JP2016513717A - 置換キサンチンおよびその使用方法 - Google Patents

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Abstract

TRPC5イオンチャネルおよびTRPC5に関連した障害の阻害のための化合物、組成物および方法を提供する。【選択図】図１

Description

（優先権の主張）
本願は、2013年3月15日出願の米国仮出願番号61/789,724の優先権を主張し、該出願の内容は参照により本出願に組み込まれる。
様々なイオンチャネルタンパク質が、細胞膜を透過するイオン流束を媒介するために
存在する。イオンチャネルタンパク質の適切な発現および機能は、細胞機能、細胞内情報伝達などの維持に不可欠である。多数の疾患は、膜電位の制御不全または異常カルシウム処理に起因する。細胞での膜電位およびイオン流束を調節することにおいてイオンチャネルが最も重要であることを考慮に入れると、特定のイオンチャネルを促進または阻害できる薬物の同定は、研究手段としておよび可能性のある治療薬としてとても興味深い。
本発明は、対象においてTRPC5介在障害を処置する方法を提供し、該方法は式I：
Figure 2016513717
 式I
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象に投与することを含み、ここで構成要素は本明細書で提供される。
本発明はさらに、式I(a)：
Figure 2016513717
 式I(a)
で示される化合物または医薬的に許容される塩を提供し、ここで構成要素は本明細書で提供される。
本発明はさらに、式II：
Figure 2016513717
 式II
で示される化合物または医薬的に許容される塩を提供し、ここで構成要素は本明細書で提供される。
本発明はさらに、式III：
Figure 2016513717
 式III
で示される化合物または医薬的に許容される塩を提供し、ここで構成要素は本明細書で提供される。
本発明はさらに、式I(a)、IIまたはIIIで示される化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を提供する。
本発明はさらに、対象、例えばヒト、においてTRPC5介在障害を処置する方法を提供し、該方法は、式I(a)、IIまたは式IIIで示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の化合物または組成物を対象に投与することを含む。
本発明は、一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーC、メンバー5（TRPC5）の活性を調節することにより神経精神障害、神経変性障害、腎症、および発作性障害のような病態を処置するための方法、化合物および組成物を提供し、ここでTRPC5は、TRPC1またはTRPC3のような他のイオンチャネルとのホモ多量体形態およびヘテロ多量体形態（すなわち、TRPC5-TRPC1およびTRPC1-TRPC3-TRPC5）で存在することができる。本明細書に記載の化合物は、TRPC5-介在性イオン流束を阻害することによりまたはTRPC5が介在する内向き電流、外向き電流、または両方の電流を阻害することによりTRPC5の機能を調節する。特定の電流の阻害により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそうした電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を阻害するまたは減少させることができる。特定の電流の活性化により、インビトロまたはインビボアッセイにおいてそうした電流（例えば、内向きおよび／または外向き）を活性化するまたは増加させることができる。
一態様において、本発明は、TRPC5アンタゴニスト、例えばTRPC5-介在性電流および／またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害する本明細書に記載の化合物、を投与することによるTRPC5活性の低下が病態の重症度を低下し得る該病態を処置する方法に関する。本明細書に記載する化合物は、10ナノモル濃度以下のTRPC5の阻害に対する実測IC50を有するTRPC5アンタゴニストである。ある特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、10ナノモル濃度以下のIC50で内向きおよび外向きのTRPC5-介在性電流の一つまたは両方を阻害するTRPC5アンタゴニストである。ある特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、1ミクロンモル濃度以下で投与されたとき少なくとも95％のTRPC5-介在性電流またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害する。
別の一態様において、本明細書に記載の化合物は、TRPC5の機能、例えばTRPC5-介在性電流および／またはTRPC5-介在性イオン流束、を阻害するのに用いられることができるTRPC5アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、インビトロ、例えば培養中の細胞、においてTRPC5-介在性電流を阻害するのに用いられることができる。他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、インビボにおいてTRPC5-介在性電流を阻害するのに用いられることができる。ある特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、内向きおよび外向きTRPC5-介在性電流の両方を阻害する。
本発明の別の一態様は、ヒトの患者における使用または動物用途のために適切であって、有効量の本明細書に記載の化合物（またはその塩、または化合物もしくはその塩の溶媒和物、水和物、酸化代謝産物またはプロドラッグ）、および1以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬製剤を特徴とする。本発明はさらに、本明細書で提供される任意の疾患または病態の症状を処置するまたは減少させる薬物または医薬製剤の製造における本明細書に記載の化合物の使用を企図する。本明細書に記載の化合物は、特定の疾患または病態を処置するために用いられることができ、特定の疾患または病態に対して適切な経路により投与するために製剤化することができる。
本明細書に記載の化合物は、単独または別の治療薬と併用して投与することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、1以上の抗炎症剤、抗ニキビ剤、抗しわ剤、抗瘢痕剤、抗乾癬剤、抗増殖剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗敗血症性剤、抗片頭痛剤、角質溶解薬、または育毛阻害剤と併せて投与することができる。
本明細書に記載の化合物は、局所、経口、経皮、直腸内、膣内、非経口、鼻腔内、経肺、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、胸骨内、舌下、または吸入により投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、局所投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、経口投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、非経口投与することができる。
図1は、0.5％メチルセルロース（MC）（4000 CPS）を経口的に、試験1時間前に経口投与量0.3、1、3および10 mg/kgで化合物 260を、または試験30分前に腹腔内注射により30 mg/kgでデシプラミンを投与後のNMRIマウスの不動性を示したプロットである。
図2Aおよび2Bは、0.5％メチルセルロース（4000 CPS）を、試験の1時間前に0.3、1、3および10 mg/kgの投与量で化合物 260を経口的に、または試験の30分前に腹腔内注射により1 mg/kgでミダゾラムを投与後のWistar-KyotoラットのVogel型コンフリクトテストモデルにおける活性を示したプロットである。
図3A〜3Dは、陽性および陰性コントロールとしてそれぞれミダゾラム1 mg/kgの投与量および0.5％メチルセルロースを、ならびに0.3、1、3および10 mg/kgの投与量で化合物 260を用いた高架十字迷路アッセイに用いられたWistar-Kyotoラットの抗不安作用を示したプロットである。図3Aおよび3Bは、迷路の壁なし走路部分へのラットの侵入％を示したプロットである。図3Cは、迷路の壁あり走路部分へのラットの侵入を示したプロットである。図3Dは、ラットによる走行距離（センチメートル単位）を示したプロットである。
図4Aおよび4Bは、NMRIマウスにおいて5 mg/kgでフェンシクリジン（PCP）の皮下注を、0.5％メチルセルロース（MC）（ビヒクル）の皮下注（図4A）を、または0.3、1、3および10 mg/kgの投与量で化合物 260（図4B）を投与後のNMRIマウスにおける刺激作用を示した線グラフである。
（発明の詳細な記載）
TRPC5のような陽イオンチャネルは、細胞膜を透過するカルシウムおよびナトリウムイオンの流束を調節する。ナトリウムおよびカルシウムの流入は、細胞の脱分極を引き起こす。これは、電位依存性イオンチャネルが活性化に必要とされる閾値に到達する可能性を増加させる。結果として、非選択的陽イオンチャネルの活性化は、電気興奮性を増加させ、電位依存性イベントの頻度を増加させることができる。電位依存性イベントとしては、ニューロン活動電位、心筋活動電位、平滑筋収縮、心筋収縮、および骨格筋収縮が挙げられるが、これらに限定されない。
TRPC5のような非選択的陽イオンチャネルの活性化により生じるカルシウム流入はまた、細胞内遊離カルシウム濃度を変化させる。カルシウムは、細胞内に遍在するセカンドメッセンジャー分子であり、細胞内のカルシウムレベルの変化は、シグナル伝達および遺伝子発現に強く影響する。したがって、TRPC5のような非選択的陽イオンチャネルの活性化は、遺伝子発現および細胞表現型における変化を引き起こし得る。遺伝子発現イベントとしては、細胞表面受容体、イオンチャネル、およびキナーゼをコードするmRNAsの生産が挙げられるが、これらに限定されない。遺伝子発現におけるこれらの変化は、その細胞における過剰興奮性を引き起こし得る。
一過性受容体電位（TRP）ホモマーTRPC5イオンチャネルは、ニューロンに主に発現するシグナル伝達依存性、Ca2+-透過性チャネルである。TRPC5は、ホモ多量体構造、例えばテトラマー（すなわち、TRPC5ホモ多量体）、およびヘテロ多量体構造、例えばテトラマー（すなわち、TRPC5-TRPC1ヘテロ多量体）、を形成する。他に明確に断らない限り、用語TRPC5を本明細書で用いるとき、例えばTRPC5アンタゴニストのようなTRPC5モジュレーターを同定するとき、用語TRPC5を、TRPC5ホモ多量体またはヘテロ多量体（例えば、TRPC5-TPRC1またはTRPC5-TRPC4ヘテロ多量体）のいずれかまたは両方を含むものとして総称的に用いる。文献におけるTRPC5の例としては、以下が挙げられる：Nature. 2008 Jan. 3; 451 (7174):69-72; Mol Pharmacol. 2008 January; 73 (1):42-9; J Biol Chem. 2007 Nov. 16; 282 (46):33868-78; Biochem Biophys Res Commun. 2008 Jan. 11; 365 (2):239-45; J Biol Chem. 2006 Nov. 3; 281 (44):33487-96; Eur J Pharmacol. 2005 Mar. 14; 510 (3):217-22; J Biol Chem. 2006 Feb. 24; 281 (8):4977-82; Biochem Soc Trans. 2007 February; 35 (Pt 1):101-4; Handb Exp Pharmacol. 2007; (179):109-23; J Biol Chem. 2005 Mar. 25; 280 (12):10997-1006; J Physiol. 2006 Jan. 15; 570 (Pt 2):219-35;および Nat Neurosci. (2003) 6: 837-45.
TRPC5タンパク質の機能を調節することは、カルシウム恒常性、ナトリウム恒常性、膜分極、および／または細胞内カルシウムレベルを調節する方法を提供し、そしてTRPC5機能を調節できる化合物は、多くの態様において有用であり、該態様としてはカルシウム恒常性の維持、細胞内カルシウムレベルの調節、膜分極の調節、およびカルシウムおよび／またはナトリウム恒常性または恒常性不全に関連した疾患、障害、または病態の治療または予防が挙げられるが、これらに限定されない。
一態様において、本発明は、対象においてTRPC5介在障害を処置する方法を提供し、該方法は式I：
Figure 2016513717
 式I
［式中、
R1は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR5で適宜置換され；
R2は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルオキシ、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、またはシアノであり、ここで、該C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルオキシ、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、またはアシルの各々は、1〜3個のR6で適宜置換され；
R3は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C7シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アルコキシであり、これらの各々は、1〜4個のR7で適宜置換され；
R4は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR8で適宜置換され；
R5、R6、R7、およびR8は、各々独立してC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド、C1-C6アルキルアミド、C2-C12ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、該C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、アミド、C1-C6アルキルアミド、C2-C12ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールの各々は、1〜3個のR9で適宜置換され；そして
各R9は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロアリール、C4-C10シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキル、C7-C16アリールアルキル、ヘテロアリール-C1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、C2-C8アルコキシアルコキシル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、C1-C6アルキル-アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキル-アミノ-C2-C12ジアルキル、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)2-C1-C6アルキル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、-C(O)-C6-C10アリール、-NHC(O)-C6-C10アリール、-C(O)NH-C6-C10アリール、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)-C1-C6アルキルアシル、ニトロ、またはシアノである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象に投与しその結果対象を処置すること含む。
いくつかの実施態様において、TRPC5介在障害は、神経精神障害、神経変性障害、腎症、および発作性障害からなる群より選択される。
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6アルキルである。
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6アルキルであり、R5は、独立してC6-C10アリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6アルキルであり、およびR5は、独立して1〜3個のR9で適宜置換されたフェニルである。
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6アルキルであり、R5は、独立して1〜3個のR9で適宜置換されたピリジル、例えば2-ピリジル、3-ピリジル、または4-ピリジル、である。
いくつかの実施態様において、R2は、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシまたはヘテロアリールオキシである。
いくつかの実施態様において、R2は、C6-C10アリールオキシである。
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルコキシである。
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルである。
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルであり、R6は、独立して1〜3個のR9で適宜置換された、C6-C10アリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルであり、R6は、独立して1〜3個のR9で適宜置換されたフェニルである。
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルアミノである。
いくつかの実施態様において、R2は、-S(O)-または-S(O)2-である。
いくつかの実施態様において、R3は、C1-C6アルキル、C2-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アルコキシである。
いくつかの実施態様において、R3は、C2-C6ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシプロピルである。
いくつかの実施態様において、R3は、ヒドロキシプロピルである。
いくつかの実施態様において、R4は、C1-C6アルキルである。
いくつかの実施態様において、R5は、独立してC6-C10アリール、ヘテロアリール、C3-C7シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、R5は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、またはオキサゾリルである。
いくつかの実施態様において、R5は、フェニルである。
いくつかの実施態様において、R5は、ピリジルである。
いくつかの実施態様において、R5は、チアゾリルである。
いくつかの実施態様において、R9は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、またはヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、R2は、C6-C10アリールまたはC6-C10アリールオキシであり、R6は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6またはハロアルコキシである。
いくつかの実施態様において、R2は、C6-C10アリールオキシであり、R6は、独立してC1-C6ハロアルキル、またはC1-C6ハロアルコキシである。
いくつかの実施態様において、R2は、C6-C10アリールオキシであり、R6は、-CF3または-OCF3である。
別の一態様において、本発明は式I(a)：
Figure 2016513717
 式I(a)
［式中、
R1は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR5で適宜置換され；
R2は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルオキシ、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、またはシアノであり、ここで、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルオキシ、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、またはアシルの各々は、1〜3個のR6で適宜置換され；
R3は、C2-C6ヒドロキシアルキルまたはC1-C6ヘテロアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR8で適宜置換され；
R5、R6、およびR8は、各々独立してC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド、C1-C6アルキルアミド、C2-C12ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、該C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、アミド、C1-C6アルキルアミド、C2-C12ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールの各々は、1〜3個のR9で適宜置換され；そして
各R9は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロアリール、C4-C10シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキル、C7-C16アリールアルキル、ヘテロアリール-C1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、C2-C8アルコキシアルコキシル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、C1-C6アルキル-アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキル-アミノ-C2-C12ジアルキル、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)2-C1-C6アルキル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、-C(O)-C6-C10アリール、-NHC(O)-C6-C10アリール、-C(O)NH-C6-C10アリール、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)-C1-C6アルキルアシル、ニトロ、またはシアノである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6アルキルであり、R5は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、またはオキサゾリル、例えばフェニル、ピリジル、またはチアゾリル、である。
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6アルキルであり、R5は、独立して1〜3個のR9で適宜置換されたフェニルである。
いくつかの実施態様において、R1は、C1-C6アルキルであり、R5は、独立して1〜3個のR9で適宜置換されたピリジル、例えば2-ピリジル、3-ピリジル、または4-ピリジル、である。
いくつかの実施態様において、R2は、C6-C10アリールまたはC6-C10アリールオキシであり、R6は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6またはハロアルコキシである。
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルであり、R6は、独立して1〜3個のR9で適宜置換された、C6-C10アリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルであり、R6は、独立して1〜3個のR9で適宜置換されたフェニルである。
いくつかの実施態様において、R3は、C2-C6ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシプロピル、である。
別の一態様において、本発明は式II：
Figure 2016513717
 式II
［式中、
環Aは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、またはオキサゾリルであり；
R2は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルオキシ、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、またはシアノであり、ここで、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルオキシ、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、またはアシルの各々は、1〜3個のR6で適宜置換され；
R3は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アルコキシであり、これらの各々は、1〜4個のR7で適宜置換され；
R4は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR8で適宜置換され；
R6、R7、およびR8は、各々独立してC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド、C1-C6アルキルアミド、C2-C12ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、該C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、アミド、C1-C6アルキルアミド、C2-C12ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールの各々は、1〜3個のR9で適宜置換され；
各R9は、独立してC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、ヘテロアリール、C4-C10シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1-C6アルキル、C7-C16アリールアルキル、ヘテロアリール-C1-C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C6-C10アリールオキシ、C7-C16アリールアルコキシ、C2-C8アルコキシアルコキシル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、C2-C12ジアルキルアミノ、C1-C6アルキル-アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキル-アミノ-C2-C12ジアルキル、-S-、-S-C1-C6アルキル、-S(O)2-C1-C6アルキル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、-C(O)-C6-C10アリール、-NHC(O)-C6-C10アリール、-C(O)NH-C6-C10アリール、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6アルキル、-C(O)-C1-C6アルキルアシル、ニトロ、またはシアノであり；
各Raは、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ハロであり；
nは、1または2であり；そして
mは、1、2、または3である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、環Aは、フェニルまたはチアゾリルである。
いくつかの実施態様において、環Aは、ピリジル、例えば2-ピリジル、3-ピリジル、または4-ピリジル、である。
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルであり、R6は、独立して1〜3個のR9で適宜置換された、C6-C10アリールまたはヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、R2は、C1-C6アルキルであり、R6は、独立して1〜3個のR9で適宜置換されたフェニルである。
いくつかの実施態様において、R3は、ヒドロキシプロピルである。
別の一態様において、本発明は式III：
Figure 2016513717
 式III
［式中、
R2は、1〜3個のR6で置換された、C1-C6アルコキシまたはC6-C10アリールオキシであり；
R3は、C1-C6ヘテロアルキルまたはC2-C6ヒドロキシアルキルであり；
R4は、C1-C6アルキルであり；
R6は、独立してC1-C6アルキル、ハロ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、またはC1-C6アルコキシであり；
各Raは、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ハロであり；
nは、1または2であり；そして
mは、1、2、または3である］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様において、R3は、ヒドロキシプロピルである。
いくつかの実施態様において、Raは、独立してクロロ、フルオロ、またはメチルである。
別の一態様において、本発明は、対象においてTRPC5介在障害を処置する方法を提供し、該方法は請求項23〜33のいずれか1つに記載の化合物または組成物を対象に投与しその結果対象を処置することを含む。
いくつかの実施態様において、TRPC5介在障害は、神経精神障害、神経変性障害、腎症、および発作性障害からなる群より選択される。
ある特定の実施態様において、本願に記載の典型的な化合物としては、表Aおよび実施例に記載の化合物が挙げられる。
表A
Figure 2016513717
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（定義）
本明細書の様々な箇所において、本願に記載の化合物の置換基は、グループまたは範囲をもって開示される。具体的には、本発明は、そうしたグループおよび範囲の構成要素の各々およびすべてのサブコンビネーションを含むことを意図する。例えば、用語「C1-6アルキル」は、具体的にメチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルをそれぞれ開示することを意図する。
可変基が1回以上現れる本願に記載の化合物について、各可変基は、可変基を定義するマーカッシュグループより選択された異なる部分であり得る。例えば、化学構造が同一化合物に同時に存在する2個のR基を有すると説明される場合、該2個のR基は、Rを定義するマーカッシュグループより選択された異なる部分であることができる。
本発明のある特定の特徴は、明確性のために別個の実施態様の文中で説明されるが、これらは単一の実施態様において組み合わせで提供され得るとさらに認められる。反対に、本発明の様々な特徴は、簡潔性のため単一の実施態様の文中において説明されるが、これらは別個にまたは任意の適切なサブコンビネーションで提供され得る。
本明細書で用いる「アシル」は、(C1-C6アルキル)-C(O)-基を意味する。
本明細書で用いる「アルキル」はそれ自体または別の置換基の一部として、他に断らない限り、直鎖または分岐鎖を意味し、適宜指定された炭素原子の数を有することができる（すなわち、C1-C6は1〜6個の炭素を意味する）。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、それらの同族体および異性体、例えばn-ペンチル、n-ヘキシルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖であることができ、少なくとも一つの二重結合を含み、2〜6個の炭素原子を有する（すなわち、C2-C6アルケニル）。アルケニル基の例としては、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ-1-エニル（すなわち、アリル）、ブタ-1-エニル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アルコキシ」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基であることができる（すなわち、C1-C6アルコキシ）。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、またはヘキシルオキシなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖であることができ、少なくとも一つの三重結合を含み、2〜6個の炭素原子を有する（すなわち、C2-C6アルキニル）。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アミド（amide）」または「アミド（amido）」は、式-C(O)NRa-または-NRaC(O)-で示される化学部分を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
本明細書で用いる「アミノ」または「アミン」は、-NH2基を意味する。
本明細書で用いる「アルキルアミノ」は、式-NH(アルキル)で示される基を意味し、ここで各アルキル基は、1〜6個の炭素を有する。
本明細書で用いる用語「ジアルキルアミノ」は、式-N(アルキル)2で示される基を意味し、ここで2個のアルキル基は、各々独立して1〜6個の炭素を有する。
本明細書で用いる「アリール」は、単環、または一緒に縮合したもしくは共有結合した多環（例えば、1〜2個の環）であることができる多価不飽和の芳香族性炭化水素部分を意味し、6〜12個の炭素原子を有する（すなわち、C6-C12アリール）。アリール基の例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、および4-ビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「アリールアルキル」は、(アリール)アルキル-基を意味し、ここでアリールおよびアルキル部分は、本明細書で開示されるとおりである。
本明細書で用いる「アリールオキシ」は、-O-(アリール)を意味し、ここでヘテロアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。
本明細書で用いる「アリールアルコキシ」は、-O-(アリールアルキル)を意味し、ここでヘテロアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。
本明細書で用いる「カルボキシル」は、-(C=O)OH基を意味する。
本明細書で用いる「シアノ」は、-CN基を意味する。
本明細書で用いる「シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含む単環または多環の基を意味し、飽和または部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基は、3〜10個の環内原子を有する基を含む（すなわち、C3-C10シクロアルキル）。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「C3-C7シクロアルキルオキシ」は、-O-(C3-C7シクロアルキル)を意味し、ここでC3-C7シクロアルキル部分は、本明細書で定義するとおりである。
本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は独立してまたは別の置換基の一部として、他に断らない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。用語「ハライド」はそれ自体または別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物原子を意味する。
本明細書で用いる「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、1個以上のハロ基またはハロ基の組み合わせで置換された、アルキルおよびアルコキシ構造を含むことができる。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれにおいてハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基を含む。
本明細書で用いる「ヘテロアルキル」は、適宜置換されたアルキルを含むことができ、これは、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組み合わせ、より選択された1個以上の骨格鎖原子を有する。例えばC1-C6ヘテロアルキルの通り、数的範囲を示すことができ、これは鎖中の炭素数を意味し、この例においては1〜6個の炭素原子を含む。例えば、-CH2OCH2CH3基は、「C3」ヘテロアルキルと表現される。残りの分子への結合は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子または炭素のいずれかを介してもよい。
本明細書で用いる「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄より選択された1個以上の環内ヘテロ原子を含む5〜14員の芳香族基（例えば、C2-C13ヘテロアリール）を意味し、これは、単環式または二環式の環系であってもよい。自由電子価を有する原子から1個の水素原子が取れて名称が「-イル（-yl）」で終わる一価のヘテロアリール基に由来する二価の基は、対応する一価の基の名称に「-イデン（-idene）」を足すことにより名付けられ、例えば、2個の結合位を有するピリジル基は、ピリジリデンである。N-含有の「ヘテロ芳香族の」または「ヘテロアリール」部分は、環内の少なくとも1個の骨格原子が窒素原子である芳香族基を意味する。多環式ヘテロアリール基は、縮合または非縮合であってもよい。ヘテロアリール基中の1つまたは複数のヘテロ原子は、適宜酸化される。1個以上の窒素原子は、存在すれば、適宜四級化される。ヘテロアリールは、任意の環内原子を介して残りの分子に結合される。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル（pyrryl）、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「ヘテロアリールオキシ」は、-O-(ヘテロアリール)を意味し、ここでヘテロアリール部分は、本明細書で定義するとおりである。
本明細書で用いる「ヘテロシクロアルキル」は、2〜12個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄より選択された1〜6個のヘテロ原子を含む、安定な3〜18員の非芳香環基であることができる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルなどといった基が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、-OHを意味する。
本明細書で用いる「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル基で置換された1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、例えばヒドロキシプロピルである。
本明細書で用いる「シアノ」は、-CNを意味する。
本明細書で用いる「ニトロ」は、-NO2を意味する。
本明細書で用いる「ウレア」は、-NRa-C(O)-NRa 2または-NRa-C(O)NRa-を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
本明細書で用いる「スルホニルウレア」は、-S(O)2-NRa-C(O)-NRa-または
-NRa-C(O)-NRa-SO2-を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
本明細書で用いる「スルホンアミジル」は、-S(O)2-NRa-または-NRa-S(O)2-を意味し、ここでRaは、HまたはC1-C6アルキルである。
用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、生物活性を減少させるまたは抑制する、例えばTRPC5のようなイオンチャネルの活性を抑制する、薬剤を意味するのに区別なく用いられる。本明細書に記載のTRPC5イオンチャネルとしては、ホモ多量体およびヘテロ多量体構造（例えば、ホモ多量体TRPC5およびヘテロ多量体TRPC5-TRPC1またはTRPC5-TRPC4）が挙げられる。TRPC5アンタゴニストとしては、本明細書に開示の構造的および／または機能的特性の任意の組み合わせを有する阻害剤が挙げられる。
阻害または処置の対象方法に関して、例えばTRPC5アンタゴニストの「有効量」は、所望の投与計画の一部として適用されたとき所望の臨床的または機能的な結果をもたらす製剤中のアンタゴニストの量を意味する。理論に制限されることなく、本願に記載の方法での用途のためのTRPC5アンタゴニストの有効量は、1以上のインビトロまたはインビボにおけるTRPC5チャネルの機能を減少させるのに効果的であるTRPC5アンタゴニストの量を含む。典型的な機能としては、膜分極（例えば、アンタゴニストは細胞の過剰極性化を促進させ得る）、イオン流束、細胞中のイオン濃度、外向き電流、および内向き電流が挙げられるが、これらに限定されない。TRPC5機能を拮抗する化合物としては、インビトロまたはインビボにおけるTRPC5の機能活性を拮抗する化合物が挙げられる。特定の機能活性がインビトロアッセイにおいて容易に観察できるとき、そのインビトロアッセイにおいてTRPC5機能を阻害する化合物の能力は、その化合物の活性について適当な代用物として働く。ある特定の実施態様において、有効量は、TRPC5-介在性電流を阻害するのに十分な量であり、および／またはTRPC5-介在性イオン流束を阻害するのに十分な量である。
本願に記載の方法での用途のためのTRPC5アンタゴニストは、1以上の他のイオンチャネルに対するそれらの活性または活性の欠如に従って特徴付けられてもよい。他のイオンチャネルを言及するとき、そうした他のイオンチャネルの機能の阻害は、同様に定義される。例えば、イオンチャネルまたはイオンチャネルの活性の阻害は、アンタゴニストが他のイオンチャネルの1以上の機能活性を阻害することを意味する。そうした機能としては、特定のイオンチャネルが仲介する電流、イオン流束、または膜分極が挙げられる。
用語「防止すること」とは、当該技術分野で認知されており、病態、例えば局所再発、疾患、例えば癌、複合症候群、例えば心不全、または任意の他の病態との関係において用いられるとき、当該技術分野で十分理解されており、そして組成物を受け取っていない対象と比較して対象における病状の症状の頻度を減少させまたは発症を遅らせる組成物の投与を含む。したがって例えば、癌の防止とは、例えば統計的におよび／または臨床的に十分な量により、未処置のコントロール群に対して予防的処置を受けた患者群において検出可能な癌性増殖の数を減少させること、および／または未処置のコントロール群に対して処置群において検出可能な癌性増殖の発現を遅らせること、を含む。例えば、感染症の防止とは、未処置のコントロール群に対して処置群において感染症の診断の数を減少させること、および／または未処置のコントロール群に対して処置群において感染の症状の発現を遅らせることを含む。例えば、痛みの防止とは、未処置のコントロール群に対して処置群において対象が感じる痛みの感覚の大きさを減少させることまたはその代わりに遅らせることを含む。
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で本願に記載の治療上有効な薬剤に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを作る一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を示す選別された部分を含ませることである。他の実施態様において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により変換される。
用語「小分子」は、約2500 amu未満、好ましくは約2000 amu未満、またさらに好ましくは約1500 amu未満、さらに一層好ましくは約1000 amu未満、最も好ましくは約750 amu未満、の分子量を有する化合物を意味する。
用語「TRPC5」、「TRPC5タンパク質」、および「TRPC5チャネル」は、本願全体にわたって区別なく用いられる。明確に断らない限り、用語TRPC5は、ホモ多量体構造（例えば、ホモ多量体TRPC5）およびヘテロ多量体構造（例えば、ヘテロ多量体TRPC5-TRPC1）を含む。
用語「酸化代謝産物」は、通常の生理学的条件下で親化合物の代謝により生産される化合物を包含することを意図する。具体的には酸化代謝産物は、代謝の間に親化合物の酸化により形成される。例えば、チオエーテル基は、対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化され得る。
本明細書で用いる用語「溶媒和物」は、溶媒和により形成された化合物（例えば、溶質分子またはイオンと溶媒分子の組み合わせにより形成された化合物）を意味する。
本明細書で用いる用語「水和物」は、親化合物と水の結合により形成された化合物を意味する。
用語「処置すること」は、予防的および／または治療的処置を含む。用語「予防的または治療的」処置は、当該技術分野で認知されており、1以上の対象組成物の宿主への投与を含む。望ましくない病態の臨床的兆候（例えば、疾患または宿主動物の他の望ましくない状態）の前に投与された場合、処置は予防的であり（すなわち、望ましくない病態を発症することに対して宿主を保護する）、一方、望ましくない病態の兆候後に投与された場合、処置は治療的である（すなわち、存在する望ましくない病態またはその副作用を弱める、軽減する、または安定させることを意図する）。
用語「化合物」および「薬剤」は、本発明の阻害剤／アンタゴニストを示すため区別なく用いられる。ある特定の実施態様において、化合物は、有機または無機の小分子であり、例えば、7500 amu未満、好ましくは5000 amu未満、またさらに好ましくは2000、1500、1000、または600 amu未満の分子量を有する。そうした化合物は、TRPC5に結合し、TRPC5の機能を阻害することができる。ある特定の他の実施態様において、化合物は核酸であり、例えば、TRPC5アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはTRPC5RNAi構成物である。そうした化合物は、TRPC5の発現を阻害でき、それによりTRPC5の活性を阻害できる。阻害剤として作用し得る他の典型的な化合物としては、リボザイムおよびペプチドフラグメントが挙げられる。
上記化合物の予期される均等物は、他にそれに対応する化合物およびその同じ一般的特性（例えば、TRPC5活性を拮抗する能力）をもつ化合物を含み、ここで、置換基の1以上の単純な変更がなされ、これは化合物の効能に悪影響を与えることはない。一般的に、本願に記載の化合物は、一般的な反応スキームで例示された、例えば以下に記載された、方法により、またはその改良された方法により、容易に入手できる出発物質、試薬および従来の合成手順を用いて製造され得る。これらの反応において、本明細書で言及されていないがそれら自身知られている変形物を使用することもまた可能である。
本発明の目的で、化学元素をthe Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87の内表紙に従って同定する。また本発明の目的で、用語「炭化水素」は、少なくとも1個の水素および1個の炭素原子を有するすべての許容される化合物を含むことと考える。広い態様において、許容される炭化水素は、非環式および環式、分岐鎖および直鎖、炭環式および複素環式、芳香族性および非芳香族性の、置換または非置換であり得る有機化合物を含む。
本明細書に記載の化合物は、不斉であり得る（例えば、1以上の立体中心を有する）。すべての立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー、を特に明記しない限り対象とする。不斉置換された炭素原子を含む本願に記載の化合物は、光学活性体またはラセミ体で分離され得る。光学活性出発物質から光学活性体を製造する方法は、当該技術分野において公知であり、例えばラセミ混合物の分割によるかまたは立体選択的合成による。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体はまた、本明細書に記載の化合物に存在し得て、すべてのそうした安定な異性体が本発明で企図される。本願に記載の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、記載されており、異性体の混合物としてまたは分離された異性体として単離されてもよい。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知な任意の多数の方法により実施することができる。方法例としては、光学活性で塩を形成する有機酸である「キラル分割用酸」を用いた分別結晶が挙げられる。分別結晶法のための適切な分割試薬は、例えば、光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のDおよびL体、または様々な光学活性なカンファースルホン酸、例えばβ-カンファースルホン酸である。分別結晶法のための適切な他の分割用試薬としては、α-メチルベンジルアミン（例えば、SおよびR体、またはジアステレオマーとして純粋な形態）、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性として純粋な形態が挙げられる。
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割用試薬（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充てんされたカラムでの抽出により実施することができる。適切な抽出溶媒組成は、当業者によって決定することができる。本願に記載の化合物はまた、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体、を含む。
本願に記載の化合物はまた、中間体または最終化合物で生じる原子のすべての同位体を含み得る。例えば、本願に記載の化合物は、放射性同位体、例えば三重水素（3H）または炭素-14（14C）、で放射標識されてもよい。放射性であるかにかかわらずすべての同位体改変は、本発明の範囲内に含包されることが意図される。
本願に記載の化合物は、非溶媒和物の形態および水和物の形態を含む溶媒和物の形態で存在し得る。一般的に、溶媒和物の形態は、非溶媒和物の形態と同等であり、本発明の範囲内に含包される。式(I)で示される化合物は、複数の結晶質または非晶質の形態で存在してもよい。一般的に、すべての物理的形態は、本発明により企図される用途に対し同等であり、本発明の範囲内であることが意図される。
用語「医薬的に許容される塩」は、比較的無毒性な酸または塩基を用いて製造される本願に記載の化合物の塩を含む。塩基添加塩は、本願に記載の化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基とニートでまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触することにより得られる。医薬的に許容される塩基添加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。酸添加塩は、本願に記載の化合物の中性形態を十分な量の所望の酸とニートでまたは適切な不活性溶媒中いずれかで接触することにより得られる。医薬的に許容される酸添加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸由来のもの、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性な有機酸由来の塩が挙げられる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノル酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。
本願に記載の化合物の中性形態は好ましくは、従来の方法で該塩を塩基または酸に接触させ、親化合物を単離することにより再生される。化合物の親形態は、ある特定の物理的特性、例えば極性溶媒中の溶解度、において様々な塩の形態とは異なるが、それ以外は該塩は本発明の目的で化合物の親形態と同等である。
医薬製剤に関連して用語「十分低い発熱物質活性」は、製剤が投与された対象で有害作用（例えば、刺激、熱、炎症、下痢、呼吸困難、エンドトキシンショックなど）をもたらすであろう量で発熱物質を含まない製剤を意味する。例えば、該用語は、エンドトキシ、例えばリポ多糖体（LPS）、を含まないまたは実質的に含まない製剤を包含することを意味する。
TRPC5機能に関連した疾患、障害、または病態
ある特定の実施態様において、本発明は、インビトロまたはインビボにおいてTRPC5チャネルの機能を拮抗するための方法および組成物を提供する。典型的な機能としては、TRPC5-介在性電流が挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施態様において、本発明は、本願に記載の化合物を投与することにより疾患、障害または病態を処置する方法を提供する。他の実施態様において、式(I)で示される化合物は、タンパク質の発現レベルおよび／または活性を選択的に阻害する。言い換えると、ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、1以上の他のイオンチャネルの活性と比較してTRPC5タンパク質の活性を選択的に阻害する。
不安および恐怖に関連した障害の処置
ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、不安および恐怖に関連した障害を防止するまたは処置するために用いられ得る（例えば、Riccio et al. (2009) Cell 137:761-72参照）。そうした障害の例としては、外傷後ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害、および分離不安が挙げられる。
記憶、運動および気分障害
本願に記載の化合物はまた、パーキンソン病、癲癇、記憶障害、卒中、発作、および気分障害の処置に有用である。気分障害としては、うつ病（例えば、大うつ、精神的うつ病、気分変調症、および産後うつ病）および双極性障害（例えば、双極性Ｉ、双極性ＩＩ、および気分循環症）が挙げられる。記憶障害は、任意の記憶欠如に関連する病態であり、アルツハイマー病、健忘症、失語症、アテローム性動脈硬化症、脳傷害または障害、脳腫瘍、慢性疲労症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、解離性健忘症、うつ病、徘徊性健忘症、ハンチントン病、学習障害、睡眠障害、多重人格障害、痛み、外傷後ストレス障害、統合失調症、スポーツでの怪我、卒中、およびウェルニッケ・コルサコフ症候群により生じ得る。
痛み、痛みおよび接触に対する感受性、または痛みに関連した疾患もしくは障害の処置
ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、痛みを処置するまたは軽減するために用いられる。式(I)で示される化合物を用いて処置され得る痛みの典型的な分類としては、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。該疼痛は、慢性または急性であり得る。
本願に記載の化合物は、癌、骨関節症、リウマチ性関節炎、ヘルペス後神経痛、やけど、および上記の詳細な他の兆候に関連した痛みの処置において特に有用であり得る。さらに例示すると、本願に記載の化合物が用いられ得る更なる典型的な兆候としては、口腔内疼痛、骨盤痛、ファブリー病、複合性局所疼痛症候群、膵炎、および線維筋痛症候群が挙げられる。
本願に記載の化合物はまた、痛みおよび接触に対する感受性の防止または処置に関連して用いられ得る。痛みまたは痛みおよび接触に対する感受性は、様々な疾患、障害または病態において示されることがあり、糖尿病性ニューロパシー、乳房痛、乾癬、湿疹、皮膚炎、やけど、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、侵害受容性疼痛、末梢神経および中枢神経障害性疼痛、慢性疼痛、癌および腫瘍痛、脊髄損傷、圧挫損傷および心的外傷による痛み、片頭痛、脳血管および血管痛、鎌状細胞疾患疼痛、リウマチ性関節炎痛、骨関節症およびリウマチ性関節炎の兆候および症状を処置することを含む筋骨格痛、歯、顎関節症、および癌関連を含む口腔顔面および顔面痛、腰または骨盤痛、外科的切開に関連する痛み、炎症性および非炎症性疼痛、内臓痛、心因性疼痛、軟組織炎症性疼痛、線維筋痛症に関連した痛み、反射性交感神経性ジストロフィー、並びに腎臓結石または尿路感染により生じる痛みが挙げられるが、これらに限定されない。
前述したものは、炎症、損傷、潰瘍、または口腔内疼痛の他の起源を引き起こすまたは生じる疾患および病態の例に過ぎない。他の実施態様において、口腔内疼痛は、口、顎、唇、歯茎、または歯の傷害による。他の実施態様において、口腔内疼痛は、口腔外科手術、例えば癌、抜歯、または顎の再形成のための手術、による。口腔内潰瘍ひいては口腔内疼痛を生じ得る他の病態としては、水痘、帯状疱疹、伝染性単核球症、梅毒、結核、急性潰瘍性歯肉炎、および口腔灼熱症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
線維筋痛症（FMS；線維筋痛症候群）は、幅広い筋骨格痛および疲労障害である。線維筋痛症は、筋肉、靭帯、および腱における痛みにより特徴付けられる。該病態は、男性より女性に影響を及ぼし、すべての年代の人において生じる。全体としては、FMSは、人口の3〜6％を苦しませていると推定される。患者は、深部筋肉が痛む、ズキズキ痛む、痛みが走る、およびキリキリ痛むといった線維筋痛症に関連した痛みを説明している。痛みは、激しい灼熱感を含むときもある。痛みおよび凝りは、朝にまたは特定の筋肉群を繰り返し使用した後にしばしば悪くなる。
さらに、軽度から動けないほどの範囲の疲労のレベルが変化することは、線維筋痛症にしばしば関連する。線維筋痛症の他の症状としては、消化管症状が挙げられる。過敏性腸症候群ならびにIBS様症状、例えば便秘、下痢、頻発する腹痛、腹部ガス、および悪心、はFMS患者のおよそ40〜70％で生じる。酸の逆流または胃食道逆流性疾患（GERD）は同様の頻度で生じる。
複合性局所疼痛症候群（CRPS；慢性局所疼痛症候群としても知られる）は、慢性疼痛病態である。CRPSは、以前は反射性交感神経性ジストロフィー（RSD）として知られていた。CRPSは、皮膚、筋肉、関節、および骨に影響する慢性、有痛性、および進行性の神経学的病態である。該症候群は、通常手足の怪我、例えば脚の骨折およびその後の手術、で発症する。しかしながら、多くの場合は、小さな怪我、例えば捻挫、のみを含み、傷害事象を引き起こすものが特定できないこともある。CRPSは、傷害の重症度に不相応である継続した激しい痛みを含む。痛みは、時間とともに改善するよりむしろ悪化する。
CRPSは体の様々な部位に影響し得るが、腕、脚、手、または足に最も影響を及ぼす。しばしば痛みが手足の一部で始まるが、時間とともに広がり、手足全体を含むまたは異なる手足を含むようになる。典型的な特徴としては、患部の手足または体の部分にわたる皮膚の色および温度における劇的な変化が挙げられ、激しい焼けるような痛み、皮膚の敏感さ、発汗、および腫れが付随する。
本明細書に開示の化合物はまた、子宮内膜症およびこれに関連した痛みを処置するのに用いられることもできる。
神経学的または神経変性疾患および障害
神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、および心的外傷または他の加齢を含む損傷によって生じる他の脳障害が挙げられるが、これらに限定されない。
カルシウムシグナル伝達に関連するメカニズムは、多くの神経変性疾患においておよび脳傷害により生じる障害において変化し得る。例えば、AD患者の線維芽細胞またはT-リンパ球は、コントロールと比較して細胞内の貯蔵からのCa2+放出の増加を一貫して示している（Ito et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:534-538; Gibson et al. (1996) Biochem. Biophys. ACTA 1316:71-77; Etchenberrigaray et al. (1998) Neurobiology of Disease, 5:37-45）。これらの観察結果と一致して、家族性AD（FAD）に関連するプレセニリン遺伝子の変異体（PS1またはPS2）は、内部貯蔵からのInsP3-介在性Ca2+放出の増加を示している（Guo et al. (1996) Neuro Report, 8:379-383; Leissring et al. (1999) J. Neurochemistry, 72:1061-1068; Leissring et al. (1999) J. Biol. Chem. 274 (46):32535-32538; Leissring et al. (2000) J. Cell Biol. 149 (4):793-797; Leissring et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (15):8590-8593）。さらに、ADにおけるアミロイド生成性アミロイドβペプチドの生成に関連するPS1またはPS2の変異体は、細胞内カルシウムレベルの減少に関連すると報告されている（Yoo et al. (2000) Neuron, 27 (3):561-572）。
経験に基づく心的外傷の脳傷害は、脳内のCa2+濃度に大規模な障害を引き起こし、更なる神経損傷に寄与し得ると示されている。細胞内Ca2+は、多くの異なるイオンチャネルにより上昇してもよい。さらに、チャネルブロッカーは、急性外傷期に投与されたとき、神経学的運動機能障害の処置に有益であり得ると示されている（Cheney et al. (2000) J. Neurotrauma, 17 (1):83-91）。
発作
様々な起源の興奮毒性は、発作を生じる。通常の過剰なニューロン発火は、発作活動を生じさせる。関連する神経集団の過剰興奮性を減少させる化合物は、発作活動を減少さることについて大きな潜在的可能性を有する。TRPC5を阻害する本願に記載の化合物は、過剰興奮性を減少させ得て、その結果発作活動を減少させる。
タンパク尿腎臓疾患
TRPC5はまた、腎臓の糸球体足細胞（podocyte）に発現する。糸球体足細胞においてTRPC5およびTRPC6によるアクチン動態および細胞の拮抗的制御があると提示されている（Tian et al., (2010) Science Signaling）。したがって、TRPC5を阻害することは、傷害に対する糸球体足細胞の反応に影響を与え得る。
併用治療
本発明は、インビトロおよびインビボにおける使用のための本願に記載の化合物を提供する。本発明はまた、TRPC5活性を阻害する式(I)で示される化合物を含む組成物および医薬組成物を提供する。ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、選択的である。言い換えると、ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、TRPC5活性を他のイオンチャネルの活性を越えて優先的に阻害する。ある特定の実施態様において、式(I)で示される化合物は、TRPC5活性をTRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1、および／またはTRPM8活性を越えて優先的に阻害する。例えば、ある特定の実施態様においては、式(I)で示される化合物は、TRPC5の活性を阻害し、また1以上のTRPC4、TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPC3、TRPC6、TRPC7、TRPA1、およびTRPM8の活性を阻害する。
本願に記載の化合物は、単独または他の医薬的に活性な薬物と組み合わせて用いられ得る。そうした他の医薬的に活性な薬物の例としては、抗うつ剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗炎症剤（例えば、NSAIDS、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、ホルモン類およびオータコイド類、例えばコルチコステロイド）、または抗片頭痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の活性な薬物は1以上のカテゴリーに属する。
ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、鎮痛剤と配合して投与される。適切な鎮痛剤としては、オピオイド、グルココルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラ-アミノフェノール誘導体、プロピオン酸、プロピオン酸誘導体、サリチレート、フェナメート、フェナム酸誘導体、ピロゾール、およびピロゾール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。そうした鎮痛剤化合物の例としては、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール（levorpharnol）、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、アセトアミノフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、オキサプロジン、アスピリン、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸、プレドニゾロン、およびデキサメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい鎮痛剤は、非ステロイド性抗炎症薬およびオピオイド（好ましくはモルヒネ）である。
いくつかの実施態様において、本願に記載の化合物は、その投与により痛みを引き起こす治療薬と併せて投与することができる。例えば、本願に記載の化合物は、麻酔薬と併せて投与して、麻酔の投与により引き起こされる痛みを軽減することができる。本願に記載の化合物はまた、化学療法剤と併せて投与して、化学療法剤の投与により引き起こされる痛みを軽減することができる。
ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、非ステロイド性抗炎症薬と配合して投与される。適切な非ステロイド性抗炎症薬化合物としては、ピロキシカム、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトララック（ketoralac）、オキサプロジン、トルメチン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾン、アスピリン、セレコキシブおよびロフェコキシブが挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物
本願に記載の化合物は単独で投与されることが可能である一方、医薬製剤として化合物を投与することが好ましく、ここで化合物は、1以上の医薬的に許容される賦形剤または担体と組み合わされる。本願に記載の化合物は、投与するためにヒトまたは動物用薬の用途に任意の適当な方法により製剤化されてもよい。ある特定の実施態様において、本願に記載の化合物は、プロドラッグでもよく、例えば、生理学的環境で活性化合物に変換されることが可能であるものである。
語句「医薬的に許容される」は、本明細書において、理にかなった医学判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー性反応、または他の問題もしくは合併症がなく、合理的な利益／リスク割合につり合った、ヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適している、これらの化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味するのに用いられる。
医薬的に許容される担体の例としては、(1)糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；(2)デンプン類、例えばトウモロコシデンプンおよびポテトデンプン；(3)セルロース、およびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；(4)トラガカント末；(5)麦芽；(6)ゼラチン；(7)タルク；(8)賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ろう；(9)油類、例えばピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；(10)グリコール類、例えばプロピレングリコール；(11)ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；(12)エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；(13)寒天；(14)緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；(15)アルギン酸；(16)発熱物質を含まない水；(17)等張の生理食塩水；(18)リンゲル液；(19)エチルアルコール；(20)リン酸緩衝液類；(21)シクロデキストリン類、例えばキャプティソル（Captisol、登録商標）；および(22)医薬製剤において用いられる他の無毒性で親和性のある物質が挙げられる。
医薬的に許容される抗酸化剤の例としては、(1)水に可溶な抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；(2)油に可溶な抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど；および(3)金属のキレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
