данном документе соединения (или его соли, или сольвата, гидрата, окислительного метаболита, или пролекарства соединения или его соли) и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Изобретение также предусматривает применение соединений, описанных в данном документе, в изготовлении лекарственного средства или фармацевтического препарата для лечения или снижения симптомов любого из заболеваний или состояний, указанных в данном описании изобретения. Описанные в данном документе соединения, которые могут быть использованы для лечения конкретного заболевания или состояния, могут быть приготовлены для введения способом, подходящим для данного конкретного заболевания или состояния.

Описанные в данном документе соединения можно вводить сами по себе или в комбинации с другим терапевтическим агентом. Например, описанные в данном документе соединения можно вводить совместно с одним или более чем одним противовоспалительным агентом, агентом против акне, агентом против морщин, агентом против рубцевания, антипсориатическим агентом, антипролиферативным агентом, противогрибковым агентом, антивирусным агентом, антисептическим агентом, агентом против мигрени, кератолитическим агентом или ингибитором роста волос.

Описанные в данном документе соединения можно вводить местно, перорально, трансдермально, ректально, вагинально, парентерально, интраназально, интрапульмонарно, интраокулярно, внутривенно, внутримышечно, внутриартериально, интратекально, интракапсулярно, интраорбитально, интракардиально, интрадермально, интраперитонеально, транстрахеально, подкожно, субкутикулярно, интраартрикулярно, субкапсулярно, субарахноидально, интраспинально, интрастернально, сублингвально или ингаляцией.

В некоторых воплощениях описанные в данном документе соединения можно вводить местно.

В некоторых воплощениях описанные в данном документе соединения можно вводить перорально.

В некоторых воплощениях описанные в данном документе соединения можно вводить парентерально.

В некоторых воплощениях иллюстративные соединения по изобретению включают соединения, указанные в табл. А и описанные в примерах.

Таблица А

Номер соединения	Структура
1	ХуС1 ⁰ оХХ \ р ΙΧχ
2	^С\| ⁰ ( У-р °х ιχχχι / Ο-^Ν ^Ν -

- 30 028815

3	0 ΥΥ^νΛυ^ν X ο^-Αν	ХХ^с\| >— 0 Х=\ р Х>Х^р
4	ϊ ΥΧ' ι 1 Χ°χ )=. ρ ¹ СХх
	0	XX^е'
5	¥Χ XX С\|-Ш^ сШьг	4 /ко Р Р
		Ш<^С\|
6	⁰ г χχΧχ ⁰ сХгХ"	О-С1=₃ -о—(Х~Т>
		<<,С\|
7	⁰ г °ШмХ^ с ¥ Ϊ ¥ -> К ο^ν^ν	о-ср₃ -А

8	° О-СР₃ ^^οχιΧχ°χ5 ⁰ ο^ν^ν 1

- 31 028815

9	ίί Υ /°-^срз он \_/ Ο^Ν ^Ν -
10	о X ....., 1 О^Р Р
11	о ΧΥΥ ......УтХо р , ι
12	о ХУ ^рл ο^λν^λν 1
13	⁰ ο^Χν ν^, р ¹ У У—Υ
14	? γ^α ^ζ Υ/χο Ρ Ρ Υ ^у₀А^р

- 32 028815

- 33 028815

21	-V^е·'' 0
22	ο ΧΎ“ -μΉ» ” V <0 Η
23	О г-Г"Г^а Ή V л V ^сн
24	$ Хг°
25	° Л^С\| ^Η'°'^%^Γ^Ύ^Νν° ρ ρ ο^Λν^Λν Ш ν>°
26	ο /^У^С1 Αν°ΐίСУ , , °7" ®уГ^р

- 34 028815

27	..у'--'--·'· •γ: Ъ< Η
28	° ДА^С\| ^νΑ-А У А^л%
29	АЛ ΐ АА ο®ν^λν Ь=\ Др £А°
30	. у..... оЛАд ά АЛ
31	дх-а ⁰ лАА θΎ"Ν\^Ννη с с 8/^1гЬ/'
32	АА-^С\| А л АА А Ао р р <А(Л Дл Др ^[ ΆΑ

- 35 028815

33	Η (Λ^ΛΝ Ш ®Ρ ν>°
34	л-"^<г" ,φ Ш Ν-°
35	φφ-α ⁰ г \ φ ΦΥ®Ά <\ ί ι 1 /®о ρ ρ ^Ν'° <Αν^Λν Ш φ-ρ £Α°
36	η кк^а μ Τ э ΊΤ ^ζΑο ^ΝΆ ο^ν^ν Ш φ-ρ Ά® °
37	ι кУ^алА-ЧЭ ο^ν-^-ν <4 ρ ‘Ό '^ν
38	φΑΑ®

- 36 028815

39	/^ν-С! ⁰ λΆ // ^0Η/Α^/Ρν у_Р 1 Τ уо
40	°йосАт° ^{р р} ⁰ ο^Λν^Λν >=, }Ж Т>°
41	^ν ° гТТт^С\| "<-_ΝΑν (ΤΆν \=, )=р ТА
42	у.....,-<г Л.....Пр« _{г г} "Г" £><7
43	^к аАт^?^^{р р} й ο^Λν^Λν Ж >Ж 1>°
44	V 0=3=0 А ° АА^С\|ТА\ ι (I /Хо ρ р ο-^ν^ν Ж )=р ТА

- 37 028815

45	! /Г у-
46	ΑΑα ⁰ ЧаЧ оЧч ч, Ά О
47	^н'°гУгС^ гр ⁰ оЧА Ш /р чч
48	14 л ХЧ Ча^4о р р °ο^λν^λν ш хч°
49	° гСЧ¹ ^н°......аАа° г " ° ; “ АА'

- 38 028815

- 39 028815

56	Ήν-οι ⁰ Η^,,Α,Ν 1 Τι /%о ρ ρ ₀Α_ν>~ν V-,, χ-ρ 1 (' \%ο
57	° ° <4ΐ^^α Ή_νη— Ν-Κ-" 7 1 ^{ρ ρ} °ν^Ν {>ο^ΓΡ
58	с Η_Ό^ο^_Νί о^Л^тгу-
59	⁰ гО^С1 ^Η : 1 ЭО ρ ρ °ν^Ν <^>ο^ΓΡ
60	° 7 1 Ή Ρ Ρ °^Λ7 ^Ν
61	ο 1 ⁰ °^Λ7 ^Ν ^_οΓΡ

- 40 028815

62	_т ί Ή” ......- П ί^Μ« _Г Γ ^οο%^λν др Α°
63	⁰ Л⁰¹ ώρΛήο ,,
64	° АГ^А^С\| υ / НО'' « ''Ν''' ΆγΑ ϊ II Ή⁰. ο'^ν'^ν ⁷-
65	ΉΉ-θ¹ ⁰ λΑΑ ^τ^νΆτΛ %αα α Αρ <Α°
66	„ Α ηο-^^νΑΑ ο^ν^ν 1
67	ΑΑ-αι ⁰ ΑχΑ^ ^η^Ά^νΑΪ^νη ρ ρ "Τ"

- 41 028815

68	И ГА® НО \ ι 1ι М°
69	ДД-С1 ⁰ гАА^ " °.....ϊ.....Лш _Р, " °' N " Г>Ш
70	° Д/ν ^н о............/}\| %о Р р / “
71	Д/ \Д^Г1ι [ι /Д СМ'
72	//-С1 ⁰ г// шДД _п λ I¹ Ш° \ ₀+_Ν ^ΛΝ \=р Ν — /д
73	Ϊ Дс" ^нДд ι 1 Д°\ О^'М^'-'Н )=. р СД' С1

- 42 028815

- 43 028815

80	С1 ⁰ н _о^о^ X ^и 7 ]Т <о °ν^Ν Ху₀ ⁷⁼⁷ Р Р
81	° <сх Н Л 4 А Ϊ ^{,нз р р} °ν^Ν
82	° гХгХ ^н°-°-ЛСУ _РР°ν^Ν
83	ХХ^С1 η_ν^ο_χΛ<<^οχ ^н сбХх^оах 1
84	° гСГ -0-^0^ А ν⁷⁷^ ^и 7 [Г -АО Р Р °ν^Ν ^>о^ГР
85	° г^СЗ^"⁰¹ гилхх

- 44 028815

86	° гУ^С\| X л ·χ /=( ο*ν^λν λ 1 \_χ/
87	⁰ гАА ^η'Ο^^Λ^νη М^С\| Ο^Ν^ΛΝ
88	° гА-А Ρ и^ТУн, Л" ο®^λν Ά®
89	⁰ гАА' ^н^ААХ ο^λν^αν мЦ> °χ
90	0 ΧΉ¹ ^ΗΟ— °— Α^Α °Α Ρ
91	η._ο^ο^ Α _Ν^_{ο ρ ρ} °Α ^Ν αα

- 45 028815

- 46 028815

98	Г¥^С\| ^{0 0} мА У Μ ϊ^ΜΓ г" Г"
99	«А но ^'-'/χΑχγ ι II Г°1
100	<<,οι ₀ ^ΛΝ^ΑΝ \|\Г
101	^НЛ ί. Ш° £'5А-о Ρ Р " Г" γΑ'
102	⁰ гО^С1н А М-⁷ ^и ? Т АО ρ р °ν^Ν
103	ΓΎ^α О ^н° А/у о·^-

- 47 028815

- 48 028815

110	о Д" 1 II ₀Α-_νΑ-ν \ 1
111	о Д »........ДСД оДАч
112	Д\®^С\| О ^к°^ЛДо<5> ^р ο^ν^ν ДД 1
113	? и °Д ^κ°^Υι^Ν®ο^ ^р ο^ν^λν ДД 1
114	и 1 °Д ^%^У5ДД5 ^Р ο^Ν^Ν ДД 1
115	д^С1 5 Х° ...........’ 0 Ν ^Ν

- 49 028815

116
но	-........АТСсДъ'ТС ⁰ Та
		ГТ^С‘
117	но	О ₀Α_νΑ_ν ^ζ
		/ Λ^Ν
118	^но'	Ν< ⁰ А '='νΑ_τ-ν'Τ ι Τι /Уо ρ ρ <Αν^ΛΝ ->=. >ηρ Α>°
119	О ,ΑΤ^' ^Но—Ν\ν₀ ο^ν^-ν р 0^1= Р
120	А	; ΛΑ" °Τ ^Ν
121	н<	; «' ΑΑ-< < ο^ν^ν /=< ¹ Чт /ν^ρ Ρ Ρ

- 50 028815

122	Ατθ' „хх......,χ ο^ν^ν 1
123	н'°АА Α ₀Υν 1
124	Η Λ Α) ρ Ρ ή ^Ν
125	ο ,χ χ ^ηό'=~'νΧ-^{ν Ν} ° Λ Υ Ή Ρ Ρ оЖ"
126	<<,α ο ΑΑ ΗΟ^νΑ^ οΑΧ° 1
127	χχχ⁰¹ ⁰ ЖА »............νχ........θ οΧΧ

- 51 028815

128	^Су^с‘ ”.......-.....Αίο.....1 оЛА А
129	⁰ АА ^Η0^ΝΑγ₀=ΑΑ о^лА
130	; А _Р "аЛа₀ а °А%
131	° АА^{С\| Н}'°^ЛА <СА ι оА^{7 χ}Αοι А^р Р Р
132	//А\-С1 "·^οΑϊΑ ο^Αν^Λν А << А 1=^0 Р
133	о £У^С\| Н^-а^-Ам 11 Г АО Р Р ο^ν^-ν А К ' °О°

- 52 028815

134	о ,4 ο^λν^λν Α ρ ο^ρ Ρ
135	° гХХ _ηο^_νΛ.ν ^Ν ρ ^Η Λ Ύ-%0 Ο^ρ <Λν^λν ρ
136	ο Χϊ Ο^Ν^Ν 1
137	° λΧ 3χ .........'Лм‘ ρ ρ °' ? “
138	⁰ 4 ........АтУо ρ ρ "У"
139	о ^Η°'''Αί%<> ρ ρ ή "

- 53 028815

140	⁰ л-А г -°.............лА г·¹
141	.·. \ 1 А° ο^ν^ν А
142	о Д“ “Ахм 1
143	”..........ААо
144	° АТ^С\| ο^ν-^ν Ж Ж '
145	N ° <—Т Π-ο'^νΑ-ν ^Ν ° ? I 7° Ρ Р "Т" {>Л

- 54 028815

146	0 ^Μ 7 у <0 ош Ш А г °Ч
147	<Ъ,С\| 0 ΖΑΑ Η'^Ο^ν4^Ν О-У ι ίΐ А°\А д А
148	чч·⁰¹ 9 У У оУ\|= ^Н'УУ<( ^р Ο^ν^-ν ЧЧ 1
149	⁰ X __/ ί X 4°—\ 1
150	о ^ζ> ЧьГН 0<Α^-~Ν \ 1
151	Ча^с\| у \| р и У^ ^оУ^р ^к°^Ух4м^ ^р ο^ν^ν й 1

- 55 028815

152	^η-ο'^^νΧ_γ-νΑ οΧΑν <2У
153	И'О''''''-^Ν Αγ-Ν οΧΧ ^ν<0
154	οΧΧ ^ν%2Ζΐ
155	/Уу_^с\| ...........χχ ΥΥ ^ν Υ\ Ν=/
156	, .5. ο-^ν^ν Υ Ρ 0^1= Ρ
157	^Н'0«щХ^м χΧν ₍к\ Ν=/

- 56 028815

- 57 028815

164	^нш	° XX¹хХх⁰ ρ р Ο^ΛΝ^ΛΝ V, )Х ¹ <\ У°
165		N ° X 7 I ®О °" А ,
166	н._о-	Шу-С\| ⁰ уХ> шХ 1 \|\| Шо Ν-, сДА су 1 \| 5-^с
		шХ^С1
167	К ш 0	N ''Хе ^Ν\_°_/ X XX X Ο-^Ν ^Ν 0 ^Х
168	XX ХХ' ο^ν-^ν ^ру-ошр
169	^НШ	° шСХ¹ хХХз ^{р р}X ^Ν χ₀ ^ΑΡ

- 58 028815

- 59 028815

176	ΓΊΑ о ΗΟ^^νΑ^ 0 οΑΑΑΑθ·""' Γ II ρ ρ ^ρ
177	/АА-С1 ⁰ Α® 7^ ^ηό^νΑ α ΙΑ^{3 ρ ρ} °Α ^Ν °'^α<Α
178	° ΑΑ^{α η}^Λα° ^{ρ ρ} ο^Ν^Ν О'Ш /-ρ ι ΑΑ°
179	^κ°^Αα₀° ' -0^ _ρ 0^1= Ρ
180	Ν-η ° <α3α ^Η·°—^νΦλ_ _ηφ=\ _οΛ_Μίφ°ήφ 1 Ρ
181	η Λ,'Ά 1 Ι/Α⁰, ο^ν^-ν \— 1 /

- 60 028815

182		° дЛЛ^С\| —АА οΑΆ
		<АдС1
183	НО	.к 0 р и \ оДр -"аддИ ^р д Ял дд оД ν —
		ντν/ΟΙ
184	НО	о —А д А оЛДА
		\| лУ р А
185	н._о^	; А' АкА---'°-т 1 ^λ—
		⁰ а\ЗУ
186		оДД°А 1 С1
187		Ν-γ ⁰ А(У< .........-Ад А сА-А Λζ

- 61 028815

188	Ν-γ ^%........./4¾ 1 о—
189	Ν—, ⁰ ДХ ®/=\ 4 4Α ®4 Ο^Ν Ν ''—б ¹ /ν'³ Ρ Ρ
190	Ν—, ° /-¾ 3¾ Π'ο^ν/ν ί/=\ _{ρ 0}/4' 4®
191	Ν-η ⁰ тс/ ^Η'Ο-^— ν/-^{Ν 3}/=\ ^ρ л I ®°4 /4°шр ₀£'Ν^>'Ν ρ 1
192	к ϋ р θ οΑ^ρ ΗΟ-^ιΛΛ /=< ^Ρ°4ν4ν/τ®4 Ν
193	» 4^Г Η. X м 0 .АЛА 1

- 62 028815

194	Н_о-	° ЛА" Ш,
Ο^Ν^'Ν 1	^очк О	Ρ -кН Ρ
195		Ν-, ⁰ г-к 3^ ί X -Ά (\ X ₀Υ_ν ^λν ®А	Ρ Ρ
196		О ο^ν^-ν 1	лк х^оХш	^С1
197		Ν-, ί X ·Ά°Χ /У ο^νΑ-ν ЛА	-ο-
198	Нк < 0	О скш	Ν — л / ^хз" γ^^Ν 1 /^θ ""'Ν
			<у_С1
199	но	⁰ и ^Д\ Ί II /> Ο^ν^ν 1		У

- 63 028815

- 64 028815

206	Ν-, ⁰ Ή ^ηο'~^'νΧ-^{ν 3} Ρ ^υ 7 ]Τ <0 οχρ οΧΧ χ Ρ °Α
207	„ Д” "°..............Χχ......X Ο^Ν^Ν 1
208	_ο Α" ηο^/''''<'Χ^χΑτ"^Ν\ I ΐ II ΧΧ^ ο^Χ^ν у 1 он
209	\ / ° χΑΑ¹ τ.......Αχ X^м ΟΧ ^Χ=^Α X Ρ Ρ
210	⁰ χΛ\ У" и υ / ^-ν ^ΗΌ'^<^'Ν Ατ^Ν\ ι Ιι Χ°, οχχ
211	⁰ Α ^ΗΌ^·ΝΑγ_ο ,% 1

- 65 028815

- 66 028815

- 67 028815

- 68 028815

230	ДД-С1
^Но	О <Хл	α^ν ^Ν \
		О	ХД^С\|
231		оД	ά^ν \—
232	Η 0 скД 1	Д^С\| 4 До р р Л^'
			/ад
233	Н_о-.	ш-и-Д-м '^_Ν 1= 7 Τι ао оа ⁰ " ^Ν АД ^р
234	К О	д 1	Ϊ; ,£>' ^Ζ ζ \ /
235	н._о-	......А о Д 1	лл N До Р Р А®

- 69 028815

236	° ДУ " ....."'Лбо Р р Ϊ " у^ЧР
237	N \ 0^1= ν\ν А Р
238	° дд^ ^н ο'«"Ν'^1ίν^Ν. ^и ? { ;^о ρ р °А ^М £><Г^Р
239	^н о О ДД А— иДгО ьД°
240	^но о ХД^Р λ С Ά° ^{р р} οΉ-Ή \=, у-р ьД°
241	° ДД^С\| "°'бЛ"к> " г °А ^м 0<г^р с/

- 70 028815

242	° лАУ^С\| А у 0 1=
243	о УаА НО УХ-Ν /=\ οχϊχθχί
244	"X х А ΐ 1 Х-з; 1 ^Х
245	о'^н 0 _г/. '/ ^Л^л^А/У° ₀Χ_ν ^Λν Ш Р Р
246	π ° Л ί ^ηόΑ_Ν®ν ν ° ? I Ή Р Р <Λν^Λν Ш Όρ ла°
247	%........... сШ-ν^ν

- 71 028815

- 72 028815

254	° ХД
255	<МД /До V/ χ-ρ Р Р
256	Λ^Νί^ р р оДм Д у-Р Д°
257	%Д"шдА^А р оДД Др Д°
258	ДД-С1 ⁰ дАд ..........Д э р °' Ϊ " /Д
259	? АдА и-сшшД сДДДд ¹ °д

- 73 028815

260	С1
ο'Χ'νΧ'	^Ν /=\ Ν
		_Г^_С1
261	X Η ρ Υ7 θ οΧ-Ρ ^Ρ ο^Ν^Ν ^⁷ 1
	0 II	Χ>^α
262	..........;ύ	Ν 1 /^ο ρ X
263	"°.........?> I	Χλ^α ΧοΧΧοι
	0	Х>^С\|
264		χ_οχν
	0	λΕΟ θ'
265	^Н'_О-тА^_мХ οΧΧ	Μ

- 74 028815

266	Η Λ γΌА (ΑιΑ \=/
267	0 ρ ^но^Ла°<А^с‘ οΑ^Λν ==
268	ο ^-0 ΗΟ-^^Ν^ /=\ „λΑΑ°Α%
269	Α “.........¥>ΑΑ ’
270	А-а^С1 ~.......Ά>ΑΑ '
271	"-Α.....Α<А _г οΑΑ Ж ^ρ ' ⁰

- 75 028815

272	^но о _г α</α_να ₀Α_νΑ_ν ^ζ	X # Ν—\ Р Р т 4°
273	% о _г _ΟΑ_ΝΑ_Ν ^Ζ	X ) —\ р Е
274	^Η'°Ό. .ΐ "« тси > > °' А
275	^Н'°'П А АТ ίΛ% > >
	О	ЛГ
276		N 'Ν —_χ о-н
277	? °Α^ρ £%Х^°Л А

- 76 028815

278	АА--С1 ⁰ ГА ο^λΝ^ΛΝ Г ¹ с ^0 С1
279	Г 1 гО ^А
280	АА^⁰¹ Г ? Р °А к.........рйочй ₀Α_νΑ-_ν АА 1
281	° АЭ^¹ ^ΗΌ'==~'Ν'Α^Ν ° ; ϊ Ή р р Г" гуй' С1
282	Α'=,/^Χ1 о ГА/ но '^-^Ν'^ΑρΑ /=\
283	гг^с‘ к N о ^Г у но^%А\ А л АгА /? сГГ

- 77 028815

284	к <⁷И \ Ν=/
285	ИИ-С1 о Им οΠν'Π, ι У ^хИо ρ >/ )^= С1 Р
286	л=И^с1 О Дк ^нтшшй _{р р} Ο^ΛΝ^ΛΝ Г γρ ι _ζ°γ γο
287	о ИИ ^н сшй^м ° Η ΎΟ ρ р о^ЛП γ, γ_Ρ Ун Р
288	н г. %>° ..........Υ Т АО скД-Ч и. ι оП По ^ζ ур
289	17 ι] N о ИЛИ У/ ηο'^^ν'\τ\ ИИ

- 78 028815

290	НО	рХ'	.С1 УХУ
291	но		XX
292	но	......хХ	Ру/ /X⁷ XX
			<Хх/С1 1 V
		⁰ Г
293		<Χ_ΝΧ^/Λ А	⁰ /— -з—/ о
294	но	О ХХ ^νΧ^Ν, <ХХХ⁰~	^рх^р /^Р £у^р
			.α
295	но	О χΥ ΧΧθ-	ί р\/^р Лг "Сх ^Р

- 79 028815

- 80 028815

- 81 028815

308	⁰ Г\Х ι ΐ х° о^лХ χ, А? А
309	Χ/Χχ ¹ а
310	⁰ <Αχ ^ΗΌ^<^χΝ\^Νν \ (Ах χ( АА
311	« 8 ΧΥ ΐ I Хч оХХ« χ, 1 У
312	« 8 X® \<<χΧν „χχ_ ¹ X
313	° Λ\Χ ^Η·-(Χ%Αχ ι ι Χ°, (Χ^ΛΝ \=,

- 82 028815

314	^н°...........Αχ У Ρ °Α^Ρ Ρ
315	⁰ оЧЧ А, ч? /V¹³
316	? ЧУ ^нф—ν4ν. сЧУЧ А Ч V
317	⁰ ХА ^ηό^ν4ν ι I¹ А° А^р оХХ ДА
318	⁰ хчЧ ^НхЧачУч, Ч”ч
319	⁰ ЧУ оЧЧ А ¹ уч 1=

- 83 028815

320	0	0 сАХ	/^0 "Ν Х=\ νχ Υ
		0	X
321	Нк 0	,χχ	Ν /Хо Ν Χ=χ
			V?
			С1
		0	%>
322	Нк 0	,ΧΧ	Ν /Χθ 'Ν )=\
			ШД
			0 /
323	^н'о-	□δ I	X $ъ
324	^нш	0 оДА	χχχ Χ° ν=\ ,
		1
325	^нш	χ_τ сХХ	χχ 4 Ν /Χ° X 4 У=(
			χ)

- 84 028815

- 85 028815

332		XX ι г ρ
333		⁰ χΑΧ ρ ^^νΛγΥο-/Κ ₀Χ·Χ 1 Ρ
334	н-о-	ο X 1
335		° ХА '^Χτ^Ν%° _οχχ χ χχ
336		° хух ^Χχ ν оХХ \=Χ X?
337	н-σ-	° гСг^Р........ΐ'Χ<4 ο^ν^αν χ ρ Χχ

- 86 028815

338		° гААа αΑν °Чж ΝΞ-® ф
339	Н-сШ	о ффф .......УФш ο^ν^ν ι А А—ξν
340	И'сШ	° гСа ο^ν^ν Ш АА^Р
341	К 0	° ААА^Р ^^ΝΑν₀ οΑΑν ф=, ^рАА
342		Ск ⁰ <4 к ^ААо οΑ-Αν
343		° ААа^раТдАо 0®ν^Λν Ш Я Р О^Р Р

- 87 028815

344		° гСА ΑϊΥχ ¹ ΑΑ Α*³ Ρ V
345	X	° ΑΑ Α^ν χ
346	к 0	5 гО χχ ΐ ΐ χ°. ΉΧ χ I Ά^Ζ 7 А А=/ Ρ Ρ
347	X	° Α> χΑχ οΑΑ⁷ Хд Α
348	^Н'О^	° ΑΑ -χΑ\ ι Γ\| /%ο οι οΧν χ £А^С\|
349	X	° ΑΑ^Ρ ^<χΑ^νχ οΑΑ^Ζ X Α
		Α,

- 88 028815

350	⁰ 4^х" Ъ
351	⁰ ст/кф 'ш οι—/ Ч
352	° укГк Н /¾ N 0 N 4\ 1 I Хо С1 ° 4 О
353	%—/,¾ 4/
354	XX ° у4 ει ^Ηθ'^^^Λ'^Ν'ττ'^Ν\ /4, 0¾¾¾¹
355	о Р, Н0^Х®^/\^/А'\ /⁼\ 1

- 89 028815

- 90 028815

362	уу х Лк хх оШ N
363	⁰ /кЛк УШ-М паЛ °' ^ν
364	„ ΐ УХ' ^о'""'кшх^мхо ^р ο-Α-ν^ν а, ур хк°
365	уу¹³ ^нщ/-мУУу. 7 В Х°Х /—\ ο-Α-ν^ν лА \
366	_рр "".........А>У С1 С1
367	ааХ1 ° УкУ %-лшкл /=\ оНЖ'ХА' 1 Р

- 91 028815

- 92 028815

374	⁰ гА А Α^νΑ ^Ν \ οΑΆ \=Α ττ
375	^%.........../ϊΤΑ сАм-А Ж ρ Αα
376	Α ιΆ сАгАм Α\ 1 Α Α—ΞΝ
377	о У^)а^С\| ^Η'Ο^Ν\^Ννη^Ν _οα_νΧ А ж αΑ^ρ
378	ο дХа^с\| ^η4<\/^ν Αν^Νι \|ι Α ° оАА Ж ^ρΑα
379	Жу_С1 ⁰ гА // ^η^ο-^νΑν ^Ν οΑ-Α

- 93 028815

380	н._о-.	......./А ο^ν^ν 1	Аа д Ь _г Р
			ДА^С\|
381		-шА у оДА	д —0 да
			уд Д

382	ι-к 0	0 Д\|А® сДД	1= 4 /=\ д
383		⁰ ДхД' '^д^Д⁰ А ^Ν ®н
384	^н'сА	0 ш/Д-Ад сАДе	дд ®о ^А,
385	^н'сА	0 аадА-ν ₀Α_νΑ_ν ^ζ ι	дд ®о
			1=

- 94 028815

- 95 028815

392	° дх^р оД А" Дд,
393	° ДД^Р ^н'о-"'ъ""шДд Дд о—
394	о ноДД оХАА
395	АА о ддА Л-¹МХ
396	АА о АА ηο^^νΑ^ν /=+ лж®
397	о ^--0 но-^кАд ДД / л ХД° 0' Ν ^Ν

- 96 028815

398	ДД о хДД ^н0'^^^/Л'^м'Дт'^М\ /⁼\ Ϊ ο^ν'^'ν'^ΥΑΗγ
399	0 Д’И Р оДД^ Д* 1 Р
400	Д^<^С\| ........;Дд
401	^%.........Д^Д 1
402	Ήν-θι ⁰ <1 1 ^Н-_о«ыД ^Ν Ρ Α Ι'Η °Ή ο^ν^-ν )=/ ρ ο
403	<<,οι ° Д'^:кД оДД" Д 1 о рД р

- 97 028815

- 98 028815

410		⁰ ^^νΛ¥^ν>₀Χ'_ΝΧ_ν ^/	;<ΌΙ ΙΨ V? χΛ

411		⁰ ί <АХ	Ал/
			τ
412	Н-сА-	0 ^νΛ-Ν / ο^ν^-ν^ 1	=\ Ρ

		ί? г
413	К О	11 ι -^ν-4-λ 1 X ο^ν^"ν 1	СГ
			гг^р
		π Γ	Μ
414	^н'о-	"θΜ 1	χχ>
			χχ
		° Г	Μ
415	^н'о-	"ΧΕ ο^ν^ν 1	0 )ν^ρ Ρ Ρ

- 99 028815

416		⁰ г ^^νΛ¥^ν>₀Α_νΑ_ν ^ζ	'~\-Ρ Α ΤΑ Α	Α
417		............Αχ _ΟΑ_ΝΑ_Ν ^Ζ 1	€> -0 _тЛ	-С1
			а
418	н-о-	⁰ Г ^_νΛ^ν оА^Аа	ΤΤ	—Ρ

			ιί Α-Α
419		^^ν4^να ₀Α_νΑ_ν ^ζ	ΤΤ	/ -ο
				/Р
420	К /0	⁰ Γ оА^Аа	ΤΑ ^Τ Ε	/
			ττ	Α
		Η Γ	ττ
421	Нк 0	ΆΤ: ο^ν-^ν 1	X ρ—Д Ρ	/

- 100 028815

422	Η ... ,--ο	ο ..... II " Ν ' θ" Ν 1	л ΙΑ0
				1=
				А
				АА \|=	1=
423		0	N	А	—Р
			"Ν	АЛ
				АА-'^\|=
				А
		0
424			-Ν
		оАЛ	А	АА~	-С1
		0		АА	-С1
425		Α	Ή ^Ν /®° ^Ν А
		О		АА	-С1
426		лА	N "У с	гА )—0 Аз
		О		АА	-С1
	Η-. 0		N	гА
427		₀А	А	^0 л

- 101 028815

428	АА^С\| ⁰ /А / н. А Ν 0^--^ N АГ\ дАу С1
429	/Αν⁰¹ А^ююдАд ^Ν' дАу О—
430	/АА^С\| сУУ Л Д, дд^С\|
431	ДДа ^%........АА£ <ΑγΑν Ах 1 оА /
432	.........аУ сДА Луд
433	о Л „₀<<<~д<аа /⁼\ ДАДД

- 102 028815

434	ι,Α "АаХА 1 ρ⁷
435	ί А "ΑόΟφ
436	"ΑαΧΑ 1 ο^ζ \
437	"ΑχΑΑ ¹ Α^ρ
438	0 .Ο ηο'^=~'νΑ'^ν, /=\ ί? / Α ΧΑΑ\ Ο Ν ^Ν - 0
439	а Λ* "ΑύΧ^

- 103 028815

440	НО	АА о АА \_ —/А X АХХХ О "Ж) N -
441	но	_А οΧΑ^ν/^α,
442	ΙκΑ	гА χύχχ 1 о >ν^ρ Ρ Ρ
443	но	⁰ Х^^ 0—<^Ρ ^ΛγΑ ^ρ
444	но	ΑΑ о А Ρ жЛл /=\ Χ^ροΧχχχθ
445	”ХжХХХ 1

- 104 028815

- 105 028815

- 106 028815

- 107 028815

- 108 028815

- 109 028815

476	9 9 X о^р ηΑ^_νΑν И ρ οΧχΧ
477	$χ ι II Α° \|У.А‘' 1
478	^.ί I ι ΙΑ^ οΧΧν I
479	Хи 1
480	%/Αχ^Χ.Ν /=х У УУНА Ο-χ ^Ν
481	_еу о УА ^Η'ο^Χ^Νν /=\ У УУХУ Ο^Ν ^Ν >—

- 110 028815

- 111 028815

488	а Х^ХХ О-Ш N —\ к ^Р
489	уу^С\| /=\ _οχχ х А X
490	хХх к ^{р р}
491	Хт^С\| ^Η·Ο^ν\ν /у οΧχ°ΑΤ
492	^н'°.........Хш к
493	®ν^α Э^Х/Хн /=х А Лк/ Хк О'Ш ^Ν / 1 О ^к X

- 112 028815

- 113 028815

- 114 028815

506	° ΧΥ¹ ι II У ° Α ΥΑ
507	ΑΧ^α Α^ρ 0 0 У® (У^Р у......./АХ (ΥΥν ХА/ I
508	ΧΧ"^α Η Ν Υ ” ......./У® ' ο^ΛΥ XX I
509	° γ^Υ ^Η°...........χΥ® ' Υ" Γ/ο Ρ Ρ
510	Χρ ° А\У^р "°' АА» ^г <· Λ ^Ν <у
511	Ν X ⁰ Υα ^% Υ®ο Ρ Ρ Υ^Ν ^усХ

- 115 028815

512	° X ^Н о А г " ° Г" γ<Γ^ρ
513	И ⁰ г .......'Лао г р Ή" γ АР
514	/ л° ⁰ г """'Гм Ρ Р Ή " γ<τ^ρ
515	С1 ° ¥ ζγο Р Р °Х ^Ν ,к>х^р
516	0 ДгХ ^нчшН,/=\ Р / 1 II а—\\ /Υ3-Ν
517	хДД^С\| ι 1 Г° Им

- 116 028815

- 117 028815

524	о чч ^н ό'Ά-Χ-ν-¹'¹° Ϊ Ϊ А р р У ^Ν <х>о^
525	СЧ ⁰ У " аХ. г " °' Г “ гуА'
526	⁰ аЧЧ %-ааЧш _очУ⁷ х
527	; XX %-ааЧш оЧУ" <-
528	/Ч\ ^С\| %αα_ν4ν ^Ν оЧУ А^
529	/А-а ⁰ аЧЧ %αα_ν4ν оЧУ^{7 х} X

- 118 028815

530	Χχα ⁰ λ+Χ¹ И'о'ю'АХ оАа ·χ > ^χ
531	ААх^С\| ? ΑΑ οΑΑ χ^
532	⁰ а^СаУ"¹³ ¹⁴ " 0^ ΑΧ''- _Ν -Ух ^Ν, οΑΑ^Ζ X*
533	/^ν-ρ ⁰ ΧΧ+ ^η'Χ<~Χν οΑΑ^ζ χ-
534	° гУхУ^С\| %αχ_νΑα ^Ν,αΑν \
535	° гАУ^¹ %«ХА ι ι Χ° οΧΧ χ^

- 119 028815

536	ι ι к°, ο^λν^λν
537	о И° сАА рТ
538	⁰ г " °""' 'Ск° ^{г г} ° <! “ ®><Г^Р
539	° АДа¹ _οα_νΑ_ν ^ζ \ А ⁷
540	° АДА ι ΐ к°, оЧЧ Ч^
541	° А®А И'о^мДч оААД 1 ч^р Р Р

- 120 028815

542	^н о—4° ? ΐ ®о ρ р °^ΛΪ ^Ν χ₀4
543	4/^С1 0 44 но ₀4)4ι р4
544	⁰ гкк/^Р 1 \| /Уд р ο^λν^Αν ®γρ Р
545	⁰ гккк^ И'о-х^мЛдМ 04¾^
546	° шХ^Х"^С\| о/4
547	®уа ⁰ 4ш4 ο4ν^ν

- 121 028815

548	α 0 0 Д аАда ^Р
549	/®,а ι, ϋ р ί? А^ оА^р дАдд ^р
550	° аАа Π-ο^-νΑν ° 7 ¥/®О Р Р <Λν^Λν >=, А а ° νΑ
551	„ А А' ^ηό//νΑ^ν ° 7 ¥/®О Р Р XΑν >=\ ¥р ¥>° н°
552	° αΖα^ρ %—/-νΑ-^ν А Л Ло р р XЛЛ" Л ¥Р Д ¥>° Αν
553	О ЛЛ ЛХл° г , Л "

- 122 028815

554	о лА ах>а I
555	οΑΛν
556	ΑΑ"^αк II ρ θ 0%кр γγ Αά /А ^ρ' Ρ ΡΑ°ΡΑ (Αν ^Ν -
557	ΑγΑ¹ ι ц Α^ <Α^ροαΧαΑ^ ^ρ
558	° Α<Α ^η·ο·^νΡ^ν ° У ¥ Ρ Ρ <Р% α >η_Ρ А кА⁰ Ρ
559	⁰ АккР^Р οΡΡ

- 123 028815

560	о ХЭ/^С\| ^Ν ,χ Ах
561	⁰ А ^н о".......ЛХо г Р ° У" ^У
562	⁰ г ""Х/Х ^{г г}° У" .ку
563	о А п ΗΟ^^νΑ^Ν /=< ,хД
564	° ХА ^ηΌ"^<^νΧ_γ-ν ι 1 М° +-
565	О 1.Д' "ХХД 1

- 124 028815

566	о ,ХУ ^η'°χύ Α° ''
567	° Γ " °.......'"АУо г Ρ Α "
568	А ΙΙ0^'''-^/^'''\'^ΑΑ / ϊ £ νθΑ ο^ν^-ν \ 1
569	_Α ιιο'^'^^'.^ΑΑ ₀¥^_νΑ-ν 1
570	° ΑΤΑ ^η·ο·^νΑ^ν° 7 ¥ у° Ρ Ρ οΑΑ Ж >У Α Ά
571	ο _ΓΑ ^Η'° А/уо Ρ Ρ Α ^Ν ^>Χ^ρ

- 125 028815

572	С1 ° ААл* ^ηό«νΑ^νΓ ^ν ^υ 7 X /хо ρ ρ °’ X ^Μ
573	/7 ^ηο^^^/χ'^ν'ιΓ^ν\ --\χ ο^ν^ν 1
574	⁰ οΑΛΑ
575	° Α^ρ ^η-ο<χνΧ^ν, ^υ 7 X χ° ρ ρ Λ " £>Χ^ΡрЛр
576	«Α "шХА I
577	] Ρ Ρ но------------------Χ'ΤίΛ—'Χ οΛ'¹-ΧΧΛ

- 126 028815

578	А "АхА
579	° А ^р НО ===N"/7-7 /=\ οχΑ" хх
580	...........дАх лХ <
581	⁰ /=С®А^Р ₀ΧΑν
582	/^ν-ρ ⁰ Г\Х ₀ΧΑν г¹ Щ°
583	⁰ ^Н'сЖ®А\_о Ο®Ν' N '— X

- 127 028815

584	Η ⁰ кч к ^Р клк .. 1 к уо
585	⁰ / НО "ХкУ кк ок-к XX
586	⁰ к \> ΗΟ^^νΑ-Ν /=< »к" °
587	⁰ НО-ЛАк" /=\ ί Л Х° \\ /Х^рοΧ-ν-Χί XX
588	уу^С1 ΗΟ^^Ν^Α^ шА<^Р „ЛАХ..... ’
589	у „ЛX о / т

- 128 028815

- 129 028815

596	Р юр Х^х^р к II ρ ρ О У—ρ X—νΧ Л оЛ^очт
597	Р Юр Л\| ^р Л ^{р р} О Л^^ У—Р ..0...Ю-Л ,Х .уХ

Определения

В разных местах в настоящем описании изобретения заместители соединений по изобретению раскрыты группами или диапазонами. В частности, подразумевается, что изобретение охватывает все и каждую индивидуальную субкомбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, термин "С₁-С₆алкил" раскрывает индивидуально метил, этил, С₃алкил, С₄алкил, С₅алкил и С₆алкил.

Для соединений по изобретению, в которых переменная присутствует неоднократно, каждая переменная может представлять собой разную группировку, выбранную из группы Маркуша, определяющей переменную. Например, если описана структура, имеющая две группы К, которые одновременно присутствуют на одном и том же соединении, то эти две группы К могут представлять собой разные группировки, выбранные из группы Маркуша, определенной для К.

Понятно также, что некоторые признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных воплощений, могут быть также приведены в комбинации с единственным воплощением. Напротив, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте единственного воплощения, могут быть также приведены отдельно или в любой подходящей субкомбинации.

В данном документе "ацил" относится к группе (С₁-С₆-алкил)-С(О)-.

В данном документе "алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, прямую или разветвленную цепь и может иметь некоторое количество атомов углерода, возможно обозначенное (т.е. С₁-С₆ означает от одного до шести атомов углерода). Примеры насыщенных углеводородных групп включают, без ограничения, такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, изопентил, гомологи и изомеры, например нпентила, н-гексила и т.п.

В данном документе "алкенил" может представлять собой прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну двойную связь и имеющую от двух до шести атомов углерода (т.е. С₂-С₆-алкенил). Примеры алкенильных групп включают, без ограничения, такие группы, как этенил (т.е. винил), проп-1-енил (т.е. аллил), бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п.

В данном документе "алкокси" может представлять собой прямоцепочечную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от одного до шести атомов углерода (т.е. С₁-С₆-алкокси). Примеры алкоксигрупп включают, без ограничения, такие группы, как метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси, пентилокси или гексилокси и т.п.

В данном документе "алкинил" может представлять собой прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну тройную связь, имеющую от двух до шести атомов углерода (т.е. С₂-С₆-алкинил). Примеры алкинильных групп включают, без ограничения, такие группы, как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.

В данном документе "амид" или "амидо" относится к химической группировке с формулой -С(())\К'‘- или -ЫК^аС(О)-, где К^а представляет собой Н или С₁-С₆-алкил.

В данном документе "амино" или "амин" относится к радикалу -ΝΗ₂.

В данном документе "алкиламино" относится к группе формулы -ЫН(алкил), где алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода.

В данном документе термин "диалкиламино" относится к группе формулы Х(алкил)₂, где каждая из двух алкильных групп независимо имеет от 1 до 6 атомов углерода.

В данном документе "арил" относится к полиненасыщенной, ароматической углеводородной группировке, которая может представлять собой одинарное кольцо или множественные кольца (например, от 1 до 2 колец), которые конденсированы вместе или связаны ковалентно, имеющей от шести до двенадцати атомов углерода (т.е. С₆-С₁₂-арил). Не являющиеся ограничивающими примеры арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и 4-бифенил.

- 130 028815

В данном документе "арилалкил" относится к радикалу (арил)алкил-, где арильная и алкильная группировки такие, как раскрыто в данном описании.

В данном документе "арилокси" относится к радикалу -О-(арил), где гетероарильная группировка такая, как определено в данном документе.

В данном документе "арилалкокси" относится к группе -О-(арилалкил), где гетероарильная группировка такая, как определено в данном документе.

В данном документе "карбоксил" относится к радикалу -(С=О)ОН.

В данном документе "циано" относится к радикалу -ΟΝ.

В данном документе "циклоалкил" относится к моноциклическому или полициклическому радикалу, который содержит только углерод и водород и может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 кольцевых атомов (т.е. С₃-С₁₀циклоалкил). Примеры циклоалкильных групп включают, без ограничения, такие группы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклосептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, норборнил и т.п.

В данном документе "С₃-С₇-циклоалкилокси" относится к группе -О-(С₃-С₇-циклоалкил), где С₃-С₇циклоалкильная группировка такая, как определено в данном документе.

В данном документе "галогено" или "галоген", независимо или как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода. Термин "галогенид", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к фторидному, хлоридному, бромидному или йодидному атому.

В данном документе "галогеналкил" и "галогеналкокси" могут включать алкильные и алкокси структуры, которые замещены одним или более галогеновыми группами или их комбинациями. Например, термины "фторалкил" и "фторалкокси" охватывают галогеналкильные и галогеналкокси группы соответственно, в которых галоген представляет собой фтор.

В данном документе "гетероалкил" может охватывать возможно замещенный алкил, который имеет один или более атомов скелетной цепи, выбранных из атома, иного, чем атом углерода, например атома кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинаций. Может быть указан числовой диапазон, например С₁-С₆-гетероалкил, который относится к количеству атомов углерода в цепи, которое в этом примере составляет от 1 до 6 атомов углерода. Например, радикал -СН₂ОСН₂СН₃ упоминается как "С₃" гетероалкил. Соединение с остальной частью молекулы может осуществляться либо через гетероатом, либо через атом углерода в гетероалкильной цепи.

В данном документе "гетероарил" относится к 5-14-членному ароматическому радикалу (например, С₂-С₁₃-гетероарил), который содержит один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и который может представлять собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему. Бивалентные радикалы, образующиеся из одновалентных гетероарильных радикалов, чьи названия оканчиваются на "-ил", при удалении одного атома водорода с атома со свободной валентностью, именуются путем добавления "-иден" к названию соответствующего одновалентного радикала. Например, пиридильная группа с двумя точками присоединения представляет собой пиридилиден. Ν-содержащая "гетероароматическая" или "гетероарильная" группировка относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один скелетный атом кольца представляет собой атом азота. Полициклическая гетероарильная группа может быть конденсированной или неконденсированной. Гетероатом(ы) в гетероарильном радикале возможно является окисленным. Один или более атомов азота, если они присутствуют, возможно являются четвертичными. Гетероарил присоединен к остальной части молекулы через любой атом кольца (колец). Примеры гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил (фуранил), хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и т.п.

В данном документе "гетероарилокси" относится к радикалу -О-(гетероарил), где гетероарильная группировка такая, как определено в данном документе.

В данном документе "гетероциклоалкил" может представлять собой стабильный 3-18-членный неароматический кольцевой радикал, который содержит от двух до двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, без ограничения, такие группы, как диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолинил и т.п.

В данном документе "гидрокси" или "гидроксил" относится к -ОН.

В данном документе "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, которая замещена гидроксильной группой, например гидроксипропил.

В данном документе "циано" относится к -ΟΝ.

- 131 028815

В данном документе "нитро" относится к -ΝΟ₂.

В данном документе "мочевина" относится к группе -ΝΚ³-0(Ο)-ΝΚ³2 или -ΝΚ³-0(Ο)ΝΚ³-, где К³представляет собой Н или С₁-С₆-алкил.

В данном документе "сульфонилмочевина" относится к группе -δ(Ο)₂-ΝΚ''-ί.’(Ο)-ΝΚ''- или -ΝΚ'¹ί.’(Ο)-ΝΚ"-5>Ο2-. где К^а представляет собой Н или С1-С₆-алкил.

В данном документе "сульфонамидил" относится к группе -8(Ο)₂-ΝΚ³- или -ΝΚ³-8(Ο)2-, где К^а представляет собой Н или С1-С₆-алкил.

Термины "антагонист" и "ингибитор" использованы взаимозаменяемым образом и относятся к агенту, который снижает или подавляет биологическую активность с целью подавления активности ионного канала, такого как ТКРС5. Ионные каналы ТКРС5, описанные в данном документе, включают гомомультимерные и гетеромультимерные структуры (например, гомомультимерный ТКРС5 и гетеромерный ТКРС5-ТКРС1 или ТКРС5-ТКРС4). Антагонисты ТКРС5 включают ингибиторы, имеющие любую комбинацию структурных и/или функциональных свойств, раскрытых в данном документе.

"Эффективное количество", например, антагониста ТКРС5 касательно способов ингибирования или лечения, относится к количеству антагониста в препарате, которое, когда применяется как часть желаемого режима дозировки, дает желаемый клинический или функциональный результат. Без связи с теорией, эффективное количество антагониста ТКРС5 для использования в способах по настоящему изобретению включает количество антагониста ТКРС5, эффективное для снижения одной или более чем одной функции канала ТКРС5 ίη νίίτο или ίη νίνο. Типичные функции включают, без ограничения, мембранную поляризацию (например, антагонист может стимулировать гиперполяризацию клетки), ионный поток, концентрацию ионов в клетке, выходящий ток и входящий ток. Соединения, которые являются антагонистами функции ТКРС5, включают соединения, которые являются антагонистами функциональной активности ТКРС5 ίη νίίτο или ίη νίνο. Когда конкретная функциональная активность исключительно легко наблюдается в анализе ίη νίίτο, тогда способность соединения ингибировать функцию ТКРС5 в этом анализе ίη νίίτο служит в качестве обоснованного подтверждения активности этого соединения. В некоторых воплощениях эффективное количество представляет собой количество, достаточное для ингибирования ТКРС5-опосредованного тока, и/или количество, достаточное для ингибирования ТКРС5опосредованного ионного потока.

Антагонисты ТКРС5 для использования в способах по настоящему изобретению могут быть охарактеризованы в соответствии с их активностью или отсутствием активности в отношении одного или более других ионных каналов. Когда упоминаются другие ионные каналы, ингибирование функции таких других ионных каналов определяют аналогично. Например, ингибирование ионного канала или активности ионного канала означает, что антагонист ингибирует одну или более чем одну функциональную активность другого ионного канала. Такие функции включают ток, опосредованный конкретным ионным каналом, ионный поток или мембранную поляризацию.

Термин "предупреждение" является общепризнанным в данной области, и при использовании в отношении состояния, такого как местный рецидив, заболевание, такое как рак, совокупный синдром, такой как сердечная недостаточность, или любое другое медицинское состояние, он хорошо понятен в данной области и охватывает введение композиции, которая снижает частоту или задерживает начало симптомов медицинского состояния у субъекта по сравнению с субъектом, который не получает композицию. Так, предупреждение рака включает, например, снижение числа обнаружимых раковых опухолей в популяции пациентов, получающей профилактическое лечение, по сравнению с контрольной популяцией, не получающей лечение, и/или задержку возникновения обнаружимых раковых опухолей в популяции, получающей лечение, по сравнению с контрольной популяцией, не получающей лечение, например по статистически и/или клинически значимому количеству. Предупреждение инфекции включает, например, снижение количества диагнозов инфекции в популяции, получающей лечение, по сравнению с контрольной популяцией, не получающей лечение, и/или задержку возникновения симптомов в популяции, получающей лечение, по сравнению с контрольной популяцией, не получающей лечение. Предупреждение боли включает, например, снижение величины или, альтернативно, задержку болевых ощущений, испытываемых субъектами в популяции, получающей лечение, по сравнению с контрольной популяцией, не получающей лечение.

Термин "пролекарство" охватывает соединения, которые в физиологических условиях превращаются в терапевтически активные агенты по настоящему изобретению. Обычный способ получения пролекарства заключается в присоединении выбранных группировок, которые гидролизуются в физиологических условиях с образованием желаемой молекулы. В других воплощениях пролекарство подвергается превращению под действием ферментов животного-хозяина.

Термин "небольшая молекула" относится к соединению, имеющему молекулярную массу менее примерно 2500 а.е.м. (атомных единиц массы), предпочтительно менее примерно 2000 а.е.м., даже более предпочтительно менее примерно 1500 а.е.м., еще более предпочтительно менее примерно 1000 а.е.м. или наиболее предпочтительно менее примерно 750 а.е.м.

Термины "ТКРС5", "белок ТКРС5" и "канал ТКРС5" использованы взаимозаменяемым образом по всему тексту изобретения. Если в прямой форме не указано иное, термин ТКРС5 охватывает гомомуль- 132 028815

тимерные структуры (например, гомомультимерный ТКРС5) и гетеромультимерные структуры (например, гетеромультимерный ТКРС5-ТКРС1).

Термин "окислительный метаболит" охватывает соединения, которые образуются в результате метаболизма родительского соединения в нормальных физиологических условиях. Конкретно, окислительный метаболит образуется в результате окисления родительского соединения во время метаболизма. Например, тиоэфирная группа может окисляться до соответствующего сульфоксида или сульфона.

Термин "сольват" в данном документе относится к соединению, образованному в результате сольватации (например, соединение, образованное в результате объединения молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества).

Термин "гидрат" в данном документе относится к соединению, образованному в результате объединения воды с родительским соединением.

Термин "лечение" охватывает профилактическое и/или терапевтическое лечение. Термин "профилактическое или терапевтическое" лечение является общепризнанным в данной области и охватывает введение хозяину одной или более чем одной композиции, являющейся предметом изобретения. Если введение осуществляют до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), то лечение является профилактическим (т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния), а если введение осуществляют после возникновения нежелательного состояния, то лечение является терапевтическим (т.е. оно направлено на минимизацию, ослабление или стабилизацию существующего нежелательного состояния или его побочных эффектов).

Термины "соединение" и "агент" использованы взаимозаменяемым образом и относятся к ингибиторам/антагонистам по изобретению. В некоторых воплощениях соединения представляют собой небольшие органические или неорганические молекулы, например с молекулярной массой менее 7500 а.е.м., предпочтительно менее 5000 а.е.м. и даже более предпочтительно менее 2000, 1500, 1000 или 600 а.е.м. Такие соединения могут связываться с ТКРС5 и ингибировать функцию ТКРС5. В некоторых других воплощениях соединения представляют собой нуклеиновые кислоты, например антисмысловые олигонуклеотиды ТКРС5 или ТКРС5 РНКи конструкты. Такие соединения могут ингибировать экспрессию ТКРС5 и, следовательно, ингибировать активность ТКРС5. Другие иллюстративные соединения, которые могут действовать как ингибиторы, включают рибозимы и пептидные фрагменты.

Предполагаемые эквиваленты соединений, описанных выше, включают соединения, которые иным образом соответствуют им и которые имеют такие же основные свойства (например, способность антагонизировать активность ТКРС5), причем создают один или более простых вариантов заместителей, которые не воздействуют неблагоприятным образом на эффективность соединения. В общем, соединение по настоящему изобретению может быть получено способами, проиллюстрированными на общих реакционных схемах, например как описано ниже, или в результате их модификаций с использованием легкодоступных исходных веществ, реагентов и общепринятых методик синтеза. В этих реакциях возможно также использование вариантов, которые сами по себе известны, но здесь не упомянуты.

Для целей данного изобретения химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, СА§ версия, НапДЬоок о£ СкстШгу апД Рйу81С8, 67!й ЕД., 1986-87. Также для целей данного изобретения термин "углеводород" охватывает все допустимые соединения, имеющие по меньшей мере один атом водорода и один атом углерода. В широком аспекте допустимые углеводороды включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические органические соединения, которые могут быть замещенными или незамещенными.

Описанные в данном документе соединения могут быть асимметрическими (например, имеющими один или более стереоцентров). Все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, охвачены, если не указано иное. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат асимметрически замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Способы, которыми получают оптически активные формы из оптически активных исходных веществ, известны в данной области, например разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез. Многие геометрические изомеры олефинов, С-Ν двойные связи и т.п. также могут присутствовать в соединениях, описанных в данном документе, и все такие стабильные изомеры предусмотрены в настоящем изобретении. Цис- и транс-геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм.

Разделение рацемических смесей соединений может быть осуществлено любым из многочисленных способов, известных в данной области. Примером способа является фракционная перекристаллизация с использованием "хиральной разделяющей кислоты", которая является оптически активной солеобразующей органической кислотой. Подходящими разделяющими агентами для способов фракционной перекристаллизации являются, например, оптически активные кислоты, такие как Ό- и Ь-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты, такие как βкамфорсульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, подходящие для фракционной кристаллиза- 133 028815

ции, включают стереоизомерно чистые формы α-метилбензиламина (например, δ и К формы или диастереомерно чистые формы), 2-фенилглицинол, норэфедрин, эфедрин, Ν-метилэфедрин, циклогексилэтиламин, 1,2-диаминоциклогексан и т.п.

Разделение рацемических смесей может быть осуществлено также путем элюирования на колонке, упакованной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящий состав растворителя для элюирования может быть определен специалистом в данной области техники. Соединения по изобретению также включают таутомерные формы, такие как кетоенольные таутомеры.

Соединения по изобретению могут также включать все изотопы атомов, встречающихся в промежуточных соединениях или конечных соединениях. Например, соединение по изобретению может быть меченым радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³Н) или углерод-14 (¹⁴С). Все изотопные варианты, радиоактивные или нет, входят в объем настоящего изобретения.

Соединения по изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Вообще сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и входят в объем настоящего изобретения. Соединение формулы (I) может существовать в многочисленных кристаллических формах и в аморфной форме. В общем, все физические формы эквивалентны для применений, предусмотренных настоящим изобретением, и входят в объем настоящего изобретения.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" охватывает соли соединения по изобретению, которые получены с относительно нетоксичными кислотами или основаниями. Соли присоединения основания могут быть получены в результате контактирования нейтральной формы соединения по изобретению с достаточным количеством желаемого основания, либо неразбавленного, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения основания включают натриевую, калиевую, кальциевую, аммониевую соль, соль с органическим амином или магниевую соль или подобную соль. Соли присоединения кислоты могут быть получены в результате контактирования нейтральной формы соединения по изобретению с достаточным количеством желаемой кислоты, либо неразбавленной, либо в подходящем растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают соли, получаемые из неорганических кислот, таких как соляная, бромоводородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, йодоводородная или фосфорная кислота и т.п., а также соли, получаемые из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, трифторуксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, яблочная, бензойная, янтарная, пробковая, фумаровая, молочная, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, паратолилсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Охвачены также соли с аминокислотами, такие как аргинат и т.п., и соли с органическими кислотами, такими как глюкуроновая или галактуроновая кислота и т.п. (см., например, Вегде е! а1., "РЬагтасеиИса1 δαίΐδ". 1оита1 οί Рйагтасеи11са1 Баепсе, 1977, 66, 1-19).

Нейтральные формы соединения по изобретению предпочтительно регенерируют путем приведения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения родительского соединения удобным способом. Родительская форма соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли эквивалентны родительской форме соединения для целей настоящего изобретения.

Термин "достаточно низкая пирогенная активность" применительно к фармацевтическому препарату относится к препарату, который не содержит пироген в количестве, которое может привести к неблагоприятному эффекту (например, раздражению, лихорадке, воспалению, диарее, респираторному дистрессу, эндотоксическому шоку и т.д.) у субъекта, которому был введен препарат. Например, этот термин охватывает препараты, которые не содержат или по существу не содержат эндоксин, такой как, например, липополисахарид (ЬРБ).

Заболевания, расстройства или состояния, связанные с функцией ТКРС5

В некоторых воплощениях изобретения предложены способы и композиции для антагонистического воздействия на функцию канала ТКРС5 ίη νίΐτο или ίη νίνο. Примеры функций включают, без ограничения, ТКРС5-опосредованный ток. В некоторых воплощениях изобретения предложены способы лечения заболевания, или расстройства, или состояния путем введения соединения по изобретению. В других воплощениях соединение формулы (I) селективно ингибирует уровень экспрессии и/или активность белка ТКРС5. Другими словами, в некоторых воплощениях соединение по изобретению ингибирует преимущественно активность белка ТКРС5 по сравнению с активностью одного или более других ионных каналов.

Лечение расстройств, связанных с тревогой и страхом

В некоторых воплощениях соединение по изобретению может быть использовано для предупреждения или лечения расстройств, связанных с тревогой и страхом (см., например, Кгссю е! а1. (2009), Се11 137:761-72). Примеры таких расстройств включают посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, агорафобию, социофобии, генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, социальное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство и страх по- 134 028815

терять мать или заменяющего ее человека.

Расстройства памяти, двигательные расстройства и расстройства настроения

Соединение по изобретению также полезно для лечения болезни Паркинсона, эпилепсии, расстройств памяти, инсульта, судорожного припадка и расстройств настроения. Расстройства настроения включают депрессию (например, большую депрессию, психиатрическую депрессию, дистимию и послеродовую депрессию) и биполярное расстройство (например, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II и циклотимию). Расстройства памяти являются состояниями, которые связаны с потерей памяти и могут возникать в результате болезни Альцгеймера, амнезии, афазии, атеросклероза, повреждения или болезни головного мозга, опухоли головного мозга, синдрома хронической усталости, болезни Крейтцфельдта-Якоба, диссоциативной депрессии, депрессии, амнезии на события, связанные с прошлым, болезни Гентингтона, расстройств обучения, расстройств сна, расстройства расщепления личности, боли, посттравматического стрессового расстройства, шизофрении, спортивных травм, инсульта и синдрома Вернике-Корсакова.

Лечение боли, чувствительности к боли и прикосновению или связанных с болью заболеваний или расстройств

В некоторых воплощениях соединение по изобретению применяют для лечения или ослабления боли. Типичные классы боли, которые можно лечить с использованием соединения формулы (I), включают, без ограничения, ноцицептивную боль, воспалительную боль и невропатическую боль. Боль может быть хронической или острой.

Соединение по изобретению может быть особенно полезным для лечения боли, ассоциированной с раком, остеоартритом, ревматоидным артритом, постгерпетической невралгией, ожогами и другими показания, подробно изложенными выше. Для дополнительной иллюстрации дополнительные типичные показания, по которым можно применять соединение по изобретению, включают пероральную боль, тазовую боль, болезнь Фабри, комплексный региональный болевой синдром, панкреатит и синдром фибромиалгии.

Соединение по изобретению можно также применять в связи с предупреждением или лечением чувствительности к боли и прикосновению. Боль или чувствительность к боли и прикосновению может служить признаком множества различных заболеваний, расстройств или состояний, включая, без ограничения, диабетическую невропатию, боль в груди, псориаз, экзему, дерматит, ожог, постгерпетическую невралгию (опоясывающий лишай), ноцицептивную боль, периферическую невропатическую и центральную невропатическую боль, хроническую боль, боль при раке и опухоли, при повреждении позвоночника, боль, вызванную размозжением и травмой, мигрень, цереброваскулярную и васкулярную боль, боль при серповидноклеточной анемии, боль при ревматоидном артрите, скелетно-мышечную боль, включая лечение признаков и симптомов остеоартрита и ревматоидного артрита, ротолицевую и лицевую боль, включая зубную, височно-ниижнечелюстной синдром, и боль, связанную с раком, поясничную или тазовую боль, боль, связанную с хирургической операцией, воспалительную и невоспалительную боль, висцеральную боль, психогенную боль и боль при воспалении мягких тканей, боль, связанную с фибромиалгией и рефлекторной симпатической дистрофией, и боль, вызванную камнями в почках или инфекцией мочевых путей.

Вышеизложенное является лишь иллюстрацией заболеваний и состояний, которые вызывают или приводят к воспалению, поражениям, язвам или другим источникам ротовой боли. В других воплощениях ротовая боль является следствием повреждения ротовой полости, челюсти, губ, десен или зубов. В других воплощениях ротовая боль является следствием перорального хирургического вмешательства, например хирургической операции по поводу рака, удаления зуба или ремоделирования десны. Другие состояния, которые могут приводить к ротовым язвам и, следовательно, к боли, включают, без ограничения, ветрянку, опоясывающий лишай, инфекционный мононуклеоз, сифилис, туберкулез, острый некротический гингивит и синдром жжения полости рта.

Фибромиалгия (РМБ; синдром фибромиалгии) представляет собой широко распространенную скелетно-мышечную боль и заболевание, связанное с усталостью. Фибромиалгия характеризуется болью в мышцах, связках и сухожилиях. Это состояние поражает больше женщин, чем мужчин, и возникает у людей в любом возрасте. В целом оценивается, что РМБ поражает 3-6% населения. Пациенты описывают боль, ассоциированную с фибромиалгией, как глубокую мышечную ноющую, пульсирующую, стреляющую и пронзительную. Боль иногда сопровождает интенсивное ощущение жжения. Боль и тугоподвижность часто сильнее утром или после повторяющегося использования конкретной группы мышц.

Дополнительно, с фибромиалгией часто ассоциируются варьирующие уровни диапазона усталости, от умеренной до приводящей к потере трудоспособности. Другие симптомы фибромиалгии включают желудочно-кишечные симптомы. Синдром раздраженного кишечника (4ВБ) и ШБ-подобные симптомы, такие как констипация, диарея, частая абдоминальная боль, абдоминальные газы и тошнота, возникают у приблизительно 40-70% пациентов с РМБ. С подобной частотой возникает кислотный рефлюкс или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (СЕКО).

Комплексный региональный болевой синдром (СКРБ; также известный как хронический региональный болевой синдром) представляет собой хроническое болевое состояние. СКРБ вначале был из- 135 028815

вестно как рефлекторная симпатическая дистрофия (Κ8Ό). СВР8 является хроническим, болезненным и прогрессирующим неврологическим состоянием, которое поражает кожу, мышцы, суставы и кости. Этот синдром обычно развивается в поврежденной конечности, такой как сломанная нога или после хирургической операции. Однако во многих случаях бывает вовлечено незначительное повреждение, такое как растяжение связок, и иногда невозможно идентифицировать какое-либо спровоцировавшее травмирующее событие. СВР8 охватывает непрерывную интенсивную боль, которая несоразмерна с тяжестью повреждения. Со временем боль не ослабляется, а усиливается.

Хотя СВР8 может поражать различные участки тела, чаще всего она поражает руки, ноги, кисти или стопы. Часто боль начинается в одной части конечности, но со временем распространяется на всю конечность или даже на другие конечности. Типичные признаки включают существенные изменения цвета и температуры кожи над поврежденной конечностью или частью тела, сопровождающиеся интенсивной жгучей болью, чувствительностью кожи, потоотделением и опуханием.

Соединения, раскрытые в данном документе, можно применять также для лечения эндометриоза и боли, ассоциированной с ним.

Неврологические или нейродегенеративные заболевания и расстройства

Нейродегенеративные заболевания и расстройства включают, без ограничения, болезнь Альцгеймера (ΑΌ), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, амиотрофический боковой склероз (ЛЬ§) и другие расстройства головного мозга, вызываемые травмой или инсультами, включая старение.

Механизмы, связанные с кальциевой сигнализацией, могут изменяться при многих нейродегенеративных заболеваниях и при расстройствах, возникающих в результате повреждения головного мозга. Например, фибробласты или Т-лимфоциты у пациентов с ΑΌ постоянно демонстрируют увеличение высвобождения Са²+ из межклеточного пространства по сравнению с контролями (Йо е1 а1. (1994), Ргос. Май. Лсай. 8сг И8Л 91: 534-538; О1Ъкои е! а1. (1996), ВюсЬет. ВюрЬук. ЛСТЛ 1316:71-77; Е!сЬеиЪепг§агау е! а1. (1998), №игоЪю1о§у οί ЭФеаке. 5:37-45). В соответствии с этими наблюдениями было показано, что мутации в генах пресенилинов (Р81 или Р82), ассоциированные с семейной ЛЭ (ΡΑΌ), увеличивают 1икР3-опосредованное высвобождение Са²+ из внутренних пространств (Оио е! а1. (1996), Ыеиго Верой, 8:379-383; Ье155гш§ е! а1. (1999), 1. МеигосЬет151гу, 72.1061-1068; Ьщккгшд е! а1. (1999), 1. Вю1. СЬет. 274 (46):32535-32538; Ьевзгшд е! а1. (2000), 1. Се11 Вю1. 149 (4):793-797; Ьевзгшд е! а1. (2000), Ргос. Ыа11. Лсай. 8сг И8Л 97 (15):8590-8593). Кроме того, сообщается, что мутации Р81 или Р82, ассоциированные с увеличением образования амилоидогенного амилодного β белка при ΑΌ, связаны со снижением уровня внутриклеточного кальция (Уоо е! а1. (2000), №игои, 27 (3):561-572).

Было показано, что экспериментальное травматическое повреждение головного мозга инициирует массовые нарушения концентрации Са²+ в головном мозге, которые могут вносить вклад в дальнейшее неврологическое повреждение. Внутриклеточный Са²+ может повышаться под действием многих разных ионных каналов. Было также показано, что блокаторы каналов могут быть благотворными при лечении неврологической двигательной дисфункции при введении в острый посттравматический период (СЬеиеу е! а1. (2000), 1. Меиго1гаита, 17 (1):83-91).

Эпилептическое расстройство

Эксцитотоксичность различного происхождения приводит к эпилептическим припадкам. Обычно избыточная нейрональная активация может вызывать эпилептическую активность. Соединения, которые снижают гипервозбудимость релевантных популяций нейронов, имеют значительный потенциал в снижении эпилептической активности. Соединения по изобретению, которые ингибируют ТВРС5, могут снижать гипервозбудимость и, следовательно, снижать эпилептическую активность.

Протеинурическое почечное заболевание

ТВРС5 также экспрессируется в подоците почки. Выдвинуто предположение, что существует антагонистическая регуляция динамики актина в подоцитах ионными каналами ТВРС5 и ТВРС6 (Паи е! а1., (2010), 8с1еисе 81диа1ш§). Следовательно, ингибирование ТВРС5 может сильно воздействовать на реакцию подоцита на повреждение.

Комбинированная терапия

Согласно настоящему изобретению предложены соединения по изобретению для применения ш νί!го и ш νί\Ό. Согласно настоящему изобретению предложены также композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), которое ингибирует активность ТВРС5. В некоторых воплощениях соединение по изобретению является селективным. Другими словами, в некоторых воплощениях соединение по изобретению преимущественно ингибирует активность ТВРС5 по сравнению с активностью других ионных каналов. В некоторых воплощениях соединение формулы (I) ингибирует преимущественно активность ТВРС5 по сравнению с активностью ТКРУ1, ТВРУ2, ТВРУ3, ТВРУ4, ТВРС3, ТВРС6, ТВРС7, ТΡРЛ1 и/или ТВРМ8. Например, в некоторых воплощениях соединение формулы (I) ингибирует активность ТВРС5, а также ингибирует активность одного или более из ТВРС4, ТВРУ1, ТВРУ2, ТВРУ3, ТВРУ4, ТВРС3, ТВРС6, ТВРС7, ТВРЛ1 и ТВРМ8.

Соединение по изобретению можно применять само по себе или в комбинации с другими фармацевтически активными агентами. Примеры таких других фармацевтически активных агентов включают, без ограничения, антидепрессанты, седативные агенты, противоэпилептические агенты, противовоспали- 136 028815

тельные агенты (например, ΝδΆΙΌ (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), антагонисты рецепторов брадикинина, гормоны и физиологически активные вещества, такие как кортикостероиды) или агенты против мигрени. Некоторые активные агенты относятся к нескольким категориям.

В некоторых воплощениях соединение по изобретению вводят совместно с анальгетиком. Подходящие анальгетики включают, без ограничения, опиоиды, глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, нафтилалканоны, оксикамы, производные парааминофенола, пропионовые кислоты, производные пропионовой кислоты, салицилаты, фенаматы, производные фенаматов, пиразолы и производные пиразолов. Примеры таких анальгетических соединений включают, без ограничения, кодеин, гидрокодон, гидроморфон, левофарнол, морфин, оксикодон, оксиморфон, буторфанол, дезоцин, налбуфин, пентазоцин, этодолак, индометацин, сулиндак, толметин, набуметон, пироксикам, ацетаминофен, фенопрофен, флубипрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, диклофенак, оксапрозин, аспирин, дифлунизал, меклофенамовую кислоту, мефанаминовую кислоту, преднизолон и дексаметазон. Предпочтительными анальгетиками являются нестероидные противовоспалительные средства и опиоиды (предпочтительно морфин).

В некоторых воплощениях соединение по изобретению можно вводить совместно с терапевтическим средством, чье введение вызывает боль. Например, соединение по изобретению можно вводить совместно с анестетиком для ослабления боли, вызванной введением анестетика. Соединение по изобретению можно вводить также совместно с химиотерапевтическим агентом для ослабления боли, вызванной введением химиотерапевтического агента.

В некоторых воплощениях соединение по изобретению вводят совместно с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством. Подходящие нестероидные противовоспалительные соединения включают, без ограничения, пироксикам, диклофенак, этодолак, индометацин, кеторалак, оксапрозин, толметин, напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен, ибупрофен, мефенаминовую кислоту, сулиндак, апазон, фенилбутазон, аспирин, целекоксиб и рофекоксиб.

Фармацевтические композиции

Несмотря на то что соединение по изобретению можно вводить само по себе, предпочтительно вводить соединение в виде фармацевтической композиции, в которой соединение объединено с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями. Соединение по изобретению может быть приготовлено для введения любым удобным путем для применения в медицине человека или ветеринарии. В некоторых воплощениях соединение по изобретению может представлять собой пролекарство, способное превращаться в активное соединение в физиологических условиях.

Фраза "фармацевтически приемлемые", используемая в данном документе, относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках обоснованного медицинского суждения являются подходящими для использования в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соизмеримыми с разумным соотношением польза/риск.

Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) эксципиенты, такие как масло какао и суппозиторные воски; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический физиологический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; (21) циклодекстрины, такие как Сар05о1®; и (22) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических композициях.

Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеина гидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) маслорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и (3) металл-хелатирующие агенты, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΆ), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п.

