CN107082782A - 取代的黄嘌呤及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述用于抑制TRPC5离子通道以及与TRPC5相关的病症的化合物、组合物和方法。

Description

取代的黄嘌呤及其使用方法
本申请是2014年3月14日提交的、发明名称为“取代的黄嘌呤及其使用方法”的中国专利申请201480023267.0的分案申请。
要求优先权
本申请要求于2013年3月15日提交的U.S.S.N.61/789,724的优先权，其内容通过援引加入本文中。
背景技术
存在多种离子通道蛋白质以调节通过细胞膜的离子流。离子通道蛋白质的适当表达和功能对于细胞功能的维持、细胞内交流等是重要的。许多疾病是由于膜电位的调控异常或异常的钙处理导致。考虑到离子通道在调控膜电位和细胞中离子流的核心重要性，鉴定可促进或抑制特定离子通道的药剂作为研究工具以及作为可能的治疗剂是受到极大关注的。受关注的离子通道的实例为瞬时型感受器电位(TRP)通道。在WO 2011/114184中记载具有瞬时型感受器电位锚蛋白1(TRPA1)活性的化合物。在Yoshida等人(European Journalof Pharmacology 510(3),2005,pp.217-222)和Kim等人(Biochemical and BiophysicalResearch Communications 365(2),2007,pp.239-245)中研究TRPC1和TRPC5通道的功能。
发明内容
本发明提供治疗个体中TRPC5介导的病症的方法，其包括向所述个体给药式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中组分成员(constituent member)在本文中提供。
本发明还提供式I(a)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中组分成员在本文中提供。
本发明还提供式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中组分成员在本文中提供。
本发明还提供式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中组分成员在本文中提供。
本发明还提供组合物，其包含式I(a)、II或III的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供治疗个体(例如人)中TRPC5介导的病症的方法，其包括向所述个体给药式I(a)、II或式III的化合物或化合物的组合物，或其药学上可接受的盐。
本发明提供用于治疗诸如神经精神性病症、神经变性病症、肾病和癫痫发作的病况的方法、化合物和组合物，其通过调节瞬时型感受器电位阳离子通道亚家族C成员5(TRPC5)(其可以同聚多亚基形式以及与其它离子通道(诸如TRPC1或TRPC3)的异聚多亚基形式(即TRPC5-TRPC1和TRPC1-TRPC3-TRPC5)存在)的活性来进行。本文中所述的化合物通过抑制TRPC5介导的离子流或通过抑制由TRPC5介导的内向电流、外向电流或所述两种电流来调节TRPC5的功能。特定电流的抑制是在体外或体内测定中抑制或降低这样的电流(例如内向和/或外向)的能力。特定电流的激活是在体外或体内测定中激活或增加这样的电流(例如内向和/或外向)的能力。
在一个方面中，本发明涉及治疗其中降低TRPC5活性可降低病况严重性的所述病况的方法，其通过给药TRPC5拮抗剂(诸如本文中所述的抑制TRPC5介导的电流和/或TRPC5介导的离子流的化合物)来进行。本文中所述的化合物为TRPC5拮抗剂，其所测量的抑制TRPC5的IC50为10纳摩尔或更低。在某些实施方案中，本文中所述的为TRPC5拮抗剂的化合物抑制内向和外向TRPC5介导的电流中之一或二者，其IC50为10纳摩尔或更低。在某些实施方案中，当以1微摩尔或更低给药本文中所述的化合物时，其抑制至少95％的TRPC5介导的电流或TRPC5介导的离子流。
在另一方面，本文中所述的为TRPC5拮抗剂的化合物可用于抑制TRPC5的功能，例如TRPC5介导的电流和/或TRPC5介导的离子流。在一些实施方案中，本文中所述的化合物可用于在体外(例如在培养物的细胞中)抑制TRPC5介导的电流。在其它实施方案中，本文中所述的化合物可用于在体内抑制TRPC5介导的电流。在某些实施方案中，本文中所述的化合物抑制内向和外向TRPC5介导的电流。
本发明的另一方面特征在于适合在人患者中使用或者用于兽用的药物制剂，其包含有效量的本文中所述的化合物(或其盐，或者所述化合物或其盐的溶剂合物、水合物、氧化代谢产物或前药)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明还涵盖本文中所述的化合物在制备用于治疗或减少本说明书中提供的任意疾病或病况的症状的药物或药物制剂中的用途。可将可用于治疗特定疾病或病况的本文中所述的化合物配制用于通过对于所述特定疾病或病况合适的途径给药。
可将本文中所述的化合物单独给药或与另外的治疗剂联合给药。例如，可将本文中所述的化合物与抗炎剂、抗痤疮剂、抗皱纹剂、抗瘢痕形成剂、抗银屑病剂、抗增殖剂、抗真菌剂、抗病毒剂、防腐剂、抗偏头痛剂、角质软化剂或毛发生长抑制剂中的一种或多种联合给药。
可将本文中所述的化合物局部、口服、经皮、直肠、阴道、肠胃外、鼻内、肺内、眼内、静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、胸骨内、舌下或通过吸入给药。
在一些实施方案中，可将本文中所述的化合物局部给药。
在一些实施方案中，可将本文中所述的化合物口服给药。
在一些实施方案中，可将本文中所述的化合物肠胃外给药。
附图说明
图1是描绘在测试前1小时时口服给药0.5％甲基纤维素(MC)(4000CPS)，或以0.3、1、3和10mg/kg的口服剂量给药化合物260，或者在测试前30分钟时通过腹膜内注射给药地昔帕明后NMRI小鼠不动性的图。
图2A和2B是描绘在测试前1小时时给药0.5％甲基纤维素(4000CPS)，或以0.3、1、3和10mg/kg的剂量口服给药化合物260，或者在测试前30分钟时通过腹膜内注射给药咪达唑仑(1mg/kg)后Wistar-Kyoto大鼠在Vogel冲突试验模型中的活性的图。
图3A-3D是在高架十字迷宫测定(使用1mg/kg剂量的咪达唑仑和0.5％甲基纤维素分别作为阳性和阴性对照，以及0.3、1、3和10mg/kg剂量的化合物260)中使用的Wistar-Kyoto大鼠的抗焦虑作用的图。图3A和3B描绘在迷宫的开放臂部分中大鼠的进入％的图。图3C描绘在迷宫的闭合臂部分中大鼠的进入的图。图3D是描绘大鼠移动的距离(以厘米计)的图。
图4A和4B是在NMRI小鼠中以皮下递送给药苯环利定(PCP)(5mg/kg)或皮下递送给药0.5％甲基纤维素(MC)(媒介物)(图4A)或以0.3、1、3和10mg/kg的剂量给药化合物260(图4B)后NMRI小鼠的兴奋作用的线性图。
具体实施方式
阳离子通道(诸如TRPC5)调节钙和钠离子通过细胞膜的流动。钠和钙的内流导致细胞的去极化。这增加了电压门控离子通道会达到对于激活所需的阈值的可能性。因此，非选择性阳离子通道的激活可增加电兴奋性，并增加电压依赖性事件的频率。电压依赖性事件包括但不限于神经元的动作电位、心动作电位、平滑肌收缩、心肌收缩和骨骼肌收缩。
通过非选择性阳离子通道(诸如TRPC5)的激活引起的钙内流还改变细胞内游离钙浓度。钙是细胞中普遍存在的第二信使分子，细胞内钙水平的改变对信号传导和基因表达具有深远的影响。因此，非选择性阳离子通道(诸如TRPC5)的激活可导致基因表达和细胞表型的变化。基因表达事件包括但不限于编码细胞表面受体、离子通道和激酶的mRNA的产生。基因表达中的这些变化可导致该细胞中的超兴奋性。
瞬时型感受器电位(TRP)同聚TRPC5离子通道是主要在神经元中表达的信号传导门控、Ca2+-可通过通道。TRPC5形成同聚多亚基结构(诸如四聚体(即TRPC5同源多聚体))和异聚多亚基结构(诸如四聚体(即TRPC5-TRPC1异源多聚体))。除非明确另外说明，当在本文中使用术语TRPC5时(例如当鉴定TRPC5的调节剂，诸如TRPC5拮抗剂)，术语TRPC5是一般性地使用，以包括TRPC5同源多聚体或异源多聚体(例如TRPC5-TPRC1或TRPC5-TRPC4异源多聚体)中之一或二者。文献中TRPC5的实例包括以下：Nature.2008年1月3日；451(7174):69-72；Mol Pharmacol.2008年1月；73(1):42-9；J Biol Chem.2007年11月16日；282(46):33868-78；Biochem Biophys Res Commun.2008年1月11日；365(2):239-45；J BiolChem.2006年11月3日；281(44):33487-96；Eur J Pharmacol.2005年3月14日；510(3):217-22；J Biol Chem.2006年2月24日；281(8):4977-82；Biochem Soc Trans.2007年2月；35(Pt1):101-4；Handb Exp Pharmacol.2007；(179):109-23；J Biol Chem.2005年3月25日；280(12):10997-1006；J Physiol.2006年1月15日；570(Pt 2):219-35；和Nat Neurosci.(2003)6:837-45。
调节TRPC5蛋白的功能提供调节钙稳态、钠稳态、膜极化和/或细胞内钙水平的方法，并且可调节TRPC5功能的化合物可用于许多方面，包括但不限于维持钙稳态、调节细胞内钙水平、调节膜极化，以及治疗或预防与钙和/或钠稳态或生理紊乱(dyshomeostasis)相关的疾病、病症或病况。
在一个方面中，本发明提供治疗个体中TRPC5介导的病症的方法，其包括向所述个体给药式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其各自任选地被1-4个R5取代；
R2为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基(heteroalkyl)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、杂环烷基、杂芳基、杂芳基氧基、氨磺酰基、酰胺基、脲、磺酰基脲、酰基、硝基、氰基，其中C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、杂环烷基、杂芳基、杂芳基氧基、氨磺酰基、酰胺基、脲、磺酰基脲、酰基各自任选地被1-3个R6取代；
R3为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基烷基或C1-C6烷氧基，其各自任选地被1-4个R7取代；
R4为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其各自任选地被1-4个R8取代；
R5、R6、R7和R8各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、C1-C6烷基酰胺基、C2-C12二烷基酰胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基或杂芳基，其中C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、酰胺基、C1-C6烷基酰胺基、C2-C12二烷基酰胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1-3个R9取代；并且
每个R9独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C4-C10环烷基烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C7-C16芳基烷基、杂芳基-C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、C2-C8烷氧基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、C1-C6烷基-氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷基-氨基-C2-C12二烷基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、氨磺酰基、酰胺基、脲、磺酰基脲、酰基、-C(O)-C6-C10芳基、-NHC(O)-C6-C10芳基、-C(O)NH-C6-C10芳基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基酰基、硝基或氰基；
从而治疗所述个体。
在一些实施方案中，所述TRPC5介导的病症选自神经精神性病症、神经变性病症、肾病和癫痫发作。
在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基并且R5独立地为C6-C10芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基并且R5独立地为任选地被1-3个R9取代的苯基。
在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基并且R5独立地为吡啶基、例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其任选地被1-3个R9取代。
在一些实施方案中，R2为C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基或杂芳基氧基。
在一些实施方案中，R2为C6-C10芳基氧基。
在一些实施方案中，R2为C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基并且R6独立地为任选地被1-3个R9取代的C6-C10芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基并且R6独立地为任选地被1-3个R9取代的苯基。
在一些实施方案中，R2为或C1-C6烷基氨基。
在一些实施方案中，R2为–S(O)-或-S(O)2-。
在一些实施方案中，R3为C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R3为C2-C6羟基烷基，例如羟基丙基。
在一些实施方案中，R3为羟基丙基。
在一些实施方案中，R4为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R5独立地为C6-C10芳基、杂芳基、C3-C7环烷基或杂环烷基。
在一些实施方案中，R5为苯基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基或噁唑基。
在一些实施方案中，R5为苯基。
在一些实施方案中，R5为吡啶基。
在一些实施方案中，R5为噻唑基。
在一些实施方案中，R9独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或杂环烷基。
在一些实施方案中，R2为C6-C10芳基或C6-C10芳基氧基，并且R6独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6或卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R2为C6-C10芳基氧基并且R6独立地为C1-C6卤代烷基或C1-C6或卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R2为C6-C10芳基氧基并且R6为–CF3或–OCF3。
在另一方面，本发明提供式I(a)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其各自任选地被1-4个R5取代；
R2为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、杂环烷基、杂芳基、杂芳基氧基、氨磺酰基、酰胺基、脲、磺酰基脲、酰基、硝基、氰基，其中C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、杂环烷基、杂芳基、杂芳基氧基、氨磺酰基、酰胺基、脲、磺酰基脲、酰基各自任选地被1-3个R6取代；
R3为C2-C6羟基烷基或C1-C6杂烷基；
R4为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其各自任选地被1-4个R8取代；
R5、R6和R8各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、C1-C6烷基酰胺基、C2-C12二烷基酰胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基或杂芳基，C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、酰胺基、C1-C6烷基酰胺基、C2-C12二烷基酰胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1-3个R9取代；并且
每个R9独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C4-C10环烷基烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C7-C16芳基烷基、杂芳基-C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、C2-C8烷氧基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、C1-C6烷基-氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷基-氨基-C2-C12二烷基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、氨磺酰基、酰胺基、脲、磺酰基脲、酰基、-C(O)-C6-C10芳基、-NHC(O)-C6-C10芳基、-C(O)NH-C6-C10芳基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基酰基、硝基或氰基。
在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基并且R5为苯基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基或噁唑基，例如苯基、吡啶基或噻唑基。
在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基并且R5独立地为任选地被1-3个R9取代的苯基。
在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基并且R5独立地为吡啶基、例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其任选地被1-3个R9取代。
在一些实施方案中，R2为C6-C10芳基或C6-C10芳基氧基，并且R6独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6或卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基并且R6独立地为任选地被1-3个R9取代的C6-C10芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基并且R6独立地为任选地被1-3个R9取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为C2-C6羟基烷基，例如羟基丙基。
在另一方面，本发明提供式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为苯基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基或噁唑基；
R2为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、卤素、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、杂环烷基、杂芳基、杂芳基氧基、氨磺酰基、酰胺基、脲、磺酰基脲、酰基、硝基、氰基，其中C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、杂环烷基、杂芳基、杂芳基氧基、氨磺酰基、酰胺基、脲、磺酰基脲、酰基各自任选地被1-3个R6取代；
R3为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羟基烷基或C1-C6烷氧基，其各自任选地被1-4个R7取代；
R4为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其各自任选地被1-4个R8取代；
R6、R7和R8各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、氰基、硝基、酰胺基、C1-C6烷基酰胺基、C2-C12二烷基酰胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基或杂芳基，其中C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、酰胺基、C1-C6烷基酰胺基、C2-C12二烷基酰胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C6-C10芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1-3个R9取代；
每个R9独立地为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、杂环烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C4-C10环烷基烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C7-C16芳基烷基、杂芳基-C1-C6烷基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、C2-C8烷氧基烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C12二烷基氨基、C1-C6烷基-氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷基-氨基-C2-C12二烷基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、氨磺酰基、酰胺基、脲、磺酰基脲、酰基、-C(O)-C6-C10芳基、-NHC(O)-C6-C10芳基、-C(O)NH-C6-C10芳基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基酰基、硝基或氰基；
每个Ra为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素；
n为1或2；并且
m为1、2或3。
在一些实施方案中，环A为苯基或噻唑基。
在一些实施方案中，环A为吡啶基、例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基并且R6独立地为任选地被1-3个R9取代的C6-C10芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基并且R6独立地为任选地被1-3个R9取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为羟基丙基。
在另一方面，本发明提供式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2为被1-3个R6取代的C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；
R3为C1-C6杂烷基或C2-C6羟基烷基；
R4为C1-C6烷基；
R6独立地为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷氧基；
每个Ra为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素；
n为1或2；并且
m为1、2或3。
在一些实施方案中，R3为羟基丙基。
在一些实施方案中，Ra独立地为氯、氟或甲基。
在另一方面，本发明提供治疗个体中TRPC5介导的病症的方法，所述方法包括向所述个体给药权利要求23至33中任一项的化合物或组合物，从而治疗所述个体。
在一些实施方案中，所述TRPC5介导的病症选自神经精神性病症、神经变性病症、肾病和癫痫发作。
在某些实施方案中，本发明的示例性化合物包括表A和实施例中描述的化合物。
表A
定义
在本说明书的多处，本发明的化合物的取代基以组或范围的形式公开。本发明具体意在包括这样的组和范围的成员的各个和每个单独的子组合。例如术语“C1-6烷基”具体意在单独公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基以及C6烷基。
对于其中变量出现多于一次的本发明的化合物，各变量可为选自定义所述变量的Markush组的不同基团。例如，当描述结构具有同时存在于同一化合物上的两个R基团时，所述两个R基团可表示选自定义R的Markush组的不同基团。
还应理解，为了清楚而在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可在单个实施方案中以组合的形式提供。相反，为了简短而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的多个特征也可单独地或在任意适合的子组合中提供。
如本文中所使用，“酰基”是指基团(C1-C6烷基)-C(O)-。
如本文中所使用，除非另外说明，“烷基”(其自身或作为另一取代基的部分)意指直链或支链，并且可具有任选地指定的碳原子数(即C1-C6意指一至六个碳)。饱和烃基的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基，其同系物和异构体(例如正戊基、正己基等)的基团。
如本文中所使用，“烯基”可为线性或支化的烃链，其包含至少一个双键并且具有二至六个碳原子(即C2-C6烯基)。烯基的实例包括但不限于诸如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等的基团。
如本文中所使用，“烷氧基”可为具有一至六个碳原子的直链或支化的烷氧基(即C1-C6烷氧基)。烷氧基的实例包括但不限于诸如甲氧基、乙氧基、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基或己基氧基等的基团。
如本文中所使用，“炔基”可为线性或支化的烃链，其包含至少一个三键并且具有二至六个碳原子(即C2-C6炔基)。炔基的实例包括但不限于诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等的基团。
如本文中所使用，“酰胺”或“酰胺基”是指具有式–C(O)NRa-或–NRaC(O)-的化学基团，其中Ra为H或C1-C6烷基。
如本文中所使用，“氨基”或“胺”是指-NH2基。
如本文中所使用，“烷基氨基”是指式–NH(烷基)的基团，其中所述烷基各自具有1至6个碳。
如本文中所使用，术语“二烷基氨基”是指式–N(烷基)2的基团，其中所述两个烷基各自独立地具有1至6个碳。
如本文中所使用，“芳基”是指多不饱和的、芳族烃基，其可为具有六至十二个碳原子的单环或者稠合在一起或共价连接的多环(例如1至2个环)(即C6-C12芳基)。芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基和4-联苯。
如本文中所使用，“芳基烷基”是指(芳基)烷基-，其中芳基和烷基如本文中所公开。
如本文中所使用，“芳基氧基”是指-O-(芳基)，其中所述杂芳基如本文中所定义。
如本文中所使用，“芳基烷氧基”是指-O-(芳基烷基)，其中所述杂芳基如本文中所定义。
如本文中所使用，“羧基”是指–(C＝O)OH基团。
如本文中所使用，“氰基”是指–CN基团。
如本文中所使用，“环烷基”是指仅包含碳和氢的并且可为饱和或部分不饱和的单环或多环基团。环烷基包括具有3至10个环原子的基团(即C3-C10环烷基)。环烷基的实例包括但不限于诸如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基等的基团。
如本文中所使用，“C3-C7环烷基氧基”是指-O-(C3-C7环烷基)，其中所述C3-C7环烷基如本文中所定义。
如本文中所使用，除非另外说明，“卤代”或“卤素”独立地或作为另外的取代基的部分意指氟、氯、溴或碘原子。术语“卤化物”自身或作为另一取代基的部分是指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物原子。
如本文中所使用，“卤代烷基”和“卤代烷氧基”可包括被一个或多个卤素基团或其组合取代的烷基和烷氧基结构。例如术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括其中卤素为氟的卤代烷基和卤代烷氧基。
如本文中所使用，“杂烷基”可包括任选地被取代的烷基，其具有一个或多个选自非碳原子(例如氧、氮、硫、磷或其组合)的骨架链原子。可给出数值范围，例如C1-C6杂烷基，其指链中碳的数目，在该实例中包括1-6个碳原子。例如将–CH2OCH2CH3基团称作“C3”杂烷基。可通过杂烷基链中的杂原子或碳连接至分子的其余部分。
如本文中所使用，“杂芳基”是指5-至14-元芳族基团(例如C2-C13杂芳基)，其包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子，并且其可为单环或双环环系。将衍生自名称以“-基”结束的一价杂芳基的二价基团(通过从具有自由价的原子移除一个氢原子)通过在相应的一价基团的名称上加“-亚”来命名，例如具有两个连接点的吡啶基为吡啶亚基。含N“杂芳族”基团或“杂芳基”是指其中环的至少一个骨架原子为氮原子的芳族基团。多环杂芳基可为稠合的或非稠合的。杂芳基中的杂原子是任选地被氧化的。一个或多个氮原子(如果存在)是任选地季铵化的。杂芳基通过环的任意原子连接至分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。
如本文中所使用，“杂芳基氧基”是指-O-(杂芳基)，其中所述杂芳基如本文中所定义。
如本文中所使用，“杂环烷基”可为稳定的3-至18-元非芳族环基，其包含二至十二个碳原子和一至六个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基的实例包括但不限于诸如二氧戊环基、噻吩[1,3]二噻喃基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、喹宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基等的基团。
如本文中所使用，“羟”或“羟基”是指–OH。
如本文中所使用，“羟基烷基”是指被羟基取代的具有1-6个碳原子的烷基，例如羟基丙基。
如本文中所使用，“氰基”是指–CN。
如本文中所使用，“硝基”是指–NO2。
如本文中所使用，“脲”是指–NRa-C(O)-NRa 2或–NRa-C(O)NRa-，其中Ra是H或C1-C6烷基。
如本文中所使用，“磺酰基脲”是指–S(O)2-NRa-C(O)-NRa-或–NRa-C(O)-NRa-SO2-，其中Ra是H或C1-C6烷基。
如本文中所使用，“磺酰胺基”是指–S(O)2-NRa-或–NRa-S(O)2-，其中Ra是H或C1-C6烷基。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可交换地用于指降低或抑制生物活性(诸如抑制离子通道(例如TRPC5)的活性)的药剂。如本文所描述的TRPC5离子通道包括同聚多亚基和异聚多亚基结构(例如同聚多亚基TRPC5和异聚多亚基TRPC5-TRPC1或TRPC5-TRPC4)。TRPC5拮抗剂包括具有本文中公开的结构和/或功能性质的任意组合的抑制剂。
对于主题(抑制或治疗方法)的例如TRPC5拮抗剂的“有效量”是指制剂中的拮抗剂当作为期望的给药方案的一部分施用时带来期望的临床或功能结果的量。不受理论限制，在本发明的方法中使用的TRPC5拮抗剂的有效量包括TRPC5拮抗剂有效降低TRPC5通道的一个或多个体外或体内功能的量。示例性功能包括但不限于膜极化(例如拮抗剂可促进细胞的超极化)、离子流、细胞中的离子浓度、外向电流和内向电流。拮抗TRPC5功能的化合物包括拮抗TRPC5的体外或体内功能活性的化合物。当特定的功能活性仅可在体外测定中容易观察时，化合物在体外测定中抑制TRPC5功能的能力用作该化合物活性的合理代表。在某些实施方案中，有效量是足以抑制TRPC5介导的电流的量和/或足以抑制TRPC5介导的离子流的量。
用于在本发明的方法中使用的TRPC5拮抗剂可根据它们的活性，或缺乏针对一个或多个其它离子通道的活性来表征。当提及其它离子通道时，对这样的其它离子通道功能的抑制进行相似地定义。例如，抑制离子通道或离子通道的活性意指拮抗剂抑制其它离子通道的一个或多个功能活性。这样的功能包括由特定的离子通道、离子流或膜极化介导的电流。
术语“预防”是本领域认可的，并且当对于病况(如局部复发)、疾病(如癌症)、综合征(如心力衰竭)或任何其它医疗状况使用时，在本领域中很好理解，并且包括给药组合物，相对于未接受组合物的个体，其减少个体中医疗状况症状的频率、或延迟其发作。因此，预防癌症包括，例如，相对于未治疗的对照人群，在接受预防治疗的患者人群中减少可检测的癌生长的数目，和/或相对于未治疗的对照人群，在治疗人群延迟可检测的癌生长的出现(例如以统计学上的和/或临床上显著的量)。预防感染包括，例如，相对于未治疗的对照人群，在治疗人群中减少诊断出感染的数目，和/或相对于未治疗的对照人群，在治疗人群中延迟感染症状发作。预防疼痛包括，例如，相对于未治疗的对照人群，在治疗人群中降低个体经历的痛觉的大小，或将其延迟。
术语“前药”意在涵盖在生理条件下转化为本发明的治疗活性剂的化合物。制备前药的常用方法是包含在生理条件下水解来显露期望的分子的选定基团。在其它实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。
术语“小分子”是指分子量小于约2500amu，优选地小于约2000amu，更优选地小于约1500amu，更加优选地小于约1000amu，或最优选地小于约750amu的化合物。
术语“TRPC5”、“TRPC5蛋白”和“TRPC5通道”在本申请中通篇可交换地使用。除非明确说明，术语TRPC5包含同聚多亚基结构(例如同聚多亚基TRPC5)和异聚多亚基结构(例如异聚多亚基TRPC5-TRPC1)。
术语“氧化代谢产物”意在涵盖在正常生理条件下由母体化合物代谢产生的化合物。具体地，氧化代谢产物通过代谢期间母体化合物的氧化形成。例如，硫醚基团可被氧化成相应的亚砜或砜。
如本文中所使用的术语“溶剂合物”是指通过溶剂化形成的化合物(例如通过溶剂分子与溶质的分子或离子的结合形成的化合物)。
如本文中所使用的术语“水合物”是指通过水与母体化合物的结合形成的化合物。
术语“治疗”包括预防性的和/或治疗性的治疗。术语“预防性的或治疗性的”治疗是本领域认可的，并包括向宿主给药一个或多个主题组合物。如果在不期望的病况(例如疾病或其它不期望的宿主动物状态)的临床表现之前给药，则所述治疗为预防性的(即它防止宿主进展出不期望的病况)，而如果在表现出不期望的病况之后给药，则所述治疗是治疗性的(即意在减少、改善或稳定所存在的不期望的病况或其副作用)。
术语“化合物”和“药剂”可交换地使用，是指本发明的抑制剂/拮抗剂。在某些实施方案中，所述化合物是小有机或无机分子，例如分子量小于7500amu，优选小于5000amu，甚至更优选小于2000、1500、1000或600amu。这样的化合物可结合并抑制TRPC5的功能。在某些其它实施方案中，所述化合物是核酸，例如TRPC5反义寡核苷酸或TRPC5RNAi构建体。这样的化合物能够抑制TRPC5的表达，从而抑制TRPC5的活性。其它可作为抑制剂起作用的示例性化合物包括核酶和肽片段。
预期的上述化合物的等同物包括另外与之相应的化合物和具有与其相同的一般性质(例如拮抗TRPC5活性的能力)的化合物，其中进行一个或多个不有害地影响化合物有效性的简单的取代基变化。一般而言，本发明的化合物可通过例如在下文描述的一般反应路线中描述的方法，或通过其修改，使用容易获得的原料、试剂和常规的合成方法来制备。在这些反应中，也可利用本身已知但在此没有提及的变体。
为了本发明的目的，根据元素周期表(CAS版本、Handbook of Chemistry andPhysics、第67版,1986-87、内封面)标识化学成分。并且为了本发明的目的，术语“烃”预期包括具有至少一个氢和一个碳原子的所有允许的化合物。在广泛的方面，允许的烃包含非环和环状的、支化和非支化的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的有机化合物，其可为取代的或非取代的。
本文中所述的化合物可为不对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外说明，意图包括所有立体异构体(如对映异构体和非对映异构体)。含有不对称取代的碳原子的本发明的化合物可以旋光或外消旋形式分离。关于如何由旋光原料制备旋光形式的方法是本领域已知的，如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。本文中所述的化合物中也可存在许多烯烃、C＝N双键等的几何异构体，并且所有这样稳定的异构体涵盖在本发明中。描述本发明的化合物的顺式和反式几何异构体，并可将其以异构体的混合物或分开的异构体形式分离。
可通过本领域已知的众多方法之一进行化合物的外消旋混合物的拆分。实例方法包括使用其为光旋光的、盐形式的有机酸的“手性拆分酸”的分级重结晶。对于分级重结晶方法适合的拆分剂是例如旋光酸，如D和L型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸、乳酸或多种旋光樟脑磺酸，如β-樟脑磺酸。对于分级重结晶方法适合的其它拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基苄基胺(例如S和R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯甘氨醇、苯丙醇胺、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙基胺、1,2-二氨基环己烷等。
也可通过在用旋光拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)填充的柱子上洗脱来进行消旋混合物的拆分。适合的洗脱溶剂组合物可通过本领域技术人员测定。本发明的化合物还包括互变异构形式，如酮-烯醇互变异构体。
本发明的化合物还可包含在中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。例如，可将本发明的化合物用放射性同位素(例如氚(3H)或碳-14(14C))进行放射性标记。不论放射性与否，所有同位素变体意图涵盖在本发明的范围内。
本发明的化合物可以非溶剂合物形式，也可以溶剂合物形式(包括水合物形式)存在。一般而言，溶剂合物形式与非溶剂合物形式是等同的，并涵盖在本发明的范围内。式(I)的化合物可以多种晶体或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明设想的用途是等同的，并且意图包括在本发明的范围内。
术语“药学上可接受的盐”包括本发明的化合物的盐，其是用相对无毒的酸或碱制备的。碱加成盐可通过将中性形式的本发明的化合物无溶剂地(neat)或在合适的惰性溶剂中与足量的期望的碱接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁的盐，或类似的盐。酸加成盐可通过将中性形式的本发明的化合物无溶剂地或在合适的惰性溶剂中与足量的期望的酸接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等)的那些，以及由相对无毒的有机酸(如乙酸、三氟乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等)衍生得到的盐。还包括氨基酸盐，如精氨酸盐等，以及有机酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见例如Berge等人,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。
本发明的化合物的中性形式优选通过以常规的方法将盐与碱或酸接触并分离母体化合物来再生成。化合物的母体形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)上与各种盐不同，但在其它方面，盐和化合物的母体形式对于本发明的目的是等同的。
就药物制剂而言的术语“足够低的热源活性”是指在给药制剂的个体中不含有会导致不良反应(例如刺激、发热、炎症、腹泻、呼吸性窘迫、内毒素性休克等)的量的热源的制剂。例如，所述术语意在涵盖不含或基本上不含内毒素(如脂多糖(LPS))的制剂。
与TRPC5功能相关的疾病、病症或病况
在某些实施方案中，本发明提供在体外或体内拮抗TRPC5通道功能的方法和组合物。示例性的功能包括但不限于TRPC5介导的电流。在某些实施方案中，本发明提供通过给药本发明的化合物来治疗疾病或病症或病况的方法。在其它实施方案中，式(I)的化合物选择性地抑制TRPC5蛋白的表达水平和/或活性。换言之，在某些实施方案中，与一个或多个其它离子通道的活性相比，本发明的化合物优选地抑制TRPC5蛋白的活性。
焦虑和恐惧相关病症的治疗
在某些实施方案中，本发明的化合物可用于预防或治疗焦虑和恐惧相关病症(参见例如Riccio等人(2009)Cell 137:761-72)。这样的病症的实例包括创伤后应激障碍、惊恐病、广场恐怖症、社交恐怖症、广泛性焦虑症、惊恐病、社交焦虑障碍、强迫症和分离焦虑。
记忆、运动和心境障碍
本发明的化合物还可用于治疗帕金森病、癫痫、记忆障碍、中风、癫痫发作和心境障碍。心境障碍包括抑郁症(例如重性抑郁症、精神抑郁、心境恶劣和产后抑郁症)以及双相型障碍(例如双相型障碍I、双相型障碍II和躁郁环性气质)。记忆障碍是与任意记忆丧失相关的病况，并可能是由于阿尔茨海默病、遗忘症、失语症、动脉粥样硬化、脑损伤或病症、脑肿瘤、慢性疲劳综合征、Creutzfedt-Jacob病、分离性遗忘症、抑郁症、fuge遗忘症、亨廷顿病、学习障碍、睡眠障碍、多重人格障碍、疼痛、创伤后应激障碍、精神分裂症、运动损伤、中风和Wernicke-Korsakoff综合征。
疼痛、对疼痛和触觉敏感或疼痛相关疾病或病症的治疗
在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗或改善疼痛。可以使用式(I)的化合物来治疗的代表性疼痛种类包括但不限于伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。疼痛可是慢性的或急性的。
本发明的化合物特别地可用于治疗与癌症、骨关节炎、风湿性关节炎、疱疹后神经痛、烧伤和以上详述的其它适应症相关的疼痛。为了进一步说明，可使用本发明的化合物的另外的示例性适应症包括口腔痛、骨盆痛、法布里症、复杂性区域疼痛综合征、胰腺炎和纤维肌痛综合征。
还可就预防或治疗对疼痛和触觉敏感来使用本发明的化合物。疼痛或对疼痛和触觉敏感在多种疾病、病症或病况中显示，包括但不限于糖尿病神经病变、乳房疼痛、银屑病、湿疹、皮炎、烧伤、疱疹后神经痛(带状疱疹)、伤害性疼痛、外周神经性和中枢神经性疼痛、慢性疼痛、癌症和肿瘤疼痛、脊髓损伤、挤压伤和创伤引起的疼痛、偏头痛、脑血管及血管疼痛、镰状细胞病疼痛、风湿性关节炎疼痛、肌肉骨骼疼痛(包括骨关节炎和风湿性关节炎的治疗体征和症状)、口面的和面部疼痛(包括牙、颞下颌(temperomandibular)的病症)以及癌症相关的、腰部或骨盆痛、手术切口相关的疼痛、炎症和非炎症疼痛、内脏痛、精神性疼痛和软组织炎性疼痛、纤维肌痛相关疼痛和反射性交感神经营养障碍以及由肾结石或尿路感染引起的疼痛。
上述仅是引起或导致炎症、病损、溃疡或其它口腔疼痛来源的示例性疾病和病况。在其它实施方案中，所述口腔疼痛是由于口、颌、唇、齿龈或牙的损伤。在其它实施方案中，所述口腔疼痛是由于口腔手术，例如癌症、拔牙或颌重塑的手术。可导致口腔溃疡并由此口腔疼痛的其它病况包括但不限于水痘(chickpox)、带状疱疹、传染性单核细胞增多症、梅毒、结核病、急性坏死性牙龈炎和口灼伤综合征。
纤维肌痛(FMS；纤维肌痛综合征)是广布的肌肉骨骼疼痛和疲劳症。纤维肌痛特征在于肌肉、韧带和腱的疼痛。与男人相比，所述病况影响更多的女人，并在所有年龄的人群中发生。总体说来，据估计FMS折磨3-6％的人群。患者将与纤维肌痛相关的疼痛描述为深层肌肉疼痛、跳动、射痛和刺痛。所述疼痛有时包括强烈的烧灼感。所述疼痛和僵硬在早晨或重复使用特定的肌肉组后恶化。
此外，从轻微到使无能力的不同水平的疲劳经常与纤维肌痛相关。纤维肌痛的其它症状包括胃肠道症状。肠易激综合征和IBS样症状(如便秘、腹泻、频繁腹痛、气腹和恶心)大致在40-70％的FMS患者中发生。胃酸倒流或胃食管反流病(GERD)以类似频率发生。
复杂性区域疼痛综合征(CRPS；又称作慢性区域疼痛综合征)是慢性疼痛病况。CRPS之前称作反射性交感神经营养障碍(RSD)。CRPS是慢性的、疼痛的以及进展性的神经病况，其影响皮肤、肌肉、关节和骨骼。综合征通常在受伤的肢干(如断腿)或随后的手术中进展。然而，许多情况仅涉及小损伤，如扭伤，并有时无造成损伤的事件可被识别。CRPS涉及连续的、强烈的疼痛，其与损伤的严重性不成正比。疼痛随时间恶化，而不是改善。
尽管CRPS可影响身体的许多区域，它最经常影响臂、腿、手或足。疼痛经常开始于肢干的一部分，但随时间扩散至包括整个肢干或甚至包括不同的肢干。典型的特征包括整个受影响的肢干或身体部分的皮肤颜色和温度的急剧变化，伴随着剧烈的灼烧疼痛、皮肤敏感、出汗和肿胀。
本文中公开的化合物还可用于治疗子宫内膜异位症和与之其相关的疼痛。
神经或神经变性疾病和病症
神经变性疾病和病症包括但不限于阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)，以及由创伤或其它损伤(包括衰老)导致的其它脑部病症。
在多种神经变性疾病和导致脑损伤的病症中，与钙信号转导相关的机制可改变。例如，与对照相比，来自患有AD的患者的成纤维细胞或T淋巴细胞具有一致表现的由细胞内储存的Ca2+释放增加(Ito等人(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:534-538；Gibson等人(1996)Biochem.Biophys.ACTA 1316:71-77；Etchenberrigaray等人(1998)Neurobiologyof Disease,5:37-45)。与这些观察一致，已证明与家族性AD(FAD)相关的早老素基因(PS1或PS2)中的突变增加由内部储存的InsP3-介导的Ca2+释放增加(Guo等人(1996)NeuroReport,8:379-383；Leissring等人(1999)J.Neurochemistry,72:1061-1068；Leissring等人(1999)J.Biol.Chem.274(46):32535-32538；Leissring等人(2000)J.Cell Biol.149(4):793-797；Leissring等人(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97(15):8590-8593)。此外，报道与AD中淀粉样蛋白生成淀粉样蛋白β肽生成增加相关的PS1或PS2中的突变与细胞内钙水平的降低相关(Yoo等人(2000)Neuron,27(3):561-572)。
已证明实验创伤脑损伤在脑中起始Ca2+浓度的大量扰动，这可能是进一步的神经元损伤的原因。细胞内Ca2+可通过许多不同的离子通道升高。已进一步证明通道阻滞剂当在急性创伤后期间给药时，对于神经运动功能障碍的治疗是有益的(Cheney等人(2000)J.Neurotrauma,17(1):83-91)。
癫痫发作
多种起源的兴奋性中毒导致癫痫发作。通常过量的神经元发放可驱动癫痫发作活性。降低相关神经元群的超兴奋性的化合物具有显著的降低癫痫发作活性的能力。抑制TRPC5的本发明的化合物可降低超兴奋性，并因此降低癫痫发作活性。
蛋白尿肾疾病
TRPC5还在肾的足细胞中表达。已提议存在由TRPC5和TRPC6在足细胞中激动蛋白和细胞的拮抗性调节(Tian等人,(2010)Science Signaling)。因此，抑制TRPC5可影响足细胞对于损伤的反应。
组合疗法
本发明提供用于体外和体内使用的本发明的化合物。本发明还提供组合物和药物组合物，其包含抑制TRPC5活性的式(I)的化合物。在某些实施方案中，本发明的化合物是选择性的。换言之，在某些实施方案中，与其它离子通道的活性相比，本发明的化合物优选抑制TRPC5活性。在某些实施方案中，与TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1和/或TRPM8活性相比，式(I)的化合物优选抑制TRPC5活性。例如，在某些实施方案中，式(I)的化合物抑制TRPC5活性，并且还抑制TRPC4、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1和TRPM8中的一个或多个的活性。
可将本发明的化合物单独使用或与其它药学活性剂联合使用。这样的其它药学活性剂的实例包括但不限于抗抑郁药、抗焦虑药、抗癫痫药、抗炎药(例如NSAIDS、缓激肽受体拮抗剂、激素和自身活性物质(如皮质类固醇))或抗偏头痛药。某些活性剂属于不止一个种类。
在某些实施方案中，将本发明的化合物与镇痛药联合给药。适合的镇痛药包括但不限于阿片样物质、糖皮质激素、非甾体抗炎药、萘基链烷酮(naphthylalkanones)、昔康、对氨基苯酚衍生物、丙酸、丙酸衍生物、水杨酸盐、芬那酯、芬那酯衍生物、吡唑和吡唑衍生物。这样的镇痛药化合物的实例包括但不限于可待因、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺(levorpharnol)、吗啡、羟可酮、羟吗啡酮、布托啡诺、地佐辛、纳布啡、喷他佐辛、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、萘丁美酮、吡罗昔康、乙酰氨基酚、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、双氯芬酸、奥沙普秦、阿司匹林、二氟尼柳、甲氯芬那酸、甲灭酸、泼尼松龙和地塞米松。优选的镇痛药为非甾体抗炎药和阿片样物质(优选吗啡)。
在一些实施方案中，可将本发明的化合物与给药时导致疼痛的治疗剂联合给药。例如，可将本发明的化合物与麻醉药联合给药，以减少由给药所述麻醉药所导致的疼痛。还可将本发明的化合物与化学治疗剂联合给药，以减少由给药所述化学治疗剂导致的疼痛。
在某些实施方案中，可将本发明的化合物与非甾体抗炎药联合给药。适合的非甾体抗炎化合物包括但不限于吡罗昔康、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、ketoralac、奥沙普秦、托美丁、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、布洛芬、甲芬那酸、舒林酸、阿扎丙宗、保泰松、阿司匹林、塞来昔布和罗非昔布。
药物组合物
尽管可将本发明的化合物单独给药，但是优选将所述化合物以药物制剂(其中将化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合)的形式给药。可将本发明的化合物配制用于以任意对于人或兽用药物的使用而言方便的方法给药。在某些实施方案中，本发明的化合物可为前药，例如其在生理学条件下可转化为活性化合物。
本文中使用的术语“药学上可接受的”是指在充分的医学判断范围内，适合与人和动物的组织接触使用而无过量的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，在合理的益处/风险比率下相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
药学上可接受的载体的实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和土豆淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热源的水；(17)等渗盐水；(18)Ringer氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)环糊精，诸如以及(22)药物制剂中使用的其它无毒性相容物质。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
固体剂型(例如胶囊剂、片剂、丸剂、锭剂、散剂、颗粒剂等)可包含一种或多种药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸氢钠，和/或下列中的任一个：(1)填充剂或膨胀剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、土豆淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵盐化合物；(7)润湿剂，诸如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。
液体剂型可包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了本发明的化合物，所述液体剂型可包含本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。
除了本发明的化合物，混悬剂可包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和山梨坦酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
除了本发明的化合物，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可包含赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除了本发明的化合物，散剂和喷雾剂可包含赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常用的抛射剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃，诸如丁烷和丙烷。
制剂可方便地以单位剂型存在，并且可通过药学领域公知的任意方法制备。可与载体材料合并以制备单一剂型的本发明的化合物的量会根据所治疗的宿主、特定的给药途径来变化。可与载体材料合并以制备单一剂型的本发明的化合物的量通常为产生治疗效果的化合物的量。通常，在百分之百中，该量会为约1％至约99％的本发明的化合物，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
本文中公开的药物组合物的片剂和其它固体剂型(诸如锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂)可任选地用包衣和壳(诸如肠溶衣和药物制剂领域公知的其它包衣)储存或制备。也可将它们配制以提供其中活性成分的缓释或控释，例如使用不同比率的羟丙甲纤维素(以提供期望的释放特性)、其它聚合物基质、脂质体和/或微球。可将它们通过例如经由截留细菌滤器过滤或者通过掺入灭菌剂(其为可在使用前于无菌水或一些其它无菌可注射介质中立即溶解的无菌固体组分的形式)来灭菌。这些组合物还可任选地包含不透性(pacifying)剂，并且可为它们仅或优选地，在胃肠道的某些部分中，任选地以延迟的方式释放活性成分的组分。可使用的包埋组分的实例包括聚合物质和蜡。活性成分还可为用以一种或多种上述赋形剂的微胶囊化形式(如果适合)。
用于本发明的化合物的局部或经皮给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可将活性化合物在无菌条件与药学上可接受的载体以及与可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
本文中公开的制剂可通过装置递送。示例性装置包括但不限于导管、线、支架或其它管腔内装置。其它示例性递送装置还包括贴片、绷带、护口器或牙具。透皮贴片具有提供本发明的化合物向身体的控制递送的增加的优势。这样的剂型可通过将本发明的化合物在适合的介质中溶解或分散来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物通过皮肤的流动。这样的流动的速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
眼科制剂、眼软膏剂、滴剂、溶液剂等也涵盖在本发明的范围内。
在一些情况中，为了延长药物的作用，减缓药物从皮下或肌内注射的吸收是期望的。这可通过使用具有差水溶解度的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶出速率，这进而可取决于晶体大小和晶型。作为另外的选择，肠胃外给药药物形式的延缓吸收通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来实现。
通过使主题化合物在可生物降解聚合物(例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯)中形成微胶囊基质来制备可注射储存形式。根据药物与聚合物的比率，以及所应用的特定聚合物的性质，可控制药物的释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储存可注射制剂。
当将本发明的化合物作为药物向人和动物给药时，可将其本身给药，或以包含例如0.1-99.5％(更优选地0.5-90％)的本发明的化合物连同药学上可接受的载体的药物组合物的形式给药。
可将制剂局部、口服、经皮、直肠、阴道、肠胃外、鼻内、肺内、眼内、静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、胸骨内、舌下或通过吸入给药。
剂量
本发明的药物组合物中的本发明的化合物的实际剂量水平可变化，以获得对于特定的患者、组合物和给药途径有效达到期望的治疗响应，而对所述患者没有毒性的活性成分的量。
所选择的剂量水平会取决于多种因素，包括所应用的本文中公开的化合物(或其酯、盐或酰胺)的活性、给药途径、给药时间、所应用的特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、其它药物、与所应用的特定化合物联合使用的化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康和之前的医疗史，以及在医学领域中公知的类似因素。
具有本领域中一般技能的医生或兽医可以容易地确定和处方所需的药用组合物的有效量。例如，医生或兽医可以以低于所要求水平的药物组合物中的本发明的化合物的剂量开始，以达到期望的治疗效果，并逐渐增加剂量，直到达到期望的效果。
一般而言，适合的本发明的化合物的每日剂量会是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量一般取决于上文所述的因素。一般而言，本发明的化合物的静脉内、脑室内和皮下剂量为约0.0001-约100mg/kg体重/天。例如，所述剂量可以为0.1-50、0.1-25、0.5-10、1-10或5-10mg/kg。
如果期望，可将本发明的化合物的有效每日剂量任选地以单位剂型，在全天中以合适的间隔以二、三、四、五、六或更多个亚剂量单独地给药。
疾病和损伤模型
拮抗TRPC5功能的本发明的化合物可用于预防和治疗任意前述损伤、疾病、病症或病况。除了本发明的化合物活性的体外测定，其功效可容易地在一种或多种动物模型中进行测试。例如，存在多种公知的动物模型。可选择一种或多种适合的动物模型(例如鉴于特定的适应证适合的)。
可如例如Riccio等人中所记载测量恐惧相关行为。可使用多种药剂或方法以模拟损伤、疾病或其它病况所导致的疼痛来研究疼痛行为。Blackburn-Munro(2004)Trends inPharmacological Sciences 25:299-305(参见例如表1)。然后可观察受攻击动物的行为特征。通过观察在一种或多种测试化合物或方法存在相对于不存在下受攻击动物的行为特征，可容易地测试可减轻动物中疼痛的化合物或方法。
用于研究慢性疼痛的示例性行为测试包括自发性疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏的测试。同上。为了评价自发性疼痛，可观察姿态、步态、伤害(nocifensive)标志(例如舔爪、过度修饰、过度探究行为、保护受伤身体部位和自残)。为测量诱发痛，可检测暴露于热(例如热损伤模型)后的行为反应。
疼痛的示例性动物模型包括但不限于Chung模型、角叉菜胶诱导痛觉过敏模型、弗氏完全佐剂诱导痛觉过敏模型、热损伤模型、福尔马林模型和Bennett模型。神经性疼痛的Chung模型(无炎症)涉及结扎一个或多个脊神经。Chung等人(2004)Methods Mol Med 99:35-45；Kim和Chung(1992)Pain 50:355-363。结扎脊神经导致多种动物行为变化，包括热痛觉过敏、冷异常性疼痛和进行性疼痛。可向结扎的动物给药拮抗TRPC5的化合物，以评价与无化合物存在下所观察的相比，它们是否减少这些结扎诱导的行为变化。
有用的焦虑和抑郁模型包括母体分离模型、高架十字迷宫模型、强迫游泳试验、悬尾试验、光/暗偏好模型、光增强惊吓模型和超声波发声模型。
有用的癫痫发作模型包括但不限于最大电击(MES)、敏感动物(如DBA小鼠)的声惊吓和化学诱导癫痫发作(用促惊厥化合物，如毛果芸香碱、并环戊二烯四唑、红藻氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸)。
有用的肾功能模型包括LPS诱导的蛋白尿(等待对于其它的参考)。
实施例
方法A：膜片箝实验
膜片箝实验能够检测通过上述细胞系中TRPC5通道的电流。在正常的全细胞膜片箝记录中，使玻璃电极接触单个细胞，并与细胞膜建立高电阻(千兆欧)密封。然后破裂细胞膜来获得全细胞模式，这允许控制细胞膜电压，并使用附着于电极的放大器测量跨膜流动的电流，并导致用吸管溶液替换细胞质。灌流系统能够控制细胞外溶液，包括添加电流的阻滞剂和激活剂。通过在吸管(细胞内)溶液中包含1.4μM游离Ca2+和在细胞外溶液中包含80μMLaCl3，可激活电流。
将TRPC5细胞诱导20-48小时，从生长面移出，并以低密度(为了获得好的单细胞物理分离)在用于测量的玻璃盖玻片上重新涂板接种。在一些情况下，使细胞以低密度在玻璃盖玻片上生长过夜。在全细胞模式中以-40mV保持电位进行膜片箝记录。每5秒，施加从-120到+100mV，持续400ms的斜坡电压。在-80mV和+80mV将诱导出的电流定量。内溶液由140mM天冬氨酸铯、10mM HEDTA、2mM CaCl2、2.27mM MgCl2和10mM HEPES，pH 7.2(含1,400nM计算的游离Ca2+)组成。外溶液由150mM NaCl、4.5mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM HEPES、10mM葡萄糖、1mM EGTA,pH 7.4组成。加入LaCl3后，TRPC5电流仅在表达TRPC5的细胞中诱导，而不在亲代HEK293TREx细胞中诱导。移除LaCl3刺激导致大部分电流消失。潜在的阻滞剂用于测试在LaCl3持续存在下阻滞内向和外向电流二者的能力。
本发明的化合物的IC50通过测试5μM和500nM下的化合物来估计。当5μM的化合物未显示阻滞，估计IC50>10μM。当5μM化合物表现50％或更低的阻滞，可粗略估计IC50为5-10μM。类似地估计500nM至5μM的式I或式II的化合物的IC50。
