TWI609867B - 經取代之黃嘌呤及其使用方法 - Google Patents

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伯特朗德 陳納德
Bertrand Chenard
藍道爾 賈拉詳
Randall Gallaschun
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Abstract

本發明描述用於抑制TRPC5離子通道及與TRPC5相關之病症的化合物、組成物及方法。

Description

經取代之黃嘌呤及其使用方法 相關申請案
本申請案主張2013年3月15日申請之U.S.S.N.61/789,724的優先權，其內容以引用之方式併入本文中。
本案係關於用於抑制TRPC5離子通道及與TRPC5相關之病症的化合物、組成物及方法。
多種離子通道蛋白用於介導跨細胞膜之離子流。離子通道蛋白之適當表現及功能對於維持細胞功能、細胞內通信及其類似功能為必不可少的。眾多疾病為膜電位誤調節或異常鈣處置之結果。已知離子通道在調節膜電位及細胞中之離子流方面的核心重要性，鑑別可促進或抑制特定離子通道之試劑作為研究工具及作為可能的治療劑引起極大興趣。
本發明提供治療個體之TRPC5介導之病症的方法，其包含向該個體投予式I化合物：
Figure TWI609867BD00001
或其醫藥學上可接受之鹽，其中構成成員提供於本文中。
本發明進一步提供式I(a)化合物：
Figure TWI609867BD00002
或其醫藥學上可接受之鹽，其中構成成員提供於本文中。
本發明進一步提供式II化合物：
Figure TWI609867BD00003
或其醫藥學上可接受之鹽，其中構成成員提供於本文中。
本發明進一步提供式III化合物：
Figure TWI609867BD00004
或其醫藥學上可接受之鹽，其中構成成員提供於本文中。
本發明進一步提供包含式I(a)、II或III化合物及醫藥學上可接受之載劑的組成物。
本發明進一步提供治療個體(例如人類)之TRPC5介導之病症的方法，其包含向該個體投予式I(a)、II或式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其組成物。
本發明提供藉由調節瞬態感受器電位陽離子通道子族C成員5(TRPC5)之活性來治療諸如神經精神病症、神經退化性病症、腎病變及發作病症之病狀的方法、化合物及組成物，該TRPC5可以均多聚體形式以及與諸如TRPC1或TRPC3之其他離子通道的雜多聚體形式(亦即，TRPC5-TRPC1及TRPC1-TRPC3-TRPC5)存在。本文所述之化合物藉由抑制TRPC5介導之離子流或藉由抑制TRPC5介導之內向電流、外向電流或兩種電流來調節TRPC5功能。對特定電流之抑制作用係在試管內或活體內分析中抑制或降低該電流(例如內向及/或外向)之能力。對特定電流之活化係在試管內或活體內分析中活化或增加該電流(例如內向及/或外向)之能力。
在一態樣中，本發明係關於藉由投予抑制TRPC5介導之電流及/或TRPC5介導之離子流的TRPC5拮抗劑(諸如本文所述之化合物)來治療病狀之方法，其中降低之TRPC5活性可降低該病狀之嚴重程度。本文描述作為TRPC5拮抗劑之化合物，其針對抑制TRPC5之經量測IC50為10nM或更低。在某些具體實例中，本文所述的作為TRPC5拮抗劑之化合物抑制內向及外向TRPC5介導之電流中的一或兩者，IC50為10nM或更低。在某些具體實例中，本文所述之化合物當以1μM或更低投予時，抑制TRPC5介導之電流或TRPC5介導之離子流的至少95%。
在另一態樣中，本文所述的作為TRPC5拮抗劑之化合物可用於抑制TRPC5功能，例如TRPC5介導之電流及/或TRPC5介導之離子流。 在一些具體實例中，本文所述之化合物可用於在試管內，例如在培養中之細胞中抑制TRPC5介導之電流。在其他具體實例中，本文所述之化合物可用於在活體內抑制TRPC5介導之電流。在某些具體實例中，本文所述之化合物抑制內向及外向TRPC5介導之電流。
本發明之另一態樣提供適合用於人類患者或用於獸醫用途之醫藥製劑，其包含有效量的本文所述之化合物(或其鹽，或該化合物或其鹽之溶劑合物、水合物、氧化代謝物或前藥)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。本發明進一步涵蓋本文所述之化合物的用途，其用於製造藥劑或醫藥製劑來治療或減少本說明書中所提供之任何疾病或病狀之症狀。本文所述之化合物可用於治療特定疾病或病狀，可經調配以經由適合用於該特定疾病或病狀之途徑投予。
本文所述之化合物可單獨或與另一治療劑組合投予。舉例而言，本文所述之化合物可與消炎劑、抗痤瘡劑、抗皺劑、抗瘢痕形成劑、抗牛皮癬劑、抗增殖劑、抗真菌劑、抗病毒劑、防腐劑、抗偏頭痛劑、角質層分離劑或毛髮生長抑制劑中之一或多者共同投予。
本文所述之化合物可經表面、經口、經皮、經直腸、經陰道、非經腸、鼻內、肺內、眼內、靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊椎內、胸骨內、舌下或藉由吸入投予。
在一些具體實例中，本文所述之化合物可經表面投予。
在一些具體實例中，本文所述之化合物可經口投予。
在一些具體實例中，本文所述之化合物可非經腸投予。
諸如TRPC5之陽離子通道調節跨細胞膜之鈣及鈉離子流。鈉及鈣流入導致細胞去極化。此增加電壓閘控離子通道將達到活化所需之臨限值的機率。因此，活化非選擇性陽離子通道可增加電興奮性且增加電壓依賴性事件之頻率。電壓依賴性事件包括(但不限於)神經元動作電位、心臟動作電位、平滑肌收縮、心肌收縮及骨骼肌收縮。
藉由活化非選擇性陽離子通道(諸如TRPC5)所引起之鈣流入亦改變細胞內自由鈣濃度。鈣為細胞內普遍存在的第二信使分子且細胞內鈣含量之改變對信號轉導及基因表現具有顯著影響。因此，活化非選擇性陽離子通道(諸如TRPC5)可導致基因表現及細胞表型之變化。基因表現事件包括(但不限於)產生編碼細胞表面受體、離子通道及激酶之mRNA。基因表現之此等變化可導致彼細胞中之過度興奮。
瞬態感受器電位(TRP)同價同作用TRPC5離子通道為主要表現於神經元中之信號轉導閘控的Ca2+可滲透通道。TRPC5形成均多聚體結構，諸如四聚體(亦即TRPC5均多聚體)；及雜多聚體結構，諸如四聚體(亦即TRPC5-TRPC1均多聚體)。除非另外明確陳述，否則當術語TRPC5用於本文中時，例如當鑑別TRPC5之調節劑，諸如TRPC5拮抗劑時，術語TRPC5一般地使用以便包括TRPC5均多聚體或雜多聚體(例如TRPC5-TPRC1或TRPC5-TRPC4雜多聚體)中之任一者或兩者。文獻中之TRPC5實例包括以下：Nature.2008年1月3日；451(7174)：69-72；Mol Pharmacol.2008年1月；73(1)：42-9；J Biol Chem.2007年11月16日；282(46)：33868-78；Biochem Biophys Res Commun.2008年1月11日；365(2)：239-45；J Biol Chem.2006年11月3日；281(44)：33487-96；Eur J Pharmacol.2005年3月14日；510(3)：217-22；J Biol Chem.2006年2月24日；281(8)：4977-82；Biochem Soc Trans.2007年2月；35(Pt 1)：101-4；Handb Exp Pharmacol.2007；(179)：109-23；J Biol Chem.2005年3月25日；280(12)：10997-1006；J Physiol.2006年1月15日；570(Pt 2)：219-35；及Nat Neurosci.(2003)6：837-45。
調節TRPC5蛋白之功能提供調節鈣穩態、鈉穩態、膜極化及/或細胞內鈣含量之方式，且可調節TRPC5功能之化合物適用於多個態樣，包括(但不限於)維持鈣穩態、調節細胞內鈣含量、調節膜極化及預防或治療與鈣及/或鈉穩態或穩態失衡有關之疾病、病症或病狀。
在一態樣中，本發明提供治療個體之TRPC5介導之病症的方法，其包含向該個體投予式I化合物：
Figure TWI609867BD00005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，各視情況經1-4個R5取代；R2為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、鹵基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、雜環烷基、雜芳基、雜芳基氧基、磺醯胺基、醯胺基、脲、磺醯脲、醯基、硝基、氰基，其中C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、C1-C6 烷氧基、C3-C7環烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、雜環烷基、雜芳基、雜芳基氧基、磺醯胺基、醯胺基、脲、磺醯脲、醯基各視情況經1-3個R6取代；R3為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C3-C7環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥基烷基或C1-C6烷氧基，各視情況經1-4個R7取代；R4為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，各視情況經1-4個R8取代；R5、R6、R7及R8各獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、氰基、硝基、醯胺基、C1-C6烷基醯胺基、C2-C12二烷基醯胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、雜環烷基或雜芳基，其中C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、醯胺基、C1-C6烷基醯胺基、C2-C12二烷基醯胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、雜環烷基或雜芳基各視情況經1-3個R9取代；且各R9獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、雜環烷基、C6-C10芳基、雜芳基、C4-C10環烷基烷基、雜環烷基-C1-C6烷基、C7-C16芳基烷基、雜芳基-C1-C6烷基、鹵基、羥基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、C2-C8烷氧基烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、C1-C6烷基-胺基-C1-C6烷基、C1-C6烷基-胺基-C2-C12二烷基、-S-、 -S-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、磺醯胺基、醯胺基、脲、磺醯脲、醯基、-C(O)-C6-C10芳基、-NHC(O)-C6-C10芳基、-C(O)NH-C6-C10芳基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基醯基、硝基或氰基；以藉此治療該個體。
在一些具體實例中，TRPC5介導之病症係選自由以下組成之群：神經精神病症、神經退化性病症、腎病變及發作病症。
在一些具體實例中，R1為C1-C6烷基。
在一些具體實例中，R1為C1-C6烷基且R5獨立地為C6-C10芳基或雜芳基。
在一些具體實例中，R2為C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基或雜芳基氧基。
在一些具體實例中，R2為C6-C10芳基氧基。
在一些具體實例中，R2為C1-C6烷氧基。
在一些具體實例中，R2為C1-C6烷基。
在一些具體實例中，R2為或C1-C6烷基胺基。
在一些具體實例中，R2為-S(O)-或-S(O)2-。
在一些具體實例中，R3為C1-C6芳基、C2-C6羥基烷基或C1-C6烷氧基。
在一些具體實例中，R3為C2-C6羥基烷基，例如羥基丙基。
在一些具體實例中，R3為羥基丙基。
在一些具體實例中，R4為C1-C6烷基。
在一些具體實例中，R5獨立地為C6-C10芳基、雜芳基、C3-C7環烷基或雜環烷基。
在一些具體實例中，R5為苯基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基或
Figure TWI609867BD00006
唑基。
在一些具體實例中，R5為苯基。
在一些具體實例中，R5為吡啶基。
在一些具體實例中，R5為噻唑基。
在一些具體實例中，R9獨立地為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基或雜環烷基。
在一些具體實例中，R2為C6-C10芳基或C6-C10芳基氧基，且R6獨立地為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6或鹵烷氧基。
在一些具體實例中，R2為C6-C10芳基氧基且R6獨立地為C1-C6鹵烷基或C1-C6或鹵烷氧基。
在一些具體實例中，R2為C6-C10芳基氧基且R6為-CF3或-OCF3。
在另一態樣中，本發明提供式I(a)化合物：
Figure TWI609867BD00007
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，各視情況經1-4個R5取代；R2為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、鹵基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基氧基、C6-C10芳基、 C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、雜環烷基、雜芳基、雜芳基氧基、磺醯胺基、醯胺基、脲、磺醯脲、醯基、硝基、氰基，其中C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、雜環烷基、雜芳基、雜芳基氧基、磺醯胺基、醯胺基、脲、磺醯脲、醯基各視情況經1-3個R6取代；R3為C2-C6羥基烷基或C1-C6雜烷基；R4為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，各視情況經1-4個R8取代；R5、R6及R8各獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、氰基、硝基、醯胺基、C1-C6烷基醯胺基、C2-C12二烷基醯胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、雜環烷基或雜芳基，C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、醯胺基、C1-C6烷基醯胺基、C2-C12二烷基醯胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、雜環烷基或雜芳基各視情況經1-3個R9取代；且各R9獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、雜環烷基、C6-C10芳基、雜芳基、C4-C10環烷基烷基、雜環烷基-C1-C6烷基、C7-C16芳基烷基、雜芳基-C1-C6烷基、鹵基、羥基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基 氧基、C7-C16芳基烷氧基、C2-C8烷氧基烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、C1-C6烷基-胺基-C1-C6烷基、C1-C6烷基-胺基-C2-C12二烷基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、磺醯胺基、醯胺基、脲、磺醯脲、醯基、-C(O)-C6-C10芳基、-NHC(O)-C6-C10芳基、-C(O)NH-C6-C10芳基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基醯基、硝基或氰基。
在一些具體實例中，R1為C1-C6烷基且R5為苯基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基或
Figure TWI609867BD00008
唑基，例如苯基、吡啶基或噻唑基。
在一些具體實例中，R2為C6-C10芳基或C6-C10芳基氧基，且R6獨立地為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6或鹵烷氧基。
在一些具體實例中，R3為C2-C6羥基烷基，例如羥基丙基。
在另一態樣中，本發明提供式II化合物：
Figure TWI609867BD00009
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為苯基、噻唑基、嘧啶基或
Figure TWI609867BD00010
唑基；R2為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、鹵基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、雜環烷基、雜芳基、雜芳基氧基、 磺醯胺基、醯胺基、脲、磺醯脲、醯基、硝基、氰基，其中C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C7-C16芳基烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)-、-S(O)2-、雜環烷基、雜芳基、雜芳基氧基、磺醯胺基、醯胺基、脲、磺醯脲、醯基各視情況經1-3個R6取代；R3為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥基烷基或C1-C6烷氧基，各視情況經1-4個R7取代；R4為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，各視情況經1-4個R8取代；R6、R7及R8各獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、氰基、硝基、醯胺基、C1-C6烷基醯胺基、C2-C12二烷基醯胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、雜環烷基或雜芳基，其中C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、羥基、C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、醯胺基、C1-C6烷基醯胺基、C2-C12二烷基醯胺基、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基、雜環烷基或雜芳基各視情況經1-3個R9取代；各R9獨立地為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、雜環烷基、C6-C10芳基、雜芳基、C4-C10環烷基烷基、雜環烷基-C1-C6烷基、C7-C16芳基烷基、雜芳基-C1-C6烷基、鹵基、羥基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基 氧基、C7-C16芳基烷氧基、C2-C8烷氧基烷氧基、胺基、C1-C6烷基胺基、C2-C12二烷基胺基、C1-C6烷基-胺基-C1-C6烷基、C1-C6烷基-胺基-C2-C12二烷基、-S-、-S-C1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、磺醯胺基、醯胺基、脲、磺醯脲、醯基、-C(O)-C6-C10芳基、-NHC(O)-C6-C10芳基、-C(O)NH-C6-C10芳基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6烷基醯基、硝基或氰基；各Ra為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、鹵基；n為1或2；且m為1、2或3。
在一些具體實例中，環A為苯基或噻唑基。
在一些具體實例中，R3為羥基丙基。
在另一態樣中，本發明提供式III化合物：
Figure TWI609867BD00011
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R2為經1-3個R6取代之C1-C6烷氧基或C6-C10芳基氧基；R3為C1-C6雜烷基或C2-C6羥基烷基；R4為C1-C6烷基；R6獨立地為C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基或C1-C6烷氧基； 各Ra為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、鹵基；n為1或2；且m為1、2或3。
在一些具體實例中，R3為羥基丙基。
在一些具體實例中，Ra獨立地為氯、氟或甲基。
在另一態樣中，本發明提供治療個體之TRPC5介導之病症的方法，該方法包含向該個體投予如技術方案23至33中任一項之化合物或組成物，以藉此治療該個體。
在一些具體實例中，TRPC5介導之病症係選自由以下組成之群：神經精神病症、神經退化性病症、腎病變及發作病症。
在某些具體實例中，本發明之例示性化合物包括表A及實施例中所述之化合物。
Figure TWI609867BD00012
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定義
在本說明書各處，本發明化合物之取代基以組或以範圍揭示。特定地意欲本發明包括該等組及範圍之成員的各個及每一個別子組合。舉例而言，術語「C1-6烷基」特定地意欲個別地揭示甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。
對於其中一個變數出現一次以上之本發明化合物而言，各變數可為選自定義該變數之馬庫什組(Markush group)的不同部分。舉例而言，若描述具有兩個同時存在於同一化合物上之R基團的結構，則該兩個R基團可表示選自針對R定義之馬庫什組的不同部分。
進一步預期，為清晰起見描述於各別具體實例之內容脈絡中的某些本發明特徵亦可組合提供於單一具體實例中。相反地，為簡潔起見描述於單一具體實例之內容脈絡中的各種本發明特徵亦可分別地或以任何合適子組合提供。
如本文所用，「醯基」係指基團(C1-C6烷基)-C(O)-。
除非另外陳述，否則如本文所用，單獨或作為另一取代基之一部分的「烷基」意謂直鏈或分支鏈，且可具有視情況指定之數目的碳原子(亦即，C1-C6意謂1至6個碳)。飽和烴基之實例包括(但不限於)以下基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、異戊基，例如正戊基、正己基之同系物及異構體，及其類似基團。
如本文所用，「烯基」可為直鏈或分支鏈烴鏈，含有至少一個雙鍵，且具有2至6個碳原子(亦即，C2-C6烯基)。烯基之實例包括(但不限於)以下基團，諸如乙烯基(ethenyl/vinyl)、丙-1-烯基(亦即，烯丙基)、 丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及其類似基團。
如本文所用，「烷氧基」可為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基(亦即，C1-C6烷氧基)。烷氧基之實例包括(但不限於)以下基團，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基或己氧基，及其類似基團。
如本文所用，「炔基」可為直鏈或分支鏈烴鏈，含有至少一個參鍵，具有2至6個碳原子(亦即，C2-C6炔基)。炔基之實例包括(但不限於)以下基團，諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。
如本文所用，「醯胺」或「醯胺基」係指具有式-C(O)NRa-或-NRaC(O)-之化學部分，其中Ra為H或C1-C6烷基。
如本文所用，「胺基」或「胺」係指-NH2基團。
如本文所用，「烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中烷基各具有1至6個碳。
如本文所用，術語「二烷基胺基」係指式-N(烷基)2之基團，其中兩個烷基各獨立地具有1至6個碳。
如本文所用，「芳基」係指具有6至12個碳原子之多不飽和芳族烴部分(亦即，C6-C12芳基)，其可為單一環或多個環(例如1至2個環)，該等環稠合在一起或共價鍵聯。芳基之非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基及4-聯苯基。
如本文所用，「芳基烷基」係指(芳基)烷基一，其中芳基及烷基部分如本文所揭示。
如本文所用，「芳基氧基」係指-O-(芳基)，其中該雜芳基部分如本文所定義。
如本文所用，「芳基烷氧基」係指-O-(芳基烷基)，其中該雜芳基部分如本文所定義。
如本文所用，「羧基」係指-(C=O)OH基團。
如本文所用，「氰基」係指-CN基團。
如本文所用，「環烷基」係指僅含有碳及氫之單環或多環基團，且可為飽和或部分不飽和的。環烷基包括具有3至10個環原子之基團(亦即，C3-C10環烷基)。環烷基之實例包括(但不限於)以下基團，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、降冰片烷基及其類似基團。
如本文所用，「C3-C7環烷基氧基」係指-O-(C3-C7環烷基)，其中該C3-C7環烷基部分如本文所定義。
除非另外陳述，否則如本文所用，獨立或作為另一取代基之一部分的「鹵基」或「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘原子。單獨或作為另一取代基之一部分的術語「鹵化物」係指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物原子。
如本文所用，「鹵烷基」及「鹵烷氧基」可包括經一或多個鹵基或經其組合取代之烷基及烷氧基結構。舉例而言，術語「氟烷基」及「氟烷氧基」分別包括鹵烷基及鹵烷氧基，其中鹵基為氟。
如本文所用，「雜烷基」可包括視情況經取代之烷基，其具有一或多個選自除碳以外的原子之骨架鏈原子，例如氧、氮、硫、磷或其 組合。可給出數值範圍，例如C1-C6雜烷基係指鏈中之碳數目，在此實例中包括1至6個碳原子。舉例而言，-CH2OCH2CH3基團係稱為「C3」雜烷基。可經由雜烷基鏈中之雜原子或碳連接於分子之其餘部分。
如本文所用，「雜芳基」係指5至14員芳族基團(例如C2-C13雜芳基)，其包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子，且其可為單環或雙環系統。藉由自具有自由價之原子移除一個氫原子而源自名稱以「-基(-yl)」結尾的單價雜芳基之二價基團係藉由在對應單價基團的名稱中添加「-亞基(-idene)」而命名的，例如具有兩個連接點之吡啶基為亞吡啶基。含N之「雜芳族」或「雜芳基」部分係指芳族基團，其中環中之至少一個骨架原子為氮原子。多環雜芳基可為稠合或非稠合的。雜芳基中之雜原子視情況經氧化。若存在一或多個氮原子，則其視情況經四級銨化。雜芳基經由環中之任何原子連接於分子之其餘部分。雜芳基之實例包括(不限於)吡啶基、嘧啶基、吡
Figure TWI609867BD00078
基、嗒
Figure TWI609867BD00079
基、三
Figure TWI609867BD00080
基、呋喃基(furyl/furanyl)、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、
Figure TWI609867BD00081
唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異
Figure TWI609867BD00082
唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基及其類似基團。
如本文所用，「雜芳基氧基」係指-O-(雜芳基)，其中該雜芳基部分如本文所定義。
如本文所用，「雜環烷基」可為穩定3至18員非芳環基團，其包含2至12個碳原子及1至6個選自氮、氧及硫之雜原子。雜環烷基之實例包括(但不限於)以下基團，諸如二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、 十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異
Figure TWI609867BD00083
唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌
Figure TWI609867BD00084
基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、
Figure TWI609867BD00085
唑啶基、哌啶基、哌
Figure TWI609867BD00086
基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、口昆啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基及其類似基團。
如本文所用，「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指-OH。
如本文所用，「羥基烷基」係指具有1至6個碳原子之烷基，其經羥基取代，例如羥基丙基。
如本文所用，「氰基」係指-CN。
如本文所用，「硝基」係指-NO2。
如本文所用，「脲」係指-NRa-C(O)-NRa 2或-NRa-C(O)NRa-，其中Ra為H或C1-C6烷基。
如本文所用，「磺醯脲」係指-S(O)2-NRa-C(O)-NRa-或-NRa-C(O)-NRa-SO2-，其中Ra為H或C1-C6烷基。
如本文所用，「磺醯胺基」係指-S(O)2-NRa-或-NRa-S(O)2-，其中Ra為H或C1-C6烷基。
術語「拮抗劑」及「抑制劑」可互換使用以指降低或抑制生物活性，諸如抑制離子通道(諸如TRPC5)之活性的試劑。如本文所述之TRPC5離子通道包括均多聚體及雜多聚體結構(例如均多聚體TRPC5及雜多聚體TRPC5-TRPC1或TRPC5-TRPC4)。TRPC5拮抗劑包括具有本文所揭示之結構及/或功能特性之任何組合的抑制劑。
關於本發明之抑制或治療方法，例如TRPC5拮抗劑之「有 效量」係指製劑中拮抗劑之量，當作為所需給藥方案之一部分應用時，其產生所需臨床或功能結果。不受理論束縛，用於本發明方法中之TRPC5拮抗劑之有效量包括有效降低TRPC5通道的一或多種試管內或活體內功能之TRPC5拮抗劑的量。例示性功能包括(但不限於)膜極化(例如，拮抗劑可促進細胞超極化)、離子流、細胞中之離子濃度、外向電流及內向電流。拮抗TRPC5功能之化合物包括拮抗TRPC5之試管內或活體內功能活性的化合物。當僅可容易地在試管內分析中觀察到特定功能活性時，化合物在彼試管內分析中抑制TRPC5功能之能力充當彼化合物的活性之合理代理者。在某些具體實例中，有效量為足以抑制TRPC5介導之電流的量及/或足以抑制TRPC5介導之離子流的量。
用於本發明方法中之TRPC5拮抗劑可根據其活性或活性缺乏，針對一或多種其他離子通道特性化。當提及其他離子通道時，類似地定義對該等其他離子通道之功能的抑制作用。舉例而言，抑制一種離子通道或一種離子通道之活性意謂該拮抗劑抑制另一離子通道之一或多種功能活性。該等功能包括由特定離子通道介導之電流、離子流或膜極化。
術語「預防」為技術認可的，且當關於病狀(諸如局部復發)、疾病(諸如癌症)、綜合症候群(諸如心臟衰竭或任何其他醫學病狀)使用時為此項技術中充分瞭解的，且包括投予組成物，相對於不接受該組成物之個體，該組成物降低個體中醫學病狀之症狀的頻率，或延遲其發作。因此，預防癌症包括例如相對於未經治療之對照群體，在接受預防性治療之患者群體中降低可偵測癌生長物之數目，及/或在經治療之群體相對未經治療之對照群體中，延遲可偵測癌生長物之出現，例如達到統計學上及/或臨 床上顯著量。預防感染包括例如在經治療之群體相對未經治療之對照群體中，降低感染診斷之數目，及/或在經治療之群體相對未經治療之對照群體中，延遲感染症狀之發作。預防疼痛包括例如在經治療之群體相對未經治療之對照群體中，降低個體所經歷的痛覺之幅度，或替代地延遲痛覺。
術語「前藥」意欲涵蓋在生理學條件下轉化為本發明之治療活性劑之化合物。用於製造前藥之常見方法係包括在生理學條件下水解以顯現所需分子之所選部分。在其他具體實例中，藉由宿主動物之酶活性使前藥轉化。
術語「小分子」係指分子量小於約2500amu，較佳小於約2000amu，甚至更佳小於約1500amu，亦更佳小於約1000amu，或最佳小於約750amu之化合物。
術語「TRPC5」、「TRPC5蛋白」及「TRPC5通道」在本申請案中可互換使用。除非明確陳述，否則術語TRPC5包括均多聚體結構(例如均多聚體TRPC5)及雜多聚體結構(例如雜多聚體TRPC5-TRPC1)。
術語「氧化代謝物」意欲涵蓋藉由在正常生理學條件下使母體化合物代謝而產生之化合物。特定言之，氧化代謝物藉由在代謝期間使母體化合物氧化而形成。舉例而言，硫醚基可氧化為對應亞碸或碸。
如本文所用之術語「溶劑合物」係指藉由溶合作用形成之化合物(例如，藉由使溶劑分子與溶質分子或離子組合而形成之化合物)。
如本文所用之術語「水合物」係指藉由使水與母體化合物聯合而形成之化合物。
術語「治療」包括預防性及/或治療性治療。術語「預防性 或治療性」治療為技術認可的且包括向宿主投予一或多種本發明組成物。若其在不需要之病狀(例如，宿主動物的疾病或其他不需要之狀態)臨床顯現之前投予，則治療為預防性的(亦即，其保護宿主以免發展不需要之病狀)，而若其在不需要之病狀顯現之後投予，則治療為治療性的(亦即，其意欲減弱、改善現存不需要之病狀或其副作用，或使其穩定化)。
術語「化合物」及「試劑」可互換使用以指本發明之抑制劑/拮抗劑。在某些具體實例中，化合物為小有機或無機分子，例如分子量小於7500amu，較佳小於5000amu，且甚至更佳小於2000、1500、1000或600amu。該等化合物可結合於且抑制TRPC5之功能。在某些其他具體實例中，化合物為核酸，例如TRPC5反義寡核苷酸或TRPC5 RNAi構築體。該等化合物可抑制TRPC5之表現，藉此抑制TRPC5之活性。可充當抑制劑之其他例示性化合物包括核糖核酸酶及肽片段。
上述化合物之預期等效物包括在其他方面與其對應且具有與其相同之一般特性(例如，拮抗TRPC5活性之能力)的化合物，其中存在取代基之一或多種簡單變體，其不會不利地影響該化合物之功效。一般而言，本發明化合物可藉由如例如下文所述之一般反應流程中所說明的方法，或藉由其修改，使用可容易獲得之起始物質、試劑及習知合成程序來製備。在此等反應中，亦可能利用本身已知但此處未提及之變體。
出於本發明之目的，化學元素係根據Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87內封面之元素週期表(CAS版本)來鑑別。亦出於本發明之目的，術語「烴」預期包括具有至少一個氫及一個碳原子之所有可允許化合物。在一廣泛態樣中，可允許之烴包括非環狀及環狀、分 支鏈及無支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族有機化合物，其可經取代或未經取代。
本文所述之化合物可為非對稱的(例如，具有一或多個立構中心)。除非另外指示，否則意指所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有非對稱取代之碳原子的本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。關於如何由光學活性起始物質製備光學活性形式之方法為此項技術中已知的，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之多種幾何異構體亦可存在於本文所述之化合物中，且所有該等穩定異構體均由本發明涵蓋。本發明化合物之順式及反式幾何異構體經描述且可以異構體混合物形式或以經分離之異構體形式分離。
化合物之外消旋混合物的解析可藉由此項技術中已知之多種方法中的任一種來進行。實例方法包括使用「手性解析酸」進行分步再結晶，該酸為光學活性、成鹽有機酸。用於分步再結晶方法之合適解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸之D及L形式，或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適合用於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苯甲胺之立體異構體純形式(例如，S及R形式，或非對映異構體純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃素、麻黃素、N-甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物之解析亦可藉由在填充有光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上洗提來進行。合適之洗提溶劑組 成物可由熟習此項技術者確定。本發明化合物亦包括互變異構體形式，諸如酮基-烯醇互變異構體。
本發明化合物亦可包括中間體或最終化合物中出現之原子之所有同位素。舉例而言，本發明化合物可由放射性同位素，諸如氚(3H)或碳-14(14C)進行放射性標記。所有同位素變體無論是否具放射性，均意欲涵蓋於本發明之範疇內。
本發明化合物可以未溶合形式，以及溶合形式，包括水合形式存在。一般而言，溶合形式等效於非溶合形式且涵蓋於本發明之範疇內。式(I)化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式對於本發明所涵蓋之用途而言皆為等效的且意欲屬於本發明之範疇內。
術語「醫藥學上可接受之鹽」包括由相對無毒酸或鹼製備之本發明化合物的鹽。鹼加成鹽可藉由使本發明化合物之中性形式與足量的所需鹼(純的或在合適之惰性溶劑中)接觸來獲得。醫藥學上可接受之鹼加成鹽的實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基或鎂鹽，或類似鹽。酸加成鹽可藉由使本發明化合物之中性形式與足量的所需酸(純的或在合適之惰性溶劑中)接觸來獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽的實例包括源自無機酸之鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物，以及源自相對無毒有機酸之鹽，該等有機酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似物。亦包括胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及其類似物，及有機酸之鹽， 該等有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物(參見例如Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。
本發明化合物之中性形式較佳地藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物來再生。化合物之母體形式與各種鹽形式之不同之處在於某些物理特性，諸如可溶於極性溶劑中，但出於本發明之目的，在其他方面該等鹽等效於化合物之母體形式。
關於醫藥製劑之術語「足夠低之熱原質活性」係指製劑所含熱原質之量將不會在已投予該製劑之個體中引起不良效應(例如刺激、發熱、發炎、腹瀉、呼吸窘迫、內毒素休克等)。舉例而言，該術語意欲涵蓋不含或實質上不含內毒素之製劑，該內毒素諸如脂多醣(LPS)。
與TRPC5功能相關之疾病、病症或病狀
在某些具體實例中，本發明提供用於試管內或活體內拮抗TRPC5通道之功能之方法及組成物。例示性功能包括(但不限於)TRPC5介導之電流。在某些具體實例中，本發明提供藉由投予本發明化合物來治療疾病或病症或病狀之方法。在其他具體實例中，式(I)化合物選擇性地抑制TRPC5蛋白之表現量及/或活性。換言之，在某些具體實例中，與一或多種其他離子通道之活性相比，本發明化合物優先抑制TRPC5蛋白之活性。
焦慮及恐懼相關病症之治療
在某些具體實例中，本發明化合物可用於預防或治療焦慮及恐懼相關病症(參見例如Riccio等人(2009)Cell 137：761-72)。該等病症之實例包括創傷後壓力病症、恐慌病症、畏曠症、社交恐懼症、廣泛性焦慮病症、恐慌病症、社交焦慮病症、強迫症及分離焦慮。
記憶、運動及情緒障礙
本發明化合物亦適用於治療帕金森氏病、癲癇症、記憶障礙、中風、發作及情緒障礙。情緒障礙包括抑鬱症(例如嚴重抑鬱症、精神抑鬱症、心境惡劣及產後抑鬱症)及雙極症(例如第I型雙極症、第II型雙極症及情感迴環)。記憶障礙為與任何記憶喪失相關之病狀且可由阿茲海默氏病、健忘症、失語症、動脈粥樣硬化、腦損傷或病症、腦腫瘤、慢性疲勞症候群、庫賈氏病(Creutzfedt-Jacob disease)、解離性健忘症、抑鬱症、記憶喪失健忘症、亨廷頓氏病、學習障礙、睡眠障礙、多重人格障礙、疼痛、創傷後壓力病症、精神分裂症、運動損傷、中風及韋尼克-科爾薩科夫症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome)引起。
疼痛、對疼痛及觸摸敏感或疼痛相關疾病或病症之治療
在某些具體實例中，本發明化合物用於治療或改善疼痛。可使用式(I)化合物治療之疼痛的例示性類別包括(但不限於)傷害感受性疼痛、發炎性疼痛及神經痛。疼痛可為慢性或急性的。
本發明化合物可尤其適用於治療與癌症、骨關節炎、類風濕性關節炎、疱疹後神經痛、灼傷及上文詳述之其他適應症有關的疼痛。為進一步說明，可使用本發明化合物之額外例示性適應症包括口腔疼痛、骨盆疼痛、法布里氏病(Fabry's disease)、複雜區域疼痛症候群、胰臟炎及肌肉纖維疼痛症候群。
本發明化合物亦可關於預防或治療對疼痛及觸摸敏感來使用。疼痛或對疼痛及觸摸敏感可以多種疾病、病症或病狀顯示，該等疾病、病症或病狀包括(但不限於)糖尿病性神經病、乳房疼痛、牛皮癬、濕疹、 皮炎、灼傷、疱疹後神經痛(帶狀疱疹)、傷害感受性疼痛、周邊神經痛及中樞神經痛、慢性疼痛、癌症及腫瘤疼痛、脊髓損傷、擠壓損傷及創傷誘發之疼痛、偏頭痛、腦血管及血管疼痛、鐮狀細胞病疼痛、類風濕性關節炎疼痛、肌肉骨骼疼痛(包括治療骨關節炎及類風濕性關節炎之病徵及症狀)、口腔顏面及顏面疼痛(包括牙齒、顳下頜病症)及癌症相關之下背或骨盆疼痛、手術切口相關之疼痛、發炎性及非發炎性疼痛、內臟疼痛、心因性疼痛及軟組織發炎性疼痛、肌肉纖維疼痛相關之疼痛及反射性交感神經失養症以及由腎結石或尿道感染引起之疼痛。
前述內容僅例示引起或導致發炎、病變、潰瘍或口腔疼痛之其他來源的疾病及病狀。在其他具體實例中，口腔疼痛係歸因於口、顎、唇、齒齦或牙齒之損傷。在其他具體實例中，口腔疼痛係歸因於口腔手術，例如針對癌症、拔牙或顎再塑之手術。可引起口腔潰瘍且因此引起口腔疼痛之其他病狀包括(但不限於)水痘、帶狀疱疹、感染性單核血球病、梅毒、肺結核、急性壞死性齦炎及灼口症候群。
肌肉纖維疼痛(FMS；肌肉纖維疼痛症候群)為廣泛肌肉骨骼疼痛及疲勞病症。肌肉纖維疼痛之特徵在於肌肉、韌帶及肌腱之疼痛。該病狀相比男人影響更多婦女，且出現於所有年齡之人群中。總之，據估計FMS折磨3-6%之人群。患者已將與肌肉纖維疼痛相關之疼痛描述為深部肌肉酸痛、抽痛、閃痛及刺痛。疼痛有時包括強烈灼燒感覺。疼痛及僵硬經常在早晨或在重複使用特定肌群之後惡化。
另外，介於輕度至無力範圍內之不同程度的疲勞經常與肌肉纖維疼痛有關。肌肉纖維疼痛之其他症狀包括胃腸症狀。大腸急躁症及IBS 樣症狀，諸如便秘、腹瀉、頻繁腹部疼痛、腹部脹氣及
Figure TWI609867BD00087
心，出現於大致40至70%之FMS患者中。酸逆流或胃食道逆流疾病(GERD)以類似頻率出現。
複雜區域疼痛症候群(CRPS；亦稱為慢性區域疼痛症候群)為慢性疼痛病狀。CRPS先前稱為反射性交感神經失養症(RSD)。CRPS為慢性、疼痛的且進行性神經病狀，其影響皮膚、肌肉、關節及骨骼。該症候群通常在受損肢體，諸如斷腿中或在手術後發展。然而，多種情形僅涉及微小損傷，諸如扭傷，且有時無法鑑別到促發性損傷事件。CRPS涉及持續、強烈疼痛，其與損傷嚴重程度不成比例。疼痛會隨時間惡化，而非改良。
儘管CRPS可影響身體多個區域，但其最經常影響臂、腿、手或足。通常，疼痛在肢體之一個部分中開始，但隨時間擴散以包括整個肢體或甚至包括另一肢體。典型特徵包括在患病肢體或身體部分上方的皮膚之顏色及溫度發生急劇變化，伴有強烈灼燒疼痛、皮膚敏感、發汗及腫脹。
本文所揭示之化合物亦可用於治療子宮內膜異位及與其相關之疼痛。
神經或神經退化性疾病及病症
神經退化性疾病及病症包括(但不限於)阿茲海默氏病(AD)、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側索硬化(ALS)及由創傷或其他損害(包括衰老)導致之其他腦病症。
與鈣信號傳導有關之機制可在多種神經退化性疾病中及在由腦損傷導致之病症中發生改變。舉例而言，與對照組相比，來自AD患者之纖維母細胞或T-淋巴細胞一貫地呈現細胞內儲存物之Ca2+釋放增加(Ito 等人(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：534-538；Gibson等人(1996)Biochem.Biophys.ACTA 1316：71-77；Etchenberrigaray等人(1998)Neurobiology of Disease,5：37-45)。與此等觀察結果一致，與家族性AD(FAD)有關之早老素基因(PS1或PS2)的突變已展示增加InsP3介導之內部儲存物之Ca2+釋放(Guo等人(1996)Neuro Report,8：379-383；Leissring等人(1999)J.Neurochemistry,72：1061-1068；Leissring等人(1999)J.Biol.Chem.274(46)：32535-32538；Leissring等人(2000)J.Cell Biol.149(4)：793-797；Leissring等人(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97(15)：8590-8593)。此外，與AD中澱粉樣類澱粉蛋白β肽產生的增加有關之PS1或PS2突變據報告與細胞內鈣含量降低有關(Yoo等人(2000)Neuron,27(3)：561-572)。
實驗性創傷性腦損傷已展示起始腦中Ca2+濃度之大量紊亂，其可促成進一步神經元損壞。細胞內Ca2+可藉由多種不同離子通道升高。已進一步展示，通道阻斷劑當在急性創傷後週期中投予時可有益於治療神經運動功能障礙(Cheney等人(2000)J.Neurotrauma,17(1)：83-91)。
發作
多種起源之興奮性毒性導致發作。通常過量神經元放電可驅動發作活性。降低相關神經元集群之過度興奮性的化合物在降低發作活性方面具有顯著潛能。抑制TRPC5之本發明化合物可降低過度興奮性且因此降低發作活性。
蛋白尿腎病
TRPC5亦表現於腎臟之足細胞中。已提出TRPC5及TRPC6拮抗性調節肌動蛋白動力學及足細胞中之細胞(Tian等人，(2010)Science Signaling)。因此，抑制TRPC5可影響足細胞對損傷之反應。
組合療法
本發明提供試管內及活體內使用之本發明化合物。本發明亦提供包含抑制TRPC5活性之式(I)化合物之組成物及醫藥組成物。在某些具體實例中，本發明化合物為選擇性的。換言之，在某些具體實例中，本發明化合物相對其他離子通道之活性優先抑制TRPC5活性。在某些具體實例中，式(I)化合物相對TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1及/或TRPM8活性優先抑制TRPC5活性。舉例而言，在某些具體實例中，式(I)化合物抑制TRPC5活性且亦抑制TRPC4、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1及TRPM8中一或多者之活性。
本發明化合物可單獨或與其他醫藥活性劑組合使用。該等其他醫藥活性劑之實例包括(但不限於)抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗癲癇劑、消炎劑(例如NSAIDS、緩激肽受體拮抗劑、激素及自泌素，諸如皮質類固醇)或抗偏頭痛劑。某些活性劑屬於一個以上種類。
在某些具體實例中，本發明化合物與止痛劑共同投予。合適之止痛劑包括(但不限於)類鴉片、糖皮類固醇、非類固醇消炎藥、萘基烷酮、昔康(oxicam)、對胺基苯酚衍生物、丙酸、丙酸衍生物、水楊酸鹽、芬那酸鹽(fenamate)、芬那酸鹽衍生物、吡唑及吡唑衍生物。該等止痛劑化合物之實例包括(但不限於)可待因、氫可酮、二氫嗎啡酮、左啡諾(levorpharnol)、嗎啡、氧可酮、氧嗎啡酮、布托啡諾(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、納布啡(nalbuphine)、戊唑星(pentazocine)、依託度酸(etodolac)、 吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、萘丁美酮(nabumetone)、吡羅昔康(piroxicam)、乙醯胺苯酚、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、雙氯芬酸(diclofenac)、奧沙普
Figure TWI609867BD00088
(oxaprozin)、阿司匹靈、雙氟尼酸(diflunisal)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、甲滅酸(mefanamic acid)、潑尼龍及地塞米松。較佳止痛劑為非類固醇消炎藥及類鴉片(較佳為嗎啡)。
在一些具體實例中，本發明化合物可與投藥引起疼痛之治療劑聯合投予。舉例而言，本發明化合物可與麻醉劑聯合投予，以降低藉由投予麻醉劑引起之疼痛。本發明化合物亦可與化學治療劑聯合投予，以降低藉由投予化學治療劑引起之疼痛。
在某些具體實例中，本發明化合物與非類固醇消炎藥共同投予。合適之非類固醇消炎化合物包括(但不限於)吡羅昔康、雙氯芬酸、依託度酸、吲哚美辛、酮洛酸(ketoralac)、奧沙普
Figure TWI609867BD00089
、托美汀、萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬、布洛芬、甲滅酸、舒林酸、阿紮丙宗(apazone)、苯基丁氮酮、阿司匹靈、塞內昔布(celecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。
醫藥組成物
雖然本發明化合物有可能單獨投予，但較佳以醫藥組成物形式投予該化合物，在醫藥組成物中該化合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑組合。本發明化合物可經調配以任何便利方式投予以用於人類或獸醫學。在某些具體實例中，本發明化合物可為前藥，例如能夠在生理學設定中轉化為活性化合物。
「醫藥學上可接受(pharmaceutically acceptable)」一詞在本文 中用於指化合物、物質、組成物及/或劑型在合理醫學判斷範疇內適合用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，符合合理的效益/危險比率。
醫藥學上可接受之載劑之實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張生理食鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；(21)環糊精，諸如Captisol®；及(22)用於醫藥調配物中之其他無毒可相容物質。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
固體劑型(例如膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及其類似物)可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或以下任一者：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、 葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、特定矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶解延遲劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。
液體劑型可包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除本發明化合物以外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯以及其混合物。
除本發明化合物以外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍以及其混合物。
除本發明化合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除本發明化合物以外，散劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴；及揮發性未經取代烴， 諸如丁烷及丙烷。
調配物可方便地以單位劑型呈現且可由藥劑學技術中熟知之任何方法製備。可與載劑材料組合產生單一劑型之本發明化合物之量將視所治療的宿主、特定投予模式而變。可與載劑材料組合產生單一劑型之本發明化合物之量一般將為產生治療效應的化合物之量。。一般而言，以100%計，此量將介於約1%至約99%本發明化合物範圍內，較佳介於約5%至約70%範圍內，最佳介於約10%至約30%範圍內。
錠劑及本文所揭示之醫藥組成物之其他固體劑型，諸如糖衣藥物、膠囊、丸劑及顆粒，可視情況經刻痕，或用包衣及殼製備，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其亦可使用例如不同比例之羥丙基甲基纖維素(以提供所需釋放特徵)、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配以提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由例如經細菌滯留過濾器過濾或藉由併入呈可在使用前即刻溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中的無菌固體組成物形式的殺菌劑來殺菌。此等組成物亦可視情況含有乳濁劑，且可為視情況以延遲方式僅或優先在胃腸道某一部分中釋放活性成分之組成物。可使用之包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可適當時與一或多種上述賦形劑一起呈微囊封形式。
用於表面或經皮投予本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及與可需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
本文所揭示之調配物可經由器件遞送。例示性器件包括(但 不限於)導管、線、支架或其他管腔內器件。其他例示性遞送器件亦包括貼片、繃帶、護口器或牙科裝置。經皮貼片具有額外優勢，即向身體提供本發明化合物之控制遞送。該等劑型可藉由將本發明化合物溶解或分散於適當介質中來製得。亦可使用吸收增強劑來增加化合物跨皮膚之流量。該流量之速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
眼科調配物、眼用軟膏、滴劑、溶液及其類似物亦涵蓋於本發明之範疇內。
在一些情況下，為延長藥物之效應，可需要減緩皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶材料的液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中實現非經腸投予之藥物形式之延遲吸收。
可注射儲槽形式藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成本發明化合物之微囊封基質來製備。藥物釋放之速率可視藥物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物之性質加以控制。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲槽可注射調配物亦藉由將藥物裹入可與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
當本發明化合物以醫藥劑形式投予人類及動物時，其可本身或以含有例如0.1至99.5%(更佳地，0.5至90%)本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑組合的醫藥組成物形式給予。
該等調配物可經表面、經口、經皮、經直腸、經陰道、非經 腸、鼻內、肺內、眼內、靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊椎內、胸骨內、舌下或藉由吸入投予。
劑量
本發明之醫藥組成物中本發明化合物之實際劑量水準可發生改變以獲得有效針對特定患者、組成物及投予模式實現所需治療反應而對患者無毒的活性成分之量。
所選劑量水準將取決於多種因素，包括所用之本文所揭示的本發明化合物或其酯、鹽或醯胺之活性、投予模式、投予時間、所用特定化合物的排泄率、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、重量、狀態、一般健康狀況及先前醫學病史以及醫學技術中熟知的類似因素。
熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地確定及開具所需醫藥組成物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可能以低於實現所需治療效應所需劑量之水準開始醫藥組成物中本發明化合物之劑量且逐漸地增加劑量直至實現所需效應。
一般而言，本發明化合物之合適每日劑量將為作為有效產生治療效應之最低劑量的該化合物之量。該有效劑量一般將取決於上述因素。一般而言，本發明化合物針對患者之靜脈內、腦室內及皮下劑量將介於每天每公斤體重約0.0001至約100mg範圍內。例如，劑量可為0.1-50、0.1-25、0.5-10、1-10或5-10mg/kg。
必要時，有效每日劑量之本發明化合物可在一天內以適當時 間間隔以分別投予之2、3、4、5、6個或更多個子劑量，視情況呈單位劑型投予。
疾病及損傷模型
拮抗TRPC5功能之本發明化合物可適用於預防及治療任何前述損傷、疾病、病症或病狀。除本發明化合物之活性的試管內分析以外，其功效亦可容易地在一或多種動物模型中測試。舉例而言，存在眾多熟知之動物模型。可選擇一或多種合適之動物模型(例如，根據特定適應症為合適的)。
恐懼相關行為可如例如Riccio等人所述來量測。疼痛行為可使用各種試劑或程序模擬由損傷、疾病或其他病狀所致之疼痛來研究。Blackburn-Munro(2004)Trends in Pharmacological Sciences 25：299-305(參見例如表1)。接著可觀察到受攻擊動物之行為特徵。可減輕動物疼痛之化合物或程序可容易地藉由在測試化合物或程序存在對不存在下觀察受攻擊動物之行為特徵來測試。
用於研究慢性疼痛之例示性行為測試包括自發性疼痛、異常疼痛及痛覺過敏之測試。同上。為分析自發性疼痛，可觀察姿勢、步態、傷害防禦病徵(例如，舔爪、過度理毛、過度探索行為、防護受損身體部分及自殘)。為量測誘發性疼痛，可在暴露於熱(例如熱損傷模型)後檢查行為反應。
疼痛之例示性動物模型包括(但不限於)Chung模型、角叉菜膠誘發之痛覺過敏模型、弗氏完全佐劑誘發之痛覺過敏模型、熱損傷模型、福馬林模型及Bennett模型。神經痛(無發炎)之Chung模型涉及結紮 一或多個脊神經。Chung等人(2004)Methods Mol Med 99：35-45；Kim及Chung(1992)Pain 50：355-363。脊神經結紮導致動物中之多種行為變化，包括熱痛覺過敏、冷異常疼痛及持續性疼痛。拮抗TRPC5之化合物可投予至經結紮動物以分析與不存在化合物下所觀察到的情形相比，其是否減少此等結紮誘發之行為變化。
適用之焦慮及抑鬱模型包括母體分離模型、高架十字迷宮模型、強迫游泳測試、懸尾測試、光/暗偏好模型、光增強驚嚇模型及超音波發聲模型。
適用之發作模型包括(但不限於)最大電擊(MES)、易感動物(例如DBA小鼠)中之聽覺驚嚇及化學誘發之發作(使用促驚厥劑化合物，諸如毛果芸香素、戊四唑、紅藻胺酸、N-甲基-D-天冬胺酸)。
適用之腎功能模型包括LPS誘發之蛋白尿(有待關於其他之參考文獻)。
實施例 實施例1：膜片鉗實驗
膜片鉗實驗允許偵測上述細胞系中通過TRPC5通道之電流。在正常全細胞膜片鉗記錄中，使玻璃電極與單細胞接觸且用細胞膜建立高電阻(千兆歐姆)密封。接著使膜破裂以實現全細胞組態，從而允許控制細胞膜之電壓且使用附接於電極之放大器量測流經膜之電流，並且導致用吸移管溶液替換細胞質。灌注系統允許控制細胞外溶液，包括添加電流之阻斷劑及活化劑。電流可藉由在吸移管(細胞內)溶液中包括1.4μM自由Ca2+且在細胞外溶液中包括80μM LaCl3來活化。
TRPC5細胞經誘發20-48小時，自生長培養盤移出，且以低密度(以獲得良好單細胞物理分離)再塗於玻璃蓋玻片上以供量測。在一些情況下，細胞在玻璃蓋玻片上以低密度生長隔夜。在全細胞模式下以-40mV之保持電位進行膜片鉗記錄。每隔5秒，施加-120至+100mV之電壓斜線上升，持續時間為400ms。所產生之電流在-80mV及+80mV下定量。內部溶液由140mM天冬胺酸銫、10mM HEDTA、2mM CaCl2、2.27mM MgCl2及10mM HEPES(pH 7.2)組成，具有1,400nM計算之自由Ca2+。外部溶液由150mM NaCl、4.5mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM HEPES、10mM葡萄糖、1mM EGTA(pH 7.4)組成。在添加LaCl3時，TRPC5電流僅在表現TRPC5之細胞中而未在親本HEK293 TREx細胞中誘發。移除LaCl3刺激會引起大多數電流離開。測試電位阻斷劑在LaCl3持續存在下阻斷內向及外向電流之能力。
藉由在5μM及500nM下測試本發明化合物來估計化合物之IC50。當5μM化合物展示無阻斷時，IC50據估計為>10μM。當5μM化合物展示50%或更小阻斷時，可粗略估計IC50在5-10μM範圍內。類似地估計式I或式II化合物之IC50在500nM與5μM之間。
可例如藉由如實施例1中所述之分析來測試本文所述之化合物阻斷通過TRPC5通道的內向及外向電流之能力。舉例而言，藉由在5μM及500nM下測試本發明化合物來估計化合物之IC50。當5μM化合物展示無阻斷時，IC50據估計為>10μM。當5μM化合物展示50%或更小阻斷時，可粗略估計IC50在5-10μM範圍內。類似地估計本發明化合物之IC50在500nM與5μM之間。例示性化合物展示於下文表B中。如表B所示，「A」係指 IC50<100nM。「B」係指IC50在100nM與500nM之間。「C」係指IC50在500nM與1000nM之間。「D」係指IC50在1μM與2μM之間。「E」係指IC50在2μM與10μM之間。「F」係指拮抗劑化合物。「ND」係指其中IC50未確定之化合物。
Figure TWI609867BD00090
Figure TWI609867BD00091
Figure TWI609867BD00092
實施例2：一般程序
除非另外陳述，否則所有試劑均購自商業供應商且無需進一步純化即使用。THF在氮氣下持續地回流且自鈉及二苯甲酮新鮮蒸餾，DCM在氮氣下持續地回流且自CaH2新鮮蒸餾。
反應在矽膠板(60HSGF254滲濾板(0.15-0.2mm SiO2)或Baker-flex IB2-F TLC板)上經由TLC監測，且使用UV光(254nm或365nm)及/或用DNP溶液(12g，2,4-二硝基苯肼，60mL濃H2SO4，80ml H2O，200mL乙醇)染色且隨後加熱來觀測或經由LCMS監測。
用Biotage Smith合成器進行微波反應。
在SHIMADZU LCMS-2010EV儀器上使用兩組條件之一來進行LCMS。LCMS條件1：(Chromolith SpeedROD，RP-18e管柱，50×4.6mm，移動相：溶劑A：CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05，溶劑B：CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05，在10% B下0.8min，2.7min梯度(10-95% B)，接著在95% B下0.8min，流動速率：3mL/min，溫度：40℃)。LCMS條件2：(Zorbax，3.5微米，2.1 x 50mm C18管柱。移動相：溶劑A：0.1%甲酸/乙腈，溶劑B：0.1%甲酸/水。梯度：5%至95% B，使用5min或8min運行時間)。
在SHIMADZU LC-8A儀器(管柱：YMC Pack ODS-A(150*30mm,10μm))或LC-6AD(管柱：Shim=Pack PREP-ODS-H(250*20mm,10μm))上使用UV偵測進行製備型HPLC，其藉由LC solution Chemstation軟體控制。作為移動相之H2O(0.1% HCOOH)及甲醇(MeCN)在所指示之流動速率下。
在SHIMADZU LC-2010A儀器上進行分析型HPLC。(Chromolith SpeedROD，RP-18e，50×4.6mm，移動相：溶劑A：CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05，溶劑B：CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05，在10% B下0.8min，2.7min梯度(10-95% B)，接著在95% B下0.8min，流動速率：3mL/min，溫度：40℃)。
在Bruker Avance II 400MHz或Varian Unity Inova 400MHz儀器上記錄1 H-NMR光譜。化學位移(δ)以相對於四甲基矽烷(δ=0.000ppm)之ppm報告且光譜針對氯仿(δ=7.26)、二甲亞碸(δ=2.50)、甲醇(δ=3.30)之殘餘溶劑信號經校準。針對1 H-NMR光譜之資料報告如下：化學位移(多重性，氫數目)。縮寫如下：s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。
縮寫及術語之清單
BPO 過氧化苯甲醯
Figure TWI609867BD00093
濃縮[或在減壓下濃縮] 藉助於旋轉蒸發器件進行溶劑移除
Figure TWI609867BD00094
脫水(提及自有機溶液移除殘餘水)暗示使用諸如硫酸鈉之無機乾燥劑
在真空中乾燥[或在真空下乾燥] 藉助於真空泵移除殘餘溶劑
Figure TWI609867BD00095
經蒸發藉助於旋轉蒸發器件進行溶劑移除
Figure TWI609867BD00096
Figure TWI609867BD00097
嘌呤編號
Figure TWI609867BD00098
製備中間物
中間物1 2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)四氫-2H-哌喃
Figure TWI609867BD00099
向2-(2-氯乙氧基)乙醇(10g，0.071mol)於DCM(150mL)中之溶液中添加PPTS(891mg，3.6mmol)，接著在0℃下逐滴添加二氫哌喃(10.2g，0.107mol)。混合物在室溫下攪拌16小時。將其分配於DCM與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由用石油醚洗提之矽膠層析純化，生成呈淡黃色油狀之2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(11.9g，79.8%產率)。1 H-NMR(CDCl3)δ 4.65-4.67(t,1H),3.86-3.92(m,2H),3.78-.381(m,2H),3.71-3.73(t,2H),3.64-3.67(t,2H),1.77-1.87(m,2H),1.51-1.64(m,6H)。
中間物2 2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃
Figure TWI609867BD00100
向2-溴乙醇(15g，0.12mol)於DCM(150mL)中之溶液中添加PPTS(891mg，3.6mmol)，接著在0℃下逐滴添加二氫哌喃(10.6g，0.126mol)。混合物在室溫下攪拌4小時。將其分配於DCM與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由用石油 醚/乙酸乙酯(50：1)洗提之管柱層析純化，生成呈淡黃色油狀之2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(18.0g，72.0%產率)。
中間物3 2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃
Figure TWI609867BD00101
向3-溴丙-1-醇(8g，57.9mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加PPTS(891mg，3.6mmol)，接著在0℃下逐滴添加二氫哌喃(7.3g，86.9mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。將其分配於DCM與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由用石油醚/乙酸乙酯(50：1)洗提之管柱層析純化，生成呈淡黃色油狀之2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃(8.9g，69.0%產率)。
中間物4 2-(氯甲基)-5-甲基噻唑
Figure TWI609867BD00102
步驟1 (5-甲基噻唑-2-基)甲醇
Figure TWI609867BD00103
在氮氣氛圍下在-70℃下向n-BuLi(8.4ml，13.48mmol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加2-溴-5-甲基噻唑(2.0g，11.23mmol)；接著，其在此溫度下攪拌1.5小時。在氮氣氛圍下在-70℃下逐滴添加DMF(1.3ml，16.85mmol)。所得混合物在此溫度下攪拌1小時。接著，混合物用飽和氯化銨水溶液(5mL)淬滅，將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。 合併有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成黃色油狀物。該黃色油狀物溶解於甲醇(15ml)中，在氮氣氛圍下在-60℃下逐份添加硼氫化鈉(512mg，13.48mmol)。該混合物在此溫度下攪拌1小時。反應混合物用丙酮淬滅且濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，接著藉由用石油/乙酸乙酯=3：1洗提之矽膠層析純化，生成呈褐色油狀之噻唑-2-基甲醇(1.3g，90.3%)。LCMS滯留時間0.366min；LCMS MH+ 130。
步驟2 2-(氯甲基)-5-甲基噻唑
Figure TWI609867BD00104
在0℃下向(5-甲基噻唑-2-基)甲醇(0.5g，3.87mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(0.19ml，2.6mmol)，接著將混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮溶劑，生成呈黃色油狀之2-(氯甲基)-5-甲基噻唑(570mg)，其無需純化即使用。LCMS滯留時間0.912min；LCMS MH+ 148。
中間物5 2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇
Figure TWI609867BD00105
向3-(三氟甲氧基)苯酚(3g，16.8mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加2-溴乙醇(3.16g，25.3mmol)、碳酸鉀(4.65g，33.7mmol)。混合物在80℃下加熱隔夜。將混合物冷卻，分配於乙酸乙酯與水之間。合併有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由用石油醚及乙酸乙酯(10：1)洗提之管柱層析純化，生成呈黃色油狀之2-(3-(三氟甲氧基) 苯氧基)乙醇(3.5g，94.5%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.28-7.30(t,1H),6.81-6.86(m,2H),6.78(s,1H),4.07-4.09(t,2H),3.95-3.99(m,2H),2.58(t,1H)。
中間物6 8-溴-7-乙基-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00106
步驟1 8-溴-7-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00107
向8-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.4g，1.32mmol，中間物16步驟2之產物)於DMF(10mL)中之溶液中添加碘乙烷(0.25g，1.58mmol)及碳酸鉀(0.27g，1.98mmol)。反應在50℃下加熱2小時。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈白色固體狀之8-溴-7-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.4g，91.7%產率)。LCMS滯留時間1.674min；LCMS MH+ 331。
步驟2 8-溴-7-乙基-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00108
向8-溴-7-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.4g，1.2mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加PPTS(27mg，0.1 mmol)；接著在0℃下逐滴添加二氫哌喃(0.15g，1.8mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物分配於DCM與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由用石油醚/乙酸乙酯(3：1)洗提之管柱層析純化，生成呈白色固體狀之8-溴-7-乙基-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.38g，76.9%產率)。LCMS滯留時間1.871min；LCMS MH+-THP 331。
中間物7 7-(4-氯苯甲基)-8-巰基-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00109
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(400mg，0.781mmol，中間物14)於DMF(10mL)中之溶液中添加硫化鈉九水合物(375mg，1.563mmol)。反應在85℃下攪拌16小時。將混合物冷卻，用乙酸乙酯及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈橙色油狀之7-(4-氯苯甲基)-8-巰基-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(230mg，63.4%)。LCMS滯留時間1.517min；LCMS MH+-THP 381。
中間物8 8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00110
步驟1 8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00111
在50℃下，向3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11.3g，6.8mmol)於乙酸(300mL)中之溶液中添加乙酸鈉(8.37g，13.6mmol)，繼而逐滴添加溴(13.04g，8.2mmol)。添加之後，混合物在65℃下攪拌3小時。將混合物冷卻且傾入冰水(500g)中，且產物沈澱。過濾漿料且用水洗滌濾餅兩次，並且在真空下乾燥，生成呈淡黃色固體狀之8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(16.1g，96.6%產率)。LCMS滯留時間0.541min；LCMS MH+ 245。
步驟2 8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00112
向8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10.8g，4.42mmol)於DMF(200mL)中之溶液中添加1-(溴甲基)-4-氯苯(10g，4.86mmol)，接著添加碳酸鉀(9.16g，6.63mmol)。所得混合物在45℃下攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯(300mL)稀釋且用鹽水(200mL)洗滌。分離各層，且過濾有機漿料，且用冰冷乙醇洗滌濾餅，在真空下乾燥，生成呈白色固體狀之8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10.6g，64.9%產率)。LCMS滯留時間1.637min；LCMS MH+ 369。
中間物9 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤 -2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00113
使用中間物12步驟2之方法製備標題化合物，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.97g，80.1%產率)。LCMS滯留時間1.724min，LCMS MH+ 467。
中間物10 8-氯-7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00114
