KR20150133233A - 치환된 잔틴 및 그것의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 TRPC5 이온 채널 및 TRPC5에 관련된 질환을 억제하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
Description
본 출원은 그 내용이 참조로서 본원에 포함되어 있는 2013년 3월 15일자로 출원된 U.S.S.N. 61/789,724에 대한 우선권을 주장한다.
여러 가지의 이온 채널 단백질들은 세포막을 가로지르는 이온 플럭스(ion flux)를 매개하기 위하여 존재한다. 이온 채널 단백질의 제대로 된 발현 및 기능은 세포 기능, 세포 내 커뮤니케이션 등의 유지에 필수적이다. 다양한 질병들이 막 전위(membrane potential)의 탈 조절(misregulation) 또는 비정상적인 칼슘 조작으로 인해 발생한다. 세포에서의 막 전위 및 이온 플럭스를 조절하는 데 있어서 이온 채널의 가장 중요한 점을 고려해 볼 때, 특정 이온 채널을 촉진하거나 억제할 수 있는 약제의 발견은 조사 도구로서 그리고 가능성 있는 치료제로서 관심을 가지게 한다.
본 발명의 목적은 TRPC5 매개성 질환(TRPC5 mediated disorder)을 치료하기 위한 화합물 및 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물:
화학식 I
또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 TRPC5 매개성 질환(TRPC5 mediated disorder)을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 여기에서 구성 성분들(constituent members)을 본원에 제공한다.
본 발명은 화학식 I(a)의 화합물:
화학식 I(a)
또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하며, 여기에서 구성 성분들을 본원에 제공한다.
본 발명은 화학식 II의 화합물:
화학식 II
또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하며, 여기에서 구성 성분들을 본원에 제공한다.
본 발명은 화학식 III의 화합물:
화학식 III
또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하며, 여기에서 구성 성분들을 본원에 제공한다.
본 발명은 화학식 I(a), II 또는 III의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 더 제공한다.
본 발명은 화학식 I(a), II 또는 화학식 III의 화합물 또는 조성물, 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에게서 TRPC5 매개성 질환을 치료하는 방법을 더 제공한다.
본 발명은 TRPC1 또는 TRPC3과 같은 다른 이온 채널과 함께 헤테로멀티머 형(heteromultimer form)뿐만 아니라 호모멀티머 형(homomultimeric form)으로도 존재할 수 있는(즉, TRPC5-TRPC1 및 TRPC1-TRPC3-TRPC5), 일시적 수용체 전위 양이온 채널 서브패밀리 C, 멤버 5(transient receptor potential cation channel subfamily C, member 5; TRPC5)의 활성을 조절함으로써, 신경정신계 질환(neuropsychiatric disorder), 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disorder), 신장병증(nephropathy) 및 발작 장애(seizure disorder)와 같은 질환을 치료하기 위한 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물은 TRPC5-매개성 이온 플럭스를 억제하거나, TRPC5에 의해 매개되는 내향 전류(inward current), 외향 전류(outward current) 또는 양쪽 모두를 억제함으로써 TRPC5의 기능을 조절한다. 특정 전류의 억제는 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내(in vivo) 검정법에서 이와 같은 전류(예를 들어, 내향 및/또는 외향)를 억제하거나 감소시키는 능력이다. 특정 전류의 활성화는 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내(in vivo) 검정법에서 이와 같은 전류(예를 들어, 내향 및/또는 외향)를 활성화시키거나 증가시키는 능력이다.
일 양상에서, 본 발명은 TRPC5-매개성 전류 및/또는 TRPC5-매개성 이온 플럭스를 억제하는 본원에 기술된 화합물과 같은 TRPC5 길항제(antagonist)를 투여함으로써 감소된 TRPC5 활성이 질환의 심각도를 감소시킬 수 있는, 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본원에 기술된 화합물은 10 나노몰 또는 그보다 더 적은 TRPC5의 억제를 위해 측정된 IC50을 가지는 TRPC5 길항제이다. 어떤 구현에서, 본원에 기술된 화합물은 10 나노몰 또는 그보다 더 적은 IC50으로 내향 및 외향 TRPC5-매개성 전류 중 하나 또는 모두를 억제하는 TRPC5 길항제이다. 어떤 구현에서, 본원에 기술된 화합물은 1 마이크로몰 또는 그보다 더 적게 투여될 때, 적어도 95%의 TRPC5-매개성 전류 또는 TRPC5-매개성 이온 플럭스를 억제한다.
다른 양상에서, 본원에 기술된 화합물은 TRPC5의 기능, 예를 들어 TRPC5-매개성 전류 및/또는 TRPC5-매개성 이온 플럭스를 억제하기 위하여 사용될 수 있는 TRPC5 길항제이다. 몇몇 구현에서, 본원에 기술된 화합물은 시험관 내, 예를 들어 배양중인 세포에서 TRPC5 매개성 전류를 억제하기 위하여 사용될 수 있다. 다른 구현에서, 본원에 기술된 화합물은 생체 내에서 TRPC5 매개성 전류를 억제하기 위하여 사용될 수 있다. 어떤 구현에서, 본원에 기술된 화합물은 내향 및 외향 TRPC5 매개성 전류를 모두 억제한다.
본 발명의 다른 양상은 유효량의 본원에 기술된 화합물(또는 그것의 염, 상기 화합물의 용매 화합물(solvate), 수화물(hydrate), 산화적 대사물(oxidative metabolite) 또는 프로드러그(prodrug) 또는 그것의 염) 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 인간 환자에서 또는 수의과용으로 사용하기에 적합한 약제학적 조제물(pharmaceutical preparation)인 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 본 명세서에 제공된 임의의 질병 또는 질환의 증상을 치료하거나 감소시키기 위한 약제(medicament) 또는 약제학적 조제물의 제조에 있어서의 본원에 기술된 화합물의 용도를 고려한다. 본원에 기술된 화합물은 특정 질병 또는 질환에 적절한 경로를 통한 투여를 위해 제형화될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물은 하나 또는 그 이상의 항염증제(anti-inflammatory agent), 항여드름제(anti-acne agent), 항주름제(anti-wrinkle agent), 항흉터제(anti-scarring agent), 항건선제(anti-psoriatic agent), 항증식제(anti-proliferative agent), 항진균제(anti-fungal agent), 항바이러스제(anti-viral agent), 방부제(anti-septic agent), 항편두통제(anti-migraine agent), 각질 용해제(keratolytic agent) 또는 제모제(hair growth inhibitor)와 조합하여 투여될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 국부적으로(topically), 경구적으로(orally), 경피적으로(transdermally), 직장으로(rectally), 질로(vaginally), 비경구적으로(parenterally), 비강내로(intranasally), 폐내로(intrapulmonary), 안구내로(intraocularly), 정맥내로(intravenously), 근육내로(intramuscularly), 동맥내로(intraarterially), 척추강내로(intrathecally), 편도내로(intracapsularly), 안와내로(intraorbitally), 심장내로(intracardiacly), 피부내로(intradermally), 복강내로(intraperitoneally), 기관내로(transtracheally), 피하로(subcutaneously), 표피내로(subcuticularly), 관절내로(intraarticularly), 피막하로(subcapsularly), 척수내로(intraspinally), 흉골내로(intrasternally), 설하로(sublingually) 또는 흡입(inhalation)에 의해 투여될 수 있다.
몇몇 구현에서, 본원에 기술된 화합물은 국부적으로 투여될 수 있다.
몇몇 구현에서, 본원에 기술된 화합물은 경구적으로 투여될 수 있다.