Твердые лекарственные формы (например, капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и т.п.) могут содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей, таких как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или любые из следующих: (1) наполнители или вещества, увеличивающие объем, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связывающие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или аравийская камедь; (3) увлажнители, такие как глицерин; (4) разрыхляющие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) агенты, замедляющие растворение, такие как парафин; (6) ускорители

- 137 028815

всасывания, такие как четвертичные аммониевые соединения; (7) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и глицерина моностеарат; (8) адсорбенты, такие как каолиновая и бентонитовая глина; (9) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; и (10) окрашивающие агенты.

Жидкие лекарственные формы могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к соединению по изобретению жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зерновое, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жирнокислотные эфиры сорбитана и их смеси.

Суспензии помимо соединения по изобретению могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.

Мази, пасты, кремы и гели могут содержать помимо соединения по изобретению эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.

Порошки и спреи могут содержать помимо соединения по изобретению эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Спреи дополнительно содержат обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

Для удобства композиции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть приготовлены любыми способами, известными в области фармации. Количество соединения по изобретению, которое может быть объединено с веществом-носителем для изготовления однократной лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от хозяина, которого лечат, и конкретного способа введения. Количество соединения по изобретению, которое может быть объединено с веществомносителем для изготовления однократной лекарственной формы, будет представлять собой, как правило, то количество соединения, которое вызывает терапевтический эффект. Как правило, от 100% это количество будет составлять от примерно 1 до примерно 99% соединения по изобретению, предпочтительно от примерно 5 до примерно 70%, наиболее предпочтительно от примерно 10 до примерно 30%.

Таблетки и другие твердые лекарственные формы фармацевтических композиций, раскрытых в данном документе, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, возможно могут быть с насечкой или могут быть изготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, известные в области приготовления фармацевтических композиций. Они могут быть также приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента, с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в варьирующих пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом и/или микросфер. Они могут быть подвергнуты стерилизации, например фильтрованием через бактериальный фильтр или путем включения в состав стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять в стерильной воде или какой-нибудь другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед применением. Эти композиции возможно могут также содержать смягчающие агенты и могут представлять собой композицию, из которой активный(е) ингредиент(ы) высвобождается(ются) только или преимущественно в определенной части желудочно-кишечного тракта, возможно замедленным образом. Примеры заливочных композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент может также находиться в микроинкапсулированной форме, если это целесообразно, с одним или более описанными выше эксципиентами.

Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляционные средства. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.

Раскрытые в данном документе композиции можно доставлять с помощью устройства. Примеры устройств включают, без ограничения, катетер, проводник, стент или другое внутрипросветное устройство. Дополнительные типичные устройства для доставки включают пластырь, повязку, каппу или зубной аппарат. Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество в том, что они обеспечивают контролируемую доставку соединения по изобретению в организм. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены путем растворения или диспергирования соединения по изобретению в надлежащей среде. Усилители всасывания также могут быть использованы для увеличения потока соединения через кожу. Скорость такого потока можно контролировать либо посредством мембраны, контролирую- 138 028815

щей скорость, либо за счет диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

Офтальмические композиции, глазные мази, капли, растворы и т.п. также предусмотрены как входящие в объем данного изобретения.

В некоторых случаях для того, чтобы пролонгировать эффект лекарственного средства, желательно замедлять всасывание лекарственного средства при подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть осуществлено путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества, имеющего плохую растворимость в воде. Скорость всасывания лекарственного средства тогда зависит от скорости его растворения, которая в свою очередь зависит от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание парентерально вводимой лекарственной формы осуществляется путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе.

Инъекционные депо-формы изготавливают путем формирования микроинкапсулированных матриц заявленных соединений в биоразлагаемых полимерах, таких как полиактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственное средство:полимер и природы конкретного используемого полимера скорость высвобождения лекарственного средства можно контролировать. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные композиции в форме депо также получают путем заключения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

При введении соединения по изобретению в качестве фармацевтического средства людям и животным его можно вводить само по себе или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) соединения по изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Композиции можно вводить местно, перорально, трансдермально, ректально, вагинально, парентерально, интраназально, интрапульмонарно, интраокулярно, внутривенно, внутримышечно, внутриартериально, интратекально, интракапсулярно, интраорбитально, интракардиально, интрадермально, интраперитонеально, транстрахеально, подкожно, субкутикулярно, интраартикулярно, субкапсулярно, субарахноидально, интраспинально, интрастернально, сублингвально или ингаляцией.

Дозировки

Фактические уровни дозировки соединения по изобретению в фармацевтических композициях по данному изобретению можно варьировать с целью получения количества активного ингредиента, которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения и не является токсичным для пациента.

Выбранный уровень дозировки будет зависеть от различных факторов, включая активность раскрытого в данном документе соединения по изобретению, которое используют, или его эфира, соли или амида, путь введения, время введения, скорость выведения конкретного используемого соединения, продолжительность лечения, другие лекарственные средства, соединения и/или вещества, используемые в комбинации с конкретным используемым соединением, возраст, пол, масса тела, состояние, общее состояние здоровья и предшествующая история болезни пациента, которого лечат, и подобные факторы, известные в медицине.

Лечащий врач или ветеринар, являющийся специалистом в данной области, без труда сможет определить и назначить эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может назначить начальные дозы соединения по изобретению в фармацевтической композиции на уровнях ниже, чем требуется для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до достижения желаемого эффекта.

В общем, подходящей суточной дозой соединения по изобретению будет то количество соединения, которое является самой низкой дозой, эффективной для продуцирования терапевтического эффекта. Такая эффективная доза будет, как правило, зависеть от факторов, описанных выше. Обычно внутривенные, интрацеребровентрикулярные и подкожные дозы соединений по изобретению для пациента будут находиться в диапазоне от примерно 0,0001 до примерно 100 мг на 1 кг массы тела в сутки. Например, доза может составлять 0,1-50, 0,1-25, 0,5-10, 1-10 или 5-10 мг/кг.

При желании эффективную суточную дозу соединения по изобретению можно вводить в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более субдоз раздельно с подходящими интервалами в течение суток, возможно в стандартных лекарственных формах.

Модели заболеваний и повреждений

Соединение по изобретению, которое является антагонистом функции ТКРС5, может быть полезным в профилактике и лечении любых вышеупомянутых повреждений, заболеваний, расстройств или состояний. В дополнение к анализам ίη νίίτο активность соединения по изобретению, его эффективность могут быть легко протестированы в одной или более животных моделях. В качестве примера, существуют многочисленные общеизвестные животные модели. Могут быть выбраны одна или более подходящих животных моделей (например, подходящие с точки зрения конкретного показания).

Связанные со страхом поведения могут быть измерены, как описано, например, в Ктссю с1 а1. Болевые поведения могут быть исследованы с использованием различных агентов или процедур для имитации боли, возникающей в результате повреждений, заболеваний или других состояний (В1аскЬигп-Мипго

- 139 028815

(2004), Тгепбк ίη Рйагтасо1одюа1 8аспсс5 25: 299-305 (см., например, табл. 1)). Затем можно наблюдать поведенческие характеристики спровоцированных животных. Соединения или процедуры, которые могут ослаблять боль у животных, легко могут быть протестированы путем отслеживания поведенческих характеристик спровоцированных животных в присутствии и в отсутствие тестируемого(ых) соединения(ий) или процедур.

Типичные поведенческие тесты, используемые для исследования хронической боли, включают тесты спонтанной боли, аллодинии и гипералгезии (И). Для оценки спонтанной боли можно отслеживать позу, походку, ноцицептивные признаки (например, лизание лапы, чрезмерная чистка тела, чрезмерное исследовательское поведение, оберегание поврежденной части тела и членовредительство). Для измерения вызванной боли поведенческие ответные реакции можно исследовать после подвергания термическому воздействию (например, модель термического повреждения).

Типичные животные модели боли включают, без ограничения, модель Чанга (С1шпд). модель индуцированной каррагинаном гипералгезии, модель гипералгезии, индуцированной полным адъювантом Фрейнда, модель термического повреждения, формалиновая модель и модель Беннетта. Модель Чанга невропатической боли (без воспаления) включает в себя наложение лигатуры на один или более спинальных нервов (Сйипд е! а1. (2004), МеИобк Мо1. Меб 99: 35-45: Кгт апб Сйипд (1992), Рат 50: 355-363). Наложение лигатуры на спинальные нервы приводит к различным поведенческим изменениям у животных, включая термическую гипералгезию, холодную аллодинию и постоянную боль. Соединения, которые являются антагонистами ТКРС5, можно вводить лигированным животным, чтобы оценить, уменьшаются ли эти индуцированные наложением лигатуры поведенческие изменения по сравнению с теми, которые наблюдаются в отсутствие соединения.

Полезные модели тревоги и депрессии включают модель разлучения с матерью, модель приподнятого крестообразного лабиринта, тест принудительного плавания, тест подвешивания за хвост, модель предпочтения свет/темнота, модель усиленного светом испуга и модель ультразвуковой вокализации.

Полезные эпилептические модели включают, без ограничения, максимальный электрошок (МЕ8), акустический испуг у чувствительных животных (например, мышей ΌΒΆ) и индуцированный химическими веществами эпилептический припадок (индуцированный просудорожными соединениями, такими как пилокарпин, пенталентетразол, каиновая кислота, Ν-метил-Э-аспарагиновая кислота).

Полезные модели функции почек включают ЬР8-индуцированную протеинурию (ожидание ссылки на другие).

Примеры

Метод А. Эксперименты с использованием метода локальной фиксации потенциала (пэтч-кламп).

Пэтч-кламп эксперименты дают возможность измерять токи, протекающие через канал ТКРС5 в линию клеток, описанную выше. При нормальных регистрациях локальной фиксации потенциала на цельной клетке стеклянный электрод приводят в контакт с одиночной клеткой, создавая изолированный участок клеточной мембраны, имеющий высокое сопротивление (гигаом). Мембрану затем прорывают для достижения конфигурации "цельная клетка", что дает возможность контролировать напряжение на клеточной мембране и измерять токи, протекающие через мембрану, с использованием усилителя, присоединенного к электроду, и заменять цитоплазму раствором из пипетки. Перфузионная система позволяет контролировать внеклеточный раствор, включая добавление блокаторов и активаторов тока. Ток может быть активирован путем введения 1,4 мкМ свободных ионов Са²' в пипеточный (внутриклеточный) раствор и 80 мкМ ЬаС1₃ во внеклеточный раствор.

ТКРС5-экспрессирующие клетки индуцировали 20-48 ч, извлекали из ростовых планшетов и повторно наносили при низкой плотности (чтобы добиться физического разделения одиночных клеток) на стеклянные покровные стекла для измерения. В некоторых случаях клетки выращивали при низкой плотности в течение ночи на стеклянных покровных стеклах. Пэтч-кламп регистрации производили в режиме "цельная клетка" с удерживанием потенциала -40 мВ. Каждые 5 секунд применяли линейное изменение напряжения от -120 до +100 мВ, продолжительность 400 мс. Вызванные токи количественно определяли при -80 мВ и +80 мВ. Внутренний раствор состоял из 140 мМ аспартата цезия, 10 мМ НЕОТЛ, 2 мМ СаС1₂, 2,27 мМ МдС1₂ и 10 мМ НЕРЕ8, рН 7,2, с 1400 нМ рассчитанных свободных ионов Са²+. Внешний раствор состоял из 150 мМ №С1, 4,5 мМ КС1, 1 мМ МдС1₂, 2 мМ СаС1₂, 10 мМ НЕРЕ8, 10 мМ глюкозы, 1 мМ ЕСТЛ, рН 7,4. После добавления ЬаС1₃ ТКРС5 ток индуцировали только в ТКРС5экспрессирующих клетках, а не в родительских НЕК293 ТКЕх клетках. Удаление ЬаС1₃-стимула приводит к тому, что уходит большая часть тока.

Потенциальные блокаторы тестировали в отношении способности блокировать как входящий, так и выходящий токи при постоянном присутствии ЬаС1₃.

1С₅₀ соединения по изобретению оценивали путем тестирования соединения при 5 мкМ и 500 нМ. Если соединение в концентрации 5 мкМ показывало отсутствие блокирования, 1С₅₀ оценивали как >10 мкМ. Если соединение в концентрации 5 мкМ показывало 50%-ное или менее блокирование, то делали грубую оценку 1С₅₀ в пределах 5-10 мкМ. 1С₅₀ для соединения формулы I или формулы II от 500 нМ до 5 мкМ оценивали аналогично.

Соединение, описанное в данном документе, может быть протестировано в отношении его способ- 140 028815

ности блокировать как входящий, так и выходящий через канал ТЕРС5 ток анализом, описанным в Примере 1. Например, 1С₅₀ соединения по изобретению оценивали путем тестирования соединения при 5 мкМ и 500 нМ. Если соединение в концентрации 5 мкМ показывало отсутствие блокирования, то 1С₅₀оценивали как >10 мкМ. Если соединение в концентрации 5 мкМ показывало 50%-ное или менее блокирование, то делали грубую оценку 1С₅₀ в пределах 5-10 мкМ. 1С₅₀ для соединения по изобретению от 500 нМ до 5 мкМ оценивали аналогично. Иллюстративные соединения указаны в табл. В ниже. В табл. В "А" относится к 1С₅₀ <100 нМ; "В" относится к 1С₅₀ от 100 до 500 нМ; "С" относится к 1С₅₀ от 500 до 1000 нМ; "Ό" относится к 1С₅₀ от 1 до 2 мкМ; "Е" относится к 1С₅₀ от 2 до 10 мкМ; "Р" относится к соединениямагонистам; "ΝΏ" относится к соединениям, 1С₅₀ которых не определено.

- 141 028815

- 142 028815

- 143 028815

28	8 /У лл>°, Ύ" Ууу	Ε
29	° /XXX^е' „Χ/ν А _л 1 </ Χ-ο^ζ	Α
31	г XX _с Ρ Ρ (АЛ 4 ¹ ν>°	Α
37	XX- α 1 ? χ4Χ °<ΛΧ >=χ χ ¹ Сх°	ϋ
38	° хХХ^С\| χχX X Η	ϋ
39	-ΧΑ^"" %	Β

- 144 028815

40	ΎΑ а ΧΑθ' р^р Ο^Ν^ΛΝ >=_х /~р ¹ ДА	Е
41	1 ^^С\|7ύΥϊу° г > Н ° сДм^"* Д\ Хр ¹ дд °	ϋ
42	I ГЛ Г _С 1 1 ί 1 />—О р г ^н А "	А
43	X А кЭ~^С1 ^Р ) Тк-о р р сАД к=л /-Р ¹ Ск°	А
44	, л 1 Аг' АД Ϊ рко ^{р р} Η θΟ^Ν^Ν >_- X? ¹ ДА	А
45	ί ЛА ллДу V. ^Ν А У-^р ____з у /—о V л м—о	ϋ
46	о Д2А СДдАДо \/ Ν-0 _οΑ_ν>"-_ν у_р ’ ДА	А

- 145 028815

47	Гх X У Τ ί Т ^ρ ρ ^ΝΧ <ДХ д др ' о	Νϋ
48	/ДД-С1 ⁰ ι—\-=/ У.ЭД^-Ν /=\ Ν Τι \ _л / \ _олДЛ д Хз ^ч'	В
49	о ТД Ά" Р Р т^АЛ дм	В
50	ДД—С1 ° Ад Ад дм	А
51	д~д ρ р ' У“°	В
52	/Д^С\| ^Ν ° ,—м г ι ΊΓ /Д° ρ р (АЛ Д\ ¹ сд°	А
53	5 Х>^С1ΑΑΑϊААо г е Α ^Ν	ϋ

- 146 028815

54	К '^ооААР\’А ¹ X	в
55	Хо Ρ ° ХУ” Хл а ν _орр г /Р ' Сг°	в
56	Гр—^с\| ι XX "рг >-о._ ^р р ό Ъ-Р ζ^Νχ	ϋ
57	АР-С1 θ Д/ ι Т /> ° Ρ Р _οχ/ν А χ-ρ ¹ 4χρ°	А
58	° ххР^^{С1 н ρ р} ⁰ охА Р^р	С
59	"а о Х>^С1 аЛр° ^р ⁰ ' ^ν	ϋ

- 147 028815

60	н А XX Ά ΤΑ	Α
61	ι XX^е' '¹; / Α (У 1 Η	С
62	ο Α Η._ο^.ο^ _ρ	С
63	χχ ο /V οΑ Ά	ϋ
64	гРУ-^С1 о Α ^Ηο^°^ ⁰ Α^Ν ΌΓ	ϋ
65	χΧ¹ ο α^ н._о^0^У _{Ν α} Α^Ν XX	С
66	Η %ΑΧ ⁰%Αΐ%° ρ ρ "^СР ^у-Р	Α

- 148 028815

68	Д\-^С1ί? лЛд Д ^Ν 1Д	А
69	1 П ->-о ^{р р} ⁰ ' ^Ν СХ^Р	В
70	о Д' ^н ο'~^'°'^'ν-^!4γ^ν '	Νϋ
71	^н '^Χ^^Χ'?^Αχ^Ν<>-0 Р Р ⁰ Ч ^Ν	А
72	_н 9 ХГ ^И^?Л-о р р ⁰ ' ^Ν	А
74	о 2 XI^е' ρ р °' гх^р	А
75	° хСД^С1 А го ΐ '>~^{Ό ρ ρ}°₀ΧΛν у-р ¹	А

- 149 028815

76	8 ΑΧ ΆΎχΑ ρ ρ ⁰ (Χ'-ί/'Ν >=χ Χ-Ρ ¹ Ο^-0	Α
77	/А-С1 X X сА"ьГ ^Ν '1	Α
79	5 АГ ΑλΑν у, ¹ νΧ°	Α
80	ο χτ . οΑΑ	С
81	ΧΑ-οι ⁰ γΆ/ ^{ρ ρ} Λ ^Ν Ά	С
82	ι ΑΑ ^Η0^ϊΐΜ ι ^χ	Α
83	° λΆΑ ^Η °ΧΧχΑ>-ο ^{ρ ρ}Α®Α Φ__οχ-ρ	Α

- 150 028815

84	О ^Ν"" ^Ηό"'ΧΛ χ_ο ^{ρ ρ}°' ^Ν лк	в
85	л к" 1 X. к°_чкш к / £к°У	А
86	_н ? Лк ^η'0'^Χν'\ν ι II ко \ к к"·	А
87	Лк лкУ ¹ Ол С1	Νϋ
88	^Н-О \гк^а у У ко ρ р (Λ^Ν к >к ¹ о~°	В
89	з ΊΓ кО /=\ оХу му °к	Νϋ
91	о лк ^н-°^к,· с° °У"	Νϋ

- 151 028815

92	н._о^	0 οΧΧ I	χ -Ν Ρ ρ Α"θί	Έ
93		0 <Χν^λ 1	χ ρΧρ	ΐ
94	^Но^	0 I XX χι^Ν>° °Χ ^Ν χ₀ >Ρ Ρ Ε	С
95	^но—	0 <ХгХ 1	С1 V -Ν Э—Ο '^Ν П-0 X^х >Ρ Ρ Ρ	В
96	^но~-	0 ·°~Υι οΧΧ 1	ΧΉ -Ν 1 <>~Ο Ρ Ρ ‘^Ν	В
97	^но^	0 ‘хл сЛгХ 1	-Ν 1 '>—0 Ρ Ρ ^Ν	В
98	Х"Η	₀ □ ν°'οΉ 7 II ->-ο4 /> ο^ν-^-ν ΓΉ 1'	Ε

- 152 028815

99	_о ? хх¹	А
100	н <ЛХ Хх ¹	А
103	8 ХНр н._о_с_	В
105	н ддХ^С1 охх аА ¹ а; Р	В
112	X X ϊΧ/Χθ ρ ρ ⁰ " ^Ν <Ь-Х	А
113	^н-0 0 ХХ^С1 г р оАА Хх >Х ¹ \_У ⁰	А
115	о Υ НО Ν Χ^Ν X 1 I />-ооЛХ 1	А

- 153 028815

116	о X н о-/ СТА М н 1	А
118	Од л А^с‘ ΓΪ До р р ⁰ ' ^Ν ДА	А
119	0 Х>^С1 ⁰ Λχχ/	В
120	о А НО '^Λ^^χΛ'Ν Уу У_ о !	А
121	/ДДс1 ^нА/У А	А
122	_н г <СА "*'дЛ_гЦ ° ? ^Ν Л	А
123	о // и-о^Ху₀-И о/Д 1	А

- 154 028815

124	ο ру	А
126	°> ^Ν ха	А
128	ХХ-С1 <АА? ^н X. к < X ⁷ Ν— /	А
129	о рУ “°ХаХХ 1	А
131	. д° аДХ'	С
132	- А А ААй' (	А
133	9 А О-Др ΆΑ3' 1	А

- 155 028815

134	1	Β
135	_οΑ_νΛ_ν 1	С
136	. Д" χ-β	Α
137	гг о УАА 1	Α
138	ό Ν-⁷ ⁰ А 4 Η Α θ Ρ Ρ ' ο°	Νϋ
139	_Η ° ΑΧ θΧ/Χο °У^М Αχ _ρ ο-ср Ρ	Νϋ
145	Η X Ά ΧΧο Ρ Ρ °Ά χχ	Α

- 156 028815

- 157 028815

163	О \ °1^Ν ьч	Α
165	^Н °ЧЛш-0 Г Р ° / 14	Α
166	5 4' X	Α
168	Η Ϊ Х>^С1 ^о^ччч о^А4 >	Α
169	. X" Чх 1	Α
170	о У ΗΟ'^^χ^^'ν'4_\|[--Ν у ч 4 ХУ ) оЧЧ --⁷ 1	Α
172	о г—С ч Π-Ο'Ά'^ν'Ή'Ν ^Ν ί Ϊ^Ο Ρ Ρ ⁰ ' ^Ν 14	В

- 158 028815

174	о X 1	А
175	Γϊ^α О оХ-р ΆΧ ' 1 .	А
177	О \ __/ 1 X ιΧ_ΝΑ \ 1	Ε
178	хДХ 1	ϋ
179	XX^е' р ίί οχ ^но—^р0Α-_νΧ_ν μ, νχ ι	А
180	⁰ ,— χΧΧχχι	В
181	χ А сЛА Лт	В

- 159 028815

182	Η 1 ΑΧ оАуА '-Ό	Β
183	/Ау-С1 ^н'°'~хДгуА ¹ \ Г“ Ν=/	Νϋ
185	^Ν / уν=Α	Νϋ
186	о г 7 X Ао ⁰ ? ^Ν <Ьу ν=Α	Ε
187	^ηό-^-νΑΑΑ °У"Уу Ν=/	Νϋ
188	. к I	Β
190	° Α° %—Д>₀ ¹ °Α	Α

- 160 028815

192	н. _ χΑ ⁰ ' ^Ν ЪА	Α
193	2 XX¹ °' Άα	Νϋ
194	0 X ° V ^Ν Ь-\г	Α
195	5 Α⁰ 1 ΙΆ X 0^_ν ^λν X X	Α
196	. χ Π'ο^νΑΑ/ οΑΑ π \	Α
198	X ο ΑΧ ?"УАо ρ _θγΝ	Γ
200	⁰ хСУ^С1 ΆΆ ρ ρ ⁰ ' " όΧ	Α

- 161 028815

- 162 028815

208	н 1 X ^Ν	Νϋ
209	° /-θ'⁰¹ ^н'^о~мХм° ^ρρ Λ ^Ν ο^γρ	Νϋ
211	Η % XX ° ϊ хС х~°ЧД _ομ_νγ-_ν 1 Ρ	Β
212	» XX γΛΜγ	Α
213	ί XX^е’ ι Τ μ°. ο^ν^ν ν_ 1	ϋ
214	XV^е’ к υ ρ 9 ο-^-ρ Η0'^^^Ν4τ'^Ννχ</⁼7 ^Ρ А К '' \\ ζ> 1	Α
215	о X ηο-^-^νΑγ" 5 оЧХДД ' ζΧ 4	Α

- 163 028815

- 164 028815

- 165 028815

- 166 028815

241	⁰ ’ у.	Α
242	.„у	С
243	^Η'°^ΥχΥχ СУШ ~Ν 5 1	С
244	ΆΧ , ι о-Ар ρ	Α
246	_н 2 XX X X А-о !	Ε
247	° γΥ ι I Υ°₄ ο^ν^ν Α_ 1	Νϋ
248	_ У" ΗθγΠΤ^ο 1	В

- 167 028815

- 168 028815

- 169 028815

266	° г-О'⁰ ^ηό·~" А-Л'Х 1	А
267	н /а о хСУ^С1 7 Т /До Р Р V¹	А
269	к „ ХХ^С1 0 ⁰ !—\^=2 РРк сДА \=_λ ¹ <р	А
270	° дх "'“ХрАо г г ⁰ · ^Ν	А
272	⁰ γΌ" Υο ^{р р}°Υ ^Ν £>сГ^р	А
274	X У ' н хГ^; ,^ОУ“^Р 1	А
275	_н 5 X' XА ко Р Р <6^Ν	А

- 170 028815

277	^Н'О 0 χΓΧ ι Υ Хо ρ р ¹ ίγ°	Α
278	^и'° ⁰ у-Х/А ^^ΧΓ^Υ^χθ ^{ρ ρ} (ΑΧ 5=. χ_Ρ ¹ о	Α
279	⁰ гСХ и.°. ХгУо _ν 0^4 V γ_ρ ¹ \ /° СУ	Α
280	ί X®¹ .,-у. сАХ-Х >4 ¹ Ρ Ρ Ρ	Α
281	. 4 ШАХ 1	Α
282	н. „ /4¾° ^{0 0} гЛА "ΧχΧΑρ 1 ⁴	Α

- 171 028815

283	°'^н ° хОа хй ¹ Αχ Ρ Ρ	Α
284	г-7 0 /--У-УхУ-и ^Ν Ή Ύ АО Ρ Ρ ο^ν^ν X. χ ¹	С
285	X^е' •χΑ 1	Α
286	_Η 8 ΑΧ Λ\ΣΑχ	Α
287	ο'^Η ο Ρ Ρ	Α
288	^ΗΌ Ο /-^2^⁰¹ ^{ρ ρ} ⁰У ^Ν Ъ-У	Α

- 172 028815

289	А¹ „Р />—о—— с/хтА '-Ν 1	Νϋ
290	1 Л ΗΟ'^^^Ν'Χτ-Ν /=\ _οΑ_νΧ-ν -А 1	А
291	о хг □ЛАГ Л— 1	А
292	2 ХА⁰¹ΧΑΧΑ ρ р X ^Ν	Νϋ
293	хТ? X " /уо Ρ р	ϋ
294	^н° ллЧ^р оХХ Л Тр ¹ Л	А
295	^н°ЛХХ	В

- 173 028815

296	о XX' I ι -у-° ^{е е} ⁰ ' ОХ	А
297	° ХХ' Ϊ Н /)—\ сХм^Х X ¹ °А	А
298	С1 о Р "’ΧΫνθ-οοΆΆ Ρ-ν I	С
299	ρνοι „ А / ^р V н / ^Ν °Х Лю' 1	В
300	/Ху-^С( 1 аА ^н'^оХлЛ'>-^оА ^{0 1} " й	А
301	5 гСк° ^Η'^οΧυΧ-Α^α 1	А
302	_н з Х° ₀ΧΧ А/ 1	А

- 174 028815

303	0 гО с оЧЧ Ч/ 1	А
304	н 1 уОу ⁰ Л ч-оУЧ _ОЧ4 х=/ 1	А
305	ί У / 110 '"''-Ч Ч N „ _/=\_ „ ϊ Η Ή4 Х-С1 1	А
306	. X Л Лч л/ ΟΝ^Ν ']	А
307	8 Ей ЧА ' ι ·	А
308	гг^С1 5 Чч ЧХ 1	А
309	г—7 О У~ _НЧ\Ч ° Ϊ Г Чо р р СгУЧ Ч ' <4Г°	В

- 175 028815

310		в
311	^Н'О О Г— ⁰ 7 " ДА	ϋ
312	а а°^л	Νϋ
313	^Η'°ν\ £ аО Да р р	Νϋ
314	Η ^οζχ/41 ικ оХА V 1 о-н	Е
315	а А СГЛх°-0 ^р ^Ν'° о^ЛА А/ к	А
316	Χχ%’ С1	В

- 176 028815

317	Д 8 г-О ^Р X II ρ Ρ Ά	Α
318	ρ Ρ ° Xν"^ ο-(-ρ • / Χί-С ' 1	Β
319	8 γΟ"” ^Η^^χχ^'Ν'Α^Νχο Ρ Ρ °X ^Ν ΆΑ όι	Ρ
320	о X НО '"'''“''Х "γΑ _λ ι II Χ^θΧ\ // XX .1	Α
321	0 ,ΧΧ,£ ”ΧΧΧ 1	Α
322	- ί .А'^С1	Α
323	Χ· Д, СГ Ρ	Α

- 177 028815

324	^Нк	е АА“ АААа ”.	А
325	8 гА~^С1 Лж/лкм Λ X ко ρ ρ _оУ^лм к к ¹ ху Р	А
326	_н г лк оЛЛ к ¹ °Л\ //-о ' - м= Г Р	А
327	иск	О X¹ / ХХХкк 1	А
329	иск	к О ЛХк кХ%°-о-< (Лк ⁴ 1	А
331	иск	о /Э УхХНЛН 1
333	иск	К Ук лХхл°~0 !	А

- 178 028815

- 179 028815

348	^н'сХ	о Д"	А
349	^Н'<<	дД ч . N	А
351		1 Дч	а
353	0	н ДО 1 X Д°_х <ΑΑ"Ν Х_х ^{! р}ах	а
356	И-О''"'-	ο^ν-^ν^Α ^! Ч г °Х^р Р	а
358	,< ζ-	п дО А А />-0 ₀<Д'М >= ^ί дд ρ	а

- 180 028815

362	н	X 1	Г~О _-Ν - Χχ " Ε	Α
365	к.	V 1	χθ ,-Ν />~Ο ' Ε ο /	Α
366	Х'''"	V 1	λΟ 1Х°\	Α
367	<аД 1	X) Ν ✓>—0 Ν \=ч , Ο^-7	Α
379	^Н'о'^^х'	V 1	XX Ν ζ>-0 ί>°,	Α
380		0 дЛг Ο^ΛΝ^Λ 1	XX Ν \ X	Α

- 181 028815

- 182 028815

- 183 028815

- 184 028815

- 185 028815

- 186 028815

- 187 028815

- 188 028815

- 189 028815

518	^Η'₀^Ά·χ ο-ΎΆ >—χ	Α
519	° /Ά⁰¹ аХ^ни > Ά	Α
521	ί Л>^с' Η-θ.-Αζ,ΑΝ X ΙΆ	А
522	XX^е' * ο θ. ^-«-Ρ ^η χ ^Ρ _ΟΡΑ ^-⁷ 1	Α
523	, Γ Ζ\ I Ϊ>Ά ο^ΑΑ^'	Α
524	. γ ΗΟ^^νΛ-Ν ο^Αν^ζΧ' 1	Α
525	. γ Α-ύΟΑ !	Α

- 190 028815

- 191 028815

- 192 028815

561	0 Р Р °ж д_о ^у-^р	А
562	° X дД ρ р Λ ^ν дм	А
563	С1 н мА ° М"Хх	А
567	X Ъ У лЖ ' 1	В
568	Аг^С1 γ ί А ,<А лМ ' 1	А
569	1 Ж сДгАыА>—У	ϋ
570	^С1ж< ⁰ Дм ^Н-0_Р „ ⁰ ' ^Ν ДМ	А

- 193 028815

571	Η. Α ° Λ ^{ρ ρ} ⁰ ' ^Ν £>Α	Α
573	° λΆΧ⁰⁴ ^ΗΧ'·~'<^_ΝΑ_γΝ 4 Υ Αο ^{ρ ρ} ⁰ ' ^Ν ЛА	Α
574	ο Λ ^Η'^ο^Αχ®ο Ρ Ρ ⁰ ' ^Ν Ο-Α	Β
575	и г Α^Ρ °^Αί ιΤΑο οΑ/χ. \ I	Νϋ
576	Й г-СА ι АУЛ сЛА 1	Α
577	ίί лСУ^С1 %—ν\Ο ι I Μ °Α ^Ν	Α
578	ΑΑ"⁰¹ίί <Α# ι р/Н. X	Νϋ

- 194 028815

579	^Н'О^	Α	Χ> --Ν 1 Α° -Ν	-С1	Α
		ο	ΑαΑ	-С1
580	^Η'<Α	⁴-^χΛ'Ν·^>> θΑ/ >	^-Ν ί Αθ "-Ν '-		Α
		Ο II	гО”	-Ρ
581		Ά 1	Γ Αθ ~"Ν '-		А
		0	ДД	-Ρ
582	^Η'θΑ	⁴-^χ^'Ν'η сДД 1	,-Ν 1 Αθ ^Ν X		Α
583		Α 1	а г д ^Ν 1 Αθ ''Ν ⁴	-Ο
		ο	Α	-С1
584	^Η'<Α"	Ν'η· <ДД ί	α ^Νι Α° ''Ν ⁴-		В
		0	Α /	-С1
585	^Η'<Α	<αΑ 1	Д ^Νί Αθ ^Ν X		В

- 195 028815

586	но^	. ДЭ 1	А
587		о А -_χνΑ рр ° Α'^Ν ΆΑ^Ρ	А
590		ΛΑ—^С\| 1 А® ΆΑΧ^Ν->ο > ^Г	А
591	^ΗΌ-	⁰	А
592	н	ι X Α°_ν * V Р Р	А
593	о гО "ЧУо °'рр ° ' ^Ν АА	А
594	но^	ГТ о /А г ^г 1	А

- 196 028815

595	Η ΧΓθ" °"αΑΛ°μ-γ ι V	Α
596	5 ИЛ "--'ДгУо	Α
597	к ХЛ «ду °Ο ^Ν Λ	Α
598	ί χ>° ^%χΑ > Ο	Α
599	иг^С\| 2 _оД-г Ά·® ’ 1 '	Α
600	ΐ ΛΑ, Ас>"</ ’ Ο^Ν Ν '1	Α
601	-._ο^αΑ Α I α° ^{ρ Ε} А. Др χΧ (Α⁰	Α

- 197 028815

602	» 1 XX ί I АО ρ ρ (ΑΧ у /У κ-°	А
603	Η ι XX Π'Ο^Ν^γΝ ι II />—0 Ρ Ρ ΐΥΛ Л/ Ατ°	А
604	г XX ΧΥΤΑ Γ , °Τ"	А
605	° ΥΖΥ ^ΗΥχ ο^ν^ν <1	ϋ
606	УХ-С1 ί? χν ι__с χ°_ν °χ ^Ν Ь	А
607	у> ух ’ 1	А
608	хг > 1 2 0 У ЪУ' 1	Νϋ

- 198 028815

609	____? г-см ⁰ Υ”1 м° Ρ Ρ Γγ /-Р	А
610	θ хСД ^Ην^Λ\ _η X Ο У°Χ ^Ν Ь	А
611	г гО"" "'ММ" ⁰ 7 " ό	А
612	⁰ /к Н.°^Ш _{г Р} ° X	В
613	°х ^Ν хм^р	А
614	X « но"^'-МчА<\ /X 7 II М°М\ Э _ομ_νμ_ν кг 1	А
615	5 ккГ ^н’°'^Хху_о (АМ У-	Νϋ

- 199 028815

616	ΧχΑ 1	Νϋ
617	? XX	Β
618	° X⁴ Ρ Ρ °X ^Ν χχ	Α
619	• ζ "XX® 1	Α
620	<Α_ΝΧ-Ν 1	Β
621	_Η 8 XX ^ΗΌ'^λ^⁴·νΑ-^ν ΐ Η Χ° ρ ρ сЛх X 4ρ 4Χ°	Α
622	0 --Χ ^Η'°'χ4χο ρ ρ Α	Α

- 200 028815

- 201 028815

Метод В. Скрининговый анализ с высокой пропускной способностью.

Анализ с высокой пропускной способностью зависел от детектирования повышения концентрации внутриклеточных ионов Са²⁺ ([Са²+];) после активации канала в клетках, индуцибельно экспрессирующих

- 202 028815

канал ТКРС5. Повышение концентрации Са²' количественно определяли с использованием флуоресцентных индикаторов Са²', которыми нагружали клетки и которые затем показывали |Са²'|, Са²', поступающего после активации канала ТКРС5. Соединения, ингибирующие возрастание [Са²⁺]₁, считались удачными для дальнейшего исследования.

Коммерчески доступную линию клеток НЕК293/ТКЕх (ЗпуПгодеп) стабильно трансфицировали конструктом ТКРС5 и осуществляли скрининг посредством обычной визуализации кальция для обнаружения клонов с экспрессией ТКРС5 после стимуляции тетрациклином в количестве 1 мкг/мл. Эти клетки выдерживали в рекомендованной производителем ростовой среде, дополненной 100 мкг/мл гигромицина, чтобы способствовать удерживанию конструкта ТКРС5. После выращивания практически до конфлюэнтности клетки наносили при плотности примерно 35000 клеток на лунку в 384-луночные планшеты Се11ВшФ (Согтид) в присутствии 1 мкг/мл тетрациклина и оставляли расти в течение 20-30 ч. Получали почти конфлюэнтный монослой. Клетки затем нагружали Са²' красителем: Рига-2/ЛМ или Р1ио4/ЛМ добавляли в лунки до конечной концентрации 4 или 0,5 мкМ соответственно и инкубировали в течение 80 или 60 мин соответственно при комнатной температуре. Надосадочную жидкость затем удаляли из клеток путем опрокидывания планшетов резким движением, затем в каждую лунку добавляли 25 мкл сбалансированного солевого раствора Хэнкса (НВББ; 0,185 г/л Ό-глюкозы, 0,9767 г/л Мд§О₄ (безводный), 0,4 г/л КС1, 0,06 г/л КН₂РО₄ (безводный), 0,35 г/л ЫаНСОз, 8,0 г/л ЫаС1 и 0,04788 г/л Ыа₂НРО₄ (безводный); рН 7,4). После примерно 0,5 ч для выделения из загрузки клетки анализировали с использованием системы НататаЮн ΕΌδδ 6000, которая обеспечивала освещение попеременно при 340 и 380 нм для экспериментов с Рига-2 или при 485 нм для экспериментов с Р1ио4. Кадры получали с частотой 0,2 Гц. Во время анализа планшеты постоянно вортексировали, с пипеточным смешиванием содержимого лунок после добавления каждого реагента.

Для скринингового анализа в каждую лунку добавляли 26 мкл разбавленного исходного раствора соединения (в концентрации 50 мкМ) в течение 2 мин после сбора коротких (4-кадровых) исходных данных. Затем в каждую лунку добавляли 13 мкл 62 мМ раствора Рингера с высоким содержанием Са²' (4,17 мл нормального раствора Рингера (с 2 мМ Са^2') плюс 5,83 мл изотонического раствора Рингера, содержащего кальций (105 мМ Са^2'; в этом растворе Рингера весь натрий замещен кальцием)) до достижения конечной концентрации 14 мМ Са^2' и 10 мкМ тестируемого соединения. Данные собирали в течение примерно 3 мин после добавления раствора Рингера с высоким содержанием Са^2', при этом интенсивность флуоресценции (для Р1ио4) и соотношение Р340/Р380 (для Рига-2) были пропорциональны концентрации [Са²⁺]1. Отрицательные контроли состояли из ТКРС5-экспрессирующих клеток НЕК293/ТКЕх, подвергнутых воздействию раствора с высоким содержанием Са²⁺, но без соединения. Условия положительного контроля заключались в добавлении 2-АРВ, смешанного блокатора ТКРС5 и других каналов, в колонки 23 и 24 лунок планшетов до конечной концентрации 200 мкМ. Эти контроли определяли скрининговое окно, и "хиты" определяли как соединения, ингибирующие ответную флуоресценцию по меньшей мере на 40%. Значения КС, определяли для соединений, определенных как "хиты". Флуоресцентный анализ на клетках с Р1ио4 использовали для определения концентрации внутриклеточных ионов Са²⁺ в присутствии лекарственного средства в различной концентрации. Конечные концентрации протестированных соединений составляли 20, 6,667, 2,222, 0,741, 0,247, 0,082 и 0,027 мкМ. Соединения тестировали в трех повторах при всех концентрациях. Для подгонки кривых Κ.'50 использовали стандартное программное обеспечение.

Дополнительно или альтернативно, эффективность может быть представлена в виде % ингибирования в присутствии соединения (заданной концентрации соединения) относительно отсутствия соединения или по сравнению с контрольным соединением. Например, эффективность может быть представлена в виде % ингибирования ионного потока в присутствии соединения относительно отсутствия соединения. Иллюстративные соединения показаны в табл. С ниже. В табл. С "А" относится к КС, <100 нМ; "В" относится к Х от 100 до 500 нМ; "С" относится к Κ.’₅₀ от 500 до 1000 нМ; "Ό" относится к Ю₅₀ от 1 до 2 мкМ; "Е" относится к КС, от 2 до 10 мкМ; "Р" относится к соединениям-агонистам; "ΝΌ" относится к соединениям, Κ.'₅₀ которых не определено.

- 203 028815

Таблица С

Номер				ТКРС5 ПАМА
соединения				1С50 (нМ)
	о	X-	А-^С1 у
1	°<Α_ν1	Тк—ч А	X	Νϋ
2	о кд ί Г <^ N ^! 1	X У" Я />-о-	χι Р Р сГ	Νϋ
	О	/"Уш	х
3	кХт 1	X ΪΉ —~~Ν А V	А ^р X	Νϋ
	0	<Ό	-С1
4	УхХ окУ	N У"°\	Р	Νϋ
	1	хк	—У >

- 204 028815

5	5 XX^е' ιΓΎΧ σ'/^{-0 ρ ρ}	Νϋ
6	Α ύΥχμΤ ⁰ οΧΧ ⁴⁼⁷ 1	Ε
7	XX^е' 2 _л^СР* мО αχ°43 Α ₀Α_νΑ А/ ^ζ .1	Νϋ
8	Γγ^α 9 (XXX о-ср₃ αγΛαα ⁰ οΧ^ΛΝ А/ 1	ϋ
9	ΑΧ κχ·>45 ^ΟΗοΧΧ \=/ ϊ	ϋ
10	. XX' ' А:«у, ι ο—<-^ρ Ρ	Νϋ
11	ο I ^н" АΑν ^{р р} °X ^ν τ>χ	ϋ

- 205 028815

- 206 028815

- 207 028815

31	_н-°^у\у₀ , _Р	А
37	1 2 ΧΧ ХХтУо , г °<ЛЛ Хи ¹ Л°	Νϋ
38	тл н	Νϋ
39	® АХ оАХ V-, у_р н	Ρ
40	Ό 2 уСА^С1 ХТсАо ρ р ₀Χ^ΧΝ >=χ /~Р ¹ Л	Νϋ
41	8 Ю° Хх. ¹ лл°	Νϋ
42	2 аО^С1 ?ЛЛуТЛо Р Р н сТХ У=\ ¹ о-°	Ε

- 208 028815

43	ρ ρ ° ХГУ^С\| ^Ρ 7 Υ ζ>-ο ρ Ρ о^лД Α\ Χ-^ρ ¹ Ο~°	Νϋ
44	о г-"С^^С' X V Д^ Ау 7 Υ /> -0 ρ Ρ Η °ο^ν^Λν Α\ Α ¹ νΛ°	С
45	χΉ' 1 ¥ύ°, ν ν Λ μ—ο	Νϋ
46	АУ ^аДДм^Дх Др ' ДД	Νϋ
47	Ск 5 А'⁰¹ У Т ί Т χ° ^{ρ ρ}оДД А\ У~^р ' о°	Νϋ
48	о /ДСх^⁰¹ „ΙϊΑΑ Ή ’^л’	Νϋ
49	1 Д^С1 ΫΆ	Νϋ

- 209 028815

50	⁰ Χ\χΑ^α А'х	Ε
51	ρ ρ °<ЛА χ χ-ρ ¹ ο°	Νϋ
52	Ν О гАГ"А^С1 У Τ χο ν Ο^Λ\^Λ'Ν >=\ /"Ρ ' ίλ^θ	Ε
53	. ι <Χ^α ϊ^ϊ ρ-° ^{ρ ρ}XX φΧ	Νϋ
54	₉ ? XX ^η'νΑ У ΙΓΑο ρ ρ η <ΧΧ ν=ν χρ ¹ ΑΧ⁰	Νϋ
55	οΧ А ο γζΑ' ГдХ“О Ρ Ρ _ОХХ >=\ >Χ ' ΑΧ⁰	Νϋ
56	ι χχ· ΧΧ_ ν ^ο<ρ " XX /^Νχ	Νϋ

- 210 028815

57	Х\-С1 _о 5 X " ХМЕко Р Р ¹ ί/°	В
58	° /"'СД'⁰ ΑΧ Ρ Ρ ⁰ оЕА >=\ у-р ¹ Х°	Νϋ
59	χχ о ХхА^С1 ХМ-О р г °А ^Ν	Νϋ
60	° Λ χ° ^{р г} ⁰ / £Х^Р	А
61	ί X ''"ЛЛ Е Ъ / СГ н	Νϋ
62	о X ХЙХ	Νϋ

- 211 028815

63	о А Но'-'-О-А* □ а а	Νϋ
64	гд о /X Л I Α ^Ν О	Νϋ
65	о А °Т" Ду	Νϋ
66	_н ? Х^С1 °АОл^{о р г} "Ά " ^__оУ-г	А
68	о /Ά - γ ⁰ ' ^Ν СА	Ε
69	Ан-Аг^⁰°А ДА	Ε
70	ах "ό'^⁰—»·Μ ' Αχτ	Νϋ

- 212 028815

71	₀ я Л⁰ ^н '-^^Луу-о р р ° к	Е
72	"ШуЛ., ⁰ ' ^Ν ак	С
74	Тлгн> ρ р ⁰ «У*	Νϋ
75	° Х>^С1 Д 7 ТГ д-о г Р ° ο^Ν^ΛΝ к\ Лр ¹ Хл °	Νϋ
76	ккс! 1 X ⁰ (ΑΑ >=\ /-ρ ¹ О	Νϋ
77	Л\-С1 ί Ул но'Хк'уЛ _л 7 Д />-о сЛк — 1	Νϋ
79	⁰ гО^' Уку, ¹ Хк°	Ε

- 213 028815

80	ο γ ___ 1 Л />-ΝΗ^ν оДД ' 1	Νϋ
81	х X^е' мм ρ р ⁰ ' ^Ν Д/^р	Νϋ
82	х XX ^Н0^ТГХ сДД Х-д	С
83	° жСА^С1 ^н ρ р Ά дш	В
84	э ΪΜΟ р р °А ДсЖ	Νϋ
85	г Х° сАЛМу / ОМ’	Νϋ
86	ί г^У^а ’ г Д	Е

- 214 028815

87	о ) X ИХ Ζ < ,γ1 -	Νϋ
88	% .\ I XX У У />-о р Р ⁰ Г"	Νϋ
89	У У до /=д (ИХ χχ> ¹ У	Νϋ
91	о I Л^^С' η "•^3%,· с° Д ^ν <уд	Νϋ
92	. л '•дд	Νϋ
93	о X' ^ηό·^λ^'⁰'^νΧγΧ_ο ν ₀Х°А РДР	Νϋ

- 215 028815

94	н._о^	о 8 АУ°' '^"Х лЧо °А А-0 А/ Р Р	Ρ
95	н.₀~.	С1 η 8 А °4^Ν Уу₀ А/ ^р Р Р	Ρ
96	н._о^	О ρΌ" ^{г р} ⁰ ' ^Ν СХ^Р	Ε
97	Н._о^	о ЦАА 'Чк/ГЧо Р Р ° ' ^Ν Ъ-°^ЛР	Νϋ
98	Η_Ν^ Η	чг^С1 р χΐίΧν 7 и >-оЧ /> Ο^Ν^ΛΝ кУ 1'	Νϋ
99		° г-θ'⁰¹ " 'Ч\|^ЛфЧо Р Р ⁰ ' ^Ν	Ρ
100	о ч м	° чСЧ^С1 А«Х<У νΆί ¹ Αχ	Νϋ

- 216 028815

101	4	АА У I 4 Я	Νϋ
102	4	° 4 шОшЧм С1 <4-6	Νϋ
103	4	5 Г“С^^Ср Р Α Οα·^_ο > -у	Νϋ
104	4	о £ 4^С1 χχ . Οχ	Νϋ
105	^ΗΌ'*	о г-О^С\| ЛХо /=х оЧЧ 4 Р	Νϋ
106	° хгх Н _{р р} ⁰ ^Ν	Νϋ
107	4	0" 5 г-ύ ^-4^4° ^{р р} ° ' ^Ν Ы"	Νϋ
108	^Н'О к	°> ⁰ ,-4^ ЧЛ4 7 Г />-о ρ ρ ° 4 14	Νϋ

- 217 028815

109	^ΗΌ Ρ _ρ Ζ А °' ^ЛЪ-°^А	Νϋ
ПО	к г⁰ ρ ρ \ χ χΎ/ο ρ ρ ⁰ ' ^Ν Ъ-4	Νϋ
111		Νϋ
112	X 1 44' ? ΑΉο ρ ρ А 4Α	Ρ
113	^Η-0 ο ΧΧ '^лхА®^{0 г ρ}° ' ^Ν £>4	Α
115	ο ΗΟ ^χ'~''''Χ-^Λ>Χ\_ΐ-Ν I X Χ°о4"4 1	Νϋ

- 218 028815

- 219 028815

126	⁰ лх· "" ^Ν Ρ Р °Α ^Ν оу	в
128	2 гО" ΡΧόΰ-ο ^н У < <ь ’ \=/ м— /	с
129	. у Ун 1	в
131	о Υ "^ο'^Χϊ^Λ)γΆοΧοΧ^λν 1	Νϋ
132	8 Д".+. "’УХНУ ' 1	А
133	И X ^0_А^р ‘•'лИЙ ' ί	Е
134	"Угу⁴' 1	Νϋ

- 220 028815

135	ХГ° оУЛ 1	Νϋ
136	о Д" 1	Β
137	Хг“ о /А ΗΟ'^^'νΆτ-Ν 1	Νϋ
138	ό Ν'⁷ ⁰ Α ^н'о^л^ыУ\ 4 Η Α Ο Ρ Ρ _οΑ_νΑ_ν ν ¹ ΑΑ	Νϋ
139	О Д>^С1 Άι« ° ι^{1 Ν} Αρ _Ρ Ο-ΧΡ Ρ	Νϋ
141	О г®Х^С1 Ο^Ν-^Ν '-ч „ - ρ ¹ Α Α £Χ°	Νϋ
142	⁰ ΛαΑ _η.ο^Αν ^ ρ ρ ίί Λ Λ οΑ^λν Α У	Νϋ

- 221 028815

143	гт^С1 ⁰ ,^С1 оАА 1	Νϋ
144	□ χΓ οΡ^αν 1	Νϋ
145	Η Λ АЭ АЧ» Ρ Ρ	Α
147	^Η ό^ζ^ν\^ν/Γ^" ί 1У° ^{ρ ρ} ° ъ-θ^	Β
149	ху ο χχ Ο>νΧ I	Β
150	ΧΓ^α ο χχχ ._. "’αΧοΧ οΡΑ ι	Νϋ
151	. ,σ° “Υ®Χα	Β

- 222 028815

152	° АД но ~аа а ДА сЛД 1	Νϋ
153	1 АА _Р^АкАА ° ^о_н^р οΑ^λν /=/ /г ¹ °лД	Νϋ
154	о 1 АА _Η·θ^_Ν Α-ν ί I оАА Α ¹ °~\_АС1 р р^Р	Νϋ
155	о 1 АА ^н хΑά ° ' ^Ν V) рДо Р	Νϋ
156	_о 9 ЛА' ^н Ла рр	Νϋ
157	а ΑίΑ. ι о—(-р Р	Ε
159	° ΑΖΑ л 7 Т '>о о-ч-р оД А /А р ¹ °Д>	Νϋ

- 223 028815

160	о X X ο^-ν-^ν 1	Νϋ
161	Ν-, ⁰ 7 ^Ν £>Χ	Β
163	^%'Х0У° ^{ρ ρ} °Ι^Ν ух^р	Ε
165	⁰ Α ί '>-0 ^{ρ ρ} ⁰ >	Ε
166	8 XX У X Χ°_χοΧΑ <-	Α
167	-^уХ¹ I ΧΑο ΧΖ'Ν У	Νϋ
169	_ X ^ηο „ϊχ°~ο 1	Α

- 224 028815

- 225 028815

179	А/ ^ρ ίί ^ρ οΛΧν η I	ϋ
180	⁰ ,— νΑΑ АДАДэ	С
181	ο Α %—χ<₀ ДАДЛд	С
182	Η А,Α ο.αΑν \-<2]	С
183	ΧΑΟΙ "°АуА °Λ ^ν д	Νϋ
184	ι 2 XX Од ⁰ ' ^Ν Чл _ρ Λ	Νϋ
185	η._οχ^_νΛ τ X Ά° °"Χ ^Ν Μ Ν=/	Νϋ

- 226 028815

186	Ν=^	Νϋ
187	н.₀.^.А_гУ^" νΑ	Νϋ
188	. А !	ϋ
189	н к ⁰ АА Ао ⁰ У _р ОД-Р Р	Νϋ
190	£ ХУ ^н'°хX (ЛЛ ¹ °-\	Α
192	н _ гуХ ⁰ Л '>~^{о р р} ⁰ ' ^Ν	Νϋ
193	° ХУ "•^Дц° _РР °Х^мгХ	Νϋ

- 227 028815

194		А
195	V ХУ⁰ "'Мдк Νη. сГХг г 1 \|	А
196	. γ ^ΗΌ^ν4ν о / 1	Νϋ
198	^н°ш 3 XX Утко Р <4 ^Ν θ-θ-χ^ρ	Νϋ
200	.,γΉ	Νϋ
201	Ск к ""Μγγ	С
202	о χτ ^Η'Ο'^χΛχ^^Λ4Ν'Αγ^Ν\__ν Ц_/ сАЛММ 1	Νϋ

- 228 028815

- 229 028815

209	о ДЛ _ν-Χ^ν о 1 Л Ή'' р р	Νϋ
210	ЛАЛ ⁰ ^Ν А-О _р О-УР Р	Νϋ
211	Н X Л 1 Р	ϋ
212	8 χθ I I А°\ оАА )— 1 ⁷	Νϋ
213	° хх ^η··ο^·ν4ν ^Νι X Χ°_χοΑΧ <1	Νϋ
223	XX ' π °Χ^Ρ ηο'^-^νΆτΆ /=\ ^ρоЛЛАхХ Ν	Νϋ
224	X η. .λ X ο оЛхь I	А

- 230 028815

225	_н 9 Х>^С1 Χ-χ _р ОУР Р	Νϋ
226	⁰ Υ Υ УУ 1	Νϋ
227	8 У "УУ’	А
228	уАА'Х 1	А
229	-уУХ ο-^ν^ν А_ 1	Νϋ
230	XX^е' о Ууу оУУ у о ^р 1	А
231	XX^е' о уча НО Ύ"\ оУХАг™ ¹ СдЛ	А

- 231 028815

- 232 028815

240	о Д^С' ^Η°Αΐ V *	Α
241	γ δ Α° ^н'°АХа Α^ν α XV	Β
242	Ό Α. Α" ^Β'°ΑΑί< <ΑιΑν	Β
243	οΑΆ 5 ^ 1	Β
244	ν » X "· , ι ο—(-ρ Ρ	Β
246	⁰ Г—С Α "'°—ЙК I	Νϋ
247	δ αΑ χ-ΑΌ (ΛΧ 1	Νϋ
248	_ у. Α ΑΑ^ 1	Β

- 233 028815

249	____ С1 οΧ^λν а л ι ^νο Ή	Νϋ
250	о Ж о ^{0 р} 1	Νϋ
251	о X лл 1	Νϋ
252	о 1	В
253	Χχχ	А
254	,С1 • Р ЛОЛ 1	Νϋ
255	л ^η0"λΪ^Α ο^ΛΧν Л 1	В

- 234 028815

256	о X^е ^н θ'ΧόΧ® ^{ρ ρ} ⁰ Ε ^Ν УХ	А
257	о X ₀Хм X р ι оЧ-р Р	А
258	χ X X¹ ΧΧΧν °Χ^ν УХ^Р	Е
259	Μο-^νΧ-ν⁷^" ρ ° Α ίΧθ ОЧ“Р . о^лХ XX ^р• °4у	Νϋ
260	гХ^с' ° ^с‘ но '^^χΛ'Ν'ηγ'^Ν4 л /X ι Ь)-оЧ Л ₀<ЧХ 1	А
262	• У. ХхХ 1	В
263	Ск ъ · η) °Ч~Р /=< Р 1	А

- 235 028815

265	о ДМ' Μ,Α-Ά	в
266	° МСж ^Η-₀-^-_^-_ΝΜ->ι_ ΑλΜ 1	А
267	°А^АдА	В
268	о ° л Ζ °μ-ρ οΧ ν ж /=< ρ ¹ °А	Νϋ
269	^Η-Ο о дОХ^С1 ° У	В
270	⁰ Д Ρ Р °V^м дм	А
272	⁰ Ж0" θ и ί 'З—о ρ р ⁰ ' Д"^г	А

- 236 028815

274	А Ъ < 0 ₀_^_р _Ν р оДдДД (	А
275	_н χ А ° А X 0 Р Р ⁰ " ^Ν <АХ	А
277	^Н'О 0 ДО 'ДДД ^{р р}	А
278	^и'о ⁰ ^{ρ ρ} ¹ ν>°	А
279	Ах» сг	А
280	° гЧГУ*^С\| „«чХ; >=< ' р Р Р-Д Р	А

- 237 028815

281	. Д" "к-ό 1	А
282	к _п /Гк-^С1 кк	А
283	г^н ° ИА „Длю к·	А
284	ΓΎ ⁰ Η-₀Χ^_νΧ,ν^^ν 4 Н Д° р Р ο^ν^ν к к ¹ х>°	ϋ
285	о ХУ (Лк 1	А
286	8 Лд^С\|	А
287	_л,н _л ΛΛοι ? 8 -У Дк ¹ кр Ρ Ρ	Νϋ

- 238 028815

288	^ΗΌ ο ⁰ ' α	Β
289	' У „ ρ I	Ρ
290	. X'-. ΗΟ Ί Ул /^_<\ _одлД°А I	Α
291	0 Α ^ΗΌ^_Ν\ν О у ЛуА Ο^Ν ^Ν 0	Β
292	_Ρ 2 ЛУ γΑ» ρ ρ ⁰ ' ^Ν ΑΑ	Νϋ
293	\7 Ρ У ^Ν Ρ р	Ε
294	ΑλΑ ρ οΑΛν Α Α ¹ Ο°	Α

- 239 028815

295	о А7 γ Хг	Β
296	Т Л 4о ρ Р ⁰ ' ^Ν	Νϋ
297	н кА” оЛХ Ш, ¹ °Χ	Α
298	С1 V · Ρ Η V, _/=\_ ϊ II 4ο4 Д— Ο^ν^Ν 4_ν 1	Ε
299	£ / Ρ ν и / ^Ν °4 '4x5 ' 1	ϋ
300	° 44 ^Μ'^ο"^4 λ®ο ρ ⁰ 4 ρ	Α
301	X 44 ^Η-°Ά>Λ^οθ^α 1	Α

- 240 028815

302	к 1 ₀Α_νΑ_ν αχ 1	Α
303	ίί ΛχΛ ^С1 ^Η'°^χ ху°<5 οΛΧ ^χ=/ 1	Α
304	8 <Ο / ^н'°'ХЛг'У°ч5 1	Α
305	О ГО ρ ηο'^^'νΧ^ _л /Л, Α X Α° Ά, /X^е10Α_νΑ_ν V# 1	Α
306	. /3 нсА''—άΧ/Λ __/⁼\ Λ Λα °~ΛΧ ον^ν >1	Α
307	ί Α _< ι ·	Α
308	ГУ 8 Α^ ,<κ -Άκί ’ 1	Α

- 241 028815

309	- а л АА г	ϋ
310	ΥΑ Γ·ΫΥ	Β
311	^ΗΌ О X} ^<ААа_. V ⁰ ' ^Ν СХ	Ε
312	^нхх_гДР' ⁰ ' ^ν' χχ	Νϋ
313	'Ά Γ ι (Γ ζ>-Ο Ρ Ρ ⁰ ' ^ν ъ-р	Νϋ
314	Η οΑΧ ρ 1 Ο-Η	Νϋ
315	1 Α °-Α ΑΓΎ лАоДА ^Ρ ^Ν'° ο^ΛΑ ρ к	С

- 242 028815

316	г ρ ⁰ ' <чу^р С1	С
317	рф 9 ^Р Ϊ Р Р ⁰ ' ^Ν	ϋ
318	XX ρ р <Г 0 ο-(-ρ 1	Νϋ
319	и ι4° ⁰ XI^ρ χ Λ^{1 Ν} <ЬуЧ^Р 01	Νϋ
320	. к .1	Α
321	4Υ^α ο учХ '/* НО '^^Χ*⁴’Ν ЧгЧп -_/\ I 11 /)-оЧ /> ₀Α_κ>~ν ^ν-^/ 1	Α
322	« _ Λ.?®¹' ° ΧΛνΧο 4 &-	Α

- 243 028815

323	о ХА ^н-₀^ Шм	С
324	и г ЛУ¹ %ХХ г г	С
325	н 1 г-СА' 1 ϊ Ή) ρ р _οΑ_νΑ_ν ч χ ¹ У_Л° Р	Α
326	_н 8 ХА* ¹ °Ч //^-° ' И Р Р	Α
327	5 А / НО Ά^Ν\__/А X Αχο-ух О'Ж! ^{Ν λ}1	Α
329	. Ό” "лХХОЛ 1	Νϋ

- 244 028815

331	Άα 1	Νϋ
333	"Чо-Ч 1	А
334	о У ^н'°4чХУ~	Νϋ
335	ι ч ^но "Чь л 1	Νϋ
336	„ XX ХхХ [	А
337	У ⁰ р Η°—Χχχ_ο А _с, 1	А
338	оА)ЧЧЧ 1	А

- 245 028815

- 246 028815

- 247 028815

352	Нч. X 0	я χθ ЛХ_р	А
353	X	⁰ Г—С ц X • ’ -,у>	А
355	Π'η-'Ά	θ Хх χΧ ι X х°, <ЛХ X ¹ СУ	А
356	X	X X ХХ-о сХгХм X ¹ 9 г ОЧ-Р Р	А
357	н_к ,	οΧ_νΧν^^=4 ч, Р Р	А
358	^НХ	? УЭ ЧОХ ^! х Р	А

- 248 028815

359	Н'_О-	Ε рО хЛ-мЛ-Ν Р Р ЛГ	А
360	^НЛ	К 'Х Αχ^Ν>-ο р О Л Л Л ¹ А/^р	А
361	^НЛ	3 рЭ лХл, ¹ <р-^г Ρ^Ζ	А
362	н	1 X X θ ο^Λν^Λν Л ¹ <4	Νϋ
364	ни «	о Х\ 7 1 X X °_ч<ЛХ л ¹ <4 С1	А
365	н О	О _Л. # л “ · χ 0 /	А

- 249 028815

366	И'-О'	¥ЛЛ ι /АХ	А
367	^НА	и лО I У /-О ¹ (А	А
368	^ΗΌ'^Λ	Д\-С1 5 ЛЛ χ^μΑ,/Ν N Чн	А
369	0 X ,, ЛЛл 1	А
370	о 1	А
371	_н з АД С® Ν® N )=< Г ¹ О	А
372	^НА	θ уу	А

- 250 028815

373	ο Υ 1 Ρ	А
374	° χχ Η Ν Ρ Ρ X ΑΎ υ У· ο	А
375	_н _ θ Υ 1 ρ ρ	А
376	. у, 'УИ 1 ρ	А
378	„ у У?<н 1	В
379	2 XX^я ΗΛ,_Ν ^ζ ι Α χ°₄ ¹ УН	А
380	2 XX Υχχ<лу у ¹ О	А

- 251 028815

381	_н 2 XX	Α
382	η ι χχ °χУХХ>	Α
383	2 XX Άγη °Χ ^ν	Α
384	η χ XX χήχ “ γ	Α
385	. Μ χ χ Χθ ° - Ύ	Α
386	.,шМ <αΧχ°>=\	Α
387	„ ι χχ "·<ΧΧο Ο^_ν ^Λν Α ¹ 4 Ρ О-Д-Р Ρ	Α

- 252 028815

- 253 028815

- 254 028815

- 255 028815

- 256 028815

- 257 028815

420	⁰ ДА кХ" °Ч ^Ν Α-ν	Νϋ
421	кк-С! о кч // К X X ^Ν 1 X Л— О οΑ^λν к ¹ . сл	А
422	о дЧЛ "•о^-МГ οΑΛν ^{1 Р}~О	Νϋ
423	8 ЛА¹ ^%кгЧ сЛк к ¹ ХУ	А
424	⁰ ккХ^С1 "кУЧ окк к ¹ X Р Ъ-р-р Р	Νϋ
425	о ДГД^С1 н.₀^кк> АЛА ¹ ч. Р Р	В

- 258 028815

426	л л А АД)	А
427	о дл ^н Ао ' Он	А
428	Ху р ⁰ ХАХ <°ν ⁰ ΐ ^Ν А	А
429	° ХХ Ί ϊ Ю Т" А Р	А
430	руг ⁰ г-\_/ ι X Х°_х ⁰ 1 ^Ν И С1	А
431	/рУ-Г Χζχ Ль с/	А

- 259 028815

432	^н-сД	о —А <А/ 1	"Ж	А
		0	ΑΎ^ρ
433	н	Ά 1	До Лд	А
434	н_к хч	0 1	/Хд г-Ν 1 До ^Ν ь	ϋ
435	^Н'О^	(АгА 1	Ж" ъ	В
			ч
		о
436		1	<-Ν 1 /4°. ^Ν Д,	А
		0	χΓΥ^ρ
437	Н	сАгА 1	<-Ν 1 До 0	А
			ъ-

- 260 028815

- 261 028815

445	0 Д⁰' 1	Νϋ
446	° ХУ^С1 ‘Хуу	А
447	ϊ Я° /=\ Я А А°х\ // оЛх хр 1 о X	А
448	о Д°' XX 1	В
449	ж О Д X Я	А
450	О Д' ^н'°дф^?°-р	А
451	О Д“ οΑΛνΗΙ^	В

- 262 028815

- 263 028815

- 264 028815

- 265 028815

472		О о^Х 1	л>° Г /Хо '“-Ъ	А
473	^н"сХ'	о ''ХХ сДх - 1	,ч>° у-Ν Г />—0 ^Ν А	В
			Ρ
474		70 1	ГХу-οι А ^Ν А	В
			С1
475	Н	о О^Х 1	/Ах^с\| Г х°_ч ^Ν А	В
			А о—
476	Н'О-	О оАх 1	Ху^с\| I /Хо "~ν \= АХ^С1	Νϋ
477	^Н\Х"	О X сАх 1	?Ах^С1 X УЬ	С
478		О Ο^Ν⁷ 1	/ХА^С1 X А "Ν , Д/	А

- 266 028815

- 267 028815

- 268 028815

- 269 028815

- 270 028815

- 271 028815

512	θ гАч ⁰ > ^Ν ъ	А
513	ί Α° ΆΧν ₀4_ν4_ν \ > θ’⁰	А
514	ί? 4 ν > Ο	А
515	г 4^αи-о—у <Ο"ν Ν 4 ρ > Οχ	А
516	2 χΟ⁰¹	А
517	Ч\-С! ^θ <4 у ^НУУО оШ" <> ίΧ^Ν	А
518	.Ч\-С1 ϊ ,<ν ^н'°^оАо (ДХ >=~	А

- 272 028815

- 273 028815

- 274 028815

- 275 028815

- 276 028815

546	С’\_ 4 1 1 Ал > Ο^ΑΑ^Ν 4=/ ¹ V А	Νϋ
547	С1, νχ¹ о \	Νϋ
548	η 1 ®А^С1 ₀4_νΧ_ν χ > 4 Ρ ο-(-ρ Ρ	Νϋ
549	/ХХ-С1 ο ГлХ' η Α_.ν " 1 X Α°. οΑΑ А А €>ρ	А
550	° г-Сг^с> н Α__Ν ^Λ " А X Αθ ° х ^ν а	Νϋ
551	АА-с! Аух оХХ а А ^С1Ч) с/	А

- 277 028815

552	° дСА , А X А Д°\ У АД	А
553	° γΌ"⁰' °^,~'Αϊ лк® с®/~ν > Г\Л	А
554	ДА Ά о о Др лЛЛ 1	Νϋ
555	иг" ° ° оХ ^но хДД ^г Ο^Ν Ν ХХГ 1	ϋ
556	о Д °У" Эу° ДУ	Νϋ
558	лА^р ⁰ гАк р "•.оД^ г _Р ο^/ν 0_ Лр	А
559	^н'°~ДхД V Ύ" ДА	Νϋ

- 278 028815

560	0 -А ^Η'°Α0·Α ν ⁰ 7^Ν Τ>-°	Β
561	° X У--Х _{ρ ρ} °%^Ν А°^у"	С
562	° Α° ^{Η θ} ΑΧ Α ρ ρ ° ' ^Ν ΤΑ	Β
563	С1 _ш υ /Αν Ά Α Ρ Ρ ⁰ ' ^Ν ΤΑ^Ρ	Α
565	χ-^ρο XI Ху^О_X оМ» δ ⁴ I	Νϋ
566	⁰ ТУ Η X Κ ⁰ X л ν ο^ΑΧ Αν ' /\_У	Νϋ
567	X Α> ^- λΧ ' I	Νϋ

- 279 028815

568	Υ Α 1	Ρ
569	• А' ч/=\ ₀ΥΛχ4>_?	Ρ
570	с. ⁰ гАЛ ^Н °'^АХАо г р ⁰ ' ^ν	Νϋ
571	Р 8 Ха ^Н'°'^АЛгАо р р ⁰ ' ^Ν уг	Α
573	° лОу⁰'' ^Н'°^Л1Ао р р 6^х" у^	Α
574	0" ⁰ л ρ р ⁰ ' ^Ν χ-χ	С
575	_Н о XX °^Υί ιτΥθ оХХ ^х 1	Νϋ

- 280 028815

576	^Н'СХ	0 оАх 1	гО .го Г ‘--Ν ⁴-	ГО	ϋ
577	^Н'_О-	О Ν'—-1 1	гоС # го^л/—о "Ν ⁴-.	-С1	в
578	%—	о Ν— А/ л	гСЗ ГО 1 /До. N ⁴	-С1	Νϋ
579	Ню-	л л	д-О" Д>-0 ГО '-,	-С1	А
580	^нго-	о Ν'—θΑ\|-" л	Х> ГО 1 />—о го '—,	-С1	А
581	^НГО—	О _Ν—' ο=Α 1	гО ГО 1 /Лс> го '—.	ГО	А
582	^НГО—	О ''-—ГО—' сАХ 1	гС/ ГО 1 ✓>—о ^Ν Л	ГО	А

- 281 028815

583	9 X У Ο '^Ν Ад \ _л ϊ 1 У °_чсУА ' !	Νϋ
584	ΑΆ^с\|о XX °^У£ΧΑ°, о®,'® =, ί \	Е
585	о УУ⁰' %Аиу (АХ	В
586	но А-Х оХХ Г ^р 1	Νϋ
587	о У "ч.'Аг"^ _{р р} ⁰ А ДА	А
590	? /А^С\| ^н'о—_НМ оХУ" = > ^г	А
591	Н уА	А

- 282 028815

592	Η	Я λΌ 1 I Αθ 1 V Ρ Ρ	в
593	н-о-	ШфАм 0" 7 К ко ρ ρ °Χ^Ν {у	А
594	но	ГТ 0 Г ^Γ )	А
595	^ΗΌ^	° л-СХ 'ХГдЛ-о ^р οΧΆ 4—р 1 р	Νϋ
596		8 ХА °л х	А
597	^ΗΌ-	хДА^С1 Хл οΑ-ν'Άι X-,	А
598	^ΗΌ^	ΑΧ-⁰¹ Я лЛа Άη-^Ν. X X А° (ΛίΑ Ад χ О	А

- 283 028815

599	х к Ι\| ρ Ο X _οχ χχΧνχ ^ρ 1 '	Νϋ
600	гг^С\| к у ρ л χ^ χ"V X Лу°Ч_? 0" Ν ^Ν '1	В
601	Η. ? гСД Αο Ρ Ρ οΧΧ X У-τ χ° ν'Χ	Α
602	δ <Χ ΧΧ> ρ ρ ο Η-°	Α
603	_Η ? АУ ^Η·₀-Ά<'_ΝΑ,Ν А ΤΓ <>-0 Ρ Ρ οΧΧ χ. >Ρ χ χ Χ.Ν	Α
604	ο 1 νν Χρ-° ρ ρ ⁰ ' ^Ν οχ	В
605	⁰ гСД ΑγΧχΧ οΧΧί ^I	Νϋ

- 284 028815

606	θ Αχ 7 χχο ° χ ^Ν Ъ	Α
607	, УУ ЧУ сЛХ 1	В
608	χγ^α ι 5 _,°Χ^ρ ЧУУ ’ I	Νϋ
609	Η _ ΕΥ ° Λ Α° Ρ Ρ Ο^Ζν Уч Χ-ρ Ο°	Α
610	9 XX ^Η'°^χγ_ο	Α
611	УЧ-С1 ° XX "'-Чту ° " ό	Νϋ
612	⁰ <Α ^%ΧΧθ ΡΡ ° ν ^Ν	Νϋ

- 285 028815

613	^н°хА А ρ р	А
614	л У « 1	А
615	° аС®А _оАА'Х	Νϋ
	А
616	° аСа ^ΧΎ^Υ л-о 1	Νϋ
617	л ЛА "АЛ р р ⁰ ' ^Ν л>°	В
	? А
618	Л ЗА	А
619	• 7	В
	ХАМ 1
620	• Ζ оЛЛ 1	Е
621	н Л ЛА ^Η’0'^λ^^χ^Ν'Λ'^ν ΐ Я АО ρ р сААы	А
622	0 "ЛА р р ⁰ ' ^Ν лх^р	Νϋ
	С1
623	^Η·°-ΑεА ρ р' ⁰ 7 ^Ν	А

- 286 028815

Пример 2. Общие методики.