固形剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）は、1以上の医薬的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下の任意のものを含むことができる：(1)充填剤または増量剤、例えばデンプン類、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；(2)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；(3)湿潤剤（humectants）、例えばグリセロール；(4)崩壊剤、例えば寒天、炭素カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリカ類、および炭酸ナトリウム；(5)溶液遅延剤、例えばパラフィン；(6)吸収促進剤、例えば第4級アンモニウム化合物；(7)湿潤剤（wetting agents）、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリン；(8)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ；(9)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、固体状ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；ならびに(10)着色剤。
液体剤形としては、医薬的に許容されるエマルジョン、ミクロンエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。本願に記載の化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に用いられる不活性な希釈液、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、小麦胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、およびソルビタンの脂肪酸エステル類、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
懸濁液は、本願に記載の化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本願に記載の化合物に加えて、賦形剤、例えば動物および植物脂肪類、油類、ろう類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体類、ポリエチレングリコール類、シリコン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含んでもよい。
粉末剤およびスプレー剤は、本願に記載の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム類およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレー剤は、さらに通常の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素類および揮発性非置換の炭化水素類、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
製剤は、便宜上単位用量形態で提示されてもよく、薬学分野で周知な任意の方法により製造されてもよい。単回用量形態を製造するために担体材料と組み合わされ得る本願に記載の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の方式に依存して変化するであろう。単回用量形態を製造するために担体材料と組み合わされ得る本願に記載の化合物の量は、一般的に治療的効果を生じる化合物量となるであろう。一般的に100パーセントのうち、この量は、本願に記載の化合物の約1パーセントから約99パーセント、好ましくは約5パーセントから約70パーセント、最も好ましくは約10パーセントから約30パーセントに及ぶであろう。
錠剤、および本明細書に開示された医薬組成物の他の固形剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤、は適宜刻印されまたはコーティング剤および外殻、例えば腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティング、と製造されてもよい。それらはまた、例えば所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロンスクフェアを用いて有効成分の徐放性または放出制御を提供するように、製剤化されてもよい。それらはまた、例えば細菌保持フィルターによるろ過により、または滅菌水またはいくつかの他の滅菌な注射用媒質に使用直前に溶解させることができる滅菌の固体組成物の形態で安定化剤を組み込むことにより、滅菌化されてもよい。これらの組成物はまた、適宜乳白剤（pacifying agents）を含んでもよく、また消化管のある特定の部位で適宜遅延様式で放出し1つまたは複数の有効成分をそれのみまたは優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、重合物質またはろうが挙げられる。有効成分はまた、適切な場合、1以上の上記賦形剤とミクロンカプセル化された形態中であることもできる。
本願に記載の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、医薬的に許容される担体と、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と滅菌条件下で混合されてもよい。
本明細書に開示の製剤は、デバイスにより送達されることができる。典型的なデバイスとしては、カテーテル、ワイヤー、ステント、または他の腔内デバイスが挙げられるが、これらに限定されない。さらに典型的な送達デバイスとしてはまた、パッチ、包帯、マウスガード、または歯科用器具が挙げられる。経皮パッチは、体内への本願に記載の化合物の制御送達を提供するという付加的利点を有する。そうした剤形は、適切な溶剤に本願に記載の化合物を溶解または分散させることにより作られることができる。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物の流動を増加させるために用いられることができる。該流動の速度は、速度制御膜を提供するまたはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることのいずれかにより制御することができる。
眼軟膏、点眼剤、液剤などの眼科用製剤はまた、本発明の範囲内であるとして企図される。
いくつかの場合において、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射から薬物の吸収を遅くすることが好ましい。これは、低い水への溶解性を有する結晶質または非晶質の物質の懸濁液の使用により達成され得る。その結果薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、同様に結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物の遅延吸収は、油性溶剤中に薬物を溶解または分散させることにより達成される。
注射持続性形態は、対象化合物のポリ乳酸-ポリグリコール酸のような生分解性ポリマー中のミクロンカプセルマトリックスを形成することにより作られる。ポリマーに対する薬物の割合および用いた特定のポリマー特性に応じて、薬物放出速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル）およびポリ(無水物)が挙げられる。注射持続性製剤はまた、体内組織と親和するリポソームまたはミクロンエマルジョンに薬物を封入することにより製造される。
本願に記載の化合物がヒトおよび動物に医薬品として投与されるとき、それ自体で、
または医薬的に許容される担体と組み合わせて本願に記載の化合物の例えば0.1〜99.5％（より好ましくは、0.5〜90％）を含む医薬組成物として与えられることができる。
製剤は、局所、経口、経皮、直腸内、膣内、非経口、鼻腔内、経肺、眼内、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、胸骨内、舌下、または吸入により投与することができる。
用量
本願に記載の医薬組成物中における本願に記載の化合物の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式に対して患者に毒性なく所望の治療的反応を達成するのに効果的である有効成分の量を確立するために変えることができる。
選択された用量レベルは、用いた本明細書に開示の本願に記載の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いた特定の化合物の排泄速度、処置、他の薬物、化合物および／または用いた特定の化合物と組み合わせて使用された物質の持続性、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康、以前の病歴、ならびに医療分野で周知な同様の要因を含む様々な要因に依存するだろう。
当該技術分野における通常の技術知識を有する医者または獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方できる。例えば、医者または獣医であれば、所望の治療効果を得るため必要とされるより低いレベルの医薬組成物中の本願に記載の化合物の用量で開始し、所望の効果を達成するまで段階的に用量を増加させ得るだろう。
一般的に、本願に記載の化合物の適切な1日投与量は、治療効果を生じるのに効果的である最も低い投与量である化合物の量となるであろう。そうした効果的な投与量は、一般的に上記の要因に依存するだろう。一般的に、患者への本願に記載の化合物の静脈内、脳室内および皮下の投与量は、約0.0001〜約100 mg/kg体重/日に及ぶだろう。例えば、投与量は、0.1〜50、0.1〜25、0.5〜10、1〜10、または5〜10 mg/kgであり得る。
必要に応じて、本願に記載の化合物の有効な1日投与量は、分割して投与される2、3、4、5、6またはそれ以上の分割投与（sub-dose）として1日を通して適切な間隔で、適宜単位用量形態で投与され得る。
疾患および傷害モデル
TRPC5機能を拮抗する本願に記載の化合物は、任意の前述した傷害、疾患、障害、または病態の予防及び処置において有用であり得る。本願に記載の化合物の活性のインビトロアッセイに加えて、その有効性は1以上の動物モデルで容易に試験され得る。例として、多数のよく知られた動物モデルが存在する。1以上の適切な動物モデル（例えば、特定の兆候を踏まえて適切である）を選択できる。
恐怖に関連した行動を、例えばRiccioらの文献に記載の通り測定できる。疼痛行動を、傷害、疾患、または他の病態により生じる痛みを擬似化するための様々な薬剤または手順を用いて試験できる（Blackburn-Munro (2004) Trends in Pharmacological Sciences 25: 299-305）（例えば表1参照）。その後チャレンジされている動物の行動特性を観察できる。動物において痛みを軽減し得る化合物類または手順は、1つまたは複数の化合物または手順の非存在下に対する存在下でチャレンジされる動物の行動特性を観察することにより容易に試験をすることができる。
慢性疼痛を試験するのに用いられる典型的な行動試験としては、自発痛、異痛、および痛覚過敏の試験が挙げられる。自発痛を評価するために、姿勢、歩き方、防衛兆候（例えば、前脚をなめる、過剰に見繕いする、過剰に探索的行動をする、けがをした体の部位を守る、および自傷する）が観察され得る。誘発疼痛を評価するために、行動反応は、熱への曝露後に調べることができる（例えば熱傷モデル）。
痛みの典型的な動物モデルとしては、チャンモデル、カラギーナン誘発痛覚過敏モデル、フロイント完全アジュバント誘発痛覚過敏モデル、熱傷モデル、ホルマリンモデルおよびベネットモデルが挙げられるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛（炎症無し）のチャンモデルは、1以上の脊髄神経を結紮することを含む（Chung et al. (2004) Methods Mol Med 99: 35-45; Kim and Chung (1992) Pain 50: 355-363）。脊髄神経の結紮は、動物における熱痛覚過敏、冷感異痛、および持続性疼痛を含む行動変化の多様性を生じる。TRPC5を拮抗する化合物を、結紮された動物に投与し、化合物を投与していないものと比較してこれらの結紮誘発行動変化が減少するか評価できる。
有用な不安およびうつ病モデルとしては、母子分離モデル、高架十字迷路モデル、強制水泳試験、尾懸垂試験、明暗選好モデル、光増強性驚愕モデル、および超音波発生モデルが挙げられる。
有用な発作モデルとしては、最大電気ショック（MES）、感受性動物（例えばDBAマウス）における聴覚驚愕、および化学物質誘発発作（ピロカルピン、ペンタレンテトラゾール、カイニン酸、N-メチル-D-アスパラギン酸のような痙攣誘発化合物を用いる）が挙げられるが、これらに限定されない。
腎機能の有用なモデルとしては、LPS誘発タンパク尿（他を参照に待つ）が挙げられる。
実施例
方法A：パッチクランプ実験
パッチクランプ実験は、上記の細胞株におけるTRPC5チャネル通る電流の測定を可能にする。通常の全細胞パッチクランプ記録において、ガラス電極を単一細胞に接触させ、高抵抗（ギガオーム）シールを細胞膜に設置する。その後膜を断裂し、全細胞配置を得て、細胞膜電位のコントロールおよび電極に接続した増幅器を用いた膜を通る電流の測定を可能にし、そしてピペット溶液での細胞質の置換を生じる。潅流システムは、電流のブロッカーおよびアクティベーターの添加を含む細胞外溶液のコントロールを可能にする。電流を、ピペット（細胞内）溶液中に1.4 μMの遊離 Ca2+、および細胞外溶液中に80 μMのLaCl3を含ませることにより活性化できる。
TRPC5細胞を20〜48時間誘導し、増殖プレートから除去し、（十分に単一細胞の物理的分離を達成するため）測定用ガラスカバーストリップ上に低密度で再プレート化した。いくつかの場合において、細胞は、低密度で一晩ガラスカバーストリップ上で増殖した。パッチクランプ記録を、-40 mVの保持電位を保持する全細胞方法で作成した。5秒ごとに、電圧ランプを-120から+100 mVまで、400 ms間持続して適用する。誘発電流を、-80 mVおよび+80 mVで測定する。内部溶液は、1,400 nMに計算された遊離Ca2+を含む140 mMアスパラギン酸セシウム、10 mM HEDTA、2 mM CaCl2、2.27 mM MgCl2および10 mM HEPES、pH 7.2からなる。外部溶液は、150 mM NaCl、4.5 mM KCl、1 mM MgCl2、2 mM CaCl2、10 mM HEPES、10 mMグルコース、1 mM EGTA、pH 7.4からなる。LaCl3を添加して、TRPC5電流をTRPC5発現細胞のみに誘導し、親のHEK293 TREx細胞に誘導させない。LaCl3刺激の除去は、ほとんどの電流が消失するのを引き起こす。潜在的ブロッカーを、内向きおよび外向き両方の電流をブロックする能力についてLaCl3の持続的な存在中で試験する。
本願に記載の化合物のIC50を、5 μMおよび500 nMで化合物を試験することにより推定した。5 μMの化合物がブロックを示さないとき、IC50を＞10 μMとして推定した。5 μMの化合物が50％以下のブロックを示したとき、5〜10 μMの範囲の概算IC50とした。500 nMと5 μMの間の式Iまたは式IIで示される化合物のIC50を同様に推定した。
本明細書に記載の化合物を、TRPC5チャネルを通る内向きおよび外向き両方の電流をブロックする能力について、例えば実施例1に記載通りのアッセイにより試験してもよい。例えば、本願に記載の化合物のIC50を、5 μMおよび500 nMで化合物を試験することにより推定した。5 μMの化合物がブロックを示さないとき、IC50を＞10 μMとして推定した。5 μMの化合物が50％以下のブロックを示したとき、5〜10 μMの範囲の概算IC50とした。500 nMと5 μMの間の本願に記載の化合物のIC50を同様に推定した。典型的な化合物を以下の表Bに示す。表Bに示す、「A」は、IC50＜100 nMを意味する。「B」は、100 nMと500 nMの間のIC50を意味する。「C」は、500 nMと1000 nMの間のIC50を意味する。「D」は、1 μMと2 μMの間のIC50を意味する。「E」は、2 μMと10 μMの間のIC50を意味する。「F」は、アゴニスト化合物を意味する。「ND」は、IC50を測定しなかった化合物を意味する。
表B
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方法B：ハイスループットスクリーニングアッセイ
ハイスループットアッセイは、TRPC5チャネルを誘導発現した細胞におけるチャンネル活性化後、細胞内Ca2+濃度（[Ca2+]i）の上昇の検出によって決めた。Ca2+増加を細胞に入れた蛍光Ca2+指示薬を用いて測定し、その後TRPC5チャネルの活性化後、[Ca2+]i Ca2+流入を示した。[Ca2+]i上昇を阻害した化合物を、さらに調べるための当たりと判断した。
市販のHEK293/TREx細胞株（Invitrogen）を、TRPC5構成物で安定にトランスフェクトし、従来のカルシウムイメージングにより調べ、1 μg/mlテトラサイクリンで刺激後、TRPC5発現したクローンを見つけた。これらの細胞を、製造元推奨の100 μg/mlハイグロマイシンが追加された増殖培地中で維持し、TRPC5構成物の保持を促進した。密接な密集度まで増殖後、細胞をl μg/mlテトラサイクリンの存在下で384ウェルセルバインドプレート（Corning）中〜35,000細胞／ウェルの密度で固定し、20〜30時間増殖させた。密接な密集単層が得られた。その後細胞を、Ca2+染料：Fura-2/AMまたはFluo4/AMで満たし、最終濃度4 μMまたは0.5 μMとそれぞれなるようウェルへ添加し、80分または60分それぞれ室温でインキュベートした。上澄みを鋭く弾いてプレートをひっくり返すことで細胞から除去し、その後25 μlハンクス平衡塩液（HBSS；0.185 g/1 D-グルコース、0.9767 g/1 MgS04 (無水)、0.4 g/1 KCl、0.06 g/l KH2PO4 (無水)、0.35 g/1 NaHCO3、8.0 g/1 NaCl、および0.04788 g/1 Na2HPO4 (無水)；pH 7.4）を各ウェルに加えた。付加から回復する〜0.5時間後、細胞を、Hamamatsu FDSS 6000システムを用いてアッセイし、ここで、該システムは交互にFura-2実験に対しては340 nmおよび380 nmの、またはFluo4実験に対しては485 nmの光を可能にする。フレームを0.2 Hzのレートで得た。アッセイの間、プレートを絶えずボルテックスし、各試薬の添加後ウェルをピペット混合した。
スクリーニングアッセイについて、ショート（4フレーム）ベースラインを収集した2分後、26μlの希釈した化合物ストック（50 μM）を各ウェルに加えた。その後13 μlの62 mM高Ca2+リンゲル溶液（4.17 mlの通常リンゲル（2 mM Ca2+）と5.83 mlの等張カルシウムリンゲル（105 mM Ca2+；このリンゲル中のすべてのナトリウムをカルシウムで置き換えている））を各ウェルに加え、最終濃度14 mM Ca2+および10 μMの試験化合物を得た。高Ca2リンゲルを加えた〜3分後、データを収集し、ここで、蛍光強度（Fluo4について）およびF340/F380比（Fura-2について）は、高Ca2+溶液に暴露したが化合物には暴露していないHEK293/TREx TRPC5細胞からなる[Ca2+]i陰性コントロールに比例した。陽性コントロール状態は、2-APB、TRPC5および他のチャネルの雑多なブロッカーのプレートの23および24列への添加からなり、最終濃度200 μMである。これらの対象は、スクリーニングウィンドウを定義し、「当たり」を、少なくとも40％まで蛍光反応を阻害した化合物と定義した。「当たり」として定義された化合物についてIC50値を測定した。Fluo4細胞ベース蛍光アッセイを用いて、様々な薬物濃度の存在下で細胞内Ca2+濃度を測定した。試験化合物の最終濃度を、20 μM、6.667 μM、2.222 μM、0.741 μM、0.247 μM、0.082 μM、および0.027 μMとした。すべての濃度で化合物を繰り返し3回試験した。標準ソフトフェアを用い、IC50曲線に適合させた。
追加的にまたは代替的に、有効性を、化合物の（所定の化合物濃度で）存在下に対する非存在下でまたは対象化合物との比較で、％阻害として表すことができる。例えば、有効性を、化合物の存在下に対する非存在下でイオン流束の％阻害として表すことができる。典型的な化合物を以下の表に示す。下表に示す、「A」は、IC50＜100 nMを意味する。「B」は、100 nMと500 nMの間のIC50を意味する。「C」は、500 nMと1000 nMの間のIC50を意味する。「D」は、1 μMと2 μMの間のIC50を意味する。「E」は、2 μMと10 μMの間のIC50を意味する。「F」は、アゴニスト化合物を意味する。「ND」は、IC50を測定しなかった化合物を意味する。
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実施例2：
一般的な手順
すべての試薬を、市販業者から購入し、他に明記しない限りさらに精製することなく用いた。THFを、連続的に還流し、新しくナトリウムおよびベンゾフェノンから窒素下蒸留し、DCMを連続的に還流し、新しくCaH2から窒素下蒸留した。
反応を、TLCシリカゲルプレート（60 HSGF254浸透プレート（0.15〜0.2 mm SiO2）またはベーカー-フレックスIB2-F TLCプレートいずれか）により追跡し、およびUVライト（254 nmまたは365 nm）を用いて可視化し、および／またはDNP溶液で（12 g、2,4-ジニトロフェニルヒドラジン、60 mL濃H2SO4、80 ml H2O、200 mLエタノール）染色し、その後加熱する、またはLCMSにより追跡した。
ミクロン波反応を、Biotage製Smith Synthesizerで実施した。
LCMSを、SHIMADZU製LCMS-2010EV装置で2セットある条件のうちの1つを用いて実施した。LCMS条件1：（Chromolith SpeedROD、RP-18eカラム、50 x 4.6 mm、移動相：溶媒A：CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05、溶媒B：CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05、0.8分間10％B、2.7分間グラジェント（10〜95％B）、その後0.8分間95％B、流速：3 mL/分、温度：40℃）。LCMS条件2：（Zorbax、3.5ミクロン、2.1 x 50 mm C18カラム、移動相：溶媒A：0.1％ギ酸／アセトニトリル、溶媒B：0.1％ギ酸／水、グラジェント：5分または8分ランタイムをかけて5％〜95％B）。
分取HPLCを、SHIMADZU製LC-8A装置でいずれかにより実施した。（カラム：YMC Pack ODS-A（150 x 30 mm、10μm））またはLC-6AD（カラム：Shim=Pack PREP-ODS-H（250 x 20 mm、10μm））、LCソリューションケミステーションソフトウェアによりコントロールしたUV検出器を用いる。指示流速で移動相としてH2O（0.1％ HCOOH）およびメタノール（MeCN）。
分析HPLCを、SHIMADZU製LC-2010A装置で実施した。（Chromolith SpeedROD、RP-18e、50 x 4.6 mm、移動相：溶媒A：CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05、溶媒B：CH3CN/H2O/HCOOH=90/10/0.05、0.8分間10％B、2.7分間グラジェント（10〜95％B）、その後0.8分間95％B、流速：3 mL/分、温度：40℃）。
1H-NMRスペクトルを、Bruker製Avance II 400MHz装置またはVarian製Unity Inova 400 MHz装置のいずれかで記録した。化学シフト（δ）をテトラメチルシラン（δ = 0.000 ppm）に対するppmで説明し、スペクトルをクロロホルム（δ = 7.26）、ジメチルスルホキシド（δ = 2.50）、メタノール（δ = 3.30）の残留溶媒シグナルにキャリブレートした。1H-NMRスペクトルのデータを以下の通り説明する：化学シフト（多重度、水素数）。略語は以下の通りである：s（1重線）、d（2重線）、t（3重線）、q（4重線）、quint（5重線）、m（多重線）、br（ブロード）。
略語および用語リスト
BPO 過酸化ベンゾイル
CDI カルボニルジイミダゾール
クロマトグラフィー シリカゲルを用いた化合物精製
濃縮（または減圧濃縮） ロータリーエバポレーション装置を用いた溶媒除去
DCM ジクロロメタン
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
デス・マーチン（またはデス・マーチン ペルヨージナン） 1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン
希HCl 1 N塩酸
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
乾燥 硫酸ナトリウムのような無機乾燥剤の使用を含意する有機溶液から残留水の除去
真空乾燥（または真空下で乾燥） 真空ポンプを用いた溶媒除去
DMSO ジメチルスルホキシド
イートン試薬 7.7 重量％のメタンスルホン酸中の五酸化リン
EDCI 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
エバポレート ロータリーエバポレーション装置を用いた溶媒除去
h 時間
HMDS ヘキサメチルジシラザン
LAH 水素化アルミニウムリチウム
MCPBA 3-クロロペルオキシ安息香酸
min 分
n-BuLi n-ブチルリチウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NMP N-メチルピロリジノン
オキソン ペルオキソ一硫酸カリウム
Pd/C パラジウム炭素
Pd-dppf 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン複合体
PMB 4-メトキシベンジル
PPTS p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
分取TLC 分取薄層クロマトグラフィー
SEM (トリメチルシリル)エトキシメチル
TBAI ヨウ化テトラブチルアンモニウム
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBAH 水酸化テトラブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドラフラン
tlc 薄層シリカゲルクロマトグラフィー
X-phos 2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
プリンの番号付け
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中間体の製造
中間体1 2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
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 2-(2-クロロエトキシ)エタノール (10 g, 0.071 mol) のDCM (150 mL) 中の溶液に、PPTS (891 mg, 3.6 mmol) を加え、その後ジヒドロピラン (10.2 g, 0.107 mol) を0℃で滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した。それをDCMおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテルで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (11.9 g, 79.8％収率) を淡黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 4.65-4.67 (t, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 3.78-.381 (m, 2H), 3.71-3.73 (t, 2H), 3.64-3.67(t, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.51-1.64(m, 6H).
中間体2 2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
Figure 2016513717
 2-ブロモエタノール (15 g, 0.12 mol) のDCM (150 mL) 中の溶液に、PPTS (891 mg, 3.6 mmol) を加え、その後ジヒドロピラン (10.6 g, 0.126 mol) を0℃で滴下した。混合物を室温で4時間撹拌した。それをDCMおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (50：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (18.0 g, 72.0％収率) を淡黄色の油状物として得た。
中間体3 2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
Figure 2016513717
 3-ブロモプロパン-1-オール (8 g, 57.9 mmol) の DCM (100 mL) 中の溶液に、PPTS (891 mg, 3.6 mmol) を加え、その後ジヒドロピラン (7.3 g, 86.9 mmol) を0℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。それをDCMおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (50：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (8.9 g, 69.0％収率) を淡黄色の油状物として得た。
中間体4 2-(クロロメチル)-5-メチルチアゾール
Figure 2016513717
工程1 (5-メチルチアゾール-2-イル)メタノール
Figure 2016513717
 n-BuLi (8.4 ml, 13.48 mmol) の THF (30 mL) 中の溶液に、2-ブロモ-5-メチルチアゾール (2.0 g, 11.23 mmol) を窒素雰囲気下-70℃で滴下し；その後それをこの温度で1.5時間撹拌した。DMF (1.3 ml, 16.85 mmol) を窒素雰囲気下-70℃で滴下した。得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。その後混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 mL) でクエンチし、混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。黄色の油状物をメタノール (15 ml) に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (512 mg, 13.48 mmol) を数回に分けて窒素雰囲気下 -60℃で加えた。混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応混合物をアセトンでクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、その後石油／酢酸エチル= 3：1で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、チアゾール-2-イルメタノール (1.3 g, 90.3％) を褐色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.366分；LCMS MH+ 130.
工程2 2-(クロロメチル)-5-メチルチアゾール
Figure 2016513717
 (5-メチルチアゾール-2-イル)メタノール (0.5 g, 3.87 mmol) の DCM (5 mL) 中の溶液に、塩化チオニル (0.19 ml, 2.6 mmol) を0℃で加え、その後混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮して、2-(クロロメチル)-5-メチルチアゾール (570 mg) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 0.912分；LCMS MH+ 148.
中間体5 2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノール
Figure 2016513717
 3-(トリフルオロメトキシ)フェノール (3 g, 16.8 mmol) のDMF (30 mL) 中の溶液に、2-ブロモエタノール (3.16 g, 25.3 mmol)、炭酸カリウム (4.65 g, 33.7 mmol) を加えた。混合物を80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (10：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノール (3.5 g, 94.5％収率) を黄色の油状物として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.28-7.30 (t, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.07-4.09 (t, 2H), 3.95-3.99 (m, 2H), 2.58 (t, 1H).
中間体6 8-ブロモ-7-エチル-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 8-ブロモ-7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.4 g, 1.32 mmol, 中間体16工程2の生成物) の DMF (10 mL) 中の溶液に、ヨードエタン (0.25 g, 1.58 mmol) および炭酸カリウム (0.27 g, 1.98 mmol) を加えた。反応物を50℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、8-ブロモ-7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.4 g, 91.7％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.674分；LCMS MH+ 331.
工程2 8-ブロモ-7-エチル-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.4 g, 1.2 mmol) のDCM (10 mL) 中の溶液に、PPTS (27 mg, 0.1 mmol) を加え；その後ジヒドロピラン (0.15 g, 1.8 mmol) を0℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCMおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (3：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、8-ブロモ-7-エチル-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.38 g, 76.9％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.871分；LCMS MH+-THP 331.
中間体7 7-(4-クロロベンジル)-8-メルカプト-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (400 mg, 0.781 mmol, 中間体14) のDMF (10 mL) 中の溶液に、硫化ナトリウム九水和物 (375 mg, 1.563 mmol) を加えた。反応物を85℃で16時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-8-メルカプト-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (230 mg, 63.4％) をオレンジ色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.517分；LCMS MH+-THP 381.
中間体8 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 8-ブロモ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11.3 g, 6.8 mmol) の酢酸 (300 mL) 中の溶液に、酢酸ナトリウム (8.37 g, 13.6 mmol) を加え、続いて臭素 (13.04 g, 8.2 mmol) を50℃で滴下した。添加後、混合物を65℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、氷水 (500 g) へ注ぎ、生成物を沈殿させた。スラリーをろ過し、ろ過ケーキを水で2回洗浄し、真空下で乾燥して、8-ブロモ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (16.1 g, 96.6％収率) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.541分；LCMS MH+ 245.
工程2 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (10. 8 g, 4.42 mmol) のDMF (200 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン (10 g, 4.86 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (9.16 g, 6.63 mmol) を加えた。得られた混合物を45℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル (300 mL) で希釈し、食塩水 (200 mL) で洗浄した。層を分離し、有機スラリーをろ過し、ろ過ケーキを氷冷エタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (10.6 g, 64.9％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.637分；LCMS MH+ 369.
中間体9 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体12、工程2に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.97 g, 80.1％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.724分, LCMS MH+ 467.
中間体10 8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 6-アミノ-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2016513717
 6-アミノピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (15 g, 118 mmol) の1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン (50 mL) 中の溶液に、硫酸アンモニウム (0.671 g, 5 mmol) を加え、その後得られた混合物を撹拌しながら6時間加熱還流した。混合物を濃縮して、淡黄色固体を得た。この固体をアセトニトリル (50 mL) と合わせ、ヨードメタン (15 mL, 250 mmol) を加えた。得られた混合物を40℃で16時間撹拌した。その後混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムでpH =7に中和し、ろ過し、ろ過ケーキを食塩水およびエタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、6-アミノ-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (7.1 g, 42.6％収率) を黄色固体として得た。LCMS MH+ 142.
工程2 6-アミノ-3-メチル-5-ニトロソピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2016513717
 6-アミノ-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (6 g, 42.6 mmol) の酢酸 (50 mL) 中の溶液に、亜硝酸ナトリウム (6.8 g, 98.6 mmol) の水 (20 mL) 中の溶液を滴下し、その後混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、6-アミノ-3-メチル-5-ニトロソピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンを紫色固体として得て、これを次の工程で直接用いた。
工程3 5,6-ジアミノ-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2016513717
 6-アミノ-3-メチル-5-ニトロソピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの水酸化アンモニウム (100 mL) 中の溶液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム (6.8 g, 39.1 mmol) を少しずつ70℃で加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、氷水を加えた。スラリーをろ過し、ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、5,6-ジアミノ-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (2.0 g, 2工程で30.1％収率) を黄色固体として得た。LCMS MH+ 157.
工程4 6-アミノ-5-(4-クロロベンジルアミノ)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2016513717
 5,6-ジアミノ-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.8 g, 5.13 mmol) の水 (10 mL) および酢酸 (0.5 mL) 中の溶液に、4-クロロベンズアルデヒド(0.72 g, 5.14 mmol) を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、シアノ 水素化ホウ素ナトリウム (0.3 g, 4.76 mmol) を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ろ過して、ろ過ケーキをメタノールで洗浄し、真空乾燥して、6-アミノ-5-(4-クロロベンジルアミノ)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.6 g, 42.9％収率) を黄色固体として得た。LCMS MH+ 281.
工程5 6-アミノ-5-(4-クロロベンジルアミノ)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2016513717
 6-アミノ-5-(4-クロロベンジルアミノ)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.56 g, 2.0 mmol) のトルエン (10 mL) 中の溶液に、オルトギ酸トリメチル (20 mL, 183 mmol) を加え、混合物を110℃で5時間撹拌した。その後混合物を濃縮し、ろ過して、ろ過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、6-アミノ-5-(4-クロロベンジルアミノ)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.5 g, 86.2％収率) を淡黄色固体として得た。質量分析：291(M+H).
工程6 8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 6-アミノ-5-(4-クロロベンジルアミノ)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (0.5 g, 1.72 mmol) のTHF (20 ml) 中の溶液に、NCS (0.3 g, 2.26 mmol) を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。その後混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、生成物8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (500 mg, 89.3％収率) を淡黄色固体として得た。LCMS MH+ 325.
中間体11 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.2 g, 0.54 mmol, 中間体8) のDMF (3 mL) 中の溶液に、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (169 mg, 0.81 mmol, 中間体1)、炭酸カリウム (150 mg, 1.08 mmol) および触媒量のTBAIを加えた。混合物を50℃で一晩撹拌した。それを酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (260 mg, 88.8％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.712分, LCMS MH+-THP 459.
中間体12 1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 8-ブロモ-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3.5 g, 14.3 mmol, 中間体8工程1) のDMF (30 mL) 中の溶液に、炭酸カリウム (3.9 g, 28.6 mmol) を加えた。その後2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド (2.37 g, 14.3 mmol) を0℃で滴下し、それを室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製生物を得て、エタノールで洗浄し、真空乾燥して、8-ブロモ-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (4.0 g, 74.9％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.458分, LCMS MH+ 377.
工程2 3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.5 g, 6.65 mmol) のDMF (30 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール (1.78 g, 9.97 mmol) および炭酸カリウム (3.9 g, 28.6 mmol) を加えた。それを80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製生物を得て、エタノールで洗浄し、真空乾燥して、3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.7 g, 54.3％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.850分, LCMS MH+ 473.
工程3 3-メチル-1-(2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)エチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.2 g, 2.54 mmol) のDMF (15 mL) 中の溶液に、2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (0.79 g, 3.82 mmol, 中間体1)、炭酸カリウム (0.7 g, 5.08 mmol)、TBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。それを80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物 (1.6 g, 98.1％) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 2.179分, LCMS MH+-THP 561.
工程4 1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-メチル-1-(2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)エチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.64 g, 1.16 mmol) のエタノール (15 mL) 中の溶液に、HCl (3 mL) を加え；その後それを一晩還流した。溶媒を濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (420 mg, 84％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.209分, LCMS MH+ 431.
中間体13 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.0 g, 5.4 mmol, 中間体8) のDMF (10 mL) 中の溶液に、2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (1.35 g, 6.5 mmol, 中間体2)、炭酸カリウム (1.49 g, 10.8 mmol) を加えた。混合物を50℃で一晩撹拌した。それを酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製生物を得て、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.10 g, 74.4％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.669分, LCMS MH+-THP 415.
中間体14 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.5 g, 1.35 mmol, 中間体8) のDMF (5 mL) 中の溶液に、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (0.45 g, 2.03 mmol, 中間体3)、炭酸カリウム (0.37 g, 2.7 mmol) を加えた。混合物を50℃で3時間撹拌し；その後それを酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製生物を得て、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.5 g, 72.2％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.732分, LCMS MH+-THP 429.
中間体15 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.0 g, 2.12 mmol, 中間体12, 工程2) のDMF (10 mL) 中の溶液に、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (0.57 g, 2.54 mmol, 中間体3) および炭酸カリウム (0.88 g, 6.36 mmol) を加えた。反応物を50℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (1：3) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.9 g, 70.0％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.270分, LCMS MH+-THP 531.
工程2 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.9 g, 1.5 mmol) のエタノール (10 mL) 中の溶液に、HCl (2 mL) を加え、その後それを一晩還流した。溶媒を濃縮して、粗生成物を得て、収集し、エタノールで洗浄し、真空乾燥して、1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.5 g, 80％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.52 (br, 1H), 7.55-7.59(t, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36-7.38 (d, 1H), 7.28-7.30 (d, 1H), 4.45 (br, 1H), 3.89-3.93 (t, 2H), 3.39-3.43 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.66-1.69 (m, 2H). LCMS保持時間 1.308分, LCMS MH+ 401.
中間体16 8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 8-ブロモ-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-7-((2 (トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (4.0 g, 10.6 mmol, 中間体12工程1) のDMF (50 mL) 中の溶液に、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (2.6 g, 11.6 mmol, 中間体3)、炭酸カリウム (2.4 g, 17.4 mmol) を加えた。それを60℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物 (5.2 g, 94.5％) を黄色の油状物として得て、これを次の工程で直接用いた。LCMS MH+ 518.
工程2 8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-7-((2 (トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (4.2 g, 8.12 mmol) のエタノール (30 mL) 中の溶液に、HCl (6 mL) を加えた。混合物を一晩還流した。溶媒を除去して、粗製生物を得て、エタノールで洗浄し、真空乾燥し、8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.0 mg, 81.3％収率) を白色固体として得た。LCMS MH+ 303.
工程3 8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.5 g, 1.65 mmol) のDMF (50 mL) 中の溶液に、2-(クロロメチル)-5-メチルチアゾール (0.27 g, 1.81 mmol, 中間体4)、炭酸カリウム (0.34 g, 2.48 mmol) およびTBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を冷却し；その後酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をDCM/メタノール (60：1から30：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.4 g, 58.4％) を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく用いた。LCMS MH+ 416.
中間体17 3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノール (0.64 g, 2.9 mmol, 中間体5) のTHF (15 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (0.23 g, 9.67 mmol) を0℃で加えた。それを0℃で30分間撹拌し、その後8-ブロモ-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.0 g, 1.93 mmol, 中間体16工程1) を加えた。混合物を16時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液 (2 mL) で 0℃でクエンチし；その後それを酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 2.144；LCMS MH+-THP 575.
工程2 3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.2 g, 1.82 mmol) のTHF (15 mL) 中の溶液に、TBAF (3.7 mL, 3.64 mmol) を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。その後それを冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (2：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (900 mg, 93.7％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.613；LCMS MH+-THP 445.
中間体18 7-ベンジル-8-クロロ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 2-アミノ-7-ベンジル-1H-プリン-6(7H)-オン
Figure 2016513717
 2-アミノ-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-プリン-6(9H)-オン (14 g, 49.47 mmol) のDMSO (50 mL) 中の溶液に、(ブロモメチル)ベンゼン (10 g, 59.36 mmol) を加えた。混合物を50℃で一晩撹拌した。その後混合物を室温まで冷却し、HCl (50 mL, 10％ w.w) を加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、2-アミノ-7-ベンジル-1H-プリン-6(7H)-オン (10 g, 74.2％収率) を灰色固体として得た。LCMS保持時間 0.529分；LCMS MH+ 242.
工程2 2-アミノ-7-ベンジル-1H-プリン-6(7H)-オン
Figure 2016513717
 2-アミノ-7-ベンジル-1H-プリン-6(7H)-オン (6.8 g, 28.33 mmol) の酢酸 (80 mL) および水 (10 mL) 中の溶液に、亜硝酸ナトリウム (1.95 g, 28.26 mmol) の水 (10 mL) 中の溶液を50℃で滴下した。混合物を50℃で1時間撹拌した。その後混合物を室温まで冷却し、さらに1.5時間撹拌した。混合物をろ過し；その後ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、真空乾燥して、2-アミノ-7-ベンジル-1H-プリン-6(7H)-オン (6.5 g, 94.9％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.502分；LCMS MH+ 243.
工程3 7-ベンジル-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 2-アミノ-7-ベンジル-1H-プリン-6(7H)-オン (6.5 g, 26.86 mmol) のDMF (50 mL) 中の溶液に、炭酸カリウム (5.6 g, 40.58 mmol) を加え、続いて2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド (4.45 g, 27.08 mmol) を0℃で加えた。得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水で2回洗浄し、真空乾燥して、7-ベンジル-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (10.8 g, 100％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.523分；LCMS MH+-58 315.
工程4 7-ベンジル-8-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-ベンジル-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (6.0 g, 16.13 mmol) のDMF (50 mL) 中の溶液に、NCS (3.23 g, 24.19 mmol) を加え、得られた混合物を室温で8時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-ベンジル-8-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5.1 g, 77.9％収率) を淡黄色の油状物として得た。生成物のtlc [石油エーテル／酢酸エチル (15：1) ヨウ素検出, Rf 0.6)
工程5 7-ベンジル-8-クロロ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-ベンジル-8-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5 g, 12.32 mmol) のDMF (30 mL) 中の溶液に、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (3.60 g, 16.22 mmol, 中間体14工程1) を加え、続いて炭酸カリウム (3.4 g, 24.64 mmol) を加えた。混合物を65℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-ベンジル-8-クロロ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (6.3 g, 93.3％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 3.574分；LCMS MNa+ 571.
中間体19 1-(4-(ブロモメチル)フェニル)エタノン
Figure 2016513717
 1-p-トリルエタノン (600 mg, 4.47 mmol) の四塩化炭素 (15 mL) 中の溶液に、N-ブロモスクシンイミド (955 mg, 5.37 mmol) およびBPO (31 mg, 0.13 mmol) を加えた。混合物を3時間還流し；その後それを冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、1-(4-(ブロモメチル)フェニル)エタノン (683 mg, 71％) を褐色の油状物として得た。LCMS MH+ 213.
中間体20 2-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)酢酸
Figure 2016513717
工程1 2-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)アセトニトリル
Figure 2016513717
 3-(シアノメチル)ベンズアミド (200 mg, 1.25 mmol) の1-クロロプロパン-2-オン (2 mL) 中の溶液を120℃で20分間密閉管中でミクロン波照射した。混合物を濃縮して、粗生成物 (110 mg) を得て、これを精製することなく次の反応で直接用いた。LCMS MH+ 199.
工程2 2-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)酢酸
Figure 2016513717
 2-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)アセトニトリル (110 mg, 0.555 mmol) の1,4-ジオキサン (3 mL) 中の溶液に、6N HCl (1 mL) を加えた。その後混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、DCM／メタノール (20：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)酢酸 (85 mg, 70.5％) を黄色シロップ物として得た。LCMS保持時間 0.920分, LCMS MH+ 218.
中間体21 1-(4-クロロフェニル)エチル メタンスルホネート
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体34に記載の方法を用いて製造して、1-(4-クロロフェニル)エチル メタンスルホネート (258 mg, 23.6％収率) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく次の反応で直接用いた。
中間体22 2-(ブロモメチル)-5-メチルチアゾール
Figure 2016513717
 2,5-ジメチルチアゾール (200 mg, 1.77 mmol) の四塩化炭素 (5 mL) 中の溶液に、NBS (377 mg, 2.12 mmol) を加え、続いてBPO (20 mg, 0.083 mmol) を加えた。その後混合物を4時間撹拌しながら加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物2-(ブロモメチル)-5-メチルチアゾール (260 mg, 76.9％) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。
中間体23 2-(クロロメチル)チアゾール
工程1 チアゾール-2-イルメタノール
Figure 2016513717
 n-BuLi (8.4 ml, 1.6 mol/l, 13.4 mmol) のTHF (30 mL) 中の溶液に、2-ブロモチアゾール (377 mg, 2.12 mmol) を窒素雰囲気下-70℃で滴下し、混合物を該温度で1時間撹拌した。その後DMF (1.4 ml, 18.3 mmol) を該溶液へ窒素雰囲気下-70℃で滴下した。得られた混合物を該温度で1時間撹拌した。その後混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。該黄色の油状物をメタノール (15 ml) に溶解し、-60℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (463 mg, 12.2 mmol) を数回に分けて窒素雰囲気下加えた。混合物を該温度で1時間撹拌した。反応物をアセトンでクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、その後石油／酢酸エチル= 3：1で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、チアゾール-2-イルメタノール (230 mg, 16.4％収率) を褐色の油状物として得た。LCMS MH+ 116.
工程2 2-(クロロメチル)チアゾール
Figure 2016513717
 チアゾール-2-イルメタノール (230 mg, 2.0 mmol) のDCM (5 mL) 中の溶液に、塩化チオニル (0.19 ml, 2.6 mmol) を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、2-(クロロメチル)チアゾール (240 mg, 粗製物) を得て、これを精製することなく用いた。
中間体24 5-(クロロメチル)-2-メチルピリミジン
工程1 (2-メチルピリミジン-5-イル)メタノール
Figure 2016513717
 2-メチルピリミジン-5-カルボン酸 (150 mg, 1.23 mmol) のエタノール (5 mL) 中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (93 mg, 2.46 mmol) を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。それをHCl水溶液 (2 N, 2 mL) でクエンチし、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物の生成物 (2-メチルピリミジン-5-イル)メタノール (95 mg, 62.6％) を得た。LCMS MH+ 125.
工程2 5-(クロロメチル)-2-メチルピリミジン
Figure 2016513717
 (2-メチルピリミジン-5-イル)メタノール (95 mg, 0.77 mmol) の塩化チオニル (1 mL) 中の溶液を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、精製することなく用いた。LCMS MH+ 143.
中間体25 3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェノール
Figure 2016513717
工程1 2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルオキサゾール
Figure 2016513717
 3-メトキシベンズアミド (1.5 g, 9.9 mmol) のトルエン (15 mL) 中の溶液に、1-クロロプロパン-2-オン (1.37 g, 14.9 mmol) を加え、混合物を16時間還流撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、粗生成物を得て、これを酢酸エチル／石油エーテル (1：5) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルオキサゾール (1.21 g, 64.6％収率) を黄色シロップ物として得た。LCMS MH+ 190.
工程2 3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェノール
Figure 2016513717
 2-(3-メトキシフェニル)-4-メチルオキサゾール (1.1 g, 5.79 mmol) の臭化水素水溶液 (10 mL, 48％w/w) 中の溶液を100℃まで16時間加熱した。混合物を濃縮して、3-(4-メチルオキサゾール-2-イル)フェノール (0.97 g, 粗製物) を得て、これを精製することなく用いた。LCMS MH+ 176.