몇몇 구현에서, 본원에 기술된 화합물은 비경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 TRPC5 매개성 질환(TRPC5 mediated disorder)을 치료하기 위한 화합물 및 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 테스트하기 한 시간 전 0.5% 메틸셀룰로오스(Methylcellulose, MC)(4000 CPS)의 경구 투여, 또는 0.3, 1, 3 및 10 mg/kg 경구 용량(oral dose)의 화합물 260의 투여, 또는 테스트하기 30분 전 복강 내 주사에 의한 30 mg/kg 데시프라민(desipramine)의 투여 후, NMRI 마우스의 부동 상태(immobility)를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2a 및 2b는 테스트하기 한 시간 전 0.5% 메틸셀룰로오스(Methylcellulose, MC)(4000 CPS)의 투여, 또는 0.3, 1, 3 및 10 mg/kg 용량의 화합물 260의 경구 투여, 또는 테스트하기 30분 전 복강 내 주사에 의한 1 mg/kg 미다졸람(Midazolam)의 투여 후, 위스타-쿄토 랫트(Wistar-Kyoto rats)를 위한 보겔의 갈등 테스트 모델(Vogel Conflict Test Model)에서의 활동성을 그래프로 나타낸 것이다.
도 3a 및 3d는 0.3, 1, 3 및 10 mg/kg 용량의 화합물 260뿐만 아니라, 각각 양성 및 음성 대조군으로서 미다졸람 1 mg/kg 용량 및 0.5% 메틸셀룰로오스를 사용하여, 고가식 십자형 미로(elevated-plus maze) 검정법에서 사용된 위스타-쿄토 랫트의 항불안효과(anxiolytic effects)를 그래프로 나타낸 것이다. 도 3a 및 3b는 미로의 벽이 없는 길 부분(open arm portions)으로 랫트가 입장하는 %를 그래프로 나타낸 것이다. 도 3c는 미로의 벽이 있는 길 부분으로 랫트가 입장하는 %를 그래프로 나타낸 것이다. 도 3d는 랫트가 돌아다닌 거리(센티미터로)를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4a 및 4b는 NMRI 마우스에 피하로 주입되는 0.5%의 메틸셀룰로오스(MC)(비히클)(도 4a)과 함께 또는 0.3, 1, 3 및 10 mg/kg 용량의 화합물 260(도 4b)과 함께 피하로 주입되는 5 mg/kg의 펜사이클리딘(phencyclidine, PCP)의 투여 후, NMRI 마우스에서의 자극 효과를 나타낸 선 그래프이다.
도 2a 및 2b는 테스트하기 한 시간 전 0.5% 메틸셀룰로오스(Methylcellulose, MC)(4000 CPS)의 투여, 또는 0.3, 1, 3 및 10 mg/kg 용량의 화합물 260의 경구 투여, 또는 테스트하기 30분 전 복강 내 주사에 의한 1 mg/kg 미다졸람(Midazolam)의 투여 후, 위스타-쿄토 랫트(Wistar-Kyoto rats)를 위한 보겔의 갈등 테스트 모델(Vogel Conflict Test Model)에서의 활동성을 그래프로 나타낸 것이다.
도 3a 및 3d는 0.3, 1, 3 및 10 mg/kg 용량의 화합물 260뿐만 아니라, 각각 양성 및 음성 대조군으로서 미다졸람 1 mg/kg 용량 및 0.5% 메틸셀룰로오스를 사용하여, 고가식 십자형 미로(elevated-plus maze) 검정법에서 사용된 위스타-쿄토 랫트의 항불안효과(anxiolytic effects)를 그래프로 나타낸 것이다. 도 3a 및 3b는 미로의 벽이 없는 길 부분(open arm portions)으로 랫트가 입장하는 %를 그래프로 나타낸 것이다. 도 3c는 미로의 벽이 있는 길 부분으로 랫트가 입장하는 %를 그래프로 나타낸 것이다. 도 3d는 랫트가 돌아다닌 거리(센티미터로)를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4a 및 4b는 NMRI 마우스에 피하로 주입되는 0.5%의 메틸셀룰로오스(MC)(비히클)(도 4a)과 함께 또는 0.3, 1, 3 및 10 mg/kg 용량의 화합물 260(도 4b)과 함께 피하로 주입되는 5 mg/kg의 펜사이클리딘(phencyclidine, PCP)의 투여 후, NMRI 마우스에서의 자극 효과를 나타낸 선 그래프이다.
TRPC5와 같은 양이온 채널은 세포막을 가로지르는 칼슘 및 나트륨 이온의 플럭스를 조절한다. 나트륨 및 칼슘 유입(influx)은 세포의 탈분극(depolarization)을 야기한다. 이는 전위-의존성(voltage-gated) 이온 채널이 활성화에 요구되는 역치(threshold)에 도달할 수 있는 가능성을 증가시킨다. 그 결과, 비선택적 양이온 채널의 활성화는 전기적 흥분성(electrical excitability)을 증가시킬 수 있고, 전위-의존적 사건의 빈도를 증가시킬 수 있다. 전위-의존적 사건은 신경세포 활동 전위(neuronal action potentials), 심장세포 활동 전위(cardiac action potentials), 평활근 수축(smooth muscle contraction), 심장근육 수축(cardiac muscle contraction) 및 골격근 수축(skeletal muscle contraction)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
TRPC5와 같은 비선택적 양이온 채널의 활성화에 의해 야기된 칼슘 유입은 또한 세포내 유리(free) 칼슘 농도를 변화시킨다. 칼슘은 세포 내 어디에나 존재하는 2차 메신저 분자(second messenger molecule)이며, 세포 내 칼슘 레벨의 변화는 신호 전달(signal transduction) 및 유전자 발현에 엄청나나 영향을 준다. 따라서, TRPC5와 같은 비선택적 양이온 채널의 활성화는 유전자 발현 및 세포 표현형에 변화를 초래할 수 있다. 유전자 발현 사건은 세포 표면 수용체, 이온 채널 및 키나아제를 암호화하는 mRNA의 생산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 유전자 발현에 있어서의 이들 변화는 그 세포에서 과흥분상태(hyperexcitability)를 야기할 수 있다.
일시적 수용체 전위(transient receptor potential, TRP) 호모메릭(homomeric) TRPC5 이온 채널은 신호 전달 의존적이며, Ca2 +-투과성 채널은 대부분 뉴론에서 발현된다. TRPC5는 테트라머(tetramer)(즉, TRPC5 호모멀티머) 호모멀티메릭 구조 및 테트라머(즉, TRPC5-TRPC1 헤테로멀티머)와 같은 헤테로멀티메릭 구조를 형성한다. 달리 언급하지 않는 한, 용어 TRPC5가 본원에서 사용될 때, 예를 들어 TRPC5 길항제와 같은 TRPC5의 조절자(modulator)를 확인할 때, 용어 TRPC5는 일반적으로 TRPC5 호모멀티머 또는 헤테로멀티머(예를 들어, TRPC5-TRPC1 또는 TRPC5-TRPC4 헤테로멀티머) 중 하나 또는 양쪽 모두를 포함하도록 사용된다. 문헌에서의 TRPC5의 예는 하기의 것들을 포함한다: Nature. 2008 Jan. 3;451 (7174):69-72; Mol Pharmacol. 2008 January; 73 (1):42-9; J Biol Chem. 2007 Nov. 16; 282(46):33868-78; Biochem Biophys Res Commun. 2008 Jan. 11; 365(2):239-45; J Biol Chem. 2006 Nov. 3; 281 (44):33487-96; Eur J Pharmacol. 2005 Mar. 14; 510(3):217-22; J Biol Chem. 2006 Feb. 24; 281(8):4977-82; Biochem Soc Trans. 2007 February; 35 (Ptl):101-4; Handb Exp Pharmacol. 2007; (179):109-23; J Biol Chem. 2005 Mar. 25; 280 (12): 10997-1006; J Physiol. 2006 Jan. 15; 570 (Pt 2):219-35; 및 Nat Neurosci. (2003) 6:837-45.