Все реагенты приобретали у коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки, если не указано иное. ТНР длительно нагревали с обратным холодильником и непосредственно перед использованием перегоняли с натрием и бензофеноном под азотом; ОСМ длительно нагревали с обратным холодильником и непосредственно перед использованием перегоняли с СаН₂ под азотом.

Реакции контролировали методом ТСХ на силикагелевых пластинах (либо на перколированных пластинах 60 Н8ОР254 (δΐ0₂ 0,15-0,2 мм), либо на пластинах для ТСХ Вакег-йех 1В2-Р) и визуализировали, используя УФ-свет (254 нм или 365 нм) и/или окрашивание раствором ΏΝΡ (12 г, 2,4динитрофенилгидразин, 60 мл концентрированной Н₂80₄ 80 мл Н₂О, 200 мл этанола) и последующее нагревание, или контролировали методом ЖХ/МС.

Реакции под воздействием микроволнового излучения проводили в синтезаторе Вюкше διηίΐΐι 8упИтел/ег.

ЖХ/МС осуществляли на приборе δΗΙΜΑΏΖυ ЬСМ8-2010ЕУ с использованием одной из двух комбинаций условий. Условия ЖХ/МС один: колонка (Ίιΐ'οιηοίίΐΐι ВреебК00, КР-18е, 50x4,6 мм; подвижная фаза: растворитель Α: СН₃СЖН₂0/НС00Н=10/90/0,05, растворитель В:

СН₃СИ/Н₂0/НС00Н=90/10/0,05; 0,8 мин при 10% В, 2,7 мин градиент (10-95% В), затем 0,8 мин при 95% В; скорость потока: 3 мл/мин; температура: 40°С. Условия ЖХ/МС два: колонка С18 ΖοιΈιχ, 3,5 мкм, 2,1x50 мм; подвижная фаза: растворитель А: 0,1% муравьиной кислоты/ацетонитрил; растворитель В: 0,1% муравьиной кислоты/вода; градиент: от 5 до 95% В, время прогона 5 или 8 мин.

Препаративную ВЭЖХ осуществляли на приборе либо δΐ ΙΙΜΑΟΖ,υ 1.С-8А (колонка: УМС Раск 0Ώ8-Α (150x30 мм, 10 мкм)), либо ЬС-6АО (колонка: 8Ыш=Раск РКЕР-0Э8-Н (250x20 мм, 10 мкм)) с УФ-детектированием, которое контролировали программным обеспечением СЬетδίаί^οη для ЖХ-систем. Н₂О (0,1% НС00Н) и метанол (МеСИ) использовали в качестве подвижной фазы при указанной скорости потока.

Аналитическую ВЭЖХ осуществляли на приборе δΗIΜΑ^Ζυ ЙС-2010А (СЬгοтο1^ίЬ 8реейК0Э, КР-18е, 50x4,6 мм, подвижная фаза: растворитель А: СН₃СИ/Н₂0/НС00Н=10/90/0,05, растворитель В: СН₃СИ/Н₂0/НС00Н=90/10/0,05; 0,8 мин при 10% В, 2,7 мин градиент (10-95% В), затем 0,8 мин при 95% В; скорость потока: 3 мл/мин; температура: 40°С).

¹Н-ЯМР-спектры регистрировали либо на приборе Вгикег Ανаηсе II 400 МН/, либо на приборе Уаг1ап ΙιιιΑ Iηονа 400 МН/. Химические сдвиги (δ) указывали в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (δ=0,000 м.д.), и спектры калибровали по сигналу остаточного растворителя хлороформа (δ=7,26), диметилсульфоксида (δ=2,50), метанола (δ=3,30). Данные для ¹Н-ЯМР-спектров приведены следующим образом: химический сдвиг (мультиплетность, количество атомов водорода). Сокращения следующие: δ (синглет), б (дублет), ί (триплет), ц (квартет), ίμιίηΐ (квинтет), т (мультиплет), Ьг (уширенный).

Список сокращений и терминов.

ВРО бензоилпероксид

ϋϋΐ карбонилдиимидазол

Хроматография очистка соединения с использованием силикагеля

- 287 028815

Концентрировали [или концентрировали при пониженном давлении] осм

ови

Десс-Мартин [или перйодинан Десс-Мартина] Разбавленная НС1 ΌΜΡ

ΌΜΑΡ

Сушили

Сушили в вакууме [или сушили под вакуумом] ΌΜ8Ο

Реагент Итона

ЕИС1

Выпаривали

ч

НМОЗ

ЬАН

МСРВА

мин

п-Ви1л

ΝΒ8

N08

ΝΜΡ

Охопе

Ρά/С

Ρά-άρρ£

удаление растворителя с помощью роторного испарителя

дихлорметан

1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

1,1,1 -триацетокси-1,1 -дигидро-1,2-бензйодоксол-3 -(1Н)он

1 н. соляная кислота

Ν,Ν - д иметилф ормамид

4-диметиламинопиридин

относится к удалению остаточной воды из органических растворов с использованием неорганического осушающего агента, такого как сульфат натрия удаление остаточного растворителя с помощью

вакуумного насоса

диметилсульфоксид

7,7% (масс.) пентоксида фосфора в метансульфоновой кислоте

1 -этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимид удаление растворителя с помощью роторного испарителя

час

гексаметилдисилазан

алюмогидрид лития

3-хлорпероксибензойная кислота

минуты

//-бутиллитий

Ν-бромсукцинимид

Ν-хлорсукцинимид

Ν-метилпирролидинон

пероксомоносульфат калия

палладий на активированном угле

комплекс дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)- 288 028815

РМВ	ферроцен-палладия(П) с дихлорметаном 4-метоксибензил
РРТЗ	пара-толуол сульфонат пиридиния
Препаративная ТСХ	препаративная тонкослойная хроматография
ЗЕМ	(триметилсилил )этокси)метил
ΤΒΑΙ	йодид тетрабутиламмония
ТВ АР	фторид тетрабутиламмония
ТВ АН	гидроксид тетрабутиламмония
ТЕА	триэтиламин
ТРА	трифторуксусная кислота
ТНР	тетрагидрофуран
ТСХ	тонкослойная хроматография на силикагеле
Χ-ρΗθ8	2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-
	триизопропилбифенил

Получение промежуточных соединений

Промежуточное соединение 1. 2-(2-(2-Хлорэтокси)этокси)тетрагидро-2Н-пиран

В раствор-(2-хлорэтокси)этанола (10 г, 0,071 моль) в Г)СМ (150 мл) добавляли РРТЗ (891 мг, 3,6 ммоль), затем по каплям добавляли дигидропиран (10,2 г, 0,107 моль) при 0°С. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь распределяли между Г)СМ и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя петролейным эфиром, с получением 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана (11,9 г, выход 79,8%) в виде светло-желтого масла.

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ 4.65-4.67 (ΐ, 1Н), 3.86-3.92 (т, 2Н), 3.78-3.81 (т, 2Н), 3.71-3.73 (ΐ, 2Н), 3.64-3.67 (ΐ, 2Н), 1.77-1.87 (т, 2Н), 1.51-1.64 (т, 6Н).

Промежуточное соединение 2. 2-(2-Бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран

В раствор 2-бромэтанола (15 г, 0,12 моль) в Г)СМ (150 мл) добавляли РРТЗ (891 мг, 3,6 ммоль), затем по каплям добавляли дигидропиран (10,6 г, 0,126 моль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Ее распределяли между Г)СМ и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (50:1), с получением 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана (18,0 г, выход 72,0%) в виде светло-желтого масла.

Промежуточное соединение 3. 2-(3-Бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран

о

НО^-^ Вг -- ТНРО^-^Вг

РРТ5.ОСМ

В раствор 3-бромпропан-1-ола (8 г, 57,9 ммоль) в Г)СМ (100 мл) добавляли РРТЗ (891 мг, 3,6 ммоль), затем по каплям добавляли дигидропиран (7,3 г, 86,9 ммоль) при 0°С. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ее распределяли между Г)СМ и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (50:1), с получением 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пирана (8,9 г, выход 69,0%) в

- 289 028815

виде светло-желтого масла.

Промежуточное соединение 4. 2-(Хлорметил)-5-метилтиазол

Стадия 1. (5-Метилтиазол-2-ил)метанол

В раствор п-ВиЬ1 (8,4 мл, 13,48 ммоль) в ТНР (30 мл) по каплям добавляли 2-бром-5-метилтиазол (2,0 г, 11,23 ммоль) в атмосфере азота при -70°С. Затем эту смесь перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч. По каплям добавляли ΏΜΡ (1,3 мл, 16,85 ммоль) в атмосфере азота при -70°С. Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл). Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Это желтое масло растворяли в метаноле (15 мл) и порциями добавляли боргидрид натрия (512 мг, 13,48 ммоль) в атмосфере азота при -60°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили ацетоном и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, затем очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (3:1), с получением тиазол-2-илметанола (1,3 г, 90,3%) в виде коричневого масла. ЖХ/МС время удерживания 0,366 мин; ЖХ/МС МН+ 130.

Стадия 2. 2-(Хлорметил)-5-метилтиазол

В раствор (5-метилтиазол-2-ил)метанола (0,5 г, 3,87 ммоль) в ОСМ (5 мл) добавляли тионилхлорид (0,19 мл, 2,6 ммоль) при 0°С. Затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали с получением 2-(хлорметил)-5-метилтиазола (570 мг) в виде желтого масла, которое использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 0,912 мин; ЖХ/МС МН+ 148.

Промежуточное соединение 5. 2-(3-(Трифторметокси)фенокси)этанол

В раствор 3-(трифторметокси)фенола (3 г, 16,8 ммоль) в ΏΜΡ (30 мл) добавляли 2-бромэтанол (3,16 г, 25,3 ммоль) и карбонат калия (4,65 г, 33,7 ммоль). Эту смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью петролейного эфира и этилацетата (10:1), с получением 2-(3-(трифторметокси)фенокси)этанола (3,5 г, выход 94,5%) в виде желтого масла.

¹Н-ЯМР (ΏΜ5Θ-ά₆) δ 7.28-7.30 (ί, 1Н), 6.81-6.86 (т, 2Н), 6.78 (δ, 1Н), 4.07-4.09 (ί, 2Н), 3.95-3.99 (т, 2Н), 2.58 (ί, 1Н).

Промежуточное соединение 6. 8-Бром-7-этил-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-

Стадия 1. 8-Бром-7-этил-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,4 г, 1,32 ммоль, продукт со стадии 2 получения промежуточного соединения 1) в ΏΜΡ (10 мл) добавляли йодэтан (0,25 г, 1,58 ммоль) и карбонат калия (0,27 г, 1,98 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 8-бром-7-этил-1-(3гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,4 г, выход 91,7%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/Мс время удерживания 1,674 мин; ЖХ/МС ΜΧ 331.

Стадия 2. 8-Бром-7-этил-3-метил- 1 -(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)- 1Н-пурин- 290 028815

2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-этил-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,4 г, 1,2 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли РРТ8 (27 мг, 0,1 ммоль), затем по каплям добавляли дигидропиран (0,15 г, 1,8 ммоль) при 0°С. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между ОСМ и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (3:1), с получением 8-бром-7этил-3 -метил-1 -(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,3 8 г, выход 76,9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,871 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 331.

Промежуточное соединение 7. 7-(4-Хлорбензил)-8-меркапто-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (400 мг, 0,781 ммоль, промежуточное соединение 14) в ЭМР (10 мл) добавляли нонагидрат сульфида натрия (375 мг, 1,563 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 7-(4хлорбензил)-8-меркапто-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (230 мг, 63,4%) в виде оранжевого масла. ЖХ/МС время удерживания 1,517 мин; ЖХ/МС МН+ТНР 381.

Промежуточное соединение 8. 8-Бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 8-Бром-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (11,3 г, 6,8 ммоль) в уксусной кислоте (300 мл) добавляли ацетат натрия (8,37 г, 13,6 ммоль), затем по каплям добавляли бром (13,04 г, 8,2 ммоль) при 50°С. После добавления смесь перемешивали при 65°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали и вливали в воду со льдом (500 г), и продукт осаждался. Суспензию фильтровали, остаток на фильтре промывали водой дважды и сушили в вакууме с получением 8-бром-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (16,1 г, выход 96,6%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,541 мин; ЖХ/МС МН⁺245.

Стадия 2. 8-Бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (10,8 г, 4,42 ммоль) в ОМР (200 мл) добавляли 1-(бромметил)-4-хлорбензол (10 г, 4,86 ммоль), затем карбонат калия (9,16 г, 6,63 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали рассолом (200 мл). Слои разделяли, органическую суспензию фильтровали, остаток на фильтре промывали холодным ледяным этанолом и сушили в вакууме с получением 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (10,6 г, выход 64,9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,637 мин; ЖХ/МС МН⁺ 369.

Промежуточное соединение 9. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н- 291 028815

пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным для промежуточного соединения 12, стадия 2, с получением 7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (1,97 г, выход 80,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,724 мин; ЖХ/МС МН+ 467.

Промежуточное соединение 10. 8-Хлор-7-(4-хлорбензил)-1-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 6-Амино-3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

В раствор 6-аминопиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (15 г, 118 ммоль) в 1,1,1,3,3,3гексаметилдисилазане (50 мл) добавляли сульфат аммония (0,671 г, 5 ммоль). Затем полученную смесь нагревали до температуры дефлегмации при перемешивании в течение 6 ч. Смесь концентрировали до получения светло-желтого твердого вещества. Это твердое вещество объединяли с ацетонитрилом (50 мл) и добавляли йодметан (15 мл, 250 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали, нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН 7, фильтровали, остаток на фильтре промывали рассолом и этанолом и сушили в вакууме с получением 6амино-3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (7,1 г, выход 42,6%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 142.

Стадия 2. 6-Амино-3-метил-5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

В раствор 6-амино-3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (6 г, 42,6 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) по каплям добавляли раствор нитрита натрия (6,8 г, 98,6 ммоль) в воде (20 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали, остаток на фильтре промывали водой и этанолом и сушили в вакууме с получением 6-амино-3-метил-5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)диона в виде фиолетового твердого вещества, которое напрямую использовали на следующей стадии.

Стадия 3. 5,6-Диамино-3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

В раствор 6-амино-3-метил-5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона в гидроксиде аммония (100 мл) добавляли гидросульфит натрия (6,8 г, 39,1 ммоль) небольшими порциями при 70°С и эту смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали и добавляли смесь лед-вода. Суспензию фильтровали, остаток на фильтре промывали водой и этанолом и сушили в вакууме с получением 5,6-диамино3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (2,0 г, выход за две стадии 30,1%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 157.

Стадия 4. 6-Амино-5-(4-хлорбензиламино)-3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

- 292 028815

В раствор 5,6-диамино-3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,8 г, 5,13 ммоль) в воде (10 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл) добавляли 4-хлорбензальдегид (0,72 г, 5,14 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли цианоборгидрид натрия (0,3 г, 4,76 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и фильтровали, остаток на фильтре промывали метанолом и сушили в вакууме с получением 6-амино-5-(4-хлорбензиламино)-3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,6 г, выход 42,9%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 281.

Стадия 5. 6-Амино-5-(4-хлорбензиламино)-3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

В раствор 6-амино-5-(4-хлорбензиламино)-3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,56 г, 2,0 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли триметилортоформиат (20 мл, 183 ммоль) и эту смесь перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Затем смесь концентрировали и фильтровали, остаток на фильтре промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 6-амино-5-(4-хлорбензиламино)-3-метилпиримидин2,4(1Н,3Н)-диона (0,5 г, выход 86,2%) в виде светло-желтого твердого вещества. Масс-спектрометрия: 291 (М+н).

Стадия 6. 8-Хлор-7-(4-хлорбензил)-1-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 6-амино-5-(4-хлорбензиламино)-3-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,5 г, 1,72 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли N08 (0,3 г, 2,26 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта, 8-хлор-7-(4-хлорбензил)-1-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (500 мг, выход 89,3%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 325.

Промежуточное соединение 11. 8-Бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(2-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этокси)этил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,2 г, 0,54 ммоль, промежуточное соединение 8) в ЭМР (3 мл) добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (169 мг, 0,81 ммоль, промежуточное соединение 1), карбонат калия (150 мг, 1,08 ммоль) и каталитическое количество ТВА1. Эту смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Ее распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который промывали этанолом и сушили в вакууме с получением 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (260 мг, 88,8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,712 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 459.

Промежуточное соединение 12. 1-(2-(2-Гидроксиэтокси)этил)-3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 293 028815

Стадия 1. 8-Бром-3-метил-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (3,5 г, 14,3 ммоль, промежуточное соединение 8, стадия 1) в ОМЕ (30 мл) добавляли карбонат калия (3,9 г, 28,6 ммоль). Затем по каплям добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (2,37 г, 14,3 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который промывали этанолом и сушили в вакууме с получением 8-бром-3-метил-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (4,0 г, 74,9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,458 мин; жХ/МС МН+ 377.

Стадия 2. 3-Метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-3-метил-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (2,5 г, 6,65 ммоль) в ОМЕ (30 мл) добавляли 3-(трифторметокси)фенол (1,78 г, 9,97 ммоль) и карбонат калия (3,9 г, 28,6 ммоль). Эту смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который промывали этанолом и сушили в вакууме с получением 3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (1,7 г, 54,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,850 мин; ЖХ/МС МН+ 473.

Стадия 3. 3 -Метил-1 -(2-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси)этил)-8-(3 (трифторметокси)фенокси)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (1,2 г, 2,54 ммоль) в ОМЕ (15 мл) добавляли 2-(2-(2-хлорэтокси)этокси)тетрагидро-2Нпиран (0,79 г, 3,82 ммоль, промежуточное соединение 1), карбонат калия (0,7 г, 5,08 ммоль), ТВА1 (2 мг, 0,02 ммоль). Эту смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (1,6 г, 98,1%) в виде желтого масла, которое использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 2,179 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 561.

Стадия 4. 1-(2-(2-Гидроксиэтокси)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

- 294 028815

В раствор 3-метил-1-(2-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-8-(трифторметокси)фенокси)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,64 г, 1,16 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли НС1 (3 мл). Затем эту смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией с получением 1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (420 мг, выход 84%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,209 мин; ЖХ/МС МН+ 431.

Промежуточное соединение 13. 8-Бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этил)-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (2,0 г, 5,4 ммоль, промежуточное соединение 8) в 1)\1Г' (10 мл) добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (1,35 г, 6,5 ммоль, промежуточное соединение 2) и карбонат калия (1,49 г, 10,8 ммоль). Эту смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Ее распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который промывали этанолом и сушили в вакууме с получением 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(2(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (2,10 г, 74,4%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,669 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 415.

Промежуточное соединение 14. 8-Бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,5 г, 1,35 ммоль, промежуточное соединение 8) в 1)\1Г' (5 мл) добавляли 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (0,45 г, 2,03 ммоль, промежуточное соединение 3) и карбонат калия (0,37 г, 2,7 ммоль). Эту смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Затем ее распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который промывали этанолом и сушили в вакууме с получением 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,5 г, 72,2%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,732 мин; ЖХ/МС МН⁺-ТНР 429.

Промежуточное соединение 15. 1-(3-Гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 3-Метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-7((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 295 028815

В раствор 3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (1,0 г, 2,12 ммоль, промежуточное соединение 12, стадия 2) в ОМР (10 мл) добавляли 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (0,57 г, 2,54 ммоль, промежуточное соединение 3) и карбонат калия (0,88 г, 6,36 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (1:3), с получением 3-метил-1(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,9 г, выход 70,0%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 2,270 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 531.

Стадия 2. 1-(3-Гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

В раствор 3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-7((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,9 г, 1,5 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли НС1 (2 мл). Затем эту смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта, который собирали, промывали этанолом и сушили в вакууме с получением 1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (0,5 г, выход 80%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ОМЗО-а₆) δ 13.52 (Ьг, 1Н), 7.55-7.59 (ί, 1Н), 7.47 (δ, 1Н), 7.36-7.38 (ά, 1Н), 7.28-7.30 (ά, 1Н),

4.45 (Ьг, 1Н), 3.89-3.93 (ΐ, 2Н), 3.39-3.43 (ΐ, 2Н), 3.42 (δ, 3Н), 1.66-1.69 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,308 мин; ЖХ/МС МН⁺ 401.

Промежуточное соединение 16. 8-Бром-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-7-((5-метилтиазол-2ил)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 8-Бром-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-3-метил-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (4,0 г, 10,6 ммоль, промежуточное соединение 12, стадия 1) в ОМР (50 мл) добавляли 2-(3бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (2,6 г, 11,6 ммоль, промежуточное соединение 3) и карбонат калия (2,4 г, 17,4 ммоль). Эту смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (5,2 г, 94,5%) в виде желтого масла, которое напрямую использовали на следующей стадии. ЖХ/МС МН⁺ 518.

Стадия 2. 8-Бром-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 296 028815

В раствор 8-бром-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (4,2 г, 8,12 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли НС1 (6 мл). Эту смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. Растворитель удаляли с получением неочищенного продукта, который промывали этанолом и сушили в вакууме с получением 8-бром-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (2,0 мг, выход 81,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС ΜΝ' 303.

Стадия 3. 8-Бром-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,5 г, 1,65 ммоль) в ΌΜΡ (50 мл) добавляли 2-(хлорметил)-5-метилтиазол (0,27 г, 1,81 ммоль, промежуточное соединение 4), карбонат калия (0,34 г, 2,48 ммоль) и ТВА1 (2 мг, 0,02 ммоль). Эту смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью ОСА/метанол (от 60:1 до 30:1), с получением 8-бром-1-(3-гидроксипропил)-3метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,4 г, 58,4%) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ/МС Μ4' 416.

Промежуточное соединение 17. 3-Метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(2-(3(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 3-Метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 2-(3-(трифторметокси)фенокси)этанола (0,64 г, 2,9 ммоль, промежуточное соединение 5) в ТНР (15 мл) добавляли гидрид натрия (0,23 г, 9,67 ммоль) при 0°С. Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли 8-бром-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (1,0 г, 1,93 ммоль, промежуточное соединение 16, стадия 1). Эту смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакцию гасили водным хлоридом аммония (2 мл) при 0°С. Затем смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 2,144 мин; ЖХ/МС ΜН⁺-ТНР 575.

Стадия 2. 3 -Метил-1-(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(2-(3 -(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (1,2 г, 1,82 ммоль) в ТНР (15 мл) добавляли ТВАР (3,7 мл, 3,64 ммоль). Эту смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем ее охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью петролейного эфира и этилацетата (2:1), с получением 3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(2-(3(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (900 мг, выход 93,7%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,613 мин; ЖХ/МС ΜН⁺-ТНР 445.

Промежуточное соединение 18. 7-Бензил-8-хлор-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-3((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 297 028815

Стадия 1. 2-Амино-7-бензил-1Н-пурин-6(7Н)-он

В раствор 2-амино-9-((2К,38,4К,58)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1Нпурин-6(9Н)-она (14 г, 49,47 ммоль) в ОМ8О (50 мл) добавляли (бромметил)бензол (10 г, 59,36 ммоль). Эту смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли НС1 (50 мл, 10% мас./мас.) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, остаток на фильтре промывали водой и этанолом и сушили в вакууме с получением 2-амино-7-бензил-1Н-пурин-6(7Н)-она (10 г, выход 74,2%) в виде серого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,529 мин; ЖХ/МС МН+ 242.

Стадия 2. 2-Амино-7-бензил-1Н-пурин-6(7Н)-он

В раствор 2-амино-7-бензил-1Н-пурин-6(7Н)-она (6,8 г, 28,33 ммоль) в уксусной кислоте (80 мл) и воде (10 мл) добавляли раствор нитрита натрия (1,95 г, 28,26 ммоль) в воде (10 мл) при 50°С по каплям. Эту смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1,5 ч. Смесь фильтровали, затем остаток на фильтре промывали водой и этанолом и сушили в вакууме с получением 2-амино-7-бензил-1Н-пурин-6(7Н)-она (6,5 г, выход 94,9%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,502 мин; ЖХ/МС МН+ 243.

В раствор 2-амино-7-бензил-1Н-пурин-6(7Н)-она (6,5 г, 26,86 ммоль) в ОМР(50 мл) добавляли карбонат калия (5,6 г, 40,58 ммоль), затем добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (4,45 г, 27,08 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой и фильтровали. Остаток на фильтре дважды промывали водой и сушили в вакууме с получением 7-бензил3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (10,8 г, выход 100%) в виде желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 1,523 мин; ЖХ/МС МН+-58 315.

Стадия 4. 7-Бензил-8-хлор-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-бензил-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (6,0 г, 16,13 ммоль) в ОМР (50 мл) добавляли ΝΑ8 (3,23 г, 24,19 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 7-бензил-8-хлор-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (5,1 г, выход

- 298 028815

77,9%) в виде светло-желтого масла. ТСХ продукта [петролейный эфир/этилацетат (15:1), детектирование йодом, КТ 0,6].

Стадия 5. 7-Бензил-8-хлор-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-бензил-8-хлор-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (5 г, 12,32 ммоль) в ΌΜΡ (30 мл) добавляли 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (3,60 г, 16,22 ммоль, промежуточное соединение 14, стадия 1), затем карбонат калия (3,4 г, 24,64 ммоль). Эту смесь перемешивали при 65°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 7-бензил-8-хлор-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (6,3 г, выход 93,3%) в виде желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 3,574 мин; ЖХ/МС ΜΝα+ 571.

Промежуточное соединение 19. 1-(4-(Бромметил)фенил)этанон

В раствор 1-паратолилэтанона (600 мг, 4,47 ммоль) в четыреххлористом углероде (15 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (955 мг, 5,37 ммоль) и ВРО (31 мг, 0,13 ммоль). Эту смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 ч, затем ее охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 1-(4-(бромметил)фенил)этанона (683 мг, 71%) в виде коричневого масла. ЖХ/МС МН+ 213.

Промежуточное соединение 20. 2-(3-(4-Метилоксазол-2-ил)фенил)уксусная кислота

Раствор 3-(цианометил)бензамида (200 мг, 1,25 ммоль) в 1-хлорпропан-2-оне (2 мл) подвергали воздействию микроволнового излучения при 120°С в течение 20 мин в запаянной трубке. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта (110 мг), который напрямую использовали для следующей реакции без очистки. ЖХ/МС МН+ 199.

Стадия 2. 2-(3-(4-Метилоксазол-2-ил)фенил)уксусная кислота

ΝΟ

конц, НС1 НО. 1,4-диоксан

В раствор 2-(3-(4-метилоксазол-2-ил)фенил)ацетонитрила (110 мг, 0,555 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 6н. НС1 (1 мл). Затем эту смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/метанол (20:1), с получением 2(3-(4-метилоксазол-2-ил)фенил)уксусной кислоты (85 мг, 70,5%) в виде желтого сиропа. ЖХ/МС время удерживания 0,920 мин; ЖХ/МС МН+ 218.

Промежуточное соединение 21. 1-(4-Хлорфенил)этилметансульфонат

Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным для промежуточного соединения 34, с получением 1-(4-хлорфенил)этилметансульфоната (258 мг, выход 23,6%) в виде желтого масла, которое напрямую использовали в следующей реакции без очистки.

Промежуточное соединение 22. 2-(Бромметил)-5-метилтиазол

- 299 028815

В раствор 2,5-диметилтиазола (200 мг, 1,77 ммоль) в четыреххлористом углероде (5 мл) добавляли ΝΒ8 (377 мг, 2,12 ммоль), затем ВРО (20 мг, 0,083 ммоль). Затем смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 4 ч при перемешивании. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, 2-(бромметил)-5-метилтиазола (260 мг, 76,9%) в виде желтого масла, которое использовали без очистки.

Промежуточное соединение 23. 2-(Хлорметил)тиазол.

Стадия 1. Тиазол-2-илметанол

В раствор п-ВиЫ (8,4 мл, 1,6 моль/л, 13,4 ммоль) в ТНР (30 мл) по каплям добавляли 2-бромтиазол (377 мг, 2,12 ммоль) в атмосфере азота при-70°С и эту смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем в раствор по каплям добавляли Г)МР (1,4 мл, 18,3 ммоль) в атмосфере азота при -70°С. Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, разбавляли этилацетатом и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Это желтое масло растворяли в метаноле (15 мл), охлаждали до -60°С и порциями добавляли боргидрид натрия (463 мг, 12,2 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили ацетоном и концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и водой и фазы разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, затем очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (3:1) с получением тиазол-2-илметанола (230 мг, выход 16,4%) в виде коричневого масла. ЖХ/МС МН+ 116.

Стадия 2. 2-(Хлорметил)тиазол

В раствор тиазол-2-илметанола (230 мг, 2,0 ммоль) в Г)СМ (5 мл) добавляли тионилхлорид (0,19 мл, 2,6 ммоль) при 0°С и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли Г)СМ и водой и фазы разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2-(хлорметил)тиазола (240 мг, неочищенный), который использовали без очистки.

Промежуточное соединение 24. 5-(Хлорметил)-2-метилпиримидин.

Стадия 1. (2-Метилпиримидин-5-ил)метанол

В раствор 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (150 мг, 1,23 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли боргидрид натрия (93 мг, 2,46 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Ее гасили водным раствором НС1 (2н., 2 мл), экстрагировали Г)СМ. сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта, (2-метилпиримидин-5-ил)метанола (95 мг, 62,6%) в виде желтого масла. ЖХ/МС МН+ 125.

Стадия 2. 5-(Хлорметил)-2-метилпиримидин

Раствор (2-метилпиримидин-5-ил)метанола (95 мг, 0,77 ммоль) в тионилхлориде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха и использовали без очистки. ЖХ/МС МН+ 143.

Промежуточное соединение 25. 3-(4-Метилоксазол-2-ил)фенол

Стадия 1. 2-(3-Метоксифенил)-4-метилоксазол

- 300 028815

О

с|-Х-х

толуол

В раствор 3-метоксибензамида (1,5 г, 9,9 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли 1-хлорпропан-2-он (1,37 г, 14,9 ммоль) и эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Смесь охлаждали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5), с получением 2-(3-метоксифенил)-4метилоксазола (1,21 г, выход 64,6%) в виде желтого сиропа. ЖХ/МС МН+ 190.

Стадия 2. 3-(4-Метилоксазол-2-ил)фенол

Раствор 2-(3-метоксифенил)-4-метилоксазола (1,1 г, 5,79 ммоль) в водном растворе бромистого водорода (10 мл, 48% масс./масс.) нагревали до 100°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали с получением 3-(4-метилоксазол-2-ил)фенола (0,97 г, неочищенный), который использовали без очистки. ЖХ/МС МН+ 176.

Промежуточное соединение 26. 8-Этокси-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-Бензил-8-хлор-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-бензил-8-хлор-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (500 мг, 0,912 ммоль, промежуточное соединение 18) в этиловом спирте (20 мл) добавляли концентрированную НС1 (5 мл). Эту смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем смесь концентрировали, нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 7-бензил-8-хлор-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (280 мг, выход 91,9%) в виде желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 1,710 мин; ЖХ/МС МН+ 335.

Стадия 2. 7-Бензил-8-хлор-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-бензил-8-хлор-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (150 мг, 0,449 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли йодэтан (0,16 г, 0,13 ммоль), затем карбонат калия (0,4 г, 2,90 ммоль). Эту смесь перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и рассолом, затем ее сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 7-бензил-8-хлор-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (0,15 г, выход 92,3%) в виде желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 1,296 мин; ЖХ/МС МН⁺363.

Стадия 3. 7-Бензил-8-этокси-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 301 028815

Раствор натрия (50 мг, 2,17 ммоль) в этиловом спирте (10 мл) перемешивали при 40°С в атмосфере азота до расходования натрия. Затем добавляли 7-бензил-8-хлор-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион (150 мг, 0,414 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Смесь гасили водой со льдом (15 мл) и концентрировали. Водный остаток экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 7-бензил-8этокси-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (120 мг, выход 77,9%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,488 мин; ЖХ/МС МН⁺ 373.

Стадия 4. 8 -Этокси-3 -этил-1 -(3 -гидроксипропил)-1 Н-пурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион

7-Бензил-8-этокси-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,12 г, 0,323 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл) и смесь дегазировали и снова заполняли азотом три раза. Добавляли формиат аммония (0,5 г, 7,94 ммоль) и 10% Рй/С (30 мг). Смесь снова дегазировали и заполняли азотом три раза. Затем ее нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали, остаток на фильтре промывали метанолом. Фильтрат концентрировали с получением 8-этокси-3-этил-1-(3гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (70 мг, выход 77,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,413 мин; ЖХ/МС МН' 283.

Промежуточное соединение 27. 3-(Морфолинометил)фенол

В раствор 3-гидроксибензальдегида (1 г, 8,19 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли морфолин (1,42 г, 16,4 ммоль). Затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь охлаждали до -5°С и небольшими порциями добавляли боргидрид натрия (403 мг, 10,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь гасили разбавленной соляной кислотой и концентрировали. Водный раствор промывали этилацетатом и затем подщелачивали добавлением гидроксида аммония. Щелочную водную суспензию экстрагировали этилацетатом и органический слой сушили и концентрировали с получением 3-(морфолинометил)фенола (0,76 г, 48,2%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,871 мин; ЖХ/МС МН' 194.

Промежуточные соединения 28а и 28Ь. 2-Хлор-5-гидроксибензальдегид (28а) и 4-хлор-3гидроксибензальдегид (28Ь)

В раствор 3-гидроксибензальдегида (1 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) порциями добавляли паратолуолсульфоновую кислоту (3,4 г, 20 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляли NСδ (1,33 г, 10 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь гасили водным тиосульфатом натрия и разбавляли этилацетатом и рассолом. Органический слой отделяли, сушили и концентрировали с получением неочищенных продуктов, которые очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 10:1 до 5:1), с получением

2-хлор-5-гидроксибензальдегида (340 мг, выход 21,7%, промежуточное соединение 28а) в виде желтого твердого вещества,

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 10.43 (8, 1Н), 7.54-7.56 (й, 1Н), 7.30-7.37 (т, 2Н);

и 4-хлор-3-гидроксибензальдегида (310 мг, выход 19,7%, промежуточное соединение 28Ь) в виде желтого твердого вещества,

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 10.43 (8, 1Н), 7.40 (й, 1Н), 7.33 (й, 1Н), 7.06-7.09 (йй, 1Н).

Промежуточное соединение 29. 4-Хлор-3-(морфолинометил)фенол

- 302 028815

В смесь 2-хлор-5-гидроксибензальдегида (200 мг, 1,27 ммоль, промежуточное соединение 28а) и морфолина (280 мг, 3,21 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 2 капли уксусной кислоты и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В эту смесь добавляли боргидрид натрия (97 мг, 2,56 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь гасили разбавленной соляной кислотой и концентрировали с получением неочищенного продукта. Это неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 5:1 до 1:1), с получением 4-хлор-3-(морфолинометил)фенола (150 мг, выход 51,8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,378; ЖХ/МС МН 228.

Промежуточное соединение 30. 4-Хлор-3-(морфолинометил)фенол

Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным для промежуточного соединения 29, начиная с промежуточного соединения 28Ь, но используя триацетоксиборгидрид натрия в качестве восстановителя, с получением 4-хлор-3-(морфолинометил)фенола (190 мг, выход 68,1%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,347; ЖХ/МС МН+ 228.

Промежуточное соединение 31. 3-(Хлорметил)-5-метилизоксазол

Стадия 1. (5-Метилизоксазол-3-ил)метанол

В раствор этил-5-метилизоксазол-3-карбоксилата (500 мг, 3,22 ммоль) в этаноле (8 мл) порциями добавляли боргидрид натрия (244 мг, 6,44 ммоль) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь гасили разбавленной соляной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили и концентрировали с получением (5-метилизоксазол-3-ил)метанола (370 мг, выход 100%) в виде желтого масла, которое использовали напрямую в следующей реакции без очистки. ЖХ/МС время удерживания 0,393 мин; ЖХ/МС МН+ 114.

Стадия 2. 3-(Хлорметил)-5-метилизоксазол

В раствор (5-метилизоксазол-3-ил)метанола (370 мг, 3,27 ммоль) в ЭСМ (5 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали с получением 3-(хлорметил)-5-метилизоксазола (350 мг, неочищенный) в виде коричневого масла, которое использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 0,768 мин; ЖХ/МС МН+ 132.

Промежуточное соединение 32. 2-(2-Этил-1,3-диоксолан-2-ил)этилметансульфонат о о ^Н0''4)Н

4

1АН

МзСИТЕА /~Л * О. Ό

ТзОН

1о1иепе

ОМз

Стадия 1. Метил-2-(2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетат

В раствор метил-3-оксопентаноата (3 г, 23,1 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли этан-1,2-диол (3 мл, 70,2 ммоль) и паратолуолсульфоновую кислоту (500 мг, 2,91 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Затем смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Затем ее фильтровали и концентрировали с получением метил-2-(2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетата (1,7 г,

- 303 028815

42,5%) в виде желтого масла, которое использовали без очистки. ТСХ продукта [петролейный эфир/этилацетат (15:1), проявляли йодом, К£ 0,6].

Стадия 2. 2-(2-Этил-1,3-диоксолан-2-ил)этанол

ΓΛ

□αη₄ ι—у

ЛУЛ

В раствор метил-2-(2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетата (1 г, 5,75 ммоль) в безводном ТНР (40 мл) добавляли ЬАН (900 мг, 23,7 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и в смесь добавляли этилацетат. Полученную суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ОСМ/метанол (от 100:1 до 20:1), с получением 2-(2этил-1,3-диоксолан-2-ил)этанола (233 мг, 27,4%) в виде желтого масла, которое использовали без очистки.

Стадия 3. 2-(2-Этил-1,3-диоксолан-2-ил)этилметансульфонат

В раствор 2-(2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)этанола (233 мг, 1,59 ммоль) и ТЕА (327 мг, 3,2 ммоль) в ОСМ (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,23 мл, 2,92 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли ОСМ и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2-(2-этил-1,3-диоксолан-2-ил)этилметансульфоната (500 мг, 100%) в виде желтого масла, которое использовали без очистки. ТСХ продукта [ОСМ/метанол (100:1), проявляли перманганатом калия, К£ 0,6]

Промежуточное соединение 33. 3-Гидроксибутил-4-метилбензолсульфонат

В раствор бутан-1,3-диола (1 г, 11,1 ммоль), ТЕА (4,6 мл, 33,2 ммоль) и ОМАР (30 мг, 0,25 ммоль) в ОСМ (20 мл) добавляли паратолуолсульфонилхлорид (2,75 г, 14,4 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли ОСМ и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 3-гидроксибутил-4-метилбензолсульфоната (3 г, выход 100%) в виде желтого масла, которое использовали без очистки. ТСХ продукта [ОСМ/метанол (100:1), проявляли перманганатом калия, К£ 0,4].

Промежуточное соединение 34. 2-(2-Метоксиэтокси)этилметансульфонат

В раствор 2-(2-метоксиэтокси)этанола (300 мг, 2,5 ммоль) в ОСМ (5 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (370 мг, 2,6 ммоль) при 0°С. После перемешивания при этой температуре в течение 5 мин добавляли ТЕА (505 мг, 5,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между ОСМ и водой. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде неочищенного масла, которое использовали без очистки. ТСХ продукта [петролейный эфир/этилацетат (1:1), проявляли йодом, К£ 0,5].

Промежуточное соединение 35. 3-(3-(Трифторметокси)фенокси)пропан-1-ол

В раствор 3-(трифторметокси)фенола (0,3 г, 1,68 ммоль) в ОМЕ (10 мл) добавляли 3-бромпропан-1ол (0,47 г, 3,37 ммоль) и карбонат калия (0,47 г, 3,37 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью петролейного эфира и этилацетата (10:1), с получением 3-(3-(трифторметокси)фенокси)пропан-1-ола (0,32 г, выход 80,6%) в виде желтого масла.

Промежуточное соединение 36. 3-(2-Гидроксиэтокси)бензальдегид

- 304 028815

Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным для промежуточного соединения 5, за исключением того, что реакцию проводили при 140°С, с получением 3-(2гидроксиэтокси)бензальдегида (1,1 г, выход 73,4%) в виде желтого масла, которое использовали без очистки.

Ή-ЯМР (ΏΜδΟΑ) δ 9.98 (δ, 1Н), 7.53-7.51 (т, 2Н), 7.44-7.43 (т, 1Н), 7.30-7.29 (т, 1Н), 4.95-4.93 (ί, 1Н), 4.08-4.06 (ί, 2Н), 3.77-3.73 (ς, 2Н).

Промежуточное соединение 37. 3-(3-(Трифторметокси)фенил)пропан-1-ол

Стадия 1. 3-(3-(Трифторметокси)фенил)проп-2-ин-1-ол ' ^ОСРз А.он но

Си!,Рс1{РРМз)_гС1₂

В раствор 1-йод-3-(трифторметокси)бензола (0,5 г, 1,73 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли проп-2ин-1-ол (0,15 г, 2,62 ммоль) и морфолин (0,5 мл). Затем в эту смесь добавляли йодид меди (4 мг, 0,02 ммоль) и хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (14 мг, 0,02 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (от 1:6 до 1:3), с получением 3-(3-(трифторметокси)фенил)проп-2-ин-1-ола (0,3 г, 80,2%) в виде желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 1,552 мин.

Стадия 2. 3-(3-(Трифторметокси)фенил)пропан-1-ол

В раствор 3-(3-(трифторметокси)фенил)проп-2-ин-1-ола (0,3 г, 1,39 ммоль) в ТНР (10 мл) порциями добавляли ЬЛН (63 мг, 1,68 ммоль) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь осторожно гасили, добавляя по каплям этилацетат при 0°С, и смесь распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (от 1:4 до 1:1), с получением 3-(3(трифторметокси)фенил)пропан-1-ола (0,26 г, 85,2%) в виде желтого масла, которое использовали без очистки.

¹Н-ЯМР (СЭзОП) δ 7.37-7.39 (б, 1Н), 7.31-7.35 (т, 1Н), 7.15-7.17 (б, 1Н), 4.07-4.11 (ί, 2Н), 2.72-2.76 (ί, 2Н), 1.83-1.90 (т, 2Н).

Промежуточное соединение 38. 2-(Циклогексилокси)этанол

Стадия 1. 1,4-Диоксаспиро[4.5]декан (ЭР-000357-022)

В раствор циклогексанона (10 г, 0,102 моль) в этиленгликоле (50 мл) добавляли йод (3,88 г, 15,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/петролейный эфир (1:8), с получением 1,4диоксаспиро[4.5]декана (6,8 г, выход 46,9%) в виде светлого масла.

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ 3.93 (δ, 4Н), 1.58-1.59 (б, 8Н), 1.39-1.41 (т, 2Н).

Стадия 2. 2-(Циклогексилокси)этанол

В суспензию тетрахлорида циркония (10,65 г, 45,7 ммоль) в ТНР (100 мл) добавляли небольшими порциями боргидрид натрия (4,3 г, 114,3 ммоль) при комнатной температуре. По каплям добавляли раствор 1,4-диоксаспиро[4.5]декана (6,5 г, 45,7 ммоль) в ТНР (20 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь осторожно гасили 1н. НС1 и экстрагиро- 305 028815

вали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (3:2), с получением 2-(циклогексилокси)этанола (3,9 г, выход 59,2%) в виде светложелтого масла.

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ 3.68-3.70 (ΐ, 2Н), 3.53-3.56 (т, 2Н), 3.27-3.29 (т, 1Н), 2.54 (Ьг, 1Н), 1.89-1.93 (т, 2Н), 1.70-1.73 (т, 2Н), 1.51-1.54 (т, 1Н), 1.17-1.28 (т, 5Н).

Промежуточное соединение 39. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-метил1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1 2,6(3Н,7Н)-дион

8-(2-Фтор-5-(трифторметокси)бензил)-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пурин-

В раствор 5,6-д иамино-3-(4-метоксибензил)-1-метилпиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (80 мг, 0,289 ммоль, промежуточное соединение 59) в этаноле (2 мл) добавляли 2-(2-фтор-5(трифторметокси)фенил)уксусную кислоту (68,8 мг, 0,289 ммоль), затем ЕЭС1 (66,5 мг, 0,347 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли 1 мМ гидроксид натрия (1 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества, который растирали с этанолом, собирали и сушили с получением 8(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (67 мг, выход 48,4%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,611 мин; ЖХ/МС МН+ 479.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (67 мг, 0,14 ммоль) в ОМР (3 мл) добавляли 1-(бромметил)-4-хлорбензол (43,2 мг, 0,21 ммоль), затем карбонат калия (38,7 мг, 0,28 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/метанол (60:1), с получением 7-(4-хлорбензил)-8-(2-фтор-5(трифторметокси)бензил)-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (71,2 мг, выход 84,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 2,375 мин; ЖХ/МС МН+ 603.

Стадия 3. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-8-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (71 мг, 0,118 ммоль) в ОСМ (1 мл) добавляли ТРА (0,3 мл) и трифторметансульфоновую кислоту (0,2 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали и остаток распределяли между ЭСМ и водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили и концентрировали с получением 7-(4-хлорбензил)-8-(2-фтор-5- 306 028815

(трифторметокси)бензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (39 мг, выход 68,4%) в виде желтого сиропа, который использовали напрямую без очистки. ЖХ/МС время удерживания 1,686 мин; ЖХ/МС МН+ 483.

Промежуточное соединение 40. (5-Метилоксазол-2-ил)метанол

Стадия 1. Этил-2-(2-гидроксипропиламино)-2-оксоацетат

В смесь 1-аминопропан-2-ола (2 г, 26,6 ммоль) и ТЕА (4,03 г, 39,9 ммоль) в Г)СМ (50 мл) по каплям добавляли этил-2-хлор-2-оксоацетат (4,36 г, 31,95 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли Г)СМ и экстрагировали рассолом. Органический слой сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (2:1), с получением этил-2-(2гидроксипропиламино)-2-оксоацетата (2,19 г, выход 51%) в виде желтого сиропа. ЖХ/МС время удерживания 0,348 мин; ЖХ/МС МН+ 176.

Стадия 2. Этил-2-оксо-2-(2-оксопропиламино)ацетат

В раствор этил-2-(2-гидроксипропиламино)-2-оксоацетата (2,1 г, 13 ммоль) в Г)СМ (30 мл) порциями добавляли перйодинан Десс-Мартина (6,2 г, 14,6 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли Г)СМ и экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью РСМ/метанол (60:1), с получением этил-2-оксо-2-(2-оксопропиламино)ацетата (1,7 г, выход 81,2%) в виде желтого сиропа. ЖХ/МС время удерживания 0,392 мин; ЖХ/МС МН+ 174.

Стадия 3. Этил-5-метилоксазол-2-карбоксилат

ЕЮ

РОСЦ

В раствор этил-2-оксо-2-(2-оксопропиламино)ацетата (1,7 г, 9,8 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли оксихлорид фосфора (2 мл). Эту смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток переносили в этилацетат (20 мл). Эту органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле элюируя, смесью петролейный эфир/этилацетат (4:1), с получением этил-5-метилоксазол-2-карбоксилата (0,68 г, выход 44,1%) в виде желтого сиропа.

¹Н-ЯМР (СЮС1₃) δ 6.97 (δ, 1Н), 4.44-4.49 (ς, 2Н), 2.43 (δ, 3Н), 1.42-1.46 (ΐ, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 0,643 мин; ЖХ/МС МН⁺ 156.

Стадия 4. (5-Метилоксазол-2-ил)метанол

В раствор этил-5-метилоксазол-2-карбоксилата (0,68 г, 4,38 ммоль) в безводном ТНР (10 мл) порциями добавляли ЬАН (250 мг, 6,59 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь гасили этилацетатом и фильтровали. Остаток на фильтре промывали несколько раз этилацетатом и объединенный фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью РСМ/метанол (65:1), с получением (5-метилоксазол-2-ил)метанола (0,33 г, выход 66,6%) в виде желтого сиропа. ЖХ/МС время удерживания 0,328 мин; ЖХ/МС МН+ 114.

Промежуточное соединение 41. 5-(Хлорметил)изоксазол

В раствор изоксазол-5-карбоновой кислоты (1,0 г, 8,8 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли комплекс боран-ТНР (26,4 мл, 26,4 ммоль) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной темпера- 307 028815

туре до расходования вещества. Реакционную смесь гасили этанолом (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (2:1), с получением изоксазол-5илметанола (670 мг, выход 77,0%) в виде светло-желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 0,329 мин; ЖХ/МС МН+ 100.

Изоксазол-5-илметанол (50 мг, 0,5 ммоль) растворяли в тионилхлориде (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до расходования вещества. Реакционную смесь концентрировали с получением 5-(хлорметил)изоксазола в виде коричневого твердого вещества, которое использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 0,349 мин; ЖХ/МС МН+ 118.

Промежуточное соединение 42. (1-(Гидроксиметил)циклопропил)метилметансульфонат

В раствор циклопропан-1,1-диилдиметанола (0,1 г, 0,98 ммоль) в ОСМ (5 мл) добавляли ТЕА (0,15 г, 1,44 ммоль). По каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,11 г, 0,98 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь распределяли между ЭСМ и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали без очистки.

Промежуточное соединение 43. 2-(1-Гидроксициклопентил)этилметансульфонат

В раствор трет-бутилацетата (5,0 г, 42,8 ммоль) в ТНЕ (20 мл) добавляли диизопропиламид лития (21,4 мл, 42,8 ммоль) при -60°С. После перемешивания при -60°С в течение 30 мин добавляли циклопентанон (3,0 г, 35,7 ммоль) при -60°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем ее гасили водным раствором хлорида аммония (5 мл) при -60°С и смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (3:1), с получением трет-бутил-2-(1-гидроксициклопентил)ацетата (5,0 г, выход 70,1%) в виде желтого масла.

Стадия 2. 1-(2-Гидроксиэтил)циклопентанол

В раствор трет-бутил-2-(1-гидроксициклопентил)ацетата (0,5 г, 2,5 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли порциями алюмогидрид лития (0,28 г, 7,5 ммоль) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (1:1), с получением 1-(2-гидроксиэтил)циклопентанола (0,33 г, 100%) в виде желтого масла.

Стадия 3. 2-(1-Гидроксициклопентил)этилметансульфонат

В раствор 1-(2-гидроксиэтил)циклопентанола (190 мг, 1,46 ммоль) в сухом дихлорметане (2 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (200,3 мг, 1,75 ммоль) при 0°С, затем добавляли ТЕА (295 мг, 2,92 ммоль). Затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (50 мг, выход 31,1%), который использовали без очистки.

Промежуточное соединение 44. 2-(1-Гидроксициклобутил)этилметансульфонат

Указанный в заголовке продукт был получен способом, описанным для промежуточного соедине- 308 028815

ния 43.

Промежуточное соединение 45. 4-Бром-2-метилбутан-2-ол

В раствор метил-3-бромпропаноата (0,2 г, 1,2 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли метилмагнийбромид (2,4 мл, 2,4 ммоль) при 0°С. Эту смесь перемешивали при этой температуре до расходования вещества по результатам ТСХ [петролейный эфир/этилацетат (3:1); для продукта КГ 0,3]. Реакционную смесь гасили хлоридом аммония (2 мл) при 0°С. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (3:1), с получением 4-бром-2-метилбутан-2-ола (0,15 г, выход 75,1%) в виде желтого масла.

Промежуточное соединение 46. 1-(2-Бромэтил)циклопропанол

В раствор этил-3-бромпропаноата (0,5 г, 2,76 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли тетраизопропанолят титана (0,8 мл, 0,27 ммоль) при 0°С. В эту смесь добавляли этилмагнийбромид (8,27 мл, 8,27 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре 2 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (2 мл) при 0°С. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (5:1), с получением 1-(2-бромэтил)циклопропанола (0,35 г, выход 77,7%) в виде желтого масла.

Промежуточное соединение 47. 7-Бензил-3-этил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-Бензил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-бензил-8-хлор-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (500 мг, 1,232 ммоль, продукт стадии 4 получения промежуточного соединения 18) в 1)МГ (3 мл) добавляли 3(трифторметокси)фенол (280 мг, 1,55 ммоль), затем карбонат калия (400 мг, 2,90 ммоль). Эту смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 7-бензил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,59 г, выход 87,3%) в виде коричневого масла. ЖХ/МС время удерживания 2,157 мин; ЖХ/МС МН+ 549.

Стадия 2. 7-Бензил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-бензил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (0,59 г, 1,07 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли концентрированную НС1 (2 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 7-бензил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (390 мг, выход 87,1%) в виде желтого масла.

- 309 028815

ЖХ/МС время удерживания 1,543 мин; ЖХ/МС МН+ 419.

Стадия 3. 7-Бензил-3-этил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-бензил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (390 мг, 0,93 ммоль) в ΌΜΤ (3 мл) добавляли йодэтан (150 мг, 0,962 ммоль), затем карбонат калия (350 мг, 2,54 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 7-бензил-3-этил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (271 мг, выход 65,2%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,765 мин; ЖХ/МС МН+ 447.

Стадия 4. 8-Этокси-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

7-Бензил-8-этокси-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,12 г, 0,323 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл) и дегазировали и заполняли азотом три раза. Добавляли формиат аммония (0,5 г, 7,94 ммоль) и 10% Ρά/С (30 мг) и смесь снова дегазировали и заполняли азотом три раза. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали, фильтровали, остаток на фильтре промывали метанолом. Фильтрат концентрировали с получением 8-этокси-3-этил-1-(3гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (70 мг, выход 77,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,413 мин; ЖХ/МС МН+ 283.

Промежуточное соединение 48. 1-(4-Метоксибензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. Х-(6-Амино-3-(4-метоксибензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамид

В раствор 5,6-диамино-3-(4-метоксибензил)-1-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (50 мг, 0,181 ммоль, промежуточное соединение 59) в этаноле (3 мл) добавляли 2-(3(трифторметокси)фенил)уксусную кислоту (40 мг, 0,181 ммоль) и ЕЭС1 (52 мг, 0,271 ммоль) Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, фильтровали и твердое вещество промывали водой. Твердый остаток растворяли в этилацетате, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Х-(6-амино-3-(4-метоксибензил)-1метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамида (70 мг, 80,1%) в виде светло-серого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,239 мин; ЖХ/МС МН⁺479.

Стадия 2. 1-(4-Метоксибензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор Х-(6-амино-3-(4-метоксибензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетамида (70 мг, 0,146 ммоль) в этаноле (7 мл) добавляли 2н. гидроксид

- 310 028815

натрия (1 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали водным раствором хлорида аммония, фильтровали и твердое вещество промывали водой. Твердый остаток растворяли в этилацетате, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-(4-метоксибензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (60 мг, 89,1%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,499 мин; ЖХ/МС МН+ 461.

Промежуточное соединение 49. 3-(5-Метилтиазол-2-ил)пропановая кислота

Стадия 1. (Е)-Этил-(5-метилтиазол-2-ил)акрилат

В раствор η-ΒιιΙ,ί (4,2 мл, 6,74 ммоль) в ТНР (15 мл) по каплям добавляли 2-бром-5-метилтиазол (1,0 г, 5,65 ммоль) в атмосфере азота при -70°С. Эту реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч. По каплям добавляли ОМР (0,65 мл, 8,43 ммоль) при -70°С. Реакционную смесь выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл) и нагревали до комнатной температуры. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного альдегида в виде желтого масла, которое использовали без очистки.

В суспензию гидрида натрия (0,27 г, 6,78 ммоль) в ТНР (10 мл) по каплям добавляли этил-2(диэтоксифосфорил)ацетат (1,52 г, 6,78 ммоль) при 0°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин по каплям добавляли раствор альдегида в ТНР (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл) и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью пелроле'йиый эфир/этилацетат (4:1), с получением (Е)-этил-3-(5-метилтиазол-2-ил)акрилата (600 мг, выход 54,1%) в виде светло-желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 1,410 мин; ЖХ/МС МН⁺ 198.

Стадия 2. Этил-3-(5-метилтиазол-2-ил)пропаноат

В раствор (Е)-этил-3-(5-метилтиазол-2-ил)акрилата (200 мг, 1,01 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 5% Рй/С (20 мг). Эту реакционную смесь продували азотом и затем водородом и затем перемешивали в атмосфере водорода (баллон). Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением этил-3-(5-метилтиазол-2-ил)пропаноата (200 мг, выход 99%) в виде светло-желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 1,33 мин; ЖХ/МС МН+ 200.

Стадия 3. 3-(5-Метилтиазол-2-ил)пропановая кислота

В раствор этил-3-(5-метилтиазол-2-ил)пропаноата (0,2 г, 1 ммоль) в смеси ТНР/вода (3 мл/3 мл) порциями добавляли гидроксид лития (61 мг, 1,5 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток подкисляли конц. НС1 до рН 1-2. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 3-(5-метилтиазол-2-ил)пропановой кислоты (0,17 г, выход 87,7%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС время удерживания 0,436 мин; ЖХ/МС МН+ 172.

- 311 028815

Промежуточное соединение 50. Гидрохлорид 2-(хлорметил)-5-метилпиридина

Стадия 1. 1-Оксид 2,5-диметилпиридина

т-СРВА

О

В раствор 2,5-диметилпиридина (2,24 г, 21 ммоль) в СНС1₃ (20 мл) порциями добавляли МСРВА (4,31 г, 25 ммоль) в течение 30 мин. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли гидроксид кальция (4 г, 54 ммоль), чтобы погасить реакцию, и смесь энергично перемешивали в течение 3 ч. Смесь фильтровали через слой СеШе. Фильтрат концентрировали и сушили в вакууме с получением 1-оксида 2,5-диметилпиридина (2,5 г, выход 97,1%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 0,442 мин; ЖХ/МС МН+ 124.

Стадия 2. (5-Метилпиридин-2-ил)метанол

1-Оксид 2,5-диметилпиридина (2,5 г, 20,3 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (8,2 мл) при 100°С в течение периода времени 30 мин. Затем смесь нагревали при температуре дефлегмации 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно гасили этанолом (11 мл). Реакционную смесь концентрировали. Остаток обрабатывали 1н. НС1 (6 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением (5метилпиридин-2-ил)метанола (2 г, выход 80,0%) в виде светло-желтого масла. ЖХ/МС МН+ 124.

Стадия 3. Гидрохлорид 2-(хлорметил)-5-метилпиридина

5°^С)2_г ^НС|

Раствор (5-метилпиридин-2-ил)метанола в 8ОС1₂ (10 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 30 мин. Смесь концентрировали и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 2-(хлорметил)5-метилпиридина (2,1 г, выход 91,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 142.

Промежуточное соединение 51. 3-Метил-7-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 1-(4-Метоксибензил)-3-метил-7-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 1-(4-метоксибензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (110 мг, 0,238 ммоль, промежуточное соединение 48) в ОМГ (4 мл) добавляли 2-(хлорметил)-5метилпиридин (33,8 мг, 0,238 ммоль, промежуточное соединение 50), затем карбонат калия (49,5 мг, 0,358 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде белого твердого вещества (120 мг, выход 88,8%), которое использовали без очистки. ЖХ/МС МН+ 566.

Стадия 2. 3-Метил-7-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

- 312 028815

В раствор 1-(4-метоксибензил)-3-метил-7-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (120 мг, 0,212 ммоль) в ОСМ (1,4 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,7 мл) и ТРА (0,7 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали насыщенным ΝαΙ 1СО₃ и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 10:1 до 1:1), с получением 3-метил-7-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-8(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (60 мг, выход 63,5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 446.

Промежуточное соединение 52. 4,4,4-Трифторбутилметансульфонат

В раствор 4,4,4-трифторбутан-1-ола (100 мг, 83 ммоль) в сухом ОСМ (2 мл) добавляли метансульфонилхлорид (107,3 мг, 72 ммоль) и затем ТЕА (158 мг, 216 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде желтого масла (50 мг, выход 31,1%), которое использовали без очистки. ТСХ продукта [петролейный эфир/этилацетат (3:1) КТ 0,4].

Промежуточное соединение 53. 8-Амино-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил) -1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н) -дион

Стадия 1. 8-Азидо-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,28 г, 0,4 ммоль, промежуточное соединение 14) в ОМ8О (10 мл) добавляли азид натрия (65 мг, 1 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 1,800 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 390.

Стадия 2. 8-Амино-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

8-Азидо-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион (0,19 г, 0,4 ммоль) растворяли в ТНР (5 мл) и добавляли 10% Ρά/С (20 мг). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода (баллон) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через Се1йе и остаток на фильтре промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 8-амино-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,2 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,324 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 364.

Промежуточное соединение 54. Синтез 2-(хлорметил)-4-метилтиазола

- 313 028815

Стадия 1. Синтез (4-метилтиазол-2-ил)метанола

1) ^лВиЦ

2) ϋΜΡ

В раствор 4-метилтиазола (1,0 г, 10,1 ммоль) в ТНР (30 мл) по каплям добавляли п-ВиМ (7,56 мл, 13,48 ммоль) в атмосфере азота при -60°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем по каплям добавляли ОМР (1,4 мл, 18,2 ммоль), поддерживая температуру -60°С. Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл) и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Это масло растворяли в метаноле (15 мл) и порциями добавляли боргидрид натрия (460 мг, 12,1 ммоль) в атмосфере азота при -60°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили ацетоном, нагревали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (3:1), с получением (4-метилтиазол-2-ил)метанола (1,3 г, 90,3%) в виде коричневого масла. ЖХ/МС время удерживания 0,375 мин; ЖХ/МС МН+ 130.

Стадия 2. Синтез 2-(хлорметил)-4-метилтиазола

В раствор (4-метилтиазол-2-ил)метанола (0,5 г, 3,87 ммоль) в ОСМ (5 мл) добавляли тионилхлорид (0,19 мл, 2,6 ммоль) при 0°С. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением 2-(хлорметил)-4-метилтиазола (570 мг, неочищенный) в виде желтого масла, которое использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 0,895 мин; ЖХ/МС МН+ 148.

Промежуточное соединение 55. 2-(Хлорметил)-5-метилпиразин

В раствор 2,5-диметилпиразина (500 мг, 4,62 ммоль) в четыреххлористом углероде (7 мл) добавляли NСδ (679 мг, 5,09 ммоль), затем ВРО (20 мг) и эту смесь нагревали до 80°С в течение 6 ч. Смесь разбавляли [)С\1 и экстрагировали насыщенным водным раствором сульфита натрия и рассолом. Органический слой сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 1:0 до 15:1), с получением 2(хлорметил)-5-метилпиразина (133 мг, выход 20,19%) в виде желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 0,557 мин; ЖХ/МС МН+ 143.

Промежуточное соединение 56. 8-Бром-7-(4-хлорбензил)-1-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-3метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (150 мг, 0,405 ммоль, промежуточное соединение 8) в ОМР (5 мл) добавляли 1-(2-бромэтил)циклопропанол (94 мг, 0,568 ммоль), затем карбонат калия (84 мг, 0,609 ммоль) и ТВА1 (каталитическое количество). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 5:1 до 2:1), с получением 8-бром-7-(4-хлорбензил)-1-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (150 мг, выход 81,6%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,523 мин; ЖХ/МС МН+ 455.

Промежуточное соединение 57. 1-(3-Гидроксибутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 314 028815

2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-3-метил-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (3 г, 8 ммоль, продукт стадии 1 получения промежуточного соединения 12) в ЭМР (15 мл) добавляли 3гидроксибутил-4-метилбензолсульфонат (2,3 г, 8,8 ммоль, промежуточное соединение 33), затем карбонат калия (2,2 г, 16 ммоль) и ΤΒΑΙ (каталитическое количество). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением 8-бром-1-(3-гидроксибутил)-3-метил-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (3,5 г, выход 97,9%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,428 мин; ЖХ/МС МН+ 448.

Стадия 3. 1-(3-Гидроксибутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-7-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-1-(3-гидроксибутил)-3-метил-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (1 г, 2,2 ммоль) в ΌΝΡ (10 мл) добавляли 3-(трифторметокси)фенол (0,6 г, 3 ммоль), затем карбонат калия (0,6 г, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением 1 -(3 -гидроксибутил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (1,1 г, выход 91,8%) в виде желтого сиропа. ЖХ/МС время удерживания 2,036 мин; ЖХ/МС МН+ 545.

Стадия 3. Синтез 1-(3-гидроксибутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона

В раствор 1-(3-гидроксибутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (1,1 г, 2,02 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли ΤΒΑΡ (5 мл, 1 ммоль/л в ТНР) и эту смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом и насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем ее сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/метанол (45:1), с получением (701 мг, выход 83,8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,372 мин; ЖХ/МС МН+ 415.

Промежуточное соединение 58. 1-(2-(1-Гидроксициклопропил)этил)-3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 315 028815

Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным для промежуточного соединения 57, и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (1:1), с получением 1-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (400 мг, выход 87,0%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,457 мин; ЖХ/МС МН+ 427.

Промежуточное соединение 59. 5,6-Диамино-3-(4-метоксибензил)-1-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дион

о

ΗΝ"Λ <1)ОМР-ОМА оЛщ МН₂ (Ζ) РМВС1

™^ВЛ

'Ν N N

Г4Н₄ОН ^ΡΜΒ'Ν Ν3ΝΟ₂

МеОН <ЛгоХн₂ АсОН

РМВ

А

ι II Ο^Ν ΝΗ₂

νη₂

Стадия 1. (Е)-№-(1-(4-Метоксибензил)-3-метил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)-Л,Хдиметилформимидамид

В раствор 6-амино-1-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (13,1 г, 92,9 ммоль) в ΌΜΡ (200 мл) добавляли 1,1-диметокси-Л,Х-диметилметанамин (13 мл, 97,9 ммоль) и эту смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Затем добавляли 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (15,05 мл, 111,5 ммоль), затем карбонат калия (25,64 г, 0,186 ммоль) и ΌΜΡ (100 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта который, очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/ЭСМ (от 1:80 до 1:20), с получением (Е)-№-(1-(4-метоксибензил)3-метил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)-Х,П-диметилформимидамида (7,8 г, выход 26,5%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,023 мин; ЖХ/МС МН+ 317.

Стадия 2. 6-Амино-3-(4-метоксибензил)-1-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

В раствор (Е)-Л'-(1-(4-метоксибензил)-3-метил-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил)-Х,Хдиметилформимидамида (7,8 г, 24,7 ммоль) в метаноле (90 мл) добавляли гидроксид аммония (155 мл, 28% мас./мас.) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол/ЭСМ (1:15), с получением 6-амино-3-(4-метоксибензил)-1метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (4,3 г, 66,6%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,445 мин; ЖХ/МС МН⁺ 262.

Стадия 3. 6-Амино-3-(4-метоксибензил)-1-метил-5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

ΝΟ

ΝΗ₂

В раствор 6-амино-3-(4-метоксибензил)-1-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (4,3 г, 16,45 ммоль) в воде (20 мл) и уксусной кислоте (20 мл) небольшими порциями добавляли нитрит натрия (3,4 г, 49,4 ммоль) при 70°С. После добавления смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Твердое вещество собирали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 6-амино-3-(4-метоксибензил)-1-метил-5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (4,1 г, выход 85,9%) в виде пурпурного твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,885 мин; ЖХ/МС МН⁺ 291.

Стадия 4. 5,6-Диамино-3-(4-метоксибензил)-1-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион

- 316 028815

В раствор 6-амино-3-(4-метоксибензил)-1-метил-5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (4,1 г, 14,1 ммоль) в гидроксиде аммония (100 мл, 14% мас./мас.) небольшими порциями добавляли дитионат натрия (4,9 г, 28,2 ммоль) при 60°С и эту смесь перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой. Твердое вещество собирали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 5,6-диамино-3-(4-метоксибензил)-1-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (3,5 г, выход 89,8%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,404 мин; ЖХ/МС МН+

277.

Промежуточное соединение 60. 1-(4-Метоксибензил)-3-метил-8-(3-(3-(трифторметокси)фенокси)пропил)-1 Н-пурин-2,6(3Н, 7Н)-дион

Стадия 1. Этил-3-(3-(трифторметокси)фенокси)пропаноат

В раствор этил-4-бромбутаноата (2 г, 10,26 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли 3(трифторметокси)фенол (1,52 г, 8,54 ммоль), затем карбонат калия (3,5 г, 25,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между ЭСМ и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 10:1 до 5:1), с получением этил-3-(3-(трифторметокси)фенокси)пропаноата (2,3 г, выход 92,1%) в виде бесцветного масла.

Стадия 2. 3-(3-(Трифторметокси)фенокси)пропановая кислота

В раствор этил-3-(3-(трифторметокси)фенокси)пропаноата (1,0 г, 3,42 ммоль) в ТНР (8 мл) добавляли раствор гидроксида лития (164 мг, 6,83 ммоль) в воде (4 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали разбавленной НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 3-(3-(трифторметокси)фенокси)пропановой кислоты (0,9 г, выход 99,1%) в виде бесцветного масла, которое использовали без очистки.

Стадия 3. Х(6-Амино-3-(4-метоксибензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)4-(3-(трифторметокси)фенокси)бутанамид

В раствор 5,6-диамино-3-(4-метоксибензил)-1-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (100 мг, 0,362 ммоль, промежуточное соединение 59) в этаноле (3 мл) добавляли 3-(3(трифторметокси)фенокси)пропановую кислоту (96 мг, 0,364 ммоль) и ЕЭС1 (105 мг, 0,546 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь разбавляли водой и осадок собирали фильтрованием и промывали водой. Твердое вещество затем растворяли в этилацетате. Этот органический раствор сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением Ν(6-амино-3-(4-метоксибензил)-1-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)-4-(3- 317 028815

(трифторметокси)фенокси)бутанамида (150 мг, 79,3%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,422 мин; ЖХ/МС МН' 523.

Стадия 4. 1 -(4-Метоксибензил)-3 -метил-8-(3 -(3 -(трифторметокси)фенокси)пропил)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор А(6-амино-3-(4-метоксибензил)-'1-метил-2,4-диоксо-'1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)4-(3-(трифторметокси)фенокси)бутанамида (150 мг, 0,287 ммоль) в этаноле (7 мл) добавляли 2н. NаОН (1 мл). Эту смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором хлорида аммония и продукт выпадал в осадок. Твердое вещество собирали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в этилацетате, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 1-(4-метоксибензил)-3-метил-8-(3-(3-(трифторметокси)фенокси)пропил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (130 мг, 89,7%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,635 мин; ЖХ/МС МН' 505.