可将本文中所述的化合物用于测试其阻滞通过TRPC5通道的内向和外向电流的能力，例如通过如实施例1中所描述的测定。例如，通过测试5μM和500nM下的化合物来估计本发明的化合物的IC50。当5μM的化合物未显示阻滞，估计IC50>10μM。当5μM的化合物表现50％或更低的阻滞，可粗略估计IC50为5-10μM。类似地估计500nM至5μM的本发明的化合物的IC50。示例性化合物在下表B中显示。如表B中所示，“A”是指IC50<100nM。“B”是指IC50为100nM至500nM。“C”是指IC50为500nM至1000nM。“D”是指IC50为1μM至2μM。“E”是指IC50为2μM至10μM。“F”是指激动剂化合物。”ND”是指其中未测定IC50的化合物。
表B
方法B：高通量筛选测定
高通量测定依赖于检测在可诱导表达TRPC5通道的细胞中在通道激活后细胞内Ca2+浓度([Ca2+]i)的升高。使用荧光Ca2+指示剂(将其负载于细胞中，之后指示TRPC5通道激活后Ca2+内流的[Ca2+]i)，来将Ca2+升高进行定量。抑制[Ca2+]i升高的化合物被认为是命中物，用于进一步研究。
将市售可得的HEK293/TREx细胞系(Invitrogen)用TRPC5构建体稳定转染，并通过常规的钙成像筛选，以寻找有TRPC5表达的克隆，随后用1μg/ml四环素刺激。将这些细胞维持在生产商推荐的生长培养基(补充有100μg/ml潮霉素)中，以促进TRPC5构建体的保留。生长接近融合后，在1μg/ml四环素的存在下，将细胞以～35,000细胞/孔的密度种板于384孔CellBind板(Corning)中，并使其生长20-30小时。产生接近融合的单层。然后将细胞用Ca2+染料负载：将Fura-2/AM或Fluo4/AM加入孔中，终浓度分别为4μM或0.5μM，并在室温下分别孵育80min或60min。然后通过在明显轻打下倒置板来将上清液从细胞移除，然后向各孔中加入25μl Hank's平衡盐溶液(HBSS；0.185g/1D-葡萄糖,0.9767g/1MgSO4(无水),0.4g/1KCl,0.06g/l KH2PO4(无水),0.35g/1NaHCO3,8.0g/1NaCl和0.04788g/1Na2HPO4(无水)；pH7.4)。随后～0.5小时用于从负载来恢复，使用Hamamatsu FDSS 6000系统(对于Fura-2实验，其允许在340nm和380nm下交替照射，或者对于Fluo4实验，在485nm下照射)对细胞进行测定。以0.2Hz的速率获取帧。在测定期间，将板子持续涡旋，在各试剂加入后用吸管混合孔。
对于筛选测定，在收集短的(4帧)基线后，将26μl稀释的化合物储存液(50μM)加入到各孔中2分钟。然后将13μl 62mM高Ca2+林格溶液(4.17ml正常林格(含2mM Ca2+)加上5.83ml等渗钙林格(105mM Ca2+；在该林格中所有钠已用钙替代))加入到各孔，得到终浓度为14mM Ca2+和10μM的测试化合物。收集～3分钟的数据，然后加入高Ca2+林格，此时荧光强度(对于Fluo4)和F340/F380比率(对于Fura-2)与[Ca2+]i成比例。阴性对照由暴露于高Ca2+溶液的HEK293/TREx TRPC5细胞(但无化合物)组成。阳性对照条件由将2-APB，TRPC5和其它通道的混杂阻滞剂，加入到板的23和24列(终浓度为200μM)组成。这些对照限定一个筛选窗，并且“命中物”定义为抑制至少40％的荧光响应的那些化合物。对于定义为“命中物”的化合物测定IC50值。基于Fluo4细胞的荧光测定用于测定在不同药物浓度存在下细胞内的Ca2+浓度。所测试化合物的终浓度为20μM、6.667μM、2.222μM、0.741μM、0.247μM、0.082μM和0.027μM。在所有浓度下，一式三份地测试化合物。使用标准软件拟合IC50曲线。
另外或作为另外的选择，功效可以表示为存在(给定浓度的化合物)相对于不存在化合物或与对照化合物相比的％抑制。例如，功效可以表示为存在相对于不存在化合物的离子流的％抑制。示例性化合物在下表C中显示。如表C中所示，“A”是指IC50<100nM。“B”是指IC50为100nM至500nM。“C”是指IC50为500nM至1000nM。“D”是指IC50为1μM至2μM。“E”是指IC50为2μM至10μM。“F”是指激动剂化合物。“ND”是指其中未测定IC50的化合物。
实施例2：
一般方法
所有试剂购自市售供应商，并且除非另外说明，将其在未进一步纯化下使用。将THF在氮气下从钠和二苯甲酮中连续回流并新鲜蒸馏，将DCM在氮气下从CaH2中连续回流并新鲜蒸馏。
通过硅胶板(60HSGF254渗滤(percolated)板(0.15-0.2mm SiO2)或Baker-flexIB2-F TLC板)上的TLC监测反应，并使用紫外线(254nm或365nm)显影和/或用DNP的溶液(12g,2,4-二硝基苯肼，60mL浓H2SO4,80ml H2O,200mL乙醇)染色并随后加热，或者通过LCMS监测。
用Biotage Smith Synthesizer进行微波反应。
在SHIMADZU LCMS-2010EV仪器上使用两组条件之一进行LCMC。LCMS条件一：(Chromolith SpeedROD,RP-18e柱,50×4.6mm,流动相：溶剂A：CH3CN/H2O/HCOOH＝10/90/0.05,溶剂B：CH3CN/H2O/HCOOH＝90/10/0.05,0.8min@10％B,2.7min梯度(10-95％B)，然后0.8min@95％B,流速：3mL/min,温度：40℃)。LCMS条件二：(Zorbax,3.5微米,2.1x50mm C18柱。流动相：溶剂A：0.1％甲酸/乙腈，溶剂B：0.1％甲酸/水。梯度：5％-95％B，使用5min或8min运行时间)。
制备型HPLC在SHIMADZU LC-8A仪器(柱：YMC Pack ODS-A(150*30mm,10μm))上进行，或LC-6AD(柱：Shim＝Pack PREP-ODS-H(250*20mm,10μm))上进行，带有UV检测(其通过LC溶液Chemstation软件控制)。作为流动相的H2O(0.1％HCOOH)和甲醇(MeCN)以指定的流速。
分析型HPLC在SHIMADZU LC-2010A仪器(Chromolith SpeedROD,RP-18e,50×4.6mm,流动相：溶剂A：CH3CN/H2O/HCOOH＝10/90/0.05,溶剂B：CH3CN/H2O/HCOOH＝90/10/0.05,0.8min@10％B,2.7min梯度(10-95％B)，然后0.8min@95％B,流速：3mL/min,温度：40℃)上进行。
1H-NMR波谱在Bruker Avance II 400MHz或Varian Unity Inova 400MHz仪器上记录。化学位移(δ)以相对于四甲基硅烷(δ＝0.000ppm)的ppm报告，并且将波谱相对于氯仿(δ＝7.26)、二甲基亚砜(δ＝2.50)、甲醇(δ＝3.30)的残留溶剂信号校准。1H-NMR波谱的数据如下报告：化学位移(多重性，氢的数目)。缩写如下：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(宽锋)。
缩写和术语的列表
BPO 过氧苯甲酰
CDI 羰基二咪唑
色谱法 使用硅胶进行化合物纯化
浓缩
[或在减压下浓缩] 在旋转蒸发设备的帮助下移除溶剂
DCM 二氯甲烷
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
Dess Martin
[或Dess Martin高碘烷(periodinane)] 1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
稀HCl 1N盐酸
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
干燥 指移除有机溶剂的残留水
意指使用无机干燥剂(例如硫酸钠)。
真空干燥
[或在真空下干燥] 在真空泵的帮助下移除残留溶剂
DMSO 二甲基亚砜
Eaton试剂 甲磺酸中的7.7wt％五氧化二磷
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)
蒸发 在旋转蒸发设备的帮助下移除溶剂
h 小时
HMDS 六甲基二硅氨烷
LAH 氢化铝锂
MCPBA 3-氯过氧苯甲酸
min 分钟
n-BuLi 正丁基锂
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
Oxone 过氧单磺酸钾
Pd/C 钯/活性炭
Pd-dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物
PMB 4-甲氧基苄基
PPTS 对甲苯磺酸吡啶盐
制备型TLC 制备型薄层色谱法
SEM (三甲基硅烷基)乙氧基)甲基
TBAI 四丁基碘化铵
TBAF 四基氟化铵
TBAH 四丁基氢氧化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
tlc 硅胶上的薄层色谱法
X-phos 2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯
嘌呤编号
中间体的制备
中间体1 2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃
向2-(2-氯乙氧基)乙醇(10g,0.071mol)在DCM(150mL)中的溶液加入PPTS(891mg,3.6mmol)，然后在0℃下滴加二氢吡喃(10.2g,0.107mol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将其在DCM和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用石油醚洗脱)纯化，以得到淡黄色油形式的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(11.9g,79.8％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ4.65-4.67(t,1H),3.86-3.92(m,2H),3.78-.381(m,2H),3.71-3.73(t,2H),3.64-3.67(t,2H),1.77-1.87(m,2H),1.51-1.64(m,6H).
中间体2 2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃
向2-溴乙醇(15g,0.12mol)在DCM(150mL)中的溶液加入PPTS(891mg,3.6mmol)，然后在0℃下滴加二氢吡喃(10.6g,0.126mol)。将混合物在室温下搅拌4小时。将其在DCM和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(50:1)洗脱)纯化，以得到淡黄色油形式的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(18.0g,72.0％收率)。
中间体3 2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃
向3-溴丙-1-醇(8g,57.9mmol)在DCM(100mL)中的溶液加入PPTS(891mg,3.6mmol)，然后在0℃下滴加二氢吡喃(7.3g,86.9mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将其在DCM和水和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(50:1)洗脱)纯化，以得到淡黄色油形式的2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(8.9g,69.0％收率)。
中间体4 2-(氯甲基)-5-甲基噻唑
步骤1(5-甲基噻唑-2-基)甲醇
在氮气气氛下，于-70℃下，向n-BuLi(8.4ml,13.48mmol)在THF(30mL)中的溶液滴加2-溴-5-甲基噻唑(2.0g,11.23mmol)；然后将其在该温度下搅拌1.5h。在氮气气氛下，于-70℃下滴加DMF(1.3ml,16.85mmol)。将所得的混合物在该温度下搅拌1h。然后将混合物用饱和氯化铵水溶液(5mL)猝灭，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到黄色油。将所述黄色油在甲醇(15ml)中溶解，在氮气气氛下，于-60℃下分批加入硼氢化钠(512mg,13.48mmol)。将混合物在该温度下搅拌1h。将反应混合物用丙酮猝灭并浓缩。将残渣在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗脱)纯化，以得到褐色油形式的噻唑-2-基甲醇(1.3g,90.3％)。LCMS保留时间0.366min；LCMS MH+130。
步骤2 2-(氯甲基)-5-甲基噻唑
在0℃下，向(5-甲基噻唑-2-基)甲醇(0.5g,3.87mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入亚硫酰氯(0.19ml,2.6mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2h。将溶剂浓缩以得到黄色油形式的2-(氯甲基)-5-甲基噻唑(570mg)，将其在未纯化下使用。LCMS保留时间0.912min；LCMSMH+148。
中间体5 2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇
向3-(三氟甲氧基)苯酚(3g,16.8mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入2-溴乙醇(3.16g,25.3mmol)、碳酸钾(4.65g,33.7mmol)。将混合物在80℃下加热过夜。将混合物冷却，在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法(用石油醚和乙酸乙酯(10:1)洗脱)纯化，以得到黄色油形式的2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇(3.5g,94.5％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.28-7.30(t,1H),6.81-6.86(m,2H),6.78(s,1H),4.07-4.09(t,2H),3.95-3.99(m,2H),2.58(t,1H).
中间体6 8-溴-7-乙基-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 8-溴-7-乙基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.4g,1.32mmol,中间体16，步骤2的产物)在DMF(10mL)中的溶液加入碘乙烷(0.25g,1.58mmol)和碳酸钾(0.27g,1.98mmol)。将反应物在50℃下加热2h。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到白色固体形式的8-溴-7-乙基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.4g,91.7％收率)。LCMS保留时间1.674min；LCMS MH+331。
步骤2 8-溴-7-乙基-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-乙基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.4g,1.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入PPTS(27mg,0.1mmol)；然后在0℃下滴加二氢吡喃(0.15g,1.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在DCM和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将其通过柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脱)纯化，以得到白色固体形式的8-溴-7-乙基-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.38g,76.9％收率)。LCMS保留时间1.871min；LCMS MH+-THP 331。
中间体7 7-(4-氯苄基)-8-巯基-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(400mg,0.781mmol,中间体14)在DMF(10mL)中的溶液加入硫化钠九水合物(375mg,1.563mmol)。将反应物在85℃下搅拌16h。将混合物冷却，用乙酸乙酯和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到橙色油形式的7-(4-氯苄基)-8-巯基-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(230mg,63.4％)。LCMS保留时间1.517min；LCMS MH+-THP 381。
中间体8 8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11.3g,6.8mmol)在乙酸(300mL)中的溶液加入乙酸钠(8.37g,13.6mmol)，随后在50℃下滴加溴(13.04g,8.2mmol)。加入后，将混合物在65℃下搅拌3h。将混合物冷却，并倒入冰水(500g)中，产物沉淀。将浆液过滤，并将滤饼用水洗涤两次，在真空下干燥，以得到淡黄色固体形式的8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(16.1g,96.6％收率)。LCMS保留时间0.541min；LCMS MH+245。
步骤2 8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10.8g,4.42mmol)在DMF(200mL)中的溶液加入1-(溴甲基)-4-氯苯(10g,4.86mmol)，随后加入碳酸钾(9.16g,6.63mmol)。将所得的混合物在45℃下搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用盐水(200mL)洗涤。分层，并将有机浆液过滤，将滤饼用冰冷的乙醇洗涤，在真空下干燥，以得到白色固体形式的8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10.6g,64.9％收率)。LCMS保留时间1.637min；LCMS MH+369。
中间体9 7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体12，步骤2的方法制备标题化合物，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.97g,80.1％收率)。LCMS保留时间1.724min,LCMS MH+467。
中间体10 8-氯-7-(4-氯苄基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 6-氨基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向6-氨基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15g,118mmol)在1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氨烷(50mL)中的溶液加入硫酸铵(0.671g,5mmol)，然后将所得的混合物在搅拌下加热至回流，持续6h。将混合物浓缩以得到淡黄色固体。将该固体与乙腈(50mL)合并，并加入碘甲烷(15mL,250mmol)。将所得的混合物在40℃下搅拌16h。然后将混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠中和至pH＝7，过滤，并将滤饼用盐水和乙醇洗涤，在真空下干燥，以得到黄色固体形式的6-氨基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.1g,42.6％收率)。LCMS MH+142。
步骤2 6-氨基-3-甲基-5-亚硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向6-氨基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(6g,42.6mmol)在乙酸(50mL)中的溶液滴加亚硝酸钠(6.8g,98.6mmol)在水(20mL)中的溶液，然后将混合物在室温下搅拌1h。将混合物过滤，将滤饼用水和乙醇洗涤，并在真空下干燥，以得到紫色固体形式的6-氨基-3-甲基-5-亚硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，将其直接在下一步骤中使用。
步骤3 5,6-二氨基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在70℃下向6-氨基-3-甲基-5-亚硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮在氢氧化铵(100mL)中的溶液以小份加入连二亚硫酸钠(6.8g,39.1mmol)，将混合物在70℃下搅拌1h。将混合物浓缩，并加入冰水。将浆液过滤，并将滤饼用水和乙醇洗涤，在真空下干燥，以得到黄色固体形式的5,6-二氨基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.0g,两步收率30.1％)。LCMS MH+157。
步骤4 6-氨基-5-(4-氯苄基氨基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向5,6-二氨基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.8g,5.13mmol)在水(10mL)和乙酸(0.5mL)中的溶液加入4-氯苯甲醛(0.72g,5.14mmol)，将混合物在室温下搅拌5h。将混合物冷却至0℃，加入氰基硼氢化钠(0.3g,4.76mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并过滤，并将滤饼用甲醇洗涤，真空干燥以得到黄色固体形式的6-氨基-5-(4-氯苄基氨基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.6g,42.9％收率)。LCMS MH+281。
步骤5 6-氨基-5-(4-氯苄基氨基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向6-氨基-5-(4-氯苄基氨基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.56g,2.0mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入原甲酸三甲酯(20mL,183mmol)，将混合物在110℃下搅拌5h。然后将混合物浓缩并过滤，将滤饼用乙醚洗涤，并在真空下干燥以得到淡黄色固体形式的6-氨基-5-(4-氯苄基氨基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g,86.2％收率)。质谱：291(M+H).
步骤6 8-氯-7-(4-氯苄基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向6-氨基-5-(4-氯苄基氨基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g,1.72mmol)在THF(20ml)中的溶液加入NCS(0.3g,2.26mmol)，将混合物在室温下搅拌16h。然后将混合物浓缩，用乙酸乙酯和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到淡黄色固体形式的产物8-氯-7-(4-氯苄基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(500mg,89.3％收率)。LCMS MH+325。
中间体11 8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g,0.54mmol,中间体8)在DMF(3mL)中的溶液加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(169mg,0.81mmol,中间体1)、碳酸钾(150mg,1.08mmol)和催化量的TBAI。将混合物在50℃下搅拌过夜。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其用乙醇洗涤，并在真空下干燥，以得到白色固体形式的8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(260mg,88.8％)。LCMS保留时间1.712min,LCMS MH+-THP 459。
中间体12 1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.5g,14.3mmol,中间体8，步骤1)在DMF(30mL)中的溶液加入碳酸钾(3.9g,28.6mmol)。然后在0℃下滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯化物(2.37g,14.3mmol)，将其在室温下搅拌3h。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将其用乙醇洗涤，并真空干燥，以得到白色固体形式的8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.0g,74.9％)。LCMS保留时间1.458min,LCMS MH+377。
步骤2 3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.5g,6.65mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入3-(三氟甲氧基)苯酚(1.78g,9.97mmol)和碳酸钾(3.9g,28.6mmol)。将其在80℃下加热过夜。将混合物冷却，在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将其用乙醇洗涤，并真空干燥，以得到白色固体形式的3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.7g,54.3％)。LCMS保留时间1.850min,LCMS MH+473。
步骤3 3-甲基-1-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.2g,2.54mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.79g,3.82mmol,中间体1)、碳酸钾(0.7g,5.08mmol)、TBAI(2mg,0.02mmol)。将其在80℃下加热过夜。将混合物冷却，在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到黄色油形式的粗产物(1.6g,98.1％)，将其在未纯化下使用。LCMS保留时间2.179min,LCMS MH+-THP 561。
步骤4 1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-甲基-1-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.64g,1.16mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加入HCl(3mL)；然后将其回流过夜。将溶剂浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，以得到白色固体形式的1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(420mg,84％收率)。LCMS保留时间1.209min,LCMS MH+431。
中间体13 8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.0g,5.4mmol,中间体8)在DMF(10mL)中的溶液加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(1.35g,6.5mmol,中间体2)、碳酸钾(1.49g,10.8mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。将其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其用乙醇洗涤，并在真空下干燥，以得到白色固体形式的8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.10g,74.4％)。LCMS保留时间1.669min LCMS MH+-THP 415。
中间体14 8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.5g,1.35mmol,中间体8)在DMF(5mL)中的溶液加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(0.45g,2.03mmol,中间体3)、碳酸钾(0.37g,2.7mmol)。将混合物在50℃下搅拌3h；然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其用乙醇洗涤，并在真空下干燥，以得到白色固体形式的8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.5g,72.2％)。LCMS保留时间1.732min,LCMS MH+-THP 429。
中间体15 1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.0g,2.12mmol,中间体12,步骤2)在DMF(10mL)中的溶液加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(0.57g,2.54mmol,中间体3)和碳酸钾(0.88g,6.36mmol)。将反应物在50℃下加热3h。将混合物冷却，在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将其通过柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:3)洗脱)纯化，以得到白色固体形式的3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.9g,70.0％收率)。LCMS保留时间2.270min,LCMS MH+-THP 531。
步骤2 1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.9g,1.5mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入HCl(2mL)，然后将其回流过夜。将溶剂浓缩以得到粗产物，将其收集，用乙醇洗涤并真空干燥，以得到白色固体形式的1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.5g,80％收率)。1H-NMR(DMSO-d6.)δ13.52(br,1H),7.55-7.59(t,1H),7.47(s,1H),7.36-7.38(d,1H),7.28-7.30(d,1H),4.45(br,1H),3.89-3.93(t,2H),3.39-3.43(t,2H),3.42(s,3H),1.66-1.69(m,2H)。LCMS保留时间1.308min,LCMS MH+401。
中间体16 8-溴-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 8-溴-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-7-((2(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.0g,10.6mmol,中间体12，步骤1)在DMF(50mL)中的溶液加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(2.6g,11.6mmol,中间体3)、碳酸钾(2.4g,17.4mmol)。将其在60℃下加热过夜。将混合物冷却，在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到黄色油形式的粗产物(5.2g,94.5％)(LCMS MH+518)，将其直接用于下一步骤。
步骤2 8-溴-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-7-((2(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.2g,8.12mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加入HCl(6mL)。将混合物回流过夜。移除溶剂以得到粗产物，将其用乙醇洗涤并真空干燥，以得到白色固体形式的8-溴-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.0mg,81.3％收率)。LCMS MH+303。
步骤3 8-溴-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.5g,1.65mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入2-(氯甲基)-5-甲基噻唑(0.27g,1.81mmol,中间体4)、碳酸钾(0.34g,2.48mmol)和TBAI(2mg,0.02mmol)。将混合物在60℃下加热3h。将混合物冷却，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残渣通过柱色谱法(用DCM/甲醇(60:1至30:1)洗脱)纯化，以得到黄色油形式的8-溴-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.4g,58.4％)，将其在未进一步纯化下使用。LCMS MH+416。
中间体17 3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇(0.64g,2.9mmol,中间体5)在THF(15mL)中的溶液加入氢化钠(0.23g,9.67mmol)。将其在0℃下搅拌30min，然后加入8-溴-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.0g,1.93mmol,中间体16，步骤1)。将混合物搅拌16h。在0℃下，将反应物用氯化铵水溶液(2mL)猝灭；然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在未纯化下使用。LCMS保留时间2.144；LCMS MH+-THP 575。
步骤2 3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.2g,1.82mmol)在THF(15mL)中的溶液加入TBAF(3.7mL,3.64mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。然后将其冷却，在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层合并，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将其通过柱色谱法(用石油醚和乙酸乙酯(2:1)洗脱)纯化，以得到白色固体形式的3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(900mg,93.7％收率)。LCMS保留时间1.613；LCMS MH+-THP 445。
中间体18 7-苄基-8-氯-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 2-氨基-7-苄基-1H-嘌呤-6(7H)-酮
向2-氨基-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(14g,49.47mmol)在DMSO(50mL)中的溶液加入(溴甲基)苯(10g,59.36mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温，并加入HCl(50mL,10％w.w)，并且将混合物在70℃下搅拌2h。将反应物冷却至室温，过滤并将滤饼用水和乙醇洗涤，并在真空下干燥，以得到灰色固体形式的2-氨基-7-苄基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(10g,74.2％收率)。LCMS保留时间0.529min；LCMS MH+242。
步骤2 2-氨基-7-苄基-1H-嘌呤-6(7H)-酮
在50℃下，向2-氨基-7-苄基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(6.8g,28.33mmol)在乙酸(80mL)和水(10mL)中的溶液滴加亚硝酸钠(1.95g,28.26mmol)在水(10mL)中的溶液，将混合物在50℃下搅拌1h。然后将混合物冷却至室温，并搅拌另外1.5h。将混合物过滤；然后将滤饼用水和乙醇洗涤，真空干燥以得到黄色固体形式的2-氨基-7-苄基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(6.5g,94.9％收率)。LCMS保留时间0.502min；LCMS MH+243。
步骤3 7-苄基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向2-氨基-7-苄基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(6.5g,26.86mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入碳酸钾(5.6g,40.58mmol)，然后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯化物(4.45g,27.08mmol)。将所得的混合物在60℃下搅拌16h。将混合物用水稀释，并过滤。将滤饼用水洗涤两次，真空干燥以得到黄色油形式的7-苄基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10.8g,100％收率)。LCMS保留时间1.523min；LCMS MH+-58315。
步骤4 7-苄基-8-氯-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-苄基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(6.0g,16.13mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入NCS(3.23g,24.19mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌8h。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到淡黄色油形式的7-苄基-8-氯-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.1g,77.9％收率)。产物tlc[石油醚/乙酸乙酯(15:1)，碘检测,Rf 0.6)
步骤5 7-苄基-8-氯-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-苄基-8-氯-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5g,12.32mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(3.60g,16.22mmol,中间体14，步骤1)，随后加入碳酸钾(3.4g,24.64mmol)。将混合物在65℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的7-苄基-8-氯-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(6.3g,93.3％收率)。LCMS保留时间3.574min；LCMS MNa+571。
中间体19 1-(4-(溴甲基)苯基)乙酮
向1-对甲苯基乙酮(600mg,4.47mmol)在四氯化碳(15mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(955mg,5.37mmol)和BPO(31mg,0.13mmol)。将混合物回流3h；然后将其冷却，并过滤。将滤液浓缩以得到褐色油形式的1-(4-(溴甲基)苯基)乙酮(683mg,71％)。LCMS MH+213。
中间体20 2-(3-(4-甲基噁唑-2-基)苯基)乙酸
步骤1 2-(3-(4-甲基噁唑-2-基)苯基)乙腈
将3-(氰基甲基)苯甲酰胺(200mg,1.25mmol)在1-氯丙-2-酮(2mL)中的溶液于密封管中于120℃下微波照射20分钟。将混合物浓缩以得到粗产物(110mg)，将其在未纯化下直接用于下一反应。LCMS MH+199。
步骤2 2-(3-(4-甲基噁唑-2-基)苯基)乙酸
向2-(3-(4-甲基噁唑-2-基)苯基)乙腈(110mg,0.555mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3mL)中的溶液加入6N HCl(1mL)。然后将混合物在80℃下搅拌2h。将混合物浓缩，并通过硅胶色谱法(用DCM/甲醇(20:1)洗脱)纯化，以得到黄色浆液形式的2-(3-(4-甲基噁唑-2-基)苯基)乙酸(85mg,70.5％)。LCMS保留时间0.920min,LCMS MH+218。
中间体21 1-(4-氯苯基)乙基甲磺酸酯
使用中间体34的方法制备标题化合物，以得到黄色油形式的1-(4-氯苯基)乙基甲磺酸酯(258mg,23.6％收率)，将其在未纯化下直接用于下一反应。
中间体22 2-(溴甲基)-5-甲基噻唑
向2,5-二甲基噻唑(200mg,1.77mmol)在四氯化碳(5mL)中的溶液加入NBS(377mg,2.12mmol)，随后加入BPO(20mg,0.083mmol)。然后将混合物在搅拌下加热至回流，持续4h。将混合物冷却至室温并过滤，将滤液浓缩以得到黄色油形式的粗产物2-(溴甲基)-5-甲基噻唑(260mg,76.9％)，将其在未纯化下使用。
中间体23 2-(氯甲基)噻唑
步骤1噻唑-2-基甲醇
在氮气气氛下，于-70℃下，向n-BuLi(8.4ml,1.6mol/l,13.4mmol)在THF(30mL)中的溶液滴加2-溴噻唑(377mg,2.12mmol)，并将混合物在该温度下搅拌1h。然后在氮气气氛下，于-70℃下，向所述溶液中滴加DMF(1.4ml,18.3mmol)。将所得的混合物在该温度下搅拌1h。然后将混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到黄色油。将黄色油在甲醇(15ml)中溶解，冷却至-60℃，并在氮气气氛下分批加入硼氢化钠(463mg,12.2mmol)。将混合物在该温度下搅拌1h。将反应物用丙酮猝灭并浓缩。将残渣用乙酸乙酯和水稀释，并相分离。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯＝3:1洗脱)纯化，以得到褐色油形式的噻唑-2-基甲醇(230mg,16.4％收率)。LCMS MH+116。
步骤2 2-(氯甲基)噻唑
在0℃下，向噻唑-2-基甲醇(230mg,2.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入亚硫酰氯(0.19ml,2.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用DCM和水稀释，并相分离。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到2-(氯甲基)噻唑(240mg,粗品)，将其在未纯化下使用。
中间体24 5-(氯甲基)-2-甲基嘧啶
步骤1(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇
向2-甲基嘧啶-5-羧酸(150mg,1.23mm0l)在乙醇(5mL)中的溶液加入硼氢化钠(93mg,2.46mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。将其用HCl水溶液(2N,2mL)猝灭，用DCM萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到黄色油产物(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇(95mg,62.6％)。LCMS MH+125。
步骤2 5-(氯甲基)-2-甲基嘧啶
将(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇(95mg,0.77mmol)在亚硫酰氯(1mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至干燥，并在未纯化下使用。LCMS MH+143。
中间体25 3-(4-甲基噁唑-2-基)苯酚
步骤1 2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基噁唑
向3-甲氧基苯甲酰胺(1.5g,9.9mmol)在甲苯(15mL)中的溶液加入1-氯丙-2-酮(1.37g,14.9mmol)，并将混合物在回流下搅拌16h。将混合物冷却并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱)纯化，以得到黄色浆液形式的2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基噁唑(1.21g,64.6％收率)。LCMS MH+190。
步骤2 3-(4-甲基噁唑-2-基)苯酚
将2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基噁唑(1.1g,5.79mmol)在溴化氢水溶液(10mL,48％w/w)中的溶液加热至100℃，持续16h。将混合物浓缩以得到3-(4-甲基噁唑-2-基)苯酚(0.97g,粗品)，将其在未纯化下使用。LCMS MH+176。
中间体26 8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-苄基-8-氯-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-苄基-8-氯-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(500mg,0.912mmol,中间体18)在乙醇(20mL)中的溶液加入浓HCl(5mL)。将混合物在80℃下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的7-苄基-8-氯-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(280mg,91.9％收率)。LCMS保留时间1.710min；LCMS MH+335。
步骤2 7-苄基-8-氯-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-苄基-8-氯-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,0.449mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入碘乙烷(0.16g,0.13mmol)，随后加入碳酸钾(0.4g,2.90mmol)。将混合物在40℃搅拌4h。将反应物冷却，并用乙酸乙酯稀释。将有机相用水和盐水洗涤；然后将其用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的7-苄基-8-氯-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g,92.3％收率)。LCMS保留时间1.296min；LCMS MH+363。
步骤3 7-苄基-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在氮气下，将钠(50mg,2.17mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在40℃下搅拌，直到钠被耗尽。然后在0℃下加入7-苄基-8-氯-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,0.414mmol)，并将混合物在40℃下搅拌4h。将混合物用冰水(15mL)猝灭，并浓缩。将水性残渣用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到黄色固体形式的7-苄基-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,77.9％收率)。LCMS保留时间1.488min；LCMS MH+373。
步骤4 8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将7-苄基-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.12g,0.323mmol)在乙醇(20mL)中溶解，并将混合物脱气和用氮气再填充三次。加入甲酸铵(0.5g,7.94mmol)和10％Pd/C(30mg)。将混合物再次脱气并用氮气再填充三次；然后将其温热至80℃，并搅拌过夜。将混合物冷却并过滤，并且将滤饼用甲醇洗涤。将滤液浓缩以得到白色固体形式的8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg,77.1％收率)。LCMS保留时间0.413min；LCMS MH+283。
中间体27 3-(吗啉代甲基)苯酚
向3-羟基苯甲醛(1g,8.19mmol)在甲醇(15mL)中的溶液加入吗啉(1.42g,16.4mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1h。将混合物冷却至-5℃，并以小份加入硼氢化钠(403mg,10.6mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌4h。将混合物用稀盐酸猝灭，并浓缩。将水溶液用乙酸乙酯洗涤，然后通过加入氢氧化铵使其呈碱性。将碱性水性浆液用乙酸乙酯萃取，并将该有机层干燥和浓缩，以得到白色固体形式的3-(吗啉代甲基)苯酚(0.76g,48.2％)。LCMS保留时间0.871min,LCMS MH+194。
中间体28a和28b 2-氯-5-羟基苯甲醛(28a)和4-氯-3-羟基苯甲醛(28b)
向3-羟基苯甲醛(1g,10mmol)在乙腈(50mL)中的溶液分批加入对甲苯磺酸(3.4g,20mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，并加入NCS(1.33g,10mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌2h。将混合物用硫代硫酸钠水溶液猝灭，并用乙酸乙酯和盐水稀释。将有机层分离、干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(10:1至5:1)洗脱)纯化，以得到黄色固体形式的2-氯-5-羟基苯甲醛(340mg,21.7％收率，中间体28a)；1H-NMR(CDCl3)δ10.43(s,1H),7.54-7.56(d,1H),7.30-7.37(m,2H)和黄色固体形式的4-氯-3-羟基苯甲醛(310mg,19.7％收率,中间体28b)。1H-NMR(CDCl3)δ10.43(s,1H),7.40(d,1H),7.33(d,1H),7.06-7.09(dd,1H)。
中间体29 4-氯-3-(吗啉代甲基)苯酚
向2-氯-5-羟基苯甲醛(200mg,1.27mmol,中间体28a)和吗啉(280mg,3.21mmol)在甲醇(10mL)中的混合物加入2滴乙酸，并将混合物在室温下搅拌2h。向所述混合物中加入硼氢化钠(97mg,2.56mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌4h。将混合物用稀盐酸猝灭，并浓缩以得到粗产物。将该粗品物质通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(5:1至1:1)洗脱)纯化，以得到白色固体形式的4-氯-3-(吗啉代甲基)苯酚(150mg,51.8％收率)。LCMS保留时间0.378；LCMS MH+228。
中间体30 4-氯-3-(吗啉代甲基)苯酚
使用中间体29的方法，由中间体28b(但是使用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂)开始制备标题化合物，以得到黄色固体形式的4-氯-3-(吗啉代甲基)苯酚(190mg,68.1％收率)。LCMS保留时间0.347；LCMS MH+228。
中间体31 3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑
步骤1(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇
在0℃下，向5-甲基异噁唑-3-羧酸乙酯(500mg,3.22mmol)在乙醇(8mL)中的溶液分批加入硼氢化钠(244mg,6.44mmol)。加入后，将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用稀盐酸猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，以得到黄色油形式的(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇(370mg,100％收率)，将其在未纯化下直接用于下一反应。LCMS保留时间0.391min；LCMS MH+114。
步骤2 3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑
向(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇(370mg,3.27mmol)在DCM(5mL)中的溶液滴加亚硫酰氯(5mL)。将所得的混合物在室温下搅拌16h。将混合物浓缩以得到褐色油形式的3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑(350mg,粗品)，将其在未纯化下使用。LCMS保留时间0.768min；LCMS MH+132。
中间体32 2-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基甲磺酸酯
步骤1 2-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸甲酯
向3-氧代戊酸甲酯(3g,23.1mmol)在甲苯(30mL)中的溶液加入乙-1,2-二醇(3mL,70.2mmol)和对甲苯磺酸(500mg,2.91mmol)，将所得的混合物在120℃下搅拌过夜。然后将混合物浓缩，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。相分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥；然后将其过滤并浓缩，以得到黄色油形式的甲基2-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸甲酯(1.7g,42.5％)，将其在未纯化下使用。产物tlc[石油醚/乙酸乙酯(15:1)，用碘显色,Rf0.6]。
步骤2 2-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙醇
在0℃下，于氮气气氛下，向2-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙酸甲酯(1g,5.75mmol)在无水THF(40mL)中的溶液加入LAH(900mg,23.7mmol)，将所得的混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并向所述混合物中加入乙酸乙酯。将所得的浆液过滤，并将滤液浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶色谱法(用DCM/甲醇(100:1至20:1)洗脱)纯化，以得到黄色油形式的2-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙醇(233mg,27.4％)，将其在未纯化下使用。
步骤3 2-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基甲磺酸酯
在0℃下，向2-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙醇(233mg,1.59mmol)和TEA(327mg,3.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入甲磺酰氯(0.23ml,2.92mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌3h。将混合物用DCM和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的2-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基甲磺酸酯(500mg,100％)，将其在未纯化下使用。产物tlc[DCM/甲醇(100:1)，用高锰酸钾显色,Rf0.6]。
中间体33 3-羟基丁基4-甲基苯磺酸酯
在0℃下，向丁-1,3-二醇(1g,11.1mmol)、TEA(4.6mL,33.2mmol)和DMAP(30mg,0.25mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入对甲苯磺酰氯(2.75g,14.4mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌16h。将混合物用DCM和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的3-羟基丁基4-甲基苯磺酸酯(3g,100％收率)，将其在未纯化下使用。产物tlc[DCM/甲醇(100:1)，用高锰酸钾显色,Rf 0.4]。
中间体34 2-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲磺酸酯
在0℃下，向2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(300mg,2.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液滴加甲磺酰氯(370mg,2.6mmol)。在该温度下搅拌5分钟，然后加入TEA(505mg,5.0mmol)。将其在室温下搅拌过夜。将混合物在DCM和水之间分配。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗品油产物，将其在未纯化下使用。产物tlc[石油醚/乙酸乙酯(1:1)，用碘显色,Rf0.5]。
中间体35 3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙-1-醇
向3-(三氟甲氧基)苯酚(0.3g,1.68mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入3-溴丙-1-醇(0.47g,3.37mmol)和碳酸钾(0.47g,3.37mmol)。将反应物在80℃下加热过夜。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法(用石油醚和乙酸乙酯(10:1)洗脱)纯化，以得到黄色油形式的3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙-1-醇(0.32g,80.6％收率)。
中间体36 3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛
使用中间体5的方法(除了使反应在140℃下进行)制备标题化合物，以得到黄色油形式的3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛(1.1g,73.4％收率)，将其在未纯化下使用。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.98(s,1H),7.53-7.51(m,2H),7.44-7.43(m,1H),7.30-7.29(m,1H),4.95-4.93(t,1H),4.08-4.06(t,2H),3.77-3.73(q,2H)。
中间体37 3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-醇
步骤1 3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-醇
向1-碘-3-(三氟甲氧基)苯(0.5g,1.73mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入丙-2-炔-1-醇(0.15g,2.62mmol)和吗啉(0.5mL)。然后在氮气下，向所述混合物中加入碘化亚铜(4mg,0.02mmol)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(14mg,0.02mmol)。将反应物在80℃下加热过夜。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1:6至1:3)洗脱)纯化，以得到黄色油形式的3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-醇(0.3g,80.2％)。LCMS保留时间1.552min。
步骤2 3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-醇
在0℃下，向3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-醇(0.3g,1.39mmol)在THF(10mL)中的溶液分批加入LAH(63mg,1.68mmol)。将反应物在0℃下搅拌3h。将反应物通过在0℃下滴加乙酸乙酯来小心地猝灭，并将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1:4至1:1)洗脱)纯化，以得到黄色油形式的3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-醇(0.26g,85.2％)，将其在未纯化下使用。1H-NMR(CD3OD.)δ7.37-7.39(d,1H),7.31-7.35(m,1H),7.15-7.17(d,1H),4.07-4.11(t,2H),2.72-2.76(t,2H),1.83-1.90(m,2H).