步驟1 6-胺基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure TWI609867BD00115
向6-胺基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15g，118mmol)於1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷(50mL)中之溶液中添加硫酸銨(0.671g，5mmol)，接著在攪拌下將所得混合物加熱至回流，保持6小時。濃縮混合物，生成淡黃色固體。此固體與乙腈(50mL)組合，且添加碘甲烷(15mL，250mmol)。所得混合物在40℃下攪拌16小時。接著濃縮混合物，用飽和碳酸氫鈉中和至pH=7，過濾，且用鹽水及乙醇洗滌濾餅，在真空下乾燥，生成呈黃色固 體狀之6-胺基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.1g,42.6%產率)。LCMS MH+ 142。
步驟2 6-胺基-3-甲基-5-亞硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure TWI609867BD00116
向6-胺基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(6g，42.6mmol)於乙酸(50mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸鈉(6.8g，98.6mmol)於水(20mL)中之溶液，接著將混合物在室溫下攪拌1小時。過濾混合物，用水及乙醇洗滌濾餅且在真空下乾燥，生成呈紫色固體狀之6-胺基-3-甲基-5-亞硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，其直接用於下一步驟中。
步驟3 5,6-二胺基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure TWI609867BD00117
在70℃下，向6-胺基-3-甲基-5-亞硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮於氫氧化銨(100mL)中之溶液中小份添加亞硝酸氫鈉(6.8g，39.1mmol)，將混合物在70℃下攪拌1小時。濃縮混合物且添加冰水。過濾漿料且用水及乙醇洗滌濾餅，並且在真空下乾燥，生成呈黃色固體狀之5,6-二胺基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.0g，30.1%產率，歷經2個步驟)。LCMS MH+ 157。
步驟4 6-胺基-5-(4-氯苯甲基胺基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure TWI609867BD00118
向5,6-二胺基-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.8g，5.13mmol)於水(10mL)及乙酸(0.5mL)中之溶液中添加4-氯苯甲醛(0.72g，5.14mmol)，將混合物在室溫下攪拌5小時。將混合物冷卻至0℃，添加氰基硼氫化鈉(0.3g，4.76mmol)且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮且過濾混合物，且用甲醇洗滌濾餅，在真空中乾燥，生成呈黃色固體狀之6-胺基-5-(4-氯苯甲基胺基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.6g，42.9%產率)。LCMS MH+ 281。
步驟5 6-胺基-5-(4-氯苯甲基胺基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure TWI609867BD00119
向6-胺基-5-(4-氯苯甲基胺基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.56g，2.0mmol)於甲苯(10mL)中之溶液中添加原甲酸三甲酯(20mL，183mmol)，將混合物在110℃下攪拌5小時。接著濃縮且過濾混合物，用乙醚洗滌濾餅且在真空下乾燥，生成呈淡黃色固體狀之6-胺基-5-(4-氯苯甲基胺基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g，86.2%產率)。質譜：291(M+H)。
步驟6 8-氯-7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00120
向6-胺基-5-(4-氯苯甲基胺基)-3-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g，1.72mmol)於THF(20ml)中之溶液中添加NCS(0.3g，2.26mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時。接著濃縮混合物，用乙酸乙酯及水稀釋， 且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈淡黃色固體狀之產物8-氯-7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(500mg，89.3%產率)。LCMS MH+ 325。
中間物11 8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00121
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g，0.54mmol，中間物8)於DMF(3mL)中之溶液中添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(169mg，0.81mmol，中間物1)、碳酸鉀(150mg，1.08mmol)及催化量之TBAI。混合物在50℃下攪拌隔夜。將其分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，用乙醇洗滌且在真空下乾燥，生成呈白色固體狀之8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(260mg，88.8%)。LCMS滯留時間1.712min，LCMS MH+-THP 459。
中間物12 1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00122
步驟1 8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00123
向8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.5g，14.3mmol，中間物8步驟1)於DMF(30mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.9g，28.6mmol)。接著在0℃下逐滴添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(2.37g，14.3mmol)，將其在室溫下攪拌3小時。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。合併有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，用乙醇洗滌且在真空中乾燥，生成呈白色固體狀之8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.0g，74.9%)。LCMS滯留時間1.458min，LCMS MH+ 377。
步驟2 3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00124
向8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)--1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.5g，6.65mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加3-(三氟甲氧基)苯酚(1.78g，9.97mmol)及碳酸鉀(3.9g，28.6mmol)。將其在80℃下加熱隔夜。將混合物冷卻，分配於乙酸乙酯與水之間。合併有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，用乙醇洗滌且在真空中乾燥，生成呈白色固體狀之3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.7g，54.3%)。LCMS滯留時間1.850min，LCMS MH+ 473。
步驟3 3-甲基-1-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00125
向3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.2g，2.54mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)四氫-2H-哌喃(0.79g，3.82mmol，中間物1)、碳酸鉀(0.7g，5.08mmol)、TBAI(2mg，0.02mmol)。將其在80℃下加熱隔夜。將混合物冷卻，分配於乙酸乙酯與水之間。合併有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈黃色油狀之粗產物(1.6g，98.1%)，其無需純化即使用。LCMS滯留時間2.179min，LCMS MH+-THP 561。
步驟4 1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00126
向3-甲基-1-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.64g，1.16mmol)於乙醇(15mL)中之溶液中添加HCl(3mL)；接著使其回流隔夜。濃縮溶劑，生成粗產物，藉由管柱層析純化，生成呈白色固體狀之1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(420mg，84%產率)。LCMS滯留時間1.209min，LCMS MH+ 431。
中間物13 8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00127
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.0g，5.4mmol，中間物8)於DMF(10mL)中之溶液中添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(1.35g，6.5mmol，中間物2)、碳酸鉀(1.49g，10.8mmol)。混合物在50℃下攪拌隔夜。將其分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，用乙醇洗滌且在真空下乾燥，生成呈白色固體狀之8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.10g，74.4%)。LCMS滯留時間1.669min，LCMS MH+-THP 415。
中間物14 8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00128
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.5g，1.35mmol，中間物8)於DMF(5mL)中之溶液中添加2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃(0.45g，2.03mmol，中間物3)、碳酸鉀(0.37g，2.7mmol)。將混合物在50℃下攪拌3小時；接著將其分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，用乙醇洗滌且在真空下乾燥，生成呈白色固體狀之8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.5g，72.2%)。LCMS滯留時間1.732min，LCMS MH+-THP 429。
中間物15 1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00129
步驟1 3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00130
向3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.0g，2.12mmol，中間物12，步驟2)於DMF(10mL)中之溶液中添加2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃(0.57g，2.54mmol，中間物3)及碳酸鉀(0.88g，6.36mmol)。反應在50℃下加熱3小時。將混合物冷卻，分配於乙酸乙酯與水之間。合併有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由用石油醚/乙酸乙酯(1：3)洗提之管柱層析純化，生成呈白色固體狀之3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.9g，70.0%產率)。LCMS滯留時間2.270min，LCMS MH+-THP 531。
步驟2 1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00131
向3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.9g，1.5mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中添加HCl(2mL)，接著使其回流隔夜。濃縮溶劑，生成粗產物，收集，用乙醇洗滌且在真空中乾燥，生成呈白色固體狀之1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤 -2,6(3H,7H)-二酮(0.5g，80%產率)。1 H-NMR(DMSO-d6)δ 13.52(br,1H),7.55-7.59(t,1H),7.47(s,1H),7.36-7.38(d,1H),7.28-7.30(d,1H),4.45(br,1H),3.89-3.93(t,2H),3.39-3.43(t,2H),3.42(s,3H),1.66-1.69(m,2H)。LCMS滯留時間1.308min，LCMS MH+ 401。
中間物16 8-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00132
步驟1 8-溴-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-7-((2(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00133
向8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.0g，10.6mmol，中間物12步驟1)於DMF(50mL)中之溶液中添加2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃(2.6g，11.6mmol，中間物3)、碳酸鉀(2.4g，17.4mmol)。將其在60℃下加熱隔夜。將混合物冷卻，分配於乙酸乙酯與水之間。合併有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈黃色油狀之粗產物(5.2g，94.5%)，其直接用於下一步驟中，LCMS MH+ 518。
步驟2 8-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00134
向8-溴-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-7-((2(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.2g，8.12mmol)於乙醇(30mL)中之溶液中添加HCl(6mL)。使混合物回流隔夜。移除溶劑，生成粗產物，用乙醇洗滌且在真空中乾燥，生成呈白色固體狀之8-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.0mg，81.3%產率)。LCMS MH+ 303。
步驟3 8-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00135
向8-溴-1-(3-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.5g，1.65mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加2-(氯甲基)-5-甲基噻唑(0.27g，1.81mmol，中間物4)、碳酸鉀(0.34g，2.48mmol)及TBAI(2mg，0.02mmol)。混合物在60℃下加熱3小時。將混合物冷卻；接著分配於乙酸乙酯與水之間。合併有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。藉由用DCM/甲醇(60：1至30：1)洗提之管柱層析純化殘餘物，生成呈黃色油狀之8-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.4g，58.4%)，其無需進一步純化即使用。LCMS MH+ 416。
中間物17 3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧 基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00136
步驟1 3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00137
在0℃下，向2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇(0.64g，2.9mmol，中間物5)於THF(15mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.23g，9.67mmol)。將其在0℃下攪拌30分鐘，接著添加8-溴-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.0g，1.93mmol，中間物16步驟1)。將混合物攪拌16小時。在0℃下，反應用氯化銨水溶液(2mL)淬滅；接著將其分配於乙酸乙酯與水之間。合併有機相，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，其無需純化即使用。LCMS滯留時間2.144；LCMS MH+-THP 575。
步驟2 3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00138
向3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤 -2,6(3H,7H)-二酮(1.2g，1.82mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加TBAF(3.7mL，3.64mmol)。混合物在80℃下攪拌隔夜。接著將其冷卻，分配於乙酸乙酯與水之間。合併有機層，用水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由用石油醚及乙酸乙酯(2：1)洗提之管柱層析純化，生成呈白色固體狀之3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(900mg，93.7%產率)。LCMS滯留時間1.613；LCMS MH+-THP 445。
中間物18 7-苯甲基-8-氯-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00139
步驟1 2-溴-7-苯甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮
Figure TWI609867BD00140
向2-胺基-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(14g，49.47mmol)於DMSO(50mL)中之溶液中添加(溴甲基)苯(10g，59.36mmol)。混合物在50℃下攪拌隔夜。接著將混合物冷卻至室溫且添加HCl(50mL，10% w.w)，且在70℃下攪拌混合物2小時。將反應冷卻至室溫，過濾且用水及乙醇洗滌濾餅，並且在真空下乾 燥，生成呈灰色固體狀之2-胺基-7-苯甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(10g，74.2%產率)。LCMS滯留時間0.529min；LCMS MH+ 242。
步驟2 2-溴-7-苯甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮
Figure TWI609867BD00141
在50℃下向2-胺基-7-苯甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(6.8g，28.33mmol)於乙酸(80mL)及水(10mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸鈉(1.95g，28.26mmol)於水(10mL)中之溶液，將混合物在50℃下攪拌1小時。接著將混合物冷卻至室溫且再攪拌1.5小時。過濾混合物；接著用水及乙醇洗滌濾餅，在真空中乾燥，生成呈黃色固體狀之2-胺基-7-苯甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(6.5g，94.9%產率)。LCMS滯留時間0.502min；LCMS MH+ 243。
步驟3 7-苯甲基-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00142
在0℃下，向2-胺基-7-苯甲基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(6.5g，26.86mmol)於DMF(50mL)中之溶液中相繼添加碳酸鉀(5.6g，40.58mmol)、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(4.45g，27.08mmol)。所得混合物在60℃下攪拌16小時。混合物用水稀釋且過濾。用水洗滌濾餅兩次，在真空中乾燥，生成呈黃色油狀之7-苯甲基-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10.8g，100%產率)。LCMS滯留時間1.523min； LCMS MH+-58,315。
步驟4 7-苯甲基-8-氯-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00143
向7-苯甲基-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(6.0g，16.13mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加NCS(3.23g，24.19mmol)且所得混合物在室溫下攪拌8小時。混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈淡黃色油狀之7-苯甲基-8-氯-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.1g，77.9%產率)。產物tlc[石油醚/乙酸乙酯(15：1)碘偵測，Rf 0.6)
步驟5 7-苯甲基-8-氯-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00144
向7-苯甲基-8-氯-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5g，12.32mmol)於DMF(30mL)中之溶液中相繼添加2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃(3.60g，16.22mmol，中間物14步驟1)、碳酸鉀(3.4g，24.64mmol)。混合物在65℃下攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮， 生成呈黃色油狀之7-苯甲基-8-氯-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(6.3g，93.3%產率)。LCMS滯留時間3.574min；LCMS MNa+ 571。
中間物19 1-(4-(溴甲基)苯基)乙酮
Figure TWI609867BD00145
向1-對甲苯基乙酮(600mg，4.47mmol)於四氯化碳(15mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(955mg，5.37mmol)及BPO(31mg，0.13mmol)。使混合物回流3小時；接著將其冷卻，且過濾。濃縮濾液，生成呈褐色油狀之1-(4-(溴甲基)苯基)乙酮(683mg，71%)。LCMS MH+ 213。
中間物20 2-(3-(4-甲基
Figure TWI609867BD00146
唑-2-基)苯基)乙酸
Figure TWI609867BD00147
步驟1 2-(3-(4-甲基
Figure TWI609867BD00148
唑-2-基)苯基)乙腈
Figure TWI609867BD00149
在120℃下在密封管中微波照射3-(氰基甲基)苯甲醯胺(200mg，1.25mmol)於1-氯丙-2-酮(2mL)中之溶液，保持20分鐘。濃縮混合物，生成粗產物(110mg)，其無需純化即直接用於下一反應。LCMS MH+ 199。
步驟2 2-(3-(4-甲基
Figure TWI609867BD00150
唑-2-基)苯基)乙酸
Figure TWI609867BD00151
向2-(3-(4-甲基
Figure TWI609867BD00152
唑-2-基)苯基)乙腈(110mg，0.555mmol)於1,4-二
Figure TWI609867BD00153
(3mL)中之溶液中添加6N HCl(1mL)。接著將混合物在80℃下攪拌2小時。濃縮混合物且經由用DCM/甲醇(20：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色糖漿狀之2-(3-(4-甲基
Figure TWI609867BD00154
唑-2-基)苯基)乙酸(85mg，70.5%)。LCMS滯留時間0.920min，LCMS MH+ 218。
中間物21 甲烷磺酸1-(4-氯苯基)乙酯
Figure TWI609867BD00155
使用中間物34之方法製備標題化合物，生成呈黃色油狀之甲烷磺酸1-(4-氯苯基)乙酯(258mg，23.6%產率)，其無需純化即直接用於下一反應。
中間物22 2-(溴甲基)-5-甲基噻唑
Figure TWI609867BD00156
向2,5-二甲基噻唑(200mg，1.77mmol)於四氯化碳(5mL)中之溶液中相繼添加NBS(377mg，2.12mmol)、BPO(20mg，0.083mmol)。接著在攪拌下將混合物加熱至回流，保持4小時。將混合物冷卻至室溫且過濾，濃縮濾液，生成呈黃色油狀之粗產物2-(溴甲基)-5-甲基噻唑(260mg，76.9%)，其無需純化即使用。
中間物23 2-(氯甲基)噻唑
步驟1 噻唑-2-基甲醇
Figure TWI609867BD00157
在氮氣氛圍下在-70℃下向n-BuLi(8.4ml，1.6mol/l，13.4mmol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加2-溴噻唑(377mg，2.12mmol)，且在該溫度下攪拌混合物1小時。接著在氮氣氛圍下在-70℃下逐滴添加DMF(1.4ml，18.3mmol)至溶液中。所得混合物在該溫度下攪拌1小時。接著用飽和氯化銨水溶液淬滅混合物，用乙酸乙酯及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成黃色油狀物。該黃色油狀物溶解於甲醇(15ml)中，冷卻至-60℃，且在氮氣氛圍下逐份添加硼氫化鈉(463mg，12.2mmol)。該混合物在該溫度下攪拌1小時。反應用丙酮淬滅且濃縮。殘餘物用乙酸乙酯及水稀釋，且分離各相。有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，接著藉由用石油/乙酸乙酯=3：1洗提之矽膠層析純化，生成呈褐色油狀之噻唑-2-基甲醇(230mg，16.4%產率)。LCMS MH+ 116。
步驟2 2-(氯甲基)噻唑
Figure TWI609867BD00158
在0℃下向噻唑-2-基甲醇(230mg，2.0mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(0.19ml，2.6mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用DCM及水稀釋，且分離各相。有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成2-(氯甲基)噻唑(240mg，粗產物)，其無需純化即使用。
中間物24 5-(氯甲基)-2-甲基嘧啶
步驟1 (2-甲基嘧啶-5-基)甲醇
Figure TWI609867BD00159
向2-甲基嘧啶-5-甲酸(150mg,1.23mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(93mg，2.46mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時。其用HCl水溶液(2N，2mL)淬滅，用DCM萃取，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成黃色油狀產物(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇(95mg，62.6%)。LCMS MH+ 125。
步驟2 5-(氯甲基)-2-甲基嘧啶
Figure TWI609867BD00160
在室溫下攪拌(2-甲基嘧啶-5-基)甲醇(95mg，0.77mmol)於亞硫醯氯(1mL)中之溶液，保持1小時。混合物濃縮至乾且無需純化即使用。LCMS MH+ 143。
中間物25 3-(4-甲基
Figure TWI609867BD00161
唑-2-基)苯酚
Figure TWI609867BD00162
步驟1 2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基
Figure TWI609867BD00163
唑
Figure TWI609867BD00164
向3-甲氧基苯甲醯胺(1.5g，9.9mmol)於甲苯(15mL)中之溶液中添加1-氯丙-2-酮(1.37g，14.9mmol)，且將混合物在回流下攪拌16小時。冷卻且濃縮混合物，生成粗產物，經由用乙酸乙酯/石油醚(1：5)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色糖漿狀之2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基
Figure TWI609867BD00165
唑(1.21g，64.6%產率)。LCMS MH+ 190。
步驟2 3-(4-甲基
Figure TWI609867BD00166
唑-2-基)苯酚
Figure TWI609867BD00167
將2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基
Figure TWI609867BD00168
唑(1.1g，5.79mmol)於溴化氫水溶液(10mL，48% w/w)中之溶液加熱至100℃，保持16小時。濃縮混合物，生成3-(4-甲基
Figure TWI609867BD00169
唑-2-基)苯酚(0.97g，粗產物)，其無需純化即使用。LCMS MH+ 176。
中間物26 8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00170
步驟1 7-苯甲基-8-氯-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00171
向7-苯甲基-8-氯-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(500mg，0.912mmol，中間物18)於乙醇(20mL)中之溶液中添加濃HCl(5mL)。混合物在80℃下攪拌隔夜。接著濃縮混合物，用飽和碳酸氫鈉中和且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈黃色油狀之7-苯甲基-8-氯-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(280mg，91.9%產率)。LCMS滯留時間1.710min；LCMS MH+ 335。
步驟2 7-苯甲基-8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00172
向7-苯甲基-8-氯-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg，0.449mmol)於DMF(5mL)中之溶液中相繼添加碘乙烷(0.16g，0.13mmol)、碳酸鉀(0.4g，2.90mmol)。混合物在40℃下攪拌4小時。冷卻反應且用乙酸乙酯稀釋。有機相用水及鹽水洗滌；接著，其經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈黃色油狀之7-苯甲基-8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g，92.3%產率)。LCMS滯留時間1.296min；LCMS MH+ 363。
步驟3 7-苯甲基-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00173
在氮氣下在40℃下攪拌鈉(50mg，2.17mmol)於乙醇(10mL)中之溶液，直至鈉經消耗。接著在0℃下添加7-苯甲基-8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg，0.414mmol)且在40℃下攪拌混合物4小時。用冰水(15mL)淬滅混合物且濃縮。水性殘餘物用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈黃色固體狀之7-苯甲基-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg，77.9%產率)。LCMS滯留時間1.488min；LCMS MH+ 373。
步驟4 8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00174
將7-苯甲基-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.12g，0.323mmol)溶解於乙醇(20mL)中且使混合物脫氣且用氮氣再填充3次。添加甲酸銨(0.5g，7.94mmol)及10% Pd/C(30mg)。再次使混合物脫氣且用氮氣再填充3次；接著將其溫至80℃且攪拌隔夜。冷卻且過濾混合物，且用甲醇洗滌濾餅。濃縮濾液，生成呈白色固體狀之8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg，77.1%產率)。LCMS滯留時間0.413min；LCMS MH+ 283。
中間物27 3-(N-嗎啉基甲基)苯酚
Figure TWI609867BD00175
向3-羥基苯甲醛(1g，8.19mmol)於甲醇(15mL)中之溶液中添加嗎啉(1.42g，16.4mmol)。接著混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物冷卻至-5℃，且小份添加硼氫化鈉(403mg，10.6mmol)。所得混合物在室溫下攪拌4小時。用稀鹽酸淬滅混合物且濃縮。用乙酸乙酯洗滌水溶液且接著藉由添加氫氧化銨使其呈鹼性。用乙酸乙酯萃取鹼性水性漿料且此有機層脫水且濃縮，生成呈白色固體狀之3-(N-嗎啉基甲基)苯酚(0.76g，48.2%)。LCMS滯留時間0.871min，LCMS MH+ 194。
中間物28a及28b 2-氯-5-羥基苯甲醛(28a)及4-氯-3-羥基苯甲醛(28b)
Figure TWI609867BD00176
向3-羥基苯甲醛(1g，10mmol)於乙腈(50mL)中之溶液中逐份添加對甲苯磺酸(3.4g，20mmol)。該混合物在室溫下攪拌5分鐘，且添加NCS(1.33g，10mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌2小時。用硫代硫酸鈉水溶液淬滅混合物，且用乙酸乙酯及鹽水稀釋。分離有機層，脫水且濃縮，生成粗產物，藉由用石油醚/乙酸乙酯(10：1至5：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色固體狀之2-氯-5-羥基苯甲醛(340mg，21.7%產率，中間物28a)；1 H-NMR(CDCl3)δ 10.43(s,1H),7.54-7.56(d,1H),7.30-7.37(m,2H)及呈黃色固體狀之4-氯-3-羥基苯甲醛(310mg,19.7%產率，中間物28b)。1 H-NMR(CDCl3)δ 10.43(s,1H),7.40(d,1H),7.33(d,1H),7.06-7.09(dd,1H)。
中間物29 4-氯-3-(N-嗎啉基甲基)苯酚
Figure TWI609867BD00177
向2-氯-5-羥基苯甲醛(200mg,1.27mmol，中間物28a)及嗎啉(280mg，3.21mmol)於甲醇(10mL)中之混合物中添加2滴乙酸且將混合物在室溫下攪拌2小時。向混合物中添加硼氫化鈉(97mg，2.56mmol)且所得混合物在室溫下攪拌4小時。用稀鹽酸淬滅混合物且濃縮，生成粗產物。藉由用石油醚/乙酸乙酯(5：1至1：1)洗提之矽膠層析純化此粗物質，生成呈白色固體狀之4-氯-3-(N-嗎啉基甲基)苯酚(150mg，51.8%產率)。LCMS滯留時間0.378；LCMS MH+ 228。
中間物30 4-氯-3-(N-嗎啉基甲基)苯酚
Figure TWI609867BD00178
使用中間物29之方法以中間物28b為起始物，但使用三乙醯氧基硼氫化鈉作為還原劑來製備標題化合物，生成呈黃色固體狀之4-氯-3-(N-嗎啉基甲基)苯酚(190mg，68.1%產率)。LCMS滯留時間0.347；LCMS MH+ 228。
中間物31 3-(氯甲基)-5-甲基異
Figure TWI609867BD00179
唑
Figure TWI609867BD00180
步驟1 (5-甲基異
Figure TWI609867BD00181
唑-3-基)甲醇
Figure TWI609867BD00182
在0℃下向5-甲基異
Figure TWI609867BD00183
唑-3-甲酸乙酯(500mg，3.22mmol)於乙醇(8mL)中之溶液中分成數份添加硼氫化鈉(244mg，6.44mmol)。添加之後，混合物在室溫下攪拌16小時。用稀鹽酸淬滅混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。有機相經鹽水洗滌，脫水且濃縮，生成呈黃色油狀之(5-甲基異
Figure TWI609867BD00184
唑-3-基)甲醇(370mg，100%產率)，其無需純化直接用於下一反應。LCMS滯留時間0.391min；LCMS MH+ 114。
步驟2 3-(氯甲基)-5-甲基異
Figure TWI609867BD00185
唑
Figure TWI609867BD00186
向(5-甲基異
Figure TWI609867BD00187
唑-3-基)甲醇(370mg，3.27mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(5mL)。所得混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物，生成呈褐色油狀之3-(氯甲基)-5-甲基異
Figure TWI609867BD00188
唑(350mg，粗產物)，其無需純化即使用。LCMS滯留時間0.768min；LCMS MH+ 132。
中間物32 甲烷磺酸2-(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)乙酯
Figure TWI609867BD00189
步驟1 2-(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)乙酸甲酯
Figure TWI609867BD00190
向3-側氧基戊酸甲酯(3g，23.1mmol)於甲苯(30mL)中之溶液中添加乙烷-1,2-二醇(3mL，70.2mmol)及對甲苯磺酸(500mg，2.91mmol)，將所得混合物在120℃下攪拌隔夜。接著濃縮混合物且分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離各相，且用乙酸乙酯萃取水層。經合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水；接著將其過濾且濃縮，生成呈黃色油狀之2-(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)乙酸甲酯(1.7g，42.5%)，其無需純化即使用。產物tlc[石油醚/乙酸乙酯(15：1)，用碘顯影，Rf 0.6]
步驟2 2-(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)乙醇
Figure TWI609867BD00191
在氮氣氛圍下在0℃下向2-(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)乙酸甲酯(1g，5.75mmol)於無水THF(40mL)中之溶液中添加LAH(900mg，23.7mmol)，將所得混合物在90℃下攪拌隔夜。混合物冷卻至室溫，且乙酸乙酯添加至混合物中。過濾所得漿料，且濾液濃縮至乾。藉由用DCM/甲醇 (100：1至20：1)洗提之矽膠層析純化粗產物，生成呈黃色油狀之2-(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)乙醇(233mg，27.4%)，其無需純化即使用。
步驟3 甲烷磺酸2-(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)乙酯
Figure TWI609867BD00192
在0℃下，向2-(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)乙醇(233mg，1.59mmol)及TEA(327mg，3.2mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.23ml，2.92mmol)。所得混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用DCM及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈黃色油狀之甲烷磺酸2-(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)乙酯(500mg，100%)，其無需純化即使用。產物tlc[DCM/甲醇(100：1)，用過錳酸鉀顯影，Rf 0.6]
中間物33 4-甲基苯磺酸3-羥基丁酯
Figure TWI609867BD00193
在0℃下，向丁烷-1,3-二醇(1g，11.1mmol)、TEA(4.6mL，33.2mmol)及DMAP(30mg，0.25mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(2.75g，14.4mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16小時。混合物用DCM及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈黃色油狀之4-甲基苯磺酸3-羥基丁酯(3g，100%產率)，其無需純化即使用。產物tlc[DCM/甲醇(100：1)，用過錳酸鉀顯影，Rf 0.4]
中間物34 甲烷磺酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯
Figure TWI609867BD00194
在0℃下向2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(300mg，2.5mmol)於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(370mg，2.6mmol)。在此溫度下攪拌5分鐘之後，添加TEA(505mg，5.0mmol)。將其在室溫下攪拌隔夜。將混合物分配於DCM與水之間。合併有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗油產物，其無需純化即使用。產物tlc[石油醚/乙酸乙酯(1：1)，用碘顯影，Rf 0.5]
中間物35 3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙-1-醇
Figure TWI609867BD00195
向3-(三氟甲氧基)苯酚(0.3g，1.68mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加3-溴丙-1-醇(0.47g，3.37mmol)及碳酸鉀(0.47g，3.37mmol)。反應在80℃下加熱隔夜。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由用石油醚及乙酸乙酯(10：1)洗提之管柱層析純化，生成呈黃色油狀之3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙-1-醇(0.32g，80.6%產率)。
中間物36 3-(2-羥基乙氧基)苯甲醛
Figure TWI609867BD00196
使用中間物5之方法製備標題化合物，除了反應在140℃下進行，生成呈黃色油狀之3-(2-羥基乙氧基)苯甲醛(1.1g，73.4%產率)，其無需純化即使用。 1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 9.98(s,1H),7.53-7.51(m,2H),7.44-7.43(m,1H),7.30-7.29(m,1H),4.95-4.93(t,1H),4.08-4.06(t,2H),3.77-3.73(q, 2H)
中間物37 3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-醇
Figure TWI609867BD00197
步驟1 3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-醇
Figure TWI609867BD00198
向1-碘-3-(三氟甲氧基)苯(0.5g，1.73mmol)於甲苯(10mL)中之溶液中添加丙-2-炔-1-醇(0.15g，2.62mmol)及嗎啉(0.5mL)。接著在氮氣下將碘化亞銅(4mg，0.02mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(14mg，0.02mmol)添加至混合物中。反應在80℃下加熱隔夜。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由用乙酸乙酯/石油醚(1：6至1：3)洗提之管柱層析純化，生成呈黃色油狀之3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-醇(0.3g，80.2%)。LCMS滯留時間1.552min。
步驟2 3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-醇
Figure TWI609867BD00199
在0℃下，向3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-醇(0.3g，1.39mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐份添加LAH(63mg，1.68mmol)。反應在0℃下攪拌3小時。藉由在0℃下逐滴添加乙酸乙酯小心地淬滅反應且將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由用乙酸乙酯/石油醚(1：4至1：1)洗提之管柱層析純化， 生成呈黃色油狀之3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙-1-醇(0.26g，85.2%)，其無需純化即使用。 1 H-NMR(CD3OD)δ 7.37-7.39(d,1H),7.31-7.35(m,1H),7.15-7.17(d,1H),4.07-4.11(t,2H),2.72-2.76(t,2H),1.83-1.90(m,2H)。
中間物38 2-(環己氧基)乙醇
Figure TWI609867BD00200
步驟1 1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(JF-000357-022)
Figure TWI609867BD00201
向環己酮(10g，0.102mol)於乙二醇(50mL)中之溶液中添加碘(3.88g，15.3mmol)且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。用乙酸乙酯稀釋混合物且用飽和硫代硫酸鈉水溶液萃取。有機相經脫水且濃縮，生成粗產物，經由用乙酸乙酯/石油醚(1：8)洗提之矽膠層析純化，生成呈淺色油狀之1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(6.8g，46.9%產率)。1 H-NMR(CDCl3)δ 3.93(s,4H),1.58-1.59(d,8H),1.39-1.41(m,2H)。
步驟2 2-(環己氧基)乙醇
Figure TWI609867BD00202
在室溫下向四氯化鋯(10.65g，45.7mmol)於THF(100mL)中之漿料中小份添加硼氫化鈉(4.3g，114.3mmol)。逐滴添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(6.5g，45.7mmol)於THF(20mL)中之溶液且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應用1N HCl小心地淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機相經鹽水洗滌，脫水且濃縮，生成粗產物，經由用石油醚/乙酸乙酯(3：2)洗提之 矽膠層析純化，生成呈淺黃色油狀之2-(環己氧基)乙醇(3.9g，59.2%產率)。1 H-NMR(CDCl3)δ 3.68-3.70(t,2H),3.53-3.56(m,2H),3.27-3.29(m,1H),2.54(br,1H),1.89-1.93(m,2H),1.70-1.73(m,2H),1.51-1.54(m,1H),1.17-1.28(m,5H)。
中間物39 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00203
步驟1 8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00204
向5,6-二胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(80mg，0.289mmol，中間物59)於乙醇(2mL)中之溶液中相繼添加2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(68.8mg，0.289mmol)、EDCI(66.5mg，0.347mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應分配於乙酸乙酯與鹽水之間。有機相經脫水且濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(3mL)中且添加1mM氫氧化鈉(1mL)。所得混合物在回流下攪拌3小時。濃縮反應且將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。有機層經脫水且濃縮，生成粗固體產物，用乙醇濕磨，收集且脫水，生成呈淺黃色固體狀之8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(67mg，48.4% 產率)。LCMS滯留時間1.611min；LCMS MH+ 479。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00205
向8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(67mg，0.14mmol)於DMF(3mL)中之溶液中相繼添加1-(溴甲基)-4-氯苯(43.2mg，0.21mmol)、碳酸鉀(38.7mg，0.28mmol)。反應加熱至60℃並保持3小時。將反應分配於乙酸乙酯與鹽水之間。有機相經脫水且濃縮，生成粗產物，藉由用DCM/甲醇(60：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(71.2mg，84.3%產率)。LCMS滯留時間2.375min；LCMS MH+ 603。
步驟3 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00206
向7-(4-氯苯甲基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(71mg，0.118mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加TFA(0.3mL)及三氟甲烷磺酸(0.2mL)。反應在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物且將殘餘物分配於DCM與碳酸氫鈉水溶液 之間。有機層經脫水且濃縮，生成呈黃色糖漿狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(39mg，68.4%產率)，其無需純化直接使用。LCMS滯留時間1.686min；LCMS MH+ 483。
中間物40 (5-甲基
Figure TWI609867BD00207
唑-2-基)甲醇
Figure TWI609867BD00208
步驟1 2-(2-羥基丙基胺基)-2-側氧基乙酸乙酯
Figure TWI609867BD00209
在0℃下，向1-胺基丙-2-醇(2g，26.6mmol)及TEA(4.03g，39.9mmol)於DCM(50mL)中之混合物中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(4.36g，31.95mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時。混合物用DCM稀釋且用鹽水萃取。有機層經脫水且濃縮，生成粗產物，藉由用石油醚/乙酸乙酯(2：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色糖漿狀之2-(2-羥基丙基胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.19g，51%產率)。LCMS滯留時間0.348min，LCMS MH+ 176。
步驟2 2-側氧基-2-(2-側氧基丙基胺基)乙酸乙酯
Figure TWI609867BD00210
在0℃下向2-(2-羥基丙基胺基)-2-側氧基乙酸乙酯(2.1g，13mmol)於DCM(30mL)中之溶液中分成數份添加戴斯馬汀高碘烷(6.2g，14.6mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌16小時。反應用DCM稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水萃取。有機層經脫水且濃縮，生成粗產物， 經由用DCM/甲醇(60：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色糖漿狀之2-側氧基-2-(2-側氧基丙基胺基)乙酸乙酯(1.7g，81.2%產率)。LCMS滯留時間0.392min，LCMS MH+ 174。
步驟3 5-甲基
Figure TWI609867BD00211
唑-2-甲酸乙酯
Figure TWI609867BD00212
向2-側氧基-2-(2-側氧基丙基胺基)乙酸乙酯(1.7g，9.8mmol)於甲苯(10mL)中之溶液中添加氧氯化磷(2mL)。混合物加熱至回流並保持3小時。反應濃縮至乾且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(20mL)中。此有機相經飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，脫水且濃縮，生成粗產物，經由用石油醚/乙酸乙酯(4：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色糖漿狀之5-甲基
Figure TWI609867BD00213
唑-2-甲酸乙酯(0.68g，44.1%產率)。1 H-NMR(CDCl3)δ 6.97(s,1H),4.44-4.49(q,2H),2.43(s,3H),1.42-1.46(t,2H)。LCMS滯留時間0.643min；LCMS MH+ 156。
步驟4 (5-甲基
Figure TWI609867BD00214
唑-2-基)甲醇
Figure TWI609867BD00215
在0℃下向5-甲基
Figure TWI609867BD00216
唑-2-甲酸乙酯(0.68g，4.38mm0l)於無水THF(10mL)中之溶液中分成數份添加LAH(250mg，6.59mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16小時。混合物用乙酸乙酯淬滅且過濾。濾餅用乙酸乙酯洗滌數次且經合併之濾液經濃縮，生成粗產物，經由用DCM/甲醇(65：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色糖漿狀之(5-甲基
Figure TWI609867BD00217
唑-2-基)甲醇 (0.33g，66.6%產率)。LCMS滯留時間0.328min；LCMS MH+ 114。
中間物41 5-(氯甲基)異
Figure TWI609867BD00218
唑
Figure TWI609867BD00219
在0℃下向異
Figure TWI609867BD00220
唑-5-甲酸(1.0g，8.8mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加硼烷-THF複合物(26.4mL，26.4mmol)。反應在室溫下攪拌直至基質經消耗。在0℃下用乙醇(5mL)淬滅反應。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由用石油醚/乙酸乙酯(2：1)洗提之管柱層析純化，生成呈淡黃色油狀之異
Figure TWI609867BD00221
唑-5-基甲醇(670mg，77.0%產率)。LCMS滯留時間0.329min；LCMS MH+ 100。
在0℃下將異
Figure TWI609867BD00222
唑-5-基甲醇(50mg，0.5mmol)溶解於亞硫醯氯(1mL)中。反應在室溫下攪拌直至基質經消耗。濃縮反應，生成呈褐色固體狀之5-(氯甲基)異
Figure TWI609867BD00223
唑，其無需純化即使用。LCMS滯留時間0.349min；LCMS MH+ 118。
中間物42 甲烷磺酸(1-(羥基甲基)環丙基)甲酯
Figure TWI609867BD00224
向環丙烷-1,1-二基二甲醇(0.1g，0.98mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TEA(0.15g，1.44mmol)。在0℃下逐滴添加甲烷磺醯氯(0.11g，0.98mmol)。反應在室溫下攪拌2小時。將混合物分配於DCM與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，其無需純化即使用。
中間物43 甲烷磺酸2-(1-羥基環戊基)乙酯
Figure TWI609867BD00225
步驟1 2-(1-羥基環戊基)乙酸第三丁酯
Figure TWI609867BD00226
在-60℃下向乙酸第三丁酯(5.0g，42.8mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加二異丙基胺基鋰(21.4mL，42.8mmol)。在-60℃下攪拌30分鐘之後，在-60℃下添加環戊酮(3.0g，35.7mmol)。將反應攪拌1小時；接著在-60℃下將其用氯化銨水溶液(5mL)淬滅且將混合物溫至室溫。將反應分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由用石油醚/乙酸乙酯(3：1)洗提之管柱層析純化，生成呈黃色油狀之2-(1-羥基環戊基)乙酸第三丁酯(5.0g，70.1%產率)。
步驟2 1-(2-羥基乙基)環戊醇
Figure TWI609867BD00227
在0℃下向2-(1-羥基環戊基)乙酸第三丁酯(0.5g，2.5mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐份添加氫化鋰鋁(0.28g，7.5mmol)。反應在室溫下攪拌隔夜。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由用石油醚/乙酸乙酯(1：1)洗提之管柱層析純化，生成呈黃色油狀之1-(2-羥基乙基)環戊醇(0.33g，100%)。
步驟3 甲烷磺酸2-(1-羥基環戊基)乙酯
Figure TWI609867BD00228
在0℃下，向1-(2-羥基乙基)環戊醇(190mg，1.46mmol)於無水二氯甲烷(2mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(200.3mg,1.75mmol)，繼而添加TEA(295mg，2.92mmol)。接著混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物(50mg，31.1%產率)，其無需純化即使用。
中間物44 甲烷磺酸2-(1-羥基環戊基)乙酯
Figure TWI609867BD00229
使用中間物43之方法製備標題產物。
中間物45 4-溴-2-甲基丁-2-醇
Figure TWI609867BD00230
在0℃下向3-溴丙酸甲酯(0.2g，1.2mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加溴化甲基鎂(2.4mL，2.4mmol)。在此溫度下攪拌混合物，直至基於tlc[石油醚/乙酸乙酯(3：1)；產物Rf 0.3]，基質經消耗。在0℃下用氯化銨(2mL)淬滅反應。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由用石油醚/乙酸乙酯(3：1)洗提之管柱層析純化，生成呈黃色油狀之4-溴-2-甲基丁-2-醇(0.15g，75.1%產率)。
中間物46 1-(2-溴乙基)環丙醇
Figure TWI609867BD00231
在0℃下向3-溴丙酸乙酯(0.5g，2.76mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加鈦酸四異丙酯(0.8mL，0.27mmol)。在0℃下將溴化乙基鎂(8.27mL，8.27mmol)添加至混合物中。反應在此溫度下攪拌2小時。在0℃下用氯化銨水溶液(2mL)淬滅反應。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由用石油醚/乙酸乙酯(5：1)洗提之管柱層析純化，生成呈黃色油狀之1-(2-溴乙基)環丙醇(0.35g，77.7%產率)。
中間物47 7-苯甲基-3-乙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00232
步驟1 7-苯甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00233
向7-苯甲基-8-氯-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(500mg，1.232mmol，中間物18步驟4之產物)於DMF(3mL)中之溶液中相繼添加3-(三氟甲氧基)苯酚(280mg，1.55mmol)、碳酸鉀(400mg，2.90mmol)。混合物在80℃下攪拌隔夜。將反應冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成 呈褐色油狀之7-苯甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.59g，87.3%產率)。LCMS滯留時間2.157min；LCMS MH+ 549。
步驟2 7-苯甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00234
向7-苯甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.59g，1.07mmol)於乙醇(20mL)中之溶液中添加濃HCl(2mL)。反應在80℃下攪拌16小時。濃縮反應且分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成呈黃色油狀之7-苯甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(390mg，87.1%產率)。LCMS滯留時間1.543min；LCMS MH+ 419。
步驟3 7-苯甲基-3-乙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00235
向7-苯甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(390mg，0.93mmol)於DMF(3mL)中之溶液中相繼添加碘乙烷(150mg，0.962mmol)、碳酸鉀(350mg，2.54mmol)。反應在40℃下攪拌2小時。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫 酸鈉脫水，且濃縮，生成呈黃色固體狀之7-苯甲基-3-乙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(271mg，65.2%產率)。LCMS滯留時間1.765min；LCMS MH+ 447。
步驟4 8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00236
將7-苯甲基-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.12g，0.323mmol)溶解於乙醇(20mL)中且脫氣且用氮氣再填充3次。添加甲酸銨(0.5g，7.94mmol)及10% Pd/C(30mg)且再次使混合物脫氣且用氮氣再填充3次。反應在80℃下攪拌隔夜。接著冷卻混合物，過濾，且用甲醇洗滌濾餅。濃縮濾液，生成呈白色固體狀之8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg，77.1%產率)。LCMS滯留時間0.413min；LCMS MH+ 283。
中間物48 1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00237
步驟1 N-(6-胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺
Figure TWI609867BD00238
向5,6-二胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50mg，0.181mmol，中間物59)於乙醇(3ml)中之溶液中添加2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(40mg，0.181mmol)及EDCI(52mg，0.271mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。反應用水稀釋，過濾且用水沖洗固體。將固體殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈淺灰色固體狀之N-(6-胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺(70mg，80.1%)。LCMS滯留時間1.239min；LCMS MH+ 479。
步驟2 1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00239
向N-(6-胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙醯胺(70mg，0.146mmol)於乙醇(7ml)中之溶液中添加2N氫氧化鈉(1ml)。反應在80℃下攪拌3小時。反應用氯化銨水溶液中和，過濾且用水沖洗固體。將固體殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈淺黃色固體狀之1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg，89.1%)。LCMS滯留時間1.499min；LCMS MH+ 461。
中間物49 3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸
Figure TWI609867BD00240
步驟1 (E)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯
Figure TWI609867BD00241
在氮氣下在-70℃下向n-BuLi(4.2ml，6.74mmol)於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加2-溴-5-甲基噻唑(1.0g，5.65mmol)。反應在此溫度下攪拌1.5小時。在-70℃下逐滴添加DMF(0.65ml，8.43mmol)。反應在此溫度下維持1小時。用飽和氯化銨水溶液(5mL)淬滅反應且溫至室溫。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈黃色油狀之醛中間物，其無需純化即使用。
在0℃下向氫化鈉(0.27g，6.78mmol)於THF(10mL)中之懸浮液中逐滴添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(1.52g，6.78mmol)。在反應攪拌30分鐘之後，在0℃下逐滴添加該醛於THF(3mL)中之溶液。反應在室溫下攪拌隔夜。混合物用飽和氯化銨水溶液(5mL)淬滅且分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成黃色油狀物，藉由用石油醚/乙酸乙酯(4：1)洗提之管柱層析純化，生成呈淺黃色油狀之(E)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(600mg，54.1%產率)。LCMS滯留時間1.410min；LCMS MH+ 198。
步驟2 3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯
Figure TWI609867BD00242
向(E)-3-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酸乙酯(200mg，1.01mmol)於甲醇(5mL)中之溶液中添加5% Pd/C(20mg)。反應用氮氣淨化且接著用氫氣淨化，且接著在氫氣氛圍(氣球)下攪拌。過濾反應。濃縮濾液，生成呈淺黃色油狀之3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(200mg，99%產率)。LCMS滯留時間1.33min；LCMS MH+ 200。
步驟3 3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸
Figure TWI609867BD00243
在室溫下向3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸乙酯(0.2g，1mmol)於THF/水(3mL/3mL)中之溶液中逐份添加氫氧化鋰(61mg，1.5mmol)。所得混合物攪拌3小時。蒸發溶劑且用濃HCl酸化殘餘物以調節pH至1-2。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水且濃縮，生成呈無色油狀之3-(5-甲基噻唑-2-基)丙酸(0.17g，87.7%產率)。LCMS滯留時間0.436min；LCMS MH+ 172。
中間物50 2-(氯甲基)-5-甲基吡啶鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00244
步驟1 2,5-二甲基吡啶1-氧化物
Figure TWI609867BD00245
經30分鐘向2,5-二甲基吡啶(2.24g，21mmol)於CHCl3(20mL)中之溶液中分成數份添加MCPBA(4.31g，25mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。添加氫氧化鈣(4g，54mmol)以淬滅反應且劇烈攪拌混合物3小時。混合物經矽藻土墊過濾。濃縮濾液且在真空下乾燥，生成呈白色固體狀之2,5-二甲基吡啶1-氧化物(2.5g，97.1%產率)，其無需純化即使用。CMS滯留時間0.442min；LCMS MH+ 124。
步驟2 (5-甲基吡啶-2-基)甲醇
Figure TWI609867BD00246
在100℃下經30分鐘時期將2,5-二甲基吡啶1-氧化物(2.5g，20.3mmol)添加至乙酸酐(8.2mL)中。接著使混合物回流1小時。將混合物冷卻至室溫且用乙醇(11mL)小心地淬滅。濃縮反應混合物。殘餘物用1N HCl(6mL)處理且回流1小時。濃縮反應且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。有機相經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈淺黃色油狀之(5-甲基吡啶-2-基)甲醇(2g，80.0%產率)。LCMS MH+ 124。
步驟3 2-(氯甲基)-5-甲基吡啶鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00247
(5-甲基吡啶-2-基)甲醇於SOCl2(10mL)中之溶液回流30分鐘。混合物經濃縮且在真空中乾燥，生成呈白色固體狀之2-(氯甲基)-5-甲基吡啶鹽酸鹽(2.1g，91.3%產率)。LCMS MH+ 142。
中間物51 3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲 基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00248
步驟1 1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00249
向1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg，0.238mmol，中間物48)於DMF(4mL)中之溶液中相繼添加2-(氯甲基)-5-甲基吡啶(33.8mg，0.238mmol，中間物50)、碳酸鉀(49.5mg，0.358mmol)。反應在55℃下攪拌2小時。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成白色固體產物(120mg，88.8%產率)，其無需純化即使用。LCMS MH+ 566。
步驟2 3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00250
向1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg，0.212mmol) 於DCM(1.4mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(0.7mL)及TFA(0.7mL)。反應在室溫下攪拌隔夜。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由用石油/乙酸乙酯(10：1至1：1)洗提之管柱層析純化，生成呈白色固體狀之3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg，63.5%產率)。LCMS MH+ 446。
中間物52 甲烷磺酸4,4,4-三氟丁酯
Figure TWI609867BD00251
在0℃下向4,4,4-三氟丁-1-醇(100mg，83mmol)於無水DCM(2mL)中之溶液中相繼添加甲烷磺醯氯(107.3mg，72mmol)及TEA(158mg，216mmol)。反應在室溫下攪拌1小時。將反應分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成黃色油狀產物(50mg，31.1%產率)，其無需純化即使用。產物tlc[石油醚/乙酸乙酯(3：1)，Rf 0.4]