Промежуточное соединение 61. 8-Хлор-7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 2-Амино-7-(4-хлорбензил)-1Н-пурин-6(7Н)-он

В раствор 2-амино-9-((2К,38,4К,58)-3,4-дигидрокси-5-ил)-1Н-пурин-6(9Н)-она (14 г, 49,47 ммоль) в ЭМ8О (50 мл) добавляли 1-хлор-4-(хлорметил)бензол (10 г, 62,16 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли НС1 (50 мл, 10% мас./мас.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и осадок собирали и промывали водой и этанолом. Продукт сушили в вакууме с получением 2амино-7-(4-хлорбензил)-1Н-пурин-6(7Н)-она (10 г, выход 74,1%) в виде серого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,529 мин; ЖХ/МС МН' 276.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 2-амино-7-(4-хлорбензил)-1Н-пурин-6(7Н)-она (6,8 г, 24,7 ммоль) в уксусной кислоте (80 мл) и воде (10 мл) по каплям добавляли раствор нитрита натрия (3,4 г, 24,7 ммоль) в воде (10 мл) при 50°С. Эту реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1,5 ч. Осадок собирали, промывали водой и этанолом и сушили в вакууме с получением 7-(4-хлорбензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (6,5 г, выход 95,3%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,635 мин; ЖХ/МС МН' 277.

Стадия 3. 8-Хлор-7-(4-хлорбензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 318 028815

В раствор 7-(4-хлорбензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (2,2 г, 7,97 ммоль) в ТНР (30 мл) порциями добавляли ΝΌ8 (1,1 г, 8,27 ммоль) при 0°С. Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока она не превращалась в прозрачный раствор. Реакционную смесь немедленно гасили водой со льдом и концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Это вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ^СΜ/метанол (от 50:1 до 20:1), с получением 8-хлор-7-(4-хлорбензил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (450 мг, выход 18,2%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,071; ЖХ/МС ΜΕ+ -58 311.

Стадия 4. 8-Хлор-7-(4-хлорбензил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-хлор-7-(4-хлорбензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (450 мг, 1,45 ммоль) в 1)\1Р (20 мл) добавляли карбонат калия (0,4 г, 2,90 ммоль), затем 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,7 мл, 3,96 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Это вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 3:1 до 1:1), с получением 8-хлор-7(4-хлорбензил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (250 мг, выход 39,2%) в виде желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 1,886; ЖХ/МС ΜΕ+ -28 413.

Стадия 5. 7-Бензил-1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-8-хлор-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-хлор-7-(4-хлорбензил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (250 мг, 0,568 ммоль) в 1)\1Р (30 мл) добавляли (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан (0,2 г, 0,794 ммоль), затем карбонат калия (160 мг, 1,13 ммоль). Эту смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 7бензил-1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-8-хлор-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (340 мг, выход 97,4%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС время удерживания 4,675 мин; ЖХ/МС ΜΕ+ 613.

Стадия 6. 8-Хлор-7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-бензил-1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-8-хлор-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (340 мг, 0,56 ммоль) в этиловом спирте (20 мл) добавляли концентрированную НС1 (2 мл). Эту смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 8-хлор-7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (180 мг, выход 87,5%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС время удерживания 1,990 мин; ЖХ/МС ΜΕ+ 369.

Промежуточное соединение 62. 8-Бром-7-(4-фторбензил)-3-метил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

- 319 028815

Стадии 1 и 2. 8-Бром-7-(4-фторбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием способов получения промежуточного соединения 8, стадия 2, и промежуточного соединения 14, с получением 8-бром-7-(4фторбензил)-3 -метил-1 -(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1 Н-пурин-2,6(3 Н,7Н)-диона (26 г, выход 64,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,694 мин; ЖХ/МС МН ТНР 411.

Стадия 3. 8-Бром-7-(4-фторбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-фторбензил)-3 -метил-1 -(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (26 г, 52,5 ммоль) в этаноле (500 мл) добавляли концентрированную НС1 (50 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали до половины ее объема и продукт выпадал в осадок. Твердое вещество собирали и промывали водой и этанолом и затем сушили в вакууме с получением 8-бром-7-(4-фторбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (18,1 г, выход 83,9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,243 мин; ЖХ/МС МН+ 411.

Промежуточное соединение 63. 8-Бром-7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным для промежуточного соединения 62, с получением 8-бром-7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (21 г, выход 93,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,375 мин; ЖХ/МС МН+ 429.

Промежуточное соединение 64. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин8-сульфонилхлорид

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-8-меркапто-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 320 028815

Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным для промежуточного соединения 7, с получением 7-(4-хлорбензил)-8-меркапто-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (710 мг, выход 81,5%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,973 мин; ЖХ/МС МН+ 323.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-сульфонилхлорид

В раствор 7-(4-хлорбензил)-8-меркапто-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (400 мг, 1,24 ммоль) в концентрированной серной кислоте (5 мл) по каплям добавляли водный раствор гипохлорита натрия (5 мл, 5% активного хлора) при 0°С и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь вливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали с получением 7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-сульфонилхлорида (230 мг, выход 47,6%) в виде коричневого твердого вещества, который немедленно напрямую использовали без очистки.

Приведенные ниже промежуточные соединения 65-71 были получены способом, описанным для промежуточного соединения 5.

Промежуточное соединение 65. 2-(3,5-бис-(Трифторметил)фенокси)этанол

Светло-желтое масло, мг, выход 87,6%. ТСХ петролейный эфир/этилацетат (1:2), УФдетектирование, К£=0,4.

Промежуточное соединение 66. 2-(3-Хлорфенокси)этанол

Светло-желтое масло, 350 мг, выход 89,1%. ТСХ петролейный эфир/этилацетат (1:2), УФдетектирование, К£=0,4.

Промежуточное соединение 67. 2-(Метатолилокси)этанол

Светло-желтое масло, 357 мг, выход 91%. ТСХ петролейный эфир/этилацетат (1:2), УФдетектирование, К£=0,35.

Промежуточное соединение 68. 2-(3-(Трифторметил)фенокси)этанол

Светло-желтое масло, 332 мг, выход 81,9%. ТСХ петролейный эфир/этилацетат (1:2), УФдетектирование, К£=0,4.

Промежуточное соединение 69. 2-(4-(Трифторметокси)фенокси)этанол

Светло-желтое масло, 100 мг, выход 78,9%. ТСХ петролейный эфир/этилацетат (1:2), УФдетектирование, К£=0,4.

Промежуточное соединение 70. 2-(2-(Трифторметокси)фенокси)этанол

- 321 028815

Светло-желтое масло, 105 мг, выход 85%. ТСХ петролейный эфир/этилацетат (1:2), УФдетектирование, КТ=0,4.

Промежуточное соединение 71. 2-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенокси)этанол

Светло-желтое масло, 100 мг, выход 81%. ТСХ петролейный эфир/этилацетат (1:2), УФдетектирование, КТ=0,4.

Промежуточное соединение 72. (2-Гидроксициклопентил)метилметансульфонат

Стадия 1. 2-(Гидроксиметил)циклопентанол

В раствор этил-2-оксоциклопентанкарбоксилата (1 г, 6,41 ммоль) в безводном ТНР (40 мл) добавляли бис-(триметилсилил)амид лития (6,41 мл, 6,41 ммоль, 1 ммоль/л в ТНР) при 0°С в атмосфере азота. Эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин. Затем в вышеуказанный раствор порциями добавляли ЬЛН (500 мг, 13,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь гасили водой со льдом, фильтровали, остаток на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/метанол (от 30:1 до 10:1), с получением 2-(гидроксиметил)циклопентанола (40 мг, 5,4%) в виде желтого масла.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ 4.03-4.05 (т, 1Н), 3.76-3.80 (ς, 1Н), 3.54-3.59 (1, 1Н), 1.57-2.01 (т, 7Н).

Стадия 2. (2-Гидроксициклопентил)метилметансульфонат

ОН он

МзС1/ТЕА ϋΟΜ

Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным для промежуточного соединения 42, с получением (2-гидроксициклопентил)метилметансульфоната (50 мг, выход 73,5%) в виде желтого масла.

Промежуточное соединение 73. 1-(3-(Бензилокси)циклобутил)-8-хлор-7-(4-хлорбензил)-3-метил1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. Этил-4-(3-(3-(бензилокси)циклобутил)уреидо)-1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазол-5карбоксилат

- 322 028815

В раствор 3-(бензилокси)циклобутанкарбоновой кислоты (442 мг, 2,14 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (589 мг, 2,14 ммоль), затем ТЕА (216 мг, 2,14 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли этил-4-амино-1-(4хлорбензил)-1Н-имидазол-5-карбоксилат (300 мг, 1,07 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 6 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/метанол (50:1), с получением этил-4-(3-(3(бензилокси)циклобутил)уреидо)-1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазол-5-карбоксилата (310 мг, выход 59,9%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,909 мин; ЖХ/МС МН+ 483.

Стадия 2. 1-(3-(Бензилокси)циклобутил)-7-(4-хлорбензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор этил-4-(3-(3-(бензилокси)циклобутил)уреидо)-1-(4-хлорбензил)-1Н-имидазол-5карбоксилата (310 мг, 0,64 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли свежеприготовленный этоксид натрия (87,4 мг, 1,28 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой сушили и концентрировали с получением 1-(3-(бензилокси)циклобутил)-7-(4хлорбензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (240 мг, выход 85,5%) в виде желтого твердого вещества. жХ/мС время удерживания 1,764 мин; жХ/МС МН+ 437.

Стадия 3. 1-(3-(Бензилокси)циклобутил)-7-(4-хлорбензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 1-(3-(бензилокси)циклобутил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (240 мг, 0,62 ммоль) в ЭМЕ (5 мл) добавляли йодметан (105,3 мг, 0,74 ммоль), затем карбонат калия (128 мг, 0,93 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением 1-(3-(бензилокси)циклобутил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (220 мг, выход 78,9%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,914 мин; ЖХ/МС МН+ 451.

Стадия 4. 1-(3-(Бензилокси)циклобутил)-8-хлор-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

В раствор 1-(3-(бензилокси)циклобутил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (220 мг, 0,49 ммоль) в ЭМЕ (3 мл) порциями добавляли N08 (71,7 мг, 0,54 ммоль) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали рассолом, сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хромато- 323 028815

графией на силикагеле, элюируя смесью ОСМ/метанол (60:1), с получением 1-(3(бензилокси)циклобутил)-8-хлор-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (170 мг, выход 71,8%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 2,079 мин; ЖХ/МС МН+ 485.

Промежуточное соединение 74. 3-Гидроксициклопентилметансульфонат

Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным для промежуточного соединения 42, стадия 1, с получением 3-гидроксициклопентилметансульфоната (100 мг, выход 89,1%) в виде желтого масла, которое использовали без определения характеристик.

Промежуточное соединение 75. Бензил-3-(метилсульфонилокси)циклобутанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным для промежуточного соединения 42, с получением бензил-3-(метилсульфонилокси)циклобутанкарбоксилата (0,71 г, выход 79,8%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без определения характеристик.

Промежуточное соединение 76. 3-(Хлорметил)-5-фторпиридин

Стадия 1. (5-Фторпиридин-3-ил)метанол

В раствор 5-фторникотиновой кислоты (1,0 г, 7,09 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли ТЕА (0,9 мл, 7,73 ммоль), затем этилхлорформиат (0,6 мл, 7,73 ммоль) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем ее фильтровали. Остаток промывали небольшим количеством ТНЕ. Фильтрат охлаждали до 0°С и добавляли боргидрид натрия (0,67 г, 17,73 ммоль), затем по каплям добавляли воду (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле с получением (5-фторпиридин-3-ил)метанола (197 мг, выход 21,8%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС время удерживания 0,375 мин; ЖХ/МС МН+ 128.

Стадия 2. 3-(Хлорметил)-5-фторпиридин

В раствор (5-фторпиридин-3-ил)метанола (0,19 г, 1,50 ммоль) в ОСМ (5 мл) добавляли тионилхлорид (0,19 мл, 2,6 ммоль) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток сушили в вакууме с получением 3(хлорметил)-5-фторпиридина (166 мг), который использовали без определения характеристик.

Промежуточное соединение 77. 8-Бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

8-Бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (33,4 г, 90,4 ммоль, промежуточное соединение 8), карбонат калия (25,0 г, 180,8 ммоль) и ТВА1 (0,225 г) объединяли в ОМЕ (460 мл). В эту смесь добавляли (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан (25,17 г, 99,4 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (1,2 л) и экстрагировали этилацетатом (3x400 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1н. хлоридом лития (2x500 мл), сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением светло-золотистого масла. Это масло очищали с использованием силикагелевых колонок 2x120 г, элюируя смесью 10% этилацета- 324 028815

та/гексаны, с получением 8-бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (38,3 г, выход 78%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 5,083 мин и чистота 99%. ЖХ/МС МН⁺ 543.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 7.29-7.34 (т, 4Н), 5.50 (з, 2Н), 4.08 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.70 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.53 (з, 3Н), 1.83-1.90 (т, 2Н), 0.86 (з, 9Н), 0.02 (з, 6Н).

Промежуточное соединение 78. 8-Хлор-7-(4-хлорбензил)-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

о

Стадия 1. 7-Аллил-2-амино-1Н-пурин-6(7Н)-он

В раствор 2-амино-9-((2К,38,4К,58)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)-1Нпурин-6(9Н)-она (50 г, 176,7 ммоль) в ЭМ80 (150 мл) добавляли аллилбромид (36 мл, 420 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли концентрированную НС1 (100 мл) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду (800 мл) и нейтрализовали 6н. гидроксидом натрия до рН 7-8. Образовавшееся твердое вещество собирали и остаток на фильтре промывали водой и этанолом, затем сушили в вакууме с получением 7-аллил-2-амино1Н-пурин-6(7Н)-она (20 г, выход 59,2%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,330 мин; ЖХ/МС МН+ 192.

Стадия 2. 7-Аллил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-аллил-2-амино-1Н-пурин-6(7Н)-она (20 г, 104,7 ммоль) в уксусной кислоте (500 мл) и воде (70 мл) по каплям добавляли раствор нитрита натрия (30 г, 434,8 ммоль) в воде (70 мл) при 50°С. Эту реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и вливали в воду со льдом. Образовавшееся твердое вещество фильтровали, остаток на фильтре промывали водой и этанолом, затем сушили в вакууме с получением 7-аллил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (15 г, выход 74,4%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,555 мин; ЖХ/МС МН⁺ 193.

Стадия 3. 7-Аллил-3-этил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-аллил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (15 г, 78,13 ммоль) в ОМР (200 мл) добавляли карбонат калия (23,7 г, 171,74 ммоль), затем по каплям добавляли йодэтан (3,6 мл, 44,54 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, су- 325 028815

шили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 6:1 до 3:1), с получением 7-аллил-3-этил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (7 г, выход 40,7%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,402 мин; ЖХ/МС МН+ 221.

Стадия 4. 7-Аллил-8-хлор-3-этил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-аллил-3-этил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (7 г, 31,82 ммоль) в ЭМР (50 мл) порциями добавляли ЛС8 (5 г, 37,45 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 7-аллил-8-хлор-3-этил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (11,8 г, чистота 50%) в виде светло-желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 0,764 мин; ЖХ/МС МН⁺ 255.

Стадия 5. 7-Аллил-1 -(3 -(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-8-хлор-3 -этил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

В раствор 7-аллил-8-хлор-3-этил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (6,8 г, 26,77 ммоль) в ЭМР (50 мл) добавляли (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан (8 г, 31,75 ммоль), затем карбонат калия (5 г, 36,23 ммоль) и ТВА1 (5 мг, 0,014 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 15:1 до 1:1), с получением 7-аллил-1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-8-хлор-3-этил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (5,88 г, выход 51,6%) в виде бесцветного масла. ЖХ/МС время удерживания 2,224 мин; ЖХ/МС МН⁺ 427.

Стадия 6. 7-Аллил-8-хлор-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-аллил-1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропил)-8-хлор-3-этил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (3,8 г, 8,92 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли концентрированную НС1 (2 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 7-аллил-8-хлор-3-этил-1-(3гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (3,8 г) в виде желтого масла, которое использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 0,999 мин; ЖХ/МС МН+ 313.

Стадия 7. 8-Хлор-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-аллил-8-хлор-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (3,8 г, 12,18 ммоль) в ТНР (40 мл) и ЭМ8О (10 мл) добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (800 мг, 0,693 ммоль) и морфолин (5,4 мл, 62,07 ммоль). Эту реакционную смесь дегазировали и заполняли азотом 3 раза. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь вливали в воду (20 мл) и этилацетат (100 мл). Твердый осадок собирали, промывали этилацетатом и сушили в вакууме с получением 8-хлор-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (2,2 г, выход 66,4%) в виде серого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,404 мин; ЖХ/МС МН⁺ 273.

- 326 028815

Стадия 8. 8-Хлор-7-(4-хлорбензил)-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-хлор-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (2,2 г, 8,09 ммоль) в □МР (10 мл) добавляли 1-(бромметил)-4-хлорбензол (2,47 г, 12,11 ммоль), затем карбонат калия (2,23 г, 16,18 ммоль) и ТВА1 (15 мг, 0,042 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 5:1 до 1:2), с получением 8-хлор-7-(4-хлорбензил)-3-этил-1-(3гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (2,3 г, выход 71,8%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,485 мин; ЖХ/МС МН+ 397.

Промежуточное соединение 79. 3,3,3-Трифторпропилметансульфонат

ТЕА. ОСМ

В раствор 3,3,3-трифторпропан-1-ола (500 мг, 4,38 ммоль) в 1)СМ (10 мл) добавляли ТЕА (1,22 мл, 8,77 ммоль), затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,51 мл, 6,58 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 1)СМ и органическую фазу промывали рассолом, сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (5:1) с получением 3,3,3-трифторпропилметансульфоната (490 мг, выход 58,2%) в виде светло-желтого масла. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=3:1), КГ0.6.

Промежуточное соединение 80. 3-Метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1-(3,3,3-трифторпропил)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 3-Метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1-(3,3,3-трифторпропил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (500 мг, 1,06 ммоль, промежуточное соединение 12, стадия 2) в Е)МЕ (6 мл) добавляли 3,3,3-трифторпропилметансульфонат (305 мг, 1,59 ммоль), затем карбонат калия (439 мг, 3,17 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением 3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1-(3,3,3-трифторпропил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (510 мг, выход 84,6%) в виде желтого сиропа. ЖХ/МС время удерживания 2,275 мин; ЖХ/МС МН+ 569.

Стадия 2. 3-Метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пурин-дион

Указанное в заголовке соединение было получено так же, как промежуточное соединение 17, стадия 2, с получением 3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (228 мг, выход 56,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,626 мин; ЖХ/МС МН+ 439.

Промежуточное соединение 81. 8-Бром-7-изопентил-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 327 028815

8-Бром-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (2,0 г, 8,16 ммоль), диизопропилэтиламин (2,13 мл, 12,24 ммоль) и 1-бром-3-метилбутан (0,98 мл, 8,16 ммоль) объединяли в ΏΜΡ (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали 1н. ЫС1 (2x100 мл), сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 8бром-7-изопентил-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (2,2 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 2,654 мин и чистота 98%. ЖХ/МС МН+ 315.

Промежуточное соединение 82. 8-Бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-изопентил3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

8-Бром-7-изопентил-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (2,0 г, 6,35 ммоль), (3-бромпропокси)(третбутил)диметилсилан (1,77 г, 6,98 ммоль, промежуточное соединение 81), карбонат калия (1,76 г, 12,70 ммоль) и ΤΒΑΙ (0,020 г) объединяли в ΏΜΡ (45 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали 1н. Р1С1 (2x100 мл), сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении до золотистого масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (40 г) флэш-колонки, элюируя смесью 10% этилацетата/гексаны, с получением 8бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-изопентил-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (2,73 г, выход 88%) в виде прозрачного масла: ЖХ/МС время удерживания 5,271 мин и чистота 92%. ЖХ/МС МН+=489.

Промежуточное соединение 83. метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

7-Бензил-8-бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-3-

Указанное в заголовке соединение было получено способами, описанными для промежуточных соединений 81 и 82. Светло-золотистое масло, 15,5 г, выход 100%. ЖХ/МС время удерживания 4,872 мин и чистота 96%. ЖХ/МС МН+=509.

Примеры

Пример 1. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (240 мг, 0,649 ммоль, промежуточное соединение 8) в диметилформамиде (5 мл) добавляли 3-(трифторметил)фенол (105 мг, 0,649 ммоль), затем карбонат калия (107 мг, 0,779 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и экстрагировали рассолом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Затем органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества, которое собирали и промывали этанолом с получением 7(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (237 мг, выход 81,1%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ΏΜ8Ο-ά₆) δ 11. 24 (з, 1Н), 7.77 (з, 1Н), 7.69-7.71 (т, 3Н), 7.43 (з, 4Н), 5.42 (з, 2Н), 3.22 (з,

3Н).

- 328 028815

ЖХ/МС время удерживания 2,306 мин; ЖХ/МС МН+ 451.

Пример 2. 7-(4-Хлорбензил)-1-этил-3-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (50 мг, 0,11 ммоль, пример 1) в ΌΜΡ (1 мл) добавляли йодэтан (18,7 мг, 0,12 ммоль), затем карбонат калия (23 мг, 0,16 ммоль). Затем эту смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали рассолом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного твердого продукта, который собирали и промывали этанолом с получением 7-(4-хлорбензил)-1-этил-3-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (15 мг, выход 26,7%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-6₆) δ 7.77 (δ, 1Н), 7.69-7.73 (т, 3Н), 7.43 (δ, 4Н), 5.46 (δ, 2Н), 3.91-3.93 (ς, 2Н), 3.29 (δ, 3Н), 1.11-1.14 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,109 мин; ЖХ/МС МН+ 479.

Пример 3. 2-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметил)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)-Ы-метилацетамид

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 2, за исключением того, что добавляли каталитическое количество ТВА1, с получением 2-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3(трифторметил)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)-Ы-метилацетамида (36 мг, выход 62,1%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-6₆) δ 7.97-7.98 (т, 1Н), 7.79 (δ, 1Н), 7.69-7.74 (т, 3Н), 7.44 (δ, 4Н), 5.45 (δ, 2Н), 4.43 (δ, 2Н), 3.91-3.93 (ς, 2Н), 3.29 (δ, 3Н), 2.58-2.59 (б, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,547 мин; жХ/МС ΜΙ I' 522.

Пример 4. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 2 за исключением того, что добавляли каталитическое количество ТВА1, с получением 7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-((5метилизоксазол-3-ил)метил)-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (29 мг, выход 39,9%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ΌΜδΟ-6₆) δ 7.79 (δ, 1Н), 7.69-7.73 (т, 3Н), 7.44 (δ, 4Н), 6.12 (δ, 1Н), 5.45 (δ, 2Н), 5.07 (δ, 1Н), 3.30 (δ, 3Н), 2.35 (δ, 3Н).

ЖХ/Мс время удерживания 2,920 мин; ЖХ/МС ΜΙ I' 546.

Пример 5. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин-

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (60 мг, 0,133 ммоль, пример 1) в ΌΜΡ (1 мл) добавляли 2-бромэтанол (16,5 мг, 0,133 ммоль) и карбонат цезия (86,6 мг, 0,266 ммоль). Полученную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 120°С в течение 20 мин в запаянной трубке. Смесь разбавляли этилацетатом (5 мл) и экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу сушили и концентрировали с полу- 329 028815

чением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (19 мг, выход 28,8%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ОМ8О-й₆) δ 7.76 (з, 1Н), 7.69-7.71 (т, 3Н), 7.43 (з, 4Н), 5.45 (з, 2Н), 4.77-4.78 (й, 1Н), 3.953.98 (ΐ, 2Н), 3.51-3.54 (ΐ, 2Н), 3.28 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,608 мин; ЖХ/МС МН+ 495.

Пример 6. Гидрохлорид 7-(4-хлорбензил)-1-(2-(диметиламино)этил)-3-метил-8-(3-

Стадия 1 2,6(3Н,7Н)-дион

1 -(2-Бромэтил)-7-(4-хлорбензил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин-

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 0,215 ммоль, промежуточное соединение 9) в ЭМР (3 мл) добавляли 1,2-дибромэтан (100 мг, 0,532 ммоль), затем карбонат калия (60 мг, 0,429 ммоль). Эту смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали перекристаллизацией из этанола с получением 1-(2-бромэтил)-7-(4-хлорбензил)3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (120 мг, выход 97,6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 2,103 мин; ЖХ/МС МН+ 573.

Стадия 2. Гидрохлорид 7-(4-хлорбензил)-1-(2-(диметиламино)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин-2,6(3 Н,7Н)-дион

1-(2-Бромэтил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (120 мг, 0,210 ммоль) растворяли в водном диметиламине (3 мл) и затем смесь нагревали до 100°С в запаянной трубке при перемешивании в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали с получением гидрохлорида 7-(4-хлорбензил)-1-(2-(диметиламино)этил)-3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (29 мг, выход 25,6%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ЭМ8О-й₆) δ 9.67 (з, 1Н), 7.64-7.60 (ΐ, 1Н), 7.47-7.41 (т, 6Н), 7.36-7.34 (т, 1Н), 5.46 (з, 2Н), 4.23-4.21 (т, 2Н), 3.37-3.34 (т, 2Н), 3.31 (з, 3Н), 2.87-2.86 (й, 6Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,174 мин; ЖХ/МС МН+ 538.

Соединения приведенных ниже примеров 7а-7к были получены способом примера 6, стадия 1.

Пример 7а. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 6, стадия 1, и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (10 мг, выход 17,3%) в виде белого твердого вещества.

- 330 028815

¹Н-ЯМР (СЭзОЭ) δ 7.57-7.53 (ί, 1Н), 7.46-7.44 (ά, 2Н), 7.37-7.33 (т, 4Н), 7.26-7.24 (ά, 1Н), 5.49 (з, 2Н), 4.13-4.09 (ί, 1Н), 3.64-3.60 (ί, 2Н), 3.42 (з, 3Н), 1.89-1.86 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,059 мин; ЖХ/МС МН+ 525.

Пример 7Ъ. 2-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1 Н-пурин-1 -ил)^Д-диметилацетамид

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием 2-хлор^Д-диметилацетамида и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 2-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)^Д-диметилацетамида (20 мг, выход 17,2%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 Гц, :ОМ8О-а₆) δ 7.64-7.59 (ί, 1Н), 7.55 (з, 1Н), 7.48-7.40 (т, 5Н), 7.35-7.33 (ά, 1Н), 5.42 (з, 2Н), 4.69 (з, 2Н), 3.30 (з, 3Н), 3.07 (з, 3Н), 2.84 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,079 мин; ЖХ/МС МН+ 552.

Пример 7с. 7-(4-Хлорбензил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1 -(3,3,3-трифторпропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием 1,1,1-трифтор-3-йодпропана с получением 7-(4-хлорбензил)-3 -метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1-(3,3,3 -трифторпропил)- 1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (30 мг, выход 35,6%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ОМ8О-0б) δ 7.64-7.59 (ί, 1Н), 7.50 (з, 1Н), 7.45-7.41 (т, 5Н), 7.35-7.33 (ά, 1Н), 5.44 (з, 2Н), 4.15-4.12 (ί, 2Н), 3.22 (з, 3Н), 2.63-2.55 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,575 мин; ЖХ/МС МН+ 563.

Пример 7ά. 7-(4-Хлорбензил)-1-(4-гидроксибутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 58, стадия 1, за исключением того, что реакцию проводили под воздействием микроволнового излучения при 120°С в течение 45 мин с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(4-гидроксибутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (10 мг, выход 8,9%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ОМЗО-Х) δ 7.63-7.58 (ί, 1Н), 7.49 (з, 1Н), 7.44-7.42 (т, 5Н), 7.38-7.32 (ά, 1Н), 5.44 (з, 2Н), 4.41 (з, 1Н), 3.89-3.86 (ί, 2Н), 3.39-3.34 (т, 2Н), 3.29 (з, 3Н), 1.61-1.54 (т, 2Н), 1.45-1.38 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,053 мин; ЖХ/МС МН⁺ 539.

Пример 7е. 7-(4-Хлорбензил)-1-(5-гидроксипентил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием 5-бромпентан-1-ола с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(5-гидроксипентил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (30 мг, выход 20,9%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ПМЗО-Х) δ 7.63-7.58 (ί, 1Н), 7.49 (з, 1Н), 7.44-7.42 (т, 5Н), 7.34-7.32 (ά, 1Н), 5.44 (з, 2Н), 4.40-3.78 (ί, 1Н), 3.88-3.84 (ί, 2Н), 3.40-3.36 (т, Н), 3.29 (з, 3Н), 1.56-1.52 (т, 2Н), 1.46-1.42 (т, 2Н), 1.311.27 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,057 мин; ЖХ/МС МН⁺ 553.

- 331 028815

Пример 7£ 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин-2,6(3 Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием 1-хлор-3-метоксипропан-2-ола и при нагревании до 130°С. Белое твердое вещество, 70 мг, выход 58,8%.

¹Н-ЯМР (400 Гц, СЭзОЭ) δ 7.57-7.53 (ΐ, 1Н), 7.47-7.44 (ά, 2Н), 7.37-7.33 (т, 4Н), 7.26-7.24 (ά, 1Н), 5.49 (з, 2Н), 4.24-4.19 (т, 1Н), 4.12-4.11 (т, 1Н), 4.04-3.99 (т, 1Н), 3.45-3.42 (т, 5Н), 3.36-3.30 (ά, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,044 мин; ЖХ/МС МН+ 555.

Пример 7д. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-метоксиэтил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием 1-бром-2-метоксиэтана и очищено препаративной ВЭЖХ. Белое твердое вещество, 40 мг, выход 50,9%.

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ 7.63-7.59 (ΐ, 1Н), 7.50 (з, 1Н), 7.45-7.43 (т, 5Н), 7.34-7.32 (ά, 1Н), 5.44 (з, 2Н), 4.08-4.05 (ΐ, 2Н), 3.88-3.84 (ΐ, 2Н), 3.52-3.49 (ΐ, 2Н), 3.29 (з, 3Н), 3.24 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,322 мин; ЖХ/МС МН+ 525.

Пример 7Ь. 7-(4-Хлорбензил)-1-(изоксазол-5-илметил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием 5-(хлорметил)изоксазола, и реакцию катализировали ТВА1. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4хлорбензил)-1-(изоксазол-5-илметил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (21 мг, выход 8,9%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ 8.50-8.49 (ά, 1Н), 7.64-7.59 (ΐ, 1Н), 7.51 (з, 1Н), 7.46-7.43 (т, 5Н), 7.36-7.33 (ά, 1Н), 6.39-6.38 (ά, 1Н), 5.44 (з, 2Н), 5.22 (з, 2Н), 3.32 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,269 мин; ЖХ/МС МН+ 548.

Пример 7ΐ. Х-трет-Бутил-1-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)2,3,6,7 -тетрагидро-1 Н-пурин-1 -ил)метансульфонамид

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием Ν-трет-бутилЭхлорметансульфонамида. Белое твердое вещество, 180 мг, выход 68,3%.

¹Н-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ 7.64-7.59 (ΐ, 1Н), 7.49 (з, 1Н), 7.45-7.39 (т. 6Н), 7.35-7.33 (ά, 1Н), 7.14 (з, 1Н), 5.45 (з, 2Н), 5.21 (з, 2Н), 3.31 (з, 3Н), 1.28 (з, 9Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,426 мин; ЖХ/МС МН+ 616.

Пример 7). 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 332 028815

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием 2-бромэтанола. Белое твердое вещество, 11 мг, выход 16,7%.

Ή-ЯМР (ЭМ8О-й₆) δ 7.58-7.62 (т, 1Н), 7.49 (8, 1Н), 7.41-7.43 (т, 5Н), 7.31-7.32 (й, 1Н), 5.44 (8, 2Н), 4.76-4.79 (ΐ, 1Н), 3.95-3.98 (ΐ, 2Н), 3.50-3.54 (ΐ, 2Н), 3.28 (8, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,690 мин; ЖХ/МС МН' 511.

Пример 7к. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -гидроксибутил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием 3-гидроксибутил-4метилбензолсульфоната (промежуточное соединение 33). Белое твердое вещество, 70 мг, выход 61,9%.

Ή-ЯМР ЩМ8О-й₆) δ 7.59-7.55 (ΐ, 1Н), 7.46-7.39 (й, 6Н), 7.30-7.28 (й, 1Н), 5.41 (8, 2Н), 4.49-4.48 (й, 1Н), 4.02-3.97 (т, 1Н), 3.84-3.79 (т, 1Н), 3.64-3.61 (т, 1Н), 3.26 (8, 3Н), 1.59-1.52 (т, 2Н), 1.06-1.05 (й, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,159 мин; ЖХ/МС МН^' 539.

Пример 8. 3-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1 Н-пурин-1 -ил)пропаннитрил

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 0,215 ммоль, промежуточное соединение 9) в смешанном растворе ТНР (3 мл) и ацетонитрила (5 мл) добавляли ТВАН (0,05 мл, 0,193 ммоль) и акрилонитрил (40 мг, 0,642 ммоль). Эту смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Затем смесь разбавляли ОСМ и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Это неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 3:1 до 1:1) с получением 3-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)пропаннитрила (75 мг, 68,8%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР ЩМ8О-й₆) δ 7.63-7.59 (ΐ, 1Н), 7.50 (8, 1Н), 7.45-7.40 (т, 5Н), 7.35-7.33 (й, 1Н), 5.45 (8, 2Н), 4.16-4.13 (ΐ, 2Н), 3.31 (8, 3Н), 2.89-2.86 (ΐ, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,248 мин; ЖХ/МС МН^' 520.

Пример 9. 2-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1 Н-пурин-1 -ил)уксусная кислота

Стадия 1. трет-Бутил-2-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)2,3,6,7 -тетрагидро-1 Н-пурин-1 -ил)ацетат

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 6, стадия 1, с получением 200

- 333 028815

мг (выход 100%) в виде желтого масла, которое использовали без очистки. ЖХ/МС М-¹Ви+Н 525.

Стадия 2. 2-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)уксусная кислота

В раствор трет-бутил-2-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)ацетата (200 мг, 0,342 ммоль) в ОСМ (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл, 26,9 ммоль) при 0°С. Эту смесь перемешивали при 0°С до комнатной температуры в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали и разбавляли ОСМ и водой. Фазы разделяли и органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1ил)уксусной кислоты (180 мг, выход 99,9%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ПМ80-а₆) δ 13.06 (з, 1Н), 7.64-7.59 (ΐ, 1Н), 7.55 (з, 1Н), 7.48-7.43 (т, 5Н), 7.36-7.34 (ά, 1Н), 5.43 (з, 2Н), 4.53 (з, 2Н), 3.37 (з, 3н).

ЖХ/МС время удерживания 2,994 мин; ЖХ/МС МН+ 525.

Пример 10. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 2-(7-(4-хлорбензил)-3 -метил-2,6-диоксо-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)уксусной кислоты (80 мг, 0,152 ммоль, пример 9) в НМР (2 мл) добавляли ТЕА (0,1 мл, 0,614 ммоль), 1-метилпиперазин (0,07 мл, 0,614 ммоль) и гексафторфосфат О-(7-аза-1Нбензотриазол-1-ил)-ЫХ,Х',№-тетраметилурония (87 мг, 0,231 ммоль). Затем эту смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Это неочищенное вещество очищали перекристаллизацией из метанола с получением 7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (25 мг, выход 27,5%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ПМ80-0₆) δ 7.62-7.59 (ΐ, 1Н), 7.55 (з, 1Н), 7.49-7.39 (т, 5Н), 7.36-7.34 (ά, 1Н), 5.43 (з, 2Н), 4.71 (з, 2Н), 3.55-3.48 (т, 4Н), 3.30 (з, 3Н), 2.46-2.36 (т, 4Н), 2.21 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,298 мин; ЖХ/МС МН⁺ 607.

Пример 11. Гидрохлорид 7-(4-хлорбензил)-1-(3-(диметиламино)-2-оксопропил)-3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона

Указанное в заголовке соединение было получено 2-стадийным способом примера 6 с получением гидрохлорида 7-(4-хлорбензил)-1-(3-(диметиламино)-2-оксопропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (20 мг, выход 25,6%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ПМ80-а₆) δ 10.05 (з, 1Н), 7.65-7.61 (ΐ, 1Н), 7.54 (з, 1Н), 7.48-7.40 (т, 5Н), 7.37-7.35 (ά, 1Н), 5.43 (з, 2Н), 4.85 (з, 2Н), 4.52 (з, 2н), 3.32 (з, 3Н), 2.80 (з, 6Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,352 мин; ЖХ/МС МН⁺ 566.

Пример 12. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)этил)-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено 2-стадийным способом примера 6 с использова- 334 028815

нием 1-метилпиперазина с получением 7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-8(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (40 мг, выход 38,7%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СО₃0О) δ 7.59-7.55 (ί, 1Н), 7.46-7.34 (т, 6Н), 7.27-7.25 (ά, 2Н), 5.51 (з, 2Н), 4.19-4.16 (ί, 2Н), 3.43 (з, 3Н), 3.33-3.32 (т, 4Н), 3.03-3.93 (Ьз, 4Н), 2.82-2.73 (ί, 2Н), 2.69 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,310 мин; ЖХ/МС МН+ 593.

Пример 13. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-(оксиран-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 6, стадия 1, с получением 7-(4хлорбензил)-3-метил-1-(оксиран-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (220 мг, выход 100%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без очистки. ЖХ/МС МН+ 523.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(оксиран-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (140 мг, 0,268 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли ТРА (0,11 мл, 1,48 ммоль) и воду (2 мл). Затем эту смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали; затем очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/метанол (от 50:1 до 20:1), с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(2,3-дигидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (70 мг, выход 48,4%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ПМ8О-0₆) δ 7.63-7.58 (ί, 1Н), 7.48 (з, 1Н), 7.44-7.41 (т, 5Н), 7.34-7.31 (ά, 1Н), 5.44 (з, 2Н), 4.68-4.67 (ά, 1Н), 4.55-4.52 (т, 1Н), 4.01-3.98 (т, 1Н), 3.84-3.80 (т, 2Н), 3.33 (з, 2Н), 3.29 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,811 мин; ЖХ/МС МН+ 541.

Пример 14. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидрокси-2-метоксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин-2,6(3Н, 7Н) -дио н

Стадия 1. 1 -(3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-гидроксипропил)-7-(4-хлорбензил)-3 -метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 335 028815

В раствор 7-(4-хлорбензил)-1 -(2,3 -дигидроксипропил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметил)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 0,185 ммоль, продукт примера 13) в ЭСМ (10 мл) добавляли имидазол (11 мг, 0,16 ммоль) и ΌΜΆΡ (10 мг, 0,08 ммоль) при 0°С, затем одной порцией добавляли третбутилхлордиметилсилан (40 мг, 0,27 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ЭСМ и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 1-(3-(третбутилдиметилсилилокси)-2-гидроксипропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (180 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 655.

Стадия 2. 1-(3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-метоксипропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В суспензию гидрида натрия (240 мг, 9,6 ммоль) в безводном ТНР (10 мл) по каплям добавляли раствор 1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-гидроксипропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (124 мг, 0,19 ммоль) в ТНР (3 мл) при 0°С в атмосфере азота. Эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли йодметан (1,2 мл, 19,4 ммоль) и полученную смесь оставляли нагреваться от 0°С до комнатной температуры в течение 2 ч. Смесь гасили водой со льдом (5 мл). Смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом и водой и органический слой отделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (150 мг, выход 100%) в виде желтого масла. ЖХ/МС МН⁺ 669.

Стадия 3. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидрокси-2-метоксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 1-(3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метоксипропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (150 мг, 0,22 ммоль) в этиловом спирте (5 мл) добавляли концентрированную НС1 (0,1 мл).

Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем ее концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидрокси-2-метоксипропил)-3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (18 мг, выход 16,2%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ПМ8О-а₆) δ 7.63-7.59 (ΐ, 1Н), 7.50 (з, 1Н), 7.45-7.43 (т, 5Н), 7.34-7.32 (ά, 1Н), 5.44 (з, 2Н), 4.65-4.62 (ΐ, 1Н), 4.12-4.08 (ς, 1Н), 3.84-3.79 (ς, 1н), 3.53-3.41 (т, 2Н), 3.29-3.28 (ά, 6Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,089 мин; ЖХ/МС МН+ 555.

Пример 15. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -(диметиламино)-2-гидроксипропил)-3 -метил-8-(3 (трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(оксиран-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 0,192 ммоль, пример 13, стадия 1) в ТНР (10 мл) добавляли гидрохлорид диметиламина (160 мг, 1,98 ммоль) и перхлорат лития (20 мг, 0,189 ммоль). Эту смесь перемешивали при 25°С в запаянной трубке в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Фазы разделяли и

- 336 028815

органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Это неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1 -(3 -(диметиламино)-2-гидроксипропил)-3-метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (50 мг, выход 46,2%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (С1УОО) δ 8.48 (8, 1Н), 7.59-7.54 (ΐ, 1Н), 7.47-7.45 (ά, 2Н), 7.38-7.34 (т, 4Н), 7.27-7.25 (ά, 1Н), 5.51 (8, 2Н), 4.34-4.31 (т, 1Н), 4.23-4.18 (т, 1Н), 4.07-4.02 (т, 1Н), 3.44 (8, 1Н), 3.22-3.21 (ά, 2Н), 2.90 (8, 6Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,227 мин; ЖХ/МС МН+ 568.

Пример 16. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -метокси-2-оксопропил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-1-(2-гидрокси-3-метоксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (40 мг, 0,072 ммоль, пример 7ί) в метилсульфоксиде (4 мл) по каплям добавляли уксусный ангидрид (37 мг, 0,363 ммоль). Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой и органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Это неочищенное вещество затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(3метокси-2-оксопропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (12 мг, 30,2%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (С1УОО) δ 7.56-7.52 (ΐ, 1Н), 7.42-7.39 (ά, 2Н), 7.36-7.31 (т, 4Н), 7.24-7.22 (ά, 1Н), 5.45 (8, 2Н), 4.92 (8, 2Н), 4.24 (8, 2Н), 3.46 (8, 3Н), 3.39 (8, 3Н).

ЖХ/Мс время удерживания 3,210 мин; ЖХ/МС МН+ 553.

Пример 17. Х-(2-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)этил)пропан-2-сульфонамид

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(2-( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пур ин-2,6(3 Н, 7Н)-дион

У казанное в заголовке соединение было получено способом примера 6, стадия 1, с использованием 2-(2-бромэтил)изоиндолин-1,3-диона с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(2-(1,3-диоксоизоиндолин-2ил)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (150 мг, выход 72,9%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС время удерживания 2,045 мин; ЖХ/МС МН+ 640.

Стадия 2. 1-(2-Аминоэтил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

- 337 028815

В раствор 7-(4-хлорбензил)-1 -(2-( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 0,157 ммоль) в этаноле (10 мл) по каплям добавляли гидразингидрат (2 мл) и эту смесь затем перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением 1-(2-аминоэтил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 100%) в виде желтого масла. ЖХ/МС МН+ 510.

Стадия 3. Х(2-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)этил)пропан-2-сульфонамид

В раствор 1-(2-аминоэтил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 0,197 ммоль) и ТЕА (40 мг, 0,393 ммоль) в ЭСМ (10 мл) по каплям добавляли пропан-2-сульфонилхлорид (42 мг, 0,295 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Смесь разбавляли ЭСМ и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Это неочищенное вещество подвергали перекристаллизации из этанола с получением Ν-(2-(7-(4хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1ил)этил)пропан-2-сульфонамида (20 мг, выход 16,5%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ЭМЗО-бб) δ 7.63-7.59 (ΐ, 1Н), 7.48 (8, 1Н), 7.45-7.41 (т, 5Н), 7.35-7.33 (ά, 1Н), 7.26-7.18 (т, 1Н), 5.45 (8, 2Н), 4.01-3.97 (ΐ, 1Н), 3.29 (8, 6Н).

ЖХ/Мс время удерживания 3,195 мин; ЖХ/МС МН+ 616.

Пример 18. (7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)метансульфонамид

Раствор Хтрет-бутил-'1-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)метансульфонамида (120 мг, 0,195 ммоль, пример 7ΐ) в ТРА (2 мл, 26,9 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали и затем очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/метанол (40:1), с получением (7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)метансульфонамида (79 мг, выход 72,4%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ЭМ8О-6₆) δ 7.65-7.61 (ΐ, 1Н), 7.49 (8, 1Н), 7.47-7.41 (т, 6Н), 7.36-7.35 (ά, 1Н), 7.05 (8, 2Н), 5.45 (8, 2Н), 5.23 (8, 2Н), 3.31 (8, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,004 мин; ЖХ/МС МН⁺ 560.

Пример 19. 1-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)-№метилметансульфонамид

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро1Н-пурин-1-ил)метансульфонамида (0,1 г, 0,18 ммоль, пример 18) в ЭМР (3 мл) добавляли йодметан (16 мг, 0,18 ммоль) и карбонат калия (36 мг, 0,26 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органические

- 338 028815

слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3(трифторметокси)феиокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)-Дметилметансульфонамида (23 мг, выход 22,3%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (Ι)\-18()-ά₆) δ 7.63 (ΐ, 1Н), 7.50 (ά, 1Н), 7.41-7.46 (т, 4Н), 7.34-7.37 (т, 1Н), 7.19-7.23 (т, 1Н), 5.45 (₈, 2Н), 5.20 (з, 2Н), 3.31 (з, 3Н), 2.60 (ά, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,097 мин; ЖХ/МС МН+ 574.

Пример 20. 8-(3,5-бис-(Трифτормеτил)феиокси)-7-(4-хлорбеизил)-3-эτил-1-меτил-1Н-пурии-

(трифторметокси)феиокси)-1Н-пурии-2,6(3Н,7Н)-диои

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 6, стадия 1, с использованием промежуточного соединения 32 с получением 7-(4-хлорбеизил)-1-(2-(2-этил-1,3-диоксолаи-2-ил)этил)-3метил-8-(3-(трифторметокси)феиокси)-1Н-пурии-2,6(3Н,7Н)-диоиа (360 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 595.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбеизил)-3-метил-1-(3-оксопеитил)-8-(3-(трифторметокси)феиокси)-1Н-пурии2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 14, стадия 3, с получением 7(4-хлорбензил)-3 -метил-1 -(3 -оксопентил)-8-(3 -(трифторметокси)феиокси)-1Н-пурии-2,6(3Н,7Н)-диоиа (60 мг, выход 64,2%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ОМ8О-0₆) δ 7.59-7.55 (ΐ, 1Н), 7.46-7.39 (ά, 6Н), 7.31-7.29 (ά, 1Н), 5.39 (з, 2Н), 4.06-4.03 (т, 2Н), 3.26 (з, 3Н), 2.69-2.65 (ΐ, 2Н), 2.48-2.42 (ΐ, 2Н), 0.91-0.87 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,384 мин; ЖХ/МС МН+ 551.

Пример 21. 7-(4-Хлорбеизил)-1-(3-гидроксипеитил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)феиокси)-1Нпурии-2,6(3Н,7Н)-диои

В раствор 7-(4-хлорбеизил)-3-метил-1-(3-оксопеитил)-8-(3-(трифторметокси)феиокси)-1Н-пурии2,6(3Н,7Н)-диона (150 мг, 0,273 ммоль, пример 20) в метаноле (20 мл) добавляли боргидрид натрия (40 мг, 1,05 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбеизил)-1-(3-гидроксипеитил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)феиокси)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (50 мг, выход 33,5%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ЭМ8ОД₆) δ 7.63-7.58 (ΐ, 1Н), 7.49 (з, 1Н), 7.44-7.42 (т, 5Н), 7.34-7.31 (ά, 1Н), 5.44 (з, 2Н), 4.48-4.46 (ά, 1Н), 4.08-4.01 (т, 1Н), 3.89-3.83 (т, 1Н), 3.42-3.37 (т, 1Н), 3.29 (з, 3Н), 1.63-1.55 (т, 2н), 1.44-1.31 (т, 2Н), 0.87-0.84 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,372 мин; ЖХ/МС МН+ 553.

Пример 22. 7-(4-Хлорбеизил)-1-(3-гидроксибуτил)-3-меτил-8-(6-меτилпиридии-3-илокси)-1Н- 339 028815

Стадия 1. 8-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенокси)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 8, используя способ, описанный для промежуточного соединения 12, стадия 2, с получением 8-(4-хлор-3(трифторметил)фенокси)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (77 мг, выход 39,5%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС время удерживания 1,809 мин; ЖХ/МС МН+ 485.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксибутил)-3-метил-8-(6-метилпиридин-3-илокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 6, стадия 1, с получением 7-(4хлорбензил)-1-(3-гидроксибутил)-3-метил-8-(6-метилпиридин-3-илокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (20 мг, выход 24,4%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ПМ8О-а₆) δ 7.94-7.93 (ά, 1Н), 7.86-7.84 (ά, 1Н), 7.79-7.77 (т, 1Н), 7.46 (δ, 4Н), 5.44 (δ, 2Н), 3.94-3.89 (т, 2Н), 3.29 (δ, 3Н), 1.14-1.10 (ΐ, 3Н).

ЖХ/Мс время удерживания 3,400 мин; ЖХ/МС МН+ 513.

Пример 23. 3-Бензил-7-(4-хлорбензил)-1-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

Стадия 1. 3-Бензил-8-хлор-7-(4-хлорбензил)-1-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-хлор-7-(4-хлорбензил)-1-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (50 мг, 0,154 ммоль, промежуточное соединение 10) в ЭМР (3 мл) добавляли (бромметил)бензол (50 мг, 0,29 ммоль), затем карбонат калия (40 мг, 0,29 ммоль). Эту смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на сили- 340 028815

кагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 5:1 до 3:1) с получением 3-бензил-8-хлор-7-(4хлорбензил)-1-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (60 мг, выход 93,6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,893 мин; ЖХ/МС Н+ 415.

Стадия 2. 3-Бензил-7-(4-хлорбензил)-1-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

В раствор 3-бензил-8-хлор-7-(4-хлорбензил)-1-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (60 мг, 0,145 ммоль) в ΩΜΗ (3 мл) добавляли 3-(трифторметил)фенол (35 мг, 0,215 ммоль), затем карбонат калия (40 мг, 0,29 ммоль). Эту смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3-бензил-7-(4-хлорбензил)-1-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (31 мг, выход 41,7%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 7.65 (δ, 1Н), 7.58-7.57 (т, 2Н), 7.45-7.41 (т, 5Н), 7.33-7.27 (т, 5Н), 5.42 (δ, 2Н), 5.09 (δ, 2Н), 3.41 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,649 мин; ЖХ/МС (М+Н) 541.

Использовав 2-стадийный способ примера 23, были получены соединения приведенных ниже примеров 24а-24т.

Пример 24а. 7-(4-Хлорбензил)-3-(2-гидроксиэтил)-1-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 7 мг, выход 10,1%.

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ 7.57-7.51 (т, 3Н), 7.44-7.42 (т, 3Н), 7.34-7.32 (т, 2Н), 5.44 (δ, 2Н), 4.21-4.18 (т, 2Н), 3.88-3.84 (т, 2Н), 3.42 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,045 мин; ЖХ/МС Μ4' 495.

Пример 24Ь. 7-(4-Хлорбензил)-1-метил-3-(пиридин-2-илметил)-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 30 мг, выход 50,4%.

Ή-ЯМР (ΩΜδΟ-ά₆) δ 8.43-8.41 (ά, 1Н), 7.71-7.63 (т, 5Н), 7.49-7.44 (т, 4Н), 7.28-7.23 (т, 2Н), 5.46 (δ, 2Н), 5.14 (δ, 2Н), 3.26 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,279 мин; ЖХ/МС МН+ 542.

Пример 24с. 3 -Бензил-7-(4-хлорбензил)-1 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 15 мг, выход 10,8%.

- 341 028815

¹Н-ЯМР (ОМ8О-0₆) δ 7.61-7.56 (ш, 1Н), 7.49 (Ъз, 1Н), 7.41-7.39 (т, 5Н), 7.31-7.24 (т, 6Н), 5.41 (з, 2Н), 4.99 (з, 2Н), 3.22 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,705 мин; ЖХ/МС МН+ 557.

Пример 24ά. 7-(4-Хлорбензил)-3-(2-гидроксиэтил)-1-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 58 мг, выход 18,9%.

¹Н-ЯМР (ПМ8О-0₆) δ 7.63-7.59 (т, 1Н), 7.49-7.42 (т, 6Н), 7.34-7.31 (т, 1Н), 5.44 (з, 2Н), 4.81-4.78 (ΐ, 1Н), 3.94-3.90 (т, 2Н), 3.60-3.37 (т, 2Н), 3.24 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,002 мин; ЖХ/МС МН+ 511.

Пример 24е. 7-(4-Хлорбензил)-1-метил-3-(пиридин-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 38 мг, выход 62,0%.

¹Н-ЯМР (ПМ8О-0₆) δ 8.43-8.42 (ά, 1Н), 7.73-7.69 (т, 1Н), 7.56-7.52 (ΐ, 1Н), 7.48-7.43 (т, 4Н), 7.387.34 (т, 2Н), 7.29-7.23 (т, 3Н), 5.45 (з, 2Н), 5.15 (з, 2Н), 3.26 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,266 мин; ЖХ/МС МН+ 558.

Пример 24£. 8-(3,5-бис-(Трифторметил)фенокси)-7-(4-хлорбензил)-3-этил-1-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 10 мг, выход 26,2%.

¹Н-ЯМР (ПМ8О-0₆) δ 8.23 (з, 2Н), 8.05 (з, 1Н), 7.48-7.39 (άά, 4Н), 5.42 (з, 2Н), 3.86-3.84 (т, 2Н), 3.22 (з, 3Н), 1.14-1.11 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,591 мин; ЖХ/МС МН+ 547.

Пример 24д. 7-(4-Хлорбензил)-3 -этил-1 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 20 мг, выход 20,4%.

¹Н-ЯМР (ОМ8ОИ₆) δ 7.61-7.59 (ΐ, 1Н), 7.52 (з, 1Н), 7.43 (з, 5Н), 7.33-7.32 (ά, 1Н), 5.44 (з, 2Н), 3.893.88 (т, 2Н), 3.24 (з, 3Н), 1.17-1.13 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,561 мин; ЖХ/МС МН+ 495.

Пример 24Ь. 7-(4-Хлорбензил)-3-этил-1-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

- 342 028815

Белое твердое вещество, 20 мг, выход 24,5%.

¹Н-ЯМР (ОМ80-б₆) δ 7.79 (δ, 1Н), 7.73-7.67 (т, 3Н), 7.47-7.42 (т, 4Н), 5.45 (δ, 2Н), 3.90-3.85 (ς, 2Н), 3.30 (δ, 3Н), 1.24-1.13 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,511 мин; ЖХ/МС МН+ 479.

Пример 24Ϊ. 7-(4-Хлорбензил)-1-метил-3-(пиридин-4-илметил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 10 мг, выход 6,21%.

¹Н-ЯМР (ОМ80-б₆) δ 8.48-8.46 (б, 2Н), 7.59-7.55 (ΐ, 1Н), 7.47-7.45 (т, 5Н), 7.43-7.39 (б, 1Н), 7.387.37 (б, 1Н), 7.31-7.24 (т, 2Н), 5.45 (δ, 2Н), 5.05 (δ, 2Н), 3.25 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,856 мин; ЖХ/МС МН+ 558.

Пример 24д. 7-(4-Хлорбензил)-1 -метил-3-(2-оксопропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 11 мг, выход 9,93%.

¹Н-ЯМР (ОМ80-б₆) δ 7.61-7.59 (ΐ, 1Н), 7.44-7.38 (т, 6Н), 7.32-7.30 (б, 1Н), 5.44 (δ, 2Н), 4.74 (δ, 2Н), 3.24 (δ, 3Н), 2.16 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,210 мин; ЖХ/МС МН+ 523.

Пример 24к. 7-(4-Хлорбензил)-3-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-1-метил-8-(3-(трифторметокси)-

Белое твердое вещество, 31 мг, выход 45,3%.

¹Н-ЯМР (ОМ80-б₆) δ 7.59-7.56 (ΐ, 1Н), 7.44-7.37 (т, 6Н), 7.31-7.29 (б, 1Н), 5.42 (δ, 2Н), 4.01-3.98 (ΐ, 2Н), 3.35 (δ, 4Н), 3.22 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,969 мин; ЖХ/МС МН+ 555.

Пример 241. 7-(4-Хлорбензил)-1-метил-3-пропил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 15 мг, выход 26,8%.

- 343 028815

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ 7.49-7.43 (т, 3Н), 7.35-7.31 (т, 3Н), 7.24-7.15 (т, 2Н), 5.44 (δ, 2Н), 3.97-3.93 (ΐ, 2Н), 3.43 (δ, 3Н), 1.76-1.70 (т, 2Н), 0.94-0.90 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,526 мин; ЖХ/МС МН+ 509.

Пример 24т. 7-(4-Хлорбензил)-3-(изоксазол-5-илметил)-1-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)1 Н-пурин-2,6 (3Н, 7Н)-дион

Белое твердое вещество, 16 мг, выход 16,3%.

¹Н-ЯМР (ПМ5О-Ф,) δ 8.33-8.31 (ά, 2Н), 7.61-7.57 (ΐ, 1Н), 7.45-7.41 (т, 6Н), 7.32-7.29 (ά, 1Н), 5.44 (δ, 2Н), 4.34 (Βδ, 2Н), 3.26 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,114 мин; ЖХ/МС МН+ 548.

Пример 25. 7-(4-Хлорбензил)-3 -(2-(диметиламино)этил)-1 -метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-

2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-1-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 0,215 ммоль) в 1)М1' (3 мл) добавляли 1,2-дибромэтан (0,2 мл, 2,32 ммоль), затем карбонат калия (60 мг, 0,435 ммоль). Эту смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (110 мг, выход 91,6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 2,099 мин; ЖХ/МС МН⁺ 573.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-3-(2-(диметиламино)этил)-1-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-

В раствор 3-(2-бромэтил)-7-(4-хлорбензил)-1-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (110 мг, 0,192 ммоль) в 1)М1' (3 мл) добавляли гидрохлорид диметиламина (150 мг, 1,84 ммоль), затем карбонат калия (100 мг, 0,725 ммоль). Эту смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч и затем ее разбавляли этилацетатом и водой. Фазы разделяли и органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-3-(2-(диметиламино)этил)-1-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (15 мг, выход 13,3%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ЭМБО^) δ 9.69 (δ, 1Н), 7.64-7.60 (ΐ, 1Н), 7.54 (δ, 1Н), 7.49-7.43 (т, 5Н), 7.35-7.33 (ά, 1Н), 5.47 (δ, 2Н), 4.21-4.18 (ΐ, 2Н), 3.39 (т, 2Н), 3.26 (δ, 3Н), 2.79-2.78 (ά, 6Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,266 мин; ЖХ/МС МН⁺ 558.

Пример 26. 7-(4-Хлорбензил)-1-метил-3-(2-оксопропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

- 344 028815

В раствор 7-(4-хлорбензил)-1-метил-3-(2-оксопропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (80 мг, 0,153 ммоль, пример 24,) в этаноле (3 мл) добавляли боргидрид натрия (12 мг, 0,317 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке продукта (6 мг, выход 7,47%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ΏΜ8Ο-ά₆) δ 7.63-7.58 (ί, 1Н), 7.50 (з, 1Н), 7.43-7.41 (т, 5Н), 7.33-7.31 (ά, 1Н), 5.44 (з, 2Н), 4.80-4.79 (ά, 1Н), 4.02-3.99 (Ъз, 1Н), 3.89-3.84 (т, 1Н), 3.69-3.65 (άά, 1Н), 3.24 (з, 3Н), 1.01-0.99 (ά, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,095 мин; ЖХ/МС МН+ 525.

Пример 27. 8-(4-Хлор-3 -(трифторметил)фенокси)-7-(4-хлорбензил)-1 -(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3 метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 8-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенокси)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(2-(2-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)этокси)этил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1 -(2-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси)этил)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (150 мг, 0,28 ммоль, промежуточное соединение 11) в ΏΜΡ (5 мл) добавляли 4-хлор-3-(трифторметил)фенол (81 мг, 0,45 ммоль) и карбонат калия (76 мг, 0,55 ммоль). Эту смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 2,112 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 573.

Стадия 2. 8-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенокси)-7-(4-хлорбензил)-1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(2-(2-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)этокси)этил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 0,15 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли ацетилхлорид (0,2 мл) при 0°С. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 8-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-7-(4-хлорбензил)-1-(2-(2гидроксиэтокси)этил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (37 мг, выход 43,1%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ΏΜ8Ο-ά₆) δ 7.95 (ά, 1Н), 7.85 (ά, 1Н), 7.77-7.80 (т, 1Н), 7.44 (з, 4Н), 5.44 (з, 2Н), 4.58-4.61 (т, 1Н), 4.06 (ί, 2Н), 3.59 (ί, 2Н), 3.43-3.46 (т, 4Н), 3.29 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,070 мин; ЖХ/МС МН+ 573.

Соединения приведенных ниже примеров 28а-28д были получены, используя способ примера 27.

Пример 28а. 8-(3,5-бис-(Трифторметил)фенокси)-7-(4-хлорбензил)-1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 345 028815

Белое твердое вещество, 27 мг, выход 30,1%.

¹Н-ЯМР (ОМ8О-й₆) δ 8.25 (з, 1Н), 8.09 (з, 1Н), 7.48 (й, 2Н), 7.42 (й, 2Н), 5.46 (з, 2Н), 4.59 (з, 1Н), 4.07 (ΐ, 2Н), 3.57 (ΐ, 2Н), 3.40-3.46 (т, 4Н), 3.29 (з, 3н).

ЖХ/МС время удерживания 3,150 мин; ЖХ/МС МН+ 607.

Пример 28Ь. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 30 мг, выход 40,5%.

¹Н-ЯМР (ОМ8О-й₆) δ 7.78 (з, 1Н), 7.70-7.73 (т, 3Н), 7.44 (з, 4Н), 5.45 (з, 2Н), 4.59 (ΐ, 1Н), 4.06 (ΐ, 2Н), 3.60 (ΐ, 2Н), 3.44 (з, 4Н), 3.32 (з, 3н).

ЖХ/Мс время удерживания 2,923 мин; ЖХ/МС МН+ 539.

Пример 28с. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3-метил-8-(метатолилокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 21 мг, выход 29,8%.

¹Н-ЯМР (ОМ8О-й₆) δ 7.37-7.46 (т, 4Н), 7.33 (ΐ, 1Н), 7.09-7.12 (т, 3Н), 5.42 (з, 2Н), 4.58 (ΐ, 1Н), 4.06 (ΐ, 2Н), 3.56 (ΐ, 2Н), 3.45 (ΐ, 4Н), 3.32 (з, 3Н), 2.32 (й, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,801 мин; ЖХ/МС МН+ 485.

Пример 28й. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-8-(3-метоксифенокси)-3-метил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 26 мг, выход 37,7%.

¹Н-ЯМР (ОМ8О-й₆) δ 7.38-7.47 (т, 4Н), 7.36 (ΐ, 1Н), 6.88-6.90 (т, 3Н), 5.42 (з, 2Н), 4.59 (ΐ, 1Н), 4.06 (ΐ, 2Н), 3.76 (з, 3Н), 3.56 (ΐ, 2Н), 3.45 (з, 4Н), 3.29 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,631 мин; ЖХ/МС МН+ 501.

Пример 28е. 7-(4-Хлорбензил)-8-(3-хлорфенокси)-1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 33 мг, выход 36,8%.

¹Н-ЯМР (ОМ8О-й₆) δ 7.48-7.52 (т, 2Н), 7.35-7.42 (т, 6Н), 5.43 (з, 2Н), 4.59 (ΐ, 1Н), 4.06 (ΐ, 2Н), 3.58 (ΐ, 2Н), 3.45 (з, 4Н), 3.30 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,856 мин; ЖХ/МС МН+ 505.

Пример 28£. 7-(4-Хлорбензил)-8-(3-этилфенокси)-1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

- 346 028815

Белое твердое вещество, 27 мг, выход 36,8%.

Ή-ЯМР (ОМ8О-й₆) δ 7.36-7.46 (т, 5Н), 7.11-7.15 (т, 3Н), 5.43 (8, 2Н), 4.61 (ΐ, 1Н), 4.06 (ΐ, 2Н), 3.56 (ΐ, 2Н), 3.43-3.47 (т, 4Н), 3.28 (8, 3Н), 2.62 (ς, 2Н), 1.17 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,909 мин; ЖХ/МС МН' 499.

Пример 28д. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3-метил-8-(3-(морфолинометил)фенокси)-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 41 мг, выход 41,1%.

Ή-ЯМР (ОМ8О-й₆) δ 7.77 (8, 1Н), 7.51-7.58 (т, 2Н), 7.43-7.46 (т, 5Н), 5.43 (8, 2Н), 4.32-4.37 (т, 2Н), 4.03-4.06 (т, 2Н), 3.85-3.90 (т, 4Н), 3.54-3.57 (ΐ, 2Н), 3.44 (т, 4Н), 3.27 (8, 3Н), 3.00-3.09 (т, 4Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,699 мин; ЖХ/МС МН^' 570.

Пример 29. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3 -метил-8-(3 -метилбензилокси)- 1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-8-(3-метилбензилокси)-1-(2-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этокси)этил)-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор метатолилметанола (37 мг, 0,3 ммоль) в ОМР (2 мл) добавляли гидрид натрия (18 мг, 0,45 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3метил-1-(2-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси)этил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (80 мг, 0,15 ммоль, промежуточное соединение 11). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем добавляли водный раствор хлорида аммония (2 мл) при 0°С. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 1,967 мин; ЖХ/МС МН'-ТНР 499.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3 -метил-8-(3 -метилбензилокси)- 1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанный в заголовке продукт был получен, используя способ примера 27, стадия 2. Белое твердое вещество, 12 мг, выход 16,2%.

Ή-ЯМР (ОМ8О-й₆) δ 7.39 (й, 2Н), 7.25-7.28 (т, 3Н), 7.15-7.21 (т, 3Н), 5.49 (8, 2Н), 5.25 (8, 2Н), 4.57 (й, 1Н), 4.03 (ΐ, 2Н), 3.54 (ΐ, 2Н), 3.44 (ΐ, 4Н), 3.41 (8, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,888 мин; ЖХ/МС МН^' 499.

Соединения приведенных ниже примеров 30а-30й были получены, используя 2-стадиный способ примера 29.

Пример 3 0а. 7-(4-Хлорбензил)-8-(3-хлорбензилокси)-1 -(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3 -метил-1Н- 347 028815

пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 15 мг, выход 19,4%.

Ή-ЯМР (ΏΜδΟ-66) δ 7.37-7.44 (т, 6Н), 7.28 (б, 2Н), 5.53 (δ, 2Н), 5.28 (δ, 2Н), 4.58 (ί, 1Н), 4.03 (ί, 2Н), 3.56 (ί, 2Н), 3.45 (ί, 4Н), 3.39 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,894 мин; ЖХ/МС МН+ 519.

Пример 30Ъ. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметил)бензилокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 18 мг, выход 21,6%.

Ή-ЯМР (ΏΜδΟ-бв) δ 7.79 (δ, 1Н), 7.74 (б, 2Н), 7.63 (ί, 1Н), 7.37 (б, 2Н), 7.28 (б, 2Н), 5.62 (δ, 2Н), 5.28 (δ, 2Н), 4.58 (ί, 1Н), 4.04 (ί, 2Н), 3.55 (ί, 2Н), 3.44-3.45 (т, 4Н), 3.42 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,921 мин; ЖХ/МС МН⁺ 553.

Пример 30с. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-8-(3-метоксибензилокси)-3-метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион

Белое твердое вещество, 17 мг, выход 22,1%.

Ή-ЯМР (ΏΜδΟ-бб) δ 7.36-7.38 (т, 2Н), 7.25-7.32 (т, 3Н), 6.91-6.99 (т, 3Н), 5.50 (δ, 2Н), 5.25 (δ, 2Н), 4.60 (ί, 1Н), 4.03 (ί, 2Н), 3.73 (δ, 3Н), 3.54 (ί, 2Н), 3.42-3.47 (т, 7Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,718 мин; Жх/МС МН+ 515.

Пример 30б. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензилокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 31 мг, выход 22,1%.

Ή-ЯМР (ΏΜδΟ-бв) δ 7.53 (ί, 1Н), 7.37-7.47 (т, 5Н), 7.28 (б, 2Н), 5.58 (δ, 2Н), 5.28 (δ, 2Н), 4.58 (ί, 1Н), 4.04 (ί, 2Н), 3.54 (ί, 2Н), 3.44 (ί, 4Н), 3.42 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,984 мин; ЖХ/МС МН⁺ 569.

Пример 31. 1-(2-(2-Гидроксиэтокси)этил)-7-(4-метоксибензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (50 мг, 0,116 ммоль, промежуточное соединение 12) в ΏΜΡ (3 мл) добавляли 1(бромметил)-4-метоксибензол (35 мг, 0,174 ммоль) и карбонат калия (32 г, 0,232 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(2-(2гидроксиэтокси)этил)-7-(4-метоксибензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (14 мг, выход 22,2%) в виде белого твердого вещества.

- 348 028815

Ή-ЯМР (1)\1ЗО-б₆) δ 7.61 (ΐ, 1Н), 7.48 (δ, 1Н), 7.32-7.44 (т, 4Н), 6.91 (б, 2Н), 5.37 (δ, 2Н), 4.60 (ΐ, 1Н), 4.08 (ΐ, 2Н), 3.73 (δ, 3Н), 3.58 (ΐ, 2Н), 3.46 (δ, 4Н), 3.29 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,581 мин; ЖХ/МС МН+ 551.

Приведенные ниже продукты примеров 32а-32Е были получены, используя способ примера 31. Пример 32а. 7-(3-Хлорбензил)-1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1 -пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 16 мг, выход 25,0%.

Ή-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-б₆) δ 7.61 (ΐ, 1Н), 7.49 (б, 2Н), 7.34-7.44 (т, 3Н), 7.33 (б, 2Н), 5.45 (δ, 2Н), 4.59 (ΐ, 1Н), 4.07 (ΐ, 2Н), 3.57 (ΐ, 2Н), 3.45 (δ, 4Н), 3.30 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,876 мин; ЖХ/МС МН+ 555.

Пример 32Ь. 1-(2-(2-Гидроксиэтокси)этил)-3-метил-7-(4-метилбензил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 23 мг, выход 25,0%.

Ή-ЯМР (ОМЗО-б₆) δ 7.61 (ΐ, 1Н), 7.47 (б, 1Н), 7.42 (бб, 1Н), 7.29-7.34 (т, 3Н), 7.16 (б, 2Н), 5.77 (δ, 2Н), 4.60 (ΐ, 1Н), 4.07 (ΐ, 2Н), 3.57 (ΐ, 2Н), 3.44-3.47 (т, 4Н), 3.30 (δ, 3Н), 2.27 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,750 мин; ЖХ/МС МН+ 535.

Пример 32с. 1-(2-(2-Г идроксиэтокси)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-7-(4(трифторметил)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 19 мг, выход 27,9%.

Ή-ЯМР (ОМЗО-б₆) δ 7.74 (б, 2Н), 7.61 (ΐ, 3Н), 7.44-7.48 (т, 2Н), 7.33 (б, 1Н), 5.55 (δ, 2Н), 4.58 (ς, 1Н), 4.09 (ΐ, 2Н), 3.56 (ΐ, 2Н), 3.45 (δ, 4Н), 3.31 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,831 мин; ЖХ/МС МН+ 589.

Пример 32б. 7-(4-Этилбензил)-1-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 16 мг, выход 25,4%.

Ή-ЯМР (ОМЗО-б₆) δ 7.61 (ΐ, 1Н), 7.46 (δ, 1Н), 7.42 (б, 1Н), 7.31-7.34 (т, 3Н), 7.19 (б, 2Н), 5.40 (δ, 2Н), 4.60 (ΐ, 1Н), 4.07 (ΐ, 2Н), 3.57 (ΐ, 2Н), 3.47 (δ, 4Н), 3.29 (δ, 3Н), 2.57 (ς, 2Н), 1.14 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,897 мин; ЖХ/МС МН+ 549.

Пример 32е. 1-(2-(2-Гидроксиэтокси)этил)-7-(3-метоксибензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 349 028815

Белое твердое вещество, 10 мг, выход 25,0%.

Ή-ЯМР (ПМ8О-к₆) δ 7.61 (ΐ, 1Н), 7.48 (δ, 1Н), 7.40-7.43 (т, 1Н), 7.26-7.34 (т, 2Н), 6.87-6.98 (т, 3Н), 5.41 (δ, 2Н), 4.60 (ΐ, 1Н), 4.07 (ΐ, 2Н), 3.71 (δ, 3Н), 3.57 (ΐ, 2Н), 3.46 (δ, 4Н), 3.30 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,644 мин; ЖХ/МС МН+ 551.