中间体38 2-(环己基氧基)乙醇
步骤1 1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(JF-000357-022)
向环己酮(10g,0.102mol)在乙二醇(50mL)中的溶液加入碘(3.88g,15.3mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和硫代硫酸钠水溶液萃取。将有机相干燥并浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1:8)洗脱)纯化，以得到轻质油形式的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(6.8g,46.9％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ3.93(s,4H),1.58-1.59(d,8H),1.39-1.41(m,2H).
步骤2 2-(环己基氧基)乙醇
在室温下，向四氯化锆(10.65g,45.7mmol)在THF(100mL)中的浆液以小份加入硼氢化钠(4.3g,114.3mmol)。滴加1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(6.5g,45.7mmol)在THF(20mL)中的溶液，并将所得的混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用1N HCl小心地猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3:2)洗脱)纯化，以得到淡黄色油形式的2-(环己基氧基)乙醇(3.9g,59.2％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ3.68-3.70(t,2H),3.53-3.56(m,2H),3.27-3.29(m,1H),2.54(br,1H),1.89-1.93(m,2H),1.70-1.73(m,2H),1.51-1.54(m,1H),1.17-1.28(m,5H).
中间体39 7-(4-氯苄基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向5,6-二氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(80mg,0.289mmol,中间体59)在乙醇(2mL)中的溶液加入2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(68.8mg,0.289mmol)，随后加入EDCI(66.5mg,0.347mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机相干燥并浓缩。将残渣在乙醇(3mL)中溶解，并加入1mM氢氧化钠(1mL)。将所得的混合物在回流下搅拌3h。将反应物浓缩，并将残渣在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层干燥并浓缩，以得到粗品固体产物，将其用乙醇研磨，收集并干燥以得到淡黄色固体形式的8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(67mg,48.4％收率)。LCMS保留时间1.611min；LCMS MH+479。
步骤2 7-(4-氯苄基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(67mg,0.14mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入1-(溴甲基)-4-氯苯(43.2mg,0.21mmol)，随后加入碳酸钾(38.7mg,0.28mmol)。将反应物加热至60℃，持续3h。将反应物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机相干燥并浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用DCM/甲醇(60:1)洗脱)纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(71.2mg,84.3％收率)。LCMS保留时间2.375min；LCMS MH+603。
步骤3 7-(4-氯苄基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(71mg,0.118mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入TFA(0.3mL)和三氟甲磺酸(0.2mL)。将反应物在室温下搅拌16h。将混合物浓缩，并将残渣在DCM和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层干燥并浓缩，以得到黄色浆液形式的7-(4-氯苄基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(39mg,68.4％收率)，将其在未纯化下直接使用。LCMS保留时间1.686min；LCMS MH+483。
中间体40(5-甲基噁唑-2-基)甲醇
步骤1 2-(2-羟基丙基氨基)-2-氧代乙酸乙酯
在0℃下，向1-氨基丙-2-醇(2g,26.6mmol)和TEA(4.03g,39.9mmol)在DCM(50mL)中的混合物滴加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(4.36g,31.95mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用DCM稀释，并用盐水萃取。将有机层干燥并浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(2:1)洗脱)纯化，以得到黄色浆液形式的2-(2-羟基丙基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(2.19g,51％收率)。LCMS保留时间0.348min,LCMS MH+176。
步骤2 2-氧代-2-(2-氧代丙基氨基)乙酸乙酯
在0℃下，向2-(2-羟基丙基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(2.1g,13mmol)在DCM(30mL)中的溶液分批加入Dess-Martin高碘烷(6.2g,14.6mmol)，并将所得的混合物在室温下搅拌16h。将反应物用DCM稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机层干燥并浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用DCM/甲醇(60:1)洗脱)纯化，以得到黄色浆液形式的2-氧代-2-(2-氧代丙基氨基)乙酸乙酯(1.7g,81.2％收率)。LCMS保留时间0.392min,LCMSMH+174。
步骤3 5-甲基噁唑-2-羧酸乙酯
向2-氧代-2-(2-氧代丙基氨基)乙酸乙酯(1.7g,9.8mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入三氯氧磷(2mL)。将混合物加热至回流，持续3h。将反应物浓缩至干燥，并将残渣在乙酸乙酯(20mL)中溶解。将该有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱)纯化，以得到黄色浆液形式的5-甲基噁唑-2-羧酸乙酯(0.68g,44.1％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ6.97(s,1H),4.44-4.49(q,2H),2.43(s,3H),1.42-1.46(t,2H)。LCMS保留时间0.643min；LCMS MH+156.
步骤4(5-甲基噁唑-2-基)甲醇
在0℃下，向5-甲基噁唑-2-羧酸乙酯(0.68g,4.38mmol)在无水THF(10mL)中的溶液分批加入LAH(250mg,6.59mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯猝灭并过滤。将滤饼用乙酸乙酯洗涤数次，并将合并的滤液浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用DCM/甲醇(65:1)洗脱)纯化，以得到黄色浆液形式的(5-甲基噁唑-2-基)甲醇(0.33g,66.6％收率)。LCMS保留时间0.328min；LCMS MH+114.
中间体41 5-(氯甲基)异噁唑
在0℃下，向异噁唑-5-羧酸(1.0g,8.8mmol)在THF(10mL)中的溶液加入硼烷-THF络合物(26.4mL,26.4mmol)。将反应物在室温下搅拌，直到底物被耗尽。将反应物在0℃下，用乙醇(5mL)猝灭。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将其通过柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(2:1)洗脱)纯化，以得到淡黄色油形式的异噁唑-5-基甲醇(670mg,77.0％收率)。LCMS保留时间0.329min；LCMS MH+100。
在0℃下，将异噁唑-5-基甲醇(50mg,0.5mmol)在亚硫酰氯(1mL)中溶解。将反应物在室温下搅拌，直到底物被耗尽。将反应物浓缩，以得到褐色固体形式的5-(氯甲基)异噁唑，将其在未纯化下使用。LCMS保留时间0.349min；LCMS MH+118。
中间体42(1-(羟基甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯
向环丙-1,1-二基二甲醇(0.1g,0.98mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TEA(0.15g,1.44mmol)。在0℃下滴加甲磺酰氯(0.11g,0.98mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。将混合物在DCM和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在未纯化下使用。
中间体43 2-(1-羟基环戊基)乙基甲磺酸酯
步骤1 2-(1-羟基环戊基)乙酸叔丁酯
在-60℃下，向乙酸叔丁酯(5.0g,42.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入二异丙基氨基锂(21.4mL,42.8mmol)。在-60℃下搅拌30分钟，然后在-60℃下加入环戊酮(3.0g,35.7mmol)。将反应物搅拌1h；然后在-60℃下，将其用氯化铵水溶液(5mL)猝灭，并将混合物温热至室温。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将其通过柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脱)纯化，以得到黄色油形式的2-(1-羟基环戊基)乙酸叔丁酯(5.0g,70.1％收率)。
步骤2 1-(2-羟基乙基)环戊醇
在0℃下，向2-(1-羟基环戊基)乙酸叔丁酯(0.5g,2.5mmol)在THF(10mL)中的溶液分批加入氢化铝锂(0.28g,7.5mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将其通过柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱)纯化，以得到黄色油形式的1-(2-羟基乙基)环戊醇(0.33g,100％)。
步骤3 2-(1-羟基环戊基)乙基甲磺酸酯
在0℃下，向1-(2-羟基乙基)环戊醇(19 0mg,1.46mmol)在干燥二氯甲烷(2mL)中的溶液滴加甲磺酰氯(200.3mg,1.75mmol)，随后加入TEA(295mg,2.92mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1h。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物(50mg,31.1％收率)，将其在未纯化下使用。
中间体44 2-(1-羟基环丁基)乙基甲磺酸酯
使用中间体43的方法制备标题产物。
中间体45 4-溴-2-甲基丁-2-醇
在0℃下，向3-溴丙酸甲酯(0.2g,1.2mmol)在THF(5mL)中的溶液加入甲基溴化镁(2.4mL,2.4mmol)。将混合物在该温度下搅拌，直到底物耗尽(基于tlc[石油醚/乙酸乙酯(3:1)；产物Rf 0.3])。在0℃下，将反应物用氯化铵(2mL)猝灭。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将其通过柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脱)纯化，以得到黄色油形式的4-溴-2-甲基丁-2-醇(0.15g,75.1％收率)。
中间体46 1-(2-溴乙基)环丙醇
在0℃下，向3-溴丙酸乙酯(0.5g,2.76mmol)在THF(5mL)中的溶液加入钛酸四异丙酯(0.8mL,0.27mmol)。在0℃下，向所述混合物中加入乙基溴化镁(8.27mL,8.27mmol)。将反应物在该温度下搅拌2h。在0℃下，将反应物用氯化铵水溶液(2mL)猝灭。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脱)纯化，以得到黄色油形式的1-(2-溴乙基)环丙醇(0.35g,77.7％收率)。
中间体47 7-苄基-3-乙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-苄基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-苄基-8-氯-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(500mg,1.232mmol,中间体18,步骤4的产物)在DMF(3mL)中的溶液加入3-(三氟甲氧基)苯酚(280mg,1.55mmol)，随后加入碳酸钾(400mg,2.90mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，以得到褐色油形式的7-苄基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.59g,87.3％收率)。LCMS保留时间2.157min；LCMS MH+549。
步骤2 7-苄基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-苄基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.59g,1.07mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加入浓HCl(2mL)。将反应物在80℃下搅拌16h。将反应物浓缩，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，以得到黄色油形式的7-苄基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(390mg,87.1％收率)。LCMS保留时间1.543min；LCMS MH+419。
步骤3 7-苄基-3-乙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-苄基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(390mg,0.93mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入碘乙烷(150mg,0.962mmol)，随后加入碳酸钾(350mg,2.54mmol)。将反应物在40℃下搅拌2h。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，以得到黄色固体形式的7-苄基-3-乙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(271mg,65.2％收率)。LCMS保留时间1.765min；LCMS MH+447。
步骤4 8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将7-苄基-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.12g,0.323mmol)在乙醇(20mL)中溶解，并脱气和用氮气再填充三次。加入甲酸铵(0.5g,7.94mmol)和10％Pd/C(30mg)，并将混合物再次脱气和用氮气再填充三次。将反应物在80℃下搅拌过夜。然后将混合物冷却，过滤，并将滤饼用甲醇洗涤。将滤液浓缩以得到白色固体形式的8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg,77.1％收率)。LCMS保留时间0.413min；LCMS MH+283。
中间体48 1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1N-(6-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
向5,6-二氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg,0.181mmol,中间体59)在乙醇(3ml)中的溶液加入2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(40mg,0.181mmol)和EDCI(52mg,0.271mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将反应物用水稀释，过滤，并将固体用水润洗。将固体残渣在乙酸乙酯中溶解，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到淡灰色固体形式的N-(6-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(70mg,80.1％)。LCMS保留时间1.239min；LCMSMH+479。
步骤2 1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向N-(6-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(70mg,0.146mmol)在乙醇(7ml)中的溶液加入2N氢氧化钠(1ml)。将反应物在80℃下搅拌3h。将反应物用氯化铵水溶液中和，过滤，并将固体用水润洗。将固体残渣在乙酸乙酯中溶解，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到淡黄色固体形式的1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,89.1％)。LCMS保留时间1.499min；LCMS MH+461。
中间体49 3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸
步骤1(E)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯
在氮气下，于-70℃下，向n-BuLi(4.2ml,6.74mmol)在THF(15mL)中的溶液滴加2-溴-5-甲基噻唑(1.0g,5.65mmol)。将反应物在该温度下搅拌1.5h。在-70℃下滴加DMF(0.65ml,8.43mmol)。将反应物在该温度下保持1h。将反应物用饱和氯化铵水溶液(5mL)猝灭，并温热至室温。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到黄色油形式的醛中间体，将其在未纯化下使用。
在0℃下，向氢化钠(0.27g,6.78mmol)在THF(10mL)中的悬浮液滴加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1.52g,6.78mmol)。将反应物搅拌30分钟，然后在0℃下滴加醛在THF(3mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵水溶液(5mL)猝灭，并在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到黄色油，将其通过柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱)纯化，以得到淡黄色油形式的(E)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(600mg,54.1％收率)。LCMS保留时间1.410min；LCMS MH+198。
步骤2 3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯
向(E)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(200mg,1.01mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入5％Pd/C(20mg)。将反应物用氮气吹洗，然后用氢气吹洗，然后在氢气气氛(气球)下搅拌。将反应物过滤。将滤液浓缩以得到淡黄色油形式的3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(200mg,99％收率)。LCMS保留时间1.33min；LCMS MH+200。
步骤3 3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸
在室温下，向3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(0.2g,1mmol)在THF/水(3mL/3mL)中的溶液分批加入氢氧化锂(61mg,1.5mmol)。将所得的混合物搅拌3h。将溶剂蒸发，并将残渣用浓HCl酸化，以调节pH至1-2。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并浓缩以得到无色油形式的3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸(0.17g,87.7％收率)。LCMS保留时间0.436min；LCMS MH+172。
中间体50 2-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐
步骤1 2,5-二甲基吡啶1-氧化物
在30分钟内，向2,5-二甲基吡啶(2.24g,21mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液分批加入MCPBA(4.31g,25mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入氢氧化钙(4g,54mmol)以猝灭反应，并将混合物剧烈搅拌3h。将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并真空干燥，以得到白色固体形式的2,5-二甲基吡啶1-氧化物(2.5g,97.1％收率)，将其在未纯化下使用。CMS保留时间0.442min；LCMS MH+124。
步骤2(5-甲基吡啶-2-基)甲醇
在30分钟的时间内，在100℃下，将2,5-二甲基吡啶1-氧化物(2.5g,20.3mmol)加入乙酸酐(8.2mL)中。然后将混合物回流1h。将混合物冷却至室温，并用乙醇(11mL)小心地猝灭。将反应混合物浓缩。将残渣用1N HCl(6mL)处理，并回流1h。将反应物浓缩，并将残渣在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到淡黄色油形式的(5-甲基吡啶-2-基)甲醇(2g,80.0％收率)。LCMS MH+124。
步骤3 2-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐
将(5-甲基吡啶-2-基)甲醇在SOCl2(10mL)中的溶液回流30分钟。将混合物浓缩，并真空干燥，以得到白色固体形式的2-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐(2.1g,91.3％收率)。LCMS MH+142。
中间体51 3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg,0.238mmol,中间体48)在DMF(4mL)中的溶液加入2-(氯甲基)-5-甲基吡啶(33.8mg,0.238mmol,中间体50)，随后加入碳酸钾(49.5mg,0.358mmol)。将反应物在55℃下搅拌2h。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到白色固体产物(120mg,88.8％收率)，将其在未纯化下使用。LCMS MH+566。
步骤2 3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,0.212mmol)在DCM(1.4mL)中的溶液加入三氟甲磺酸(0.7mL)和TFA(0.7mL)。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(10:1至1:1)洗脱)纯化，以得到白色固体形式的3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,63.5％收率)。LCMS MH+446。
中间体52 4,4,4-三氟丁基甲磺酸酯
在0℃下，向4,4,4-三氟丁-1-醇(100mg,83mmol)在干燥DCM(2mL)中的溶液加入甲磺酰氯(107.3mg,72mmol)，然后加入TEA(158mg,216mmol)。将反应物在室温下搅拌1h。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油产物(50mg,31.1％收率)，将其在未纯化下使用。产物tlc[石油醚/乙酸乙酯(3:1)Rf0.4]
中间体53 8-氨基-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 8-叠氮基-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.28g,0.4mmol,中间体14)在DMSO(10mL)中的溶液加入叠氮化钠(65mg,1mmol)。将反应物在65℃下加热2.5h。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在未纯化下使用。LCMS保留时间1.800min；LCMS MH+-THP 390。
步骤2 8-氨基-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将8-叠氮基-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.19g,0.4mmol)在THF(5mL)中溶解，并加入10％Pd/C(20mg)。将反应物覆盖在氢气气氛(气球)中，并在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，以得到白色固体形式的8-氨基-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g,100％收率)。LCMS保留时间1.324min；LCMS MH+-THP 364。
中间体54 2-(氯甲基)-4-甲基噻唑的合成
步骤1(4-甲基噻唑-2-基)甲醇的合成
在-60℃下，于氮气气氛下，向4-甲基噻唑(1.0g,10.1mmol)在THF(30mL)中的溶液滴加n-BuLi(7.56mL,13.48mmol)。将反应物搅拌1h；然后在保持-60℃下，滴加DMF(1.4ml,18.2mmol)。将所得的混合物在该温度下搅拌30min。将反应物用饱和氯化铵水溶液(5mL)猝灭，并将其在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到黄色油。将该油在甲醇(15ml)中溶解，并在氮气气氛下，于-60℃下分批加入硼氢化钠(460mg,12.1mmol)。将混合物在该温度下搅拌1h。将反应混合物用丙酮猝灭，温热至室温并浓缩。将残渣在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残渣通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脱)纯化，以得到褐色油形式的(4-甲基噻唑-2-基)甲醇(1.3g,90.3％)。LCMS保留时间0.375min；LCMS MH+130。
步骤2 2-(氯甲基)-4-甲基噻唑的合成
在0℃下，向(4-甲基噻唑-2-基)甲醇(0.5g,3.87mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入亚硫酰氯(0.19ml,2.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应物浓缩，以得到黄色油形式的2-(氯甲基)-4-甲基噻唑(570mg,粗品)，将其在未纯化下使用。LCMS保留时间0.895min；LCMS MH+148。
中间体55 2-(氯甲基)-5-甲基吡嗪
向2,5-二甲基吡嗪(500mg,4.62mmol)在四氯化碳(7mL)中的溶液加入NCS(679mg,5.09mmol)，随后加入BPO(20mg)，并将混合物在80℃下加热6小时。将混合物用DCM稀释，并用饱和亚硫酸钠水溶液和盐水萃取。将有机层干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:0至15:1)洗脱)纯化，以得到黄色油形式的2-(氯甲基)-5-甲基吡嗪(133mg,20.19％收率)。LCMS保留时间0.557min；LCMS MH+143。
中间体56 8-溴-7-(4-氯苄基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,0.405mmol,中间体8)在DMF(5mL)中的溶液加入1-(2-溴乙基)环丙醇(94mg,0.568mmol)，随后加入碳酸钾(84mg,0.609mmol)和TBAI(催化量)。将所得的混合物在50℃下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(5:1至2:1)洗脱)纯化，以得到淡黄色固体形式的8-溴-7-(4-氯苄基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,81.6％收率)。LCMS保留时间1.523min；LCMS MH+455。
中间体57 1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 8-溴-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3g,8mmol,中间体12,步骤1的产物)在DMF(15mL)中的溶液加入3-羟基丁基4-甲基苯磺酸酯(2.3g,8.8mmol,中间体33)，随后加入碳酸钾(2.2g,16mmol)和TBAI(催化量)。将所得的混合物在80℃下搅拌4h。将反应物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩，以得到黄色固体形式的8-溴-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.5g,97.9％收率)。LCMS保留时间1.428min；LCMS MH+448。
步骤3 1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1g,2.2mmol)在DNF(10mL)中的溶液加入3-(三氟甲氧基)苯酚(0.6g,3mmol)，随后加入碳酸钾(0.6g,4.4mmol)。将反应物在80℃下搅拌4h。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩，以得到黄色浆液形式的1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.1g,91.8％收率)。LCMS保留时间2.036min；LCMS MH+545。
步骤3 1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮的合成
向1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.1g,2.02mmol)在THF(5mL)中的溶液加入TBAF(5mL,1mmol/L在THF中)，并将混合物在回流下加热16h。将混合物冷却，并用乙酸乙酯稀释。将有机相用盐水和饱和氯化铵水溶液洗涤；然后将其干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用DCM/甲醇(45:1)洗脱)纯化，以得到白色固体(701mg,83.8％收率)。LCMS保留时间1.372min；LCMS MH+415。
中间体58 1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体57的方法制备标题化合物，并通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱)纯化，以得到白色固体形式的1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(400mg,87.0％收率)。LCMS保留时间1.457min；LCMS MH+427。
中间体59 5,6-二氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1(E)-N'-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒
向6-氨基-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(13.1g,92.9mmol)在DMF(200mL)中的溶液加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(13mL,97.9mmol)，并将混合物在40℃下搅拌3h。然后加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(15.05mL,111.5mmol)，随后加入碳酸钾(25.64g,0.186mmol)和DMF(100mL)，将所得的混合物在80℃下搅拌48h。将反应物冷却并用乙酸乙酯稀释。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用甲醇/DCM(1:80至1:20)洗脱)纯化，以得到黄色固体形式的(E)-N'-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒(7.8g,26.5％收率)。LCMS保留时间1.023min；LCMS MH+317。
步骤2 6-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向(E)-N'-(1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒(7.8g,24.7mmol)在甲醇(90mL)中的溶液加入氢氧化铵(155mL,28％wt/wt)，并将混合物在室温下搅拌48h。将反应物浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用甲醇/DCM(1:15)洗脱)纯化，以得到黄色固体形式的6-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.3g,66.6％)。LCMS保留时间0.445min；LCMS MH+262。
步骤3 6-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-5-亚硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在70℃下，向6-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.3g,16.45mmol)在水(20mL)和乙酸(20mL)中的溶液以小份加入亚硝酸钠(3.4g,49.4mmol)。加入后，将混合物在70℃下搅拌4h。将反应物冷却并浓缩。收集固体，用水洗涤，并在真空下干燥以得到紫色固体形式的6-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-5-亚硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.1g,85.9％收率)。LCMS保留时间0.885min；LCMS MH+291。
步骤4 5,6-二氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在60℃下，向6-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-5-亚硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.1g,14.1mmol)在氢氧化铵(100mL,14％wt/wt)中的溶液以小份加入二硫酸钠(4.9g,28.2mmol)，并将混合物在该温度下搅拌4h。将反应物冷却，并用水稀释。收集固体，用水润洗，并在真空下干燥以得到淡黄色固体形式的5,6-二氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.5g,89.8％收率)。LCMS保留时间0.404min；LCMS MH+277。
中间体60 1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸乙酯
向4-溴丁酸乙酯(2g,10.26mmol)在丙酮(20mL)中的溶液加入3-(三氟甲氧基)苯酚(1.52g,8.54mmol)，随后加入碳酸钾(3.5g,25.36mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物在DCM和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(10:1至5:1)洗脱)纯化，以得到无色油形式的3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸乙酯(2.3g,92.1％收率)。
步骤2 3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸
向3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸乙酯(1.0g,3.42mmol)在THF(8mL)中的溶液加入氢氧化锂(164mg,6.83mmol)在水(4mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物用稀HCl中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，以得到无色油形式的3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸(0.9g,99.1％收率)，将其在未纯化下使用。
步骤3N-(6-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丁酰胺
向5,6-二氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100mg,0.362mmol,中间体59)在乙醇(3mL)中的溶液加入3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸(96mg,0.364mmol)和EDCI(105mg,0.546mmol)。将反应物在室温下搅拌3h。然后将混合物用水稀释，并通过过滤收集沉淀物，并将其用水润洗。然后将固体在乙酸乙酯中溶解。将该有机溶液用硫酸钠干燥，并浓缩以得到黄色固体形式的N-(6-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丁酰胺(150mg,79.3％)。LCMS保留时间1.422min；LCMS MH+523。
步骤4 1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向N-(6-氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丁酰胺(150mg,0.287mmol)在乙醇(7mL)中的溶液加入2NNaOH(1mL)。将混合物在80℃下搅拌3h。将反应物用饱和氯化铵中和，并使产物沉淀。收集固体，并用水洗涤。将固体在乙酸乙酯中溶解，用硫酸钠干燥，并浓缩以得到淡黄色固体形式的1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(130mg,89.7％)。LCMS保留时间1.635min；LCMS MH+505。
中间体61 8-氯-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 2-氨基-7-(4-氯苄基)-1H-嘌呤-6(7H)-酮
向2-氨基-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(14g,49.47mmol)在DMSO(50mL)中的溶液加入1-氯-4-(氯甲基)苯(10g,62.16mmol)。将反应物在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并加入HCl(50mL,10％w.w)。将反应物在70℃下搅拌2h。将反应物冷却，并收集沉淀物，并用水和乙醇洗涤。将产物在真空下干燥，以得到灰色固体形式的2-氨基-7-(4-氯苄基)-1H-嘌呤-6(7H)-酮(10g,74.1％收率)。LCMS保留时间0.529min；LCMS MH+276。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在50℃下，向2-氨基-7-(4-氯苄基)-1H-嘌呤-6(7H)-酮(6.8g,24.7mmol)在乙酸(80mL)和水(10mL)中的溶液滴加亚硝酸钠(3.4g,24.7mmol)在水(10mL)中的溶液。将反应物在50℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，并搅拌另外1.5h。收集沉淀物，用水和乙醇洗涤，并真空干燥，以得到黄色固体形式的7-(4-氯苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(6.5g,95.3％收率)。LCMS保留时间0.635min；LCMS MH+277。
步骤3 8-氯-7-(4-氯苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向7-(4-氯苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.2g,7.97mmol)在THF(30mL)中的溶液分批加入NCS(1.1g,8.27mmol)。然后将所得的混合物在室温下搅拌，直到其变成澄清溶液。将反应物立即用冰水猝灭，并浓缩。将残渣用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩以得到粗产物。将该物质通过硅胶色谱法(用DCM/甲醇(50:1至20:1)洗脱)纯化，以得到白色固体形式的8-氯-7-(4-氯苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(450mg,18.2％收率)。LCMS保留时间1.071；LCMS MH+-58 311。
步骤4 8-氯-7-(4-氯苄基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向8-氯-7-(4-氯苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(450mg,1.45mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入碳酸钾(0.4g,2.90mmol)，随后加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.7mL,3.96mmol)。将所得的混合物在60℃下搅拌16h。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩以得到粗产物。将该物质通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1至1:1)洗脱)纯化，以得到黄色油形式的8-氯-7-(4-氯苄基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(250mg,39.2％收率)。LCMS保留时间1.886；LCMS MH+-28 413。
步骤5 7-苄基-1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-8-氯-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-氯-7-(4-氯苄基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(250mg,0.568mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.2g,0.794mmol)，随后加入碳酸钾(160mg,1.13mmol)。将混合物在70℃下搅拌过夜。将反应物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，以得到无色油形式的7-苄基-1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-8-氯-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(340mg,97.4％收率)。LCMS保留时间4.675min；LCMS MH+613。
步骤6 8-氯-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-苄基-1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-8-氯-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(340mg,0.56mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加入浓HCl(2mL)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应物浓缩，用饱和碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，以得到无色油形式的8-氯-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(180mg,87.5％收率)。LCMS保留时间1.990min；LCMS MH+369。
中间体62 8-溴-7-(4-氟苄基)-3-甲基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1和2 8-溴-7-(4-氟苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体8，步骤2和中间体14的方法制备标题化合物，以得到白色固体形式的8-溴-7-(4-氟苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(26g,64.3％收率)。LCMS保留时间1.694min；LCMS MH+-THP 411。
步骤3 8-溴-7-(4-氟苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氟苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(26g,52.5mmol)在乙醇(500mL)中的溶液加入浓HCl(50mL)，并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩至其体积的一半，并使产物沉淀。收集固体，并用水和乙醇洗涤；然后在真空下干燥以得到白色固体形式的8-溴-7-(4-氟苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(18.1g,83.9％收率)。LCMS保留时间1.243min；LCMS MH+411。
中间体63 8-溴-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体62的方法制备标题化合物，以得到白色固体形式的8-溴-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(21g,93.1％收率)。LCMS保留时间1.375min；LCMS MH+429。
中间体64 7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-磺酰氯
步骤1 7-(4-氯苄基)-8-巯基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体7的方法制备标题化合物，以得到黄色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-巯基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(710mg,81.5％收率)。LCMS保留时间0.973min；LCMSMH+323。
步骤2 7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-磺酰氯
在0℃下，向7-(4-氯苄基)-8-巯基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(400mg,1.24mmol)在浓硫酸(5mL)中的溶液滴加次氯酸钠水溶液(5mL,5％活性氯)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩以得到褐色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-磺酰氯(230mg,47.6％收率)，将其在未纯化下立即直接使用。
使用中间体5的方法制备以下中间体65-71，
中间体65 2-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)乙醇
淡黄色油,mg,87.6％收率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1:2),UV检测,Rf＝0.4
中间体66 2-(3-氯苯氧基)乙醇
淡黄色油,350mg,89.1％收率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1:2),UV检测,Rf＝0.4
中间体67 2-(间甲苯基氧基)乙醇
淡黄色油,357mg,91％收率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1:2),UV检测,Rf＝0.35
中间体68 2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醇
淡黄色油,332mg,81.9％收率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1:2),UV检测,Rf＝0.4
中间体69 2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇
淡黄色油,100mg,78.9％收率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1:2),UV检测,Rf＝0.4
中间体70 2-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇
淡黄色油,105mg,85％收率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1:2),UV检测,Rf＝0.4
中间体71 2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙醇
淡黄色油,100mg,81％收率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1:2),UV检测,Rf＝0.4
中间体72(2-羟基环戊基)甲基甲磺酸酯
步骤1 2-(羟基甲基)环戊醇
在0℃下，于氮气下，向2-氧代环戊酸乙酯(1g,6.41mmol)在无水THF(40mL)中的溶液加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(6.41mL,6.41mmol,1mmol/L在THF中)。将反应物在0℃下搅拌40分钟。然后在0℃下，向上述溶液中分批加入LAH(500mg,13.2mmol)。将反应物在0℃下搅拌1h。将混合物用冰水猝灭，过滤并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用DCM/甲醇(30:1至10:1)洗脱)纯化，以得到黄色油形式的2-(羟基甲基)环戊醇(40mg,5.4％)。1H-NMR(CDCl3)δ4.03-4.05(m,1H),3.76-3.80(q,1H),3.54-3.59(t,1H),1.57-2.01(m,7H).
步骤2(2-羟基环戊基)甲基甲磺酸酯
使用中间体42的方法制备标题化合物，以得到黄色油形式的(2-羟基环戊基)甲基甲磺酸酯(50mg,73.5％收率)。
中间体73 1-(3-(苄基氧基)环丁基)-8-氯-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 4-(3-(3-(苄基氧基)环丁基)脲基)-1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯
向3-(苄基氧基)环丁烷羧酸(442mg,2.14mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入二苯基磷酰基叠氮化物(589mg,2.14mmol)，随后加入TEA(216mg,2.14mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟。向混合物中加入4-氨基-1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(300mg,1.07mmol)，并将所得的混合物在110℃下搅拌6h。将反应物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机相干燥并浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用DCM/甲醇(50:1)洗脱)纯化，以得到黄色固体形式的4-(3-(3-(苄基氧基)环丁基)脲基)-1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(310mg,59.9收率)。LCMS保留时间1.909min；LCMS MH+483。
步骤2 1-(3-(苄基氧基)环丁基)-7-(4-氯苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向4-(3-(3-(苄基氧基)环丁基)脲基)-1-(4-氯苄基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(310mg,0.64mmol)在乙醇(50mL)中的溶液加入新鲜制备的乙醇钠(87.4mg,1.28mmol)，并将反应物在回流下加热4h。将反应物冷却并浓缩。将残渣在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层干燥并浓缩，以得到黄色固体形式的1-(3-(苄基氧基)环丁基)-7-(4-氯苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(240mg,85.5％收率)。LCMS保留时间1.764min；LCMS MH+437。
步骤3 1-(3-(苄基氧基)环丁基)-7-(4-氯苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向1-(3-(苄基氧基)环丁基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(240mg,0.62mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入碘甲烷(105.3mg,0.74mmol)，随后加入碳酸钾(128mg,0.93mmol)，并将反应物在室温下搅拌16h。将反应物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机相干燥并浓缩，以得到黄色固体形式的1-(3-(苄基氧基)环丁基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(220mg,78.9％收率)。LCMS保留时间1.914min；LCMS MH+451。
步骤4 1-(3-(苄基氧基)环丁基)-8-氯-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向1-(3-(苄基氧基)环丁基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(220mg,0.49mmol)在DMF(3mL)中的溶液分批加入NCS(71.7mg,0.54mmol)。将反应物在室温下搅拌4h。将反应物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用DCM/甲醇(60:1)洗脱)纯化，以得到黄色固体形式的1-(3-(苄基氧基)环丁基)-8-氯-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(170mg,71.8％收率)。LCMS保留时间2.079min；LCMS MH+485。
中间体74 3-羟基环戊基甲磺酸酯
使用中间体42，步骤1的方法制备标题化合物，以得到黄色油形式的3-羟基环戊基甲磺酸酯(100mg,89.1％收率)，将其在未表征下使用。
中间体75 3-(甲基磺酰基氧基)环丁烷羧酸苄酯
使用中间体42的方法制备标题化合物，以得到黄色固体形式的3-(甲基磺酰基氧基)环丁烷羧酸苄酯(0.71g,79.8％收率)，将其在未表征下使用。
中间体76 3-(氯甲基)-5-氟吡啶
步骤1(5-氟吡啶-3-基)甲醇
在0℃下，向5-氟烟酸(1.0g,7.09mmol)在THF(10mL)中的溶液加入TEA(0.9mL,7.73mmol)，随后加入氯甲酸乙酯(0.6mL,7.73mmol)。将反应物在室温下搅拌2h；然后将其过滤。将残渣用少量的THF洗涤。将滤液冷却至0℃，并加入硼氢化钠(0.67g,17.73mmol)，随后滴加水(5mL)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，以得到无色油形式的(5-氟吡啶-3-基)甲醇(197mg,21.8％收率)。LCMS保留时间0.375min；LCMS MH+128。
步骤2 3-(氯甲基)-5-氟吡啶
在0℃下，向(5-氟吡啶-3-基)甲醇(0.19g,1.50mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入亚硫酰氯(0.19ml,2.6mmol)。将反应物在室温下搅拌2h。将反应物浓缩，并将残渣真空干燥，以得到3-(氯甲基)-5-氟吡啶(166mg)，将其在未表征下使用。
中间体77 8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(33.4g,90.4mmol,中间体8)、碳酸钾(25.0g,180.8mmol)和TBAI(0.225g)在DMF(460mL)中合并。向混合物中加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(25.17g,99.4mmol)，并将反应物在100℃下加热4h。将反应物冷却至室温，用水(1.2L)稀释，并用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。将合并的有机萃取物用1N氯化锂(2x500mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到淡金色油。将油使用2x120g硅胶柱(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以得到灰白色固体形式的8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(38.3g,78％收率)。LCMS保留时间＝5.083min，并且99％纯度,LCMS MH+543.1H NMR(CDCl3)δ7.29-7.34(m,4H),5.50(s,2H),4.08(t,2H,J＝8Hz),3.70(t,2H,J＝8Hz),3.53(s,3H),1.83-1.90(m,2H),0.86(s,9H),0.02(s,6H).