中間体26 8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-ベンジル-8-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-ベンジル-8-クロロ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (500 mg, 0.912 mmol, 中間体18) のエチルアルコール (20 mL) 中の溶液に、濃HCl (5 mL) を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。その後混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-ベンジル-8-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (280 mg, 91.9％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.710分；LCMS MH+ 335.
工程2 7-ベンジル-8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-ベンジル-8-クロロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 0.449 mmol) のDMF (5 mL) 中の溶液に、ヨードエタン (0.16 g, 0.13 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (0.4 g, 2.90 mmol) を加えた。混合物を40℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄し；その後それを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-ベンジル-8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.15 g, 92.3％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.296分；LCMS MH+ 363.
工程3 7-ベンジル-8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 ナトリウム (50 mg, 2.17 mmol) のエチルアルコール (10 mL) 中の溶液を40℃で窒素下、ナトリウムが消費されるまで撹拌した。その後7-ベンジル-8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 0.414 mmol) を0℃で加え、混合物を40℃で4時間撹拌した。混合物を氷水 (15 mL) でクエンチし、濃縮した。残留水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-ベンジル-8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 77.9％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.488分；LCMS MH+ 373.
工程4 8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-ベンジル-8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.12 g, 0.323 mmol) をエタノール (20 mL) に溶解し、混合物を脱気し、窒素で3回再び満たした。ギ酸アンモニウム (0.5 g, 7.94 mmol) および10％Pd/C (30 mg) を加えた。混合物を再度脱気し、窒素で3回再び満たし；その後それを80℃まで温め、一晩撹拌した。混合物を冷却し、ろ過し、ろ過ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して、8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 77.1％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 0.413分；LCMS MH+ 283.
中間体27 3-(モルホリノメチル)フェノール
Figure 2016513717
 3-ヒドロキシベンズアルデヒド (1 g, 8.19 mmol) のメタノール (15 mL) 中の溶液に、モルホリン (1.42 g, 16.4 mmol) を加えた。その後混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を-5℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (403 mg, 10.6 mmol) を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を希塩酸でクエンチし、濃縮した。該水溶液を酢酸エチルで洗浄し、その後水酸化アンモニウムを添加することで塩基性にした。塩基性スラリー水溶液を酢酸エチルで抽出し、この有機層を乾燥し、濃縮して、3-(モルホリノメチル)フェノール (0.76 g, 48.2％) を白色固体として得た。LCMS保持時間 0.871分, LCMS MH+ 194.
中間体28aおよび28b 2-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド (28a) および4-クロロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド (28b)
Figure 2016513717
 3-ヒドロキシベンズアルデヒド (1 g, 10 mmol) のアセトニトリル (50 mL) 中の溶液に、p-トルエンスルホン酸 (3.4 g, 20 mmol) を数回に分けて加えた。混合物を室温で5分間撹拌し、NCS (1.33 g, 10 mmol) を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルおよび食塩水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル/酢酸エチル (10：1から5：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド (340 mg, 21.7％収率 中間体28a) を黄色固体として； 1H-NMR (CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 7.54-7.56 (d, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H) および4-クロロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド (310 mg, 19.7％収率, 中間体28b) を黄色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.06-7.09 (dd, 1H).
中間体29 4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェノール
Figure 2016513717
 2-クロロ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド (200 mg, 1.27 mmol, 中間体28a) およびモルホリン (280 mg, 3.21 mmol) のメタノール (10 mL) の混合物に、2滴の酢酸を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に、水素化ホウ素ナトリウム (97 mg, 2.56 mmol) を加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を希塩酸でクエンチし、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物を石油エーテル／酢酸エチル (5：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェノール (150 mg, 51.8％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 0.378；LCMS MH+ 228.
中間体30 4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェノール
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体29に記載の方法を用いて中間体28bから開始するがナトリウム トリアセトキシボロハイドライドを還元剤として用い製造して、4-クロロ-3-(モルホリノメチル)フェノール (190 mg, 68.1％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.347；LCMS MH+ 228.
中間体31 3-(クロロメチル)-5-メチルイソオキサゾール
Figure 2016513717
工程1 (5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メタノール
Figure 2016513717
 エチル 5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシレート (500 mg, 3.22 mmol) のエタノール (8 mL) 中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (244 mg, 6.44 mmol) を小分けにして0℃で加えた。添加後、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を希塩酸でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メタノール (370 mg, 100％収率) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく次の反応で直接用いた。LCMS保持時間 0.391分；LCMS MH+ 114.
工程2 3-(クロロメチル)-5-メチルイソオキサゾール
Figure 2016513717
 (5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メタノール (370 mg, 3.27 mmol) のDCM (5 mL) 中の溶液に、塩化チオニル (5 mL) を滴下した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮して、3-(クロロメチル)-5-メチルイソオキサゾール (350 mg, 粗製物) を褐色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 0.768分；LCMS MH+ 132.
中間体32 2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル メタンスルホネート
Figure 2016513717
工程1 メチル 2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)アセテート
Figure 2016513717
 メチル 3-オキソペンタノエート(3 g, 23.1 mmol) のトルエン (30 mL) 中の溶液に、エタン-1,2-ジオール (3 mL, 70.2 mmol) およびp-トルエンスルホン酸 (500 mg, 2.91 mmol) を加え、得られた混合物を120℃で一晩撹拌した。その後混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し；その後それをろ過し、濃縮して、メチル 2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)アセテート (1.7 g, 42.5％) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。生成物のtlc [石油エーテル／酢酸エチル (15：1) ヨウ素呈色, Rf 0.6]
工程2 2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エタノール
Figure 2016513717
 メチル 2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)アセテート (1 g, 5.75 mmol) の無水THF (40 mL) 中の溶液に、LAH (900 mg, 23.7 mmol) を0℃で窒素雰囲気下加え、得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを混合物に加えた。得られたスラリーをろ過し、ろ液を濃縮乾固した。粗生成物をDCM／メタノール (100：1から20：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エタノール (233 mg, 27.4％) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。
工程3 2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル メタンスルホネート
Figure 2016513717
 2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エタノール (233 mg, 1.59 mmol) およびTEA (327 mg, 3.2 mmol) のDCM (10 mL) 中の溶液に、メタンスルホニル クロリド (0.23 ml, 2.92 mmol) を0℃で加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル メタンスルホネート (500 mg, 100％) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。生成物のtlc [DCM/メタノール (100：1) 過マンガン酸カリウム呈色, Rf 0.6]
中間体33 3-ヒドロキシブチル 4-メチルベンゼンスルホネート
Figure 2016513717
 ブタン-1,3-ジオール (1 g, 11.1 mmol)、TEA (4.6 mL, 33.2 mmol) およびDMAP (30 mg, 0.25 mmol) のDCM (20 mL) 中の溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド (2.75 g, 14.4 mmol) を0℃で加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、3-ヒドロキシブチル 4-メチルベンゼンスルホネート (3 g, 100％収率) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。生成物のtlc [DCM/メタノール (100：1) 過マンガン酸カリウム呈色, Rf 0.4]
中間体34 2-(2-メトキシエトキシ)エチル メタンスルホネート
Figure 2016513717
 2-(2-メトキシエトキシ)エタノール (300 mg, 2.5 mmol) のDCM (5 mL) 中の溶液に、メタンスルホニル クロリド (370 mg, 2.6 mmol) を0℃で滴下した。この温度で5分間撹拌した後、TEA (505 mg, 5.0 mmol) を加えた。それを室温で一晩撹拌した。混合物をDCMおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製油状生成物を得て、これを精製することなく用いた。生成物のtlc [石油エーテル／酢酸エチル (1：1) ヨウ素呈色, Rf 0.5]
中間体35 3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロパン-1-オール
Figure 2016513717
 3-(トリフルオロメトキシ)フェノール (0.3 g, 1.68 mmol) のDMF (10 mL) 中の溶液に、3-ブロモプロパン-1-オール (0.47 g, 3.37 mmol) および炭酸カリウム (0.47 g, 3.37 mmol) を加えた。反応物を80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (10：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロパン-1-オール (0.32 g, 80.6％収率) を黄色の油状物として得た。
中間体36 3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2016513717
 表題化合物を、反応を140℃で行うことを除いて中間体5に記載の方法を用いて製造して、3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒド (1.1 g, 73.4％収率) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.98(s, 1H), 7.53-7.51(m, 2H), 7.44-7.43(m, 1H), 7.30-7.29(m, 1H), 4.95-4.93(t, 1H), 4.08-4.06(t, 2H), 3.77-3.73(q, 2H)
中間体37 3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-1-オール
Figure 2016513717
工程1 3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-2-イン-1-オール
Figure 2016513717
 1-ヨード-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (0.5 g, 1.73 mmol) のトルエン (10 mL) 中の溶液に、プロパ-2-イン-1-オール (0.15 g, 2.62 mmol) およびモルホリン (0.5 mL) を加えた。その後ヨウ化第一銅 (4 mg, 0.02 mmol) およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド (14 mg, 0.02 mmol) を混合物に窒素下加えた。反応物を80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを酢酸エチル／石油エーテル (1：6から1：3) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-2-イン-1-オール (0.3 g, 80.2％) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.552分.
工程2 3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-1-オール
Figure 2016513717
 3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパ-2-イン-1-オール (0.3 g, 1.39 mmol) のTHF (10 mL) 中の溶液に、LAH (63 mg, 1.68 mmol) を数回に分けて0℃で加えた。反応物を0℃で3時間撹拌した。反応物を酢酸エチルの滴下により0℃で慎重にクエンチし、混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを酢酸エチル／石油エーテル (1：4から1：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-1-オール (0.26 g, 85.2％) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。1H-NMR (CD3OD) δ 7.37-7.39(d, 1H), 7.31-7.35(m, 1H), 7.15-7.17 (d, 1H), 4.07-4.11(t, 2H), 2.72-2.76(t, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H).
中間体38 2-(シクロヘキシルオキシ)エタノール
Figure 2016513717
工程1 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン (JF-000357-022)
Figure 2016513717
 シクロヘキサノン (10 g, 0.102 mol) のエチレングリコール (50 mL) 中の溶液に、ヨウ素 (3.88 g, 15.3 mmol) を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを酢酸エチル／石油エーテル (1：8) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン (6.8 g, 46.9％収率) を明色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 3.93(s, 4H), 1.58-1.59 (d, 8H), 1.39-1.41(m, 2H).
工程2 2-(シクロヘキシルオキシ)エタノール
Figure 2016513717
 四塩化ジルコニウム (10.65 g, 45.7 mmol) のTHF (100 mL) のスラリーに、水素化ホウ素ナトリウム (4.3 g, 114.3 mmol) を少しずつ室温で加えた。1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン (6.5 g, 45.7 mmol) のTHF (20 mL) 中の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を慎重に1N HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (3：2) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(シクロヘキシルオキシ)エタノール (3.9 g, 59.2％収率) を淡黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 3.68-3.70 (t, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.27-3.29 (m, 1H), 2.54 (br, 1H), 1.89-1.93 (m, 2H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 1H), 1.17-1.28 (m, 5H).
中間体39 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 5,6-ジアミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (80 mg, 0.289 mmol, 中間体59) のエタノール (2 mL) 中の溶液に、2-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸 (68.8 mg, 0.289 mmol) を加え、続いてEDCI (66.5 mg, 0.347 mmol) を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をエタノール (3 mL) およびに溶解し、1 mM水酸化ナトリウム (1 mL) を加えた。得られた混合物を3時間還流撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗製固体生成物を得て、これをエタノールで粉砕し、収集し、乾燥して、8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (67 mg, 48.4％収率) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.611分；LCMS MH+ 479.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (67 mg, 0.14 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン (43.2 mg, 0.21 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (38.7 mg, 0.28 mmol) を加えた。反応物を60℃まで3時間加熱した。反応物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM/メタノール (60：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (71.2 mg, 84.3％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.375分；LCMS MH+ 603.
工程3 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (71 mg, 0.118 mmol) のDCM (1 mL) 中の溶液に、TFA (0.3 mL) およびトリフルオロメタンスルホン酸 (0.2 mL) を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をDCMおよび重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (39 mg, 68.4％収率) を黄色シロップ物として得て、これを精製することなく直接用いた。LCMS保持時間 1.686分；LCMS MH+ 483.
中間体40 (5-メチルオキサゾール-2-イル)メタノール
Figure 2016513717
工程1 エチル 2-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)-2-オキソアセテート
Figure 2016513717
 1-アミノプロパン-2-オール (2 g, 26.6 mmol) およびTEA (4.03 g, 39.9 mmol) のDCM (50 mL) の混合物に、エチル 2-クロロ-2-オキソアセテート (4.36 g, 31.95 mmol) を0℃で滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、食塩水で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (2：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 2-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)-2-オキソアセテート (2.19 g, 51％収率) を黄色シロップ物として得た。LCMS保持時間 0.348分, LCMS MH+ 176.
工程2 エチル 2-オキソ-2-(2-オキソプロピルアミノ)アセテート
Figure 2016513717
 エチル 2-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)-2-オキソアセテート (2.1 g, 13 mmol) のDCM (30 mL) 中の溶液に、デス・マーチン ペルヨージナン (6.2 g, 14.6 mmol) を小分けにして0℃で加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM/メタノール (60：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 2-オキソ-2-(2-オキソプロピルアミノ)アセテート (1.7 g, 81.2％収率) を黄色シロップ物として得た。LCMS保持時間 0.392分, LCMS MH+ 174.
工程3 エチル 5-メチルオキサゾール-2-カルボキシレート
Figure 2016513717
 エチル 2-オキソ-2-(2-オキソプロピルアミノ)アセテート (1.7 g, 9.8 mmol) のトルエン (10 mL) 中の溶液に、オキシ塩化リン (2 mL) を加えた。混合物をで3時間加熱還流した。反応物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル (20 mL) に溶解させた。この有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (4：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 5-メチルオキサゾール-2-カルボキシレート (0.68 g, 44.1％収率) を黄色シロップ物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 6.97 (s, 1H), 4.44-4.49 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.42-1.46 (t, 2H). LCMS保持時間 0.643分；LCMS MH+ 156.
工程4 (5-メチルオキサゾール-2-イル)メタノール
Figure 2016513717
 エチル 5-メチルオキサゾール-2-カルボキシレート (0.68 g, 4.38 mmol) の無水THF (10 mL) 中の溶液に、LAH (250 mg, 6.59 mmol) を小分けにして0℃で加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルでクエンチし、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチルで数回洗浄し、合わせたろ液を濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／メタノール (65：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(5-メチルオキサゾール-2-イル)メタノール (0.33 g, 66.6％収率) を黄色シロップ物として得た。LCMS保持時間 0.328分；LCMS MH+ 114.
中間体41 5-(クロロメチル)イソオキサゾール
Figure 2016513717
 イソオキサゾール-5-カルボン酸 (1.0 g, 8.8 mmol) のTHF (10 mL) 中の溶液に、ボラン-THF複合体 (26.4 mL, 26.4 mmol) を0℃で加えた。反応物を室温で基質が消費されるまで撹拌した。反応物をエタノール (5 mL) で0℃でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (2：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソオキサゾール-5-イルメタノール (670 mg, 77.0％収率) を淡黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.329分；LCMS MH+ 100.
イソオキサゾール-5-イルメタノール (50 mg, 0.5 mmol) を塩化チオニル (1 mL) に0℃で溶解した。反応物を室温で基質が消費されるまで撹拌した。反応物を濃縮して、5-(クロロメチル)イソオキサゾールを褐色固体として得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 0.349分；LCMS MH+ 118.
中間体42 (1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル メタンスルホネート
Figure 2016513717
 シクロプロパン-1,1-ジイルジメタノール (0.1 g, 0.98 mmol) のDCM (5 mL) 中の溶液に、TEA (0.15 g, 1.44 mmol) を加えた。メタンスルホニル クロリド (0.11 g, 0.98 mmol) を0℃で滴下した。反応物を室温で2時間撹拌した。混合物をDCMおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。
中間体43 2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル メタンスルホネート
Figure 2016513717
工程1 tert-ブチル 2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)アセテート
Figure 2016513717
 tert-ブチル アセテート (5.0 g, 42.8 mmol) のTHF (20 mL) 中の溶液に、リチウム ジイソプロピルアミド (21.4 mL, 42.8 mmol) を-60℃で加えた。-60℃で30分間撹拌した後、シクロペンタノン (3.0 g, 35.7 mmol) を-60℃で加えた。反応物を1時間撹拌し；その後それを塩化アンモニウム水溶液 (5 mL) で-60℃でクエンチし、混合物を室温まで温めた。反応物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (3：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)アセテート (5.0 g, 70.1％収率) を黄色の油状物として得た。
工程2 1-(2-ヒドロキシエチル)シクロペンタノール
Figure 2016513717
 tert-ブチル 2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)アセテート (0.5 g, 2.5 mmol) のTHF (10 mL) 中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム (0.28 g, 7.5 mmol) を数回に分けて0℃で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (1：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(2-ヒドロキシエチル)シクロペンタノール (0.33 g, 100％) を黄色の油状物として得た。
工程3 2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル メタンスルホネート
Figure 2016513717
 1-(2-ヒドロキシエチル)シクロペンタノール (19 0 mg, 1.46 mmol) の乾燥ジクロロメタン (2 mL) 中の溶液に、メタンスルホニル クロリド (200.3 mg, 1.75 mmol) を0℃で滴下し、続いてTEA (295 mg, 2.92 mmol) を加えた。その後混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物 (50 mg, 31.1％収率) を得て、これを精製することなく用いた。
中間体44 2-(1-ヒドロキシシクロブチル)エチル メタンスルホネート
Figure 2016513717
 表題生成物を、中間体43に記載の方法を用いて製造した。
中間体45 4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オール
Figure 2016513717
 メチル 3-ブロモプロパノエート (0.2 g, 1.2 mmol) のTHF (5 mL) 中の溶液に、メチルマグネシウム ブロミド (2.4 mL, 2.4 mmol) を0℃で加えた。混合物をこの温度で基質がtlc [石油エーテル／酢酸エチル (3：1)；生成物Rf 0.3] に基づいて消費されるまで撹拌した。反応物を塩化アンモニウム (2 mL) で0℃でクエンチした。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (3：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オール (0.15 g, 75.1％収率) を黄色の油状物として得た。
中間体46 1-(2-ブロモエチル)シクロプロパノール
Figure 2016513717
 エチル 3-ブロモプロパノエート (0.5 g, 2.76 mmol) のTHF (5 mL) 中の溶液に、チタン テトラ-イソプロパノレート (0.8 mL, 0.27 mmol) を0℃で加えた。エチルマグネシウム ブロミド (8.27 mL, 8.27 mmol) を混合物に0℃で加えた。反応物をこの温度で2時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液 (2 mL) で0℃でクエンチした。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (5：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(2-ブロモエチル)シクロプロパノール (0.35 g, 77.7％収率) を黄色の油状物として得た。
中間体47 7-ベンジル-3-エチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-ベンジル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-ベンジル-8-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (500 mg, 1.232 mmol, 中間体18, 工程4の生成物) のDMF (3 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール (280 mg, 1.55 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (400 mg, 2.90 mmol) を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7-ベンジル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.59 g, 87.3％収率) を褐色の油状物として得た。LCMS保持時間 2.157分；LCMS MH+ 549.
工程2 7-ベンジル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-ベンジル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.59 g, 1.07 mmol) のエタノール (20 mL) 中の溶液に、濃HCl (2 mL) を加えた。反応物を80℃で16時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7-ベンジル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (390 mg, 87.1％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.543分；LCMS MH+ 419.
工程3 7-ベンジル-3-エチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-ベンジル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (390 mg, 0.93 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、ヨードエタン (150 mg, 0.962 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (350 mg, 2.54 mmol) を加えた。反応物を40℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7-ベンジル-3-エチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (271 mg, 65.2％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.765分；LCMS MH+ 447.
工程4 8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-ベンジル-8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.12 g, 0.323 mmol) をエタノール (20 mL) に溶解し、脱気し、窒素で3回再び満たした。ギ酸アンモニウム (0.5 g, 7.94 mmol) および10％Pd/C (30 mg) を加え、混合物を再度脱気し、窒素で3回再び満たした。反応物を80℃で一晩撹拌した。その後混合物を冷却し、ろ過し、ろ過ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して、8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 77.1％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 0.413分；LCMS MH+ 283.
中間体48 1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 N-(6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド
Figure 2016513717
 5,6-ジアミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (50 mg, 0.181 mmol, 中間体59) のエタノール (3 ml) 中の溶液に、2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸 (40 mg, 0.181 mmol) およびEDCI (52 mg, 0.271 mmol) を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ろ過し、固体を水洗した。固体の残渣を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、N-(6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド (70 mg, 80.1％) をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間 1.239分；LCMS MH+ 479.
工程2 1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 N-(6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド (70 mg, 0.146 mmol) のエタノール (7 ml) 中の溶液に、2N 水酸化ナトリウム (1 ml) を加えた。反応物を80℃で3時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液で中和し、ろ過し、固体を水洗した。固体の残渣を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 89.1％) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.499分；LCMS MH+ 461.
中間体49 3-(5-メチルチアゾール-2-イル)プロピオン酸
Figure 2016513717
工程1 (E)-エチル 3-(5-メチルチアゾール-2-イル)アクリレート
Figure 2016513717
 n-BuLi (4.2 ml, 6.74 mmol) のTHF (15 mL) 中の溶液に、2-ブロモ-5-メチルチアゾール (1.0 g, 5.65 mmol) を窒素下-70℃で滴下した。反応物をこの温度で1.5時間撹拌した。DMF (0.65 ml, 8.43 mmol) を-70℃で滴下した。反応物をこの温度で1時間維持した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 mL) でクエンチし、室温まで温めた。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、アルデヒドの中間体を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。
水素化ナトリウム (0.27 g, 6.78 mmol) のTHF (10 mL) の懸濁液に、エチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセテート (1.52 g, 6.78 mmol) を0℃で滴下した。反応物を30分撹拌した後、アルデヒドのTHF (3 mL) 中の溶液を0℃で滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 mL) でクエンチし、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物を得て、これを石油エーテル/酢酸エチル (4：1) で溶出したカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)-エチル 3-(5-メチルチアゾール-2-イル)アクリレート (600 mg, 54.1％収率) を淡黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.410分；LCMS MH+ 198.
工程2 エチル 3-(5-メチルチアゾール-2-イル)プロパノエート
Figure 2016513717
 (E)-エチル 3-(5-メチルチアゾール-2-イル)アクリレート (200 mg, 1.01 mmol) のメタノール (5 mL) 中の溶液に、5％Pd/C (20 mg) を加えた。反応物を窒素で、その後水素でパージし、そして水素雰囲気下 (バルーン) 撹拌した。反応物をろ過した。ろ液を濃縮して、エチル 3-(5-メチルチアゾール-2-イル)プロパノエート (200 mg, 99％収率) を淡黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.33分；LCMS MH+ 200.
工程3 3-(5-メチルチアゾール-2-イル)プロピオン酸
Figure 2016513717
 エチル 3-(5-メチルチアゾール-2-イル)プロパノエート (0.2 g, 1 mmol) のTHF/水 (3 mL/3 mL) 中の溶液に、水酸化リチウム (61 mg, 1.5 mmol) を数回に分けて室温で加えた。得られた混合物を3時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を濃HClで酸性にし、pHを1〜2に調整した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、3-(5-メチルチアゾール-2-イル)プロピオン酸 (0.17 g, 87.7％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.436分；LCMS MH+ 172.
中間体50 2-(クロロメチル)-5-メチルピリジン 塩酸
Figure 2016513717
工程1 2,5-ジメチルピリジン 1-オキシド
Figure 2016513717
 2,5-ジメチルピリジン (2.24 g, 21 mmol) のCHCl3 (20 mL) 中の溶液に、MCPBA (4.31 g, 25 mmol) を小分けにし30分かけて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水酸化カルシウム (4 g, 54 mmol) を加え、反応をクエンチし、混合物を激しく3時間撹拌した。混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、真空下で乾燥して、2,5-ジメチルピリジン 1-オキシド (2.5 g, 97.1％収率) を白色固体として得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 0.442分；LCMS MH+ 124.
工程2 (5-メチルピリジン-2-イル)メタノール
Figure 2016513717
 2,5-ジメチルピリジン 1-オキシド (2.5 g, 20.3 mmol) を酢酸無水物 (8.2 mL) に100℃で30分間かけて加えた。その後混合物を1時間還流した。混合物を室温まで冷却し、慎重にエタノール (11 mL) でクエンチした。反応混合物を濃縮した。残渣を1N HCl (6 mL) で処理し、1時間還流した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、(5-メチルピリジン-2-イル)メタノール (2 g, 80.0％収率) を淡黄色の油状物として得た。LCMS MH+ 124.
工程3 2-(クロロメチル)-5-メチルピリジン 塩酸
Figure 2016513717
 (5-メチルピリジン-2-イル)メタノール のSOCl2 (10 mL) 中の溶液を30分間還流した。混合物を濃縮し、真空乾燥して、2-(クロロメチル)-5-メチルピリジン 塩酸 (2.1 g, 91.3％収率) を白色固体として得た。LCMS MH+ 142.
中間体51 3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (110 mg, 0.238 mmol, 中間体48) のDMF (4 mL) 中の溶液に、2-(クロロメチル)-5-メチルピリジン (33.8 mg, 0.238 mmol, 中間体50) を加え、続いて炭酸カリウム (49.5 mg, 0.358 mmol) を加えた。反応物を55℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色固体の生成物 (120 mg, 88.8％収率) を得て、これを精製することなく用いた。LCMS MH+ 566.
工程2 3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 0.212 mmol) のDCM (1.4 mL) 中の溶液に、トリフリン酸 (0.7 mL) およびTFA (0.7 mL) を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油／酢酸エチル (10：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 63.5％収率) を白色固体として得た。LCMS MH+ 446.
中間体52 4,4,4-トリフルオロブチル メタンスルホネート
Figure 2016513717
 4,4,4-トリフルオロブタン-1-オール (100 mg, 83 mmol) の乾燥DCM (2 mL) 中の溶液に、メタンスルホニル クロリド (107.3 mg, 72 mmol) を加え、その後TEA (158 mg, 216 mmol) を0℃で加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物の生成物 (50 mg, 31.1％収率) を得て、これを精製することなく用いた。生成物のtlc [石油エーテル／酢酸エチル (3：1) Rf 0.4]
中間体53 8-アミノ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 8-アジド-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.28 g, 0.4 mmol, 中間体14) のDMSO (10 mL) 中の溶液に、ナトリウムアジド (65 mg, 1 mmol) を加えた。反応物を65℃で2.5時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 1.800分；LCMS MH+-THP 390.
工程2 8-アミノ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-アジド-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.19 g, 0.4 mmol) をTHF (5 mL) に溶解し、10％Pd/C (20 mg) を加えた。反応物を水素雰囲気 (バルーン) で覆い、一晩室温で撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を真空下濃縮して、8-アミノ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.2 g, 100％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.324分；LCMS MH+-THP 364
中間体54 2-(クロロメチル)-4-メチルチアゾールの合成
Figure 2016513717
工程1 (4-メチルチアゾール-2-イル)メタノールの合成
Figure 2016513717
 4-メチルチアゾール (1.0 g, 10.1 mmol) のTHF (30 mL) 中の溶液に、n-BuLi (7.56 mL, 13.48 mmol) を窒素雰囲気下-60℃で滴下した。反応物を1時間撹拌し；その後-60℃を維持したままDMF (1.4 ml, 18.2 mmol) を滴下した。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 mL) でクエンチし、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物をメタノール (15 ml) に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (460 mg, 12.1 mmol) を数回に分けて窒素雰囲気下-60℃で加えた。混合物をこの温度で1時間撹拌した。反応混合物をアセトンでクエンチし、室温まで温め、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル (3：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(4-メチルチアゾール-2-イル)メタノール (1.3 g, 90.3％) を褐色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.375分；LCMS MH+ 130.
工程2 2-(クロロメチル)-4-メチルチアゾールの合成
Figure 2016513717
 (4-メチルチアゾール-2-イル)メタノール (0.5 g, 3.87 mmol) のDCM (5 mL) 中の溶液に、塩化チオニル (0.19 ml, 2.6 mmol) を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮して、2-(クロロメチル)-4-メチルチアゾール (570 mg, 粗製物) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 0.895分；LCMS MH+ 148
中間体55 2-(クロロメチル)-5-メチルピラジン
Figure 2016513717
 2,5-ジメチルピラジン (500 mg, 4.62 mmol) の四塩化炭素 (7 mL) 中の溶液に、NCS (679 mg, 5.09 mmol) を加え、続いてBPO (20 mg) を加え、混合物を80℃まで6時間加熱した。混合物をDCMで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (1：0から15：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(クロロメチル)-5-メチルピラジン (133 mg, 20.19％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.557分；LCMS MH+ 143.
中間体56 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 0.405 mmol, 中間体8) のDMF (5 mL) 中の溶液に、1-(2-ブロモエチル)シクロプロパノール (94 mg, 0.568 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (84 mg, 0.609 mmol) およびTBAI (触媒量) を加えた。得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (5：1から2：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 81.6％収率) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.523分；LCMS MH+ 455.
中間体57 1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3 g, 8 mmol, 中間体12、工程1の生成物) のDMF (15 mL) 中の溶液に、3-ヒドロキシブチル 4-メチルベンゼンスルホネート (2.3 g, 8.8 mmol, 中間体33) を加え、続いて炭酸カリウム (2.2 g, 16 mmol) およびTBAI (触媒量) を加えた。得られた混合物を80℃で4時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3.5 g, 97.9％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.428分；LCMS MH+ 448.
工程3 1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1 g, 2.2 mmol) のDNF (10 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール (0.6 g, 3 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (0.6 g, 4.4 mmol) を加えた。反応物を80℃で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.1 g, 91.8％収率) を黄色シロップ物として得た。LCMS保持時間 2.036分；LCMS MH+ 545.
工程3 1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオンの合成
Figure 2016513717
 1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.1 g, 2.02 mmol) のTHF (5 mL) 中の溶液に、TBAF (5 mL, THF中1 mmol/L) を加え、混合物を16時間加熱還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し；その後それを乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／メタノール (45：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(701 mg, 83.8％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.372分；LCMS MH+ 415.
中間体58 1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体57に記載の方法を用いて製造し、石油エーテル／酢酸エチル (1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (400 mg, 87.0％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.457分；LCMS MH+ 427.
中間体59 5,6-ジアミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 (E)-N'-(1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド
Figure 2016513717
 6-アミノ-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (13.1 g, 92.9 mmol) のDMF (200 mL) 中の溶液に、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン (13 mL, 97.9 mmol) を加え、混合物を40℃で3時間撹拌した。その後1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン (15.05 mL, 111.5 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (25.64 g, 0.186 mmol) およびDMF (100 mL) を加え、得られた混合物を80℃で48時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをメタノール／DCM (1：80から1：20) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(E)-N'-(1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド (7.8 g, 26.5％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.023分；LCMS MH+ 317.
工程2 6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2016513717
 (E)-N'-(1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルホルムイミドアミド (7.8 g, 24.7 mmol) のメタノール (90 mL) 中の溶液に、水酸化アンモニウム (155 mL, 28％ wt/wt) を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗生成物を得て、これをメタノール／DCM (1：15) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (4.3 g, 66.6％) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.445分；LCMS MH+ 262.
工程3 6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-5-ニトロソピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2016513717
 6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (4.3 g, 16.45 mmol) の水 (20 mL) および酢酸 (20 mL) 中の溶液に、亜硝酸ナトリウム (3.4 g, 49.4 mmol) を少しずつ70℃で加えた。添加後、混合物を70℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮した。該固体を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-5-ニトロソピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (4.1 g, 85.9％収率) を紫色固体として得た。LCMS保持時間 0.885分；LCMS MH+ 291.
工程4 5,6-ジアミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
Figure 2016513717
 6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-5-ニトロソピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (4.1 g, 14.1 mmol) の水酸化アンモニウム (100 mL, 14％ wt/wt) 中の溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム (4.9 g, 28.2 mmol) を少しずつ60℃で加え、混合物をこの温度で4時間撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈した。該固体を収集し、水洗し、真空下で乾燥して、5,6-ジアミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (3.5 g, 89.8％収率) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.404分；LCMS MH+ 277.
中間体60 1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 エチル 3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロパノエート
Figure 2016513717
 エチル 4-ブロモブタノエート(2 g, 10.26 mmol) のアセトン (20 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール (1.52 g, 8.54 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (3.5 g, 25.36 mmol) を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCMおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油／酢酸エチル (10：1から5：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロパノエート (2.3 g, 92.1％収率) を無色の油状物として得た。
工程2 3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピオン酸
Figure 2016513717
 エチル 3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロパノエート (1.0 g, 3.42 mmol) のTHF (8 mL) 中の溶液に、水酸化リチウム (164 mg, 6.83 mmol) の水 (4 mL) 中の溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を希HClで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピオン酸 (0.9 g, 99.1％収率) を無色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。
工程3 N-(6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ブタンアミド
Figure 2016513717
 5,6-ジアミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン (100 mg, 0.362 mmol, 中間体59) のエタノール (3 mL) 中の溶液に、3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピオン酸 (96 mg, 0.364 mmol) およびEDCI (105 mg, 0.546 mmol) を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。その後混合物を水で希釈し、沈殿をろ過により収集し、水洗した。その後該固体を酢酸エチルに溶解した。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、N-(6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ブタンアミド (150 mg, 79.3％) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.422分；LCMS MH+ 523.
工程4 1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 N-(6-アミノ-3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-イル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ブタンアミド (150 mg, 0.287 mmol) のエタノール (7 mL) 中の溶液に、2N NaOH (1 mL) を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムで中和し、生成物を沈殿させた。該固体を収集し、水で洗浄した。該固体を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (130 mg, 89.7％) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.635分；LCMS MH+ 505.
中間体61 8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 2-アミノ-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-6(7H)-オン
Figure 2016513717
 2-アミノ-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-プリン-6(9H)-オン (14 g, 49.47 mmol) のDMSO (50 mL) 中の溶液に、1-クロロ-4-(クロロメチル)ベンゼン (10 g, 62.16 mmol) を加えた。反応物を50℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、HCl (50 mL, 10％ w.w) を加えた。反応物を70℃で2時間撹拌した。反応物を冷却し、沈殿を収集し、水およびエタノールで洗浄した。生成物を真空下で乾燥して、2-アミノ-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-6(7H)-オン (10 g, 74.1％収率) を灰色固体として得た。LCMS保持時間 0.529分；LCMS MH+ 276.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 2-アミノ-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-6(7H)-オン (6.8 g, 24.7 mmol) の酢酸 (80 mL) および水 (10 mL) 中の溶液に、亜硝酸ナトリウム (3.4 g, 24.7 mmol) の水 (10 mL) 中の溶液を50℃で滴下した。反応物を50℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、さらに1.5時間撹拌した。沈殿を収集し、水およびエタノールで洗浄し、真空乾燥して、7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (6.5 g, 95.3％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.635分；LCMS MH+ 277.
工程3 8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.2 g, 7.97 mmol) のTHF (30 mL) 中の溶液に、NCS (1.1 g, 8.27 mmol) を0℃で小分けにして加えた。その後得られた混合物を室温で無色な溶液となるまで撹拌した。反応物をすぐに氷水でクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。この物質をDCM／メタノール (50：1から20：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (450 mg, 18.2％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.071；LCMS MH+-58 311.
工程4 8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (450 mg, 1.45 mmol) のDMF (20 mL) 中の溶液に、炭酸カリウム (0.4 g, 2.90 mmol) を加え、続いて2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド (0.7 mL, 3.96 mmol) を0℃で加えた。得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。この物質を石油／酢酸エチル (3：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (250 mg, 39.2％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.886；LCMS MH+-28 413.
工程5 7-ベンジル-1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-8-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (250 mg, 0.568 mmol) のDMF (30 mL) 中の溶液に、(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (0.2 g, 0.794 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (160 mg, 1.13 mmol) を加えた。混合物を70℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7-ベンジル-1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-8-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (340 mg, 97.4％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 4.675分；LCMS MH+ 613.
工程6 8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-ベンジル-1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-8-クロロ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (340 mg, 0.56 mmol) のエチルアルコール (20 mL) 中の溶液に、濃HCl (2 mL) を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (180 mg, 87.5％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.990分；LCMS MH+ 369.
中間体62 8-ブロモ-7-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1および2 8-ブロモ-7-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体8、工程2および中間体14に記載の方法を用いて製造して、8-ブロモ-7-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (26 g, 64.3％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.694分；LCMS MH+-THP 411.
工程3 8-ブロモ-7-(4-フルオロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-フルオロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (26 g, 52.5 mmol) のエタノール (500 mL) 中の溶液に、濃HCl (50 mL) を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をその半分の体積まで濃縮し、生成物を沈殿させた。該固体を収集し、水およびエタノールで洗浄し；その後真空下で乾燥して、8-ブロモ-7-(4-フルオロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (18.1 g, 83.9％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.243分；LCMS MH+ 411.
中間体63 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体62に記載の方法を用いて製造して、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (21 g, 93.1％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.375分；LCMS MH+ 429.
中間体64 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホニル クロリド
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-8-メルカプト-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体7に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-8-メルカプト-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (710 mg, 81.5％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.973分；LCMS MH+ 323.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホニル クロリド
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-8-メルカプト-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (400 mg, 1.24 mmol) の濃硫酸 (5 mL) 中の溶液に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (5 mL, 5％有効塩素) を0℃で滴下し、混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホニル クロリド (230 mg, 47.6％収率) を褐色固体として得て、これを精製することなく直接すぐに用いた。
以下の中間体65〜71を、中間体5に記載の方法を用いて製造した。
中間体65 2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)エタノール
Figure 2016513717
 淡黄色の油状物, mg, 87.6％収率. TLC 石油エーテル／酢酸エチル (1：2), UV検出, Rf=0.4
中間体66 2-(3-クロロフェノキシ)エタノール
Figure 2016513717
 淡黄色の油状物, 350 mg, 89.1％収率. TLC 石油エーテル／酢酸エチル (1：2), UV検出, Rf=0.4
中間体67 2-(m-トリルオキシ)エタノール
Figure 2016513717
 淡黄色の油状物, 357 mg, 91％収率. TLC 石油エーテル／酢酸エチル (1：2), UV検出, Rf=0.35
中間体68 2-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エタノール
Figure 2016513717
 淡黄色の油状物, 332 mg, 81.9％収率. TLC 石油エーテル／酢酸エチル (1：2), UV検出, Rf=0.4
中間体69 2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノール
Figure 2016513717
 淡黄色の油状物, 100 mg, 78.9％収率. TLC 石油エーテル／酢酸エチル (1：2), UV検出, Rf=0.4
中間体70 2-(2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノール
Figure 2016513717
 淡黄色の油状物, 105 mg, 85％収率. TLC 石油エーテル／酢酸エチル (1：2), UV検出, Rf=0.4
中間体71 2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エタノール
Figure 2016513717
 淡黄色の油状物, 100 mg, 81％収率. TLC 石油エーテル／酢酸エチル (1：2), UV検出, Rf=0.4
中間体72 (2-ヒドロキシシクロペンチル)メチル メタンスルホネート
Figure 2016513717
工程1 2-(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール
Figure 2016513717
 エチル 2-オキソシクロペンタンカルボキシレート (1 g, 6.41 mmol) の無水THF (40 mL) 中の溶液に、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド (6.41 mL, 6.41 mmol, THF中1 mmol/L) を0℃で窒素下加えた。反応物を0℃で40分間撹拌した。その後LAH (500 mg, 13.2 mmol) を小分けにして上記溶液へ0℃で加えた。反応物を0℃で1時間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／メタノール (30：1から10：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール (40 mg, 5.4％) を黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 4.03-4.05(m, 1H), 3.76-3.80 (q, 1H), 3.54-3.59 (t, 1H), 1.57-2.01 (m, 7H).
工程2 (2-ヒドロキシシクロペンチル)メチル メタンスルホネート
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体42に記載の方法を用いて製造して、(2-ヒドロキシシクロペンチル)メチル メタンスルホネート (50 mg, 73.5％収率) を黄色の油状物として得た。
中間体73 1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 エチル 4-(3-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)ウレイド)-1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート
Figure 2016513717
 3-(ベンジルオキシ)シクロブタンカルボン酸 (442 mg, 2.14 mmol) のトルエン (10 mL) 中の溶液に、ジフェニルホスホリル アジド (589 mg, 2.14 mmol) を加え、続いてTEA (216 mg, 2.14 mmol) を加えた。反応物を室温で30分間撹拌した。エチル 4-アミノ-1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート (300 mg, 1.07 mmol) を混合物に加え、得られた混合物を110℃で6時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／メタノール (50：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4-(3-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)ウレイド)-1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート (310 mg, 59.9 収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.909分；LCMS MH+ 483.
工程2 1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 エチル 4-(3-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)ウレイド)-1-(4-クロロベンジル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート (310 mg, 0.64 mmol) のエタノール (50 mL) 中の溶液に、新たに調製したナトリウムエトキシド (87.4 mg, 1.28 mmol) を加え、反応物を4時間加熱還流した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (240 mg, 85.5％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.764分；LCMS MH+ 437.
工程3 1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (240 mg, 0.62 mmol) のDMF (5 mL) 中の溶液に、ヨードメタン (105.3 mg, 0.74 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (128 mg, 0.93 mmol) を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (220 mg, 78.9％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.914分；LCMS MH+ 451.
工程4 1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (220 mg, 0.49 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、NCS (71.7 mg, 0.54 mmol) を小分けにして0℃で加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／メタノール (60：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (170 mg, 71.8％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.079分；LCMS MH+ 485.
中間体74 3-ヒドロキシシクロペンチル メタンスルホネート
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体42工程1に記載の方法を用いて製造して、3-ヒドロキシシクロペンチル メタンスルホネート (100 mg, 89.1％収率) を黄色の油状物として得て、これを同定することなく用いた。
中間体75 ベンジル 3-(メチルスルホニルオキシ)シクロブタンカルボキシレート
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体42に記載の方法を用いて製造して、ベンジル 3-(メチルスルホニルオキシ)シクロブタンカルボキシレート (0.71 g, 79.8％収率) を黄色固体として得て、これを同定することなく用いた。
中間体76 3-(クロロメチル)-5-フルオロピリジン
Figure 2016513717
工程1 (5-フルオロピリジン-3-イル)メタノール
Figure 2016513717
 5-フルオロニコチン酸 (1.0 g, 7.09 mmol) のTHF (10 mL) 中の溶液に、TEA (0.9 mL, 7.73 mmol) を加え、続いてクロロギ酸エチル (0.6 mL, 7.73 mmol) を0℃で加えた。反応物を室温で2時間撹拌し；その後それをろ過した。残渣を少量のTHFで洗浄した。ろ液を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (0.67 g, 17.73 mmol) を加え、続いて水 (5 mL) を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(5-フルオロピリジン-3-イル)メタノール (197 mg, 21.8％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.375分；LCMS MH+ 128.
工程2 3-(クロロメチル)-5-フルオロピリジン
Figure 2016513717
 (5-フルオロピリジン-3-イル)メタノール (0.19 g, 1.50 mmol) のDCM (5 mL) 中の溶液に、塩化チオニル (0.19 ml, 2.6 mmol) を0℃で加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を真空乾燥して、3-(クロロメチル)-5-フルオロピリジン (166 mg) を得て、これを同定することなく用いた。
中間体77 8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (33.4 g, 90.4 mmol, 中間体8)、炭酸カリウム (25.0 g, 180.8 mmol) およびTBAI (0.225 g) を、DMF (460 mL) 中で合わせた。混合物に(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (25.17 g, 99.4 mmol) を加え、反応物を100℃で4時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水 (1.2 L) で希釈し、酢酸エチル (3 x 400 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 500 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、淡金色の油状物を得た。該油を10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した2 x 120 gのシリカゲルカラムを用いて精製して、8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (38.3 g, 78％収率) をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間 = 5.083分, 99％純度, LCMS MH+ 543. 1H NMR (CDCl3) δ 7.29-7.34 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J= 8 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.53 (s, 3H), 1.83-1.90 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
中間体78 8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-アリル-2-アミノ-1H-プリン-6(7H)-オン
Figure 2016513717
 2-アミノ-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-プリン-6(9H)-オン (50 g, 176.7 mmol) のDMSO (150 mL) 中の溶液に、アリルブロミド (36 mL, 420 mmol) を加え、混合物を室温で一晩窒素雰囲気下撹拌した。反応物を0℃まで冷却し、濃HCl (100 mL) を加え、反応物を70℃で4時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水 (800 mL) へ注ぎ、6N 水酸化ナトリウムでpH7〜8へ中和した。形成した固体を収集し、ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、その後真空下で乾燥して、7-アリル-2-アミノ-1H-プリン-6(7H)-オン (20 g, 59.2％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.330分；LCMS MH+ 192.
工程2 7-アリル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-アリル-2-アミノ-1H-プリン-6(7H)-オン (20 g, 104.7 mmol) の酢酸 (500 mL) および水 (70 mL) 中の溶液に、亜硝酸ナトリウム (30 g, 434.8 mmol) の水 (70 mL) 中の溶液を50℃で滴下した。反応物を50℃で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、氷水へ注いだ。形成した固体をろ過し、ろ過ケーキを水およびエタノールで洗浄し、その後真空下で乾燥して、7-アリル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 g, 74.4％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.555分；LCMS MH+ 193.