TRPC5 단백질의 기능을 조절하는 것은 칼슘 항상성(homeostasis), 나트륨 항상성, 막분극(membrane polarization) 및/또는 세포 내 칼슘 레벨을 조절하는 수단을 제공하며, TRPC5 기능을 조절할 수 있는 화합물은 칼슘 항상성을 유지하는 것, 세포 내 칼슘 레벨을 조절하는 것, 막분극을 조절하는 것 및 칼슘 및/또는 나트륨 항상성과 관련된 질병, 질환 또는 상태 또는 항상성 장애(dyshomeostasis)를 치료하거나 예방하는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는 많은 양상들에 유용하다.
일 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:
화학식 I
또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여하여 대상을 치료하는 것을 포함하는, 대상에게서 TRPC5 매개성 질환을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 여기에서:
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이며, 이들 각각은 선택적으로 1-4 R5로 치환되고;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬옥시, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥시, C7-C16 아릴알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, -S-, -S-C1-C6 알킬, -S(O)-, -S(0)2-, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 설폰아미딜, 아미도, 우레아, 설포닐우레아, 아실, 니트로, 시아노이며, 여기에서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬옥시, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥시, C7-C16 아릴알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, -S-, -S-C1-C6 알킬, -S(O)-, -S(0)2-, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 설폰아미딜, 아미도, 우레아, 설포닐우레아, 아실은 선택적으로 1-3 R6로 치환되고;
R3는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2- C6 하이드록시알킬 또는 C1-C6 알콜시이고, 이들 각각은 선택적으로 1-4 R7로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 이들 각각은 선택적으로 1-4 R8로 치환되고;
R6, R7 및 R8는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, 시아노, 니트로, 아미도, C1-C6 알킬아미도, C2-C12 디알킬아미도, -S-, -S(0)2-, -C(0)0-, -C(O)-, -C(0)0-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 여기에서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, 아미도, C1-C6 알킬아미도, C2-C12 디알킬아미도, -S-, -S(0)2-, -C(0)0-, -C(O)-, -C(0)0-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1-3 R9로 치환되고; 그리고
각 R9는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, C4-C10 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6 알킬, C7-C16 아릴알킬, 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 할로, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, C7-C16 아릴알콕시, C2-C8 알콕시알콕실, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, C1-C6 알킬-아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-아미노-C2-C12 디알킬, -S-, -S-C1-C6 알킬, -S(0)2-C1-C6 알킬, 설폰아미딜, 아미도, 우레아, 설포닐우레아, 아실, -C(O)-C6-C10 아릴, -NHC(O)-C6-C10 아릴, -C(0)NH-C6-C10 아릴, -C(0)OH, -C(0)0-C1-C6 알킬, -C(0)-C1-C6 알킬 아실, 니트로 또는 시아노이다.
몇몇 구현에서, TRPC5 매개성 질환은 신경정신계 질환, 신경퇴행성 질환, 신장병증 및 발작 장애로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
몇몇 구현에서, R1은 C1-C6 알킬이다.
몇몇 구현에서, R1은 C1-C6 알킬이고, R5는 독립적으로 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 구현에서, R1은 C1-C6 알킬이고, R5는 독립적으로 페닐이며, 선택적으로 1-3 R9로 치환된다.
몇몇 구현에서, R1은 C1-C6 알킬이고, R5는 독립적으로 피리딜, 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 선택적으로 1-3 R9로 치환된다.
몇몇 구현에서, R2는 C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시이다.
몇몇 구현에서, R2는 C6-C10 아릴옥시이다.
몇몇 구현에서, R2는 C1-C6 알콕시이다.
몇몇 구현에서, R2는 C1-C6 알킬이다.
몇몇 구현에서, R2는 C1-C6 알킬이고, R6는 독립적으로 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 선택적으로 1-3 R9로 치환된다.
몇몇 구현에서, R2는 C1-C6 알킬이고, R6는 독립적으로 페닐이고, 선택적으로 1-3 R9로 치환된다.
몇몇 구현에서, R2는 C1-C6 알킬아미노이다.
몇몇 구현에서, R2는 -S(O)- 또는 -S(O)2-이다.
몇몇 구현에서, R3는 C1-C6 알킬, C2-C6 하이드록시알킬 또는 C1-C6 알콕시이다.
몇몇 구현에서, R3는 C2-C6 하이드록시알킬, 예를 들어 하이드록시프로필이다.
몇몇 구현에서, R3는 하이드록시프로필이다.
몇몇 구현에서, R4는 C1-C6 알킬이다.
몇몇 구현에서, R5는 독립적으로 C6-C10 아릴, 헤테로아릴, C3-C7 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
몇몇 구현에서, R5는 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 옥사졸릴이다.
몇몇 구현에서, R5는 페닐이다.
몇몇 구현에서, R5는 피리딜이다.
몇몇 구현에서, R5는 티아졸릴이다.
몇몇 구현에서, R9는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 헤테로시클로알킬이다.
몇몇 구현에서, R2는 C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴옥시이고, R6는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시이다.
몇몇 구현에서, R2는 C6-C10 아릴옥시이고, R6는 독립적으로 C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시이다.
몇몇 구현에서, R2는 C6-C10 아릴옥시이고, R6는 -CF3 또는 -OCF3이다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I(a)의 화합물:
화학식 I(a)
또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기에서:
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이며, 이들 각각은 선택적으로 1-4 R5로 치환되고;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬옥시, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥시, C7-C16 아릴알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, -S-, -S-C1-C6 알킬, -S(O)-, -S(O)2-, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 술폰아미딜, 아미도, 우레아, 술포닐우레아, 아실, 니트로, 시아노이고, 여기에서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬옥시, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥시, C7-C16 아릴알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, -S-, -S-C1-C6 알킬, -S(O)-, -S(O)2-, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 술폰아미딜, 아미도, 우레아, 술포닐우레아, 아실은 선택적으로 1-3 R6으로 치환되고;
R3는 C2-C6 하이드록시알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 이들 각각은 선택적으로 1-4 R8으로 치환되고;
R5, R6 및 R8는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, 시아노, 니트로, 아미도, C1-C6 알킬아미도, C2-C12 디알킬아미도, -S-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(O)O-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, 아미도, C1-C6 알킬아미도, C2-C12 디알킬아미도, -S-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(O)O-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1-3 R9로 치환되고; 그리고
각 R9는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, C4-C10 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6 알킬, C7-C16 아릴알킬, 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 할로, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, C7-C16 아릴알콕시, C2-C8 알콕시알콕실, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, C1-C6 알킬-아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-아미노-C2-C12 디알킬, -S-, -S-C1-C6 알킬, -S(O)2-C1-C6 알킬, 술폰아미딜, 아미도, 우레아, 술포닐우레아, 아실, -C(O)-C6-C10 아릴, -NHC(O)-C6-C10 아릴, -C(O)NH-C6-C10 아릴, -C(O)OH, -C(O)O-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬 아실, 니트로 또는 시아노이다.
몇몇 구현에서, R1은 C1-C6 알킬이고, R5는 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 옥사졸릴, 예를 들어, 페닐, 피리딜 또는 티아졸릴이다.
몇몇 구현에서, R1은 C1-C6 알킬이고, R5는 독립적으로 페닐이고, 선택적으로 1-3 R9로 치환된다.
몇몇 구현에서, R1은 C1-C6 알킬이고, R5는 독립적으로 피리딜, 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, 선택적으로 1-3 R9로 치환된다.
몇몇 구현에서, R2는 C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴옥시이고, R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시이다.
몇몇 구현에서, R2는 C1-C6 알킬이고, R6은 독립적으로 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 선택적으로 1-3 R9로 치환된다.
몇몇 구현에서, R2는 C1-C6 알킬이고, R6은 독립적으로 페닐이고, 선택적으로 1-3 R9로 치환된다.