Пример 32ί. 1-(2-(2-Гидроксиэтокси)этил)-3-метил-7-(3-метилбензил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 12 мг, выход 19,6%.

Ή-ЯМР (ПМ8О-а₆) δ 7.61 (ΐ, 1Н), 7.46 (δ, 1Н), 7.40 (άά, 1Н), 7.33 (ά, 1Н), 7.24 (ά, 1Н), 7.11-7.19 (т, 3Н), 5.41 (δ, 2Н), 4.59 (ΐ, 1Н), 4.07 (ΐ, 2Н), 3.57 (ΐ, 2Н), 3.47 (δ, 4Н), 3.30 (δ, 3Н), 2.27 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,726 мин; ЖХ/МС МН+ 535.

Пример 32д. 1-(2-(2-Гидроксиэтокси)этил)-3-метил-7-(3-(трифторметокси)бензил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 22 мг, выход 31,4%.

Ή-ЯМР (ОМ8Ок₆) δ 7.61 (ΐ, 1Н), 7.53 (ΐ, 1Н), 7.41-7.49 (т, 4Н), 7.33 (ά, 2Н), 5.50 (δ, 2Н), 4.59 (ΐ, 1Н), 4.07 (ΐ, 2Н), 3.56 (ΐ, 2Н), 3.46 (δ, 4Н), 3.30 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,865 мин; ЖХ/МС МН+ 605.

Пример 32Н. 1-(2-(2-Г идроксиэтокси)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-7-(3(трифторметил)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 10 мг, выход 31,4%.

Ή-ЯМР (ПМ8Ок₆) δ 7.81 (δ, 1Н), 7.58-7.71 (т, 4Н), 7.41-7.46 (т, 2Н), 7.33 (ά, 2Н), 5.55 (δ, 2Н), 4.59 (ΐ, 1Н), 4.07 (ΐ, 2Н), 3.57 (ΐ, 2Н), 3.47 (δ, 4Н), 3.30 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,795 мин; Жх/мС МН+ 589.

Пример 33. 1-(2-(2-Аминоэтокси)этил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)1 Н-пурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион

Стадия 1. 1-(2-(2-Бромэтокси)этил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион

- 350 028815

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (120 мг, 0.26 ммоль, промежуточное соединение 9) в ΌΜΡ (3 мл) добавляли 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (77 мг, 0,33 ммоль) и карбонат калия (71 мг, 0,51 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (100 мг, чистота 70% по результатам ВЭЖХ), который использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 2,054 мин; ЖХ/МС МН+ 617.

Стадия 2. 1-(2-(2-Аминоэтокси)этил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

1-(2-(2-Бромэтокси)этил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион (100 мг, 0,16 ммоль) растворяли в предварительно приготовленном растворе аммиака в метаноле (15 мл). Эту реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи в запаянной трубке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(2-(2-аминоэтокси)этил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (35 мг, выход 39%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СПЮО) δ 7.94 (з, 3Н), 7.62 (ΐ, 1Н), 7.41-7.49 (т, 6Н), 7.34 (ά, 1Н), 5.45 (з, 2Н), 4.10 (ΐ, 2Н), 3.65-3.67 (т, 4Н), 3.30 (з, 3Н), 2.94 (ς, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,323 мин; ЖХ/МС МН+ 554.

Пример 34. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)1 Н-пурин-2,6(3Н, 7Н)-дион

Указанный в заголовке продукт был получен, используя способ примера 33, стадия 1, с использованием 2-(2-метоксиэтокси)этилметансульфоната (51 мг, 0,26 ммоль, промежуточное соединение 34) в качестве алкилирующего агента. Белое твердое вещество, 44 мг, выход 45%.

^ХН-ЯМР (СОЮП) δ 7.61 (ΐ, 1Н), 7.50 (з, 1Н), 7.40-7.45 (т, 5Н), 7.33 (ά, 1Н), 5.44 (з, 2Н), 4.05 (ΐ, 2Н), 3.51-3.57 (т, 4Н), 3.36 (з, 2Н), 3.29 (з, 3Н), 3.20 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,161 мин; ЖХ/МС МН⁺ 569.

Пример 35. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (120 мг, 0,257 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли 2-бромэтанол (128,9 мг, 1,028 ммоль), затем карбонат цезия (167 мг, 0,515 ммоль). Полученную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Объединенную органическую фазу сушили и концентрировали с получением осадка, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (17 мг, выход 34,7%) в виде белого твердого вещества.

- 351 028815

’Н-ЯМР (ОМ8О-0₆) δ 7.43 (ΐ, 1Н), 121-132 (т, 4Н), 6.95-7.03 (т, 3Н), 5.20 (з, 2Н), 4.81 (ΐ, 2Н), 4.75 (ΐ, 1Н), 4.41 (ΐ, 2Н), 3.92-3.95 (т, 2Н), 3.47-3.52 (т, 2Н), 3.31 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,731 мин; ЖХ/МС МН+ 555.

Пример 36. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия

1.

7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-8-(2-(3(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 2-(3-(трифторметокси)фенокси)этанола (61 мг, 0,275 ммоль, промежуточное соединение 5) в безводном ТНР (10 мл) добавляли гидрид натрия (66 мг, 2,75 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем по каплям добавляли раствор 8-бром-7-(4хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (70 мг, 0,137 ммоль, промежуточное соединение 14) в ТНР (3 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С до комнатной температуры в течение 16 ч в атмосфере азота. Смесь гасили водой со льдом и распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 1:0 до 2:1), с получением 7-(4-хлорбензил)-3-метил-1(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (70 мг, 78,2%) в виде желтого масла. ЖХ/МС мН+-ТНР 569.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)1 Н-пурин-2,6(3 Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-8-(2-(3(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (70 мг, 0,107 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли концентрированную НС1 (4 капли). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который подвергали перекристаллизации из этанола с получением 7-(4хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (16 мг, выход 25,6%) в виде белого твердого вещества.

’Н-ЯМР (ОМ8О-б₆) δ 7.45-7.41 (ΐ, 1Н), 7.32-7.27 (т, 4Н), 7.03-6.95 (т, 3Н), 5.19 (з, 2Н), 4.81 (з, 2Н), 4.49-4.46 (ΐ, 1Н), 4.41-4.40 (ά, 2Н), 3.91-3.88 (ΐ, 2Н), 3.44-3.40 (т, 5Н), 1.69-1.65 (ΐ, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,142 мин; ЖХ/МС МН+ 569.

Пример 37. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-8-(3-(3(трифторметокси)фенокси)пропокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-8-(3-(3(трифторметокси)фенокси)пропокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 352 028815

В раствор 3-(3-(трифторметокси)фенокси)пропан-1-ола (95 мг, 0,4 ммоль, промежуточное соединение 35) в ТНЕ (5 мл) добавляли гидрид натрия (19 мг, 0,40 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,1 г, 0,20 ммоль, промежуточное соединение 13). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли водный раствор хлорида аммония (2 мл). Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали без очистки. ЖХ/МС МН+-ТНР 569.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-8-(3-(3-(трифторметокси)фенокси)пропокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3 -метил-1 -(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-8-(3-(3 (трифторметокси)фенокси)пропокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (50 мг, 0,09 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли ацетилхлорид (0,2 мл) при 0°С. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем ее распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли и сушили над сульфатом натрия. Этот органический слой затем фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(2гидроксиэтил)-3-метил-8-(3-(3-(трифторметокси)фенокси)пропокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (20 мг, выход 39,2%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ЭМ80-б₆) δ 7.40 (ΐ, 1Н), 7.28-7.33 (т, 4Н), 6.92 (бб, 2Н), 6.85 (δ, 1Н), 5.23 (δ, 2Н), 4.76 (ΐ, 1Н), 4.62 (ΐ, 2Н), 4.08 (ΐ, 2Н), 3.93 (ΐ, 2Н), 3.49 (ς, 2Н), 3.33 (δ, 3Н), 2.18-2.24 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,058 мин; ЖХ/МС МН+ 569.

Соединения приведенных ниже примеров 38а-381 были получены, используя способы примеров 36 и/или 37.

Пример 38а. 8-(2-(3,5-бис-(Трифторметил)фенокси)этокси)-7-(4-хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-3метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанный в заголовке продукт был получен с использованием промежуточного соединения 65. Белое твердое вещество, 49 мг, выход 44,6%.

¹Н-ЯМР (ЭМ80-б₆) δ 7.66 (δ, 1Н), 7.60 (δ, 2Н), 7.23-7.29 (т, 4Н), 5.20 (δ, 2Н), 4.85 (ΐ, 2Н), 4.84 (ΐ, 1Н), 4.55-4.57 (т, 2Н), 3.94 (ΐ, 2Н), 3.49 (ς, 2Н), 3.33 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,229 мин; ЖХ/МС МН+ 607.

Пример 38Ь. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-(3-хлорфенокси)этокси)-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанный в заголовке продукт был получен с использованием промежуточного соединения 66. Белое твердое вещество, 10 мг, выход 22,2%.

- 353 028815

Ή-ЯМР (1)М8О-с1„) δ 7.30-7.34 (т, 5Н), 7.01-7.04 (т, 2Н), 6.92-6.94 (т, 1Н), 5.19 (з, 2Н), 4.74-4.80 (т, 3Н), 4.37-4.40 (т, 2Н), 3.93 (ΐ, 2Н), 3.49 (ς, 2Н), 3.34 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,837 мин; ЖХ/МС мН+ 505.

Пример 38с. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-8-(2-(метатолилокси)этокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанный в заголовке продукт был получен с использованием промежуточного соединения 67. Белое твердое вещество, 12 мг, выход 27,9%.

Ή-ЯМР (ПМ8О-0₆) δ 7.27-7.32 (т, 4Н), 7.15-7.19 (т, 1Н), 6.74-6.79 (т, 3Н), 5.19 (з, 2Н), 4.74-4.80 (т, 3Н), 4.32-4.34 (т, 2Н), 3.94 (ΐ, 2Н), 3.49 (ς, 2Н), 3.35 (з, 3Н), 2.27 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,676 мин; ЖХ/Мс мН+ 485.

Пример 38ά. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-8-(2-(3-(трифторметил)фенокси)этокси)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанный в заголовке продукт был получен с использованием промежуточного соединения 68. Белое твердое вещество, 10 мг, выход 20,8%.

Ή-ЯМР (ПМ8О-а₆) δ 7.54 (ΐ, 1Н), 7.24-7.33 (т, 7Н), 6.74-6.79 (т, 3Н), 5.19 (з, 2Н), 4.81-4.83 (т, 2Н), 4.75 (ΐ, 1Н), 4.45-4.46 (т, 2Н), 3.94 (ΐ, 2Н), 3.49 (ς, 2Н), 3.35 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,857 мин; ЖХ/МС МН+ 539.

Пример 38е. 8-(2-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенокси)этокси)-7-(4-хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)3 -метил-1 Н-пурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион

Указанный в заголовке продукт был получен с использованием промежуточного соединения 71. Белое твердое вещество, 30 мг, выход 49,2%.

Ή-ЯМР (ПМ8О-0₆) δ 7.64-7.62 (ά, 1Н), 7.31-7.26 (т, 6Н), 5.20 (з, 2Н), 4.83-4.80 (т, 2Н), 4.76-4.73 (ΐ, 1Н), 4.46-4.44 (т, 2Н), 3.95-3.92 (ΐ, 2Н), 3.52-3.49 (т, 2Н), 3.47 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,973 мин; ЖХ/Мс мН+ 573.

Пример 38Т 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-8-(2-(2-(трифторметокси)фенокси)-

Указанный в заголовке продукт был получен с использованием промежуточного соединения 70. Белое твердое вещество, 18 мг, выход 29,7%.

Ή-ЯМР (ПМ8О-а₆) δ 7.36-7.34 (ά, 2Н), 7.29-7.24 (т, 5Н), 7.07-7.03 (ΐ, 1Н), 5.17 (з, 2Н), 4.85-4.83 (т, 2Н), 4.77-4.74 (ΐ, 1Н), 4.46-4.44 (т, 2Н), 3.95-3.92 (ΐ, 2Н), 3.51-3.48 (т, 2Н), 3.47 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,828 мин; ЖХ/МС Мн+ 555.

Пример 38д. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-гидроксиэтил)-3-метил-8-(2-(4-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 354 028815

Указанный в заголовке продукт был получен с использованием промежуточного соединения 69. Белое твердое вещество, 30 мг, выход 49,4%.

Ή-ЯМР (ΩΜδΟ-ά₆) δ 7.32-7.26 (т, 6Н), 7.06-7.03 (т, 2Н), 5.19 (δ, 2Н), 4.82-4.80 (т, 2Н), 4.76-4.73 (ί, 1Н), 4.38-4.36 (т, 2Н), 3.95-3.92 (ί, 2Н), 3.52-3.47 (т, 2Н), 3.39 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,908 мин; ЖХ/МС МН+ 555.

Пример 38Н. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(3-(трифторметокси)фенил)пропокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанный в заголовке продукт был получен с использованием способов примеров 36 и 37 и с использованием промежуточного соединения 37 на первой стадии. Белое твердое вещество, 12 мг, выход 21,4%.

Ή-ЯМР (ΟΌβΟΩ) δ 7.35-7.49 (т, 5Н), 7.07-7.17 (т, 3Н), 5.28 (δ, 2Н), 4.54 (ί, 2Н), 4.10 (ί, 2Н), 3.67 (ί, 2Н), 3.45 (δ, 2Н), 2.75 (ί, 2Н), 2.11-2.18 (т, 2Н), 1.83-1.91 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,125 мин; ЖХ/МС МН+ 567.

Пример 38ΐ. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензилокси)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанный в заголовке продукт был получен с использованием способов примеров 36 и 37 и с использованием 3-трифторметокси-бензилового спирта на первой стадии. Белое твердое вещество, 12 мг, выход 16,0%.

Ή-ЯМР (ΩΜδΟ-ά₆) δ 7.27-7.55 (т, 8Н), 5.57 (δ, 2Н), 5.28 (δ, 2Н), 4.47 (ί, 1Н), 3.90 (ί, 2Н), 3.56-3.45 (т, 5Н), 1.65-1.90 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,870 мин; ЖХ/МС МН+ 539.

Пример 38ф 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-((5-метилтиазол-2-ил)метокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием способов примеров 36 и 37 и с использованием (5-метилтиазол-2-ил)метанола (промежуточное соединение 4, стадия 1) на первой стадии. Белое твердое вещество, 46 мг, выход 54,1%.

Ή-ЯМР (СОС1з) δ 7.50 (ά, 1Н), 7.33-7.32 (т, 2Н), 7.26-7.28 (т, 2Н), 5.74 (δ, 2Н), 5.27 (δ, 2Н), 4.19 (ί, 2Н), 3.61 (ί, 1Н), 3.51-3.55 (т, 5Н), 2.51 (ά, 3Н), 1.88-1.92 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,366 мин; ЖХ/МС МН+ 476.

Пример 38к. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-((5-метилоксазол-2-ил)метокси)-

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием способов примеров 36 и 37 и с использованием (5-метилоксазол-2-ил)метанола (промежуточное соединение 40). Неочищенный продукт

- 355 028815

очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-((5метилоксазол-2-ил)метокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (17 мг, 40,9%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР фМЗО-ф,) δ 7.38-7.40 (ά, 2Н), 7.26-7.28 (ά, 2Н), 6.90 (з, 1Н), 5.58 (з, 2Н), 5.23 (з, 2Н), 4.454.48 (ί, 1Н), 3.87-3.91 (ί, 2Н), 3.39-3.44 (ί, 2Н), 2.28 (з, 3Н), 1.65-1.68 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,284 мин; ЖХ/МС МН+ 460.

Пример 381. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-((5-метилтиазол-2-ил)метокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием способов примеров 36 и 37 и с использованием (5-метилоксазол-2-ил)метанола (промежуточное соединение 40). Белое твердое вещество, 46 мг, выход 54,1%.

¹Н-ЯМР (ПМЗО-й₆) δ 7.37-7.39 (ά, 2Н), 7.26-7.28 (ά, 2Н), 6.90 (з, 1Н), 5.58 (з, 2Н), 5.23 (з, 2Н), 4.734.76 (ί, 1Н), 3.93-3.95 (ί, 2Н), 3.47-3.51 (т, 2Н), 3.43 (з, 3Н), 2.28 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,194 мин; ЖХ/МС МН+ 446.

Пример 39. Гидрохлорид 7-(4-хлорбензил)-8-(2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)этокси)-1-(2гидроксиэтил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона

Стадия 1. 3-(2-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илокси)этокси)бензальдегид

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 36, стадия 1, и с использованием промежуточного соединения 36. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 3:1 до 1:1), с получением 3-(2-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-1(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илокси)этокси)бензальдегида (64 мг, выход 36,4%) в виде желтого сиропа. ЖХ/МС МН+-ТНР 499.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-(3 -((диметиламино)метил)фенокси)этокси)-3 -метил-1 -(2(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 3 -(2-(7-(4-хлорбензил)-3 -метил-2,6-диоксо-1 -(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илокси)этокси)бензальдегида (100 мг, 0,171 ммоль) в метаноле (3 мл) и ТНР (3 мл) добавляли уксусную кислоту (0,2 мл, 3,49 ммоль) и гидрохлорид диметиламина (90 мг, 1,10 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С и добавляли цианоборгидрид натрия (16,1 мг, 0,256 ммоль) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ОСМ/метанол (60:1), с получением 7(4-хлорбензил)-8-(2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)этокси)-3-метил-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2- 356 028815

илокси)этил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (26,1 мг, 24,9%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС МН+ 613.

Стадия 3. Гидрохлорид 7-(4-хлорбензил)-8-(2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)этокси)-1-(2гидроксиэтил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 37, стадия 2, с получением гидрохлорида 7-(4-хлорбензил)-8-(2-(3-((диметиламино)метил)фенокси)этокси)-1-(2-гидроксиэтил)-3метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (13,6 мг, выход 65,2%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ЭМ5ОЧ₆) δ 10.11 (Ь8, 1Н), 7.42-7.38 (ΐ, 1Н), 7.33-7.28 (т, 4Н), 7.18 (8, 1Н), 7.11-7.09 (ά, 1Н), 7.06-7.04 (т, 1Н), 5.20 (8, 2Н), 4.85-4.83 (т, 2Н), 4.76-4.73 (ΐ, 1Н), 4.39-4.37 (т, 2Н), 4.22 (8, 2Н), 3.963.92 (ΐ, 2Н), 3.52-3.46 (т, 2Н), 3.29 (8, 3Н), 2.69 (8, 6Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,678 мин; ЖХ/МС МН+ 553.

Пример 40. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-(диметиламино)этил)-3-метил-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 8-Бром-7-(4-хлорбензил)-1-(2-(диметиламино)этил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,2 г, 0,54 ммоль, промежуточное соединение 8) в ЭМР (5 мл) добавляли 2-хлор-кН-диметилэтанамин (0,87 мг, 0,83 ммоль), карбонат калия (0,15 г, 1,08 ммоль) и ТВА1 (2 мг, 0,02 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (0,2 г, 84%) в виде желтого масла, которое использовали без очистки. ЖХ/МС МН+ 442.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-(диметиламино)этил)-3-метил-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 36, стадия 1, и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(2-(диметиламино)этил)-3-метил-8-(2-(3(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (20 мг, выход 16,4%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ЭМ5ОЧ₆) δ 8.18 (8. 1Н), 7.43 (ΐ, 1Н), 7.26-7.32 (т, 4Н), 6.93-7.02 (т, 3Н), 5.20 (8, 2Н), 4.804.82 (т, 2Н), 4.39-4.41 (т, 2Н), 3.99 (ΐ, 2Н), 3.67 (8, 3Н), 2.58 (ΐ, 2Н), 2.30 (8, 6Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,352 мин; ЖХ/МС МН+ 582.

Пример 41. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-пропил-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 357 028815

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием 2-стадийного способа примера 40 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-пропил-8-(2-(3(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (80 мг, выход 29,7%) в виде белого твердого вещества.

Ίί-ЯМР (ПМ8ОУ₆) δ 7.45-7.41 (ΐ, 1Н), 7.32-7.26 (т, 4Н), 7.02-6.94 (т, 3Н), 5.19 (з, 2Н), 4.82-4.79 (т, 2Н), 4.41-4.39 (т, 2Н), 3.81-3.78 (ΐ, 2Н), 1.58-1.49 (т, 2Н), 0.86-0.83 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,571 мин; ЖХ/Мс МН+ 553.

Пример 42. 7-((5 -Хлорпиридин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(2-(3 -(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-((5-Хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (60 мг, 0,14 ммоль, промежуточное соединение 17) в ЭМЕ (5 мл) добавляли 5-хлор-2-(хлорметил)пиридин (33 мг, 0,20 ммоль), карбонат калия (37 мг, 0,27 ммоль) и ТВА1 (2 мг, 0,02 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали без очистки. ЖХ/МС МН+-ТНР 570.

Стадия 2. 7-((5-Хлорпиридин-2-ил)метил)-1-(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(2-(3 -(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (80 мг, 0,14 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли ацетилхлорид (0,2 мл) при 0°С. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(2-(3(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (15 мг, выход 19,0%) в виде белого твердого вещества.

'Н-ЯМР (СЭзОЭ) δ 8.33 (ά, 1Н), 7.70 (άά, 1Н), 7.35 (ΐ, 1Н), 7.26 (ά, 1Н), 6.87 (άά, 1Н), 6.76 (з, 1Н), 5.43 (з, 2Н), 4.86-4.87 (т, 2Н), 4.33-4.35 (т, 2Н), 4.04 (ΐ, 2Н), 3.56 (ΐ, 2Н), 3.54 (з, 3Н), 1.80-1.85 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,606 мин; ЖХ/МС МН+ 570.

Соединения приведенных ниже примеров 43а-43е были получены с использованием способа примера 42.

Пример 43 а. 1-(3-Гидроксипропил)-3-метил-7-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 358 028815

Белое твердое вещество, 20 мг, выход 26,3%.

Ή-ЯМР (СЭзОЭ) δ 8.55 (з, 1Н), 7.95 (ά, 1Н), 7.39 (άά, 2Н), 6.96 (άά, 1Н), 6.90 (ά, 1Н), 6.81 (з, 1Н), 5.37 (з, 2Н), 4.93-4.95 (т, 2Н), 4.43-4.45 (т, 2Н), 4.07 (ΐ, 2Н), 3.61 (ΐ, 2Н), 3.50 (з, 3Н), 2.55 (з, 3Н), 1.841.88 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,022 мин; ЖХ/МС МН+ 550.

Пример 43Ь. 7-Бензил-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 17 мг, выход 23,0%.

Ή-ЯМР (ЭМЗОХ) δ 7.43 (ΐ, 1Н), 7.23-7.32 (т, 5Н), 6.95-7.04 (т, 3Н), 5.20 (з, 2Н), 4.80-4.82 (т, 2Н), 4.70 (ΐ, 1Н), 4.40-4.43 (т, 2Н), 3.90 (ΐ, 2Н), 3.33-3.44 (т, 5Н), 1.65-1.70 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,897 мин; ЖХ/МС МН⁺ 535.

Пример 43с. 1-(3-Гидроксипропил)-3-метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 20 мг, выход 43,2%.

Ή-ЯМР (СПДО) δ 7.39-7.35 (ΐ, 1Н), 7.28 (з, 1Н), 6.93-6.80, (т, 2Н), 6.79 (з, 1Н), 5.56 (з, 2Н), 4.89 (з, 2Н), 4.39-4.36 (άά, 2Н), 4.10-4.06 (ΐ, 2Н), 3.61-3.58 (ΐ, 2Н), 3.53 (з, 3н), 2.35 (з, 3Н), 1.90-1.85 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,536 мин; ЖХ/МС МН⁺ 556.

Пример 43ά. 7-Этил-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 33 мг, выход 37,1%.

Ή-ЯМР (СПДО) δ 7.39 (ΐ, 1Н), 7.01 (άά, 1Н), 6.88-6.90 (т, 2Н), 4.87-4.88 (т, 2Н), 4.44-4.46 (т, 2Н), 4.08-4.16 (т, 4Н), 3.61 (ΐ, 2Н), 3.51 (з, 3Н), 1.80-1.90 (т, 2Н), 1.32 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,526 мин; ЖХ/МС МН⁺ 473.

Пример 43е. 1-(2-Гидроксиэтил)-3,7-диметил-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 16 мг, выход 50,1%.

Ή-ЯМР (1)М8О-с)₆) δ 7.41-7.45 (ΐ, 1Н), 7.04-7.06 (άά, 1Н), 6.97-7.00 (т, 2Н), 4.75-4.79 (т, 4Н), 4.424.44 (ΐ, 2Н), 3.92-3.95 (ΐ, 2Н), 3.57 (з, 3Н), 3.50-3.52 (ΐ, 2Н), 3.47 (з, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,411 мин; ЖХ/МС МН⁺ 445.

Пример 44. 1-(3-Гидроксипропил)-3-метил-7-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 359 028815

В раствор 1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (100 мг, 0,25 ммоль, промежуточное соединение 13) в 1)МР (5 мл) добавляли 2-(хлорметил)-4метилтиазол (47,9 мг, 0,32 ммоль, промежуточное соединение 54), затем карбонат калия (51,6 мг, 0,37 ммоль) и каталитическое количество ТВА1. Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали рассолом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Затем органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(3-гидроксипропил)-3-метил-7-((4-метилтиазол-2ил)метил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (29 мг, выход 22,7%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ВМ80Х) δ 7.62 (ΐ, 1Н), 7.41-7.46 (т, 2Н), 7.33 (άά, 1Н), 7.26 (ά, 1Н), 5.73 (з, 2Н), 4.49 (ΐ, 1Н), 3.91 (ΐ, 2Н), 3.35 (ΐ, 2Н), 3.31 (з, 3Н), 2.29 (ά, 3Н), 1.67-1.71 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,681 мин; ЖХ/МС МН+ 512.

Соединения приведенных ниже примеров 45а-45т были получены с использованием способа примера 44.

Пример 45а. 1-(3-Гидроксипропил)-3-метил-7-(тиазол-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 42 мг, выход 38,1%.

Ή-ЯМР (ВМ80Х) δ 7.74-7.77 (т, 2Н), 7.62 (ΐ, 1Н), 7.41-7.49 (т, 2Н), 7.33 (ά, 1Н), 5.80 (з, 2Н), 4.47 (ΐ, 1Н), 3.91 (ΐ, 2Н), 3.43 (ΐ, 2Н), 3.31 (з, 3Н), 2.29 (ά, 3Н), 1.65-1.70 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,378 мин; ЖХ/МС МН⁺ 498.

Пример 45Ь. 1-(3-Гидроксипропил)-3-метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 22 мг, выход 28,9%.

Ή-ЯМР (ОМ80Х) δ 7.70 (з, 1Н), 7.63 (ΐ, 1Н), 7.56 (з, 1Н), 7.47-7.50 (т, 1Н), 7.34-7.37 (т, 1Н), 5.60 (з, 2Н), 4.50 (ΐ, 1Н), 3.95 (ΐ, 2Н), 3.46 (ΐ, 2Н), 3.30 (з, 3Н), 2.59 (з, 3Н), 1.67-1.74 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,419 мин; ЖХ/МС МН⁺ 512.

Пример 45с. 7-(4-Фторбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 23 мг, выход 30,2%.

Ή-ЯМР (€ϋ₃0ϋ) δ 7.46-7.55 (т, 3Н), 7.30 (ά, 2Н), 7.22 (ά, 1Н), 7.07 (ΐ, 2Н), 5.48 (з, 2Н), 4.10 (ΐ, 1Н), 3.60 (ΐ, 2Н), 3.40 (з, 3Н), 1.84-1.90 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,944 мин; ЖХ/МС МН⁺ 509.

Пример 45ά. 1-(3-Гидроксипропил)-3-метил-7-(4-метилбензил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 360 028815

Белое твердое вещество, 28 мг, выход 37,3%.

¹Н-ЯМР (ΟΌ₃ΟΌ) δ 7.51 (ΐ, 1Н), 7.19-7.31 (т, 4Н), 7.14 (ά, 2Н), 5.44 (δ, 2Н), 4.10 (ΐ, 1Н), 3.60 (ΐ, 2Н), 3.40 (δ, 3Н), 2.28 (δ, 3Н), 1.83-1.90 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,075 мин; ЖХ/МС МН+ 505.

Пример 45е. 4-(( 1 -(3 -Г идроксипропил)-3 -метил-2,6-диоксо-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-2,3дигидро-1Н-пурин-7(6Н)-ил)метил)бензонитрил

Белое твердое вещество, 16 мг, выход 20,7%.

¹Н-ЯМР (СЭзОЭ) δ 7.72 (ά, 2Н), 7.51-7.59 (т, 3Н), 7.32 (ά, 2Н), 7.22 (ά, 1Н), 5.58 (δ, 2Н), 4.08 (ΐ, 1Н), 3.59 (ΐ, 2Н), 3.41 (δ, 3Н), 1.82-1.87 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,750 мин; ЖХ/МС МН+ 516.

Пример 45£. 1-(3-Гидроксипропил)-7-(4-метоксибензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 22 мг, выход 28,2%.

¹Н-ЯМР (С1УОО) δ 7.52 (ΐ, 2Н), 7.38 (ά, 2Н), 7.20-7.30 (т, 3Н), 6.87 (ά, 2Н), 5.41 (δ, 2Н), 4.10 (ΐ, 1Н), 3.75 (δ, 3Н), 3.60 (ΐ, 2Н), 3.40 (δ, 3Н), 1.83-1.89 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,899 мин; ЖХ/МС МН+ 521.

Пример 45д. 1-(3-Гидроксипропил)-3-метил-7-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 45 мг, выход 29,7%.

¹Н-ЯМР (ЭМ8О4₆) δ 8.53-8.52 (ά, 1Н), 7.71-7.69 (άά, 1Н), 7.63-7.59 (ΐ, 1Н), 7.52 (δ, 1Н), 7.46-7.44 (άά, 1Н), 7.34-7.32 (ά, 1Н), 7.25-7.23 (ά, 1Н), 5.43 (δ, 2Н), 4.53 (Βδ, 1Н), 3.95-3.91 (ΐ, 2Н), 3.46-3.43 (ΐ, 2Н), 3.28 (δ, 3Н), 2.43 (δ, 3Н), 1.71-1.68 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,923 мин; ЖХ/МС МН+ 506.

Пример 45В. 7-((5-Хлорпиридин-2-ил)метил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 49 мг, выход 37,3%.

¹Н-ЯМР (ЭМ8О4₆) δ 8.54 (δ, 1Н), 7.94-7.97 (άά, 1Н), 7.57-7.61 (ΐ, 1Н), 7.49-7.51 (ά, 1Н), 7.38-7.43 (т, 2Н), 7.30-7.32 (ά, 1Н), 5.58 (δ, 2Н), 4.44-4.47 (ΐ, 1Н), 3.85-3.89 (ΐ, 2Н), 3.40-3.42 (ΐ, 2Н), 3.30 (δ, 3Н), 1.631.66 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,710 мин; ЖХ/МС МН+ 526.

Пример 45ί. 7-((6-Хлорпиридин-3-ил)метил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 361 028815

Белое твердое вещество, 20 мг, выход 22,4%.

¹Н-ЯМР (ЭМ8ОД₆) δ 8.50-8.49 (ά, 1Н), 7.90-7.87 (άά, 1Н), 7.63-7.58 (ΐ, 1Н), 7.54-7.45 (т, 3Н), 7.337.31 (ά, 1Н), 5.48 (з, 2Н), 3.94-3.90 (ΐ, 2Н), 3.62-3.59 (ΐ, 2Н), 3.28 (з, 3Н), 1.71-1.67 (ΐ, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,625 мин; ЖХ/МС МН+ 526.

Пример 45_]. 7-Этил-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 40 мг, выход 54,9%.

¹Н-ЯМР (ЭМ8ОД₆) δ 7.64-7.60 (ΐ, 1Н), 7.55 (з, 1Н), 7.47-7.45 (άά, 1Н), 7.34-7.32 (ά, 1Н), 4.25-4.20 (т, 2Н), 3.95-3.91 (ΐ, 2Н), 3.46-3.42 (т, 2Н), 3.28 (з, 3Н), 1.72-1.68 (т, 2Н), 1.39-1.35 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,525 мин; ЖХ/МС МН+ 429.

Пример 45к. 1 -(3 -Г идроксипропил)-3,7-диметил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 40 мг, выход 55,1%.

¹Н-ЯМР (ЭМ8ОД₆) δ 7.64-7.60 (ΐ, 1Н), 7.54 (з, 1Н), 7.47-7.45 (άά, 1Н), 7.32-7.31 (άά, 1Н), 4.49-4.46 (ΐ, 1Н), 3.94-3.90 (ΐ, 2Н), 3.78 (з, 3Н), 3.46-3.42 (т, 2Н), 3.28 (з, 3Н), 11.73-1.66 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,363 мин; ЖХ/МС МН+ 415.

Пример 451. 1-(3-Гидроксипропил)-3-меτил-7-((2-меτилпиримидии-5-ил)меτил)-8-(3(трифторметокси)феиокси)-1Н-пурии-2,6(3Н,7Н)-диои

Светло-желтое твердое вещество, 18 мг, выход 20,9%.

¹Н-ЯМР (ЭМ8ОД₆) δ 8.76 (з, 2Н), 7.64-7.58 (т, 2Н), 7.50-7.48 (т, 1Н), 7.35-7.32 (άά, 1Н), 5.45 (з, 2Н), 3.94-3.91 (ΐ, 2Н), 3.46-3.42 (т, 2Н), 3.29 (з, 3Н), 2.96 (з, 3Н), 1.71-1.68 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,226 мин; ЖХ/Мс МН+ 507.

Пример 45т. 1-(3-Гидроксипропил)-3-метил-7-((5-метилоксазол-2-ил)метил)-8-(3(трифторметокси)феиокси)-1Н-пурии-2,6(3Н,7Н)-диои

Светло-желтое твердое вещество, 15 мг, выход 20,2%.

¹Н-ЯМР (ЭМ8ОД₆) δ 7.64-7.60 (ΐ, 1Н), 7.45-7.40 (т, 2Н), 7.34-7.32 (ά, 1Н), 6.78 (з, 1Н), 5.59 (з, 2Н), 4.50 (Ьз, 1Н), 3.91-3.88 (ΐ, 2Н), 3.48 (з, 2Н), 3.31 (з, 3Н), 2.25 (з, 3Н), 1.71-1.64 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,358 мин; ЖХ/МС МН+ 496.

Пример 46. 7-(4-((Димеτиламиио)меτил)беизил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(3 (трифторметокси)феиокси)-1Н-пурии-2,6(3Н,7Н)-диои

- 362 028815

Стадия 1. 7-(4-(Бромметил)бензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 44 с получением 7-(4(бромметил)бензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (126 мг, выход 43,3%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,758 мин; ЖХ/МС МН+ 583.

Стадия 2. 7-(4-((Диметиламино)метил)бензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(3 (трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 25, стадия 2, и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-((диметиламино)метил)бензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (15 мг, выход 35,3%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (СМ 80-сР,) δ 10.94 (8, 1Н), 7.62-7.57 (т, 3Н), 7.50 (8, 1Н), 7.46-7.44 (т, 2Н), 7.42-7.39 (άά, 1Н), 7.33-7.31 (ά, 1Н), 5.48 (8, 2Н), 4.25-4.24 (ά, 2Н), 3.95-3.91 (ΐ, 2Н), 3.45-3.42 (ΐ, 2Н), 3.30 (8, 3Н), 2.652.64 (ά, 6Н), 1.71-1.67 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,183 мин; ЖХ/МС МН⁺ 548.

Пример 47. 7-Бензил-3-этил-1-(изоксазол-5-илметил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-бензил-3-этил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (40 мг, 0,090 ммоль, промежуточное соединение 47) в ЭМР (3 мл) добавляли 5-(хлорметил)изоксазол (30 мг, 0,256 ммоль), затем карбонат калия (50 мг, 0,362 ммоль) и ТВА1 (5 мг, 0,014 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-бензил-3этил-1-(изоксазол-5-илметил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (5,9 мг, выход 12,6%) в виде белого твердого вещества.

Ίΐ-ЯМР (СО₃0О) δ 8.33-8.32 (ά, 1Н), 7.57-7.53 (ΐ, 1Н), 7.47-7.45 (ά, 2Н), 7.38-7.31 (т, 5Н), 7.25-7.23 (ά, 1Н), 6.34-6.33 (άά, 1Н), 5.52 (8, 2Н), 5.36 (8, 2Н), 4.06-4.01 (ς, 2Н), 1.27-1.24 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,269 мин; ЖХ/МС МН⁺ 528.

Пример 48. 7-(4-Хлор-3-метоксибензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 363 028815

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-8-(3 -гидроксипроп-1 -инил)-3 -метил-1 -(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (300 мг, 0,588 ммоль, промежуточное соединение 14) в безводном ΌΜΡ (12 мл) добавляли проп-2-ин-1-ол (0,15 мл, 2,545 ммоль), хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (10 мг, 0,043 ммоль), йодид меди (10 мг, 0,053 ммоль) (45 мг, 0,402 ммоль) и ΤΕΑ (3 мл, 21,6 ммоль). Затем эту смесь дегазировали и заполняли азотом 3 раза. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение ночи в атмосфере азота. Смесь охлаждали, фильтровали, остаток на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ^СΜ/этилацетат (от 3:1 до 1:1), с получением 7-(4-хлорбензил)-8-(3гидроксипроп-1-инил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (170 мг, выход 59,5%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,523 мин; ЖХ/МС МН+ 487.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-8-(3-гидроксипропил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Раствор 7-(4-хлорбензил)-8-(3 -гидроксипроп-1 -инил)-3 -метил-1 -(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (120 мг, 0,247 ммоль) в метаноле (15 мл) дегазировали и заполняли азотом 3 раза, затем добавляли 10% Ρά/С (30 мг). Смесь дегазировали и заполняли водородом 3 раза и перемешивали под давлением водорода 45 фунт/кв.дюйм (310,5 кПа) при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь фильтровали, остаток на фильтре промывали метанолом. Фильтрат концентрировали с получением 7-(4-хлорбензил)-8-(3-гидроксипропил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, выход 82,6%) в виде серого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,447 мин;ЖХ/МС МН+ 491.

Стадия 3. 7-(4-Хлорбензил)-8-(3-этоксипропил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-8-(3-гидроксипропил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 0,204 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) добавляли гидрид натрия (24,5 мг, 0,612 ммоль, 60%-ная дисперсия в минеральном масле) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли йодэтан (63,6 мг, 0,408 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 2:1 до 1:1), с получением 7-(4-хлорбензил)-8-(3-этоксипропил)-3-метил-1-(3(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (96 мг, выход 90,6%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,870 мин; ЖХ/МС МН⁺ 519.

- 364 028815

Стадия 4. 7-(4-Хлор-3 -метоксибензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено так же, как соединение примера 14, стадия 3, с получением 7-(4-хлор-3-метоксибензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (51 мг, выход 56,5%) в виде белого твердого вещества.

'Н-ЯМР (СШОО) δ 7.38-7.35 (й, 2Н), 7.24-7.22 (й, 2Н), 5.62 (з, 2Н), 4.12-4.18 (ΐ, 2Н), 3.62-3.59 (ΐ, 2Н), 3.57 (з, 3Н), 3.46-3.43 (т, 4Н), 2.86-2.82 (ΐ, 2Н), 1.98-1.84 (т, 4Н), 1.18-1.14 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,384 мин; ЖХ/МС МН+ 435.

Пример 49. 7-(4-Хлорбензил)-1,8-бис-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-8-(3-гидроксипропил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (30 мг, 0,061 ммоль, пример 48, стадия 3) в этиловом спирте (20 мл) добавляли ацетилхлорид (0,2 мл, 2,80 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1,8-бис-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (15 мг, выход 60,6%) в виде белого твердого вещества.

'Н-ЯМР (СОДО) δ 7.37-7.35 (й, 2Н), 7.21-7.22 (й, 2Н), 5.62 (з, 2Н), 4.11-4.08 (ΐ, 2Н), 3.62-3.59 (ΐ, 4Н), 3.56 (з, 3Н), 2.87-2.83 (ΐ, 2Н), 1.95-1.83 (т, 4Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,801 мин; ЖХ/МС МН⁺ 407.

Пример 50. 8-(Циклопентилокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-7-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1Нпурин-2,6(3Н, 7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-8-(циклопентилокси)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (00-000317-120)

В раствор циклопентанола (67 мг, 0,78 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли гидрид натрия (39 мг, 0,98 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 30 мин добавляли 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,2 г, 0,39 ммоль, промежуточное соединение 14). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем добавляли водный раствор хлорида аммония (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества. Это вещество суспендировали в охлажденном на льду этаноле, собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением 7-(4хлорбензил)-8-(циклопентилокси)-3 -метил-1 -(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (180 мг, выход 89,5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 2,085 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 433.

- 365 028815

Стадия 2. 2,6(3Н,7Н)-дион

8-(Циклопентилокси)-3 -метил-1 -(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1 Н-пурин-

В раствор 7-(4-хлорбензил)-8-(циклопентилокси)-3 -метил-1 -(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (180 мг, 0,35 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли формиат аммония (220 мг, 3,5 ммоль) и 5% Ρά/С (20 мг). Эту реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 8-(циклопентилокси)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (120 мг выход, 87,6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,345 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 309.

Стадия 3. 8-(Циклопентилокси)-3-метил-7-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран2-илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-(циклопентилокси)-3 -метил-1 -(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (0,12 г, 0,31 ммоль) в ОМР (5 мл) добавляли 2-(хлорметил)-4-метилтиазол (91 мг, 0,62 ммоль, промежуточное соединение 54), карбонат калия (85 мг, 0,62 ммоль) и ТВА1 (2 мг, 0,02 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 1,704 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 470.

Стадия 4. 8-(Циклопентилокси)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-7-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 48, стадия 2, с получением 8(циклопентилокси)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-7-((4-метилтиазол-2-ил)метил)-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (60 мг, выход 60,4%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (СЭС1з) δ 6.84 (ά. 1Н), 5.55 (δ, 2Н), 5.46-5.50 (т, 1Н), 4.19 (ΐ, 2Н), 3.69 (δ, 1Н), 3.56 (δ, 3Н), 3.52 (δ, 2Н), 2.42 (ά, 3Н), 1.87-1.97 (т, 6Н), 1.62-1.79 (т, 4Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,163 мин; ЖХ/МС МН+ 420.

Соединения приведенных ниже примеров 51а-51_] были получены способом примера 50.

Пример 51а. 7-Этил-1-(3-гидроксипропил)-8-изопропокси-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 50 мг, выход 58,8%.

Ή-ЯМР (ОМ8Ок₆) δ 5.15-5.20 (т,

1Н), 4.46 (ΐ, 1Н), 4.02 (ς, 2Н), 3.90 (ΐ, 2Н), 3.42 (ς, 2Н), 3.34 (δ, 3Н), 1.66-1.70 (т, 2Н), 1.38 (ά, 6Н), 1.25 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,946 мин; ЖХ/МС МН+ 311.

Пример 51Ь. 1-(3-Гидроксипропил)-8-изопропокси-3-метил-7-пропил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 366 028815

Белое твердое вещество, 39 мг, выход 44,3%.

Ή-ЯМР (ЭМ8О-й₆) δ 5.15-5.21 (т, 1Н), 4.46 (ΐ, 1Н), 3.95 (ΐ, 2Н), 3.90 (ΐ, 2Н), 3.41 (ς, 2Н), 3.37 (8, 3Н), 1.64-1.71 (т, 4Н), 1.37 (й, 6Н), 0.81 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,149 мин; ЖХ/МС МН' 325.

Пример 51с. 7-Бензил-1-(3-гидроксипропил)-8-изопропокси-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 26 мг, выход 31,7%.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 7.40-7.42 (йй, 2Н), 7.28-7.36 (т, 3Н), 5.27 (8, 2Н), 4.17-4.20 (ΐ, 2Н), 3.77 (т, 1Н), 3.51 (т, 5Н), 1.88-1.92 (т, 2Н), 1.43-4.44 (й, 6Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,336 мин; ЖХ/МС МН^' 373.

Пример 51й. 1 -(3-Г идроксипропил)-8-изопропокси-3 -метил-7-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 50 мг, выход 30,4%.

Ή-ЯМР (ЭМ8О-й₆) δ 8.47 (8, 1Н), 7.78-7.76 (йй, 1Н), 7.31-7.29 (й, 1Н), 5.32 (8, 3Н), 4.11-4.08 (ΐ, 2Н), 3.62-3.59 (ΐ, 2Н), 3.50 (8, 3Н), 2.52 (8, 3Н), 1.88-1.85 (т, 2Н), 1.45-1.44 (й, 6Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,581 мин; ЖХ/МС МН' 388.

Пример 51е. 8-Этокси-1 -(3 -гидроксипропил)-3-метил-7-((6-метилпиридин-3 -ил)метил)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 17 мг, выход 28,7%.

Ή-ЯМР (ЭМ8О-й₆) δ 8.47 (8, 1Н), 7.75-7.78 (йй, 1Н), 7.28-7.30 (й, 1Н), 5.32 (8, 3Н), 4.58-4.63 (ς, 2Н), 4.07-4.10 (ΐ, 2Н), 3.58-3.61 (ΐ, 2Н), 3.49 (8, 3Н), 2.52 (8, 3Н), 1.84-1.88 (ς, 2Н), 1.45-1.48 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,371 мин; ЖХ/МС МН^' 374.

Пример 51£. 8-Этокси-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-7-((5-метилоксазол-2-ил)метил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 19 мг, выход 30,6%.

Ή-ЯМР (ЭМ8О-й₆) δ 6.73 (8, 1Н), 5.42 (8, 2Н), 4.57-4.62 (ς, 2Н), 4.04-4.07 (ΐ, 2Н), 3.56-3.59 (ΐ, 2Н), 3.53 (8, 3Н), 2.31 (8, 3Н), 1.82-1.86 (ς, 2Н), 1.40-1.44 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,516 мин; ЖХ/МС МН' 364.

Пример 51д. 7-((5 -Хлорпиридин-2-ил)метил)-8-этокси-1-(3 -гидроксипропил)-3-метил-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 13 мг, выход 31,2%.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 8.49 (8, 1Н), 7.64-7.66 (йй, 1Н), 7.20-7.22 (й, 1Н), 5.40 (8, 2Н), 4.55-4.60 (ς, 2Н), 4.14-4.16 (ΐ, 2Н), 3.59-3.61 (ΐ, 1Н), 3.56 (8, 3Н), 3.46-3.49 (ΐ, 3Н), 1.86-1.88 (т, 2Н), 1.40-1.42 (ΐ, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,896 мин; ЖХ/МС МН^' 394.

Пример 51Η. 8-(Циклопентилметокси)-7-этил-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

- 367 028815

Светло-желтое твердое вещество, 11 мг, выход 20,7%.

¹Н-ЯМР (ОМ80-б₆) δ 4.45-4.35 (ΐ, 1Н), 4.35-4.33 (б, 2Н), 4.07-4.02 (т, 2Н), 3.92-3.88 (ΐ, 2Н), 3.45-3.40 (ς, 2Н), 3.30 (δ, 3Н), 2.39-2.32 (т, 1Н), 1.80-1.52 (т, 8Н), 1.37-1.24 (т, 5Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,485 мин; ЖХ/МС МН+ 351.

Пример 51Ϊ. 8-(Циклопентилметокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-7-пропил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 16 мг, выход 31,5%.

¹Н-ЯМР (ОМ80-б₆) δ 4.45-4.34 (ΐ, 1Н), 4.35-4.33 (б, 2Н), 3.99-3.96 (ΐ, 2Н), 3.91-3.88 (ΐ, 2Н), 3.44-3.40 (т, 2Н), 3.37 (δ, 3Н), 2.37-2.34 (т, 1Н), 1.78-1.52 (т, 8Н), 1.35-1.31 (т, 2Н), 0.84-0.80 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,670 мин; ЖХ/МС Мн+ 365.

Пример 51]. 8-(Циклопентилметокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-7-((6-метилпиридин-3ил)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 25 мг, выход 49,9%.

¹Н-ЯМР (ОМ80-б₆) δ 8.43 (δ, 1Н), 7.61-7.58 (бб, 1Н), 7.24-7.22 (б, 1Н), 5.22 (δ, 2Н), 4.47-4.44 (ΐ, 1Н), 4.35-4.34 (б, 2Н), 3.93-3.89 (ΐ, 2Н), 3.45-3.38 (т, 2Н), 3.35 (δ, 3Н), 2.33 (δ, 3Н), 2.13-2.11 (т, 1Н), 1.70-1.51 (т, 8Н), 1.28-1.25 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,761 мин; ЖХ/МС МН+ 428.

Пример 52. Гидрохлорид 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(6-метилпиридин-3илокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-8-(6-метилпиридин-3-илокси)-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 0,195 ммоль, промежуточное соединение 14) в ЭМЕ (5 мл) добавляли 6метилпиридин-3-ол (24 мг, 0,22 ммоль), затем карбонат калия (76 мг, 0,55 ммоль) и эту смесь перемешивали при 85°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и рассолом. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили и концентрировали с получением 7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(6-метилпиридин-3-илокси)-1-(3(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (79 мг, выход 75%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 2,297 мин; ЖХ/МС МН+ -ТНР 456.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(6-метилпиридин-3-илокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

- 368 028815

Раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(6-метилпиридин-3-илокси)-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (79 мг, 0,146 ммоль) в этанольном растворе НС1 (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали досуха с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(3гидроксипропил)-3-метил-8-(6-метилпиридин-3-илокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (35 мг, выход 52,6%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ЭМ8ОД₆) δ 8.69 (з, 1Н), 8.03-8.01 (ά, 1Н), 7.59-7.57 (ά, 1Н), 7.45 (з, 4Н), 5.45 (з, 2Н), 4.063.98 (т, 2Н), 3.45-3.42 (ΐ, 2Н), 3.28 (з, 3Н), 2.59 (з, 3Н), 1.71-1.67 (ΐ, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,207 мин; ЖХ/МС МН+ 456.

Соединения приведенных ниже примеров 53а и 53Ь были получены с использованием способа примера 52.

Пример 53а. Гидрохлорид 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(2-метилпиридин-4-

Белое твердое вещество, выделенное в виде НС1-соли, 30 мг, выход 36,6%.

Ή-ЯМР (ЭМ8ОД₆) δ 8.48-8.46 (ά, 1Н), 8.17 (з, 1Н), 7.43-7.33 (т, 4Н), 7.26-7.22 (т, 2Н), 5.42 (з, 2Н), 4.52 (з, 1Н), 3.95-3.92 (ΐ, 2Н), 3.44-3.42 (т, 2Н), 3.37 (з, 3Н), 2.47 (з, 3Н), 1.72-1.69 (ΐ, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,716 мин; ЖХ/МС МН+ 456.

Пример 53Ь. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(5 -метилпиридин-3 -илокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 40 мг, выход 48,8%.

Ή-ЯМР (ЭМ8О^₆) δ 8.45-8.44 (ά, 1Н), 8.36 (з, 1Н), 7.65 (з, 1Н), 7.46-7.41 (т, 4Н), 5.44 (з, 2Н), 4.504.47 (ΐ, 1Н), 3.94-3.91 (ΐ, 2Н), 3.46-3.40 (т, 2Н), 3.28 (з, 3Н), 2.34 (з, 3Н), 1.73-1.66 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,259 мин; ЖХ/МС МН+ 456.

Пример 54. 7 -Бутил-1-(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(5 -метилпиридин-3 -илокси)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 3-Метил-8-(5-метилпиридин-3-илокси)-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-7((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 52, стадия 1, из промежуточ- 369 028815

ного соединения 16, стадия 1, с получением 3-метил-8-(5-метилпиридин-3-илокси)-1-(3-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)пропил)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (300 мг, выход 97,6%) в виде желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 1,838 мин; ЖХ/МС М-ТНР+Н 462.

В раствор 3-метил-8-(5-метилпиридин-3-илокси)-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-7((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (300 мг, 0,554 ммоль) в этиловом спирте (10 мл) добавляли концентрированную НС1 (3 мл) и эту смесь перемешивали в течение 6 ч при температуре дефлегмации. Смесь охлаждали, концентрировали и фильтровали с получением 7-(4-хлорбензил)-1(3-гидроксибутил)-3-метил-8-(6-метилпиридин-3-илокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (159 мг, выход 86,6%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 0,356 мин; ЖХ/МС МН+ 332.

Стадия 3. 7 -Бутил-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(5 -метилпиридин-3 -илокси)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 44, стадия 3, с получением 7бутил-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(5-метилпиридин-3-илокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (30 мг, выход 42,8%) в виде белого твердого вещества.

'Н-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ 8.48-8.47 (ά, 1Н), 8.37-8.36 (ά, 1Н), 7.7.1 (з, 1Н), 4.51-4.48 (ΐ, 1Н), 4.22-4.19 (ΐ, 2Н), 3.94-3.91 (ΐ, 2Н), 3.46-3.43 (ΐ, 2Н), 3.28 (з, 3Н), 2.36 (з, 3Н), 1.81-1.66 (т, 4Н), 1.35-1.30 (т, 2Н), 0.930.89 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,854 мин; ЖХ/МС МН+ 388.

Пример 55. 8-(3 -Фторфенокси)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-1Нпурин-2,6(3Н, 7Н)-дион

В раствор 8-бром-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (50 мг, 0,12 ммоль, промежуточное соединение 16) в ΌΜΡ (3 мл) добавляли 3фторфенол (23 мг, 0,17 ммоль) и карбонат калия (75 г, 0,24 ммоль).

Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 8-(3-фторфенокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (11 мг, выход 20,75%) в виде белого твердого вещества.

'Н-ЯМР (СОЮП) δ 7.42-7.48 (т, 2Н), 7.18-7.22 (т, 2Н), 7.06-7.10 (т, 1Н), 5.76 (з, 2Н), 4.10 (ΐ, 2Н), 3.61 (ΐ, 2Н), 3.45 (з, 3Н), 2.47 (ά, 3Н), 1.85-1.90 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,273 мин; ЖХ/МС МН+ 446.

Соединения приведенных ниже примеров 56а-561 были получены с использованием способа примера 55.

Пример 56а. 8-(3 -Хлорфенокси)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-1Нпурин-2,6(3Н, 7Н)-дион

Белое твердое вещество, 17 мг, выход 30,9%.

- 370 028815

Ή-ЯМР (СОЮС) δ 7.42-7.47 (т, 3Н), 7,30-7.35 (т, 2Н), 5.76 (δ, 2Н), 4.10 (ί, 2Н), 3.61 (ί, 2Н), 3.44 (δ, 3Н), 2.48 (б, 3Н), 1.85-1.90 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,246 мин; ЖХ/МС МН+ 462.

Пример 56Ъ. 1-(3-Гидроксипропил)-3-метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-8-(метатолилокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 25 мг, выход 47,1%.

Ή-ЯМР (СОЮС) δ 7.42 (б, 1Н), 7.29-7.34 (т, 1Н), 7.09-7.13 (т, 3Н), 5.75 (δ, 2Н), 4.10 (ί, 2Н), 3-61 (ί, 2Н), 3.43 (δ, 3Н), 2.48 (б, 3Н), 2.38 (δ, 3Н), 1.84-1.91 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,199 мин; ЖХ/МС МН+ 442.

Пример 56с. 1-(3-Гидроксипропил)-8-(3-метоксифенокси)-3-метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 18 мг, выход 47,1%.

Ή-ЯМР (СОЮС) δ 7.41 (б, 1Н), 7.33 (ί, 1Н), 6.85-6.91 (т, 3Н), 5.74 (δ, 2Н), 4.09 (ί, 2Н), 3.81 (δ, 3Н), 3.61 (ί, 2Н), 3.43 (δ, 3Н), 2.47 (б, 3Н), 1.84-1.90 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,092 мин; ЖХ/МС МН+ 458.

Пример 56б. 1-(3-Гидроксипропил)-3-метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 45 мг, выход 47,1%.

Ή-ЯМР (СОЮС) δ 7.64-7.71 (т, 4Н), 7.41 (б, 1Н), 5.78 (δ, 2Н), 4.10 (ί, 2Н), 3.61 (ί, 2Н), 3.45 (δ, 3Н), 2.47 (б, 3Н), 1.85-1.91 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,349 мин; ЖХ/МС МН+ 496.

Пример 56е. 8-(4-Фторфенокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 23 мг, выход 43,4%.

Ή-ЯМР (СОЮС) δ 7.42 (б, 1Н), 7.35-7.39 (т, 2Н), 7.17-7.22 (т, 2Н), 5.76 (δ, 2Н), 4.10 (ί, 2Н), 3.61 (ί, 2Н), 3.45 (δ, 3Н), 2.48 (б, 3Н), 1.85-1.90 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,108 мин; ЖХ/МС МН+ 446.

Пример 56£. 1-(3-Гидроксипропил)-3-метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-8-(4-(трифторметил)-

- 371 028815

Белое твердое вещество, 20 мг, выход 40,4%.

¹ Н-ЯМР (СОЮС) δ 7.78 (ά, 2Н), 7.57 (ά, 2Н), 7.41 (ά, 1Н), 5.78 (δ, 2Н), 4.10 (ί, 2Н), 3.61 (ί, 2Н), 3.45 (δ, 3Н), 2.48 (ά, 3Н), 1.85-1.90 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,386 мин; ЖХ/МС МН+ 496.

Пример 56д. 1-(3-Гидроксипропил)-3-метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-8-(4-(трифторметокси)-

Белое твердое вещество, 19 мг, выход 31,1%.

¹ Н-ЯМР (СОЮС) δ 7.46-7.49 (т, 2Н), 7.38-7.42 (т, 3Н), 5.77 (δ, 2Н), 4.10 (ί, 2Н), 3.61 (ί, 2Н), 3.44 (δ, 3Н), 2.47 (δ, 3Н), 1.85-1.90 (т, 2Н).

ЖХ/Мс время удерживания 2,432 мин; ЖХ/МС МН+ 512.

Пример 5 6Ь. 8-(4-Хлорфенокси)-1-(3 -гидроксипропил)-3 -метил-7-((5 -метилтиазол-2-ил)метил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 15 мг, выход 31,1%.

Ή-ЯМР ΉΩ₃ΟΩ) δ 7.42-7.48 (т, 3Н), 7.35-7.38 (т, 2Н), 5.76 (δ, 2Н), 4.10 (ί, 2Н), 3.61 (ί, 2Н), 3.43 (δ,

3Н), 2.48 (ά, 3Н), 1.85-1.91 (т, 2Н).

ЖХ/Мс время удерживания 2,273 мин; ЖХ/МС МН+ 462.

Пример 56ΐ. 1-(3-Гидроксипропил)-8-(4-метоксифенокси)-3-метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 13 мг, выход 31,1%.

Ή-ЯМР ΑΩ3ΟΩ) δ 7.42 (ά, 1Н), 7.23 (άά, 2Н), 6.98 (άά, 2Н), 5.74 (δ, 2Н), 4.09 (ί, 2Н), 3.82 (δ, 3Н),

3.60 (ί, 2Н), 3.42 (δ, 3Н), 2.48 (ά, 3Н), 1.85-1.90 (т, 2Н).

ЖХ/Мс время удерживания 2,104 мин; ЖХ/МС МН' 458.

Пример 57. 8-Этокси-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (50 мг, 0,12 ммоль, промежуточное соединение 16) в этаноле (2 мл) добавляли натрий (10 мг, 0,4 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 8-этокси-1-(3гидроксипропил)-3-метил-7-((5-метилтиазол-2-ил)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (27 мг, 59,3%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР ΑΩ3ΟΩ) δ 7.38 (ά, 1Н), 5.55 (δ, 2Н), 4.60 (ς, 2Н), 4.09 (ί, 2Н), 3.59 (ί, 2Н), 3.52 (δ, 3Н), 2.45 (ά, 3Н), 1.83-1.88 (т, 2Н), 1.43 (ά, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,680 мин; ЖХ/МС МН+ 380.

Пример 58. 7-Этил-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-((5-метилтиазол-2-ил)метокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

- 372 028815

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием 2-стадийного способа примера 36 из промежуточного соединения 6. Продукт был очищен препаративной ВЭЖХ с получением 7-этил-1(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-((5-метилтиазол-2-ил)метокси)-1 Н-пурин-2,6(3Н, 7Н)-диона (5 мг, выход 6,9%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР ЩМЗО-бб) δ 7.53 (δ, 1Н), 5.76 (δ, 2Н), 4.18 (ς, 2Н), 4.10 (ΐ, 2Н), 3.61 (ΐ, 2Н), 3.54 (δ, 3Н), 2.52 (δ, 3Н), 1.80-1.90 (т, 2Н), 1.36 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,760 мин; ЖХ/МС МН+ 380.

Пример 59. 7-Бензил-1-(3-гидроксипропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

Стадия 1. 7-Бензил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-3((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-бензил-8-хлор-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (4,7 г, 8,58 ммоль, промежуточное соединение 18) в ЭМР (15 мл) добавляли 3-(трифторметокси)фенол (1,83 г, 10,28 ммоль) и карбонат калия (2,4 г, 17,39 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 7-бензил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (5,3 г, выход 89,3%) в виде желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 3,974 мин; ЖХ/МС М+Ха 713.

Стадия 2. 7-Бензил-1-(3-гидроксипропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

В раствор 7-бензил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (5,3 г, 7,68 ммоль) в этиловом спирте (20 мл) добавляли концентрированную НС1 (5 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Эту водную фазу экстрагировали этилацетатом и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 7-бензил-1-(3-гидроксипропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (4,5 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ПМЗО-б₆) δ 11.93 (δ, 1Н), 7.62-7.57 (ΐ, 1Н), 7.44-7.32 (т, 8Н), 5.42 (δ, 2Н), 4.49-4.46 (ΐ, 1Н), 3.89-3.86 (ΐ, 2Н), 3.46-3.41 (т, 2Н), 1.72-1.65 (т, 2н).

ЖХ/МС время удерживания 2,560 мин; ЖХ/МС МН+ 477.

Пример 60. 7 -Бензил-3 -этил-1 -(3 -гидроксипропил)-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-бензил-1-(3-гидроксипропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)- 373 028815

диона (1,2 г, 2,52 ммоль, пример 59) в ЭМР (5 мл) добавляли йодэтан (0,7 г, 4,49 ммоль), затем карбонат калия (0,7 г, 5,07 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, а затем ее охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Фазы разделяли и органическую фазу промывали рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 7-бензил-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,62 г, выход 49,2%) в виде желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ПМЗО-0₆) δ 7.62-7.57 (ί, 1Н), 7.50 (з, 1Н), 7.42-7.31 (т, 7Н), 5.44 (з, 2Н), 4.51-4.48 (ί, 1Н), 3.95-3.85 (т, 4Н), 3.47-3.42 (ς, 2Н), 1.73-1.67 (т, 2Н), 1.16-1.13 (ί, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,974 мин; ЖХ/МС МН+ 505.

Пример 61. 3-Этил-1-(3-гидроксипропил)-7-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 3-Этил-1-(3-гидроксипропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

7-Бензил-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,62 г, 1,23 ммоль, пример 60) растворяли в этаноле (20 мл), затем эту смесь дегазировали и заполняли азотом три раза. Добавляли формиат аммония (0,5 г, 7,94 ммоль) и 10% Ρά/С (30 мг). Смесь снова дегазировали и заполняли азотом три раза. Затем ее перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Остаток на фильтре промывали метанолом. Фильтрат концентрировали с получением 3-этил-1-(3-гидроксипропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,6 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ПМЗО-0₆) δ 7.61-7.57 (ί, 1Н), 7.50 (з, 1Н), 7.40-7.38 (άά, 1Н), 7.31-7.29 (ά, 1Н), 4.50 (з, 1Н), 3.95-3.85 (т, 4Н), 3.44-3.43 (т, 2Н), 1.73-1.66 (ί, 2Н), 1.17-1.13 (ί, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,350 мин; ЖХ/МС МН+ 415.

Стадия 2. 3-Этил-1-(3-гидроксипропил)-7-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 3-этил-1-(3-гидроксипропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (110 мг, 0,22 ммоль) в ЭМР (3 мл) добавляли 5-(хлорметил)-2-метилпиридин (50 мг, 0,4 ммоль), карбонат калия (91 мг, 0,66 ммоль) и ΤΒΑΙ (2 мг, 0,02 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3-этил-1-(3-гидроксипропил)7-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (30 мг, выход 44,8%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ЭМЗОД₆) δ 8.53 (ά, 1Н), 7.71 (άά, 1Н), 7.55-7.63 (т, 2Н), 7.50 (άά, 1Н), 7.32 (ά, 1Н), 7.25 (ά, 1Н), 5.43 (з, 2Н), 4.48 (ί, 1Н), 3.85-3.96 (т, 4Н), 3.44 (ς, 2Н), 2.44 (з, 3Н), 1.68-1.73 (т, 2Н), 1.14 (ί, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,097 мин; ЖХ/МС МН+ 520.

Соединения приведенных ниже примеров 62α-62ά были получены с использованием способа примера 61.

Пример 62а. 7-((5-Хлорпиридин-2-ил)метил)-3 -этил-1 -(3 -гидроксипропил)-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 374 028815

Белое твердое вещество, 30 мг, выход 28,1%.

’Н-ЯМР (ПМ8О-0₆) δ 8.47 (з, 1Н), 7.84-7.87 (άά, 1Н), 7.53-7.57 (ΐ, 1Н), 7.46-7.48 (ά, 1Н), 7.34-7.39 (т, 2Н), 7.22-7.24 (ά, 1Н), 5.63 (з, 2Н), 4.03-4.08 (т, 4Н), 3.56-3.59 (ΐ, 2Н), 1.82-1.85 (ς, 2Н), 1.26-1.29 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,701 мин; ЖХ/МС МН+ 540.

Пример 62Ь. 7-(4-Хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 -гидроксипропил)-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 15 мг, выход 20,1%.

’Н-ЯМР (ЭМЗОЧ₆) δ 7.60-7.56 (ΐ, 1Н), 7.49 (з, 1Н), 7.43-7.39 (т, 5Н), 7.30-7.28 (ά, 1Н), 5.40 (з, 2Н), 4.49 (Ьз, 1Н), 3.92-3.82 (т, 4Н), 3.43-3.36 (т, 2Н), 1.71-1.64 (т, 2Н), 1.14-1.10 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,906 мин; ЖХ/МС МН+ 539.

Пример 62с. 3,7-Диэтил-1 -(3-гидроксипропил)-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 15 мг, выход 20,1%.

’Н-ЯМР (ЭМЗОД) δ 7.64-7.57 (т, 2Н), 7.47-7.45 (άά, 1Н), 7.34-7.32 (ά, 1Н), 4.49-4.47 (ΐ, 1Н), 4.254.20 (ς, 2Н), 3.96-3.85 (т, 4Н), 3.47-3.38 (т, 2Н), 1.74-1.67 (т, 2Н), 1.39-1.36 (ΐ, 3Н), 1.16-1.13 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,667 мин; ЖХ/МС МН+ 443.

Пример 62ά. 3 -Этил-1-(3 -гидроксипропил)-7-метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 15 мг, выход 14,2%.

’Н-ЯМР (ЭМЗОЧ₆) δ 7.64-7.59 (ΐ, 1Н), 7.56 (з, 1Н), 7.47-7.44 (άά, 1Н), 7.33-7.31 (ά, 1Н), 4.50-4.48 (ΐ, 1Н), 3.95-3.84 (т, 4Н), 3.46-3.42 (т, 2Н), 1.73-1.66 (т, 2Н), 1.15-1.12 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,504 мин; ЖХ/МС МН+ 429.

Пример 63. 1 -(3 -Г идроксипропил)-7-((6-метилпиридин-3 -ил)метил)-3 -пропил-8-(3 -

Стадия 1. 1-(3-Гидроксипропил)-3-пропил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

- 375 028815

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием способов примеров 60 и 61, стадия 1, из продукта примера 59. Белое твердое вещество, 180 мг, выход 70,1%. ЖХ/МС время удерживания 1,452 мин; ЖХ/МС МН+ 429.

Стадия 2. 1-(3-Гидроксипропил)-7-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-3-пропил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 61, стадия 2. Продукт был очищен препаративной ВЭЖХ с получением 1-(3-гидроксипропил)-7-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-3пропил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (7,1 мг, выход 15,1%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ОМ8ОЧ₆) δ 8.53-8.52 (ά, 1Н), 7.72-7.68 (άά, 1Н), 7.63-7.56 (т, 2Н), 7.45-7.42 (άά, 1Н), 7.337.31 (άά, 1Н), 7.26-7.24 (ά, 1Н), 5.42 (8, 2Н), 4.50-4.47 (ΐ, 1Н), 3.95-3.91 (ΐ, 2Н), 3.82-3.78 (ΐ, 2Н), 3.46-3.42 (ς, 2Н), 2.44 (8, 3Н), 1.73-1.58 (т, 4Н), 0.82-0.78 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,276 мин; ЖХ/МС МН+ 534.

Пример 64. 7-(4-Хлорбензил)-8-(3-((диметиламино)метил)фенокси)-1-(3-гидроксипропил)-3пропил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 8-Хлор-7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-пропил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 60. Белое твердое вещество, 160 мг, выход 72,3%. ЖХ/МС время удерживания 1,574 мин; ЖХ/МС МН+ 411.

Стадия 3. 3-(7-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-2,6-диоксо-3 -пропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-илокси)бензальдегид

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 59, стадия 1. Желтое масло, 190 мг, выход 70,9%. ЖХ/МС время удерживания 1,663 мин; ЖХ/МС МН+ 497.

Стадия 4. Гидрохлорид 7-(4-хлорбензил)-8-(3-((диметиламино)метил)фенокси)-1-(3- 376 028815

гидроксипропил)-3-пропил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона

Указанный в заголовке продукт был получен с использованием способа примера 39, стадия 2, и неочищенный продукт был очищен препаративной ВЭЖХ. Белое твердое вещество, 15 мг, 14,3%.

¹Н-ЯМР (ОМ8ОИ₆) δ 11.04 (Ъз, 1Н), 7.60 (Ъз, 1Н), 7.57-7.49 (т, 2Н), 7.46-7.41 (т, 5Н), 5.43 (з, 2Н), 4.29-4.28 (ά, 2Н), 3.95-3.91 (ΐ, 2Н), 3.81-3.77 (ΐ, 2н), 3.45-3.42 (ΐ, 2Н), 2.68-2.67 (ά, 6Н), 1.72-1.66 (т, 2н), 1.63-1.54 (т, 2Н), 0.81-0.77 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,755 мин; ЖХ/МС МН+ 526.

Пример 65. Гидрохлорид 7-(4-хлорбензил)-8-(3-((диметиламино)метил)фенокси)-3-этил-1-(3гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 64. Белое твердое вещество, 13 мг, выход 14,5%.

¹Н-ЯМР (ЭМ8ОУ₆) δ 11.15 (з, 1Н), 7.63 (з, 1Н), 7.58-7.50 (т, 2Н), 7.47-7.42 (т, 5Н), 5.43 (з, 2Н), 4.31-4.29 (ά, 2Н), 3.95-3.91 (ΐ, 2Н), 3.89-3.83 (т, 2Н), 3.46-3.42 (ΐ, 2Н), 2.69-2.67 (ά, 6Н), 1.73-1.66 (т, 2Н), 1.15-1.11 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,668 мин; ЖХ/МС МН+ 512.

Пример 66. 7-(4-Хлорбензил)-8-этокси-3 -этил-1 -(3 -гидроксипропил)-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-этокси-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (70 мг, 0,248 ммоль, промежуточное соединение 26) в ЭМЕ (3 мл) добавляли 1-(бромметил)-4-хлорбензол (80 мг, 0,390 ммоль), затем карбонат калия (60 мг, 0,435 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч, затем ее разбавляли этилацетатом и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-8-этокси-3-этил-1-(3-гидроксипропил)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (15 мг, выход 14,9%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ЭМ8ОУ₆) δ 7.43-7.41 (ά, 2Н), 7.34-7.32 (ά, 2Н), 5.21 (з, 2Н), 4.53-4.44 (т, 3Н), 3.99-3.88 (т, 4Н), 3.45-3.39 (т, 2Н), 1.71-1.64 (т, 2н), 1.37-1.33 (ΐ, 3Н), 1.23-1.19 (ΐ, 3н).