中間物53 8-胺基-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00252
步驟1 8-疊氮基-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00253
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.28g，0.4mmol，中間物14)於DMSO(10mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(65mg，1mmol)。反應在65℃下加熱2.5小時。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，其無需純化即使用。LCMS滯留時間1.800min；LCMS MH+-THP 390。
步驟2 8-胺基-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00254
將8-疊氮基-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.19g，0.4mmol)溶解於THF(5mL)中且添加10% Pd/C(20mg)。反應由氫氣氛圍(氣球)包覆且在室溫下攪拌隔夜。經矽藻土過濾混合物，用甲醇洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液，生成呈白色固體狀之8-胺基-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g，100%產率)。LCMS滯留時間1.324min；LCMS MH+-THP 364
中間物54 合成2-(氯甲基)-4-甲基噻唑
Figure TWI609867BD00255
步驟1 合成(4-甲基
Figure TWI609867BD00256
唑-2-基)甲醇
Figure TWI609867BD00257
在氮氣氛圍下在-60℃下向4-甲基噻唑(1.0g，10.1mmol)於THF(30mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(7.56mL，13.48mmol)。將反應攪拌1小時；接著在維持-60℃時逐滴添加DMF(1.4ml，18.2mmol)。所得混合物在此溫度下攪拌30分鐘。反應用飽和氯化銨水溶液(5mL)淬滅且分配於乙酸乙酯與水之間。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成黃色油狀物。該油狀物溶解於甲醇(15ml)中且在氮氣氛圍下在-60℃下逐份添加硼氫化鈉(460mg，12.1mmol)。該混合物在此溫度下攪拌1小時。反應混合物用丙酮淬滅，溫至室溫且濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。殘餘物藉由用石油醚/乙酸乙酯(3：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈褐色油狀之(4-甲基
Figure TWI609867BD00258
唑-2-基)甲醇(1.3g，90.3%)。LCMS滯留時間0.375min；LCMS MH+ 130。
步驟2 合成2-(氯甲基)-4-甲基噻唑
Figure TWI609867BD00259
在0℃下向(4-甲基噻唑-2-基)甲醇(0.5g，3.87mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(0.19ml，2.6mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應，生成呈黃色油狀之2-(氯甲基)-4-甲基噻唑(570mg，粗產物)，其無需純化即使用。LCMS滯留時間0.895min；LCMS MH+ 148
中間物55 2-(氯甲基)-5-甲基吡
Figure TWI609867BD00260
Figure TWI609867BD00261
向2,5-二甲基吡
Figure TWI609867BD00262
(500mg，4.62mmol)於四氯化碳(7mL)中之溶液中相繼添加NCS(679mg，5.09mmol)、BPO(20mg)且將混合物加熱至80℃並保持6小時。混合物用DCM稀釋且用飽和亞硫酸鈉水溶液及鹽水萃取。有機層經脫水且濃縮，生成粗產物，經由用石油醚/乙酸乙酯(1：0至15：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色油狀之2-(氯甲基)-5-甲基吡
Figure TWI609867BD00263
(133mg，20.19%產率)。LCMS滯留時間0.557min；LCMS MH+ 143。
中間物56 8-溴-7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00264
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg，0.405mmol，中間物8)於DMF(5mL)中之溶液中相繼添加1-(2-溴乙基)環丙醇(94mg，0.568mmol)、碳酸鉀(84mg，0.609mmol)及TBAI(催化量)。所得混合物在50℃下攪拌隔夜。反應用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機相經脫水且濃縮，生成粗產物，經由用石油醚/乙酸乙酯(5：1至2：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈淺黃色固體狀之8-溴-7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg，81.6%產率)。LCMS滯留時間1.523min；LCMS MH+ 455。
中間物57 1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤 -2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00265
步驟1 8-溴-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00266
向8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3g，8mmol，中間物12步驟1之產物)於DMF(15mL)中之溶液中相繼添加4-甲基苯磺酸3-羥基丁酯(2.3g，8.8mmol，中間物33)、碳酸鉀(2.2g，16mmol)及TBAI(催化量)。所得混合物在80℃下攪拌4小時。反應用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機相經脫水且濃縮，生成呈黃色固體狀之8-溴-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.5g，97.9%產率)。LCMS滯留時間1.428min；LCMS MH+ 448。
步驟3 1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00267
向8-溴-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基) 甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1g，2.2mmol)於DNF(10mL)中之溶液中相繼添加3-(三氟甲氧基)苯酚(0.6g，3mmol)、碳酸鉀(0.6g，4.4mmol)。反應在80℃下攪拌4小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機相經脫水且濃縮，生成呈黃色糖漿狀之1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.1g，91.8%產率)。LCMS滯留時間2.036min；LCMS MH+ 545。
步驟3 合成1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00268
向1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.1g，2.02mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加TBAF(5mL，1mmol/L於THF中)且混合物在回流下加熱16小時。冷卻混合物且用乙酸乙酯稀釋。有機相經鹽水及飽和氯化銨水溶液洗滌；接著使其脫水且濃縮，生成粗產物，藉由用DCM/甲醇(45：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈白色固體狀之(701mg，83.8%產率)。LCMS滯留時間1.372min；LCMS MH+ 415。
中間物58 1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00269
使用中間物57之方法製備標題化合物且藉由用石油醚/乙酸乙酯(1：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈白色固體狀之1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(400mg，87.0%產率)。LCMS滯留時間1.457min；LCMS MH+ 427。
中間物59 5,6-二胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure TWI609867BD00270
步驟1 (E)-N'-(1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒
Figure TWI609867BD00271
向6-胺基-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(13.1g，92.9mmol)於DMF(200mL)中之溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(13mL，97.9mmol)，且將混合物在40℃下攪拌3小時。接著相繼添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(15.05mL，111.5mmol)、碳酸鉀(25.64g，0.186mmol)及DMF(100mL)，所得混合物在80℃下攪拌48小時。冷卻反應且用乙酸乙酯稀釋。有機相用鹽水洗滌，脫水且濃縮，生成粗產物，藉由用甲醇/DCM(1：80至1：20)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色固體狀之(E)-N'-(1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒(7.8g，26.5% 產率)。LCMS滯留時間1.023min；LCMS MH+ 317。
步驟2 6-胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure TWI609867BD00272
向(E)-N'-(1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲脒(7.8g，24.7 mmol)於甲醇(90mL)中之溶液中添加氫氧化銨(155mL，28% wt/wt)且混合物在室溫下攪拌48小時。濃縮反應，生成粗產物，藉由用甲醇/DCM(1：15)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色固體狀之6-胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.3g，66.6%)。LCMS滯留時間0.445min；LCMS MH+ 262。
步驟3 6-胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-亞硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure TWI609867BD00273
在70℃下向6-胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.3g，16.45mmol)於水(20mL)及乙酸(20mL)中之溶液中小份添加亞硝酸鈉(3.4g，49.4mmol)。添加之後，混合物在70℃下攪拌4小時。冷卻反應且濃縮。收集固體，用水洗滌且在真空下乾燥，生成呈紫色固體狀之6-胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-亞硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.1g，85.9%產率)。LCMS滯留時間0.885min；LCMS MH+ 291。
步驟4 5,6-二胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure TWI609867BD00274
在60℃下，向6-胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-5-亞硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.1g，14.1mmol)於氫氧化銨(100mL，14% wt/wt)中之溶液中小份添加連二亞硫酸鈉(4.9g，28.2mmol)，且將混合物在此溫度下攪拌4小時。冷卻反應且用水稀釋。收集固體，用水沖洗且在真空下乾燥，生成呈淺黃色固體狀之5,6-二胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.5g，89.8%產率)。LCMS滯留時間0.404min；LCMS MH+ 277。
中間物60 1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00275
步驟1 3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸乙酯
Figure TWI609867BD00276
向4-溴丁酸乙酯(2g，10.26mmol)於丙酮(20mL)中之溶液中相繼添加3-(三氟甲氧基)苯酚(1.52g，8.54mmol)、碳酸鉀(3.5g，25.36mmol)。反應在室溫下攪拌隔夜。將混合物分配於DCM與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成粗產物，藉由用石油/乙酸乙酯(10：1至5：1)洗提之管柱層析純化，生成呈無色油狀之3-(3-(三氟甲氧 基)苯氧基)丙酸乙酯(2.3g，92.1%產率)。
步驟2 3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸
Figure TWI609867BD00277
向3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸乙酯(1.0g，3.42mmol)於THF(8mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(164mg，6.83mmol)於水(4mL)中之溶液。反應在室溫下攪拌隔夜。反應用稀HCl中和且用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成呈無色油狀之3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸(0.9g，99.1%產率)，其無需純化即使用。
步驟3 N-(6-胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丁醯胺
Figure TWI609867BD00278
向5,6-二胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100mg，0.362mmol，中間物59)於乙醇(3mL)中之溶液中添加3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸(96mg，0.364mmol)及EDCI(105mg，0.546mmol)。反應在室溫下攪拌3小時。接著，混合物用水稀釋且藉由過濾收集沈澱物且用水沖洗。固體接著溶解於乙酸乙酯中。此有機溶液經硫酸鈉脫水且濃縮，生成呈黃色固體狀之N-(6-胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丁醯胺(150mg，79.3%)。LCMS滯留時間1.422min；LCMS MH+ 523。
步驟4 1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00279
向N-(6-胺基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丁醯胺(150mg，0.287mmol)於乙醇(7mL)中之溶液中添加2N NaOH(1mL)。混合物在80℃下攪拌3小時。反應用飽和氯化銨中和且產物沈澱。收集固體且用水洗滌。將固體溶解於乙酸乙酯中，經硫酸鈉脫水且濃縮，生成呈淺黃色固體狀之1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(130mg，89.7%)。LCMS滯留時間1.635min；LCMS MH+ 505。
中間物61 8-氯-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00280
步驟1 2-胺基-7-(4-氯苯甲基)-1H-嘌呤-6(7H)-酮
Figure TWI609867BD00281
向2-胺基-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(14g，49.47mmol)於DMSO(50mL)中之溶液中添加1-氯-4-(氯甲基)苯(10g，62.16mmol)。反應在50℃下攪拌隔夜。混合物冷卻至室溫且添加HCl(50mL，10% w.w)。反應在70℃下攪拌2小時。冷卻反應且收集沈澱物且用水及乙醇洗滌。產物在真空下乾燥，生成呈灰色固體狀之2-胺基-7-(4-氯苯甲基)-1H-嘌呤-6(7H)-酮(10g，74,1%產率)。LCMS滯留時間0.529min；LCMS MH+ 276。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00282
在50℃下向2-胺基-7-(4-氯苯甲基)-1H-嘌呤-6(7H)-酮(6.8g，24.7mmol)於乙酸(80mL)及水(10mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸鈉(3.4g，24.7mmol)於水(10mL)中之溶液。反應在50℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫且再攪拌1.5小時。收集沈澱物，用水及乙醇洗滌且在真空中乾燥，生成呈黃色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(6.5g，95.3%產率)。LCMS滯留時間0.635min；LCMS MH+ 277。
步驟3 8-氯-7-(4-氯苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00283
在0℃下向7-(4-氯苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.2g，7.97mmol)於THF(30mL)中之溶液中分成數份添加NCS(1.1g，8.27mmol)。接著在室溫下攪拌所得混合物，直至其變為透明溶液。反應立即用冰水淬滅且濃縮。殘餘物用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成粗產物。藉由用DCM/甲醇(50：1至20：1)洗提之矽膠層析純化此物質，生成呈白色固體狀之8-氯-7-(4-氯苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(450mg，18.2%產率)。LCMS滯留時間1.071；LCMS MH+-58,311。
步驟4 8-氯-7-(4-氯苯甲基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00284
在0℃下，向8-氯-7-(4-氯苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(450mg，1.45mmol)於DMF(20mL)中之溶液中相繼添加碳酸鉀(0.4g，2.90mmol)、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(0.7mL，3.96mmol)。所得混合物在60℃下攪拌16小時。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成粗產物。藉由用石油/乙酸乙酯(3：1至1：1)洗提之矽膠層析純化此物質，生成呈黃色油狀之8-氯-7-(4- 氯苯甲基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(250mg，39.2%產率)。LCMS滯留時間1.886；LCMS MH+-28 413。
步驟5 7-苯甲基-1-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)-8-氯-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00285
向8-氯-7-(4-氯苯甲基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(250mg，0.568mmol)於DMF(30mL)中之溶液中相繼添加(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(0.2g，0.794mmol)、碳酸鉀(160mg，1.13mmol)。混合物在70℃下攪拌隔夜。將反應冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成呈無色油狀之7-苯甲基-1-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)-8-氯-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(340mg，97.4%產率)。LCMS滯留時間4.675min；LCMS MH+ 613。
步驟6 8-氯-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00286
向7-苯甲基-1-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)-8-氯-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(340mg，0.56mmol)於乙醇(20mL)中之溶液中添加濃HCl(2mL)。混合物在80℃下 攪拌隔夜。濃縮反應，用飽和碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成呈無色油狀之8-氯-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(180mg，87.5%產率)。LCMS滯留時間1.990min；LCMS MH+ 369。
中間物62 8-溴-7-(4-氟苯甲基)-3-甲基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00287
步驟1及2 8-溴-7-(4-氟苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00288
使用中間物8步驟2及中間物14之方法製備標題化合物，生成呈白色固體狀之8-溴-7-(4-氟苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(26g，64.3%產率)。LCMS滯留時間1.694min；LCMS MH+-THP 411。
步驟3 8-溴-7-(4-氟苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00289
向8-溴-7-(4-氟苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(26g，52.5mmol)於乙醇(500mL)中之溶液中添加濃HCl(50mL)且混合物在室溫下攪拌1小時。混合物濃縮至其體積的一半且產物沈澱。收集固體且用水及乙醇洗滌；接著在真空下濃縮，生成呈白色固體狀之8-溴-7-(4-氟苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(18.1g，83.9%產率)。LCMS滯留時間1.243min；LCMS MH+ 411。
中間物63 8-溴-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00290
使用中間物62之方法製備標題化合物，生成呈白色固體狀之8-溴-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(21g，93.1%產率)。LCMS滯留時間1.375min；LCMS MH+ 429。
中間物64 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺醯氯
Figure TWI609867BD00291
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-8-巰基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00292
使用中間物7之方法製備標題化合物，生成呈黃色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-巰基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(710mg，81.5%產率)。LCMS滯留時間0.973min；LCMS MH+ 323。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺醯氯
Figure TWI609867BD00293
在0℃下向7-(4-氯苯甲基)-8-巰基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(400mg，1.24mmol)於濃硫酸(5mL)中之溶液中逐滴添加次氯酸鈉水溶液(5mL，5%活性氯)且混合物在室溫下攪拌15分鐘。將混合物傾入冰水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，脫水且濃縮，生成呈褐色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺醯氯(230mg，47.6%產率)，其無需純化立即直接使用。
以下中間物65-71使用中間物5之方法製備。
中間物65 2-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)乙醇
Figure TWI609867BD00294
淺黃色油狀物，mg，87.6%產率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1：2)， UV偵測，Rf=0.4
中間物66 2-(3-氯苯氧基)乙醇
Figure TWI609867BD00295
淺黃色油狀物，350mg，89.1%產率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1：2)，UV偵測，Rf=0.4
中間物67 2-(間甲苯氧基)乙醇
Figure TWI609867BD00296
淺黃色油狀物，357mg，91%產率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1：2)，UV偵測，Rf=0.35
中間物68 2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙醇
Figure TWI609867BD00297
淺黃色油狀物，332mg，81.9%產率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1：2)，UV偵測，Rf=0.4
中間物69 2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇
Figure TWI609867BD00298
淺黃色油狀物，100mg，78.9%產率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1：2)，UV偵測，Rf=0.4
中間物70 2-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇
Figure TWI609867BD00299
淺黃色油狀物，105mg，85%產率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1：2)，UV偵測，Rf=0.4
中間物71 2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙醇
Figure TWI609867BD00300
淺黃色油狀物，100mg，81%產率。TLC石油醚/乙酸乙酯(1：2)，UV偵測，Rf=0.4
中間物72 甲烷磺酸(2-羥基環戊基)甲酯
Figure TWI609867BD00301
步驟1 2-(羥基甲基)環戊醇
Figure TWI609867BD00302
在氮氣下在0℃下向2-側氧基環戊烷甲酸乙酯(1g，6.41mmol)於無水THF(40mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(6.41mL，6.41mmol，1mmol/L於THF中)。反應在0℃下攪拌40分鐘。接著在0℃下LAH(500mg，13.2mmol)分成數份添加至以上溶液中。反應在0℃下攪拌1小時。混合物用冰水淬滅，過濾，且用乙酸乙酯洗滌濾餅。濾液用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成粗產物，藉由用DCM/甲醇(30：1至10：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色油狀之2-(羥基甲基)環戊醇(40 mg，5.4%)。 1 H-NMR(CDCl3)δ 4.03-4.05(m,1H),3.76-3.80(q,1H),3.54-3.59(t,1H),1.57-2.01(m,7H)。
步驟2 甲烷磺酸(2-羥基環戊基)甲酯
Figure TWI609867BD00303
使用中間物42之方法製備標題化合物，生成呈黃色油狀之甲烷磺酸(2-羥基環戊基)甲酯(50mg，73.5%產率)。
中間物73 1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-8-氯-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00304
步驟1 4-(3-(3-(苯甲氧基)環丁基)脲基)-1-(4-氯苯甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
Figure TWI609867BD00305
向3-(苯甲氧基)環丁烷甲酸(442mg，2.14mmol)於甲苯(10mL)中之溶液中相繼添加二苯基磷醯疊氮化物(589mg，2.14mmol)、TEA(216mg，2.14mmol)。反應在室溫下攪拌30分鐘。4-胺基-1-(4-氯苯甲基)-1H- 咪唑-5-甲酸乙酯(300mg，1.07mmol)添加至混合物中且所得混合物在110℃下攪拌6小時。將反應分配於乙酸乙酯與鹽水之間。有機相經脫水且濃縮，生成粗產物，藉由用DCM/甲醇(50：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色固體狀之4-(3-(3-(苯甲氧基)環丁基)脲基)-1-(4-氯苯甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(310mg，59.9產率)。LCMS滯留時間1.909min；LCMS MH+ 483。
步驟2 1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-7-(4-氯苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00306
向4-(3-(3-(苯甲氧基)環丁基)脲基)-1-(4-氯苯甲基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(310mg，0.64mmol)於乙醇(50mL)中之溶液中添加新鮮製備之乙醇鈉(87.4mg，1.28mmol)且反應在回流下加熱4小時。冷卻反應且濃縮。將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。有機層經脫水且濃縮，生成呈黃色固體狀之1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-7-(4-氯苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(240mg，85.5%產率)。LCMS滯留時間1.764min；LCMS MH+ 437。
步驟3 1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-7-(4-氯苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00307
向1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(240mg，0.62mmol)於DMF(5mL)中之溶液中相繼添加碘甲烷(105.3mg，0.74mmol)、碳酸鉀(128mg，0.93mmol)且反應在 室溫下攪拌16小時。將反應分配於乙酸乙酯與鹽水之間。有機相經脫水且濃縮，生成呈黃色固體狀之1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(220mg，78.9%產率)。LCMS滯留時間1.914min；LCMS MH+ 451。
步驟4 1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-8-氯-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00308
在0℃下向1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(220mg，0.49mmol)於DMF(3mL)中之溶液中分成數份添加NCS(71.7mg，0.54mmol)。反應在室溫下攪拌4小時。反應分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機相用鹽水洗滌，脫水且濃縮，生成粗產物，藉由用DCM/甲醇(60：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色固體狀之1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-8-氯-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(170mg，71.8%產率)。LCMS滯留時間2.079min；LCMS MH+ 485。
中間物74 甲烷磺酸3-羥基環戊酯
Figure TWI609867BD00309
使用中間物42步驟1之方法製備標題化合物，生成呈黃色油狀之甲烷磺酸3-羥基環戊酯(100mg，89.1%產率)，其無需特性化即使用。
中間物75 3-(甲基磺醯氧基)環丁烷甲酸苯甲酯
Figure TWI609867BD00310
使用中間物42之方法製備標題化合物，生成呈黃色固體狀之3-(甲基磺醯氧基)環丁烷甲酸苯甲酯(0.71g，79.8%產率)，其無需特性化即使用。
中間物76 3-(氯甲基)-5-氟吡啶
Figure TWI609867BD00311
步驟1 (5-氟吡啶-3-基)甲醇
Figure TWI609867BD00312
在0℃下向5-氟菸鹼酸(1.0g，7.09mmol)於THF(10mL)中之溶液中相繼添加TEA(0.9mL，7.73mmol)、氯甲酸乙酯(0.6mL，7.73mmol)。反應在室溫下攪拌2小時；接著將其過濾。用少量THF洗滌殘餘物。濾液冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(0.67g，17.73mmol)，繼而逐滴添加水(5mL)。反應在室溫下攪拌隔夜。將反應分配於乙酸乙酯與水之間。合併有機層，經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成粗產物，藉由矽膠層析純化使用，生成呈無色油狀之(5-氟吡啶-3-基)甲醇(197mg，21.8%產率)。LCMS滯留時間0.375min；LCMS MH+ 128。
步驟2 3-(氯甲基)-5-氟吡啶
Figure TWI609867BD00313
在0℃下向(5-氟吡啶-3-基)甲醇(0.19g，1.50mmol)於DCM (5mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(0.19ml，2.6mmol)。反應在室溫下攪拌2小時。濃縮反應且殘餘物在真空中乾燥，生成3-(氯甲基)-5-氟吡啶(166mg)，其無需特性化即使用。
中間物77 8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00314
8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(33.4g，90.4mmol，中間物8)、碳酸鉀(25.0g，180.8mmol)及TBAI(0.225g)組合於DMF(460mL)中。向混合物中添加(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(25.17g，99.4mmol)且反應在100℃下加熱4小時。反應冷卻至室溫，用水(1.2L)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 400mL)萃取。經合併之有機萃取物用1N氯化鋰(2 x 500mL)洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成淺金黃色油狀物。使用用10%乙酸乙酯/己烷洗提之2 x 120g矽膠管柱純化油狀物，生成呈灰白色固體狀之8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(38.3g，78%產率)。LCMS滯留時間=5.083min，及99%純度，LCMS MH+ 543。1 HNMR(CDCl3)δ 7.29-7.34(m,4H),5.50(s,2H),4.08(t,2H,J=8Hz),3.70(t,2H,J=8Hz),3.53(s,3H),1.83-1.90(m,2H),0.86(s,9H),0.02(s,6H)。
中間物78 8-氯-7-(4-氯苯甲基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00315
步驟1 7-烯丙基-2-胺基-1H-嘌呤-6(7H)-酮
Figure TWI609867BD00316
向2-胺基-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-二羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮(50g，176.7mmol)於DMSO(150mL)中之溶液中添加烯丙基溴(36mL，420mmol)，在氮氣氛圍下在室溫下攪拌混合物隔夜。反應冷卻至0℃，添加濃HCl(100mL)且在70℃下攪拌反應4小時。反應冷卻至室溫，傾入水(800mL)中且用6N氫氧化鈉中和至pH 7-8。收集所形成之混合物且用水及乙醇洗滌濾餅，接著在真空下乾燥，生成呈黃色固體狀之7-烯丙基-2-胺基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(20g，59.2%產率)。LCMS滯留時間0.330min；LCMS MH+ 192。
步驟2 7-烯丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00317
在50℃下向7-烯丙基-2-胺基-1H-嘌呤-6(7H)-酮(20g，104.7 mmol)於乙酸(500mL)及水(70mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸鈉(30g，434.8mmol)於水(70mL)中之溶液。反應在50℃下攪拌1小時。濃縮反應且傾入冰水中。過濾所形成之固體且用水及乙醇洗滌濾餅，接著在真空下乾燥，生成呈黃色固體狀之7-烯丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15g，74.4%產率)。LCMS滯留時間0.555min；LCMS MH+ 193。
步驟3 7-烯丙基-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00318
向7-烯丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15g，78.13mmol)於DMF(200mL)中之溶液中添加碳酸鉀(23.7g，171.74mmol)，繼而逐滴添加碘乙烷(3.6mL，44.54mmol)。反應在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成粗產物，藉由用石油/乙酸乙酯(6：1至3：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色固體狀之7-烯丙基-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(7g，40.7%產率)。LCMS滯留時間0.402min；LCMS MH+ 221。
步驟4 7-烯丙基-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00319
在0℃下向7-烯丙基-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(7g，31.82mmol)於DMF(50mL)中之溶液中分成數份添加NCS(5g，37.45 mmol)。所得混合物在室溫下在氮氣下攪拌5小時。將反應分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成呈淺黃色油狀之7-烯丙基-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11.8g，約50%純)。LCMS滯留時間0.764min；LCMS MH+ 255。
步驟5 7-烯丙基-1-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00320
向7-烯丙基-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(6.8g，26.77mmol)於DMF(50mL)中之溶液中相繼添加(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(8g，31.75mmol)、碳酸鉀(5g，36.23mmol)及TBAI(5mg，0.014mmol)。反應在60℃下攪拌隔夜。將反應冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成粗產物，藉由用石油/乙酸乙酯(15：1至1：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈無色油狀之7-烯丙基-1-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)-8-氯-3-乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.88g，51.6%產率)。LCMS滯留時間2.224min；LCMS MH+ 427。
步驟6 7-烯丙基-8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00321
向7-烯丙基-1-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙基)-8-氯-3-乙 基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.8g，8.92mmol)於乙醇(20mL)中之溶液中添加濃HCl(2mL)。混合物在室溫下攪拌0.5小時。濃縮混合物且分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間。有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成呈黃色油狀之7-烯丙基-8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.8g)，其無需純化即使用。LCMS滯留時間0.999min；LCMS MH+ 313。
步驟7 8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00322
向7-烯丙基-8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.8g，12.18mmol)於THF(40mL)及DMSO(10mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(800mg，0.693mmol)及嗎啉(5.4mL，62.07mmol)。使反應脫氣且用氮氣再填充3次。反應在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾入水(20mL)及乙酸乙酯(100mL)中。收集固體沈澱物，用乙酸乙酯洗滌且在真空下乾燥，生成呈灰色固體狀之8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.2g，66.4%產率)。LCMS滯留時間0.404min；LCMS MH+ 273。
步驟8 8-氯-7-(4-氯苯甲基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00323
向8-氯-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.2g，8.09mmol)於DMF(10mL)中之溶液中相繼添加1-(溴甲基)-4-氯苯(2.47g，12.11mmol)、碳酸鉀(2.23g，16.18mmol)及TBAI(15mg，0.042mmol)。反應在50℃下攪拌2小時。將反應冷卻至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成粗產物，藉由用石油/乙酸乙酯(5：1至1：2)洗提之矽膠層析純化，生成呈白色固體狀之8-氯-7-(4-氯苯甲基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.3g，71.8%產率)。LCMS滯留時間1.485min；LCMS MH+ 397。
中間物79 甲烷磺酸3,3,3-三氟丙酯
Figure TWI609867BD00324
向3,3,3-三氟丙-1-醇(500mg，4.38mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加TEA(1.22mL，8.77mmol)，接著在0℃下逐滴添加甲烷磺醯氯(0.51mL，6.58mmol)。所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應用DCM稀釋且有機相用鹽水洗滌，脫水且濃縮，生成粗產物，經由用石油醚/乙酸乙酯(5：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈淺黃色油狀之甲烷磺酸3,3,3-三氟丙酯(490mg，58.2%產率)。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)，Rf=0.6。
中間物80 3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00325
步驟1 3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00326
向3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(500mg，1.06mmol，中間物12，步驟2)於DMF(6mL)中之溶液中相繼添加甲烷磺酸3,3,3-三氟丙酯(305mg，1.59mmol)、碳酸鉀(439mg，3.17mmol)。反應在60℃下攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水萃取。有機相經脫水且濃縮，生成呈黃色糖漿狀之3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(510mg，84.6%產率)。LCMS滯留時間2.275min；LCMS MH+ 569。
步驟2 3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00327
如中間物17步驟2製備標題化合物，生成呈白色固體狀之3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(228mg，56.3%產率)。LCMS滯留時間1.626min；LCMS MH+ 439。
中間物81 8-溴-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00328
8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.0g，8.16mmol)、二異丙基乙胺(2.13mL，12.24mmol)及1-溴-3-甲基丁烷(0.98mL，8.16mmol)組合於DMF(20mL)中且在室溫下攪拌15小時。反應用水(200mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。經合併之萃取物用1N LiCl(2 x 100mL)洗滌，用硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下蒸發，生成呈白色固體狀之8-溴-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.2g，78%產率)。LCMS滯留時間=2.654min，及98%純度，LCMS MH+ 315。
中間物82 8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00329
8-溴-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.0g，6.35mmol)、(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.77g，6.98mmol，中間物81)、碳酸鉀(1.76g，12.70mmoL)及TBAI(0.020g)組合於DMF(45mL)中且在室溫下攪拌6小時。反應用水(200mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。經合併之萃取物用1N LiCl(2 x 100mL)洗滌，用硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下蒸發，留下金黃色油狀物。使用用10%乙酸乙酯/己烷洗提之40g矽膠急驟管柱純化油狀物，生成呈透明油狀之8-溴-1-(3-((第三丁基二甲 基矽烷基)氧基)丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.73g，88%產率)：LCMS滯留時間=5.271分鐘，及92%純度，LCMS MH+=489。
中間物83 7-苯甲基-8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00330
使用中間物81及82之方法製備標題化合物。淺金黃色油狀物，15.5g，100%產率：LCMS滯留時間=4.872分鐘，及96%純度，LCMS MH+=509。
實施例
實施例1 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00331
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(240mg，0.649mmol，中間物8)於二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中相繼添加3-(三氟甲基)苯酚(105mg，0.649mmol)、碳酸鉀(107mg，0.779mmol)。所得混合物在80℃下攪拌6小時。混合物用乙酸乙酯(15mL)稀釋且用鹽水及飽和氯化銨水溶液萃取。接著有機相經脫水且濃縮，生成粗固體產物，收集且用乙醇洗滌，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟 甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(237mg，81.1%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 11.24(s,1H),7.77(s,1H),7.69-7.71(m,3H),7.43(s,4H),5.42(s,2H),3.22(s,3H)。LCMS滯留時間2.306min；LCMS MH+ 451。
實施例2 7-(4-氯苯甲基)-1-乙基-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00332
向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg，0.11mmol，實施例1)於DMF(1mL)中之溶液中相繼添加碘乙烷(18.7mg，0.12mmol)、碳酸鉀(23mg，0.16mmol)。接著將混合物在50℃下攪拌3小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水及飽和氯化銨水溶液萃取。有機相經脫水且濃縮，生成粗固體產物，收集且用乙醇洗滌，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-乙基-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg，26.7%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.77(s,1H),7.69-7.73(m,3H),7.43(s,4H),5.46(s,2H),3.91-3.93(q,2H),3.29(s,3H),1.11-1.14(t,3H)。LCMS滯留時間3.109min；LCMS MH+ 479。
實施例3 2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基乙醯胺
Figure TWI609867BD00333
使用實施例2之方法製備標題化合物，除了添加催化量之 TBAI，生成呈白色固體狀之2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基乙醯胺(36mg，62.1%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.97-7.98(m,1H),7.79(s,1H),7.69-7.74(m,3H),7.44(s,4H),5.45(s,2H),4.43(s,2H),3.91-3.93(q,2H),3.29(s,3H),2.58-2.59(d,3H)。LCMS滯留時間2.547min；LCMS MH+ 522。
實施例4 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-((5-甲基異
Figure TWI609867BD00334
唑-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00335
使用實施例2之方法製備標題化合物，除了添加催化量之TBAI，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-((5-甲基異
Figure TWI609867BD00336
唑-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(29mg，39.9%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.79(s,1H),7.69-7.73(m,3H),7.44(s,4H),6.12(s,1H),5.45(s,2H),5.07(s,1H),3.30(s,3H),2.35(S,3H)。LCMS滯留時間2.920min；LCMS MH+ 546。
實施例5 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00337
向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg，0.133mmol，實施例1)於DMF(1mL)中之溶 液中添加2-溴乙醇(16.5mg，0.133mmol)及碳酸銫(86.6mg，0.266mmol)。所得混合物在120℃下在密封管中經受微波照射，保持20分鐘。混合物用乙酸乙酯(5mL)稀釋且用飽和氯化銨水溶液萃取。有機相經脫水且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(19mg，28.8%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.76(s,1H),7.69-7.71(m,3H),7.43(s,4H),5.45(s,2H),4.77-4.78(d,1H),3.95-3.98(t,2H),3.51-3.54(t,2H),3.28(s,3H)。LCMS滯留時間2.608min；LCMS MH+ 495。
實施例6 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00338
步驟1 1-(2-溴乙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00339
向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.215mmol，中間物9)於DMF(3mL)中之溶液中相繼添加1,2-二溴乙烷(100mg，0.532mmol)、碳酸鉀(60mg，0.429mmol)。混合物在80℃下攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由 自乙醇再結晶來純化，生成呈白色固體狀之1-(2-溴乙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg，97.6%產率)。LCMS滯留時間2.103min；LCMS MH+ 573。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00340
將1-(2-溴乙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg，0.0.210mmol)溶解於二甲胺水溶液(3mL)中，接著在密封管中在攪拌下將混合物加熱至100℃，隔夜。混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC純化且凍乾，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(29mg，25.6%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 9.67(s,1H),7.64-7.60(t,1H),7.47-7.41(m,6H),7.36-7.34(m,1H),5.46(s,2H),4.23-4.21(m,2H),3.37-3.34(m,2H),3.31(s,3H),2.87-2.86(d,6H)。LCMS滯留時間2.174min；LCMS MH+ 538。
以下實施例7a至7k使用實施例6步驟1之方法來製備。
實施例7a 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00341
使用實施例6步驟1之方法製備標題化合物且經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10mg，17.3%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.57-7.53(t,1H),7.46-7.44(d,2H),7.37-7.33(m,4H),7.26-7.24(d,1H),5.49(s,2H),4.13-4.09(t,1H),3.64-3.60(t,2H),3.42(s,3H),1.89-1.86(m,2H)。LCMS滯留時間3.059min；LCMS MH+ 525。
實施例7b 2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺
Figure TWI609867BD00342
用2-氯-N,N-二甲基乙醯胺製備標題化合物且經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺(20mg，17.2%產率)。1 H-NMR(400Hz,DMSO-d 6 )δ=7.64-7.59(t,1H),7.55(s,1H),7.48-7.40(m,5H),7.35-7.33(d,1H),5.42(s,2H),4.69(s,2H),3.30(s,3H),3.07(s,3H),2.84(s,3H)。LCMS滯留時間3.079min；LCMS MH+ 552。
實施例7c 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00343
用1,1,1-三氟-3-碘丙烷製備標題化合物，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg，35.6%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.64-7.59(t,1H),7.50(s,1H),7.45-7.41(m,5H),7.35-7.33(d,1H),5.44(s,2H),4.15-4.12(t,2H),3.22(s,3H),2.63-2.55(m,2H)。LCMS滯留時間3.575min；LCMS MH+ 563。
實施例7d 7-(4-氯苯甲基)-1-(4-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00344
使用實施例58步驟1之方法製備標題化合物，除了藉由在120℃下微波照射45分鐘來促進反應，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(4-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10mg，8.9%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.63-7.58(t,1H),7.49(s,1H),7.44-7.42(m,5H),7.38-7.32(d,1H),5.44(s,2H),4.41(s,1H),3.89-3.86(t,2H),3.39-3.34(m,2H),3.29(s,3H),1.61-1.54(m,2H),1.45-1.38(m,2H)。LCMS滯留時間3.053min；LCMS MH+ 539。
實施例7e 7-(4-氯苯甲基)-1-(5-羥基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00345
用5-溴戊-1-醇製備標題化合物，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(5-羥基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg，20.9%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.63-7.58(t,1H),7.49(s,1H),7.44-7.42(m,5H),7.34-7.32(d,1H),5.44(s,2H),4.40-3.78(t,1H),3.88-3.84(t,2H),3.40-3.36(m,H),3.29(s,3H),1.56-1.52(m,2H),1.46-1.42(m,2H),1.31-1.27(m,2H)。LCMS滯留時間3.057min；LCMS MH+ 553。
實施例7f 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基-3-甲氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00346
用1-氯-3-甲氧基丙-2-醇且在加熱至130℃下製備標題化合物，白色固體，70mg，58.8%產率：1 H-NMR(400Hz,CD3OD)δ 7.57-7.53(t,1H),7.47-7.44(d,2H),7.37-7.33(m,4H),7.26-7.24(d,1H),5.49(s,2H),4.24-4.19(m,1H),4.12-4.11(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.45-3.42(m,5H),3.36-3.30(d,3H)。LCMS滯留時間3.044min；LCMS MH+ 555。
實施例7g 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00347
用1-溴-2-甲氧基乙烷製備標題化合物且經由製備型HPLC純化。白色固體，40mg，50.9%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.63-7.59(t,1H),7.50(s,1H),7.45-7.43(m,5H),7.34-7.32(d,1H),5.44(s,2H),4.08-4.05(t,2H),3.88-3.84(t,2H),3.52-3.49(t,2H),3.29(s,3H),3.24(s,3H)。LCMS滯留時間3.322min；LCMS MH+ 525。
實施例7h 7-(4-氯苯甲基)-1-(異
Figure TWI609867BD00348
唑-5-基甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00349
用5-(氯甲基)異
Figure TWI609867BD00350
唑製備標題化合物且反應用TBAI催化。藉由製備型HPLC純化粗產物，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(異
Figure TWI609867BD00351
唑-5-基甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(21mg，8.9%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.50-8.49(d,1H),7.64-7.59(t,1H),7.51(s,1H),7.46-7.43(m,5H),7.36-7.33(d,1H),6.39-6.38(d,1H),5.44(s,2H),5.22(s,2H),3.32(s,3H)。LCMS滯留時間3.269min；LCMS MH+ 548。
實施例7i N-第三丁基-1-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)甲烷磺醯胺
Figure TWI609867BD00352
用N-第三丁基-1-氯甲烷磺醯胺製備標題化合物。白色固體，180mg，68.3%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.64-7.59(t,1H),7.49(s,1H),7.45-7.39(m,6H),7.35-7.33(d,1H),7.14(s,1H),5.45(s,2H),5.21(s,2H),3.31(s,3H),1.28(s,9H)。LCMS滯留時間3.426min；LCMS MH+ 616。
實施例7j 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00353
用2-溴乙醇製備標題化合物。白色固體，11mg，16.7%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.58-7.62(m,1H),7.49(s,1H),7.41-7.43(m,5H),7.31-7.32(d,1H),5.44(s,2H),4.76-4.79(t,1H),3.95-3.98(t,2H),3.50-3.54(t,2H),3.28(s,3H)。LCMS滯留時間2.690min；LCMS MH+ 511。
實施例7k 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00354
用4-甲基苯磺酸3-羥基丁酯(中間物33)製備標題化合物。白色固體，70mg，61.9%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.59-7.55(t,1H),7.46-7.39(d,6H),7.30-7.28(d,1H),5.41(s,2H),4.49-4.48(d,1H),4.02-3.97(m,1H), 3.84-3.79(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.26(s,3H),1.59-1.52(m,2H),1.06-1.05(d,3H)。LCMS滯留時間3.159min；LCMS MH+ 539。
實施例8 3-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙腈
Figure TWI609867BD00355
向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.215mmol，中間物9)於THF(3mL)與乙腈(5mL)之混合溶液中之溶液中添加TBAH(0.05ml，0.193mmol)及丙烯腈(40mg，0.642mmol)。混合物在60℃下攪拌隔夜。接著混合物用DCM及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物。藉由用石油/乙酸乙酯(3：1至1：1)洗提之矽膠層析純化此粗物質，生成呈白色固體狀之3-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙腈(75mg，68.8%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.63-7.59(t,1H),7.50(s,1H),7.45-7.40(m,5H),7.35-7.33(d,1H),5.45(s,2H),4.16-4.13(t,2H),3.31(s,3H),2.89-2.86(t,2H)。LCMS滯留時間3.248min；LCMS MH+ 520。
實施例9 2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸
Figure TWI609867BD00356
步驟1 2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸第三丁酯
Figure TWI609867BD00357
使用實施例6步驟1之方法製備標題化合物，生成呈黃色油狀之200mg(100%產率)，其無需純化即使用。LCMS M-tBu+H 525。
步驟2 2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸
Figure TWI609867BD00358
在0℃下向2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸第三丁酯(200mg，0.342mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加三氟乙酸(2ml，26.9mmol)。混合物在0℃至室溫下攪拌3小時。接著濃縮混合物，用DCM及水稀釋。分離各相且有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈白色固體狀之2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸(180mg，99.9%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 13.06(s,1H),7.64-7.59(t,1H),7.55(s,1H),7.48-7.43(m,5H),7.36-7.34(d,1H),5.43(s,2H),4.53(s,2H),3.37(s,3H)。LCMS滯留時間2.994min；LCMS MH+ 525。
實施例10 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(4-甲基哌
Figure TWI609867BD00359
-1-基)-2-側氧基乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00360
向2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸(80mg，0.152mmol，實施例9)於NMP(2mL)中之溶液中添加TEA(0.1mL，0.614mmol)、1-甲基哌
Figure TWI609867BD00361
(0.07mL，0.614mmol)及六氟磷酸O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
Figure TWI609867BD00362
尿(87mg，0.231mmol)；接著在60℃下攪拌混合物16小時。接著混合物用乙酸乙酯及水稀釋，分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物。藉由自甲醇再結晶來純化此粗物質，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(4-甲基哌
Figure TWI609867BD00363
-1-基)-2-側氧基乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(25mg，27.5%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.62-7.59(t,1H),7.55(s,1H 7.49-7.39(m,5H),7.36-7.34(d,1H),5.43(s,2H),4.71(s,2H),3.55-3.48(m,4H),3.30(s,3H),2.46-2.36(m,4H),2.21(s,3H)。LCMS滯留時間2.298min；LCMS MH+ 607。
實施例11 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-(二甲基胺基)-2-側氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00364
使用實施例6之2步驟方法製備標題化合物，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-(二甲基胺基)-2-側氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(20mg，25.6%產率)。1 H-NMR (DMSO-d 6 )δ 10.05(s,1H),7.65-7.61(t,1H),7.54(s,1H),7.48-7.40(m,5H),7.37-7.35(d,1H),5.43(s,2H),4.85(s,2H),4.52(s,2H),3.32(s,3H),2.80(s,6H)。LCMS滯留時間2.352min；LCMS MH+ 566。
實施例12 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(4-甲基哌
Figure TWI609867BD00365
-1-基)乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00366
使用實施例6之2步驟方法製備標題化合物，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(4-甲基哌
Figure TWI609867BD00367
-1-基)乙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg，38.7%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.59-7.55(t,1H),7.46-7.34(m,6H),7.27-7.25(d,2H),5.51(s,2H),4.19-4.16(t,2H),3.43(s,3H),3.33-3.32(m,4H),3.03-3.93(bs,4H),2.82-2.73(t,2H),2.69(s,3H)。LCMS滯留時間2.310min；LCMS MH+ 593。