몇몇 구현에서, R3는 C2-C6 하이드록시알킬, 예를 들어 하이드록시프로필이다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물:
화학식 II
또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기에서:
고리 A는 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피리미디닐 또는 옥사졸릴이고;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬옥시, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥시, C7-C16 아릴알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, -S-, -S-C1-C6 알킬, -S(O)-, -S(O)2-, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 술폰아미딜, 아미도, 우레아, 술포닐우레아, 아실, 니트로, 시아노이고, 여기에서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬옥시, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥시, C7-C16 아릴알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, -S-, -S-C1-C6 알킬, -S(O)-, -S(O)2-, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 술폰아미딜, 아미도, 우레아, 술포닐우레아, 아실은 선택적으로 1-3 R6으로 치환되고;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C2-C6 하이드록시알킬 또는 C1-C6 알콕시이며, 이들 각각은 선택적으로 1-4 R7로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이며, 이들 각각은 선택적으로 1-4 R8로 치환되고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, 시아노, 니트로, 아미도, C1-C6 알킬아미도, C2-C12 디알킬아미도, -S-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(O)O-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 여기에서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, 아미도, C1-C6 알킬아미도, C2-C12 디알킬아미도, -S-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(O)O-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1-3 R9로 치환되고;
각 R9는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, C4-C10 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6 알킬, C7-C16 아릴알킬, 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 할로, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, C7-C16 아릴알콕시, C2-C8 알콕시알콕실, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, C1-C6 알킬-아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-아미노-C2-C12 디알킬, -S-, -S-C1-C6 알킬, -S(O)2-C1-C6 알킬, 술폰아미딜, 아미도, 우레아, 술포닐우레아, 아실, -C(O)-C6-C10 아릴, -NHC(O)-C6-C10 아릴, -C(O)NH-C6-C10 아릴, -C(O)OH, -C(O)O-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬 아실, 니트로 또는 시아노이고;
각 Ra는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로이고;
n은 1 또는 2이고; 그리고
m은 1, 2 또는 3이다.
몇몇 구현에서, 고리 A는 페닐 또는 티아졸릴이다.
몇몇 구현에서, 고리 A는 피리딜, 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이다.
몇몇 구현에서, R2는 C1-C6 알킬이고, R6는 독립적으로 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 선택적으로 1-3 R9로 치환된다.
몇몇 구현에서, R2는 C1-C6 알킬이고, R6는 독립적으로 페닐이고, 선택적으로 1-3 R9로 치환된다.
몇몇 구현에서, R3는 하이드록시프로필이다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물:
화학식 III
또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기에서:
R2는 1-3 R6으로 치환된 C1-C6 알콕시 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
R3은 C1-C6 헤테로알킬 또는 C2-C6 하이드록시알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알콕시이고;
각 Ra는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로이고;
n은 1 또는 2이고; 그리고
m은 1, 2 또는 3이다.
몇몇 구현에서, R3은 하이드록시프로필이다.
몇몇 구현에서, Ra는 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 메틸이다.
다른 양상에서, 본 발명은 대상에게서 TRPC5 매개성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 청구항 23 내지 33항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 대상에게 투여하여 그 대상을 치료하는 것을 포함한다.
몇몇 구현에서, TRPC5 매개성 질환은 신경정신계 질환, 신경퇴행성 질환, 신장병증 및 발작 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
어떤 구현에서, 본 발명의 예시적 화합물은 표 1 및 실시예에 기술된 화합물들을 포함한다.
|
화합물
번호 |
구조 |
| 1 |
 |
| 2 |
 |
| 3 |
 |
| 4 |
 |
| 5 |
 |
| 6 |
 |
| 7 |
 |
| 8 |
 |
| 9 |
 |
| 10 |
 |
| 11 |
 |
| 15 |
 |
| 18 |
 |
| 19 |
 |
| 20 |
 |
| 21 | |
| 22 |
 |
| 23 |
 |
| 24 |
 |
| 25 |
 |
| 26 |
 |
| 27 |
 |
| 28 |
 |
| 29 |
 |
| 31 |
 |
| 37 |
 |
| 38 |
 |
| 39 |
 |
| 40 |
 |
| 41 |
 |
| 42 |
 |
| 43 |
 |
| 44 |
 |
| 45 |
 |
| 46 |
 |
| 47 |
 |
| 48 |
 |
| 49 |
 |
| 50 |
 |
| 51 |
 |
| 52 |
 |
| 53 |
 |
| 54 |
 |
| 55 |
 |
| 56 |
 |
|
57
|
 |
| 58 |
 |
|
59
|
 |
| 60 |
 |
| 61 |
 |
| 62 |
 |
| 63 |
 |
| 64 |
 |
| 65 |
 |
| 66 |
 |
| 68 |
 |
| 69 |
 |
| 70 |
 |
| 71 |
 |
| 72 |
 |
| 74 |
 |
| 75 |
 |
| 76 |
 |
| 77 |
 |
| 79 |
 |
| 80 |
 |
| 81 |
 |
| 82 |
 |
| 83 |
 |
| 84 |
 |
| 85 |
 |
| 86 |
 |
| 87 |
 |
| 88 |
 |
| 89 |
 |
| 91 |
 |
| 92 |
 |
| 93 |
 |
| 94 |
 |
| 95 |
 |
| 96 |
 |
| 97 |
 |
| 98 |
 |
| 99 |
 |
| 100 |
 |
| 101 |
 |
| 102 |
 |
| 103 |
 |
| 104 |
 |
| 105 |
 |
| 106 |
 |
| 107 |
 |
| 108 |
 |
| 109 |
 |
| 110 |
 |
| 111 |
 |
| 112 |
 |
| 113 |
 |
| 115 |
 |
| 116 |
 |
| 118 |
 |
| 119 |
 |
| 120 |
 |
| 121 |
 |
| 122 |
 |
| 123 |
 |
| 124 |
 |
| 126 |
 |
| 128 |
 |
| 129 |
 |
| 131 |
 |
| 132 |
 |
| 133 |
 |
| 134 |
 |
| 135 |
 |
| 136 |
 |
| 137 |
 |
| 138 |
 |
| 139 |
 |
| 141 |
 |
| 142 |
 |
| 143 |
 |
| 144 |
 |
| 145 |
 |
| 147 |
 |
| 149 |
 |
| 150 |
 |
| 151 |
 |
| 152 |
 |
| 153 |
 |
| 154 |
 |
| 155 |
 |
| 156 |
 |
| 157 |
 |
| 159 |
 |
| 160 |
 |
| 161 |
 |
| 163 |
 |
| 165 |
 |
| 166 |
 |
| 167 |
 |
| 169 |
 |
| 170 |
 |
| 171 |
 |
| 172 |
 |
| 173 |
 |
| 174 |
 |
| 175 |
 |
| 177 |
 |
| 178 |
 |
| 179 |
 |
| 180 |
 |
| 181 |
 |
| 182 |
 |
| 183 |
 |
| 184 |
 |
| 185 |
 |
| 186 |
 |
| 187 |
 |
| 188 |
 |
| 189 |
 |
| 190 |
 |
| 192 |
 |
| 193 |
 |
| 194 |
 |
| 195 |
 |
| 196 |
 |
| 198 |
 |
| 200 |
 |
| 201 |
 |
| 202 |
 |
| 203 |
 |
| 204 |
 |
| 205 |
 |
| 206 |
 |
| 207 |
 |
| 208 |
 |
| 209 |
 |
| 210 |
 |
| 211 |
 |
| 212 |
 |
| 213 |
 |
| 214 |
 |
| 215 |
 |
| 216 |
 |
| 217 |
 |
| 218 |
 |
| 219 |
 |
| 220 |
 |
| 221 |
 |
| 222 |
 |
| 223 |
 |
| 224 |
 |
| 225 |
 |
| 226 |
 |
| 227 |
 |
| 228 |
 |
| 229 |
 |
| 230 |
 |
| 231 |
 |
| 232 |
 |
| 233 |
 |
| 234 |
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정의
본 명세서의 여러 부분에서, 본 발명의 화합물의 치환기(substituents)는 군(group) 또는 범위(range)로 기술된다. 이는 본 발명이 이러한 군 및 범위의 구성원들의 각각의 그리고 모든 개별적인 하부조합들(subcombinations)을 포함하고자 특별히 의도된 것이다. 예를 들면, 용어 "C1-6 알킬(C1-6 alkyl)"은 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 특별히 의도된 것이다.