ЖХ/МС время удерживания 2,654 мин; ЖХ/МС МН+ 407.

Пример 67. 7-(4-Хлорбензил)-8-этокси-1-(3-гидроксипропил)-3-пропил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием способов, описанных для промежуточного соединения 26 и для соединения примера 66. Белое твердое вещество, 5 мг, выход 17,0%.

¹Н-ЯМР (ЭМ8ОУ₆) δ 7.43-7.42 (ά, 2Н), 7.33-7.31 (ά, 2Н), 5.21 (з, 2Н), 4.52-4.47 (т, 3Н), 3.92-3.87 (т, 4Н), 3.44-3.41 (т, 2Н), 1.72-1.63 (т, 4н), 1.36-1.33 (ΐ, 3Н), 0.88-0.84 (ΐ, 3н).

ЖХ/МС время удерживания 2,837 мин; ЖХ/МС МН+ 421.

Пример 68. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-этоксиэтокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

- 377 028815

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием двухстадийного способа примера 36. Белое твердое вещество, 33 мг, выход 26,2%.

Ή-ЯМР (ПМ8О-й₆) δ 7.34-7.41 (т, 4Н), 5.21 (з, 2Н), 4.58 (ΐ, 2Н), 4.47 (ΐ, 1Н), 3.90 (ΐ, 2Н), 3.69-3.72 (т, 2Н), 3.41-3.47 (т, 7Н), 1.65-1.70 (т, 2Н), 1.08 (ΐ, 3Н).

Жх/МС время удерживания 2,423 мин; ЖХ/МС МН+ 437.

Пример 69. 7-(4-Хлорбензил)-8-(изопропилсульфонил)-1-(изоксазол-5-илметил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-8-(изопропилтио)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,2 г, 0,54 ммоль, промежуточное соединение 8) в 1)МР (5 мл) добавляли пропан-2-тиол (0,2 г, 2,7 ммоль) и карбонат калия (0,38 г, 2,7 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (0,2 г), который использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 1,015 мин; ЖХ/МС МН+ 365.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-8-(изопропилсульфонил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-8-(изопропилтио)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,2 г, 0,55 ммоль) в хлороформе (10 мл) порциями добавляли МСРВА (0,19 г, 1,37 ммоль) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества, которое растирали в этаноле и собирали с получением 7-(4-хлорбензил)-8-(изопропилсульфонил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (0,19 г, выход 84,5%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,322 мин; ЖХ/МС МН⁺ 397.

Стадия 3. 7-(4-Хлорбензил)-8-(изопропилсульфонил)-1-(изоксазол-5-илметил)-3-метил- 1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-8-(изопропилсульфонил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (80 мг, 0,20 ммоль) в 1)МР (5 мл) добавляли 5-(хлорметил)изоксазол (55 мг, 0,5 ммоль, промежуточное соединение 41), карбонат калия (58 мг, 0,42 ммоль) и ТВА1 (2 мг, 0,02 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением не- 378 028815

очищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-8(изопропилсульфонил)-1-(изоксазол-5-илметил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (39 мг, выход 40,6%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (СЩОО) δ 8.49 (ά, 1Н), 7.41 (άά, 2Н), 7.28 (ά, 2Н), 6.43 (ά, 1Н), 5.87 (δ, 2Н), 5.21 (δ, 2Н), 3.60-3.73 (т, 1Н), 3.47 (δ, 3Н), 1.25 (ά, 6Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,772 мин; ЖХ/МС МН+ 478.

Пример 70. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(метилсульфонил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-8-(метилтио)-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион

8-Бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион (0,15 г, 0,35 ммоль, промежуточное соединение 14) растворяли в тиометоксиде натрия (5 мл). Эту реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 1,875 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 395.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(метилсульфонил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(метилтио)-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,14 г, 0,35 ммоль) в хлорооформе (10 мл) порциями добавляли МСРВА (0,15 г, 0,87 ммоль) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (5 мл), затем по каплям добавляли ацетилхлорид (0,2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(метилсульфонил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (15 мг, выход 10,0%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (СЩОО) δ 7.34-7.42 (т, 4Н), 5.97 (δ, 2Н), 4.11 (ΐ, 2Н), 3.61 (ΐ, 2Н), 3.57 (δ, 3Н), 3.38 (δ, 3Н), 1.84-1.89 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,052 мин; ЖХ/МС МН+ 427.

Пример 71. 7-(4-Хлорбензил)-8-(этилсульфонил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-8-(этилтио)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,15 г, 0,29 ммоль, промежуточное соединение 14) в ЭМР (10 мл) добавляли

- 379 028815

этантиол (27 мг, 0,44 ммоль) и карбонат калия (81 мг, 0,58 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 1,912 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 409.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-8-(этилсульфонил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 70, стадия 2, и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-8-(этилсульфонил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (26 мг, выход 20,5%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (СЭзОЭ) δ 7.34-7.41 (т, 4Н), 5.98 (8, 2Н), 4.11 (ΐ, 1Н), 3.62 (ΐ, 2Н), 3.57 (8, 3Н), 3.47-3.53 (т, 2Н), 1.85-1.90 (т, 2Н), 1.31 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,192 мин; ЖХ/МС МН+ 441.

Пример 72. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-8-(изопропилсульфонил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 71 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-8-(этилсульфонил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (26 мг, выход 20,5%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (СОС1₃) δ 7.43-7.45 (ά, 2Н), 7.31-7.34 (ά, 2Н), 5.97 (8, 2Н), 4.19-4.22 (ΐ, 2Н), 3.73-3.76 (т, 1Н), 3.59 (8, 3Н), 3.54-3.59 (т, 2Н), 3.04-3.06 (ΐ, 1Н), 1.90-1.93 (т, 2Н), 1.38-1.40 (ά, 6Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,311 мин; ЖХ/МС МН+ 455.

Пример 73. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенилтио)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(3-(трифторметокси)фенилтио)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 71, стадия 1, с использованием 3-(трифторметокси)бензолтиола. Желтое масло, 100 мг, выход 81,9%. ЖХ/МС время удерживания 2,098 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 541.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенилтио)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 37, стадия 2. Светло-желтое твердое вещество, 20 мг, выход 23,1%.

¹Н-ЯМР (ПМ8ОХ₆) δ 7.47-7.42 (ΐ, 1Н), 7.33-7.30 (т, 5Н), 7.24-7.22 (ά, 2Н), 5.63 (8, 2Н), 4.49-4.46 (ΐ, 1Н), 3.95-3.92 (ΐ, 2Н), 3.47-3.42 (т, 2Н), 3.39 (8, 3Н), 1.72-1.69 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,950 мин; ЖХ/МС МН+ 541.

Пример 74. 8-(Бутилсульфонил)-7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин- 380 028815

2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 71. Светло-желтое масло, 30 мг, выход 39,3%.

Ή-ЯМР (С1АО1)) δ 7.40-7.35 (т, 4Н), 5.99 (8, 2Н), 4.14-4.10 (ΐ, 2Н), 3.64-3.61 (ΐ, 2Н), 3.57 (8, 3Н), 3.44-3.40 (т, 2Н), 1.90-1.86 (т, 2Н), 1.69-1.65 (т, 2Н), 1.44-1.38 (т, 2Н), 0.92-0.89 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,671 мин;

ЖХ/МС МН' 469.

Пример 7 5. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(пропилсульфонил)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 71. Светло-коричневое твердое вещество, 30 мг, выход 39,5%.

Ή-ЯМР (С1)₃О1)) δ 7.40-7.34 (т, 4Н), 5.99 (8, 2Н), 4.13-4.09 (ΐ, 2Н), 3.63-3.60 (ΐ, 2Н), 3.57 (8, 3Н), 3.43-3.39 (ΐ, 2Н), 1.89-1.85 (т, 2Н), 1.80-1.75 (т, 2Н), 1.04-0.99 (ΐ, 3н).

ЖХ/МС время удерживания 2,353 мин; ЖХ/МС МН^' 455.

Пример 76. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(пропилсульфонил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(3(трифторметокси)бензилтио)-1 Н-пурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-8-меркапто-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 0,216 ммоль) в ЭМР (5 мл) добавляли 1-(бромметил)-3(трифторметокси)бензол (66 мг, 0,259 ммоль), затем карбонат калия (89 мг, 0,645 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и водой и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)8-(3-(трифторметокси)бензилтио)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (120 мг, 87,3%) в виде светло-желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 2,106 мин; ЖХ/МС МН'-ТНР 555.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(пропилсульфонил)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

- 381 028815

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 70, стадия 2. Белое твердое вещество, выход 14,3%.

Ή-ЯМР (СШОС) δ 7.47-7.43 (ί, 1Н), 7.32-7.30 (ά, 2Н), 7.27-7.23 (ά, 2Н), 7.18-7.16 (ά, 3Н), 5.64 (з, 2Н), 4.91 (з, 2Н), 4.10-4.07 (ί, 2Н), 3.62-3.59 (з, 5Н), 1.88-1.81 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,922 мин; ЖХ/МС МН+ 587.

Пример 77. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)бензилсульфинил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(3(трифторметокси)бензилсульфинил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(3(трифторметокси)бензилтио)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (60 мг, 0,108 ммоль, пример 129, стадия 2) в ТНР (4 мл) и воде (2 мл) добавляли Охопе (73 мг, 0,119 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь гасили водным тиосульфатом натрия, распределяли между Ω0Μ и вода и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Это неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 1:0 до 1:1), с получением 7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(3(трифторметокси)бензилсульфинил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (60 мг, 97,6%) в виде желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 1,499 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 571.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензилсульфинил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 37, стадия 2. Белое твердое вещество, 30 мг, выход 57,4%.

Ίί-ЯМР (СП₃ОП) δ 7.43-7.39 (ί, 1Н), 7.27-7.23 (т, 4Н), 7.17-7.12 (т, 3Н), 5.59 (з, 2Н), 4.89-4.74 (т, 2Н), 4.12-4.08 (ί, 2Н), 3.62-3.59 (т, 5Н), 1.88-1.84 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2552 мин; ЖХ/МС МН 571.

Пример 78. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-К-изопропил-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-сульфонамид

- 382 028815

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-Ы-изопропил-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8сульфонамид

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-сульфонилхлорида (115 мг, 0,295 ммоль, промежуточное соединение 64) в ЭСМ (5 мл) добавляли изопропиламин (17,4 мг, 0,59 ммоль), затем ТЕА (60 мг, 0,59 ммоль) при 0°С и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли ЭСМ и промывали рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/метанол (50:1), с получением 7-(4-хлорбензил)-Ы-изопропил-3-метил-2,6-диоксо2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-сульфонамида (59 мг, выход 48,6%) в виде желтого сиропа. ЖХ/МС время удерживания 1,436 мин; ЖХ/МС МН+ 412.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-Ы-изопропил-3-метил-2,6-диоксо-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-сульфонамид

В раствор 7-(4-хлорбензил)-Ы-изопропил-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8сульфонамида (59 мг, 0,143 ммоль) в ОМР (3 мл) добавляли 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (32 мг, 0,143 ммоль), затем карбонат калия (30 мг, 0,214 ммоль) и эту смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали рассолом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением 7-(4хлорбензил)-Ы-изопропил-3-метил-2,6-диоксо-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-сульфонамида (61 мг, выход 77%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,805 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 470.

Стадия 3. 7-(4-Хлорбензил)-Ы-изопропил-3-метил-2,6-диоксо-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-сульфонамид

Раствор 7-(4-хлорбензил)-Ы-изопропил-3-метил-2,6-диоксо-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-сульфонамида (61 мг, 0,11 ммоль) в 1 мМ этанольном растворе НС1 (1 мл, 1 ммоль/л) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-Ыизопропил-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-сульфонамида (17,9 мг, выход 34,6%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (С1)₃0О) δ 7.31-7.38 (т, 4Н), 5.89 (з, 2Н), 4.06-4.10 (ΐ, 2Н), 3.58-3.63 (т, 3Н), 3.56 (з, 3Н),

- 383 028815

1.83-1.87 (т, 2Н), 1.19-1.21 (ά, 6Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,315 мин; ЖХ/МС МН+ 470.

Пример 79. 7-(4-Хлорбензил)-Дциклопропил-Д1-бис-(3-гидроксипропил)-3-метил-2,6-диоксо2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-сульфонамид

НО

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 78, за исключением того, что на стадии 2 добавляли 2 эквивалента 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пирана. Конечный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-Дциклопропил-Д1-бис-(3гидроксипропил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-сульфонамида (21 мг, выход 38,9%) в виде белого твердого вещества.

'Н-ЯМР (СПДО) δ 7.32-7.39 (т, 4Н), 5.92 (з, 2Н), 4.07-4.11 (ΐ, 2Н), 3.57-3.62 (т, 6Н), 3.53 (з, 3Н), 2.71-2.75 (т, 1Н), 1.84-1.95 (т, 4Н), 0.91-0.94 (т, 2Н), 0.75-.078 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,238 мин; ЖХ/МС МН+ 526.

Пример 80. N-(7-(4-Хлорбензил)-1 -(3-гидроксипропил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)пропан-2-сульфонамид

Стадия 1. №(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)пропан-2-сульфонамид

В раствор 8-амино-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (95 мг, 0,21 ммоль, промежуточное соединение 53) в ТНР (5 мл) добавляли гидрид натрия (10 мг, 0,23 ммоль) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем по каплям добавляли изопропилсульфонилхлорид (29 мг, 0,21 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония (2 мл) при 0°С и затем распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта в виде желтого сиропа (60 мг), который использовали без очистки. ЖХ/МС время удерживания 1,19 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 470.

Стадия 2. N-(7-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 37, стадия 2, и очищено препаративной ВЭЖХ. Белое твердое вещество, 19 мг, выход 37,2%.

'Н-ЯМР (СПДО) δ 7.44 (ά, 2Н), 7.31-7.33 (т, 2Н), 5.37 (з, 2Н), 4.19 (ΐ, 2Н), 3.56 (з, 2Н), 3.52 (з, 3Н), 3.39 (Ьгз, 1Н). 3.10 (Ьгз, 1Н), 1.88-1.94 (т, 2Н), 1.40 (ά, 6Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,942 мин; ЖХ/МС МН+ 470.

Пример 81. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фениламино)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия

1.

7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(3- 384 028815

(трифторметокси)фениламино)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (ΧΥ8-000356-026)

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 0,196 ммоль, Промежуточное соединение 14) в толуоле (30 мл) добавляли 3-(трифторметокси)анилин (45 мг, 0,254 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (10 мг, 0,011 ммоль), Χ-ρΗοδ (10 мг, 0,021 ммоль) и трет-бутанолят калия (45 мг, 0,402 ммоль). Смесь дегазировали и заполняли азотом 3 раза. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере азота. Смесь фильтровали, остаток на фильтре промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 3:1 до 3:2). Продукт собирали, концентрировали и сушили в вакууме с получением 7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(3(трифторметокси)фениламино)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (70 мг, 57,6%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС МН+-ТНР 524.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фениламино)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено так же, как соединение примера 36, стадия 2, но с использованием водно-этанольного раствора НС1. Белое твердое вещество, 13 мг, выход 12,4%.

Ή-ЯМР (ЭМ8Ок₆) δ 9.63 (δ, 1Н), 7.91 (δ, 1Н), 7.63-7.61 (ά, 1Н), 7.45-7.38 (т, 3Н), 7.24-7.22 (ά, 2Н), 6.97-6.94 (ά, 1Н), 5,57 (δ, 2Н), 4,44-4,42 (ΐ, 1Н), 3,89-3.86 (ΐ, 2Н), 3.42-3.38 (т, 4Н), 3.31 (δ, 3Н), 1.69-1.61 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,853 мин; ЖХ/МС МН+ 524.

Пример 82. 7-(4-Хлорбензил)-1-((1 -(гидроксиметил)циклопропил)метил)-3 -метил-8-(3 (трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (80 мг, 0,17 ммоль, промежуточное соединение 9) в ЭМР (5 мл) добавляли (1(гидроксиметил)циклопропил)метилметансульфонат (0,1 г, 0,5 ммоль, промежуточное соединение 42), карбонат калия (47 мг, 0,34 ммоль) и ТВА1 (2 мг, 0,02 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1-((1(гидроксиметил)циклопропил)метил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (36 мг, выход 39,9%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СО₃ОО) δ 7.39 (ΐ, 1Н), 7.01 (άά, 1Н), 6.88-6.90 (т, 2Н), 4.87-4.88 (т, 2Н), 4.44-4.46 (т, 2Н), 4.08-4.16 (т, 4Н), 3.61 (ΐ, 2Н), 3.51 (δ, 3Н), 1.80-1.90 (т, 2Н), 1.32 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,099 мин; ЖХ/МС МН⁺ 533.

Соединения приведенных ниже примеров 83а и 83ά были получены с использованием способа примера 82.

Пример 83а. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-(1-гидроксициклопентил)этил)-3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 385 028815

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточных соединений 9 и 43. Белое твердое вещество, 18 мг, выход 17,9%.

Ή-ЯМР (С1УОО) δ 7.54 (ΐ, 1Н), 7.44 (άά, 2Н), 7.32-7.36 (т, 4Н), 7.22-7.25 (т, 1Н), 5.48 (з, 2Н), 4.144.18 (т, 2Н), 3.51 (з, 3Н), 1.88-1.92 (т, 2Н), 1.62-1.82 (т, 8Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,304 мин; ЖХ/МС МН+ 561.

Пример 83Ь. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-(1-гидроксициклобутил)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточных соединений 9 и 44. Белое твердое вещество, 20 мг, выход 17,9%.

Ή-ЯМР (СО₃ОО) δ 7.55 (ΐ, 1Н), 7.54 (ά, 2Н), 7.32-7.38 (т, 4Н), 7.23-7.26 (т, 1Н), 5.51 (з, 2Н), 4.114.15 (т, 2Н), 3.50 (з, 3Н), 2.05-2.17 (т, 4Н), 1.93-1.97 (т, 2Н), 1.76-1.80 (т, 1Н) 1.59-1.63 (т, 1Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,111 мин; ЖХ/МС МН+ 547.

Пример 83 с. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -гидрокси-3 -метилбутил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточных соединений 9 и 45. Белое твердое вещество, 23 мг, выход 39,6%.

Ή-ЯМР (С1УОО) δ 7.55 (ΐ, 1Н), 7.44 (ά, 2Н), 7.32-7.38 (т, 4Н), 7.24 (ά, 1Н), 5.50 (з, 2Н), 4.11-4.15 (т, 2Н), 3.42 (з, 3Н), 1.78-1.82 (т, 2Н), 1.29 (з, 6Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,235 мин; ЖХ/МС МН+ 535.

Пример 83ά. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточных соединений 9 и 46. Белое твердое вещество, 39 мг, выход 33,9%.

Ή-ЯМР (СО₃ОО) δ 7.55 (ΐ, 1Н), 7.44 (ά, 2Н), 7.34-7.36 (т, 4Н), 7.25 (ά, 1Н), 5.49 (з, 2Н), 4.26 (ΐ, 2Н), 3.42 (з, 3Н), 1.84 (ΐ, 2Н), 0.62 (ΐ, 2Н), 0.38 (ΐ, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,301 мин; ЖХ/МС МН+ 551.

Пример 84. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-(циклогексилокси)этокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-(циклогексилокси)этокси)-3-метил-1-(3-(тетрагидропиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 2-(циклогексилокси)этанола (63,4 мг, 0,439 ммоль, промежуточное соединение 38) в ТНР (5 мл) добавляли гидрид натрия (23,4 мг, 0,586 ммоль, 60%-ная дисперсия в минеральном масле) при 0°С

- 386 028815

и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли раствор 8бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (150 мг, 0,293 ммоль, промежуточное соединение 14) в ТНЕ (1 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили водой со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением 7-(4-хлорбензил)-8-(2-(циклогексилокси)этокси)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (123 мг, выход 73%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 2,064 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 491.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-(циклогексилокси)этокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Раствор 7-(4-хлорбензил)-8-(2-(циклогексилокси)этокси)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (123 мг, 0,214 ммоль) в 1 мМ этанольном растворе НС1 (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7(4-хлорбензил)-8-(2-(циклогексилокси)этокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (64 мг, выход 60,9%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (СОС1₃) δ 7.41-7.44 (б, 2Н), 7.28-7.31 (б, 2Н), 5.26 (δ, 2Н), 4.63-4.65 (т, 2Н), 4.17-4.20 (ΐ, 2Н), 3.81-3.84 (т, 2Н), 3.68-3.70 (Ьг, 1н), 3.21 (т, 5Н), 3.30-3.34 (т, 1Н), 1.87-1.93 (т, 4Н), 1.75-1.77 (ΐ, 2Н), 1.55-1.58 (т, 1Н), 1.23-1.36 (т, 5Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,893 мин; ЖХ/МС МН+ 491.

Пример 85. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(2-пропоксиэтокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 84 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(2-пропоксиэтокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (39 мг, выход 38,7%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (СП₃0П) δ 7.39-7.42 (б, 2Н), 7.31-7.33 (б, 2Н), 5.29 (δ, 2Н), 4.63-4.65 (т, 2Н), 4.06-4.10 (ΐ, 2Н), 3.80-3.83 (т, 2Н), 3.58-3.61 (ΐ, 2Н), 3.49 (δ, 3Н), 3.44-3.47 (ΐ, 2Н), 1.84-1.87 (ΐ, 2Н), 1.55-1.60 (т, 2Н), 0.90-0.94 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,561 мин; ЖХ/МС МН+ 451.

Пример 86 Гидрохлорид 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(6-метилпиридин-3илокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 63 с использованием способа примера 55, за исключением того, что использовали 6-метилпиридин-3-ол с получением 35 мг (выход 44,1%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (ЭМ80-б₆) δ 8.69 (δ, 1Н), 8.03-8.01 (б, 1Н), 7.59-7.57 (б, 1Н), 7.45 (δ, 4Н), 5.45 (δ, 2Н), 4.063.98 (т, 2Н), 3.45-3.42 (ΐ, 2Н), 3.28 (δ, 3Н), 2.59 (δ, 3Н), 1.71-1.67 (ΐ, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,207 мин; ЖХ/МС МН+ 456.

Пример 87. Гидрохлорид 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(2-метилпиридин-4илокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона

- 387 028815

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 55. Белое твердое вещество, 30 мг, выход 36,6%.

Ή-ЯМР (ϋΜδΟ-бб) δ 8.48-8.46 (б, 1Н), 8.17 (δ, 1Н), 7.43-7.33 (т, 4Н), 7.26-7.22 (т, 2Н), 5.42 (δ, 2Н), 4.52 (δ, 1Н), 3.95-3.92 (ί, 2Н), 3.44-3.42 (т, 2Н), 3.37 (δ, 3Н), 2.47 (δ, 3Н), 1.72-1.69 (ί, 2Н).

ЖХ/Мс время удерживания 1,716 мин; ЖХ/МС МН+ 456.

Пример 88. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(5-метилпиридин-3-илокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 55. Белое твердое вещество, 40 мг, выход 48,8%.

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-бД δ 8.45-8.44 (б, 1Н), 8.36 (δ, 1Н), 7.65 (δ, 1Н), 7.46-7.41 (т, 4Н), 5.44 (δ, 2Н), 4.504.47 (ί, 1Н), 3.94-3.91 (ί, 2Н), 3.46-3.40 (т, 2Н), 3.28 (δ, 3Н), 2.34 (δ, 3Н), 1.73-1.66 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,259 мин; ЖХ/МС МН+ 456.

Пример 89. 7 -Бутил-1-(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(5-метилпиридин-3 -илокси)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 52, стадия 1. Желтое масло, 300 мг, выход 97,6%. ЖХ/МС время удерживания 1,838 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 462.

В раствор 3-метил-8-(5-метилпиридин-3-илокси)-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-7((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (300 мг, 0,554 ммоль) в этиловом спирте (10 мл) добавляли концентрированную НС1 (3 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 90°С. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(3гидроксибутил)-3-метил-8-(6-метилпиридин-3-илокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (180 мг, 98,9%) в виде желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 0,356 мин; ЖХ/МС МН+ 332.

Стадия 3. 7-Бутил-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(5-метилпиридин-3-илокси)-1Н-пурин- 388 028815

2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 61, стадия 2. Белое твердое вещество, 30 мг, выход 42,8%.

Ή-ЯМР (ОМЗО-ф) δ 8.48-8.47 (ά, 1Н), 8.37-8.36 (ά, 1Н), 7.71 (8, 1Н), 4.51-4.48 (ΐ, 1Н), 4.22-4.19 (ΐ,

2Н), 3.94-3.91 (ΐ, 2Н), 3.46-3.43 (ΐ, 2Н), 3.28 (8, 3Н), 2.36 (8, 3Н), 1.81-1.66 (т, 4Н), 1.35-1.30 (т, 2Н), 0.930.89 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 1,854 мин; ЖХ/МС МН+ 388.

Пример 90. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-изопропоксиэтокси)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил) -1 Н-пурин-2,6(3Н, 7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-изопропоксиэтокси)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)пропил) -1 Н-пурин-2,6(3Н, 7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 50, стадия 1. Желтое масло, 100 мг, 95,2%. ЖХ/МС время удерживания 1,864 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 451.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-изопропоксиэтокси)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-илокси)пропил)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 37, стадия 2. Белое твердое вещество, 30 мг, выход 35,1%.

’Н-ЯМР (СО3ОО) δ 7.43-7.41 (ά, 2Н), 7.34-7.32 (ά, 2Н), 5.30 (8, 2Н), 4.66-4.64 (т, 2Н), 4.11-4.07 (ΐ, 2Н), 3.83-3.81 (т, 2Н), 3.68-3.58 (т, 3Н), 3.50 (8, 3Н), 1.88-1.85 (т, 2Н), 1.17-1.56 (ά, 6Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,464 мин; ЖХ/МС МН+ 451.

Пример 91. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензоил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-1-(4-метоксибензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензоил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 389 028815

Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным для промежуточного соединения 16, стадия 3. Белое твердое вещество, 15 мг, выход 21,5%. ЖХ/МС время удерживания 2,159 мин; ЖХ/МС МН+ 599.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензоил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-1-(4-метоксибензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензоил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (15 мг, 0,025 ммоль) в ЭСМ (1 мл) по каплям добавляли ТРА (1 мл), затем добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,25 мл), оба при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензоил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (10 мг, 83,7%) в виде желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 1,821 мин; ЖХ/МС МН+ 479.

Стадия 3. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(3(трифторметокси)бензоил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным для промежуточного соединения 14. Желтое масло, 10 мг, выход 76,8%. ЖХ/МС время удерживания 2,176 мин; ЖХ/МС МН+ТНР 537.

Стадия 4. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензоил)-1Нпур ин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 37, стадия 2. Светло-желтое твердое вещество, 8 мг, выход 92,6%.

’Н-ЯМР (ЭМЗОД) δ 8.20-8.16 (т, 2Н), 7.74-7.72 (т, 2Н), 7.40-7.37 (ά, 2Н), 7.30-7.28 (ά, 2Н), 5.93 (з, 2Н), 4.51 (з, 1Н), 3.97-3.93 (ΐ, 2Н), 3.47-3.39 (т, 5Н), 1.73-1.69 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,996 мин; ЖХ/МС МН+ 537.

Пример 92. 7-(4-Хлорбензил)-8-(гидрокси(3-(трифторметокси)фенил)метил)-1-(3-гидроксипропил)3 -метил-1 Н-пур ин-2,6(3Н, 7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензоил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (50 мг, 0,081 ммоль, пример 91) в метаноле (3 мл) добавляли боргидрид натрия (10 мг, 0,263 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу

- 390 028815

промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-8(гидрокси(3-(трифторметокси)фенил)метил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (10 мг, 22,9%) в виде белого твердого вещества.

'Н-ЯМР (СОС1₃) δ 7.36-7.31 (ΐ, 1Н), 7.23-7.14 (т, 5Н), 6.94-6.92 (й, 2Н), 5.87-5.85 (й, 1Н), 5.60-5.56 (й, 1Н), 5.39-5.35 (й, 1Н), 4.20-4.17 (ΐ, 2Н), 3.65-3.63 (з, 4Н), 3.54-3.51 (т, 2Н), 3.31 (з, 1Н), 1.91-1.88 (ΐ, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,605 мин; ЖХ/МС МН+ 539.

Пример 93. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(3 -(3 -(трифторметокси)фенокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-1-(4-метоксибензил)-3-метил-8-(3-(3-(трифторметокси)фенокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 1 -(4-метоксибензил)-3 -метил-8-(3 -(3 -(трифторметокси)фенокси)пропил)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (130 мг, 0,261 ммоль, промежуточное соединение 60) в ЭМР (3 мл) добавляли 1(бромметил)-4-хлорбензол (70 мг, 0,345 ммоль), затем карбонат калия (107 мг, 0,775 ммоль) и ТВА1 (5 мг, 0,014 ммоль). Эту смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, 7-(4хлорбензил)-1 -(4-метоксибензил)-3 -метил-8-(3 -(3 -(трифторметокси)фенокси)пропил)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (150 мг, выход 92,5%), в виде желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 2,075 мин; ЖХ/МС Н+ 629.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-8-(3-(3-(трифторметокси)фенокси)пропил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-1-(4-метоксибензил)-3-метил-8-(3-(3-(трифторметокси)фенокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (105 мг, 0,167 ммоль) в ЭСМ (4 мл) по каплям добавляли ТРА (1 мл), затем трифторметансульфоновую кислоту (0,25 мл) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин; затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ЭСМ. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(3(трифторметокси)фенокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (66 мг, выход 77,6%) в виде желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 2,868 мин; ЖХ/МС МН⁺ 509.

Стадия 3. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8-(3-(3(трифторметокси)фенокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным для промежуточного со- 391 028815

единения 14, и очищено хроматографией на силикагеле, элюируя смесью петролейный эфир/этилацетат (от 10:1 до 2:1), с получением 7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-8(3-(3-(трифторметокси)фенокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (39 мг, выход 38,5%) в виде желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 2,048 мин; ЖХ/МС МН+-ТНР 567.

Стадия 4. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(3-(трифторметокси)фенокси)пропил)-1 Н-пурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено так же, как соединение примера 37, стадия 2, и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(3(трифторметокси)фенокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (17 мг, выход 38,3%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (ΌΜ5Ο-ά₆) δ 7.41-7.36 (т, 3Н), 7.23-7.21 (ά, 2Н), 6.93-6.90 (άά, 2Н), 6.84 (δ, 1Н), 5.56 (δ, 2Н), 4.48-4.46 (ί, 1Н), 4.05-4.02 (ί, 2Н), 3.93-3.89 (ί, 2Н), 3.45-3.33 (т, 5Н), 2.89-2.85 (ί, 2Н), 2.09-2.06 (ί, 2н), 1.70-1.66 (ί, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,925 мин; ЖХ/МС МН+ 567.

Пример 94. 7-(4-Хлорбензил)-8-этил-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным для промежуточного соединения 48 и для соединения примера 91, с использованием пропионовой кислоты. Белое твердое вещество, 15 мг, выход 22,8%.

Ή-ЯМР ((Ί/Οϋ) δ 7.35-7.33 (ά, 2Н), 7.20-7.18 (ά, 2Н), 5.58 (δ, 2Н), 4.09-4.06 (ί, 2Н), 3.59-3.55 (т, 5Н), 2.78-2.73 (ς, 2Н), 1.88-1.81 (т, 2Н), 1.23-1.19 (ί, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,207 мин; ЖХ/МС МН+ 377.

Пример 95. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-пропил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием способов получения промежуточного соединения 48 и соединения примера 91 и с использованием масляной кислоты. Белое твердое вещество, 10 мг, выход 30,4%.

Ή-ЯМР ΉΌ₃ΟΌ) δ 7.33-7.31 (ά, 2Н), 7.20-7.17 (ά, 2Н), 5.58 (δ, 2Н), 4.07-4.04 (ί, 2Н), 3.59-3.56 (ί, 2Н), 3.53 (δ, 3Н), 2.72-2.69 (1, 2Н), 1.87-1.80 (т, 2Н), 1.70-1.61 (т, 2Н), 0.93-0.90 (ί, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,379 мин; ЖХ/МС МН+ 391.

Пример 96. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(2-(5-метилтиазол-2-ил)этил)-3,4,5,7тетрагидро-1Н-пурин-2,6-дион

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием способов получения промежуточного соединения 48 и соединения примера 91 и с использованием промежуточного соединения 49. Белое твердое вещество, 15 мг, выход 45,4%.

Ή-ЯМР ((Ί/Οϋ) δ 7.32 (ά, 2Н), 7.28 (ά, 1Н), 7.18 (ά, 1Н), 5.58 (δ, 2Н), 4.10 (ί, 2Н), 3.60 (ί, 2Н), 3.57 (δ, 3Н), 3.41 (ί, 2Н), 3.20 (ί, 2Н), 2.40 (ά, 3Н), 1.85-1.89 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,334 мин; ЖХ/МС МН+ 474.

Пример 97. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -гидроксибутил)-3 -метил-8-(6-метилпиридин-3 -илокси)-1Нпур ин-2,6(3Н, 7Н)-дион

- 392 028815

Стадия 1. 8-Бром-7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксибутил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 7к из промежуточных соединений 8 и 33. Белое твердое вещество, 275 мг, выход 57,5%. ЖХ/МС время удерживания 1,465 мин; ЖХ/МС МН+ 441.

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 86. Белое твердое вещество, 35 мг, выход 43,9%.

^ХН-ЯМР (ΏΜδΟ-ά6) δ 8.46-8.45 (ά, 1Н), 7.78-7.75 (άά, 1Н), 7.47-7.45 (ά, 2Н), 7.42-7.37 (т, 3Н), 5.52 (з, 2Н), 4.17-4.05 (т, 2Н), 3.82-3.77 (т, 1Н), 3.40 (з, 3Н), 2.58 (з, 3Н), 1.79-1.73 (т, 2Н), 1.23-1.21 (ά, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,390 мин; ЖХ/МС МН+ 470.

Пример 98. 1-(3-Гидроксибутил)-3-метил-7-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 3-метил-7-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (30 мг, 0,067 ммоль, промежуточное соединение 51) в ЭМБ (3 мл) добавляли 3гидроксибутил-4-метилбензолсульфонат (24,68 мг, 0,10 ммоль), затем карбонат калия (27,93 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(3-гидроксибутил)-3-метил-7-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (9 мг, 25,8%) в виде белого твердого вещества.

^ХН-ЯМР (("□;()□) δ 8.216 (з, 1Н), 7.491-7.467 (ά, 1Н), 7.312-7.272 (т, 1Н), 7.154-6.995 (т, 4Н), 5.688 (з, 2Н), 4.305 (з, 2Н), 4.143-4.011 (т, 2Н), 3.772-3.440 (т, 1Н), 3.585 (з, 3Н), 2.283 (з, 3Н), 1.761-1.703 (т, 2Н), 1.194-1.179 (ά, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,569 мин; ЖХ/МС МН+ 518.

Пример 99. 1-(2-(1-Гидроксициклопропил)этил)-3-метил-7-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(3(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 98 и с использованием 1-(2бромэтил)циклопропанола, промежуточного соединения 46. Белое твердое вещество, 8,7 мг, 24,4%.

^ХН-ЯМР (("□;()□) δ 8.220 (з, 1Н), 7.487-7.463 (ά, 1Н), 7.319-7.279 (т, 1Н), 7.169-6.984 (т, 4Н), 5.690 (з, 2Н), 4.315 (з, 2Н), 4.256-4.221 (т, 2Н), 3.589 (з, 3Н), 2.282 (з, 3Н), 1.834-1.799 (т, 2Н), 0.585-0.569 (т, 2Н), 0.386-0.356 (т, 2Н).

- 393 028815

ЖХ/МС время удерживания 2,717 мин; ЖХ/МС МН+ 530.

Пример 100. 1-(3-Гидроксибутил)-3-метил-7-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 1 -(3-гидроксибутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (50 мг, 0,121 ммоль, промежуточное соединение 57) в ЭМР (3 мл) добавляли гидрохлорид 2(хлорметил)-5-метилпиридина (30 мг, 0,182 ммоль, промежуточное соединение 50), затем карбонат калия (50 мг, 0,363 ммоль) и ТВА1 (10 мг, 0,027 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой.

Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1 -(3 -гидроксибутил)-3 -метил-7-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (20 мг, выход 31,9%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СО₃ОО) δ 8.319 (δ, 1Н), 7.663-7.640 (б, 1Н), 7.553-7.510 (ΐ, 1Н), 7.348-7.316 (т, 3Н), 7.2337.208 (т, 1Н), 5.609 (δ, 2Н), 4.112-4.004 (т, 2Н), 3.763-3.731 (т, 1Н), 3.457 (δ, 3Н), 2.339 (δ, 3н), 1.7581.698 (т, 2Н), 1.197-1.182 (б, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,714 мин; ЖХ/МС МН+ 520.

Пример 101. 1-(2-(1-Гидроксициклопропил)этил)-3-метил-7-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 1-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (50 мг, 0,117 ммоль, промежуточное соединение 58) в ЭМР (3 мл) добавляли гидрохлорид 2-(хлорметил)-5-метилпиридина (24,9 мг, 0,176 ммоль, промежуточное соединение 50), затем карбонат калия (48,6 мг, 0,351 ммоль) и ТВА1 (10 мг, 0,027 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1 -(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-3 -метил-7-((5-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(3 (трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (21 мг, выход 33,7%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СО₃ОО) δ 8.320-8.315 (б, 1Н), 7.662-7.636 (б, 1Н), 7.561-7.517 (ΐ, 1Н), 7.363-7.315 (т, 3Н), 7.240-7.215 (т, 1Н), 5.608 (δ, 2Н), 4.247-4.212 (ΐ, 2Н), 3.462 (δ, 3Н), 2.338 (δ, 3Н), 1.829-1.793 (ΐ, 2н), 0.5820.554 (т, 2Н), 0.370-0.340 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,869 мин; ЖХ/МС МН+ 532.

Пример 102. 1-(2-(1-Гидроксициклопропил)этил)-3-метил-7-(пиридин-2-илметил)-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 101. Белое твердое вещество, 20 мг, выход 32,9%.

Ή-ЯМР (СЭзОЭ) δ 8.488-8.475 (б, 1Н), 7.831-7.627 (ΐ, 1Н), 7.562-7.521 (ΐ, 1Н), 7.446-7.427 (б, 1Н), 7.375-7.341 (т, 3Н), 7.240-7.220 (б, 1Н), 5.656 (δ, 2Н), 4.242-4.207 (ΐ, 2Н), 3.465 (δ, 3Н), 1.823-1.788 (ΐ, 2н), 0.562-0.546 (т, 2Н), 0.364-0.335 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,759 мин; ЖХ/МС МН+ 518.

Пример 103. 7-((5-Хлорпиридин-2-ил)метил)-1 -(2-( 1 -гидроксициклопропил)этил)-3 -метил-8-(3 (трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 394 028815

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 101. Белое твердое вещество, 30 мг, выход 49,4%.

Ίί-ЯМР (СО₃ОО) δ 8.469-8.464 (ά, 1Н), 7.868-7.841 (ά, 1Н), 7.557-7.535 (ΐ, 1Н), 7.484-7.463 (ά, 1Н), 7.385-7.370 (т, 2Н), 7.252-7.231 (ά, 1Н), 5.638 (з, 2Н), 4.237-4.201 (ΐ, 2Н), 3.460 (з, 3Н), 1.820-1.784 (ΐ, 2Н), 0.563-0.548 (т, 2Н), 0.366-0.337 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,058 мин; ЖХ/МС МН+ 552.

Пример 104. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(2-( 1 -гидроксициклопропил)этил)-3 -метил-8-((6-метилпиридин-3 ил)окси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-1 -(2-( 1 -гидроксициклопропил)этил)-3 -метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (128 мг, 0,282 ммоль, промежуточное соединение 56) в ЭМЕ (5 мл) добавляли 6метилпиридин-3-ол (37 мг, 0,338 ммоль), затем карбонат калия (58 мг, 0,423 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-3-метил-8-((6-метилпиридин-3-ил)окси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (110 мг, выход 80,9%) в виде белого твердого вещества.

'Н-ЯМР (СО₃ОО) δ 8.457-8.451 (ά, 1Н), 7.776-7.748 (ά, 1Н), 7.470-7.374 (т, 5Н), 5.519 (з, 2Н), 4.2914.256 (ΐ, 2Н), 3.411 (з, 3Н), 2.584 (з, 3Н), 1.867-1.832 (ΐ, 2Н), 0.618-0.610 (т, 2Н), 0.403-0.387 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,619 мин; ЖХ/МС МН+ 482.

Пример 105. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-(4,4,4-трифторбутил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (80 мг, 0,171 ммоль, промежуточное соединение 9) в ЭМЕ (2 мл) добавляли 4,4,4трифторбутилметансульфонат (50 мг, 0,239 ммоль, промежуточное соединение 52), затем карбонат калия (71 мг, 0,518 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(3-гидроксибутил)-3-метил-7-((5-метилпиридин-2ил)метил-)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (20 мг, выход 31,9%) в виде белого твердого вещества.

'Н-ЯМР (СО₃ОО) δ 7.571-7.529 (ΐ, 1Н), 7.458-7.431 (т, 2Н), 7.377-7.255 (т, 4Н), 7.237-7.231 (т, 1Н), 5.496 (з, 2Н), 4.098-4.063 (ΐ, 2Н), 3.423 (з, 3Н), 2.288-2.219 (т, 2Н), 1.958-1.901 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,653 мин; ЖХ/МС МН+ 577.

Пример 106. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(3-гидроксибутил)-3 -метил-8-(пропилсульфонил)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксибутил)-3-метил-8-(пропилтио)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 395 028815

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксибутил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 0,23 ммоль, пример 97, стадия 1) в ЭМР (5 мл) добавляли пропан-1-тиол (20,7 мг, 0,27 ммоль), затем карбонат калия (93,9 мг, 0,68 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (80 мг, выход 80,9%) в виде желтого масла. ЖХ/МС МН+ 437.

Стадия 2. 2,6(3Н,7Н)-дион

7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксибутил)-3-метил-8-(пропилсульфонил)-1Н-пурин-

В раствор 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксибутил)-3-метил-8-(пропилтио)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (80 мг, 0,18 ммоль) в СНС1₃ (10 мл) добавляли МСРВА (126 мг, 0,73 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водным №₂З₂О₃ и №НСО₃ и экстрагировали ОСМ. Фазы разделяли. Органическую фазу промывали водным №НСО₃ и рассолом, затем ее сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)1-(3-гидроксибутил)-3-метил-8-(пропилсульфонил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (30 мг, 34,9%) в виде белого твердого вещества.

'Н-ЯМР (ОМЗО-ά^ δ 7.429-7.408 (ά, 2Н), 7.278-7.257 (ά, 2Н), 5.870 (з, 2Н), 4.511-4.500 (ά, 1Н), 4.044-3.973 (т, 1Н), 3.874-3.805 (т, 1Н), 3.675-3.619 (т, 1Н), 3.499-3.459 (т, 2Н), 3.446 (з, 3Н), 1.6911.540 (т, 4Н), 1.081-1.065 (т, 3Н), 0.934-0.897 (т, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,599 мин; ЖХ/МС МН+ 469.

Пример 107. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-3-метил-8-(пропилсульфонил)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-8-(пропилтио)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 0,27 ммоль, промежуточное соединение 8) в ЭМР (5 мл) добавляли пропан-1-тиол (24,7 мг, 0,32 ммоль), затем карбонат калия (112,2 мг, 0,81 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде белого твердого вещества (124 мг, выход 99,9%). ЖХ/МС МН+ 365.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-3-метил-8-(пропилтио)-1Н-пурин- 396 028815

2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(пропилтио)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (124 мг, 0,34 ммоль) в ЭМР (7 мл) добавляли 1-(2-бромэтил)циклопропанол (67,3 мг, 0,41 ммоль, промежуточное соединение 46), затем карбонат калия (141 мг, 1,02 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого масла (100 мг, выход 66,9%). ЖХ/МС МН+ 449.

Стадия 3. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-3-метил-8-(пропилсульфонил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 7-(4-хлорбензил)-1-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-3-метил-8-(пропилтио)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 0,22 ммоль) в СНС1₃ (7 мл) порциями добавляли МСРВА (153 мг, 0,89 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водным №₂3₂О₃ и экстрагировали ЭСМ. Фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-3метил-8-(пропилсульфонил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (20 мг, 18,7%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СО₃ОО) δ 7.392-7.336 (т, 4Н), 5.982 (з, 2Н), 4.285-4.248 (ΐ, 2Н), 3.567 (з, 3Н), 3.445-3.406 (т, 2Н), 1,855-1.756 (т, 4Н), 1.042-1.005 (т, 3Н), 0.633-0.604 (т, 2Н), 0.433-0.403 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,734 мин; жХ/МС МН+ 481.

Пример 108. 8-(3-Хлор-5-(трифторметокси)фенокси)-7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (50 мг, 0,116 ммоль, промежуточное соединение 63) в ЭМР (2 мл) добавляли 3-хлор-5(трифторметокси)фенол (29,82 мг, 0,140 ммоль), затем карбонат калия (24,24 мг, 0,175 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 8-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенокси)-7-(4-хлорбензил)-1-(3гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (35 мг, выход 53,5%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СШОС) δ 7.458-7.435 (т, 3Н), 7.381-7.365 (т, 3Н), 7.361 (з, 1Н), 5.507 (з, 2Н), 4.138-4.102 (ΐ, 2Н), 3.640-3.608 (ΐ, 2Н), 3.448 (з, 3Н), 1.905-1.871 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,325 мин; ЖХ/МС МН+ 559.

Пример 109. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-

- 397 028815

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 108. Белое твердое вещество, 30 мг, выход 47,27%.

'Н-ЯМР (СО₃ОО) δ 7.588-7.566 (т, 1Н), 7.491-7.425 (т, 3Н), 7.392-7.371 (ά, 2Н), 7.347-7.310 (т, 1Н), 5.520 (δ, 2Н), 4.127-4.091 (ΐ, 2Н), 3.633-3.602 (ΐ, 2Н), 3.390 (δ, 3Н), 1.914-1,847 (т, 2н).

ЖХ/МС время удерживания 3,099 мин; ЖХ/МС МН+ 543.

Пример 110. 1-(2-Гидроксиэтил)-3-метил-7-((6-метилпиридин-3-ил)метил)-8-(2-(3(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 42 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 1-(2-гидроксиэтил)-3,7-диметил-8-(2-(3-(трифторметокси)фенокси)этокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (13,1 мг, выход 29,9%) в виде белого твердого вещества.

'Н-ЯМР (ЭМ8О^₆) δ 8.45 (δ, 2Н), 7.57-7.59 (ά, 1Н), 7.41-7.45 (ΐ, 1Н), 7.09-7.11 (ά, 1Н), 6.97-7.04 (т, 3Н), 5.20 (δ, 2Н), 4.79-4.81 (т, 4н), 4.73-4.75 (ΐ, 1Н), 4.41-4.43 (ΐ, 2Н), 3.92-3.96 (ΐ, 2Н), 3.49-3.51 (т, 2Н), 3.47 (δ, 3Н), 2.39 (δ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,003 мин; ЖХ/МС МН+ 536.

Пример 111. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

аягчэзСОэ

В раствор 8-бром-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (100 мг, 0,195 ммоль, промежуточное соединение 14) в толуоле и этаноле (6 мл/2 мл) добавляли 3-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (60,2 мг, 0,293 ммоль), затем 1 мМ водный раствор карбоната натрия (1 мл). Эту смесь дегазировлаи и заполняли азотом 3 раза. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (12 мг, 0,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и рассолом Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта (110 мг). Этот неочищенный продукт растворяли в 1 мМ этанольном растворе НС1 (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (49 мг, выход 49,4%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СО₃ОО) δ 7.62-7.64 (ΐ, 1Н), 7.55 (δ, 1Н), 7.51-7.53 (т, 1Н), 7.29-7.31 (ά, 2Н), 7.22-7.24 (ά, 2Н), 5.71 (δ, 2Н), 4.11-4.14 (ΐ, 2Н), 3.63 (δ, 3Н), 3.61-3.63 (ΐ, 2Н), 1.87-1.90 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,746 мин; ЖХ/МС МН+ 509.

Пример 112. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-1-(3-гидроксипропил)-3метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-метил-1-(3-(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)пропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (1Р-000357-069)

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 39 с использованием способа, описанного для промежуточного соединения 14, с получением 7-(4-хлорбензил)-8-(2фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-метил-1 -(3 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил)- 1Н-пурин- 398 028815

2,6(3Н,7Н)-диона (43,1 мг, выход 85,1%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 2,046, ЖХ/МС МН+-ТНР 541.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием способа гидролиза из примера 111 с получением 7-(4-хлорбензил)-8-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (17 мг, выход 38,8%) в виде белого твердого вещества.

'Н-ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7.22-7.25 (т, 2Н), 7.08-7.17 (т, 4Н), 7.01-7.02 (ά, 1Н), 5.67 (8, 2Н), 4.22 (8, 2Н), 4.08-4.11 (ΐ, 2Н), 3.59-3.62 (ΐ, 2Н), 3.54 (8, 3Н), 1.85-1.89 (8, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,862 мин; ЖХ/МС МН+ 541.

Соединения приведенных ниже примеров 113а-113с были получены с использованием способов получения промежуточного соединения 39 и соединения примера 112.

Пример 113а. 8-(4-Хлор-3-(трифторметокси)бензил)-7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-

Белое твердое вещество, 10,7 мг, выход 35,2%.

'Н-ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7.35-7.37 (ά, 1Н), 7.19-7.23 (т, 3Н), 7.02-7.04 (т, 3Н), 5.65 (8, 2Н), 4.24 (8, 2Н), 4.09-4.12 (ΐ, 2Н), 3.58-3.62 (ΐ, 2Н), 3.59 (8, 3Н), 1.86-1.89 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,033 мин; ЖХ/МС МН+ 557.

Пример 113Ь. 8-(3-Хлор-5-(трифторметокси)бензил)-7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-

Белое твердое вещество, 24,7 мг, выход 35,5%.

'Н-ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7.19-7.21 (т, 2Н), 7.12 (8, 1Н), 6.97-7.04 (т, 4Н), 5.67 (8, 2Н), 4.24 (8, 2Н), 4.094.13 (ΐ, 2Н), 3.60-3.63 (ΐ, 2Н), 3.59 (8, 3Н), 1.86-1.90 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,044 мин; ЖХ/МС МН+ 557.

Пример 113с. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-8-(2-метокси-5-(трифторметокси)бензил)-3-

Белое твердое вещество, 36,5 мг, выход 60,1%.

'Н-ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7.22-7.24 (т, 2Н), 7.10-7.13 (ά, 1Н), 7.04-7.06 (ά, 2Н), 6.90-6.98 (т, 2Н), 5.64 (8, 2Н), 4.15 (8, 2Н), 4.07-4.11 (ΐ, 2Н), 3.78 (8, 3Н), 3.58-3.61 (ΐ, 2Н), 3.55 (8, 3Н), 1.85-1.88 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,914 мин; ЖХ/МС МН+ 553.

Пример 114. 1-(3-Гидроксибутил)-3-метил-7-(пиридин-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 399 028815

Стадия 1. 1-(4-Метоксибензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным для промежуточного соединения 39, и очищено растиранием с этанолом с получением 1-(4-метоксибензил)-3-метил-8-(3(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (136 мг, выход 81,6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,638 мин; ЖХ/МС МН' 461.

Стадия 2. 1-(4-Метоксибензил)-3-метил-7-(пиридин-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 1 -(4-метоксибензил)-3-метил-8-(3 -(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (136 мг, 0,295 ммоль) в ЭМР (2 мл) добавляли гидробромид 2-(бромметил)пиридина (112 мг, 0,442 ммоль), затем карбонат кальция (102 мг, 0,738 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/метанол (45:1), с получением 1-(4-метоксибензил)-3-метил-7-(пиридин-2илметил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (96 мг, выход 59%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,791 мин; ЖХ/МС МН^' 552.

Стадия 3. 3-Метил-7-(пиридин-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом, описанным для промежуточного соединения 39, стадия 3, с получением 3-метил-7-(пиридин-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (61 мг, выход 81,2%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,276 мин; ЖХ/МС МН^' 432.

Стадия 4. 1-(3-Гидроксибутил)-3-метил-7-(пиридин-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 400 028815

В раствор 3-метил-7-(пиридин-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (30 мг, 0,07 ммоль) в ΏΜΡ (1 мл) добавляли 3-гидроксибутил-4-метилбензолсульфонат (25,6 мг, 0,105 ммоль, промежуточное соединение 33), затем карбонат калия (14,5 мг, 0,105 ммоль) и каталитическое количество ΤΒΑΙ. Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(3гидроксибутил)-3-метил-7-(пиридин-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (11,2 мг, выход 32%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СШОС) δ 8.38-8.39 (ά, 1Н), 7.65-7.69 (ί, 1Н), 7.23-7.31 (т, 2Н), 7.07-7.17 (т, 2Н), 5.72 (з, 2Н), 4:32 (з, 2Н), 4.01-4.11 (т, 2Н), 3.75-3.77 (т, 1Н), 3.58 (з, 3Н), 1.71-1.75 (т, 2Н), 1.17-1.19 (ά, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,480 мин; ЖХ/МС МН+ 504.

Пример 115. 1-(3-Гидроксибутил)-3-метил-7-(пиридин-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)1 Н-пурин-2,6(3 Н, 7Н) -дион

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием способа, описанного в примере 114, стадия 4, и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 1-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-3метил-7-(пиридин-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (14,1 мг, 33,8%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СО₃ОО) δ 8.39-8.40 (ά, 1Н), 7.65-7.69 (ί, 1Н), 7.28-7.32 (ί, 1Н), 7.23-7.25 (т, 1Н), 7.16-7.19 (ά, 1Н), 7.08-7.12 (т, 3Н), 5.72 (з, 2Н), 4.33 (з, 2Н), 4.21-4.24 (ί, 2Н), 3.59 (з, 3Н), 1.79-1.82 (ί, 2Н), 0.55-0.58 (ί, 2Н), 0.34-0.37 (ί, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,609 мин; ЖХ/МС МН+ 516.

Пример 116. 7-(4-Хлорбензил)-1-((2-гидроксициклопентил)метил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточных соединений 9 и 72 с использованием способа получения соединения примера 82 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7(4-хлорбензил)-1-((2-гидроксициклопентил)метил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (20 мг, выход 33,1%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (Ι)Μ8()-ι1₆) δ 7.62-7.58 (ί, 1Н), 7.48 (з, 1Н), 7.44-7.42 (т, 5Н), 7.33-7.31 (άά, 1Н), 5.44 (з, 2Н), 4.43-4.42 (ά, 1Н), 3.92-3.87 (т, 1Н), 3.81-3.71 (т, 2Н), 3.29 (з, 3Н), 2.21-2.16 (т, 1Н), 1.85-1.19 (т, 6Н).

ЖХ/Мс время удерживания 3,307 мин; ЖХ/МС МН+ 565.

Пример 117. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксициклобутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-

Стадия 1. 1-(3-(Бензилокси)циклобутил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)1 Н-пурин-2,6(3 Н, 7Н) -дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 52, стадия 1, и очищено хро- 401 028815

матографией на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/метанол (60:1), с получением 1-(3(бензилокси)циклобутил)-7-(4-хлорбензил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (110 мг, выход 50,1%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 2,378 мин; ЖХ/МС МН+ 627.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксициклобутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 1-(3-(бензилокси)циклобутил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (110 мг, 0,175 ммоль) в метаноле добавляли 5% Ρά/С (15 мг). Смесь гидрировали при 45 фунт/кв.дюйм (310,5 кПа) в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1 -(3-гидроксициклобутил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (11 мг, выход 17,7%) в виде белого твердого вещества.

’Н-ЯМР (ЭМ8ОЧ₆) δ 7.53-7.57 (ΐ, 1Н), 7.43-7.45 (ά, 2Н), 7.36-7.38 (ά, 2Н), 7.31-7.33 (т, 1Н), 7.237.25 (ά, 1Н), 5.79-5.84 (т, 0.65Н), 5.50 (8, 2Н), 4.83-4.85 (т, 0.35Н), 4.64-4.66 (т, 0.65Н), 4.00-4.02 (т, 0.35Н), 3.40 (8, 3Н), 3.16-3.19 (т, 1.3Н), 2.88-2.91 (т, 0.7Н), 2.66-2.70 (т, 0.7Н), 2.25-2.30 (т, 1.3Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,131 мин; ЖХ/Мс МН+ 537.

Пример 118. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксициклобутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено из продукта примера 117 с использованием способа получения соединения примера 117, стадия 2, но при более длительном времени гидрирования. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-бензил-1-(3-гидроксициклобутил)-3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (46 мг, выход 52,3%) в виде белого твердого вещества.

’Н-ЯМР (ЭМ8ОЧ₆) δ 7.54-7.58 (ΐ, 1Н), 7.42-7.44 (ά, 2Н), 7.23-7.37 (т, 5Н), 7.22-7.24 (ά, 1Н), 5.805.84 (т, 0.6Н), 5.50 (8, 2Н), 4.77-4.82 (т, 0.4Н), 4.62-4.66 (т, 0.6Н), 4.00-4.04 (т, 0.4Н), 3.39 (8, 3Н), 3.163.23 (т, 1.2Н), 2.83-2.91 (т, 0.8Н), 2.68-2.73 (т, 0.8Н), 2.25-2.31 (т, 1.2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,961 мин; ЖХ/МС МН+ 503.

Пример 119. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксициклобутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 82 с использованием промежуточных соединений 9 и 74 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(3гидроксициклопентил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (29 мг, выход 24,6%) в виде белого твердого вещества.

’Н-ЯМР (ЭМ8ОЧ₆) δ 7.53-7.57 (ΐ, 1Н), 7.43-7.45 (ά, 2Н), 7.32-7.38 (т, 6Н), 7.24-7.26 (άά, 1Н), 5.525.56 (т, 1Н), 5.50 (8, 2Н), 4.21-4.24 (т, 0.4Н), 3.42 (8, 3Н), 2.33-2.38 (т, 1Н), 2.22-2.27 (т, 1Н), 2.13-2.16 (т, 1Н), 1.89-1.99 (т, 2Н), 1.77-1.80 (т, 1Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,168; ЖХ/МС МН+ 551.

Пример 120. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -(гидроксиметил)циклобутил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 402 028815

Стадия 1. 3-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-1 -ил)циклобутанкарбоксилат

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 82 с использованием промежуточных соединений 9 и 75 с получением 3-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)циклобутанкарбоксилата (59 мг, выход 26,1%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,981 мин; ЖХ/МС МН⁺ 655.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-(гидроксиметил)циклобутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)ф енокси) -1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н) -дион

В раствор 3-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)циклобутанкарбоксилата (59 мг, 0,09 ммоль) в ТНР (3 мл) добавляли РАН (6,8 мг, 0,18 ммоль) одной порцией и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь осторожно гасили этилацетатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4хлорбензил)-1-(3-(гидроксиметил)циклобутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (17 мг, выход 34,3%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ 7.40-7.48 (т, 3Н), 7.33-7.35 (т, 2Н), 7.21-7.26 (т, 2Н), 7.15-7.17 (ά, 1Н), 5.52-5.63 (т, 1Н), 5.44 (з, 2Н), 3.73-3.80 (т, 2Н), 3.11-3.17 (ς, 1Н), 2.96-2.98 (т, 1Н), 2.60-2.64 (т, 1Н), 2.34-2.38 (т, 1Н), 2.08-2.14 (т, 1Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,054; ЖХ/МС МН+ 551.

Пример 121. 1-(3-Гидроксибутил)-3-метил-7-(пиридин-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)1 Н-пурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 57 с использованием способа получения соединения примера 100 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 1-(3гидроксибутил)-3-метил-7-(пиридин-2-илметил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (40 мг, выход 21,9%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (СОзОО) δ 8.49-8.48 (ά, 1Н), 7.88-7.81 (ΐ, 1Н), 7.53-7.51 (ΐ, 1Н), 7.45-7.43 (ά, 1Н), 7.36-7.33 (т, 3Н), 7.23-7.19 (ά, 1Н), 5.66 (з, 2Н), 4.14-3.98 (т, 2Н), 3.78-3.71 (т, 1Н), 3.46 (з, 3Н), 1.75-1.71 (т, 2Н), 1.19-1.18 (ά, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,575 мин; ЖХ/МС МН⁺ 506.

Пример 122. 7-((5-Хлорпиридин-2-ил)метил)-1-(3-гидроксибутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 403 028815

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 57 с использованием способа получения соединения примера 100 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7-((5хлорпиридин-2-ил)метил)-1-(3-гидроксибутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (40 мг, выход 21,9%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СВД δ 8.47-8.46 (ά, 1Н), 7.87-7.84 (ά, 1Н), 7.57-7.46 (ΐ, 1Н), 7.37-7.36 (ά, 1Н), 7.25-7.22 (т, 2Н), 7.14-7.12 (ά, 1Н), 5.64 (δ, 2Н), 4.13-3.97 (т, 2Н), 3.78-3.72 (т, 1Н), 3.45 (δ, 3Н), 1.75-1.69 (т, 2Н), 1.19-1.18 (ά, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,944 мин; ЖХ/МС МН+ 540.

Пример 123. 7-((5 -Фторпиридин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксибутил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 57 с использованием способа получения соединения примера 100 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7-((5фторпиридин-2-ил)метил)-1-(3-гидроксибутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (40 мг, выход 21,1%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СВД δ 8.38-8.37 (ά, 1Н), 7.66-7.51 (т, 3Н), 7.37-7.35 (т, 2Н), 7.24-7.22 (ά, 1Н), 5.64 (δ, 2Н), 4.12-3.97 (т, 2Н), 3.77-3.72 (т, 1Н), 3.45 (δ, 3Н), 1.75-1.68 (т, 2Н), 1.19-1.18 (ά, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,733 мин; ЖХ/МС МН+ 524.

Пример 124. 7-((5 -Фторпиридин-2-ил)метил)-1 -(2-( 1 -гидроксициклопропил)этил)-3 -метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 58 с использованием способа получения соединения примера 100 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7-((5фторпиридин-2-ил)метил)-1-(2-(1-гидроксициклопропил)этил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (25 мг, выход 33,7%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СВ₃ОВ) δ 8.49 (ά, 1Н), 7.51-7.65 (т, 3Н), 7.36-7.39 (т, 2Н), 7.24 (άά, 1Н), 5.64 (δ, 2Н), 4.22 (ΐ, 2Н), 3.44 (δ, 3Н), 1.81 (ΐ, 2Н), 0.56 (ΐ, 2Н), 0.35 (ΐ, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,894 мин; ЖХ/МС МН+ 536.

Пример 125. 7-(4-Хлорбензил)-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-8-((5-метилпиридин-3-ил)окси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-хлор-7-(4-хлорбензил)-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (30 мг, 0,08 ммоль, промежуточное соединение 78) в ЭМР (2 мл) добавляли 5-метилпиридин-3-ол (12,36 мг, 0,12 ммоль), затем карбонат калия (15,66 мг, 0,11 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-3-этил-1-(3- 404 028815

гидроксипропил)-8-((5-метилпиридин-3-ил)окси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (8 мг, 22,5%) в виде белого твердого вещества.

’Н-ЯМР (СЭзОЭ) δ 8.35-8.42 (ά, 2Н), 7.68 (з, 1Н), 7.38-7.48 (т, 4Н), 5.52 (з, 2Н), 4.01-4.14 (т, 4Н), 3.61-3.64 (т, 2Н), 2.43 (з, 3Н), 1.87-1.90 (т, 2Н), 1.22-1.26 (т, 3Н).

ЖХ/Мс время удерживания 2,511 мин; ЖХ/МС МН+ 470.

Пример 126. 7-(4-Хлорбензил)-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-8-(пропилсульфонил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 106 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-хлорбензил)-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-8-(пропилсульфонил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (7 мг, 16,3%) в виде белого твердого вещества.

’Н-ЯМР (СО₃ОО) δ 7.35-7.41 (т, 4Н), 5.98 (з, 2Н), 4.10-4.18 (т, 4Н), 3.60-3.64 (т, 2Н), 3.40-3.44 (т, 2Н), 1.77-1.89 (т, 4Н), 1.32-1.36 (т, 3Н), 1.00-1.04 (т, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,521 мин; ЖХ/МС МН⁺ 469.

Пример 127. 8-(4-Хлор-3-(трифторметокси)фенокси)-7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 63 с использованием способа получения соединения примера 108 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 8-(4хлор-3-(трифторметокси)фенокси)-7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (39,4 мг, выход 30,1%) в виде белого твердого вещества.

’Н-ЯМР (СО₃ОО) δ 7.66-7.68 (ά, 2Н), 7.58 (з, 1Н), 7.44-7.46 (ά, 2Н), 7.36-7.40 (т, 2Н), 5.51 (з, 2Н), 4.10-4.13 (ΐ, 2Н), 3.60-3.63 (ΐ, 2Н), 3.43 (з, 3Н), 1.87-1.90 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,268 мин; ЖХ/МС МН⁺ 559.

Пример 128. 7-(4-Хлорбензил)-8-(4-фтор-3-(трифторметокси)фенокси)-1-(3-гидроксипропил)-3метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 63 с использованием способа получения соединения примера 108 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4хлорбензил)-8-(4-фтор-3-(трифторметокси)фенокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (52,9 мг, выход 55,6%) в виде белого твердого вещества.

’Н-ЯМР (СГЛОО) δ 7.55-7.56 (т, 1Н), 7.44-7.46 (ά, 2Н), 7.39-7.42 (т, 1Н), 7.37-7.39 (ά, 2Н), 5.50 (з, 2Н), 4.13-4.09 (ΐ, 2Н), 3.60-3.63 (ΐ, 2Н), 3.42 (з, 3Н), 1.86-1.90 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,114 мин; ЖХ/МС МН+ 543.

Пример 129. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-8-(2-метокси-5-(трифторметокси)фенокси)-3-

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 63 с использованием способа получения соединения примера 108 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4- 405 028815

хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-8-(2-метокси-5-(трифторметокси)фенокси)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (56,5 мг, выход 43,5%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СОЮС) δ 7.50-7.52 (б, 2Н), 7.38-7.40 (б, 2Н), 7.37 (δ, 1Н), 7.21-7.26 (т, 2Н), 5.49 (δ, 2Н), 4.08-4.11 (ί, 2Н), 3.75 (δ, 3Н), 3.59-3.62 (ί, 2Н), 3.36 (δ, 3Н), 1.85-1.89 (т, 2Н).

ЖХ/Мс время удерживания 3,066 мин; ЖХ/МС мН+ 555.

Пример 130. 7-Бензил-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 80 с использованием способа получения соединения примера 100 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7бензил-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (35,6 мг, выход 59,1%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СОЮС) δ 7.52-7.56 (ί, 1Н), 7.44-7.46 (б, 2Н), 7.29-7.38 (т, 5Н), 7.22-7.24 (б, 1Н), 5.52 (δ, 2Н), 4.27-4.30 (ί, 2Н), 3.42 (δ, 3Н), 2.54-2.60 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,382 мин; ЖХ/МС МН+ 529.

Пример 131. 7-((5-Хлорпиридин-2-ил)метил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1-(3,3,-3трифторпропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 100 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 7-бензил-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона (18,7 мг, выход 29,1%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (СОЮС) δ 8.52 (δ, 1Н), 8.46 (δ, 1Н), 7.84-7.87 (бб, 1Н), 7.53-7.57 (ί, 1Н), 7.47-7.49 (б, 1Н), 7.36-7.37 (т, 1Н), 7.22-7.24 (б, 1Н), 5.63 (δ, 2Н), 4.19-4.23 (ί, 2Н), 3.45 (δ, 3Н), 2.50-2.55 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 3,369 мин; ЖХ/МС МН+ 564.

Пример 132. 7-(4-Фторбензил)-8-(2-фторфенокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

В раствор 8-бром-7-(4-фторбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (50 мг, 0,121 ммоль, промежуточное соединение 62) в ΏΜΡ (1 мл) добавляли 2-фторфенол (16,4 мг, 0,146 ммоль), затем карбонат калия (25,2 мг, 0,182 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-фторбензил)-8-(2-фторфенокси)-1(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (19,8 мг, выход 36,9%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СОЮС) δ 7.52-7.56 (т, 2Н), 7.43-7.45 (ί, 1Н), 7.2-7.38 (т, 3Н), 7.08-7.13 (ί, 1Н), 5.51 (δ, 2Н), 4.09-4.13 (ί, 2Н), 3.60-3.63 (ί, 2Н), 3.37 (δ, 3Н), 1.86-1.90 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,604; ЖХ/МС МН+ 443.

Соединения, указанные в табл. 1, были получены с использованием способа получения соединения примера 132.