中间体78 8-氯-7-(4-氯苄基)-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-烯丙基-2-氨基-1H-嘌呤-6(7H)-酮
向2-氨基-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(50g,176.7mmol)在DMSO(150mL)中的溶液加入烯丙基溴(36mL,420mmol)，将混合物在氮气气氛下，于室温下搅拌过夜。将反应物冷却至0℃，加入浓HCl(100mL)，并将反应物在70℃下搅拌4h。将反应物冷却至室温，倒入水(800mL)中，并用6N氢氧化钠中和至pH7-8。收集形成的固体，并将滤饼用水和乙醇洗涤，然后在真空下干燥，以得到黄色固体形式的7-烯丙基-2-氨基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(20g,59.2％收率)。LCMS保留时间0.330min；LCMSMH+192。
步骤2 7-烯丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在50℃下，向7-烯丙基-2-氨基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(20g,104.7mmol)在乙酸(500mL)和水(70mL)中的溶液滴加亚硝酸钠(30g,434.8mmol)在水(70mL)中的溶液。将反应物在50℃下搅拌1h。将反应物浓缩，并倒入冰水中。过滤形成的固体，并将滤饼用水和乙醇洗涤，然后在真空下干燥，以得到黄色固体形式的7-烯丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15g,74.4％收率)。LCMS保留时间0.555min；LCMS MH+193。
步骤3 7-烯丙基-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-烯丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15g,78.13mmol)在DMF(200mL)中的溶液加入碳酸钾(23.7g,171.74mmol)，随后滴加碘乙烷(3.6mL,44.54mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(6:1至3:1)洗脱)纯化，以得到黄色固体形式的7-烯丙基-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(7g,40.7％收率)。LCMS保留时间0.402min；LCMS MH+221。
步骤4 7-烯丙基-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向7-烯丙基-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(7g,31.82mmol)在DMF(50mL)中的溶液分批加入NCS(5g,37.45mmol)。在氮气下，将所得的混合物在室温下搅拌5h。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，以得到淡黄色油形式的7-烯丙基-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11.8g,～50％纯度)。LCMS保留时间0.764min；LCMS MH+255。
步骤5 7-烯丙基-1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-烯丙基-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(6.8g,26.77mmol)在DMF(50mL)中的溶液加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(8g,31.75mmol)，随后加入碳酸钾(5g,36.23mmol)和TBAI(5mg,0.014mmol)。将反应物在60℃下搅拌过夜。将反应物冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(15:1至1:1)洗脱)纯化，以得到无色油形式的7-烯丙基-1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.88g,51.6％收率)。LCMS保留时间2.224min；LCMS MH+427。
步骤6 7-烯丙基-8-氯-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-烯丙基-1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)丙基)-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.8g,8.92mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加入浓HCl(2mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h。将混合物浓缩，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。将有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，并浓缩，以得到黄色油形式的7-烯丙基-8-氯-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.8g)，将其在未纯化下使用。LCMS保留时间0.999min；LCMS MH+313。
步骤7 8-氯-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-烯丙基-8-氯-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.8g,12.18mmol)在THF(40mL)和DMSO(10mL)中的溶液加入四(三苯基膦)钯(0)(800mg,0.693mmol)和吗啉(5.4mL,62.07mmol)。将反应物脱气，并用氮气再填充3次。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水(20mL)和乙酸乙酯(100mL)中。收集固体沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，并在真空下干燥以得到灰色固体形式的8-氯-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.2g,66.4％收率)。LCMS保留时间0.404min；LCMS MH+273。
步骤8 8-氯-7-(4-氯苄基)-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-氯-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.2g,8.09mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入1-(溴甲基)-4-氯苯(2.47g,12.11mmol)，随后加入碳酸钾(2.23g,16.18mmol)和TBAI(15mg,0.042mmol)。将反应物在50℃下搅拌2h。将反应物冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(5:1至1:2)洗脱)纯化，以得到白色固体形式的8-氯-7-(4-氯苄基)-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.3g,71.8％收率)。LCMS保留时间1.485min；LCMS MH+397。
中间体79 3,3,3-三氟丙基甲磺酸酯
在0℃下，向3,3,3-三氟丙-1-醇(500mg,4.38mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TEA(1.22mL,8.77mmol)，随后滴加甲磺酰氯(0.51mL,6.58mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌2h。将反应物用DCM稀释，并将有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脱)纯化，以得到淡黄色油形式的3,3,3-三氟丙基甲磺酸酯(490mg,58.2％收率)。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1),Rf＝0.6。
中间体80 3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(500mg,1.06mmol,中间体12,步骤2)在DMF(6mL)中的溶液加入3,3,3-三氟丙基甲磺酸酯(305mg,1.59mmol)，随后加入碳酸钾(439mg,3.17mmol)。将反应物在60℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水萃取。将有机相干燥并浓缩，以得到黄色浆液形式的3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(510mg,84.6％收率)。LCMS保留时间2.275min；LCMS MH+569。
步骤2 3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
如中间体17，步骤2制备标题化合物，以得到白色固体形式的3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(228mg,56.3％收率)。LCMS保留时间1.626min；LCMS MH+439。
中间体81 8-溴-7-异戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.0g,8.16mmol)、二异丙基乙基胺(2.13mL,12.24mmol)和1-溴-3-甲基丁烷(0.98mL,8.16mmol)在DMF(20mL)中合并，并在室温下搅拌15h。将反应物用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的萃取物用1N LiCl(2x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到白色固体形式的8-溴-7-异戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.2g,78％收率)。LCMS保留时间＝2.654min，并且98％纯度,LCMS MH+315。
中间体82 8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-7-异戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将8-溴-7-异戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.0g,6.35mmol)、(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.77g,6.98mmol，中间体81)、碳酸钾(1.76g,12.70mmoL)和TBAI(0.020g)在DMF(45mL)中合并，并在室温下搅拌6h。将反应物用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的萃取物用1N LiCl(2x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到金色油。将油使用40g硅胶快速柱(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以得到澄清油形式的8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-7-异戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.73g,88％收率)：LCMS保留时间＝5.271分钟，并且92％纯度,LCMS MH+＝489。
中间体83 7-苄基-8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体81和82的方法制备标题化合物。淡金色油,15.5g,100％收率：LCMS保留时间＝4.872分钟，并且96％纯度,LCMS MH+＝509。
实施例
实施例1 7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(240mg,0.649mmol,中间体8)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加入3-(三氟甲基)苯酚(105mg,0.649mmol)，随后加入碳酸钾(107mg,0.779mmol)。将所得的混合物在80℃下搅拌6h。将混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，并用盐水和饱和氯化铵水溶液萃取。然后将有机相干燥并浓缩以得到粗品固体产物，将其收集并用乙醇洗涤，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(237mg,81.1％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.24(s,1H),7.77(s,1H),7.69-7.71(m,3H),7.43(s,4H),5.42(s,2H),3.22(s,3H)。LCMS保留时间2.306min；LCMS MH+451。
实施例2 7-(4-氯苄基)-1-乙基-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.11mmol,实施例1)在DMF(1mL)中的溶液加入碘乙烷(18.7mg,0.12mmol)，随后加入碳酸钾(23mg,0.16mmol)。然后将混合物在50℃下搅拌3h。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水和饱和氯化铵水溶液萃取。将有机相干燥并浓缩以得到粗品固体产物，将其收集并用乙醇洗涤，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-乙基-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg,26.7％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.69-7.73(m,3H),7.43(s,4H),5.46(s,2H),3.91-3.93(q,2H),3.29(s,3H),1.11-1.14(t,3H)。LCMS保留时间3.109min；LCMS MH+479。
实施例3 2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基乙酰胺
使用实施例2的方法(除了加入催化量的TBAI)制备标题化合物，以得到白色固体形式的2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基乙酰胺(36mg,62.1％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.97-7.98(m,1H),7.79(s,1H),7.69-7.74(m,3H),7.44(s,4H),5.45(s,2H),4.43(s,2H),3.91-3.93(q,2H),3.29(s,3H),2.58-2.59(d,3H)。LCMS保留时间2.547min；LCMS MH+522。
实施例4 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例2的方法(除了加入催化量的TBAI)制备标题化合物，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(29mg,39.9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.69-7.73(m,3H),7.44(s,4H),6.12(s,1H),5.45(s,2H),5.07(s,1H),3.30(s,3H),2.35(S,3H)。LCMS保留时间2.920min；LCMS MH+546。
实施例5 7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,0.133mmol,实施例1)在DMF(1mL)中的溶液加入2-溴乙醇(16.5mg,0.133mmol)和碳酸铯(86.6mg,0.266mmol)。将所得的混合物在密封管中于120℃下进行微波照射，持续20分钟。将混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，并用饱和氯化铵水溶液萃取。将有机相干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(19mg,28.8％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.69-7.71(m,3H),7.43(s,4H),5.45(s,2H),4.77-4.78(d,1H),3.95-3.98(t,2H),3.51-3.54(t,2H),3.28(s,3H)。LCMS保留时间2.608min；LCMS MH+495。
实施例6 7-(4-氯苄基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐
步骤1 1-(2-溴乙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.215mmol,中间体9)在DMF(3mL)中的溶液加入1,2-二溴乙烷(100mg,0.532mmol)，随后加入碳酸钾(60mg,0.429mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过从乙醇重结晶纯化，以得到白色固体形式的1-(2-溴乙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,97.6％收率)。LCMS保留时间2.103min；LCMS MH+573。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐
将1-(2-溴乙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,0.0.210mmol)在二甲基胺水溶液(3mL)中溶解，然后将混合物在密封管中加热至100℃，并搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC和冻干纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐(29mg,25.6％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.64-7.60(t,1H),7.47-7.41(m,6H),7.36-7.34(m,1H),5.46(s,2H),4.23-4.21(m,2H),3.37-3.34(m,2H),3.31(s,3H),2.87-2.86(d,6H)。LCMS保留时间2.174min；LCMSMH+538。
使用实施例6，步骤1的方法制备以下实施例7a至7k。
实施例7a 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例6，步骤1的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10mg,17.3％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.57-7.53(t,1H),7.46-7.44(d,2H),7.37-7.33(m,4H),7.26-7.24(d,1H),5.49(s,2H),4.13-4.09(t,1H),3.64-3.60(t,2H),3.42(s,3H),1.89-1.86(m,2H)。LCMS保留时间3.059min；LCMS MH+525。
实施例7b 2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
用2-氯-N,N-二甲基乙酰胺制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(20mg,17.2％收率)。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ＝7.64-7.59(t,1H),7.55(s,1H),7.48-7.40(m,5H),7.35-7.33(d,1H),5.42(s,2H),4.69(s,2H),3.30(s,3H),3.07(s,3H),2.84(s,3H)。LCMS保留时间3.079min；LCMS MH+552。
实施例7c 7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
用1,1,1-三氟-3-碘丙烷制备标题化合物，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,35.6％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.59(t,1H),7.50(s,1H),7.45-7.41(m,5H),7.35-7.33(d,1H),5.44(s,2H),4.15-4.12(t,2H),3.22(s,3H),2.63-2.55(m,2H)。LCMS保留时间3.575min；LCMS MH+563。
实施例7d 7-(4-氯苄基)-1-(4-羟基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例58，步骤1的方法(除了通过在120℃下微波照射45分钟来促进反应)制备标题化合物，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(4-羟基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10mg,8.9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.58(t,1H),7.49(s,1H),7.44-7.42(m,5H),7.38-7.32(d,1H),5.44(s,2H),4.41(s,1H),3.89-3.86(t,2H),3.39-3.34(m,2H),3.29(s,3H),1.61-1.54(m,2H),1.45-1.38(m,2H)。LCMS保留时间3.053min；LCMS MH+539。
实施例7e 7-(4-氯苄基)-1-(5-羟基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
用5-溴戊-1-醇制备标题化合物，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(5-羟基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,20.9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.58(t,1H),7.49(s,1H),7.44-7.42(m,5H),7.34-7.32(d,1H),5.44(s,2H),4.40-3.78(t,1H),3.88-3.84(t,2H),3.40-3.36(m,H),3.29(s,3H),1.56-1.52(m,2H),1.46-1.42(m,2H),1.31-1.27(m,2H)。LCMS保留时间3.057min；LCMS MH+553。
实施例7f 7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
用1-氯-3-甲氧基丙-2-醇并在加热至130℃下制备标题化合物。白色固体,70mg,58.8％收率：1H-NMR(400Hz,CD3OD)δ7.57-7.53(t,1H),7.47-7.44(d,2H),7.37-7.33(m,4H),7.26-7.24(d,1H),5.49(s,2H),4.24-4.19(m,1H),4.12-4.11(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.45-3.42(m,5H),3.36-3.30(d,3H)。LCMS保留时间3.044min；LCMS MH+555。
实施例7g 7-(4-氯苄基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
用1-溴-2-甲氧基乙烷制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化。白色固体,40mg,50.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.59(t,1H),7.50(s,1H),7.45-7.43(m,5H),7.34-7.32(d,1H),5.44(s,2H),4.08-4.05(t,2H),3.88-3.84(t,2H),3.52-3.49(t,2H),3.29(s,3H),3.24(s,3H)。LCMS保留时间3.322min；LCMS MH+525。
实施例7h 7-(4-氯苄基)-1-(异噁唑-5-基甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
用5-(氯甲基)异噁唑并用TBAI催化反应来制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(异噁唑-5-基甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(21mg,8.9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50-8.49(d,1H),7.64-7.59(t,1H),7.51(s,1H),7.46-7.43(m,5H),7.36-7.33(d,1H),6.39-6.38(d,1H),5.44(s,2H),5.22(s,2H),3.32(s,3H)。LCMS保留时间3.269min；LCMS MH+548。
实施例7i N-叔丁基-1-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲磺酰胺
用N-叔丁基-1-氯甲磺酰胺制备标题化合物。白色固体,180mg,68.3％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.59(t,1H),7.49(s,1H),7.45-7.39(m,6H),7.35-7.33(d,1H),7.14(s,1H),5.45(s,2H),5.21(s,2H),3.31(s,3H),1.28(s,9H)。LCMS保留时间3.426min；LCMSMH+616。
实施例7j 7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
用2-溴乙醇制备标题化合物。白色固体,11mg,16.7％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58-7.62(m,1H),7.49(s,1H),7.41-7.43(m,5H),7.31-7.32(d,1H),5.44(s,2H),4.76-4.79(t,1H),3.95-3.98(t,2H),3.50-3.54(t,2H),3.28(s,3H)。LCMS保留时间2.690min；LCMS MH+511。
实施例7k 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
用3-羟基丁基-4-甲基苯磺酸酯(中间体33)制备标题化合物。白色固体,70mg,61.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59-7.55(t,1H),7.46-7.39(d,6H),7.30-7.28(d,1H),5.41(s,2H),4.49-4.48(d,1H),4.02-3.97(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.26(s,3H),1.59-1.52(m,2H),1.06-1.05(d,3H)。LCMS保留时间3.159min；LCMS MH+539。
实施例8 3-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙腈
向7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.215mmol,中间体9)在THF(3mL)和乙腈(5mL)的混合溶液中的溶液加入TBAH(0.05ml,0.193mmol)和丙烯腈(40mg,0.642mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。然后将混合物用DCM和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。将该粗品物质通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1至1:1)洗脱)纯化，以得到白色固体形式的3-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙腈(75mg,68.8％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.59(t,1H),7.50(s,1H),7.45-7.40(m,5H),7.35-7.33(d,1H),5.45(s,2H),4.16-4.13(t,2H),3.31(s,3H),2.89-2.86(t,2H)。LCMS保留时间3.248min；LCMS MH+520。
实施例9 2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙酸
步骤1 2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙酸叔丁酯
使用实施例6，步骤1的方法制备标题化合物，以得到200mg黄色油(100％收率)，将其在未纯化下使用。LCMS M-tBu+H 525。
步骤2 2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙酸
在0℃下，向2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙酸叔丁酯(200mg,0.342mmol)在DCM(5ml)中的溶液加入三氟乙酸(2ml,26.9mmol)。将混合物在0℃至室温下搅拌3h。然后将混合物浓缩，用DCM和水稀释。相分离，并将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到白色固体形式的2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙酸(180mg,99.9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ13.06(s,1H),7.64-7.59(t,1H),7.55(s,1H),7.48-7.43(m,5H),7.36-7.34(d,1H),5.43(s,2H),4.53(s,2H),3.37(s,3H)。LCMS保留时间2.994min；LCMS MH+525。
实施例10 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙酸(80mg,0.152mmol,实施例9)在NMP(2mL)中的溶液加入TEA(0.1mL,0.614mmol)、1-甲基哌嗪(0.07mL,0.614mmol)和O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(87mg,0.231mmol)；然后将混合物在60℃下搅拌16h。然后将混合物用乙酸乙酯和水稀释，相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。将该粗品物质通过从甲醇重结晶来纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(25mg,27.5％收率)。1H-NMR(DMSO-d6.)δ7.62-7.59(t,1H),7.55(s,1H),7.49-7.39(m,5H),7.36-7.34(d,1H),5.43(s,2H),4.71(s,2H),3.55-3.48(m,4H),3.30(s,3H),2.46-2.36(m,4H),2.21(s,3H)。LCMS保留时间2.298min；LCMS MH+607。
实施例11 7-(4-氯苄基)-1-(3-(二甲基氨基)-2-氧代丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐
使用实施例6的2步法制备标题化合物，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-(二甲基氨基)-2-氧代丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐(20mg,25.6％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.05(s,1H),7.65-7.61(t,1H),7.54(s,1H),7.48-7.40(m,5H),7.37-7.35(d,1H),5.43(s,2H),4.85(s,2H),4.52(s,2H),3.32(s,3H),2.80(s,6H)。LCMS保留时间2.352min；LCMS MH+566。
实施例12 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例6的2步法，用1-甲基哌嗪制备标题化合物，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg,38.7％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.59-7.55(t,1H),7.46-7.34(m,6H),7.27-7.25(d,2H),5.51(s,2H),4.19-4.16(t,2H),3.43(s,3H),3.33-3.32(m,4H),3.03-3.93(bs,4H),2.82-2.73(t,2H),2.69(s,3H)。LCMS保留时间2.310min；LCMS MH+593。
实施例13 7-(4-氯苄基)-1-(2,3-二羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例6，步骤1的方法制备标题化合物，以得到黄色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(220mg,100％收率)，将其在未纯化下使用。LCMS MH+523。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(2,3-二羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(140mg,0.268mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的溶液加入TFA(0.11mL,1.48mmol)和水(2mL)；然后将混合物在80℃下搅拌2h。将混合物浓缩；然后通过硅胶色谱法(用DCM/甲醇(50:1至20:1)洗脱)纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(2,3-二羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg,48.4％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.58(t,1H),7.48(s,1H),7.44-7.41(m,5H),7.34-7.31(d,1H),5.44(s,2H),4.68-4.67(d,1H),4.55-4.52(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.84-3.80(m,2H),3.33(s,2H),3.29(s,3H)。LCMS保留时间2.811min；LCMS MH+541。
实施例14 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基-2-甲氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-羟基丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向7-(4-氯苄基)-1-(2,3-二羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.185mmol,实施例13的产物)在DCM(10mL)中的溶液加入咪唑(11mg,0.16mmol)和DMAP(10mg,0.08mmol)，然后一次性加入叔丁基氯二甲基硅烷(40mg,0.27mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，白色固体形式的1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-羟基丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(180mg,100％收率)。LCMS MH+655。
步骤2 1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲氧基丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，于氮气下，向氢化钠(240mg,9.6mmol)在无水THF(10ml)中的浆液滴加1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-羟基丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(124mg,0.19mmol)在THF(3mL)中的溶液。将反应物在0℃下搅拌10分钟。然后滴加碘甲烷(1.2ml,19.4mmol)，并在2h内，使所得的混合物从0℃温热至室温。将混合物用冰水猝灭(5mL)。将混合物浓缩，用乙酸乙酯和水稀释，并分离有机层。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到黄色油形式的粗产物(150mg,100％收率)。LCMS MH+669。
步骤3 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基-2-甲氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向1-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲氧基丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,0.22mmol)在乙醇(5mL)中的溶液加入浓HCl(0.1mL)。将反应物搅拌10分钟。然后将其浓缩，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基-2-甲氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(18mg,16.2％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.59(t,1H),7.50(s,1H),7.45-7.43(m,5H),7.34-7.32(d,1H),5.44(s,2H),4.65-4.62(t,1H),4.12-4.08(q,1H),3.84-3.79(q,1H),3.53-3.41(m,2H),3.29-3.28(d,6H)。LCMS保留时间3.089min；LCMS MH+555。
实施例15 7-(4-氯苄基)-1-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(环氧乙烷-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.192mmol,实施例13,步骤1)在THF(10mL)中的溶液加入二甲基胺盐酸盐(160mg,1.98mmol)和高氯酸锂(20mg,0.189mmol)。将混合物在25℃下，于密封管中搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯和水稀释。相分离，并将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。将该粗品物质通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,46.2％收率)。1H-NMR(CD3OD.)δ8.48(s,1H),7.59-7.54(t,1H),7.47-7.45(d,2H),7.38-7.34(m,4H),7.27-7.25(d,1H),5.51(s,2H),4.34-4.31(m,1H),4.23-4.18(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.44(s,1H),3.22-3.21(d,2H),2.90(s,6H)。LCMS保留时间2.227min；LCMS MH+568。
实施例16 7-(4-氯苄基)-1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg,0.072mmol,实施例7f)在二甲基亚砜(4mL)中的溶液滴加乙酸酐(37mg,0.363mmol)。然后将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。将该粗品物质进一步通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(12mg,30.2％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.56-7.52(t,1H),7.42-7.39(d,2H),7.36-7.31(m,4H),7.24-7.22(d,1H),5.45(s,2H),4.92(s,2H),4.24(s,2H),3.46(s,3H),3.39(s,3H)。LCMS保留时间3.210min；LCMS MH+553。
实施例17N-(2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙基)丙-2-磺酰胺
步骤1 7-(4-氯苄基)-1-(2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例6，步骤1的方法，用2-(2-溴乙基)异二氢吲哚-1,3-二酮制备标题化合物，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,72.9％收率)。LCMS保留时间2.045min；LCMS MH+640。
步骤2 1-(2-氨基乙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-1-(2-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.157mmol)在乙醇(10mL)中的溶液滴加水合肼(2ml)，然后将混合物在80℃下搅拌2h。将混合物浓缩以得到黄色油形式的1-(2-氨基乙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,100％)。LCMS MH+510。
步骤3N-(2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙基)丙-2-磺酰胺
在0℃下，向1-(2-氨基乙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.197mmol)和TEA(40mg,0.393mmol)在DCM(10mL)中的溶液滴加丙-2-磺酰氯(42mg,0.295mmol)。将所得的混合物在40℃搅拌16h。将混合物用DCM和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。将该粗品物质从乙醇中重结晶，以得到白色固体形式的N-(2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙基)丙-2-磺酰胺(20mg,16.5％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.59(t,1H),7.48(s,1H),7.45-7.41(m,5H),7.35-7.33(d,1H),7.26-7.18(m,1H),5.45(s,2H),4.01-3.97(t,1H),3.29(s,6H)。LCMS保留时间3.195min；LCMS MH+616。
实施例18(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲磺酰胺
将N-叔丁基-1-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲磺酰胺(120mg,0.195mmol,实施例7i)在TFA(2ml,26.9mmol)中的溶液在50℃下搅拌16h。将混合物浓缩，然后通过硅胶色谱法(用DCM/甲醇(40:1)洗脱)纯化，以得到白色固体形式的(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲磺酰胺(79mg,72.4％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.65-7.61(t,1H),7.49(s,1H),7.47-7.41(m,6H),7.36-7.35(d,1H),7.05(s,2H),5.45(s,2H),5.23(s,2H),3.31(s,3H)。LCMS保留时间3.004min；LCMS MH+560。
实施例19 1-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基甲磺酰胺
向7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)甲磺酰胺(0.1g,0.18mmol,实施例18)在DMF(3mL)中的溶液加入碘甲烷(16mg,0.18mmol)和碳酸钾(36mg,0.26mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的1-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)-苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基甲磺酰胺(23mg,22.3％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63(t,1H),7.50(d,1H),7.41-7.46(m,4H),7.34-7.37(m,1H),7.19-7.23(m,1H),5.45(s,2H),5.20(s,2H),3.31(s,3H),2.60(d,3H)。LCMS保留时间3.097min；LCMS MH+574。
实施例20 8-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-3-乙基-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-1-(2-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例6，步骤1的方法，用中间体32制备标题化合物，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(2-(2-乙基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(360mg,100％收率)。LCMS MH+595。
步骤2 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-氧代戊基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例14，步骤3的方法制备标题化合物，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-氧代戊基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,64.2％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59-7.55(t,1H),7.46-7.39(d,6H),7.31-7.29(d,1H),5.39(s,2H),4.06-4.03(m,2H),3.26(s,3H),2.69-2.65(t,2H),2.48-2.42(t,2H),0.91-0.87(t,3H)。LCMS保留时间3.384min；LCMS MH+551。
实施例21 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，于氮气下，向7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-氧代戊基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,0.273mmol,实施例20)在甲醇(20mL)中的溶液加入硼氢化钠(40mg,1.05mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,33.5％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.58(t,1H),7.49(s,1H),7.44-7.42(m,5H),7.34-7.31(d,1H),5.44(s,2H),4.48-4.46(d,1H),4.08-4.01(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.29(s,3H),1.63-1.55(m,2H),1.44-1.31(m,2H),0.87-0.84(t,3H)。LCMS保留时间3.372min；LCMS MH+553。
实施例22 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
由中间体8，使用中间体12，步骤2的方法制备标题化合物，以得到白色固体形式的8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(77mg,39.5％收率)。LCMS保留时间1.809min；LCMS MH+485。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例6，步骤1的方法制备标题化合物，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg,24.4％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.94-7.93(d,1H),7.86-7.84(d,1H),7.79-7.77(m,1H),7.46(s,4H),5.44(s,2H),3.94-3.89(m,2H),3.29(s,3H),1.14-1.10(t,3H)。LCMS保留时间3.400min；LCMS MH+513。
实施例23 3-苄基-7-(4-氯苄基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 3-苄基-8-氯-7-(4-氯苄基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-氯-7-(4-氯苄基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.154mmol,中间体10)在DMF(3mL)中的溶液加入(溴甲基)苯(50mg,0.29mmol)，随后加入碳酸钾(40mg,0.29mmol)。将混合物在40℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(5:1至3:1)洗脱)纯化，以得到白色固体形式的3-苄基-8-氯-7-(4-氯苄基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,93.6％收率)。LCMS保留时间1.893min；LCMS MH+415。
步骤2 3-苄基-7-(4-氯苄基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-苄基-8-氯-7-(4-氯苄基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,0.145mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入3-(三氟甲基)苯酚(35mg,0.215mmol)，随后加入碳酸钾(40mg,0.29mmol)。将混合物在100℃下搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的3-苄基-7-(4-氯苄基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(31mg,41.7％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(s,1H),7.58-7.57(m,2H),7.45-7.41(m,5H),7.33-7.27(m,5H),5.42(s,2H),5.09(s,2H),3.41(s,3H)。LCMS保留时间3.649min；LCMS(M+H)541。
使用实施例23的两步法制备以下实施例24a至24m。
实施例24a 7-(4-氯苄基)-3-(2-羟基乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,7mg,10.1％收率：1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.51(m,3H),7.44-7.42(m,3H),7.34-7.32(m,2H),5.44(s,2H),4.21-4.18(m,2H),3.88-3.84(m,2H),3.42(s,3H)。LCMS保留时间3.045min；LCMS MH+495。
实施例24b 7-(4-氯苄基)-1-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,30mg,50.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43-8.41(d,1H),7.71-7.63(m,5H),7.49-7.44(m,4H),7.28-7.23(m,2H),5.46(s,2H),5.14(s,2H),3.26(s,3H)。LCMS保留时间3.279min；LCMS MH+542。
实施例24c 3-苄基-7-(4-氯苄基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,15mg,10.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61-7.56(m,1H),7.49(bs,1H),7.41-7.39(m,5H),7.31-7.24(m,6H),5.41(s,2H),4.99(s,2H),3.22(s,3H)。LCMS保留时间3.705min；LCMS MH+557。
实施例24d 7-(4-氯苄基)-3-(2-羟基乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,58mg,18.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.59(m,1H),7.49-7.42(m,6H),7.34-7.31(m,1H),5.44(s,2H),4.81-4.78(t,1H),3.94-3.90(m,2H),3.60-3.37(m,2H),3.24(s,3H)。LCMS保留时间3.002min；LCMS MH+511。
实施例24e 7-(4-氯苄基)-1-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,38mg,62.0％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43-8.42(d,1H),7.73-7.69(m,1H),7.56-7.52(t,1H),7.48-7.43(m,4H),7.38-7.34(m,2H),7.29-7.23(m,3H),5.45(s,2H),5.15(s,2H),3.26(s,3H)。LCMS保留时间3.266min；LCMS MH+558。
实施例24f 8-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-3-乙基-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,10mg,26.2％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.23(s,2H),8.05(s,1H),7.48-7.39(dd,4H),5.42(s,2H),3.86-3.84(m,2H),3.22(s,3H),1.14-1.11(t,3H)。LCMS保留时间3.591min；LCMS MH+547。
实施例24g 7-(4-氯苄基)-3-乙基-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,20mg,20.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61-7.59(t,1H),7.52(s,1H),7.43(s,5H),7.33-7.32(d,1H),5.44(s,2H),3.89-3.88(m,2H),3.24(s,3H),1.17-1.13(t,3H)。LCMS保留时间3.561min；LCMS MH+495。
实施例24h 7-(4-氯苄基)-3-乙基-1-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,20mg,24.5％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.73-7.67(m,3H),7.47-7.42(m,4H),5.45(s,2H),3.90-3.85(q,2H),3.30(s,3H),1.24-1.13(t,3H)。LCMS保留时间3.511min；LCMS MH+479。
实施例24i 7-(4-氯苄基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,10mg,6.21％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48-8.46(d,2H),7.59-7.55(t,1H),7.47-7.45(m,5H),7.43-7.39(d,1H),7.38-7.37(d,1H),7.31-7.24(m,2H),5.45(s,2H),5.05(s,2H),3.25(s,3H)。LCMS保留时间2.856min；LCMS MH+558。
实施例24j 7-(4-氯苄基)-1-甲基-3-(2-氧代丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,11mg,9.93％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61-7.59(t,1H),7.44-7.38(m,6H),7.32-7.30(d,1H),5.44(s,2H),4.74(s,2H),3.24(s,3H),2.16(s,3H)。LCMS保留时间3.210min；LCMS MH+523。
实施例24k 7-(4-氯苄基)-3-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,31mg,45.3％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.59-7.56(t,1H),7.44-7.37(m,6H),7.31-7.29(d,1H),5.42(s,2H),4.01-3.98(t,2H),3.35(s,4H),3.22(s,3H)。LCMS保留时间2.969min；LCMS MH+555。
实施例24l 7-(4-氯苄基)-1-甲基-3-丙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,15mg,26.8％收率：1H-NMR(CDCl3)δ7.49-7.43(m,3H),7.35-7.31(m,3H),7.24-7.15(m,2H),5.44(s,2H),3.97-3.93(t,2H),3.43(s,3H),1.76-1.70(m,2H),0.94-0.90(t,3H)。LCMS保留时间3.526min；LCMS MH+509。
实施例24m 7-(4-氯苄基)-3-(异噁唑-5-基甲基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,16mg,16.3％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.33-8.31(d,2H),7.61-7.57(t,1H),7.45-7.41(m,6H),7.32-7.29(d,1H),5.44(s,2H),4.34(bs,2H),3.26(s,3H)。LCMS保留时间3.114min；LCMS MH+548。
实施例25 7-(4-氯苄基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1
3-(2-溴乙基)-7-(4-氯苄基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.215mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入1,2-二溴乙烷(0.2mL,2.32mmol)，随后加入碳酸钾(60mg,0.435mmol)。将混合物在50℃下搅拌16h。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到白色固体形式的粗产物(110mg,91.6％收率)。LCMS保留时间2.099min；LCMS MH+573。
步骤2 7-(4-氯苄基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-(2-溴乙基)-7-(4-氯苄基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg,0.192mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入二甲基胺盐酸盐(150mg,1.84mmol)，随后加入碳酸钾(100mg,0.725mmol)。将混合物在40℃下搅拌16h；然后将其用乙酸乙酯和水稀释。相分离，并将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残渣通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg,13.3％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.69(s,1H),7.64-7.60(t,1H),7.54(s,1H),7.49-7.43(m,5H),7.35-7.33(d,1H),5.47(s,2H),4.21-4.18(t,2H),3.39(m,2H),3.26(s,3H),2.79-2.78(d,6H)。LCMS保留时间3.266min；LCMS MH+558。
实施例26 7-(4-氯苄基)-1-甲基-3-(2-氧代丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向7-(4-氯苄基)-1-甲基-3-(2-氧代丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg,0.153mmol,实施例24j)在乙醇(3mL)中的溶液加入硼氢化钠(12mg,0.317mmol)。将所得的混合物在0℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残渣通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的标题化合物(6mg,7.47％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63-7.58(t,1H),7.50(s,1H),7.43-7.41(m,5H),7.33-7.31(d,1H),5.44(s,2H),4.80-4.79(d,1H),4.02-3.99(bs,1H),3.89-3.84(m,1H),3.69-3.65(dd,1H),3.24(s,3H),1.01-0.99(d,3H)。LCMS保留时间3.095min；LCMS MH+525。
实施例27 8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,0.28mmol,中间体11)在DMF(5mL)中的溶液加入4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(81mg,0.45mmol)和碳酸钾(76mg,0.55mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在未纯化下使用。LCMS保留时间2.112min；LCMS MH+-THP 573。
步骤2 8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.15mmol)在乙醇(5mL)中的溶液加入乙酰氯(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(37mg,43.1％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.95(d,1H),7.85(d,1H),7.77-7.80(m,1H),7.44(s,4H),5.44(s,2H),4.58-4.61(m,1H),4.06(t,2H),3.59(t,2H),3.43-3.46(m,4H),3.29(s,3)。LCMS保留时间3.070min；LCMS MH+573。
使用实施例27的方法制备以下实施例28a至28g。
实施例28a 8-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,27mg,30.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.48(d,2H),7.42(d,2H),5.46(s,2H),4.59(s,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.40-3.46(m,4H),3.29(s,3H)。LCMS保留时间3.150min；LCMS MH+607。
实施例28b 7-(4-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,30mg,40.5％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.70-7.73(m,3H),7.44(s,4H),5.45(s,2H),4.59(t,1H),4.06(t,2H),3.60(t,2H),3.44(s,4H),3.32(s,3H)。LCMS保留时间2.923min；LCMS MH+539。
实施例28c 7-(4-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(间甲苯基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,21mg,29.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.37-7.46(m,4H),7.33(t,1H),7.09-7.12(m,3H),5.42(s,2H),4.58(t,1H),4.06(t,2H),3.56(t,2H),3.45(t,4H),3.32(s,3H),2.32(d,3H)。LCMS保留时间2.801min；LCMS MH+485。
实施例28d 7-(4-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-8-(3-甲氧基苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,26mg,37.7％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.38-7.47(m,4H),7.36(t,1H),6.88-6.90(m,3H),5.42(s,2H),4.59(t,1H),4.06(t,2H),3.76(s,3H),3.56(t,2H),3.45(s,4H),3.29(s,3H)。LCMS保留时间2.631min；LCMS MH+501。
实施例28e 7-(4-氯苄基)-8-(3-氯苯氧基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,33mg,36.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.48-7.52(m,2H),7.35-7.42(m,6H),5.43(s,2H),4.59(t,1H),4.06(t,2H),3.58(t,2H),3.45(s,4H),3.30(s,3H)。LCMS保留时间2.856min；LCMS MH+505。
实施例28f 7-(4-氯苄基)-8-(3-乙基苯氧基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,27mg,36.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.36-7.46(m,5H),7.11-7.15(m,3H),5.43(s,2H),4.61(t,1H),4.06(t,2H),3.56(t,2H),3.43-3.47(m,4H),3.28(s,3H),2.62(q,2H),1.17(t,3H)。LCMS保留时间2.909min；LCMS MH+499。
实施例28g 7-(4-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(吗啉代甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,41mg,41.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.51-7.58(m,2H),7.43-7.46(m,5H),5.43(s,2H),4.32-4.37(m,2H),4.03-4.06(m,2H),3.85-3.90(m,4H),3.54-3.57(t,2H),3.44(m,4H),3.27(s,3H),3.00-3.09(m,4H)。LCMS保留时间1.699min；LCMS MH+570。
实施例29 7-(4-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-甲基苄基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-甲基苄基氧基)-1-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向间甲苯基甲醇(37mg,0.3mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入氢化钠(18mg,0.45mmol)。在0℃下搅拌30分钟，然后加入8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg,0.15mmol,中间体11)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在0℃下加入氯化铵水溶液(2mL)。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在未纯化下使用。LCMS保留时间1.967min；LCMS MH+-THP 499。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-甲基苄基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例27，步骤2的方法制备标题产物。白色固体,12mg,16.2％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.39(d,2H),7.25-7.28(m,3H),7.15-7.21(m,3H),5.49(s,2H),5.25(s,2H),4.57(d,1H),4.03(t,2H),3.54(t,2H),3.44(t,4H),3.41(s,3H)。LCMS保留时间2.888min；LCMS MH+499。
使用实施例29的2步法制备以下实施例30a至30d。
实施例30a 7-(4-氯苄基)-8-(3-氯苄基氧基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,15mg,19.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.37-7.44(m,6H),7.28(d,2H),5.53(s,2H),5.28(s,2H),4.58(t,1H),4.03(t,2H),3.56(t,2H),3.45(t,4H),3.39(s,3H)。LCMS保留时间2.894min；LCMS MH+519。
实施例30b 7-(4-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苄基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,18mg,21.6％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.74(d,2H),7.63(t,1H),7.37(d,2H),7.28(d,2H),,5.62(s,2H),5.28(s,2H),4.58(t,1H),4.04(t,2H),3.55(t,2H),3.44-3.45(m,4H),3.42(s,3H)。LCMS保留时间2.921min；LCMS MH+553。
实施例30c 7-(4-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-8-(3-甲氧基苄基氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,17mg,22.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.36-7.38(m,2H),7.25-7.32(m,3H),6.91-6.99(m,3H),5.50(s,2H),5.25(s,2H),4.60(t,1H),4.03(t,2H),3.73(s,3H),3.54(t,2H),3.42-3.47(m,7H)。LCMS保留时间2.718min；LCMS MH+515。
实施例30d 7-(4-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苄基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,31mg,22.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.53(t,1H),7.37-7.47(m,5H),7.28(d,2H),5.58(s,2H),5.28(s,2H),4.58(t,1H),4.04(t,2H),3.54(t,2H),3.44(t,4H),3.42(s,3H)。LCMS保留时间2.984min；LCMS MH+569。