변수가 한 번 이상 나타나는 본 발명의 화합물에 대하여, 각 변수는 변수를 정의하는 마쿠쉬 군으로부터 선택된 서로 다른 부분일 수 있다. 예를 들면, 구조가 동일한 화합물 상에 동시에 존재하는 두 개의 R기를 가진다고 기술될 때, 상기 두 개의 R기는 R로 정의된 마쿠쉬 군으로부터 선택된 서로 다른 부분을 나타낼 수 있다.
명확성을 위하여 별개의 구현으로 기술되는 본 발명의 어떤 특징들은 또한 단일의 구현으로 조합하여 제공될 수 있다는 것 또한 알 수 있다. 반대로, 간결성을 위하여 단일의 구현으로 기술된 본 발명의 다양한 특징들 또한 따로따로 또는 임의의 적절한 하부조합으로 제공될 수 있다.
본원에 사용된 것과 같은 "아실(acyl)"은 (C1-C6 알킬)-C(O)- 기를 말한다.
본원에 사용된 것과 같은 "알킬(alkyl)"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부분으로서, 달리 언급하지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄를 의미하며, 선택적으로 지정된 탄소 원자의 수를 가질 수 있다(즉, C1-C6는 1 내지 6개의 탄소를 의미한다). 포화 탄화수소기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 동족체 및 예를 들어, n-펜틸, n-헥실 등의 이성질체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것과 같은 "알케닐(alkenyl)"은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고, 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-C6 알케닐)를 가지는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소일 수 있다. 알케닐기의 예는 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(prop-1-enyl)(즉, 알릴), 부트-1-에닐(but-1-enyl), 펜트-1-에닐(pent-1-enyl), 펜타-1,4-디에닐(penta-1,4-dienyl) 등과 같은 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것과 같은 "알콕시(alkoxy)"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기일 수 있다(즉, C1-C6 알콕시). 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로필록시, 이소프로필록시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시 또는 헥실옥시 등과 같은 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것과 같은 "알키닐(alkynyl)"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지는, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소일 수 있다(즉, C2-C6 알키닐). 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등과 같은 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것과 같은 "아미드(amide)" 또는 "아미도(amido)"는 화학식 -C(O)NRa- 또는 -NRaC(O)-를 가지는 화학적 성분(chemical moiety)을 말하며, 여기에서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
본원에 사용된 것과 같은 "아미노(amino)" 또는 "아민(amine)"은 -NH2 라디칼 기를 말한다.
본원에 사용된 것과 같은 "알킬아미노(alkylamino)"는 화학식 -NH(알킬) 기를 말하며, 상기 알킬기는 각각 1 내지 6개의 탄소를 가진다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "디알킬아미노(dialkylamino)"는 화학식 -N(알킬)2 기를 말하며, 여기에서 상기 두 개의 알킬기는 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소를 가진다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "아릴(aryl)"은 6개 내지 12개의 탄소 원자를 가지는(즉, C6-C12 아릴), 서로 융합되거나 공유적으로 결합되는 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어, 1 내지 2개의 고리)일 수 있는, 다가불포화(polyunsaturated)의 방향족(aromatic) 탄화수소 부분을 말한다. 아릴기의 비제한적 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 4-비페닐을 포함한다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "아릴알킬(arylalkyl)"은 (아릴)알킬- 라디칼을 말하며, 여기에서 아릴 및 알킬 부분은 본원에 개시된 것과 같다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "아릴옥시(aryloxy)"는 -O-(아릴)을 말하며, 여기에서 헤테로아릴 부분은 본원에 정의된 것과 같다.
본원에 사용된 것과 같은 "아릴알콕시(arylalkoxy)"는 -O-(아릴알킬)을 말하며, 여기에서 헤테로아릴 부분은 본원에 정의된 것과 같다.
본원에 사용된 것과 같은 "카복실(carboxyl)"은 -(C=O)OH 라디칼을 말한다.
본원에 사용된 것과 같은 "시아노(cyano)"는 -CN 라디칼을 말한다.
본원에 사용된 것과 같은 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 탄소와 수소만을 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 라디칼을 말하며, 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 시클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 가지는 기를 포함한다(즉, C3-C10 시클로알킬). 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로셉틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 노보닐 등과 같은 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것과 같은 "C3-C7 시클로알킬옥시(C3-C7 cycloalkyloxy)"는 -O-(C3-C7 시클로알킬)을 말하며, 여기에서 상기 C3-C7 시클로알킬 부분은 본원에 정의된 것과 같다.
본원에 사용된 것과 같은 "할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"은, 독립적으로 또는 다른 치환기의 일부분으로, 달리 언급하지 않는 한 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 용어 "할로겐화물(halide)"은, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부분으로, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드 원자를 말한다.
본원에 사용된 것과 같은 "할로알킬(haloalkyl)" 및 "할로알콕시(haloalkoxy)"는 하나 또는 그 이상의 할로기 또는 그것들의 조합으로 치환된, 알킬과 알콕시 구조를 포함할 수 있다. 예를 들면, 용어 "플루오로알킬(fluoroalkyl)" 및 "플루오로알콕시(fluoroalkoxy)"는 각각 할로가 플루오린인 할로알킬과 할로알콕시기를 포함한다.
본원에 사용된 것과 같은 "헤테로알킬(heteroalkyl)"은 탄소 외에 원자로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 골격 사슬(skeletal chain) 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인 또는 그것들의 조합을 가지는, 선택적으로 치환된 알킬을 포함할 수 있다. 수치 범위는 예를 들어, 사슬 내에서 탄소의 수를 나타내는 C1-C6 헤테로알킬로 주어질 수 있고, 이 예에서는 1 내지 6의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, -CH2OCH2CH3 라디칼은 "C3" 헤테로알킬로서 나타내진다. 나머지 분자들에 대한 결합은 헤테로알킬 사슬 내에서 헤테로원자 또는 탄소 중 어느 하나를 통하여 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 것과 같은 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 고리 헤테로원자를 포함하며, 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템일 수 있는 5 내지 14원자 방향족 라디칼(예를 들어, C2-C13 헤테로아릴)을 말한다. 자유 원자가를 가지는 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 명칭의 말미에 "-yl"이 붙은 일가의 헤테로아릴 라디칼로부터 유래된 이가의 라디칼은 해당하는 일가의 라디칼의 명칭에 "-idene"을 첨가함으로써 명명된다. 예를 들어, 두 개의 결합점을 가지는 피리딜(pyridyl) 기는 피리딜리덴(pyridylidene)이다. N을 포함하는 "헤테로방향족(heteroaromatic)" 또는 "헤테로아릴(heteroaryl)" 부분은 고리의 적어도 하나의 골격 원자가 질소 원자인 방향족기를 말한다. 폴리시클릭 헤테로아릴기는 융합되거나 비융합될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼 내의 헤테로원자는 선택적으로 산화된다. 하나 또는 그 이상의 질소 원자는, 만약 존재한다면, 선택적으로 4기화(quaternized) 된다. 헤테로아릴은 고리의 임의의 원자를 통하여 나머지 분자에 결합된다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴(푸라닐), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등을 제한 없이 포함한다.
본원에 사용된 것과 같은 "헤테로아릴옥시(heteroaryloxy)"는 -O-(헤테로아릴)을 말하며, 여기에서 상기 헤테로아릴 부분은 본원에 정의된 것과 같다.