工程3 7-アリル-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-アリル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 g, 78.13 mmol) のDMF (200 mL) 中の溶液に、炭酸カリウム (23.7 g, 171.74 mmol) を加え、続いてヨードエタン (3.6 mL, 44.54 mmol) を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油／酢酸エチル (6：1から3：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-アリル-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (7 g, 40.7％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.402分；LCMS MH+ 221.
工程4 7-アリル-8-クロロ-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-アリル-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (7 g, 31.82 mmol) のDMF (50 mL) 中の溶液に、NCS (5 g, 37.45 mmol) を小分けにして0℃で加えた。得られた混合物を室温で5時間窒素下撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7-アリル-8-クロロ-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11.8 g, 〜50％純度) を淡黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.764分；LCMS MH+ 255.
工程5 7-アリル-1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-8-クロロ-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-アリル-8-クロロ-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (6.8 g, 26.77 mmol) のDMF (50 mL) 中の溶液に、(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (8 g, 31.75 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (5 g, 36.23 mmol) およびTBAI (5 mg, 0.014 mmol) を加えた。反応物を60℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油／酢酸エチル (15：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-アリル-1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-8-クロロ-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5.88 g, 51.6％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 2.224分；LCMS MH+ 427.
工程6 7-アリル-8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-アリル-1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-8-クロロ-3-エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3.8 g, 8.92 mmol) のエタノール (20 mL) 中の溶液に、濃HCl (2 mL) を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7-アリル-8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3.8 g) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 0.999分；LCMS MH+ 313.
工程7 8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-アリル-8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3.8 g, 12.18 mmol) のTHF (40 mL) およびDMSO (10 mL) 中の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (800 mg, 0.693 mmol) およびモルホリン (5.4 mL, 62.07 mmol) を加えた。反応物を脱気し、窒素で3回再び満たした。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を水 (20 mL) および酢酸エチル (100 mL) へ注いだ。固体の沈殿を収集し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.2 g, 66.4％収率) を灰色固体として得た。LCMS保持時間 0.404分；LCMS MH+ 273.
工程8 8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-クロロ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.2 g, 8.09 mmol) のDMF (10 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン (2.47 g, 12.11 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (2.23 g, 16.18 mmol) およびTBAI (15 mg, 0.042 mmol) を加えた。反応物を50℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油／酢酸エチル (5：1から1：2) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.3 g, 71.8％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.485分；LCMS MH+ 397.
中間体79 3,3,3-トリフルオロプロピル メタンスルホネート
Figure 2016513717
 3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール (500 mg, 4.38 mmol) のDCM (10 mL) 中の溶液に、TEA (1.22 mL, 8.77 mmol) を加え、続いてメタンスルホニル クロリド (0.51 mL, 6.58 mmol) を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (5：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3,3,3-トリフルオロプロピル メタンスルホネート (490 mg, 58.2％収率) を淡黄色の油状物として得た。TLC (石油エーテル／酢酸エチル=3：1), Rf=0.6.
中間体80 3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (500 mg, 1.06 mmol, 中間体12, 工程2) のDMF (6 mL) 中の溶液に、3,3,3-トリフルオロプロピル メタンスルホネート (305 mg, 1.59 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (439 mg, 3.17 mmol) を加えた。反応物を60℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (510 mg, 84.6％収率) を黄色シロップ物として得た。LCMS保持時間 2.275分；LCMS MH+ 569.
工程2 3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体17、工程2のように製造して、3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (228 mg, 56.3％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.626分；LCMS MH+ 439.
中間体81 8-ブロモ-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.0 g, 8.16 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (2.13 mL, 12.24 mmol) および1-ブロモ-3-メチルブタン (0.98 mL, 8.16 mmol) を、DMF (20 mL) 中で合わせ、室温で15時間撹拌した。反応物を水 (200 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N LiCl (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、8-ブロモ-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.2 g, 78％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.654分, 98％純度, LCMS MH+ 315.
中間体82 8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.0 g, 6.35 mmol), (3-ブロモプルポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (1.77 g, 6.98 mmol, 中間体81)、炭酸カリウム (1.76 g, 12.70 mmoL) およびTBAI (0.020 g) を、DMF (45 mL) 中で合わせ、室温で6時間撹拌した。反応物を水 (200 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N LiCl (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、金色の油状物を残した。該油を10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した40 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.73 g, 88％収率) を無色の油状物として得た：LCMS保持時間 = 5.271分, 92％純度, LCMS MH+ = 489.
中間体83 7-ベンジル-8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体81および82に記載の方法を用いて製造した。淡金色の油状物, 15.5 g, 100％収率：LCMS保持時間 = 4.872分, 96％純度, LCMS MH+ = 509.
実施例
実施例1 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (240 mg, 0.649 mmol, 中間体8) のジメチル ホルムアミド (5 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメチル)フェノール (105 mg, 0.649 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (107 mg, 0.779 mmol) を加えた。得られた混合物を80℃で6時間撹拌した。混合物を酢酸エチル (15 mL) で希釈し、食塩水および飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。その後有機層を乾燥し、濃縮して、粗製固体生成物を得て、これを収集し、エタノールで洗浄して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (237 mg, 81.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 11. 24 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 3H), 7.43 (s, 4H), 5.42 (s, 2H), 3.22 (s, 3H). LCMS保持時間 2.306分；LCMS MH+ 451.
実施例2 7-(4-クロロベンジル)-1-エチル-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.11 mmol, 実施例1) のDMF (1 mL) 中の溶液に、ヨードエタン (18.7 mg, 0.12 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (23 mg, 0.16 mmol) を加えた。その後混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水および飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗製固体生成物を得て、これを収集し、エタノールで洗浄して、7-(4-クロロベンジル)-1-エチル-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 26.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 3H), 7.43 (s, 4H), 5.46 (s, 2H), 3.91-3.93 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.11-1.14 (t, 3H). LCMS保持時間 3.109分；LCMS MH+ 479.
実施例3 2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2016513717
 表題化合物を、触媒量のTBAIを加えることを除いて実施例2に記載の方法を用いて製造して、2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド (36 mg, 62.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.97-7.98 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 3H), 7.44 (s, 4H), 5.45 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.91-3.93 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.58-2.59 (d, 3H). LCMS保持時間 2.547分；LCMS MH+ 522.
実施例4 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、触媒量のTBAIを加えることを除いて実施例2に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (29 mg, 39.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 3H), 7.44 (s, 4H),6.12 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.35 (S, 3H). LCMS保持時間 2.920分；LCMS MH+ 546.
実施例5 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 0.133 mmol, 実施例1) のDMF (1 mL) 中の溶液に、2-ブロモエタノール (16.5 mg, 0.133 mmol) および炭酸セシウム (86.6 mg, 0.266 mmol) を加えた。得られた混合物を120℃で20分間密閉管中でミクロン波照射にさらした。混合物を酢酸エチル (5 mL) で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (19 mg, 28.8％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 3H), 7.43 (s, 4H), 5.45 (s, 2H), 4.77-4.78 (d, 1H), 3.95-3.98 (t, 2H), 3.51-3.54 (t, 2H), 3.28 (s, 3H). LCMS保持時間 2.608分；LCMS MH+ 495.
実施例6 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
Figure 2016513717
工程1 1-(2-ブロモエチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.215 mmol, 中間体9) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1,2-ジブロモエタン (100 mg, 0.532 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (60 mg, 0.429 mmol) を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、エタノールからの再結晶により精製して、1-(2-ブロモエチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 97.6％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.103分；LCMS MH+ 573.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
Figure 2016513717
 1-(2-ブロモエチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 0.0.210 mmol) をジメチルアミン水溶液 (3 mL) に溶解し、その後混合物を100℃まで密閉管中で撹拌しながら一晩加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製し、凍結乾燥して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (29 mg, 25.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.67(s, 1H), 7.64-7.60(t, 1H), 7.47-7.41(m, 6H), 7.36-7.34(m, 1H), 5.46(s, 2H), 4.23-4.21(m, 2H), 3.37-3.34(m, 2H), 3.31(s, 3H), 2.87-2.86(d, 6H). LCMS保持時間 2.174分；LCMS MH+ 538.
以下の実施例7aから7kを、実施例6、工程1に記載の方法を用いて製造した。
実施例7a 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例6、工程1に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (10 mg, 17.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.57-7.53(t, 1H), 7.46-7.44(d, 2H), 7.37-7.33(m, 4H), 7.26-7.24(d, 1H), 5.49(s, 2H), 4.13-4.09(t, 1H), 3.64-3.60(t, 2H), 3.42(s, 3H), 1.89-1.86(m, 2H). LCMS保持時間 3.059分；LCMS MH+ 525.
実施例7b 2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
Figure 2016513717
 表題化合物を、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミドを用いて製造し、分取HPLCにより精製して、2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド (20 mg, 17.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ= 7.64-7.59(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.48-7.40(m, 5H), 7.35-7.33(d, 1H), 5.42(s, 2H), 4.69(s, 2H), 3.30(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.84(s, 3H). LCMS保持時間 3.079分；LCMS MH+ 552.
実施例7c 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパンを用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (30 mg, 35.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.64-7.59(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.41(m, 5H), 7.35-7.33(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.15-4.12(t, 2H), 3.22(s, 3H), 2.63-2.55(m, 2H). LCMS保持時間 3.575分；LCMS MH+ 563.
実施例7d 7-(4-クロロベンジル)-1-(4-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、反応物を120℃で45分間のミクロン波照射により促進することを除いて実施例58、工程1に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-1-(4-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (10 mg, 8.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.58(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44-7.42(m, 5H), 7.38-7.32(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.41(s, 1H), 3.89-3.86(t, 2H), 3.39-3.34(m, 2H), 3.29(s, 3H), 1.61-1.54(m, 2H), 1.45-1.38(m, 2H). LCMS保持時間 3.053分；LCMS MH+ 539.
実施例7e 7-(4-クロロベンジル)-1-(5-ヒドロキシペンチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、5-ブロモペンタン-1-オールを用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-1-(5-ヒドロキシペンチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (30 mg, 20.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.58(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44-7.42(m, 5H), 7.34-7.32(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.40-3.78(t, 1H), 3.88-3.84(t, 2H), 3.40-3.36(m, H), 3.29(s, 3H), 1.56-1.52(m, 2H), 1.46-1.42(m, 2H), 1.31-1.27(m, 2H). LCMS保持時間 3.057分；LCMS MH+ 553.
実施例7f 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、1-クロロ-3-メトキシプロパン-2-オールから130℃まで加熱して製造した。白色固体, 70 mg, 58.8％収率：1H-NMR (400 Hz, CD3OD) δ 7.57-7.53(t, 1H), 7.47-7.44(d, 2H), 7.37-7.33(m, 4H), 7.26-7.24(d, 1H), 5.49(s, 2H), 4.24-4.19(m, 1H), 4.12-4.11(m, 1H), 4.04-3.99(m, 1H), 3.45-3.42(m, 5H), 3.36-3.30(d, 3H). LCMS保持時間 3.044分；LCMS MH+ 555.
実施例7g 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、1-ブロモ-2-メトキシエタンを用いて製造し、分取HPLCにより精製した。白色固体, 40 mg, 50.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.59(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.43(m, 5H), 7.34-7.32(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.08-4.05(t, 2H), 3.88-3.84(t, 2H), 3.52-3.49(t, 2H), 3.29(s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS保持時間 3.322分；LCMS MH+ 525.
実施例7h 7-(4-クロロベンジル)-1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、5-(クロロメチル)イソオキサゾールを用いて製造し、反応をTBAIで触媒した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (21 mg, 8.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.50-8.49(d, 1H), 7.64-7.59(t, 1H), 7.51(s, 1H), 7.46-7.43(m, 5H), 7.36-7.33(d, 1H), 6.39-6.38(d, 1H), 5.44(s, 2H), 5.22(s, 2H), 3.32(s, 3H). LCMS保持時間 3.269分；LCMS MH+ 548.
実施例7i N-tert-ブチル-1-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)メタンスルホンアミド
Figure 2016513717
 表題化合物を、N-tert-ブチル-1-クロロメタンスルホンアミドを用いて製造した。白色固体, 180 mg, 68.3％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.64-7.59(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.45-7.39(m, 6H), 7.35-7.33(d, 1H), 7.14(s, 1H), 5.45(s, 2H), 5.21(s, 2H), 3.31(s, 3H), 1.28(s, 9H).LCMS保持時間 3.426分；LCMS MH+ 616.
実施例7j 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、2-ブロモエタノールを用いて製造した。白色固体, 11 mg, 16.7％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.58-7.62 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 5H), 7.31-7.32 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.76-4.79 (t, 1H), 3.95-3.98 (t, 2H), 3.50-3.54 (t, 2H), 3.28 (s, 3H). LCMS保持時間 2.690分；LCMS MH+ 511.
実施例7k 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、3-ヒドロキシブチル-4-メチルベンゼンスルホネート (中間体33) を用いて製造した。白色固体, 70 mg, 61.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.59-7.55(t,1H), 7.46-7.39(d,6H), 7.30-7.28(d,1H), 5.41(s,2H), 4.49-4.48(d,1H), 4.02-3.97(m,1H), 3.84-3.79(m,1H), 3.64-3.61(m,1H), 3.26(s,3H), 1.59-1.52(m,2H), 1.06-1.05(d,3H). LCMS保持時間 3.159分；LCMS MH+ 539.
実施例8 3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパンニトリル
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.215 mmol, 中間体9) のTHF (3 mL) およびアセトニトリル (5 mL) の混合溶液中の溶液に、TBAH (0.05 ml, 0.193 mmol) およびアクリロニトリル (40 mg, 0.642 mmol) を加えた。混合物を60℃で一晩撹拌した。その後混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物を石油／酢酸エチル (3：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパンニトリル (75 mg, 68.8％) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.59(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.40(m, 5H), 7.35-7.33(d, 1H), 5.45(s, 2H), 4.16-4.13(t, 2H), 3.31(s, 3H), 2.89-2.86(t, 2H). LCMS保持時間 3.248分；LCMS MH+ 520.
実施例9 2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)酢酸
Figure 2016513717
工程1 tert-ブチル 2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)アセテート
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例6、工程1に記載の方法を用いて製造して、200 mg (100％収率) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。LCMS M-tBu+H 525.
工程2 2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)酢酸
Figure 2016513717
 tert-ブチル 2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)アセテート (200 mg, 0.342 mmol) のDCM (5 ml) 中の溶液に、トリフルオロ酢酸 (2 ml, 26.9 mmol) を0℃で加えた。混合物を0℃から室温で3時間撹拌した。その後混合物を濃縮し、DCMおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)酢酸 (180 mg, 99.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.06(s, 1H), 7.64-7.59(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.48-7.43(m, 5H), 7.36-7.34(d, 1H), 5.43(s, 2H), 4.53(s, 2H), 3.37(s, 3H). LCMS保持時間 2.994分；LCMS MH+ 525.
実施例10 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)酢酸 (80 mg, 0.152 mmol, 実施例9) のNMP (2 mL) 中の溶液に、TEA (0.1 mL, 0.614 mmol)、1-メチルピペラジン (0.07 mL, 0.614 mmol) およびO-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (87 mg, 0.231 mmol) を加え；その後混合物を60℃で16時間撹拌した。その後混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をメタノールからの再結晶により精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (25 mg, 27.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.62-7.59(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.49-7.39(m, 5H), 7.36-7.34(d, 1H), 5.43(s, 2H), 4.71(s, 2H), 3.55-3.48(m, 4H), 3.30(s, 3H), 2.46-2.36(m, 4H), 2.21(s, 3H). LCMS保持時間 2.298分；LCMS MH+ 607.
実施例11 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(ジメチルアミノ)-2-オキソプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例6に記載の2工程の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(ジメチルアミノ)-2-オキソプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (20 mg, 25.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.05(s, 1H), 7.65-7.61(t, 1H), 7.54(s, 1H), 7.48-7.40(m, 5H), 7.37-7.35(d, 1H), 5.43(s, 2H), 4.85(s, 2H), 4.52(s, 2H), 3.32(s, 3H), 2.80(s, 6H). LCMS保持時間 2.352分；LCMS MH+ 566.
実施例12 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例6に記載の2工程の方法を用いて1-メチルピペラジンと製造して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (40 mg, 38.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.59-7.55(t, 1H), 7.46-7.34(m, 6H), 7.27-7.25(d, 2H), 5.51(s, 2H), 4.19-4.16(t, 2H), 3.43(s, 3H), 3.33-3.32(m, 4H), 3.03-3.93(bs, 4H), 2.82-2.73(t, 2H), 2.69(s, 3H). LCMS保持時間 2.310分；LCMS MH+ 593.
実施例13 7-(4-クロロベンジル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(オキシラン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例6、工程1に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(オキシラン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (220 mg, 100％収率) を黄色固体として得て、これを精製することなく用いた。LCMS MH+ 523.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(オキシラン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (140 mg, 0.268 mmol) の1,4-ジオキサン (10 mL) 中の溶液に、TFA (0.11 mL, 1.48 mmol) および水 (2 mL) を加え；その後混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し；その後DCM／メタノール (50：1から20：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 48.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.58(t, 1H), 7.48(s, 1H), 7.44-7.41(m, 5H), 7.34-7.31(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.68-4.67(d, 1H), 4.55-4.52(m, 1H), 4.01-3.98(m, 1H), 3.84-3.80(m, 2H), 3.33(s, 2H), 3.29(s, 3H). LCMS保持時間 2.811分；LCMS MH+ 541.
実施例14 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシ-2-メトキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.185 mmol, 実施例13の生成物) のDCM (10 mL) 中の溶液に、イミダゾール (11 mg, 0.16 mmol) およびDMAP (10 mg, 0.08 mmol) を0℃で加え、その後tert-ブチルクロロジメチルシラン (40 mg, 0.27 mmol) を一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製物1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (180 mg, 100％収率) を白色固体として得た。LCMS MH+ 655.
工程2 1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メトキシプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 水素化ナトリウム (240 mg, 9.6 mmol) の無水THF (10 ml) のスラリーに、1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (124 mg, 0.19 mmol) のTHF (3 mL) 中の溶液を0℃で窒素下滴下した。反応物を0℃で10分間撹拌した。その後ヨードメタン (1.2 ml, 19.4 mmol) を滴下し、得られた混合物を0℃から室温まで2時間かけて昇温した。混合物を氷水 (5 mL) でクエンチした。混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物 (150 mg, 100％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS MH+ 669.
工程3 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシ-2-メトキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 1-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メトキシプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 0.22 mmol) のエチルアルコール (5 mL) 中の溶液に、濃HCl (0.1 mL) を加えた。反応物を10分間撹拌した。その後それを濃縮し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシ-2-メトキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (18 mg, 16.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.59(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.43(m, 5H), 7.34-7.32(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.65-4.62(t, 1H), 4.12-4.08(q, 1H), 3.84-3.79(q, 1H), 3.53-3.41(m, 2H), 3.29-3.28(d, 6H). LCMS保持時間 3.089分；LCMS MH+ 555.
実施例15 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(オキシラン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.192 mmol, 実施例13, 工程1) のTHF (10 mL) 中の溶液に、ジメチルアミン 塩酸 (160 mg, 1.98 mmol) およびリチウム ペルクロラート (20 mg, 0.189 mmol) を加えた。混合物を25℃で密閉管中で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈た。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物を分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 46.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.48(s, 1H), 7.59-7.54(t, 1H), 7.47-7.45(d, 2H), 7.38-7.34(m, 4H), 7.27-7.25(d, 1H), 5.51(s, 2H), 4.34-4.31(m, 1H), 4.23-4.18(m, 1H), 4.07-4.02(m, 1H), 3.44(s, 1H), 3.22-3.21(d, 2H), 2.90(s, 6H). LCMS保持時間 2.227分；LCMS MH+ 568.
実施例16 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-メトキシ-2-オキソプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (40 mg, 0.072 mmol, 実施例7f) のメチルスルホキシド (4 mL) 中の溶液に、酢酸無水物 (37 mg, 0.363 mmol) を滴下した。その後25℃で16時間混合物を撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をさらに分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-メトキシ-2-オキソプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (12 mg, 30.2％) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.56-7.52(t, 1H), 7.42-7.39(d, 2H), 7.36-7.31(m, 4H), 7.24-7.22(d, 1H), 5.45(s, 2H), 4.92(s, 2H), 4.24(s, 2H), 3.46(s, 3H), 3.39(s, 3H). LCMS保持時間 3.210分；LCMS MH+ 553.
実施例17 N-(2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)エチル)プロパン-2-スルホンアミド
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例6、工程1に記載の方法を用いて2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオンと製造して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 72.9％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.045分；LCMS MH+ 640.
工程2 1-(2-アミノエチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.157 mmol) のエタノール (10 mL) 中の溶液に、ヒドラジン水和物 (2 ml) を滴下し、その後混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、1-(2-アミノエチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 100％) を黄色の油状物として得た。LCMS MH+ 510.
工程3 N-(2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)エチル)プロパン-2-スルホンアミド
Figure 2016513717
 1-(2-アミノエチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.197 mmol) およびTEA (40 mg, 0.393 mmol) のDCM (10 mL) 中の溶液に、プロパン-2-スルホニル クロリド (42 mg, 0.295 mmol) を0℃で滴下した。得られた混合物を40℃で16時間撹拌した。混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物をエタノールから再結晶して、N-(2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)エチル)プロパン-2-スルホンアミド (20 mg, 16.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.59(t, 1H), 7.48(s, 1H), 7.45-7.41(m, 5H), 7.35-7.33(d, 1H), 7.26-7.18(m, 1H), 5.45(s, 2H), 4.01-3.97(t, 1H), 3.29(s, 6H). LCMS保持時間 3.195分；LCMS MH+ 616.
実施例18 (7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)メタンスルホンアミド
Figure 2016513717
 N-tert-ブチル-1-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)メタンスルホンアミド (120 mg, 0.195 mmol, 実施例7i) のTFA (2 ml, 26.9 mmol) 中の溶液を50℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後DCM／メタノール (40：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)メタンスルホンアミド (79 mg, 72.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.65-7.61(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.47-7.41(m, 6H), 7.36-7.35(d, 1H), 7.05(s, 2H), 5.45(s, 2H), 5.23(s, 2H), 3.31(s, 3H). LCMS保持時間 3.004分；LCMS MH+ 560.
実施例19 1-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)メタンスルホンアミド (0.1 g, 0.18 mmol, 実施例18) のDMF (3 mL) 中の溶液に、ヨードメタン (16 mg, 0.18 mmol) および炭酸カリウム (36 mg, 0.26 mmol) を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、1-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8 (3-(トリフルオロメトキシ)-フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド (23 mg, 22.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63(t, 1H), 7.50(d, 1H), 7.41-7.46(m, 4H), 7.34-7.37(m, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 5.45(s, 2H), 5.20(s, 2H), 3.31(s, 3H), 2.60(d, 3H).LCMS保持時間 3.097分；LCMS MH+ 574
実施例20 8-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例6、工程1に記載の方法を用いて中間体32と製造して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-エチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (360 mg, 100％収率) を白色固体として得た。LCMS MH+ 595.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-オキソペンチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例14、工程3に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-オキソペンチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 64.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.59-7.55(t, 1H), 7.46-7.39(d, 6H), 7.31-7.29(d, 1H), 5.39(s, 2H), 4.06-4.03(m, 2H), 3.26(s, 3H), 2.69-2.65(t, 2H), 2.48-2.42(t, 2H), 0.91-0.87(t, 3H). LCMS保持時間 3.384分；LCMS MH+ 551.
実施例21 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシペンチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-オキソペンチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 0.273 mmol, 実施例20) のメタノール (20 mL) 中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (40 mg, 1.05 mmol) を0℃で窒素下加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシペンチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 33.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.58(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44-7.42(m, 5H), 7.34-7.31(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.48-4.46(d, 1H), 4.08-4.01(m, 1H), 3.89-3.83(m, 1H), 3.42-3.37(m, 1H), 3.29(s, 3H), 1.63-1.55(m, 2H), 1.44-1.31(m, 2H), 0.87-0.84(t, 3H). LCMS保持時間 3.372分；LCMS MH+ 553.
実施例22 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体12、工程2に記載の方法を用いて中間体8から製造して、8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (77 mg, 39.5％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.809分；LCMS MH+ 485
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例6、工程1に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 24.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.94-7.93(d, 1H), 7.86-7.84(d, 1H), 7.79-7.77(m, 1H), 7.46(s, 4H), 5.44(s, 2H), 3.94-3.89(m, 2H), 3.29(s, 3H), 1.14-1.10(t, 3H).LCMS保持時間 3.400分；LCMS MH+ 513
実施例23 3-ベンジル-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 3-ベンジル-8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.154 mmol, 中間体10) のDMF (3 mL) 中の溶液に、(ブロモメチル)ベンゼン (50 mg, 0.29 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (40 mg, 0.29 mmol) を加えた。混合物を40℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を石油／酢酸エチル (5：1から3：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-ベンジル-8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 93.6％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.893分；LCMS MH+ 415.
工程2 3-ベンジル-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-ベンジル-8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 0.145 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメチル)フェノール (35 mg, 0.215 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (40 mg, 0.29 mmol) を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して、3-ベンジル-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (31 mg, 41.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.65(s, 1H), 7.58-7.57(m, 2H),7.45-7.41(m, 5H), 7.33-7.27(m, 5H), 5.42(s, 2H), 5.09(s, 2H), 3.41(s, 3H). LCMS保持時間 3.649分；LCMS (M+H) 541.
以下の実施例24aから24mを、実施例23に記載の2工程の方法を用いて製造した。
実施例24a 7-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 7 mg, 10.1％収率：1H-NMR (CDCl3) δ 7.57-7.51(m, 3H), 7.44-7.42(m, 3H), 7.34-7.32(m, 2H), 5.44(s, 2H),4.21-4.18(m, 2H), 3.88-3.84(m, 2H), 3.42(s, 3H). LCMS保持時間 3.045分；LCMS MH+ 495.
実施例24b 7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 30 mg, 50.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.43-8.41(d, 1H), 7.71-7.63(m, 5H), 7.49-7.44(m, 4H), 7.28-7.23(m, 2H), 5.46(s, 2H), 5.14(s, 2H), 3.26(s, 3H). LCMS保持時間 3.279分；LCMS MH+ 542.
実施例24c 3-ベンジル-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 15 mg, 10.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61-7.56(m, 1H), 7.49(bs, 1H), 7.41-7.39(m, 5H), 7.31-7.24(m, 6H), 5.41(s, 2H), 4.99(s, 2H), 3. 22(s, 3H). LCMS保持時間 3.705分；LCMS MH+ 557.
実施例24d 7-(4-クロロベンジル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 58 mg, 18.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.59(m, 1H), 7.49-7.42(m, 6H), 7.34-7.31(m, 1H), 5.44(s, 2H), 4.81-4.78(t, 1H), 3.94-3.90(m, 2H), 3.60-3.37(m, 2H), 3.24 (s, 3H). LCMS保持時間 3.002分；LCMS MH+ 511.
実施例24e 7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-3-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 38 mg, 62.0％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.43-8.42(d, 1H), 7.73-7.69(m, 1H), 7.56-7.52(t, 1H), 7.48-7.43(m, 4H), 7.38-7.34(m, 2H), 7.29-7.23(m, 3H), 5.45(s, 2H), 5.15(s, 2H), 3.26 (s, 3H). LCMS保持時間 3.266分；LCMS MH+ 558.
実施例24f 8-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 10 mg, 26.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.23(s, 2H), 8.05(s, 1H), 7.48-7.39(dd, 4H), 5.42(s, 2H), 3.86-3.84(m, 2H), 3.22(s, 3H), 1.14-1.11(t, 3H). LCMS保持時間 3.591分；LCMS MH+ 547.
実施例24g 7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 20 mg, 20.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61-7.59(t, 1H), 7.52(s, 1H), 7.43(s, 5H), 7.33-7.32(d, 1H), 5.44(s, 2H), 3.89-3.88(m, 2H), 3.24(s, 3H), 1.17-1.13(t, 3H). LCMS保持時間 3.561分；LCMS MH+ 495.
実施例24h 7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 20 mg, 24.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.79(s, 1H), 7.73-7.67(m, 3H), 7.47-7.42(m, 4H), 5.45(s, 2H), 3.90-3.85(q, 2H), 3.30(s, 3H), 1.24-1.13(t, 3H). LCMS保持時間 3.511分；LCMS MH+ 479.
実施例24i 7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-3-(ピリジン-4-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 10 mg, 6.21％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.48-8.46(d, 2H), 7.59-7.55(t, 1H), 7.47-7.45(m, 5H), 7.43-7.39(d, 1H), 7.38-7.37(d, 1H), 7.31-7.24(m, 2H), 5.45(s, 2H), 5.05(s, 2H), 3.25(s, 3H). LCMS保持時間 2.856分；LCMS MH+ 558.
実施例24j 7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-3-(2-オキソプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 11 mg, 9.93％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61-7.59(t, 1H), 7.44-7.38(m, 6H), 7.32-7.30(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.74(s, 2H), 3.24(s, 3H), 2.16(s, 3H). LCMS保持時間 3.210分；LCMS MH+ 523.
実施例24k 7-(4-クロロベンジル)-3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 31 mg, 45.3％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.59-7.56(t, 1H), 7.44-7.37(m, 6H), 7.31-7.29(d, 1H), 5.42(s, 2H), 4.01-3.98(t, 2H), 3.35(s, 4H), 3.22(s, 3H). LCMS保持時間 2.969分；LCMS MH+ 555.
実施例24l 7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-3-プロピル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 15 mg, 26.8％収率：1H-NMR (CDCl3) δ 7.49-7.43(m, 3H), 7.35-7.31(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 5.44(s, 2H), 3.97-3.93(t, 2H), 3.43(s, 3H), 1.76-1.70(m, 2H), 0.94-0.90(t, 3H). LCMS保持時間 3.526分；LCMS MH+ 509.
実施例24m 7-(4-クロロベンジル)-3-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 16 mg, 16.3％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.33-8.31(d, 2H), 7.61-7.57(t, 1H), 7.45-7.41(m, 6H), 7.32-7.29(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.34(bs, 2H), 3.26(s, 3H). LCMS保持時間 3.114分；LCMS MH+ 548.
実施例25 7-(4-クロロベンジル)-3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 3-(2-ブロモエチル)-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.215 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1,2-ジブロモエタン (0.2 mL, 2.32 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (60 mg, 0.435 mmol) を加えた。混合物を50℃で16時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を(110 mg, 91.6％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.099分；LCMS MH+ 573.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-(2-ブロモエチル)-7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (110 mg, 0.192 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、ジメチルアミン 塩酸 (150 mg, 1.84 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (100 mg, 0.725 mmol) を加えた。混合物を40℃で16時間撹拌し；その後それを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 13.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.69(s, 1H), 7.64-7.60(t, 1H), 7.54(s, 1H), 7.49-7.43(m, 5H), 7.35-7.33(d, 1H), 5.47(s, 2H), 4.21-4.18(t, 2H), 3.39(m, 2H), 3.26(s, 3H), 2.79-2.78(d, 6H). LCMS保持時間 3.266分；LCMS MH+ 558.
実施例26 7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-3-(2-オキソプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-1-メチル-3-(2-オキソプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 0.153 mmol, 実施例24j) のエタノール (3 mL) 中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (12 mg, 0.317 mmol) を0℃で加えた。得られた混合物を0℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製して、表題生成物 (6 mg, 7.47％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.63-7.58(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.43-7.41(m, 5H), 7.33-7.31(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.80-4.79(d, 1H), 4.02-3.99(bs, 1H), 3.89-3.84(m, 1H), 3.69-3.65(dd, 1H), 3.24(s, 3H), 1.01-0.99(d, 3H). LCMS保持時間 3.095分；LCMS MH+ 525.
実施例27 8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 0.28 mmol, 中間体11) のDMF (5 mL) 中の溶液に、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール (81 mg, 0.45 mmol) および炭酸カリウム (76 mg, 0.55 mmol) を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 2.112分；LCMS MH+-THP 573.
工程2 8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.15 mmol) のエタノール (5 mL) 中の溶液に、アセチル クロリド (0.2 mL) を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (37 mg, 43.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.95(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.77-7.80(m, 1H),7.44(s, 4H), 5.44(s, 2H), 4.58-4.61(m, 1H), 4.06(t, 2H), 3.59(t, 2H), 3.43-3.46(m, 4H), 3.29(s, 3). LCMS保持時間 3.070分；LCMS MH+ 573.
以下の実施例28aから28gを、実施例27に記載の方法を用いて製造した。
実施例28a 8-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 27 mg, 30.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.25(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.48(d, 2H), 7.42(d, 2H), 5.46(s, 2H), 4.59(s, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.40-3.46(m, 4H), 3.29(s, 3H). LCMS保持時間 3.150分；LCMS MH+ 607.
実施例28b 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 30 mg, 40.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.78(s, 1H), 7.70-7.73(m, 3H), 7.44 (s, 4H), 5.45(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.60(t, 2H), 3.44(s, 4H), 3.32(s, 3H). LCMS保持時間 2.923分；LCMS MH+ 539.
実施例28c 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(m-トリルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 21 mg, 29.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.37-7.46(m, 4H), 7.33(t, 1H), 7.09-7.12(m, 3H), 5.42(s, 2H), 4.58(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.45(t, 4H), 3.32(s, 3H), 2.32(d, 3H). LCMS保持時間 2.801分；LCMS MH+ 485.
実施例28d 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-8-(3-メトキシフェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 26 mg, 37.7％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.38-7.47(m, 4H), 7.36(t, 1H), 6.88-6.90(m, 3H), 5.42(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.76(s, 3H), 3.56(t, 2H), 3.45(s, 4H), 3.29(s, 3H). LCMS保持時間 2.631分；LCMS MH+ 501.
実施例28e 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-クロロフェノキシ)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 33 mg, 36.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.48-7.52(m, 2H), 7.35-7.42(m, 6H), 5.43(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.45(s, 4H), 3.30(s, 3H). LCMS保持時間 2.856分；LCMS MH+ 505.
実施例28f 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-エチルフェノキシ)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 27 mg, 36.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.36-7.46(m, 5H), 7.11-7.15(m, 3H), 5.43(s, 2H), 4.61(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.43-3.47(m, 4H), 3.28(s, 3H), 2.62(q, 2H), 1.17(t, 3H). LCMS保持時間 2.909分；LCMS MH+ 499.
実施例28g 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(モルホリノメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 41 mg, 41.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 5H), 5.43 (s, 2H), 4.32-4.37 (m, 2H), 4.03-4.06(m, 2H), 3.85-3.90 (m, 4H), 3.54-3.57 (t, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.00-3.09 (m, 4H). LCMS保持時間 1.699分；LCMS MH+ 570.
実施例29 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-メチルベンジルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-メチルベンジルオキシ)-1-(2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 m-トリルメタノール (37 mg, 0.3 mmol) のDMF (2 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (18 mg, 0.45 mmol) を0℃で加えた。0℃で30分間撹拌した後、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 0.15 mmol, 中間体11) を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、その後塩化アンモニウム水溶液 (2 mL) を0℃で加えた。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 1.967分；LCMS MH+-THP 499.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-メチルベンジルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題生成物を、実施例27、工程2に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 12 mg, 16.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.39(d, 2H), 7.25-7.28(m, 3H), 7.15-7.21(m, 3H), 5.49(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.57(d, 1H), 4.03(t, 2H), 3.54(t, 2H), 3.44(t, 4H), 3.41(s, 3H). LCMS保持時間 2.888分；LCMS MH+ 499.
以下の実施例30aから30dを、実施例29に記載の2工程の方法を用いて製造した。
実施例30a 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-クロロベンジルオキシ)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 15 mg, 19.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.37-7.44(m, 6H), 7.28(d, 2H), 5.53(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.58(t, 1H), 4.03(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.45(t, 4H), 3.39(s, 3H). LCMS保持時間 2.894分；LCMS MH+ 519.
実施例30b 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 18 mg, 21.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.79(s, 1H), 7.74(d, 2H), 7.63(t, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.28(d, 2H), 5.62(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.58(t, 1H), 4.04(t, 2H), 3.55(t, 2H), 3.44-3.45(m, 4H), 3.42(s, 3H). LCMS保持時間 2.921分；LCMS MH+ 553.
実施例30c 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-8-(3-メトキシベンジルオキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 17 mg, 22.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.36-7.38(m, 2H), 7.25-7.32(m, 3H), 6.91-6.99(m, 3 H), 5.50(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.60(t, 1H), 4.03(t, 2H), 3.73(s, 3H), 3.54(t, 2H), 3.42-3.47(m, 7H). LCMS保持時間 2.718分；LCMS MH+ 515.
実施例30d 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ) ベンジルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 31 mg, 22.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.53(t, 1H), 7.37-7.47(m, 5H), 7.28 (d, 2H), 5.58(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.58(t, 1H), 4.04(t, 2H), 3.54(t, 2H), 3.44(t, 4H), 3.42(s, 3H). LCMS保持時間 2.984分；LCMS MH+ 569.
実施例31 1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-7-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.116 mmol, 中間体12) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン (35 mg, 0.174 mmol) および炭酸カリウム (32 g, 0.232 mmol) を加えた。反応物を50℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-7-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (14 mg, 22.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1H), 7.48(s, 1H),7.32-7.44(m, 4H), 6.91 (d, 2H), 5.37(s, 2H), 4.60(t, 1H), 4.08(t, 2H), 3.73(s, 3H), 3.58(t, 2H), 3.46(s, 4H), 3.29(s, 3H). LCMS保持時間 2.581分；LCMS MH+ 551.
以下の生成物32aから32hを、実施例31に記載の方法を用いて製造した。
実施例32a 7-(3-クロロベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 16 mg, 25.0％収率：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.61(t, 1H), 7.49(d, 2H),7.34-7.44(m, 3H), 7.33(d, 2H), 5.45(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.45(s, 4H), 3.30(s, 3H). LCMS保持時間 2.876分；LCMS MH+ 555.
実施例32b 1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-7-(4-メチルベンジル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 23 mg, 25.0％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1H), 7.47(d, 1H), 7.42(dd, 1H),7.29-7.34(m, 3H), 7.16(d, 2H), 5.77(s, 2H), 4.60(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.44-3.47(m, 4H), 3.30(s, 3H), 2.27(s, 3H). LCMS保持時間 2.750分；LCMS MH+ 535.
実施例32c 1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 19 mg, 27.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.74(d, 2H), 7.61(t, 3H), 7.44-7.48(m, 2H),7.33(d, 1H) 5.55(s, 2H), 4.58(q, 1H), 4.09(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.45(s, 4H), 3.31(s, 3H). LCMS保持時間 2.831分；LCMS MH+ 589.
実施例32d 7-(4-エチルベンジル)-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 16 mg, 25.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1H), 7.46(s, 1H),7.42(d, 1H), 7.31-7.34(m, 3H), 7.19(d, 2H), 5.40(s, 2H), 4.60(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.47(s, 4H), 3.29(s, 3H), 2.57(q, 2H), 1.14(t, 3H). LCMS保持時間 2.897分；LCMS MH+ 549.
実施例32e 1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-7-(3-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 10 mg, 25.0％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40-7.43(m, 1H), 7.26-7.34(m, 2H), 6.87-6.98(m, 3H), 5.41(s, 2H), 4.60(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.71(s, 3H), 3.57(t, 2H), 3.46(s, 4H), 3.30(s, 3H). LCMS保持時間 2.644分；LCMS MH+ 551.
実施例32f 1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-7-(3-メチルベンジル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 12 mg, 19.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1H), 7.46(s, 1H),7.40(dd, 1H), 7.33(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.11-7.19(m, 3H), 5.41(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.47(s, 4H), 3.30(s, 3H), 2.27(s, 3H). LCMS保持時間 2.726分；LCMS MH+ 535.
実施例32g 1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-7-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 22 mg, 31.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61(t, 1H), 7.53(t, 1H),7.41-7.49(m, 4H), 7.33(d, 2H), 5.50(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.46(s, 4H), 3.30(s, 3H). LCMS保持時間 2.865分；LCMS MH+ 605.
実施例32h 1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 10 mg, 31.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.81(s, 1H), 7.58-7.71(m, 4H), 7.41-7.46(m, 2H), 7.33(d, 2H), 5.55(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.47(s, 4H), 3.30(s, 3H). LCMS保持時間 2.795分；LCMS MH+ 589.
実施例33 1-(2-(2-アミノエトキシ)エチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 1-(2-(2-ブロモエトキシ)エチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 0.26 mmol, 中間体9) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン (77 mg, 0.33 mmol)、炭酸カリウム (71 mg, 0.51 mmol) を加えた。反応物を60℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物 (100 mg, HPLCによる70％純度) を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 2.054分；LCMS MH+ 617
工程2 1-(2-(2-アミノエトキシ)エチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 1-(2-(2-ブロモエトキシ)エチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.16 mmol) を事前に調製したアンモニアのメタノール (15 mL) 中の溶液に溶解した。反応物を60℃で一晩密閉管中で加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒をエバポレートした。残渣を分取HPLCにより精製して、1-(2-(2-アミノエトキシ)エチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (35 mg, 39％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.94(s, 3H), 7.62(t, 1H), 7.41-7.49(m, 6H), 7.34(d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.65-3.67(m, 4H), 3.30(s, 3H), 2.94(q, 2H).LCMS保持時間 2.323分；LCMS MH+ 554.
実施例34 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題生成物を、実施例33、工程1に記載の方法を用いてアルキル化剤として2-(2-メトキシエトキシ)エチル メタンスルホネート (51 mg, 0.26 mmol, 中間体34) と製造した。白色固体, 44 mg, 45％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.61(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.40-7.45(m, 5H), 7.33(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.05(t, 2H), 3.51-3.57(m, 4H), 3.36(s, 2H), 3.29(s, 3H), 3.20(s, 3H).LCMS保持時間 3.161分；LCMS MH+ 569.
実施例35 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 0.257 mmol) のDMF (5 mL) 中の溶液に、2-ブロモエタノール (128.9 mg, 1.028 mmol) を加え、続いて炭酸セシウム (167 mg, 0.515 mmol) を加えた。得られた混合物を120℃で30分間ミクロン波照射した。反応物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、残渣を得て、これを分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (17 mg, 34.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.43(t, 1 H), 7.27-7.32(m,4 H), 6.95-7.03(m, 3 H), 5.20(s, 2 H), 4.81(t, 2 H), 4.75(t, 1 H), 4.41(t,2 H), 3.92-3.95(m,2 H), 3.47-3.52(m,2 H), 3.31(s,3 H). LCMS保持時間 2.731分；LCMS MH+ 555.
実施例36 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エタノール (61 mg, 0.275 mmol, 中間体5) の無水THF (10 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (66 mg, 2.75 mmol) を0℃で窒素雰囲気下加えた。混合物を0℃で20分間撹拌し；その後8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 0.137 mmol, 中間体14) のTHF (3 mL) 中の溶液を滴下し、得られた混合物を0℃から室温で16時間窒素雰囲気下撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (1：0から2：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 78.2％) を黄色の油状物として得た。LCMS MH+-THP 569.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 0.107 mmol) のメタノール (3 mL) 中の溶液に、濃HCl (4滴) を加えた。混合物を1時間室温で撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、エタノールから再結晶して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (16 mg, 25.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.45-7.41(t, 1H), 7.32-7.27(m, 4H), 7.03-6.95(m, 3H), 5.19(s, 2H), 4.81(s, 2H), 4.49-4.46(t, 1H), 4.41-4.40(d, 2H), 3.91-3.88(t, 2H), 3.44-3.40(m, 5H), 1.69-1.65(t, 2H). LCMS保持時間 3.142分；LCMS MH+ 569.
実施例37 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロポキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロポキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロパン-1-オール (95 mg, 0.4 mmol, 中間体35) のTHF (5 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (19 mg, 0.40 mmol) を0℃で加えた。0℃で30分間撹拌した後、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.1 g, 0.20 mmol, 中間体13) を加えた。混合物を室温まで昇温し、16時間撹拌した。その後反応物を0℃まで冷却し、塩化アンモニウム水溶液 (2 mL) を加えた。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS MH+-THP 569.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロポキシ)1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロポキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.09 mmol) のエタノール (5 mL) 中の溶液に、アセチルクロリド (0.2 mL) を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し；その後それを酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後この有機層をろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ) フェノキシ)プロポキシ)1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 39.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.40(t, 1 H), 7.28-7.33(m, 4H), 6.92(dd, 2H), 6.85(s, 1H),5.23(s, 2H), 4.76(t, 1H), 4.62(t, 2H), 4.08(t, 2H), 3.93(t, 2H), 3.49(q, 2H), 3.33(s, 3H), 2.18-2.24(m, 2H). LCMS保持時間 3.058分；LCMS MH+ 569.
以下の実施例38aから38lを、実施例36および／または37に記載の方法を用いて製造した。
実施例38a 8-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ)エトキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題生成物を、中間体65を用いて製造した。白色固体, 49 mg, 44.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.66(s, 1H), 7.60(s, 2H),7.23-7.29(m, 4H), 5.20(s, 2H), 4.85(t, 2H), 4.84(t, 1H), 4.55-4.57(m, 2H), 3.94(t, 2H), 3.49(q, 2H), 3.33(s, 3H). LCMS保持時間 3.229分；LCMS MH+ 607.