实施例31 1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.116mmol,中间体12)在DMF(3mL)中的溶液加入1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(35mg,0.174mmol)和碳酸钾(32g,0.232mmol)。将反应物在50℃下加热3h。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(14mg,22.2％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(t,1H),7.48(s,1H),7.32-7.44(m,4H),6.91(d,2H),5.37(s,2H),4.60(t,1H),4.08(t,2H),3.73(s,3H),3.58(t,2H),3.46(s,4H),3.29(s,3H)。LCMS保留时间2.581min；LCMS MH+551。
使用实施例31的方法制备以下产物32a至32h。
实施例32a 7-(3-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,16mg,25.0％收率：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.61(t,1H),7.49(d,2H),7.34-7.44(m,3H),7.33(d,2H),5.45(s,2H),4.59(t,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.45(s,4H),3.30(s,3H)。LCMS保留时间2.876min；LCMS MH+555。
实施例32b 1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-7-(4-甲基苄基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,23mg,25.0％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(t,1H),7.47(d,1H),7.42(dd,1H),7.29-7.34(m,3H),7.16(d,2H),5.77(s,2H),4.60(t,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.44-3.47(m,4H),3.30(s,3H),2.27(s,3H)。LCMS保留时间2.750min；LCMS MH+535。
实施例32c 1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,19mg,27.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74(d,2H),7.61(t,3H),7.44-7.48(m,2H),7.33(d,1H)5.55(s,2H),4.58(q,1H),4.09(t,2H),3.56(t,2H),3.45(s,4H),3.31(s,3H)。LCMS保留时间2.831min；LCMS MH+589。
实施例32d 7-(4-乙基苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,16mg,25.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(t,1H),7.46(s,1H),7.42(d,1H),7.31-7.34(m,3H),7.19(d,2H),5.40(s,2H),4.60(t,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.47(s,4H),3.29(s,3H),2.57(q,2H),1.14(t,3H)。LCMS保留时间2.897min；LCMS MH+549。
实施例32e 1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-7-(3-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,10mg,25.0％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(t,1H),7.48(s,1H),7.40-7.43(m,1H),7.26-7.34(m,2H),6.87-6.98(m,3H),5.41(s,2H),4.60(t,1H),4.07(t,2H),3.71(s,3H),3.57(t,2H),3.46(s,4H),3.30(s,3H)。LCMS保留时间2.644min；LCMS MH+551。
实施例32f 1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-7-(3-甲基苄基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基).1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,12mg,19.6％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(t,1H),7.46(s,1H),7.40(dd,1H),7.33(d,1H),7.24(d,1H),7.11-7.19(m,3H),5.41(s,2H),4.59(t,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.47(s,4H),3.30(s,3H),2.27(s,3H)。LCMS保留时间2.726min；LCMS MH+535。
实施例32g 1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-7-(3-(三氟甲氧基)苄基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,22mg,31.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61(t,1H),7.53(t,1H),7.41-7.49(m,4H),7.33(d,2H),5.50(s,2H),4.59(t,1H),4.07(t,2H),3.56(t,2H),3.46(s,4H),3.30(s,3H)。LCMS保留时间2.865min；LCMS MH+605。
实施例32h 1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,10mg,31.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.58-7.71(m,4H),7.41-7.46(m,2H),7.33(d,2H),5.55(s,2H),4.59(t,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.47(s,4H),3.30(s,3H)。LCMS保留时间2.795min；LCMS MH+589。
实施例33 1-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 1-(2-(2-溴乙氧基)乙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,0.26mmol,中间体9)在DMF(3mL)中的溶液加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(77mg,0.33mmol)、碳酸钾(71mg,0.51mmol)。将反应物在60℃下加热过夜。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物(100mg,70％纯度，通过HPLC)，将其在未纯化下使用。LCMS保留时间2.054min；LCMS MH+617。
步骤2 1-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将1-(2-(2-溴乙氧基)乙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.16mmol)在于甲醇(15mL)中预先形成的氨溶液中溶解。将反应物在密封管中于60℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，并将溶剂蒸发。将残渣通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的1-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(35mg,39％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.94(s,3H),7.62(t,1H),7.41-7.49(m,6H),7.34(d,1H),5.45(s,2H),4.10(t,2H),3.65-3.67(m,4H),3.30(s,3H),2.94(q,2H)。LCMS保留时间2.323min；LCMS MH+554。
实施例34 7-(4-氯苄基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例33,步骤1的方法，用2-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲磺酸酯(51mg,0.26mmol,中间体34)作为烷化剂来制备标题产物。白色固体,44mg,45％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.61(t,1H),7.50(s,1H),7.40-7.45(m,5H),7.33(d,1H),5.44(s,2H),4.05(t,2H),3.51-3.57(m,4H),3.36(s,2H),3.29(s,3H),3.20(s,3H)。LCMS保留时间3.161min；LCMS MH+569。
实施例35 7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,0.257mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入2-溴乙醇(128.9mg,1.028mmol)，随后加入碳酸铯(167mg,0.515mmol)。将所得的混合物在120℃下微波照射30分钟。将反应物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将合并的有机相干燥并浓缩以得到残渣，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(17mg,34.7％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.43(t,1H),7.27-7.32(m,4H),6.95-7.03(m,3H),5.20(s,2H),4.81(t,2H),4.75(t,1H),4.41(t,2H),3.92-3.95(m,2H),3.47-3.52(m,2H),3.31(s,3H)。LCMS保留时间2.731min；LCMS MH+555。
实施例36 7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，于氮气气氛下，向2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇(61mg,0.275mmol,中间体5)在无水THF(10mL)中的溶液加入氢化钠(66mg,2.75mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟；然后滴加8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg,0.137mmol,中间体14)在THF(3mL)中的溶液，并将所得的混合物在0℃至室温下，于氮气气氛下搅拌16小时。将混合物用冰水猝灭，并将其在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:0至2:1)洗脱)纯化，以得到黄色油形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg,78.2％)。LCMS MH+-THP 569。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg,0.107mmol)在甲醇(3mL)中的溶液加入浓HCl(4滴)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用饱和碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其从乙醇中重结晶，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(16mg,25.6％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.41(t,1H),7.32-7.27(m,4H),7.03-6.95(m,3H),5.19(s,2H),4.81(s,2H),4.49-4.46(t,1H),4.41-4.40(d,2H),3.91-3.88(t,2H),3.44-3.40(m,5H),1.69-1.65(t,2H)。LCMS保留时间3.142min；LCMS MH+569。
实施例37 7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙-1-醇(95mg,0.4mmol,中间体35)在THF(5mL)中的溶液加入氢化钠(19mg,0.40mmol)。在0℃下搅拌30分钟，然后加入8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.1g,0.20mmol,中间体13)。使混合物温热至室温，并搅拌16h。然后将反应物冷却至0℃，并加入氯化铵水溶液(2mL)。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在未纯化下使用。LCMS MH+-THP 569。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基)1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.09mmol)在乙醇(5mL)中的溶液加入乙酰氯(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌1h；然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相分离，并用硫酸钠干燥。然后将该有机层过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基)1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg,39.2％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.40(t,1H),7.28-7.33(m,4H),6.92(dd,2H),6.85(s,1H),5.23(s,2H),4.76(t,1H),4.62(t,2H),4.08(t,2H),3.93(t,2H),3.49(q,2H),3.33(s,3H),2.18-2.24(m,2H)。LCMS保留时间3.058min；LCMS MH+569。
使用实施例36和/或37的方法制备以下实施例38a至38l。
实施例38a 8-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)-7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体65制备标题产物。白色固体,49mg,44.6％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.66(s,1H),7.60(s,2H),7.23-7.29(m,4H),5.20(s,2H),4.85(t,2H),4.84(t,1H),4.55-4.57(m,2H),3.94(t,2H),3.49(q,2H),3.33(s,3H)。LCMS保留时间3.229min；LCMS MH+607。
实施例38b 7-(4-氯苄基)-8-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体66制备标题产物。白色固体,10mg,22.2％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.30-7.34(m,5H),7.01-7.04(m,2H),6.92-6.94(m,1H),5.19(s,2H),4.74-4.80(m,3H),4.37-4.40(m,2H),3.93(t,2H),3.49(q,2H),3.34(s,3H)。LCMS保留时间2.837min；LCMS MH+505。
实施例38c 7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-8-(2-(间甲苯基氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体67制备标题产物。白色固体,12mg,27.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.27-7.32(m,4H),7.15-7.19(m,1H),6.74-6.79(m,3H),5.19(s,2H),4.74-4.80(m,3H),4.32-4.34(m,2H),3.94(t,2H),3.49(q,2H),3.35(s,3H),2.27(s,3H)。LCMS保留时间2.676min；LCMS MH+485。
实施例38d 7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体68制备标题产物。白色固体,10mg,20.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.54(t,1H),7.24-7.33(m,7H),6.74-6.79(m,3H),5.19(s,2H),4.81-4.83(m,2H),4.75(t,1H),4.45-4.46(m,2H),3.94(t,2H),3.49(q,2H),3.35(s,3H)。LCMS保留时间2.857min；LCMS MH+539。
实施例38e 8-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)-7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体71制备标题产物。白色固体,30mg,49.2％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.62(d,1H),7.31-7.26(m,6H),5.20(s,2H),4.83-4.80(m,2H),4.76-4.73(t,1H),4.46-4.44(m,2H),3.95-3.92(t,2H),3.52-3.49(m,2H),3.47(s,3H)。LCMS保留时间2.973min；LCMS MH+573。
实施例38f 7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-8-(2-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体70制备标题产物。白色固体,18mg,29.7％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.36-7.34(d,2H),7.29-7.24(m,5H),7.07-7.03(t,1H),5.17(s,2H),4.85-4.83(m,2H),4.77-4.74(t,1H),4.46-4.44(m,2H),3.95-3.92(t,2H),3.51-3.48(m,2H),3.47(s,3H)。LCMS保留时间2.828min；LCMS MH+555。
实施例38g 7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-8-(2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体69制备标题产物。白色固体,30mg,49.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.32-7.26(m,6H),7.06-7.03(m,2H),5.19(s,2H),4.82-4.80(m,2H),4.76-4.73(t,1H),4.38-4.36(m,2H),3.95-3.92(t,2H),3.52-3.47(m,2H),3.39(s,3H)。LCMS保留时间2.908min；LCMS MH+555。
实施例38h 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例36和37的方法，并在第一步中使用中间体37，来制备标题产物。白色固体,12mg,21.4％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.35-7.49(m,5H),7.07-7.17(m,3H),5.28(s,2H),4.54(t,2H),4.10(t,2H),3.67(t,2H),3.45(s,2H),2.75(t,2H),2.11-2.18(m,2H),1.83-1.91(m,2H)。LCMS保留时间3.125min；LCMS MH+567。
实施例38i 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苄基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例36和37的方法，并在第一步中使用3-三氟甲氧基-苄基醇，来制备标题产物。白色固体,12mg,16.0％收率)：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.27-7.55(m,8H),5.57(s,2H),5.28(s,2H),4.47(t,1H),3.90(t,2H),3.56-3.45(m,5H),1.65-1.90(m,2H)。LCMS保留时间2.870min；LCMS MH+539。
实施例38j 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例36和37的方法，并在第一步中使用(5-甲基噻唑-2-基)甲醇(中间体4,步骤1)，来制备标题化合物。白色固体,46mg,54.1％收率：1H-NMR(CDCl3)δ7.50(d,1H),7.33-7.32(m,2H),7.26-7.28(m,2H),5.74(s,2H),5.27(s,2H),4.19(t,2H),3.61(t,1H),3.51-3.55(m,5H),2.51(d,3H),1.88-1.92(m,2H)。LCMS保留时间2.366min；LCMS MH+476。
实施例38k 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-((5-甲基噁唑-2-基)甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例36和37的方法，并用(5-甲基噁唑-2-基)甲醇(中间体40)来制备标题化合物。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-((5-甲基噁唑-2-基)甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(17mg,40.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.38-7.40(d,2H),7.26-7.28(d,2H),6.90(s,1H),5.58(s,2H),5.23(s,2H),4.45-4.48(t,1H),3.87-3.91(t,2H),3.39-3.44(t,2H),2.28(s,3H),1.65-1.68(m,2H)。LCMS保留时间2.284min；LCMS MH+460。
实施例38l 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例36和37的方法，并用(5-甲基噁唑-2-基)甲醇(中间体40)来制备标题化合物。白色固体,46mg,54.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.37-7.39(d,2H),7.26-7.28(d,2H),6.90(s,1H),5.58(s,2H),5.23(s,2H),4.73-4.76(t,1H),3.93-3.95(t,2H),3.47-3.51(m,2H),3.43(s,3H),2.28(s,3H)。LCMS保留时间2.194min；LCMS MH+446。
实施例39 7-(4-氯苄基)-8-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)乙氧基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐
步骤1 3-(2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基氧基)乙氧基)苯甲醛
使用实施例36，步骤1的方法并使用中间体36制备标题化合物。将产物通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1至1:1)洗脱)纯化，以得到黄色浆液形式的3-(2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基氧基)乙氧基)苯甲醛(64mg,36.4％收率)。LCMS MH+-THP 499。
步骤2 7-(4-氯苄基)-8-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)乙氧基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-(2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基氧基)乙氧基)苯甲醛(100mg,0.171mmol)在甲醇(3mL)和THF(3mL)中的溶液加入乙酸(0.2ml,3.49mmol)和二甲基胺盐酸盐(90mg,1.10mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。然后将混合物冷却至0℃，在氮气气氛下加入氰基硼氢化钠(16.1mg,0.256mmol)。将所得的混合物搅拌，并使其温热至室温过夜。将混合物浓缩，并通过硅胶色谱法(用DCM/甲醇(60:1)洗脱)纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)乙氧基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(26.1mg,24.9％)。LCMS MH+613。
步骤3 7-(4-氯苄基)-8-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)乙氧基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐
使用实施例37，步骤2的方法制备标题化合物，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)乙氧基)-1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐(13.6mg,65.2％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.11(bs,1H),7.42-7.38(t,1H),7.33-7.28(m,4H),7.18(s,1H),7.11-7.09(d,1H),7.06-7.04(m,1H),5.20(s,2H),4.85-4.83(m,2H),4.76-4.73(t,1H),4.39-4.37(m,2H),4.22(s,2H),3.96-3.92(t,2H),3.52-3.46(m,2H),3.29(s,3H),2.69(s,6H)。LCMS保留时间1.678min；LCMS MH+553。
实施例40 7-(4-氯苄基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 8-溴-7-(4-氯苄基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g,0.54mmol,中间体8)在DMF(5mL)中的溶液加入2-氯-N,N-二甲基乙胺(0.87mg,0.83mmol)、碳酸钾(0.15g,1.08mmol)和TBAI(2mg,0.02mmol)。将反应物在80℃下加热过夜。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到黄色油形式的粗产物(0.2g,84％)，将其在未纯化下使用。LCMS MH+442。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例36，步骤1的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg,16.4％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)8.18(s.1H),7.43(t,1H),7.26-7.32(m,4H),6.93-7.02(m,3H),5.20(s,2H),4.80-4.82(m,2H),4.39-4.41(m,2H),3.99(t,2H),3.67(s,3H),2.58(t,2H),2.30(s,6H)。LCMS保留时间2.352min；LCMS MH+582。
实施例41 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-丙基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例40的2步法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-丙基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg,29.7％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.45-7.41(t,1H),7.32-7.26(m,4H),7.02-6.94(m,3H),5.19(s,2H),4.82-4.79(m,2H),4.41-4.39(m,2H),3.81-3.78(t,2H),1.58-1.49(m,2H),0.86-0.83(t,3H)。LCMS保留时间3.571min；LCMS MH+553。
实施例42 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,0.14mmol,中间体17)在DMF(5mL)中的溶液加入5-氯-2-(氯甲基)吡啶(33mg,0.20mmol)、碳酸钾(37mg,0.27mmol)和TBAI(2mg,0.02mmol)。将反应物在50℃下加热8h。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在未纯化下使用。LCMS MH+-THP570。
步骤2 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg,0.14mmol)在乙醇(5mL)中的溶液加入乙酰氯(0.2mL)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg,19.0％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.33(d,1H),7.70(dd,1H),7.35(t,1H),7.26(d,1H),6.87(dd,1H),6.76(s,1H),5.43(s,2H),4.86-4.87(m,2H),4.33-4.35(m,2H),4.04(t,2H),3.56(t,2H),3.54(s,3H),1.80-1.85(m,2H)。LCMS保留时间2.606min；LCMS MH+570。
使用实施例42的方法制备以下实施例43a至43e。
实施例43a 1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,20mg,26.3％收率：1H-NMR(CD3OD)δ8.55(s,1H),7.95(d,1H),7.39(dd,2H),6.96(dd,1H),6.90(d,1H),6.81(s,1H),5.37(s,2H),4.93-4.95(m,2H),4.43-4.45(m,2H),4.07(t,2H),3.61(t,2H),3.50(s,3H),2.55(s,3H),1.84-1.88(m,2H)。LCMS保留时间2.022min；LCMS MH+550。
实施例43b 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,17mg,23.0％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.43(t,1H),7.23-7.32(m,5H),6.95-7.04(m,3H),5.20(s,2H),4.80-4.82(m,2H),4.70(t,1H),4.40-4.43(m,2H),3.90(t,2H),3.33-3.44(m,5H),1.65-1.70(m,2H)。LCMS保留时间2.897min；LCMS MH+535。
实施例43c 1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,20mg,43.2％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.39-7.35(t,1H),7.28(s,1H),6.93-6.80(m,2H),6.79(s,1H),5.56(s,2H),4.89(s,2H),4.39-4.36(dd,2H),4.10-4.06(t,2H),3.61-3.58(t,2H),3.53(s,3H),2.35(s,3H),1.90-1.85(m,2H)。LCMS保留时间2.536min；LCMS MH+556。
实施例43d 7-乙基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,33mg,37.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.39(t,1H),7.01(dd,1H),6.88-6.90(m,2H),4.87-4.88(m,2H),4.44-4.46(m,2H),4.08-4.16(m,4H),3.61(t,2H),3.51(s,3H),1.80-1.90(m,2H),1.32(t,3H)。LCMS保留时间1.526min；LCMS MH+473。
实施例43e 1-(2-羟基乙基)-3,7-二甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,16mg,50.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.41-7.45(t,1H),7.04-7.06(dd,1H),6.97-7.00(m,2H),4.75-4.79(m,4H),4.42-4.44(t,2H),3.92-3.95(t,2H),3.57(s,3H),3.50-3.52(t,2H),3.47(s,3H)。LCMS保留时间2.411min；LCMS MH+445。
实施例44 1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.25mmol,中间体13)在DMF(5mL)中的溶液加入2-(氯甲基)-4-甲基噻唑(47.9mg,0.32mmol,中间体54)，随后加入碳酸钾(51.6mg,0.37mmol)和催化量的TBAI。将混合物在60℃下搅拌4h。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水和饱和氯化铵水溶液萃取。然后将有机相干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(29mg,22.7％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62(t,1H),7.41-7.46(m,2H),7.33(dd,1H),7.26(d,1H),5.73(s,2H),4.49(t,1H),3.91(t,2H),3.35(t,2H),3.31(s,3H),2.29(d,3H),1.67-1.71(m,2H)。LCMS保留时间2.681min；LCMS MH+512。
使用实施例44的方法制备以下实施例45a至45m。
实施例45a 1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-(噻唑-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,42mg,38.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.74-7.77(m,2H)7.62(t,1H),7.41-7.49(m,2H),7.33(d,1H),5.80(s,2H),4.47(t,1H),3.91(t,2H),3.43(t,2H),3.31(s,3H),2.29(d,3H),1.65-1.70(m,2H)。LCMS保留时间2.378min；LCMS MH+498。
实施例45b 1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,22mg,28.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.63(t,1H),7.56(s,1H),7.47-7.50(m,1H),7.34-7.37(m,1H),5.60(s,2H),4.50(t,1H),3.95(t,2H),3.46(t,2H),3.30(s,3H),2.59(s,3H),1.67-1.74(m,2H)。LCMS保留时间2.419min；LCMS MH+512。
实施例45c 7-(4-氟苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,23mg,30.2％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.46-7.55(m,3H),7.30(d,2H),7.22(d,1H),7.07(t,2H),5.48(s,2H),4.10(t,1H),3.60(t,2H),3.40(s,3H),1.84-1.90(m,2H)。LCMS保留时间2.944min；LCMS MH+509。
实施例45d 1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-(4-甲基苄基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,28mg,37.3％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.51(t,1H),7.19-7.31(m,4H),7.14(d,2H),5.44(s,2H),4.10(t,1H),3.60(t,2H),3.40(s,3H),2.28(s,3H),1.83-1.90(m,2H)。LCMS保留时间3.075min；LCMS MH+505。
实施例45e 4-((1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)甲基)苯甲腈
白色固体,16mg,20.7％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.72(d,2H),7.51-7.59(m,3H),7.32(d,2H),7.22(d,1H),5.58(s,2H),4.08(t,1H),3.59(t,2H),3.41(s,3H),1.82-1.87(m,2H)。LCMS保留时间2.750min；LCMS MH+516。
实施例45f 1-(3-羟基丙基)-7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,22mg,28.2％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.52(t,2H),7.38(d,2H),7.20-7.30(m,3H),6.87(d,2H),5.41(s,2H),4.10(t,1H),3.75(s,3H),3.60(t,2H),3.40(s,3H),1.83-1.89(m,2H)。LCMS保留时间2.899min；LCMS MH+521。
实施例45g 1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,45mg,29.7％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.53-8.52(d,1H),7.71-7.69(dd,1H),7.63-7.59(t,1H),7.52(s,1H),7.46-7.44(dd,1H),7.34-7.32(d,1H),7.25-7.23(d,1H),5.43(s,2H),4.53(bs,1H),3.95-3.91(t,2H),3.46-3.43(t,2H),3.28(s,3H),2.43(s,3H),1.71-1.68(m,2H)。LCMS保留时间1.923min；LCMS MH+506。
实施例45h 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,49mg,37.3％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.94-7.97(dd,1H),7.57-7.61(t,1H),7.49-7.51(d,1H),7.38-7.43(m,2H),7.30-7.32(d,1H),5.58(s,2H),4.44-4.47(t,1H),3.85-3.89(t,2H),3.40-3.42(t,2H),3.30(s,3H),1.63-1.66(m,2H)。LCMS保留时间2.710min；LCMS MH+526。
实施例45i 7-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,20mg,22.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50-8.49(d,1H),7.90-7.87(dd,1H),7.63-7.58(t,1H),7.54-7.45(m,3H),7.33-7.31(d,1H),5.48(s,2H),3.94-3.90(t,2H),3.62-3.59(t,2H),3.28(s,3H),1.71-1.67(t,2H)。LCMS保留时间2.625min；LCMS MH+526。
实施例45j 7-乙基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,40mg,54.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.60(t,1H),7.55(s,1H),7.47-7.45(dd,1H),7.34-7.32(d,1H),4.25-4.20(m,2H),3.95-3.91(t,2H),3.46-3.42(m,2H),3.28(s,3H),1.72-1.68(m,2H),1.39-1.35(t,3H)。LCMS保留时间2.525min；LCMS MH+429。
实施例45k 1-(3-羟基丙基)-3,7-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,40mg,55.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.60(t,1H),7.54(s,1H),7.47-7.45(dd,1H),7.32-7.31(dd,1H),4.49-4.46(t,1H),3.94-3.90(t,2H),3.78(s,3H),3.46-3.42(m,2H),3.28(s,3H),11.73-1.66(m,2H)。LCMS保留时间2.363min；LCMS MH+415。
实施例45l 1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
淡黄色固体,18mg,20.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.76(s,2H),7.64-7.58(m,2H),7.50-7.48(m,1H),7.35-7.32(dd,1H),5.45(s,2H),3.94-3.91(t,2H),3.46-3.42(m,2H),3.29(s,3H),2.96(s,3H),1.71-1.68(m,2H)。LCMS保留时间2.226min；LCMS MH+507。
实施例45m 1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
淡黄色固体,15mg,20.2％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.60(t,1H),7.45-7.40(m,2H),7.34-7.32(d,1H),6.78(s,1H),5.59(s,2H),4.50(bs,1H),3.91-3.88(t,2H),3.48(s,2H),3.31(s,3H),2.25(s,3H),1.71-1.64(m,2H)。LCMS保留时间2.358min；LCMS MH+496。
实施例46 7-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-(溴甲基)苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例44的方法制备标题化合物，以得到白色固体形式的7-(4-(溴甲基)苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(126mg,43.3％收率)。LCMS保留时间1.758min；LCMS MH+583。
步骤2 7-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例25，步骤2的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-((二甲基氨基)甲基)苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg,35.3％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.62-7.57(m,3H),7.50(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.42-7.39(dd,1H),7.33-7.31(d,1H),5.48(s,2H),4.25-4.24(d,2H),3.95-3.91(t,2H),3.45-3.42(t,2H),3.30(s,3H),2.65-2.64(d,6H),1.71-1.67(m,2H)。LCMS保留时间3.183min；LCMS MH+548。
实施例47 7-苄基-3-乙基-1-(异噁唑-5-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-苄基-3-乙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg,0.090mmol,中间体47)在DMF(3mL)中的溶液加入5-(氯甲基)异噁唑(30mg,0.256mmol)，随后加入碳酸钾(50mg,0.362mmol)和TBAI(5mg,0.014mmol)。将反应物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-苄基-3-乙基-1-(异噁唑-5-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.9mg,12.6％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.33-8.32(d,1H),7.57-7.53(t,1H),7.47-7.45(d,2H),7.38-7.31(m,5H),7.25-7.23(d,1H),6.34-6.33(dd,1H),5.52(s,2H),5.36(s,2H),4.06-4.01(q,2H),1.27-1.24(t,3H)。LCMS保留时间3.269min；LCMS MH+528。
实施例48 7-(4-氯-3-甲氧基苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-8-(3-羟基丙-1-炔基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(300mg,0.588mmol,中间体14)在无水DMF(12mL)中的溶液加入丙-2-炔-1-醇(0.15ml,2.545mmol)、双(三苯基膦)钯(II)氯化物(10mg,0.043mmol)、碘化亚铜(10mg,0.053mmol)(45mg,0.402mmol)和TEA(3mL,21.6mmol)。然后将混合物脱气，并用氮气再填充3次。将反应物在85℃下，于氮气下搅拌过夜。将混合物冷却，过滤，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用DCM/乙酸乙酯(3:1至1:1)洗脱)纯化，以得到淡黄色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(3-羟基丙-1-炔基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(170mg,59.5％收率)。LCMS保留时间1.523min；LCMS MH+487。
步骤2 7-(4-氯苄基)-8-(3-羟基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将7-(4-氯苄基)-8-(3-羟基丙-1-炔基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,0.247mmol)在甲醇(15mL)中的溶液脱气并用氮气再填充3次；然后加入10％Pd/C(30mg)。将混合物脱气，并用氢气再填充3次，并在45psi的氢气，于室温下搅拌20分钟。将混合物过滤，并将滤饼用甲醇洗涤。将滤液浓缩，以得到灰色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(3-羟基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,82.6％收率)。LCMS保留时间1.447min；LCMS MH+491。
步骤3 7-(4-氯苄基)-8-(3-乙氧基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向7-(4-氯苄基)-8-(3-羟基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.204mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入氢化钠(24.5mg,0.612mmol,60％在矿物油中分散)。将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应物中加入碘乙烷(63.6mg,0.408mmol)，并将其在室温下搅拌16h。将反应物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机相干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(2:1至1:1)洗脱)纯化，以得到黄色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(3-乙氧基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(96mg,90.6％收率)。LCMS保留时间1.870min；LCMS MH+519。
步骤4 7-(4-氯-3-甲氧基苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
如实施例14，步骤3制备标题化合物，以得到白色固体形式的7-(4-氯-3-甲氧基苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(51mg,56.5％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.38-7.35(d,2H),7.24-7.22(d,2H),5.62(s,2H),4.12-4.18(t,2H),3.62-3.59(t,2H),3.57(s,3H),3.46-3.43(m,4H),2.86-2.82(t,2H),1.98-1.84(m,4H),1.18-1.14(t,3H)。LCMS保留时间2.384min；LCMS MH+435。
实施例49 7-(4-氯苄基)-1,8-双(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-8-(3-羟基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,0.061mmol,实施例48,步骤3)在乙醇(20mL)中的溶液加入乙酰氯(0.2mL,2.80mmol)。将反应物在0℃下搅拌10分钟。将混合物浓缩，以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1,8-双(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg,60.6％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.37-7.35(d,2H),7.21-7.22(d,2H),5.62(s,2H),4.11-4.08(t,2H),3.62-3.59(t,4H),3.56(s,3H),2.87-2.83(t,2H),1.95-1.83(m,4H)。LCMS保留时间1.801min；LCMS MH+407。
实施例50 8-(环戊基氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-8-(环戊基氧基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(GG-000317-120)
在0℃下，向环戊醇(67mg,0.78mmol)在THF(5mL)中的溶液加入氢化钠(39mg,0.98mmol)。在0℃下搅拌30分钟，然后加入8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g,0.39mmol,中间体14)。将混合物在室温下搅拌16h；然后在0℃下加入氯化铵水溶液(2mL)。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗品固体产物。将该物质在冰冷的乙醇中制浆，通过过滤收集，并在真空下干燥，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(环戊基氧基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(180mg,89.5％收率)。LCMS保留时间2.085min；LCMS MH+-THP 433。
步骤2 8-(环戊基氧基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-8-(环戊基氧基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(180mg,0.35mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入甲酸铵(220mg,3.5mmol)和5％Pd/C(20mg)。将反应物在氮气气氛下回流过夜。将混合物冷却并过滤。将滤液浓缩以得到白色固体形式的8-(环戊基氧基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,87.6％收率)。LCMS保留时间1.345min；LCMS MH+-THP 309。
步骤3 8-(环戊基氧基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-(环戊基氧基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.12g,0.31mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入2-(氯甲基)-4-甲基噻唑(91mg,0.62mmol,中间体54)、碳酸钾(85mg,0.62mmol)和TBAI(2mg,0.02mmol)。将反应物在50℃下加热过夜。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在未纯化下使用。LCMS保留时间1.704min；LCMS MH+-THP470。
步骤4 8-(环戊基氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例48，步骤2的方法制备标题化合物，以得到白色固体形式的8-(环戊基氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,60.4％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ6.84(d.1H),5.55(s,2H),5.46-5.50(m,1H),4.19(t,2H),3.69(s,1H),3.56(s,3H),3.52(s,2H),2.42(d,3H),1.87-1.97(m,6H),1.62-1.79(m,4H)。LCMS保留时间2.163min；LCMS MH+420。
根据实施例50的方法制备以下实施例51a至51j。
实施例51a 7-乙基-1-(3-羟基丙基)-8-异丙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,50mg,58.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ5.15-5.20(m,1H),4.46(t,1H),4.02(q,2H),3.90(t,2H),3.42(q,2H),3.34(s,3H),1.66-1.70(m,2H),1.38(d,6H),1.25(t,3H)。LCMS保留时间1.946min；LCMS MH+311。
实施例51b 1-(3-羟基丙基)-8-异丙氧基-3-甲基-7-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,39mg,44.3％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ5.15-5.21(m,1H),4.46(t,1H),3.95(t,2H),3.90(t,2H),3.41(q,2H),3.37(s,3H),1.64-1.71(m,4H),1.37(d,6H),0.81(t,3H)。LCMS保留时间2.149min；LCMS MH+325。
实施例51c 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-8-异丙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,26mg,31.7％收率：1H-NMR(CDCl3)7.40-7.42(dd,2H),7.28-7.36(m,3H),5.27(s,2H),4.17-4.20(t,2H),3.77(m,1H),3.51(m,5H),1.88-1.92(m,2H),1.43-4.44(d,6H)。LCMS保留时间2.336min；LCMS MH+373。
实施例51d 1-(3-羟基丙基)-8-异丙氧基-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,50mg,30.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.78-7.76(dd,1H),7.31-7.29(d,1H),5.32(s,3H),4.11-4.08(t,2H),3.62-3.59(t,2H),3.50(s,3H),2.52(s,3H),1.88-1.85(m,2H),1.45-1.44(d,6H)。LCMS保留时间1.581min；LCMS MH+388。
实施例51e 8-乙氧基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,17mg,28.7％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.75-7.78(dd,1H),7.28-7.30(d,1H),5.32(s,3H),4.58-4.63(q,2H),4.07-4.10(t,2H),3.58-3.61(t,2H),3.49(s,3H),2.52(s,3H),1.84-1.88(q,2H),1.45-1.48(t,3H)。LCMS保留时间1.371min；LCMS MH+374。
实施例51f 8-乙氧基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,19mg,30.6％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ6.73(s,1H),5.42(s,2H),4.57-4.62(q,2H),4.04-4.07(t,2H),3.56-3.59(t,2H),3.53(s,3H),2.31(s,3H),1.82-1.86(q,2H),1.40-1.44(t,3H)。LCMS保留时间1.516min；LCMS MH+364。
实施例51g 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-8-乙氧基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,13mg,31.2％收率：1H-NMR(CDCl3)δ8.49(s,1H),7.64-7.66(dd,1H),7.20-7.22(d,1H),5.40(s,2H),4.55-4.60(q,2H),4.14-4.16(t,2H),3.59-3.61(t,1H),3.56(s,3H),3.46-3.49(t,3H),1.86-1.88(m,2H),1.40-1.42(t,2H)。LCMS保留时间1.896min；LCMS MH+394。
实施例51h 8-(环戊基甲氧基)-7-乙基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
淡黄色固体,11mg,20.7％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ4.45-4.35(t,1H),4.35-4.33(d,2H),4.07-4.02(m,2H),3.92-3.88(t,2H),3.45-3.40(q,2H),3.30(s,3H),2.39-2.32(m,1H),1.80-1.52(m,8H),1.37-1.24(m,5H)。LCMS保留时间2.485min；LCMS MH+351。
实施例51i 8-(环戊基甲氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,16mg,31.5％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ4.45-4.34(t,1H),4.35-4.33(d,2H),3.99-3.96(t,2H),3.91-3.88(t,2H),3.44-3.40(m,2H),3.37(s,3H),2.37-2.34(m,1H),1.78-1.52(m,8H),1.35-1.31(m,2H),0.84-0.80(t,3H)。LCMS保留时间2.670min；LCMSMH+365。
实施例51j 8-(环戊基甲氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,25mg,49.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43(s,1H),7.61-7.58(dd,1H),7.24-7.22(d,1H),5.22(s,2H),4.47-4.44(t,1H),4.35-4.34(d,2H),3.93-3.89(t,2H),3.45-3.38(m,2H),3.35(s,3H),2.33(s,3H),2.13-2.11(m,1H),1.70-1.51(m,8H),1.28-1.25(m,2H)。LCMS保留时间1.761min；LCMS MH+428。
实施例52 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐
步骤1 7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.195mmol,中间体14)在DMF(5mL)中的溶液加入6-甲基吡啶-3-醇(24mg,0.22mmol)，随后加入碳酸钾(76mg,0.55mmol)，并将混合物在85℃下搅拌3h。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和盐水之间分配。层分离，并将有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥并浓缩以得到黄色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(79mg,75％收率)。LCMS保留时间2.297min；LCMS MH+-THP 456。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(79mg,0.146mmol)在1N乙醇(ethanolic)/HCl(3mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将混合物浓缩至干燥，以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(35mg,52.6％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.03-8.01(d,1H),7.59-7.57(d,1H),7.45(s,4H),5.45(s,2H),4.06-3.98(m,2H),3.45-3.42(t,2H),3.28(s,3H),2.59(s,3H),1.71-1.67(t,2H)。LCMS保留时间2.207min；LCMS MH+456。
使用实施例52的方法制备以下实施例53a至53b。
实施例53a 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐
白色固体,以HCl盐的形式分离,30mg,36.6％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48-8.46(d,1H),8.17(s,1H),7.43-7.33(m,4H),7.26-7.22(m,2H),5.42(s,2H),4.52(s,1H),3.95-3.92(t,2H),3.44-3.42(m,2H),3.37(s,3H),2.47(s,3H),1.72-1.69(t,2H)。LCMS保留时间1.716min；LCMS MH+456。
实施例53b 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,40mg,48.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.45-8.44(d,1H),8.36(s,1H),7.65(s,1H),7.46-7.41(m,4H),5.44(s,2H),4.50-4.47(t,1H),3.94-3.91(t,2H),3.46-3.40(m,2H),3.28(s,3H),2.34(s,3H),1.73-1.66(m,2H)。LCMS保留时间2.259min；LCMS MH+456。
实施例54 7-丁基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例52，步骤1的方法，由中间体16，步骤1制备标题化合物，以得到黄色油形式的3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(300mg,97.6％收率)。LCMS保留时间1.838min；LCMS M-THP+H 462。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(300mg,0.554mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加入浓HCl(3mL)，并将混合物在回流下搅拌6h。将混合物冷却，浓缩并过滤，以得到黄色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(159mg,86.6％收率)。LCMS保留时间0.356min；LCMS MH+332。
步骤3 7-丁基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例44，步骤3的方法制备标题化合物，以得到白色固体形式的7-丁基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,42.8％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)＝8.48-8.47(d,1H),8.37-8.36(d,1H),7.71(s,1H),4.51-4.48(t,1H),4.22-4.19(t,2H),3.94-3.91(t,2H),3.46-3.43(t,2H),3.28(s,3H),2.36(s,3H),1.81-1.66(m,4H),1.35-1.30(m,2H),0.93-0.89(t,3H)。LCMS保留时间1.854min；LCMSMH+388。
实施例55 8-(3-氟苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.12mmol,中间体16)在DMF(3mL)中的溶液加入3-氟苯酚(23mg,0.17mmol)和碳酸钾(75g,0.24mmol)。将混合物在80℃下搅拌12h。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的8-(3-氟苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11mg,20.75％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.42-7.48(m,2H),7.18-7.22(m,2H),7.06-7.10(m,1H),5.76(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.45(s,3H),2.47(d,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS保留时间1.273min；LCMS MH+446。
使用实施例55的方法制备以下实施例56a至56i。
实施例56a 8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,17mg,30.9％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.42-7.47(m,3H),7.30-7.35(m,2H),5.76(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.44(s,3H),2.48(d,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS保留时间2.246min；LCMS MH+462。
实施例56b 1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(间甲苯基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,25mg,47.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.42(d,1H),7.29-7.34(m,1H),7.09-7.13(m,3H),5.75(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.43(s,3H),2.48(d,3H),2.38(s,3H),1.84-1.91(m,2H)。LCMS保留时间2.199min；LCMS MH+442。
实施例56c 1-(3-羟基丙基)-8-(3-甲氧基苯氧基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,18mg,47.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.41(d,1H),7.33(t,1H),6.85-6.91(m,3H),5.74(s,2H),4.09(t,2H),3.81(s,3H),3.61(t,2H),3.43(s,3H),2.47(d,3H),1.84-1.90(m,2H)。LCMS保留时间2.092min；LCMS MH+458。
实施例56d 1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,45mg,47.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.64-7.71(m,4H),7.41(d,1H),5.78(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.45(s,3H),2.47(d,3H),1.85-1.91(m,2H)。LCMS保留时间2.349min；LCMS MH+496。
实施例56e 8-(4-氟苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,23mg,43.4％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.42(d,1H),7.35-7.39(m,2H),7.17-7.22(m,2H),5.76(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.45(s,3H),2.48(d,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS保留时间2.108min；LCMS MH+446。
实施例56f 1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,20mg,40.4％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.78(d,2H),7.57(d,2H),7.41(d,1H),5.78(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.45(s,3H),2.48(d,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS保留时间2.386min；LCMS MH+496。
实施例56g 1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,19mg,31.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.46-7.49(m,2H),7.38-7.42(m,3H),5.77(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.44(s,3H),2.47(s,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS保留时间2.432min；LCMS MH+512。
实施例56h 8-(4-氯苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,15mg,31.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.42-7.48(m,3H),7.35-7.38(m,2H),5.76(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.43(s,3H),2.48(d,3H),1.85-1.91(m,2H)。LCMS保留时间2.273min；LCMS MH+462。