본원에 사용된 것과 같은 "헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)"은 2개 내지 12개의 탄소 원자 그리고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3 내지 18원자 비방향족 고리 라디칼일 수 있다. 헤테로시클로알킬의 예는 디옥소라닐(dioxolanyl), 티에닐[1,3]디티아닐(thienyl[1,3]dithianyl), 데카하이드로이소퀴놀릴(decahydroisoquinolyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 이속사졸리디닐(isoxazolidinyl), 모폴리닐(morpholinyl), 옥타하이드로인돌릴(octahydroindolyl), 옥타하이드로이소인돌릴(octahydroisoindolyl), 2-옥소피페라지닐(2-oxopiperazinyl), 2-옥소피페리디닐(2-oxopiperidinyl), 2-옥소피롤리디닐(2-oxopyrrolidinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 4-피페리도닐(4-piperidonyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 테트라하이드로푸릴(tetrahydrofuryl), 트리티아닐(trithianyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 티오모폴리닐(thiomorpholinyl), 티아모폴리닐(thiamorpholinyl), 1-옥소-티오모폴리닐(1-oxo-thiomorpholinyl), 1,1-디옥소-티오모폴리닐(1,1-dioxo-thiomorpholinyl) 등과 같은 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것과 같은 "하이드록시(hydroxy)" 또는 "하이드록실(hydroxyl)"은 -OH를 말한다.
본원에 사용된 것과 같은 "하이드록실알킬(hydroxylalkyl)"은 하이드록실기, 예를 들어 하이드록시프로필로 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 말한다.
본원에 사용된 것과 같은 "시아노(cyano)"는 -CN을 말한다.
본원에 사용된 것과 같은 "니트로(nitro)"는 -NO2를 말한다.
본원에 사용된 것과 같은 "우레아(urea)"는 -NRa-C(O)-NRa 2 또는 -NRa-C(O)NRa를 말하며, 여기에서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
본원에 사용된 것과 같은 "설포닐우레아(sulfonylurea)"는 -S(O)2-NRa-C(O)-NRa- 또는 -NRa-C(O)-NRa-SO2-를 말하며, 여기에서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
본원에 사용된 것과 같은 "설폰아미딜(sulfonamidyl)"은 -S(O)2-NRa- 또는 -NRa-S(O)2-를 말하며, 여기에서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
용어 "길항제(antagonist)" 및 "억제제(inhibitor)"는 TRPC5와 같은 이온 채널의 활성을 억누르기 위한 것과 같은, 생물학적 활성을 감소시키거나 억제하는 약제를 나타내도록 상호교환적으로 사용된다. 본원에 기술된 것과 같은 TRPC5 이온 채널은 호모멀티메릭 및 헤테로멀티메릭 구조(예를 들어, 호모멀티메릭 TRPC5 및 헤테로메릭 TRPC5-TRPC1 또는 TRPC5-TRPC4)를 포함한다. TRPC5 길항제는 본원에 기술된 구조적 및/또는 기능적 특성들의 임의의 조합을 가지는 억제제를 포함한다.
억제 또는 치료의 대상 방법과 관련된, 예를 들어, TRPC5 길항제의 "유효량(effective amount)"은 바람직한 투여 방법(dosage regimen)의 일부분으로서 적용될 때 바람직한 임상적 또는 기능적 결과를 가져오는 제조물에서의 길항제의 양을 말한다. 이론에 얽매이지 않고, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 유효량의 TRPC5 길항제는 시험관 내 또는 생체 내에서 하나 또는 그 이상의 TRPC5 채널의 기능을 감소시키는데 유효한 TRPC5의 양을 포함한다. 예시적 기능은 막분극(예를 들어, 길항제는 세포의 과분극(hyperpolarization)을 촉진할 수 있다), 이온 플럭스, 세포내 이온 농도, 외향 전류 및 내향 전류를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. TRPC5 기능을 상쇄시키는 화합물은 시험관 내 또는 생체 내에서 TRPC5의 기능 활성을 상쇄시키는 화합물을 포함한다. 특정 기능 활성이 시험관 내 검정만으로 쉽게 관찰 가능한 경우, 시험관 내 검정법에서 TRPC5 기능을 억제하는데 대한 화합물의 능력은 그 화합물의 활성에 대한 합리적인 대리자(proxy)의 역할을 한다. 어떤 구현에서, 유효량은 TRPC5-매개성 전류를 억제하기에 충분한 양 및/또는 TRPC5 매개성 이온 플럭스를 억제하기에 충분한 양이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 TRPC5 길항제는 하나 또는 그 이상의 다른 이온 채널에 대한 그것들의 활성 또는 활성의 결여에 따라 특성화될 수 있다. 다른 이온 채널이 언급된 경우, 이와 같은 다른 이온 채널의 기능의 억제는 유사하게 정의된다. 예를 들면, 이온 채널 또는 이온 채널의 활성의 억제는 길항제가 다른 이온 채널의 하나 또는 그 이상의 기능적 활성을 억제한다는 것을 의미한다. 이와 같은 기능들은 특정 이온 채널, 이온 플럭스 또는 막분극에 의해 매개된 전류를 포함한다.
용어 "예방(preventing)"은 해당 기술분야에 알려진 것들이고(art-recognized), 국소 재발률(local recurrence)과 같은 상태, 암과 같은 질병, 심부전(heart failure)과 같은 증후군(syndrome complex) 또는 임의의 다른 질병과 관련하여 사용될 때 당업계에서 충분히 이해되며, 조성물을 복용하지 않는 대상에 대하여 대상에게 질병의 빈도를 감소시키거나 질병의 발병(onset), 증상을 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다. 따라서, 암의 예방은 예를 들어, 치료받지 않은 대조군 집단에 대하여 예방적(prophylactic) 치료를 받은 환자의 집단에서 검출 가능한 암종(cancerous growth)의 수를 감소시키고/감소시키거나 예를 들어, 통계학적 및/또는 임상학적으로 중요한 양으로 치료받지 않은 대조군 집단에 비해 치료받은 집단 에서의 검출 가능한 암종의 출현을 지연시키는 것을 포함한다. 감염의 예방은 예를 들어, 치료받지 않은 대조군 집단에 비해 치료받은 집단에서의 감염의 진단의 수를 감소시키고/감소시키거나 치료받지 않은 대조군 집단에 비해 치료받은 집단에서의 감염의 증상의 발병을 지연시키는 것을 포함한다. 통증의 예방은 예를 들어, 치료받지 않은 집단에 비해 치료받은 집단에서 대상이 경험한 통각(pain sensation)의 등급(magnitude)을 감소시키거나 대안적으로 지연시키는 것을 포함한다.
용어 "프로드러그(prodrug)"는 생리학적 환경하에서, 본 발명의 치료학적 활성제로 전환되는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 프로드러그를 만들기 위한 통상적인 방법은 원하는 분자를 밝혀내기 위하여 생리학적 활성하에서 가수분해된 선택된 부분을 포함하도록 하는 것이다. 다른 구현에서, 프로드러그는 숙주 동물의 효소적 활성에 의해 전환된다.
용어 "소분자(small molecule)"는 약 2500 amu보다 작은, 바람직하게는 약 2000 amu보다 작은, 심지어 더욱 바람직하게는 약 1500 amu보다 작은, 여전히 더욱 바람직하게는 약 1000 amu보다 작은 또는 가장 바람직하게는 약 750 amu보다 작은 분자량을 가지는 화합물을 말한다.
용어 "TRPC5", "TRPC5 단백질(protein)" 및 "TRPC5 채널(channel)"은 명세서 전반에 걸쳐서 상호교환적으로 사용된다. 특별히 언급하지 않는 한, 용어 TRPC5는 호모멀티메릭 구조(예를 들어, 호모멀티메릭 TRPC5) 및 헤테로멀티메릭 구조(예를 들어, 헤테로멀티메릭 TRPC5-TRPC1)을 포함한다.
용어 "산화적 대사산물(oxidative metabolite)"은 정상적인 생리학적 조건하에서 모 화합물(parent compound)의 대사에 의해 생성된 화합물을 포함하도록 의도된다. 구체적으로, 산화적 대사산물은 대사동안 모 화합물의 산화에 의해 형성된다. 예를 들어, 티오에테르(thioether)기는 해당하는 설폭시드(sulfoxide) 또는 설폰(sulfone)으로 산화될 수 있다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "용매 화합물(solvate)"은 용매화에 의해 형성된 화합물(예를 들어, 용질(solute)의 분자 또는 이온과 용매(solvent) 분자의 결합에 의해 형성된 화합물)을 말한다.