- 406 Таблица 1

028815

Пример	Структура	Химическое название	ЖХ/МС время удерживания, мин	ЖХ/МС М+1
133	ϊ X ^Η0'^^χ^^Λ'^ΝιΓ^Ν\__Λ' II />~О X ь	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил-8фенокси-1 Н-пурин-2,6(3 Η, 7Н)дион	2,576	425
134	1 АЭ"^Р НО—__ т А -Х _Ο+_ΝΥ >=\ ^{1 с,-}О	8-(2-хлорфенокси)-7-(4фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,708	459
135	А Х^Г' ΗΟ-'-'-'-Ν'ΧΧ _п ι А х°\ ⁰ Ϊ "-Ъ	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил-8(ордао-толилокси)- 1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,684	439
136	г г-θ'' но—--''Ν'γ’Ά- „ + А Ά ’ />4}	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-8-(2метоксифенокси)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,555	455

- 407 028815

137	л ля ηο-^^νΆ-ν 4 Л -к Лк \=~ ^{1 РзС} V/	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил-8-(2(трифторметил)фенокси)- 1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,782	493
138	9 г/Э'” ДпЛ ок-к )=> ^{1 Р}’^СОЧУ	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил-8-(2(трифторметокси)-фенокси)1 Н-пурин-2,6(ЗН, 7Н)-дион	2,828	509
139	2 дСУ ^Ηθ'^^Λ'^Ν τΆ^ 4 1Λ о>А \= ¹	2-((7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-2,6диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)окси)бензонитрил	2,444	450
140	_но^^гу_о \_ Λ ^Ν	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-8-(2изопропилфенокси)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,960	467
141	^Н°^ХклУ°х °' к	8-(2-этилфенокси)-7-(4фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,810	453
142	; ЛЯ "АЛ ¹ С1	8-(2,3-дихлорфенокси)-7-(4фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,928	473
143	л НО·^-^ Ν·γ\ л 4 Л Ά ок-Х )= ¹ я Р Р	8-(3,4-дифторфенокси)-7-(4фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,689	461
144	5 к ΗΟ^^^νΑγ¹¹, ] В До οΛΆ У= ^{1 р}ДЗ г	8-(2,3-дифторфенокси)-7-(4фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,671	461

- 408 028815

145	л ΑΑ ο^ν-^-ν )=. ' уА г	8-(3,5-дифторфенокси)-7-(4фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,727	461
146	? ха "ΆΑΆ, °Α ^Ν ь-	8-(3-хлорфенокси)-7-(4фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-111пурин-2, 6(3 Н, 7Н)-дион	2,796	459
147	ϊ -О" ⁰ '	7-(4-фторбензил)-8-(3фторфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,652	443
148	1 "°^Υϊμ °Λ ^Ν	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил-8(л/едаа-толилокси)- 1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,756	439
149	8 Η0·^χ^'Ν'^Αν^Ν. „ ' 0«'	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-8-(3метоксифенокси)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,625	455
150	л ΑΑ ^но”~АЛА^о ⁰ ' Α-	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-8-(3 (трифторметил)фенокси)- 1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,870	493
151	? ΑΑ ^ΗΟ^^'Ν^>4γ-\ ι χ />-ο. ^θ<^^{Ν Ν} 1 уА-ОСНР_г	8-(3-(дифторметокси)фенокси)-7-(4-фторбензил)-1 (3 -гидроксипропил)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,697	491
152	ί ΑΑ ^ϊΑ._ο ⁰ ’ Ь--	3 -((7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-2,6диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)окси)бензонитрил	2,464	450

- 409 028815

153	А ° ? ^Ν ¥уу	8-(3 -этилфенокси)-7-(4фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,893	453
154	г γΟ"' ”^гтЧ «V"	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-8-(3изопропилфенокси)-3 -метил1 Н-пурин-2,6(ЗН, 7Н)-дион	3,025	467
155	$ X" А X Ή> ⁰ “ ь С1	8-(4-хлорфенокси)-7-(4фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,809	459
156	Ϊ гО"^г "ХГл’м ⁰ ΐ ” А Р	7-(4-фторбензил)-8-(4фторфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,619	443
157	Α ^Н0^Пх ° у ^Ν Н	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил-8(пара-тол ил окси)-1 Н-пур ин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,766	439
158	Α ^Ο'^Ρ ΛΪΚ ° У н о—	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-8-(4метоксифенокси)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,572	455
159	8 гО'” ^н°"~аАУч ⁰ 7 " <К СР₃	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил-8-(4(трифторметил)фенокси)- 1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,889	493
160	ЯгХУ Λ ^Ν 0 ОСГ₃	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил-8-(4(трифторметокси)-фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,957	509

- 410 028815

161	1 ° ϊ ^Ν Η ΟΝ	4-((7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-2,6д иоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)окси)бензонитрил	2,431	450
162	ι ΧΑ ° X	8-(4-этилф енокси)-7-(4фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,936	453
163	5 Α' ⁰ ? " Η	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-8-(4изопропилфенокси)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	3,096	467
164	! X ° ' Λ	7-(4-хлорбензил)-8-(2хлофенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,692	475
165	ι ХУ ^Η0ΧτϊΧ °Α ^Ν_χ	7-(4-хлорбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил-8(ордао-толилокси)- 1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,871	455
166	? Λ>^α άΛη. сХХ" V¹ ,°-Ο	7-(4-хлорбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-8-(2метоксифенокси)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,535	471
167	5 Χ>° ° ' Χ>	7-(4-хлорбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил-8-(2(трифторметил)фенокси)- 1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,695	509
168	9 Χλ" ΗΟ·^Λ-^Ζ~'Ν'%'\ _Λ I II 1 ьсо-χ	7-(4-хлорбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил-8-(2(трифторметокси)-фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	3,003	525

- 411 028815

169	1 V-⁰¹ ⁰ ’ Ά	4-((7-(4-хлорбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-2,6диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)окси)бензонитрил	2,601	466
170	•ν- У	7-(4-хлорбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-8-(3изопропилфенокси)-3 -метил1 Н-пурин-2,6(ЗН, 7Н)-дион	3,100	483
171	1 V^го' НО'~^^' N Ч 1 0 />-О Ο^^{Ν Ν} А ' /\ /	7-(4-хлорбензил)-8-(2этилфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,035	469
172	1 ЭА нс-^н-\-\_л I В -)-о ο^ν^-ν V1 οι—θ а	7-(4-хлорбензил)-8-(2,3дихлорфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,086	510
173	ι А "“1 ГМ ο^ν^-ν \=ч ¹ О"^р Г	7-(4-хлорбензил)-8-(3,4д ифторфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,636	477
174	1 V" ^н° 'УДу°ν\-0 Р	7-(4-хлорбензил)-8-(2,3д ифторфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,640	477
175	ι XV ΗΟ-^Ν-νν _п 1 1 Ά _οΞ_ν>-ν \_ ¹ <р-^р Р	7-(4-хлорбензил)-8-(3,5 д ифторфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,673	477
176	8 г-θ'⁰ ^нолГК ¹ СИ	7-(4-хлорбензил)-8-(3этилрфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,822	469

- 412 028815

177	8 XX ^Η°'ΧΩ5-<>, А Ьф	7-(4-хлорбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-8-(3изопропилфенокси)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	3,218	483
178	г XX¹ ΗΟ·^^Ν·^>\'Ν 1 X _αΑ_ΝΑ-_Ν \ ¹ Су Ε	7-(4-хлорбензил)-8-(4фторфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1 ίίпурин-2, 6(3 Н, 7Н)-дион	3,569	459
179	ΐ .XX Ηθ"''<^Ν^>ν^Ν4__ _οΧ_νΙν υ=, Ο—	7-(4-хлорбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-8-(4метоксифенокси)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,587	471
180	л XX' ^Η0'^ΛχΧχΧ°₄_ ο%Χ >=. ¹ СР,	7-(4-хлорбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил-8-(4(трифторметил)фенокси)-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,044	509
181	Λ XX’ ^Н°ЧпЧ Ο®"Ν^>'Ν )= ¹ С/ ОСР_Э	7-(4-хлорбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил-8-(4(трифторметокси)-фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	3,099	525
182	1 ΑΧ' "*Χϊ. λΧ_ (ΆΆ >=\ ¹ <χ ΟΝ	4-((7-(4-хлорбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-2,6диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)окси)бензонитрил	3,327	466
183	ί XX НО'''''-'''''' Ν „ οΧ-ΧΧ \=χ	7-(4-хлорбензил)-8-(4этил фенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,098	469
184	ί Αλ^α ’ΧϊΡ-», ' ο	7-(4-хлорбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-8-(4изопропилфенокси)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	3,239	483

- 413 028815

185	Г Г о рЧг Ηθ^ζχζ%,ι^\|'τ'^Ν\. /У 1 II У°—/) 1	7-((5 -хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3-метил-8-фенокси-1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,418	442
186	“°γ£ρ 1 οι	8-(2-хлорфенокси)-7-((5хлорпирид ин-2-ил)метил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,548	476
187		7-((5 -хлорпир идин-2ил)метил)-8-(2-фторфенокси)1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,409	460
188		7-((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3-метил-8-(о/?дао-толилокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,566	456
189	о А ΗΟ^^^χ^'ν'>--Ι4 /=\ ι (ι ДН у сЛА уу 1 МеО	7- ((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)8- (2-метоксифенокси)-3-метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,346	472
190	^Η°Υ”2ρ 1 к₃с	7-((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3-метил-8-(2(трифторметил)фенокси)- 1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	1,586	510
191	хАнэ 1 Р₃СО	7-((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3-метил-8-(2(трифторметокси)-фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	1,611	526

- 414 028815

192	ПТ⁰¹ но~т«Ц /—\ 1 нс	2- ((7-((5 -хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3- метил-2,6-диоксо-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8ил)окси)бензонитрил	2,273	467
193		7- ((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)8- (2-изопропилфенокси)-3метил-1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)дион	2,810	484
194	ГГ° А Г » "Уху	7-((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-8-(2-этилфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,682	470
195	/4 ι II ХоА ζ) ₀*44 ух 1 С1 οι	7-((5 -хлорпир идин-2-ил)метил)-8-(2,3-дихлорфенокси)1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,760	510
196	1 Р	7-((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-8-(3,4-дифторфенокси)1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	1,535	478
197	оу	7-((5 -хлорпир идин-2-ил)метил)-8-(2,3-дифторфенокси)1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил1Н-пурин-2,6(3 Н,7Н)-дион	1,507	478
198	•ш? ι V	7-((5 -хлорпир идин-2-ил)метил)-8-(3,5-дифторфенокси)1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	1,560	478

- 415 028815

199	1 οι	8-(3 -хлорфенокси)-7-((5хлорпирид ин-2-ил)метил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,648	476
200	А уху-р 1 Р	7-((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-8-(3 -фторфенокси)-1 (3 -гидроксипропил)-3 - метил 1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,476	460
201	1 Д гоД-я	7-((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3-метил-8-(л/едаа-толилокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,584	456
202	у 1 ОМе	7- ((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)8- (3 -метоксифенокси)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,432	472
203	Αιίζ 1 СР₃	7-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-1-(3гидроксипропилметил)фенокси)-1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,735	510
204	аЛар 1 ОСНР-2	7-((5 -хлорпир идин-2-ил)метил)-8-(3-(дифторметокси)фенокси)-1-(3гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	1,528	508
205	уЛар 1 С1Ч	3 -((7-((5 -хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)З-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8ил)окси)бензонитрил	2,296	467

- 416 028815

206	о X οΧ'Ν'^-Ν Μ; 1 >—	7-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-8-(3 -этилфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,748	470
207		7- ((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)8- (3 -изопропилфенокси)-3 метил-1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)дион	1,753	484
208	I	8-(4-хлорфенокси)-7-((5хлорпирид ин-2-ил)метил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,676	476
209	н μθ'''''-''^Ν'Ά'^Ν, _ /=\ , ι X -ΗΗ /Α^ρ0<Κ_νΑ-_ν 1	7-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-8-(4-фторфенокси)-1 (3 -гидроксипропил)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,477	460
210	ο Α ηο^^νΛ"\ „/Λ 1 II Α°^—% α— <Λ^ΛΝ ΑΑ 1	7-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3 -метил- 8-(пара-топ ил окси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,598	456
211	/У о /V I	7- ((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)8- (4-метоксифенокси)-3-метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,443	472
212	^н°АУ^У^У^срэ I	7- ((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)8- (4-(трифторметил)фенокси)3-метил-1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)дион	2,746	510
213	гХГ ЛоЛ I	7-((5-хлорпиридин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3-метил-8-(4-	2,802	526

- 417 028815

		(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион
214	о ηο'"^ν'υ^ν,_ ,,/=Ί II ύ~ο—4 Жсь <Α-νΑ 1	4-((7-((5 -хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)З-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8ил)окси)бензонитрил	2,270	467
215	“жДЙж I	7-((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-8-(4-этилфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	1,667	470
216	^Μ°ΥΧ^Λ°4ΞΗ	7- ((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)8- (4-изопропилфенокси)-3метил-1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)дион	2,944	484
217	5 лО Άψ 1 С1	7-бензил-8-(2-хлорфенокси)-1 (3 -гидроксипропил)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,672	441
218	дх>др 1 Ρ	7-бензил-8-(2-фторфенокси)-1 (3 -гидроксипропил)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	3,381	425
219	ί ζ-Ο дхлд	7-бензил-1-(3гидроксипропил)-3-метил-8(ордао-толилокси)- 1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,664	421
220	Α Χθ дж> 1 МоО	7-бензил-1-(3 гидроксипропил)-8-(2метоксифенокси)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,349	437
221	? гО 1 р₃с	7-бензил-1-(3гидроксипропил)-3-метил-8-(2(трифторметил)фенокси)- 1Н-	3,519	475

- 418 028815

		пурин-2,6(3 Η, 7Н)-дион
222	χ Αθ "4044 1 р₃со	7-бензил-1-(3 гидроксипропил)-3-метил-8-(2(трифторметокси)-фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,801	491
223	1 ΝΟ	2-((7-бензил-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-2,6д иоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)окси)бензонитрил	3,122	432
224	χ αΟ	7-бензил-1-(3 гидроксипропил)-8-(2изопропилфенокси)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	3,685	449
225	χ αΟ	7-бензил-8-(2-этилфенокси)-1 (3 -гидроксипропил)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,807	435
226	χ 1 С1 С1	7-бензил-8-(2,3д ихлорфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,884	475
227	X 1 Ρ	7-бензил-8-(3,4д ифторфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,451	443
228	χ αΟ ^η4χΑ’-9 1 ρ ρ	7-бензил-8-(2,3д ифторфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,449	443
229	χ АЭ_/ 1 Ρ	7-бензил-8-(3,5д ифторфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил- 1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,505	443

- 419 028815

230	ΐ Л Λλ°Λ_/ . (Αν Ν '—< 1 ⁴	7-бензил-1-(3гидροκсиπροπил)-3-меτил-8(л/едап-толилокси)- 1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	3,541	421
231	л χΆ 1 ОМе	7-бензил-1-(3 гидроксипропил)-8-(3метоксифенокси)-3 -метил-111пурин-2, 6(3 Н, 7Н)-дион	3,399	437
232	ΐ Αχ 1 ОСЕ,	7-бензил-1-(3гидроксипропил)-3 -метил-8-(3 (трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,603	491
233	Λ 1 ΟΝ	3 -((7-бензил-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-2,6диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)окси)бензонитрил	3,160	432
234	2 <Ό χύκ)	7-бензил-8-(3 -этилфенокси)-1 (3 -гидроксипропил)-3 -метилΙΗ-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	3,669	435
235	? χθ χχΑχ	7-бензил-1-(3гидроксипропил)-8-(3изопропилфенокси)-3 -метилΙΗ-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	3,015	449
236	5 <Α 1	4-((7-бензил-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-2,6диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)окси)бензонитрил	3,140	432
237	л '"θ ΗΟ^-Γ^νΧτΎ /=\ ι X Я ° /X^е1 1	7-бензил-8-(4-хлорфенокси)-1 (3 -гидроксипропил)-3 -метилΙΗ-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	3,578	441

- 420 028815

238	ο^ΛΝ^ΛΝ 1	7-бензил-8-(4-фторфенокси)-1 (3 -гидроксипропил)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	3,392	425
239	Αχ 1	7-бензил-1-(3гидροκсиπροπил)-3-меτил-8(//ц/лт-тол илокси)- 1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	3,558	421
240	ι /-0 НО—=-'Ν 7=\ „.. 1 К у>-О-Ч, ,)-ОМ0 оХХ 1	7-бензил-1-(3 гидроксипропил)-8-(4метоксифенокси)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,389	437
241	8 но——~'νΉ^ν, /=\ . дА°УА	7-бензил-1-(3 гидроксипропил)-3-метил-8-(4(трифторметокси)-фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	3,640	491
242	Я Г-0 но''^х—'^м'Д-Ч „ /=\ _ ι Й //-°Х /Дср_э Л^л» ⁹ 1	7-бензил-1-(3гидроксипропил)-3-метил-8-(4(трифторметил)фенокси)- 1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,588	475
243	2 /-0 но-—ЖА, /=\ _) _οχ_ΝΧ У/ 1	7-бензил-8-(4-этилфенокси)-1 (3 -гидроксипропил)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,912	435
244	5? У0 НО—=— N„ /=\ / д II />-°Ч /—( сД-Дм V-/ \ 1	7-бензил-1-(3 гидроксипропил)-8-(4изопропилфенокси)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	3,054	449
245	; гО-" Ά\"φ_ _ОД —Ν VЭ О	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-8-(2фенокси)-1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,936	455

- 421 028815

246	? ХА" ноЮюХЛ _ΟΛ_ΝΧ\|?Χ— х ^с,ЧЗ	7-(4-хлорбензил)-8-(2хлорфенокси)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-1Н- пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	3,034	489
247	г ХА" а X °> А	7-(4-хлорбензил)-3-этил-8-(2фторфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,835	473
248	г ХА" Аг\ _л©Α\|Αν Х=\ X ~лЭ	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-8-(о/?даотолилокси)-1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,021	469
249	ι ХА" Атх °/>А	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-8-(2метоксифенокси)-1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,884	425
250	г ^^с' ΜΟ-^^-^Ν Ар \ _ ] Л ,>о УX ^р,с ах	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-8-(2(трифторметил)фенокси)- 1Нпурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	3,063	523
251	? гкк' "°^ΧιΧ АХ )=, X ^РзСОу_Х	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-8-(2(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	3,120	539
252	$ ХА“ μο^^νΑγΑο ι Х-А-о. οΑ^ν А > “ЧА	2-((7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 (3 -гидроксипропил)-2,6диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)окси)бензонитрил	3,673	480
253	г ХА" хЧа°Ь~	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-8-(2изопропилфенокси)-1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	3,252	497

- 422 028815

254	1 Αλ° _ΗΟ'"'Ύ γ^Ν·. 1 X Ао. Αν-^ν γ_λ . > лО	7-(4-хлорбензил)-3-этил-8-(2этилфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)- 1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	3,144	483
255	ο ,_Υ^η "ΆΜΑ _οΓ_ν-Ά \=. > ^С,“Ч С1	7-(4-хлорбензил)-8-(2,3д ихлорфенокси)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-1Н- пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	3,249	525
256	ϊ Αν ”Ά. ιΑ Τ’ Α Ρ	7-(4-хлорбензил)-8-(3,4дифторфенокси)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	3,047	491
257		7-(4-хлорбензил)-8-(2,3дифторфенокси)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-1Н- пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,898	491
258	? ΑΓ¹ ΗΟ^ΖΧ/ΧνΑ\ . 1 1 Γο > ρ-^ρ Ρ	7-(4-хлорбензил)-8-(3,5 дифторфенокси)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	3,051	491
259	^Η°4ΧΆ ок^лм > О^с\|	7-(4-хлорбензил)-8-(3хлорфенокси)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	3,148	489
260	г Αν "°АЛсА > Ο^ρ	7-(4-хлорбензил)-3-этил-8-(3фторфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	3,901	473
261	ο γγ ΗΟ^Ζ4^^ΛΆ\ „ _οΑ_νΑ_νΓ > Ο-	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1-(3гидроксипропил)-8-(л/едаатолилокси)- 1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	3,001	469

- 423 028815

262	; X^е' У 00'	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-8-(3метоксифенокси)-1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,904	485
263	ι X' “"’ЧЛЭ'-о, У	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-8-(3(трифторметил)фенокси)- 1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,138	523
264	о ,У_У“ •"'ктУч У 0г^ОСИР’	7-(4-хлорбензил)- 8-(3 (дифторметокси)фенокси)-3 этил-1 -(3 -гидроксипропил)-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,976	521
265	χΐ Ο^Ν-^Ν )=4 у у#~^см	3 -((7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 (3 -гидроксипропил)-2,6диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)окси)бензонитрил	2,690	480
266	° уОг^С\| XX °У" си	7-(4-хлорбензил)-3-этил-8-(3этилфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,221	483
267	ί УУ^С\| НО^^К^Лу\ ~ I 1\| />-0 У " 0<	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-8-(3изопропилфенокси)-1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	3,361	497
268	X X —Ду > 0 С1	7-(4-хлорбензил)- 8-(4хлорфенокси)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	3,153	489
269	X X ^но Хх^х у <р Р	7-(4-хлорбензил)-3-этил-8-(4фторфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,952	473

- 424 028815

270	; ЛЛ °у	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-8-(иа/?атолилокси)-1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	3,082	469
271	! ι X Л °\ ”г § о—	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-8-(4метоксифенокси)-1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,907	485
272	1 лл ^η°^Ζ^Ζ^ν\' Ч. ι II °У" ь СР₃	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-8-(4(трифторметил)фенокси)- 1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,193	523
273	1 но - ν ά °У 0 ОСР₃	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-8-(4(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	3,169	539
274	о ДА °У" ь 0Ν	4-((7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 (3 -гидроксипропил)-2,6диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)окси)бензонитрил	2,713	480
275	ηο-'χ/'-νΛΛ „ τ X Л°, X V/	7-(4-хлорбензил)-3-этил-8-(4этилфенокси)-1 -(3 гидроксипропил)-1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	3,267	483
276	о лСх^С\| "Άά ° > л	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-8-(4изопропилфенокси)-1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	3,408	497

Пример 277. 7-(4-Фторбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-паратолил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

В раствор 8-бром-7-(4-фторбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-2,6(3Н,7Н)-диона (50 мг, 0,121 ммоль, промежуточное соединение 62) в толуоле (2 мл) и этаноле (0,5 мл) добавляли паратолилбороновую кислоту (19,7 мг, 0,145 ммоль), затем водный раствор карбоната натрия (0,5 мл) и эту смесь дегазировали в атмосфере азота три раза. В реакционную смесь добавляли тетракис(трифенилфосфин)платину (7,5 мг, 0,006 ммоль) в атмосфере азота и полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4-фторбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-паратолил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (20,9 мг, выход 40,9%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СП₃ОП) δ 7.51-7.53 (ά, 2Н), 7.34-7.36 (ά, 2Н), 6.97-7.07 (т, 4Н), 5.66 (з, 2Н), 4.09-4.12 (ί, 2Н), 3.59-3.62 (ί, 2Н), 3.59 (з, 3Н), 2.44 (з, 3Н), 1.85-1.89 (т, 2Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,306; ЖХ/МС МН+ 423.

Соединения указанных в табл. 2 примеров были получены с использованием способа получения со- 425 028815

единения примера 277.

Таблица 2

Пример	Структура	Химическое название	ЖХ/МС время удерживания, мин	ЖХ/МС М+1
278			χτ N /=\	8-(3 -хлорфенил)-7-(4-	2,644	443
	о НО——^Ν"—	фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Н-
				пурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
279	но—	о 'N"7	ХУ' Α /^Ί=\	7-(4-фторбензил)-8-(3фторфенил)-1-(3-	2,425	427
		оА" 1	ЧАД	гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
280	НО-·	"'Ν'·— оА 1	ХУ' ν^Ν /=\ С / —~Ν <Х	7-(4-фторбензил)-1-(3гидроксипропил)-3-метил-8мета-τοη ил-1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,577	423
281				7-(4-фторбензил)-1-(3-	2,388	439
		О	^Ν /=\	гидроксипропил)-8-(3-
		сЛХ		метоксифенил)-3 -метил-1 ίί-
		1	А	пурин-2, 6(3 Н, 7Н)-дион
282	о но—-—'А	Дх	7-(4-фторбензил)-1-(3гидроксипропил)-8-(3-	2,868	451
		оА 1		изопропилфенил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
283			ДА	7-(4-фторбензил)-1-(3-	2,664	477
	но-'—тХ		гидроксипропил)-3 -метил-8-(3 -
		сАм' 1	<_ΝΑχ СРэ	(трифтор метил)фенил)-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
284	но—	О ''ν \|Г	ХГ -Ν /=ч	7-(4-фторбензил)-1-(3гидроксипропил)-3 -метил-8-(3 -	2,782	493
		1	-ν Γχ ОСР,	(трифторметокси)фенил)-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
285	но^х	О	ХГ /5=\	8-(бифенил-3-ил)-7-(4фторбензил)-1 -(3 -	2,572	485
	0%	сю \_Х пи	гидроксипропил)-3 -метил-1Н-
			РП	пурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
286	но—	о Άχΐ оА 1	ХГ -Ν /=-д /)—(\ Х^С\| -Ν	8-(4-хлорфенил)-7-(4фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,613	443
287	НО—	о Ν—7г 1	ХГ -"^Ν /=\ -/АН	7-(4-фторбензил)-8-(4фторфенил)-1-(3гидроксипропил)-3-метил- 1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,401	427

- 426 028815

288	О оХ 1	ХУ'	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-8-(4метоксифенил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,367	439
Х4	0-°'
289		О	ХУ'	7-(4-фторбензил)-1 -(3 -	2,453	477
		N	/=\	гидроксипропил)-3-метил-8-(4-
		АА 1	N	νΑ^	(трифторметил)фенил)-114пурин-2, 6(3 Н, 7Н)-дион
290				ΧΧ^ρ Αχ	8-(2-хлорфенил)-7-(4-	2,219	443
	О НО'^>Хч-^Х^1М'^'	ν-Ν ί \	фторбензил)-1 -(3 -
		сАм' I	'"ы	Αχ Ζ*\|	гидроксипропил)-3 -метил-1Н-
		1		С1	пурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
291				X®-- Ρ Αχ	7-(4-фторбензил)-1 -(3 -	2,432	423
		_-Ν 11 ч	гидроксипропил)-3-метил-8-
		сАго 1	ί V *^Ν	Αχ	(орто-топ ил)-1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион
292		о		XX- Ρ Αχ	7-(4-фторбензил)-8-(2-	2,307	427
		-~-Ν И \	фторфенил)-1-(3-
		сАм' 1	Η //	Αχ ΐ	гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
293		о	<	СУ'	7-(4-фторбензил)-1 -(3 -	2,303	439
	НсЛ	—Ν^	ί Γ"^Ν		гидроксипропил)-8-(2-
		1		ух ο	метоксифенил)-3 -метил-1Н-
				\	пурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
294				АУ^Р	2-(7-(4-фторбензил)-1 -(3 -	2,204	434
		О	ν-^Ν ιΓ V.	ΛΑ	гидроксипропил)-3 -метил-2,6-
	нсХ		/^=τ\
		<Ау	Η // ^Ν	ух	д иоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-
		1		N0	пурин-8-ил)бензонитрил
295		о		ΧΧ-ρ Αχ	7-(4-фторбензил)-1 -(3 -	2,507	451
	но''’		ν-^Ν Ν X	/=\	гидроксипропил)-8-(2-
		<Ах 1	II Α ^Ν	ух	изопропилфенил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион

- 427 028815

296	□ χτ уЛАи 1 г_ас	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил-8-(2(трифторметил)фенил)-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,461	477
297	ι ΜΟ'^^χΛ'νΆ'^Ν4_/⁼\ _олЛУ-$¥ 1 Р_ЭСО	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил-8-(2(трифторметокси)фенил)-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,341	493
298	о XX ηο'^^νΆ- \/=\ оППНА	8-(2-этилфенил)-7-(4фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,602	437
299	о И ηο'^^^'ν ι<\ /V 1 С1	8-(3 -хлорфенил)-7-((5 хлорпирид ин-2-ил)метил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,533	461
300	ГГ° о ρ"Ν НО'''''--'""'' Ν Ά- \ /=% сАгХм ι р	7-((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-8-(3 -фторфенил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,313	444
301	ГУ . о Дг/ но^л-/>А_г^ ч/=\	7-((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3 -метил-8-(л/едаа-толил)- 1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,432	440
302	О Л ΗΟ^χ~^^^χνΧ-^ν</⁼⁼\ ¹ /°	7- ((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)8- (3 -метоксифенил)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,276	456
303	' с Д“ но^А, /=\	7- ((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)8- (3 -изопропилфенил)-3 метил-1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)дион	2,791	468

- 428 028815

304	нсД	о А^л оУ' 1	у ГО /=ч ГА) ГО ГОУ СЕ₃	7-((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3-метил-8-(3-(трифторметил)фенил)-1 Н-пурин-2,6(3 Η, 7Н)дион	2,614	494
305			ГО<.^С1	7-((5-хлорпир идин-2-ил)-	2,735	510
		о а Хк}	метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3-метил-8-(3-
			иъг₅	(трифторметокси)фенил)-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
306			У	8-([ 1,1 ’-бифенил] -3 -ил)-7-((5-	2,750	502
		о	X Г I ^Ν	хлорпирид ин-2-ил)метил)-1 -(3 -
	но''"	<Ам" 1	.ГО /=\ ГА) ГО ГО^ РП	гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
307			У	8-(4-хлорфенил)-7-((5-	2.501	461
		о	Ε 1] ДД	хлорпирид ин-2-ил)метил)-1 -(3 -
	но''"'	аЛ	-^Ν ДА Ά^α	гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
308			ггГОю^С1	7-((5-хлорпир идин-2-ил)-	2,281	444
		о	ДЛг	метил)-8-(4-фторфенил)-1 -(3 -
	ηο^-^νΛ сА/ 1	д /=\ Г ДА Др N ГО/	гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
309			А¹	7-((5-хлорпир идин-2-ил)-	2,413	440
		О	рг	метил)-1 -(3 -гидроксипропил)-
	но''"'	сЛпГ	гоМ /^Х ИНу	3-метил-8-Д//л7-толил)-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
310			УД¹	7-((5-хлорпир идин-2-ил)-	2,360	456
	о НО-ГОЮ'лЛ 1	у -\/=\ / ДА До "Ν ГОУ	метил)-1 -(3 -гидроксипропил)8-(4-метоксифенил)-3-метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион

- 429 028815

311	нсХ	о { 1	г т "X	7-((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3-метил-8-(4(трифторметил)фенил)-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,666	494
312			х^С\|	8-(2-хлорфенил)-7-((5-	2,100	461
		О	г у	хлорпирид ин-2-ил)метил)-1 -(3 -
	У 1	-Ν ута. νχΥ С1	гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
313				7-((5-хлорпир идин-2-ил)-	2,306	440
		о	УХ	метил)-1 -(3 -гидроксипропил)-
		УхК Ο^ίΧ	.14	3 -метил-8-(о/?дао-толил)- 1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
314				7-((5-хлорпир идин-2-ил)-	2,175	444
		о	Л^г	метил)-8-(2-фторфенил)-1 -(3 -
	но"''	^ν Υ V Ο^ΐΧ I	- N /=\ /у-?	гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
315			XV^е'	7-((5-хлорпир идин-2-ил)-	2,252	456
		О	X	метил)-1 -(3 -гидроксипропил)-
	ΗΟ'^^'Ν'Χ оХ !	.14 •Ур	8-(2-метоксифенил)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион
316			хг^С\|	7-((5-хлорпир идин-2-ил)-	2,668	468
		О хУ О^ЛХ 1	р у	метил)-1 -(3 -гидроксипропил)-
	но'"''	>ур	8-(2-изопропилфенил)-3метил-1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)дион

317			Гг^а	7-((5-хлорпир идин-2-ил)-	2,464	510
		о		метил)-1 -(3 -гидроксипропил)-
	но""	уЛ Ο^ιΧ 1	.14 -Λήχ Р_ЭСО	3-метил-8-(2(трифторметокси)фенил)-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион
318			Хш^С1	7-((5 -хлорпир идин-2-ил)-	2,577	454
		о	У>г	метил)-8-(2-этилфенил)-1-(3-
		гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион

Пример 319. 7-((5-Фторпиридин-3-ил)метил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)-

В раствор 1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (60 мг, 0,15 ммоль, промежуточное соединение 15) в ЭМР (5 мл) добавляли 3-(хлорметил)-5фторпиридин (80 мг, 0,55 ммоль), карбонат калия (0,55 г, 0,6 ммоль) и ТВА1 (2 мг, 0,02 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-((5-фторпиридин-3-ил)метил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (35 мг, выход 46%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 2,577 мин; ЖХ/МС МН+ 510.

Пример 320. 1-(3-Гидроксипропил)-3-метил-7-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(3-(трифтор- 430 028815

метокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 319 и очищено препаративной ВЭЖХ с получением 1-(3-гидроксипропил)-3-метил-7-((6-метилпиридин-2-ил)метил)-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (20 мг, выход 36,2%) в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (СПэ0П) δ 7.60-7.56 (ΐ, 1Н), 7.42-7.40 (т, 2Н), 7.27-7.25 (б, 1Н), 4.30-4.26 (ΐ, 2Н), 4.13-4.10 (ΐ, 2Н), 3.64-3.61 (ΐ, 2Н), 3.44 (δ, 3Н), 1.94-1.87 (т, 4Н), 1.02-0.980 (ΐ, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,803 мин; ЖХ/МС МН+ 443.

Соединения указанных в табл. 3 примеров были получены с использованием способов получения соединения примера 319.

Таблица 3

Пример	Структура	Химическое название	ЖХ/МС время удерживания, мин	ЖХ/МС М+1
321	^но ΧΑχ	1 -(3 -гидроксипропил)-3 метил-7-((6-метилпиридин-2ил)метил)-8-(3(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,525	506
322	¹ 0^-°°⁴	7-((4-хлорпиридин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,785	526
323	! гСГ· ° 7 " £>ос,	1 -(3 -гидроксипропил)-3 метил-8-(3-(трифтор метокси)фенокси)-7-((6(трифторметил)пир идин-3 ил)метил)-1Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,845	560
324	г ХА ° ' ^Ν <уУ^0СР’	1 -(3 -гидроксипропил)-3 метил-7-((6-метилпиридин-3 ил)метил)-8-(3(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,525	506
325	? ЛУ^О ¹	1 -(3 -гидроксипропил)-7-((6метоксипиридин-3-ил)метил)3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,775	522

- 431 028815

326	оУ * СУ	7-((5-хлорпир идин-3-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,715	526
327	__⁴ οΑΑΆ 4=. ¹ Ст⁰⁰⁵	1 -(3 -гидроксипропил)-3 метил-7-((5-метилпиридин-3ил)метил)-8-(3(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,234	506
328	^с\ ί ОеЯ ^{0 7} " кХ^ср·	7-((3-хлорпир идин-4-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,692	526
329	г 4 О&к 1 47-ОСР,	7-((3-фторпир ид ин-4-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,568	510
330	СРз ? А 4 &-».	1 -(3 -гидроксипропил)-3 метил-8-(3-(трифтор метокси)фенокси)-7-(3,3,3трифтор пропил)- 1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,803	497
331	/	1 -(3 -гидроксипропил)-7-(3 -	2,627	473
	θ 4° ^ноуЛ>°, ¹ ОГ^0СР’	метоксипропил)-3 -метил-8-(3 (трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион
332	о— 3 ® ”4XX о<44 >=ч ¹ 4">	1 -(3 -гидроксипропил)-7-(2метоксиэтил)-3 -метил-8-(3 (трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,632	459
333	«Л НО^—'^χν^Λγ\__ ι II ¹ (4	1 -(3 -гидроксипропил)-7изопентил-3-метил-8-(3(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	1,861	471
334	г О" ^ноУтм о<44 )=ч ¹ (4^0Ср5	7-((4-хлорпиридин-3 ил)метил)-1-(3гидроксипропил)-3-метил-8(3 -(трифторметокси)фенокси)1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,744	522

Пример 335. 7-(4-Хлорбензил)-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-8-пропокси-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 432 028815

В раствор 8-хлор-3-этил-7-(4-фторбензил)-1-(3-гидроксипропил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (50 мг, 0,117 ммоль, промежуточное соединение 78) в пропаноле (5 мл) добавляли натрий (10 мг, 0,43 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(4хлорбензил)-3-этил-1-(3-гидроксипропил)-8-пропокси-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (11,6 мг, выход 24,4%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (С1АОП) δ 7.24-7.29 (8, 4Н), 5.21 (8, 2Н), 4.39-4.42 (ΐ, 2Н), 3.98-4.05 (т, 4Н), 3.49-3.53 (т, 2Н), 1.73-1.81 (т, 4Н), 1.20-1.23 (т, 3Н), 0.90-0.94 (т, 3Н).

ЖХ/МС время удерживания 2,881; ЖХ/МС МН' 421.

Соединения указанных в табл. 4 примеров были получены с использованием способа получения соединения примера 335.

- 433 028815

Таблица 4

Пример	Структура	Химическое название	ЖХ/МС время удерживания,	ЖХ/МС М+1
			мин
336	_%__ΐΑ ι X А°. 1	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-8-метокси-3 метил-1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)дион	2,156	363
337	%—γΑ’ сААм <— 1	8-этокси-7-(4-фторбензил)-1 (3 -гидроксипропил)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,366	377
338	« ι ХА _оАА Уд	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-3-метил-8пропокси-1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,528	391
339	ι X А°. оАА у—	7-(4-фторбензил)-1 -(3 гидроксипропил)-8изопропокси-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,570	391
340	? аСА ΥϊΚ иАА <-д~	8-бутокси-7-(4-фторбензил)-1 (3 -гидроксипропил)-3 -метил1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,804	405
341	.^х.у ι X А°. _ОАА \ 1	7- ((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)8- метокси-З -метил-1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	1,937	380
342	,хУ οΧΥ Уд	7-((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)3 -метил- 8-пропокси-1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,319	408
343	? ХА νΥ^Ν 1 ХАо_х сАУм	7- ((5-хлорпир идин-2-ил)метил)-1 -(3 -гидроксипропил)8- изопропокси-З -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,357	408

- 434 028815

344		8-бутокси-7-((5 -хлорпирид ин2-ил)метил)-1 -(3 гидроксипропил)-3 -метил-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	2,588	422
345	Л	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-8-метокси1Н-пурин-2,6(ЗН,7Н)-дион	2,537	393
346	к I Л®	7-(4-хлорбензил)-3 -этил-1 -(3 гидроксипропил)-8изопропокси-1 Н-пурин2,6(ЗН,7Н)-дион	2,932	421
347	я 1 ΛϊΑ	8-бутокси-7-(4-хлорбензил)-3 этил-1 -(3 -гидроксипропил)-1Нпурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион	3,171	435

Пример 348. 7-(4-Хлорбензил)-3 -метил-1 -(2-оксопропил)-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

7-(4-Хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,25 г, 0,54 ммоль, промежуточное соединение 9), карбонат калия (0,11 г, 0,80 ммоль), ТВА1 (0,10 г) и 1-хлорпропан2-он (0,040 мл, 0,59 ммоль) объединяли в 1)МР (3 мл) и нагревали при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1н. хлоридом лития (2x75 мл), сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении до не совсем белого твердого вещества. Это твердое вещество очищали с использованием силикагелевой (25 г) флэшколонки, элюируя смесью 1% метанола/БСМ, с получением 7-(4-хлорбензил)-3-метил-1-(2-оксопропил)8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,22 г, выход 79%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 4,433 мин и чистота 99%. ЖХ/МС МН+ 523.

¹Н-ЯМР (ВМЗОЧ) δ 7.60 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7.50-7.53 (т, 1Н), 7.38-7.47 (т, 5Н), 7.32 (ά, 1Н, 1=8 Гц),

5.40 (з, 2Н), 4.73 (з, 2Н) 3.28 (з, 3Н), 2.19 (з, 3Н).

Пример 349. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 348. Белое твердое вещество. ЖХ/МС время удерживания 4,601 мин и чистота 99%. ЖХ/МС МН⁺ 562.

¹Н-ЯМР (ВМЗОЧ) δ 7.60 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7.47-7.51 (т, 1Н), 7.40-7.45 (т, 5Н), 7.32 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 6.20 (з, 1Н), 5.43 (з, 2Н), 5.13 (з, 2Н), 3.30 (з, 3Н), 2.17 (з, 3Н).

Пример 350. Этил-2-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-

- 435 028815

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 348. Белое твердое вещество. ЖХ/МС время удерживания 4,697 мин и чистота 99%. ЖХ/МС МН+ 553.

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ 7.58 (ΐ, 1Н, ,18 Гц), 7.51-7.54 (т, 1Н), 7.38-7.47 (т, 5Н), 7.32 (ά, 1Н, 1=12 Гц),

5.41 (з, 2Н), 4.60 (з, 2Н), 4.12 (άά, 2Н, .18 и 16 Гц), 3.30 (з, 3Н), 1.18 (ΐ, 3Н, ,18 Гц).

Пример 351. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н, 7Н)-дион

7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-(2-оксопропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6-(3 Н,7Н)-дион (0,18 г, 0,35 ммоль, пример 348) растворяли в метаноле (3 мл) и охлаждали до 0°С. Затем порциями добавляли боргидрид натрия (0,040 г, 1,05 ммоль) в течение 20 мин. Реакционную смесь перемешивали в холоде в течение 2 ч. Реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении, затем реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении до светло-золотистого твердого вещества. Это твердое вещество очищали с использованием силикагелевой (12 г) флэш-колонки, элюируя смесью 1% метанола/ЭСМ, с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(2гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,15 г, выход 79%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 4,280 мин и чистота 97%. ЖХ/МС МН+ 525.

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ 7.59 (ΐ, 1Н, ,18 Гц), 7.46-7.48 (т, 1Н), 7.38-7.43 (т, 5Н), 7.31 (ά, Н, ,18 Гц), 5.43 (з, 2Н), 4.65 (ά, 1Н, ί=8 Гц), 3.90-3.95 (т, 2Н), 3.68-3.74 (т, 1Н), 3.28 (з, 3Н), 1.02 (ά, 3Н, ,18 Гц).

Пример 352. ^*)-1-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-1 -ил)пропан-2-илацетат

и (К*)-7-(4-хлорбензил)-1-(2-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,6(3Н,7Н)дион

7-(4-Хлорбензил)-1-(2-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион (0,25 г, 0,48 ммоль, пример 351), винилацетат (0,15 мл, 1,67 ммоль) и иммобилизованную на акриловой смоле липазу из Саηά^άа аШагейеа ("Νυνυχνιη") (0,14 г) объединяли в этилацетате (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении до прозрачного масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (25 г) флэш-колонки, элюируя с градиентом от 20 до 30% этилацетата/гексаны, с получением

^*)-1-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-1-ил)пропан-2-илацетата (0,12 г, выход 91%); ЖХ/МС время удерживания 4,448 мин и чистота 94%. ЖХ/МС МН+ 567;

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ 7.60 (ΐ, 1Н, ,18 Гц), 7.48-7.54 (т, 1Н), 7.38-7.45 (т, 5Н), 7.32 (ά, 1Н, ,18 Гц),

5.42 (з, 2Н), 5.10-5.19 (т, 1Н), 4.13-4.22 (т, 1Н), 3.85 (άά, 1Н, .14 и 12 Гц), 3.27 (з, 3Н), 1.79 (з, 3Н), 1.17 (ά, 3Н, .14 Гц);

и (К*)-7-(4-хлорбензил)-1-(2-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,6(3Н,7Н)диона (0,11 г, выход 88%) в виде прозрачного масла; ЖХ/МС время удерживания 4,019 мин и чистота 95%. ЖХ/МС МН+ 525;

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-ά₆) δ 7.59 (ΐ, 1Н, ,18 Гц), 7.45-7.48 (т, 1Н), 7.39-7.44 (т, 5Н), 7.31 (ά, 1Н, ,18 Гц),

5.43 (з, 2Н), 4.65 (ά, 1Н, ,14 Гц), 3.89-4.00 (т, 2Н), 3.67-3.74 (т, 1Н), 3.28 (з, 3н), 1.02 (ά, 3Н, ,18 Гц).

- 436 028815

Пример 353. 2-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)-П-метилацетамид

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 348, но при нагревании при 50°С в течение 15 ч. Белое твердое вещество, 0,18 г, выход 63%. ЖХ/МС время удерживания 4,084 мин и чистота 99%. ЖХ/МС МН^' 538.

Ή-ЯМР (ОМ8О-й₆) δ 7.92-7.98 (т, ΝΗ), 7.60 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7.47-7.51 (т, 1Н), 7.38-7.45 (т, 5Н), 7.29-7.34 (й, 1Н, 1=8 Гц), 5.42 (8, 2Н), 4.41 (8, 2Н), 3.28 (8, 3Н), 2.57 (й, 3Н, 1=4 Гц).

Пример 354. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-(тиазол-5-илметил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 348, но при нагревании при 50°С в течение 3 ч. Белое твердое вещество, 0,088 г, выход 29%. ЖХ/МС время удерживания 4,552 мин и чистота 99%. ЖХ/МС МН^' 564.

Ή-ЯМР (ОМ8О-й₆) δ 8.97 (8, 1Н), 7.85 (8, 1Н), 7.58 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7.46-7.48 (т, 1Н), 7.39-7.43 (т, 5Н), 7.30 (й, 1Н, 1=12 Гц), 5.43 (8, 2Н), 5.24 (8, 2Н), 3.29 (8, 3Н).

Пример 355. 7-(4-Хлорбензил)-1-(2-гидрокси-2-метилпентил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-(2-оксопропил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (0,25 г, 0,48 ммоль, пример 348) растворяли в ТНР (6 мл), охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 2,0 М раствор пропилмагнийбромида в ТНР (0,36 мл, 0,72 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в холоде в течение 15 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении до золотистого масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (25 г) флэш-колонки, элюируя смесью 20% этилацетата/гексаны, с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(2-гидрокси-2метилпентил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,88 г, выход 32%) в виде прозрачного масла. ЖХ/МС время удерживания 4,792 мин и чистота 98%. ЖХ/МС МН^' 567.

Ή-ЯМР (ОМ8О-йб) δ 7.59 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7.47-7.50 (т, 1Н), 7.38-7.44 (т, 5Н), 7.31 (й, 1Н, 1=8 Гц),

5.42 (8, 2Н), 4.23 (8, 1Н) 3.92-4.02 (йй, 2Н, 1=4 и 16 Гц), 3.29 (8, 3Н), 1.30-1.41 (т, 4Н), 0.99 (8, 3Н), 0.80 (ΐ, 3Н, 1=8 Гц).

Пример 356. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-2,6(3Н,7Н)-дион (3,73 г, 7,99 ммоль, промежуточное соединение 9) и карбонат калия (1,66 г, 11,99 ммоль) объединяли в ОМР (56 мл) и добавляли (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан (2,43 г, 9,59 ммоль). Эту реакционную

- 437 028815

смесь нагревали при 100°С. После нагревания в течение 3 ч реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные экстракты промывали 1н. хлоридом лития (2x100 мл), сушили с использованием сульфата магния и упаривали при пониженном давлении с получением 1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбеизил)-3-метил-8-(3трифторметокси)феиокси)-1Н-пурии-2,6(3Н,7Н)-диоиа (5,7 г, неочищенный) в виде светло-золотистого масла. ЖХ/МС время удерживания 5,646 и чистота 98%. ЖХ/МС МН' 639.

Стадия 2. 1-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбеизил)-3-метил-8-(3трифторметокси)феиокси)-1Н-пурии-2,6(3Н,7Н)-диои (5,7 г, неочищенный, 7,99 ммоль) растворяли в этаноле (40 мл) и добавляли 6н. водный раствор НС1 (4 мл). Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении до прозрачного масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (80 г) флэш-колонки, элюируя смесью 1:1 этилацетат/гексаны, с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-трифторметокси)феиокси)-1Н-пурии-2,6(3Н,7Н)-диоиа (3,8 г, выход 90,9%) в виде белого кристаллического твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 3,955 и чистота 100%. ЖХ/МС МН' 525.

’Н-ЯМР (ВМ8О-й₆) δ 7.59 (ΐ, 1Н, 1=2 Гц), 7.47 (з, 1Н), 7.41 (з, 4Н), 7.41 (т, 1Н), 7.31 (ά, 1Н, 1=2 Гц),

5.42 (з, 2Н), 4.44 (ΐ, ОН, 1=1 Гц), 3.92 (ΐ, 2Н, 1=1 Гц), 3.41 (т, 2Н), 3.28 (з, 3Н), 1.68 (т, 2Н).

Пример 357. Гидрохлорид 1-(3-амииопропил)-7-(4-хлорбеизил)-3-меτил-8-(3(трифторметокси)феиокси)-1Н-пурии-2,6(3Н,7Н)-диоиа

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (1,0 г, 2,14 ммоль, промежуточное соединение 9), 2-(3-бромпропил)изоиндолин-1,3-дион (0,63 г, 2,36 ммоль), карбонат калия (0,44 г, 3,21 ммоль) и ТВА1 (0,040 г) объединяли в ЭМР (20 мл) и нагревали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1н. хлоридом лития (2x100 мл), сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением прозрачного масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (80 г) флэш-колонки, элюируя с градиентом от 25 до 50% этилацетата/гексаны, с получением 7-(4-хлорбеизил)-1-(3-(1,-3-диоксоизоиидолии-2-ил)пропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)феиокси)-1Н-пурии-2,6(3Н,7Н)-диоиа (1,4 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 4,660 мин и чистота 100%. ЖХ/МС МН' 654.

'Н-ЯМР (СЭС1₃) δ 7.78-7.83 (т, 2Н), 7.65-7.70 (т, 2Н), 7.41 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7.32 (άά, 4Н, 1=12 и 28 Гц), 7.10-7.23 (т, 4Н), 5.35 (з, 2Н), 4.05-4.14 (т, 2Н), 3.76 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.38 (з, 3Н), 2.01-2.11 (т, 2Н).

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-(1,-3 -диоксоизоиидолии-2-ил)пропил)-3 -метил-8-(3 (трифторметокси)феиокси)-1Н-пурии-2,6(3Н,7Н)-диои (1,4 г, 2,14 ммоль) суспендировали в этаноле (20 мл), добавляли гидразингидрат (0,42 мл, 8,56 ммоль) и эту реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации. Реакционная смесь при дефлегмации превращалась в прозрачный раствор, а затем после отстаивания в течение 30 мин в белую массу. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x75 мл). Объединенные органические экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (40 г) флэш-колонки, элюируя смесью 10% метанола/ОСМ, с получением светлого желтовато-коричневого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в ЭС’М (5 мл) и добавляли избыток 1н. НС1/диэтиловый эфир. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением гидрохлорида 1-(3-аминопропил)-7-(4хлорбеизил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)феиокси)-1Н-пурии-2,6(3Н,7Н)-диоиа (0,87 г, выход 49%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 2,802 мин и чистота 97%. ЖХ/МС МН+ 524.

'Н-ЯМР (ОМ8О-й₆) δ 7.91-8.11 (Ьгй з, ΝΗ₂ и НС1), 7.60 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7.38-7.48 (т, 6Н), 7.31 (ά, 1Н, 1=12 Гц), 5.43 (з, 2Н), 3.93 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.29 (з, 3Н), 2.73-2.85 (т, 2Н), 1.83-1.94 (т, 2Н).

Пример 358. Гидрохлорид 1-(2-амииоэτил)-7-(4-хлорбеизил)-3-меτил-8-(3(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона

- 438 028815

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 357. Белое твердое вещество, 0,062 г, выход 33%. ЖХ/МС время удерживания 2,802 мин и чистота 99%. ЖХ/МС МН+ 510.

Ή-ЯМР (ЭМ8Ок₆) δ 7.82-7.99 (Ьгд δ, ΝΊΙ· и НС1), 7.62 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7.38-7.48 (т, 6Н), 7.31 (ά, 1Н, 1=12 Гц), 5.43 (δ, 2Н), 4.11 (т, 2Н) 3.29 (δ, 3Н), 2.99-2.15 (т, 2Н).

Пример 359. Х(3-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1 Н-пурин-1 -ил)пропил)ацетамид

1-(3-Аминопропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион (0,10 г, 0,19 ммоль, пример 357) и ТЕА (0,80 мл, 0,57 ммоль) объединяли в ТНР (1 мл). Добавляли ацетилхлорид (0,28 мл, 0,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении до масла. Это масло очищали с использованием 2000-микронной пластины для препаративной ТСХ, элюируя смесью 5% метанола/ОСМ. Целевую полосу соскабливали с пластины и элюировали от силикагеля элюентом с получением №(3-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)пропил)ацетамида (0,053 г, выход 49%) в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 3,789 мин и чистота 99%. ЖХ/МС МН+ 566.

Ή-ЯМР (ЭМ8Ок₆) δ 7.78-7.82 (т, 1Н), 7.59 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7.44-7.48 (т, 1Н), 7.38-7.42 (т, 5Н), 7.31 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 5.42 (δ, 2Н), 3.87 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.28 (δ, 3Н), 2.04 (άά, 2Н, 1=4 и 12 Гц), 1.78 (δ, 3Н), 1.611.70 (т, 2Н).

Пример 360. ^(3-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1 Н-пурин-1 -ил)пропил)метансульфонамид

1-(3-Аминопропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион (0,10 г, 0,19 ммоль, пример 357) и ТЕА (0,80 мл, 0,57 ммоль) объединяли в ТНР (1 мл). Добавляли метансульфонилхлорид (0,30 мл, 0,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении до масла. Это масло очищали с использованием 2000-микронной пластины для препаративной ТСХ, элюируя смесью 5% метанола/ОСМ. Целевую полосу соскабливали с пластины и отмывали от силикагеля элюентом с получением №(3-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)пропил)метансульфонамида (0,045 г, выход 39%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 4,048 мин и чистота 99%. ЖХ/МС МН+ 602.

Ή-ЯМР (ЭМ8Ок₆) δ 7.59 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7.45-7.48 (т, 1Н), 7.39-7.43 (т, 5Н), 7.31 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 6.96 (ΐ, 1Н), 5.43 (δ, 2Н), 3.91 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.29 (δ, 3Н), 2.96 (άά, 2Н, 1=4 и 12 Гц), 2.87 (δ, 3Н), 1.69-1.79 (т, 2Н).

Пример 361. 2-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)уксусная кислота

- 439 028815

Стадия 1. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (1,0 г, 2,14 ммоль, промежуточное соединение 9), трет-бутил-2-бромацетат (0,34 мл, 2,36 ммоль) и карбонат калия (0,45 г, 3,21 ммоль) объединяли в ΩΜΓ (20 мл) и нагревали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали 1н. хлоридом лития (2x100 мл), сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением третбутил-2-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-1-ил)ацетата (1,24 г, выход 100%) в виде прозрачного масла. ЖХ/МС время удерживания 4,817 мин и чистота 97%. ЖХ/МС МН+ 581.

Стадия 2. трет-Бутил-2-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)ацетат (0,20 г, 0,34 ммоль) растворяли в ^СΜ (4 мл) и добавляли ТРА (0,26 мл, 3,4 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем упаривали при пониженном давлении с получением 2-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)уксусной кислоты (0,18 г, выход 100%).

ЖХ/МС время удерживания 3,915 мин и чистота 97%. ЖХ/МС МН+ 525.

Ή-ЯМР (ΩΜδΟ-ά₆) δ 7.59 (ί, 1Н, 1=8 Гц), 7.50-7.54 (т, 1Н), 7.45 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 7.41 (δ, 4Н), 7.31 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 5.41 (δ, 2Н), 4.52 (δ, 2Н), 3.30 (δ, 3Н).

Пример 362. 2-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)-Жпропилацетамид

2-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-1-ил)уксусную кислоту (0,25 г, 0,48 ммоль, Пример 361) и СГО1 (0,93 г, 0,57 ммоль) объединяли в ΩΜΓ (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли пропан-1-амин и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты промывали 1н. хлоридом лития (2x75 мл), сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении до белого твердого вещества. Это твердое вещество очищали с использованием силикагелевой (25 г) флэш-колонки, элюируя смесью 1% метанола/ОС^, с получением 2-(7-(4хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)-Кпропилацетамида (0,13 г, выход 47%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 4,070 мин и чистота 99%. ЖХ/МС МН+ 566.

Ή-ЯМР (ΩΜδΟ-ά₆) δ 7.99 (ί, ΝΗ), 7.60 (ί, 1Н, 1=8 Гц), 7.48-7.52 (т, 1Н), 7.39-7.46 (т, 5Н), 7.32 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 5.42 (δ, 2Н), 4.42 (δ, 2Н), 3.31 (δ, 3Н), 3.00 (άά, 2Н, 1=8 и 16 Гц), 1.34-1.45 (т, 2Н), 0.83 (ί, 3Н, 1=8 Гц).

Пример 363. 7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-(2-оксобутил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 348. Белое твердое вещество, 0,49 г, выход 85%. ЖХ/МС время удерживания 4,408 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+ 537.

Ή-ЯМР (ΩΜδΟ-ά₆) δ 7.60 (ί, 1Н, 1=8 Гц), 7.51-7.54 (т, 1Н), 7.37-7.47 (т, 5Н), 7.30-7.33 (т, 1Н), 5.40 (δ 2Н), 4.72 (δ, 2Н), 3.28 (δ, 3Н), 2.55 (άά, 2Н, 1=8 и 16 Гц), 0.96 (ί, 3Н, 1=8 Гц).

Пример 364. 7-(4-Хлорбензил)-8-этокси-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 440 028815

Стадия 1. Натрий (0,35 г, 15,03 ммоль) растворяли в этаноле (30 мл), добавляли 8-бром-7-(4хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (1,63 г, 3,01 ммоль, промежуточное соединение 77) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-8-этокси-3 -метил-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (1,5 г, выход 100%) в виде светло-золотистого масла. ЖХ/МС время удерживания 5,317 мин и чистота 95%, ЖХ/МС МН+ 507.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-8-этокси-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (1,5 г, 3,01 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл) и добавляли 6н. водный раствор НС1 (4 мл). Этот прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали ^СΜ (3x100 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении до образования не совсем белого твердого вещества. Это твердое вещество очищали с использованием силикагелевой (80 г) флэшколонки, элюируя смесью 2% метанола/^СΜ, с получением 7-(4-хлорбензил)-8-этокси-1-(3гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (1,0 г, выход 84%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 3,173 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН⁺ 393.

'Н-ЯМР (1)\18О-с1₆) δ 7.35 (άά, 4Н, 1=4 и 12 Гц), 5.20 (з, 2Н), 4.47 (άά, 2Н, 1=8 и 16 Гц), 4.43 (ί, 1Н, 1=4 Гц)), 3.88 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 3.40 (άά, 2Н, 1=4 и 12 Гц), 3.36 (з, 3Н), 1.62-1.71 (т, 2Н), 1.33 (ί, 3Н, 1=8 Гц).

Пример 3 65. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(2-гидроксибутил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметокси)фенокси)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

I

7-(4-Хлорбензил)-3-метил-1-(2-оксобутил)-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (0,44 г, 0,82 ммоль, пример 363) растворяли в метаноле (8 мл) и ^СΜ (1 мл), затем охлаждали до 0°С. Порциями добавляли боргидрид натрия (0,93 г, 2,46 ммоль) в течение 20 мин и реакционную смесь перемешивали в холоде в течение 2 ч. Реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении, затем смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением прозрачного масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (40 г) флэш-колонки, элюируя смесью 1% метанола/^СΜ, с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(2гидроксибутил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,32 г, выход 73%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 4,265 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН⁺539.

'Н-ЯМР (Ι)\·18()-ά₆) δ 7.59 (ί, 1Н, 1=8 Гц), 7.45-7.48 (т, 1Н), 7.38-7.45 (т, 5Н), 7.30 (ά, 1Н, 1=12 Гц),

5.43 (з, 2Н), 4.56 (ά, 1Н, 1=4 Гц), 3.92-4.00 (т, 1Н), 3.65-3.76 (т, 2Н), 3.28 (з, 3Н), 1.23-1.41 (т, 2Н).

Пример 366. Гидрохлорид 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(пропиламино)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-диона

Стадия 1. 8-Бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,25 г, 0,46 ммоль, промежуточное соединение 77) и пропан-1-амин (1,44 мл, 9,2 ммоль) объединяли в этаноле (5 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали этилаце- 441 028815

татом (3x75 мл). Объединенные органические экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением светло-золотистого масла. Это масло очищали с использованием 25 г силикагелевой колонки, элюируя смесью 20% этилацетата/гексаны, с получением 1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8(пропиламино)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,15 г, выход 63%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 5,013 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН+ 520.

Стадия 2. 1-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(пропиламино)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,15 г, 0,29 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли 6н. водный раствор НС1 (0,5 мл). Этот прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении с получением гидрохлорида 7-(4хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(пропиламино)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,13 г, выход 100%) в виде белой пены. ЖХ/МС время удерживания 3,021 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+ 406.

’Н-ЯМР (ЭМЗОЧ₆) δ 7.31 (άά, 4Н, 1=8 и 42 Гц), 6.15-6.48 (ЬЫ 8, ХН₂ и НС1), 5.30 (8, 2Н), 3.84 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.38 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.34 (8, 3Н), 3.26 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 1.59-1.68 (т, 2Н), 1.46-1.57 (т, 2Н), 0.81 (8, 3Н, 1=8 Гц).

Пример 367. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-пропокси-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 364. Белое твердое вещество, 0,14 г, выход 78%. ЖХ/МС время удерживания 2,14 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН+ 379.

’Н-ЯМР (ЭМЗОЧ₆) δ 7.35 (άά, 4Н, 1=12 и 40 Гц), 5.21 (8, 2Н), 4.36-4.44 (т, 3Н), 3.89 (ΐ, 2Н, 1=4 Гц), 3,41 (άά, 2Н, 1=4 и 12 Гц), 3.35 (8, 3Н), 1.62-1.78 (т, 4Н), 0.88 (ΐ, 3Н, 1=8 Гц).

Пример 368. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-8-метокси-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 364. Белое твердое вещество, 0,14 г, 78%. ЖХ/МС время удерживания 2,914 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН⁺ 379.

’Н-ЯМР (ЭМЗОЧ₆) δ 7.34 (άά, 4Н, 1=8 и 48 Гц), 5.21 (8, 2Н), 4.42 (ΐ, 1Н, 1=4 Гц), 4.08 (8, 3Н), 3.88 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.38-3.43 (т, 2Н), 3.37 (8, 3Н), 1.62-1.70 (т, 2Н).

Пример 369. 8-Бутокси-7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

I

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 364. Белое твердое вещество, 0,15 г, выход 77%. ЖХ/МС время удерживания 3.690 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН+ 421.

’Н-ЯМР (ЭМЗОЧ₆) δ 7.34 (άά, 4Н, 1=4 и 12 Гц), 5.21 (8, 2Н), 4.43 (т, 3Н), 3.89 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 3.41 (άά, 2Н, 1=4 и 12 Гц), 1.62-1.72 (т, 2Н), 1.25-1.36 (т, 2Н), 0.86 (ΐ, 3Н, 1=8 Гц).

Пример 370. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-8-изопропокси-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 364. Белое твердое вещество, 0,056 г, выход 30%. ЖХ/МС время удерживания 3,355 мин и чистота 94%, ЖХ/МС МН⁺ 407.

- 442 028815

Ή-ЯМР (1)М8О-с1₆) δ 7.36 (άά, 4Н, 1=8 и 48 Гц), 5.19 (з, 2Н), 5.12-5.18 (т, 1Н), 4.44 (ΐ, 1Н, 1=4 Гц), 3.80 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.38-3.45 (т, 2Н), 3.37 (з, 3Н), 1.63-1.72 (т, 2н), 1.34 (ά, 6Н, 1=8 Гц).

Пример 371. Гидрохлорид 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(2-морфолиноэтокси)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона

Стадия 1. Натрий (0,053 г, 2,31 ммоль) растворяли в 2-морфолиноэтаноле (5 мл) и добавляли 8бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,25 г, 0,46 ммоль, промежуточное соединение 77). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(2-морфолиноэтокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (0,27 г, выход 100%) в виде прозрачного масла. ЖХ/МС время удерживания 2,990 мин и чистота 96%, ЖХ/МС МН+ 592.

Стадия 2. 1-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-8-(2морфолиноэтокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,27 г, 0,46 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и 6н. водном растворе НС1 (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выпаривали и подвергали азеотропной перегонке с метанолом (3x10 мл). Твердый осадок растирали с метанолом (5 мл) и фильтровали. Белое твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (2x10 мл) и сушили в глубоком вакууме с получением гидрохлорида 7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3метил-8-(2-морфолиноэтокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,14 г, выход 57%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,908 мин и чистота 95%, ЖХ/МС МН⁺ 478.

Ή-ЯМР (ЭМ8ОА) δ 11.54 (з, НС1), 7.38 (άά, 4Н, 1=12 и 28 Гц), 5.33 (2, 2Н), 4.82-4.89 (т, 2Н), 3.753.95 (т, 2Н), 3.58-3.64 (т, 2Н), 3.33-3.44 (т, 5Н), 3.06 (т, 2Н), 1.62-1.72 (т, 2Н).

Пример 372. Гидрохлорид 7-(4-хлорбензил)-8-(2-(диметиламино)этокси)-1-(3-гидроксипропил)-3метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 371. Белое твердое вещество, 0,153 г, выход 95%. ЖХ/МС время удерживания 1,837 мин и чистота 94%, ЖХ/МС МН⁺ 436.

Ή-ЯМР (ЭМ8ОА) δ 10.70 (з, НС1), 7.37-7.42 (т, 4Н), 5.35 (з, 2Н), 4.77-4.83 (т, 2Н), 3.87-3.93 (т, 3Н), 3.52-3.60 (т, 2Н), 3.40-3.44 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.39 (з, 3Н), 2.50 (з, 6Н), 1.62-1.72 (т, 2Н).

Пример 373. 7-(4-Хлорбензил)-8-(циклопентилокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. Циклопентанол (0,21 мл, 2,31 ммоль) растворяли в ТНР (5 мл) и добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 0,092 г, 2,31 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 8-бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (0,25 г, 0,46 ммоль, промежуточное соединение 77) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-8-(циклопентилокси)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (0,25 г, выход 100%) в виде золотистого масла. ЖХ/МС время удерживания 5,843 мин и чистота 71%, ЖХ/МС МН+ 547.

- 443 028815

Стадия 2. 1-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-8-(циклопентилокси)-3метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,25 г, 0,46 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и добавляли 6н. водный раствор НС1 (1 мл). Этот прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением золотистого масла. Это масло очищали с использованием 2000микронной пластины для препаративной ТСХ, элюируя этилацетатом. Целевую полосу соскребали с пластины, элюировали от силикагеля этилацетатом и выпаривали при пониженном давлении с получением 7-(4-хлорбензил)-8-(циклопентилокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,028 г, выход 14%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 3,656 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН+ 433.

Ή-ЯМР (ЭМ8О-бб) δ 7.34 (бб, 4Н, 1=12 и 48 Гц), 5.34-5.40 (т, 1Н), 5.18 (δ, 2Н), 4.42 (ΐ, 1Н, 1=4 Гц), 3.89 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.38-3.45 (т, 2Н), 3.36 (δ, 3Н), 1.55-1.93 (т, 8Н).

Пример 374. 7-(4-Хлорбензил)-8-(циклогексилокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 373. Белое твердое вещество, 0,86 г, выход 42%. ЖХ/МС время удерживания 3,929 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН+ 447.

Ή-ЯМР (ЭМ8О-б₆) δ 7.35 (бб, 4Н, 1=12 и 36 Гц), 5.20 (δ, 2Н), 4.92-4.99 (т, 1Н), 4.42 (ΐ, 1Н, 1=4 Гц), 3.99 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.38-3.44 (т, 2Н), 3.35 (δ, 3Н), 1.83-1.94 (т, 2Н), 1.50-1.72 (т, 6Н), 1.20-1.45 (т, 4Н).

Пример 375. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(пентилокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 373. Белое твердое вещество, 0,13 г, выход 63%. ЖХ/МС время удерживания 3,886 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН+ 435.

Ή-ЯМР (ЭМ8О-б₆) δ 7.34 (бб, 4Н, 1=8 и 44 Гц), 5.21 (δ, 2Н), 4.36-4.49 (т, 3Н), 3.99 (ΐ, 3Н, 1=8 Гц), 3.37-3.45 (т, 2Н), 3.35 (δ, 3Н), 1.62-1.72 (т, 4Н), 1.16-1.30 (т, 4Н), 0.82 (ΐ, 3Н, 1=8 Гц).

Пример 376. 7-(4-Хлорбензил)-8-(циклопентилметокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион.

Получен с использованием способа получения соединения примера 373. Белое твердое вещество, 0,13 г, выход 63%. ЖХ/МС время удерживания 3,970 мин и чистота 95%, ЖХ/МС МН+ 447.

Ή-ЯМР (ЭМ8О-б₆) δ 7.34 (бб, 4Н, 1=8 и 44 Гц), 5.21 (δ, 2Н), 4.42 (Ьгб δ, 1Н), 4.31 (б, 2Н, 1=4 Гц), 3.89 (ΐ, 3Н, 1=8 Гц), 3.41 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.35 (δ, 3Н), 2.23-2.35 (т, 2Н), 1.62-1.72 (т, 4Н), 1.44-1.59 (т, 4н), 1.16-1.28 (т, 2Н).

Пример 377. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-((6-метилпиридин-3-ил)метокси)1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 373. Белое твердое вещество, 0,0.87 г, выход 44%. ЖХ/МС время удерживания 2,255 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН+ 470.

Пример 378. Этил-2-(7-(4-хлорбензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-2,6-диоксо-2,3,6,7тетрагидро- 1 Н-пурин-8-ил)ацетат

- 444 028815

Стадия 1. Диэтилмалонат (0,35 мл, 2,31 ммоль) растворяли в ЭМР (5 мл) и порциями добавляли гидрид натрия (60%-ный в масле, 0,74 г, 1,85 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли 8-бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион (0,50 г, 0,92 ммоль, промежуточное соединение 77). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты промывали 1н. хлоридом лития (2x100 мл), сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением золотистого масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (25 г) флэш-колонки, элюируя смесью 20% этилацетата/гексаны, с получением диэтил-2-(1-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8ил)малоната (0,23 г, выход 40%) в виде прозрачного масла. ЖХ/МС время удерживания 5,015 мин и чистота 95%, ЖХ/МС МН' 621.

Ή-ЯМР (ЭМ8О-й₆) δ 7.27 (йй, 4Н, 1=8 и 72 Гц), 5.62 (й, 2Н, 1=12 Гц), 5.54 (8, 2Н), 5.61 (8, 1Н), 3.904.03 (т, 6Н), 3.62 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.37 (8, 3Н), 1.70-1.78 (т, 2Н), 1.08 (ΐ, 6Н, 1=8 Гц), 0.80 (8, 9Н).

Стадия 2. Диэтил-2-(1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-(3-трифторметил)фенил)малонат (0,23 г, 0,36 ммоль) суспендировали в 188-ном водном растворе НС1 (3 мл) и нагревали в течение 3 ч до образования прозрачного раствора. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в глубоком вакууме в течение 15 ч с получением 2-(7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)уксусной кислоты (0,14 г, выход 100%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 2,318 мин и чистота 70%, ЖХ/МС МН^' 407.

Стадия 3. Неочищенную 2-(7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)уксусную кислоту (0,14 г, 0,36 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и добавляли концентрированную серную кислоту (1 капля). Эту реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, выпаривали при пониженном давлении для удаления этанола, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением светло-золотистого масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (12 г) флэш-колонки, элюируя смесью 20% этилацетата/гексаны, с получением этил-2-(7-(4хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)ацетата (0,062, выход 40%) в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 2,804 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН' 435.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 7.21 (йй, 4Н, 1=8 и 84 Гц), 5.57 (8, 2Н), 4.11-4.23 (т, 4Н), 3.77 (8, 2Н), 3.59 (8, 3Н), 3.50-3.56 (т, 2Н), 3.32-3.39 (т, 1Н), 1.86-1.94 (т, 2Н), 1.25 (ΐ, 3Н, 1=8 Гц).

Пример 379. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. Гидрид натрия (60%-ный в масле, 0,15 г, 3,69 ммоль) добавляли порциями к этил-2-(3(трифторметокси)фенил)ацетату (1,03 г, 4,15 ммоль) в ОМР (5 мл) и темно-золотистый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли 8-бром-1-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,50 г, 0,92 ммоль, промежуточное соединение 77) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали 1н. хлоридом лития (2x100 мл), сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением золотистого масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (40 г) флэш-колонки, элюируя смесью 10% этилацетата/гексаны, с получением этил-2-(1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-(3-трифторметокси)фенил)ацетата (0,54 г, выход 82%) в виде светло-золотистого масла. ЖХ/МС время удерживания 5,407 мин и чистота 99%, ЖХ/МС

- 445 028815

МН+ 709.

Стадия 2. Этил-2-(1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-(3-трифторметокси)фенил)ацетат суспендировали в 6н. НС1 (6 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждали, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x50 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением светло-золотистого масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (12 г) флэш-колонки, элюируя с градиентом от 20% этилацетата/гексаны до 100% этилацетата, с получением 7-(4-хлорбензил)1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)бензил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,088 г, выход 60%) в виде прозрачного масла. ЖХ/МС время удерживания 3,623 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН+ 523.

Ή-ЯМР (ΏΜδΟ-ά₆) δ 7.33 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7.25-7.29 (т, 2Н), 7.05-7.18 (т, 5Н), 5.61 (з, 2Н), 4.41 (ΐ, 1Н, 1=4 Гц), 4.24 (з, 2Н), 3.89 (ΐ, 2Н, 1=12 Гц), 3.40 (з, 3Н), 3.38-3.43 (т, 2Н), 1.62-1.72 (т, 2н).

Пример 380. Этил-2-(7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7тетрагидро-1 Н-пурин-8-ил)-2-(3 -трифторметокси)фенил)пропаноат

Натрий (0,025 г, 1,07 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли этил-2-(1-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8ил)-2-(3-трифторметокси)фенил)ацетат (0,33 г, 0,47 ммоль, пример 379, стадия 1). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, добавляли метилйодид (0,29 мл, 4,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, упаривали при пониженном давлении, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением золотистого масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (25 г) флэш-колонки, элюируя смесью 20% этилацетата/гексаны, с получением этил-2-(7-(4хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-(3трифторметокси)фенил)пропаноата (0,17 г, выход 67%) в виде белой пены. ЖХ/МС время удерживания 3,263 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+ 609.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 7.06-7.24 (т, 5Н), 6.73 (ά, 2Н, 1=8 Гц), 5.14 (з, 2Н), 4.39 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 3.95-4.05 (т, 2Н), 3.81-3.89 (т, 2Н), 3.35-3.42 (т, 2Н), 1.95 (з, 3Н), 1.59-1.67 (т, 2Н), 1.09 (ΐ, 3Н, 1=8 Гц).

Пример 381. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметил)бензил)-1 Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. Этил-2-(1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-(3-трифторметил)фенил)ацетат был получен из промежуточного соединения 77 и этил-3-трифторметилфенилацетата с использованием способа получения соединения примера 378, стадия 1, (0,45 г, выход 70%) в виде желтой пены. ЖХ/МС время удерживания 5,334 мин и чистота 87%, ЖХ/МС МН+ 693.

Стадия 2. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион был получен с использованием способа получения соединения примера 379, стадия 2. Прозрачное масло, 0,032 г, выход 44%. ЖХ/МС время удерживания 3,523 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+ 507.

Ή-ЯМР (ΏΜδΟ-ά₆) δ 7.65-7.75 (т, 1Н), 7.47-7.52 (т, 1Н), 7.43 (ά, 1Н, 1=4 Гц), 7.38 (з, 1Н), 7.17 (άά, 4Н, 1=8 и 68 Гц), 5.53 (з, 2Н), 4.29 (з, 2Н), 4.11-4.15 (т, 1Н), 3.90 (ΐ, 1Н, 1=4 Гц), 3.40 (з, 3н), 3.37-3.45 (т, 2Н), 1.60-1.71 (т, 2Н).