实施例56i 1-(3-羟基丙基)-8-(4-甲氧基苯氧基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,13mg,31.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.42(d,1H),7.23(dd,2H),6.98(dd,2H),5.74(s,2H),4.09(t,2H),3.82(s,3H),3.60(t,2H),3.42(s,3H),2.48(d,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS保留时间2.104min；LCMS MH+458。
实施例57 8-乙氧基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.12mmol,中间体16)在乙醇(2mL)中的溶液加入钠(10mg,0.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将反应物浓缩，并将残渣通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的8-乙氧基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(27mg,59.3％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.38(d,1H),5.55(s,2H),4.60(q,2H),4.09(t,2H),3.59(t,2H),3.52(s,3H),2.45(d,3H),1.83-1.88(m,2H),1.43(d,3H)。LCMS保留时间1.680min；LCMS MH+380。
实施例58 7-乙基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例36的两步法，由中间体6制备标题化合物。将产物通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-乙基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5mg,6.9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.53(s,1H),5.76(s,2H),4.18(q,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.54(s,3H),2.52(s,3H),1.80-1.90(m,2H),1.36(t,3H)。LCMS保留时间1.760min；LCMS MH+380。
实施例59 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-苄基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-苄基-8-氯-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.7g,8.58mmol,中间体18)在DMF(15mL)中的溶液加入3-(三氟甲氧基)苯酚(1.83g,10.28mmol)和碳酸钾(2.4g,17.39mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到黄色油形式的7-苄基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.3g,89.3％收率)。LCMS保留时间3.974min；LCMS M+Na 713。
步骤2 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-苄基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.3g,7.68mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加入浓HCl(5mL)。将反应物在80℃下搅拌过夜。将反应物浓缩，并将残渣用饱和碳酸氢钠中和。将该水相用乙酸乙酯萃取，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到白色固体形式的7-苄基-1-(3-羟基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.5g,100％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.93(s,1H),7.62-7.57(t,1H),7.44-7.32(m,8H),5.42(s,2H),4.49-4.46(t,1H),3.89-3.86(t,2H),3.46-3.41(m,2H),1.72-1.65(m,2H)。LCMS保留时间2.560min；LCMS MH+477。
实施例60 7-苄基-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-苄基-1-(3-羟基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.2g,2.52mmol,实施例59)在DMF(5mL)中的溶液加入碘乙烷(0.7g,4.49mmol)，随后加入碳酸钾(0.7g,5.07mmol)。将反应物在80℃下搅拌2h；然后将其冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。相分离，并将有机相用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到黄色固体形式的7-苄基-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.62g,49.2％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62-7.57(t,1H),7.50(s,1H),7.42-7.31(m,7H),5.44(s,2H),4.51-4.48(t,1H),3.95-3.85(m,4H),3.47-3.42(q,2H),1.73-1.67(m,2H),1.16-1.13(t,3H)。LCMS保留时间2.974min；LCMS MH+505。
实施例61 3-乙基-1-(3-羟基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 3-乙基-1-(3-羟基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将7-苄基-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.62g,1.23mmol,实施例60)在乙醇(20mL)中溶解；然后将混合物脱气和用氮气再填充三次。加入甲酸铵(0.5g,7.94mmol)和10％Pd/C(30mg)。将混合物再次脱气和用氮气再填充三次；然后将其在80℃下搅拌过夜。将反应物冷却，并过滤。将滤饼用甲醇洗涤。将滤液浓缩以得到白色固体形式的3-乙基-1-(3-羟基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.6g,100％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.61-7.57(t,1H),7.50(s,1H),7.40-7.38(dd,1H),7.31-7.29(d,1H),4.50(s,1H),3.95-3.85(m,4H),3.44-3.43(m,2H),1.73-1.66(t,2H),1.17-1.13(t,3H)。LCMS保留时间1.350min；LCMS MH+415。
步骤2 3-乙基-1-(3-羟基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-乙基-1-(3-羟基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg,0.22mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入5-(氯甲基)-2-甲基吡啶(50mg,0.4mmol)、碳酸钾(91mg,0.66mmol)和TBAI(2mg,0.02mmol)。将反应物在50℃下加热过夜。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的3-乙基-1-(3-羟基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,44.8％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.53(d,1H),7.71(dd,1H),7.55-7.63(m,2H),7.50(dd,1H),7.32(d,1H),7.25(d,1H),5.43(s,2H),4.48(t,1H),3.85-3.96(m,4H),3.44(q,2H),2.44(s,3H),1.68-1.73(m,2H),1.14(t,3H)。LCMS保留时间2.097min；LCMS MH+520。
使用实施例61的方法制备以下实施例62a至62d。
实施例62a 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,30mg,28.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.84-7.87(dd,1H),7.53-7.57(t,1H),7.46-7.48(d,1H),7.34-7.39(m,2H),7.22-7.24(d,1H),5.63(s,2H),4.03-4.08(m,4H),3.56-3.59(t,2H),1.82-1.85(q,2H),1.26-1.29(t,3H)。LCMS保留时间2.701min；LCMS MH+540。
实施例62b 7-(4-氯苄基)-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,15mg,20.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60-7.56(t,1H),7.49(s,1H),7.43-7.39(m,5H),7.30-7.28(d,1H),5.40(s,2H),4.49(bs,1H),3.92-3.82(m,4H),3.43-3.36(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.14-1.10(t,3H)。LCMS保留时间1.906min；LCMS MH+539。
实施例62c 3,7-二乙基-1-(3-羟基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,15mg,20.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.57(m,2H),7.47-7.45(dd,1H),7.34-7.32(d,1H),4.49-4.47(t,1H),4.25-4.20(q,2H),3.96-3.85(m,4H),3.47-3.38(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.39-1.36(t,3H),1.16-1.13(t,3H)。LCMS保留时间2.667min；LCMS MH+443。
实施例62d 3-乙基-1-(3-羟基丙基)-7-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,15mg,14.2％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.64-7.59(t,1H),7.56(s,1H),7.47-7.44(dd,1H),7.33-7.31(d,1H),4.50-4.48(t,1H),3.95-3.84(m,4H),3.46-3.42(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.15-1.12(t,3H)。LCMS保留时间2.504min；LCMS MH+429。
实施例63 1-(3-羟基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-丙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 1-(3-羟基丙基)-3-丙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例60和61，步骤1的方法，由实施例59的产物制备标题化合物。白色固体,180mg,70.1％收率：LCMS保留时间1.452min；LCMS MH+429。
步骤2 1-(3-羟基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-丙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例61，步骤2的方法制备标题化合物。将产物通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的1-(3-羟基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-丙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(7.1mg,15.1％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.53-8.52(d,1H),7.72-7.68(dd,1H),7.63-7.56(m,2H),7.45-7.42(dd,1H),7.33-7.31(dd,1H),7.26-7.24(d,1H),5.42(s,2H),4.50-4.47(t,1H),3.95-3.91(t,2H),3.82-3.78(t,2H),3.46-3.42(q,2H),2.44(s,3H),1.73-1.58(m,4H),0.82-0.78(t,3H)。LCMS保留时间2.276min；LCMS MH+534。
实施例64 7-(4-氯苄基)-8-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 8-氯-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例60的方法制备标题化合物。白色固体,160mg,72.3％收率：LCMS保留时间1.574min；LCMS MH+411。
步骤3 3-(7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-2,6-二氧代-3-丙基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基氧基)苯甲醛
使用实施例59，步骤1的方法制备标题化合物。黄色油,190mg,70.9％收率：LCMS保留时间1.663min；LCMS MH+497。
步骤4 7-(4-氯苄基)-8-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐
使用实施例39，步骤2的方法制备标题产物，并将粗产物通过制备型HPLC纯化。白色固体,15mg,14.3％：1H-NMR(DMSO-d6)δ11.04(bs,1H),7.60(bs,1H),7.57-7.49(m,2H),7.46-7.41(m,5H),5.43(s,2H),4.29-4.28(d,2H),3.95-3.91(t,2H),3.81-3.77(t,2H),3.45-3.42(t,2H),2.68-2.67(d,6H),1.72-1.66(m,2H),1.63-1.54(m,2H),0.81-0.77(t,3H)。LCMS保留时间1.755min；LCMS MH+526。
实施例65 7-(4-氯苄基)-8-(3-((二甲基氨基)甲基)苯氧基)-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐
使用实施例64的方法制备标题化合物。白色固体,13mg,14.5％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ11.15(s,1H),7.63(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.47-7.42(m,5H),5.43(s,2H),4.31-4.29(d,2H),3.95-3.91(t,2H),3.89-3.83(m,2H),3.46-3.42(t,2H),2.69-2.67(d,6H),1.73-1.66(m,2H),1.15-1.11(t,3H)。LCMS保留时间1.668min；LCMS MH+512。
实施例66 7-(4-氯苄基)-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg,0.248mmol,中间体26)在DMF(3mL)中的溶液加入1-(溴甲基)-4-氯苯(80mg,0.390mmol)，随后加入碳酸钾(60mg,0.435mmol)。将混合物在60℃下搅拌4h，然后用乙酸乙酯和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg,14.9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.43-7.41(d,2H),7.34-7.32(d,2H),5.21(s,2H),4.53-4.44(m,3H),3.99-3.88(m,4H),3.45-3.39(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.37-1.33(t,3H),1.23-1.19(t,3H)。LCMS保留时间2.654min；LCMS MH+407。
实施例67 7-(4-氯苄基)-8-乙氧基-1-(3-羟基丙基)-3-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体26和实施例66的方法制备标题化合物。白色固体,5mg,17.0％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.43-7.42(d,2H),7.33-7.31(d,2H),5.21(s,2H),4.52-4.47(m,3H),3.92-3.87(m,4H),3.44-3.41(m,2H),1.72-1.63(m,4H),1.36-1.33(t,3H),0.88-0.84(t,3H)。LCMS保留时间2.837min；LCMS MH+421。
实施例68 7-(4-氯苄基)-8-(2-乙氧基乙氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例36的两步法制备标题化合物。白色固体,33mg,26.2％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.34-7.41(m,4H),5.21(s,2H),4.58(t,2H),4.47(t,1H),3.90(t,2H),3.69-3.72(m,2H),3.41-3.47(m,7H),1.65-1.70(m,2H),1.08(t,3H)。LCMS保留时间2.423min；LCMS MH+437。
实施例69 7-(4-氯苄基)-8-(异丙基磺酰基)-1-(异噁唑-5-基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-8-(异丙基硫基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g,0.54mmol,中间体8)在DMF(5mL)中的溶液加入丙-2-硫醇(0.2g,2.7mmol)和碳酸钾(0.38g,2.7mmol)。将反应物在80℃下加热过夜。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物(0.2g)，将其在未纯化下使用。LCMS保留时间1.015min；LCMSMH+365。
步骤2 7-(4-氯苄基)-8-(异丙基磺酰基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向7-(4-氯苄基)-8-(异丙基硫基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g,0.55mmol)在氯仿(10mL)中的溶液分批加入MCPBA(0.19g,1.37mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗品固体产物，将其在乙醇中研磨，并收集以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(异丙基磺酰基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.19g,84.5％收率)。LCMS保留时间1.322min；LCMS MH+397。
步骤3 7-(4-氯苄基)-8-(异丙基磺酰基)-1-(异噁唑-5-基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-8-(异丙基磺酰基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg,0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入5-(氯甲基)异噁唑(55mg,0.5mmol,中间体41)、碳酸钾(58mg,0.42mmol)和TBAI(2mg,0.02mmol)。将反应物在50℃下加热过夜。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(异丙基磺酰基)-1-(异噁唑-5-基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(39mg,40.6％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.49(d,1H),7.41(dd,2H),7.28(d,2H),6.43(d,1H),5.87(s,2H),5.21(s,2H),3.60-3.73(m,1H),3.47(s,3H),1.25(d,6H)。LCMS保留时间2.772min；LCMS MH+478。
实施例70 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(甲基磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(甲基硫基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g,0.35mmol,中间体14)在甲硫醇钠(5mL)中溶解。将反应物在80℃下加热过夜。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在未纯化下使用。LCMS保留时间1.875min；LCMS MH+-THP395。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(甲基磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(甲基硫基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.14g,0.35mmol)在氯仿(10mL)中的溶液分批加入MCPBA(0.15g,0.87mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到黄色油。将该油在乙醇(5mL)中溶解；然后在0℃下滴加乙酰氯(0.2mL)。将反应物在该温度下搅拌1h。将混合物浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(甲基磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg,10.0％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.34-7.42(m,4H),5.97(s,2H),4.11(t,2H),3.61(t,2H),3.57(s,3H),3.38(s,3H),1.84-1.89(m,2H)。LCMS保留时间2.052min；LCMS MH+427。
实施例71 7-(4-氯苄基)-8-(乙基磺酰基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-8-(乙基硫基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g,0.29mmol,中间体14)在DMF(10mL)中的溶液加入乙硫醇(27mg,0.44mmol)和碳酸钾(81mg,0.58mmol)。将反应物在80℃下加热过夜。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其在未纯化下使用。LCMS保留时间1.912min；LCMS MH+-THP 409。
步骤2 7-(4-氯苄基)-8-(乙基磺酰基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例70，步骤2的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(乙基磺酰基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(26mg,20.5％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ＝7.34-7.41(m,4H),5.98(s,2H),4.11(t,1H),3.62(t,2H),3.57(s,3H),3.47-3.53(m,2H),1.85-1.90(m,2H),1.31(t,3H)。LCMS保留时间2.192min；LCMS MH+441。
实施例72 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-8-(异丙基磺酰基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例71的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(乙基磺酰基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(26mg,20.5％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ7.43-7.45(d,2H),7.31-7.34(d,2H),5.97(s,2H),4.19-4.22(t,2H),3.73-3.76(m,1H),3.59(s,3H),3.54-3.59(m,2H),3.04-3.06(t,1H),1.90-1.93(m,2H),1.38-1.40(d,6H)。LCMS保留时间2.311min；LCMS MH+455。
实施例73 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例71，步骤1的方法并使用3-(三氟甲氧基)苯硫酚制备标题化合物。黄色油,100mg,81.9％收率。LCMS保留时间2.098min；LCMS MH+-THP 541。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例37，步骤2的方法制备标题化合物。淡黄色固体,20mg,23.1％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ7.47-7.42(t,1H),7.33-7.30(m,5H),7.24-7.22(d,2H),5.63(s,2H),4.49-4.46(t,1H),3.95-3.92(t,2H),3.47-3.42(m,2H),3.39(s,3H),1.72-1.69(m,2H)。LCMS保留时间2.950min；LCMS MH+541。
实施例74 8-(丁基磺酰基)-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例71的方法制备标题化合物。淡黄色油,30mg,39.3％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.40-7.35(m,4H),5.99(s,2H),4.14-4.10(t,2H),3.64-3.61(t,2H),3.57(s,3H),3.44-3.40(m,2H),1.90-1.86(m,2H),1.69-1.65(m,2H),1.44-1.38(m,2H),0.92-0.89(t,3H)。LCMS保留时间1.671min；LCMS MH+469。
实施例75 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(丙基磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例71的方法制备标题化合物。淡褐色固体,30mg,39.5％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.40-7.34(m,4H),5.99(s,2H),4.13-4.09(t,2H),3.63-3.60(t,2H),3.57(s,3H),3.43-3.39(t,2H),1.89-1.85(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.04-0.99(t,3H)。LCMS保留时间2.353min；LCMS MH+455。
实施例76 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(丙基磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-8-巯基-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.216mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯(66mg,0.259mmol)，随后加入碳酸钾(89mg,0.645mmol)。将反应物在80℃下搅拌2h。将混合物冷却，用乙酸乙酯和水稀释，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到淡黄色油形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg,87.3％)。LCMS保留时间2.106min；LCMS MH+-THP 555。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(丙基磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例70，步骤2的方法制备标题化合物。白色固体,14.3％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.47-7.43(t,1H),7.32-7.30(d,2H),7.27-7.23(d,2H),7.18-7.16(d,3H),5.64(s,2H),4.91(s,2H),4.10-4.07(t,2H),3.62-3.59(s,5H),1.88-1.81(m,2H)。LCMS保留时间2.922min；LCMS MH+587。
实施例77 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苄基亚磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基亚磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,0.108mmol,实施例129,步骤2)在THF(4mL)和水(2mL)中的溶液加入Oxone(73mg,0.119mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌16h。将混合物用硫代硫酸钠水溶液猝灭，并将其在DCM和水之间分配，并相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。将该粗品物质通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:0至1:1)洗脱)纯化，以得到黄色油形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基亚磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,97.6％)。LCMS保留时间1.499min；LCMS MH+-THP 571。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苄基亚磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例37，步骤2的方法制备标题化合物。白色固体,30mg,57.4％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.43-7.39(t,1H),7.27-7.23(m,4H),7.17-7.12(m,3H),5.59(s,2H),4.89-4.74(m,2H),4.12-4.08(t,2H),3.62-3.59(m,5H),1.88-1.84(m,2H)。LCMS保留时间2552min；LCMS MH+571。
实施例78 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-N-异丙基-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-磺酰胺
步骤1 7-(4-氯苄基)-N-异丙基-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-磺酰胺
在0℃下，向7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-磺酰氯(115mg,0.295mmol,中间体64)在DCM(5mL)中的溶液加入异丙基胺(17.4mg,0.59mmol)，随后加入TEA(60mg,0.59mmol)，并将混合物在室温下搅拌11h。将混合物用DCM稀释，并用盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用DCM/甲醇(50:1)洗脱)纯化，以得到黄色浆液形式的7-(4-氯苄基)-N-异丙基-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-磺酰胺(59mg,48.6％收率)。LCMS保留时间1.436min；LCMS MH+412。
步骤2 7-(4-氯苄基)-N-异丙基-3-甲基-2,6-二氧代-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-磺酰胺
向7-(4-氯苄基)-N-异丙基-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-磺酰胺(59mg,0.143mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(32mg,0.143mmol)，随后加入碳酸钾(30mg,0.214mmol)，并将混合物在60℃下搅拌4h。将反应物用乙酸乙酯稀释，并用盐水和饱和氯化铵水溶液洗涤。将有机相干燥，并浓缩，以得到黄色固体形式的7-(4-氯苄基)-N-异丙基-3-甲基-2,6-二氧代-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-磺酰胺(61mg,77％收率)。LCMS保留时间1.805min；LCMSMH+-THP 470。
步骤3 7-(4-氯苄基)-N-异丙基-3-甲基-2,6-二氧代-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-磺酰胺
将7-(4-氯苄基)-N-异丙基-3-甲基-2,6-二氧代-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-磺酰胺(61mg,0.11mmol)在1mM乙醇/HCl(1mL,1mmol/L)中的溶液在室温下搅拌30min。将混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-N-异丙基-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-磺酰胺(17.9mg,34.6％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.31-7.38(m,4H),5.89(s,2H),4.06-4.10(t,2H),3.58-3.63(m,3H),3.56(s,3H),1.83-1.87(m,2H),1.19-1.21(d,6H)。LCMS保留时间2.315min；LCMS MH+470。
实施例79 7-(4-氯苄基)-N-环丙基-N,1-双(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-磺酰胺
使用实施例78的方法(除了在步骤2中，加入2当量的2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃)制备标题化合物。将最终产物通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-N-环丙基-N,1-双(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-磺酰胺(21mg,38.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.32-7.39(m,4H),5.92(s,2H),4.07-4.11(t,2H),3.57-3.62(m,6H),3.53(s,3H),2.71-2.75(m,1H),1.84-1.95(m,4H),0.91-0.94(m,2H),0.75-.078(m,2H)。LCMS保留时间2.238min；LCMS MH+526。
实施例80N-(7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙-2-磺酰胺
步骤1N-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙-2-磺酰胺
在0℃下，向8-氨基-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(95mg,0.21mmol,中间体53)在THF(5mL)中的溶液加入氢化钠(10mg,0.23mmol)。将反应物在室温下搅拌1h。然后在0℃下滴加异丙基磺酰基氯化物(29mg,0.21mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。在0℃下，将反应物用氯化铵水溶液(2mL)猝灭，然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到黄色浆液形式的产物(60mg)，将其在未纯化下使用。LCMS保留时间1.519min；LCMS MH+-THP470。
步骤2N-(7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙-2-磺酰胺
使用实施例37，步骤2的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化。白色固体,19mg,37.2％收率：1H-NMR(CD3OD)7.44(d,2H),7.31-7.33(m,2H),5.37(s,2H),4.19(t,2H),3.56(s,2H),3.52(s,3H),3.39(brs,1).3.10(brs,1H),1.88-1.94(m,2H),1.40(d,6H)。LCMS保留时间1.942min；LCMS MH+470。
实施例81 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(WYS-000356-026)
向8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.196mmol,中间体14)在甲苯(30mL)中的溶液加入3-(三氟甲氧基)苯胺(45mg,0.254mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10mg,0.011mmol)、X-phos(10mg,0.021mmol)和叔丁醇钾(45mg,0.402mmol)。将混合物脱气，并用氮气再填充3次。将反应物在100℃下，于氮气下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1至3:2)洗脱)纯化。将产物收集，浓缩，并真空干燥，以得到黄色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg,57.6％)。LCMS MH+-THP 524。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
如实施例36，步骤2(但是用乙醇/HCl水溶液)制备标题化合物。白色固体,13mg,12.4％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.91(s,1H),7.63-7.61(d,1H),7.45-7.38(m,3H),7.24-7.22(d,2H),6.97-6.94(d,1H),5.57(s,2H),4.44-4.42(t,1H),3.89-3.86(t,2H),3.42-3.38(m,4H),3.31(s,3H),1.69-1.61(m,2H)。LCMS保留时间2.853min；LCMS MH+524。
实施例82 7-(4-氯苄基)-1-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg,0.17mmol,中间体9)在DMF(5mL)中的溶液加入(1-(羟基甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯(0.1g,0.5mmol,中间体42)、碳酸钾(47mg,0.34mmol)和TBAI(2mg,0.02mmol)。将反应物在50℃下搅拌8h。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-3-甲基-8-(3(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(36mg,39.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.39(t,1H),7.01(dd,1H),6.88-6.90(m,2H),4.87-4.88(m,2H),4.44-4.46(m,2H),4.08-4.16(m,4H),3.61(t,2H),3.51(s,3H),1.80-1.90(m,2H),1.32(t,3H)。LCMS保留时间3.099min；LCMS MH+533。
使用实施例82的方法制备以下实施例83a至83d。
实施例83a 7-(4-氯苄基)-1-(2-(1-羟基环戊基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
由中间体9和43制备标题化合物。白色固体,18mg,17.9％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.54(t,1H),7.44(dd,2H),7.32-7.36(m,4H),7.22-7.25(m,1H),5.48(s,2H),4.14-4.18(m,2H),3.51(s,3H),1.88-1.92(m,2H),1.62-1.82(m,8H)。LCMS保留时间3.304min；LCMSMH+561。
实施例83b 7-(4-氯苄基)-1-(2-(1-羟基环丁基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
由中间体9和44制备标题化合物。白色固体,20mg,17.9％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.55(t,1H),7.54(d,2H),7.32-7.38(m,4H),7.23-7.26(m,1H),5.51(s,2H),4.11-4.15(m,2H),3.50(s,3H),2.05-2.17(m,4H),1.93-1.97(m,2H),1.76-1.80(m,1H)1.59-1.63(m,1H)。LCMS保留时间3.111min；LCMS MH+547。
实施例83c 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
由中间体9和45制备标题化合物。白色固体,23mg,39.6％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.55(t,1H),7.44(d,2H),7.32-7.38(m,4H),7.24(d,1H),5.50(s,2H),4.11-4.15(m,2H),3.42(s,3H),1.78-1.82(m,2H),1.29(s,6H)。LCMS保留时间3.235min；LCMS MH+535。
实施例83d 7-(4-氯苄基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
由中间体9和46制备标题化合物。白色固体,39mg,33.9％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.55(t,1H),7.44(d,2H),7.34-7.36(m,4H),7.25(d,1H),5.49(s,2H),4.26(t,2H),3.42(s,3H),1.84(t,2H),0.62(t,2H),0.38(t,2H)。LCMS保留时间3.301min；LCMS MH+551。
实施例84 7-(4-氯苄基)-8-(2-(环己基氧基)乙氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-8-(2-(环己基氧基)乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向2-(环己基氧基)乙醇(63.4mg,0.439mmol,中间体38)在THF(5mL)中的溶液加入氢化钠(23.4mg,0.586mmol,60％分散在矿物油中)，并将混合物在室温下搅拌30min。然后加入8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,0.293mmol,中间体14)在THF(1mL)中的溶液，并将所得的混合物在回流下搅拌1h。将反应物冷却并用冰水猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，并浓缩，以得到黄色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(2-(环己基氧基)乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(123mg,73％收率)。LCMS保留时间2.064min；LCMS MH+-THP 491。
步骤2 7-(4-氯苄基)-8-(2-(环己基氧基)乙氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将7-(4-氯苄基)-8-(2-(环己基氧基)乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(123mg,0.214mmol)在1mM乙醇/HCl(2mL)中的溶液在室温下搅拌30min。将反应物浓缩至干燥，以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(2-(环己基氧基)乙氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(64mg,60.9％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.44(d,2H),7.28-7.31(d,2H),5.26(s,2H),4.63-4.65(m,2H),4.17-4.20(t,2H),3.81-3.84(m,2H),3.68-3.70(br,1H),3.21(m,5H),3.30-3.34(m,1H),1.87-1.93(m,4H),1.75-1.77(t,2H),1.55-1.58(m,1H),1.23-1.36(m,5H)。LCMS保留时间2.893min；LCMS MH+491。
实施例85 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(2-丙氧基乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例84的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(2-丙氧基乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(39mg,38.7％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.39-7.42(d,2H),7.31-7.33(d,2H),5.29(s,2H),4.63-4.65(m,2H),4.06-4.10(t,2H),3.80-3.83(m,2H),3.58-3.61(t,2H),3.49(s,3H),3.44-3.47(t,2H),1.84-1.87(t,2H),1.55-1.60(m,2H),0.90-0.94(t,3H)。LCMS保留时间2.561min；LCMS MH+451。
实施例86 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐
由中间体63，使用实施例55的方法(除了用6-甲基吡啶-3-醇)制备标题化合物，以得到35mg(44.1％收率)的白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.03-8.01(d,1H),7.59-7.57(d,1H),7.45(s,4H),5.45(s,2H),4.06-3.98(m,2H),3.45-3.42(t,2H),3.28(s,3H),2.59(s,3H),1.71-1.67(t,2H)。LCMS保留时间2.207min；LCMS MH+456。
实施例87 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐
使用实施例55的方法制备标题化合物。白色固体,30mg,36.6％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48-8.46(d,1H),8.17(s,1H),7.43-7.33(m,4H),7.26-7.22(m,2H),5.42(s,2H),4.52(s,1H),3.95-3.92(t,2H),3.44-3.42(m,2H),3.37(s,3H),2.47(s,3H),1.72-1.69(t,2H)。LCMS保留时间1.716min；LCMS MH+456。
实施例88 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例55的方法制备标题化合物。白色固体,40mg,48.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.45-8.44(d,1H),8.36(s,1H),7.65(s,1H),7.46-7.41(m,4H),5.44(s,2H),4.50-4.47(t,1H),3.94-3.91(t,2H),3.46-3.40(m,2H),3.28(s,3H),2.34(s,3H),1.73-1.66(m,2H)。LCMS保留时间2.259min；LCMS MH+456。
实施例89 7-丁基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例52，步骤1的方法制备标题化合物。黄色油,300mg,97.6％收率：LCMS保留时间1.838min；LCMS MH+-THP 462。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(300mg,0.554mmol)在乙醇(10ml)中的溶液加入浓HCl(3ml)。将反应物在90℃下搅拌6h。将反应物冷却，并浓缩，以得到黄色油形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(180mg,98.9％)。LCMS保留时间0.356min；LCMS MH+332。
步骤3 7-丁基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例61，步骤2的方法制备标题化合物。白色固体,30mg,42.8％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48-8.47(d,1H),8.37-8.36(d,1H),7.71(s,1H),4.51-4.48(t,1H),4.22-4.19(t,2H),3.94-3.91(t,2H),3.46-3.43(t,2H),3.28(s,3H),2.36(s,3H),1.81-1.66(m,4H),1.35-1.30(m,2H),0.93-0.89(t,3H)。LCMS保留时间1.854min；LCMS MH+388。
实施例90 7-(4-氯苄基)-8-(2-异丙氧基乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-8-(2-异丙氧基乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例50，步骤1的方法制备标题化合物。黄色油,100mg,95.2％。LCMS保留时间1.864min；LCMS MH+-THP 451。
步骤2 7-(4-氯苄基)-8-(2-异丙氧基乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例37，步骤2的方法制备标题化合物。白色固体,30mg,35.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.43-7.41(d,2H),7.34-7.32(d,2H),5.30(s,2H),4.66-4.64(m,2H),4.11-4.07(t,2H),3.83-3.81(m,2H),3.68-3.58(m,3H),3.50(s,3H),1.88-1.85(m,2H),1.17-1.56(d,6H)。LCMS保留时间2.464min；LCMS MH+451。
实施例91 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体16，步骤3的方法制备标题化合物。白色固体,15mg,21.5％收率。LCMS保留时间2.159min；LCMS MH+599。
步骤2 7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg,0.025mmol)在DCM(1ml中的溶液滴加TFA(1ml)，随后滴加三氟甲磺酸(0.25ml)，二者均在0℃下进行。将反应物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌16h。将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，并用DCM萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10mg,83.7％)。LCMS保留时间1.821min；LCMS MH+479。
步骤3 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体14的方法制备标题化合物。黄色油,10mg,76.8％收率：LCMS保留时间2.176min；LCMS MH+-THP 537。
步骤4 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例37，步骤2的方法制备标题化合物。淡黄色固体,8mg,92.6％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20-8.16(m,2H),7.74-7.72(m,2H),7.40-7.37(d,2H),7.30-7.28(d,2H),5.93(s,2H),4.51(s,1H),3.97-3.93(t,2H),3.47-3.39(m,5H),1.73-1.69(m,2H)。LCMS保留时间2.996min；LCMS MH+537。
实施例92 7-(4-氯苄基)-8-(羟基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，于氮气下，向7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.081mmol,实施例91)在甲醇(3mL)中的溶液加入硼氢化钠(10mg,0.263mmol)。将反应物在0℃下搅拌2h。将反应物猝灭，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(羟基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10mg,22.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.36-7.31(t,1H),7.23-7.14(m,5H),6.94-6.92(d,2H),5.87-5.85(d,1H),5.60-5.56(d,1H),5.39-5.35(d,1H),4.20-4.17(t,2H),3.65-3.63(s,4H),3.54-3.51(m,2H),3.31(s,1H),1.91-1.88(t,2H)。LCMS保留时间2.605min；LCMS MH+539。
实施例93 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(130mg,0.261mmol,中间体60)在DMF(3mL)中的溶液加入1-(溴甲基)-4-氯苯(70mg,0.345mmol)，随后加入碳酸钾(107mg,0.775mmol)和TBAI(5mg,0.014mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。将反应物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩以得到粗产物，黄色油形式的7-(4-氯苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg,92.5％收率)。LCMS保留时间2.075min；LCMS MH+629。
步骤2 7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下，向7-(4-氯苄基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(105mg,0.167mmol)在DCM(4mL)中的溶液滴加TFA(1mL)，随后滴加三氟甲磺酸(0.25mL)。将反应物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌16h。将反应物用饱和碳酸氢钠猝灭，并用DCM萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，以得到黄色油形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(66mg,77.6％收率)。LCMS保留时间2.868min；LCMS MH+509。
步骤3 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体14的方法制备标题化合物，并通过硅胶色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(10:1至2:1)洗脱)纯化，以得到黄色油形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(39mg,38.5％收率)。LCMS保留时间2.048min；LCMS MH+-THP 567。
步骤4 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
如实施例37，步骤2制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(17mg,38.3％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.41-7.36(m,3H),7.23-7.21(d,2H),6.93-6.90(dd,2H),6.84(s,1H),5.56(s,2H),4.48-4.46(t,1H),4.05-4.02(t,2H),3.93-3.89(t,2H),3.45-3.33(m,5H),2.89-2.85(t,2H),2.09-2.06(t,2H),1.70-1.66(t,2H)。LCMS保留时间2.925min；LCMS MH+567。
实施例94 7-(4-氯苄基)-8-乙基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体48和实施例91的方法，并使用丙酸制备标题化合物。白色固体,15mg,22.8％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.35-7.33(d,2H),7.20-7.18(d,2H),5.58(s,2H),4.09-4.06(t,2H),3.59-3.55(m,5H),2.78-2.73(q,2H),1.88-1.81(m,2H),1.23-1.19(t,3H)。LCMS保留时间2.207min；LCMS MH+377。
实施例95 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体48和实施例91的方法，并使用丁酸制备标题化合物。白色固体,10mg,30.4％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.33-7.31(d,2H),7.20-7.17(d,2H),5.58(s,2H),4.07-4.04(t,2H),3.59-3.56(t,2H),3.53(s,3H),2.72-2.69(t,2H),1.87-1.80(m,2H),1.70-1.61(m,2H),0.93-0.90(t,3H)。LCMS保留时间2.379min；LCMS MH+391。
实施例96 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(2-(5-甲基噻唑-2-基)乙基)-3,4,5,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮
使用中间体48和实施例91的方法，并使用中间体49制备标题化合物。白色固体,15mg,45.4％收率：1H-NMR(CD3OD)δ＝7.32(d,2H),7.28(d,1H),7.18(d,1H),5.58(s,2H),4.10(t,2H),3.60(t,2H),3.57(s,3H),3.41(t,2H),3.20(t,2H),2.40(d,3H),1.85-1.89(m,2H)。LCMS保留时间2.334min；LCMS MH+474.
实施例97 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 8-溴-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例7k的方法，由中间体8和33制备标题化合物。白色固体,275mg,57.5％收率。LCMS保留时间1.465min；LCMS MH+441。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例86的方法制备标题化合物。白色固体,35mg,43.9％收率：1H-NMR(DMSO-d6)δ8.46-8.45(d,1H),7.78-7.75(dd,1H),7.47-7.45(d,2H),7.42-7.37(m,3H),5.52(s,2H),4.17-4.05(m,2H),3.82-3.77(m,1H),3.40(s,3H),2.58(s,3H),1.79-1.73(m,2H),1.23-1.21(d,3H)。LCMS保留时间2.390min；LCMS MH+470。
实施例98 1-(3-羟基丁基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,0.067mmol,中间体51)在DMF(3mL)中的溶液加入3-羟基丁基-4-甲基苯磺酸酯(24.68mg,0.10mmol)，随后加入碳酸钾(27.93mg,0.20mmol)。将反应物在70℃下搅拌4h。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的1-(3-羟基丁基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(9mg,25.8％)。1H-NMR(CD3OD)δ8.216(s,1H),7.491-7.467(d,1H),7.312-7.272(m,1H),7.154-6.995(m,4H),5.688(s,2H),4.305(s,2H),4.143-4.011(m,2H),3.772-3.440(m,1H),3.585(s,3H),2.283(s,3H),1.761-1.703(m,2H),1.194-1.179(d,3H)。LCMS保留时间2.569min；LCMS MH+518。
实施例99 1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例98的方法，并使用1-(2-溴乙基)环丙醇(中间体46)制备标题化合物。白色固体,8.7mg,24.4％：1H-NMR(CD3OD)δ8.220(s,1H),7.487-7.463(d,1H),7.319-7.279(m,1H),7.169-6.984(m,4H),5.690(s,2H),4.315(s,2H),4.256-4.221(m,2H),3.589(s,3H),2.282(s,3H),1.834-1.799(m,2H),0.585-0.569(m,2H),0.386-0.356(m,2H)。LCMS保留时间2.717min；LCMS MH+530。
实施例100 1-(3-羟基丁基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.121mmol,中间体57)在DMF(3mL)中的溶液加入2-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐(30mg,0.182mmol,中间体50)，随后加入碳酸钾(50mg,0.363mmol)和TBAI(10mg,0.027mmol)。将反应物在65℃下搅拌过夜。将反应物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的1-(3-羟基丁基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg,31.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.319(s,1H),7.663-7.640(d,1H),7.553-7.510(t,1H),7.348-7.316(m,3H),7.233-7.208(m,1H),5.609(s,2H),4.112-4.004(m,2H),3.763-3.731(m,1H),3.457(s,3H),2.339(s,3H),1.758-1.698(m,2H),1.197-1.182(d,2H)。LCMS保留时间2.714min；LCMS MH+520。
实施例101 1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.117mmol,中间体58)在DMF(3mL)中的溶液加入2-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐(24.9mg,0.176mmol,中间体50)，随后加入碳酸钾(48.6mg,0.351mmol)和TBAI(10mg,0.027mmol)。将反应物在65℃下搅拌过夜。将反应物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(21mg,33.7％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.320-8.315(d,1H),7.662-7.636(d,1H),7.561-7.517(t,1H),7.363-7.315(m,3H),7.240-7.215(m,1H),5.608(s,2H),4.247-4.212(t,2H),3.462(s,3H),2.338(s,3H),1.829-1.793(t,2H),0.582-0.554(m,2H),0.370-0.340(m,2H)。LCMS保留时间2.869min；LCMS MH+532。
实施例102 1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例101的方法制备标题化合物。白色固体,20mg,32.9％收率：1H-NMR(CD3OD)δ8.488-8.475(d,1H),7.831-7.627(t,1H),7.562-7.521(t,1H),7.446-7.427(d,1H),7.375-7.341(m,3H),7.240-7.220(d,1H),5.656(s,2H),4.242-4.207(t,2H),3.465(s,3H),1.823-1.788(t,2H),0.562-0.546(m,2H),0.364-0.335(m,2H)。LCMS保留时间2.759min；LCMS MH+518。
实施例103 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例101的方法制备标题化合物。白色固体,30mg,49.4％收率：1H-NMR(CD3OD)δ8.469-8.464(d,1H),7.868-7.841(d,1H),7.557-7.535(t,1H),7.484-7.463(d,1H),7.385-7.370(m,2H),7.252-7.231(d,1H),5.638(s,2H),4.237-4.201(t,2H),3.460(s,3H),1.820-1.784(t,2H),0.563-0.548(m,2H),0.366-0.337(m,2H)。LCMS保留时间3.058min；LCMS MH+552。
实施例104 7-(4-氯苄基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-8-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(128mg,0.282mmol,中间体56)在DMF(5mL)中的溶液加入6-甲基吡啶-3-醇(37mg,0.338mmol)，随后加入碳酸钾(58mg,0.423mmol)。将反应物在80℃下搅拌2h。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-8-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg,80.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.457-8.451(d,1H),7.776-7.748(d,1H),7.470-7.374(m,5H),5.519(s,2H),4.291-4.256(t,2H),3.411(s,3H),2.584(s,3H),1.867-1.832(t,2H),0.618-0.610(m,2H),0.403-0.387(m,2H)。LCMS保留时间2.619min；LCMS MH+482。
实施例105 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg,0.171mmol,中间体9)在DMF(2mL)中的溶液加入4,4,4-三氟丁基甲磺酸酯(50mg,0.239mmol,中间体52)，随后加入碳酸钾(71mg,0.518mmol)。将反应物在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的1-(3-羟基丁基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg,31.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.571-7.529(t,1H),7.458-7.431(m,2H),7.377-7.255(m,4H),7.237-7.231(m,1H),5.496(s,2H),4.098-4.063(t,2H),3.423(s,3H),2.288-2.219(m,2H),1.958-1.901(m,2H)。LCMS保留时间3.653min；LCMS MH+577。
实施例106 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(丙基磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.23mmol,实施例97,步骤1)在DMF(5mL)中的溶液加入丙-1-硫醇(20.7mg,0.27mmol)，随后加入碳酸钾(93.9mg,0.68mmol)。将反应物在60℃下搅拌3h。将反应物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到黄色油形式的粗产物(80mg,80.9％收率)。LCMS MH+437。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(丙基磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg,0.18mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液加入MCPBA(126mg,0.73mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物用Na2S2O3和NaHCO3水溶液猝灭，并用DCM萃取。相分离。将有机相用NaHCO3水溶液和盐水洗涤；然后将其用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(丙基磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,34.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.429-7.408(d,2H),7.278-7.257(d,2H),5.870(s,2H),4.511-4.500(d,1H),4.044-3.973(m,1H),3.874-3.805(m,1H),3.675-3.619(m,1H),3.499-3.459(m,2H),3.446(s,3H),1.691-1.540(m,4H),1.081-1.065(m,3H),0.934-0.897(m,3H)。LCMS保留时间2.599min；LCMS MH+469。
实施例107 7-(4-氯苄基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-8-(丙基磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.27mmol,中间体8)在DMF(5mL)中的溶液加入丙-1-硫醇(24.7mg,0.32mmol)，随后加入碳酸钾(112.2mg,0.81mmol)。将反应物在60℃下搅拌4h。将反应物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗品白色固体产物(124mg,99.9％收率)。LCMS MH+365。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(124mg,0.34mmol)在DMF(7mL)中的溶液加入1-(2-溴乙基)环丙醇(67.3mg,0.41mmol,中间体46)，随后加入碳酸钾(141mg,1.02mmol)。将反应物在70℃下搅拌5h。将反应物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗品黄色油产物(100mg,66.9％收率)。LCMS MH+449。