実施例38b 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(3-クロロフェノキシ)エトキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題生成物を、中間体66を用いて製造した。白色固体, 10 mg, 22.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.30-7.34(m, 5H), 7.01-7.04(m, 2H),6.92-6.94(m, 1H), 5.19(s, 2H), 4.74-4.80(m, 3H), 4.37-4.40 (m, 2H), 3.93(t, 2H), 3.49(q, 2H), 3.34(s, 3H). LCMS保持時間 2.837分；LCMS MH+ 505.
実施例38c 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(m-トリルオキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題生成物を、中間体67を用いて製造した。白色固体, 12 mg, 27.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.27-7.32(m, 4H), 7.15-7.19(m, 1H),6.74-6.79(m, 3H), 5.19(s, 2H), 4.74-4.80(m, 3H), 4.32-4.34(m, 2H), 3.94(t, 2H), 3.49(q, 2H), 3.35(s, 3H), 2.27(s, 3H). LCMS保持時間 2.676分；LCMS MH+ 485.
実施例38d 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題生成物を、中間体68を用いて製造した。白色固体, 10 mg, 20.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.54(t, 1H), 7.24-7.33(m, 7H),6.74-6.79(m, 3H), 5.19(s, 2H), 4.81-4.83(m, 2H), 4.75(t, 1H), 4.45-4.46(m, 2H), 3.94(t, 2H), 3.49(q, 2H), 3.35(s, 3H). LCMS保持時間 2.857分；LCMS MH+ 539.
実施例38e 8-(2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エトキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題生成物を、中間体71を用いて製造した。白色固体, 30 mg, 49.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.64-7.62(d, 1H), 7.31-7.26(m, 6H), 5.20(s, 2H), 4.83-4.80(m, 2H), 4.76-4.73(t, 1H), 4.46-4.44(m, 2H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.52-3.49(m, 2H), 3.47(s, 3H).LCMS保持時間 2.973分；LCMS MH+ 573
実施例38f 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題生成物を、中間体70を用いて製造した。白色固体, 18 mg, 29.7％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.36-7.34(d, 2H), 7.29-7.24(m, 5H), 7.07-7.03(t, 1H), 5.17(s, 2H), 4.85-4.83(m, 2H), 4.77-4.74(t, 1H), 4.46-4.44(m, 2H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.51-3.48(m, 2H), 3.47(s, 3H).LCMS保持時間 2.828分；LCMS MH+ 555.
実施例38g 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-8-(2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題生成物を、中間体69を用いて製造した。白色固体, 30 mg, 49.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.32-7.26(m, 6H), 7.06-7.03(m, 2H), 5.19(s, 2H), 4.82-4.80(m, 2H), 4.76-4.73(t, 1H), 4.38-4.36(m, 2H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.52-3.47(m, 2H), 3.39(s, 3H).LCMS保持時間 2.908分；LCMS MH+ 555.
実施例38h 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロポキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題生成物を、実施例36および37に記載の方法を用いて、および中間体37を第一の工程で用いて製造した。白色固体, 12 mg, 21.4％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.35-7.49(m, 5 H), 7.07-7.17(m, 3 H), 5.28(s, 2 H), 4.54(t, 2 H), 4.10(t, 2 H), 3.67(t, 2 H), 3.45(s, 2 H), 2.75(t, 2 H), 2.11-2.18(m, 2 H), 1.83-1.91(m, 2 H). LCMS保持時間 3.125分；LCMS MH+ 567.
実施例38i 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題生成物を、実施例36および37に記載の方法を用いて、および3-トリフルオロメトキシ-ベンジル アルコールを第一の工程で用いて製造した。白色固体, 12 mg, 16.0％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.27-7.55 (m, 8H), 5.57(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.47(t, 1H), 3.90(t, 2H), 3.56-3.45(m, 5H), 1.65-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 2.870分；LCMS MH+ 539.
実施例38j 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-((5-メチルチアゾール-2-イル)メトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例36および37に記載の方法を用いて、および(5-メチルチアゾール-2-イル)メタノール (中間体4, 工程1) を第一の工程で用いて製造した。白色固体, 46 mg, 54.1％収率：1H-NMR (CDCl3) δ 7.50(d,1 H), 7.33-7.32(m, 2 H), 7.26-7.28(m, 2 H), 5.74(s, 2 H), 5.27(s, 2 H), 4.19(t, 2 H), 3.61(t, 1 H), 3.51-3.55(m, 5 H), 2.51(d, 3 H), 1.88-1.92(m, 2 H). LCMS保持時間 2.366分；LCMS MH+ 476.
実施例38k 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-((5-メチルオキサゾール-2-イル)メトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例36および37に記載の方法を用いて、および(5-メチルオキサゾール-2-イル)メタノール (中間体40) を用いて製造した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-((5-メチルオキサゾール-2-イル)メトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (17 mg, 40.9％) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.38-7.40 (d, 2H), 7.26-7.28 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.45-4.48 (t, 1H), 3.87-3.91 (t, 2H), 3.39-3.44 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.65-1.68 (m, 2H). LCMS保持時間 2.284分；LCMS MH+ 460.
実施例38l 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-((5-メチルチアゾール-2-イル)メトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例36および37に記載の方法を用いて、および(5-メチルオキサゾール-2-イル)メタノール (中間体40) を用いて製造した。白色固体, 46 mg, 54.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.37-7.39 (d, 2H), 7.26-7.28 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.58(s, 2H), 5.23(s, 2H), 4.73-4.76 (t, 1H), 3.93-3.95 (t, 2H), 3.47-3.51 (m ,2H), 3.43(s, 3H), 2.28(s, 3H). LCMS保持時間 2.194分；LCMS MH+ 446.
実施例39 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エトキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
Figure 2016513717
工程1 3-(2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例36、工程1に記載の方法を用いて、中間体36を用いて製造した。生成物を石油／酢酸エチル (3：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-(2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒド (64 mg, 36.4％収率) を黄色シロップ物として得た。LCMS MH+-THP 499.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エトキシ)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-(2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルオキシ)エトキシ)ベンズアルデヒド (100 mg, 0.171 mmol) のメタノール (3 mL) およびTHF (3 mL) 中の溶液に、酢酸 (0.2 ml, 3.49 mmol) およびジメチルアミン 塩酸 (90 mg, 1.10 mmol) を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。その後混合物を0℃まで冷却し、シアノ 水素化ホウ素ナトリウム (16.1 mg, 0.256 mmol) を窒素雰囲気下加えた。得られた混合物を撹拌し、室温まで一晩昇温した。混合物を濃縮し、DCM／メタノール (60：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エトキシ)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (26.1 mg, 24.9％) を白色固体として得た。LCMS MH+ 613.
工程3 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エトキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例37、工程2に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エトキシ)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (13.6 mg, 65.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.11(bs, 1H), 7.42-7.38(t, 1H), 7.33-7.28(m, 4H), 7.18(s, 1H), 7.11-7.09(d, 1H), 7.06-7.04(m, 1H), 5.20(s, 2H), 4.85-4.83(m, 2H), 4.76-4.73(t, 1H), 4.39-4.37(m, 2H), 4.22(s, 2H), 3.96-3.92(t, 2H), 3.52-3.46(m, 2H), 3.29(s, 3H), 2.69(s, 6H). LCMS保持時間 1.678分；LCMS MH+ 553.
実施例40 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.2 g, 0.54 mmol, 中間体8) のDMF (5 mL) 中の溶液に、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン (0.87 mg, 0.83 mmol)、炭酸カリウム (0.15 g, 1.08 mmol)、およびTBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。反応物を80℃で一晩加熱し、混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物 (0.2 g, 84％) を黄色の油状物として得て、これを精製することなく用いた。LCMS MH+ 442.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例36、工程1に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 16.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.18(s. 1H), 7.43(t, 1H), 7.26-7.32(m, 4H), 6.93-7.02(m, 3H), 5.20(s, 2H), 4.80-4.82(m, 2H), 4.39-4.41(m, 2H), 3.99(t, 2H), 3.67(s, 3H), 2.58(t, 2H), 2.30(s, 6H). LCMS保持時間 2.352分；LCMS MH+ 582
実施例41 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-プロピル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例40に記載の2工程の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-プロピル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 29.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.45-7.41(t, 1H), 7.32-7.26(m, 4H), 7.02-6.94(m, 3H), 5.19(s, 2H), 4.82-4.79(m, 2H), 4.41-4.39(m, 2H), 3.81-3.78(t, 2H), 1.58-1.49(m, 2H), 0.86-0.83(t, 3H). LCMS保持時間 3.571分；LCMS MH+ 553
実施例42 7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 0.14 mmol, 中間体17) のDMF (5 mL) 中の溶液に、5-クロロ-2-(クロロメチル)ピリジン (33 mg, 0.20 mmol)、炭酸カリウム (37 mg, 0.27 mmol) およびTBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。反応物を50℃で8時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS MH+-THP 570.
工程2 7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 0.14 mmol) のエタノール (5 mL) 中の溶液に、アセチル クロリド (0.2 mL) を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 19.0％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.33(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.35(t, 1H), 7.26(d, 1H), 6.87(dd, 1H), 6.76(s, 1H), 5.43(s, 2H), 4.86-4.87(m, 2H), 4.33-4.35(m, 2H), 4.04(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.54(s, 3H), 1.80-1.85(m, 2H). LCMS保持時間 2.606分；LCMS MH+ 570.
以下の実施例43aから43eを、実施例42に記載の方法を用いて製造した。
実施例43a 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 20 mg, 26.3％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 8.55(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.39(dd, 2H),6.96(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.81(s, 1H), 5.37(s, 2H), 4.93-4.95(m, 2H), 4.43-4.45(m, 2H), 4.07(t, 2H), 3.61(t, 2H),3.50(s, 3H), 2.55(s, 3H), 1.84-1.88(m, 2H). LCMS保持時間 2.022分；LCMS MH+ 550.
実施例43b 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 17 mg, 23.0％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.43(t, 1H), 7.23-7.32(m, 5H), 6.95-7.04(m, 3H), 5.20(s, 2H), 4.80-4.82(m, 2H), 4.70(t, 1H), 4.40-4.43(m, 2H), 3.90(t, 2H), 3.33-3.44(m, 5H), 1.65-1.70(m, 2H). LCMS保持時間 2.897分；LCMS MH+ 535.
実施例43c 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 20 mg, 43.2％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.39-7.35(t, 1H), 7.28(s, 1H), 6.93-6.80(m, 2H), 6.79(s, 1H), 5.56(s, 2H), 4.89(s, 2H), 4.39-4.36(dd, 2H), 4.10-4.06(t, 2H), 3.61-3.58(t, 2H), 3.53(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.90-1.85(m, 2H). LCMS保持時間 2.536分；LCMS MH+ 556.
実施例43d 7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 33 mg, 37.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.39(t, 1H), 7.01(dd, 1H), 6.88-6.90(m, 2H), 4.87-4.88(m, 2H), 4.44-4.46(m, 2H), 4.08-4.16(m, 4H), 3.61(t, 2H), 3.51(s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.32(t, 3H).LCMS保持時間 1.526分；LCMS MH+ 473.
実施例43e 1-(2-ヒドロキシエチル)-3,7-ジメチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 16 mg, 50.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.41-7.45(t, 1H), 7.04-7.06(dd, 1H), 6.97-7.00(m, 2H), 4.75-4.79(m, 4H), 4.42-4.44(t, 2H), 3.92-3.95 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.50-3.52 (t, 2H), 3.47 (s, 3H). LCMS保持時間 2.411分；LCMS MH+ 445.
実施例44 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.25 mmol, 中間体13) のDMF (5 mL) 中の溶液に、2-(クロロメチル)-4-メチルチアゾール (47.9 mg, 0.32 mmol, 中間体54) を加え、続いて炭酸カリウム (51.6 mg, 0.37 mmol) および触媒量のTBAIを加えた。混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水および飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出した。その後有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (29 mg, 22.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.62 (t, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.73(s, 2H), 4.49 (t, 1H), 3.91(t, 2H), 3.35(t, 2H), 3.31(s, 3H),2.29(d, 3H), 1.67-1.71(m, 2H). LCMS保持時間 2.681分；LCMS MH+ 512.
以下の実施例45aから45mを、実施例44に記載の方法を用いて製造した。
実施例45a 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-(チアゾール-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 42 mg, 38.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.74-7.77(m, 2H)7.62 (t, 1H), 7.41-7.49(m, 2H), 7.33(d, 1H), 5.80(s, 2H), 4.47(t, 1H), 3.91(t, 2H), 3.43(t, 2H), 3.31(s, 3H),2.29(d, 3H), 1.65-1.70(m, 2H). LCMS保持時間 2.378分；LCMS MH+ 498.
実施例45b 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 22 mg, 28.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.50(m, 1H), 7.34-7.37(m, 1H), 5.60(s, 2H), 4.50 (t, 1H), 3.95(t, 2H), 3.46(t, 2H), 3.30(s, 3H),2.59(s, 3H), 1.67-1.74(m, 2H). LCMS保持時間 2.419分；LCMS MH+ 512.
実施例45c 7-(4-フルオロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 23 mg, 30.2％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.46-7.55 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (t, 2H), 5.48(s, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.60(t, 2H), 3.40(s, 3H), 1.84-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 2.944分；LCMS MH+ 509.
実施例45d 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-(4-メチルベンジル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 28 mg, 37.3％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.51 (t, 1H), 7.19-7.31 (m, 4H), 7.14 (d, 2H), 5.44(s, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.60(t, 2H), 3.40(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.83-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 3.075分；LCMS MH+ 505.
実施例45e 4-((1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-プリン-7(6H)-イル)メチル)ベンゾニトリル
Figure 2016513717
 白色固体, 16 mg, 20.7％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.72 (d, 2H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 5.58(s, 2H), 4.08(t, 1H), 3.59(t, 2H), 3.41(s, 3H), 1.82-1.87(m, 2H). LCMS保持時間 2.750分；LCMS MH+ 516.
実施例45f 1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 22 mg, 28.2％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.52 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 6.87 (d, 2H), 5.41(s, 2H), 4.10(t, 1H), 3.75(s, 3H), 3.60(t, 2H), 3.40(s, 3H), 1.83-1.89(m, 2H). LCMS保持時間 2.899分；LCMS MH+ 521.
実施例45g 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 45 mg, 29.7％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.53-8.52(d, 1H), 7.71-7.69(dd, 1H), 7.63-7.59(t, 1H), 7.52(s, 1H), 7.46-7.44(dd, 1H), 7.34-7.32(d, 1H), 7.25-7.23(d, 1H), 5.43(s, 2H), 4.53(bs, 1H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.46-3.43(t, 2H), 3.28(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.71-1.68(m, 2H). LCMS保持時間 1.923分；LCMS MH+ 506.
実施例45h 7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 49 mg, 37.3％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.54(s, 1H), 7.94-7.97(dd, 1H), 7.57-7.61(t, 1H), 7.49-7.51(d, 1H), 7.38-7.43(m, 2H), 7.30-7.32(d, 1H), 5.58(s, 2H), 4.44-4.47(t, 1H), 3.85-3.89(t, 2H), 3.40-3.42(t, 2H), 3.30(s, 3H), 1.63-1.66(m, 2H). LCMS保持時間 2.710分；LCMS MH+ 526.
実施例45i 7-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 20 mg, 22.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.50-8.49(d, 1H), 7.90-7.87(dd, 1H), 7.63-7.58(t, 1H), 7.54-7.45(m, 3H), 7.33-7.31(d, 1H), 5.48(s, 2H), 3.94-3.90(t, 2H), 3.62-3.59(t, 2H), 3.28(s, 3H), 1.71-1.67(t, 2H). LCMS保持時間 2.625分；LCMS MH+ 526.
実施例45j 7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 40 mg, 54.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.64-7.60(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.47-7.45(dd, 1H), 7.34-7.32(d, 1H), 4.25-4.20(m, 2H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.46-3.42(m, 2H), 3.28(s, 3H), 1.72-1.68(m, 2H), 1.39-1.35(t, 3H). LCMS保持時間 2.525分；LCMS MH+ 429.
実施例45k 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3,7-ジメチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 40 mg, 55.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.64-7.60(t, 1H), 7.54(s, 1H), 7.47-7.45(dd, 1H), 7.32-7.31(dd, 1H), 4.49-4.46(t, 1H), 3.94-3.90(t, 2H), 3.78(s, 3H),3.46-3.42(m, 2H), 3.28(s, 3H), 11.73-1.66(m, 2H). LCMS保持時間 2.363分；LCMS MH+ 415.
実施例45l 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 淡黄色固体, 18 mg, 20.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.76(s, 2H), 7.64-7.58(m, 2H), 7.50-7.48(m, 1H), 7.35-7.32(dd, 1H), 5.45(s, 2H), 3.94-3.91(t, 2H), 3.46-3.42(m, 2H), 3.29(s, 3H), 2.96(s, 3H), 1.71-1.68(m, 2H). LCMS保持時間 2.226分；LCMS MH+ 507.
実施例45m 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルオキサゾール-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 淡黄色固体, 15 mg, 20.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.64-7.60(t, 1H), 7.45-7.40(m, 2H), 7.34-7.32(d, 1H), 6.78(s, 1H), 5.59(s, 2H), 4.50(bs, 1H), 3.91-3.88(t, 2H), 3.48(s, 2H), 3.31(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.71-1.64(m, 2H). LCMS保持時間 2.358分；LCMS MH+ 496.
実施例46 7-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-(ブロモメチル)ベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例44に記載の方法を用いて製造して、7-(4-(ブロモメチル)ベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (126 mg, 43.3％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.758分；LCMS MH+ 583.
工程2 7-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例25、工程2に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 35.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.94(s, 1H), 7.62-7.57(m, 3H), 7.50(s, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 7.42-7.39(dd, 1H), 7.33-7.31(d, 1H), 5.48(s, 2H), 4.25-4.24(d, 2H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.45-3.42(t, 2H), 3.30(s, 3H), 2.65-2.64(d, 6H), 1.71-1.67(m, 2H). LCMS保持時間 3.183分；LCMS MH+ 548.
実施例47 7-ベンジル-3-エチル-1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-ベンジル-3-エチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (40 mg, 0.090 mmol, 中間体47) のDMF (3 mL) 中の溶液に、5-(クロロメチル)イソオキサゾール (30 mg, 0.256 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (50 mg, 0.362 mmol) およびTBAI (5 mg, 0.014 mmol) を加えた。反応物を60℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-ベンジル-3-エチル-1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5.9 mg, 12.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.33-8.32(d, 1H), 7.57-7.53(t, 1H), 7.47-7.45(d, 2H), 7.38-7.31(m, 5H), 7.25-7.23(d, 1H), 6.34-6.33(dd, 1H), 5.52(s, 2H), 5.36(s, 2H), 4.06-4.01(q, 2H), 1.27-1.24(t, 3H). LCMS保持時間 3.269分；LCMS MH+ 528.
実施例48 7-(4-クロロ-3-メトキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (300 mg, 0.588 mmol, 中間体14) の無水DMF (12 mL) 中の溶液に、プロパ-2-イン-1-オール (0.15 ml, 2.545 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド (10 mg, 0.043 mmol)、ヨウ化銅(10 mg, 0.053 mmol) (45 mg, 0.402 mmol) およびTEA (3 mL, 21.6 mmol) を加えた。その後混合物を脱気し、窒素で3回再び満たした。反応物を85℃で一晩窒素下撹拌した。混合物を冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／酢酸エチル (3：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (170 mg, 59.5％収率) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.523分；LCMS MH+ 487.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロパ-1-イニル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 0.247 mmol) のメタノール (15 mL) 中の溶液を脱気し、窒素で3回再び満たし；その後10％Pd/C (30 mg) を加えた。混合物を脱気し、水素で3回再び満たし、45 psiの水素下の室温で20分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 82.6％収率) を灰色固体として得た。LCMS保持時間 1.447分；LCMS MH+ 491.
工程3 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-エトキシプロピル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.204 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (24.5 mg, 0.612 mmol, 60％鉱油中に分散) を0℃で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。ヨードエタン (63.6 mg, 0.408 mmol) を反応物に加え、それを室温で16時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル (2：1から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(3-エトキシプロピル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (96 mg, 90.6％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.870分；LCMS MH+ 519.
工程4 7-(4-クロロ-3-メトキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例14、工程3のように製造して、7-(4-クロロ-3-メトキシベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (51 mg, 56.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.38-7.35(d, 2H), 7.24-7.22(d, 2H), 5.62(s, 2H), 4.12-4.18(t, 2H), 3.62-3.59(t, 2H), 3.57(s, 3H), 3.46-3.43(m, 4H), 2.86-2.82(t, 2H), 1.98-1.84(m, 4H), 1.18-1.14(t, 3H). LCMS保持時間 2.384分；LCMS MH+ 435.
実施例49 7-(4-クロロベンジル)-1,8-ビス(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (30 mg, 0.061 mmol, 実施例48, 工程3) のエチルアルコール (20 mL) 中の溶液に、アセチルクロリド (0.2 mL, 2.80 mmol) を加えた。反応物を0℃で10分間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1,8-ビス(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 60.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.37-7.35(d, 2H), 7.21-7.22(d, 2H), 5.62(s, 2H), 4.11-4.08(t, 2H), 3.62-3.59(t, 4H), 3.56(s, 3H), 2.87-2.83(t, 2H), 1.95-1.83(m, 4H). LCMS保持時間 1.801分；LCMS MH+ 407.
実施例50 8-(シクロペンチルオキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (GG-000317-120)
Figure 2016513717
 シクロペンタノール (67 mg, 0.78 mmol) のTHF (5 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (39 mg, 0.98 mmol) を0℃で加えた。0℃で30分間撹拌した後、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.2 g, 0.39 mmol, 中間体14) を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し；その後塩化アンモニウム水溶液 (2 mL) を0℃で加えた。反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製固体生成物を得た。この物質を、氷冷エタノール中でスラリーにし、ろ過により収集し、真空下で乾燥して、7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (180 mg, 89.5％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.085分；LCMS MH+-THP 433.
工程2 8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (180 mg, 0.35 mmol) のメタノール (10 mL) 中の溶液に、ギ酸アンモニウム (220 mg, 3.5 mmol) および5％Pd/C (20 mg) を加えた。反応物を窒素雰囲気下で一晩還流した。混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 87.6％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.345分；LCMS MH+-THP 309.
工程3 8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-7-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.12 g, 0.31 mmol) のDMF (5 mL) 中の溶液に、2-(クロロメチル)-4-メチルチアゾール (91 mg, 0.62 mmol, 中間体54)、炭酸カリウム (85 mg, 0.62 mmol)、およびTBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。反応物を50℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 1.704分；LCMS MH+-THP 470.
工程4 8-(シクロペンチルオキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例48、工程2に記載の方法を用いて製造して、8-(シクロペンチルオキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((4-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 60.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 6.84(d. 1H), 5.55(s, 2H), 5.46-5.50(m, 1H), 4.19(t, 2H), 3.69(s, 1H), 3.56(s, 3H), 3.52(s, 2H), 2.42(d, 3H), 1.87-1.97(m, 6H), 1.62-1.79(m, 4H). LCMS保持時間 2.163分；LCMS MH+ 420.
以下の実施例51aから51jを、実施例50に記載に従って製造した。
実施例51a 7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-イソプロポキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 50 mg, 58.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 5.15-5.20(m, 1H), 4.46(t, 1H), 4.02(q, 2H), 3.90(t, 2H), 3.42(q, 2H), 3.34(s, 3H), 1.66-1.70(m, 2H), 1.38(d, 6H), 1.25(t, 3H). LCMS保持時間 1.946分；LCMS MH+ 311.
実施例51b 1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-イソプロポキシ-3-メチル-7-プロピル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 39 mg, 44.3％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 5.15-5.21(m, 1H), 4.46(t, 1H), 3.95(t, 2H), 3.90(t, 2H), 3.41(q, 2H), 3.37(s, 3H), 1.64-1.71(m, 4H), 1.37(d, 6H), 0.81(t, 3H). LCMS保持時間 2.149分；LCMS MH+ 325.
実施例51c 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-イソプロポキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 26 mg, 31.7％収率：1H-NMR (CDCl3) δ 7.40-7.42(dd, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H), 5.27(s, 2H), 4.17-4.20(t, 2H), 3.77(m, 1H), 3.51(m, 5H), 1.88-1.92(m, 2H), 1.43-4.44(d, 6H). LCMS保持時間 2.336分；LCMS MH+ 373.
実施例51d 1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-イソプロポキシ-3-メチル-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 50 mg, 30.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.47(s, 1H), 7.78-7.76(dd, 1H), 7.31-7.29(d, 1H), 5.32(s, 3H), 4.11-4.08(t, 2H), 3.62-3.59(t, 2H), 3.50(s, 3H), 2.52(s, 3H), 1.88-1.85(m, 2H), 1.45-1.44(d, 6H). LCMS保持時間 1.581分；LCMS MH+ 388.
実施例51e 8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 17 mg, 28.7％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.47(s, 1H), 7.75-7.78(dd, 1H), 7.28-7.30(d, 1H), 5.32 (s, 3H), 4.58-4.63(q, 2H), 4.07-4.10 (t, 2H), 3.58-3.61 (t, 2H), 3.49(s, 3H), 2.52(s, 3H), 1.84-1.88(q, 2H), 1.45-1.48(t, 3H). LCMS保持時間 1.371分；LCMS MH+ 374.
実施例51f 8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルオキサゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 19 mg, 30.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 6.73(s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.57-4.62(q, 2H), 4.04-4.07(t, 2H), 3.56-3.59(t, 2H), 3.53(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.82-1.86(q, 2H), 1.40-1.44(t, 3H). LCMS保持時間 1.516分；LCMS MH+ 364.
実施例51g 7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 13 mg, 31.2％収率：1H-NMR (CDCl3) δ 8.49(s, 1H), 7.64-7.66(dd, 1H), 7.20-7.22(d, 1H), 5.40(s, 2H), 4.55-4.60(q, 2H), 4.14-4.16 (t, 2H), 3.59-3.61 (t, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.46-3.49 (t, 3H), 1.86-1.88 (m, 2H), 1.40-1.42 (t, 2H). LCMS保持時間 1.896分；LCMS MH+ 394.
実施例51h 8-(シクロペンチルメトキシ)-7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 淡黄色固体, 11 mg, 20.7％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 4.45-4.35(t, 1H), 4.35-4.33(d, 2H), 4.07-4.02(m, 2H), 3.92-3.88(t, 2H), 3.45-3.40(q, 2H), 3.30(s, 3H), 2.39-2.32(m, 1H), 1.80-1.52(m, 8H), 1.37-1.24(m, 5H). LCMS保持時間 2.485分；LCMS MH+ 351.
実施例51i 8-(シクロペンチルメトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-プロピル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 16 mg, 31.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 4.45-4.34(t, 1H), 4.35-4.33(d, 2H), 3.99-3.96(t, 2H), 3.91-3.88(t, 2H), 3.44-3.40(m, 2H), 3.37(s, 3H), 2.37-2.34(m, 1H), 1.78-1.52(m, 8H), 1.35-1.31(m, 2H), 0.84-0.80(t, 3H). LCMS保持時間 2.670分；LCMS MH+ 365.
実施例51j 8-(シクロペンチルメトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 25 mg, 49.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.43(s, 1H), 7.61-7.58(dd, 1H), 7.24-7.22(d, 1H), 5.22(s, 2H), 4.47-4.44(t, 1H), 4.35-4.34(d, 2H), 3.93-3.89(t, 2H), 3.45-3.38(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.13-2.11(m, 1H), 1.70-1.51(m, 8H), 1.28-1.25(m, 2H). LCMS保持時間 1.761分；LCMS MH+ 428.
実施例52 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.195 mmol, 中間体14) のDMF (5 mL) 中の溶液に、6-メチルピリジン-3-オール (24 mg, 0.22 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (76 mg, 0.55 mmol) を加え、混合物を85℃で3時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (79 mg, 75％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.297分；LCMS MH+-THP 456.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (79 mg, 0.146 mmol) の1N エタノール酸HCl (3 mL) 中の溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (35 mg, 52.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.69(s, 1H), 8.03-8.01(d, 1H), 7.59-7.57(d, 1H), 7.45(s, 4H), 5.45(s, 2H), 4.06-3.98(m, 2H), 3.45-3.42(t, 2H), 3.28(s, 3H), 2.59(s, 3H), 1.71-1.67(t, 2H). LCMS保持時間 2.207分；LCMS MH+ 456.
以下の実施例53aおよび53bを、実施例52に記載の方法を用いて製造した。
実施例53a 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-メチルピリジン-4-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
Figure 2016513717
 白色固体, HCl塩として単離, 30 mg, 36.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.48-8.46(d, 1H), 8.17(s, 1H), 7.43-7.33(m, 4H), 7.26-7.22(m, 2H), 5.42(s, 2H), 4.52(s, 1H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.44-3.42(m, 2H), 3.37(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.72-1.69(t, 2H). LCMS保持時間 1.716分；LCMS MH+ 456.
実施例53b 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 40 mg, 48.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.45-8.44(d, 1H), 8.36(s, 1H), 7.65(s,1H), 7.46-7.41(m, 4H), 5.44(s, 2H), 4.50-4.47(t, 1H), 3.94-3.91(t, 2H), 3.46-3.40(m, 2H), 3.28(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.73-1.66(m, 2H). LCMS保持時間 2.259分；LCMS MH+ 456.
実施例54 7-ブチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例52、工程1に記載の方法を用いて中間体16、工程1から製造して、3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (300 mg, 97.6％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.838分；LCMS M-THP+H 462.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (300 mg, 0.554 mmol) のエチルアルコール (10 mL) 中の溶液に、濃HCl (3 mL) を加え、混合物を6時間還流撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、ろ過して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (159 mg, 86.6％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 0.356分；LCMS MH+ 332.
工程3 7-ブチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例44、工程3に記載の方法を用いて製造して、7-ブチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (30 mg, 42.8％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) = 8.48-8.47(d, 1H), 8.37-8.36(d, 1H), 7.71(s, 1H), 4.51-4.48(t, 1H), 4.22-4.19(t, 2H), 3.94-3.91(t, 2H), 3.46-3.43(t, 2H), 3.28(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.81-1.66(m, 4H), 1.35-1.30(m, 2H), 0.93-0.89(t, 3H). LCMS保持時間 1.854分；LCMS MH+ 388.
実施例55 8-(3-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.12 mmol, 中間体16) のDMF (3 mL) 中の溶液に、3-フルオロフェノール (23 mg, 0.17 mmol) および炭酸カリウム (75 g, 0.24 mmol) を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、8-(3-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11 mg, 20.75％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.42-7.48(m, 2H), 7.18-7.22(m, 2H), 7.06-7.10(m, 1H), 5.76(s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.45(s, 3H), 2.47(d, 3H), 1.85-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 1.273分；LCMS MH+ 446.
以下の実施例56aから56iを、実施例55に記載の方法を用いて製造した。
実施例56a 8-(3-クロロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 17 mg, 30.9％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.42-7.47(m, 3 H), 7.30-7.35(m, 2 H), 5.76(s, 2 H), 4.10 (t, 2 H), 3.61(t, 2 H), 3.44(s,3 H), 2.48(d,3 H),1.85-1.90(m,2 H). LCMS保持時間 2.246分；LCMS MH+ 462.
実施例56b 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(m-トリルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 25 mg, 47.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.42(d, 1H), 7.29-7.34(m, 1H), 7.09-7.13(m, 3H), 5.75(s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.43(s, 3H), 2.48(d, 3H),2.38(s, 3H),1.84-1.91(m, 2H). LCMS保持時間 2.199分；LCMS MH+ 442.
実施例56c 1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-メトキシフェノキシ)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 18 mg, 47.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.41(d, 1H), 7.33(t, 1H), 6.85-6.91(m, 3H), 5.74(s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.61(t, 2H), 3.43(s, 3H), 2.47(d, 3H), 1.84-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 2.092分；LCMS MH+ 458.
実施例56d 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 45 mg, 47.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.64-7.71(m, 4 H), 7.41(d, 1 H), 5.78(s, 2 H), 4.10 (t, 2 H), 3.61(t, 2 H), 3.45(s,3 H), 2.47(d,3 H), 1.85-1.91(m,2 H). LCMS保持時間 2.349分；LCMS MH+ 496.
実施例56e 8-(4-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 23 mg, 43.4％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.42(d, 1H), 7.35-7.39(m, 2H), 7.17-7.22(m, 2H), 5.76(s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.45(s, 3H), 2.48(d, 3H), 1.85-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 2.108分；LCMS MH+ 446.
実施例56f 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 20 mg, 40.4％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.78(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.41(d, 1H), 5.78(s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.45(s, 3H), 2.48(d, 3H), 1.85-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 2.386分；LCMS MH+ 496.
実施例56g 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-8-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 19 mg, 31.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.46-7.49(m, 2H), 7.38-7.42(m, 3H), 5.77(s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.44(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.85-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 2.432分；LCMS MH+ 512.
実施例56h 8-(4-クロロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 15 mg, 31.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.42-7.48(m, 3H), 7.35-7.38(m, 2H), 5.76(s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.43(s, 3H), 2.48(d, 3H), 1.85-1.91(m, 2H). LCMS保持時間 2.273分；LCMS MH+ 462.
実施例56i 1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(4-メトキシフェノキシ)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 13 mg, 31.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.42 (d, 1H), 7.23(dd, 2H), 6.98(dd, 2H), 5.74(s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.82(s, 3H), 3.60(t, 2H), 3.42(s, 3H), 2.48(d, 3H), 1.85-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 2.104分；LCMS MH+ 458.
実施例57 8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.12 mmol, 中間体16) のエタノール (2 mL) 中の溶液に、ナトリウム (10 mg, 0.4 mmol) を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製して、8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((5-メチルチアゾール-2-イル)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (27 mg, 59.3％) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.38 (d, 1H), 5.55(s, 2H) ,4.60(q, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.59(t, 2H), 3.52(s, 3H), 2.45(d, 3H), 1.83-1.88(m, 2H), 1.43(d, 3H). LCMS保持時間 1.680分；LCMS MH+ 380.
実施例58 7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-((5-メチルチアゾール-2-イル)メトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例36に記載の2工程の方法を用いて中間体6から製造した。生成物を分取HPLCにより精製して、7-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-((5-メチルチアゾール-2-イル)メトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5 mg, 6.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.53(s, 1H), 5.76(s, 2H), 4.18(q, 2H), 4.10(t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.54(s, 3H), 2.52(s, 3H), 1.80-1.90(m, 2H), 1.36(t, 3H). LCMS保持時間 1.760分；LCMS MH+ 380.
実施例59 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-ベンジル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-ベンジル-8-クロロ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (4.7 g, 8.58 mmol, 中間体18) のDMF (15 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェノール (1.83 g, 10.28 mmol) および炭酸カリウム (2.4 g, 17.39 mmol) を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-ベンジル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5.3 g, 89.3％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 3.974分；LCMS M+Na 713.
工程2 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-ベンジル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5.3 g, 7.68 mmol) のエチルアルコール (20 mL) 中の溶液に、濃HCl (5 mL) を加えた。反応物を80℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで中和した。この水層を酢酸エチルで抽出し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (4.5 g, 100％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.93(s, 1H), 7.62-7.57(t, 1H), 7.44-7.32(m, 8H), 5.42(s, 2H), 4.49-4.46(t, 1H), 3.89-3.86(t, 2H), 3.46-3.41(m, 2H), 1.72-1.65(m, 2H). LCMS保持時間 2.560分；LCMS MH+ 477.
実施例60 7-ベンジル-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.2 g, 2.52 mmol, 実施例59) のDMF (5 mL) 中の溶液に、ヨードエタン (0.7 g, 4.49 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (0.7 g, 5.07 mmol) を加えた。反応物を80℃で2時間撹拌し；その後それを冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-ベンジル-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.62 g, 49.2％収率) を黄色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.62-7.57(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.42-7.31(m, 7H), 5.44(s, 2H), 4.51-4.48(t, 1H), 3.95-3.85(m, 4H), 3.47-3.42(q, 2H), 1.73-1.67(m, 2H), 1.16-1.13(t, 3H). LCMS保持時間 2.974分；LCMS MH+ 505.
実施例61 3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-ベンジル-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.62 g, 1.23 mmol, 実施例60) をエタノール (20 mL) に溶解し；その後混合物を脱気し、窒素で3回再び満たした。ギ酸アンモニウム (0.5 g, 7.94 mmol) および10％Pd/C (30 mg) を加えた。混合物を再度脱気し、窒素で3回再び満たし；その後それを80℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して、3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.6 g, 100％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.61-7.57(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.40-7.38(dd, 1H), 7.31-7.29(d, 1H), 4.50(s, 1H), 3.95-3.85(m, 4H), 3.44-3.43(m, 2H), 1.73-1.66(t, 2H), 1.17-1.13(t, 3H).LCMS保持時間 1.350分；LCMS MH+ 415.
工程2 3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (110 mg, 0.22 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、5-(クロロメチル)-2-メチルピリジン (50 mg, 0.4 mmol)、炭酸カリウム (91 mg, 0.66 mmol)、およびTBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。反応物を50℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (30 mg, 44.8％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.53(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.55-7.63(m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 7.25(d, 1H), 5.43(s, 2H), 4.48(t, 1H), 3.85-3.96(m, 4H), 3.44(q, 2H), 2.44(s, 3H), 1.68-1.73(m, 2H), 1.14(t, 3H). LCMS保持時間 2.097分；LCMS MH+ 520.
以下の実施例62aから62dを、実施例61に記載の方法を用いて製造した。
実施例62a 7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 30 mg, 28.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.47(s, 1H), 7.84-7.87(dd, 1H), 7.53-7.57(t, 1H), 7.46-7.48(d, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.22-7.24 (d, 1H), 5.63(s, 2H), 4.03-4.08(m, 4H), 3.56-3.59(t, 2H), 1.82-1.85 (q, 2H), 1.26-1.29(t, 3H). LCMS保持時間 2.701分；LCMS MH+ 540.
実施例62b 7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 15 mg, 20.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.60-7.56(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.43-7.39(m, 5H), 7.30-7.28(d, 1H), 5.40(s, 2H), 4.49(bs, 1H), 3.92-3.82(m, 4H), 3.43-3.36(m, 2H), 1.71-1.64(m, 2H), 1.14-1.10(t, 3H). LCMS保持時間 1.906分；LCMS MH+ 539.
実施例62c 3,7-ジエチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 15 mg, 20.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.64-7.57(m, 2H), 7.47-7.45(dd, 1H), 7.34-7.32(d, 1H), 4.49-4.47(t, 1H), 4.25-4.20(q, 2H), 3.96-3.85(m, 4H), 3.47-3.38(m, 2H), 1.74-1.67(m, 2H), 1.39-1.36(t, 3H), 1.16-1.13(t, 3H). LCMS保持時間 2.667分；LCMS MH+ 443.
実施例62d 3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 15 mg, 14.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.64-7.59(t, 1H), 7.56(s, 1H), 7.47-7.44(dd, 1H), 7.33-7.31(d, 1H), 4.50-4.48(t, 1H), 3.95-3.84(m, 4H), 3.46-3.42(m, 2H), 1.73-1.66(m, 2H), 1.15-1.12(t, 3H). LCMS保持時間 2.504分；LCMS MH+ 429.
実施例63 1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-3-プロピル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-プロピル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例60および61、工程1に記載の方法を用いて実施例59の生成物から製造した。白色固体, 180 mg, 70.1％収率：LCMS保持時間 1.452分；LCMS MH+ 429.
工程2 1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-3-プロピル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例61、工程2に記載の方法を用いて製造した。生成物を分取HPLCにより精製して、1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-3-プロピル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (7.1 mg, 15.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.53-8.52(d, 1H), 7.72-7.68(dd, 1H), 7.63-7.56(m, 2H), 7.45-7.42(dd, 1H), 7.33-7.31(dd, 1H), 7.26-7.24(d, 1H), 5.42(s, 2H), 4.50-4.47(t, 1H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.82-3.78(t, 2H), 3.46-3.42(q, 2H), 2.44(s, 3H), 1.73-1.58(m, 4H), 0.82-0.78(t,3H). LCMS保持時間 2.276分；LCMS MH+ 534.
実施例64 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-プロピル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-プロピル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例60に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 160 mg, 72.3％収率：LCMS保持時間 1.574分；LCMS MH+ 411.
工程3 3-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-2,6-ジオキソ-3-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルオキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例59、工程1に記載の方法を用いて製造した。黄色の油状物, 190 mg, 70.9％収率：LCMS保持時間 1.663分；LCMS MH+ 497.
工程4 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-プロピル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
Figure 2016513717
 表題生成物を、実施例39、工程2に記載の方法を用いて製造し、粗生成物を分取HPLCにより精製した。白色固体, 15 mg, 14.3％：1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.04(bs, 1H), 7.60(bs, 1H), 7.57-7.49(m, 2H), 7.46-7.41(m, 5H), 5.43(s, 2H), 4.29-4.28(d, 2H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.81-3.77(t, 2H), 3.45-3.42(t, 2H), 2.68-2.67(d, 6H), 1.72-1.66(m, 2H), 1.63-1.54(m, 2H), 0.81-0.77(t, 3H). LCMS保持時間 1.755分；LCMS MH+ 526.
実施例65 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例64に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 13 mg, 14.5％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.15(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.58-7.50(m, 2H), 7.47-7.42(m, 5H), 5.43(s, 2H), 4.31-4.29(d, 2H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.89-3.83(m, 2H), 3.46-3.42(t, 2H), 2.69-2.67(d, 6H), 1.73-1.66(m, 2H), 1.15-1.11(t, 3H). LCMS保持時間 1.668分；LCMS MH+ 512 .
実施例66 7-(4-クロロベンジル)-8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 0.248 mmol, 中間体26) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン (80 mg, 0.390 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (60 mg, 0.435 mmol) を加えた。混合物を60℃で4時間撹拌し、その後酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-エトキシ-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 14.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.43-7.41(d, 2H), 7.34-7.32(d, 2H), 5.21(s, 2H), 4.53-4.44(m, 3H), 3.99-3.88(m, 4H), 3.45-3.39(m, 2H), 1.71-1.64(m, 2H), 1.37-1.33(t, 3H), 1.23-1.19(t, 3H). LCMS保持時間 2.654分；LCMS MH+ 407.
実施例67 7-(4-クロロベンジル)-8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-プロピル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体26および実施例66に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 5 mg, 17.0％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.43-7.42(d, 2H), 7.33-7.31(d, 2H), 5.21(s, 2H), 4.52-4.47(m, 3H), 3.92-3.87(m, 4H), 3.44-3.41(m, 2H), 1.72-1.63(m, 4H), 1.36-1.33(t, 3H), 0.88-0.84(t, 3H). LCMS保持時間 2.837分；LCMS MH+ 421.
実施例68 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-エトキシエトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例36に記載の2工程を用いて製造した。白色固体, 33 mg, 26.2％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.34-7.41(m, 4 H), 5.21(s, 2 H), 4.58(t, 2 H), 4.47(t, 1 H), 3.90(t, 2 H), 3.69-3.72(m, 2 H), 3.41-3.47(m, 7 H), 1.65-1.70(m, 2 H), 1.08(t, 3 H). LCMS保持時間 2.423分；LCMS MH+ 437.
実施例69 7-(4-クロロベンジル)-8-(イソプロピルスルホニル)-1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-8-(イソプロピルチオ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.2 g, 0.54 mmol, 中間体8) のDMF (5 mL) 中の溶液に、プロパン-2-チオール (0.2 g, 2.7 mmol) および炭酸カリウム (0.38 g, 2.7 mmol) を加えた。80℃で一晩反応物を加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物 (0.2 g) を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 1.015分；LCMS MH+ 365.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-8-(イソプロピルスルホニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-8-(イソプロピルチオ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.2 g, 0.55 mmol) のクロロホルム (10 mL) 中の溶液に、MCPBA (0.19 g, 1.37 mmol) を数回に分けて0℃で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製固体生成物を得て、これをエタノールで粉砕し、収集して、7-(4-クロロベンジル)-8-(イソプロピルスルホニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.19 g, 84.5％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.322分；LCMS MH+ 397.
工程3 7-(4-クロロベンジル)-8-(イソプロピルスルホニル)-1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-8-(イソプロピルスルホニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 0.20 mmol) のDMF (5 mL) 中の溶液に、5-(クロロメチル)イソオキサゾール (55 mg, 0.5 mmol, 中間体41)、炭酸カリウム (58 mg, 0.42 mmol)、およびTBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。反応物を50℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(イソプロピルスルホニル)-1-(イソオキサゾール-5-イルメチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (39 mg, 40.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.49(d, 1H), 7.41(dd, 2 H), 7.28(d, 2H), 6.43(d, 1H), 5.87(s, 2H), 5.21(s, 2H),3.60-3.73(m, 1H), 3.47(s, 3H), 1.25(d, 6H). LCMS保持時間 2.772分；LCMS MH+ 478
実施例70 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(メチルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(メチルチオ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.15 g, 0.35 mmol, 中間体14) をナトリウム チオメトキシド (5 mL) に溶解した。反応物を80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 1.875分；LCMS MH+-THP 395.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(メチルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(メチルチオ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.14 g, 0.35 mmol) のクロロホルム (10 mL) 中の溶液に、MCPBA (0.15 g, 0.87 mmol) を数回に分けて0℃で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。この油状物をエタノール (5 mL) に溶解し；その後アセチル クロリド (0.2 mL) を0℃で滴下した。反応物をこの温度で1時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(メチルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 10.0％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.34-7.42 (m, 4 H), 5.97(s, 2 H), 4.11(t, 2H), 3.61(t, 2 H), 3.57(s, 3 H), 3.38(s, 3 H),1.84-1.89(m, 2 H). LCMS保持時間 2.052分；LCMS MH+ 427
実施例71 7-(4-クロロベンジル)-8-(エチルスルホニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-8-(エチルチオ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.15 g, 0.29 mmol, 中間体14) のDMF (10 mL) 中の溶液に、エタンチオール (27 mg, 0.44 mmol) および炭酸カリウム (81 mg, 0.58 mmol) を加えた。反応物を80℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 1.912分；LCMS MH+-THP 409.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-8-(エチルスルホニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例70、工程2に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(エチルスルホニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (26 mg, 20.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ = 7.34-7.41(m, 4H), 5.98(s, 2H), 4.11(t, 1H), 3.62(t, 2H), 3.57(s, 3H),3.47-3.53(m, 2H), 1.85-1.90(m, 2H), 1.31(t, 3H). LCMS保持時間 2.192分；LCMS MH+ 441.