實施例13 7-(4-氯苯甲基)-1-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00368
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(環氧乙烷-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00369
使用實施例6步驟1之方法製備標題化合物，生成呈黃色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(環氧乙烷-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(220mg，100%產率)，其無需純化即使用。LCMS MH+ 523。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00370
向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(環氧乙烷-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(140mg，0.268mmol)於1,4-二
Figure TWI609867BD00371
Figure TWI609867BD00372
(10mL)中之溶液中添加TFA(0.11mL，1.48mmol)及水(2mL)；接著混合物在80℃下攪拌2小時。濃縮混合物；接著藉由用DCM/甲醇(50：1至20：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg，48.4%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.63-7.58(t,1H),7.48(s,1H),7.44-7.41(m,5H),7.34-7.31(d,1H),5.44(s,2H),4.68-4.67(d,1H),4.55-4.52(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.84-3.80(m,2H),3.33(s,2H),3.29(s,3H)。LCMS滯留時間2.811min；LCMS MH+ 541。
實施例14 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基-2-甲氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00373
步驟1 1-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-羥基丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00374
在0℃下向7-(4-氯苯甲基)-1-(2,3-二羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.185mmol，實施例13之產物)於DCM(10mL)中之溶液中添加咪唑(11mg，0.16mmol)及DMAP(10mg，0.08mmol)，接著一次性添加第三丁基氯二甲基矽烷(40mg，0.27mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。混合物用DCM及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈白色固體狀之粗產物1-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-羥基丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(180mg，100%產率)。LCMS MH+ 655。
步驟2 1-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-甲氧基丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00375
在0℃下在氮氣下向氫化鈉(240mg，9.6mmol)於無水THF(10ml)中之漿料中逐滴添加1-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-羥基丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(124mg，0.19mmol)於THF(3mL)中之溶液。反應在0℃下攪拌10分鐘。接著逐滴添加碘甲烷(1.2ml，19.4mmol)且使所得混合物經2小時自0℃溫至室溫。用冰水(5mL)淬滅混合物。濃縮混合物，用乙酸乙酯及水稀釋，且分離有機層。有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈黃色油狀之粗產物(150mg，100%產率)。LCMS MH+ 669。
步驟3 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基-2-甲氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00376
向1-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-甲氧基丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg，0.22mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加濃HCl(0.1mL)。反應攪拌10分鐘。接著將其濃縮且藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基-2-甲氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(18mg，16.2%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.63-7.59(t,1H), 7.50(s,1H),7.45-7.43(m,5H),7.34-7.32(d,1H),5.44(s,2H),4.65-4.62(t,1H),4.12-4.08(q,1H),3.84-3.79(q,1H),3.53-3.41(m,2H),3.29-3.28(d,6H)。LCMS滯留時間3.089min；LCMS MH+ 555。
實施例15 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-(二甲基胺基)-2-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00377
向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(環氧乙烷-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.192mmol，實施例13，步驟1)於THF(10mL)中之溶液中添加二甲胺鹽酸鹽(160mg，1.98mmol)及過氯酸鋰(20mg，0.189mmol)。混合物在密封管中在25℃下攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離各相且有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物。此粗物質經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-(二甲基胺基)-2-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg，46.2%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 8.48(s,1H),7.59-7.54(t,1H),7.47-7.45(d,2H),7.38-7.34(m,4H),7.27-7.25(d,1H),5.51(s,2H),4.34-4.31(m,1H),4.23-4.18(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.44(s,1H),3.22-3.21(d,2H),2.90(s,6H)。LCMS滯留時間2.227min；LCMS MH+ 568。
實施例16 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-甲氧基-2-側氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00378
向7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基-3-甲氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg，0.072mmol，實施例7f)於二甲亞碸(4mL)中之溶液中逐滴添加乙酸酐(37mg，0.363mmol)。接著將混合物在25℃下攪拌16小時。混合物分配於乙酸乙酯與水之間且有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物。此粗物質進一步經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-甲氧基-2-側氧基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(12mg，30.2%)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.56-7.52(t,1H),7.42-7.39(d,2H),7.36-7.31(m,4H),7.24-7.22(d,1H),5.45(s,2H),4.92(s,2H),4.24(s,2H),3.46(s,3H),3.39(s,3H)。LCMS滯留時間3.210min；LCMS MH+ 553。
實施例17 N-(2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺
Figure TWI609867BD00379
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00380
使用實施例6步驟1之方法用2-(2-溴乙基)異吲哚啉-1,3-二酮製備標題化合物，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg，72.9%產率)。LCMS滯留時間2.045min；LCMS MH+ 640。
步驟2 1-(2-胺基乙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00381
向7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.157mmol)於乙醇(10mL)中之溶液中逐滴添加水合肼(2ml)，接著混合物在80℃下攪拌2小時。濃縮混合物，生成呈黃色油狀之1-(2-胺基乙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，100%)。LCMS MH+ 510。
步驟3 N-(2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺
Figure TWI609867BD00382
在0℃下向1-(2-胺基乙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.197mmol)及TEA(40mg，0.393mmol)於DMF(10mL)中之溶液中逐滴添加丙烷-2-磺醯氯(42mg，0.295mmol)。所得混合物在40℃下攪拌16小時。混合物用DCM及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物。此粗物質自乙醇再結晶，生成呈白色固體狀之N-(2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙基)丙烷-2-磺醯胺(20mg，16.5%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.63-7.59(t,1H),7.48(s,1H),7.45-7.41(m,5H),7.35-7.33(d,1H),7.26-7.18(m,1H),5.45(s,2H),4.01-3.97(t,1H),3.29(s,6H)。LCMS滯留時間3.195min；LCMS MH+ 616。
實施例18 (7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)甲烷磺醯胺
Figure TWI609867BD00383
在50℃下將N-第三丁基-1-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)甲烷磺醯胺(120mg，0.195mmol，實施例7i)於TFA(2ml，26.9mmol)中之溶液攪拌16小時。濃縮混合物且接著藉由用DCM/甲醇(40：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈白色固體狀之(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基) 苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)甲烷磺醯胺(79mg，72.4%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.65-7.61(t,1H),7.49(s,1H),7.47-7.41(m,6H),7.36-7.35(d,1H),7.05(s,2H),5.45(s,2H),5.23(s,2H),3.31(s,3H)。LCMS滯留時間3.004min；LCMS MH+ 560。
實施例19 1-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基甲烷磺醯胺
Figure TWI609867BD00384
向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)甲烷磺醯胺(0.1g，0.18mmol，實施例18)於DMF(3mL)中之溶液中添加碘甲烷(16mg，0.18mmol)及碳酸鉀(36mg，0.26mmol)。反應在室溫下攪拌隔夜。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。合併有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之1-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)-苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基甲烷磺醯胺(23mg，22.3%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.63(t,1H),7.50(d,1H),7.41-7.46(m,4H),7.34-7.37(m,1H),7.19-7.23(m,1H),5.45(s,2H),5.20(s,2H),3.31(s,3H),2.60(d,3H)。LCMS滯留時間3.097min；LCMS MH+ 574
實施例20 8-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苯甲基)-3-乙基-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00385
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00386
使用實施例6步驟1之方法用中間物32製備標題化合物，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-乙基-1,3-二氧戊環-2-基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(360mg，100%產率)。LCMS MH+ 595。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-側氧基戊基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00387
使用中間物14步驟3之方法製備標題化合物，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-側氧基戊基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg，64.2%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.59-7.55(t,1H),7.46-7.39(d,6H),7.31-7.29(d,1H),5.39(s,2H),4.06-4.03(m,2H),3.26(s,3H),2.69-2.65(t,2H),2.48-2.42(t,2H),0.91-0.87(t,3H)。LCMS滯留時間3.384min；LCMS MH+ 551。
實施例21 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00388
在0℃下在氮氣下向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-側氧基戊基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg，0.273mmol，實施例20)於甲醇(20mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(40mg，1.05mmol)。混合物在0℃下攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg，33.5%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.63-7.58(t,1H),7.49(s,1H),7.44-7.42(m,5H),7.34-7.31(d,1H),5.44(s,2H),4.48-4.46(d,1H),4.08-4.01(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.29(s,3H),1.63-1.55(m,2H),1.44-1.31(m,2H),0.87-0.84(t,3H)。LCMS滯留時間3.372min；LCMS MH+ 553。
實施例22 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00389
步驟1 8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00390
使用中間物12步驟2之方法由中間物8製備標題化合物，生成呈白色固體狀之8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(77mg，39.5%產率)。LCMS滯留時間1.809min；LCMS MH+ 485
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00391
使用實施例6步驟1之方法製備標題化合物，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg，24.4%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.94-7.93(d,1H),7.86-7.84(d,1H),7.79-7.77(m,1H),7.46(s,4H),5.44(s,2H),3.94-3.89(m,2H),3.29(s,3H),1.14-1.10(t,3H)。LCMS滯留時間3.400min；LCMS MH+ 513
實施例23 3-苯甲基-7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00392
步驟1 3-苯甲基-8-氯-7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00393
向8-氯-7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(4H,7H)-二酮(50mg，0.154mmol，中間物10)於DMF(3mL)中之溶液中相繼添加(溴甲基)苯(50mg，0.29mmol)、碳酸鉀(40mg，0.29mmol)。混合物在40℃下攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。藉由用石油/乙酸乙酯(5：1至3：1)洗提之矽膠層析純化粗產物，生成呈白色固體狀之3-苯甲基-8-氯-7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg，93.6%產率)。LCMS滯留時間1.893min；LCMS MH+ 415。
步驟2 3-苯甲基-7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00394
向3-苯甲基-8-氯-7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg，0.145mmol)於DMF(3mL)中之溶液中相繼添加3-(三氟甲基)苯酚(35mg，0.215mmol)、碳酸鉀(40mg，0.29mmol)。混合物在100℃下攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。所得粗產物藉由製備型HPLC純化， 生成呈白色固體狀之3-苯甲基-7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(31mg，41.7%產率)。1 H-NMR(CDCl3)δ 7.65(s,1H),7.58-7.57(m,2H),7.45-7.41(m,5H),7.33-7.27(m,5H),5.42(s,2H),5.09(s,2H),3.41(s,3H)。LCMS滯留時間3.649min；LCMS(M+H)541。
以下實施例24a至24m使用實施例23之2步驟方法來製備。
實施例24a 7-(4-氯苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00395
白色固體，7mg，10.1%產率：1 H-NMR(CDCl3)δ 7.57-7.51(m,3H),7.44-7.42(m,3H),7.34-7.32(m,2H),5.44(s,2H),4.21-4.18(m,2H),3.88-3.84(m,2H),3.42(s,3H)。LCMS滯留時間3.045min；LCMS MH+ 495。
實施例24b 7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00396
白色固體，30mg，50.4%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.43-8.41(d,1H),7.71-7.63(m,5H),7.49-7.44(m,4H),7.28-7.23(m,2H),5.46(s,2H),5.14(s,2H),3.26(s,3H)。LCMS滯留時間3.279min；LCMS MH+ 542。
實施例24c 3-苯甲基-7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧 基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00397
白色固體，15mg，10.8%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61-7.56(m,1H),7.49(bs,1H),7.41-7.39(m,5H),7.31-7.24(m,6H),5.41(s,2H),4.99(s,2H),3.22(s,3H)。LCMS滯留時間3.705min；LCMS MH+ 557。
實施例24d 7-(4-氯苯甲基)-3-(2-羥基乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00398
白色固體，58mg，18.9%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.63-7.59(m,1H),7.49-7.42(m,6H),7.34-7.31(m,1H),5.44(s,2H),4.81-4.78(t,1H),3.94-3.90(m,2H),3.60-3.37(m,2H),3.24(s,3H)。LCMS滯留時間3.002min；LCMS MH+ 511。
實施例24e 7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-3-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00399
白色固體，38mg，62.0%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.43-8.42(d,1H),7.73-7.69(m,1H),7.56-7.52(t,1H),7.48-7.43(m,4H),7.38-7.34(m,2H),7.29-7.23(m,3H),5.45(s,2H),5.15(s,2H),3.26(s,3H)。LCMS滯留時間3.266min；LCMS MH+ 558。
實施例24f 8-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苯甲基)-3-乙基-1-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00400
白色固體，10mg，26.2%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.23(s,2H),8.05(s,1H),7.48-7.39(dd,4H),5.42(s,2H),3.86-3.84(m,2H),3.22(s,3H),1.14-1.11(t,3H)。LCMS滯留時間3.591min；LCMS MH+ 547。
實施例24g 7-(4-氯苯甲基)-3-乙基-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00401
白色固體，20mg，20.4%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61-7.59(t,1H),7.52(s,1H),7.43(s,5H),7.33-7.32(d,1H),5.44(s,2H),3.89-3.88(m,2H),3.24(s,3H),1.17-1.13(t,3H)。LCMS滯留時間3.561min；LCMS MH+ 495。
實施例24h 7-(4-氯苯甲基)-3-乙基-1-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00402
白色固體，20mg，24.5%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.79(s,1H),7.73-7.67(m,3H),7.47-7.42(m,4H),5.45(s,2H),3.90-3.85(q,2H),3.30(s,3H),1.24-1.13(t,3H)。LCMS滯留時間3.511min；LCMS MH+ 479。
實施例24i 7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00403
白色固體，10mg，6.21%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.48-8.46(d,2H),7.59-7.55(t,1H),7.47-7.45(m,5H),7.43-7.39(d,1H),7.38-7.37(d,1H),7.31-7.24(m,2H),5.45(s,2H),5.05(s,2H),3.25(s,3H)。LCMS滯留時間2.856min；LCMS MH+ 558。
實施例24j 7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-3-(2-側氧基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00404
白色固體，11mg，9.93%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61-7.59(t,1H),7.44-7.38(m,6H),7.32-7.30(d,1H),5.44(s,2H),4.74(s,2H),3.24(s, 3H),2.16(s,3H)。LCMS滯留時間3.210min；LCMS MH+ 523。
實施例24k 7-(4-氯苯甲基)-3-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00405
白色固體，31mg，45.3%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.59-7.56(t,1H),7.44-7.37(m,6H),7.31-7.29(d,1H),5.42(s,2H),4.01-3.98(t,2H),3.35(s,4H),3.22(s,3H)。LCMS滯留時間2.969min；LCMS MH+ 555。
實施例24l 7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-3-丙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00406
白色固體，15mg，26.8%產率：1 H-NMR(CDCl3)δ 7.49-7.43(m,3H),7.35-7.31(m,3H),7.24-7.15(m,2H),5.44(s,2H),3.97-3.93(t,2H),3.43(s,3H),1.76-1.70(m,2H),0.94-0.90(t,3H)。LCMS滯留時間3.526min；LCMS MH+ 509。
實施例24m 7-(4-氯苯甲基)-3-(異
Figure TWI609867BD00407
唑-5-基甲基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00408
白色固體，16mg，16.3%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.33-8.31(d,2H),7.61-7.57(t,1H),7.45-7.41(m,6H),7.32-7.29(d,1H),5.44(s,2H),4.34(bs,2H),3.26(s,3H)。LCMS滯留時間3.114min；LCMS MH+ 548。
實施例25 7-(4-氯苯甲基)-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00409
步驟1 3-(2-溴乙基)-7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00410
向7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.215mmol)於DMF(3mL)中之溶液中相繼添加1,2-二溴乙烷(0.2mL，2.32mmol)、碳酸鉀(60mg，0.435mmol)。混合物在50℃下攪拌16小時。將反應分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈白色固體狀之粗產物(110mg，91.6%產率)。LCMS滯留時間2.099min；LCMS MH+ 573。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00411
向3-(2-溴乙基)-7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg，0.192mmol)於DMF(3mL)中之溶液中相繼添加二甲胺鹽酸鹽(150mg，1.84mmol)、碳酸鉀(100mg，0.725mmol)。將混合物在40℃下攪拌16小時；接著將其用乙酸乙酯及水稀釋。分離各相且有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg，13.3%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 9.69(s,1H),7.64-7.60(t,1H),7.54(s,1H),7.49-7.43(m,5H),7.35-7.33(d,1H),5.47(s,2H),4.21-4.18(t,2H),3.39(m,2H),3.26(s,3H),2.79-2.78(d,6H)。LCMS滯留時間3.266min；LCMS MH+ 558。
實施例26 7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-3-(2-側氧基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00412
在0℃下向7-(4-氯苯甲基)-1-甲基-3-(2-側氧基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg，0.153mmol，實施例24j) 於乙醇(3mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(12mg，0.317mmol)。所得混合物在0℃下攪拌隔夜。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，生成呈白色固體狀之標題產物(6mg，7.47%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.63-7.58(t,1H),7.50(s,1H),7.43-7.41(m,5H),7.33-7.31(d,1H),5.44(s,2H),4.80-4.79(d,1H),4.02-3.99(bs,1H),3.89-3.84(m,1H),3.69-3.65(dd,1H),3.24(s,3H),1.01-0.99(d,3H)。LCMS滯留時間3.095min；LCMS MH+ 525。
實施例27 8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00413
步驟1 8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00414
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg，0.28mmol，中間物11)於DMF(5mL)中之溶液中添加4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(81mg，0.45mmol)及碳酸鉀(76mg，0.55mmol)。混合物在80℃下攪拌隔夜。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，其無需純化即使用。LCMS滯留時間2.112min；LCMS MH+-THP 573。
步驟2 8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00415
在0℃下向8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.15mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加乙醯氯(0.2mL)。混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機相經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(37mg，43.1%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.95(d,1H),7.85(d,1H),7.77-7.80(m,1H),7.44(s,4H),5.44(s,2H),4.58-4.61(m,1H),4.06(t,2H),3.59(t,2H),3.43-3.46(m,4H),3.29(s,3)。LCMS滯留時間3.070min；LCMS MH+ 573。
以下實施例28a至28g使用實施例27之方法來製備。
實施例28a 8-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)-7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00416
白色固體，27mg，30.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.48(d,2H),7.42(d,2H),5.46(s,2H),4.59(s,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.40-3.46(m,4H),3.29(s,3H)。LCMS滯留時間3.150min；LCMS MH+ 607。
實施例28b 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00417
白色固體，30mg，40.5%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.78(s,1H),7.70-7.73(m,3H),7.44(s,4H),5.45(s,2H),4.59(t,1H),4.06(t,2H),3.60(t,2H),3.44(s,4H),3.32(s,3H)。LCMS滯留時間2.923min；LCMS MH+ 539。
實施例28c 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(間甲苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00418
白色固體，21mg，29.8%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.37-7.46(m,4H),7.33(t,1H),7.09-7.12(m,3H),5.42(s,2H),4.58(t,1H),4.06(t,2H), 3.56(t,2H),3.45(t,4H),3.32(s,3H),2.32(d,3H)。LCMS滯留時間2.801min；LCMS MH+ 485。
實施例28d 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-8-(3-甲氧基苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00419
白色固體，26mg，37.7%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.38-7.47(m,4H),7.36(t,1H),6.88-6.90(m,3H),5.42(s,2H),4.59(t,1H),4.06(t,2H),3.76(s,3H),3.56(t,2H),3.45(s,4H),3.29(s,3H)。LCMS滯留時間2.631min；LCMS MH+ 501。
實施例28e 7-(4-氯苯甲基)-8-(3-氯苯氧基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00420
白色固體，33mg，36.8%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.48-7.52(m,2H),7.35-7.42(m,6H),5.43(s,2H),4.59(t,1H),4.06(t,2H),3.58(t,2H),3.45(s,4H),3.30(s,3H)。LCMS滯留時間2.856min；LCMS MH+ 505。
實施例28f 7-(4-氯苯甲基)-8-(3-乙基苯氧基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00421
白色固體，27mg，36.8%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.36-7.46(m,5H),7.11-7.15(m,3H),5.43(s,2H),4.61(t,1H),4.06(t,2H),3.56(t,2H),3.43-3.47(m,4H),3.28(s,3H),2.62(q,2H),1.17(t,3H)。LCMS滯留時間2.909min；LCMS MH+ 499。
實施例28g 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(N-嗎啉基甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00422
白色固體，41mg，41.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.77(s,1H),7.51-7.58(m,2H),7.43-7.46(m,5H),5.43(s,2H),4.32-4.37(m,2H),4.03-4.06(m,2H),3.85-3.90(m,4H),3.54-3.57(t,2H),3.44(m,4H),3.27(s,3H),3.00-3.09(m,4H)。LCMS滯留時間1.699min；LCMS MH+ 570。
實施例29 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-甲基苯甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00423
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-甲基苯甲氧基)-1-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00424
在0℃下向間甲苯基甲醇(37mg，0.3mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加氫化鈉(18mg，0.45mmol)。在0℃下攪拌30分鐘之後，添加8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg，0.15mmol，中間物11)混合物在0℃下攪拌15分鐘，接著在0℃下添加氯化銨水溶液(2mL)。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。合併有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，其無需純化即使用。LCMS滯留時間1.967min；LCMS MH+-THP 499。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-甲基苯甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00425
使用實施例27步驟2之方法製備標題產物。白色固體，12mg，16.2%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.39(d,2H),7.25-7.28(m,3H),7.15-7.21(m,3H),5.49(s,2H),5.25(s,2H),4.57(d,1H),4.03(t,2H),3.54(t,2H),3.44(t,4H),3.41(s,3H).LCMS滯留時間2.888min；LCMS MH+ 499。
以下實施例30a至30d使用實施例29之2步驟方法來製備。
實施例30a 7-(4-氯苯甲基)-8-(3-氯苯甲氧基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00426
白色固體，15mg，19.4%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.37-7.44(m,6H),7.28(d,2H),5.53(s,2H),5.28(s,2H),4.58(t,1H),4.03(t,2H),3.56(t,2H),3.45(t,4H),3.39(s,3H)。LCMS滯留時間2.894min；LCMS MH+ 519。
實施例30b 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00427
白色固體，18mg，21.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.79(s,1H),7.74(d,2H),7.63(t,1H),7.37(d,2H),7.28(d,2H),,5.62(s,2H),5.28(s,2H),4.58(t,1H),4.04(t,2H),3.55(t,2H),3.44-3.45(m,4H),3.42(s,3H)。LCMS滯留時間2.921min；LCMS MH+ 553。
實施例30c 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-8-(3-甲氧基苯甲氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00428
白色固體，17mg，22.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.36-7.38(m,2H),7.25-7.32(m,3H),6.91-6.99(m,3H),5.50(s,2H),5.25(s,2H),4.60(t,1H),4.03(t,2H),3.73(s,3H),3.54(t,2H),3.42-3.47(m,7H)。LCMS滯留時 間2.718min；LCMS MH+ 515。
實施例30d 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00429
白色固體，31mg，22.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.53(t,1H),7.37-7.47(m,5H),7.28(d,2H),5.58(s,2H),5.28(s,2H),4.58(t,1H),4.04(t,2H),3.54(t,2H),3.44(t,4H),3.42(s,3H)。LCMS滯留時間2.984min；LCMS MH+ 569。
實施例31 1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg，0.116mmol，中間物12)於DMF(3mL)中之溶液中添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(35mg，0.174mmol)及碳酸鉀(32g，0.232mmol)。反應在50℃下加熱3小時。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。合併有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(14mg，22.2%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61(t,1H),7.48(s,1H),7.32-7.44(m,4H),6.91(d,2H),5.37(s,2H),4.60(t,1H),4.08(t,2H),3.73(s,3H),3.58(t,2H),3.46(s,4H),3.29(s,3H)。LCMS滯留時間2.581min；LCMS MH+ 551。
以下產物32a至32h使用實施例31之方法來製備。
實施例32a 7-(3-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00430
白色固體，16mg，25.0%產率：1 H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ=7.61(t,1H),7.49(d,2H),7.34-7.44(m,3H),7.33(d,2H),5.45(s,2H),4.59(t,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.45(s,4H),3.30(s,3H)。LCMS滯留時間2.876min；LCMS MH+ 555。
實施例32b 1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-7-(4-甲基苯甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00431
白色固體，23mg，25.0%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61(t,1H),7.47(d,1H),7.42(dd,1H),7.29-7.34(m,3H),7.16(d,2H),5.77(s,2H),4.60(t,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.44-3.47(m,4H),3.30(s,3H),2.27(s,3H)。LCMS滯留時間2.750min；LCMS MH+ 535。
實施例32c 1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00432
白色固體，19mg，27.9%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.74(d,2H),7.61(t,3H),7.44-7.48(m,2H),7.33(d,1H)5.55(s,2H),4.58(q,1H),4.09(t,2H),3.56(t,2H),3.45(s,4H),3.31(s,3H)。LCMS滯留時間2.831min；LCMS MH+ 589。
實施例32d 7-(4-乙基苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00433
白色固體，16mg，25.4%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61(t,1H),7.46(s,1H),7.42(d,1H),7.31-7.34(m,3H),7.19(d,2H),5.40(s,2H),4.60(t,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.47(s,4H),3.29(s,3H),2.57(q,2H),1.14(t,3H)。LCMS滯留時間2.897min；LCMS MH+ 549。
實施例32e 1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-7-(3-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00434
白色固體，10mg，25.0%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61(t,1H),7.48(s,1H),7.40-7.43(m,1H),7.26-7.34(m,2H),6.87-6.98(m,3H),5.41(s,2H),4.60(t,1H),4.07(t,2H),3.71(s,3H),3.57(t,2H),3.46(s,4H),3.30(s,3H).LCMS滯留時間2.644min；LCMS MH+ 551。
實施例32f 1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-7-(3-甲基苯甲基)-8-(3-(三氟 甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00435
白色固體，12mg，19.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61(t,1H),7.46(s,1H),7.40(dd,1H),7.33(d,1H),7.24(d,1H),7.11-7.19(m,3H),5.41(s,2H),4.59(t,1H),4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.47(s,4H),3.30(s,3H),2.27(s,3H)。LCMS滯留時間2.726min；LCMS MH+ 535。
實施例32g 1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-7-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00436
白色固體，22mg，31.4%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61(t,1H),7.53(t,1H),7.41-7.49(m,4H),7.33(d,2H),5.50(s,2H),4.59(t,1H),4.07(t,2H),3.56(t,2H),3.46(s,4H),3.30(s,3H)。LCMS滯留時間2.865min；LCMS MH+ 605。
實施例32h 1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00437
白色固體，10mg，31.4%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.81(s,1H),7.58-7.71(m,4H),7.41-7.46(m,2H),7.33(d,2H),5.55(s,2H),4.59(t,1H), 4.07(t,2H),3.57(t,2H),3.47(s,4H),3.30(s,3H)。LCMS滯留時間2.795min；LCMS MH+ 589。
實施例33 1-(2-(2-胺基乙氧基)乙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00438
步驟1 1-(2-(2-溴乙氧基)乙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00439
向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg，0.26mmol，中間物9)於DMF(3mL)中之溶液中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(77mg，0.33mmol)、碳酸鉀(71mg，0.51mmol)。反應在60℃下加熱隔夜。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。合併有機層，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物(100mg，藉由HPLC測得70%純度)，其無需純化即使用。LCMS滯留時間2.054min；LCMS MH+ 617
步驟2 1-(2-(2-胺基乙氧基)乙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00440
將1-(2-(2-溴乙氧基)乙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.16mmol)溶解於預形成之氨之甲醇溶液(15mL)中。反應在60℃下在密封管中加熱隔夜。將反應冷卻至室溫且蒸發溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，生成呈白色固體狀之1-(2-(2-胺基乙氧基)乙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(35mg，39%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.94(s,3H),7.62(t,1H),7.41-7.49(m,6H),7.34(d,1H),5.45(s,2H),4.10(t,2H),3.65-3.67(m,4H),3.30(s,3H),2.94(q,2H)。LCMS滯留時間2.323min；LCMS MH+ 554。
實施例34 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00441
使用實施例33步驟1之方法用甲烷磺酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(51mg，0.26mmol，中間物34)作為烷基化劑來製備標題產物。白色固體，44mg，45%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.61(t,1H),7.50(s,1H),7.40-7.45(m,5H),7.33(d,1H),5.44(s,2H),4.05(t,2H),3.51-3.57(m,4H),3.36(s,2H),3.29(s,3H),3.20(s,3H)。LCMS滯留時間3.161min；LCMS MH+ 569。
實施例35 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯 氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00442
向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg，0.257mmol)於DMF(5mL)中之溶液中相繼添加2-溴乙醇(128.9mg，1.028mmol)、碳酸銫(167mg，0.515mmol)。所得混合物在120℃下微波照射30分鐘。將反應分配於乙酸乙酯與鹽水之間。經合併之有機相經脫水且濃縮，生成殘餘物，經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(17mg，34.7%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.43(t,1 H),7.27-7.32(m,4 H),6.95-7.03(m,3 H),5.20(s,2 H),4.81(t,2 H),4.75(t,1 H),4.41(t,2 H),3.92-3.95(m,2 H),3.47-3.52(m,2 H),3.31(s,3 H)。LCMS滯留時間2.731min；LCMS MH+ 555。
實施例36 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00443
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00444
在0℃下在氮氣氛圍下，向2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙醇(61mg，0.275mmol，中間物5)於無水THF(10mL)中之溶液中添加氫化鈉(66mg，2.75mmol)。混合物在0℃下攪拌20分鐘；接著逐滴添加8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg，0.137mmol，中間物14)於THF(3mL)中之溶液，且所得混合物在氮氣氛圍下在0℃至室溫下攪拌16小時。混合物用冰水淬滅且分配於乙酸乙酯與鹽水之間。有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，經由用石油醚/乙酸乙酯(1：0至2：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色油狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg，78.2%)。LCMS MH+-THP 569。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00445
向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg，0.107mmol)於甲醇(3mL)中之溶液中添加濃HCl(4滴)。混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用飽和碳酸氫鈉中和，且用乙酸乙酯萃取。有機相經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，自乙醇再結晶，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙 氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(16mg，25.6%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.45-7.41(t,1H),7.32-7.27(m,4H),7.03-6.95(m,3H),5.19(s,2H),4.81(s,2H),4.49-4.46(t,1H),4.41-4.40(d,2H),3.91-3.88(t,2H),3.44-3.40(m,5H),1.69-1.65(t,2H)。LCMS滯留時間3.142min；LCMS MH+ 569。
實施例37 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00446
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基)-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00447
在0℃下，向3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙-1-醇(95mg，0.4mmol，中間物35)於THF(5mL)中之溶液中添加氫化鈉(19mg，0.40mmol)。在0℃下攪拌30分鐘之後，添加8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.1g，0.20mmol，中間物13)。使混合物溫至室溫且攪拌16小時。接著將反應冷卻至0℃且添加氯化銨水溶液(2mL)。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，其無需純化即使用。LCMS MH+-THP 569。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧 基)丙氧基)1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00448
在0℃下向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基)-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg，0.09mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加乙醯氯(0.2mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時；接著將其分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機相且經硫酸鈉脫水。此有機層接著經過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙氧基)1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg，39.2%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.40(t,1 H),7.28-7.33(m,4H),6.92(dd,2H),6.85(s,1H),5.23(s,2H),4.76(t,1H),4.62(t,2H),4.08(t,2H),3.93(t,2H),3.49(q,2H),3.33(s,3H),2.18-2.24(m,2H)。LCMS滯留時間3.058min；LCMS MH+ 569。以下實施例38a至381使用實施例36及/或37之方法來製備。
實施例38a 8-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)-7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00449
使用中間物65製備標題產物。白色固體，49mg，44.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.66(s,1H),7.60(s,2H),7.23-7.29(m,4H),5.20(s,2H), 4.85(t,2H),4.84(t,1H),4.55-4.57(m,2H),3.94(t,2H),3.49(q,2H),3.33(s,3H)。LCMS滯留時間3.229min；LCMS MH+ 607。
實施例38b 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00450
使用中間物66製備標題產物。白色固體，10mg，22.2%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.30-7.34(m,5H),7.01-7.04(m,2H),6.92-6.94(m,1H),5.19(s,2H),4.74-4.80(m,3H),4.37-4.40(m,2H),3.93(t,2H),3.49(q,2H),3.34(s,3H)。LCMS滯留時間2.837min；LCMS MH+ 505。
實施例38c 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(間甲苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00451
使用中間物67製備標題產物。白色固體，12mg，27.9%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.27-7.32(m,4H),7.15-7.19(m,1H),6.74-6.79(m,3H),5.19(s,2H),4.74-4.80(m,3H),4.32-4.34(m,2H),3.94(t,2H),3.49(q,2H),3.35(s,3H),2.27(s,3H)。LCMS滯留時間2.676min；LCMS MH+ 485。
實施例38d 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00452
使用中間物68製備標題產物。白色固體，10mg，20.8%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.54(t,1H),7.24-7.33(m,7H),6.74-6.79(m,3H),5.19(s,2H),4.81-4.83(m,2H),4.75(t,1H),4.45-4.46(m,2H),3.94(t,2H),3.49(q,2H),3.35(s,3H)。LCMS滯留時間2.857min；LCMS MH+ 539。
實施例38e 8-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)-7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00453
使用中間物71製備標題產物。白色固體，30mg，49.2%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.64-7.62(d,1H),7.31-7.26(m,6H),5.20(s,2H),4.83-4.80(m,2H),4.76-4.73(t,1H),4.46-4.44(m,2H),3.95-3.92(t,2H),3.52-3.49(m,2H),3.47(s,3H)。LCMS滯留時間2.973min；LCMS MH+ 573
實施例38f 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00454
使用中間物70製備標題產物。白色固體，18mg，29.7%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.36-7.34(d,2H),7.29-7.24(m,5H),7.07-7.03(t,1H), 5.17(s,2H),4.85-4.83(m,2H),4.77-4.74(t,1H),4.46-4.44(m,2H),3.95-3.92(t,2H),3.51-3.48(m,2H),3.47(s,3H)。LCMS滯留時間2.828min；LCMS MH+ 555。
實施例38g 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-8-(2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00455
使用中間物69製備標題產物。白色固體，30mg，49.4%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.32-7.26(m,6H),7.06-7.03(m,2H),5.19(s,2H),4.82-4.80(m,2H),4.76-4.73(t,1H),4.38-4.36(m,2H),3.95-3.92(t,2H),3.52-3.47(m,2H),3.39(s,3H)。LCMS滯留時間2.908min；LCMS MH+ 555。
實施例38h 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)丙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00456
使用實施例36及37之方法，且第一步使用中間物37來製備標題產物。白色固體，12mg，21.4%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.35-7.49(m,5H),7.07-7.17(m,3H),5.28(s,2H),4.54(t,2H),4.10(t,2H),3.67(t,2H),3.45(s,2H),2.75(t,2H),2.11-2.18(m,2H),1.83-1.91(m,2H)。LCMS滯留時間3.125min；LCMS MH+ 567。
實施例38i 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用實施例36及37之方法，且使用(5-甲基
Figure TWI609867BD00457
唑-2-基)甲醇(中間物40)來製備標題化合物。粗產物經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(17mg，40.9%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.38-7.40(d,2H),7.26-7.28(d,2H),6.90(s,1H),5.58(s,2H),5.23(s,2H),4.45-4.48(t,1H),3.87-3.91(t,2H),3.39-3.44(t,2H),2.28(s,3H),1.65-1.68(m,2H)。LCMS滯留時間2.284min；LCMS MH+ 460。
實施例38l 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00458
使用實施例36及37之方法，且使用(5-甲基
Figure TWI609867BD00459
唑-2-基)甲醇(中間物40)來製備標題化合物。白色固體，46mg，54.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.37-7.39(d,2H),7.26-7.28(d,2H),6.90(s,1H),5.58(s,2H),5.23(s,2H),4.73-4.76(t,1H),3.93-3.95(t,2H),3.47-3.51(m,2H),3.43(s,3H),2.28(s,3H)。LCMS滯留時間2.194min；LCMS MH+ 446。
實施例39 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)乙氧基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00460
步驟1 3-(2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-側氧基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基氧基)乙氧基)苯甲醛
Figure TWI609867BD00461
使用實施例36步驟1之方法且使用中間物36製備標題化合物。藉由用石油/乙酸乙酯(3：1至1：1)洗提之矽膠層析純化產物，生成呈黃色糖漿狀之3-(2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-側氧基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基氧基)乙氧基)苯甲醛(64mg，36.4%產率)。LCMS MH+-THP 499。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)乙氧基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00462
向3-(2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-側氧基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基氧基)乙氧基)苯甲醛(100mg，0.171mmol)於甲醇(3mL)及THF(3mL)中之溶液中添加乙酸(0.2ml， 3.49mmol)及二甲胺鹽酸鹽(90mg，1.10mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時。接著將混合物冷卻至0℃，在氮氣氛圍下添加氰基硼氫化鈉(16.1mg，0.256mmol)。攪拌所得混合物且使其溫至室溫隔夜。濃縮混合物且經由用DCM/甲醇(60：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)乙氧基)-3-甲基-1-(2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(26.1mg，24.9%)。LCMS MH+ 613。
步驟3 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)乙氧基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00463
使用實施例37步驟2之方法製備標題化合物，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)乙氧基)-1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(13.6mg，65.2%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 10.11(bs,1H),7.42-7.38(t,1H),7.33-7.28(m,4H),7.18(s,1H),7.11-7.09(d,1H),7.06-7.04(m,1H),5.20(s,2H),4.85-4.83(m,2H),4.76-4.73(t,1H),4.39-4.37(m,2H),4.22(s,2H),3.96-3.92(t,2H),3.52-3.46(m,2H),3.29(s,3H),2.69(s,6H).LCMS滯留時間1.678min；LCMS MH+ 553。
實施例40 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00464
步驟1 8-溴-7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00465
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g，0.54mmol，中間物8)於DMF(5mL)中之溶液中添加2-氯-N,N-二甲基乙胺(0.87mg，0.83mmol)、碳酸鉀(0.15g，1.08mmol)及TBAI(2mg，0.02mmol)。反應在80℃下加熱隔夜。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈黃色油狀之粗產物(0.2g,84%)，其無需純化即使用。LCMS MH+ 442。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00466
使用實施例36步驟1之方法製備標題化合物且藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg， 16.4%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.18(s.1H),7.43(t,1H),7.26-7.32(m,4H),6.93-7.02(m,3H),5.20(s,2H),4.80-4.82(m,2H),4.39-4.41(m,2H),3.99(t,2H),3.67(s,3H),2.58(t,2H),2.30(s,6H)。LCMS滯留時間2.352min；LCMS MH+ 582
實施例41 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-丙基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00467