본원에 사용된 것과 같은 용어 "수화시키다(hydrate)"는 모 화합물과 물의 조합(union)에 의해 형성된 화합물을 말한다.
용어 "치료(treating)"는 예방적 및/또는 치료학적 치료를 포함한다. 용어 "예방적(prophylactic) 또는 치료학적(therapeutic)" 치료는 해당 기술분야에서 알려진 것들이고, 하나 또는 그 이상의 대상 조성물의 숙주에게의 투여를 포함한다. 만약 그것이 원치 않는 상태(예를 들어, 숙주 동물의 질병 또는 다른 원치 않는 상태)의 임상적 징후 이전에 투여된다면 그때 치료는 예방적인 것인 반면(즉, 그것은 원치 않는 상태로 발전하는 것에 대하여 숙주를 보호한다), 만약 그것이 원치 않는 상태의 징후 후에 투여된다면 그때 치료는 치료학적인 것이다(즉, 그것은 존재하는 원치 않는 상태 또는 그것의 부작용을 약화시키고, 개선시키거나 안정화시키도록 의도된다).
용어 "화합물(compound)" 및 "약제(agent)"는 본 발명의 억제제/길항제를 칭하기 위하여 상호교환적으로 사용된다. 어떤 구현에서, 화합물은 예를 들어, 7500 amu보다 작은, 바람직하게는 5000 amu 보다 작은, 그리고 심지어 더욱 바람직하게는 2000, 1500, 1000 또는 600 amu보다 작은 분자량을 가지는, 유기 또는 무기 소분자이다. 이와 같은 화합물은 TRPC5에 결합하여 그것의 기능을 억제할 수 있다. 어떤 다른 구현에서, 화합물은 핵산, 예를 들어 TRPC5 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 TRPC5 RNAi 구조물이다. 이와 같은 화합물은 TRPC5의 발현을 억제할 수 있으며, 그것에 의하여 TRPC5의 활성을 억제한다. 억제제로서 작용할 수 있는 다른 예시적 화합물은 리보자임(ribozyme) 및 펩티드 단편을 포함한다.
상기 기술된 화합물들의 고려되는 동등물은 그것과 동일한 일반적 특성(예를 들어, TRPC5 활성을 상쇄시키는 능력)을 가지는 화합물 및 그렇지 않으면 거기에 해당하는 화합물을 포함하며, 여기에서 하나 또는 그 이상의 치환기의 단순 변형은 화합물의 효능에 부정적인 영향을 주지 않는다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 쉽게 입수 가능한 시작 물질, 시약 및 기존의 합성 방법을 사용하여, 예를 들어, 하기에 기술된 것과 같은 일반 반응식으로 설명된 방법에 의해, 또는 그것들의 변형에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 그 자체는 공지되어 있으나 본원에는 언급되어 있지 않은 변이체도 이용할 수 있다.
본 발명을 위해 원소(chemical elements)는 원소의 주기율표(Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, inside cover)에 따라 확인된다. 또한, 본 발명을 위해, 용어 "탄화수소(hydrocarbon)"는 적어도 하나의 수소 및 하나의 탄소 원자를 가지는 모든 허용 가능한 화합물을 포함하도록 고려된다. 넓은 양상에서, 허용 가능한 탄화수소는 치환 또는 비치환될 수 있는, 아시클릭(acyclic) 및 시클릭(cyclic), 분지(branched) 및 비분지(unbranched), 카보시클릭(carbocyclic) 및 헤테로시클릭(heterocyclic), 방향족(aromatic) 및 비방향족(nonaromatic) 유기 화합물을 포함한다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭적(asymmetric)(예를 들어, 하나 또는 그 이상의 입체 중심(stereocenters)을 가지는)일 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 거울상 이성질체(enantiomer) 및 부분입체 이성질체(diastereomer)와 같은 모든 입체 이성질체를 의미한다. 비대칭적으로 치환된 탄소를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학적 활성(optically active) 형태 또는 라세믹(racemic) 형태로 분리될 수 있다. 광학적 활성 시작 물질로부터 어떻게 광학적 활성 형태를 제조하는가에 대한 방법은 예를 들어, 라세믹 혼합물의 분할(resolution)에 의해 또는 입체선택적 합성(stereoselective synthesis)에 의해서와 같이 당업계에 공지되어 있다. 많은 올레핀의 기하 이성질체(geometric isomer), C=N 이중 결합 등 또한 본원에 기술된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스(cis) 및 트랜스(trans) 기하 이성질체도 기술되며, 이성질체의 혼합물로서 또는 별도의 이성질체 형태로서 분리될 수 있다.
화합물의 라세믹 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 임의의 다양한 방법들에 의해 수행될 수 있다. 예시적 방법은 광학적으로 활성이 있으며, 염을 형성하는 유기산인 "키랄 분할 산(chiral resolving acid)"을 사용하는 분별 재결정(fractional recrystallization)을 포함한다. 분별 재결정 방법에 적합한 분할제는 예를 들면, D 및 L 형의 타르타르산(tartaric acid), 디아세틸타르타르산(diacetyltartaric acid), 디벤조일타르타르산(dibenzoyltartaric acid), 만델산(mandelic acid), 말산(malic acid), 락트산(lactic acid)과 같은 광학 활성 산(optically active acids) 또는 β-캄포설폰산(β-camphorsulfonic acid)과 같은 다양한 광학 활성 캄포설폰산이다. 다른 분별 재결정 방법에 적합한 분할제는 α-메틸벤질아민의 순수한 입체 이성질체 형태(예를 들어, S 및 R 형, 또는 순수한 부분입체 이성질체 형태), 2-페닐글리시놀(2-phenylglycinol), 노르에페드린(norephedrine), 에페드린(ephedrine), N-메틸에페드린(N-methylephedrine), 시클로헥실에틸아민(cyclohexylethylamine), 1,2-디아미노시클로헥센(1,2-diaminocyclohexame) 등을 포함한다.
라세믹 혼합물의 분할은 또한 광학적 활성 분할제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신)로 꽉 찬 컬럼 상에서 용리(elution)에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리제(elution solvent) 조성은 당업자들에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 케토-에놀 호변 이성질체(keto-enol tautomer)와 같은 호변 이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 중간물질 또는 최종 화합물에서 발생하는 원소의 모든 동위 원소들(isotopes)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 트리튬(3H) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성 표지될 수 있다. 모든 동위원소의 변형은 방사성인지의 여부와는 관계없이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 수화물 형태를 포함하는, 용매화된 형태(solvated forms)뿐만 아니라 비용매화된 형태(unsolvated forms)로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화학식 (I)의 화합물은 다결정 형태(multiple crystalline forms) 또는 비결정질 형태(amorphous forms)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 용도와 같으며, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)"은 상대적으로 무독성(nontoxic)인 산 또는 염기로 제조된 본 발명의 화합물의 염을 포함한다. 염기부가 염(base addition salts)은 용매 없이(neat) 또는 적절한 비활성 용매(inert solvent)에 녹인 충분한 양의 원하는 염기와 중성 형태의 본 발명의 화합물을 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염기부가 염의 예는 나트륨 염(sodium salt), 칼륨 염(potassium salt), 칼슘 염(calcium salt), 암모늄 염(ammonium salt), 유기 아미노 염(organic amino salt) 또는 마그네슘 염(magnesium salt) 또는 유사 염들을 포함한다. 산부가 염(acid addition salts)은 용매 없이 또는 적절한 비활성 용매에 녹인 충분한 양의 원하는 산과 중성 형태의 본 발명의 화합물을 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산부가 염의 예는 아세트산(acetic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 프로피온산(propionic acid), 이소부티르산(isobutyric acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 석신산(succinic acid), 수베르산(suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(lactic acid), 만델산(mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠설폰산(benzensulfonic acid), p-톨릴설폰산(p-tolylsulfonic acid), 시트르산(citric acid), 타르타르산(tartaric acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid) 등과 같은 상대적으로 무독성인 유기산으로부터 유래된 염뿐만 아니라, 염산(hydrochloric acid), 수산화브롬산(hydrobromic acid), 질산(nitric acid), 탄산(carbonic acid), 일수소탄산(monohydrogencarbonic acid), 인산(phosphoric acid), 일수소인산(monohydrogenphosphoric acid), 이수소인산(dihydrogenphosphoric acid), 황산(sulfuric acid), 일수소황산(monohydrogensulfuric acid), 요오드화수소산(hydriodic acid) 또는 아인산(phosphorous acid) 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들도 포함한다. 본 발명은 또한 알지네이트(alginate) 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산(glucuronic acid) 또는 갈락투론산(galacturonic acid) 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예를 들어, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19를 참조).