実施例72 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(イソプロピルスルホニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例71に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(エチルスルホニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (26 mg, 20.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.43-7.45(d, 2H), 7.31-7.34 (d, 2H), 5.97(s, 2H), 4.19-4.22(t, 2H), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.04-3.06 (t, 1H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.38-1.40 (d, 6H). LCMS保持時間 2.311分；LCMS MH+ 455.
実施例73 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例71、工程1に記載の方法を用いて、および3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンチオールを用いて製造した。黄色の油状物, 100 mg, 81.9％収率. LCMS保持時間 2.098分；LCMS MH+-THP 541
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例37、工程2に記載の方法を用いて製造した。淡黄色固体, 20 mg, 23.1％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.47-7.42(t, 1H), 7.33-7.30(m, 5H), 7.24-7.22(d, 2H), 5.63(s, 2H), 4.49-4.46(t, 1H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.47-3.42(m, 2H), 3.39(s, 3H), 1.72-1.69(m, 2H). LCMS保持時間 2.950分；LCMS MH+ 541
実施例74 8-(ブチルスルホニル)-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例71に記載の方法を用いて製造した。淡黄色の油状物, 30 mg, 39.3％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.40-7.35(m, 4H), 5.99(s, 2H), 4.14-4.10(t, 2H), 3.64-3.61(t, 2H), 3.57(s, 3H), 3.44-3.40(m, 2H), 1.90-1.86(m, 2H), 1.69-1.65(m, 2H), 1.44-1.38(m, 2H), 0.92-0.89(t, 3H). LCMS保持時間 1.671分；LCMS MH+ 469
実施例75 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例71に記載の方法を用いて製造した。淡褐色固体, 30 mg, 39.5％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.40-7.34(m, 4H), 5.99(s, 2H), 4.13-4.09(t, 2H), 3.63-3.60(t, 2H), 3.57(s, 3H), 3.43-3.39 (t, 2H), 1.89-1.85(m, 2H), 1.80-1.75(m, 2H), 1.04-0.99(t, 3H). LCMS保持時間 2.353分；LCMS MH+ 455
実施例76 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-8-メルカプト-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.216 mmol) のDMF (5 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (66 mg, 0.259 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (89 mg, 0.645 mmol) を加えた。反応物を80℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (120 mg, 87.3％) を淡黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 2.106分；LCMS MH+-THP 555.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例70、工程2に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 14.3％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.47-7.43(t, 1H), 7.32-7.30(d, 2H), 7.27-7.23(d, 2H), 7.18-7.16(d, 3H), 5.64(s, 2H), 4.91(s, 2H), 4.10-4.07(t, 2H), 3.62-3.59(s, 5H), 1.88-1.81(m, 2H). LCMS保持時間 2.922分；LCMS MH+ 587.
実施例77 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルスルフィニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルスルフィニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 0.108 mmol, 実施例129, 工程2) のTHF (4 mL) および水 (2 mL) 中の溶液に、オキソン (73 mg, 0.119 mmol) を0℃で加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、DCMおよび水の間で分配し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物を石油／酢酸エチル (1：0から1：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルスルフィニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 97.6％) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.499分；LCMS MH+-THP 571.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルスルフィニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例37、工程2に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 30 mg, 57.4％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.43-7.39(t, 1H), 7.27-7.23(m, 4H), 7.17-7.12(m, 3H), 5.59(s, 2H), 4.89-4.74(m, 2H), 4.12-4.08(t, 2H), 3.62-3.59(m, 5H), 1.88-1.84(m, 2H). LCMS保持時間 2552分；LCMS MH+ 571.
実施例78 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホニル クロリド (115 mg, 0.295 mmol, 中間体64) のDCM (5 mL) 中の溶液に、イソプロピルアミン (17.4 mg, 0.59 mmol) を加え、続いてTEA (60 mg, 0.59 mmol) を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／メタノール (50：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド (59 mg, 48.6％収率) を黄色シロップ物として得た。LCMS保持時間 1.436分；LCMS MH+ 412.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド (59 mg, 0.143 mmol) のDMF (3 mL) 中の溶液に、2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (32 mg, 0.143 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (30 mg, 0.214 mmol) を加え、混合物を60℃で4時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド (61 mg, 77％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.805分；LCMS MH+-THP 470.
工程3 7-(4-クロロベンジル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド (61 mg, 0.11 mmol) の1 mMエタノール酸HCl (1 mL, 1 mmol/L) 中の溶液を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-N-イソプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド (17.9 mg, 34.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.31-7.38(m, 4H), 5.89(s, 2H), 4.06-4.10 (t, 2H), 3.58-3.63 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.19-1.21 (d, 6H). LCMS保持時間 2.315分；LCMS MH+ 470.
実施例79 7-(4-クロロベンジル)-N-シクロプロピル-N,1-ビス(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド
Figure 2016513717
 表題化合物を、工程2において2当量の2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを加えたことを除いて実施例78に記載の方法を用いて製造した。最終生成物を分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-N-シクロプロピル-N,1-ビス(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-スルホンアミド (21 mg, 38.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.32-7.39(m, 4H), 5.92(s, 2H), 4.07-4.11 (t, 2H), 3.57-3.62 (m, 6H), 3.53 (s, 3H), 2.71-2.75 (m, 1H),1.84-1.95 (m, 4H), 0.91-0.94 (m, 2H), 0.75-.078 (m, 2H). LCMS保持時間 2.238分；LCMS MH+ 526.
実施例80 N-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)プロパン-2-スルホンアミド
Figure 2016513717
工程1 N-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)プロパン-2-スルホンアミド
Figure 2016513717
 8-アミノ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (95 mg, 0.21 mmol, 中間体53) のTHF (5 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (10 mg, 0.23 mmol) を0℃で加えた。反応物を室温で1時間撹拌し；その後イソプロピルスルホニル クロリド (29 mg, 0.21 mmol) を0℃で滴下した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液 (2 mL) で0℃でクエンチし、その後酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、生成物を黄色シロップ物として (60 mg) 得て、これを精製することなく用いた。LCMS保持時間 1.519分；LCMS MH+-THP 470.
工程2 N-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)プロパン-2-スルホンアミド
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例37、工程2に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製した。白色固体, 19 mg, 37.2％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.44(d, 2H), 7.31-7.33(m, 2H), 5.37(s, 2H), 4.19(t, 2H), 3.56(s, 2H), 3.52(s, 3H), 3.39(brs, 1). 3.10(brs, 1H), 1.88-1.94 (m, 2H), 1.40(d, 6H). LCMS保持時間 1.942分；LCMS MH+ 470
実施例81 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (WYS-000356-026)
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.196 mmol, 中間体14) のトルエン (30 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)アニリン (45 mg, 0.254 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (10 mg, 0.011 mmol)、X-phos (10 mg, 0.021 mmol) およびカリウム tert-ブタノレート (45 mg, 0.402 mmol) を加えた。混合物を脱気し、窒素で3回再び満たした。反応物を100℃で一晩窒素下撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮して、粗生成物を得て、これを石油／酢酸エチル (3：1から3：2) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を収集し、濃縮し、真空乾燥して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (70 mg, 57.6％) を黄色固体として得た。LCMS MH+-THP 524.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、エタノール酸HCl水溶液を用いるが実施例36、工程2のように製造した。白色固体, 13 mg, 12.4％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.63(s,1H), 7.91(s,1H), 7.63-7.61(d,1H), 7.45-7.38(m,3H), 7.24-7.22(d,2H), 6.97-6.94(d,1H), 5.57(s,2H), 4.44-4.42(t,1H), 3.89-3.86(t,2H), 3.42-3.38(m,4H), 3.31(s,3H), 1.69-1.61(m,2H). LCMS保持時間 2.853分；LCMS MH+ 524.
実施例82 7-(4-クロロベンジル)-1-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 0.17 mmol, 中間体9) のDMF (5 mL) 中の溶液に、(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル メタンスルホネート (0.1 g, 0.5 mmol, 中間体42)、炭酸カリウム (47 mg, 0.34 mmol) およびTBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。反応物を50℃で8時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-3-メチル-8-(3(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (36 mg, 39.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.39(t, 1H), 7.01(dd, 1 H), 6.88-6.90(m, 2H), 4.87-4.88(m, 2H), 4.44-4.46(m, 2H), 4.08-4.16(m, 4H), 3.61(t, 2H), 3.51(s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.32(t, 3H). LCMS保持時間 3.099分；LCMS MH+ 533.
以下の実施例83aおよび83dを、実施例82に記載の方法を用いて製造した。
実施例83a 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体9および43から製造した。白色固体, 18 mg, 17.9％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.54(t, 1H), 7.44(dd, 2H), 7.32-7.36(m, 4H), 7.22-7.25(m, 1H), 5.48(s, 2H), 4.14-4.18(m, 2H), 3.51(s, 3H), 1.88-1.92(m, 2H), 1.62-1.82(m, 8H). LCMS保持時間 3.304分；LCMS MH+ 561
実施例83b 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロブチル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体9および44から製造した。白色固体, 20 mg, 17.9％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.55(t, 1H), 7.54(d, 2H), 7.32-7.38(m, 4H), 7.23-7.26(m, 1H), 5.51(s, 2H), 4.11-4.15(m, 2H), 3.50(s, 3H), 2.05-2.17(m, 4H), 1.93-1.97(m, 2H), 1.76-1.80(m, 1H) 1.59-1.63(m, 1H). LCMS保持時間 3.111分；LCMS MH+ 547
実施例83c 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体9および45から製造した。白色固体, 23 mg, 39.6％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.55(t, 1H), 7.44(d, 2H), 7.32-7.38(m, 4H), 7.24(d, 1H), 5.50(s, 2H), 4.11-4.15(m, 2H), 3.42(s, 3H), 1.78-1.82(m, 2H), 1.29(s, 6H). LCMS保持時間 3.235分；LCMS MH+ 535
実施例83d 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体9および46から製造した。白色固体, 39 mg, 33.9％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.55(t, 1H), 7.44(d, 2H), 7.34-7.36(m, 4H), 7.25(d, 1H), 5.49(s, 2H), 4.26(t, 2H), 3.42(s, 3H),1.84(t, 2H), 0.62(t, 2H), 0.38(t, 2H). LCMS保持時間 3.301分；LCMS MH+ 551
実施例84 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(シクロヘキシルオキシ)エトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(シクロヘキシルオキシ)エトキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 2-(シクロヘキシルオキシ)エタノール (63.4 mg, 0.439 mmol, 中間体38) のTHF (5 mL) 中の溶液に、水素化ナトリウム (23.4 mg, 0.586 mmol, 60％鉱油中に分散) を0℃で加え、混合物を室温で30分間撹拌した。その後8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 0.293 mmol, 中間体14) のTHF (1 mL) 中の溶液を加え、得られた混合物を1時間還流撹拌した。反応物を冷却し、氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(シクロヘキシルオキシ)エトキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (123 mg, 73％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.064分；LCMS MH+-THP 491.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(シクロヘキシルオキシ)エトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(シクロヘキシルオキシ)エトキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (123 mg, 0.214 mmol) の1 mM エタノール酸HCl (2 mL) 中の溶液を室温で30分間撹拌した。反応物を濃縮乾固して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(シクロヘキシルオキシ)エトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (64 mg, 60.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.41-7.44 (d, 2H), 7.28-7.31 (d, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.63-4.65 (m, 2H), 4.17-4.20 (t, 2H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.68-3.70 (br, 1H), 3.21 (m, 5H), 3.30-3.34 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, 4H), 1.75-1.77 (t, 2H), 1.55-1.58 (m, 1H), 1.23-1.36 (m, 5H). LCMS保持時間 2.893分；LCMS MH+ 491.
実施例85 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-プロポキシエトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例84に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-プロポキシエトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (39 mg, 38.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.39-7.42(d, 2H), 7.31-7.33 (d, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.63-4.65 (m, 2H), 4.06-4.10 (t, 2H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.58-3.61 (t, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.44-3.47 (t, 2H), 1.84-1.87 (t, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H), 0.90-0.94 (t, 3H). LCMS保持時間 2.561分；LCMS MH+ 451.
実施例86 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
Figure 2016513717
 表題化合物を、6-メチルピリジン-3-オールを用いることを除いて実施例55に記載の方法を用いて中間体63から製造して、35 mg (44.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.69(s, 1H), 8.03-8.01(d, 1H), 7.59-7.57(d, 1H), 7.45(s, 4H), 5.45(s, 2H), 4.06-3.98(m, 2H), 3.45-3.42(t, 2H), 3.28(s, 3H), 2.59(s, 3H), 1.71-1.67(t, 2H). LCMS保持時間 2.207分；LCMS MH+ 456.
実施例87 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-メチルピリジン-4-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例55に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 30 mg, 36.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.48-8.46(d, 1H), 8.17(s, 1H), 7.43-7.33(m, 4H), 7.26-7.22(m, 2H), 5.42(s, 2H), 4.52(s, 1H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.44-3.42(m, 2H), 3.37(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.72-1.69(t, 2H). LCMS保持時間 1.716分；LCMS MH+ 456.
実施例88 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例55に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 40 mg, 48.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.45-8.44(d, 1H), 8.36(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.46-7.41(m, 4H), 5.44(s, 2H), 4.50-4.47(t, 1H), 3.94-3.91(t, 2H), 3.46-3.40(m, 2H), 3.28(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.73-1.66(m, 2H). LCMS保持時間 2.259分；LCMS MH+ 456
実施例89 7-ブチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例52、工程1に記載の方法を用いて製造した。黄色の油状物, 300 mg, 97.6％収率：LCMS保持時間 1.838分；LCMS MH+-THP 462
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (300 mg, 0.554 mmol) のエチルアルコール (10 ml) 中の溶液に、濃HCl (3 ml) を加えた。反応物を6時間90℃で撹拌した。反応物を冷却し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (180 mg, 98.9％) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 0.356分；LCMS MH+ 332.
工程3 7-ブチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(5-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例61、工程2に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 30 mg, 42.8％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.48-8.47(d, 1H), 8.37-8.36(d, 1H), 7.71(s, 1H), 4.51-4.48(t, 1H), 4.22-4.19(t, 2H), 3.94-3.91(t, 2H), 3.46-3.43(t, 2H), 3.28(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.81-1.66(m, 4H), 1.35-1.30(m, 2H), 0.93-0.89(t, 3H). LCMS保持時間 1.854分；LCMS MH+ 388.
実施例90 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-イソプロポキシエトキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-イソプロポキシエトキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例50、工程1に記載の方法を用いて製造した。黄色の油状物, 100 mg, 95.2％. LCMS保持時間 1.864分；LCMS MH+-THP 451
工程2 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-イソプロポキシエトキシ)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例37、工程2に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 30 mg, 35.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.43-7.41(d, 2H), 7.34-7.32(d, 2H), 5.30(s, 2H), 4.66-4.64(m, 2H), 4.11-4.07(t, 2H), 3.83-3.81(m, 2H), 3.68-3.58(m, 3H), 3.50(s, 3H), 1.88-1.85(m, 2H), 1.17-1.56(d, 6H). LCMS保持時間 2.464分；LCMS MH+ 451
実施例91 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体16、工程3に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 15 mg, 21.5％収率. LCMS保持時間 2.159分；LCMS MH+ 599.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (15 mg, 0.025 mmol) のDCM (1 ml) 中の溶液に、TFA (1 ml) を滴下し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸 (0.25 ml) を両方0℃で加えた。反応物を0℃で10分間撹拌し、その後室温で16時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (10 mg, 83.7％) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 1.821分；LCMS MH+ 479.
工程3 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体14に記載の方法を用いて製造した。黄色の油状物, 10 mg, 76.8％収率：LCMS保持時間 2.176分；LCMS MH+-THP 537.
工程4 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例37、工程2に記載の方法を用いて製造した。淡黄色固体, 8 mg, 92.6％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.20-8.16(m, 2H), 7.74-7.72(m, 2H), 7.40-7.37(d, 2H), 7.30-7.28(d, 2H), 5.93(s, 2H), 4.51(s, 1H), 3.97-3.93(t, 2H), 3.47-3.39(m, 5H), 1.73-1.69(m, 2H). LCMS保持時間 2.996分；LCMS MH+ 537
実施例92 7-(4-クロロベンジル)-8-(ヒドロキシ(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.081 mmol, 実施例91) のメタノール (3 mL) 中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (10 mg, 0.263 mmol) を0℃で窒素下加えた。反応物を0℃で2時間撹拌した。反応物をクエンチし、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(ヒドロキシ(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (10 mg, 22.9％) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.36-7.31(t, 1H), 7.23-7.14(m, 5H), 6.94-6.92(d, 2H), 5.87-5.85(d, 1H), 5.60-5.56(d, 1H), 5.39-5.35(d, 1H), 4.20-4.17(t, 2H), 3.65-3.63(s, 4H), 3.54-3.51(m, 2H), 3.31(s, 1H), 1.91-1.88(t, 2H). LCMS保持時間 2.605分；LCMS MH+ 539.
実施例93 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (130 mg, 0.261 mmol, 中間体60) のDMF (3 mL) 中の溶液に、1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼン (70 mg, 0.345 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (107 mg, 0.775 mmol) およびTBAI (5 mg, 0.014 mmol) を加えた。混合物を60℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を7-(4-クロロベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (150 mg, 92.5％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 2.075分；LCMS MH+ 629.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (105 mg, 0.167 mmol) のDCM (4 mL) 中の溶液に、TFA (1 mL) を滴下し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸 (0.25 mL) を0℃で加えた。反応物を0℃で10分間その後室温で16時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (66 mg, 77.6％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 2.868分；LCMS MH+ 509.
工程3 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体14に記載の方法を用いて製造し、石油／酢酸エチル (10：1から2：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (39 mg, 38.5％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 2.048分；LCMS MH+-THP 567.
工程4 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例37、工程2のように製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (17 mg, 38.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.41-7.36(m, 3H), 7.23-7.21(d, 2H), 6.93-6.90(dd, 2H), 6.84(s, 1H), 5.56(s, 2H), 4.48-4.46(t, 1H), 4.05-4.02(t, 2H), 3.93-3.89(t, 2H), 3.45-3.33(m, 5H), 2.89-2.85(t, 2H), 2.09-2.06(t, 2H), 1.70-1.66(t, 2H). LCMS保持時間 2.925分；LCMS MH+ 567.
実施例94 7-(4-クロロベンジル)-8-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体48および実施例91に記載の方法を用いて、およびプロピオン酸を用いて製造した。白色固体, 15 mg, 22.8％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.35-7.33(d, 2H), 7.20-7.18(d, 2H), 5.58(s, 2H), 4.09-4.06(t, 2H), 3.59-3.55(m, 5H), 2.78-2.73(q, 2H), 1.88-1.81(m, 2H), 1.23-1.19(t, 3H). LCMS保持時間 2.207分；LCMS MH+ 377.
実施例95 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-プロピル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体48および実施例91に記載の方法を用いて、および酪酸を用いて製造した。白色固体, 10 mg, 30.4％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.33-7.31(d, 2H), 7.20-7.17(d, 2H), 5.58(s, 2H), 4.07-4.04(t, 2H), 3.59-3.56(t, 2H), 3.53(s, 3H), 2.72-2.69(t, 2H), 1.87-1.80(m, 2H), 1.70-1.61(m, 2H), 0.93-0.90(t, 3H). LCMS保持時間 2.379分；LCMS MH+ 391.
実施例96 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-(5-メチルチアゾール-2-イル)エチル)-3,4,5,7-テトラヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体48および実施例91に記載の方法を用いて、および中間体49を用いて製造した。白色固体, 15 mg, 45.4％収率：1H-NMR (CD3OD) δ = 7.32(d, 2H), 7.28(d, 1H), 7.18(d, 1H), 5.58(s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.60(t, 2H), 3.57(s, 3H), 3.41(t, 2H),3.20(t, 2H), 2.40(d, 3H), 1.85-1.89(m, 2H). LCMS保持時間 2.334分；LCMS MH+ 474.
実施例97 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例7kに記載の方法を用いて中間体8および33から製造した。白色固体, 275 mg, 57.5％収率. LCMS保持時間 1.465分；LCMS MH+ 441
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(6-メチルピリジン-3-イルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例86に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 35 mg, 43.9％収率：1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.46-8.45(d, 1H), 7.78-7.75(dd, 1H),7.47-7.45(d, 2H), 7.42-7.37(m, 3H), 5.52(s, 2H), 4.17-4.05(m, 2H), 3.82-3.77(m, 1H), 3.40(s, 3H), 2.58(s, 3H), 1.79-1.73(m, 2H), 1.23-1.21(d, 3H). LCMS保持時間 2.390分；LCMS MH+ 470
実施例98 1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6 (3H,7H)-ジオン (30 mg, 0.067 mmol, 中間体51) のDMF (3 mL) 中の溶液に、3-ヒドロキシブチル-4-メチルベンゼンスルホネート (24.68 mg, 0.10 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (27.93 mg, 0.20 mmol) を加えた。反応物を70℃で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (9 mg, 25.8％) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.216(s,1H), 7.491-7.467(d,1H), 7.312-7.272(m,1H), 7.154-6.995(m,4H), 5.688(s,2H), 4.305(s,2H), 4.143-4.011(m,2H), 3.772-3.440(m,1H), 3.585(s,3H), 2.283(s,3H), 1.761-1.703(m,2H), 1.194-1.179(d,3H). LCMS保持時間 2.569分；LCMS MH+ 518.
実施例99 1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例98に記載の方法を用いて、および1-(2-ブロモエチル)シクロプロパノール, 中間体46) を用いて製造した。白色固体, 8.7 mg, 24.4％：1H-NMR (CD3OD) δ 8.220(s,1H), 7.487-7.463(d,1H), 7.319-7.279(m,1H), 7.169-6.984(m,4H), 5.690(s,2H), 4.315(s,2H), 4.256-4.221 (m, 2H), 3.589(s, 3H), 2.282(s,3H), 1.834-1.799(m,2H), 0.585-0.569(m,2H), 0.386-0.356(m,2H). LCMS保持時間 2.717分；LCMS MH+ 530.
実施例100 1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.121 mmol, 中間体57) のDMF (3 mL) の溶液に、2-(クロロメチル)-5-メチルピリジン 塩酸 (30 mg, 0.182 mmol, 中間体50) を加え、続いて炭酸カリウム (50 mg, 0.363 mmol) およびTBAI (10 mg, 0.027 mmol) を加えた。反応物を65℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 31.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.319(s,1H), 7.663-7.640(d,1H),7.553-7.510(t,1H), 7.348-7.316(m,3H), 7.233-7.208(m,1H), 5.609(s,2H), 4.112-4.004(m,2H), 3.763-3.731(m,1H), 3.457(s,3H), 2.339(s,3H), 1.758-1.698(m,2H), 1.197-1.182(d,2H). LCMS保持時間 2.714分；LCMS MH+ 520.
実施例101 1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン- 2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.117 mmol, 中間体58) のDMF (3 mL) 中の溶液に、2-(クロロメチル)-5-メチルピリジン 塩酸 (24.9 mg, 0.176 mmol, 中間体50) を加え、続いて炭酸カリウム (48.6 mg, 0.351 mmol) およびTBAI (10 mg, 0.027 mmol) を加えた。反応物を65℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-7- ((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (21 mg, 33.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.320-8.315(d,1H), 7.662-7.636(d,1H), 7.561-7.517(t,1H), 7.363-7.315(m,3H), 7.240-7.215(m,1H), 5.608(s,2H), 4.247-4.212(t,2H), 3.462(s,3H), 2.338(s,3H), 1.829-1.793(t,2H), 0.582-0.554(m, 2H), 0.370-0.340(m, 2H). LCMS保持時間 2.869分；LCMS MH+ 532.
実施例102 1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例101に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 20 mg, 32.9％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 8.488-8.475(d,1H), 7.831-7.627(t,1H), 7.562-7.521(t,1H), 7.446-7.427(d,1H), 7.375-7.341(m,3H), 7.240-7.220(d,1H), 5.656(s,2H), 4.242-4.207(t,2H), 3.465(s,3H), 1.823-1.788(t,2H), 0.562-0.546(m,2H), 0.364-0.335(m,2H). LCMS保持時間 2.759分；LCMS MH+ 518.
実施例103 7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例101に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 30 mg, 49.4％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 8.469-8.464(d,1H), 7.868-7.841(d,1H), 7.557-7.535(t,1H), 7.484-7.463(d,1H), 7.385-7.370(m,2H), 7.252-7.231 (d,1H), 5.638(s,2H), 4.237-4.201(t,2H), 3.460(s,3H), 1.820-1.784(t,2H), 0.563-0.548(m,2H), 0.366-0.337(m,2H). LCMS保持時間 3.058分；LCMS MH+ 552.
実施例104 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-1H-プリン- 2,6(3H,7H)-ジオン (128 mg, 0.282 mmol, 中間体56) のDMF (5 mL) 中の溶液に、6-メチルピリジン-3-オール (37 mg, 0.338 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (58 mg, 0.423 mmol) を加えた。反応物を80℃で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (110 mg, 80.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.457-8.451(d,1H), 7.776-7.748(d,1H), 7.470-7.374(m,5H), 5.519(s,2H), 4.291-4.256(t,2H), 3.411(s,3H), 2.584 (s,3H), 1.867-1.832(t,2H), 0.618-0.610(m, 2H), 0.403-0.387(m, 2H). LCMS保持時間 2.619分；LCMS MH+ 482.
実施例105 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(4,4,4-トリフルオロブチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 0.171 mmol, 中間体9) のDMF (2 mL) 中の溶液に、4,4,4-トリフルオロブチル メタンスルホネート (50 mg, 0.239 mmol, 中間体52) を加え、続いて炭酸カリウム (71 mg, 0.518 mmol) を加えた。反応物を50℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-((5-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 31.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.571-7.529(t,1H), 7.458-7.431(m,2H), 7.377-7.255(m,4H), 7.237-7.231(m,1H), 5.496(s,2H), 4.098-4.063(t,2H), 3.423(s,3H), 2.288-2.219(m,2H), 1.958-1.901(m,2H). LCMS保持時間 3.653分；LCMS MH+ 577.
実施例106 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(プロピルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.23 mmol, 実施例97, 工程1) のDMF (5 mL) 中の溶液に、プロパン-1-チオール (20.7 mg, 0.27 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (93.9 mg, 0.68 mmol) を加えた。反応物を60℃で3時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物 (80 mg, 80.9％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS MH+ 437.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(プロピルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (80 mg, 0.18 mmol) のCHCl3 (10 mL) 中の溶液に、MCPBA (126 mg, 0.73 mmol) を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をNa2S2O3およびNaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。層を分離した。有機層をNaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し；その後有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6 (3H,7H)-ジオン (30 mg, 34.9％) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.429-7.408(d,2H), 7.278-7.257(d,2H), 5.870(s,2H), 4.511-4.500(d,1H), 4.044-3.973(m,1H), 3.874-3.805(m,1H), 3.675-3.619(m,1H), 3.499-3.459(m,2H), 3.446(s,3H), 1.691-1.540(m,4H), 1.081-1.065(m,3H), 0.934-0.897(m,3H). LCMS保持時間 2.599分；LCMS MH+ 469.
実施例107 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(プロピルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.27 mmol, 中間体8) のDMF (5 mL) 中の溶液に、プロパン-1-チオール (24.7 mg, 0.32 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (112.2 mg, 0.81 mmol) を加えた。反応物を60℃で4時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製白色固体の生成物 (124 mg, 99.9％収率) を得た。LCMS MH+ 365.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(プロピルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(プロピルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (124 mg, 0.34 mmol) のDMF (7 mL) 中の溶液に、1-(2-ブロモエチル)シクロプロパノール (67.3 mg, 0.41 mmol, 中間体46) を加え、続いて炭酸カリウム (141 mg, 1.02 mmol) を加えた。反応物を70℃で5時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製黄色の油状物の生成物 (100 mg, 66.9％収率) を得た。LCMS MH+ 449.
工程3 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(プロピルチオ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.22 mmol) のCHCl3 (7 mL) 中の溶液に、MCPBA (153 mg, 0.89 mmol) を小分けにして加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応物をNa2S2O3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 18.7％) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.392-7.336(m,4H), 5.982(s,2H), 4.285-4.248(t,2H), 3.567(s,3H), 3.445-3.406(m,2H), 1.855-1.756(m,4H), 1.042-1.005(m,3H), 0.633-0.604(m,2H), 0.433-0.403(m,2H). LCMS保持時間 2.734分；LCMS MH+ 481.
実施例108 8-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.116 mmol, 中間体63) のDMF (2 mL) 中の溶液に、3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノール (29.82 mg, 0.140 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (24.24 mg, 0.175 mmol) を加えた。反応物を85℃で2時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、8-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (35 mg, 53.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.458-7.435(m,3H), 7.381-7.365(m,3H), 7.361(s,1H), 5.507(s,2H), 4.138-4.102(t,2H), 3.640-3.608(t,2H), 3.448(s,3H), 1.905-1.871(m,2H). LCMS保持時間 3.325分；LCMS MH+ 559.
実施例109 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例108に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 30 mg, 47.27％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.588-7.566(m,1H), 7.491-7.425(m,3H), 7.392-7.371(d,2H), 7.347-7.310(m,1H), 5.520(s,2H), 4.127-4.091(t,2H), 3.633-3.602(t,2H), 3.390(s,3H), 1.914-1.847(m,2H). LCMS保持時間 3.099分；LCMS MH+ 543.
実施例110 1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-7-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例42に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、1-(2-ヒドロキシエチル)-3,7-ジメチル-8-(2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)エトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (13.1 mg, 29.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.45 (s, 2H), 7.57-7.59 (d, 1H), 7.41-7.45(t, 1H), 7.09-7.11(d, 1H), 6.97-7.04(m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.79-4.81(m, 4H), 4.73-4.75 (t, 1H), 4.41-4.43(t, 2H), 3.92-3.96 (t, 2H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LCMS保持時間 2.003分；LCMS MH+ 536.
実施例111 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (100 mg, 0.195 mmol, 中間体14) のトルエンおよびエタノール (6 mL/2 mL) 中の溶液に、3-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸 (60.2 mg, 0.293 mmol) を加え、続いて1 mM炭酸ナトリウム水溶液 (1 mL) を加えた。混合物を脱気し、窒素雰囲気で3回再び満たした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (12 mg, 0.01 mmol) を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物 (110 mg) を得た。この粗生成物を1 mM エタノール酸HCl (2 mL) に溶解し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (49 mg, 49.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.62-7.64(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.51-7.53(m, 1H), 7.29-7.31 (d, 2H), 7.22-7.24 (d, 2H), 5.71(s, 2H), 4.11-4.14(t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.61-3.63 (t, 2H), 1.87-1.90 (m, 2H). LCMS保持時間 2.746分；LCMS MH+ 509.
実施例112 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (JF-000357-069)
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体39から中間体14に記載の方法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3-メチル-1-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (43.1 mg, 85.1％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 2.046, LCMS MH+-THP 541.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例111に記載の加水分解法を用いて製造して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (17 mg, 38.8％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.22-7.25(m, 2H), 7.08-7.17(m, 4H), 7.01-7.02(d, 1H), 5.67(s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.08-4.11(t, 2H), 3.59-3.62(t, 2H), 3.54(s, 3H), 1.85-1.89(s, 2H). LCMS保持時間 2.862分；LCMS MH+ 541.
以下の実施例113aから113cを、中間体39および実施例112に記載の方法を用いて製造した。
実施例113a 8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 10.7 mg, 35.2％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.35-7.37(d, 1H), 7.19-7.23(m, 3H), 7.02-7.04(m, 3H), 5.65(s, 2H), 4.24(s, 2H), 4.09-4.12(t, 2H), 3.58-3.62(t, 2H), 3.59(s, 3H), 1.86-1.89(m, 2H). LCMS保持時間 3.033分；LCMS MH+ 557.
実施例113b 8-(3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 24.7 mg, 35.5％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.19-7.21(m, 2H), 7.12(s, 1H), 6.97-7.04(m, 4H), 5.67(s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.09-4.13(t, 2H), 3.60-3.63(t, 2H), 3.59(s, 3H), 1.86-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 3.044分；LCMS MH+ 557.
実施例113c 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 36.5 mg, 60.1％収率：1H-NMR (CD3OD) δ 7.22-7.24 (m, 2H), 7.10-7.13 (d, 1H), 7.04-7.06 (d, 2H), 6.90-6.98 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.07-4.11 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.58-3.61 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.85-1.88 (m, 2H). LCMS保持時間 2.914分；LCMS MH+ 553.
実施例114 1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体39に記載の方法を用いて製造し、エタノールでの粉砕により精製して、1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (136 mg, 81.6％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.638分；LCMS MH+ 461.
工程2 1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (136 mg, 0.295 mmol) のDMF (2 mL) 中の溶液に、2-(ブロモメチル)ピリジン ヒドロブロミド (112 mg, 0.442 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (102 mg, 0.738 mmol) を加えた。反応物を65℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをDCM／メタノール (45：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (96 mg, 59％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 1.791分；LCMS MH+ 552.
工程3 3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体39、工程3に記載の方法を用いて製造して、3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (61 mg, 81.2％収率) を淡黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.276分；LCMS MH+ 432.
工程4 1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (30 mg, 0.07 mmol) のDMF (1 mL) 中の溶液に、3-ヒドロキシブチル 4-メチルベンゼンスルホネート (25.6 mg, 0.105 mmol, 中間体33) を加え、続いて炭酸カリウム (14.5 mg, 0.105 mmol) および触媒量のTBAIを加えた。反応物を60℃で2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11.2 mg, 32％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.38-8.39 (d, 1H), 7.65-7.69 (t, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.07-7.17 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.75-3.77 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.71-1.75 (m, 2H), 1.17-1.19 (d, 3H). LCMS保持時間 2.480分；LCMS MH+ 504.
実施例115 1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例114、工程4に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (14.1 mg, 33.8％) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.39-8.40 (d, 1H), 7.65-7.69 (t, 1H), 7.28-7.32 (t, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.16-7.19 (d, 1H), 7.08-7.12 (m, 3H), 5.72 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.21-4.24 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.79-1.82 (t, 2H), 0.55-0.58 (t, 2H), 0.34-0.37 (t, 2H). LCMS保持時間 2.609分；LCMS MH+ 516.
実施例116 7-(4-クロロベンジル)-1-((2-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体9および72から実施例82に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-((2-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 33.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.62-7.58(t, 1H), 7.48(s, 1H), 7.44-7.42(m, 5H), 7.33-7.31(dd, 1H), 5.44(s, 2H), 4.43-4.42(d, 1H), 3.92-3.87(m, 1H), 3.81-3.71(m, 2H), 3.29(s, 3H), 2.21-2.16(m, 1H), 1.85-1.19(m, 6H). LCMS保持時間 3.307分；LCMS MH+ 565.
実施例117 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例52、工程1に記載の方法を用いて製造し、DCM／メタノール (60：1) で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (110 mg, 50.1％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.378分；LCMS MH+ 627.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 1-(3-(ベンジルオキシ)シクロブチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (110 mg, 0.175 mmol) のメタノール中の溶液に、5％Pd/C (15 mg) を加えた。混合物を45 psiで30分間水素化した。反応物をろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11 mg, 17.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.53-7.57 (t, 1H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.36-7.38 (d, 2H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.23-7.25 (d, 1H), 5.79-5.84 (m, 0.65H), 5.50 (s, 2H), 4.83-4.85 (m, 0.35H), 4.64-4.66 (m, 0.65H), 4.00-4.02 (m, 0.35H), 3.40(s, 3H), 3.16-3.19 (m, 1.3H), 2.88-2.91 (m, 0.7H), 2.66-2.70 (m, 0.7H), 2.25-2.30 (m, 1.3H). LCMS保持時間 3.131分；LCMS MH+ 537.
実施例118 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例117の生成物から実施例117、工程2に記載の方法を用いるがより長い時間水素化して製造した。生成物を分取HPLCにより精製して、7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (46 mg, 52.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.54-7.58 (t, 1H), 7.42-7.44 (d, 2H), 7.23-7.37 (m, 5H), 7.22-7.24 (d, 1H), 5.80-5.84 (m, 0.6H), 5.50 (s, 2H), 4.77-4.82 (m, 0.4H), 4.62-4.66 (m, 0.6H), 4.00-4.04 (m, 0.4H), 3.39(s, 3H), 3.16-3.23 (m, 1.2H), 2.83-2.91 (m, 0.8H), 2.68-2.73 (m, 0.8H), 2.25-2.31 (m, 1.2H). LCMS保持時間 2.961分；LCMS MH+ 503.
実施例119 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシシクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例82に記載の方法を用いて中間体9および74と製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシシクロペンチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (29 mg, 24.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.53-7.57 (t, 1H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.32-7.38 (m, 6H), 7.24-7.26 (dd, 1H), 5.52-5.56 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.21-4.24 (m, 0.4H), 3.42(s, 3H), 2.33-2.38 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.13-2.16 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 1H). LCMS保持時間 3.168；LCMS MH+ 551.
実施例120 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 ベンジル 3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)シクロブタンカルボキシレート
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例82に記載の方法を用いて中間体9および75と製造して、ベンジル 3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)シクロブタンカルボキシレート (59 mg, 26.1％収率) を黄色固体として得た。LCMS保持時間 1.981分；LCMS MH+ 655.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 ベンジル 3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)シクロブタンカルボキシレート (59 mg, 0.09 mmol) のTHF (3 mL) 中の溶液に、LAH (6.8 mg, 0.18 mmol) を一度に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を慎重に酢酸エチルでクエンチし、ろ過した。ろ液を濃縮乾固して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (17 mg, 34.3％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.40-7.48 (m, 3H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.15-7.17 (d, 1H), 5.52-5.63 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.11-3.17 (q, 1H), 2.96-2.98 (m, 1H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.34-2.38 (m, 1H), 2.08-2.14 (m, 1H). LCMS保持時間 3.054；LCMS MH+ 551.
実施例121 1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体57から実施例100に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-7-(ピリジン-2-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (40 mg, 21.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.49-8.48(d, 1H), 7.88-7.81(t, 1H), 7.53-7.51(t, 1H), 7.45-7.43(d, 1H), 7.36-7.33(m, 3H), 7.23-7.19(d, 1H), 5.66(s, 2H), 4.14-3.98(m, 2H), 3.78-3.71(m, 1H), 3.46(s, 3H), 1.75-1.71(m, 2H), 1.19-1.18(d, 3H). LCMS保持時間 2.575分；LCMS MH+ 506.
実施例122 7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体57から実施例100に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (40 mg, 21.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.47-8.46(d, 1H), 7.87-7.84(d, 1H), 7.57-7.46(t, 1H), 7.37-7.36(d, 1H), 7.25-7.22(m, 2H), 7.14-7.12(d, 1H), 5.64(s, 2H), 4.13-3.97(m, 2H), 3.78-3.72(m, 1H), 3.45(s, 3H), 1.75-1.69(m, 2H), 1.19-1.18(d, 3H). LCMS保持時間 2.944分；LCMS MH+ 540.
実施例123 7-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体57から実施例100に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (40 mg, 21.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.38-8.37(d, 1H), 7.66-7.51(m, 3H), 7.37-7.35(m, 2H), 7.24-7.22(d, 1H), 5.64(s, 2H), 4.12-3.97(m, 2H), 3.77-3.72(m, 1H), 3.45(s, 3H), 1.75-1.68(m, 2H), 1.19-1.18(d, 3H). LCMS保持時間 2.733分；LCMS MH+ 524.
実施例124 7-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体58から実施例100に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)-1-(2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (25 mg, 33.7％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.49(d, 1H), 7.51-7.65(m, 3H), 7.36-7.39(m, 2H), 7.24(dd, 1H), 5.64(s, 2H), 4.22(t, 2H), 3.44(s, 3H), 1.81(t, 2H), 0.56(t, 2H), 0.35 (t, 2H). LCMS保持時間 2.894分；LCMS MH+ 536.
実施例125 7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-クロロ-7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (30 mg, 0.08 mmol, 中間体78) のDMF (2 mL) 中の溶液に、5-メチルピリジン-3-オール (12.36 mg, 0.12 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (15.66 mg, 0.11 mmol) を加えた。反応物を80℃で3時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-((5-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (8 mg, 22.5％) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.35-8.42(d, 2H), 7.68(s, 1H), 7.38-7.48(m, 4H), 5.52(s, 2H), 4.01-4.14(m, 4H), 3.61-3.64(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.87-1.90(m, 2H), 1.22-1.26(m, 3H). LCMS保持時間 2.511分；LCMS MH+ 470.
実施例126 7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例106に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(プロピルスルホニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (7 mg, 16.3％) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.35-7.41 (m, 4H), 5.98 (s, 2H), 4.10-4.18 (m, 4H), 3.60-3.64(m, 2H), 3.40-3.44 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 4H), 1.32-1.36(m, 3H), 1.00-1.04 (m, 3H). LCMS保持時間 2.521分；LCMS MH+ 469.
実施例127 8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体63から実施例108に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (39.4 mg, 30.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.66-7.68(d, 2H), 7.58(s, 1H), 7.44-7.46 (d, 2H), 7.36-7.40(m, 2H), 5.51(s, 2H), 4.10-4.13 (t, 2H), 3.60-3.63(t, 2H), 3.43(s, 3H), 1.87-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 3.268分；LCMS MH+ 559.
実施例128 7-(4-クロロベンジル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体63から実施例108に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (52.9 mg, 55.6％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ=7.55-7.56(m, 1H), 7.44-7.46(d, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.37-7.39(d, 2H), 5.50(s, 2H), 4.13-4.09 (t, 2H), 3.60-3.63(t, 2H), 3.42(s, 3H), 1.86-1.90(m, 2H). LCMS保持時間 3.114分；LCMS MH+ 543.
実施例129 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体63から実施例108に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (56.5 mg, 43.5％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.50-7.52(d, 2H), 7.38-7.40(d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 5.49(s, 2H), 4.08-4.11 (t, 2H), 3.75(s, 3H), 3.59-3.62(t, 2H), 3.36(s, 3H), 1.85-1.89(m, 2H). LCMS保持時間 3.066分；LCMS MH+ 555.
実施例130 7-ベンジル-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体80から実施例100に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-ベンジル-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (35.6 mg, 59.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.52-7.56(t, 1H), 7.44-7.46(d, 2H), 7.29-7.38 (m, 5H), 7.22-7.24 (d, 1H), 5.52(s, 2H), 4.27-4.30 (t, 2H), 3.42(s, 3H), 2.54-2.60(m, 2H). LCMS保持時間 3.382分；LCMS MH+ 529.
実施例131 7-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例100に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、7-ベンジル-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (18.7 mg, 29.1％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.52(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.84-7.87 (dd, 1H), 7.53-7.57 (t, 1H), 7.47-7.49 (d, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H), 7.22-7.24 (d, 1H), 5.63(s, 2H), 4.19-4.23 (t, 2H), 3.45(s, 3H), 2.50-2.55(m, 2H). LCMS保持時間 3.369分；LCMS MH+ 564.
実施例132 7-(4-フルオロベンジル)-8-(2-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-フルオロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.121 mmol, 中間体62) のDMF (1 mL) 中の溶液に、2-フルオロフェノール (16.4 mg, 0.146 mmol) を加え、続いて炭酸カリウム (25.2 mg, 0.182 mmol) を加えた。反応物を80℃で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-フルオロベンジル)-8-(2-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (19.8 mg, 36.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.52-7.56 (m, 2H), 7.43-7.45 (t, 1H), 7.2-7.38 (m, 3H), 7.08-7.13 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.09-4.13 (t, 2H), 3.60-3.63 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.86-1.90 (m, 2H). LCMS保持時間 2.604；LCMS MH+ 443.
表1に記載の化合物を、実施例132に記載の方法を用いて製造した。
表1
Figure 2016513717
Figure 2016513717
Figure 2016513717
Figure 2016513717
Figure 2016513717
Figure 2016513717
Figure 2016513717
Figure 2016513717
Figure 2016513717
Figure 2016513717
Figure 2016513717
Figure 2016513717
Figure 2016513717
Figure 2016513717
Figure 2016513717
実施例277 7-(4-フルオロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-p-トリル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-7-(4-フルオロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.121 mmol, 中間体62) のトルエン (2 mL) およびエタノール (0.5 mL) 中の溶液に、p-トリルボロン酸 (19.7 mg, 0.145 mmol) を加え、続いて炭酸ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を加え、混合物を窒素雰囲気下で3回脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)白金 (7.5 mg, 0.006 mmol) を反応物に窒素下加え、得られた混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-フルオロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-p-トリル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20.9 mg, 40.9％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.51-7.53 (d, 2H), 7.34-7.36 (d, 2H), 6.97-7.07 (m, 4H), 5.66 (s, 2H), 4.09-4.12 (t, 2H), 3.59-3.62 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.85-1.89 (m, 2H). LCMS保持時間 2.306；LCMS MH+ 423.