使用實施例40之2步驟方法製備標題化合物且經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-丙基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg，29.7%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.45-7.41(t,1H),7.32-7.26(m,4H),7.02-6.94(m,3H),5.19(s,2H),4.82-4.79(m,2H),4.41-4.39(m,2H),3.81-3.78(t,2H),1.58-1.49(m,2H),0.86-0.83(t,3H)。LCMS滯留時間3.571min；LCMS MH+ 553
實施例42 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00468
步驟1 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00469
向3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg，0.14mmol，中間物17)於DMF(5mL)中之溶液中添加5-氯-2-(氯甲基)吡啶(33mg，0.20mmol)、碳酸鉀(37mg，0.27mmol)及TBAI(2mg，0.02mmol)。反應在50℃下加熱8小時。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，其無需純化即使用。LCMS MH+-THP 570。
步驟2 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00470
在0℃下向7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg，0.14mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加乙醯氯(0.2mL)。混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機相經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg，19.0%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 8.33(d,1H),7.70(dd,1H),7.35(t,1H),7.26(d,1H),6.87(dd,1H),6.76(s,1H),5.43(s,2H),4.86-4.87(m,2H),4.33-4.35(m,2H),4.04(t,2H),3.56(t,2H),3.54(s,3H),1.80-1.85(m,2H)。LCMS滯留時間2.606min；LCMS MH+ 570。
以下實施例43a至43e使用實施例42之方法來製備。
實施例43a 1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00471
白色固體，20mg，26.3%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 8.55(s,1H),7.95(d,1H),7.39(dd,2H),6.96(dd,1H),6.90(d,1H),6.81(s,1H),5.37(s,2H),4.93-4.95(m,2H),4.43-4.45(m,2H),4.07(t,2H),3.61(t,2H),3.50(s,3H),2.55(s,3H),1.84-1.88(m,2H)。LCMS滯留時間2.022min；LCMS MH+ 550。
實施例43b 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00472
白色固體，17mg，23.0%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.43(t,1H),7.23-7.32(m,5H),6.95-7.04(m,3H),5.20(s,2H),4.80-4.82(m,2H),4.70(t,1H),4.40-4.43(m,2H),3.90(t,2H),3.33-3.44(m,5H),1.65-1.70(m,2H)。LCMS滯留時間2.897min；LCMS MH+ 535。
實施例43c 1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00473
白色固體，20mg，43.2%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.39-7.35(t,1H),7.28(s,1H),6.93-6.80(m,2H),6.79(s,1H),5.56(s,2H),4.89(s,2H),4.39-4.36(dd,2H),4.10-4.06(t,2H),3.61-3.58(t,2H),3.53(s,3H),2.35(s,3H),1.90-1.85(m,2H)。LCMS滯留時間2.536min；LCMS MH+ 556。
實施例43d 7-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00474
白色固體，33mg，37.1%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.39(t,1H),7.01(dd,1H),6.88-6.90(m 2H),4.87-4.88(m,2H),4.44-4.46(m,2H),4.08-4.16(m,4H),3.61(t,2H),3.51(s,3H),1.80-1.90(m,2H),1.32(t,3H)。LCMS滯留時間1.526min；LCMS MH+ 473。
實施例43e 1-(2-羥基乙基)-3,7-二甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00475
白色固體，16mg，50.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.41-7.45(t,1H),7.04-7.06(dd,1H),6.97-7.00(m,2H),4.75-4.79(m,4H),4.42-4.44(t,2H),3.92-3.95(t,2H),3.57(s,3H),3.50-3.52(t,2H),3.47(s,3H)。LCMS滯留時 間2.411min；LCMS MH+ 445。
實施例44 1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00476
向1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.25mmol，中間物13)於DMF(5mL)中之溶液中相繼添加2-(氯甲基)-4-甲基噻唑(47.9mg，0.32mmol，中間物54)、碳酸鉀(51.6mg，0.37mmol)及催化量之TBAI。混合物在60℃下攪拌4小時。混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水及飽和氯化銨水溶液萃取。接著有機相經脫水且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(29mg，22.7%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.62(t,1H),7.41-7.46(m,2H),7.33(dd,1H),7.26(d,1H),5.73(s,2H),4.49(t,1H),3.91(t,2H),3.35(t,2H),3.31(s,3H),2.29(d,3H),1.67-1.71(m,2H)。LCMS滯留時間2.681min；LCMS MH+ 512。
以下實施例45a至45m使用實施例44之方法來製備。
實施例45a 1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-(噻唑-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00477
白色固體，42mg，38.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.74-7.77(m,2H)7.62(t,1H),7.41-7.49(m,2H),7.33(d,1H),5.80(s,2H),4.47(t,1H),3.91(t,2H),3.43(t,2H),3.31(s,3H),2.29(d,3H),1.65-1.70(m,2H)。LCMS滯留時間2.378min；LCMS MH+ 498。
實施例45b 1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00478
白色固體，22mg，28.9%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.70(s,1H),7.63(t,1H),7.56(s,1H),7.47-7.50(m,1H),7.34-7.37(m,1H),5.60(s,2H),4.50(t,1H),3.95(t,2H),3.46(t,2H),3.30(s,3H),2.59(s,3H),1.67-1.74(m,2H)。LCMS滯留時間2.419min；LCMS MH+ 512。
實施例45c 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00479
白色固體，23mg，30.2%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.46-7.55(m,3H),7.30(d,2H),7.22(d,1H),7.07(t,2H),5.48(s,2H),4.10(t,1H),3.60(t,2H),3.40(s,3H),1.84-1.90(m,2H)。LCMS滯留時間2.944min；LCMS MH+ 509。
實施例45d 1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-(4-甲基苯甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00480
白色固體，28mg，37.3%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.51(t,1H),7.19-7.31(m,4H),7.14(d,2H),5.44(s,2H),4.10(t,1H),3.60(t,2H),3.40(s,3H),2.28(s,3H),1.83-1.90(m,2H)。LCMS滯留時間3.075min；LCMS MH+ 505。
實施例45e 4-((1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)甲基)苯甲腈
Figure TWI609867BD00481
白色固體，16mg，20.7%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.72(d,2H),7.51-7.59(m,3H),7.32(d,2H),7.22(d,1H),5.58(s,2H),4.08(t,1H),3.59(t,2H),3.41(s,3H),1.82-1.87(m,2H)。LCMS滯留時間2.750min；LCMS MH+ 516。
實施例45f 1-(3-羥基丙基)-7-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00482
白色固體，22mg，28.2%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.52(t,2H),7.38(d,2H),7.20-7.30(m,3H),6.87(d,2H),5.41(s,2H),4.10(t,1H),3.75(s,3H),3.60(t,2H),3.40(s,3H),1.83-1.89(m,2H)。LCMS滯留時間2.899min；LCMS MH+ 521。
實施例45g 1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00483
白色固體，45mg，29.7%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.53-8.52(d,1H),7.71-7.69(dd,1H),7.63-7.59(t,1H),7.52(s,1H),7.46-7.44(dd,1H),7.34-7.32(d,1H),7.25-7.23(d,1H),5.43(s,2H),4.53(bs,1H),3.95-3.91(t,2H),3.46-3.43(t,2H),3.28(s,3H),2.43(s,3H),1.71-1.68(m,2H)。LCMS滯留時間1.923min；LCMS MH+ 506。
實施例45h 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00484
白色固體，49mg，37.3%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.54(s,1H),7.94-7.97(dd,1H),7.57-7.61(t,1H),7.49-7.51(d,1H),7.38-7.43(m,2H),7.30-7.32(d,1H),5.58(s,2H),4.44-4.47(t,1H),3.85-3.89(t,2H),3.40-3.42(t,2H),3.30(s,3H),1.63-1.66(m,2H)。LCMS滯留時間2.710min；LCMS MH+ 526。
實施例45i 7-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00485
白色固體，20mg，22.4%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.50-8.49(d,1H),7.90-7.87(dd,1H),7.63-7.58(t,1H),7.54-7.45(m,3H),7.33-7.31(d,1H),5.48(s,2H),3.94-3.90(t,2H),3.62-3.59(t,2H),3.28(s,3H),1.71-1.67(t,2H)。LCMS滯留時間2.625min；LCMS MH+ 526。
實施例45j 7-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00486
白色固體，40mg，54.9%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.64-7.60(t,1H),7.55(s,1H),7.47-7.45(dd,1H),7.34-7.32(d,1H),4.25-4.20(m,2H),3.95-3.91(t,2H),3.46-3.42(m,2H),3.28(s,3H),1.72-1.68(m,2H),1.39-1.35(t,3H)。LCMS滯留時間2.525min；LCMS MH+ 429。
實施例45k 1-(3-羥基丙基)-3,7-二甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00487
白色固體，40mg，55.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.64-7.60(t,1H),7.54(s,1H),7.47-7.45(dd,1H),7.32-7.31(dd,1H),4.49-4.46(t,1H), 3.94-3.90(t,2H),3.78(s,3H),3.46-3.42(m,2H),3.28(s,3H),11.73-1.66(m,2H)。LCMS滯留時間2.363min；LCMS MH+ 415。
實施例45l 1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00488
淺黃色固體，18mg，20.9%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.76(s,2H),7.64-7.58(m,2H),7.50-7.48(m,1H),7.35-7.32(dd,1H),5.45(s,2H),3.94-3.91(t,2H),3.46-3.42(m,2H),3.29(s,3H),2.96(s,3H),1.71-1.68(m,2H)。LCMS滯留時間2.226min；LCMS MH+ 507。
實施例45m 1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基
Figure TWI609867BD00489
唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00490
淺黃色固體，15mg，20.2%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.64-7.60(t,1H),7.45-7.40(m,2H),7.34-7.32(d,1H),6.78(s,1H),5.59(s,2H),4.50(bs,1H),3.91-3.88(t,2H),3.48(s,2H),3.31(s,3H),2.25(s,3H),1.71-1.64(m,2H)。LCMS滯留時間2.358min；LCMS MH+ 496。
實施例46 7-(4-((二甲基胺基)甲基)苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步驟1 7-(4-(溴甲基)苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00491
使用實施例44之方法製備標題化合物，生成呈白色固體狀之7-(4-(溴甲基)苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(126mg，43.3%產率)。LCMS滯留時間1.758min；LCMS MH+ 583。
步驟2 7-(4-((二甲基胺基)甲基)苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00492
使用實施例25步驟2之方法製備標題化合物且經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-((二甲基胺基)甲基)苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg，35.3%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 10.94(s,1H),7.62-7.57(m,3H),7.50(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.42-7.39(dd,1H),7.33-7.31(d,1H),5.48(s,2H),4.25-4.24(d,2H),3.95-3.91(t,2H),3.45-3.42(t,2H),3.30(s,3H),2.65-2.64(d,6H),1.71-1.67(m,2H)。LCMS滯留時間3.183min；LCMS MH+ 548。
實施例47 7-苯甲基-3-乙基-1-(異
Figure TWI609867BD00493
唑-5-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧 基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00494
向7-苯甲基-3-乙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg，0.090mmol，中間物47)於DMF(3mL)中之溶液中相繼添加5-(氯甲基)異
Figure TWI609867BD00495
唑(30mg，0.256mmol)、碳酸鉀(50mg，0.362mmol)及TBAI(5mg，0.014mmol)。反應在60℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-苯甲基-3-乙基-1-(異
Figure TWI609867BD00496
唑-5-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.9mg，12.6%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 8.33-8.32(d,1H),7.57-7.53(t,1H),7.47-7.45(d,2H),7.38-7.31(m,5H),7.25-7.23(d,1H),6.34-6.33(dd,1H),5.52(s,2H),5.36(s,2H),4.06-4.01(q,2H),1.27-1.24(t,3H)。LCMS滯留時間3.269min；LCMS MH+ 528。
實施例48 7-(4-氯-3-甲氧基苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00497
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-8-(3-甲基丙-1-炔基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃 -2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00498
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(300mg，0.588mmol，中間物14)於無水DMF(12mL)中之溶液中添加丙-2-炔-1-醇(0.15ml，2.545mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(10mg，0.043mmol)、碘化亞銅(10mg，0.053mmol)(45mg，0.402mmol)及TEA(3mL，21.6mmol)。接著使混合物脫氣且用氮氣再填充3次。反應在85℃下在氮氣下攪拌隔夜。冷卻混合物，過濾且用乙酸乙酯洗滌濾餅。濃縮濾液，生成粗產物，藉由用DCM/乙酸乙酯(3：1至1：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈淺黃色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(3-甲基丙-1-炔基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(170mg，59.5%產率)。LCMS滯留時間1.523min；LCMS MH+ 487。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-8-(3-羥基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00499
使7-(4-氯苯甲基)-8-(3-甲基丙-1-炔基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg，0.247mmol)於甲醇(15mL)中之溶液脫氣且用氮氣再填充3次；接著添加10% Pd/C(30mg)。使混合物脫氣且用氫氣再填充3次，且在45psi氫氣下在室溫下攪拌20分 鐘。過濾混合物且用甲醇洗滌濾餅。濃縮濾液，生成呈灰色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(3-羥基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，82.6%產率)。LCMS滯留時間1.447min；LCMS MH+ 491。
步驟3 7-(4-氯苯甲基)-8-(3-乙氧基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00500
在0℃下向7-(4-氯苯甲基)-8-(3-羥基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.204mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加氫化鈉(24.5mg，0.612mmol，礦物油中之60%分散液)。混合物在室溫下攪拌30分鐘。碘乙烷(63.6mg，0.408mmol)添加至反應中且其在室溫下攪拌16小時。將反應分配於乙酸乙酯與鹽水之間。有機相經脫水且濃縮，生成粗產物，藉由用石油醚/乙酸乙酯(2：1至1：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(3-乙氧基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(96mg，90.6%產率)。LCMS滯留時間1.870min；LCMS MH+ 519。
步驟4 7-(4-氯-3-甲氧基苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00501
如實施例14步驟3製備標題化合物，生成呈白色固體狀之7-(4-氯-3-甲氧基苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(51mg，56.5%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.38-7.35(d,2H),7.24-7.22(d,2H),5.62(s,2H),4.12-4.18(t,2H),3.62-3.59(t,2H),3.57(s,3H),3.46-3.43(m,4H),2.86-2.82(t,2H),1.98-1.84(m,4H),1.18-1.14(t,3H)。LCMS滯留時間2.384min；LCMS MH+ 435。
實施例49 7-(4-氯苯甲基)-1,8-雙(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00502
向7-(4-氯苯甲基)-8-(3-羥基丙基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg，0.061mmol，實施例48，步驟3)於乙醇(20mL)中之溶液中添加乙醯氯(0.2mL，2.80mmol)。反應在0℃下攪拌10分鐘。濃縮混合物，生成粗產物，藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1,8-雙(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg，60.6%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.37-7.35(d,2H),7.21-7.22(d,2H),5.62(s,2H),4.11-4.08(t,2H),3.62-3.59(t,4H),3.56(s,3H),2.87-2.83(t,2H),1.95-1.83(m,4H).LCMS滯留時間1.801min；LCMS MH+ 407。
實施例50 8-(環戊氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00503
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-8-(環戊氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(GG-000317-120)
Figure TWI609867BD00504
在0℃下向環戊醇(67mg，0.78mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加氫化鈉(39mg，0.98mmol)。在0℃下攪拌30分鐘之後，添加8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g，0.39mmol，中間物14)。混合物在室溫下攪拌16小時；接著在0℃下添加氯化銨水溶液(2mL)。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗固體產物。此物質在冰冷乙醇中成漿，藉由過濾加以收集且在真空下乾燥，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(環戊氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(180mg，89.5%產率)。LCMS滯留時間2.085min；LCMS MH+-THP 433。
步驟2 8-(環戊氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00505
向7-(4-氯苯甲基)-8-(環戊氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(180mg，0.35mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加甲酸銨(220mg，3.5mmol)及5% Pd/C(20mg)。反應在氮氣氛圍下回流隔夜。冷卻混合物且過濾。濃縮濾液，生成呈白色固體狀之8-(環戊氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg，87.6%產率)。LCMS滯留時間1.345min；LCMS MH+-THP 309。
步驟3 8-(環戊氧基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00506
向8-(環戊氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.12g，0.31mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加2-(氯甲基)-4-甲基噻唑(91mg，0.62mmol，中間物54)、碳酸鉀(85mg，0.62mmol)及TBAI(2mg，0.02mmol)。反應在50℃下加熱隔夜。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，其無需純化即使用。LCMS滯留時間1.704min；LCMS MH+-THP 470。
步驟4 8-(環戊氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲 基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00507
使用實施例48步驟2之方法製備標題化合物，生成呈白色固體狀之8-(環戊氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg，60.4%產率)。1 H-NMR(CDCl3)δ 6.84(d.1H),5.55(s,2H),5.46-5.50(m,1H),4.19(t,2H),3.69(s,1H),3.56(s,3H),3.52(s,2H),2.42(d,3H),1.87-1.97(m,6H),1.62-1.79(m,4H)。LCMS滯留時間2.163min；LCMS MH+ 420。
以下實施例51a至51j根據實施例50之方法來製備。
實施例51a 7-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-異丙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00508
白色固體，50mg，58.8%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 5.15-5.20(m,1H),4.46(t,1H),4.02(q,2H),3.90(t,2H),3.42(q,2H),3.34(s,3H),1.66-1.70(m,2H),1.38(d,6H),1.25(t,3H)。LCMS滯留時間1.946min；LCMS MH+ 311。
實施例51b 1-(3-羥基丙基)-8-異丙氧基-3-甲基-7-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00509
白色固體，39mg，44.3%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 5.15-5.21(m,1H),4.46(t,1H),3.95(t,2H),3.90(t,2H),3.41(q,2H),3.37(s,3H),1.64-1.71(m,4H),1.37(d,6H),0.81(t,3H)。LCMS滯留時間2.149min；LCMS MH+ 325。
實施例51c 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-8-異丙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00510
白色固體，26mg，31.7%產率：1 H-NMR(CDCl3)δ 7.40-7.42(dd,2H),7.28-7.36(m,3H),5.27(s,2H),4.17-4.20(t,2H),3.77(m,1H),3.51(m,5H),1.88-1.92(m,2H),1.43-4.44(d,6H)。LCMS滯留時間2.336min；LCMS MH+ 373。
實施例51d 1-(3-羥基丙基)-8-異丙氧基-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00511
白色固體，50mg，30.4%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.47(s,1H),7.78-7.76(dd,1H),7.31-7.29(d,1H),5.32(s,3H),4.11-4.08(t,2H),3.62-3.59(t,2H),3.50(s,3H),2.52(s,3H),1.88-1.85(m,2H),1.45-1.44(d,6H)。LCMS滯留時間1.581min；LCMS MH+ 388。
實施例51e 8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00512
白色固體，17mg，28.7%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.47(s,1H),7.75-7.78(dd,1H),7.28-7.30(d,1H),5.32(s,3H),4.58-4.63(q,2H),4.07-4.10(t,2H),3.58-3.61(t,2H),3.49(s,3H),2.52(s,3H),1.84-1.88(q,2H),1.45-1.48(t,3H).LCMS滯留時間1.371min；LCMS MH+ 374。
實施例51f 8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基
Figure TWI609867BD00513
唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00514
白色固體，19mg，30.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 6.73(s,1H),5.42(s,2H),4.57-4.62(q,2H),4.04-4.07(t,2H),3.56-3.59(t,2H),3.53(s,3H),2.31(s,3H),1.82-1.86(q,2H),1.40-1.44(t,3H)。LCMS滯留時間1.516min；LCMS MH+ 364。
實施例51g 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00515
白色固體，13mg，31.2%產率：1 H-NMR(CDCl3)δ 8.49(s,1H), 7.64-7.66(dd,1H),7.20-7.22(d,1H),5.40(s,2H),4.55-4.60(q,2H),4.14-4.16(t,2H),3.59-3.61(t,1H),3.56(s,3H),3.46-3.49(t,3H),1.86-1.88(m,2H),1.40-1.42(t,2H)。LCMS滯留時間1.896min；LCMS MH+ 394。
實施例51h 8-(環戊基甲氧基)-7-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00516
淺黃色固體，11mg，20.7%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 4.45-4.35(t,1H),4.35-4.33(d,2H),4.07-4.02(m,2H),3.92-3.88(t,2H),3.45-3.40(q,2H),3.30(s,3H),2.39-2.32(m,1H),1.80-1.52(m,8H),1.37-1.24(m,5H)。LCMS滯留時間2.485min；LCMS MH+ 351。
實施例51i 8-(環戊基甲氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00517
白色固體，16mg，31.5%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 4.45-4.34(t,1H),4.35-4.33(d,2H),3.99-3.96(t,2H),3.91-3.88(t,2H),3.44-3.40(m,2H),3.37(s,3H),2.37-2.34(m,1H),1.78-1.52(m,8H),1.35-1.31(m,2H),0.84-0.80(t,3H)。LCMS滯留時間2.670min；LCMS MH+ 365。
實施例51j 8-(環戊基甲氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00518
白色固體，25mg，49.9%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.43(s,1H),7.61-7.58(dd,1H),7.24-7.22(d,1H),5.22(s,2H),4.47-4.44(t,1H),4.35-4.34(d,2H),3.93-3.89(t,2H),3.45-3.38(m,2H),3.35(s,3H),2.33(s,3H),2.13-2.11(m,1H),1.70-1.51(m,8H),1.28-1.25(m,2H)。LCMS滯留時間1.761min；LCMS MH+ 428。
實施例52 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00519
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00520
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.195mmol，中間物14)於DMF(5mL)中之溶液中相繼添加6-甲基吡啶-3-醇(24mg，0.22mmol)、碳酸鉀(76mg，0.55mmol)且混合物在85℃下攪拌3小時。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與鹽水之間。分離各層且有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，脫水且濃縮，生成呈黃色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(79mg，75% 產率)。LCMS滯留時間2.297min；LCMS MH+-THP 456。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00521
7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(79mg，0.146mmol)於1N乙醇HCl溶液(3mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。混合物濃縮至乾，生成粗產物，經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(35mg，52.6%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.69(s,1H),8.03-8.01(d,1H),7.59-7.57(d,1H),7.45(s,4H),5.45(s,2H),4.06-3.98(m,2H),3.45-3.42(t,2H),3.28(s,3H),2.59(s,3H),1.71-1.67(t,2H).LCMS滯留時間2.207min；LCMS MH+ 456。
以下實施例53a及53b使用實施例52之方法來製備。
實施例53a 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00522
白色固體，分離為HCl鹽，30mg，36.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.48-8.46(d,1H),8.17(s,1H),7.43-7.33(m,4H),7.26-7.22(m,2H),5.42(s,2H),4.52(s,1H),3.95-3.92(t,2H),3.44-3.42(m,2H),3.37(s,3H),2.47(s,3H), 1.72-1.69(t,2H)。LCMS滯留時間1.716min；LCMS MH+ 456。
實施例53b 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00523
白色固體，40mg，48.8%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.45-8.44(d,1H),8.36(s,1H),7.65(s,1H),7.46-7.41(m,4H),5.44(s,2H),4.50-4.47(t,1H),3.94-3.91(t,2H),3.46-3.40(m,2H),3.28(s,3H),2.34(s,3H),1.73-1.66(m,2H)。LCMS滯留時間2.259min；LCMS MH+ 456。
實施例54 7-丁基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
呈黃色固體狀之(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(159mg，86.6%產率)。LCMS滯留時間0.356min；LCMS MH+ 332。
步驟3 7-丁基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00524
使用實施例44步驟3之方法製備標題化合物，生成呈白色固體狀之7-丁基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg，42.8%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )=8.48-8.47(d,1H), 8.37-8.36(d,1H),7.71(s,1H),4.51-4.48(t,1H),4.22-4.19(t,2H),3.94-3.91(t,2H),3.46-3.43(t,2H),3.28(s,3H),2.36(s,3H),1.81-1.66(m,4H),1.35-1.30(m,2H),0.93-0.89(t,3H)。LCMS滯留時間1.854min；LCMS MH+ 388。
實施例55 8-(3-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00525
向8-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg，0.12mmol，中間物16)於DMF(3mL)中之溶液中添加3-氟苯酚(23mg，0.17mmol)及碳酸鉀(75g，0.24mmol)。混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之8-(3-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11mg，20.75%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.42-7.48(m,2H),7.18-7.22(m,2H),7.06-7.10(m,1H),5.76(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.45(s,3H),2.47(d,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS滯留時間1.273min；LCMS MH+ 446。
以下實施例56a至56i使用實施例55之方法來製備。
實施例56a 8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00526
白色固體，17mg，30.9%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.42-7.47(m,3 H),7.30-7.35(m,2 H),5.76(s,2 H),4.10(t,2 H),3.61(t,2 H),3.44(s,3 H),2.48(d,3 H),1.85-1.90(m,2 H)。LCMS滯留時間2.246min；LCMS MH+ 462。
實施例56b 1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(間甲苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00527
白色固體，25mg，47.1%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.42(d,1H),7.29-7.34(m,1H),7.09-7.13(m,3H),5.75(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.43(s,3H),2.48(d,3H),2.38(s,3H),1.84-1.91(m,2H)。LCMS滯留時間2.199min；LCMS MH+ 442。
實施例56c 1-(3-羥基丙基)-8-(3-甲氧基苯氧基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00528
白色固體，18mg，47.1%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.41(d,1H),7.33(t,1H),6.85-6.91(m,3H),5.74(s,2H),4.09(t,2H),3.81(s,3H),3.61(t,2H), 3.43(s,3H),2.47(d,3H),1.84-1.90(m,2H)。LCMS滯留時間2.092min；LCMS MH+ 458。
實施例56d 1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00529
白色固體，45mg，47.1%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.64-7.71(m,4 H),7.41(d,1 H),5.78(s,2 H),4.10(t,2 H),3.61(t,2 H),3.45(s,3 H),2.47(d,3 H),1.85-1.91(m,2 H)。LCMS滯留時間2.349min；LCMS MH+ 496。
實施例56e 8-(4-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00530
白色固體，23mg，43.4%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.42(d,1H),7.35-7.39(m,2H),7.17-7.22(m,2H),5.76(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.45(s,3H),2.48(d,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS滯留時間2.108min；LCMS MH+ 446。
實施例56f 1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00531
白色固體，20mg，40.4%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.78(d,2H),7.57(d,2H),7.41(d,1H),5.78(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.45(s,3H),2.48(d,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS滯留時間2.386min；LCMS MH+ 496。
實施例56g 1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00532
白色固體，19mg，31.1%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.46-7.49(m,2H),7.38-7.42(m,3H),5.77(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.44(s,3H),2.47(s,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS滯留時間2.432min；LCMS MH+ 512。
實施例56h 8-(4-氯苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00533
白色固體，15mg，31.1%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.42-7.48(m,3H),7.35-7.38(m,2H),5.76(s,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.43(s,3H),2.48(d,3H),1.85-1.91(m,2H)。LCMS滯留時間2.273min；LCMS MH+ 462。
實施例56i 1-(3-羥基丙基)-8-(4-甲氧基苯氧基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00534
白色固體，13mg，31.1%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.42(d,1H),7.23(dd,2H),6.98(dd,2H),5.74(s,2H),4.09(t,2H),3.82(s,3H),3.60(t,2H),3.42(s,3H),2.48(d,3H),1.85-1.90(m,2H)。LCMS滯留時間2.104min；LCMS MH+ 458。
實施例57 8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00535
向8-溴-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg，0.12mmol，中間物16)於乙醇(2mL)中之溶液中添加鈉(10mg，0.4mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應且殘餘物藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(27mg，59.3%)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.38(d,1H),5.55(s,2H),4.60(q,2H),4.09(t,2H),3.59(t,2H),3.52(s,3H),2.45(d,3H),1.83-1.88(m,2H),1.43(d,3H)。LCMS滯留時間1.680min；LCMS MH+ 380。
實施例58 7-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用實施例36之2步驟方法由中間物6製備標題化合物。產物經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5mg，6.9%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.53(s,1H),5.76(s,2H),4.18(q,2H),4.10(t,2H),3.61(t,2H),3.54(s,3H),2.52(s,3H),1.80-1.90(m,2H),1.36(t,3H)。LCMS滯留時間1.760min；LCMS MH+ 380。
實施例59 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00536
步驟1 7-苯甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00537
向7-苯甲基-8-氯-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.7g，8.58mmol，中間物18)於DMF(15mL)中之溶液中添加3-(三氟甲氧基)苯酚(1.83g，10.28mmol)及碳酸鉀(2.4g，17.39mmol)。混合物在80℃下攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉 脫水，過濾且濃縮，生成呈黃色油狀之7-苯甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.3g，89.3%產率)。LCMS滯留時間3.974min；LCMS M+Na 713。
步驟2 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00538
向7-苯甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.3g，7.68mmol)於乙醇(20mL)中之溶液中添加濃HCl(5mL)。反應在80℃下攪拌隔夜。濃縮反應且殘餘物用飽和碳酸氫鈉中和。此水相用乙酸乙酯萃取，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈白色固體狀之7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(4.5g，100%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 11.93(s,1H),7.62-7.57(t,1H),7.44-7.32(m,8H),5.42(s,2H),4.49-4.46(t,1H),3.89-3.86(t,2H),3.46-3.41(m,2H),1.72-1.65(m,2H)。LCMS滯留時間2.560min；LCMS MH+ 477。
實施例60 7-苯甲基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00539
向7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.2g，2.52mmol，實施例59)於DMF(5mL)中之溶液中相繼添加碘乙烷(0.7g，4.49mmol)、碳酸鉀(0.7g，5.07mmol)。反應在80℃下攪拌2小時；接著將其冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。分離各相且有機相用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈黃色固體狀之7-苯甲基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.62g，49.2%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.62-7.57(t,1H),7.50(s,1H),7.42-7.31(m,7H),5.44(s,2H),4.51-4.48(t,1H),3.95-3.85(m,4H),3.47-3.42(q,2H),1.73-1.67(m,2H),1.16-1.13(t,3H)。LCMS滯留時間2.974min；LCMS MH+ 505。
實施例61 3-乙基-1-(3-羥基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00540
步驟1 3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00541
將7-苯甲基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.62g，1.23mmol，實施例60)溶解於乙醇(20mL)中；接著使混合物脫氣且用氮氣再填充3次。添加甲酸銨(0.5g，7.94mmol)及10% Pd/C(30mg)。再次使混合物脫氣且用氮氣再填充3次；接著將其在80℃下攪拌隔夜。冷卻反應且過濾。用甲醇洗滌濾餅。濃縮濾液，生成呈白色固體狀之3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.6g，100%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.61-7.57(t,1H),7.50(s,1H),7.40-7.38(dd,1H),7.31-7.29(d,1H),4.50(s,1H),3.95-3.85(m,4H),3.44-3.43(m,2H),1.73-1.66(t,2H),1.17-1.13(t,3H)。LCMS滯留時間1.350min；LCMS MH+ 415。
步驟2 3-乙基-1-(3-羥基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00542
向3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg，0.22mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加5-(氯甲基)-2-甲基吡啶(50mg，0.4mmol)、碳酸鉀(91mg，0.66mmol)及TBAI(2mg，0.02mmol)。反應在50℃下加熱隔夜。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之3-乙基-1-(3-羥基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30 mg，44.8%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.53(d,1H),7.71(dd,1H),7.55-7.63(m,2H),7.50(dd,1H),7.32(d,1H),7.25(d,1H),5.43(s,2H),4.48(t,1H),3.85-3.96(m,4H),3.44(q,2H),2.44(s,3H),1.68-1.73(m,2H),1.14(t,3H)。LCMS滯留時間2.097min；LCMS MH+ 520。
以下實施例62a至62d使用實施例61之方法來製備。
實施例62a 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00543
白色固體，30mg，28.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.47(s,1H),7.84-7.87(dd,1H),7.53-7.57(t,1H),7.46-7.48(d,1H),7.34-7.39(m,2H),7.22-7.24(d,1H),5.63(s,2H),4.03-4.08(m,4H),3.56-3.59(t,2H),1.82-1.85(q,2H),1.26-1.29(t,3H)。LCMS滯留時間2.701min；LCMS MH+ 540。
實施例62b 7-(4-氯苯甲基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00544
白色固體，15mg，20.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.60-7.56(t,1H),7.49(s,1H),7.43-7.39(m,5H),7.30-7.28(d,1H),5.40(s,2H),4.49(bs,1H),3.92-3.82(m,4H),3.43-3.36(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.14-1.10(t,3H)。LCMS滯留時間1.906min；LCMS MH+ 539。
實例62c 3,7-二乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00545
白色固體，15mg，20.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.64-7.57(m,2H),7.47-7.45(dd,1H),7.34-7.32(d,1H),4.49-4.47(t,1H),4.25-4.20(q,2H),3.96-3.85(m,4H),3.47-3.38(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.39-1.36(t,3H),1.16-1.13(t,3H)。LCMS滯留時間2.667min；LCMS MH+ 443。
實施例62d 3-乙基-1-(3-羥基丙基)-7-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00546
白色固體，15mg，14.2%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.64-7.59(t,1H),7.56(s,1H),7.47-7.44(dd,1H),7.33-7.31(d,1H),4.50-4.48(t,1H),3.95-3.84(m,4H),3.46-3.42(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.15-1.12(t,3H).LCMS滯留時間2.504min；LCMS MH+ 429。
實施例63 1-(3-羥基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-丙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00547
步驟1 1-(3-羥基丙基)-3-丙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00548
使用實施例60及61步驟1之方法由實施例59之產物來製備標題化合物。白色固體，180mg，70.1%產率：LCMS滯留時間1.452min；LCMS MH+ 429。
步驟2 1-(3-羥基丙基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-丙基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步驟3 3-(7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-2,6-二側氧基-3-丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基氧基)苯甲醛
Figure TWI609867BD00549
使用實施例59步驟1之方法製備標題化合物。黃色油狀物，190mg，70.9%產率：LCMS滯留時間1.663min；LCMS MH+ 497。
步驟4 7-(4-氯苯甲基)-8-(3-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00550
使用實施例39步驟2之方法來製備標題產物，且粗產物藉由製備型HPLC來純化。白色固體，15mg，14.3%：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 11.04(bs,1H),7.60(bs,1H),7.57-7.49(m,2H),7.46-7.41(m,5H),5.43(s,2H),4.29-4.28(d,2H),3.95-3.91(t,2H),3.81-3.77(t,2H),3.45-3.42(t,2H),2.68-2.67(d,6H),1.72-1.66(m,2H),1.63-1.54(m,2H),0.81-0.77(t,3H)。LCMS滯留時間1.755min；LCMS MH+ 526。
實施例65 7-(4-氯苯甲基)-8-(3-((二甲基胺基)甲基)苯氧基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00551
使用實施例64之方法製備標題化合物。白色固體，13mg，14.5%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 11.15(s,1H),7.63(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.47-7.42(m,5H),5.43(s,2H),4.31-4.29(d,2H),3.95-3.91(t,2H),3.89-3.83(m,2H),3.46-3.42(t,2H),2.69-2.67(d,6H),1.73-1.66(m,2H),1.15-1.11(t,3H)。LCMS滯留時間1.668min；LCMS MH+ 512。
實施例66 7-(4-氯苯甲基)-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤 -2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00552
向8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg，0.248mmol，中間物26)於DMF(3mL)中之溶液中相繼添加1-(溴甲基)-4-氯苯(80mg，0.390mmol)、碳酸鉀(60mg，0.435mmol)。混合物在60℃下攪拌4小時，接著用乙酸乙酯及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-乙氧基-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg，14.9%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.43-7.41(d,2H),7.34-7.32(d,2H),5.21(s,2H),4.53-4.44(m,3H),3.99-3.88(m,4H),3.45-3.39(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.37-1.33(t,3H),1.23-1.19(t,3H)。LCMS滯留時間2.654min；LCMS MH+ 407。
實施例67 7-(4-氯苯甲基)-8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00553
使用中間物26及實施例66之方法製備標題化合物。白色固體，5mg，17.0%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.43-7.42(d,2H),7.33-7.31(d,2H),5.21(s,2H),4.52-4.47(m,3H),3.92-3.87(m,4H),3.44-3.41(m,2H),1.72-1.63(m, 4H),1.36-1.33(t,3H),0.88-0.84(t,3H)。LCMS滯留時間2.837min；LCMS MH+ 421。
實施例68 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-乙氧基乙氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00554
使用實施例36之2步方法製備標題化合物。白色固體，33mg，26.2%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.34-7.41(m,4 H),5.21(s,2 H),4.58(t,2 H),4.47(t,1 H),3.90(t,2 H),3.69-3.72(m,2 H),3.41-3.47(m,7 H),1.65-1.70(m,2 H),1.08(t,3 H)。LCMS滯留時間2.423min；LCMS MH+ 437。
實施例69 7-(4-氯苯甲基)-8-(異丙基磺醯基)-1-(異
Figure TWI609867BD00555
唑-5-基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00556
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-8-(異丙基硫基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向8-氯-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(4H,7H)-二酮(0.2g，0.54mmol，中間物8)於DMF(5mL)中之溶液中添加丙烷-2-硫醇(0.2g，2.7mmol)及碳酸鉀(0.38g，2.7mmol)。反應在80℃下加熱隔夜。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮， 生成粗產物(0.2g)，其無需純化即使用。LCMS滯留時間1.015min；LCMS MH+ 365。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-8-(異丙基磺醯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
在0℃下向7-(4-氯苯甲基)-8-(異丙基硫基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.2g，0.55mmol)於氯仿(10mL)中之溶液中逐份添加MCPBA(0.19g，1.37mmol)。反應在室溫下攪拌隔夜。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗固體產物，用乙醇濕磨且加以收集，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(異丙基磺醯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.19g，84.5%產率)。LCMS滯留時間1.322min；LCMS MH+ 397。
步驟3 7-(4-氯苯甲基)-8-(異丙基磺醯基)-1-(異
Figure TWI609867BD00557
唑-5-基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
向7-(4-氯苯甲基)-8-(異丙基磺醯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg，0.20mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加5-(氯甲基)異
Figure TWI609867BD00558
唑(55mg，0.5mmol，中間物41)、碳酸鉀(58mg，0.42mmol)及TBAI(2mg，0.02mmol)。反應在50℃下加熱隔夜。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(異丙基磺醯基)-1-(異
Figure TWI609867BD00559
唑-5-基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(39mg，40.6%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 8.49(d,1H),7.41(dd,2 H),7.28(d,2H),6.43(d,1H),5.87(s,2H),5.21(s,2H),3.60-3.73(m,1H),3.47(s,3H),1.25(d,6H)。 LCMS滯留時間2.772min；LCMS MH+ 478
實施例70 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(甲基磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00560
在0℃下向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(甲基硫基)-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.14g，0.35mmol)於氯仿(10mL)中之溶液中逐份添加MCPBA(0.15g，0.87mmol)。反應在室溫下攪拌隔夜。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成黃色油狀物。此油狀物溶解於乙醇(5mL)中；接著在0℃下逐滴添加乙醯氯(0.2mL)。反應在此溫度下攪拌1小時。濃縮混合物，生成粗產物，藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(甲基磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(15mg，10.0%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.34-7.42(m,4 H),5.97(s,2 H),4.11(t,2H),3.61(t,2 H),3.57(s,3 H),3.38(s,3 H),1.84-1.89(m,2 H)。LCMS滯留時間2.052min；LCMS MH+ 427
實施例71 7-(4-氯苯甲基)-8-(乙基磺醯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-8-(乙基硫基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00561
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g，0.29mmol，中間物14)於DMF(10mL)中之溶液中添加乙硫醇(27mg，0.44mmol)及碳酸鉀(81mg，0.58mmol)。反應在80℃下加熱隔夜。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，其無需純化即使用。LCMS滯留時間1.912min；LCMS MH+-THP 409。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-8-(乙基磺醯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00562
使用實施例70步驟2之方法製備標題化合物且藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(乙基磺醯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(26mg，20.5%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ=7.34-7.41(m,4H),5.98(s,2H),4.11(t,1H),3.62(t,2H),3.57(s,3H),3.47-3.53(m,2H),1.85-1.90(m,2H),1.31(t,3H)。LCMS滯留時間2.192min；LCMS MH+ 441。
實施例72 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-8-(異丙基磺醯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00563
使用實施例71之方法製備標題化合物且藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(乙基磺醯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(26mg，20.5%產率)。 1 H-NMR(CDCl3)δ 7.43-7.45(d,2H),7.31-7.34(d,2H),5.97(s,2H),4.19-4.22(t,2H),3.73-3.76(m,1H),3.59(s,3H),3.54-3.59(m,2H),3.04-3.06(t,1H),1.90-1.93(m,2H),1.38-1.40(d,6H)。LCMS滯留時間2.311min；LCMS MH+ 455。
實施例73 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00564
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00565
使用實施例71步驟1之方法且使用3-(三氟甲氧基)苯硫醇製備標題化合物。黃色油狀物，100mg，81.9%產率。LCMS滯留時間2.098min；LCMS MH+-THP 541
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00566
使用實施例37步驟2之方法製備標題化合物。淺黃色固體，20mg，23.1%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.47-7.42(t,1H),7.33-7.30(m,5H),7.24-7.22(d,2H),5.63(s,2H),4.49-4.46(t,1H),3.95-3.92(t,2H),3.47-3.42(m,2H),3.39(s,3H),1.72-1.69(m,2H)。LCMS滯留時間2.950min；LCMS MH+ 541