Пример 382. Этил-2-(7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)ацетат

- 446 028815

Этил-2-(1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-(3-трифторметил)фенил)ацетат (0,050 г, 0,72 ммоль, пример 381, стадия 1) растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли 6н. водный раствор НС1 (0,3 мл). Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли Ό0Μ (3 мл) и прямо капали на 2000-микронную пластину для препаративной ТСХ, которую элюировали смесью 50% этилацетата/гексаны. Целевую полосу соскабливали с пластины, элюировали от силикагеля этилацетатом и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением этил-2-(7-(4-хлорбензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1 Н-пурин-8-ил)-2(3-(трифторметил)фенил)ацетата (0,025 г, выход 50%) в виде белой пены. ЖХ/МС время удерживания 3,731 мин и чистота 96%, ЖХ/МС МН+ 579.

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-бб) δ 7.55-7.65 (т, 3Н), 7.48 (ί, 1Н, 1=8 Гц), 7.12 (бб, 4Н, 1=8 и 72 Гц), 5.69 (бб, 2Н, 1=16 и 32 Гц), 4.40 (Ъгб δ, 1Н), 4.05 (бб, 2Н, 1=8 и 16 Гц), 3.88 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 3.41 (δ, 3Н), 1.61-1.69 (т, 2Н).

Пример 383. Этил-2-(7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пропаноат

Этил-2-(7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8ил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пропаноат был получен из соединения примера 381, стадия 1, с использованием способа получения соединения примера 380. Бледно-желтая пена, 0,13 г, выход 61%. ЖХ/МС время удерживания 3,999 мин и чистота 96%, ЖХ/МС МН+ 593.

Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-бД δ 7.51 (δ, 2Н), 7.40 (ί, 1Н, 1=8 Гц), 7.32 (б, 1Н, 1=8 Гц), 6.90 (бб, 4Н, 1=8 и 92 Гц), 5.15 (δ, 2Н), 4.39 (ί, 1Н), 3.98-4.07 (т, 2Н), 3.84-3.95 (т, 3Н), 3.48 (δ, 3Н), 3.35-3.42 (т, 2н), 3.61 (δ, 3н), 1.59-1.78 (т, 2Н), 1.12 (ί, 3Н, 1=8 Гц).

Пример 384. 2-(7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетонитрил

Стадия 1. Гидрид натрия (60%-ный в масле, 0,15 г, 3,69 ммоль) добавляли порциями к 2-(3(трифторметокси)фенил)ацетонитрилу (0,84 г, 4,15 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении 15 мин. Добавляли 8-бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4хлорбензил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,50 г, 0,92 ммоль, промежуточное соединение 77) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали 1н. хлоридом лития (2x75 мл), сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением золотистого масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (25 г) флэш-колонки, элюируя смесью 10% этилацетата/гексаны, с получением 2-(1(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)-2-(3-трифторметокси)фенил)ацетонитрила (0,58 г, выход 95%) в виде бледно-желтой пены. ЖХ/МС время удерживания 5,265 мин и чистота 90%, ЖХ/МС МН+ 662.

- 447 028815

Стадия 2. 2-(1-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-(3-трифторметокси)фенил)ацетонитрил (0,20 г, 0,30 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и добавляли 6н. водный раствор НС1 (1 мл). Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x50 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением золотистого масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (25 г) флэш-колонки, элюируя с градиентом от 20 до 50% этилацетата/гексаны, с получением 2-(7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)ацетонитрила (0,082 г, выход 50%) в виде белой пены. ЖХ/МС время удерживания 3,709 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН+ 548.

Ή-ЯМР (СОСЦ) δ 7.34 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 7.05-7.25 (т, 5Н), 6.88 (ά, 2Н, 1=8 Гц), 5.54 (άά, 2Н, 1=12 и 80 Гц), 4.18 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц). 3.64 (δ, 3Н), 3.50-3.58 (т, 2Н), 3.13 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц), 1.85-1.93 (т, 2Н).

Пример 385. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(1-(3-трифторметокси)фенил)этил1 Н-пурин-2,6 (3Н, 7Н)-дион

Этил-2-(7-(4-хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8ил)-2-(3-трифторметокси)фенил)пропаноат (0,14 г, 0,23 ммоль, пример 380) суспендировали в 6н. НС1 (6 мл) и нагревали при температуре дефлегмации в течение 15 ч. Прозрачный раствор охлаждали, разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x50 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением прозрачного масла. Это масло очищали с использованием 2000-микронной пластины для препаративной ТСХ, элюируя смесью 50% этилацетата/гексаны. Целевую полосу собирали и экстрагировали этилацетатом. Экстракты упаривали при пониженном давлении с получением 7-(4-хлорбензил)-1-(3гидроксипропил)-3-метил-8-(1-(3-трифторметокси)фенил)этил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,026 г, выход 22%) в виде белой пены. ЖХ/МС время удерживания 4,029 мин и чистота 96%, ЖХ/МС МН+ 537.

Ή-ЯМР (СОСЦ) δ 7.20-7.30 (т, 3Н), 7.09 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 7.00-7.05 (т, 2Н), 6.91 (ά, 2Н, 1=12 Гц), 5.38 (άά, 2Н, 1=16 и 100 Гц), 4.18 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 4.00-4.09 (т, 1Н), 3.67 (δ, 3Н), 3.48-3.53 (т, 2Н), 3.39 (ΐ, 1Н, 1=4 Гц), 1.85-1.93 (т, 2Н), 1.66 (ά, 3Н, 1=8 Гц).

Пример 386. 7-(4-Хлорбензил)-8-(2-гидрокси-1-(3-(трифторметокси)фенил)этил)-1-(3гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Этил-2-(1-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-2-(3-трифторметокси)фенил)ацетат (0,25 г, 0,352 ммоль, пример 379, стадия 1) растворяли в ТНР (4 мл) и добавляли боргидрид натрия (0,080 г, 2,11 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 15 мин, затем по каплям добавляли метанол (2 мл) через дефлегматор. После нагревания при температуре дефлегмации в течение еще 15 мин реакционную смесь охлаждали и подкисляли 6н. НС1 до достижения рН 1. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (25 г) колонки, элюируя с градиентом от 5 до 10% метанола/ОСМ, с получением 7-(4-хлорбензил)-8(2-гидрокси-1-(3-(трифторметокси)фенил)этил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (0,030 г, выход 13%) в виде белой пены. ЖХ/МС время удерживания 2,665 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН+ 553.

Ή-ЯМР (СОСЦ) δ 7.25-7.30 (т, 2Н), 7.03 (άά, 4Н, 1=8 и 91 Гц), 7.11 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 6.99-7.02 (т, 1Н), 5.26-5.57 (άά, 2Н, 1=16 и 91 Гц), 5.30 (δ, 1Н), 4.17 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 4.04-4.10 (т, ОН), 3.67 (δ, 3Н), 3.463.50 (т, 3Н), 3.20-3.27 (т, 1Н), 1.85-1.93 (т, 2Н).

Пример 387. 7-(4-Хлорбензил)-8-(1-гидроксиэтил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

- 448 028815

Стадия 1. 8-Бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,25 г, 0,46 ммоль, промежуточное соединение 77) растворяли в ТНР (5 мл) и охлаждали до -78°С. В полученный прозрачный раствор по каплям добавляли 2,5 М раствор нбутиллития в гексанах (0,20 мл, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в холоде в течение 5 мин и добавляли ацетальдегид (0,13 мл, 2,31 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением золотистого масла. Это масло очищали с использованием двух 1000-микронных пластин для препаративной ТСХ, элюируя смесью 50% этилацетата/гексаны. Целевую полосу экстрагировали этилацетатом и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-8-(1гидроксиэтил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,052 г, выход 30%) в виде прозрачного масла. ЖХ/МС время удерживания 4,490 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН+ 507.

Стадия 2. 1-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-8-(1-гидроксиэтил)-3метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,052 г, 0,10 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли 6н. водный раствор НС1 (0,5 мл). Полученный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x25 мл). Объединенные органические экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением золотистого масла. Это масло очищали с использованием 2000-микронной пластины для препаративной ТСХ, элюируя смесью 50% этилацетата/гексаны. Целевую полосу экстрагировали этилацетатом и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 7-(4-хлорбензил)-8-(1-гидроксиэтил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (0,012 г, выход 29%) в виде прозрачного масла. ЖХ/МС время удерживания 2,429 мин и чистота 96%, ЖХ/МС МН+ 393.

’Н-ЯМР (СОС1₃) δ 7.25 (άά, 4Н, 1=8 и 64 Гц), 5.65 (άά, 1=12 и 40 Гц), 4.91-4.97 (т, 1Н), 4.19 (ΐ, 2Н, 1=4 Гц), 3.61 (8, 3Н), 3.51-3.55 (т, 2Н), 2.52 (ά, 1Н, 1=4 Гц), 1.87-1.93 (т, 2Н), 1.57 (ά, 3Н, 1=4 Гц).

Пример 388. 7-(4-Хлорбензил)-8-(1-гидрокси-2-метилпропил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 8-Бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,50 г, 0,923 ммоль, промежуточное соединение 77) растворяли в ТНР (5 мл) и охлаждали до -78°С. В этот прозрачный раствор медленно по каплям добавляли 2,5 М раствор нбутиллития в ТНР (0,35 мл, 0,877 ммоль), затем сразу добавляли изобутиральдегид (0,42 мл, 4,61 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (25 г) колонки, элюируя с градиентом от 10 до 30% этилацетата/гексаны, с получением 1-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-8-(1-гидрокси-2-метилпропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-диона (0,20 г, выход 40%) в виде светло-золотистого масла. ЖХ/МС время удерживания 4,923 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН+ 535.

Стадия 2. 1-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-8-(1-гидрокси-2метилпропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,19 г, 0,355 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и добавляли 6н. НС1 (0.5 мл). Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x50 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (4 мл) и собирали с получением 7-(4-хлорбензил)-8-(1-гидрокси-2-метилпропил)-1-(3гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,085 г, выход 56%) в виде белого твердого веще- 449 028815

ства. ЖХ/МС время удерживания 3,263 мин и чистота 94%, ЖХ/МС МН+ 421.

Ή-ЯМР (СБСЦ) δ 7.23 (άά, 4Н, 1=8 и 68 Гц), 5.59 (άά, 2Н, 1=16 и 40 Гц), 4.43 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц). 4.17 (ΐ,

2Н, 1=8 Гц), 3.59 (з, 3Н), 3.48-3.54 (т, 2Н), 3.35-3.40 (т, 1Н), 2.48 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 2.08-2.16 (т, 1Н), 1.851.92 (т, 2Н), 1.03 (ά, 3Н, 1=8 Гц), 0.82 (ά, 3Н, 1=8 Гц).

Пример 389. 7-(4-Хлорбензил)-8-(3 -хлорфенокси)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 8-Бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-3-метил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,50 г, 0,92 ммоль, промежуточное соединение 77), карбонат калия (0,255 г, 1,85 ммоль) и 3-хлорфенол (0,104 мл, 0,97 ммоль) объединяли в БМР (5 мл) и нагревали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1н. хлоридом лития (2x100 мл), сушили с использованием сульфата магния и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-золотистого масла (0,65 г). Это масло очищали с использованием силикагелевой (24 г) колонки, элюируя с градиентом от 10 до 20% этилацетата/гексаны, с получением 1-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-8-(3-хлорфенокси)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона в виде не совсем белого твердого вещества (0,413 г, выход 76%). ЖХ/МС время удерживания 5,598 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН+ 589.

Стадия 2. 1-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-(4-хлорбензил)-8-(3-хлорфенокси)-3метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,413 г, 0,70 ммоль) растворяли в этаноле (8 мл) и добавляли 6н. НС1 (1 мл). Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали ОСМ (3x75 мл). Объединенные органические экстракты сушили с использованием сульфата магния и концентрировали при пониженном давлении до остатка в виде не совсем белого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (3 мл) и фильтровали с получением 7-(4-хлорбензил)-8-(3-хлорфенокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,30 г, выход 90%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 3,810 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+ 475.

Ή-ЯМР (ВМ8ОМ₆) δ 7.15-7.41 (т, 8Н), 5.41 (з, 2Н), 4.20 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.49-3.51 (т, 2Н), 3.45 (з, 3Н), 1.87-1.93 (т, 2Н).

Соединения приведенных ниже примеров 390а-390г были получены с использованием двух стадийного способа, описанного в примере 389.

Пример 390а. 7-(4-Хлорбензил)-8-(3,4-дихлорфенокси)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 0,34 г, выход 92%. ЖХ/МС время удерживания 4,080 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=509.

Ή-ЯМР (СБСЦ) δ 7.50 (ά, 1Н, 1=12 Гц), 7.31-7.44 (т, 5Н), 7.15 (άά, 2Н, 1=4 и 8 Гц), 5.41 (з, 2Н), 3.48-3.51 (т, 2Н), 3.45 (з, 3Н), 1.87-1.95 (т, 2Н).

Пример 390Ь. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(метатолилокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 0,29 г, выход 76%. ЖХ/МС время удерживания 3,724 мин и чистота 96%, ЖХ/МС МН=455.

Ή-ЯМР (СВОД δ 7.27-7.45 (т, 5Н), 7.01-7.13 (т, 3Н), 5.41 (з, 2Н), 4.20 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.49-3.57 (т, 2Н), 3.44 (з, 3Н), 2.39 (з, 3Н), 1.86-1.94 (т, 2Н).

- 450 028815

Пример 3 90с. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-8-(3 -метоксифенокси)-3 -метил-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 0,14 г, выход 41%. ЖХ/МС время удерживания 3,550 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН+=471.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 7.29-7.44 (т, 5Н), 6.79-6.86 (т, 3Н), 5.41 (з, 2Н), 4.20 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 3.82 (з, 3Н), 3.50-3.55 (т, 2Н), 3.44 (з, 3Н), 1.87-1.94 (т, 2Н).

Пример 3 90ά. 7-(4-Хлорбензил)-8-(3 -фторфенокси)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 0,23 г, выход 74%. ЖХ/МС время удерживания 3,584 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=459.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 7.30-7.43 (т, 5Н), 6.98-7.10 (т, 3Н), 5.42 (з, 2Н), 4.20 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 3.49-3.55 (т, 2Н), 3.45 (з, 3Н), 1.88-1.93 (т, 2Н).

Пример 390е. 7-(4-Хлорбензил)-8-(4-хлорфенокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 0,28 г, выход 76%. ЖХ/МС время удерживания 3,814 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=475.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 7.37-7.43 (т, 5Н), 7.30-7.35 (т, 2Н), 7.19-7.23 (т, 2Н), 5.41 (з, 2Н), 4.20 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 3.47-3.56 (т, 2Н), 3.43 (з, 3Н), 1.86-1.94 (т, 2Н).

Пример 3 90£. 7-(4-Хлорбензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(паратолилокси)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 0,14 г, выход 41%. ЖХ/МС время удерживания 3,732 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=455.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 7.46 (άά, 4Н, 1=8 и 44 Гц), 7.24 (άά, 4Н, 1=8 и 36 Гц), 5.41 (з, 2Н), 4.19 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 3.50-3.59 (т, 2Н), 3.42 (з, 3Н), 2.38 (з, 3Н), 1.88-1.92 (т, 2Н).

Пример 3 90д. 7 -Бензил-8-(3 -хлорфенокси)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 83 с использованием способа получения соединения примера 389. Белое твердое вещество, 0,11 г, выход 61%. ЖХ/МС время удерживания 3,503 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН+=441.

- 451 028815

¹Н-ЯМР (СБС1₃) δ 7.42-7.47 (т, 1Н), 7.31-7.38 (т, 5Н), 7.24-7.30 (т, 2Н), 7.14-7.18 (т, 1Н), 5.45 (з, 2Н), 4.20 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.50-3.56 (т, 2Н), 3.45 (з, 3Н), 1.85-1.95 (т, 2Н).

Пример 390к 7-Беизил-8-(3-фτорфеиокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-меτил-1Н-пурии-2,6(3Н,7Н)дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 83 с использованием способа получения соединения примера 389. Белое твердое вещество, 0,17 г, выход 88%. ЖХ/МС время удерживания 3,282 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН+=425.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ 7.43-7.47 (т, 2Н), 7.30-7.41 (т, 4Н), 7.04-7.08 (т, 2Н), 6.96-7.02 (т, 1Н), 5.45 (з, 2Н), 4.20 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.50-3.55 (т, 2Н), 3.45 (з, 3Н), 1.87-1.94 (т, 2Н).

Пример 3 90Ϊ. 7-Бензил-8-(4-хлор-3 -фторфенокси)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 83 с использованием способа получения соединения примера 389. Белое твердое вещество, 0,25 г, выход 56%. ЖХ/МС время удерживания 3,860 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=459.

¹Н-ЯМР (СПС1₃) δ 7.15-7.48 (т, 8Н), 5.46 (з, 2Н), 4.20 (ΐ, 2Н, 1=8 ГЦ), 3.50-3.61 (т, 3Н), 3.43 (з, 3Н),

1.87-1.94 (т, 2Н).

Пример 390_]. 7-Беизил-1-(3-гидроксипропил)-3-меτил-8-феиокси-1Н-пурии-2,6(3Н,7Н)-диои

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 83 с использованием способа получения соединения примера 389. Белое твердое вещество, 0,18 г, выход 46%. ЖХ/МС время удерживания 3,435 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=407.

¹Н-ЯМР (СПС1₃) δ 7.15-7.48 (т, 10Н), 5.46 (з, 2Н), 4.20 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.50-3.61 (т, 3Н), 3.43 (з, 3Н),

1.87-1.94 (т, 2Н).

Пример 390к. 7-Беизил-8-((3-дифτормеτокси)феиокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-меτил-1Н-пурии2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 83 с использованием способа получения соединения примера 389. Белое твердое вещество, 0,18 г, выход 39%. ЖХ/МС время удерживания 3,581 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН+=473.

¹Н-ЯМР (СЭС1₃) δ 7.31-7.47 (т, 6Н), 7.10-7.14 (т, 2Н), 7.02-7.06 (т, 2Н), 6.34-6.72 (ΐ, 1Н, 1=18 Гц), 5.46 (з, 2Н), 4.20 (ΐ, 2Н, 1=2 Гц), 3.51-3.55 (т, 2Н), 3.45 (з, 3Н), 1.87-1.94 (т, 2Н).

Пример 3901. 7-(4-Хлорбензил)-8-((3-дифторметокси)фенокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

- 452 028815

Белое твердое вещество, 0,14 г, выход 27%. ЖХ/МС время удерживания 3,820 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=507.

Ή-ЯМР (СЭС13) δ 7.44 (δ, 1Н), 7.36 (άά, 4Н, 1=12 и 32 Гц), 7.11-7.14 (т, 2Н), 7.04-7.07 (т, 1Н), 6.54 (ί, 1Н, 1=72 Гц), 5.42 (δ, 2Н), 4.20 (ί, 2Н, 1=2 Гц), 3.48-3.56 (т, 2Н), 3.45 (δ, 3Н), 1.87-1.94 (т, 2Н).

Пример 390т. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-фенокси-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

Белое твердое вещество, 0,24 г, выход 59%. ЖХ/МС время удерживания 3,471 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН⁺=441.

Ή-ЯМР (СЭС13) δ 7.41-7.45 (т, 4Н), 7.24-7.33 (т, 4Н), 5.42 (δ, 3Н), 4.20 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 3.51-3.54 (т, 2Н), 3.43 (δ, 3Н), 1.87-1.94 (т, 2Н).

Пример 390п. 3-((7-Бензил-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин8-ил)окси)бензонитрил

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 83 с использованием способа получения соединения примера 389. Белое твердое вещество, 0,32 г, выход 74%. ЖХ/МС время удерживания 3,292 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=466.

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ 7.52-7.65 (т, 4Н), 7.36 (άά, 4Н, 1=8 и 24 Гц), 5.43 (δ, 2Н), 4.20 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 3.513.56 (т, 2Н), 3.45 (δ, 3Н), 1.88-1.93 (т, 2Н).

Пример 390о. 3-((7-Бензил-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин8-ил)окси)бензонитрил

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 83 с использованием способа получения соединения примера 389. Белое твердое вещество, 0,24 г, 74%. ЖХ/МС время удерживания 3,581 мин и чистота 99%.

ЖХ/МС МН⁺=432.

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ 7.54 (δ, 3Н), 7.46 (ά, 3Н, 1=8 Гц), 7.30-7.40 (т, 3Н), 5.48 (δ, 2Н), 4.21 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 3.50-3.56 (т, 2Н), 3.45 (δ, 3Н), 1.88-1.96 (т, 2Н).

Пример 390р. 7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-8-(4-изопропилфенокси)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 0,33 г, выход 88%. ЖХ/МС время удерживания 4,160 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН⁺=483.

- 453 028815

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 7.38 (бб, 4Н, 1=8 и 44 Гц), 7.22 (бб, 4Н, 1=8 и 40 Гц), 5.41 (δ, 2Н), 4.20 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.50-3.59 (т, 2Н), 3.45 (δ, 3Н), 2.91-2.98 (т, 2Н), 1.85-1.95 (т, 2Н), 1.28 (б, 2Н, 1=2 Гц).

Пример 390ς. 7-Бензил-1-(3-гидроксипропил)-8-(4-изопропилфенокси)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 83 с использованием способа получения соединения примера 389. Белое твердое вещество, 0,33 г, выход 91%. ЖХ/МС время удерживания 3,894 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=449.

Ή-ЯМР (СПС1₃) δ 7.48 (б, 2Н, 1=8 Гц), 7.31-7.37 (т, 3Н), 7.21 (бб, 4Н, 1=8 и 32 Гц), 5.45 (δ, 2Н), 4.20 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.62 (Ьгб δ, 1Н), 3.50-3.56 (т, 2Н), 3.44 (δ, 3Н), 2.90-2.93 (т, 1Н), 1.91 (т, 2Н), 1.27 (б, 6Н, 1=2 Гц).

Пример 3 90г. 7 -Бензил-1 -(3-гидроксипропил)-3 -метил-8-(3 -(трифторметил)фенокси)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 83 с использованием способа получения соединения примера 389. Белое твердое вещество, 0,20 г, выход 79%. ЖХ/МС время удерживания 3,600 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН=475.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 7.34-7.59 (т, 8Н), 5.48 (δ, 2Н), 4.21 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.49-3.55 (т, 2Н), 3.45 (δ, 3Н),

1.88-1.95 (т, 2Н).

Пример 391. 7-Бензил-8-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Стадия 1. 7-Бензил-8-бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион (0,50 г, 0,985 ммоль, промежуточное соединение 83), карбонат калия (0,272 г, 1,97 ммоль) и 4-фтор-3-(трифторметил)фенол (0,19 г, 1,03 ммоль) объединяли в ЭМР (5 мл). Эту реакционную смесь нагревали при 90°С. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество очищали с использованием силикагелевой (25 г) колонки, элюируя смесью 20% этилацетата/гексаны, с получением 7-бензил-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-8-(4фтор-3-(трифторметил)фенокси)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,54 г, выход 90%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 5,342 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН+=607.

Стадия 2. 7-Бензил-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-8-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,44 г, 0,686 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл) и ΙΧΎ1 (1 мл), затем добавляли 6н. водный раствор НС1 (2,0 мл). Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (6 мл) и фильтровали с получением 7-бензил-8-(4-фтор-3(трифторметил)фенокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,35 г, выход 79%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 3,641 мин и чистота 99%

ЖХ/МС МН' 493.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 7.23-7.52 (т, 8Н), 5.47 (δ, 2Н), 4.20 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.47-3.54 (т, 2Н), 3.43 (δ, 3Н),

1.88-1.92 (т, 2Н).

Пример 392. 7-(4-Хлорбензил)-8-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил- 454 028815

1 Н-пурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием двухстадийного способа, описанного в примере 391. Белое твердое вещество, 0,33 г, выход 95%. ЖХ/МС время удерживания 3,870 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=527.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 7.25-7.56 (т, 7Н), 5.43 (з, 2Н), 4.20 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.55-3.51 (т, 2Н), 3.45 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.43 (з, 3Н), 1.89-1.92 (т, 2Н).

Пример 393. 8-(4-Хлор-3 -фторфенокси)-7-(4-хлорбензил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено с использованием двухстадийного способа, описанного в примере 391, за исключением того, что неочищенный продукт очищали суспендированием в диэтиловом эфире и фильтрованием. Белое твердое вещество, 0,33 г, выход 95%. ЖХ/МС время удерживания 3,840 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=493.

Ή-ЯМР (СЮС1₃) δ 7.45 (ΐ, 1Н, 1=2 Гц), 7.36 (άά, 4Н, 1=8 и 24 Гц), 7.20 (άά, 1Н, 1=4 и 12 Гц), 7.04 (ά, 1Н, 1=8 Гц), 5.41 (з, 2Н), 4.20 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.51-3.55 (т, 2Н), 3.43-3.47 (т, 5Н), 1.89-1.92 (т, 2Н).

Пример 394. 3-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетр агидр о-1 Н-пур ин-1 -ил)пр опанол

7-(4-Хлорбензил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион (2,0 г, 3,81 ммоль, пример 356) и хлорхромат пиридиния (1,64 г, 7,62 ммоль) растворяли в ЭСМ (40 мл). Оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель декантировали от солей, адсорбировали на силикагель и очищали с использованием силикагелевой (40 г) флэш-колонки, элюируя смесью 40% этилацетата/гексаны, с получением 3-(7-(4-хлорбензил)-3метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)пропанола (1,25 г, выход 63%) в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (СЮС1₃) δ 9.84 (з, 1Н), 7.12-7.47 (т, 8Н), 5.40 (з, 2Н), 4.38 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.45 (з, 3Н), 2.752.83 (т, 2Н).

Пример 395. 7-Бензил-8-этокси-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

а У⁵

Стадия 1. Металлический натрий (0,11 г, 4,93 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли 7бензил-8-бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,50 г, 0,985 ммоль, промежуточное соединение 83). Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 7-бензил-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-3этокси-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,47 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 5,074 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН+=473.

- 455 028815

Стадия 2. 7-Бензил-1-(3 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-3 -этокси-3-метил-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион (0,47 г, 0,985 ммоль) растворяли в этаноле (8 мл) и добавляли 6н. НС1 (2,0 мл). Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали ^СΜ (3x50 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в гексанах (5 мл) и фильтровали с получением 7бензил-8-этокси-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,26 г, выход 73%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 2,848 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН+=359.

Ή-ЯМР (СЭС13) δ 7.26-7.40 (т, 5Н), 5.26 (δ, 2Н), 4.53-4.59 (т, 2Н), 4.17 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 3.49-3.51 (т, 5Н), 1.85-1.91 (т, 2Н), 1.45 (ί, 3Н, 1=8 Гц).

Пример 396. 7-Бензил-1-(3 -гидроксипропил)-3-метил-8-пропокси- 1Н-пурин-2,6(3 Н, 7Н)-дион

Указанный в заголовке продукт был получен с использованием двухстадийного способа, описанного в примере 395. Белое твердое вещество, 0,32 г, выход 87%. ЖХ/МС время удерживания 3,119 мин и чистота 99%, ЖХ/МС Н+=373.

Пример 397. трет-Бутил-3-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1 -ил)пропаноат

7-(4-Хлорбензил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,50 г, 1,07 ммоль, промежуточное соединение 9), трет-бутил-3-бромпропаноат (0,22 мл, 1,29 ммоль) и карбонат калия (0,22 г, 1,61 ммоль) объединяли в ΏΜΡ (5 мл) и нагревали при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты промывали 1н. хлоридом лития (2x50 мл), сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении до остатка в виде белого твердого вещества. Это твердое вещество очищали с использованием силикагелевой (25 г) флэш-колонки, элюируя смесью 10% этилацетата/гексаны, с получением трет-бутил-3-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)пропаноата (0,26 г, выход 41%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 4,841 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=595.

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ 7.12-7.46 (т, 8Н), 5.41 (δ, 2Н), 4.29 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 3.53 (δ, 3Н), 2.61 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 1.43 (δ, 9Н).

Пример 398. 3-(7-(4-Хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-1 -ил)пропановая кислота

трет-Бутил-3-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)пропаноат (0,23 г, 0,383 ммоль, пример 397) растворяли в ΙΧ'Μ (4 мл) и добавляли ТРА (0,57 мл, 7,66 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем растворитель удаляли при пониженном давлении до остатка в виде золотистого масла (0,21 г). Это масло очищали с использованием силикагелевой (12 г) колонки, элюируя смесью 5% метанола/^СΜ, с получением 3-(7-(4-хлорбензил)-3-метил-2,6-диоксо-8-(3-(трифторметокси)фенокси)2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-1-ил)пропановой кислоты (0,13 г, выход 63%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 3,903 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=539.

Ή-ЯМР (СЭС1₃) δ 7.14-7.47 (т, 8Н), 5.41 (δ, 2Н), 4.35 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 3.44 (δ, 3Н), 2.77 (ί, 2Н, 1=8

Гц).

Пример 399. 8-(3-Хлорфенокси)-1-(3-гидроксипропил)-7-изопентил-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

- 456 028815

Стадия 1. 8-Бром-1 -(3 -((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-изопентил-3 -метил-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион (0,50 г, 1,03 ммоль, промежуточное соединение 82), 3-хлорфенол (0,14 г, 1,08 ммоль) и карбонат калия (0,29 г, 2,06 ммоль) объединяли в ΌΜΡ (5 мл) и нагревали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты промывали 1н. ЫС1 (2x75 мл), сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением 1-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)пропил)-8-(3-хлорфенокси)-7-изопентил-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,55 г, выход 100%) в виде желтого масла. ЖХ/МС время удерживания 6,238 мин и чистота 85%, ЖХ/МС МН+=535.

Стадия 2. 1-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)-8-(3-хлорфенокси)-7-изопентил-3-метил1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,55 г, 1,03 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл), добавляли 6н. НС1 (2 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ϋ€Μ (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении до остатка в виде золотистого масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (24 г) флэш-колонки, элюируя смесью 50% этилацетата/гексаны, с получением 8-(3-хлорфенокси)-1-(3-гидроксипропил)-7-изопентил-3метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,21 г, выход 49%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 3,859 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН+=421.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 7.35-7.38 (т, 2Н), 7.24-7.28 (т, 1Н), 7.18-7.25 (т, 1Н), 4.27 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 4.20 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 3.52-3.58 (т, 3Н), 3.47 (з, 3Н), 1.86-1.94 (т, 2Н), 1.70-1.78 (т, 2Н), 1.59-1.69 (т, 1Н), 0.98 (ά, 6Н, 1=8 Гц).

Пример 400. 1-(3-Гидроксипропил)-7-изопентил-8-изопропокси-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Натрий (0,12 г, 5,15 ммоль) растворяли в изопропаноле (8 мл) и добавляли 8-бром-1-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-изопентил-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,50 г, 1,03 ммоль, промежуточное соединение 82). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь обрабатывали 6н. НС1 до достижения рН 1 и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ϋ€Μ (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении до остатка в виде золотистого масла. Это масло очищали с использованием двух 2000-микронных пластин для препаративной ТСХ, элюируя смесью 50% этилацетата/гексаны, с получением 1-(3-гидроксипропил)-7-изопентил-8-изопропоксиЗ-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,27 г, выход 75%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 3,325 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН+=353.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 5.20-5.30 (т, 1Н), 4.17 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 4.07 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 3.73 (ί, 1Н, 1=8 Гц),

3.45-3.54 (т, 5Н), 1.85-1.93 (т, 2н), 1.58-1.66 (т, 2Н), 1.48-1.57 (т, 1Н), 1.42 (ά, 6Н, 1=8 Гц), 0.94 (ά, 6Н, 1=8 Гц).

Пример 401. 8-Этокси-1-(3-гидроксипропил)-7-изопентил-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 400 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 3,050 мин и чистота 96%, ЖХ/МС МН+=339.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 4.53 (άά, 2Н, 1=8 и 16 Гц), 4.17 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 4.08 (ί, 2Н, 1=8 Гц), 3.71 (ί, 1Н, 1=4 Гц), 3.47-3.53 (т, 5н), 1.84-1.92 (т, 2Н), 1.60-1.67 (т, 2Н), 1.49-1.58 (т, 1Н), 1.45 (ί, 2Н, 1=4 Гц), 0.94 (ά, 6Н, 1=4 Гц).

- 457 028815

Пример 402. 1-(3-Гидроксипропил)-7-изопентил-3-метил-8-пропокси-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 400 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 3,383 мин и чистота 95%, ЖХ/МС МН'=352.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 4.42 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 4.17 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 4.09 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.70 (ΐ, 1Н, 1=4 Гц),

3.45-3.56 (т, 5Н), 1.78-1.94 (т, 4Н), 1.51-1.72 (т, 3Н), 1.04 (ΐ, 3Н, 1=8 Гц), 0.94 (й, 6Н, 1=8 Гц).

Пример 403. 8-Бутокси-1-(3-гидроксипропил)-7-изопентил-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 400 в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 3,681 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН'=367.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 4.47 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 4.16 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 4.08 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.70 (ΐ, 1Н, 1=8 Гц),

3.45-3.59 (т, 5Н), 1.73-1.93 (т, 4Н), 0.99 (ΐ, 3Н, 1=8 Гц), 0.94 (й, 6Н, 1=8 Гц).

Пример 404. 7-Бензил-8-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

Стадия 1. 7-Бензил-8-бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион (0,50 г, 0,985 ммоль, промежуточное соединение 83), карбонат калия (0,326 г, 2.36 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0,032 г, 0,028 ммоль) и 3,4-дихлорфенилбороновую кислоту (0,206 г, 1,08 ммоль) объединяли в этаноле (12,0 мл), толуоле (2,0 мл) и воде (2,0 мл) в герметично закрытой пробирке. Эту реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через Се1йе. Фильтрат разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением золотистого твердого вещества. Это твердое вещество очищали с использованием силикагелевой (25 г) колонки СотЫР1а8Й, элюируя смесью 20% этилацетата/гексаны, с получением 7-бензил-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-8-(3,4дихлорфенил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,49 г, выход 86%) в виде золотистого масла. ЖХ/МС время удерживания 5,489 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН'=573.

Стадия 2. 7-Бензил-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-8-(3,4-дихлорфенил)-3-метил-1Нпурин-2,6(3Н,7Н)-дион (0,49 г, 0,854 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл) и добавляли 6н. НС1 (2,0 мл). Этот прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (5 мл) и фильтровали с получением 7-бензил-8-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)диона (0,28 г, выход 71%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 3,567 мин и чистота 96%, ЖХ/МС МН'=459.

Ή-ЯМР (СОС1₃) δ 7.71 (8, 1Н), 7.53 (й, 1Н, 1=8 Гц), 7.38-7.41 (й, 1Н, 1=4 Гц), 7.26-7.29 (т, 3Н), 7.04 (й, 2Н), 5.64 (8, 2Н), 4.20 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.65 (8, 3Н), 3.47-3.54 (т, 2Н), 3.30 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц).

Пример 405. 8-(3-Хлорфенил)-1-(3-гидроксипропил)-7-изопентил-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

- 458 028815

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 82 с использованием способа получения соединения примера 404. Золотисто-желтое твердое вещество, 0,31 г, выход 74%. ЖХ/МС время удерживания 3,516 мин и чистота 85%, ЖХ/МС МН+=405.

’Н-ЯМР (СЮСЬ) δ 7.65-7.70 (т, 1Н), 7.45-7.54 (т, 3Н), 4.33-4.39 (т, 2Н), 4.23 (ΐ, 2Н, 1=4 Гц), 3.63 (8, 3Н), 3.52-3.58 (т, 2Н), 3.43-3.48 (т, 2Н), 1.89-1.96 (т, 2Н), 1.69-1.76 (т, 2Н), 1.53-1.64 (т, 2Н), 0.89 (ά, 6Н, 1=4 Гц).

Пример 406. 1-(3-Гидроксипропил)-7-изопентил-3-метил-8-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 82 с использованием способа получения соединения примера 404. Белое твердое вещество, 0,089 г, выход 40%. ЖХ/МС время удерживания 3,598 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН+=438.

Пример 407. 1-(3-Гидроксипропил)-7-изопентил-8-(2-изопропилфенил)-3-метил-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Указанное в заголовке соединение было получено из промежуточного соединения 82 с использованием способа получения соединения примера 404. Белое твердое вещество, 0,089 г, выход 40%. ЖХ/МС время удерживания 3,749 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=413.

Пример 408. 8-(3-Фторфенокси)-1-(3-гидроксипропил)-7-изопентил-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

8-Бром-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-7-изопентил-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион (0,50 г, 1,03 ммоль, промежуточное соединение 82), 3-фторфенол (0,098 мл, 1,08 ммоль) и карбонат калия (0,29 г, 2,06 ммоль) объединяли в ЭМР (8 мл) и нагревали при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 6н. НС1 до рН 1. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты промывали 1н. Ь1С1 (2x100 мл), сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением золотистого масла. Это масло очищали с использованием силикагелевой (24 г) флэш-колонки, элюируя с градиентом от 20% этилацетата/гексаны до 100% этилацетата, с получением 8-(3-фторфенокси)-1-(3-гидроксипропил)-7-изопентил3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,20 г, выход 48%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 3,524 мин и чистота 96%, ЖХ/МС МН+=405.

Пример 409. 1-(3-Гидроксипропил)-7-изопентил-3-метил-8-(3-(трифторметил)фенокси)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

- 459 028815

Указанное в заголовке соединение было получено способом примера 408. Белое твердое вещество, 0,26 г, выход 55%. ЖХ/МС время удерживания 3,838 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+ 455.

Соединения приведенных ниже примеров 410а-410ш были получены с использованием способа получения соединения примера 404.

Пример 410а. 7-Бензил-8-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, ЖХ/МС время удерживания 3,625 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН+=493. Ή-ЯМР (СПС1₃) δ 7.91 (з, 1Н), 7.63 (ά, 2Н, 1=8 Гц), 7.59 (ά, 2Н, 1=8 Гц), 7.30-7.35 (т, 2Н), 7.01 (ά,

2Н, 1=8 Гц), 5.55 (з, 2Н), 4.21 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.66 (з, 3Н), 3.47-3.55 (т, 2Н), 3.28 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 1.89-1.93 (т, 2Н).

Пример 410Ь. 7-Бензил-8-(3 -фторфенил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 0,051 г, выход 80%. ЖХ/МС время удерживания 3,004 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=409.

Пример 410с. 7-Бензил-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(метатолил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 0,054 г, выход 85%. ЖХ/МС время удерживания 3,133 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=405.

Пример 410ά. 7-бензил-1-(3-гидроксипропил)-8-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

Белое твердое вещество, 0,051 г, выход 84%. ЖХ/МС время удерживания 2,950 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=421.

Пример 410е. 7-Бензил-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(3-(трифторметокси)фенил)-1Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

- 460 028815

Белое твердое вещество, 0,052 г, выход 80%. ЖХ/МС время удерживания 3,312 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=459.

Пример 410£. 7-Бензил-8-(4-хлорфенил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 0,050 г, выход 91%. ЖХ/МС время удерживания 3,227 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН⁺=425.

Пример 410д. 7 -Бензил-8-(4-фторфенил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 0,052 г, выход 60%. ЖХ/МС время удерживания 2,977 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН⁺=409.

Пример 410Н. 7-Бензил-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-8-(паратолил)-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Прозрачное масло, 0,028 г, выход 55%. ЖХ/МС время удерживания 3,122 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН=405.

Пример 410Ϊ. 7-Бензил-1-(3-гидроксипропил)-8-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

Белое твердое вещество, 0,049 г, выход 91%. ЖХ/МС время удерживания 2,944 мин и чистота 96%, ЖХ/МС МН⁺=421.

Пример 410_]. 7 -Бензил-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(4-(трифторметил)фенил)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 0,052 г, выход 76%. ЖХ/МС время удерживания 3,348 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН=459.

Пример 410к. 7-Бензил-8-(2-хлорфенил)-1-(3-гидроксипропил)-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Прозрачное масло, 0,057 г, выход 93%. ЖХ/МС время удерживания 2,979 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН⁺=425.

- 461 028815

Пример 4101. 7-Беизил-8-(2-фторфеиил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3-метил-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Золотистое масло, 0,030 г, выход 91%. ЖХ/МС время удерживания 2,858 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=409.

Пример 410т. 7 -Бензил-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(ортотолил)-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 0,027 г, выход 77%. ЖХ/МС время удерживания 2,995 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН=405.

Пример 410п. 7-Бензил-1 -(3 -гидроксипропил)-8-(2-метоксифенил)-3 -метил-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

Белое твердое вещество, 0,061 г, выход 86%. ЖХ/МС время удерживания 2,831 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН⁺=421.

Пример 410о. 7-Бензил-1 -(3-гидроксипропил)-3 -метил-8-(2-(трифторметил)фенил)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Белое твердое вещество, 0,017 г, выход 57%. ЖХ/МС время удерживания 3,055 мин и чистота 97%, ЖХ/МС МН⁺=459.

Пример 410р. 7-Беизил-1-(3-гидроксипропил)-8-(4-(изопропилсульфоиил)феиил)-3-метил-1Нпурии-2,6(3Н,7Н)-диои

Бесцветное масло, 0,057д, выход 88%. ЖХ/МС время удерживания 2,886 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН⁺=498.

Пример 410ς. 7-Беизил-1-(3-гидроксипропил)-8-(2-изопропилфеиил)-3-метил-1Н-пурии-2,6(3Н,7Н)дион

- 462 028815

Бесцветное масло, 0,038 г, выход 79% ЖХ/МС время удерживания 3,520 мин; ЖХ/МС МН+=433 и чистота 99%.

Пример 410г. 7-Бензил-1 -(3 -гидроксипропил)-8-(3 -изопропилфенил)-3 -метил-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)дион

Бесцветное масло, 0,026 г, выход 81%. ЖХ/МС время удерживания 3,609 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН+=433.

Пример 410δ. 8-([1,1 '-Бифенил] -3 -ил)-7-бензил-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Бесцветное масло, 0,045 г, выход 80%. ЖХ/МС время удерживания 3,609 мин; ЖХ/МС МН+=467 и чистота 99%.

Пример 410ΐ. 7-Бензил-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-8-(2-(трифторметокси)фенил)-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Бесцветное масло, 0,048 г, выход 83%. ЖХ/МС время удерживания 3,231 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=475.

Пример 410и. 7-Бензил-8-(3 -(дифторметокси)фенил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Бесцветное масло, 0,048 г, 83%. ЖХ/МС время удерживания 3,150 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=457.

Пример 410ν. 7-Бензил-8-(4-(дифторметокси)фенил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

Бесцветное масло, 0,050 г, выход 78%. ЖХ/МС время удерживания 3,161 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=457.

Пример 410^. 7-Бензил-8-(4-(дифторметил)фенил)-1 -(3 -гидроксипропил)-3 -метил-1 Н-пурин2,6(3Н,7Н)-дион

- 463 028815

Бесцветное масло, 0,048 г, выход 75%. ЖХ/МС время удерживания 3,098 мин и чистота 99%, ЖХ/МС МН+=441.

Пример 433. 1-(5-Г идроксигексил)-3,7-диметил-1 Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-дион

Пентоксифиллин (1,0 г, 3,59 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и ЭСМ (3 мл), затем охлаждали до 0°С. В эту реакционную смесь порциями добавляли бор гидрид натрия (0,41 г, 10,8 ммоль) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в холоде в течение 2 ч, затем ее выпаривали досуха при пониженном давлении, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные экстракты сушили с использованием сульфата магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(5-гидроксигексил)-3,7-диметил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона (0,72 г, выход 71%) в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС время удерживания 1,849 мин и чистота 98%, ЖХ/МС МН+ 281.

Ή-ЯМР (ЭМ8ОА) δ 8.00 (з, 1Н), 4.31 (ά, 1Н, 1=4 Гц), 3.88 (з, 3Н), 3.84 (ΐ, 2Н, 1=8 Гц), 3.51-3.59 (т, 1Н), 1.45-1.56 (т, 2Н), 1.25-1.37 (т, 4Н), 1.02 (ά, 3Н, 1=4 Гц).

Пример 434. Антидепрессантный эффект соединений по изобретению в модели депрессии с тестом принудительного плавания.

Тест принудительного плавания (Р8Т) является одним из тестов, наиболее широко используемых в моделях антидепрессантной активности ίπ νίνο. Неподвижность, наблюдаемая в этом тесте, отображает вызванное стрессом подавленное поведение, которое может быть реверсировано всеми основными классами антидепрессантов (РогзоЙ βΐ а1., Агей Ιηΐ ΡΗαπιιαοοάγπ Тйег. 229(2):327-36, 1977; РогзоЙ βΐ а1., ХаШге 266: 730-732, 1977) (Ьиек1, βΐ а1., Рзусйорйагтасо1о§у (Вег1). 155(3):315-22, 2001). Кратко, группам самцов мышей СЭ-1 (в возрасте 7 недель, Сйаг1ез ΚίνβΓ ЬаЬз) вводили перорально 0,5% метилцеллюлозу (МС) или соединения по изобретению в различных дозах. Положительный контроль, имипрамин, вводили интраперитонеальной инъекцией (и.п.) в дозе 20 мг/кг. Сразу после введения доз мышей возвращали в их домашнюю клетку. Через 60 мин после введения метил целлюлозы или введения соединений по изобретению и через 45 мин после введения имипрамина мышей помещали по отдельности в цилиндры из поликарбоната (диаметр 22,2 см, высота 25,3 см; Р1зйег 8с1епййс, РШзЬигдй, РА), заполненные на 15 см водой, поддерживаемой при температуре 24+1°С. В приведенных ниже примерах поведение в виде неподвижности или поведение в виде плавания регистрировали в течение 6 мин после воздействия соединений по изобретению. После 6-минутного сеанса плавания мышей высушивали полотенцем и возвращали в клетку.

Цифровые выходные видеоданные сеансов плавания анализировали с использованием компьютерного программного обеспечения ХоМиз (ΕΐЬον^з^οη ХТ Уегзюп 8 \'к1ео Тгасктд, ХоЫиз 1п£огтайоп Тесйпо1о§у, ^адептдеп, NеΐЬе^1аηάз). Получали время неподвижности индивидуальной мыши и анализировали последние 4 мин 6-минутного сеанса плавания. Программное обеспечение отслеживало перемещение каждого животного в определенной арене; изображения этих перемещений получали пять раз в секунду. В многочисленных примерах соединения по изобретению были способны сокращать время, проведенное мышами в состоянии неподвижности. Так как неподвижность коррелирует с депрессивным поведением, вызванным стрессом, способность соединений реверсировать неподвижность демонстрирует антидепрессантный лечебный эффект.

Соединение 31.

Мышам вводили 10 мл/кг 0,5% метилцеллюлозы (МС) перорально или 0,1, 0,3 или 1 мг/кг соединения 31 перорально за 60 мин до помещения в камеру. Имипрамин вводили интраперитонеальной инъекцией в дозе 20 мг/кг за 45 мин до тестирования.

- 464 028815

	Доза	Путь	Среднее время (с), проведенное в состоянии неподвижности	Мыши (П)
МС	10 мл/кг	пероральный	32,7	11
Соединение 31	0,1 мг/кг	пероральный	30,8	11
Соединение 31	0,3 мг/кг	пероральный	13,1	11
Соединение 31	1 мг/кг	пероральный	8,0	11
Имипрамин	20 мг/кг	и.п.	15,4	8

Соединение 260.

Мышам вводили 10 мл/кг 0,5% метилцеллюлозы (МС) перорально или 0,3, 1 или 3 мг/кг соединения 260 за 60 мин до помещения в камеру. Имипрамин вводили интраперитонеальной инъекцией в дозе 20 мг/кг за 45 мин до тестирования.

	Доза	Путь	Среднее время (с), проведенное в состоянии неподвижности	Мыши (П)
МС	10 мл/кг	пероральный	92,3	12
Соединение 260	0,3 мг/кг	пероральный	49,3	12
Соединение 260	1 мг/кг	пероральный	46,5	12
Соединение 260	3 мг/кг	пероральный	32,6	12
Имипрамин	20 мг/кг	и.п.	33,6	12

Соединение 587.

Мышам перорально вводили 10 мл/кг 0,5% метилцеллюлозы (МС) или соединение 587 в дозах 3, 10, 30 или 100 мг/кг за 1 ч до тестирования; или они получали имипрамин интраперитонеальной инъекцией в дозе 20 мг/кг за 45 мин до тестирования.___

	Доза	Путь	Среднее время (с), проведенное в состоянии неподвижности	Мыши (П)
МС	10 мл/кг	пероральный	59,1	24
Соединение 587	3 мг/кг	пероральный	31,0	12
Соединение 587	10 мг/кг	пероральный	38,9	24
Соединение 587	30 мг/кг	пероральный	33,5	24
Соединение 587	100 мг/кг	пероральный	20,3	12
Имипрамин	20 мг/кг	и.п.	26,4	24

Соединение 458.

Мышам перорально вводили 10 мл/кг 0,5% метилцеллюлозы (МС) или соединение 458 в дозе 3, 10 или 30 мг/кг за 1 ч до тестирования; или они получали 20 мг/кг имипрамина интраперитонеальной инъекцией 45 мин до тестирования. Соединение 458 сокращало время, проведенное мышами в состоянии неподвижности, демонстрируя анксиолитический эффект._

	Доза	Путь	Среднее время (с), проведенное в состоянии неподвижности	Мыши (п)
МС	10 мл/кг	пероральный	74,5	24
Соединение 458	3 мг/кг	пероральный	31,1	12
Соединение 458	10 мг/кг	пероральный	54,3	24
Соединение 458	30 мг/кг	пероральный	58,8	24
Имипрамин	20 мг/кг	и.п.	33,7	24

Соединение 556.

Мышам перорально вводили 10 мл/кг 0,5% метилцеллюлозы (МС) или соединение 556 в дозе 0,3, 1 или 3 мг/кг за 1 ч до тестирования; или они получали 20 мг/кг имипрамина интраперитонеальной инъекцией за 45 мин до тестирования.

- 465 028815

	Доза	Путь	Среднее время (с), проведенное в состоянии неподвижности	Мыши (п)
МС	10 мл/кг	пероральный	68,8	12
Соединение 556	0,3 мг/кг	пероральный	54,8	12
Соединение 556	1 мг/кг	пероральный	47,1	12
Соединение 556	3 мг/кг	пероральный	61,3	12
Имипрамин	20 мг/кг	и.п.	20,8	12

Пример 435. Антидепрессантный эффект соединения 260 в модели депрессии с подвешиванием за хвост.

Тест подвешивания за хвост, который описан δίет οί а1. (Ь. δίет, К. СИегтар В. ТЫеггу, αηά Р. δίтоп, 1Жус1юр11агтасо1оцу 85(3): 367-370, 1985), стал одной из самых широко используемых животных моделей депрессии наряду с тестом принудительного плавания (Сгуап 1.Р., ΜотЪе^еаи С., Vаδδоиί А., №игозс1. ВюЪеИау. Кеу. 29(4-5): 571-625, 2005).

Кратко, мышам ΝΜΚΙ вводили 0,5% метилцеллюлозу (МС) (4000 сП) перорально или соединение 260 в пероральных дозах 0,3, 1, 3 и 10 мг/кг за 1 ч до тестирования или дезипрамин интраперитонеальной инъекцией в дозе 30 мг/кг за 30 мин до тестирования. После этого мышей подвешивали за хвост вниз головой в сумме на 6 мин. В течение периода времени 1 мин мышам давали возможность акклиматизироваться и затем регистрировали, сколько раз мыши самостоятельно пытались перейти в прямое положение в течение 5 мин. Мыши, которым ранее не вводили соединения, становились неподвижными, что является реакцией на неизбежный и неминуемый стресс от их положения. Считается, что это моделирует поведение типа отчаяния, наблюдаемое у пациентов с депрессией. Клинически эффективные антидепрессанты исторически реверсируют такую неподвижность Деги). Как показано на фиг. 1, соединение 260 при всех уровнях дозы также было способно реверсировать неподвижность.

Пример 436. Анксиолитический эффект соединений в модели с использованием теста закапывания шариков.

Было показано, что грызуны используют материал подстилки для закапывания вредных материалов, однако они также зарывают безопасные предметы, такие как крысиные жевательные гранулы и стеклянные шарики. Такое поведение предотвращается введением ингибиторов обратного захвата серотонина. Было выдвинуто предположение, что закапывание шариков является компульсивным поведением, так как оно может быть ослаблено ингибиторами обратного захвата серотонина, которые, как было установлено, являются эффективными при обсессивно-компульсивном расстройстве (Ы)ип§'е, К., еί а1. РИагтасо1. ВюсИет. ВеИау. 38(1): 63-7, 1991).

В приведенных ниже примерах группам самок мышей С57ВБ/6 (в возрасте 7 недель, СИаНем К1уег ^аЪо^аίо^^еδ) вводили перорально 0,5% метилцеллюлозу (МС) или соединения по изобретению в различных дозах. Положительный контроль, 10 мг/кг зимелидина, вводили интраперитонеальной инъекцией (и.п.) за 45 мин до тестирования. Сразу после введения доз мышей возвращали в их домашнюю клетку. Через 60 мин после введения носителя или соединения или через 45 мин после введения зимелидина мышей помещали в чистые клетки для крыс (45 смх24,5 смх13 см), заполненные на 5 см подстилкой Ве1аС1ир и содержащие 20 черных стеклянных шариков, равномерно разбросанных по постилке ВеίаСИ^р, для проведения 30-минутного сеанса теста. После окончания сеанса животных осторожно извлекали и каждую клетку фотографировали для последующей проверки. Проверяющий, не имеющий информации о лечении, вручную подсчитывал на фотографиях количество шариков, видимых больше чем на 25%. Приведенные ниже примеры показывают, что соединения по изобретению способны ослаблять поведение закапывания у мышей, когда мыши, которым вводили соединения, оставляли больше незакопанных шариков, чем контрольные группы.

Соединение 31.

Мышам вводили 10 мл/кг 0,5% метилцеллюлозы (МС) перорально или 0,1, 0,3 или 1 мг/кг соединения 31 перорально за 60 мин до тестирования. Положительный контроль, 10 мг/кг зимелидина, вводили интраперитонеальной инъекцией за 45 мин до тестирования. В дозах 0,3 и 1 мг/кг соединение 31 было способно снижать количество закопанных шариков по сравнению с пероральным контролем.

	Доза	Незакопанные шарики (п) Среднее значение	Мыши (п)
МС	10 мл/кг	12,6	10
Соединение 31	0,1 мг/кг	13,8	10
Соединение 31	0,3 мг/кг	17,6	10
Соединение 31	1 мг/кг	18,5	10
зимелидин	10 мг/кг	17,5	10

- 466 028815

Соединение 260.

Мышам вводили 10 мл/кг 0,5% метилцеллюлозы (МС) перорально или 1, 3 или 10 мг/кг соединения 260 перорально за 60 мин до тестирования. Положительный контроль, 10 мг/кг зимелидина, вводили интраперитонеальной инъекцией за 45 мин до тестирования.

	Доза	Незакопанные шарики (п) Среднее значение	Мыши (П)
МС	10 мл/кг	13,8	10
Соединение 260	1 мг/кг	17,6	10
Соединение 260	3 мг/кг	17,6	10
Соединение 260	10 мг/кг	18,5	10
зимелидин	10 мг/кг	18,1	10

Соединение 587.

Мышам вводили 10 мл/кг 0,5% метилцеллюлозы (МС) перорально или 3, 10 или 30 мг/кг соединения 587 перорально за 60 мин до тестирования. Положительный контроль, 10 мг/кг зимелидина, вводили интраперитонеальной инъекцией за 45 мин до тестирования.__

МС	Доза (п) 10 мл/кг	Незакопанные шарики (п) Среднее значение 12,7	Мыши (п) 10
Соединение 587	3 мг/кг	14,2	10
Соединение 587	10 мг/кг	15,5	10
Соединение 587	30 мг/кг	17,1	10
зимелидин	10 мг/кг	16,5	10

Соединение 458.

Мышам вводили 10 мл/кг 0,5% метилцеллюлозы (МС) перорально или 3, 10, 30 или 60 мг/кг соединения 458 перорально за 15 мин до тестирования. Положительный контроль, 10 мг/кг зимелидина, вводили интраперитонеальной инъекцией за 45 мин до тестирования._

	Доза	Незакопанные шарики (п) Среднее значение	Мыши (П)
МС	10 мл/кг	12,7	18
Соединение 458	3 мг/кг	10,2	10
Соединение 458	10 мг/кг	13,1	18
Соединение 458	30 мг/кг	16,2	18
Соединение 458	60 мг/кг	17,4	8
зимелидин	10 мг/кг	16,7	18

Пример 437. Анксиолитический эффект соединений с использованием конфликтного теста Фогеля в качестве модели тревожности.

На протяжении 30 лет конфликтный тест Фогеля используется в качестве животной модели ΐη νΐνο для измерения способности лекарственных средств преодолевать тревожность у грызунов (МШап М1, Вгоссо М, Еиг I. Рйагшасо1. 463(1-3): 67-96, 2003). Кратко, животных лишают воды в течение некоторого периода времени, например 48 ч. Затем по истечении этого периода времени животным дают свободный доступ к воде, но они получают удар умеренным электрическим током от источника воды с периодическими перерывами на определенное количество облизываний, например 20 облизываний после каждого удара током. У не получавших лечения крыс развивается реакция избегания, проявляющаяся в отказе пить. Эта реакция избегания или реакция внутреннего конфликта у крыс подобна конфликтам с реакцией избегания у человека (Сгуап 1.Р., 8\уеепеу Р.Р., ВгШзД 1оигпа1 оГ РНагтасоФду, 2011; 164: 1129-1161).

Однако Кюсю 6ΐ а1. (Кюсю А. 6ΐ а1., Се11 137: 761-772, 2009) показали, что эти тесты типа конфликтизбегание не могут быть подходящими моделями для всех механизмов анксиолитической активности. Кюсю еΐ а1. показали, что нокаутированные по ТгрС5 мыши в тесте избегания конфликта, подобном вышеуказанному тесту Фогеля, а именно в тесте поедания корма в новой обстановке (ηονе1ΐу-зирр^еззеά ГееШпд ΐезΐ) с использованием корма, а не воды, не вели себя иначе, чем мыши дикого типа в модели конфликт-избегание, но в других моделях тревожного поведения нокаутированные мыши все же демонстрировали поведенческие отличия.

Тестировали активность соединения 260 в конфликтной модели Фогеля. Кратко, самцы крыс %зЛп'-КуоЮ в возрасте три месяца весом 225-250 г получали 0,5% метилцеллюлозу (4000 сП) или соедине- 467 028815

ние 260 в дозах 0,3, 1, 3 и 10 мг/кг перорально за 1 ч до тестирования или мидазолам в дозе 1 мг/кг интраперитонеальной инъекцией за 30 мин до тестирования. Результаты показаны на фиг. 2А и 2В. Как и ожидалось, в этой модели избегания конфликта соединение 260, являющееся антагонистом ТКРС5, не демонстрировало положительную активность по сравнению с контролем.

Пример 438. Анксиолитические эффекты соединений по изобретению.

Тест в приподнятом крестообразном лабиринте представляет собой модель ίη νίνο для оценки анксиолитической активности. Этот тест основан на наблюдениях МоШдотегу (Мойдотегу, К.С., Т Сотр Ркузю1 Рзуско1. 48: 254-260, 1958), что грызуны, оставленные в открытом или закрытом коридоре, больше времени проводят в закрытом коридоре, что характеризуется как конфликт типа приближениеизбегание. Основываясь на этом, Напб1еу и Мккай (Напб1еу 8.Ь., Мккай §., Ыаипуп-§скт1екеЬегд'з Агск Ркагтасо1. 327: 1-5, 1984) разработали адаптированный метод с использованием приподнятого лабиринта в форме креста с 2 закрытыми и 2 открытыми рукавами. В тесте с использованием приподнятого крестообразного лабиринта создается мотивационный конфликт, при котором врожденное стремление животных исследовать новое окружение противопоставляется их страху открытых пространств. Анксиолитические манипуляции снижают побуждение избегать открытых пространств и, следовательно, увеличивают число заходов в открытые рукава и время, проведенное в открытых рукавах. Кроме того, Кюсю е1 а1. продемонстрировали с использованием нокаутированных по ТгрС5 мышей С57/ВЬ6, что активация ТгрС5 приводит к увеличению реакции страха в приподнятом крестообразном лабиринте (Кюсю А. е1 а1., Се11 137: 761-772, 2009), но не в тесте конфликт-избегание с поеданием корма в новой обстановке.

В приведенных ниже примерах соединения по изобретению были протестированы с целью определения, могут ли эти соединения давать воспроизводимые результаты, наблюдаемые с нокаутированными мышами, при тестировании на мышах дикого типа С57/ВЬ6 в приподнятом крестообразном лабиринте. Инактивация ТгрС5 у мышей дикого типа соединениями по изобретению согласуется с пользой анксиолитического лечения. Кратко, используя модель, описанную Кюсю, мышам дикого типа С57/ВЬ6 вводили носитель, положительный контроль или соединения по изобретению. А именно, группам самцов мышей С57/ВЬ6 (в возрасте 10 недель, кюкзоп ЬаЬз) вводили перорально 0,5% метилцеллюлозу или соединения по изобретению. Положительный контроль, 1,5 мг/кг диазепама, вводили интраперитонеальной инъекцией за 30 мин до тестирования. Сразу после введения доз мышей возвращали в их домашнюю клетку. Через 60 мин после введения носителя или соединения и через 30 мин после введения диазепама мышей по очереди помещали на приподнятый крестообразный лабиринт (0547 М, Моизе Е1еуаЮк Р1из Ма/е. Со1итЬиз 1пзйитейз, Со1итЬиз, ОН), и сеанс записывали в течение 5 мин. Дистальный заход в открытый рукав происходил, когда мыши двигались до самой дальней точки открытого рукава лабиринта крестообразной конфигурации, и результат в открытом рукаве имел место, когда мыши продвигались дальше в открытый рукав крестообразного лабиринта, но отказывались продвигаться до самой дальней точки этого рукава. Наблюдатель, не имеющий информации о лечении, оценивал видеоизображения вручную, подсчитывая количество заходов в открытые рукава. В некоторых исследованиях учитывали мышей, упавших с лабиринта. В качестве дополнительного метода анализа данных, упавшие мыши не были включены в анализ некоторых соединений, как указано. Так как оба метода использовали в отчете об анализе с использованием приподнятого крестообразного лабиринта, оба результата указаны в приведенной ниже таблице там, где они имеются. Количество заходов в открытые рукава регистрировали в течение 5 мин. Результаты исследований суммированы в таблице, приведенной ниже.

- 468 028815

				Падения включены	Падения не включены
Исследование	Соединение	Доза мг/кг	Путь	η	Время в открытом рукаве в %	Среднее колво дистальных заходов в открытые рукава	Среднее кол-во заходов в открытые рукава	η	Время в открытом рукаве в %	Среднее колво дистальных заходов в открытые рукава	Среднее кол-во заходов в открытые рукава
А	0,5% МС	5 мл (объем)	п.о.	8	13,2	1,3	5,0	6	П,7	1,2	5,0
Соединение 31	10	п.о.	8	21,8	2,3	8,3	4	13,0	0,5	7,5
Соединение 31	3	п.о.	8	22,2	2,9	9,0	5	17,7	1,8	8,4
Соединение 31	1	п.о.	8	24,0	3,6	10,3	5	18,8	2,8	10,0
Диазепам	1,5	и.п.	8	29,2	з,о	10,0	1	14,7	0,0	9,0
В	10% НРЬСО	5 мл (объем)	и.п.	11	13,3	1,7	5,4	8	10,3	1,0	5,3
Диазепам	1,5	и.п.	11	23,7	3,7	10,3	6	18,8	2,2	10,0
0,5% МС	5 мл (объем)	п.о.	11	П,9	1,4	4,5	11	П,7	1,2	4,3
Соединение 31	1	п.о.	11	21,3	2,6	10,0	8	18,0	1,3	9,6
С	0,5% МС	5 мл (объем)	п.о.	12	12,1	1,1	4,9
Соединение 31	1	п.о.	12	26,7	3,3	п,з
Соединение 77	30	п.о.	12	14,5	1,3	6,0
10% НРЬСО	5 мл (объем)	и.п.	12	19,7	2,1	7,3
Диазепам	1,5	и.п.	12	32,4	3,8	13,1
ϋ	0,5% МС	5 мл (объем)	п.о.	8	17,8	2,4	7,1	8	17,8	2,4	7,1
Соединение 31	0,1	п.о.	8	25,3	3,9	9,8	7	26,0	3,9	10,1
Соединение 31	о,з	п.о.	8	34,3	6,5	10,0	5	39,0	8,4	П,4
Соединение 31	1	п.о.	8	30,2	5,5	П,4	5	34,3	6,4	П,4
Диазепам	1,5	и.п.	8	33,5	6,8	12,9	6	33,9	6,5	12,2
Е	0,5% МС	5 мл (объем)	п.о.	8	5,7	о,з	2,9
Соединение 31	1	п.о.	9	23,7	3,0	10,7
Соединение 175	3	п.о.	7	14,3	0,9	6,7
Соединение 260	1	п.о.	8	30,7	4,6	10,5
Р	0,5% МС	5 мл (объем)	п.о.	8	5,9	0,4	3,5
Соединение 31	1	п.о.	8	23,7	4,3	9,9
Соединение 205	3	п.о.	8	14,5	1,5	з,з
Соединение 256	3	п.о.	8	16,4	2,4	5,1
О	0,5% МС	5 мл (объем)	п.о.	10	14,9	1,8	14,9	7	13,8	1,8	6,0
Соеди-	о,з	п.о.	10	36,9	7,3	36,9	8	20,1	3,8	7,4
	нение 260
Соединение 260	1	п.о.	10	23,5	3,1	23,5	9	23,1	3,1	9,9
Соединение 260	3	п.о.	10	23,6	3,8	23,6	5	36,1	7,3	13,0
Диазепам	1,5	и.п.	10	33,1	3,2	33,1	3	29,2	3,2	12,3

Пример 439. Персистенция лечебного эффекта с использованием соединения 31.

Использовав методы, описанные выше, тестировали продолжительность эффекта, наблюдаемого у

мышей, которым вводили соединение 31. Мыши получали либо пероральную дозу 0,5% метилцеллюлозы (МС) за 30 мин до тестирования, либо пероральную дозу соединения 31 в дозе 1 мг/кг за 30 мин, 60

- 469 028815

или 120 мин до тестирования. Наблюдатель, не имеющий информации о лечении, вручную оценивал видеоизображения, подсчитывая количество заходов в открытые рукава. Мыши, которым вводили соединение 31, чаще находились и проводили больше времени в зонах открытых рукавов лабиринта, чем мыши, которым вводили МС, что свидетельствует о том, что эффект, наблюдаемый с использованием соединения 31, имеет продолжительность по меньшей мере 2 ч. Продолжительность в течение более длительного времени не тестировали. ___

	Время в открытых рукавах в %	Среднее кол-во дистальных заходов в открытые рукава	Среднее кол-во заходов в открытые рукава
0,5% МС п.о. (п=12)	13,8	1,4	5,1
Соединение 31 30 мин (п=12)	23,6	4,4	9,7
Соединение 31 60 мин (п=12)	28,6	4,7	10,2
Соединение 31 120 мин (п=12)	21,4	2,4	8,7

Пример 440. Анксиолитический эффект соединений по изобретению у крыс ΧίδΙαΓ-ΚνοΙο в приподнятом крестообразном лабиринте для исследования тревожности.

Крыс ΧίδΙαΓ-ΚνοΙο использовали в анализе с приподнятым крестообразным лабиринтом с использованием мидазолама в дозе 1 мг/кг и 0,5% метилцеллюлозы в качестве положительного и отрицательного контролей соответственно, а также соединения 260 в дозах 0,3, 1, 3 и 10 мг/кг. Результаты показали, что крысы не проводили много времени в зонах открытых рукавов лабиринта (фиг. 3А и 3В); однако они были более активными в зонах закрытых рукавов, чем крысы, которым вводили носитель или мидазолам (фиг. 3С). Крысы проходили большее расстояние (измеренное в сантиметрах) по мере увеличения дозы соединения 260 (фиг. 3Ό).

Пример 441. Стимулирующие эффекты соединений по изобретению у мышей NΜКI.

Соединение 260 тестировали, чтобы убедиться, что крысы не реагируют на стимулирующий эффект соединений по изобретению. В этом примере тестировали фенциклидин (РСР) в дозе 5 мг/кг, доставляемой подкожно, и 0,5% метилцеллюлозу (МС) (носитель) (фиг. 4А) или соединение 260 в различных дозах на мышах NΜКI (фиг. 4В). Мыши, которым вводили РСР, имели значительно более высокий уровень двигательной активности по сравнению с метилцеллюлозой, что свидетельствует о заметном стимулирующем эффекте, тогда как соединение 260 во множестве разных доз не демонстрировало никакого стимулирующего эффекта, отличающегося от эффекта контроля. Этот пример демонстрирует, что повышенная исследовательская активность крыс, которым вводили соединение 260, в приподнятом крестообразном лабиринте не была обусловлена РСР-подобным эффектом соединения 260.

Включение посредством ссылки

Все публикации и патенты, упомянутые в данном описании, включены в него посредством ссылки во всей их полноте, как если бы было указано, что каждая отдельная публикация или каждый патент конкретно и индивидуально включены посредством ссылки.

Эквиваленты

Специалистам в данной области известно или они способны выяснить с использованием не более чем рутинного экспериментирования многие эквиваленты конкретных воплощений изобретения, описанных в данном документе. Такие эквиваленты охвачены приведенной ниже формулой изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы 1(а)

или его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ представляет собой

К² представляет собой

- 470 028815

К⁵ представляет собой

К⁶ представляет собой

К⁸ представляет собой

- 471 028815

К⁹ представляет собой

и
2. Соединение формулы III

или его фармацевтически приемлемая соль, где

К² представляет собой СгС₆-алкокси или С₆-С₁₀-арилокси, замещенный 1-3 К⁶;

К³ представляет собой С₂-С₆-гидроксиалкил или С₁-С₆-гетероалкил, в котором один или более атомов, отличных от атома углерода, выбраны из кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинаций;

К⁴ представляет собой С₁-С₆-алкил;

К⁶ независимо представляет собой С₁-С₆-алкил, галоген, С₁-С₆-галогеналкил, С₁-С₆-галогеналкокси или С1-С6-алкокси;

каждый К^а представляет собой С_гС₆-алкил, С₁-С₆-галогеналкил или галоген; η означает 1 или 2; т означает 1, 2 или 3.
3. Соединение, выбранное из:

- 472 028815

- 473 028815

- 474 028815

- 475 028815

- 476 028815

- 477 028815

- 478 028815

- 479 028815

- 480 028815

- 481 028815

- 482 028815

- 483 028815

- 484 028815

- 485 028815

- 486 028815

- 487 028815

- 488 028815

- 489 028815

- 490 028815

- 491 028815

- 492 028815

- 493 028815

- 494 028815

- 495 028815

- 496 028815

- 497 028815

или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, имеющее структуру

или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, имеющее структуру

или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1, имеющее структуру

- 498 028815

или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, имеющее структуру

или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Применение соединения по любому из пп.1-8 для лечения расстройства, опосредованного ТКРС5 (транзиторный рецепторный потенциал-зависимый катионный канал 5 подсемейства С).
11. Применение фармацевтической композиции по п.9 для лечения расстройства, опосредованного ТКРС5.
12. Применение соединения по любому из пп.1-8 для лечения расстройства, опосредованного ТКРС5, где расстройство, опосредованное ТКРС5, выбрано из нейропсихиатрического расстройства, нейродегенеративного расстройства и эпилептического расстройства.
13. Применение фармацевтической композиции по п.9 для лечения расстройства, опосредованного ТКРС5, где расстройство, опосредованное ТКРС5, выбрано из нейропсихиатрического расстройства, нейродегенеративного расстройства и эпилептического расстройства.
14. Применение соединения по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства, опосредованного ТКРС5.
15. Применение фармацевтической композиции по п.9 для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства, опосредованного ТКРС5.
16. Применение соединения по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства, опосредованного ТКРС5, где расстройство, опосредованное ТКРС5, выбрано из нейропсихиатрического расстройства, нейродегенеративного расстройства и эпилептического расстройства.
17. Применение фармацевтической композиции по п.9 для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства, опосредованного ТКРС5, где расстройство, опосредованное ТКРС5, выбрано из нейропсихиатрического расстройства, нейродегенеративного расстройства и эпилептического расстройства.

- 499 028815

- 500 028815