步骤3 7-(4-氯苄基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-8-(丙基磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苄基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.22mmol)在CHCl3(7mL)中的溶液分批加入MCPBA(153mg,0.89mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。将反应物用Na2S2O3水溶液猝灭，并用DCM萃取。相分离。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-8-(丙基磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg,18.7％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.392-7.336(m,4H),5.982(s,2H),4.285-4.248(t,2H),3.567(s,3H),3.445-3.406(m,2H),1.855-1.756(m,4H),1.042-1.005(m,3H),0.633-0.604(m,2H),0.433-0.403(m,2H)。LCMS保留时间2.734min；LCMS MH+481。
实施例108 8-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.116mmol,中间体63)在DMF(2mL)中的溶液加入3-氯-5-(三氟甲氧基)苯酚(29.82mg,0.140mmol)，随后加入碳酸钾(24.24mg,0.175mmol)。将反应物在85℃下搅拌2h。将反应物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的8-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(35mg,53.5％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.458-7.435(m,3H),7.381-7.365(m,3H),7.361(s,1H),5.507(s,2H),4.138-4.102(t,2H),3.640-3.608(t,2H),3.448(s,3H),1.905-1.871(m,2H)。LCMS保留时间3.325min；LCMS MH+559。
实施例109 7-(4-氯苄基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例108的方法制备标题化合物。白色固体,30mg,47.27％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.588-7.566(m,1H),7.491-7.425(m,3H),7.392-7.371(d,2H),7.347-7.310(m,1H),5.520(s,2H),4.127-4.091(t,2H),3.633-3.602(t,2H),3.390(s,3H),1.914-1.847(m,2H)。LCMS保留时间3.099min；LCMS MH+543。
实施例110 1-(2-羟基乙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例42的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的1-(2-羟基乙基)-3,7-二甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(13.1mg,29.9％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.45(s,2H),7.57-7.59(d,1H),7.41-7.45(t,1H),7.09-7.11(d,1H),6.97-7.04(m,3H),5.20(s,2H),4.79-4.81(m,4H),4.73-4.75(t,1H),4.41-4.43(t,2H),3.92-3.96(t,2H),3.49-3.51(m,2H),3.47(s,3H),2.39(s,3H)。LCMS保留时间2.003min；LCMS MH+536。
实施例111 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg,0.195mmol,中间体14)在甲苯和乙醇(6mL/2mL)中的溶液加入3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(60.2mg,0.293mmol)，随后加入1mM碳酸钠水溶液(1mL)。将混合物脱气，并在氮气气氛下再填充3次。加入四(三苯基膦)钯(12mg,0.01mmol)，并将反应物在100℃下搅拌16h。将反应物冷却，并在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机相干燥，并浓缩以得到粗产物(110mg)。将该粗产物在1mM乙醇/HCl(2mL)中溶解，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(49mg,49.4％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.62-7.64(t,1H),7.55(s,1H),7.51-7.53(m,1H),7.29-7.31(d,2H),7.22-7.24(d,2H),5.71(s,2H),4.11-4.14(t,2H),3.63(s,3H),3.61-3.63(t,2H),1.87-1.90(m,2H)。LCMS保留时间2.746min；LCMS MH+509。
实施例112 7-(4-氯苄基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 7-(4-氯苄基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(JF-000357-069)
由中间体39，使用中间体14的方法制备标题化合物，以得到黄色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-甲基-1-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(43.1mg,85.1％收率)。LCMS保留时间2.046,LCMS MH+-THP541。
步骤2 7-(4-氯苄基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例111的水解方法制备标题化合物，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(17mg,38.8％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.22-7.25(m,2H),7.08-7.17(m,4H),7.01-7.02(d,1H),5.67(s,2H),4.22(s,2H),4.08-4.11(t,2H),3.59-3.62(t,2H),3.54(s,3H),1.85-1.89(s,2H)。LCMS保留时间2.862min；LCMS MH+541。
使用中间体39和实施例112的方法制备以下实施例113a至113c。
实施例113a 8-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苄基)-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,10.7mg,35.2％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.35-7.37(d,1H),7.19-7.23(m,3H),7.02-7.04(m,3H),5.65(s,2H),4.24(s,2H),4.09-4.12(t,2H),3.58-3.62(t,2H),3.59(s,3H),1.86-1.89(m,2H)。LCMS保留时间3.033min；LCMS MH+557。
实施例113b 8-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苄基)-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,24.7mg,35.5％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.19-7.21(m,2H),7.12(s,1H),6.97-7.04(m,4H),5.67(s,2H),4.24(s,2H),4.09-4.13(t,2H),3.60-3.63(t,2H),3.59(s,3H),1.86-1.90(m,2H)。LCMS保留时间3.044min；LCMS MH+557。
实施例113c 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-8-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,36.5mg,60.1％收率：1H-NMR(CD3OD)δ7.22-7.24(m,2H),7.10-7.13(d,1H),7.04-7.06(d,2H),6.90-6.98(m,2H),5.64(s,2H),4.15(s,2H),4.07-4.11(t,2H),3.78(s,3H),3.58-3.61(t,2H),3.55(s,3H),1.85-1.88(m,2H)。LCMS保留时间2.914min；LCMS MH+553。
实施例114 1-(3-羟基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体39的方法制备标题化合物，并通过用乙醇研磨，以得到白色固体形式的1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(136mg,81.6％收率)。LCMS保留时间1.638min；LCMS MH+461。
步骤2 1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(136mg,0.295mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(112mg,0.442mmol)，随后加入碳酸钾(102mg,0.738mmol)。将反应物在65℃下搅拌2h。将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层干燥并浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(用DCM/甲醇(45:1)洗脱)纯化，以得到白色固体形式的1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(96mg,59％收率)。LCMS保留时间1.791min；LCMS MH+552。
步骤3 3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体39，步骤3的方法制备标题化合物，以得到淡黄色固体形式的3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(61mg,81.2％收率)。LCMS保留时间1.276min；LCMS MH+432。
步骤4 1-(3-羟基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,0.07mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入3-羟基丁基4-甲基苯磺酸酯(25.6mg,0.105mmol,中间体33)，随后加入碳酸钾(14.5mg,0.105mmol)和催化量的TBAI。将反应物在60℃下搅拌2h。将反应物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机相干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的1-(3-羟基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11.2mg,32％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.38-8.39(d,1H),7.65-7.69(t,1H),7.23-7.31(m,2H),7.07-7.17(m,2H),5.72(s,2H),4.32(s,2H),4.01-4.11(m,2H),3.75-3.77(m,1H),3.58(s,3H),1.71-1.75(m,2H),1.17-1.19(d,3H)。LCMS保留时间2.480min；LCMS MH+504。
实施例115 1-(3-羟基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例114，步骤4的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(14.1mg,33.8％)。1H-NMR(CD3OD)δ8.39-8.40(d,1H),7.65-7.69(t,1H),7.28-7.32(t,1H),7.23-7.25(m,1H),7.16-7.19(d,1H),7.08-7.12(m,3H),5.72(s,2H),4.33(s,2H),4.21-4.24(t,2H),3.59(s,3H),1.79-1.82(t,2H),0.55-0.58(t,2H),0.34-0.37(t,2H)。LCMS保留时间2.609min；LCMS MH+516。
实施例116 7-(4-氯苄基)-1-((2-羟基环戊基)甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
由中间体9和72，使用实施例82的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-((2-羟基环戊基)甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg,33.1％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.62-7.58(t,1H),7.48(s,1H),7.44-7.42(m,5H),7.33-7.31(dd,1H),5.44(s,2H),4.43-4.42(d,1H),3.92-3.87(m,1H),3.81-3.71(m,2H),3.29(s,3H),2.21-2.16(m,1H),1.85-1.19(m,6H)。LCMS保留时间3.307min；LCMS MH+565。
实施例117 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基环丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 1-(3-(苄基氧基)环丁基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用中间体52，步骤1的方法制备标题化合物，并通过硅胶色谱法(用DCM/甲醇(60:1)洗脱)纯化，以得到白色固体形式的1-(3-(苄基氧基)环丁基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg,50.1％收率)。LCMS保留时间2.378min；LCMS MH+627。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基环丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向1-(3-(苄基氧基)环丁基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg,0.175mmol)在甲醇中的溶液加入5％Pd/C(15mg)。将混合物在45psi下氢化30分钟。将反应物过滤并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基环丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11mg,17.7％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.53-7.57(t,1H),7.43-7.45(d,2H),7.36-7.38(d,2H),7.31-7.33(m,1H),7.23-7.25(d,1H),5.79-5.84(m,0.65H),5.50(s,2H),4.83-4.85(m,0.35H),4.64-4.66(m,0.65H),4.00-4.02(m,0.35H),3.40(s,3H),3.16-3.19(m,1.3H),2.88-2.91(m,0.7H),2.66-2.70(m,0.7H),2.25-2.30(m,1.3H)。LCMS保留时间3.131min；LCMS MH+537。
实施例118 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基环丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
由实施例117的产物，使用实施例117，步骤2的方法(但是用更长的氢化时间)制备标题化合物。将产物通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-苄基-1-(3-羟基环丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(46mg,52.3％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.54-7.58(t,1H),7.42-7.44(d,2H),7.23-7.37(m,5H),7.22-7.24(d,1H),5.80-5.84(m,0.6H),5.50(s,2H),4.77-4.82(m,0.4H),4.62-4.66(m,0.6H),4.00-4.04(m,0.4H),3.39(s,3H),3.16-3.23(m,1.2H),2.83-2.91(m,0.8H),2.68-2.73(m,0.8H),2.25-2.31(m,1.2H)。LCMS保留时间2.961min；LCMS MH+503。
实施例119 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基环丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例82的方法，用中间体9和74制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基环戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(29mg,24.6％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.53-7.57(t,1H),7.43-7.45(d,2H),7.32-7.38(m,6H),7.24-7.26(dd,1H),5.52-5.56(m,1H),5.50(s,2H),4.21-4.24(m,0.4H),3.42(s,3H),2.33-2.38(m,1H),2.22-2.27(m,1H),2.13-2.16(m,1H),1.89-1.99(m,2H),1.77-1.80(m,1H)。LCMS保留时间3.168，LCMS MH+551。
实施例120 7-(4-氯苄基)-1-(3-(羟基甲基)环丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1 3-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)环丁烷羧酸苄酯
使用实施例82的方法，用中间体9和75制备标题化合物，以得到黄色固体形式的3-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)环丁烷羧酸酯(59mg,26.1％收率)。LCMS保留时间1.981min；LCMS MH+655。
步骤2 7-(4-氯苄基)-1-(3-(羟基甲基)环丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向3-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)环丁烷羧酸酯(59mg,0.09mmol)在THF(3mL)中的溶液一次性加入LAH(6.8mg,0.18mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应物用乙酸乙酯小心地猝灭，并过滤。将滤液浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-(羟基甲基)环丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(17mg,34.3％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.48(m,3H),7.33-7.35(m,2H),7.21-7.26(m,2H),7.15-7.17(d,1H),5.52-5.63(m,1H),5.44(s,2H),3.73-3.80(m,2H),3.11-3.17(q,1H),2.96-2.98(m,1H),2.60-2.64(m,1H),2.34-2.38(m,1H),2.08-2.14(m,1H)。LCMS保留时间3.054；LCMS MH+551。
实施例121 1-(3-羟基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
由中间体57，使用实施例100的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的1-(3-羟基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg,21.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.49-8.48(d,1H),7.88-7.81(t,1H),7.53-7.51(t,1H),7.45-7.43(d,1H),7.36-7.33(m,3H),7.23-7.19(d,1H),5.66(s,2H),4.14-3.98(m,2H),3.78-3.71(m,1H),3.46(s,3H),1.75-1.71(m,2H),1.19-1.18(d,3H)。LCMS保留时间2.575min；LCMS MH+506。
实施例122 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
由中间体57，使用实施例100的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg,21.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.47-8.46(d,1H),7.87-7.84(d,1H),7.57-7.46(t,1H),7.37-7.36(d,1H),7.25-7.22(m,2H),7.14-7.12(d,1H),5.64(s,2H),4.13-3.97(m,2H),3.78-3.72(m,1H),3.45(s,3H),1.75-1.69(m,2H),1.19-1.18(d,3H)。LCMS保留时间2.944min；LCMS MH+540。
实施例123 7-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
由中间体57，使用实施例100的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羟基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg,21.1％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.38-8.37(d,1H),7.66-7.51(m,3H),7.37-7.35(m,2H),7.24-7.22(d,1H),5.64(s,2H),4.12-3.97(m,2H),3.77-3.72(m,1H),3.45(s,3H),1.75-1.68(m,2H),1.19-1.18(d,3H)。LCMS保留时间2.733min；LCMS MH+524。
实施例124 7-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
由中间体58，使用实施例100的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(25mg,33.7％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.49(d,1H),7.51-7.65(m,3H),7.36-7.39(m,2H),7.24(dd,1H),5.64(s,2H),4.22(t,2H),3.44(s,3H),1.81(t,2H),0.56(t,2H),0.35(t,2H)。LCMS保留时间2.894min；LCMS MH+536。
实施例125 7-(4-氯苄基)-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-8-((5-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-氯-7-(4-氯苄基)-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg,0.08mmol,中间体78)在DMF(2mL)中的溶液加入5-甲基吡啶-3-醇(12.36mg,0.12mmol)，随后加入碳酸钾(15.66mg,0.11mmol)。将反应物在80℃下搅拌3h。将反应物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-8-((5-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(8mg,22.5％)。1H-NMR(CD3OD)δ8.35-8.42(d,2H),7.68(s,1H),7.38-7.48(m,4H),5.52(s,2H),4.01-4.14(m,4H),3.61-3.64(m,2H),2.43(s,3H),1.87-1.90(m,2H),1.22-1.26(m,3H)。LCMS保留时间2.511min；LCMS MH+470。
实施例126 7-(4-氯苄基)-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-8-(丙基磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例106的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-8-(丙基磺酰基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(7mg,16.3％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.35-7.41(m,4H),5.98(s,2H),4.10-4.18(m,4H),3.60-3.64(m,2H),3.40-3.44(m,2H),1.77-1.89(m,4H),1.32-1.36(m,3H),1.00-1.04(m,3H)。LCMS保留时间2.521min；LCMS MH+469。
实施例127 8-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
由中间体63，使用实施例108的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的8-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(39.4mg,30.1％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.66-7.68(d,2H),7.58(s,1H),7.44-7.46(d,2H),7.36-7.40(m,2H),5.51(s,2H),4.10-4.13(t,2H),3.60-3.63(t,2H),3.43(s,3H),1.87-1.90(m,2H)。LCMS保留时间3.268min；LCMS MH+559。
实施例128 7-(4-氯苄基)-8-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
由中间体63，使用实施例108的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(52.9mg,55.6％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ＝7.55-7.56(m,1H),7.44-7.46(d,2H),7.39-7.42(m,1H),7.37-7.39(d,2H),5.50(s,2H),4.13-4.09(t,2H),3.60-3.63(t,2H),3.42(s,3H),1.86-1.90(m,2H)。LCMS保留时间3.114min；LCMS MH+543。
实施例129 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-8-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
由中间体63，使用实施例108的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-8-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(56.5mg,43.5％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.50-7.52(d,2H),7.38-7.40(d,2H),7.37(s,1H),7.21-7.26(m,2H),5.49(s,2H),4.08-4.11(t,2H),3.75(s,3H),3.59-3.62(t,2H),3.36(s,3H),1.85-1.89(m,2H)。LCMS保留时间3.066min；LCMS MH+555。
实施例130 7-苄基-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
由中间体80，使用实施例100的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-苄基-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(35.6mg,59.1％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.52-7.56(t,1H),7.44-7.46(d,2H),7.29-7.38(m,5H),7.22-7.24(d,1H),5.52(s,2H),4.27-4.30(t,2H),3.42(s,3H),2.54-2.60(m,2H)。LCMS保留时间3.382min；LCMS MH+529。
实施例131 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例100的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-苄基-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(18.7mg,29.1％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ8.52(s,1H),8.46(s,1H),7.84-7.87(dd,1H),7.53-7.57(t,1H),7.47-7.49(d,1H),7.36-7.37(m,1H),7.22-7.24(d,1H),5.63(s,2H),4.19-4.23(t,2H),3.45(s,3H),2.50-2.55(m,2H)。LCMS保留时间3.369min；LCMSMH+564。
实施例132 7-(4-氟苄基)-8-(2-氟苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氟苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.121mmol,中间体62)在DMF(1mL)中的溶液加入2-氟苯酚(16.4mg,0.146mmol)，随后加入碳酸钾(25.2mg,0.182mmol)。将反应物在80℃下搅拌4h。将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥，并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氟苄基)-8-(2-氟苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(19.8mg,36.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.52-7.56(m,2H),7.43-7.45(t,1H),7.2-7.38(m,3H),7.08-7.13(t,1H),5.51(s,2H),4.09-4.13(t,2H),3.60-3.63(t,2H),3.37(s,3H),1.86-1.90(m,2H)。LCMS保留时间2.604；LCMS MH+443。
使用实施例132的方法制备表1中的化合物。
表1
实施例277 7-(4-氟苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-对甲苯基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-溴-7-(4-氟苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.121mmol,中间体62)在甲苯(2mL)和乙醇(0.5mL)中的溶液加入对甲苯基硼酸(19.7mg,0.145mmol)，随后加入碳酸钠水溶液(0.5mL)，并将混合物在氮气气氛下脱气三次。在氮气下向反应物中加入四(三苯基膦)铂(7.5mg,0.006mmol)，并将所得的混合物在100℃下搅拌16h。将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机相干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氟苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-对甲苯基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20.9mg,40.9％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.51-7.53(d,2H),7.34-7.36(d,2H),6.97-7.07(m,4H),5.66(s,2H),4.09-4.12(t,2H),3.59-3.62(t,2H),3.59(s,3H),2.44(s,3H),1.85-1.89(m,2H)。LCMS保留时间2.306；LCMS MH+423。
使用实施例277的方法制备表2中的实施例。
表2
实施例319 7-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg,0.15mmol,中间体15)在DMF(5mL)中的溶液加入3-(氯甲基)-5-氟吡啶(80mg,0.55mmol)、碳酸钾(0.55g,0.6mmol)和TBAI(2mg,0.02mmol)。将反应物在60℃下加热2h。将混合物冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用硫酸钠干燥，并浓缩。将残渣通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(35mg,46％收率)。LCMS保留时间2.577min；LCMS MH+510。
实施例320 1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例319的方法制备标题化合物，并通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的1-(3-羟基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg,36.2％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.60-7.56(t,1H),7.42-7.40(m,2H),7.27-7.25(d,1H),4.30-4.26(t,2H),4.13-4.10(t,2H),3.64-3.61(t,2H),3.44(s,3H),1.94-1.87(m,4H),1.02-0.980(t,3H)。LCMS保留时间2.803min；LCMS MH+443。
使用实施例319的方法制备表3中的实施例。
表3
实施例335 7-(4-氯苄基)-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-8-丙氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-氯-3-乙基-7-(4-氟苄基)-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg,0.117mmol,中间体78)在丙醇(5mL)中的溶液加入钠(10mg,0.43mmol)。将反应物在室温下搅拌1h。将反应物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机相干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-乙基-1-(3-羟基丙基)-8-丙氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11.6mg,24.4％收率)。1H-NMR(CD3OD)δ7.24-7.29(s,4H),5.21(s,2H),4.39-4.42(t,2H),3.98-4.05(m,4H),3.49-3.53(m,2H),1.73-1.81(m,4H),1.20-1.23(m,3H),0.90-0.94(m,3H)。LCMS保留时间2.881；LCMS MH+421。
使用实施例335的方法制备表4中的实施例。
表4
实施例348 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-氧代丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,0.54mmol,中间体9)、碳酸钾(0.11g,0.80mmol)、TBAI(0.10g)和1-氯丙-2-酮(0.040mL,0.59mmol)在DMF(3mL)中合并，并在50℃下加热1.5h。将反应物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的有机萃取物用1N氯化锂(2x75mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发为灰白色固体。将固体使用25g硅胶快速柱(用1％甲醇/DCM洗脱)纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-氧代丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.22g,79％收率)。LCMS保留时间：4.433分钟，并且99％纯度,LCMS MH+523。1H NMR(DMSO-d6)δ7.60(t,1H,J＝8Hz),7.50-7.53(m,1H),7.38-7.47(m,5H),7.32(d,1H,J＝8Hz),5.40(s,2H),4.73(s,2H)3.28(s,3H),2.19(s,3H)。
实施例349 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例348的方法制备标题化合物。白色固体。LCMS保留时间＝4.601分钟，并且99％纯度,LCMS MH+562。1H NMR(DMSO-d6)δ(DMSO-d6)δ7.60(t,1H,J＝8Hz),7.47-7.51(m,1H),7.40-7.45(m,5H),7.32(d,1H,J＝8Hz),6.20(s,1H),5.43(s,2H),5.13(s,2H),3.30(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例350 2(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙酸乙酯
使用实施例348的方法制备标题化合物。白色固体。LCMS保留时间＝4.697分钟，并且99％纯度,LCMS MH+553。1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(t,1H,J＝8Hz),7.51-7.54(m,1H),7.38-7.47(m,5H),7.32(d,1H,J＝12Hz),5.41(s,2H),4.60(s,2H),4.12(dd,2H,J＝8Hz和16Hz),3.30(s,3H).1.18(t,3H,J＝8Hz)。
实施例351 7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-氧代丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.18g,0.35mmol,实施例348)在甲醇(3mL)中溶解，并冷却至0℃。然后在20分钟内分批加入硼氢化钠(0.040g,1.05mmol)。将反应物在冷却下搅拌2h。将反应溶剂在减压下移除，然后用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发为淡金色固体。将固体使用12g硅胶快速柱(用1％甲醇/DCM洗脱)纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g,79％收率)。LCMS保留时间＝4.280分钟，并且97％纯度,LCMS MH+525。1H NMR(DMSO-d6)δ7.59(t,1H,J＝8Hz),7.46-7.48(m,1H),7.38-7.43(m,5H),7.31(d,1H,J＝8Hz),5.43(s,2H),4.65(d,1H,J＝8Hz),3.90-3.95(m,2H),3.68-3.74(m,1H),3.28(s,3H),1.02(d,3H,J＝8Hz)。
实施例352(S*)-1-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙-2基乙酸酯
和(R*)-7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,6(3H,7H)-二酮
将7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,0.48mmol,实施例351)、乙酸乙烯酯(0.15mL,1.67mmol)和南极假丝酵母(candida antartica)丙烯酸树脂(“Novozym”)(0.14g)在乙酸乙酯(5mL)中合并，并在室温下搅拌24h。将反应物过滤，并将滤液在减压下蒸发为澄清油。将油使用25g硅胶快速柱(用20％至30％乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化，以得到(S*)-1-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙-2基乙酸酯(0.12g,91％收率)。LCMS保留时间＝4.448分钟，并且94％纯度,LCMS MH+567。1H NMR(DMSO-d6)δ7.60(t,1H,J＝8Hz),7.48-7.54(m,1H),7.38-7.45(m,5H),7.32(d,1H,J＝8Hz),5.42(s,2H),5.10-5.19(m,1H),4.13-4.22(m,1H),3.85(dd,1H,J＝4Hz和12Hz),3.27(s,3H),1.79(s,3H),1.17(d,3H,J＝4Hz)，以及澄清油形式的(R*)-7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,6(3H,7H)-二酮(0.11g,88％收率)。LCMS保留时间＝4.019分钟，并且95％纯度,LCMS MH+＝525。1H NMR(DMSO-d6)δ7.59(t,1H,J＝8Hz),7.45-7.48(m,1H),7.39-7.44(m,5H),7.31(d,1H,J＝8Hz),5.43(s,2H),4.65(d,1H,J＝4Hz),3.89-4.00(m,2H),3.67-3.74(m,1H),3.28(s,3H),1.02(d,3H,J＝8Hz)。
实施例353 2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基乙酰胺
使用实施例348的方法(但是在50℃下加热15h)制备标题化合物。白色固体：0.18g,63％收率：LCMS保留时间＝4.084分钟，并且99％纯度,LCMS MH+538。1H NMR(DMSO-d6)δ7.92-7.98(m,NH),7.60(t,1H,J＝8Hz),7.47-7.51(m,1H),7.38-7.45(m,5H),7.29-7.34(d,1H,J＝8Hz),5.42(s,2H),4.41(s,2H),3.28(s,3H),2.57(d,3H,J＝4Hz)。
实施例354 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(噻唑-5-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例348的方法(但是在50℃下加热3h)制备标题化合物。白色固体，0.088g,29％收率：LCMS保留时间＝4.552分钟，并且99％纯度,LCMS MH+564。1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(s,1H),7.85(s,1H),7.58(t,1H,J＝8Hz),7.46-7.48(m,1H),7.39-7.43(m,5H),7.30(d,1H,J＝12Hz),5.43(s,2H),5.24(s,2H),3.29(s,3H)。
实施例355 7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-氧代丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,0.48mmol,实施例348)在THF(6mL)中溶解，冷却至0℃，并滴加在THF中的2.0M丙基溴化镁(0.36mL,0.72mmol)。将反应物在冷却下搅拌15分钟，然后温热至室温并搅拌1h。将反应物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发为金色油。将油使用25g硅胶快速柱(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以得到澄清油形式的7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.88g,32％收率)。LCMS保留时间＝4.792分钟，并且98％纯度,LCMS MH+＝567。1H NMR(DMSO-d6)δ7.59(t,1H,J＝8Hz),7.47-7.50(m,1H),7.38-7.44(m,5H),7.31(d,1H,J＝8Hz),5.42(s,2H),4.23(s,1H)3.92-4.02(dd,2H,J＝4Hz和16Hz),3.29(s,3H),1.30-1.41(m,4H),0.99(s,3H),0.80(t,3H,J＝8Hz)。
实施例356 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1将7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-2,6(3H,7H)-二酮(3.73g,7.99mmol,中间体9)和碳酸钾(1.66g,11.99mmol)在DMF(56mL)中合并，并加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.43g,9.59mmol)。将反应物在100℃下加热。加热3小时后，将反应物冷却，用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x200ml)萃取。将合并的萃取物用1N氯化锂(2x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下蒸发，以提供淡金色油形式的1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.7g粗品)。LCMS保留时间＝5.646并且98％纯度,LCMS MH+639。
步骤2将1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.7g粗品,7.99mmol)在乙醇(40mL)中溶解，并加入6N HCl水溶液(4mL)。将澄清的溶液在室温下搅拌。1h后，将反应物在减压下蒸发，用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发为澄清油。将油使用80g硅胶快速柱(用1:1乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以得到白色结晶固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.8g,90.9％收率)。LCMS保留时间＝3.955并且100％纯度,LCMS MH+525。1HNMR(DMSO-d6)δ7.59(t,1H,J＝2Hz),7.47(s,1H),7.41(s,4H),7.41(m,1H),7.31(d,1H,J＝2Hz),5.42(s,2H),4.44(t,OH,J＝1Hz),3.92(t,2H,J＝1Hz),3.41(m,2H),3.28(s,3H),1.68(m,2H)。
实施例357 1-(3-氨基丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐
步骤1将7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.0g,2.14mmol,中间体9)、2-(3-溴丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(0.63g,2.36mmol)、碳酸钾(0.44g,3.21mmol)和TBAI(0.040g)在DMF(20mL)中合并，并在100℃下加热3h。将反应物冷却至室温，用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用1N氯化锂(2x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到澄清油。将油使用80g硅胶快速柱(用25％至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.4g,100％收率)。LCMS保留时间＝4.660分钟，并且100％纯度,LCMS MH+654。1H NMR(CDCl3)δ7.78-7.83(m,2H),7.65-7.70(m,2H),7.41(t,1H,J＝8Hz),7.32(dd,4H,J＝12Hz和28Hz),7.10-7.23(m,4H),5.35(s,2H),4.05-4.14(m,2H),3.76(t,2H,J＝8Hz),3.38(s,3H),2.01-2.11(m,2H)。
步骤2将7-(4-氯苄基)-1-(3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.4g,2.14mmol)在乙醇(20mL)中制浆，并加入水合肼(0.42mL,8.56mmol)，并且将反应物在回流下加热。反应物在回流下变为澄清溶液，然后在30分钟后变为白色团状物。将反应物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用DCM(3x75mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到油。将油使用40g硅胶快速柱柱(用10％甲醇/DCM洗脱)纯化，以得到淡褐色固体。将固体在DCM(5mL)中溶解，并加入过量的1N HCl/乙醚。将溶剂在减压下移除，以得到褐色固体形式的1-(3-氨基丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐(0.87g,49％收率)。LCMS保留时间＝2.802分钟，并且97％纯度,LCMSMH+524。1H NMR(DMSO-d6)δ7.91-8.11(brd s,NH2和HCl),7.60(t,1H,J＝8Hz),7.38-7.48(m,6H),7.31(d,1H,J＝12Hz),5.43(s,2H),3.93(t,2H,J＝8Hz),3.29(s,3H),2.73-2.85(m,2H),1.83-1.94(m,2H)。
实施例358 1-(2-氨基乙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐
使用实施例357的方法制备标题化合物。白色固体,0.062g,33％收率：LCMS保留时间＝2.802分钟，并且99％纯度,LCMS MH+510。1H NMR(DMSO-d6)δ7.82-7.99(brd s,NH2和HCl),7.62(t,1H,J＝8Hz),7.38-7.48(m,6H),7.31(d,1H,J＝12Hz),5.43(s,2H),4.11(m,2H)3.29(s,3H),2.99-2.15(m,2H)。
实施例359 N-(3-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙基)乙酰胺
备注：C5-0249-047
将1-(3-氨基丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.10g,0.19mmol,实施例357)和TEA(0.80mL,0.57mmol)在THF(1mL)中合并。加入乙酰氯(0.28mL,0.42mmol)，并将反应物在室温下搅拌4h。将反应物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发为油。将油使用2000微米制备型TLC板(用5％甲醇/DCM洗脱)纯化。将目标条带从板上刮下，并用洗脱剂从硅胶上洗脱下来，以得到淡褐色固体形式的N-(3-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙基)乙酰胺(0.053g,49％收率)。LCMS保留时间＝3.789分钟，并且99％纯度,LCMS MH+566。1H NMR(DMSO-d6)δ7.78-7.82(m,1H),7.59(t,1H,J＝8Hz),7.44-7.48(m,1H),7.38-7.42(m,5H),7.31(d,1H,J＝8Hz),5.42(s,2H),3.87(t,2H,J＝8Hz),3.28(s,3H),2.04(dd,2H,J＝4Hz和12Hz),1.78(s,3H),1.61-1.70(m,2H)。
实施例360 N-(3-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙基)甲磺酰胺
将1-(3-氨基丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.10g,0.19mmol,实施例357)和TEA(0.80mL,0.57mmol)在THF(1mL)中合并。加入甲磺酰氯(0.30mL,0.38mmol)，并将反应物在室温下搅拌3h。将反应物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发为油。将油使用2000微米制备型TLC板(用5％甲醇/DCM洗脱)纯化。将目标条带从板上刮下，并用洗脱剂从硅胶上洗脱下来，以得到褐色固体形式的N-(3-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙基)甲磺酰胺(0.045g,39％收率)。LCMS保留时间＝4.048分钟，并且99％纯度,LCMS MH+602。1H NMR(DMSO-d6)δ7.59(t,1H,J＝8Hz),7.45-7.48(m,1H),7.39-7.43(m,5H),7.31(d,1H,J＝8Hz),6.96(t,1H),5.43(s,2H),3.91(t,2H,J＝8Hz),3.29(s,3H),2.96(dd,2H,J＝4Hz和12Hz),2.87(s,3H),1.69-1.79(m,2H)。
实施例361 2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙酸
步骤1将7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.0g,2.14mmol,中间体9)、2-溴乙酸叔丁酯(0.34mL,2.36mmol)和碳酸钾(0.45g,3.21mmol)在DMF(20mL)中合并，并在50℃下加热2h。将反应物冷却至室温，用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的萃取物用1N氯化锂(2x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到澄清油形式的2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙酸叔丁酯(1.24g,100％收率)。LCMS保留时间＝4.817分钟，并且97％纯度,LCMS MH+581。
步骤2将2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙酸叔丁酯(0.20g,0.34mmol)在DCM(4mL)中溶解，并加入TFA(0.26ml,3.4mmol)。将反应物在室温下搅拌15小时，然后在减压下蒸发，以得到2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙酸(0.18g,100％收率)。LCMS保留时间＝3.915分钟，并且97％纯度,LCMS MH+525。1H NMR(DMSO-d6)δ7.59(t,1H,J＝8Hz),7.50-7.54(m,1H),7.45(d,1H,J＝8Hz),7.41(s,4H),7.31(d,1H,J＝8Hz),5.41(s,2H),4.52(s,2H),3.30(s,3H)。
实施例362 2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-丙基乙酰胺
将2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙酸(0.25g,0.48mmol,实施例361)和CDI(0.93g,0.57mmol)在DMF(4mL)中合并，并在室温下搅拌20min。加入丙-1-胺，并将反应物在室温下搅拌3h。将反应物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用1N氯化锂(2x75mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发为白色固体。将固体使用25g硅胶快速柱(用1％甲醇/DCM洗脱)纯化，以得到白色固体形式的2-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-丙基乙酰胺(0.13g,47％收率)。LCMS保留时间＝4.070min，并且99％纯度,LCMS MH+566。1H NMR(DMSO-d6)δ7.99(t,NH),7.60(t,1H,J＝8Hz),7.48-7.52(m,1H),7.39-7.46(m,5H),7.32(d,1H,J＝8Hz),5.42(s,2H),4.42(s,2H),3.31(s,3H),3.00(dd,2H,J＝8Hz和16Hz),1.34-1.45(m,2H),0.83(t,3H,J＝8Hz)。
实施例363 7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例348的方法制备标题化合物。白色固体,0.49g,85％收率：LCMS保留时间＝4.408min，并且99％纯度,LCMS MH+537。1H NMR(DMSO-d6)δ7.60(t,1H,J＝8Hz),7.51-7.54(m,1H),7.37-7.47(m,5H),7.30-7.33(m,1H),5.40(s,2H),4.72(s,2H),3.28(s,3H),2.55(dd,2H,J＝8Hz和16Hz),0.96(t,3H,J＝8Hz).
实施例364 7-(4-氯苄基)-8-乙氧基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1将钠(0.35g,15.03mmol)在乙醇(30mL)中溶解，并加入8-溴-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.63g,3.01mmol,中间体77)，并且将反应物在室温下搅拌24h。将反应物在减压下蒸发至干燥，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到淡金色油形式的1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-8-乙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.5g,100％收率)。LCMS保留时间＝5.317min并且95％纯度,LCMS MH+507。
步骤2 7-(4-氯苄基)-8-乙氧基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将(1.5g,3.01mmol)在乙醇(20mL)中溶解，并加入6N HCl水溶液(4mL)。将澄清的溶液在室温下搅拌1h。将反应物用水(150mL)稀释，并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到灰白色固体。将固体使用80g硅胶快速柱(用2％甲醇/DCM洗脱)纯化，这得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-乙氧基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.0g,84％收率)。LCMS保留时间＝3.173min，并且98％纯度,LCMS MH+393。1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(dd,4H,J＝4Hz和12Hz),5.20(s,2H),4.47(dd,2H,J＝8Hz和16Hz),4.43(t,1H,J＝4Hz)),3.88(t,2H,J＝8Hz),3.40(dd,2H,J＝4Hz和12Hz),3.36(s,3H),1.62-1.71(m,2H),1.33(t,3H,J＝8Hz)。
实施例365 7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将7-(4-氯苄基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.44g,0.82mmol,实施例363)在甲醇(8mL)和DCM(1mL)中溶解，然后冷却至0℃。在20分钟内分批加入硼氢化钠(0.93g,2.46mmol)，并将反应物在冷却下搅拌2h。将反应溶剂在减压下移除，然后将混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到澄清油。将油使用40g硅胶快速柱(用1％甲醇/DCM洗脱)纯化，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(2-羟基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.32g,73％收率)。LCMS保留时间＝4.265min并且97％纯度,LCMS MH+539。1H NMR(DMSO-d6)δ7.59(t,1H,J＝8Hz),7.45-7.48(m,1H),7.38-7.45(m,5H),7.30(d,1H,J＝12Hz),5.43(s,2H),4.56(d,1H,J＝4Hz),3.92-4.00(m,1H),3.65-3.76(m,2H),3.28(s,3H),1.23-1.41(m,2H)。
实施例366 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(丙基氨基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐
步骤1将8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,0.46mmol,中间体77)和丙-1-胺(1.44mL,9.2mmol)在乙醇(5mL)中合并，并在回流下加热24h。将反应物冷却至室温，用水(75mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下蒸发，以得到淡金色油。将油使用25g硅胶柱(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以得到白色固体形式的1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(丙基氨基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g,63％收率)。LCMS保留时间＝5.013min并且97％纯度,LCMS MH+520。
步骤2将1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(丙基氨基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g,0.29mmol)在乙醇(3mL)中溶解，并加入6N HCl水溶液(0.5mL)。将澄清的溶液在室温下搅拌1h。将反应溶剂在减压下移除，以得到白色泡沫形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(丙基氨基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐(0.13g,100％收率)。LCMS保留时间＝3.021min，并且99％纯度,LCMS MH+406。1HNMR(DMSO-d6)δ7.31(dd,4H,J＝8Hz和42Hz),6.15-6.48(brd s,NH2和HCl),5.30(s,2H),3.84(t,2H,J＝8Hz),3.38(t,2H,J＝8Hz),3.34(s,3H),3.26(t,2H,J＝8Hz),1.59-1.68(m,2H),1.46-1.57(m,2H),0.81(s,3H,J＝8Hz)。
实施例367 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-丙氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例364的方法制备标题化合物。白色固体,0.14g,78％收率：LCMS保留时间＝2.914min，并且98％纯度,LCMS MH+379。1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(dd,4H,J＝12Hz和40Hz),5.21(s,2H),4.36-4.44(m,3H),3.89(t,2H,J＝4Hz),3.41(dd,2H,J＝4Hz和12Hz),3.35(s,3H),1.62-1.78(m,4H),0.88(t,3H,J＝8Hz)。
实施例368 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-8-甲氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例364的方法制备标题化合物。白色固体,0.14g,78％:LCMS保留时间＝2.914min，并且98％纯度,LCMS MH+379。1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(dd,4H,J＝8Hz和48Hz),5.21(s,2H),4.42(t,1H,J＝4Hz),4.08(s,3H),3.88(t,2H,J＝8Hz)),3.38-3.43(m,2H),3.37(s,3H),1.62-1.70(m,2H)。
实施例369 8-丁氧基-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例364的方法制备标题化合物。白色固体,0.15g,77％收率：LCMS保留时间＝3.690min并且97％纯度,LCMS MH+421。1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(dd,4H,J＝4Hz和12Hz),5.21(s,2H),4.43(m,3H),3.89(t,1H,J＝8Hz)),3.41(dd,2H,J＝4Hz和12Hz),1.62-1.72(m,2H),1.25-1.36(m,2H),0.86(t,3H,J＝8Hz)。
实施例370 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-8-异丙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例364的方法制备标题化合物。白色固体,0.056g,30％收率：LCMS保留时间＝3.355min并且94％纯度,LCMS MH+407。1H NMR(DMSO-d6)δ7.36(dd,4H,J＝8Hz和48Hz),5.19(s,2H),5.12-5.18(m,1H),4.44(t,1H,J＝4Hz),3.80(t,2H,J＝8Hz),3.38-3.45(m,2H),3.37(s,3H),1.63-1.72(m,2H),1.34(d,6H,J＝8Hz).
实施例371 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(2-吗啉代乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐
步骤1将钠(0.053g,2.31mmol)在2-吗啉代乙醇(5mL)中溶解，并加入8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,0.46mmol,中间体77)。将反应物在室温下搅拌24h。将反应物用水(75mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到澄清油形式的1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(2-吗啉代乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.27g,100％收率)。LCMS保留时间＝2.990min并且96％纯度,LCMS MH+592。
步骤2将1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(2-吗啉代乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.27g,0.46mmol)在乙醇(5mL)和6N HCl水溶液(1mL)中溶解，并在室温下搅拌1h。将反应物蒸发，并与甲醇(3x10mL)共沸。将固体残渣用甲醇(5mL)研磨，并过滤。将白色固体用乙醚(2x10mL)洗涤，并高真空干燥，以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(2-吗啉代乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐(0.14,57％收率)。LCMS保留时间＝1.908min并且95％纯度,LCMS MH+478。1H NMR(DMSO-d6)δ11.54(s,HCl),7.38(dd,4H,J＝12和28Hz),5.33(2,2H),4.82-4.89(m,2H),3.75-3.95(m,2H),3.58-3.64(m,2H),3.33-3.44(m,5H),3.06(m,2H),1.62-1.72(m,2H)。
实施例372 7-(4-氯苄基)-8-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮盐酸盐
使用实施例371的方法制备标题化合物。白色固体,0.153g,95％收率：LCMS保留时间＝1.837min并且94％纯度,LCMS MH+436。1H NMR(DMSO-d6)δ10.70(s,HCl),7.37-7.42(m,4H),5.35(s,2H),4.77-4.83(m,2H),3.87-3.93(m,3H),3.52-3.60(m,2H),3.40-3.44(t,2H,J＝8Hz),3.39(s,3H),2.50(s,6H),1.62-1.72(m,2H)。
实施例373 7-(4-氯苄基)-8-(环戊基氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1将环戊醇(0.21mL,2.31mmol)在THF(5mL)中溶解，并加入氢化钠(油中60％,0.092g,2.31mmol)。将反应物搅拌1h。加入8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,0.46mmol,中间体77)，并将反应物在室温下搅拌15h。将反应物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到金色油形式的1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-8-(环戊基氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,100％收率)。LCMS保留时间＝5.843min并且71％纯度,LCMS MH+547。
步骤2将1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-8-(环戊基氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,0.46mmol)在乙醇(5mL)中溶解，并加入6NHCl水溶液(1mL)。将澄清的溶液在室温下搅拌1h。将反应物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到金色油。将油使用2000微米制备型TLC板(用乙酸乙酯洗脱)纯化。将目标条带从板上刮下，并用乙酸乙酯从硅胶上洗脱下来，并在减压下蒸发以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(环戊基氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.028g,14％收率)。LCMS保留时间＝3.656min，并且98％纯度,LCMS MH+433。1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(dd,4H,J＝12和48Hz),5.34-5.40(m,1H),5.18(s,2H),4.42(t,1H,J＝4Hz),3.89(t,2H,J＝8Hz),3.38-3.45(m,2H),3.36(s,3H),1.55-1.93(m,8H)。
实施例374 7-(4-氯苄基)-8-(环己基氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例373的方法制备标题化合物。白色固体,0.86g,42％收率：LCMS保留时间＝3.929min并且97％纯度,LCMS MH+447。1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(dd,4H,J＝12Hz和36Hz),5.20(s,2H),4.92-4.99(m,1H),4.42(t,1H,J＝4Hz),3.99(t,2H,J＝8Hz),3.38-3.44(m,2H),3.35(s,3H),1.83-1.94(m,2H),1.50-1.72(m,6H),1.20-1.45(m,4H).