實施例74 8-(丁基磺醯基)-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用實施例71之方法製備標題化合物。淺黃色油狀物，30mg，39.3%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.40-7.35(m,4H),5.99(s,2H),4.14-4.10(t,2H),3.64-3.61(t,2H),3.57(s,3H),3.44-3.40(m,2H),1.90-1.86(m,2H),1.69-1.65(m,2H),1.44-1.38(m,2H),0.92-0.89(t,3H)。LCMS滯留時間1.671min；LCMS MH+ 469
實施例75 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(丙基磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00567
使用實施例71之方法製備標題化合物。淺褐色固體，30mg，39.5%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.40-7.34(m,4H),5.99(s,2H),4.13-4.09(t, 2H),3.63-3.60(t,2H),3.57(s,3H),3.43-3.39(t,2H),1.89-1.85(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.04-0.99(t,3H)。LCMS滯留時間2.353min；LCMS MH+ 455
實施例76 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(丙基磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00568
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00569
向7-(4-氯苯甲基)-8-巰基-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.216mmol)於DMF(5mL)中之溶液中相繼添加1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯(66mg，0.259mmol)、碳酸鉀(89mg，0.645mmol)。反應在80℃下攪拌2小時。將混合物冷卻，用乙酸乙酯及水稀釋，且分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈淺黃色油狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(120mg，87.3%)。LCMS滯留時間2.106min；LCMS MH+-THP 555。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(丙基磺醯基)-1H-嘌呤 -2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00570
使用實施例70步驟2之方法製備標題化合物。白色固體，14.3%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.47-7.43(t,1H),7.32-7.30(d,2H),7.27-7.23(d,2H),7.18-7.16(d,3H),5.64(s,2H),4.91(s,2H),4.10-4.07(t,2H),3.62-3.59(s,5H),1.88-1.81(m,2H)。LCMS滯留時間2.922min；LCMS MH+ 587。
實施例77 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基亞磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00571
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基亞磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00572
在0℃下向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg，0.108mmol，實施例129，步驟2)於THF(4mL)及水(2mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(73mg，0.119mmol)。所得混合物在室溫下攪拌16小時。混合物用硫代硫酸鈉水溶液淬滅，分配於DCM與水之間，且分離各相。 有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物。藉由用石油/乙酸乙酯(1：0至1：1)洗提之矽膠層析純化此粗物質，生成呈黃色油狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基亞磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg，97.6%)。LCMS滯留時間1.499min；LCMS MH+-THP 571。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基亞磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00573
使用實施例37步驟2之方法製備標題化合物。白色固體，30mg，57.4%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.43-7.39(t,1H),7.27-7.23(m,4H),7.17-7.12(m,3H),5.59(s,2H),4.89-4.74(m,2H),4.12-4.08(t,2H),3.62-3.59(m,5H),1.88-1.84(m,2H)。LCMS滯留時間2552min；LCMS MH+ 571。
實施例78 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺醯胺
Figure TWI609867BD00574
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H- 嘌呤-8-磺醯胺
Figure TWI609867BD00575
在0℃下向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺醯氯(115mg，0.295mmol，中間物64)於DCM(5mL)中之溶液中相繼添加異丙胺(17.4mg，0.59mmol)、TEA(60mg，0.59mmol)且混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用DCM稀釋且用鹽水洗滌。有機相經脫水且濃縮，生成粗產物，藉由用DCM/甲醇(50：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色糖漿狀之7-(4-氯苯甲基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺醯胺(59mg，48.6%產率)。LCMS滯留時間1.436min；LCMS MH+ 412。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二側氧基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺醯胺
Figure TWI609867BD00576
向7-(4-氯苯甲基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺醯胺(59mg，0.143mmol)於DMF(3mL)中之溶液中相繼添加2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃(32mg，0.143mmol)、碳酸鉀(30mg，0.214mmol)且混合物在60℃下攪拌4小時。反應用乙酸乙酯稀釋且用鹽水及飽和氯化銨水溶液洗滌。有機相經脫水且濃縮，生成呈黃色固體狀之7-(4- 氯苯甲基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二側氧基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺醯胺(61mg，77%產率)。LCMS滯留時間1.805min；LCMS MH+-THP 470。
步驟3 7-(4-氯苯甲基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二側氧基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺醯胺
Figure TWI609867BD00577
7-(4-氯苯甲基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二側氧基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺醯胺(61mg，0.11mmol)於1mM乙醇HCl溶液(1mL，1mmol/L)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-N-異丙基-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺醯胺(17.9mg，34.6%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.31-7.38(m,4H),5.89(s,2H),4.06-4.10(t,2H),3.58-3.63(m,3H),3.56(s,3H),1.83-1.87(m,2H),1.19-1.21(d,6H)。LCMS滯留時間2.315min；LCMS MH+ 470。
實施例79 7-(4-氯苯甲基)-N-環丙基-N,1-雙(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺醯胺
Figure TWI609867BD00578
使用實施例78之方法來製備標題化合物，除了在步驟2中， 添加2當量之2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-哌喃。最終產物經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-N-環丙基-N,1-雙(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-磺醯胺(21mg，38.9%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.32-7.39(m,4H),5.92(s,2H),4.07-4.11(t,2H),3.57-3.62(m,6H),3.53(s,3H),2.71-2.75(m,1H),1.84-1.95(m,4H),0.91-0.94(m,2H),0.75-.078(m,2H)。LCMS滯留時間2.238min；LCMS MH+ 526。
實施例80 N-(7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙烷-2-磺醯胺
Figure TWI609867BD00579
步驟1 N-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙烷-2-磺醯胺
Figure TWI609867BD00580
在0℃下向8-胺基-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(95mg，0.21mmol，中間物53)於THF(5mL)中之溶液中添加氫化鈉(10mg，0.23mmol)。反應在室溫下攪拌1小時；接著在0℃下逐滴添加異丙基磺醯氯(29mg，0.21mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃下，反應用氯化銨水溶液(2mL)淬滅且接著分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈黃色糖漿狀之產物(60mg)，其無需純化即使用。LCMS滯留時間1.519min；LCMS MH+-THP 470。
步驟2 N-(7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙烷-2-磺醯胺
Figure TWI609867BD00581
使用實施例37步驟2之方法製備標題化合物且藉由製備型HPLC來純化。白色固體，19mg，37.2%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.44(d,2H),7.31-7.33(m,2H),5.37(s,2H),4.19(t,2H),3.56(s,2H),3.52(s,3H),3.39(brs,1).3.10(brs,1H),1.88-1.94(m,2H),1.40(d,6H)。LCMS滯留時間1.942min；LCMS MH+ 470
實施例81 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00582
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(WYS-000356-026)
Figure TWI609867BD00583
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.196mmol，中間物14)於甲苯(30mL)中之溶液中添加3-(三氟甲氧基)苯胺(45mg，0.254mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(10mg，0.011mmol)、X-phos(10mg，0.021mmol)及第 三丁醇鉀(45mg，0.402mmol)。使混合物脫氣且用氮氣再填充3次。反應在100℃下在氮氣下攪拌隔夜。過濾混合物，且用乙酸乙酯洗滌濾餅。濃縮濾液，生成粗產物，藉由用石油/乙酸乙酯(3：1至3：2)洗提之矽膠層析純化。收集產物，濃縮且在真空中乾燥，生成呈黃色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯基胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(70mg，57.6%)。LCMS MH+-THP 524。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00584
如實施例36步驟2但使用乙醇HCl水溶液來製備標題化合物。白色固體，13mg，12.4%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 9.63(s,1H),7.91(s,1H),7.63-7.61(d,1H),7.45-7.38(m,3H),7.24-7.22(d,2H),6.97-6.94(d,1H),5.57(s,2H),4.44-4.42(t,1H),3.89-3.86(t,2H),3.42-3.38(m,4H),3.31(s,3H),1.69-1.61(m,2H)。LCMS滯留時間2.853min；LCMS MH+ 524。
實施例82 7-(4-氯苯甲基)-1-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00585
向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤 -2,6(3H,7H)-二酮(80mg，0.17mmol，中間物9)於DMF(5mL)中之溶液中添加甲烷磺酸(1-(羥基甲基)環丙基)甲酯(0.1g，0.5mmol，中間物42)、碳酸鉀(47mg，0.34mmol)及TBAI(2mg，0.02mmol)。反應在50℃下攪拌8小時。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機層經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(36mg，39.9%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.39(t,1H),7.01(dd,1 H),6.88-6.90(m,2H),4.87-4.88(m,2H),4.44-4.46(m,2H),4.08-4.16(m,4H),3.61(t,2H),3.51(s,3H),1.80-1.90(m,2H),1.32(t,3H).LCMS滯留時間3.099min；LCMS MH+ 533。
以下實施例83a及83d使用實施例82之方法來製備。
實施例83a 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(1-羥基環戊基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00586
由中間物9及43製備標題化合物。白色固體，18mg，17.9%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.54(t,1H),7.44(dd,2H),7.32-7.36(m,4H),7.22-7.25(m,1H),5.48(s,2H),4.14-4.18(m,2H),3.51(s,3H),1.88-1.92(m,2H),1.62-1.82(m,8H)。LCMS滯留時間3.304min；LCMS MH+ 561
實施例83b 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(1-羥基環丁基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00587
由中間物9及44製備標題化合物。白色固體，20mg，17.9%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.55(t,1H),7.54(d,2H),7.32-7.38(m,4H),7.23-7.26(m,1H),5.51(s,2H),4.11-4.15(m,2H),3.50(s,3H),2.05-2.17(m,4H),1.93-1.97(m,2H),1.76-1.80(m,1H)1.59-1.63(m,1H)。LCMS滯留時間3.111min；LCMS MH+ 547
實施例83c 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基-3-甲基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00588
由中間物9及45製備標題化合物。白色固體，23mg，39.6%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.55(t,1H),7.44(d,2H),7.32-7.38(m,4H),7.24(d,1H),5.50(s,2H),4.11-4.15(m,2H),3.42(s,3H),1.78-1.82(m,2H),1.29(s,6H)。LCMS滯留時間3.235min；LCMS MH+ 535
實施例83d 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00589
由中間物9及46製備標題化合物。白色固體，39mg，33.9%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.55(t,1H),7.44(d,2H),7.34-7.36(m,4H),7.25(d,1H), 5.49(s,2H),4.26(t,2H),3.42(s,3H),1.84(t,2H),0.62(t,2H),0.38(t,2H)。LCMS滯留時間3.301min；LCMS MH+ 551
實施例84 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-(環己氧基)乙氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00590
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-(環己氧基)乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00591
在0℃下向2-(環己氧基)乙醇(63.4mg，0.439mmol，中間物38)於THF(5mL)中之溶液中添加氫化鈉(23.4mg，0.586mmol，礦物油中之60%分散液)，且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著添加8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg，0.293mmol，中間物14)於THF(1mL)中之溶液且所得混合物在回流下攪拌1小時。冷卻反應且用冰水淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物。有機相經脫水且濃縮，生成呈黃色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(2-(環己氧基)乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(123mg，73%產率)。LCMS滯留時間2.064min；LCMS MH+-THP 491。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-(環己氧基)乙氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基 -1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00592
7-(4-氯苯甲基)-8-(2-(環己氧基)乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(123mg，0.214mmol)於1mM乙醇HCl溶液(2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。反應濃縮至乾，生成粗產物，藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(2-(環己氧基)乙氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(64mg，60.9%產率)。1 H-NMR(CDCl3)δ 7.41-7.44(d,2H),7.28-7.31(d,2H),5.26(s,2H),4.63-4.65(m,2H),4.17-4.20(t,2H),3.81-3.84(m,2H),3.68-3.70(br,1H),3.21(m,5H),3.30-3.34(m,1H),1.87-1.93(m,4H),1.75-1.77(t,2H),1.55-1.58(m,1H),1.23-1.36(m,5H)。LCMS滯留時間2.893min；LCMS MH+ 491。
實施例85 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-丙氧基乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00593
使用實施例84之方法製備標題化合物且藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-丙氧基乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(39mg，38.7%產率)。 1 H-NMR(CD3OD)δ 7.39-7.42(d,2H),7.31-7.33(d,2H),5.29(s,2H),4.63-4.65(m,2H),4.06-4.10(t, 2H),3.80-3.83(m,2H),3.58-3.61(t,2H),3.49(s,3H),3.44-3.47(t,2H),1.84-1.87(t,2H),1.55-1.60(m,2H),0.90-0.94(t,3H)。LCMS滯留時間2.561min；LCMS MH+ 451。
實施例86 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00594
由中間物63使用實施例55之方法但使用6-甲基吡啶-3-醇來製備標題化合物，生成呈白色固體狀之35mg(44.1%產率)。1 H-NMR(DMSO-d6)δ 8.69(s,1H),8.03-8.01(d,1H),7.59-7.57(d,1H),7.45(s,4H),5.45(s,2H),4.06-3.98(m,2H),3.45-3.42(t,2H),3.28(s,3H),2.59(s,3H),1.71-1.67(t,2H)。LCMS滯留時間2.207min；LCMS MH+ 456。
實施例87 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-甲基吡啶-4-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00595
使用實施例55之方法製備標題化合物。白色固體，30mg，36.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.48-8.46(d,1H),8.17(s,1H),7.43-7.33(m,4H),7.26-7.22(m,2H),5.42(s,2H),4.52(s,1H),3.95-3.92(t,2H),3.44-3.42(m,2H),3.37(s,3H),2.47(s,3H),1.72-1.69(t,2H)。LCMS滯留時間1.716min；LCMS MH+ 456。
實施例88 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00596
使用實施例55之方法製備標題化合物。白色固體，40mg，48.8%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.45-8.44(d,1H),8.36(s,1H),7.65(s,1H),7.46-7.41(m,4H),5.44(s,2H),4.50-4.47(t,1H),3.94-3.91(t,2H),3.46-3.40(m,2H),3.28(s,3H),2.34(s,3H),1.73-1.66(m,2H)。LCMS滯留時間2.259min；LCMS MH+ 456
實施例89 7-丁基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00597
步驟1 3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00598
使用實施例52步驟1之方法製備標題化合物。黃色油狀物，300mg，97.6%產率：LCMS滯留時間1.838min；LCMS MH+-THP 462
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧 基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00599
向3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(300mg，0.554mmol)於乙醇(10ml)中之溶液中添加濃HCl(3ml)。反應在90℃下攪拌6小時。冷卻反應且濃縮，生成呈黃色油狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(180mg，98.9%)。LCMS滯留時間0.356min；LCMS MH+ 332。
步驟3 7-丁基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00600
使用實施例61步驟2之方法製備標題化合物。白色固體，30mg，42.8%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.48-8.47(d,1H),8.37-8.36(d,1H),7.71(s,1H),4.51-4.48(t,1H),4.22-4.19(t,2H),3.94-3.91(t,2H),3.46-3.43(t,2H),3.28(s,3H),2.36(s,3H),1.81-1.66(m,4H),1.35-1.30(m,2H),0.93-0.89(t,3H)。LCMS滯留時間1.854min；LCMS MH+ 388。
實施例90 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-異丙氧基乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00601
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-異丙氧基乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00602
使用實施例50步驟1之方法製備標題化合物。黃色油狀物，100mg，95.2%。LCMS滯留時間1.864min；LCMS MH+-THP 451
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-異丙氧基乙氧基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00603
使用實施例37步驟2之方法製備標題化合物。白色固體，30mg，35.1%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.43-7.41(d,2H),7.34-7.32(d,2H),5.30(s,2H),4.66-4.64(m,2H),4.11-4.07(t,2H),3.83-3.81(m,2H),3.68-3.58(m,3H),3.50(s,3H),1.88-1.85(m,2H),1.17-1.56(d,6H)。LCMS滯留時間2.464min；LCMS MH+ 451
實施例91 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00604
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
步驟4 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00605
使用實施例37步驟2之方法製備標題化合物。淺黃色固體，8mg，92.6%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.20-8.16(m,2H),7.74-7.72(m,2H),7.40-7.37(d,2H),7.30-7.28(d,2H),5.93(s,2H),4.51(s,1H),3.97-3.93(t,2H),3.47-3.39(m,5H),1.73-1.69(m,2H)。LCMS滯留時間2.996min；LCMS MH+ 537
實施例92 7-(4-氯苯甲基)-8-(羥基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00606
在0℃下在氮氣下向7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg，0.081mmol， 實施例91)於甲醇(3mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(10mg，0.263mmol)。反應在0℃下攪拌2小時。反應經淬滅且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(羥基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(10mg，22.9%)。1 H-NMR(CDCl3)δ 7.36-7.31(t,1H),7.23-7.14(m,5H),6.94-6.92(d,2H),5.87-5.85(d,1H),5.60-5.56(d,1H),5.39-5.35(d,1H),4.20-4.17(t,2H),3.65-3.63(s,4H),3.54-3.51(m,2H),3.31(s,1H),1.91-1.88(t,2H)。LCMS滯留時間2.605min；LCMS MH+ 539。
實施例93 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00607
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00608
向1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(130mg，0.261mmol，中間物60)於DMF (3mL)中之溶液中相繼添加1-(溴甲基)-4-氯苯(70mg，0.345mmol)、碳酸鉀(107mg，0.775mmol)及TBAI(5mg，0.014mmol)。混合物在60℃下攪拌隔夜。將反應冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。經合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成呈黃色油狀之粗產物7-(4-氯苯甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(150mg，92.5%產率)。LCMS滯留時間2.075min；LCMS MH+ 629。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00609
在0℃下向7-(4-氯苯甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(105mg，0.167mmol)於DMF(4mL)中之溶液中逐滴添加TFA(1mL)，繼而添加三氟甲烷磺酸(0.25mL)。反應在0℃下攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌16小時。反應用飽和碳酸氫鈉淬滅，且用DCM萃取。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成呈黃色油狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(66mg，77.6%產率)。LCMS滯留時間2.868min；LCMS MH+ 509。
步驟3 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00610
使用中間物14之方法製備標題化合物且藉由用石油/乙酸乙酯(10：1至2：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈黃色油狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(39mg，38.5%產率)。LCMS滯留時間2.048min，LCMS MH+-THP 567。
步驟4 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00611
如實施例37步驟2製備標題化合物且經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(17mg，38.3%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.41-7.36(m,3H),7.23-7.21(d,2H),6.93-6.90(dd,2H),6.84(s,1H),5.56(s,2H),4.48-4.46(t,1H),4.05-4.02(t,2H),3.93-3.89(t,2H),3.45-3.33(m,5H),2.89-2.85(t,2H),2.09-2.06(t,2H),1.70-1.66(t,2H)。LCMS滯留時間2.925min；LCMS MH+ 567。
實施例94 7-(4-氯苯甲基)-8-乙基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00612
使用中間物48及實施例91之方法且使用丙酸製備標題化合物。白色固體，15mg，22.8%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.35-7.33(d,2H),7.20-7.18(d,2H),5.58(s,2H),4.09-4.06(t,2H),3.59-3.55(m,5H),2.78-2.73(q,2H),1.88-1.81(m,2H),1.23-1.19(t,3H)。LCMS滯留時間2.207min；LCMS MH+ 377。
實施例95 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00613
使用中間物48及實施例91之方法且使用丁酸製備標題化合物。白色固體，10mg，30.4%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.33-7.31(d,2H),7.20-7.17(d,2H),5.58(s,2H),4.07-4.04(t,2H),3.59-3.56(t,2H),3.53(s,3H),2.72-2.69(t,2H),1.87-1.80(m,2H),1.70-1.61(m,2H),0.93-0.90(t,3H)。LCMS滯留時間2.379min；LCMS MH+ 391。
實施例96 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-(5-甲基噻唑-2-基)乙基)-3,4,5,7-四氫-1H-嘌呤-2,6-二酮
Figure TWI609867BD00614
使用中間物48及實施例91之方法且使用中間物49製備標 題化合物。白色固體，15mg，45.4%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ=7.32(d,2H),7.28(d,1H),7.18(d,1H),5.58(s,2H),4.10(t,2H),3.60(t,2H),3.57(s,3H),3.41(t,2H),3.20(t,2H),2.40(d,3H),1.85-1.89(m,2H)。LCMS滯留時間2.334min；LCMS MH+ 474。
實施例97 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00615
步驟1 8-溴-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00616
使用實施例7k之方法由中間物8及33製備標題化合物。白色固體，275mg，57.5%產率。LCMS滯留時間1.465min；LCMS MH+ 441
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00617
使用實施例86之方法製備標題化合物。白色固體，35mg， 43.9%產率：1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.46-8.45(d,1H),7.78-7.75(dd,1H),7.47-7.45(d,2H),7.42-7.37(m,3H),5.52(s,2H),4.17-4.05(m,2H),3.82-3.77(m,1H),3.40(s,3H),2.58(s,3H),1.79-1.73(m,2H),1.23-1.21(d,3H)。LCMS滯留時間2.390min；LCMS MH+ 470
實施例98 1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00618
向3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg，0.067mmol，中間物51)於DMF(3mL)中之溶液中相繼添加4-甲基苯磺酸3-羥基丁酯(24.68mg，0.10mmol)、碳酸鉀(27.93mg，0.20mmol)。反應在70℃下攪拌4小時。將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(9mg，25.8%)。1 H-NMR(CD3OD)δ 8.216(s,1H),7.491-7.467(d,1H),7.312-7.272(m,1H),7.154-6.995(m,4H),5.688(s,2H),4.305(s,2H),4.143-4.011(m,2H),3.772-3.440(m,1H),3.585(s,3H),2.283(s,3H),1.761-1.703(m,2H),1.194-1.179(d,3H)。LCMS滯留時間2.569min；LCMS MH+ 518。
實施例99 1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲 基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00619
使用實施例98之方法且使用1-(2-溴乙基)環丙醇(中間物46)製備標題化合物。白色固體，8.7mg，24.4%：1 H-NMR(CD3OD)δ 8.220(s,1H),7.487-7.463(d,1H),7.319-7.279(m,1H),7.169-6.984(m,4H),5.690(s,2H),4.315(s,2H),4.256-4.221(m,2H),3.589(s,3H),2.282(s,3H),1.834-1.799(m,2H),0.585-0.569(m,2H),0.386-0.356(m,2H)。LCMS滯留時間2.717min；LCMS MH+ 530。
實施例100 1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00620
向1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg，0.121mmol，中間物57)於DMF(3mL)中之溶液中相繼添加2-(氯甲基)-5-甲基吡啶鹽酸鹽(30mg，0.182mmol，中間物50)、碳酸鉀(50mg，0.363mmol)及TBAI(10mg，0.027mmol)。反應在65℃下攪拌隔夜。將反應冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲 基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg，31.9%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 8.319(s,1H),7.663-7.640(d,1H),7.553-7.510(t,1H),7.348-7.316(m,3H),7.233-7.208(m,1H),5.609(s,2H),4.112-4.004(m,2H),3.763-3.731(m,1H),3.457(s,3H),2.339(s,3H),1.758-1.698(m,2H),1.197-1.182(d,2H)。LCMS滯留時間2.714min；LCMS MH+ 520。
實施例101 1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00621
向1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg，0.117mmol，中間物58)於DMF(3mL)中之溶液中相繼添加2-(氯甲基)-5-甲基吡啶鹽酸鹽(24.9mg，0.176mmol，中間物50)、碳酸鉀(48.6mg，0.351mmol)及TBAI(10mg，0.027mmol)。反應在65℃下攪拌隔夜。將反應冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(21mg，33.7%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 8.320-8.315(d,1H),7.662-7.636(d,1H),7.561-7.517(t,1H),7.363-7.315(m,3H),7.240-7.215(m,1H),5.608(s,2H),4.247-4.212(t,2H),3.462(s,3H),2.338(s,3H),1.829-1.793(t,2H),0.582-0.554(m,2H),0.370-0.340(m,2H)。LCMS滯留時間2.869min；LCMS MH+ 532。
實施例102 1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00622
使用實施例101之方法製備標題化合物。白色固體，20mg，32.9%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 8.488-8.475(d,1H),7.831-7.627(t,1H),7.562-7.521(t,1H),7.446-7.427(d,1H),7.375-7.341(m,3H),7.240-7.220(d,1H),5.656(s,2H),4.242-4.207(t,2H),3.465(s,3H),1.823-1.788(t,2H),0.562-0.546(m,2H),0.364-0.335(m,2H)。LCMS滯留時間2.759min；LCMS MH+ 518。
實施例103 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00623
使用實施例101之方法製備標題化合物。白色固體，30mg，49.4%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 8.469-8.464(d,1H),7.868-7.841(d,1H),7.557-7.535(t,1H),7.484-7.463(d,1H),7.385-7.370(m,2H),7.252-7.231(d,1H),5.638(s,2H),4.237-4.201(t,2H),3.460(s,3H),1.820-1.784(t,2H),0.563-0.548(m,2H),0.366-0.337(m,2H)。LCMS滯留時間3.058min；LCMS MH+ 552。
實施例104 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-8-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00624
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(128mg，0.282mmol，中間物56)於DMF(5mL)中之溶液中相繼添加6-甲基吡啶-3-醇(37mg，0.338mmol)、碳酸鉀(58mg，0.423mmol)。反應在80℃下攪拌2小時。將反應分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-8-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg，80.9%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 8.457-8.451(d,1H),7.776-7.748(d,1H),7.470-7.374(m,5H),5.519(s,2H),4.291-4.256(t,2H),3.411(s,3H),2.584(s,3H),1.867-1.832(t,2H),0.618-0.610(m,2H),0.403-0.387(m,2H)。LCMS滯留時間2.619min；LCMS MH+ 482。
實施例105 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00625
向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg，0.171mmol，中間物9)於DMF(2mL)中之溶液中相繼添加甲烷磺酸4,4,4-三氟丁酯(50mg，0.239mmol，中間物52)、 碳酸鉀(71mg，0.518mmol)。反應在50℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之1-(3-羥基丁基)-3-甲基7-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg，31.9%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.571-7.529(t,1H),7.458-7.431(m,2H),7.377-7.255(m,4H),7.237-7.231(m,1H),5.496(s,2H),4.098-4.063(t,2H),3.423(s,3H),2.288-2.219(m,2H),1.958-1.901(m,2H)。LCMS滯留時間3.653min；LCMS MH+ 577。
實施例106 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(丙基磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00626
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00627
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.23mmol，實施例97，步驟1)於DMF(5mL)中之溶液中相繼添加丙烷-1-硫醇(20.7mg，0.27mmol)、碳酸鉀(93.9mg，0.68mmol)。反應在60℃下攪拌3小時。將反應分配於乙酸乙酯與水之間。 有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成呈黃色油狀之粗產物(80mg，80.9%產率)。LCMS MH+ 437。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(丙基磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00628
向7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(80mg，0.18mmol)於CHCl3(10mL)中之溶液中添加MCPBA(126mg，0.73mmol)。反應在室溫下攪拌隔夜。反應用Na2S2O3及NaHCO3水溶液淬滅且用DCM萃取。分離各相。有機相用NaHCO3水溶液及鹽水洗滌；接著其經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(丙基磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg，34.9%)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.429-7.408(d,2H),7.278-7.257(d,2H),5.870(s,2H),4.511-4.500(d,1H),4.044-3.973(m,1H),3.874-3.805(m,1H),3.675-3.619(m,1H),3.499-3.459(m,2H),3.446(s,3H),1.691-1.540(m,4H),1.081-1.065(m,3H),0.934-0.897(m,3H)。LCMS滯留時間2.599min；LCMS MH+ 469。
實施例107 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-8-(丙基磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00629
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00630
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.27mmol，中間物8)於DMF(5mL)中之溶液中相繼添加丙烷-1-硫醇(24.7mg，0.32mmol)、碳酸鉀(112.2mg，0.81mmol)。反應在60℃下攪拌4小時。將反應冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗白色固體產物(124mg，99.9%產率)。LCMS MH+ 365。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00631
向7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(124mg，0.34mmol)於DMF(7mL)中之溶液中相繼添加1-(2-溴乙基)環丙醇(67.3mg，0.41mmol，中間物46)、碳酸鉀(141mg，1.02mmol)。反應在70℃下攪拌5小時。將反應冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗黃色油狀產物(100mg，66.9%產率)。LCMS MH+ 449。
步驟3 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-8-(丙基磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00632
向7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-8-(丙基硫基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.22mmol)於CHCl3(7mL)中之溶液中分成數份添加MCPBA(153mg，0.89mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時。反應用Na2S2O3水溶液淬滅且用DCM萃取。分離各相。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-8-(丙基磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg，18.7%)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.392-7.336(m,4H),5.982(s,2H),4.285-4.248(t,2H),3.567(s,3H),3.445-3.406(m,2H),1.855-1.756(m,4H),1.042-1.005(m,3H),0.633-0.604(m,2H),0.433-0.403(m,2H)。LCMS滯留時間2.734min；LCMS MH+ 481。
實施例108 8-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙 基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00633
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg，0.116mmol，中間物63)於DMF(2mL)中之溶液中相繼添加3-氯-5-(三氟甲氧基)苯酚(29.82mg，0.140mmol)、碳酸鉀(24.24mg，0.175mmol)。反應在85℃下攪拌2小時。將反應冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之8-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(35mg，53.5%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.458-7.435(m,3H),7.381-7.365(m,3H),7.361(s,1H),5.507(s,2H),4.138-4.102(t,2H),3.640-3.608(t,2H),3.448(s,3H),1.905-1.871(m,2H)。LCMS滯留時間3.325min；LCMS MH+ 559。
實施例109 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00634
使用實施例108之方法製備標題化合物。白色固體，30mg，47.27%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.588-7.566(m,1H),7.491-7.425(m,3H), 7.392-7.371(d,2H),7.347-7.310(m,1H),5.520(s,2H),4.127-4.091(t,2H),3.633-3.602(t,2H),3.390(s,3H),1.914-1.847(m,2H)。LCMS滯留時間3.099min；LCMS MH+ 543。
實施例110 1-(2-羥基乙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00635
使用實施例42之方法製備標題化合物且藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之1-(2-羥基乙基)-3,7-二甲基-8-(2-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(13.1mg，29.9%產率)。 1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 8.45(s,2H),7.57-7.59(d,1H),7.41-7.45(t,1H),7.09-7.11(d,1H),6.97-7.04(m,3H),5.20(s,2H),4.79-4.81(m,4H),4.73-4.75(t,1H),4.41-4.43(t,2H),3.92-3.96(t,2H),3.49-3.51(m,2H),3.47(s,3H),2.39(s,3H)。LCMS滯留時間2.003min；LCMS MH+ 536。
實施例111 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00636
向8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(100mg，0.195mmol，中間物14)於甲苯及 乙醇(6mL/2mL)中之溶液中相繼添加3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(60.2mg，0.293mmol)、1mM碳酸鈉水溶液(1mL)。使混合物脫氣且用氮氣氛圍再填充3次。添加肆(三苯基膦)鈀(12mg，0.01mmol)且反應在100℃下攪拌16小時。將反應冷卻且分配於乙酸乙酯與鹽水之間。有機相經脫水且濃縮，生成粗產物(110mg)。此粗產物溶解於1mM乙醇HCl溶液(2mL)中且混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物經濃縮且藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(49mg，49.4%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.62-7.64(t,1H),7.55(s,1H),7.51-7.53(m,1H),7.29-7.31(d,2H),7.22-7.24(d,2H),5.71(s,2H),4.11-4.14(t,2H),3.63(s,3H),3.61-3.63(t,2H),1.87-1.90(m,2H)。LCMS滯留時間2.746min；LCMS MH+ 509。
實施例112 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00637
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(JF-000357-069)
Figure TWI609867BD00638
由中間物39使用中間物14之方法製備標題化合物，生成呈 黃色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-3-甲基-1-(3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(43.1mg，85.1%產率)。LCMS滯留時間2.046，LCMS MH+-THP 541。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00639
使用實施例111之水解方法製備標題化合物，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(17mg，38.8%產率)。 1 H-NMR(CD3OD)δ 7.22-7.25(m,2H),7.08-7.17(m,4H),7.01-7.02(d,1H),5.67(s,2H),4.22(s,2H),4.08-4.11(t,2H),3.59-3.62(t,2H),3.54(s,3H),1.85-1.89(s,2H)。LCMS滯留時間2.862min；LCMS MH+ 541。
以下實施例113a至113c使用中間物39及實施例112之方法來製備。
實施例113a 8-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲基)-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00640
白色固體，10.7mg，35.2%產率： 1 H-NMR(CD3OD)δ 7.35-7.37(d,1H),7.19-7.23(m,3H),7.02-7.04(m,3H),5.65(s,2H),4.24(s,2H), 4.09-4.12(t,2H),3.58-3.62(t,2H),3.59(s,3H),1.86-1.89(m,2H)。LCMS滯留時間3.033min；LCMS MH+ 557。
實施例113b 8-(3-氯-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00641
白色固體，24.7mg，35.5%產率：1 H-NMR(CD3OD)δ 7.19-7.21(m,2H),7.12(s,1H),6.97-7.04(m,4H),5.67(s,2H),4.24(s,2H),4.09-4.13(t,2H),3.60-3.63(t,2H),3.59(s,3H),1.86-1.90(m,2H)。LCMS滯留時間3.044min；LCMS MH+ 557。
實施例113c 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-8-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00642
白色固體，36.5mg，60.1%產率： 1 H-NMR(CD3OD)δ 7.22-7.24(m,2H),7.10-7.13(d,1H),7.04-7.06(d,2H),6.90-6.98(m,2H),5.64(s,2H),4.15(s,2H),4.07-4.11(t,2H),3.78(s,3H),3.58-3.61(t,2H),3.55(s,3H),1.85-1.88(m,2H)。LCMS滯留時間2.914min；LCMS MH+ 553。
實施例114 1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00643
步驟1 1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00644
使用中間物39之方法製備標題化合物且藉由用乙醇濕磨來純化，生成呈白色固體狀之1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(136mg，81.6%產率)。LCMS滯留時間1.638min；LCMS MH+ 461。
步驟2 1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00645
向1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(136mg，0.295mmol)於DMF(2mL)中之溶液中相繼添加2-(溴甲基)吡啶鹽酸鹽(112mg，0.442mmol)、碳酸鉀(102mg，0.738mmol)。反應在65℃下攪拌2小時。將混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。有機層經脫水且濃縮，生成粗產物，藉由用DCM/甲醇(45：1)洗提之矽膠 層析純化，生成呈白色固體狀之1-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(96mg，59%產率)。LCMS滯留時間1.791min；LCMS MH+ 552。
步驟3 3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00646
使用中間物39步驟3之方法製備標題化合物，生成呈淺黃色固體狀之3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(61mg，81.2%產率)。LCMS滯留時間1.276min；LCMS MH+ 432。
步驟4 1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00647
向3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(30mg，0.07mmol)於DMF(1mL)中之溶液中相繼添加4-甲基苯磺酸3-羥基丁酯(25.6mg，0.105mmol，中間物33)、碳酸鉀(14.5mg，0.105mmol)及催化量之TBAI。反應在60℃下攪拌2小時。將反應分配於乙酸乙酯與鹽水之間。有機相經脫水且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11.2mg，32% 產率)。 1 H-NMR(CD3OD)δ 8.38-8.39(d,1H),7.65-7.69(t,1H),7.23-7.31(m,2H),7.07-7.17(m,2H),5.72(s,2H),4.32(s,2H),4.01-4.11(m,2H),3.75-3.77(m,1H),3.58(s,3H),1.71-1.75(m,2H),1.17-1.19(d,3H)。LCMS滯留時間2.480min；LCMS MH+ 504。
實施例115 1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00648
使用實施例114步驟4之方法製備標題化合物且藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(14.1mg，33.8%產率)。 1 H-NMR(CD3OD)δ 8.39-8.40(d,1H),7.65-7.69(t,1H),7.28-7.32(t,1H),7.23-7.25(m,1H),7.16-7.19(d,1H),7.08-7.12(m,3H),5.72(s,2H),4.33(s,2H),4.21-4.24(t,2H),3.59(s,3H),1.79-1.82(t,2H),0.55-0.58(t,2H),0.34-0.37(t,2H)。LCMS滯留時間2.609min；LCMS MH+ 516。
實施例116 7-(4-氯苯甲基)-1-((2-羥基環戊基)甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00649
由中間物9及72使用實施例82之方法製備標題化合物且藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-((2-羥基環戊基) 甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg，33.1%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.62-7.58(t,1H),7.48(s,1H),7.44-7.42(m,5H),7.33-7.31(dd,1H),5.44(s,2H),4.43-4.42(d,1H),3.92-3.87(m,1H),3.81-3.71(m,2H),3.29(s,3H),2.21-2.16(m,1H),1.85-1.19(m,6H)。LCMS滯留時間3.307m；LCMS MH+ 565。
實施例117 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基環丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00650
步驟1 1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00651
使用實施例52步驟1之方法製備標題化合物且藉由用DCM/甲醇(60：1)洗提之矽膠層析純化，生成呈白色固體狀之1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg，50.1%產率)。LCMS滯留時間2.378min；LCMS MH+ 627。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基環丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00652
向1-(3-(苯甲氧基)環丁基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(110mg，0.175mmol)於甲醇中之溶液中添加5% Pd/C(15mg)。混合物在45psi下氫化30分鐘。反應經過濾且濃縮，生成粗產物，經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基環丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11mg，17.7%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.53-7.57(t,1H),7.43-7.45(d,2H),7.36-7.38(d,2H),7.31-7.33(m,1H),7.23-7.25(d,1H),5.79-5.84(m,0.65H),5.50(s,2H),4.83-4.85(m,0.35H),4.64-4.66(m,0.65H),4.00-4.02(m0.35H),3.40(s,3H),3.16-3.19(m,1.3H),2.88-2.91(m,0.7H),2.66-2.70(m,0.7H),2.25-2.30(m,1.3H)。LCMS滯留時間3.131min；LCMS MH+ 537。
實施例118 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基環丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00653
由實施例117之產物使用實施例117步驟2之方法但使用更長氫化時間來製備標題化合物。產物藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基環丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(46mg，52.3%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.54-7.58(t,1H),7.42-7.44(d,2H),7.23-7.37(m,5H),7.22-7.24(d,1H),5.80-5.84(m,0.6H),5.50(s,2H),4.77-4.82(m,0.4H),4.62-4.66(m,0.6H),4.00-4.04(m,0.4H),3.39(s,3H),3.16-3.23(m,12H),2.83-2.91(m,0.8H),2.68-2.73(m,0.8H), 2.25-2.31(m,1.2H)。LCMS滯留時間2.961min；LCMS MH+ 503。
實施例119 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基環丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00654
使用實施例82之方法由中間物9及74製備標題化合物且經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基環戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(29mg，24.6%產率)。1 H-NMR(DMSO-d 6 )δ 7.53-7.57(t,1H),7.43-7.45(d,2H),7.32-7.38(m6H),7.24-7.26(dd,1H),5.52-5.56(m,1H),5.50(s,2H),4.21-4.24(m,0.4H),3.42(s,3H),2.33-2.38(m,1H),2.22-2.27(m,1H),2.13-2.16(m,1H),1.89-1.99(m,2H),1.77-1.80(m,1H)。LCMS滯留時間3.168，LCMS MH+ 551。
實施例120 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-(羥基甲基)環丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00655
步驟1 3-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)環丁烷甲酸苯甲酯
Figure TWI609867BD00656
使用實施例82之方法由中間物9及75製備標題化合物，生 成呈黃色固體狀之3-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)環丁烷甲酸酯(59mg，26.1%產率)。LCMS滯留時間1.981min；LCMS MH+ 655。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-(羥基甲基)環丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00657
向3-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)環丁烷甲酸酯(59mg，0.09mmol)於THF(3mL)中之溶液中一次性添加LAH(6.8mg，0.18mmol)且混合物在室溫下攪拌2小時。反應用乙酸乙酯小心地淬滅且過濾。濾液濃縮至乾，生成粗產物，經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-(羥基甲基)環丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(17mg，34.3%產率)。1 H-NMR(CDCl3)δ 7.40-7.48(m,3H),7.33-7.35(m,2H),7.21-7.26(m,2H),7.15-7.17(d,1H),5.52-5.63(m,1H),5.44(s,2H),3.73-3.80(m,2H),3.11-3.17(q,1H),2.96-2.98(m,1H),2.60-2.64(m,1H),2.34-2.38(m,1H),2.08-2.14(m,1H)。LCMS滯留時間3.054；LCMS MH+ 551。
實施例121 1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00658
由中間物57使用實施例100之方法製備標題化合物且藉由 製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之1-(3-羥基丁基)-3-甲基-7-(吡啶-2-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg，21.9%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 8.49-8.48(d,1H),7.88-7.81(t,1H),7.53-7.51(t,1H),7.45-7.43(d,1H),7.36-7.33(m,3H),7.23-7.19(d,1H),5.66(s,2H),4.14-3.98(m,2H),3.78-3.71(m,1H),3.46(s,3H),1.75-1.71(m,2H),1.19-1.18(d,3H)。LCMS滯留時間2.575min；LCMS MH+ 506。
實施例122 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00659
由中間物57使用實施例100之方法製備標題化合物且藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg，21.9%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 8.47-8.46(d,1H),7.87-7.84(d,1H),7.57-7.46(t,1H),7.37-7.36(d,1H),7.25-7.22(m,2H),7.14-7.12(d,1H),5.64(s,2H),4.13-3.97(m,2H),3.78-3.72(m,1H),3.45(s,3H),1.75-1.69(m,2H),1.19-1.18(d,3H)。LCMS滯留時間2.944min；LCMS MH+ 540。
實施例123 7-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00660
由中間物57使用實施例100之方法製備標題化合物且藉由 製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(40mg，21.1%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 8.38-8.37(d,1H),7.66-7.51(m,3H),7.37-7.35(m,2H),7.24-7.22(d,1H),5.64(s,2H),4.12-3.97(m,2H),3.77-3.72(m,1H),3.45(s,3H),1.75-1.68(m,2H),1.19-1.18(d,3H)。LCMS滯留時間2.733min；LCMS MH+ 524。