表2に記載の実施例を、実施例277に記載の方法を用いて製造した。
表2
Figure 2016513717
Figure 2016513717
Figure 2016513717
Figure 2016513717
Figure 2016513717
実施例319 7-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (60 mg, 0.15 mmol, 中間体15) のDMF (5 mL) 中の溶液に、3-(クロロメチル)-5-フルオロピリジン (80 mg, 0.55 mmol)、炭酸カリウム (0.55 g, 0.6 mmol)、およびTBAI (2 mg, 0.02 mmol) を加えた。反応物を60℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、7-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (35 mg, 46％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 2.577分；LCMS MH+ 510.
実施例320 1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例319に記載の方法を用いて製造し、分取HPLCにより精製して、1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-7-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (20 mg, 36.2％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.60-7.56(t, 1H), 7.42-7.40(m, 2H), 7.27-7.25(d, 1H), 4.30-4.26(t, 2H), 4.13-4.10(t, 2H), 3.64-3.61(t, 2H), 3.44(s, 3H), 1.94-1.87(m, 4H), 1.02-0.980(t, 3H). LCMS保持時間 2.803分；LCMS MH+ 443.
表3に記載の実施例を、実施例319に記載の方法を用いて製造した。
表3
Figure 2016513717
Figure 2016513717
実施例335 7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-プロポキシ-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-クロロ-3-エチル-7-(4-フルオロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (50 mg, 0.117 mmol, 中間体78) のプロパノール (5 mL) 中の溶液に、ナトリウム (10 mg, 0.43 mmol) を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、分取HPLCにより精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-エチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-プロポキシ-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (11.6 mg, 24.4％収率) を白色固体として得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.24-7.29(s, 4H), 5.21(s, 2H), 4.39-4.42(t, 2H), 3.98-4.05(m, 4H), 3.49-3.53(m, 2H), 1.73-1.81(m, 4H), 1.20-1.23(m, 3H), 0.90-0.94(m, 3H). LCMS保持時間 2.881；LCMS MH+ 421.
表4に記載の実施例を、実施例335に記載の方法を用いて製造した。
表4
Figure 2016513717
Figure 2016513717
実施例348 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.54 mmol, 中間体9)、炭酸カリウム (0.11 g, 0.80 mmol)、TBAI (0.10 g) および1-クロロプロパン-2-オン (0.040 mL, 0.59 mmol) を、DMF (3 mL) 中で合わせ、50℃で1.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 75 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下オフホワイトの固体までエバポレートした。該固体を、1％メタノール／DCMで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.22 g, 79％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 4.433分, 99％純度, LCMS MH+ 523. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.40 (s, 2H), 4.73 (s, 2H) 3.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
実施例349 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例348に記載の方法を用いて製造した。白色固体. LCMS保持時間 = 4.601分, 99％純度, LCMS MH+ 562. 1H NMR (DMSO-d6) δ (DMSO-d6) δ 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.20 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
実施例350 エチル2- (7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)アセテート
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例348に記載の方法を用いて製造した。白色固体. LCMS保持時間 = 4.697分, 99％純度, LCMS MH+ 553. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.58 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.12 (dd, 2H, J = 8 Hzおよび16 Hz), 3.30 (s, 3H). 1.18 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例351 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.18 g, 0.35 mmol, 実施例348) をメタノール (3 mL) に溶解し、0℃まで冷却した。その後水素化ホウ素ナトリウム (0.040 g, 1.05 mmol) を20分間かけて滴下した。反応物を冷却下2時間撹拌した。反応溶媒を減圧下除去し、その後水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下淡金色固体までエバポレートした。該固体を、1％メタノール／DCMで溶出した12 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.15 g, 79％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 4.280分, 97％純度, LCMS MH+ 525. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 5H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.65 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.90-3.95 (m, 2H), 3.68-3.74 (m,1H), 3.28 (s, 3H), 1.02 (d, 3H, J = 8 Hz).
実施例352 (S*)-1-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパン-2-イル アセテート
Figure 2016513717
 および(R*)-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.48 mmol, 実施例351)、ビニル アセテート (0.15 mL, 1.67 mmol) およびカンジダアンターティカ (candida antartica) アクリル基質樹脂(「ノボザイム」) (0.14 g) を、酢酸エチル (5 mL) 中で合わせ、室温で24時間撹拌した。反応物をろ過し、ろ液を減圧下透明な油までエバポレートした。該油を、20％から30％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、以下の両生成物を得た。(S*)-1-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパン-2イル アセテート (0.12 g, 91％収率). LCMS保持時間 = 4.448分, 94％純度, LCMS MH+ 567. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.42 (s, 2H), 5.10-5.19 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 3.27 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 4 Hz) および(R*)-7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,6(3H,7H)-ジオン (0.11 g, 88％収率), 透明な油. LCMS保持時間 = 4.019分, 95％純度, LCMS MH+ = 525. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 5H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.65 (d, 1H, J = 4 Hz), 3.89-4.00 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.02 (d, 3H, J = 8 Hz).
実施例353 2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例348に記載の方法を用いて50℃で15時間加熱し製造した。白色固体：0.18 g, 63％収率：LCMS保持時間 = 4.084分, 99％純度, LCMS MH+ 538. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.92-7.98 (m, NH), 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 5H), 7.29-7.34 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.57 (d, 3H, J = 4 Hz).
実施例354 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(チアゾール-5-イルメチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例348に記載の方法を用いて50℃で3時間加熱し製造した。白色固体, 0.088 g, 29％収率：LCMS保持時間 = 4.552分, 99％純度, LCMS MH+ 564. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 5H), 7.30 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.43 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.29 (s, 3H).
実施例355 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルペンチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソプロピル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.48 mmol, 実施例348) を、THF (6 mL) に溶解し、0℃まで冷却し、THF (0.36 mL, 0.72 mmol) 中の2.0 M臭化マグネシウムプロピルを滴下した。反応物を冷却下15分間撹拌し、その後室温まで温め、1時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下金色の油状物までエバポレートした。該油を、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルペンチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.88 g, 32％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 4.792分, 98％純度, LCMS MH+ = 567. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 5H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.23 (s, 1H) 3.92-4.02 (dd, 2H, J = 4 Hzおよび16 Hz), 3.29 (s, 3H), 1.30-1.41 (m, 4H), 0.99 (s, 3H), 0.80 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例356 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-2,6(3H,7H)-ジオン (3.73 g, 7.99 mmol, 中間体9) および炭酸カリウム (1.66 g, 11.99 mmol) を、DMF (56 mL) 中で合わせ、(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (2.43 g, 9.59 mmol) を加えた。反応物を100℃で加熱した。3時間加熱後、反応物を冷却し、水 (200 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 200 ml) で抽出した。合わせた抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下エバポレートして、1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5.7 g 粗製物) を淡金色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 5.646および98％純度, LCMS MH+ 639.
工程2 1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (5.7 g粗製物, 7.99 mmol) を、エタノール (40 mL) に溶解し、6N HCl水溶液 (4 mL) を加えた。透明な液を室温で撹拌した。1時間後、反応物を減圧下エバポレートし、水 (200 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下透明な油までエバポレートした。該油を、1：1の酢酸エチル／ヘキサンで溶出した80 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製し、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (3.8 g, 90.9％収率) を白色の結晶性固体として得た。LCMS保持時間 = 3.955, 100％純度, LCMS MH+ 525. 1HNMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 4H), 7.41(m, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.44 (t, OH, J = 1 Hz), 3.92 (t, 2H, J = 1 Hz), 3.41 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.68 (m, 2H).
実施例357 1-(3-アミノプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.0 g, 2.14 mmol, 中間体9)、2-(3-ブロモプロピル)イソインドリン-1,3-ジオン (0.63 g, 2.36 mmol)、炭酸カリウム (0.44 g, 3.21 mmol) およびTBAI (0.040 g) を、DMF (20 mL) 中で合わせ、100℃で3時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水 (200 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、透明な油を得た。該油を、25％から50％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出した80 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.4 g, 100％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 4.660分, 100％純度, LCMS MH+ 654. 1H NMR (CDCl3) δ 7.78-7.83 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.41 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.32 (dd, 4H, J = 12 Hzおよび28 Hz), 7.10-7.23 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 4.05-4.14 (m, 2H), 3.76 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38 (s, 3H), 2.01-2.11 (m, 2H).
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.4 g, 2.14 mmol) を、エタノール (20 mL) 中でスラリーにし、ヒドラジン水和物 (0.42 mL, 8.56 mmol) を加え、反応物を加熱還流した。反応物を還流で透明な溶液まで変化させ、30分後白色の塊として得た。反応物を室温まで冷却し、水 (100 mL) で希釈し、DCM (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、油を得た。該油を、10％メタノール／DCMで溶出した40 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、淡黄褐色固体を得た。該固体をDCM (5 mL) に溶解し、過剰な1N HCl／ジエチルエーテルを加えた。溶媒を減圧下除去して、1-(3-アミノプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (0.87 g, 49％収率) を黄褐色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.802分, 97％純度, LCMS MH+ 524. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.91-8.11 (brd s, NH2およびHCl), 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.38-7.48 (m, 6H), 7.31 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.43 (s, 2H), 3.93 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.29 (s, 3H), 2.73-2.85 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H).
実施例358 1-(2-アミノエチル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例357に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.062 g, 33％収率：LCMS保持時間 = 2.802分, 99％純度, LCMS MH+ 510. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.82-7.99 (brd s, NH2およびHCl), 7.62 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.38-7.48 (m, 6H), 7.31 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.11 (m, 2H) 3.29 (s, 3H), 2.99-2.15 (m, 2H).
実施例359 N-(3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロピル)アセトアミド
ノート：C5-0249-047
Figure 2016513717
 1-(3-アミノプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.10 g, 0.19 mmol, 実施例357) およびTEA (0.80 mL, 0.57 mmol) を、THF (1 mL) 中で合わせた。アセチル クロリド (0.28 mL, 0.42 mmol) を加え、反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、および酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下油までエバポレートした。該油を、5％メタノール／DCMで展開した2000ミクロン分取TLCプレートを用いて精製した。目的バンドをプレートから削り落とし、溶離剤でシリカゲルを溶離させ、N-(3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロピル)アセトアミド (0.053 g, 49％収率) を淡黄褐色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.789分, 99％純度, LCMS MH+ 566. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78-7.82 (m, 1H), 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 5H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.42 (s, 2H), 3.87 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.28 (s, 3H), 2.04 (dd, 2H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 1.78 (s, 3H), 1.61-1.70 (m, 2H).
実施例360 N-(3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド
Figure 2016513717
 1-(3-アミノプロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.10 g, 0.19 mmol, 実施例357) およびTEA (0.80 mL, 0.57 mmol) を、THF (1 mL) 中で合わせた。メタンスルホニル クロリド (0.30 mL, 0.38 mmol) を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下油までエバポレートした。該油を、5％メタノール／DCMで展開した2000ミクロン分取TLCプレートを用いて精製した。目的バンドをプレートから削り落とし、溶離剤でシリカゲルを溶離させ、N-(3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロピル)メタンスルホンアミド (0.045 g, 39％収率) を黄褐色固体として得た。LCMS保持時間 = 4.048分, 99％純度, LCMS MH+ 602. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 5H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.96 (t, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.91 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.29 (s, 3H), 2.96 (dd, 2H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 2.87 (s, 3H), 1.69-1.79 (m, 2H).
実施例361 2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)酢酸
Figure 2016513717
工程1 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.0 g, 2.14 mmol, 中間体9)、tert-ブチル 2-ブロモアセテート (0.34 mL, 2.36 mmol)、および炭酸カリウム (0.45 g, 3.21 mmol) を、DMF (20 mL) 中で合わせ、50℃で2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水 (200 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、tert-ブチル2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)アセテート (1.24 g, 100％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 4.817分, 97％純度, LCMS MH+ 581.
工程2 tert-ブチル2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)アセテート (0.20 g, 0.34 mmol) を、DCM (4 mL) に溶解し、およびTFA (0.26 ml, 3.4 mmol) を加えた。反応物を室温で15時間撹拌し、その後減圧下エバポレートして、2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)酢酸 (0.18 g, 100％収率) を得た。LCMS保持時間 = 3.915分, 97％純度, LCMS MH+ 525. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.41 (s, 4H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.30 (s, 3H)
実施例362 2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N-プロピルアセトアミド
Figure 2016513717
 2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)酢酸 (0.25 g, 0.48 mmol, 実施例361) およびCDI (0.93 g, 0.57 mmol) を、DMF (4 mL) 中で合わせ、室温で20分間撹拌した。プロパン-1-アミンを加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 75 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下白色固体までエバポレートした。該固体を、1％メタノール／DCMで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、2-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)-N-プロピルアセトアミド (0.13 g, 47％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 4.070分, 99％純度, LCMS MH+ 566. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.99 (t, NH), 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.00 (dd, 2H, J = 8 Hzおよび16 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例363 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソブチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例348に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.49 g, 85％収率：LCMS保持時間 = 4.408分, 99％純度, LCMS MH+ 537. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 5H), 7.30-7.33 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.55 (dd, 2H, J = 8 Hzおよび16 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例364 7-(4-クロロベンジル)-8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 ナトリウム (0.35 g, 15.03 mmol) を、エタノール (30 mL) に溶解し、8-ブロモ-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.63 g, 3.01 mmol, 中間体77) を加え、反応物を室温で24時間撹拌した。反応物を減圧下蒸発乾固し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-エトキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.5 g, 100％収率) を淡金色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 5.317分, 95％純度, LCMS MH+ 507.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.5 g, 3.01 mmol) をエタノール (20 mL) に溶解し、6N HCl水溶液 (4 mL) を加えた。透明な溶液を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (150 mL) で希釈し、DCM (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒をオフホワイトの固体まで減圧下除去した。該固体を2％メタノール／DCMで溶出した80 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製し、7-(4-クロロベンジル)-8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (1.0 g, 84％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.173分, 98％純度, LCMS MH+ 393. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (dd, 4H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 5.20 (s, 2H), 4.47 (dd, 2H, J = 8 Hzおよび16 Hz), 4.43 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.40 (dd, 2H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 3.36 (s, 3H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例365 7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1-(2-オキソブチル)-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.44 g, 0.82 mmol, 実施例363) を、メタノール (8 mL) およびDCM (1 mL) に溶解し、その後O℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム (0.93 g, 2.46 mmol) を20分かけて滴下し、反応物を冷却下2時間撹拌した。反応溶媒を減圧下除去し、その後混合物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、透明な油を得た。該油を、1％メタノール／DCMで溶出した40 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシブチル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.32 g, 73％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 4.265分, 97％純度, LCMS MH+ 539. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 5H), 7.30 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.56 (d, 1H, J = 4 Hz), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.23-1.41 (m, 2H).
実施例366 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(プロピルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
Figure 2016513717
工程1 8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.46 mmol, 中間体77) およびプロパン-1-アミン (1.44 mL, 9.2 mmol) を、エタノール (5 mL) 中で合わせ、24時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、水 (75 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下エバポレートして、淡金色の油状物を得た。該油を、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した25 gのシリカゲルカラムを用いて精製して、1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(プロピルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.15 g, 63％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 5.013分, 97％純度, LCMS MH+ 520.
工程2 1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(プロピルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.15 g, 0.29 mmol) を、エタノール (3 mL) に溶解し、6N HCl水溶液 (0.5 mL) を加えた。透明な液を室温で1時間撹拌した。反応溶媒を減圧下除去して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(プロピルアミノ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (0.13 g, 100％収率) を白色泡沫として得た。LCMS保持時間 = 3.021分, 99％純度, LCMS MH+ 406. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.31 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび42 Hz), 6.15-6.48 (brd s, NH2およびHCl), 5.30 (s, 2H), 3.84 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.34 (s, 3H), 3.26 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 2H), 0.81 (s, 3H, J = 8 Hz).
実施例367 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-プロポキシ-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例364に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.14 g, 78％収率：LCMS保持時間 = 2.914分, 98％純度, LCMS MH+ 379. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (dd, 4H, J = 12 Hzおよび40 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.36-4.44 (m, 3H), 3.89 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.41 (dd, 2H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 3.35 (s, 3H), 1.62-1.78 (m, 4H), 0.88 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例368 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-メトキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例364に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.14 g, 78％：LCMS保持時間 = 2.914分, 98％純度, LCMS MH+ 379. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび48 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.42 (t, 1H, J = 4 Hz), 4.08 (s, 3H), 3.88 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38-3.43 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.62-1.70 (m, 2H).
実施例369 8-ブトキシ-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例364に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.15 g, 77％収率：LCMS保持時間 = 3.690分, 97％純度, LCMS MH+ 421. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.43 (m, 3H), 3.89 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.41 (dd, 2H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.25-1.36 (m, 2H), 0.86 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例370 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-イソプロポキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例364に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.056 g, 30％収率：LCMS保持時間 = 3.355分, 94％純度, LCMS MH+ 407. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.36 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび48 Hz), 5.19 (s, 2H), 5.12-5.18 (m, 1H), 4.44 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.80 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.34 (d, 6H, J = 8 Hz).
実施例371 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-モルホリノエトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
Figure 2016513717
工程1 ナトリウム (0.053 g, 2.31 mmol) を、2-モルホリノエタノール (5 mL) に溶解し、8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.46 mmol, 中間体77) を加えた。反応物を室温で24時間撹拌した。反応物を水 (75 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(2-モルホリノエトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.27 g, 100％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 2.990分, 96％純度, LCMS MH+ 592.
工程2 1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(2-モルホリノエトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.27 g, 0.46 mmol) を、エタノール (5 mL) および6N HCl水溶液 (1 mL) に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応物をエバポレートし、メタノール (3 x 10 mL) と共沸した。固体の残渣をメタノール (5 mL) で粉砕し、ろ過した。白色固体ジエチルエーテル (2 x 10 mL) で洗浄し、高真空乾燥して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-モルホリノエトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸 (0.14, 57％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 1.908分, 95％純度, LCMS MH+ 478. 1H NMR (DMSO-d6) δ 11.54 (s, HCl), 7.38 (dd, 4H, J = 12および28 Hz), 5.33 (2, 2H), 4.82-4.89 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 5H), 3.06 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H).
実施例372 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン 塩酸
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例371に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.153 g, 95％収率：LCMS保持時間 = 1.837分, 94％純度, LCMS MH+ 436. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.70 (s, HCl), 7.37-7.42 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 4.77-4.83 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 3H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.40-3.44 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.50 (s, 6H), 1.62-1.72 (m, 2H).
実施例373 7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルオキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 シクロペンタノール (0.21 mL, 2.31 mmol) を、THF (5 mL) に溶解し、水素化ナトリウム (油中60％, 0.092 g, 2.31 mmol) を加えた。反応物を1時間撹拌した。8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.46 mmol, 中間体77) を加え、反応物を室温で15時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 100％収率) を金色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 5.843分, 71％純度, LCMS MH+ 547.
工程2 1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルオキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.46 mmol) を、エタノール (5 mL) に溶解し、6N HCl水溶液 (1 mL) を加えた。透明な液を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下金色の油状物まで除去した。該油を、酢酸エチルで展開した2000ミクロン分取TLCプレートを用いて精製した。目的バンドをプレートから削り落とし、酢酸エチルでシリカゲルを溶離させ、減圧下エバポレートして、7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルオキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.028 g, 14％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.656分, 98％純度, LCMS MH+ 433. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 12および48 Hz), 5.34-5.40 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.42 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.89 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.55- 1.93 (m, 8H).
実施例374 7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロヘキシルオキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例373に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.86 g, 42％収率：LCMS保持時間 = 3.929分, 97％純度, LCMS MH+ 447. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (dd, 4H, J = 12 Hzおよび36 Hz), 5.20 (s, 2H), 4.92-4.99 (m, 1H), 4.42 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.50-1.72 (m, 6H), 1.20-1.45 (m, 4H).
実施例375 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(ペンチルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例373に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.13 g, 63％収率：LCMS保持時間 = 3.886分, 98％純度, LCMS MH+ 435. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび44 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.36-4.49 (m, 3H), 3.99 (t, 3H, J = 8 Hz), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.62-1.72 (m, 4H), 1.16-1.30 (m, 4H), 0.82 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例376 7-(4-クロロベンジル)-8-(シクロペンチルメトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
実施例373に記載の方法を用いた。白色固体, 0.13 g, 63％収率：LCMS保持時間 = 3.970分, 95％純度, LCMS MH+ 447. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび44 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.42 (brd s, 1H), 4.31 (d, 2H, J = 4 Hz), 3.89 (t, 3H, J = 8 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.23-2.35 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 4H), 1.44-1.59 (m, 4H), 1.16-1.28 (m, 2H).
実施例377 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-((6-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例373に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.0.87 g, 44％収率：LCMS保持時間 = 2.255分, 97％純度, LCMS MH+ 470. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび44 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.36-4.49 (m, 3H), 3.99 (t, 3H, J = 8 Hz), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.62-1.72 (m, 4H), 1.16-1.30 (m, 4H), 0.82 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例378 エチル 2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)アセテート
Figure 2016513717
工程1 マロン酸ジエチル (0.35 mL, 2.31 mmol) を、DMF (5 mL) に溶解し、水素化ナトリウム (油中60％, 0.74 g, 1.85 mmol) を滴下した。混合物を15分間撹拌し、8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 0.92 mmol, 中間体77) を加えた。反応物を100℃で15時間加熱した。反応物を冷却し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下金色の油状物まで除去した。該油を、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、ジエチル2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)マノネート (0.23 g, 40％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 5.015分, 95％純度, LCMS MH+ 621. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.27 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび72 Hz), 5.62 (d, 2H, J = 12 Hz), 5.54 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 3.90-4.03 (m, 6H), 3.62 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.37 (s, 3H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.08 (t, 6H, J = 8 Hz), 0.80 (s, 9H).
工程2 ジエチル2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメチル)フェニル)マノネート (0.23 g, 0.36 mmol) を、18％HCl水溶液 (3 mL) 中でスラリーにし、3時間加熱還流して、透明な溶液を得た。溶媒を減圧下除去し、残渣を15時間高真空乾燥して、2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)酢酸 (0.14 g, 100％収率) を黄褐色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.318分, 70％純度, LCMS MH+ 407.
工程3 粗製物2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)酢酸 (0.14 g, 0.36 mmol) を、エタノール (5 mL) および濃硫酸 (1滴) に溶解した。反応物を1時間加熱還流した。反応物を冷却し、減圧下エタノールが除去されるまでエバポレートし、その後水 (50 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 40 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下淡金色の油状物まで除去した。該油を、12 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製し、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、エチル 2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)アセテート (0.062, 40％収率) を淡黄褐色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.804分, 99％純度, LCMS MH+ 435. 1H NMR (CDCl3) δ 7.21 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび84 Hz), 5.57 (s, 2H), 4.11-4.23 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例379 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H, 7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 水素化ナトリウム (油中60％, 0.15 g, 3.69 mmol) をDMF (5 mL) 中のエチル2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセテート (1.03 g, 4.15 mmol) に滴下し、暗金色の溶液を室温で20分間撹拌した。8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 0.92 mmol, 中間体77) を加え、反応物を100℃で2時間加熱した。反応物を冷却し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下金色の油状物まで除去した。該油を、10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した40 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、エチル2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)アセテート (0.54 g, 82％収率) を淡金色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 5.407分, 99％純度, LCMS MH+ 709.
工程2 エチル2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)アセテートを、6N HCl (6 mL) 中でスラリーにし、1時間加熱還流した。反応液を冷却し、水 (50 mL) で希釈し、DCM (3 x 50 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下淡金色の油状物まで除去した。該油を、20％酢酸エチル／ヘキサンから100％酢酸エチルのグラジェントで溶出した12 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H, 7H)-ジオン (0.088 g, 60％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 3.623分, 98％純度, LCMS MH+ 523. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.33 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.05-7.18 (m, 5H), 5.61 (s, 2H), 4.41 (t, 1H, J = 4 Hz), 4.24 (s, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 12 Hz), 3.40 (s, 3H), 3.38-3.43 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H).
実施例380 エチル2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパノエート
Figure 2016513717
 ナトリウム (0.025 g, 1.07 mmol) を、エタノール (3 mL) に溶解し、エチル2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)アセテート (0.33 g, 0.47 mmol, 実施例379, 工程1) を加えた。反応物を10分間撹拌し、メチルヨウ化物 (0.29 mL, 4.7 mmol) および反応物を1時間加熱還流した。反応物を冷却し、減圧下エバポレートし、水 (50 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 50 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下金色の油状物まで除去した。該油を、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、エチル2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパノエート (0.17 g, 67％収率) を白色泡沫として得た。LCMS保持時間 = 3.263分, 99％純度, LCMS MH+ 609. 1H NMR (CDCl3) δ 7.06-7.24 (m, 5H), 6.73 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.39 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例381 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 エチル2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメチル)フェニル)アセテートを、中間体77およびエチル 3-トリフルオロメチルフェニルアセテートから実施例378、工程1に記載の方法を用いて製造した。(0.45 g, 70％収率) 黄色泡沫. LCMS保持時間 = 5.334分, 87％純度, LCMS MH+ 693.
工程2 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオンを、実施例379、工程2に記載の方法を用いて製造した。透明な油, 0.032 g, 44％収率：LCMS保持時間 = 3.523分, 99％純度, LCMS MH+ 507. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.65-7.75 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.17 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび68 Hz), 5.53 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.90 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.40 (s, 3H), 3.37-3.45 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H).
実施例382 エチル 2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセテート
Figure 2016513717
 エチル2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメチル)フェニル)アセテート (0.050 g, 0.72 mmol, 実施例381, 工程1) を、エタノール (3 mL) に溶解し、6N HCl水溶液 (0.3 mL) を加えた。透明な液を室温で1時間撹拌した。反応溶媒を減圧下除去し、DCM (3 mL) を加え、2000ミクロン分取TLCプレートに直接スポットし、これを50％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。目的バンドをプレートから削り落とし、酢酸エチルでシリカゲルを溶離させ、溶媒を減圧下除去して、エチル 2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセテート (0.025 g, 50％収率) を白色泡沫として得た。LCMS保持時間 = 3.731分, 96％純度, LCMS MH+ 579. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.55-7.65 (m, 3H), 7.48 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.12 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび72 Hz), 5.69 (dd, 2H, J = 16 Hzおよび32 Hz), 4.40 (brd s, 1H), 4.05 (dd, 2H, J = 8 Hzおよび16 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.41 (s, 3H), 1.61-1.69 (m, 2H).
実施例383 エチル 2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノエート
Figure 2016513717
 エチル 2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノエートを、実施例380に記載の方法を用いて実施例381、工程1から製造した。淡黄色泡沫, 0.13 g, 61％収率：LCMS保持時間 = 3.999分, 96％純度, LCMS MH+ 593. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.51 (s, 2H), 7.40 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.90 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび92 Hz), 5.15 (s, 2H), 4.39 (t, 1H), 3.98-4.07 (m, 2H), 3.84-3.95 (m, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.59-1.78 (m, 2H), 1.12 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例384 2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル
Figure 2016513717
工程1 水素化ナトリウム (油中60％, 0.15 g, 3.69 mmol) を2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル (0.84 g, 4.15 mmol) に滴下し、室温で15分以上撹拌した。8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 0.92 mmol, 中間体77) を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 100 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 75 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下金色の油状物まで除去した。該油を、10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル (0.58 g, 95％収率) を淡黄色泡沫として得た。LCMS保持時間 = 5.265分, 90％純度, LCMS MH+ 662.
工程2 2-(1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル (0.20 g, 0.30 mmol) を、エタノール (5 mL) に溶解し、6N HCl水溶液 (1 mL) を加えた。透明な液を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (50 mL) で希釈し、DCM (3 x 50 ml) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、金色の油状物を得た。該油を、20％から50％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトニトリル (0.082 g, 50％収率) を白色泡沫として得た。LCMS保持時間 = 3.709分, 97％純度, LCMS MH+ 548. 1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.05-7.25 (m, 5H), 6.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.54 (dd, 2H, J = 12 Hzおよび80 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 8 Hz). 3.64 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.13 (t, 1H, J = 8 Hz), 1.85-1.93 (m, 2H).
実施例385 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(1-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル-1H-プリン- 2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 エチル2-(7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパノエート (0.14 g, 0.23 mmol, 実施例380) を、6N HCl (6 mL) 中でスラリーにし、15時間加熱還流した。透明な液を冷却し、水 (75 mL) で希釈し、DCM (3 x 50 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下透明な油まで除去した。該油を、50％酢酸エチル／ヘキサンで展開した2000ミクロン分取TLCプレートを用いて精製した。目的バンドを収集し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を減圧下エバポレートして、7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(1-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.026 g, 22％収率) を白色泡沫として得た。LCMS保持時間 = 4.029分, 96％純度, LCMS MH+ 537. 1H NMR (CDCl3) δ 7.20-7.30 (m, 3H), 7.09 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.00-7.05 (m, 2H), 6.91 (d, 2H, J = 12 Hz), 5.38 (dd, 2H, J = 16 Hzおよび100 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.00-4.09 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.39 (t, 1H, J = 4 Hz), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.66 (d, 3H, J = 8 Hz).
実施例386 7-(4-クロロベンジル)-8-(2-ヒドロキシ-1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 エチル 2-)1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)-2-(3-トリフルオロメトキシ)フェニル)アセテート (0.25 g, 0.352 mmol, 実施例379, 工程1) を、THF (4 mL) に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (0.080 g, 2.11 mmol) を加えた。反応物を15分間還流し、その後メタノール (2 mL) をコンデンサーから滴下した。さらに15分間還流した後、反応物を冷却し、6N HClでpH 1となるまで酸性にした。混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、DCM (3 x 75 ml) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、油を得た。該油を、5％から10％メタノール／DCMのグラジェントで溶出した25 gのシリカゲルカラムを用いて精製して、7-(4-クロロベンジル)-8-(2-ヒドロキシ-1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.030 g, 13％収率) を白色泡沫として得た。LCMS保持時間 = 2.665分, 98％純度, LCMS MH+ 553. 1H NMR (CDCl3) δ 7.25-7.30 (m, 2H), 7.03 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび91 Hz), 7.11(d, 1H, J = 8 Hz), 6.99-7.02 (m, 1H), 5.26-5.57 (dd, 2H, J = 16 Hzおよび91 Hz), 5.30 (s, 1H), 4.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.04-4.10 (m, OH), 3.67 (s, 3H), 3.46-3.50 (m, 3H), 3.20-3.27 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 2H).
実施例387 7-(4-クロロベンジル)-8-(1-ヒドロキシエチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.25 g, 0.46 mmol, 中間体77) をTHF (5 mL) に溶解し、-78℃まで冷却した。透明な液に、ヘキサン (0.20 mL, 0.51 mmol) 中の2.5 M n-ブチルリチウムを滴下した。反応物を冷却下5分間撹拌し、アセトアルデヒド (0.13 mL, 2.31 mmol) を加えた。反応物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、金色の油状物を残した。該油を、50％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した2個の1000ミクロン分取TLCプレートを用いて精製した。目的バンドを酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下除去して、1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.052 g, 30％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 4.490分, 97％純度, LCMS MH+ 507.
工程2 1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.052 g, 0.10 mmoL) を、エタノール (2 mL) に溶解し、6N HCl水溶液 (0.5 mL) を加えた。透明な液を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (25 mL) で希釈し、DCM (3 x 25 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下金色の油状物まで除去した。該油を、50％酢酸エチル／ヘキサンで展開した2000ミクロン分取TLCプレートを用いて精製した。目的バンドを酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下除去して、7-(4-クロロベンジル)-8-(1-ヒドロキシエチル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.012 g, 29％収率) を無色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 2.429分, 96％純度, LCMS MH+ 393. 1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび64 Hz), 5.65 (dd, J = 12 Hzおよび40 Hz), 4.91-4.97 (m, 1H), 4.19 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.51-3.55 (m, 2H), 2.52 (d, 1H, J = 4 Hz), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.57 (d, 3H, J = 4 Hz).
実施例388 7-(4-クロロベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 0.923 mmol, 中間体77) をTHF (5 mL) に溶解し、-78℃まで冷却した。透明な液に、THF (0.35 mL, 0.877 mmol) 中の2.5 M n-ブチルリチウムをゆっくり滴下し、イソブチルアルデヒド(0.42 mL, 4.61 mmol) を続いてすぐに滴下した。反応物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応物を水 (75 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、油を得た。該油を、10％から30％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出した25 gのシリカカラムを用いて精製して、1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.20 g, 40％収率) を淡金色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 4.923分, 98％純度, LCMS MH+ 535.
工程2 1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.19 g, 0.355 mmol) を、エタノール (5 mL) に溶解し、6N HCl (0.5 mL) を加えた。透明な液を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (75 mL) で希釈し、DCM (3 x 50 ml) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、白色固体を得た。該固体を、ジエチルエーテル (4 mL) 中でスラリーにし、収集して、7-(4-クロロベンジル)-8-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.085 g, 56％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.263分, 94％純度, LCMS MH+ 421. 1H NMR (CDCl3) δ 7.23 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび68 Hz), 5.59 (dd, 2H, J = 16 Hzおよび40 Hz), 4.43 (t, 1H, J = 8 Hz). 4.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.59 (s, 3H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 1H), 2.48 (d, 1H, J = 8 Hz), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.03 (d, 3H, J = 8 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 8 Hz).
実施例389 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-クロロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 0.92 mmol, 中間体77), 炭酸カリウム (0.255 g, 1.85 mmol) および3-クロロフェノール (0.104 mL, 0.97 mmol) を、DMF (5 mL) 中で合わせ、90℃で3時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、淡金色の油状物 (0.65 g) を得た。該油を、10％から20％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出した24 gのシリカゲルカラムを用いて精製して、1-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-(3-クロロフェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオンをオフホワイトの固体として得た (0.413 g, 76％収率)。LCMS保持時間 = 5.598分, 98％純度, LCMS MH+ 589.
工程2 1-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-(4-クロロベンジル)-8-(3-クロロフェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.413 g, 0.70 mmol) を、エタノール (8 mL) に溶解し、6N HCl (1 mL) を加えた。透明な液を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (75 mL) で希釈し、DCM (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、オフホワイトの固体を残した。該固体を、ジエチルエーテル (3 mL) 中でスラリーにし、ろ過して、7-(4-クロロベンジル)-8-(3-クロロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.30 g, 90％収率) をオフホワイトの固体として得た。LCMS保持時間 = 3.810分, 99％純度, LCMS MH+ 475. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.15-7.41 (m, 8H), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8Hz), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.87-1.93 (m, 2H).
以下の実施例390aから390rを、実施例389に記載の2工程の方法を用いて製造した。
実施例390a 7-(4-クロロベンジル)-8-(3,4-ジクロロフェノキシ)1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.34 g, 92％収率：LCMS保持時間 = 4.080分, 99％純度, LCMS MH+ = 509. 1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.31-7.44 (m, 5H), 7.15 (dd, 2H, J = 4 Hzおよび8 Hz), 5.41 (s, 2H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.87-1.95 (m, 2H).
実施例390b 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(m-トリルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.29 g, 76％収率：LCMS保持時間 = 3.724分, 96％純度, LCMS MH+ = 455. 1H NMR (CDCl3) δ 7.27-7.45 (m, 5H), 7.01-7.13 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.86-1.94 (m, 2H).
実施例390c 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-メトキシフェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.14 g, 41％収率：LCMS保持時間 = 3.550分, 97％純度, LCMS MH+ = 471. 1H NMR (CDCl3) δ 7.29-7.44 (m, 5H), 6.79-6.86 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H).
実施例390d 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.23 g, 74％収率：LCMS保持時間 = 3.584分, 99％純度, LCMS MH+ = 459. 1H NMR (CDCl3) δ 7.30-7.43 (m, 5H), 6.98-7.10 (m, 3H), 5.42 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.88-1.93 (m, 2H).
実施例390e 7-(4-クロロベンジル)-8-(4-クロロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.28 g, 76％収率：LCMS保持時間 = 3.814分, 99％純度, LCMS MH+ = 475. 1H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.43 (m, 5H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8Hz), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.86-1.94 (m, 2H).
実施例390f 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(p-トリルオキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.14 g, 41％収率：LCMS保持時間 = 3.732分, 99％純度, LCMS MH+ = 455. 1H NMR (CDCl3) δ (CDCl3) δ 7.46 (dd, 4H, J = 8 HzおよびJ = 44 Hz), 7.24 (dd, 4H, J = 8 HzおよびJ = 36 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.19 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.88-1.92 (m, 2H).
実施例390g 7-ベンジル-8-(3-クロロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.11 g, 61％収率：LCMS保持時間 = 3.503分, 98％純度, LCMS MH+ = 441. 1H NMR (CDCl3) δ 7.42-7.47 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 5H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J= 8Hz), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H).
実施例390h 7-ベンジル-8-(3-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.17 g, 88％収率：LCMS保持時間 = 3.282分, 98％純度, LCMS MH+ = 425. 1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.47 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.04-7.08 (m, 2H), 6.96-7.02 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8Hz), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H).
実施例390i 7-ベンジル-8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.25 g, 56％収率：LCMS保持時間 = 3.860分, 99％純度, LCMS MH+ = 459. 1H NMR (CDCl3) δ 7.15-7.48 (m, 8H), 5.46 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.50-3.61 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.87 -1.94 (m, 2H).
実施例390j 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-フェノキシ-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.18 g, 46％収率：LCMS保持時間 = 3.435分, 99％純度, LCMS MH+ = 407. 1H NMR (CDCl3) δ 7.15-7.48 (m, 10H), 5.46 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.50-3.61 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H).
実施例390k 7-ベンジル-8-(3-ジフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.18 g, 39％収率：LCMS保持時間 = 3.581分, 97％純度, LCMS MH+ = 473. 1H NMR (CDCl3) δ 7.31-7.47 (m, 6H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 6.34-6.72 (t, 1H, J = 18Hz), 5.46 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 2Hz). 3.51-3.55 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H)
実施例390l 7-(4-クロロベンジル)-8-(3-ジフルオロメトキシ)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.14 g, 27％収率：LCMS保持時間 = 3.820分, 99％純度, LCMS MH+ 507. 1H NMR (CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, 4H, J = 12 Hzおよび32 Hz), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.54 (t, 1H, J = 72 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 2 Hz), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H).
実施例390m 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-フェノキシ-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.24 g, 59％収率：LCMS保持時間 = 3.471分, 99％純度, LCMS MH+ = 441. 1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.45 (m, 4H), 7.24-7.33 (m, 4H), 5.42 (s, 3H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H).
実施例390n 3-((7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)オキシ)ベンゾニトリル
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.32 g, 74％収率：LCMS保持時間 = 3.292分, 99％純度, LCMS MH+ = 466. 1H NMR (CDCl3) δ 7.52-7.65 (m, 4H), 7.36 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび24 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J= 8 Hz), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.88-1.93 (m, 2H).
実施例390o 3-((7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)オキシ)ベンゾニトリル
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.24 g, 74％：LCMS保持時間 = 3.581分, 99％純度, LCMS MH+ = 432. 1H NMR (CDCl3) δ 7.54 (s, 3H), 7.46 (d, 3H, J = 8 Hz), 7.30-7.40 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.88-1.96 (m, 2H)
実施例390p 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(4-イソプロピルフェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.33 g, 88％収率：LCMS保持時間 = 4.160分, 99％純度, LCMS MH+ = 483. 1H NMR (CDCl3) δ 7.38 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび44 Hz), 7.22 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび40 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.91-2.98 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.28 (d, 2H, J = 2 Hz).
実施例390q 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(4-イソプロピルフェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.33 g, 91％収率：LCMS保持時間 = 3.894分, 99％純度, LCMS MH+ = 449. 1H NMR (CDCl3) δ 7.48 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.21 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび32 Hz), 5.45 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.62 (brd s, 1H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.90-2.93 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 2 Hz).
実施例390r 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体83から実施例389に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.20 g, 79％収率：LCMS保持時間 = 3.600分, 99％純度, LCMS MH+ = 475. 1H NMR (CDCl3) δ 7.34-7.59 (m, 8H), 5.48 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 2H)
実施例391 7-ベンジル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-ベンジル-8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 0.985 mmol, 中間体83)、炭酸カリウム (0.272 g, 1.97 mmol) および4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール (0.19 g, 1.03 mmol) を、DMF (5 mL) 中で合わせた。反応物を90℃で加熱した。6時間後、反応物を冷却し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、白色固体を得た。この固体を20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した25 gのシリカカラムを用いて精製して、7-ベンジル-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.54 g, 90％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 5.342分, 97％純度, LCMS MH+ = 607.
工程2 7-ベンジル-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.44 g, 0.686 mmol) を、エタノール (15 mL) およびDCM (1 mL) に溶解し、その後6N HCl水溶液 (2.0 mL) を加えた。透明な液を室温で撹拌した。1時間後、反応物を水 (100 mL) で希釈し、DCM (3 x 75 ml) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、白色固体を得た。該固体を、ジエチルエーテル (6 mL) 中でスラリーにし、ろ過して、7-ベンジル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.35 g, 79％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.641分, 99％純度, LCMS MH+ = 493. 1H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.52 (m, 8H), 5.47 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.88-1.92 (m, 2H).
実施例392 7-(4-クロロベンジル)-8-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例391に記載の2工程の方法を用いて製造した。白色固体, 0.33 g, 95％収率：LCMS保持時間 = 3.870分, 99％純度, LCMS MH+ = 527. 1H NMR (CDCl3) δ 7.25-7.56 (m, 7H), 5.43 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.45 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H), 1.89-1.92 (m, 2H).
実施例393 8-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、エーテル中でスラリーとし、ろ過により精製することを除いて実施例391に記載の2工程の方法を用いて製造した。白色固体, 0.33 g, 95％収率：LCMS保持時間 = 3.840分, 99％純度, LCMS MH+ = 493. 1H NMR (CDCl3) δ 7.45 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.36 (dd, 4H, J = 8 Hzおよび24 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 4 Hzおよび12 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J= 8 Hz), 3.51 - 3.55 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 5H), 1.89-1.92 (m, 2H).
実施例394 3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパノール
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (2.0 g, 3.81 mmol, 実施例356) およびピリジニウム クロロクロメート (1.64 g, 7.62 mmol) DCM (40 mL) に溶解した。オレンジ色の溶液を室温で15時間撹拌した。溶媒を塩からデカントに離し、シリカゲルに吸収させ、40％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した40 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパノール (1.25 g, 63％収率) を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 7.12-7.47 (m, 8H), 5.40 (s, 2H), 4.38 (t, 2H, J= 8 Hz), 3.45 (s, 3H), 2.75-2.83 (m, 2H).
実施例395 7-ベンジル-8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 ナトリウム金属 (0.11 g, 4.93 mmol) を、エタノール (10 mL) に溶解し、7-ベンジル-8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 0.985 mmol, 中間体83) を加えた。透明な液を室温で15時間撹拌した。反応物をで水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、7-ベンジル-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-3-エトキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.47 g, 100％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 5.074分, 97％純度, LCMS MH+ = 473.
工程2 7-ベンジル-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-3-エトキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.47 g, 0.985 mmol) を、エタノール (8 mL) に溶解し、6N HCl (2.0 mL) を加えた。透明な液を室温で撹拌した。1時間後、反応物を水 (75 mL) で希釈し、DCM (3 x 50 ml) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、白色固体を得た。該固体を、ヘキサン (5 mL) 中でスラリーにし、ろ過して、7-ベンジル-8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.26 g, 73％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 2.848分, 97％純度, LCMS MH+ = 359. 1H NMR (CDCl3) δ 7.26-7.40 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 4.53-4.59 (m, 2H), 4.17 (t, 2H, J = 8Hz), 3.49-3.51 (m, 5H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.45 (t, 3H, J = 8 Hz).
実施例396 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-プロポキシ-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題生成物を、実施例395に記載の2工程の方法を用いて製造した。白色固体, 0.32 g, 87％収率：LCMS保持時間 = 3.119分, 99％純度, LCMS MH+ = 373.
実施例397 tert-ブチル 3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパノエート
Figure 2016513717
 7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 1.07 mmol, 中間体9)、tert-ブチル 3-ブロモプロパノエート (0.22 mL, 1.29 mmol) および炭酸カリウム (0.22 g, 1.61 mmol) を、DMF (5 mL) 中で合わせ、100℃で24時間加熱した。反応物を冷却し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N 塩化リチウム (2 x 50 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、白色固体を残した。この固体を10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した25 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、tert-ブチル 3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパノエート (0.26 g, 41％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 4.841分, 99％純度, LCMS MH+ = 595. 1H NMR (CDCl3) δ 7.12-7.46 (m, 8H), 5.41 (s, 2H), 4.29 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.53 (s, 3H), 2.61 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.43 (s, 9H).
実施例398 3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロピオン酸
Figure 2016513717
 tert-ブチル 3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロパノエート (0.23 g, 0.383 mmol, 実施例397) を、DCM (4 mL) に溶解し、TFA (0.57 mL, 7.66 mmol) を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し；その後溶媒を減圧下除去して、金色の油状物 (0.21 g) を残した。該油を、5％メタノール／DCMで溶出した12 gのシリカゲルカラムを用いて精製して、3-(7-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-1-イル)プロピオン酸 (0.13 g, 63％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.903分, 99％純度, LCMS MH+ = 539. 1H NMR (CDCl3) δ 7.14-7.47 (m, 8H), 5.41 (s, 2H), 4.35 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.44 (s, 3H), 2.77 (t, 2H, J = 8 Hz).