实施例375 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(戊基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例373的方法制备标题化合物。白色固体,0.13g,63％收率：LCMS保留时间＝3.886min，并且98％纯度,LCMS MH+435。1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(dd,4H,J＝8Hz和44Hz),5.21(s,2H),4.36-4.49(m,3H),3.99(t,3H,J＝8Hz),3.37-3.45(m,2H),3.35(s,3H),1.62-1.72(m,4H),1.16-1.30(m,4H),0.82(t,3H,J＝8Hz)。
实施例376 7-(4-氯苄基)-8-(环戊基甲氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例373的方法。白色固体,0.13g,63％收率：LCMS保留时间＝3.970min并且95％纯度,LCMS MH+447以及。1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(dd,4H,J＝8Hz和44Hz),5.21(s,2H),4.42(brd s,1H),4.31(d,2H,J＝4Hz),3.89(t,3H,J＝8Hz),3.41(t,2H,J＝8Hz),3.35(s,3H),2.23-2.35(m,2H),1.62-1.72(m,4H),1.44-1.59(m,4H),1.16-1.28(m,2H)。
实施例377 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例373的方法制备标题化合物。白色固体,0.0.87g,44％收率：LCMS保留时间＝2.255min并且97％纯度,LCMS MH+470。1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(dd,4H,J＝8Hz和44Hz),5.21(s,2H),4.36-4.49(m,3H),3.99(t,3H,J＝8Hz),3.37-3.45(m,2H),3.35(s,3H),1.62-1.72(m,4H),1.16-1.30(m,4H),0.82(t,3H,J＝8Hz)。
实施例378 2-(7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)乙酸乙酯
步骤1将丙二酸二乙酯(0.35mL,2.31mmol)在DMF(5mL)中溶解，并分批加入氢化钠(油中60％,0.74g,1.85mmol)。将混合物搅拌15min，并加入8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,0.92mmol,中间体77)。将反应物在100℃下加热15h。将反应物冷却，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用1N氯化锂(2x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到金色油。将油使用25g硅胶快速柱(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以得到澄清油形式的二乙基-2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)丙二酸酯(0.23g,40％收率)。LCMS保留时间＝5.015min并且95％纯度,LCMS MH+621。1H NMR(DMSO-d6)δ7.27(dd,4H,J＝8Hz和72Hz),5.62(d,2H,J＝12Hz),5.54(s,2H),5.61(s,1H),3.90-4.03(m,6H),3.62(t,2H,J＝8Hz),3.37(s,3H),1.70-1.78(m,2H),1.08(t,6H,J＝8Hz),0.80(s,9H)。
步骤2将二乙基-2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲基)苯基)丙二酸酯(0.23g,0.36mmol)在18％HCl水溶液(3mL)中制浆，并在回流下加热3h，得到澄清溶液。将溶剂在减压下移除，并将残渣高真空干燥15h，以得到褐色固体形式的2-(7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)乙酸(0.14g,100％收率)。LCMS保留时间＝2.318min并且70％纯度,LCMS MH+407。
步骤3将粗品2-(7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)乙酸(0.14g,0.36mmol)在乙醇(5mL)和浓硫酸(1滴)中溶解。将反应物在回流下加热1h。将反应物冷却，在减压下蒸发以移除乙醇，然后用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x40mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到淡金色油。将油使用12g硅胶快速柱(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以得到淡褐色油形式的2-(7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)乙酸乙酯(0.062,40％收率)。LCMS保留时间＝2.804min，并且99％纯度,LCMS MH+435。1HNMR(CDCl3)δ7.21(dd,4H,J＝8Hz和84Hz),5.57(s,2H),4.11-4.23(m,4H),3.77(s,2H),3.59(s,3H),3.50-3.56(m,2H),3.32-3.39(m,1H),1.86-1.94(m,2H),1.25(t,3H,J＝8Hz)。
实施例379 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1将氢化钠(油中60％,0.15g,3.69mmol)分批加入在DMF(5mL)中的2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1.03g,4.15mmol)，并将暗金色溶液在室温下搅拌20分钟。加入8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,0.92mmol,中间体77)，并将反应物在100℃加热2h。将反应物冷却，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的萃取物用1N氯化锂(2x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到金色油。将油使用40g硅胶快速柱(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以得到淡金色油形式的2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(0.54g,82％收率)。LCMS保留时间＝5.407min，并且99％纯度,LCMS MH+709。
步骤2将2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯在6N HCl(6mL)中制浆，并在回流下加热1h。将反应溶液冷却，用水(50mL)稀释，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到淡金色油。将油使用12g硅胶快速柱(用20％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到澄清油形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.088g,60％收率)。LCMS保留时间＝3.623min，并且98％纯度,LCMS MH+523。1H NMR(DMSO-d6)δ7.33(t,1H,J＝8Hz),7.25-7.29(m,2H),7.05-7.18(m,5H),5.61(s,2H),4.41(t,1H,J＝4Hz),4.24(s,2H),3.89(t,2H,J＝12Hz),3.40(s,3H),3.38-3.43(m,2H),1.62-1.72(m,2H)。
实施例380 2-(7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯
将钠(0.025g,1.07mmol)在乙醇(3mL)中溶解，并加入2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(0.33g,0.47mmol,实施例379,步骤1)。将反应物搅拌10分钟，并加入碘化钾(0.29mL,4.7mmol)，将反应物在回流下加热1h。将反应物冷却，在减压下蒸发，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到金色油。将油使用25g硅胶快速柱(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以得到白色泡沫形式的2-(7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯(0.17g,67％收率)。LCMS保留时间＝3.263min，并且99％纯度,LCMS MH+609。1H NMR(CDCl3)δ7.06-7.24(m,5H),6.73(d,2H,J＝8Hz),5.14(s,2H),4.39(t,1H,J＝8Hz),3.95-4.05(m,2H),3.81-3.89(m,2H),3.35-3.42(m,2H),1.95(s,3H),1.59-1.67(m,2H),1.09(t,3H,J＝8Hz)。
实施例381 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1由中间体77和3-三氟甲基苯基乙酸乙酯，使用实施例378,步骤1的方法制备2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲基)苯基)乙酸乙酯。黄色泡沫形式(0.45g,70％收率)。LCMS保留时间＝5.334min并且87％纯度,LCMS MH+693。
步骤2使用实施例379,步骤2的方法制备7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮。澄清油,0.032g,44％收率：LCMS保留时间＝3.523min并且99％纯度，LCMS MH+507。1H NMR(DMSO-d6)δ7.65-7.75(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.43(d,1H,J＝4Hz),7.38(s,1H),7.17(dd,4H,J＝8Hz和68Hz),5.53(s,2H),4.29(s,2H),4.11-4.15(m,1H),3.90(t,1H,J＝4Hz),3.40(s,3H),3.37-3.45(m,2H),1.60-1.71(m,2H)。
实施例382 2-(7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯
将2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(0.050g,0.72mmol,实施例381,步骤1)在乙醇(3mL)中溶解，并加入6N HCl水溶液(0.3mL)。将澄清溶液在室温下搅拌1h。在减压下移除反应溶剂，加入DCM(3mL)，并直接点样(spot)至200微米的制备型TLC板，将其用50％乙酸乙酯/己烷洗脱。将目标条带从板上刮下，并用乙酸乙酯从硅胶上洗脱下来，将溶剂在减压下移除，以得到白色泡沫形式的2-(7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(0.025g,50％收率)。LCMS保留时间＝3.731min并且96％纯度,LCMS MH+579。1H NMR(DMSO-d6)δ7.55-7.65(m,3H),7.48(t,1H,J＝8Hz),7.12(dd,4H,J＝8Hz和72Hz),5.69(dd,2H,J＝16Hz和32Hz),4.40(brd s,1H),4.05(dd,2H,J＝8Hz和16Hz),3.88(t,2H,J＝8Hz),3.41(s,3H),1.61-1.69(m,2H)。
实施例383 2-(7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯
由实施例381,步骤1，使用实施例380的方法制备2-(7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯。淡黄色泡沫，0.13g,61％收率：LCMS保留时间＝3.999min并且96％纯度,LCMS MH+593。1HNMR(DMSO-d6)δ7.51(s,2H),7.40(t,1H,J＝8Hz),7.32(d,1H,J＝8Hz),6.90(dd,4H,J＝8Hz和92Hz),5.15(s,2H),4.39(t,1H),3.98-4.07(m,2H),3.84-3.95(m,3H),3.48(s,3H),3.35-3.42(m,2H),3.61(s,3H),1.59-1.78(m,2H),1.12(t,3H,J＝8Hz)。
实施例384 2-(7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈
步骤1将氢化钠(在油中60％,0.15g,3.69mmol)分批加入至2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(0.84g,4.15mmol)，并在室温下搅拌15分钟。加入8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,0.92mmol,中间体77)，并将反应物在室温下搅拌1h。将反应物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的萃取物用1N氯化锂(2x75mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到金色油。将油使用25g硅胶快速柱(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以得到淡黄色泡沫形式的2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙腈(0.58g,95％收率)。LCMS保留时间＝5.265min并且90％纯度,LCMS MH+662。
步骤2将2-(1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙腈(0.20g,0.30mmol)在乙醇(5mL)中溶解，并加入6N HCl水溶液(1mL)。将澄清的溶液在室温下搅拌1h。将反应物用水(50mL)稀释，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到金色油。将油使用25g硅胶快速柱(用20％至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)纯化，以得到白色泡沫形式的2-(7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(0.082g,50％收率)。LCMS保留时间＝3.709min并且97％纯度,LCMS MH+548。1H NMR(CDCl3)δ7.34(t,1H,J＝8Hz),7.05-7.25(m,5H),6.88(d,2H,J＝8Hz),5.54(dd,2H,J＝12Hz和80Hz),4.18(t,2H,J＝8Hz).3.64(s,3H),3.50-3.58(m,2H),3.13(t,1H,J＝8Hz),1.85-1.93(m,2H)。
实施例385 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(1-(3-三氟甲氧基)苯基)乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将2-(7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯(0.14g,0.23mmol,实施例380)在6N HCl(6mL)中制浆，并在回流下加热15h。将反应溶液冷却，用水(75mL)稀释，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到澄清油。将油使用2000微米制备型TLC板(用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化。将目标条带收集，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物在减压下蒸发，以得到白色泡沫形式的7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(1-(3-三氟甲氧基)苯基)乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.026g,22％收率)。LCMS保留时间＝4.029min并且96％纯度,LCMS MH+537。1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.30(m,3H),7.09(d,1H,J＝8Hz),7.00-7.05(m,2H),6.91(d,2H,J＝12Hz),5.38(dd,2H,J＝16Hz和100Hz),4.18(t,2H,J＝8Hz),4.00-4.09(m,1H),3.67(s,3H),3.48-3.53(m,2H),3.39(t,1H,J＝4Hz),1.85-1.93(m,2H),1.66(d,3H,J＝8Hz)。
实施例386 7-(4-氯苄基)-8-(2-羟基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将2-)1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(0.25g,0.352mmol,实施例379,步骤1)在THF(4mL)中溶解，并加入硼氢化钠(0.080g,2.11mmol)。将反应物回流15分钟，然后通过冷凝器滴加甲醇(2mL)。回流另外15分钟，然后将反应物冷却，并用6N HCl酸化，直到达到pH 1。将混合物在室温下搅拌1h。将反应物用水(100mL)稀释，并用DCM(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到油。将油使用25g硅胶快速柱(用5％至10％甲醇/DCM的梯度洗脱)纯化，以得到白色泡沫形式的7-(4-氯苄基)-8-(2-羟基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.030g,13％收率)。LCMS保留时间＝2.665min，并且98％纯度,LCMS MH+553。1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.30(m,2H),7.03(dd,4H,J＝8Hz和91Hz),7.11(d,1H,J＝8Hz),6.99-7.02(m,1H),5.26-5.57(dd,2H,J＝16Hz和91Hz),5.30(s,1H),4.17(t,2H,J＝8Hz),4.04-4.10(m,OH),3.67(s,3H),3.46-3.50(m,3H),3.20-3.27(m,1H),1.85-1.93(m,2H)。
实施例387 7-(4-氯苄基)-8-(1-羟基乙基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1将8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g,0.46mmol,中间体77)在THF(5mL)中溶解，并冷却至-78℃。向澄清溶液中滴加己烷中的2.5M正丁基锂(0.20mL,0.51mmol)。将反应物在冷却下搅拌5分钟，并加入乙醛(0.13mL,2.31mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌1h。将反应物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以留下金色油。将油使用两个1000微米制备型TLC板(用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化。将目标条带用乙酸乙酯萃取，并将溶剂在减压下移除，以得到澄清油形式的1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-8-(1-羟基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.052g,30％收率)。LCMS保留时间＝4.490min并且97％纯度,LCMSMH+507。
步骤2将1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-8-(1-羟基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.052g,0.10mmoL)在乙醇(2mL)中溶解，并加入6NHCl水溶液(0.5mL)。将澄清的溶液在室温下搅拌1h。将反应物用水(25mL)稀释，并用DCM(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到金色油。将油使用2000微米制备型TLC板(用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化。将目标条带用乙酸乙酯萃取，并将溶剂在减压下移除，以得到澄清油形式的7-(4-氯苄基)-8-(1-羟基乙基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.012g,29％收率)。LCMS保留时间＝2.429min并且96％纯度,LCMS MH+393。1H NMR(CDCl3)δ7.25(dd,4H,J＝8Hz和64Hz),5.65(dd,J＝12Hz和40Hz),4.91-4.97(m,1H),4.19(t,2H,J＝4Hz),3.61(s,3H),3.51-3.55(m,2H),2.52(d,1H,J＝4Hz),1.87-1.93(m,2H),1.57(d,3H,J＝4Hz)。
实施例388 7-(4-氯苄基)-8-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1将8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,0.923mmol,中间体77)在THF(5mL)中溶解，并冷却至-78℃。向澄清溶液中缓慢滴加THF中的2.5M正丁基锂(0.35mL,0.877mmol)，随后立即加入异丁醛(0.42mL,4.61mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌1h。将反应物用水(75mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到油。将油使用25g硅胶柱(用10％至30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)纯化，以得到淡金色油形式的1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-8-(1-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.20g,40％收率)。LCMS保留时间＝4.923min，并且98％纯度,LCMS MH+535。
步骤2将1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-8-(1-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.19g,0.355mmol)在乙醇(5mL)中溶解，并加入6N HCl(0.5mL)。将澄清的溶液在室温下搅拌1h。将反应物用水(75mL)稀释，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到白色固体。将固体在乙醚(4mL)中制浆，并收集以得到白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.085g,56％收率)。LCMS保留时间＝3.263min并且94％纯度,LCMS MH+421。1H NMR(CDCl3)δ7.23(dd,4H,J＝8Hz和68Hz),5.59(dd,2H,J＝16Hz和40Hz),4.43(t,1H,J＝8Hz).4.17(t,2H,J＝8Hz),3.59(s,3H),3.48-3.54(m,2H),3.35-3.40(m,1H),2.48(d,1H,J＝8Hz),2.08-2.16(m,1H),1.85-1.92(m,2H),1.03(d,3H,J＝8Hz),0.82(d,3H,J＝8Hz)。
实施例389 7-(4-氯苄基)-8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1将8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,0.92mmol,中间体77)、碳酸钾(0.255g,1.85mmol)和3-氯苯酚(0.104mL,0.97mmol)在DMF(5mL)中合并，并在90℃下加热3h。将反应物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的有机萃取物用1N氯化锂(2x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，以得到淡金色油(0.65g)。将油使用24g硅胶柱(用10％至20％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)纯化，以得到灰白色固体形式的1-(3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-8-(3-氯苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.413g,76％收率)。LCMS保留时间＝5.598min，并且98％纯度,LCMS MH+589。
步骤2将1-(3-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苄基)-8-(3-氯苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.413g,0.70mmol)在乙醇(8mL)中溶解，并加入6NHCl(1mL)。将澄清的溶液在室温下搅拌1h。将反应物用水(75mL)稀释，并用DCM(3x75mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，以留下灰白色固体。将固体在乙醚(3mL)中制浆，并过滤以得到灰白色固体形式的7-(4-氯苄基)-8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.30g,90％收率)。LCMS保留时间＝3.810min，并且99％纯度,LCMS MH+475。1H NMR(DMSO-d6)δ7.15-7.41(m,8H),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.49-3.51(m,2H),3.45(s,3H),1.87-1.93(m,2H)。
使用实施例389的两步法制备以下实施例390a至390r。
实施例390a 7-(4-氯苄基)-8-(3,4-二氯苯氧基)1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.34g,92％收率：LCMS保留时间＝4.080min并且99％纯度,LCMS MH+＝509。1H NMR(CDCl3)δ7.50(d,1H,J＝12Hz),7.31-7.44(m,5H),7.15(dd,2H,J＝4Hz和8Hz),5.41(s,2H),3.48-3.51(m,2H),3.45(s,3H),1.87-1.95(m,2H)。
实施例390b 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(间甲苯基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.29g,76％收率：LCMS保留时间＝3.724min并且96％纯度,LCMS MH+＝455。1H NMR(CDCl3)δ(CDCl3)δ7.27-7.45(m,5H),7.01-7.13(m,3H),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.49-3.57(m,2H),3.44(s,3H),2.39(s,3H),1.86-1.94(m,2H)。
实施例390c 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-8-(3-甲氧基苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.14g,41％收率：LCMS保留时间＝3.550min并且97％纯度,LCMS MH+＝471。1H NMR(CDCl3)δ(CDCl3)δ7.29-7.44(m,5H),6.79-6.86(m,3H),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.82(s,3H),3.50-3.55(m,2H),3.44(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。
实施例390d 7-(4-氯苄基)-8-(3-氟苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.23g,74％收率：LCMS保留时间＝3.584min并且99％纯度,LCMS MH+＝459。1H NMR(CDCl3)δ(CDCl3)δ7.30-7.43(m,5H),6.98-7.10(m,3H),5.42(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.49-3.55(m,2H),3.45(s,3H),1.88-1.93(m,2H)。
实施例390e 7-(4-氯苄基)-8-(4-氯苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.28g,76％收率：LCMS保留时间＝3.814min并且99％纯度,LCMS MH+＝475。1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.43(m,5H),7.30-7.35(m,2H),7.19-7.23(m,2H),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.47-3.56(m,2H),3.43(s,3H),1.86-1.94(m,2H)。
实施例390f 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(对甲苯基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.14g,41％收率：LCMS保留时间＝3.732min并且99％纯度,LCMS MH+＝455。1H NMR(CDCl3)δ(CDCl3)δ7.46(dd,4H,J＝8Hz和J＝44Hz),7.24(dd,4H,J＝8Hz和J＝36Hz),5.41(s,2H),4.19(t,2H,J＝8Hz),3.50-3.59(m,2H),3.42(s,3H),2.38(s,3H),1.88-1.92(m,2H)。
实施例390g 7-苄基-8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例389的方法由中间体83制备标题化合物。白色固体,0.11g,61％收率：LCMS保留时间＝3.503min并且98％纯度,LCMS MH+＝441。1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.47(m,1H),7.31-7.38(m,5H),7.24-7.30(m,2H),7.14-7.18(m,1H),5.45(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.50-3.56(m,2H),3.45(s,3H),1.85-1.95(m,2H)。
实施例390h 7-苄基-8-(3-氟苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例389的方法由中间体83制备标题化合物。白色固体,0.17g,88％收率：LCMS保留时间＝3.282min并且98％纯度,LCMS MH+＝425。1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.47(m,2H),7.30-7.41(m,4H),7.04-7.08(m,2H),6.96-7.02(m,1H),5.45(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.50-3.55(m,2H),3.45(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。
实施例390i 7-苄基-8-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例389的方法由中间体83制备标题化合物。白色固体,0.25g,56％收率：LCMS保留时间＝3.860min并且99％纯度,LCMS MH+＝459。1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.48(m,8H),5.46(s,2H),4.20(t,2H,J＝8HZ),3.50-3.61(m,3H),3.43(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。
实施例390j 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-苯氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例389的方法由中间体83制备标题化合物。白色固体,0.18g,46％收率：LCMS保留时间＝3.435min并且99％纯度,LCMS MH+＝407。1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.48(m,10H),5.46(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.50-3.61(m,3H),3.43(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。
实施例390k 7-苄基-8-(3-二氟甲氧基)苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例389的方法，由中间体83制备标题化合物。白色固体,0.18g,39％收率：LCMS保留时间＝3.581min并且97％纯度,LCMS MH+＝473。1H NMR(CDCl3)δ7.31-7.47(m,6H),7.10-7.14(m,2H),7.02-7.06(m,2H),6.34-6.72(t,1H,J＝18Hz),5.46(s,2H),4.20(t,2H,J＝2Hz).3.51-3.55(m,2H),3.45(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。
实施例390l 7-(4-氯苄基)-8-(3-二氟甲氧基)苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.14g,27％收率：LCMS保留时间＝3.820min和99％纯度,LCMS MH+507。1H NMR(CDCl3)δ7.44(s,1H),7.36(dd,4H,J＝12Hz和32Hz),7.11-7.14(m,2H),7.04-7.07(m,1H),6.54(t,1H,J＝72Hz),5.42(s,2H),4.20(t,2H,J＝2Hz),3.48-3.56(m,2H),3.45(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。
实施例390m 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-苯氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.24g,59％收率：LCMS保留时间＝3.471min并且99％纯度,LCMS MH+＝441。1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.45(m,4H),7.24-7.33(m,4H),5.42(s,3H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.51-3.54(m,2H),3.43(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。
实施例390n 3-((7-苄基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)氧基)苯甲腈
使用实施例389的方法，由中间体83制备标题化合物。白色固体,0.32g,74％收率：LCMS保留时间＝3.292min并且99％纯度,LCMS MH+＝466。1H NMR(CDCl3)δ7.52-7.65(m,4H),7.36(dd,4H,J＝8Hz和24Hz),5.43(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.51-3.56(m,2H),3.45(s,3H),1.88-1.93(m,2H)。
实施例390o 3-((7-苄基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-8-基)氧基)苯甲腈
使用实施例389的方法，由中间体83制备标题化合物。白色固体,0.24g,74％:LCMS保留时间＝3.581min并且99％纯度,LCMS MH+＝432。1H NMR(CDCl3)δ7.54(s,3H),7.46(d,3H,J＝8Hz),7.30-7.40(m,3H),5.48(s,2H),4.21(t,2H,J＝8Hz),3.50-3.56(m,2H),3.45(s,3H),1.88-1.96(m,2H)。
实施例390p 7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-8-(4-异丙基苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.33g,88％收率：LCMS保留时间＝4.160min并且99％纯度,LCMS MH+＝483。1H NMR(CDCl3)δ7.38(dd,4H,J＝8Hz和44Hz),7.22(dd,4H,J＝8Hz和40Hz),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.50-3.59(m,2H),3.45(s,3H),2.91-2.98(m,2H),1.85-1.95(m,2H),1.28(d,2H,J＝2Hz)。
实施例390q 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-8-(4-异丙基苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例389的方法，由中间体83制备标题化合物。白色固体,0.33g,91％收率：LCMS保留时间＝3.894min并且99％纯度,LCMS MH+＝449。1H NMR(CDCl3)δ7.48(d,2H,J＝8Hz),7.31-7.37(m,3H),7.21(dd,4H,J＝8Hz和32Hz),5.45(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.62(brd s,1H),3.50-3.56(m,2H),3.44(s,3H),2.90-2.93(m,1H),1.91(m,2H),1.27(d,6H,J＝2Hz)。
实施例390r 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例389的方法，由中间体83制备标题化合物。白色固体,0.20g,79％收率：LCMS保留时间＝3.600min并且99％纯度,LCMS MH+＝475。1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.59(m,8H),5.48(s,2H),4.21(t,2H,J＝8Hz),3.49-3.55(m,2H),3.45(s,3H),1.88-1.95(m,2H)。
实施例391 7-苄基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1将7-苄基-8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,0.985mmol,中间体83)、碳酸钾(0.272g,1.97mmol)和4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(0.19g,1.03mmol)在DMF(5mL)中合并。将反应物在90℃下加热。6h后，将反应物冷却，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到白色固体。将该固体使用25g硅胶柱(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以得到白色固体形式的7-苄基-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.54g,90％收率)。LCMS保留时间＝5.342min并且97％纯度,LCMS MH+＝607。
步骤2将7-苄基-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.44g,0.686mmol)在乙醇(15mL)和DCM(1mL)中溶解，然后加入6N HCl水溶液(2.0mL)。将澄清的溶液在室温下搅拌。1h后，将反应物用水(100mL)稀释，并用DCM(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到白色固体。将固体在乙醚(6mL)中制浆，并过滤以得到白色固体形式的7-苄基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.35g,79％收率)。LCMS保留时间＝3.641min并且99％纯度,LCMS MH+＝493。1HNMR(CDCl3)δ7.23-7.52(m,8H),5.47(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.47-3.54(m,2H),3.43(s,3H),1.88-1.92(m,2H)。
实施例392 7-(4-氯苄基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例391的两步法制备标题化合物。白色固体,0.33g,95％收率：LCMS保留时间＝3.870min并且99％纯度,LCMS MH+＝527。1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.56(m,7H),5.43(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.55-3.51(m,2H),3.45(t,2H,J＝8Hz),3.43(s,3H),1.89-1.92(m,2H)。
实施例393 8-(4-氯-3-氟苯氧基)-7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例391的两步法(除了将粗产物通过在乙醚中制浆并过滤来纯化)制备标题化合物。白色固体,0.33g,95％收率：LCMS保留时间＝3.840min并且99％纯度,LCMS MH+＝493。1H NMR(CDCl3)δ7.45(t,1H,J＝2Hz),7.36(dd,4H,J＝8Hz和24Hz),7.20(dd,1H,J＝4Hz和12Hz),7.04(d,1H,J＝8Hz),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.51–3.55(m,2H),3.43-3.47(m,5H),1.89-1.92(m,2H)。
实施例394 3-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙醇
将7-(4-氯苄基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.0g,3.81mmol,实施例356)和氯铬酸吡啶鎓(1.64g,7.62mmol)在DCM(40mL)中溶解。将橙色溶液在室温下搅拌15h。将溶剂从盐中倒出，吸收至硅胶上，并使用40g硅胶快速柱(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以得到白色固体形式的3-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙醇(1.25g,63％收率)。1H NMR(CDCl3)δ9.84(s,1H),7.12-7.47(m,8H),5.40(s,2H),4.38(t,2H,J＝8Hz),3.45(s,3H),2.75-2.83(m,2H)。
实施例395 7-苄基-8-乙氧基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1将钠金属(0.11g,4.93mmol)在乙醇(10mL)中溶解，并加入7-苄基-8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,0.985mmol,中间体83)。将澄清的溶液在室温下搅拌15h。将反应物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到白色固体形式的7-苄基-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-3-乙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.47g,100％收率)。LCMS保留时间＝5.074min并且97％纯度,LCMS MH+＝473。
步骤2将7-苄基-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-3-乙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.47g,0.985mmol)在乙醇(8mL)中溶解，并加入6N HCl(2.0mL)。将澄清的溶液在室温下搅拌。1h后，将反应物用水(75mL)稀释，并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到白色固体。将固体在己烷(5mL)中制浆，并过滤以得到白色固体形式的7-苄基-8-乙氧基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.26g,73％收率)。LCMS保留时间＝2.848min并且97％纯度,LCMS MH+＝359。1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.40(m,5H),5.26(s,2H),4.53-4.59(m,2H),4.17(t,2H,J＝8Hz),3.49-3.51(m,5H),1.85-1.91(m,2H),1.45(t,3H,J＝8Hz)。
实施例396 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-丙氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例395的两步法制备标题产物。白色固体,0.32g,87％收率：LCMS保留时间＝3.119min并且99％纯度,LCMS MH+＝373。
实施例397 3-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙酸叔丁酯
将7-(4-氯苄基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,1.07mmol,中间体9)、3-溴丙酸叔丁酯(0.22mL,1.29mmol)和碳酸钾(0.22g,1.61mmol)在DMF(5mL)中合并，并在100℃下加热24h。将反应物冷却，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用1N氯化锂(2x50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到白色固体。将该固体使用25g硅胶快速柱(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以得到白色固体形式的3-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙酸叔丁酯(0.26g,41％收率)。LCMS保留时间＝4.841min并且99％纯度,LCMS MH+＝595。1H NMR(CDCl3)δ7.12-7.46(m,8H),5.41(s,2H),4.29(t,2H,J＝8Hz),3.53(s,3H),2.61(t,2H,J＝8Hz),1.43(s,9H)。
实施例398 3-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙酸
将3-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙酸叔丁酯(0.23g,0.383mmol,实施例397)在DCM(4mL)中溶解，并加入TFA(0.57mL,7.66mmol)。将反应物在室温下搅拌1h；然后将溶剂在减压下移除，以留下金色油(0.21g)。将油使用12g硅胶柱(用5％甲醇/DCM洗脱)纯化，以得到白色固体形式的3-(7-(4-氯苄基)-3-甲基-2,6-二氧代-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-1-基)丙酸(0.13g,63％收率)。LCMS保留时间＝3.903min并且99％纯度,LCMS MH+＝539。1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.47(m,8H),5.41(s,2H),4.35(t,2H,J＝8HZ),3.44(s,3H),2.77(t,2H,J＝8HZ)。
实施例399 8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-7-异戊基-3-甲基--1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1将8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-7-异戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,1.03mmol,中间体82)、3-氯苯酚(0.14g,1.08mmol)、碳酸钾(0.29g,2.06mmol)在DMF(5mL)中合并，并在90℃下加热15h。将反应物冷却，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用1N LiCl(2x75mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到黄色油形式的1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-8-(3-氯苯氧基)-7-异戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.55g,100％收率)。LCMS保留时间＝6.238min并且85％纯度,LCMS MH+＝535。
步骤2将1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-8-(3-氯苯氧基)-7-异戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.55g,1.03mmol)在乙醇(10mL)中溶解，并加入6N HCl(2mL)，并将反应物在室温下搅拌1h。将反应物用水(100mL)稀释，并用DCM(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发以留下金色油。将油使用24g硅胶快速柱(用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以得到白色固体形式的8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-7-异戊基-3-甲基--1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.21g,49％收率)。LCMS保留时间＝3.859min并且98％纯度,LCMS MH+＝421。1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.38(m,2H),7.24-7.28(m,1H),7.18-7.25(m,1H),4.27(t,2H,J＝8Hz),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.52-3.58(m,3H),3.47(s,3H),1.86-1.94(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.59-1.69(m,1H),0.98(d,6H,J＝8Hz)。
实施例400 1-(3-羟基丙基)-7-异戊基-8-异丙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将钠(0.12g,5.15mmol)在异丙醇(8mL)中溶解，并加入8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-7-异戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,1.03mmol,中间体82)。将反应物在室温下搅拌15h。将反应物用6N HCl处理，以得到pH＝1，并在室温下搅拌1h。将反应物用水(100mL)稀释，并用DCM(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发以留下金色油。将油使用两个2000微米制备型TLC板(用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以得到白色固体形式的1-(3-羟基丙基)-7-异戊基-8-异丙氧基3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.27g,75收率)。LCMS保留时间＝3.325min并且97％纯度,LCMS MH+＝353。1H NMR(CDCl3)δ5.20-5.30(m,1H),4.17(t,2H,J＝8Hz),4.07(t,2H,J＝8Hz),3.73(t,1H,J＝8Hz),3.45-3.54(m,5H),1.85-1.93(m,2H),1.58-1.66(m,2H),1.48-1.57(m,1H),1.42(d,6H,J＝8Hz),0.94(d,6H,J＝8Hz)。
实施例401 8-乙氧基-1-(3-羟基丙基)-7-异戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例400的方法制备白色固体形式的标题化合物。LCMS保留时间＝3.050min并且96％纯度,LCMS MH+339。1H NMR(CDCl3)δ4.53(dd,2H,J＝8Hz和16Hz),4.17(t,2H,J＝8Hz),4.08(t,2H,J＝8Hz),3.71(t,1H,J＝4Hz),3.47-3.53(m,5H),1.84-1.92(m,2H),1.60-1.67(m,2H),1.49-1.58(m,1H),1.45(t,2H,J＝4Hz),0.94(d,6H,J＝4Hz)。
实施例402 1-(3-羟基丙基)-7-异戊基-3-甲基-8-丙氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例400的方法制备白色固体形式的标题化合物。LCMS保留时间＝3.383min并且95％纯度,LCMS MH+＝352。1H NMR(CDCl3)δ4.42(t,2H,J＝8Hz),4.17(t,2H,J＝8Hz),4.09(t,2H,J＝8Hz),3.70(t,1H,J＝4Hz),3.45-3.56(m,5H),1.78-1.94(m,4H),1.51-1.72(m,3H),1.04(t,3H,J＝8Hz),0.94(d,6H,J＝8Hz)。
实施例403 8-丁氧基1-(3-羟基丙基)-7-异戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例400的方法制备白色固体形式的标题化合物。LCMS保留时间＝3.681min并且99％纯度,LCMS MH+＝367。1H NMR(CDCl3)δ4.47(t,2H,J＝8Hz),4.16(t,2H,J＝8Hz),4.08(t,2H,J＝8Hz),3.70(t,1H,J＝8Hz),3.45-3.59(m,5H),1.73-1.93(m,4H),0.99(t,3H,J＝8Hz),0.94(d,6H,J＝8Hz)。
实施例404 7-苄基-8-(3,4-二氯苯基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步骤1将7-苄基-8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,0.985mmol,中间体83)、碳酸钾(0.326g,2.36mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.032g,0.028mmol)和3,4-二氯苯基硼酸(0.206g,1.08mmol)在密封小瓶中的乙醇(12.0mL)、甲苯(2.0mL)和水(2.0mL)中合并。将反应物在85℃下加热18h。将反应物冷却，并通过硅藻土过滤。将滤液用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到金色固体。将固体使用25g硅胶CombiFlash柱(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，以得到金色油形式的7-苄基-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-8-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.49g,86％收率)。LCMS保留时间＝5.489min并且97％纯度,LCMS MH+＝573。
步骤2将7-苄基-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-8-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.49g,0.854mmol)在乙醇(15mL)中溶解，并加入6NHCl(2.0mL)。将澄清的溶液在室温下搅拌1h。将反应物用水(100mL)稀释，并用DCM(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到白色固体。将固体在乙醚(5mL)中制浆，并过滤以得到白色固体形式的7-苄基-8-(3,4-二氯苯基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.28g,71％收率)。LCMS保留时间＝3.567min并且96％纯度,LCMS MH+＝459。1H NMR(CDCl3)δ7.71(s,1H),7.53(d,1H,J＝8Hz),7.38-7.41(d,1H,J＝4Hz),7.26-7.29(m,3H),7.04(d,2H),5.64(s,2H),4.20(t,2H,J＝8Hz),3.65(s,3H),3.47-3.54(m,2H),3.30(t,2H,J＝8Hz)。
实施例405 8-(3-氯苯基)-1-(3-羟基丙基)-7-异戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例404的方法，由中间体82制备标题化合物。金黄色固体，0.31g,74％收率：LCMS保留时间＝3.516min并且85％纯度,LCMS MH+＝405。1H NMR(CDCl3)δ7.65-7.70(m,1H),7.45-7.54(m,3H),4.33-4.39(m,2H),4.23(t,2H,J＝4Hz),3.63(s,3H),3.52-3.58(m,2H),3.43-3.48(m,2H),1.89-1.96(m,2H),1.69-1.76(m,2H),1.53-1.64(m,2H),0.89(d,6H,J＝4Hz)。
实施例406 1-(3-羟基丙基)-7-异戊基-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例404的方法，由中间体82制备标题化合物。白色固体,0.089g,40％收率：LCMS保留时间＝3.598min并且97％纯度,LCMS MH+＝438。
实施例407 1-(3-羟基丙基)-7-异戊基-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例404的方法，由中间体82制备标题化合物。白色固体,0.089g,40％收率：LCMS保留时间＝3.749min并且99％纯度,LCMS MH+＝413。
实施例408 8-(3-氟苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-7-异戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将8-溴-1-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基-7-异戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g,1.03mmol,中间体82)、3-氟苯酚(0.098mL,1.08mmol)和碳酸钾(0.29g,2.06mmol)在DMF(8mL)中合并，并在90℃下加热15h。将反应物冷却至室温，并用6NHCl酸化至pH＝1。将反应物搅拌1h，然后用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用1N LiCl(2x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到金色油。将油使用24g硅胶快速柱(用20％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的梯度洗脱)纯化，以得到白色固体形式的8-(3-氟苯氧基)-1-(3-羟基丙基)-7-异戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.20g,48％收率)。LCMS保留时间＝3.524min并且96％纯度,LCMS MH+＝405。
实施例409 1-(3-羟基丙基)-7-异戊基-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用实施例408的方法制备标题化合物。白色固体,0.26g,55％收率：LCMS保留时间＝3.838min并且99％纯度,LCMS MH+＝455。
使用实施例404的方法制备以下实施例410a至410w。
实施例410a 7-苄基-8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,LCMS保留时间＝3.625min并且97％纯度,LCMS MH+＝493。1H NMR(CDCl3)δ7.91(s,1H),7.63(d,2H,J＝8Hz),7.59(d,2H,J＝8Hz),7.30-7.35(m,2H),7.01(d,2H,J＝8Hz),5.55(s,2H),4.21(t,2H,J＝8Hz),3.66(s,3H),3.47-3.55(m,2H),3.28(t,2H,J＝8Hz),1.89-1.93(m,2H)。
实施例410b 7-苄基-8-(3-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.051g,80％收率：LCMS保留时间＝3.004min并且99％纯度,LCMS MH+＝409。
实施例410c 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(间甲苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.054g,85％收率：LCMS保留时间＝3.133min并且99％纯度,LCMS MH+＝405。
实施例410d 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-8-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.051g,84％收率：LCMS保留时间＝2.950min并且99％纯度,LCMS MH+＝421。
实施例410e 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.052g,80％收率：LCMS保留时间＝3.312min并且99％纯度,LCMS MH+＝459。
实施例410f 7-苄基-8-(4-氯苯基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.050g,91％收率。LCMS保留时间＝3.227min并且98％纯度,LCMS MH+＝425。
实施例410g 7-苄基-8-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.052g,60％收率：LCMS保留时间＝2.977min并且99％纯度,LCMS MH+＝409。
实施例410h 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(对甲苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
澄清油,0.028g,55％收率：LCMS保留时间＝3.122min并且98％纯度,LCMS MH+＝405。
实施例410i 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.049g,91％收率：LCMS保留时间＝2.944min并且96％纯度,LCMS MH+＝421。
实施例410j 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.052g,76％收率：LCMS保留时间＝3.348min并且99％纯度,LCMS MH+＝459。
实施例410k 7-苄基-8-(2-氯苯基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
澄清油,0.057g,93％收率：LCMS保留时间＝2.979min并且99％纯度,LCMS MH+＝425。
实施例410l 7-苄基-8-(2-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
金色油,0.030g,91％收率：LCMS保留时间＝2.858min并且99％纯度,LCMS MH+＝409。
实施例410m 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(邻甲苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.027g,77％收率：LCMS保留时间＝2.995min并且98％纯度,LCMS MH+＝405。
实施例410n 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-8-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.061g,86％收率：LCMS保留时间＝2.831min并且98％纯度,LCMS MH+＝421。
实施例410o 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
白色固体,0.017g,57％收率：LCMS保留时间＝3.055min并且97％纯度,LCMS MH+＝459。
实施例410p 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-8-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
无色油,0.057g,88％收率：LCMS保留时间＝2.886min并且98％纯度,LCMS MH+＝498。
实施例410q 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-8-(2-异丙基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
无色油,0.038g,79％收率LCMS保留时间＝3.520min,LCMS MH+＝433并且99％纯度。
实施例410r 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-8-(3-异丙基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
无色油,0.026g,81％收率：LCMS保留时间＝3.609min并且98％纯度,LCMS MH+＝433。
实施例410s 8-([1,1’-联苯]-3-基)-7-苄基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
无色油,0.045g,80％收率：LCMS保留时间＝3.609min,LCMS MH+＝467并且99％纯度。
实施例410t 7-苄基-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
无色油,0.048g,83％收率：LCMS保留时间＝3.231min并且99％纯度,LCMS MH+＝475。
实施例410u 7-苄基-8-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
无色油,0.048g,83％:LCMS保留时间＝3.150min并且99％纯度,LCMS MH+＝457。
实施例410v 7-苄基-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
无色油,0.050g,78％收率：LCMS保留时间＝3.161min并且99％纯度,LCMS MH+＝457。
实施例410w 7-苄基-8-(4-(二氟甲基)苯基)-1-(3-羟基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
无色油,0.048g,75％收率：LCMS保留时间＝3.098min并且99％纯度,LCMS MH+＝441。
实施例433 1-(5-羟基己基)-3,7-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
将己酮可可碱(1.0g,3.59mmol)在甲醇(20mL)和DCM(3mL)中溶解，然后冷却至0℃。在30分钟内，向反应物中分批加入硼氢化钠(0.41g,10.8mmol)。将反应物在冷却下搅拌2h；然后将其在减压下蒸发至干燥，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下移除，以得到白色固体形式的1-(5-羟基己基)-3,7-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.72g,71％收率)。LCMS保留时间＝1.849min，并且98％纯度,LCMS MH+281。1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(s,1H),4.31(d,1H,J＝4Hz),3.88(s,3H),3.84(t,2H,J＝8Hz),3.51-3.59(m,1H),1.45-1.56(m,2H),1.25-1.37(m,4H),1.02(d,3H,J＝4Hz)。
实施例434.本发明的化合物在抑郁症的强迫游泳试验模型(Forced Swim TestModel)中的抗抑郁作用
强迫游泳试验(FST)是最常用的抗抑郁活性的体内模型之一。该试验中观察的不动性代表抑郁压力诱发的行为，其可由所有主要种类的抗抑郁药逆转(Porsolt等人,Arch Int Pharmacodyn Ther.229(2):327-36,1977；Porsolt等人,Nature 266:730-732,1977)(Lucki等人,Psychopharmacology(Berl).155(3):315-22,2001)。简而言之，向雄性CD-1小鼠(7周大，Charles River Labs)的组口服给药0.5％甲基纤维素(MC)或不同剂量的本发明的化合物。通过腹膜内注射(IP)给药20mg/kg的阳性对照(丙咪嗪)。给药后，将小鼠立即放回它们的原来的笼内。在给药甲基纤维素或给药本发明的化合物后60分钟时，以及给药丙咪嗪后45分钟时，将小鼠单个放入装有15cm水(维持温度为24±1℃)的聚碳酸酯圆筒(直径22.2cm，高25.3cm；Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)中。在下面的实施例中，暴露于本发明的化合物后，记录不动性或游泳行为持续6分钟。6分钟游泳阶段后，将小鼠用毛巾擦干，并放回原来的笼内。
通过运行Noldus软件(Ethovision XT Version 8Video Tracking,NoldusInformation Technology,Wageningen,Netherlands)的计算机分析游泳阶段的数字视频输出。获取各小鼠的不动性时间，并分析6分钟游泳阶段中的最后4分钟。软件在一确定场所追踪各动物的移位；每秒获取5次这些移位的图像。在多个实施例中，本发明的化合物能够降低小鼠不动时花费的时间。由于不动性与抑郁压力诱发的行为相关，化合物逆转不动性的能力表明了抗抑郁治疗效果。
化合物31
在放入厢室之前60分钟时，向小鼠口服给药10mL/kg 0.5％甲基纤维素(MC)，或口服给药0.1、0.3或1mg/kg化合物31。在测试之前45分钟时，通过腹膜内注射给药20mg/kg丙咪嗪。
化合物260
在放入厢室之前60分钟时，向小鼠口服给药10mL/kg 0.5％甲基纤维素(MC)，或口服给药0.3、1或3mg/kg化合物260。在测试之前45分钟时，通过腹膜内注射给药20mg/kg阳性对照(丙咪嗪)。
化合物587
在测试之前1小时时，向小鼠口服给药10mL/kg 0.5％甲基纤维素(MC)，或口服给药剂量为3、10、30或100mg/kg的化合物587；或者它们在测试之前45分钟时通过腹膜内注射接受20mg/kg丙咪嗪。
化合物458
在测试之前1小时时，向小鼠口服给药10mL/kg 0.5％甲基纤维素(MC)，或口服给药3、10或30mg/kg的化合物458；或者它们在测试之前45分钟时通过腹膜内注射接受20mg/kg丙咪嗪。化合物458降低小鼠不动时花费的时间，这证明抗焦虑作用。
化合物556
在测试之前1小时时，向小鼠口服给药10mL/kg 0.5％甲基纤维素(MC)，或口服给药0.3、1或3mg/kg的化合物556；或者它们在测试之前45分钟时通过腹膜内注射接受20mg/kg丙咪嗪。
实施例435.化合物260在抑郁症的悬尾模型(Tail Suspension Model)中的抗抑郁作用
由Steru等人报道的悬尾试验(L.Steru,R.Chermat,B.Thierry和P.Simon,Psychopharmacology 85(3):367–370,1985)与强迫游泳试验一起已成为最广泛使用的抑郁症动物模型之一(Cryan JF,Mombereau C,Vassout A.,Neurosci.Biobehav.Rev.29(4-5):571-625,2005)。
简而言之，在测试之前1小时时，将NMRI小鼠用口服的0.5％甲基纤维素(MC)(4000CPS)或口服剂量为0.3、1、3和10mg/kg的化合物260处理，或者在测试之前30分钟时，用腹膜内注射的30mg/kg地昔帕明处理。之后，将小鼠通过其尾部悬挂，倒置总共6分钟。允许1分钟的时间段无效，使小鼠自我适应，然后记录5分钟内小鼠尝试使自己直立的时间量。历史上未处理的小鼠变得不动(对于它们的处境的不可避免和难以逃脱的压力的反应)。这被认为是在抑郁的患者中观察到的绝望类型行为的模型。临床上有效的抗抑郁药历史上逆转这样的不动性(Steru)。所有剂量水平的化合物260也能够逆转不动性，如图1中所示。
实施例436.化合物的抗焦虑作用(使用埋珠试验模型(Marble Burying Test Model))
已证明啮齿类动物使用垫底材料来掩埋有害材料，但是它们也掩埋无害的物体，诸如鼠粮(rat chow)颗粒和玻璃球。该行为通过给药5-羟色胺摄取抑制剂来阻止。由于埋珠可通过5-羟色胺摄取抑制剂(已发现其在人强迫性障碍中有效)降低，已提出埋珠是强迫行为(Njung’e,K.,等人Pharmacol.Biochem.Behav.38(1):63-7,1991)。
在下面的实施例中，将雌性C57BL/6小鼠(7周大，Charles River Laboratories)的组口服给药0.5％甲基纤维素(MC)或不同剂量的本发明的化合物。在测试之前45分钟时，通过腹膜内注射(IP)给药阳性对照(10mg/kg齐美利定)。给药后，将小鼠立即放回它们原来的笼内。在给药媒介物或化合物后60分钟时，或给药齐美利定后45分钟时，将小鼠放入干净的装有5cm BetaChip垫料并含有20个均匀分布于BetaChip垫料的黑色玻璃球的鼠笼(45cmX 24.5cm X 13cm)中，持续30分钟试验阶段。结束后，将动物小心地移出，并将各笼拍照用于之后检查。由未参与处理的评分员对照片中>25％珠可见的数目人工评分。下面的实施例表明，本发明的化合物能够减少小鼠的掩埋行为，其中与对照组相比，处理的小鼠留下更多的未掩埋的球。
化合物31
在测试之前60分钟时，向小鼠口服给药10mL/kg 0.5％甲基纤维素(MC)，或口服给药0.1、0.3或1mg/kg化合物31。在测试之前45分钟时，通过腹膜内注射给药阳性对照(10mg/kg齐美利定)。与口服对照相比，在0.3和1mg/kg下，化合物31能够降低掩埋的球的数目。
化合物260
在测试之前60分钟时，向小鼠口服给药10mL/kg 0.5％甲基纤维素(MC)，或口服给药1、3或10mg/kg化合物260。在测试之前45分钟时，通过腹膜内注射给药阳性对照(10mg/kg齐美利定)。
化合物587
在测试之前60分钟时，向小鼠口服给药10mL/kg 0.5％甲基纤维素(MC)，或口服给药3、10或30mg/kg化合物587。在测试之前45分钟时，通过腹膜内注射给药阳性对照(10mg/kg齐美利定)。
化合物458
在测试之前15分钟时，向小鼠口服给药10mL/kg 0.5％甲基纤维素(MC)，或口服给药3、10、30或60mg/kg化合物458。在测试之前45分钟时，通过腹膜内注射给药阳性对照(10mg/kg齐美利定)。
实施例437.化合物的抗焦虑作用(使用焦虑的Vogel冲突试验)
在30多年中，已使用Vogel冲突试验作为测量药物在啮齿类动物中克服焦虑的能力的体内动物模型(Millan MJ,Brocco M,Eur J Pharmacol.463(1-3):67-96,2003)。简而言之，在一特定时间段(如48小时)中，不给动物水。然后在所述时间段后，动物可自由接触水，但它们在确定的舔数后的间歇期时于水源处接受轻微的电击，如每20次舔时电击。未治疗的大鼠形成回避行为，表现为拒绝饮水。这种大鼠的回避类型行为或内在冲突行为与人的回避冲突相似。(Cryan JF,Sweeney FF,British Journal of Pharmacology,2011；164:1129-1161)。
然而，Riccio等人(Riccio A等人,Cell 137:761-772,2009)指出这些类型的冲突回避试验可能不是对于所有机制的抗焦虑活性而言合适的模型。Riccio表明TrpC5敲除小鼠，在与上述Vogel试验相似的冲突回避试验中(使用食物而不是水的新型抑制进食试验)，与野生型小鼠在冲突回避模型中的行为没有不同，然而敲除小鼠在其它焦虑行为模型中表现出行为差异。
在Vogel冲突试验模型中测试化合物260的活性。简而言之，使3个月大的雄性Wistar-Kyoto大鼠(体重225-25 0g)在测试前1小时时，口服接受0.5％甲基纤维素(4000CPS)或剂量为0.3、1、3和10mg/kg的化合物260，或在测试前30分钟时通过腹膜内注射接受1mg/kg咪达唑仑。结果在图2A和图2B中显示。如预期，化合物260(TrpC5拮抗剂)当在该冲突回避模型中与对照相比没有表现出阳性活性。
实施例438.本发明的化合物的抗焦虑作用
高架十字迷宫试验是评价抗焦虑活性的体内模型。该试验基于Montgomery的观察(Montgomery,KC.,T Comp Physiol Psychol.48:254-260,1958)：暴露于开放的或闭合的通道的啮齿类动物在闭合通道中花更多的时间，这表征为接近-回避冲突。基于此，Handley和Mithani(Handley SL,Mithani S.,Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol.327:1-5,1984.)使用具有2个闭合的和2个开放的臂的十字形状的高架迷宫设计了改编版(adaptation)。在高架十字迷宫试验中，建立了动机冲突：其中动物先天的探索新环境的倾向相对于它们对于开放空间的害怕。抗焦虑药处理降低回避开放空间的内驱力，因此增加进入和在开放臂上花的时间。此外，Riccio等人通过使用C57/BL6TrpC5敲除小鼠证明TrpC5的激活导致在高架十字迷宫中恐惧反应的增加(Riccio A等人,Cell 137:761–772,2009)，而非冲突回避的新型抑制进食试验。
在下面的实施例中，当在焦虑的高架十字迷宫中在C57/BL6野生型小鼠中测试时，测试本发明的化合物来测定这些化合物是否能够重现用敲除小鼠看到的结果。本发明的化合物在野生型小鼠中使TrpC5失活会与抗焦虑治疗益处相关。简而言之，使用Riccio描述的模型，向C57/BL6野生型小鼠给药媒介物、阳性对照或本发明的化合物。在反向光下，向雄性C57/BL6小鼠(10周大，Jackson Labs)组口服给药0.5％甲基纤维素或本发明的化合物。在测试前30分钟时，通过腹膜内注射给药阳性对照(1.5mg/kg地西泮)。给药后立即将小鼠放回它们原来的笼内。给药媒介物或化合物后60分钟时，以及给药地西泮后30分钟时，将小鼠以一次一只放在高架十字迷宫上(0547M，小鼠高架十字迷宫，Columbus Instruments,Columbus,OH)，并记录它们的阶段，持续5分钟。当小鼠走至十字迷宫中开放臂的最远端时，末端开放臂入口出现，并且当小鼠前进入十字迷宫结构的开放臂部分但未前进入这样的臂的最远端时，开放臂结果出现。由未参与处理的评分员对视频的开放臂进入数目人工评分。在一些研究中，包括小鼠从迷宫掉落。作为分析数据的另外方法，将掉落的小鼠从一些如备注的实施例的分析中排除。由于在报告高架十字迷宫测定中采用两种方法(如果可用)，将两种结果都包括在下表中。记录5分钟的开放臂进入数目。研究结果在下表中总结。
实施例439.化合物31治疗效果的持久性
使用上述方法，测试用化合物31治疗的小鼠观察到的效果的持久性。小鼠在测试前30分钟时接受口服剂量的0.5％甲基纤维素(MC)；或在测试前30分钟、60分钟或120分钟时接受口服剂量为1mg/kg剂量的化合物31。由未参与处理的评分员对视频的开放臂进入数目人工评分。化合物31治疗小鼠比MC治疗小鼠更经常花费以及花费更多时间在迷宫的开放臂中，这表明用化合物31观察的效果持续至少2小时。未测试更长的持续时间。
实施例440.本发明的化合物在焦虑的Wistar–Kyoto大鼠高架十字迷宫中的抗焦虑作用
在高架十字迷宫测定中使用Wistar-Kyoto大鼠，使用剂量为1mg/kg咪达唑仑和0.5％甲基纤维素分别作为阳性和阴性对照，化合物260剂量为0.3、1、3和10mg/kg。结果表明大鼠没有在迷宫的开放臂部分花费显著多的时间(图3A和3B)，然而，它们在闭合臂部分比接受媒介物或咪达唑仑的大鼠更活跃(图3C)。随着化合物260的剂量升高，大鼠前往更远的距离(以厘米测量)(图3D)。
实施例441.本发明的化合物在NMRI小鼠中的兴奋作用
测试化合物260以确保大鼠对本发明的化合物的兴奋作用没有响应。在该实施例中，在NMRI小鼠中测试剂量为5mg/kg的苯环利定(PCP)(皮下递送)和0.5％甲基纤维素(MC)(媒介物)(图4A)，或不同剂量的化合物260(图4B)。与甲基纤维素相比，PCP处理的小鼠具有显著更高水平的运动行为，证明其显著的兴奋作用，然而多种剂量的化合物260未显示与对照任何不同的刺激作用。该实施例证明化合物260处理的大鼠在高架十字迷宫中增加的探索不是由于化合物260的PCP样作用。
援引加入
本文中提及的所有出版物和专利以其整体援引加入本文，如同特别且单独地表明将各单独的出版物或专利援引加入。
等同物
本领域技术人员会认识到或能够确定使用不超出常规实验，可得到本文中所述发明的具体实施方案的许多等同物。意图将这样的等同物涵盖在随附的权利要求书中。

Claims (9)

1.化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
7.药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或药物组合物用于制备治疗TRPC5介导的病症的药物的用途。
9.权利要求1-7中任一项的化合物或药物组合物用于制备治疗TRPC5介导的病症的药物的用途，其中所述TRPC5介导的病症选自神经精神性病症、神经变性病症、肾病和癫痫发作。
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