實施例124 7-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00661
由中間物58使用實施例100之方法製備標題化合物且藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(1-羥基環丙基)乙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(25mg，33.7%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 8.49(d,1H),7.51-7.65(m,3H),7.36-7.39(m,2H),7.24(dd,1H),5.64(s,2H),4.22(t,2H),3.44(s,3H),1.81(t,2H),0.56(t,2H),0.35(t,2H)。LCMS滯留時間2.894min；LCMS MH+ 536。
實施例125 7-(4-氯苯甲基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-((5-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00662
向8-氯-7-(4-氯苯甲基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤 -2,6(3H,7H)-二酮(30mg，0.08mmol，中間物78)於DMF(2mL)中之溶液中相繼添加5-甲基吡啶-3-醇(12.36mg，0.12mmol)、碳酸鉀(15.66mg，0.11mmol)。反應在80℃下攪拌3小時。將反應冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC來純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-((5-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(8mg，22.5%)。 1 H-NMR(CD3OD)δ 8.35-8.42(d,2H),7.68(s,1H),7.38-7.48(m,4H),5.52(s,2H),4.01-4.14(m,4H),3.61-3.64(m,2H),2.43(s,3H),1.87-1.90(m,2H),1.22-1.26(m,3H)。LCMS滯留時間2.511min；LCMS MH+ 470。
實施例126 7-(4-氯苯甲基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(丙基磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00663
使用實施例106之方法製備標題化合物且藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-(丙基磺醯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(7mg，16.3%)。 1 H-NMR(CD3OD)δ 7.35-7.41(m,4H),5.98(s,2H),4.10-4.18(m,4H),3.60-3.64(m,2H),3.40-3.44(m,2H),1.77-1.89(m,4H),1.32-1.36(m,3H),1.00-1.04(m,3H)。LCMS滯留時間2.521min；LCMS MH+ 469。
實施例127 8-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00664
由中間物63使用實施例108之方法製備標題化合物且藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之8-(4-氯-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(39.4mg，30.1%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.66-7.68(d,2H),7.58(s,1H),7.44-7.46(d,2H),7.36-7.40(m,2H),5.51(s,2H),4.10-4.13(t,2H),3.60-3.63(t,2H),3.43(s,3H),1.87-1.90(m,2H)。LCMS滯留時間3.268min；LCMS MH+ 559。
實施例128 7-(4-氯苯甲基)-8-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00665
由中間物63使用實施例108之方法製備標題化合物且藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(52.9mg，55.6%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ=7.55-7.56(m,1H),7.44-7.46(d,2H),7.39-7.42(m,1H),7.37-7.39(d,2H),5.50(s,2H),4.13-4.09(t,2H),3.60-3.63(t,2H),3.42(s,3H),1.86-1.90(m,2H)。LCMS滯留時間3.114min；LCMS MH+ 543。
實施例129 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-8-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00666
由中間物63使用實施例108之方法製備標題化合物且藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-8-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(56.5mg，43.5%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.50-7.52(d,2H),7.38-7.40(d,2H),7.37(s,1H),7.21-7.26(m,2H),5.49(s,2H),4.08-4.11(t,2H),3.75(s,3H),3.59-3.62(t,2H),3.36(s,3H),1.85-1.89(m,2H)。LCMS滯留時間3.066min；LCMS MH+ 555。
實施例130 7-苯甲基-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00667
由中間物80使用方法實施例100製備標題化合物且經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-苯甲基-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(35.6mg，59.1%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.52-7.56(t,1H),7.44-7.46(d,2H),7.29-7.38(m,5H),7.22-7.24(d,1H),5.52(s,2H),4.27-4.30(t,2H),3.42(s,3H),2.54-2.60(m,2H)。LCMS滯留時間3.382min；LCMS MH+ 529。
實施例131 7-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00668
使用實施例100之方法製備標題化合物且經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-苯甲基-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(18.7mg，29.1%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 8.52(s,1H),8.46(s,1H),7.84-7.87(dd,1H),7.53-7.57(t,1H), 7.47-7.49(d,1H),7.36-7.37(m,1H),7.22-7.24(d,1H),5.63(s,2H),4.19-4.23(t,2H),3.45(s,3H),2.50-2.55(m,2H)。LCMS滯留時間3.369min；LCMS MH+ 564。
實施例132 7-(4-氟苯甲基)-8-(2-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00669
向8-溴-7-(4-氟苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg，0.121mmol，中間物62)於DMF(1mL)中之溶液中相繼添加2-氟苯酚(16.4mg，0.146mmol)、碳酸鉀(25.2mg，0.182mmol)。反應在80℃下攪拌4小時。將混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。有機相用飽和氯化銨水溶液洗滌，脫水且濃縮，生成粗產物，藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氟苯甲基)-8-(2-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(19.8mg，36.9%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.52-7.56(m,2H),7.43-7.45(t,1H),7.2-7.38(m,3H),7.08-7.13(t,1H),5.51(s,2H),4.09-4.13(t,2H),3.60-3.63(t,2H),3.37(s,3H),1.86-1.90(m,2H)。LCMS滯留時間2.604；LCMS MH+ 443。
使用實施例132之方法製備表2中之化合物。
Figure TWI609867BD00670
Figure TWI609867BD00671
Figure TWI609867BD00672
Figure TWI609867BD00673
Figure TWI609867BD00674
Figure TWI609867BD00675
Figure TWI609867BD00676
Figure TWI609867BD00677
Figure TWI609867BD00678
Figure TWI609867BD00679
Figure TWI609867BD00680
Figure TWI609867BD00681
實施例277 7-(4-氟苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-對甲苯基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00682
向8-溴-7-(4-氟苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg，0.121mmol，中間物62)於甲苯(2mL)及乙醇 (0.5mL)中之溶液中相繼添加對甲苯基硼酸(19.7mg，0.145mmol)、碳酸鈉水溶液(0.5mL)，且混合物在氮氣氛圍下脫氣3次。在氮氣下將肆(三苯基膦)鈀(7.5mg，0.006mmol)添加至反應中且所得混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。有機相經脫水且濃縮，生成粗產物，經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氟苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-對甲苯基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20.9mg，40.9%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.51-7.53(d,2H),7.34-7.36(d,2H),6.97-7.07(m,4H),5.66(s,2H),4.09-4.12(t,2H),3.59-3.62(t,2H),3.59(s,3H),2.44(s,3H),1.85-1.89(m,2H)。LCMS滯留時間2.306；LCMS MH+ 423。
使用實施例277之方法製備表3中之實施例。
Figure TWI609867BD00683
Figure TWI609867BD00684
Figure TWI609867BD00685
Figure TWI609867BD00686
實施例319 7-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00687
向1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(60mg，0.15mmol，中間物15)於DMF(5mL)中之溶液中添加3-(氯甲基)-5-氟吡啶(80mg，0.55mmol)、碳酸鉀(0.55g，0.6mmol)及TBAI(2mg，0.02mmol)。反應在60℃下加熱2小時。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機相經硫酸鈉脫水且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(35mg，46%產率)。LCMS滯留時間2.577min；LCMS MH+ 510。
實施例320 1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00688
使用實施例319之方法製備標題化合物且經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之1-(3-羥基丙基)-3-甲基-7-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20mg，36.2%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.60-7.56(t,1H),7.42-7.40(m,2H),7.27-7.25(d,1H),4.30-4.26(t,2H),4.13-4.10(t,2H),3.64-3.61(t,2H),3.44(s,3H),1.94-1.87(m,4H),1.02-0.980(t,3H)。LCMS滯留時間2.803min；LCMS MH+ 443。
使用實施例319之方法製備表3中之實施例。
表3
Figure TWI609867BD00689
Figure TWI609867BD00690
實施例335 7-(4-氯苯甲基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-丙氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00691
向8-氯-3-乙基-7-(4-氟苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(50mg，0.117mmol，中間物78)於丙醇(5mL)中之溶液中添加鈉(10mg，0.43mmol)。反應在室溫下攪拌1小時。將反應分配於乙酸乙酯與鹽水之間。有機相經脫水且濃縮，生成粗產物，經由製備型HPLC純化，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-乙基-1-(3-羥基丙基)-8-丙氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(11.6mg，24.4%產率)。1 H-NMR(CD3OD)δ 7.24-7.29(s,4H),5.21(s,2H),4.39-4.42(t,2H),3.98-4.05(m,4H),3.49-3.53(m,2H),1.73-1.81(m,4H),1.20-1.23(m,3H),0.90-0.94(m,3H)。LCMS滯留時間2.881；LCMS MH+ 421。
使用實施例335之方法製備表4中之實施例。
Figure TWI609867BD00692
實施例348 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-側氧基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00693
7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g，0.54mmol，中間物9)、碳酸鉀(0.11g，0.80mmol)、TBAI(0.10g)及1-氯丙-2-酮(0.040mL，0.59mmol)組合於DMF(3mL)中且在50℃下加熱1.5小時。反應冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之有機萃取物用1N氯化鋰(2 x 75mL)洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下蒸發，生成灰白色固體。使用由1%甲醇/DCM洗提之25g矽膠急驟管柱純化固體，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-側氧基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.22g，79%產率)。LCMS滯留時間4.433分鐘，及99%純度，LCMS MH+ 523。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.60(t,1H,J=8Hz),7.50-7.53(m,1H),7.38-7.47(m,5H),7.32(d,1H,J=8Hz),5.40(s,2H),4.73(s,2H)3.28(s,3H),2.19(s,3H)。
實施例349 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-((3-甲基異
Figure TWI609867BD00694
唑-5-基)甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00695
使用實施例348之方法製備標題化合物。白色固體。LCMS滯留時間=4.601分鐘，及99%純度，LCMS MH+ 562。1 HNMR(DMSO-d6)δ (DMSO-d6)δ 7.60(t,1H,J=8Hz),7.47-7.51(m,1H),7.40-7.45(m,5H),7.32(d,1H,J=8Hz),6.20(s,1H),5.43(s,2H),5.13(s,2H),3.30(s,3H),2.17(s,3H)。
實施例350 2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸乙酯
Figure TWI609867BD00696
使用實施例348之方法製備標題化合物。白色固體。LCMS滯留時間=4.697分鐘，及99%純度，LCMS MH+ 553。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.58(t,1H,J=8Hz),7.51-7.54(m,1H),7.38-7.47(m,5H),7.32(d,1H,J=12Hz),5.41(s,2H),4.60(s,2H),4.12(dd,2H,J=8Hz and 16Hz),3.30(s,3H).1.18(t,3H,J=8Hz)。
實施例351 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00697
7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-側氧基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.18g，0.35mmol，實施例348)溶解於甲醇(3mL)中且冷卻至0℃。接著，經20分鐘逐份添加硼氫化鈉(0.040g，1.05mmol)。反應在冷狀態下攪拌2小時。在減壓下移除反應溶劑，接著用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物經硫 酸鎂脫水，過濾且在減壓下蒸發，生成淺金黃色固體。使用由1%甲醇/DCM洗提之12g矽膠急驟管柱純化固體，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g，79%產率)。LCMS滯留時間=4.280分鐘，及97%純度，LCMS MH+ 525。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.59(t,1H,J=8Hz),7.46-7.48(m,1H),7.38-7.43(m,5H),7.31(d,1H,J=8Hz),5.43(s,2H),4.65(d,1H,J=8Hz),3.90-3.95(m,2H),3.68-3.74(m,1H),3.28(s,3H),1.02(d,3H,J=8Hz)。
實施例352 (S*)-乙酸1-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙-2-基酯
Figure TWI609867BD00698
及(R*)-7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00699
7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g，0.48mmol，實施例351)、乙酸乙烯酯(0.15mL，1.67mmol)及南極假絲酵母丙烯酸系樹脂(「Novozym」)(0.14g)組合於乙酸乙酯(5mL)中且在室溫下攪拌24小時。過濾反應且濾液在減壓下蒸發成透明油狀物。使用由20%至30%乙酸乙酯/己烷梯度洗提之25g 矽膠急驟管柱純化該油狀物，生成(S*)-乙酸1-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙-2-基酯(0.12g，91%產率)。LCMS滯留時間=4.448分鐘，及94%純度，LCMS MH+ 567。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.60(t,1H,J=8Hz),7.48-7.54(m,1H),7.38-7.45(m,5H),7.32(d,1H,J=8Hz),5.42(s,2H),5.10-5.19(m,1H),4.13-4.22(m,1H),3.85(dd,1H,J=4Hz及12Hz),3.27(s,3H),1.79(s,3H),1.17(d,3H,J=4Hz)及(R*)-7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,6(3H,7H)-二酮(0.11g，88%產率)，均呈透明油狀。LCMS滯留時間=4.019分鐘，及95%純度，LCMS MH+=525。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.59(t,1H,J=8Hz),7.45-7.48(m,1H),7.39-7.44(m,5H),7.31(d,1H,J=8Hz),5.43(s,2H),4.65(d,1H,J=4Hz),3.89-4.00(m,2H),3.67-3.74(m,1H),3.28(s,3H),1.02(d,3H,J=8Hz)。
實施例353 2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-甲基乙醯胺
Figure TWI609867BD00700
使用實施例348之方法但使用在50℃下加熱15小時來製備標題化合物。白色固體，0.18g，63%產率：LCMS滯留時間=4.084分鐘，及99%純度，LCMS MH+ 538。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.92-7.98(m,NH),7.60(t,1H,J=8Hz),7.47-7.51(m,1H),7.38-7.45(m,5H),7.29-7.34(d,1H,J=8Hz),5.42(s,2H),4.41(s,2H),3.28(s,3H),2.57(d,3H,J=4Hz)。
實施例354 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(噻唑-5-基甲基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00701
使用實施例348之方法但使用在50℃下加熱3小時來製備標題化合物。白色固體，0.088g，29%產率：LCMS滯留時間=4.552分鐘，及99%純度，LCMS MH+ 564。1 HNMR(DMSO-d6)δ 8.97(s,1H),7.85(s,1H),7.58(t,1H,J=8Hz),7.46-7.48(m,1H),7.39-7.43(m,5H),7.30(d,1H,J=12Hz),5.43(s,2H),5.24(s,2H),3.29(s,3H)。
實施例355 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00702
7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-側氧基丙基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g，0.48mmol，實施例348)溶解於THF(6mL)中，冷卻至0℃且逐滴添加含2.0M溴化丙基鎂之THF(0.36mL，0.72mmol)。反應在冷狀態下攪拌15分鐘，接著溫至室溫，且攪拌1小時。反應用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下蒸發，生成金黃色油狀物。使用由20%乙酸乙酯/己烷洗提之25g矽膠急驟管柱純化該油狀物，生成呈透明油狀之 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基戊基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.88g，32%產率)。LCMS滯留時間=4.792分鐘，及98%純度，LCMS MH+=567。1 H NMR(DMSO-d6)δ 7.59(t,1H,J=8Hz),7.47-7.50(m,1H),7.38-7.44(m,5H),7.31(d,1H,J=8Hz),5.42(s,2H),4.23(s,1H)3.92-4.02(dd,2H,J=4Hz and 16Hz),3.29(s,3H),1.30-1.41(m,4H),0.99(s,3H),0.80(t,3H,J=8Hz)。
實施例356 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00703
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-2,6(3H,7H)-二酮(3.73g，7.99mmol，中間物9)及碳酸鉀(1.66g，11.99mmol)組合於DMF(56mL)中且添加(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(2.43g，9.59mmol)。反應在100℃下加熱。加熱3小時之後，冷卻反應，用水(200mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 200ml)萃取。經合併之萃取物用1N氯化鋰(2 x 100mL)洗滌，經硫酸鎂脫水且在減壓下蒸發，提供呈淺金黃色油狀之1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.7g，粗產物)。LCMS滯留時間=5.646，及98%純度，LCMS MH+ 639。
步驟2 1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(5.7g粗產 物，7.99mmol)溶解於乙醇(40mL)中且添加6N HCl水溶液(4mL)。透明溶液在室溫下攪拌。1小時之後，反應在減壓下蒸發，用水(200mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下蒸發，生成透明油狀物。使用由1：1乙酸乙酯/己烷洗提之80g矽膠急驟管柱純化該油狀物，提供呈白色結晶固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(3.8g，90.9%產率)。LCMS滯留時間=3.955，及100%純度，LCMS MH+ 525。1HNMR(DMSO-d6)δ 7.59(t,1H,J=2Hz),7.47(s,1H),7.41(s,4H),7.41(m,1H),7.31(d,1H,J=2Hz),5.42(s,2H),4.44(t,OH,J=1Hz),3.92(t,2H,J=1Hz),3.41(m,2H),3.28(s,3H),1.68(m,2H)。
實施例357 1-(3-胺基丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00704
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.0g，2.14mmol，中間物9)、2-(3-溴丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.63g，2.36mmol)、碳酸鉀(0.44g，3.21mmol)及TBAI(0.040g)組合於DMF(20mL)中且在100℃下加熱3小時。反應冷卻至室溫，用水(200mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。經合併之有機萃取物用1N氯化鋰(2 x 100mL)洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成透明油狀物。使用由25%至50%乙酸乙酯/己烷梯度洗提之80g矽 膠急驟管柱純化該油狀物，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.4g，100%產率)。LCMS滯留時間=4.660分鐘，及100%純度，LCMS MH+ 654。1 HNMR(CDCl3)δ 7.78-7.83(m,2H),7.65-7.70(m,2H),7.41(t,1H,J=8Hz),7.32(dd,4H,J=12Hz及28Hz),7.10-7.23(m,4H),5.35(s,2H),4.05-4.14(m,2H),3.76(t,2H,J=8Hz),3.38(s,3H),2.01-2.11(m,2H)。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.4g，2.14mmol)於乙醇(20mL)中成漿且添加水合肼(0.42mL，8.56mmol)，且反應在回流下加熱。在回流下之反應變為透明溶液，接著在30分鐘設置後變為白色塊。反應冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋且用DCM(3 x 75mL)萃取。經合併之有機萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成油狀物。使用由10%甲醇/DCM洗提之40g矽膠急驟管柱純化該油狀物，生成淺棕褐色固體。固體溶解於DCM(5mL)中且添加過量1N HCl/乙醚。在減壓下移除溶劑，生成呈棕褐色固體狀之1-(3-胺基丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(0.87g，49%產率)。LCMS滯留時間=2.802分鐘，及97%純度，LCMS MH+ 524。1 H NMR(DMSO-d6)δ 7.91-8.11(brd s,NH2及HCl),7.60(t,1H,J=8Hz),7.38-7.48(m,6H),7.31(d,1H,J=12Hz),5.43(s,2H),3.93(t,2H,J=8Hz),3.29(s,3H),2.73-2.85(m,2H),1.83-1.94(m,2H)。
實施例358 1-(2-胺基乙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00705
使用實施例357之方法製備標題化合物。白色固體，0.062g，33%產率：LCMS滯留時間=2.802分鐘，及99%純度，LCMS MH+ 510。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.82-7.99(brd s,NH2及HCl),7.62(t,1H,J=8Hz),7.38-7.48(m,6H),7.31(d 1H,J=12Hz),5.43(s,2H),4.11(m,2H)3.29(s,3H),2.99-2.15(m,2H)。
實施例359 N-(3-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙基)乙醯胺
筆記型電腦：C5-0249-047
Figure TWI609867BD00706
1-(3-胺基丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.10g，0.19mmol，實施例357)及TEA(0.80mL，0.57mmol)組合於THF(1mL)中。添加乙醯氯(0.28mL，0.42mmol)且反應在室溫下攪拌4小時。反應用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下蒸發，生成油狀物。使用由5%甲醇/DCM洗提之2000微米製備型TLC板純化該油狀物。自板刮去目標帶且用洗提劑洗提矽膠，生成呈淺棕褐色固體狀之N-(3-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌 呤-1-基)丙基)乙醯胺(0.053g，49%產率)。LCMS滯留時間=3.789分鐘，及99%純度，LCMS MH+ 566。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.78-7.82(m,1H),7.59(t,1H,J=8Hz),7.44-7.48(m,1H),7.38-7.42(m,5H),7.31(d,1H,J=8Hz),5.42(s,2H),3.87(t,2H,J=8Hz),3.28(s,3H),2.04(dd,2H,J=4Hz及12Hz),1.78(s,3H),1.61-1.70(m,2H)。
實施例360 N-(3-(7-(3-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙基)甲烷磺醯胺
Figure TWI609867BD00707
1-(3-胺基丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.10g，0.19mmol，實施例357)及TEA(0.80mL，0.57mmol)組合於THF(1mL)中。添加甲烷磺醯氯(0.30mL，0.38mmol)且反應在室溫下攪拌3小時。反應用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下蒸發，生成油狀物。使用由5%甲醇/DCM洗提之2000微米製備型TLC板純化該油狀物。自板刮去目標帶且用洗提劑洗提矽膠，生成呈棕褐色固體狀之N-(3-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙基)甲烷磺醯胺(0.045g，39%產率)。LCMS滯留時間=4.048分鐘，及99%純度，LCMS MH+ 602。1 H NMR(DMSO-d6)δ 7.59(t,1H,J=8Hz),7.45-7.48(m,1H),7.39-7.43(m,5H),7.31(d,1H,J=8Hz),6.96(t,1H),5.43(s,2H),3.91(t,2H,J=8Hz),3.29(s,3H),2.96(dd,2H,J=4Hz及12Hz),2.87(s, 3H),1.69-1.79(m,2H)。
實施例361 2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸
Figure TWI609867BD00708
步驟1 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.0g，2.14mmol，中間物9)、2-溴乙酸第三丁酯(0.34mL，2.36mmol)及碳酸鉀(0.45g，3.21mmol)組合於DMF(20mL)中且在50℃下加熱2小時。反應冷卻至室溫，用水(200mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。經合併之萃取物用1N氯化鋰(2 x 100mL)洗滌，經硫酸鎂脫水且在減壓下蒸發，生成呈透明油狀之2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤--1-基)乙酸第三丁酯(1.24g，100%產率)。LCMS滯留時間=4.817分鐘，及97%純度，LCMS MH+ 581。
步驟2 2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤--1-基)乙酸第三丁酯(0.20g，0.34mmol)溶解於DCM(4mL)中且添加TFA(0.26ml，3.4mmol)。反應在室溫下攪拌15小時，接著在減壓下蒸發，生成2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸(0.18g，100%產率)。LCMS滯留時間=3.915分鐘，及97%純度，LCMS MH+ 525。1 H NMR(DMSO-d6)δ 7.59(t,1H,J=8Hz),7.50-7.54(m,1H),7.45(d,1H,J=8Hz),7.41 (s,4H),7.31(d,1H,J=8Hz),5.41(s,2H),4.52(s,2H),3.30(s,3H)
實施例362 2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-丙基乙醯胺
Figure TWI609867BD00709
2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)乙酸(0.25g，0.48mmol，實施例361)及CDI(0.93g，0.57mmol)組合於DMF(4mL)中且在室溫下攪拌20分鐘。添加丙-1-胺且反應在室溫下攪拌3小時。反應用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物用1N氯化鋰(2 x 75mL)洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下蒸發，生成白色固體。使用由1%甲醇/DCM洗提之25g矽膠急驟管柱純化固體，生成呈白色固體狀之2-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)-N-丙基乙醯胺(0.13g，47%產率)。LCMS滯留時間=4.070min，及99%純度，LCMS MH+ 566。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.99(t,NH),7.60(t,1H,J=8Hz),7.48-7.52(m,1H),7.39-7.46(m,5H),7.32(d,1H,J=8Hz),5.42(s,2H),4.42(s,2H),3.31(s,3H),3.00(dd,2H,J=8Hz及16Hz),1.34-1.45(m,2H),0.83(t,3H,J=8Hz)。
實施例363 7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1-(2-側氧基丁基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00710
使用實施例348之方法製備標題化合物。白色固體，0.49g，85%產率：LCMS滯留時間=4.408min，及99%純度，LCMS MH+ 537。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.60(t,1H,J=8Hz),7.51-7.54(m,1H),7.37-7.47(m,5H),7.30-7.33(m,1H),5.40(s,2H),4.72(s,2H),3.28(s,3H),2.55(dd,2H,J=8Hz及16Hz),0.96(t,3H,J=8Hz)。
實施例364 7-(4-氯苯甲基)-8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00711
步驟1 鈉(0.35g，15.03mmol)溶解於乙醇(30mL)中且添加8-溴-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.63g，3.01mmol，中間物7)，且反應在室溫下攪拌24小時。反應在減壓下蒸發至乾，用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物用硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成呈淺金黃色油狀之1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-8-乙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.5g，100%產率)。LCMS滯留時間=5.317min，及95%純度，LCMS MH+ 507。
步驟2 7-(4-氯苯甲基)-8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤 -2,6(3H,7H)-二酮
(1.5g，3.01mmol)溶解於乙醇(20mL)中且添加6N HCl水溶液(4mL)。透明溶液在室溫下攪拌1小時。反應用水(150mL)稀釋且用DCM(3 x 100mL)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成灰白色固體。使用由2%甲醇/DCM洗提之80g矽膠急驟管柱純化固體，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(1.0g，84%產率)。LCMS滯留時間=3.173min，及98%純度，LCMS MH+ 393。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.35(dd,4H,J=4Hz及12Hz),5.20(s,2H),4.47(dd,2H,J=8Hz及16Hz),4.43(t,1H,J=4Hz)),3.88(t,2H,J=8Hz),3.40(dd,2H,J=4Hz及12Hz),3.36(s,3H),1.62-1.71(m,2H),1.33(t,3H,J=8Hz)。
實施例365 7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00712
7-(4-氯苯甲基)-3-甲基1-(2-側氧基丁基)-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.44g，0.82mmol，實施例363)溶解於甲醇(8mL)及DCM(1mL)中，接著冷卻至0℃。經20分鐘逐份添加硼氫化鈉(0.93g，2.46mmol)且反應在冷狀況下攪拌2小時。在減壓下移除反應溶劑，接著用水(100mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之有機萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成透明 油狀物。使用由1%甲醇/DCM洗提之40g矽膠急驟管柱純化該油狀物，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基丁基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.32g，73%產率)。LCMS滯留時間=4.265min，及97%純度，LCMS MH+ 539。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.59(t,1H,J=8Hz),7.45-7.48(m,1H),7.38-7.45(m,5H),7.30(d,1H,J=12Hz),5.43(s,2H),4.56(d,1H,J=4Hz),3.92-4.00(m,1H),3.65-3.76(m,2H),3.28(s,3H),1.23-1.41(m,2H)。
實施例366 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(丙基胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00713
步驟1 8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g，0.46mmol，中間物77)及丙-1-胺(1.44mL，9.2mmol)組合於乙醇(5mL)中且在回流下加熱24小時。反應冷卻至室溫，用水(75mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之有機萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成淺金黃色油狀物。使用由20%乙酸乙酯/己烷洗提之25g矽膠管柱純化油狀物，生成呈白色固體狀之1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(丙基胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g，63%產率)。LCMS滯留時間=5.013min，及97%純度，LCMS MH+ 520。
步驟2 1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(丙基胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.15g，0.29mmol)溶解於乙醇(3mL)中且添加6N HCl水溶液(0.5mL)。透明溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓下移除反應容積，生成呈白色泡沫狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3- 羥基丙基)-3-甲基-8-(丙基胺基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(0.13g，100%產率)。LCMS滯留時間=3.021min，及99%純度，LCMS MH+ 406。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.31(dd,4H,J=8Hz及42Hz),6.15-6.48(brd s,NH2及HCl),5.30(s,2H),3.84(t,2H,J=8Hz),3.38(t,2H,J=8Hz),3.34(s,3H),3.26(t,2H,J=8Hz),1.59-1.68(m,2H),1.46-1.57(m,2H),0.81(s,3H,J=8Hz)。
實施例367 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-丙氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00714
使用實施例364之方法製備標題化合物。白色固體，0.14g，78%產率：LCMS滯留時間=2.914min，及98%純度，LCMS MH+ 379。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.35(dd,4H,J=12Hz及40Hz),5.21(s,2H),4.36-4.44(m,3H),3.89(t,2H,J=4Hz),3.41(dd,2H,J=4Hz及12Hz),3.35(s,3H),1.62-1.78(m,4H),0.88(t,3H,J=8Hz)。
實施例368 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-8-甲氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00715
使用實施例364之方法製備標題化合物。白色固體，0.14g，78%：LCMS滯留時間=2.914min，及98%純度，LCMS MH+ 379。1 H NMR(DMSO-d6)δ 7.34(dd,4H,J=8Hz及48Hz),5.21(s,2H),4.42(t,1H,J=4Hz),4.08(s,3H),3.88(t,2H,J=8Hz)),3.38-3.43(m,2H),3.37(s,3H),1.62-1.70(m,2H)。
實施例369 8-丁氧基-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00716
使用實施例364之方法製備標題化合物。白色固體，0.15g，77%產率：LCMS滯留時間=3.690min，及97%純度，LCMS MH+ 421。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.34(dd,4H,J=4Hz及12Hz),5.21(s,2H),4.43(m,3H),3.89(t,1H,J=8Hz)),3.41(dd,2H,J=4Hz及12Hz),1.62-1.72(m,2H),1.25-1.36(m,2H),0.86(t,3H,J=8Hz)。
實施例370 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-8-異丙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00717
使用實施例364之方法製備標題化合物。白色固體，0.056g，30%產率：LCMS滯留時間=3.355min，及94%純度，LCMS MH+ 407。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.36(dd,4H,J=8Hz及48Hz),5.19(s,2H),5.12-5.18(m,1H),4.44(t,1H,J=4Hz),3.80(t,2H,J=8Hz),3.38-3.45(m,2H),3.37(s,3H),1.63-1.72(m,2H),1.34(d,6H,J=8Hz)。
實施例371 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-N-嗎啉基乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00718
步驟1 鈉(0.053g，2.31mmol)溶解於2-N-嗎啉基乙醇(5mL)中且添加8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g，0.46mmol，中間物77)。反應在室溫下攪拌24小時。反應用水(75mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物用硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成呈透明油狀之1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(2-N-嗎啉基乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.27g，100%產率)。LCMS滯留時間=2.990min，及96%純度，LCMS MH+ 592。
步驟2 1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(2-N-嗎啉基乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.27g，0.46mmol)溶解於乙醇(5mL)及6N HCl水溶液(1mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應經蒸發且與甲醇(3 x 10mL)共沸。固體殘餘物用甲醇(5mL)濕磨且過濾。白色固體用乙醚(2 x 10mL)洗滌且高真空乾燥，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-N-嗎啉基乙氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽(0.14，57%產率)。LCMS滯留時間=1.908min，及95%純度，LCMS MH+ 478。1 HNMR(DMSO-d6)δ 11.54(s,HCl),7.38(dd,4H,J=12及28Hz),5.33(2,2H),4.82-4.89(m,2H),3.75-3.95(m,2H),3.58-3.64(m,2H),3.33-3.44(m,5H),3.06(m,2H),1.62-1.72(m,2H)。
實施例372 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮鹽酸鹽
Figure TWI609867BD00719
使用實施例371之方法製備標題化合物。白色固體，0.153g，95%產率：LCMS滯留時間=1.837min，及94%純度，LCMS MH+ 436。1 HNMR(DMSO-d6)δ 10.70(s,HCl),7.37-7.42(m,4H),5.35(s,2H),4.77-4.83(m,2H),3.87-3.93(m,3H),3.52-3.60(m,2H),3.40-3.44(t,2H,J=8Hz),3.39(s,3H),2.50(s,6H),1.62-1.72(m,2H)。
實施例373 7-(4-氯苯甲基)-8-(環戊氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00720
步驟1 環戊醇(0.21mL，2.31mmol)溶解於THF(5mL)中且添加氫化鈉(60%於油中，0.092g，2.31mmol)。反應攪拌1小時。添加8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g，0.46mmol，中間物77)，且反應在室溫下攪拌15小時。反應用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物用硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成呈金黃色油狀之1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-8-(環戊氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g，100%產率)。LCMS滯留時間=5.843min，及71%純度，LCMS MH+ 547。
步驟2 1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-8-(環戊氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g，0.46mmol)溶解於乙醇(5mL)中且添加6N HCl水溶液(1mL)。透明溶液在室溫下攪拌1 小時。反應用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成金黃色油狀物。使用由乙酸乙酯洗提之2000微米製備型TLC板純化該油狀物。自板刮去目標帶，用乙酸乙酯洗提矽膠且在減壓下蒸發，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(環戊氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.028g，14%產率)。LCMS滯留時間=3.656min，及98%純度，LCMS MH+ 433。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.34(dd,4H,J=12及48Hz),5.34-5.40(m,1H),5.18(s,2H),4.42(t,1H,J=4Hz),3.89(t,2H,J=8Hz),3.38-3.45(m,2H),3.36(s,3H),1.55-1.93(m,8H)。
實施例374 7-(4-氯苯甲基)-8-(環己氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00721
使用實施例373之方法製備標題化合物。白色固體，0.86g，42%產率：LCMS滯留時間=3.929min，及97%純度，LCMS MH+ 447。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.35(dd,4H,J=12Hz及36Hz),5.20(s,2H),4.92-4.99(m,1H),4.42(t,1H,J=4Hz),3.99(t,2H,J=8Hz),3.38-3.44(m,2H),3.35(s,3H),1.83-1.94(m,2H),1.50-1.72(m,6H),1.20-1.45(m,4H)。
實施例375 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(戊氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00722
使用實施例373之方法製備標題化合物。白色固體，0.13g， 63%產率：LCMS滯留時間=3.886min，及98%純度，LCMS MH+ 435。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.34(dd,4H,J=8Hz及44Hz),5.21(s,2H),4.36-4.49(m,3H),3.99(t,3H,J=8Hz),3.37-3.45(m,2H),3.35(s,3H),1.62-1.72(m,4H),1.16-1.30(m,4H),0.82(t,3H,J=8Hz)。
實施例376 7-(4-氯苯甲基)-8-(環戊基甲氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
使用實施例373之方法。白色固體，0.13g，63%產率：LCMS滯留時間=3.970min，及95%純度，LCMS MH+ 447及。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.34(dd,4H,J=8Hz及44Hz),5.21(s,2H),4.42(brd s,1H),4.31(d,2H,J=4Hz),3.89(t,3H,J=8Hz),3.41(t,2H,J=8Hz),3.35(s,3H),2.23-2.35(m,2H),1.62-1.72(m,4H),1.44-1.59(m,4H),1.16-1.28(m,2H)。
實施例377 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00723
使用實施例373之方法製備標題化合物。白色固體，0.0.87g，44%產率：LCMS滯留時間=2.255min，及97%純度，LCMS MH+ 470。1 H NMR(DMSO-d6)δ 7.34(dd,4H,J=8Hz及44Hz),5.21(s,2H),4.36-4.49(m,3H),3.99(t,3H,J=8Hz),3.37-3.45(m,2H),3.35(s,3H),1.62-1.72(m,4H),1.16-1.30(m,4H),0.82(t,3H,J=8Hz)。
實施例378 2-(7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)乙酸乙酯
Figure TWI609867BD00724
步驟1 丙二酸二乙酯(0.35mL，2.31mmol)溶解於DMF(5mL)中且逐份添加氫化鈉(60%於油中，0.74g，1.85mmol)。混合物攪拌15分鐘且添加8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g，0.92mmol，中間物77)。反應在100℃下加熱15小時。反應經冷卻，用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物用1N氯化鋰(2 x 100mL)洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成金黃色油狀物。使用由20%乙酸乙酯/己烷洗提之25g矽膠急驟管柱純化油狀物，生成呈透明油狀之2-(1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)丙二酸二乙酯(0.23g，40%產率)。LCMS滯留時間=5.015min，及95%純度，LCMS MH+ 621。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.27(dd,4H,J=8Hz及72Hz),5.62(d,2H,J=12Hz),5.54(s,2H),5.61(s,1H),3.90-4.03(m,6H),3.62(t,2H,J=8Hz),3.37(s,3H),1.70-1.78(m,2H),1.08(t,6H,J=8Hz),0.80(s,9H)。
步驟2 2-(1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲基)苯基)丙二酸二乙酯(0.23g，0.36mmol)於18% HCl水溶液(3mL)中成漿且在回流下加熱3小時，生成透明溶液。在減壓下移除溶劑且殘餘物經高真空乾燥15小時，生成呈棕褐色固體狀之2-(7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)乙酸(0.14g，100%產率)。LCMS滯留時間=2.318min，及70%純度，LCMS MH+ 407。
步驟3 粗產物2-(7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)乙酸(0.14g，0.36mmol)溶解於乙醇(5mL)及濃硫酸(1滴)中。反應在回流下加熱1小時。反應經冷卻，在減壓下蒸發以移除乙醇，接著用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 40mL) 萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成淺金黃色油狀物。使用12g矽膠急驟管柱且由20%乙酸乙酯/己烷洗提來純化油狀物，生成呈淺棕褐色固體狀之2-(7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)乙酸乙酯(0.062，40%產率)。LCMS滯留時間=2.804min，及99%純度，LCMS MH+ 435。1 HNMR(CDCl3)δ 7.21(dd,4H,J=8Hz及84Hz),5.57(s,2H),4.11-4.23(m,4H),3.77(s,2H),3.59(s,3H),3.50-3.56(m,2H),3.32-3.39(m,1H),1.86-1.94(m,2H),1.25(t,3H,J=8Hz)。
實施例379 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00725
步驟1 氫化鈉(60%於油中，0.15g，3.69mmol)逐份添加至含2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1.03g，4.15mmol)之DMF(5mL)中且該暗金黃色溶液在室溫下攪拌20分鐘。添加8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g，0.92mmol，中間物77)，且反應在100℃下加熱2小時。反應經冷卻，用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。經合併之萃取物用1N氯化鋰(2 x 100mL)洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成金黃色油狀物。使用由10%乙酸乙酯/己烷洗提之40g矽膠急驟管柱純化油狀物，生成呈淺金黃色油狀之2-(1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(0.54g，82%產率)。LCMS滯留時間=5.407min，及 99%純度，LCMS MH+ 709。
步驟2 2-(1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯於6N HCl(6mL)中成漿且在回流下加熱1小時。反應溶液經冷卻，用水(50mL)稀釋且用DCM(3 x 50mL)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成淺金黃色油狀物。使用由20%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯梯度洗提之12g矽膠急驟管柱純化該油狀物，生成呈透明油狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.088g，60%產率)。LCMS滯留時間=3.623min，及98%純度，LCMS MH+ 523。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.33(t,1H,J=8Hz),7.25-7.29(m,2H),7.05-7.18(m,5H),5.61(s,2H),4.41(t,1H,J=4Hz),4.24(s,2H),3.89(t,2H,J=12Hz),3.40(s,3H),3.38-3.43(m,2H),1.62-1.72(m,2H)。
實施例380 2-(7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯
Figure TWI609867BD00726
鈉(0.025g，1.07mmol)溶解於乙醇(3mL)中且添加2-(1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(0.33g，0.47mmol，實施例379，步驟1)。反應攪拌10分鐘且甲基碘(0.29mL，4.7mmol)， 且反應在回流下加熱1小時。反應經冷卻，在減壓下蒸發，用水(50mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成金黃色油狀物。使用由20%乙酸乙酯/己烷洗提之25g矽膠急驟管柱來純化油狀物，生成呈白色泡沫狀之2-(7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯(0.17g，67%產率)。LCMS滯留時間=3.263min，及99%純度，LCMS MH+ 609。1 HNMR(CDCl3)δ 7.06-7.24(m,5H),6.73(d,2H,J=8Hz),5.14(s,2H),4.39(t,1H,J=8Hz),3.95-4.05(m,2H),3.81-3.89(m,2H),3.35-3.42(m,2H),1.95(s,3H),1.59-1.67(m,2H),1.09(t,3H,J=8Hz)。
實施例381 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00727
步驟1 由中間物77及3-三氟甲基苯基乙酸乙酯使用實施例378步驟1之方法來製備2-(1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲基)苯基)乙酸乙酯。(0.45g，70%產率)，呈黃色泡沫狀。LCMS滯留時間=5.334min，及87%純度，LCMS MH+ 693。
步驟2 使用實施例379步驟2之方法來製備7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮。透明油狀物，0.032g，44%產率：LCMS滯留時間=3.523min，及99% 純，LCMS MH+ 507。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.65-7.75(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.43(d,1H,J=4Hz),7.38(s,1H),7.17(dd,4H,J=8Hz及68Hz),5.53(s,2H),4.29(s,2H),4.11-4.15(m,1H),3.90(t,1H,J=4Hz),3.40(s,3H),3.37-3.45(m,2H),1.60-1.71(m,2H)。
實施例382 2-(7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲基)苯基)乙酸乙酯
Figure TWI609867BD00728
2-(1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(0.050g，0.72mmol，實施例381，步驟1)溶解於乙醇(3mL)中且添加6N HCl水溶液(0.3mL)。透明溶液在室溫下攪拌1小時。在減壓下移除反應容積，添加DCM(3mL)且直接點漬於用50%乙酸乙酯/己烷洗提之2000微米製備型TLC板上。自板刮去目標帶，用乙酸乙酯洗提矽膠且在減壓下移除溶劑，生成呈白色泡沫狀之2-(7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(0.025g，50%產率)。LCMS滯留時間=3.731min，及96%純度，LCMS MH+ 579。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.55-7.65(m,3H),7.48(t,1H,J=8Hz),7.12(dd,4H,J=8Hz及72Hz),5.69(dd,2H,J=16Hz及32Hz),4.40(brd s,1H),4.05(dd,2H,J=8Hz及16Hz),3.88(t,2H,J=8Hz),3.41(s,3H),1.61-1.69(m,2H)。
實施例383 2-(7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基 -2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲基)苯基)丙酸乙酯
Figure TWI609867BD00729
由實施例381步驟1使用實施例380之方法製備2-(7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲基)苯基)丙酸乙酯。淺黃色泡沫，0.13g，61%產率：LCMS滯留時間=3.999min，及96%純度，LCMS MH+ 593。1 HNMR(DMSO-d6)δ 7.51(s,2H),7.40(t,1H,J=8Hz),7.32(d,1H,J=8Hz),6.90(dd,4H,J=8Hz及92Hz),5.15(s,2H),4.39(t,1H),3.98-4.07(m,2H),3.84-3.95(m,3H),3.48(s,3H),3.35-3.42(m,2H),3.61(s,3H),1.59-1.78(m,2H),1.12(t,3H,J=8Hz)。
實施例384 2-(7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈
Figure TWI609867BD00730
步驟1 氫化鈉(60%於油中，0.15g，3.69mmol)逐份添加至2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(0.84g，4.15mmol)中且經15分鐘在室溫下攪拌。添加8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g，0.92mmol，中間物77)，且反應在室溫下攪拌1小時。反應用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。經合併之萃取物用1N氯化鋰(2 x 75mL)洗滌，經硫酸鎂脫水，過 濾且在減壓下移除溶劑，生成金黃色油狀物。使用由10%乙酸乙酯/己烷洗提之25g矽膠急驟管柱純化油狀物，生成呈淺黃色泡沫狀之2-(1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙腈(0.58g，95%產率)。LCMS滯留時間=5.265min，及90%純度，LCMS MH+ 662。
步驟2 2-(1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙腈(0.20g，0.30mmol)溶解於乙醇(5mL)中且添加6N HCl水溶液(1mL)。透明溶液在室溫下攪拌1小時。反應用水(50mL)稀釋且用DCM(3 x 50mL)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成金黃色油狀物。使用由20%至50%乙酸乙酯/己烷洗提之25g矽膠急驟管柱來純化油狀物，生成呈白色泡沫狀之2-(7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙腈(0.082g，50%產率)。LCMS滯留時間=3.709min，及97%純度，LCMS MH+ 548。1 HNMR(CDCl3)δ 7.34(t,1H,J=8Hz),7.05-7.25(m,5H),6.88(d,2H,J=8Hz),5.54(dd,2H,J=12Hz及80Hz),4.18(t,2H,J=8Hz).3.64(s,3H),3.50-3.58(m,2H),3.13(t,1H,J=8Hz),1.85-1.93(m,2H)。
實施例385 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00731
2-(7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基 -2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)丙酸乙酯(0.14g，0.23mmol，實施例380)於6N HCl(6mL)中成漿且在回流下加熱15小時。透明溶液經冷卻，用水(75mL)稀釋且用DCM(3 x 50mL)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成透明油狀物。使用由50%乙酸乙酯/己烷洗提之2000微米製備型TLC板純化該油狀物。收集目標帶且用乙酸乙酯萃取。在減壓下蒸發萃取物，生成呈白色泡沫狀之7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(1-(3-三氟甲氧基)苯基)乙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.026g，22%產率)。LCMS滯留時間=4.029min，及96%純度，LCMS MH+ 537。1 HNMR(CDCl3)δ 7.20-7.30(m,3H),7.09(d,1H,J=8Hz),7.00-7.05(m,2H),6.91(d,2H,J=12Hz),5.38(dd,2H,J=16Hz及100Hz),4.18(t,2H,J=8Hz),4.00-4.09(m,1H),3.67(s,3H),3.48-3.53(m,2H),3.39(t,1H,J=4Hz),1.85-1.93(m,2H),1.66(d,3H,J=8Hz)。
實施例386 7-(4-氯苯甲基)-8-(2-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00732
2-(1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)-2-(3-三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(0.25g，0.352mmol，實施例379，步驟1)溶解於THF(4mL)中且添加硼氫化鈉(0.080g，2.11mmol)。反應回流15分鐘，接著經冷凝器逐滴添加甲醇(2mL)。在另外回流15分鐘之後，反應經冷卻且用6N HCl 酸化，直至實現pH 1。混合物在室溫下攪拌1小時。反應用水(100mL)稀釋且用DCM(3 x 75ml)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成油狀物。使用由5%至10%甲醇/DCM梯度洗提之25g矽膠管柱純化該油狀物，生成呈白色泡沫狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(2-羥基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.030g，13%產率)。LCMS滯留時間=2.665min，及98%純度，LCMS MH+ 553。1 H NMR(CDCl3)δ 7.25-7.30(m,2H),7.03(dd,4H,J=8Hz及91Hz),7.11(d,1H,J=8Hz),6.99-7.02(m,1H),5.26-5.57(dd,2H,J=16Hz及91Hz),5.30(s,1H),4.17(t,2H,J=8Hz),4.04-4.10(m,OH),3.67(s,3H),3.46-3.50(m,3H),3.20-3.27(m,1H),1.85-1.93(m,2H)。
實施例387 7-(4-氯苯甲基)-8-(1-羥基乙基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00733
步驟1 8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.25g，0.46mmol，中間物77)溶解於THF(5mL)中，且冷卻至-78℃。向透明溶液中逐滴添加含2.5M正丁基鋰之己烷(0.20mL，0.51mmol)。反應在冷狀況下攪拌5分鐘且添加乙醛(0.13mL，2.31mmol)。反應溫至室溫且攪拌1小時。反應用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，留下金黃色油狀物。使用由50%乙酸乙酯/己烷洗 提之1000微米製備型TLC板純化該油狀物。用乙酸乙酯萃取目標帶且在減壓下移除溶劑，生成呈透明油狀之1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-8-(1-羥基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.052g，30%產率)。LCMS滯留時間=4.490min，及97%純度，LCMS MH+ 507。