実施例399 8-(3-クロロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 1.03 mmol, 中間体82)、3-クロロフェノール (0.14 g, 1.08 mmol)、炭酸カリウム (0.29 g, 2.06 mmol) を、DMF (5 mL) 中で合わせ、90℃で15時間加熱した。反応物を冷却し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N LiCl (2 x 75 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-8-(3-クロロフェノキシ)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.55 g, 100％収率) を黄色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 6.238分, 85％純度, LCMS MH+ = 535.
工程2 1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-8-(3-クロロフェノキシ)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.55 g, 1.03 mmol) を、エタノール (10 mL) に溶解し、6N HCl (2 mL) を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、DCM (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、金色の油状物を残した。該油を、50％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した24 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、8-(3-クロロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.21 g, 49％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.859分, 98％純度, LCMS MH+ = 421. 1H NMR (CDCl3) δ 7.35-7.38 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 4.27 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.52-3.58 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 1H), 0.98 (d, 6H, J = 8 Hz).
実施例400 1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-8-イソプロポキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 ナトリウム (0.12 g, 5.15 mmol) を、イソプロパノール (8 mL) に溶解し、8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 1.03 mmol, 中間体82) を加えた。反応物を室温で15時間撹拌した。反応物を6N HClで処理して、pH = 1を達成し、室温で1時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、DCM (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下エバポレートして、金色の油状物を残した。該油を、50％酢酸エチル／ヘキサンで展開した2個の2000ミクロン分取TLCプレートを用いて精製して、1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-8-イソプロポキシ-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.27 g, 75 収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.325分, 97％純度, LCMS MH+ = 353. 1H NMR (CDCl3) δ 5.20-5.30 (m, 1H), 4.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.73 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.45-3.54 (m, 5H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.48-1.57 (m, 1H), 1.42 (d, 6H, J = 8 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 8 Hz).
実施例401 8-エトキシ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例400に記載の方法を用いて白色固体として製造した。LCMS保持時間 = 3.050分, 96％純度, LCMS MH+ 339. 1H NMR (CDCl3) δ 4.53 (dd, 2H, J = 8 Hzおよび16 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.71 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.47-3.53 (m, 5H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.45 (t, 2H, J = 4 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 4 Hz).
実施例402 1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-8-プロポキシ-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例400に記載の方法を用いて白色固体として製造した。LCMS保持時間 = 3.383分, 95％純度, LCMS MH+ = 352. 1H NMR (CDCl3) δ 4.42 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.70 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.45-3.56 (m, 5H), 1.78-1.94 (m, 4H), 1.51-1.72 (m, 3H), 1.04 (t, 3H, J = 8 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 8 Hz).
実施例403 8-ブトキシ 1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例400に記載の方法を用いて白色固体として製造した。LCMS保持時間 = 3.681分, 99％純度, LCMS MH+ = 367. 1H NMR (CDCl3) δ 4.47 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.70 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.45-3.59 (m, 5H), 1.73-1.93 (m, 4H), 0.99 (t, 3H, J = 8 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 8 Hz).
実施例404 7-ベンジル-8-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
工程1 7-ベンジル-8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 0.985 mmol, 中間体83)、炭酸カリウム (0.326 g, 2.36 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(0) (0.032 g, 0.028 mmol) および3,4-ジクロロフェニル ボロン酸 (0.206 g, 1.08 mmol) を、エタノール (12.0 mL)、トルエン (2.0 mL) および水 (2.0 mL) 中で密封バイアルにおいて合わせた。反応物を85℃で18時間加熱した。反応物を冷却し、セライトでろ過した。ろ液を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、金色固体を得た。該固体を、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した25 gのシリカゲルCombiFlashカラムを用いて精製して、7-ベンジル-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.49 g, 86％収率) を金色の油状物として得た。LCMS保持時間 = 5.489分, 97％純度, LCMS MH+ = 573.
工程2 7-ベンジル-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-8-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.49 g, 0.854 mmol) を、エタノール (15 mL) に溶解し、6N HCl (2.0 mL) を加えた。透明な液を室温で1時間撹拌した。反応物を水 (100 mL) で希釈し、DCM (3 x 75 ml) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、白色固体を得た。該固体を、ジエチルエーテル (5 mL) 中でスラリーにし、ろ過して、7-ベンジル-8-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.28 g, 71％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.567分, 96％純度, LCMS MH+ = 459. 1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.38-7.41 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.30 (t, 2H, J = 8 Hz).
実施例405 8-(3-クロロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体82から実施例404に記載の方法を用いて製造した。明るい黄色固体, 0.31 g, 74％収率：LCMS保持時間 = 3.516分, 85％純度, LCMS MH+ = 405. 1H NMR (CDCl3) δ 7.65-7.70 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 4.33-4.39 (m, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.53-1.64 (m, 2H), 0.89 (d, 6H, J = 4 Hz).
実施例406 1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体82から実施例404に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.089 g, 40％収率：LCMS保持時間 = 3.598分, 97％純度, LCMS MH+ = 438.
実施例407 1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-8-(2-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、中間体82から実施例404に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.089 g, 40％収率：LCMS保持時間 = 3.749分, 99％純度, LCMS MH+ = 413.
実施例408 8-(3-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 8-ブロモ-1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.50 g, 1.03 mmol, 中間体82)、3-フルオロフェノール (0.098 mL, 1.08 mmol) および炭酸カリウム (0.29 g, 2.06 mmol) を、DMF (8 mL) 中で合わせ、90℃で15時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、6N HClでpH = 1まで酸性にした。反応物を1時間撹拌し、その後水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を1N LiCl (2 x 100 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、金色の油状物を得た。該油を、20％酢酸エチル／ヘキサンから100％酢酸エチルのグラジェントで溶出した24 gのシリカゲルフラッシュカラムを用いて精製して、8-(3-フルオロフェノキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.20 g, 48％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 3.524分, 96％純度, LCMS MH+ = 405.
実施例409 1-(3-ヒドロキシプロピル)-7-イソペンチル-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 表題化合物を、実施例408に記載の方法を用いて製造した。白色固体, 0.26 g, 55％収率：LCMS保持時間 = 3.838分, 99％純度, LCMS MH+ = 455.
以下の実施例410aから410wを、実施例404に記載の方法を用いて製造した。
実施例410a 7-ベンジル-8-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, LCMS保持時間 = 3.625分, 97％純度, LCMS MH+ = 493. 1H NMR (CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.55 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.28 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.89-1.93 (m, 2H).
実施例410b 7-ベンジル-8-(3-フルオロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.051 g, 80％収率：LCMS保持時間 = 3.004分, 99％純度, LCMS MH+ = 409.
実施例410c 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(m-トリル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.054 g, 85％収率：LCMS保持時間 = 3.133分, 99％純度, LCMS MH+ = 405.
実施例410d 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.051 g, 84％収率：LCMS保持時間 = 2.950分, 99％純度, LCMS MH+ = 421.
実施例410e 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.052 g, 80％収率：LCMS保持時間 = 3.312分, 99％純度, LCMS MH+ = 459.
実施例410f 7-ベンジル-8-(4-クロロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.050 g, 91％収率：LCMS保持時間 = 3.227分, 98％純度, LCMS MH+ = 425.
実施例410g 7-ベンジル-8-(4-フルオロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.052 g, 60％収率：LCMS保持時間 = 2.977分, 99％純度, LCMS MH+ = 409.
実施例410h 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(p-トリル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 透明な油, 0.028 g, 55％収率：LCMS保持時間 = 3.122分, 98％純度, LCMS MH+ = 405.
実施例410i 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(4-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.049 g, 91％収率：LCMS保持時間 = 2.944分, 96％純度, LCMS MH+ = 421.
実施例410j 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.052 g, 76％収率：LCMS保持時間 = 3.348分, 99％純度, LCMS MH+ = 459.
実施例410k 7-ベンジル-8-(2-クロロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 透明な油, 0.057 g, 93％収率：LCMS保持時間 = 2.979分, 99％純度, LCMS MH+ = 425.
実施例410l 7-ベンジル-8-(2-フルオロフェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 金色の油状物, 0.030 g, 91％収率：LCMS保持時間 = 2.858分, 99％純度, LCMS MH+ = 409.
実施例410m 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(o-トリル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.027 g, 77％収率：LCMS保持時間 = 2.995分, 98％純度, LCMS MH+ = 405.
実施例410n 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(2-メトキシフェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.061 g, 86％収率：LCMS保持時間 = 2.831分, 98％純度, LCMS MH+ = 421.
実施例410o 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 白色固体, 0.017 g, 57％収率：LCMS保持時間 = 3.055分, 97％純度, LCMS MH+ = 459.
実施例410p 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(4-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 無色の油状物, 0.057 g, 88％収率：LCMS保持時間 = 2.886分, 98％純度, LCMS MH+ = 498.
実施例410q 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(2-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 無色の油状物, 0.038 g, 79％収率 LCMS保持時間 = 3.520分, LCMS MH+ = 433, 99％純度.
実施例410r 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-8-(3-イソプロピルフェニル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 無色の油状物, 0.026 g, 81％収率：LCMS保持時間 = 3.609分, 98％純度, LCMS MH+ = 433.
実施例410s 8-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 無色の油状物, 0.045 g, 80％収率：LCMS保持時間 = 3.609分, LCMS MH+ = 467, 99％純度.
実施例410t 7-ベンジル-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-8-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 無色の油状物, 0.048 g, 83％収率：LCMS保持時間 = 3.231分, 99％純度, LCMS MH+ = 475.
実施例410u 7-ベンジル-8-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 無色の油状物, 0.048 g, 83％：LCMS保持時間 = 3.150分, 99％純度, LCMS MH+ = 457.
実施例410v 7-ベンジル-8-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 無色の油状物,0.050 g, 78％収率：LCMS保持時間 = 3.161分, 99％純度, LCMS MH+ = 457.
実施例410w 7-ベンジル-8-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 無色の油状物, 0.048 g, 75％収率：LCMS保持時間 = 3.098分, 99％純度, LCMS MH+ = 441.
実施例433 1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3,7-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン
Figure 2016513717
 ペントキシフィリン (1.0 g, 3.59 mmol) を、メタノール (20 mL) およびDCM (3 mL) に溶解し、その後0℃まで冷却した。反応物に水素化ホウ素ナトリウム (0.41 g, 10.8 mmol) を数回に分けて30分かけて加えた。反応物を冷却下2時間撹拌し；その後それを減圧下蒸発乾固し、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (3 x 75 mL) で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、1-(5-ヒドロキシヘキシル)-3,7-ジメチル-1H-プリン-2,6(3H,7H)-ジオン (0.72 g, 71％収率) を白色固体として得た。LCMS保持時間 = 1.849分, 98％純度, LCMS MH+ 281. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 4 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.84 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.51-3.59 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.25-1.37 (m, 4H), 1.02 (d, 3H, J = 4 Hz).
実施例434 うつ病の強制水泳試験モデルにおける本願に記載の化合物の抗うつ作用
強制水泳試験（FST）は、最も広く用いられる抗うつ作用活性のインビボモデルの1つである。この試験で観察される不動性は、すべての主要な分類の抗うつ剤により改善させることができるうつ病性ストレス惹起行動を意味する（Porsolt et al., Arch Int Pharmacodyn Ther. 229(2):327-36, 1977; Porsolt et al., Nature 266: 730 - 732, 1977) (Lucki, et al., Psychopharmacology (Berl). 155(3):315-22, 2001）。要するに、雄性CD-1マウス（7週齢、Charles RiverLabs）群に0.5％メチルセルロース（MC）または様々な濃度の本願に記載の化合物を経口投与した。陽性コントロール、イミプラミン、を腹腔内注射（IP）により20 mg/kgで投与した。投与直後に、マウスをホームケージに戻した。メチルセルロース投与または本願に記載の化合物投与の60分後、およびイミプラミン投与の45分後、マウスをポリカーボネートシリンダー（直径22.2 cm、高さ25.3 cm；Fisher Scientific、ピッツバーグ、ペンシルベニア州）にそれぞれ入れ、15 cmの水で満たし、24±1℃の温度で維持した。以下の実施例において、本願に記載の化合物を投与した後、不動性または水泳行動を6分間記録した。6分間の水泳セッション後、マウスをタオルで乾燥し、ホームケージに戻した。
水泳セッションのデジタルビデオ出力を、ノルダス製ソフトフェア（Ethovision XT Version 8 Video Tracking、Noldus Information Technology、ヴァーヘニンゲン、オランダ）を使用したコンピューターにより解析した。それぞれのマウスの不動時間を取得し、解析した6分間の水泳セッションのうち後ろの4分間を解析した。ソフトフェアは、定義した領域内の各動物の移動を追跡した；これら移動のイメージを1秒につき5回取得した。多数の実施例において、本願に記載の化合物は、マウスが不動であった時間を減少させることができた。不動性はうつ病性ストレス惹起行動に関連するので、不動性を改善する化合物の能力は抗うつ作用の処置作用を実証した。
化合物 31
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）を経口で、または0.1、0.3もしくは1 mg/kgの化合物 31を経口で、チャンバーに入れる60分前に投与した。イミプラミンを腹腔内注射により20 mg/kgで試験の45分前に投与した。
Figure 2016513717
化合物 260
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）を経口で、または0.3、1もしくは3 mg/kgの化合物 260を、チャンバーに入れる60分前に投与した。陽性コントロール、イミプラミンを腹腔内注射により20 mg/kgで試験の45分前に投与した。
Figure 2016513717
化合物 587
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）を、または3、10、30もしくは100 mg/kgの用量で化合物 587を、試験の1時間前に経口投与により与えた；あるいはそれらに20 mg/kgのイミプラミンを腹腔内注射により試験の45分前に投与により与えた。
Figure 2016513717
化合物 458
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）を、または3、10もしくは30 mg/kgの化合物 458を、試験の1時間前に経口投与により与えた；あるいはそれらに20 mg/kgのイミプラミンを腹腔内注射により試験の45分前に投与により与えた。化合物 458は、抗不安作用を示すマウスが不動であった時間を減少させた。
Figure 2016513717
化合物 556
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）をまたは0.3、1、もしくは3 mg/kgの化合物 556を、試験の1時間前に経口投与により与えた；あるいはそれらに20 mg/kgのイミプラミンを腹腔内注射により試験の45分前に投与により与えた。
Figure 2016513717
実施例435 うつ病の尾懸垂モデルにおける化合物 260の抗うつ作用
Steruらにより説明された尾懸垂試験（L. Steru, R. Chermat, B. Thierry, and P. Simon, Psychopharmacology 85(3): 367-370, 1985）が、強制水泳試験とともに最も広く用いられるうつ病の動物モデルの1つとなっている（Cryan JF, Mombereau C, Vassout A., Neurosci. Biobehav. Rev. 29(4-5): 571-625, 2005）。
要するに、NMRIマウスを0.5％メチルセルロース（MC）（4000 CPS）を経口でまたは0.3、1、3および10 mg/kgの経口用量で化合物 260を試験の1時間前に、または30 mg/kgのデシプラミンを腹腔内注射により試験の30分前に処置した。その後、マウスを合計6分間尾懸垂で、上下逆さにした。マウスを順応させるために1分間経過した後、5分以内でマウスが真直ぐになろうとする時間を記録した。歴史的に未処置のマウスは不動になり、これは状況からくる不可避で避けられないストレスに対する反応である。これは、うつ病患者で見られる絶望型行動をモデル化したと考えられる。臨床的に有効な抗うつ剤は、歴史的にそうした不動性を改善する（Steru参照）。すべての用量レベルの化合物 260はまた、図1に示す通り不動性を改善できた。
実施例436 ガラス玉埋めテストモデルを用いた化合物の抗不安作用
齧歯動物は、有害な物質を埋めるため敷料を用いることを示しているが、しかしながらそれらはまた、ラット用固形飼料およびガラス玉などの無害な対象を埋める。この行動は、セロトニン吸収阻害剤の投与により防止される。それは、強迫神経障害のヒトにおいて効果的であると見出されているセロトニン吸収阻害剤により減少できるため、ガラス玉埋めは強迫行動であると提示されている（Njung'e, K., et al. Pharmacol. Biochem. Behav. 38(1): 63-7, 1991）。
以下の実施例において、雌性C57BL/6マウス（7週齢、Charles River Laboratories）群に0.5％メチルセルロース（MC）または様々な用量の本願に記載の化合物を経口投与した。陽性コントロール、10 mg/kgのジメリジン、を腹腔内注射（IP）により試験の45分前に投与した。投与直後に、マウスをホームケージに戻した。ビヒクルもしくは化合物投与の60分後、またはジメリジン投与の45分後、マウスをきれいなラットケージ（45cm x 24.5cm x 13cm）に入れ、BetaChip床材で5cm満たし30分間の試験セッションに対しBetaChip床材一面に均一に配置した20個の黒色のガラス玉を含めた。完了次第、動物を注意深く移動させ、各ケージを後で見直すために撮影した。写真を、手作業で＞25％見えるガラス玉の数について処置について盲目にされた記録員により記録した。以下の実施例は、本願に記載の化合物はマウスにおいて埋める行動を減少させることができることを示し、ここで、処置されたマウスはコントロール群より埋められていないガラス玉の数が多かった。
化合物 31
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）を経口で、または0.1、0.3もしくは1 mg/kgの化合物 31を経口で、試験の60分前に投与した。陽性コントロール、10 mg/kgのジメリジン、を腹腔内注射により試験の45分前に投与した。0.3および1 mg/kgにおいて、化合物 31は、経口投与したコントロールと比較して埋められたガラス玉の数を減少させることができた。
Figure 2016513717
化合物 260
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）を経口で、または1、3もしくは10 mg/kgの化合物 260を経口で、試験の60分前に投与した。陽性コントロール、10 mg/kgのジメリジン、を腹腔内注射により試験の45分前に投与した。
Figure 2016513717
化合物 587
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）を経口で、または3、10もしくは30 mg/kgの化合物 587を経口で、試験の60分前に投与した。陽性コントロール、10 mg/kgのジメリジン、を腹腔内注射により試験の45分前に投与した。
Figure 2016513717
化合物 458
マウスに10 mL/kgの0.5％メチルセルロース（MC）を経口で、または3、10、30もしくは60 mg/kgの化合物 458を経口で、試験の15分前に投与した。陽性コントロール、10 mg/kgのジメリジン、を腹腔内注射により試験の45分前に投与した。
Figure 2016513717
実施例437 不安についてのVogel型コンフリクトテストを用いた化合物の抗不安作用
30年以上の間、Vogel型コンフリクトテストは、齧歯動物において不安を取り除く薬物の能力を測定するインビボ動物モデルとして用いられている（Millan MJ, Brocco M, Eur J Pharmacol. 463(1-3): 67-96, 2003）。要するに、水を48時間などのある特定の期間動物に控えさせる。その期間経過後、動物に水を自由に摂取できるようにするが、定義された数なめた後生じる間欠期に弱い電気ショック、例えば20回なめた毎にショック、を動物は水源から受ける。未処置ラットは、飲水を拒否することにより顕在化された回避行動を生じる。ラットにおけるこの回避型行動または内面葛藤行動は、ヒトにおける回避葛藤に類似する（Cryan JF, Sweeney FF, British Journal of Pharmacology, 2011; 164: 1129-1161）。
しかしながらRiccioら（Riccio A. et al., Cell 137: 761-772, 2009）は、葛藤回避試験のこれらの形式は抗不安作用のすべてのメカニズムに対しては適切なモデルではないかもしれないことを示した。Riccioは、TrpC5ノックアウトマウスが上記Vogel型と同様の葛藤回避試験、水よりむしろ食べ物を用いた新規な抑制摂食試験、において、葛藤回避モデルにおける野生型マウスとは異なった行動をしないが、ノックアウトマウスが他の不安行動モデルにおいて行動の相違点を示すことを示した。
化合物 260をVogel型コンフリクトテストモデルにおける活性について試験した。要するに、3月齢雄性Wistar-Kyotoラット、体重225〜250 g、に0.5％メチルセルロース（4000 CPS）、または0.3、1、3および10 mg/kgの用量で化合物 260を経口で試験の1時間前に、または1 mg/kgのミダゾラムを腹腔内注射により試験の30分前に投与した。結果を図2Aおよび図2Bに示す。予想通り、化合物 260、TrpC5アンタゴニストは、この葛藤回避モデルにおいてコントロール群と比較したとき陽性な活性を示さなかった
実施例438 本願に記載の化合物の抗不安作用
高架十字迷路試験は、抗不安活性を評価するためのインビボモデルである。該試験は、壁なしまたは壁あり走路に暴露された齧歯動物が壁あり走路でより長い時間を過ごすというMontgomeryによる観察（Montgomery, KC., T Comp Physiol Psychol. 48: 254-260, 1958）に基づいており、これは接近−回避葛藤として特徴づけられる。これに基づいて、は、HandleyおよびMithani（Handley SL, Mithani S., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 327: 1-5, 1984）は、2個の壁ありおよび2個の壁なし走路を有する形の高架迷路を用いた適応を考案した。高架十字迷路試験において、動機付け葛藤を規定し、ここで、新しい環境を探索する動物の生まれ持った傾向が、壁なし走路を恐れることにより妨害される。抗不安操作は、壁なし領域を避ける活力を減少させ、したがって壁なし走路への侵入および滞在時間を増加させる。さらに、Riccioらは、C57/BL6 TrpC5ノックアウトマウスの使用により、TrpC5の活性化は高架十字迷路における恐怖反応の増加を生じる（Riccio A et al., Cell 137: 761-772, 2009）が、葛藤回避の新規な抑制摂食試験においては生じないことを示した。
以下の実施例において、本願に記載の化合物を、これら化合物がC57/BL6野生型マウスで不安についての高架十字迷路において試験したときにノックアウトマウスで見られた結果を再現するかを測定するため試験した。本願に記載の化合物を用いた野生型マウスにおけるTrpC5の不活性化は、不安処置の利益に相関するだろう。要するに、Riccioに記載のモデルを用いて、C57/BL6野生型マウスにビヒクル、陽性コントロール、または本願に記載の化合物を投与した。背面光下、雄性C57/BL6マウス（10週齢、Jackson Labs）群に0.5％メチルセルロースまたは本願に記載の化合物を経口投与した。陽性コントロール、1.5 mg/kgのジアゼパム、を腹腔内注射により試験の30分前に投与した。投与直後に、マウスをホームケージに戻した。ビヒクルまたは化合物投与の60分後、およびジアゼパム投与の30分後、マウスを高架十字迷路、（0547M、Mouse Elevated Plus Maze、Columbus Instruments、コロンバス、オハイオ州）上に1回に1匹置き、セッションを5分間記録した。末端壁なし走路侵入は、マウスが十字迷路中の壁なし走路構造の最も遠い位置まで進んだとき生じ、壁なし走路の結果は、マウスが十字構造の壁なし部分へ進んだが該走路の最も遠い部分へは進まなかったとき生じた。ビデオを、処置に対して盲目にされた記録員により手作業で壁なし走路侵入数について記録した。いくつかの試験において、十字路からのマウスの落下を含めた。データを解析する更なる方法として、落下したマウスを上述のいくつかの実施例の解析から除外した。高架十字迷路アッセイの説明において両方の方法が用いられ、有効であったので、両方の結果を以下の表に含める。壁なし走路への侵入数を5分間記録した。試験の結果を以下の表に要約する。
Figure 2016513717
Figure 2016513717
実施例439 化合物 31を用いた処置効果の持続性
上記の方法を用いて、化合物 31で処置したマウスで見られた作用の持続性を試験した。マウスに、試験の30分前に0.5％メチルセルロース（MC）の経口投与；または試験の30分、60分、もしくは120分前に1 mg/kgの用量で化合物 31の経口投与のいずれかをした。ビデオを、処置に対して盲目にされた記録員により手作業で壁なし走路侵入数について記録した。化合物 31で処置したマウスは、MCで処置したマウスより多くおよびより長く迷路の壁なし走路領域に滞在し、化合物 31で見られた効果は少なくとも2時間の持続性を有することを示した。より長い持続性は試験しなかった。
Figure 2016513717
実施例440 不安についてのWistar-Kyotoラット高架十字迷路における本願に記載の化合物の抗不安作用
Wistar-Kyotoラットを高架十字迷路アッセイで用い、1 mg/kg用量のミダゾラムおよび0.5％メチルセルロースをそれぞれ陽性および陰性コントロールとして、ならびに0.3、1、3および10 mg/kgの用量で化合物 260を用いた。結果は、ラットは迷路の壁なし部分で有意な時間滞在しなかった（図3Aおよび3B）；しかしながら、それらは、壁あり走路部分においてビヒクルまたはミダゾラムを投与したラットより活動的である（図3C）ことを示した。化合物 260を投与したとき（図3D）、より長い距離（センチメーター単位で測定）を進んだラットは増加した。
実施例441 NMRIマウスにおける本願に記載の化合物の刺激効果
ラットが本願に記載の化合物の刺激効果に対して反応しないことを保証するため、化合物 260を試験した。この実施例において、皮下投与により0.5％メチルセルロース（MC）（ビヒクル）と5 mg/kg用量でフェンシクリジン（PCP）（図4A）を、または様々な用量の化合物 260（図4B）をNMRIマウスにおいて試験した。PCPで処置したマウスは、メチルセルロースと比較して有意に高いレベルの運動活性化を有し、顕著な刺激効果を示したが、一方複数の用量での化合物 260は、コントロールと比べまったく刺激効果の違いを示さなかった。この実施例は、高架十字迷路における化合物 260処置ラットの探索が増加したことは、化合物 260のPCP様効果によるものではないことを実証する。
参照による組み込み
個々の公報または特許が具体的におよび個々に参照により組み込まれると示されているように、本明細書で言及したすべての公報および特許は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
均等物
当業者は、本明細書に記載された発明の具体的な実施態様に対する多くの均等物を、単なる通常の実験を用いて認識または確認できるであろう。そうした均等物を以下の請求の範囲に含包することを意図する。
Figure 2016513717
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追加的にまたは代替的に、有効性を、化合物の（所定の化合物濃度で）存在下に対する非存在下でまたは対象化合物との比較で、％阻害として表すことができる。例えば、有効性を、化合物の存在下に対する非存在下でイオン流束の％阻害として表すことができる。典型的な化合物を以下の表Cに示す。表Cに示す、「A」は、IC50＜100 nMを意味する。「B」は、100 nMと500 nMの間のIC50を意味する。「C」は、500 nMと1000 nMの間のIC50を意味する。「D」は、1 μMと2 μMの間のIC50を意味する。「E」は、2 μMと10 μMの間のIC50を意味する。「F」は、アゴニスト化合物を意味する。「ND」は、IC50を測定しなかった化合物を意味する。
Figure 2016513717

Claims (35)

  1. 対象においてTRPC5介在障害を処置する方法であって、式I：
    Figure 2016513717
    式I
    ［式中
    R1は、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルケニルまたはC2-C6 アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR5で適宜置換され；
    R2は、C1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C1-C6 ハロアルキル、ハロ、C1-C6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C3-C7 シクロアルキルオキシ、C6-C10 アリール、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6 アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、またはシアノであり、ここで、該C1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C3-C7 シクロアルキルオキシ、C6-C10 アリール、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6 アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、またはアシルの各々は、1〜3個のR6で適宜置換され；
    R3は、C1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C3-C7 シクロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C2-C6 ヒドロキシアルキル、またはC1-C6 アルコキシであり、これらの各々は、1〜4個のR7で適宜置換され；
    R4は、C1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C2-C6 アルケニルまたはC2-C6 アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR8で適宜置換され；
    R5、R6、R7、およびR8 は、各々独立してC1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、ハロ、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド、C1-C6 アルキルアミド、C2-C12 ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6 アルキル、C3-C7 シクロアルキル、C6-C10 アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、該C1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、アミド、C1-C6 アルキルアミド、C2-C12 ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6 アルキル、C3-C7 シクロアルキル、C6-C10 アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールの各々は、1〜3個のR9で適宜置換され；そして
    各R9は、独立してC1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、C6-C10 アリール、ヘテロアリール、C4-C10 シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1-C6 アルキル、C7-C16 アリールアルキル、ヘテロアリール-C1-C6 アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、C2-C8 アルコキシアルコキシル、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、C1-C6 アルキル-アミノ-C1-C6 アルキル、C1-C6 アルキル-アミノ-C2-C12 ジアルキル、-S-、-S-C1-C6 アルキル、-S(O)2-C1-C6 アルキル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、-C(O)-C6-C10 アリール、-NHC(O)-C6-C10 アリール、-C(O)NH-C6-C10 アリール、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6 アルキル、-C(O)-C1-C6 アルキルアシル、ニトロ、またはシアノである］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を対象に投与しその結果対象を処置することを含む、該方法。
  2. TRPC5介在障害が、神経精神障害、神経変性障害、腎症、および発作性障害からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
  3. R1が、C1-C6 アルキルである請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  4. R1が、C1-C6 アルキルであり、R5が、独立してC6-C10 アリールまたはヘテロアリールである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  5. R2が、C6-C10 アリール、C6-C10 アリールオキシまたはヘテロアリールオキシである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  6. R2が、C6-C10 アリールオキシである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  7. R2が、C1-C6 アルコキシである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  8. R2が、C1-C6 アルキルである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  9. R2が、C1-C6 アルキルアミノである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  10. R2が、-S(O)-または-S(O)2-である、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  11. R3が、C1-C6 アルキル、C2-C6 ヒドロキシアルキル、またはC1-C6 アルコキシである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  12. R3が、ヒドロキシプロピルである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  13. R4が、C1-C6 アルキルである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  14. R5が、独立してC6-C10 アリール、ヘテロアリール、C3-C7 シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  15. R5が、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、またはオキサゾリルである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  16. R5が、フェニルである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  17. R5が、ピリジルである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  18. R5が、チアゾリルである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  19. R9が、独立してC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロ、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、またはヘテロシクロアルキルである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  20. R2が、C6-C10 アリールまたはC6-C10 アリールオキシであり、R6が、独立してC1-C6 アルキル、C1-C6 ハロアルキル、またはC1-C6ハロアルコキシである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  21. R2が、C6-C10 アリールオキシであり、R6が、独立してC1-C6 ハロアルキル、またはC1-C6ハロアルコキシである、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  22. R2が、C6-C10 アリールオキシであり、R6が、-CF3または-OCF3である、請求項1記載の方法、またはその医薬的に許容される塩。
  23. 式I(a)：
    Figure 2016513717
    式I(a)
    ［式中
    R1は、C1-C6 アルキル、C2-C6 アルケニルまたはC2-C6 アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR5で適宜置換され；
    R2は、C1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C1-C6 ハロアルキル、ハロ、C1-C6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C3-C7 シクロアルキルオキシ、C6-C10 アリール、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6 アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、またはシアノであり、ここで、C1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C3-C7 シクロアルキルオキシ、C6-C10 アリール、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6 アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、またはアシルの各々は、1〜3個のR6で適宜置換され；
    R3は、C2-C6 ヒドロキシアルキルまたはC1-C6 ヘテロアルキルであり；
    R4は、C1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C2-C6 アルケニルまたはC2-C6 アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR8で適宜置換され；
    R5、R6、およびR8は、各々独立してC1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、ハロ、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド、C1-C6 アルキルアミド、C2-C12 ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6 アルキル、C3-C7 シクロアルキル、C6-C10 アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、該C1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、アミド、C1-C6 アルキルアミド、C2-C12 ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6 アルキル、C3-C7 シクロアルキル、C6-C10 アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールの各々は、1〜3個のR9で適宜置換され；そして
    各R9は、独立してC1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、C6-C10 アリール、ヘテロアリール、C4-C10 シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1-C6 アルキル、C7-C16 アリールアルキル、ヘテロアリール-C1-C6 アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、C2-C8 アルコキシアルコキシル、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、C1-C6 アルキル-アミノ-C1-C6 アルキル、C1-C6 アルキル-アミノ-C2-C12 ジアルキル、-S-、-S-C1-C6 アルキル、-S(O)2-C1-C6 アルキル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、-C(O)-C6-C10 アリール、-NHC(O)-C6-C10 アリール、-C(O)NH-C6-C10 アリール、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6 アルキル、-C(O)-C1-C6 アルキルアシル、ニトロ、またはシアノである］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  24. R1が、C1-C6 アルキルであり、R5が、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、またはオキサゾリルである、請求項23記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  25. R2が、C6-C10 アリールまたはC6-C10 アリールオキシであり、R6が、独立してC1-C6 アルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6またはハロアルコキシである、請求項23記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  26. R3が、C2-C6 ヒドロキシアルキルである、請求項23記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  27. 式II：
    Figure 2016513717
    式II
    ［式中
    環Aは、フェニル、チアゾリル、ピリミジニル、またはオキサゾリルであり；
    R2は、C1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C1-C6 ハロアルキル、ハロ、C1-C6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C3-C7 シクロアルキルオキシ、C6-C10 アリール、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6 アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、ニトロ、またはシアノであり、ここで、C1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C3-C7 シクロアルキルオキシ、C6-C10 アリール、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、-S-、-S-C1-C6 アルキル、-S(O)-、-S(O)2-、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、またはアシルの各々は、1〜3個のR6で適宜置換され；
    R3は、C1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C2-C6 ヒドロキシアルキル、またはC1-C6 アルコキシであり、これらの各々は、1〜4個のR7で適宜置換され；
    R4は、C1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C2-C6 アルケニルまたはC2-C6 アルキニルであり、これらの各々は、1〜4個のR8で適宜置換され；
    R6、R7、およびR8 は、各々独立してC1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、ハロ、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アミド、C1-C6 アルキルアミド、C2-C12 ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6 アルキル、C3-C7 シクロアルキル、C6-C10 アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、ここで、該C1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、アミド、C1-C6 アルキルアミド、C2-C12 ジアルキルアミド、-S-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(O)O-C1-C6 アルキル、C3-C7 シクロアルキル、C6-C10 アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールの各々は、1〜3個のR9で適宜置換され；
    各R9は、独立してC1-C6 アルキル、C1-C6 ヘテロアルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、C6-C10 アリール、ヘテロアリール、C4-C10 シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル-C1-C6 アルキル、C7-C16 アリールアルキル、ヘテロアリール-C1-C6 アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1-C6 アルコキシ、C6-C10 アリールオキシ、C7-C16 アリールアルコキシ、C2-C8 アルコキシアルコキシル、アミノ、C1-C6 アルキルアミノ、C2-C12 ジアルキルアミノ、C1-C6 アルキル-アミノ-C1-C6 アルキル、C1-C6 アルキル-アミノ-C2-C12 ジアルキル、-S-、-S-C1-C6 アルキル、-S(O)2-C1-C6 アルキル、スルホンアミジル、アミド、ウレア、スルホニルウレア、アシル、-C(O)-C6-C10 アリール、-NHC(O)-C6-C10 アリール、-C(O)NH-C6-C10 アリール、-C(O)OH、-C(O)O-C1-C6 アルキル、-C(O)-C1-C6 アルキルアシル、ニトロ、またはシアノであり；
    各Raは、C1-C6 アルキル、C1-C6 ハロアルキル、またはハロであり；
    nは、1または2であり；そして
    mは、1、2、または3である］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  28. 環Aが、フェニルまたはチアゾリルである、請求項27記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  29. R3が、ヒドロキシプロピルである、請求項27記載の化合物。
  30. 式III：
    Figure 2016513717
    式III
    ［式中
    R2は、1〜3個のR6で置換された、C1-C6 アルコキシまたはC6-C10 アリールオキシであり；
    R3は、C1-C6 ヘテロアルキルまたはC2-C6 ヒドロキシアルキルであり；
    R4は、C1-C6 アルキルであり；
    R6は、独立してC1-C6 アルキル、ハロ、C1-C6 ハロアルキル、C1-C6 ハロアルコキシ、またはC1-C6 アルコキシであり；
    各Raは、C1-C6 アルキル、C1-C6 ハロアルキル、ハロであり；
    nは、1または2であり；そして
    mは、1、2、または3である］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  31. R3が、ヒドロキシプロピルである、請求項30記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  32. Raが、独立してクロロ、フルオロ、またはメチルである、請求項30記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  33. 請求項1から32のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、組成物。
  34. 対象においてTRPC5介在障害を処置する方法であって、請求項23から33のいずれかに1つに記載の化合物または組成物を対象に投与しその結果対象を処置することを含む、該方法。
  35. TRPC5介在障害が、神経精神障害、神経変性障害、腎症、および発作性障害からなる群より選択される、請求項34記載の方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020526591A (ja) * 2017-07-11 2020-08-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規置換キサンチン誘導体
JP2022512373A (ja) * 2018-12-12 2022-02-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換キサンチン誘導体
JP2022512374A (ja) * 2018-12-12 2022-02-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換キサンタン誘導体

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8173750B2 (en) 2009-04-23 2012-05-08 ATRP Solutions, Inc. Star macromolecules for personal and home care
LT2970303T (lt) 2013-03-15 2017-07-25 Hydra Biosciences, Inc. Pakeistieji ksantinai ir jų panaudojimo metodai
WO2016023831A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4(3h,5h)-dione derivatives
WO2016159747A1 (en) 2015-03-27 2016-10-06 Latvian Institute Of Organic Synthesis Ethynylxanthines, preparation and use as calcium ion channel modulators
WO2016159746A1 (en) 2015-03-27 2016-10-06 Latvian Institute Of Organic Synthesis Novel ethynylxanthines, their preparation and use as inhibitors of matrix metalloproteinases and angiogenesis
GB2553684B (en) 2015-03-27 2020-06-03 Latvian Inst Organic Synthesis Ethynylxanthines, preparation and use for cancer treatment
DK3280417T3 (da) * 2015-04-08 2020-11-02 Lewis And Clark Pharmaceuticals Inc Xanthin-substitueret alkynyl karbamater/omvendte karbamater som a2b antagonister
CN107118586A (zh) * 2016-02-24 2017-09-01 中国科学技术大学 含氮杂环基取代的烯类化合物的用途
GB201702160D0 (en) 2017-02-09 2017-03-29 Univ Leeds Innovations Ltd Inhibitors for use in therapy
WO2018157800A1 (en) * 2017-02-28 2018-09-07 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Mlkl inhibitors
US11666577B2 (en) * 2017-02-28 2023-06-06 National Institute Of Biological Sciences, Beijing MLKL inhibitors
WO2019173327A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Goldfinch Bio, Inc. Imidazodiazepinediones and methods of use thereof
CN112979651B (zh) * 2021-04-09 2022-02-01 南京纽邦生物科技有限公司 一种副黄嘌呤的制备方法
CN113354646B (zh) * 2021-07-06 2022-11-15 南开大学 8-芳氧基烷氧基取代黄嘌呤衍生物及其制备方法和应用
CN115636831A (zh) * 2022-10-27 2023-01-24 中国药科大学 稠合嘧啶二酮类化合物、其用途以及药物组合物
US20240208976A1 (en) 2022-12-20 2024-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of 7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)-phenoxy)-3,7-dihydro-1h-purine-2,6-dione
CN118373832A (zh) * 2023-01-20 2024-07-23 深圳晶蛋生物医药科技有限公司 大环类化合物、其药物组合物及其应用
WO2024165540A1 (en) 2023-02-06 2024-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising 7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)-phenoxy)-3,7-dihydro-1h-purine-2,6-dione
WO2024164818A1 (zh) * 2023-02-08 2024-08-15 中国科学院上海药物研究所 黄嘌呤类化合物及其用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999035148A1 (en) * 1998-01-02 1999-07-15 Cell Therapeutics, Inc. Compounds for increased bioavailability
JP2002541258A (ja) * 1999-04-09 2002-12-03 セル セラピューティクス インコーポレーテッド インターリューキン−１２シグナルを阻害するための治療用化合物及びその使用方法
WO2008011518A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Diakine Therapeutics, Inc. Encapsulation system
JP2009504592A (ja) * 2005-08-10 2009-02-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 選択的ｈｍ７４ａアゴニストとしてのキサンチン誘導体
JP2009518333A (ja) * 2005-12-07 2009-05-07 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム キサンチン誘導体、その調製方法及びその使用
JP2009521485A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 ハイドラ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 疼痛を処置するためのｔｒｐａ１阻害剤
WO2011114184A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Amides of heterocyclic compounds as trpa1 inhibitors
WO2013023102A1 (en) * 2011-08-09 2013-02-14 Hydra Biosciences, Inc. Inhibiting transient receptor potential ion channel trpa1

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4304650A1 (de) * 1993-02-16 1994-08-18 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6878715B1 (en) * 1994-02-18 2005-04-12 Cell Therapeutics, Inc. Therapeutic compounds for inhibiting interleukin-12 signals and method for using same
JP4191269B2 (ja) 1996-05-17 2008-12-03 興和株式会社 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
JPH10318487A (ja) 1997-05-16 1998-12-04 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 真空断熱材用ゲッタ
US6187780B1 (en) * 1998-04-16 2001-02-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Assymetrically substituted xanthine derivatives having adenosine A1 antagonistic activity
CN1440288A (zh) * 2000-07-04 2003-09-03 诺沃挪第克公司 作为酶dpp－iv的抑制剂的杂环化合物
IL156315A0 (en) 2000-12-07 2004-01-04 Cv Therapeutics Inc Abca-1 elevating compounds
ES2444772T3 (es) * 2001-02-24 2014-02-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Derivados de xantina, su preparación y uso como medicamentos
US6825349B2 (en) * 2001-11-09 2004-11-30 Cv Therapeutics Inc. A2B adenosine receptor antagonists
WO2004106337A1 (en) * 2003-05-06 2004-12-09 Cv Therapeutics, Inc. Xanthine derivatives as a2b adenosine receptor antagonists
JP2007511528A (ja) 2003-11-13 2007-05-10 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 心肥大および心不全の処置としてのｔｒｐチャネル阻害方法
US7393827B2 (en) 2004-12-30 2008-07-01 Diakine Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for restoring β-cell mass and function
US8143254B2 (en) 2005-02-18 2012-03-27 Cornell Research Foundation, Inc. Methods for modulating ion channels
ES2339481T3 (es) * 2005-09-06 2010-05-20 Glaxosmithkline Llc Compuestos de bencimidazol tiofeno como moduladores de plk.
CA2637674A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Abbott Laboratories 2-imino-benzimidazoles
WO2007101213A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Kalypsys, Inc. Novel 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines, bicyclic pyrimidine diones and imidazolidine-2,4-diones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
WO2009157938A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Cv Therapeutics, Inc. A2b adenosine receptor antagonists for treating cancer
US20120148604A1 (en) 2009-08-20 2012-06-14 Transposagen Biopharmaceuticals, Inc. Trp inhibitors and uses thereof
US9260430B2 (en) 2010-06-08 2016-02-16 Hydra Biosciences, Inc. Use of TRPA1 antagonists to prevent or treat infections caused by biological-warfare agents
JP2013023102A (ja) 2011-07-22 2013-02-04 Panasonic Corp 列車情報提供システム
CN103121970B (zh) 2012-12-04 2015-04-29 中国科学院昆明植物研究所 苯并咪唑及其衍生物，其药物组合物及其在制备抗抑郁药物中的应用
LT2970303T (lt) 2013-03-15 2017-07-25 Hydra Biosciences, Inc. Pakeistieji ksantinai ir jų panaudojimo metodai

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999035148A1 (en) * 1998-01-02 1999-07-15 Cell Therapeutics, Inc. Compounds for increased bioavailability
JP2002541258A (ja) * 1999-04-09 2002-12-03 セル セラピューティクス インコーポレーテッド インターリューキン−１２シグナルを阻害するための治療用化合物及びその使用方法
JP2009504592A (ja) * 2005-08-10 2009-02-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 選択的ｈｍ７４ａアゴニストとしてのキサンチン誘導体
JP2009518333A (ja) * 2005-12-07 2009-05-07 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム キサンチン誘導体、その調製方法及びその使用
JP2009521485A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 ハイドラ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 疼痛を処置するためのｔｒｐａ１阻害剤
WO2008011518A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Diakine Therapeutics, Inc. Encapsulation system
WO2011114184A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Amides of heterocyclic compounds as trpa1 inhibitors
WO2013023102A1 (en) * 2011-08-09 2013-02-14 Hydra Biosciences, Inc. Inhibiting transient receptor potential ion channel trpa1

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KIM M. J. ET AL.: "Molecular determinant of sensing extracellular pH in classical transient receptor potential channel", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 365(2), JPN6018000620, 2008, pages 239 - 245, ISSN: 0003719771 *
YOSHIDA, J. ET AL.: "Capacitative Ca2+ entries and mRNA expression for TRPC1 and TRPC5 channels in human epidermoid carci", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 510(3), JPN6018000619, 2005, pages 217 - 222, ISSN: 0003719770 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020526591A (ja) * 2017-07-11 2020-08-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規置換キサンチン誘導体
JP7114702B2 (ja) 2017-07-11 2022-08-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規置換キサンチン誘導体
JP2022512373A (ja) * 2018-12-12 2022-02-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換キサンチン誘導体
JP2022512374A (ja) * 2018-12-12 2022-02-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換キサンタン誘導体
JP7408662B2 (ja) 2018-12-12 2024-01-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換キサンタン誘導体
JP7502299B2 (ja) 2018-12-12 2024-06-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換キサンチン誘導体

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