步驟2 1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-8-(1-羥基乙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.052g，0.10mmoL)溶解於乙醇(2mL)中且添加6N HCl水溶液(0.5mL)。透明溶液在室溫下攪拌1小時。反應用水(25mL)稀釋且用DCM(3 x 25mL)萃取。經合併之有機萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成金黃色油狀物。使用由50%乙酸乙酯/己烷洗提之2000微米製備型TLC板純化該油狀物。用乙酸乙酯萃取目標帶且在減壓下移除溶劑，生成呈透明油狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(1-羥基乙基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.012g，29%產率)。LCMS滯留時間=2.429min，及96%純度，LCMS MH+ 393。1 HNMR(CDCl3)δ 7.25(dd,4H,J=8Hz及64Hz),5.65(dd,J=12Hz及40Hz),4.91-4.97(m,1H),4.19(t,2H,J=4Hz),3.61(s,3H),3.51-3.55(m,2H),2.52(d,1H,J=4Hz),1.87-1.93(m,2H),1.57(d,3H,J=4Hz)。
實施例388 7-(4-氯苯甲基)-8-(1-羥基-2-甲基丙基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00734
步驟1 8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4- 氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g，0.923mmol，中間物77)溶解於THF(5mL)中，且冷卻至-78℃。向透明溶液中緩慢地逐滴添加含2.5M正丁基鋰之THF(0.35mL，0.877mmol)，繼而立即添加異丁醛(0.42mL，4.61mmol)。反應溫至室溫且攪拌1小時。反應用水(75mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成油狀物。使用由10%至30%乙酸乙酯/己烷梯度洗提之25g矽膠管柱純化油狀物，生成呈淺金黃色油狀之1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-8-(1-羥基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.20g，40%產率)。LCMS滯留時間=4.923min，及98%純度，LCMS MH+ 535。
步驟2 1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-8-(1-羥基-2-甲基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.19g，0.355mmol)溶解於乙醇(5mL)中且添加6N HCl(0.5mL)。透明溶液在室溫下攪拌1小時。反應用水(75mL)稀釋且用DCM(3 x 50ml)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成白色固體。固體在乙醚(4mL)中成漿且加以收集，生成呈白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(1-羥基-2-甲基丙基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.085g，56%產率)。LCMS滯留時間=3.263min，及94%純度，LCMS MH+ 421。1 HNMR(CDCl3)δ 7.23(dd,4H,J=8Hz及68Hz),5.59(dd,2H,J=16Hz及40Hz),4.43(t,1H,J=8Hz).4.17(t,2H,J=8Hz),3.59(s,3H),3.48-3.54(m,2H),3.35-3.40(m,1H),2.48(d,1H,J=8Hz),2.08-2.16(m,1H),1.85-1.92(m,2H),1.03(d,3H,J=8Hz),0.82(d,3H,J=8Hz)。
實施例389 7-(4-氯苯甲基)-8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00735
步驟1 8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g，0.92mmol，中間物77)、碳酸鉀(0.255g，1.85mmol)及3-氯苯酚(0.104mL，0.97mmol)組合於DMF(5mL)中，且在90℃下加熱3小時。反應冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之有機萃取物用1N氯化鋰(2 x 100mL)洗滌，經硫酸鎂脫水，且在減壓下濃縮，生成淺金黃色油狀物(0.65g)。使用由10%至20%乙酸乙酯/己烷梯度洗提之24g矽膠管柱純化油狀物，生成呈灰白色固體狀之1-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-8-(3-氯苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.413g，76%產率)。LCMS滯留時間=5.598min，及98%純度，LCMS MH+ 589。
步驟2 1-(3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-(4-氯苯甲基)-8-(3-氯苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.413g，0.70mmol)溶解於乙醇(8mL)中且添加6N HCl(1mL)。透明溶液在室溫下攪拌1小時。反應用水(75mL)稀釋且用DCM(3 x 75mL)萃取。經合併之有機萃取物經硫酸鎂脫水，且在減壓下濃縮，留下灰白色固體。固體在乙醚(3mL)中成漿且過濾，生成呈灰白色固體狀之7-(4-氯苯甲基)-8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.30g，90%產率)。LCMS 滯留時間=3.810min，及99%純度，LCMS MH+ 475。1 H NMR(DMSO-d6)δ 7.15-7.41(m,8H),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J=8Hz),3.49-3.51(m,2H),3.45(s,3H),1.87-1.93(m,2H)。
以下實施例390a至390r使用實施例389之2步驟方法來製備。
實施例390a 7-(4-氯苯甲基)-8-(3,4-二氯苯氧基)1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00736
白色固體，0.34g，92%產率：LCMS滯留時間=4.080min，及99%純度，LCMS MH+=509。1H NMR(CDCl3)δ 7.50(d,1H,J=12Hz),7.31-7.44(m,5H),7.15(dd,2H,J=4Hz及8Hz),5.41(s,2H),3.48-3.51(m,2H),3.45(s,3H),1.87-1.95(m,2H)。
實施例390b 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(鄰甲苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00737
白色固體，0.29g，76%產率：LCMS滯留時間=3.724min，及96%純度，LCMS MH+=455。1 HNMR(CDCl3)δ(CDCl3)δ 7.27-7.45(m,5H),7.01-7.13(m,3H),5.41(s,2H)4.20(t,2H,J=8Hz),3.49-3.57(m,2H),3.44(s, 3H),2.39(s,3H),1.86-1.94(m,2H)。
實施例390c 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-8-(3-甲氧基苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00738
白色固體，0.14g，41%產率：LCMS滯留時間=3.550min，及97%純度，LCMS MH+=471。1 HNMR(CDCl3)δ(CDCl3)δ 7.29-7.44(m,5H),6.79-6.86(m,3H),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J=8Hz),3.82(s,3H),3.50-3.55(m,2H),3.44(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。
實施例390d 7-(4-氯苯甲基)-8-(3-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00739
白色固體，0.23g，74%產率：LCMS滯留時間=3.584min，及99%純度，LCMS MH+=459。1 HNMR(CDCl3)δ(CDCl3)δ 7.30-7.43(m,5H),6.98-7.10(m,3H),5.42(s,2H),4.20(t,2H,J=8Hz),3.49-3.55(m,2H),3.45(s,3H),1.88-1.93(m,2H)。
實施例390e 7-(4-氯苯甲基)-8-(4-氯苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00740
白色固體，0.28g，76%產率：LCMS滯留時間=3.814min，及99%純度，LCMS MH+=475。1 HNMR(CDCl3)δ 7.37-7.43(m,5H),7.30-7.35(m,2H),7.19-7.23(m,2H),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J=8Hz),3.47-3.56(m,2H),3.43(s,3H),1.86-1.94(m,2H)。
實施例390f 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(對甲苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00741
白色固體，0.14g，41%產率：LCMS滯留時間=3.732min，及99%純度，LCMS MH+=455。1 HNMR(CDCl3)δ(CDCl3)δ 7.46(dd,4H,J=8Hz及J=44Hz),7.24(dd,4H,J=8Hz及J=36Hz),5.41(s,2H),4.19(t,2H,J=8Hz),3.50-3.59(m,2H),3.42(s,3H),2.38(s,3H),1.88-1.92(m,2H)。
實施例390g 7-苯甲基-8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00742
由中間物83使用實施例389之方法製備標題化合物。白色 固體，0.11g，61%產率：LCMS滯留時間=3.503min，及98%純度，LCMS MH+=441。1 HNMR(CDCl3)δ 7.42-7.47(m,1H),7.31-7.38(m,5H),7.24-7.30(m,2H),7.14-7.18(m,1H),5.45(s,2H),4.20(t,2H,J=8Hz),3.50-3.56(m,2H),3.45(s,3H),1.85-1.95(m,2H)。
實施例390h 7-苯甲基-8-(3-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00743
由中間物83使用實施例389之方法製備標題化合物。白色固體，0.17g，88%產率：LCMS滯留時間=3.282min，及98%純度，LCMS MH+=425。1 HNMR(CDCl3)δ 7.43-7.47(m,2H),7.30-7.41(m,4H),7.04-7.08(m,2H),6.96-7.02(m,1H),5.45(s,2H),4.20(t,2H,J=8Hz),3.50-3.55(m,2H),3.45(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。
實施例390i 7-苯甲基-8-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00744
由中間物83使用實施例389之方法製備標題化合物。白色固體，0.25g，56%產率：LCMS滯留時間=3.860min，及99%純度，LCMS MH+=459。1 HNMR(CDCl3)δ 7.15-7.48(m,8H),5.46(s,2H),4.20(t,2H,J=8HZ), 3.50-3.61(m,3H),3.43(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。
實施例390j 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-苯氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00745
由中間物83使用實施例389之方法製備標題化合物。白色固體，0.18g，46%產率：LCMS滯留時間=3.435min，及99%純度，LCMS MH+=407。1 HNMR(CDCl3)δ 7.15-7.48(m,10H),5.46(s,2H),4.20(t,2H,J=8Hz),3.50-3.61(m,3H),3.43(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。
實施例390k 7-苯甲基-8-(3-二氟甲氧基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00746
由中間物83使用實施例389之方法製備標題化合物。白色固體，0.18g，39%產率：LCMS滯留時間=3.581min，及97%純度，LCMS MH+=473。1 HNMR(CDCl3)δ 7.31-7.47(m,6H),7.10-7.14(m,2H),7.02-7.06(m,2H),6.34-6.72(t,1H,J=18Hz),5.46(s,2H),4.20(t,2H,J=2Hz).3.51-3.55(m,2H),3.45(s,3H),1.87-1.94(m,2H)
實施例390l 7-(4-氯苯甲基)-8-(3-二氟甲氧基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00747
白色固體，0.14g，27%產率：LCMS滯留時間=3.820min，及99%純度，LCMS MH+ 507。1 HNMR(CDCl3)δ 7.44(s,1H),7.36(dd,4H,J=12Hz及32Hz),7.11-7.14(m,2H),7.04-7.07(m,1H),6.54(t,1H,J=72Hz),5.42(s,2H),4.20(t,2H,J=2Hz),3.48-3.56(m,2H),3.45(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。
實施例390m 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-苯氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00748
白色固體，0.24g，59%產率：LCMS滯留時間=3.471min，及99%純度，LCMS MH+=441。1 HNMR(CDCl3)δ 7.41-7.45(m,4H),7.24-7.33(m,4H),5.42(s,3H),4.20(t,2H,J=8Hz),3.51-3.54(m,2H),3.43(s,3H),1.87-1.94(m,2H)。
實施例390n 3-((7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)氧基)苯甲腈
Figure TWI609867BD00749
由中間物83使用實施例389之方法製備標題化合物。白色 固體，0.32g，74%產率：LCMS滯留時間=3.292min，及99%純度，LCMS MH+=466。1 H NMR(CDCl3)δ 7.52-7.65(m,4H),7.36(dd,4H,J=8Hz及24Hz),5.43(s,2H),4.20(t,2H,J=8Hz),3.51-3.56(m,2H),3.45(s,3H),1.88-1.93(m,2H)。
實施例390o 3-((7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-2,6-二側氧基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)氧基)苯甲腈
Figure TWI609867BD00750
由中間物83使用實施例389之方法製備標題化合物。白色固體，0.24g，74%：LCMS滯留時間=3.581min，及99%純度，LCMS MH+=432。1 H NMR(CDCl3)δ 7.54(s,3H),7.46(d,3H,J=8Hz),7.30-7.40(m,3H),5.48(s,2H),4.21(t,2H,J=8Hz),3.50-3.56(m,2H),3.45(s,3H),1.88-1.96(m,2H)
實施例390p 7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-8-(4-異丙基苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00751
白色固體，0.33g，88%產率：LCMS滯留時間=4.160min，及99%純度，LCMS MH+=483。1 H NMR(CDCl3)δ 7.38(dd,4H,J=8Hz及44Hz),7.22(dd,4H,J=8Hz及40Hz),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J=8Hz), 3.50-3.59(m,2H),3.45(s,3H),2.91-2.98(m,2H),1.85-1.95(m,2H),1.28(d,2H,J=2Hz)。
實施例390q 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-8-(4-異丙基苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00752
由中間物83使用實施例389之方法製備標題化合物。白色固體，0.33g，91%產率：LCMS滯留時間=3.894min，及99%純度，LCMS MH+=449。1 HNMR(CDCl3)δ 7.48(d,2H,J=8Hz),7.31-7.37(m,3H),7.21(dd,4H,J=8Hz及32Hz),5.45(s,2H),4.20(t,2H,J=8Hz),3.62(brd s,1H),3.50-3.56(m,2H),3.44(s,3H),2.90-2.93(m,1H),1.91(m,2H),1.27(d,6H,J=2Hz)。
實施例390r 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00753
由中間物83使用實施例389之方法製備標題化合物。白色固體，0.20g，79%產率：LCMS滯留時間=3.600min，及99%純度，LCMS MH+=475。1 HNMR(CDCl3)δ 7.34-7.59(m,8H),5.48(s,2H),4.21(t,2H,J=8Hz),3.49-3.55(m,2H),3.45(s,3H),1.88-1.95(m,2H)
實施例391 7-苯甲基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲 基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00754
步驟1 7-苯甲基-8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g，0.985mmol，中間物83)、碳酸鉀(0.272g，1.97mmol)及4-氟-3-(三氟甲基)苯酚(0.19g，1.03mmol)組合於DMF(5mL)中。反應在90℃下加熱。6小時之後，反應經冷卻，用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成白色固體。使用由20%乙酸乙酯/己烷洗提之25g矽膠管柱純化此固體，生成呈白色固體狀之7-苯甲基-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.54g，90%產率)。LCMS滯留時間=5.342min，及97%純度，LCMS MH+=607。
步驟2 7-苯甲基-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.44g，0.686mmol)溶解於乙醇(15mL)及DCM(1mL)中，接著添加6N HCl水溶液(2.0mL)。透明溶液在室溫下攪拌。1小時之後，反應用水(100mL)稀釋且用DCM(3 x 75ml)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成白色固體。固體在乙醚(6mL)中成漿且過濾，生成呈白色固體狀之7-苯甲基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.35g，79%產率)。LCMS滯留時間= 3.641min，及99%純度，LCMS MH+=493。1 HNMR(CDCl3)δ 7.23-7.52(m,8H),5.47(s,2H),4.20(t,2H,J=8Hz),3.47-3.54(m,2H),3.43(s,3H),1.88-1.92(m,2H)。
實施例392 7-(4-氯苯甲基)-8-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00755
使用實施例391之2步方法製備標題化合物。白色固體，0.33g，95%產率：LCMS滯留時間=3.870min，及99%純度，LCMS MH+=527。1 H NMR(CDCl3)δ 7.25-7.56(m,7H),5.43(s,2H),4.20(t,2H,J=8Hz),3.55-3.51(m,2H),3.45(t,2H,J=8Hz),3.43(s,3H),1.89-1.92(m,2H)。
實施例393 8-(4-氯-3-氟苯氧基)-7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00756
使用實施例391之2步方法製備標題化合物，除了藉由在醚中成漿及過濾來純化粗產物。白色固體，0.33g，95%產率：LCMS滯留時間=3.840min，及99%純度，LCMS MH+=493。1 HNMR(CDCl3)δ 7.45(t,1H,J=2Hz),7.36(dd,4H,J=8Hz及24Hz),7.20(dd,1H,J=4Hz及12Hz),7.04(d,1H,J=8Hz),5.41(s,2H),4.20(t,2H,J=8Hz),3.51-3.55(m,2H),3.43-3.47(m, 5H),1.89-1.92(m,2H)
實施例394 3-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙醇
Figure TWI609867BD00757
7-(4-氯苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(2.0g，3.81mmol，實施例356)及氯鉻酸吡錠(1.64g，7.62mmol)溶解於DCM(40mL)中。橙色溶液在室溫下攪拌15小時。溶劑自鹽傾析出，吸附於矽膠上且使用由40%甲醇/己烷洗提之40g矽膠急驟管柱純化，生成呈白色固體狀之3-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙醇(1.25g，63%產率)。1 HNMR(CDCl3)δ 9.84(s,1H),7.12-7.47(m,8H),5.40(s,2H),4.38(t,2H,J=8Hz),3.45(s,3H),2.75-2.83(m,2H)。
實施例395 7-苯甲基-8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00758
步驟1 鈉金屬(0.11g，4.93mmol)溶解於乙醇(10mL)中且添加7-苯甲基-8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g，0.985mmol，中間物83)。透明溶液在室 溫下攪拌15小時。反應用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物用硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成呈白色固體狀之7-苯甲基-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-3-乙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.47g，100%產率)。LCMS滯留時間=5.074min，及97%純度，LCMS MH+=473。
步驟2 7-苯甲基-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-3-乙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.47g，0.985mmol)溶解於乙醇(8mL)中且添加6N HCl(2.0mL)。透明溶液在室溫下攪拌。1小時之後，反應用水(75mL)稀釋且用DCM(3 x 50ml)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成白色固體。固體在己烷(5mL)中成漿且過濾，生成呈白色固體狀之7-苯甲基-8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.26g，73%產率)。LCMS滯留時間=2.848min，及97%純度，LCMS MH+=359。1 HNMR(CDCl3)δ 7.26-7.40(m,5H),5.26(s,2H),4.53-4.59(m,2H),4.17(t,2H,J=8Hz),3.49-3.51(m,5H),1.85-1.91(m,2H),1.45(t,3H,J=8Hz)。
實施例396 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-丙氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00759
使用實施例395之2步方法製備標題產物。白色固體，0.32g，87%產率：LCMS滯留時間=3.119min，及99%純度，LCMS MH+=373。
實施例397 3-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙酸第三丁酯
Figure TWI609867BD00760
7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g，1.07mmol，中間物9)、3-溴丙酸第三丁酯(0.22mL，1.29mmol)及碳酸鉀(0.22g，1.61mmol)組合於DMF(5mL)中且在100℃下加熱24小時。反應經冷卻，用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物用1N氯化鋰(2 x 50mL)洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，留下白色固體。使用由10%乙酸乙酯/己烷洗提之25g矽膠急驟管柱純化此固體，生成呈白色固體狀之3-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙酸第三丁酯(0.26g，41%產率)。LCMS滯留時間=4.841min，及99%純度，LCMS MH+=595。1 HNMR(CDCl3)δ 7.12-7.46(m,8H),5.41(s,2H),4.29(t,2H,J=8Hz),3.53(s,3H),2.61(t,2H,J=8Hz),1.43(s,9H)。
實施例398 3-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙酸
Figure TWI609867BD00761
3-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯 氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙酸第三丁酯(0.23g，0.383mmol，實施例397)溶解於DCM(4mL)中且添加TFA(0.57mL，7.66mmol)。反應在室溫下攪拌1小時；接著在減壓下移除溶劑，留下金黃色油狀物(0.21g)。使用由5%甲醇/DCM洗提之12g矽膠管柱純化該油狀物，生成呈白色固體狀之3-(7-(4-氯苯甲基)-3-甲基-2,6-二側氧基-8-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-1-基)丙酸(0.13g，63%產率)。LCMS滯留時間=3.903min，及99%純度，LCMS MH+=539。1 HNMR(CDCl3)δ 7.14-7.47(m,8H),5.41(s,2H),4.35(t,2H,J=8HZ),3.44(s,3H),2.77(t,2H,J=8HZ)。
實施例399 8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00762
步驟1 8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g，1.03mmol，中間物82)、3-氯苯酚(0.14g，1.08mmol)、碳酸鉀(0.29g，2.06mmol)組合於DMF(5mL)中，且在90℃下加熱15小時。反應經冷卻，用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物用1N LiCl(2 x 75mL)洗滌，用硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下蒸發，生成呈黃色油狀之1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-8-(3-氯苯氧基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.55g，100%產率)。LCMS滯留時間=6.238min，及85%純度，LCMS MH+=535。
步驟2 1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-8-(3-氯苯氧基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.55g，1.03mmol)溶解於乙醇(10mL)中且添加6N HCl(2mL)，且反應在室溫下攪拌1小時。反應用水(100mL)稀釋且用DCM(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下蒸發，留下金黃色油狀物。使用由50%乙酸乙酯/己烷洗提之24g矽膠急驟管柱純化油狀物，生成呈白色固體狀之8-(3-氯苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.21g，49%產率)。LCMS滯留時間=3.859min，及98%純度，LCMS MH+=421。1 HNMR(CDCl3)δ 7.35-7.38(m,2H),7.24-7.28(m,1H),7.18-7.25(m,1H),4.27(t,2H,J=8Hz),4.20(t,2H,J=8Hz),3.52-3.58(m,3H),3.47(s,3H),1.86-1.94(m,2H),1.70-1.78(m,2H),1.59-1.69(m,1H),0.98(d,6H,J=8Hz)。
實施例400 1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-8-異丙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00763
鈉(0.12g，5.15mmol)溶解於異丙醇(8mL)中且添加8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g，1.03mmol，中間物82)。反應在室溫下攪拌15小時。反應用6N HCl處理以實現pH=1，且在室溫下攪拌1小時。反應用水(100mL)稀釋且用DCM(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下蒸發，留下金黃色油狀物。使用由50%乙酸乙酯/己烷洗提 之兩個2000微米製備型TLC板純化油狀物，生成呈白色固體狀之1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-8-異丙氧基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.27g，75產率)。LCMS滯留時間=3.325min，及97%純度，LCMS MH+=353。1 HNMR(CDCl3)δ 5.20-5.30(m,1H),4.17(t,2H,J=8Hz),4.07(t,2H,J=8Hz),3.73(t,1H,J=8Hz),3.45-3.54(m,5H),1.85-1.93(m,2H),1.58-1.66(m,2H),1.48-1.57(m,1H),1.42(d,6H,J=8Hz),0.94(d,6H,J=8Hz)。
實施例401 8-乙氧基-1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00764
標題化合物使用實施例400之方法製備成白色固體。LCMS滯留時間=3.050min，及96%純度，LCMS MH+ 339。1 HNMR(CDCl3)δ 4.53(dd,2H,J=8Hz及16Hz),4.17(t,2H,J=8Hz),4.08(t,2H,J=8Hz),3.71(t,1H,J=4Hz),3.47-3.53(m,5H),1.84-1.92(m,2H),1.60-1.67(m,2H),1.49-1.58(m,1H),1.45(t,2H,J=4Hz),0.94(d,6H,J=4Hz)。
實施例402 1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-8-丙氧基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00765
標題化合物使用實施例400之方法製備成白色固體。LCMS 滯留時間=3.383min，及95%純度，LCMS MH+=352。1 HNMR(CDCl3)δ 4.42(t,2H,J=8Hz),4.17(t,2H,J=8Hz),4.09(t,2H,J=8Hz),3.70(t,1H,J=4Hz),3.45-3.56(m,5H),1.78-1.94(m,4H),1.51-1.72(m,3H),1.04(t,3H,J=8Hz),0.94(d,6H,J=8Hz)。
實施例403 8-丁氧基1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00766
標題化合物使用實施例400之方法製備成白色固體。LCMS滯留時間=3.681min，及99%純度，LCMS MH+=367。1 HNMR(CDCl3)δ 4.47(t,2H,J=8Hz),4.16(t,2H,J=8Hz),4.08(t,2H,J=8Hz),3.70(t,1H,J=8Hz),3.45-3.59(m,5H),1.73-1.93(m,4H),0.99(t,3H,J=8Hz),0.94(d,6H,J=8Hz)。
實施例404 7-苯甲基-8-(3,4-二氯苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00767
步驟1 在密封瓶中7-苯甲基-8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g，0.985mmol，中間物83)、碳酸鉀(0.326g，2.36mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.032g，0.028mmol)及3,4-二氯苯基硼酸(0.206g，1.08mmol)組合於乙醇(12.0mL)、甲苯(2.0 mL)及水(2.0mL)中。反應在85℃下加熱18小時。冷卻反應且經矽藻土過濾。濾液用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成金黃色固體。使用由20%乙酸乙酯/己烷洗提之25g矽膠CombiFlash管柱純化該固體，生成呈金黃色油狀之7-苯甲基-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-8-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.49g，86%產率)。LCMS滯留時間=5.489min，及97%純度，LCMS MH+=573。
步驟2 7-苯甲基-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-8-(3,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.49g，0.854mmol)溶解於乙醇(15mL)中且添加6N HCl(2.0mL)。透明溶液在室溫下攪拌1小時。反應用水(100mL)稀釋且用DCM(3 x 75ml)萃取。經合併之萃取物經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成白色固體。固體在乙醚(5mL)中成漿且過濾，生成呈白色固體狀之7-苯甲基-8-(3,4-二氯苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.28g，71%產率)。LCMS滯留時間=3.567min，及96%純度，LCMS MH+=459。1 HNMR(CDCl3)δ 7.71(s,1H),7.53(d,1H,J=8Hz),7.38-7.41(d,1H,J=4Hz),7.26-7.29(m,3H),7.04(d,2H),5.64(s,2H),4.20(t,2H,J=8Hz),3.65(s,3H),3.47-3.54(m,2H),3.30(t,2H,J=8Hz)。
實施例405 8-(3-氯苯基)-1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00768
由中間物82使用實施例404之方法製備標題化合物。金黃色固體，0.31g，74%產率：LCMS滯留時間=3.516min，及85%純度，LCMS MH+=405。1 HNMR(CDCl3)δ 7.65-7.70(m,1H),7.45-7.54(m,3H),4.33-4.39(m,2H),4.23(t,2H,J=4Hz),3.63(s,3H),3.52-3.58(m,2H),3.43-3.48(m,2H),1.89-1.96(m,2H),1.69-1.76(m,2H),1.53-1.64(m,2H),0.89(d,6H,J=4Hz)。
實施例406 1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00769
由中間物82使用實施例404之方法製備標題化合物。白色固體，0.089g，40%產率：LCMS滯留時間=3.598min，及97%純度，LCMS MH+=438。
實施例407 1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00770
由中間物82使用實施例404之方法製備標題化合物。白色 固體，0.089g，40%產率：LCMS滯留時間=3.749min，及99%純度，LCMS MH+=413。
實施例408 8-(3-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00771
8-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.50g，1.03mmol，中間物82)、3-氟苯酚(0.098mL，1.08mmol)及碳酸鉀(0.29g，2.06mmol)組合於DMF(8mL)中，且在90℃下加熱15小時。反應冷卻至室溫，且用6N HCl酸化至pH=1。反應攪拌1小時，接著用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物用1N LiCl(2 x 100mL)洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成金黃色油狀物。使用由20%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯梯度洗提之24g矽膠急驟管柱純化該油狀物，生成呈白色固體狀之8-(3-氟苯氧基)-1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.20g，48%產率)。LCMS滯留時間=3.524min，及96%純度，LCMS MH+=405。
實施例409 1-(3-羥基丙基)-7-異戊基-3-甲基-8-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00772
使用實施例408之方法製備標題化合物。白色固體，0.26g，55%產率：LCMS滯留時間=3.838min，及99%純度，LCMS MH+=455。
以下實施例410a至410w使用實施例404之方法來製備。
實施例410a 7-苯甲基-8-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00773
白色固體，LCMS滯留時間=3.625min，及97%純度，LCMS MH+=493。1 HNMR(CDCl3)δ 7.91(s,1H),7.63(d,2H,J=8Hz),7.59(d,2H,J=8Hz),7.30-7.35(m,2H),7.01(d,2H,J=8Hz),5.55(s,2H),4.21(t,2H,J=8Hz),3.66(s,3H),3.47-3.55(m,2H),3.28(t,2H,J=8Hz),1.89-1.93(m,2H)。
實施例410b 7-苯甲基-8-(3-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00774
白色固體，0.051g，80%產率：LCMS滯留時間=3.004min，及99%純度，LCMS MH+=409。
實施例410c 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(間甲苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00775
白色固體，0.054g，85%產率：LCMS滯留時間=3.133min，及99%純度，LCMS MH+=405。
實施例410d 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00776
白色固體，0.051g，84%產率：LCMS滯留時間=2.950min，及99%純度，LCMS MH+=421。
實施例410e 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00777
白色固體，0.052g，80%產率：LCMS滯留時間=3.312min，及99%純度，LCMS MH+=459。
實施例410f 7-苯甲基-8-(4-氯苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤 -2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00778
白色固體，0.050g，91%產率：LCMS滯留時間=3.227min，及98%純度，LCMS MH+=425。
實施例410g 7-苯甲基-8-(4-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00779
白色固體，0.052g，60%產率：LCMS滯留時間=2.977min，及99%純度，LCMS MH+=409。
實施例410h 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(對甲苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00780
透明油狀物，0.028g，55%產率：LCMS滯留時間=3.122min，及98%純度，LCMS MH+=405。
實施例410i 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-8-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00781
白色固體，0.049g，91%產率：LCMS滯留時間=2.944min，及96%純度，LCMS MH+=421。
實施例410j 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00782
白色固體，0.052g，76%產率：LCMS滯留時間=3.348min，及99%純度，LCMS MH+=459。
實施例410k 7-苯甲基-8-(2-氯苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00783
透明油狀物，0.057g，93%產率：LCMS滯留時間=2.979min，及99%純度，LCMS MH+=425。
實施例410l 7-苯甲基-8-(2-氟苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00784
金黃色油狀物，0.030g，91%產率：LCMS滯留時間=2.858min，及99%純度，LCMS MH+=409。
實施例410m 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(鄰甲苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00785
白色固體，0.027g，77%產率：LCMS滯留時間=2.995min，及98%純度，LCMS MH+=405。
實施例410n 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-8-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00786
白色固體，0.061g，86%產率：LCMS滯留時間=2.831min，及98%純度，LCMS MH+=421。
實施例410o 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00787
白色固體，0.017g，57%產率：LCMS滯留時間=3.055min，及97%純度，LCMS MH+=459。
實施例410p 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-8-(4-(異丙基磺醯基)苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00788
無色油狀物，0.057g，88%產率：LCMS滯留時間=2.886min，及98%純度，LCMS MH+=498。
實施例410q 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00789
無色油狀物，0.038g，79%產率：LCMS滯留時間=3.520min，LCMS MH+=433，及99%純。
實施例410r 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-8-(3-異丙基苯基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00790
無色油狀物，0.026g，81%產率：LCMS滯留時間=3.609min，及98%純度，LCMS MH+=433。
實施例410s 8-([1,1’-聯苯]-3-基)-7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌 呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00791
無色油狀物，0.045g，80%產率：LCMS滯留時間=3.609min，LCMS MH+=467，及99%純。
實施例410t 7-苯甲基-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-8-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00792
無色油狀物，0.048g，83%產率：LCMS滯留時間=3.231min，及99%純度，LCMS MH+=475。
實施例410u 7-苯甲基-8-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00793
無色油狀物，0.048g，83%：LCMS滯留時間=3.150min，及99%純度，LCMS MH+=457。
實施例410v 7-苯甲基-8-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00794
無色油狀物，0.050g，78%產率：LCMS滯留時間=3.161min，及99%純度，LCMS MH+=457。
實施例410w 7-苯甲基-8-(4-(二氟甲基)苯基)-1-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00795
無色油狀物，0.048g，75%產率：LCMS滯留時間=3.098min，及99%純度，LCMS MH+=441。
實施例433 1-(5-羥基己基)-3,7-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮
Figure TWI609867BD00796
己酮可可鹼(1.0g，3.59mmol)溶解於甲醇(20mL)及DCM(3mL)中，接著冷卻至0℃。經30分鐘向反應中逐份添加硼氫化鈉(0.41g，10.8mmol)。反應在冷狀況下攪拌2小時；接著將其在減壓下蒸發至乾，用水(100mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 x 75mL)萃取。經合併之萃取物用硫酸鎂脫水，過濾且在減壓下移除溶劑，生成呈白色固體狀之1-(5-羥基己基)-3,7-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(0.72g，71%產率)。LCMS滯留時間=1.849min，及98%純度，LCMS MH+ 281。1 HNMR(DMSO-d6)δ 8.00(s,1H), 4.31(d,1H,J=4Hz),3.88(s,3H),3.84(t,2H,J=8Hz),3.51-3.59(m,1H),1.45-1.56(m,2H),1.25-1.37(m,4H),1.02(d,3H,J=4Hz)。
實施例434.本發明化合物在抑鬱之強迫游泳測試模型中之抗抑鬱效應
強迫游泳測試(FST)為抗抑鬱劑活性之最廣泛使用的活體內模型之一。此測試中觀察到之不動性代表抑鬱壓力誘發的行為，其可由所有主要類別之抗抑鬱劑逆轉。(Porsolt等人，Arch Int Pharmacodyn Ther.229(2)：327-36,1977；Porsolt等人，Nature 266：730-732,1977)(Lucki等人，Psychopharmacology(Berl).155(3)：315-22,2001)。簡言之，以各種劑量對雄性CD-1小鼠組(7週齡，Charles River Labs)經口給予0.5%甲基纖維素(MC)或本發明化合物。陽性對照物丙咪
Figure TWI609867BD00797
(imipramine)以20mg/kg經由腹膜內注射(IP)投予。在給藥後即刻，小鼠返回其飼養籠。在甲基纖維素投予或本發明化合物投予後60分鐘，且在丙咪
Figure TWI609867BD00798
投予後45分鐘，將小鼠個別地置於填充有15cm水且維持在24+1℃溫度下的聚碳酸酯缸(22.2cm直徑，25.3cm高；Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)中。在以下實施例中，在暴露於本發明化合物之後記錄不動性或游泳行為，持續6分鐘。在6-min游泳時間之後，將小鼠擦乾且使其返回飼養籠。
藉由電腦運行之Noldus軟體(Ethovision XT Version 8 Video Tracking,Noldus Information Technology,Wageningen,Netherlands)分析游泳時間之數位視訊輸出。獲得個別小鼠不動性時間且分析6-min游泳時間之最後4分鐘。該軟體追蹤各動物在已確定活動範圍內之位移；每秒獲得此等位移之影像達5次。在多個實施例中，本發明化合物能夠減少小鼠處於不動之時間。由於不動性與抑鬱壓力誘發的行為有關，化合物逆轉不動性之能力 證實抗抑鬱劑治療效應。
化合物31
在腔室置放之前60分鐘，小鼠經口投予10mL/kg 0.5%甲基纖維素(MC)，或經口投予0.1、0.3或1mg/kg化合物31。在測試之前45分鐘，丙咪
Figure TWI609867BD00799
藉由腹膜內注射以20mg/kg投予。
Figure TWI609867BD00800
化合物260
在腔室置放之前60分鐘，小鼠經口投予10mL/kg 0.5%甲基纖維素(MC)，或投予0.3、1或3mg/kg化合物260。在測試之前45分鐘，陽性對照物丙咪
Figure TWI609867BD00801
藉由腹膜內注射以20mg/kg投予。
Figure TWI609867BD00802
化合物587
在測試之前1小時，小鼠接受10mL/kg經口投予之0.5%甲基纖維素(MC)或3、10、30或100mg/kg劑量之化合物587；或在測試之前45分鐘，其藉由腹膜內注射接受20mg/kg丙咪
Figure TWI609867BD00803
。
Figure TWI609867BD00804
化合物458
在測試之前1小時，小鼠接受10mL/kg經口投予之0.5%甲基纖維素(MC)或3、10或30mg/kg之化合物458；或在測試之前45分鐘，其藉由腹膜內注射接受20mg/kg丙咪
Figure TWI609867BD00805
。化合物458減少小鼠處於不動之時間，證實抗焦慮效應。
Figure TWI609867BD00806
化合物556
在測試之前1小時，小鼠接受10mL/kg經口投予之0.5%甲基纖維素(MC)或0.3、1或3mg/kg之化合物556；或在測試之前45分鐘，其藉由腹膜內注射接受20mg/kg丙咪
Figure TWI609867BD00807
。
Figure TWI609867BD00808
實施例435.化合物260在抑鬱之懸尾模型中之抗抑鬱效應
如Steru等人所述(L.Steru,R.Chermat,B.Thierry及P.Simon, Psychopharmacology 85(3)：367-370,1985)之懸尾測試已與強迫游泳測試一起成為抑鬱之最廣泛使用的動物模型之一。(Cryan JF,Mombereau C,Vassout A.,Neurosci.Biobehav.Rev.29(4-5)：571-625,2005)。
簡言之，NMRI小鼠在測試之前一小時用0.5%甲基纖維素(MC)(4000CPS)經口、或以0.3、1、3及10mg/kg之經口劑量用化合物260處理，或在測試之前30分鐘藉由腹膜內注射用30mg/kg地昔帕明處理。其後，小鼠使其尾懸垂，上端朝下，保持共計6分鐘。經歷1分鐘時期之後，使得小鼠自身馴化且接著記錄在5分鐘內小鼠試圖使自身直立之時間量。過去未經處理之小鼠變得不動，此為對其情形的不可避免且不可忽視之壓力的反應。認為此模擬抑鬱患者中可見之失望型行為。臨床上有效之抗抑鬱劑過去曾逆轉該不動性。(Steru)化合物260在所有劑量水準下亦能夠逆轉不動性，如圖1中所示。
實施例436.使用埋珠測試模型時化合物之抗焦慮效應
嚙齒動物已展示使用墊底材料來掩埋有害材料，然而其亦掩埋無害物體，諸如大鼠食物丸粒及玻璃珠。此行為藉由投予血清素吸收抑制劑來預防。已提出埋珠為強迫行為，因為其可藉由血清素吸收抑制劑來減少，該等抑制劑已發現在人類強迫症中有效(Njung’e,K.等人Pharmacol.Biochem.Behav.38(1)：63-7,1991)。
在以下實施例中，以各種劑量對磁性C57BL/6小鼠組(7週齡，Charles River Laboratories)經口給予0.5%甲基纖維素(MC)或本發明化合物。在測試之前45分鐘，陽性對照物10mg/kg齊美利定(zimelidine)藉由腹膜內注射(IP)投予。在給藥後即刻，小鼠返回其飼養籠。在媒劑或 化合物投予後60分鐘，或在齊美利定投予後45分鐘，將小鼠置於潔淨大鼠籠(45cm X 24.5cm X 13cm)中持續30分鐘測試時間，該等籠由BetaChip墊底填充至5cm且含有20個在BetaChip墊底上均勻間隔之黑色玻璃珠。在完成時，小心地移出動物且對各籠照相以用於之後回顧。由處於盲處理狀態之記分員手動地針對珠數>25%可見對照片計分。以下實施例展示，本發明化合物能夠減少小鼠中之掩埋行為，其中經處理小鼠相比對照組留下更多未掩埋珠。
化合物31
在測試之前60分鐘，小鼠經口投予10mL/kg 0.5%甲基纖維素(MC)，或經口投予0.1、0.3或1mg/kg化合物31。在測試之前45分鐘，陽性對照物10mg/kg齊美利定藉由腹膜內注射投予。在0.3及1mg/kg下，化合物31與經口對照物相比能夠降低掩埋珠之數目。
Figure TWI609867BD00809
化合物260
在測試之前60分鐘，小鼠經口投予10mL/kg 0.5%甲基纖維素(MC)，或經口投予1、3或10mg/kg化合物260。在測試之前45分鐘，陽性對照物10mg/kg齊美利定藉由腹膜內注射投予。
Figure TWI609867BD00810
化合物587
在測試之前60分鐘，小鼠經口投予10mL/kg 0.5%甲基纖維素(MC)，或經口投予3、10或30mg/kg化合物587。在測試之前45分鐘，陽性對照物10mg/kg齊美利定藉由腹膜內注射投予。
Figure TWI609867BD00811
化合物458
在測試之前15分鐘，小鼠經口投予10mL/kg 0.5%甲基纖維素(MC)，或經口投予3、10、30或60mg/kg化合物458。在測試之前45分鐘，陽性對照物10mg/kg齊美利定藉由腹膜內注射投予。
Figure TWI609867BD00812
實施例437.使用焦慮之Vogel衝突測試時化合物之抗焦慮效應
過去30年來，Vogel衝突測試已用作活體內動物模型來量測藥物克服嚙齒動物之焦慮的能力。(Millan MJ,Brocco M,Eur J Pharmacol.463(1-3)：67-96,2003)。簡言之，在一段特定時間(諸如48小時)內禁止動物飲用水。接著在經歷該時間段之後，動物任意取用水，但其以間歇時期在已確定數目之舔爪之後接受來自水源之輕度電擊(諸如每20次舔爪一次電擊)。未處理之大鼠發展由拒絕飲用顯現之回避行為。大鼠中之此回避型 行為或內在衝突行為類似於人類中之回避衝突。(Cryan JF,Sweeney FF,British Journal of Pharmacology,2011；164：1129-1161)。
然而，Riccio等人(Riccio A.等人，Cell 137：761-772,2009)指示，此等類型之衝突回避測試可能並非對於所有抗焦慮活性機制均為適當模型。Riccio展示，TrpC5基因剔除小鼠在與上述Vogel測試類似之衝突回避測試(使用食物而非水之新穎抑制進食測試)中並未與衝突回避模型中之野生型小鼠行為不同，然而基因剔除小鼠展示其他焦慮行為模型中之行為差異。
在Vogel衝突測試模型中測試化合物260之活性。簡言之，重225-250g之3月齡雄性魏-凱二氏大鼠在測試之前一小時經口接受0.5%甲基纖維素(4000CPS)、或以0.3、1、3及10mg/kg之劑量接受化合物260，或在測試之前30分鐘藉由腹膜內注射接受1mg/kg咪達唑侖。結果展示於圖2A及圖2B中。如所預期，當在此衝突回避模型中與對照物相比時，化合物260(TrpC5拮抗劑)不展示陽性活性。
實施例438.本發明化合物之抗焦慮效應
高架十字迷宮測試為用於分析抗焦慮活性之活體內模型。該測試係基於Montgomery(Montgomery,KC.,T Comp Physiol Psychol.48：254-260,1958)之觀察結果，即暴露於開放或封閉通道之嚙齒動物在封閉通道中度過更多時間，特性化為趨避衝突。基於此，Handley及Mithani(Handley SL,Mithani S.,Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol.327：1-5,1984.)設計了一種使用呈具有2個封閉臂及2個開放臂之十字形狀的高架迷宮之修改。在高架十字迷宮測試中，建立動機衝突，其中動物探索新穎環境之先天趨 向因其對於開放空間之恐懼而受到抗拒。抗焦慮操縱降低了避免開放空間之本能，因此增加進入開放臂中及在其上度過之時間。此外，Riccio等人經由使用C57/BL6 TrpC5基因剔除小鼠證實，TrpC5活化導致高架十字迷宮中增加之恐懼反應(Riccio A等人，Cell 137：761-772,2009)，而非衝突回避新穎性抑制進食測試中。
在以下實施例中，測試本發明化合物以確定當在焦慮之高架十字迷宮中在C57/BL6野生型小鼠中測試時，此等化合物是否可能再現由基因剔除小鼠可見之結果。野生型小鼠中由本發明化合物使TrpC5不活化將引起抗焦慮處理益處。簡言之，使用Riccio中所述之模型，對C57/BL6野生型小鼠給予媒劑、陽性對照物或本發明化合物。在反向光下，對雄性C57/BL6小鼠組(10週齡，Jackson Labs)經口給予0.5%甲基纖維素或本發明化合物。在測試之前30分鐘，陽性對照物1.5mg/kg安定(diazepam)經由腹膜內注射投予。在給藥後即刻，小鼠返回其飼養籠。在媒劑或化合物投予後60分鐘，及在安定投予後30分鐘，將小鼠一個一個地置於高架十字迷宮上(0547M,Mouse Elevated Plus Maze,Columbus Instruments,Columbus,OH)，且其時間記錄為5分鐘。當小鼠行進至十米迷宮組態中開放臂之最遠點時，出現遠端開放臂進入，且當小鼠前進至十字迷宮組態之開放臂部分中時，出現開放臂結果，但無法前進至該臂之最遠點。由處於盲處理狀態之記分員手動地針對開放臂進入之數目對視訊計分。在一些研究中，包括掉下迷宮之小鼠。作為分析資料之額外方式，如所註釋自一些實施例之分析中省去掉落之小鼠。由於兩種方法均用於報告高架十字迷宮分析，可獲得之兩種結果均包括在下表中。對開放臂進入之數目記錄5分鐘。研究結 果概述於下表中。
Figure TWI609867BD00813
Figure TWI609867BD00814
實施例439.使用化合物31時治療效應之持續性
使用上述方法，測試由用化合物31處理之小鼠可見的效應之持續時間。在測試之前30分鐘，小鼠接受經口劑量之0.5%甲基纖維素(MC)；或在測試之前30分鐘、60分鐘或120分鐘，小鼠以1mg/kg之劑量接受經口劑量之化合物31。由處於盲處理狀態之記分員手動地針對開放臂進入之數目對視訊計分。經化合物31處理之小鼠與經MC處理之小鼠相比更常出現在迷宮之開放臂區域中且在其中度過更多時間，指示由化合物31可見之效應具有至少2小時之持續時間。未測試更長之持續時間。
Figure TWI609867BD00815
實施例440.本發明化合物在魏-凱二氏大鼠中焦慮之高架十字迷宮中之抗焦慮效應
魏-凱二氏大鼠用於高架十字迷宮分析中，其中分別使用1mg/kg劑量之咪達唑侖及0.5%甲基纖維素作為陽性及陰性對照物以及以0.3、1、3及10mg/kg之劑量使用化合物260。結果展示，大鼠並未在迷宮之開放臂部分中度過大量時間(圖3A及3B)；然而，其與接收媒劑或咪達唑侖之大鼠(圖3C)相比在封閉臂部分中更活躍。當化合物260之劑量(圖3D)增加時，大鼠行進更長距離(以公分量測)。
實施例441.本發明化合物在NMRI小鼠中之刺激物效應
測試化合物260以確保大鼠未對本發明化合物之刺激物效應作出回應。在此實施例中，在NMRI小鼠中測試以5mg/kg劑量皮下遞送之苯環己哌啶(PCP)及0.5%甲基纖維素(MC)(媒劑)(圖4A)，或測試各種劑量之化合物260。經PCP處理之小鼠與甲基纖維素相比具有顯著更高水準之運動活性，證實明顯刺激效應，而化合物260在多種劑量下均不展示不同於對照物之任何刺激效應。此實施例證實，經化合物260處理之大鼠在高架十字迷宮中探索增加並非歸因於化合物260之PCP樣效應。
併入之參考文獻
本文中所提及之所有公開案及專利據此以全文引用之方式併入本文中，其引用程度就如同特定及個別地指定將各個別公開案或專利以引用方式併入一樣。
等效物
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文所述之本發明特定具體實例的許多等效物。該等等效物欲由以下申請專利範圍涵蓋。
圖1為描繪在於測試之前一小時經口投予0.5%甲基纖維素(MC)(4000 CPS)、或以0.3、1、3及10mg/kg之經口劑量投予化合物260、或在測試之前30分鐘藉由腹膜內注射投予30mg/kg地昔帕明(desipramine)之後的NMRI小鼠不動性之圖。
圖2A及2B為描繪在於測試之前一小時投予0.5%甲基纖維素(4000 CPS)、或以0.3、1、3及10mg/kg之劑量經口投予化合物260、或在測試之前30分鐘藉由腹膜內注射投予1mg/kg咪達唑侖(Midazolam)之後在針對魏-凱二氏大鼠(Wistar-Kyoto rat)之Vogel衝突測試模型(Vogel Conflict Test Model)中的活性之圖。
圖3A-3D為描繪分別使用1mg/kg劑量之咪達唑侖及0.5%甲基纖維素作為陽性及陰性對照以及以0.3、1、3及10mg/kg之劑量使用化合物260，在高架十字迷宮分析(elevated-plus maze assay)中所用之魏-凱二氏大鼠的抗焦慮效應之圖。圖3A及3B為描繪在十字迷宮之開放臂部分中大鼠之進入%的圖。圖3C為描繪在十字迷宮之封閉臂部分中大鼠之進入的圖。圖3D為描繪大鼠行進之距離(以公分計)之圖。
圖4A及4B為描繪在藉由皮下遞送以5mg/kg投予苯環己哌啶(PCP)、或藉由皮下遞送投予0.5%甲基纖維素(MC)(媒劑)(圖4A)或在NMRI小鼠中以0.3、1、3及10mg/kg之劑量投予化合物260之後刺激物對NMRI小鼠之效應的線圖。

Claims (10)

  1. 一種式I(a)化合物，
    Figure TWI609867BC00001
     或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1為
    Figure TWI609867BC00002
    、
    Figure TWI609867BC00003
    或
    Figure TWI609867BC00004
    ； R2為
    Figure TWI609867BC00005
    、
    Figure TWI609867BC00006
    、
    Figure TWI609867BC00007
    、
    Figure TWI609867BC00008
    、
    Figure TWI609867BC00009
    、
    Figure TWI609867BC00010
    Figure TWI609867BC00011
    、
    Figure TWI609867BC00012
    、
    Figure TWI609867BC00013
    、*-S-R6、
    Figure TWI609867BC00014
    、
    Figure TWI609867BC00015
    、
    Figure TWI609867BC00016
    或
    Figure TWI609867BC00017
    ； R3為
    Figure TWI609867BC00018
    、
    Figure TWI609867BC00019
    、
    Figure TWI609867BC00020
    、
    Figure TWI609867BC00021
    、
    Figure TWI609867BC00022
    、
    Figure TWI609867BC00023
    Figure TWI609867BC00024
    Figure TWI609867BC00025
    、
    Figure TWI609867BC00026
    或
    Figure TWI609867BC00027
    ； R4為*-CH3、
    Figure TWI609867BC00028
    、
    Figure TWI609867BC00029
    、
    Figure TWI609867BC00030
    或
    Figure TWI609867BC00031
    ； R5為
    Figure TWI609867BC00032
    、
    Figure TWI609867BC00033
    、
    Figure TWI609867BC00034
    、
    Figure TWI609867BC00035
    、
    Figure TWI609867BC00036
    、
    Figure TWI609867BC00037
    或
    Figure TWI609867BC00038
    ； R6為*-Cl、*-F、*-CH3、*-CF3、*-CN、*-OH、
    Figure TWI609867BC00039
    、
    Figure TWI609867BC00040
    、
    Figure TWI609867BC00041
    Figure TWI609867BC00042
    、
    Figure TWI609867BC00043
    、
    Figure TWI609867BC00044
    、
    Figure TWI609867BC00045
    或
    Figure TWI609867BC00046
     R8為*-CF3、*-OH、
    Figure TWI609867BC00047
    Figure TWI609867BC00048
    或
    Figure TWI609867BC00049
    ；且 R9為*-CH3、*-CF3、*-CN、*-Cl、*-F、
    Figure TWI609867BC00050
    、
    Figure TWI609867BC00051
    、
    Figure TWI609867BC00052
    、
    Figure TWI609867BC00053
    、
    Figure TWI609867BC00054
    、
    Figure TWI609867BC00055
    或
    Figure TWI609867BC00056
    。
  2. 一種式(III)化合物，
    Figure TWI609867BC00057
     或其醫藥上可接受之鹽，其中：R2為經1-3個R6取代的C1-C6烷氧基或C6-C10芳氧基；R3為C2-C6羥基烷基或C1-C6雜烷基；R4為C1-C6烷基；R6獨立地為C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基或C1-C6烷氧基；各Ra為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或鹵基；n為1或2；且m為1、2或3。
  3. 一種化合物，其係選自以下組成之群：
    Figure TWI609867BC00058
    Figure TWI609867BC00059
    Figure TWI609867BC00060
    Figure TWI609867BC00061
    Figure TWI609867BC00062
    Figure TWI609867BC00063
    Figure TWI609867BC00064
    Figure TWI609867BC00065
    Figure TWI609867BC00066
    Figure TWI609867BC00067
    Figure TWI609867BC00068
    Figure TWI609867BC00069
    Figure TWI609867BC00070
    Figure TWI609867BC00071
    Figure TWI609867BC00072
    Figure TWI609867BC00073
    Figure TWI609867BC00074
    Figure TWI609867BC00075
    Figure TWI609867BC00076
    Figure TWI609867BC00077
    Figure TWI609867BC00078
    Figure TWI609867BC00079
    Figure TWI609867BC00080
    Figure TWI609867BC00081
    Figure TWI609867BC00082
    Figure TWI609867BC00083
    Figure TWI609867BC00084
    Figure TWI609867BC00085
    Figure TWI609867BC00086
    Figure TWI609867BC00087
    Figure TWI609867BC00088
    Figure TWI609867BC00089
    Figure TWI609867BC00090
    Figure TWI609867BC00091
    Figure TWI609867BC00092
    Figure TWI609867BC00093
    Figure TWI609867BC00094
    Figure TWI609867BC00095
    Figure TWI609867BC00096
    Figure TWI609867BC00097
    Figure TWI609867BC00098
    Figure TWI609867BC00099
    Figure TWI609867BC00100
    Figure TWI609867BC00101
    Figure TWI609867BC00102
    Figure TWI609867BC00103
    Figure TWI609867BC00104
    Figure TWI609867BC00105
    Figure TWI609867BC00106
    Figure TWI609867BC00107
    Figure TWI609867BC00108
    Figure TWI609867BC00109
    Figure TWI609867BC00110
    Figure TWI609867BC00111
    Figure TWI609867BC00112
    Figure TWI609867BC00113
    Figure TWI609867BC00114
    Figure TWI609867BC00115
    Figure TWI609867BC00116
    Figure TWI609867BC00117
    Figure TWI609867BC00118
    Figure TWI609867BC00119
    Figure TWI609867BC00120
    Figure TWI609867BC00121
    Figure TWI609867BC00122
  4. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 一種用於以下用途之如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其係用於治療TRPC5介導之病症的方法中。
  6. 一種用於以下用途之如申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其係用於治療TRPC5介導之病症的方法中，其中該TRPC5介導之病症係選自由以下組成之群：神經精神病症、神經退化性病症及腎病變。
  7. 一種用於以下用途之如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治療TRPC5介導之病症的方法中。
  8. 一種用於以下用途之如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其係用於治療TRPC5介導之病症的方法中，其中該TRPC5介導之病症係選自由以下組成之群：神經精神病症、神經退化性病症及腎病變。
  9. 一種如申請專利範圍第1-3、5和6項中任一項的化合物或如申請專利範圍第4、7和8項中任一項的醫藥組成物之用途，其係用於製造用於治療TRPC5介導之病症的醫藥品。
  10. 一種如申請專利範圍第1-3、5和6項中任一項的化合物或如申請專利範圍第4、7和8項中任一項的醫藥組成物之用途，其係用於製造用於治療TRRC5介導之病症的醫藥品，其中該TRPC5介導之病症係選自由以下組成之群：神經精神病症、神經退化性病症及腎病變。
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