본 발명의 화합물의 중성 형태는 바람직하게는 염기 또는 산과 함께 염을 접촉시키고, 기존의 방식으로 모 화합물을 분리함으로써 재생된다. 화합물의 원래 형태(parent form)는 극성 용매에서의 용해도와 같은 어떤 물리적 특성에 있어서 여러 가지 염 형태와는 다르지만, 그 외에 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 원래 형태와 같다.
약제학적 제조와 관련하여, 용어 "발열 활성이 충분히 낮은(low enough pyrogen activity"은 제조물이 투여된 대상에게서 부작용(예를 들어, 자극, 열, 염증, 설사, 호흡곤란, 내독성 쇼크(endotoxic shock) 등)을 야기할 수 있는 양으로 발열물질을 포함하지 않는 제조물을 말한다. 예를 들면, 이 용어는 예를 들어, 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)와 같은 내독소를 포함하지 않거나 실질적으로 포함하지 않는 제조물을 포함하는 것으로 여겨진다.
TRPC5 기능에 관련된 질병, 장애 또는 질환
어떤 구현에서, 본 발명은 시험관 내 또는 생체 내에서 TRPC5 채널의 기능을 상쇄시키기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 예시적 기능은 TRPC5-매개성 전류를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 어떤 구현에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 투여함으로써 질병 또는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 다른 구현에서, 화학식 (I)의 화합물은 TRPC5 단백질의 발현 레벨 및/또는 활성을 선택적으로 억제한다. 즉, 어떤 구현에서, 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 다른 이온 채널의 활성과 비교하여 우선적으로 TRPC5 단백질의 활성을 억제한다.
불안 장애 및 공포-관련 장애의 치료
어떤 구현에서, 본 발명의 화합물은 불안 장애 및 공포-관련 장애를 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, Riccio et al. (2009) Cell 137:761-72를 참조). 이와 같은 장애의 예는 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 공황 장애(panic disorder), 광장 공포증(agoraphobia), 사회 공포증(social phobia), 범불안 장애(generalized anxiety disorder), 사회 불안 장애(social anxiety disorder), 강박 장애(obsessive compulsive disorder) 및 격리 불안(separation anxiety)을 포함한다.
기억, 운동 및 기분 장애
본 발명의 화합물은 또한 파킨슨병(Parkinson's disease), 뇌전증(epilepsy), 기억 장애(memory disorder), 뇌졸중(stroke), 발작(seizure) 및 기분 장애의 치료에 유용하다. 기분 장애는 우울증(depression)(예를 들어, 주우울증(major depression), 정신적 우울증(psychiatric depression), 경우울증(dysthymia) 및 산후 우울증(postpartum depression)) 및 양극성 장애(bipolar disorder)(예를 들어, 제1형 양극성 장애, 제2형 양극성 장애 및 순환기질장애(cyclothymia))를 포함한다. 기억 장애는 어떤 기억의 손실과 관련된 질환이며, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 기억 상실증(amnesia), 실어증(aphasia), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 뇌 손상(brain injury) 또는 장애, 뇌 종양(brain tumor), 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome), 크로이펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jacob disease), 해리성 기억 상실증(dissociative amnesia), 우울증, 둔주성 기억 상실증(fugue amnesia), 헌팅턴병(Huntington's disease), 학습 장애(learning disorder), 수면 장애(sleeping disorder), 다중인격 장애(multiple personality disorder), 통증(pain), 외상후 스트레스 장애, 정신분열병(schizophrenia), 스포츠 부상(sports injuries), 뇌졸증 및 베르니케-코르샤코프 증후군(Wernicke-Korsakoff syndrome) 때문일 수 있다.
통증, 통증 및 촉각에 대한 민감성 또는 통증-관련 질병 또는 장애의 치료
어떤 구현에서, 본 발명의 화합물은 통증을 치료하거나 개선하기 위하여 사용된다. 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 통증의 예시적 종류는 침해성 통증(nociceptive pain), 염증성 통증(inflammatory pain) 및 신경병적 통증(neuropathic pain)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 통증은 만성 또는 급성일 수 있다.
본 발명의 화합물은 암(cancer), 골관절염(osteoarthritis), 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 대상포진 후 신경통(post-herpetic neuralgia), 화상(burns) 및 상기에 상술한 다른 적응증들(indications)과 관련된 통증의 치료에 특히 유용할 수 있다. 추가적인 설명을 위한, 본 발명의 화합물이 사용될 수 있는 추가적인 예시적 적응증은 구강 통증(oral pain), 골반 통증(pelvic pain), 파브리병(fabry's disease), 복합부위 통증 증후군(complex regional pain syndrome), 췌장염(pancreatitis) 및 섬유근통 증후군(fibromyalgia syndrome)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 통증 및 촉각에 대한 민감성의 예방 또는 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 통증 또는 통증과 촉각에 대한 민감성은 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 흉부 통증(breast pain), 건선(psoriasis), 습진(eczema), 피부염(dermatitis), 화상, 대상포진 후 신경통(shingles(대상포진)), 침해성 통증, 말초신경병성(peripheral neuropathic) 및 중추신경병성(central neuropatic) 통증, 만성 통증(chronic pain), 암 및 종양 통증, 척수 손상(spinal cord injury), 압좌 손상(crush injury) 및 외상(trauma) 유도성 통증, 편두통(migraine), 뇌혈관성(cerebrovascular) 및 혈관성(vascular) 통증, 겸상 적혈구 빈혈성(sickle cell disease) 통증, 류머티스성 관절염 통증, 골관절염과 류머티스성 관절염의 징후 및 증상을 치료하는 것을 포함하는 근골격(musculoskeletal) 통증, 충치(dental disorder), 측두 하악골 장애(temperomandibular disorder)를 포함하는 구강(orofacial)과 안면(facial) 통증, 및 암 관련된 등 하부(lower back) 또는 골반 통증, 외과적 절개(surgical incision) 관련 통증, 염증성 및 비염증성 통증, 내장통(visceral pain), 심인성 통증(psychogenic pain) 및 연조직 염증성 통증(soft tissue inflammatory pain), 섬유근육통 관련 통증, 및 반사성 교감신경 이영양증(reflex sympathetic dystrophy), 및 신장결석(kidney stone) 또는 요로감염(urinary tract infection)으로 인한 통증을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 질병, 장애 또는 질환에서 나타날 수 있다.
앞서 언급한 것들은 단지 염증성(inflammation), 병변성(lesions), 궤양성(ulcers) 또는 다른 근원의 구강 통증을 야기 또는 초래하는 질병 및 질환의 예시일 뿐이다. 다른 구현에서, 구강 통증은 입, 턱, 잇몸 또는 치아에 대한 손상에 기인한다. 다른 구현에서, 구강 통증은 구강 수술, 예를 들어 암, 치아 발치 또는 턱 리모델링을 위한 수술에 기인한다. 구강 궤양(oral ulcer)을 야기하여 구강 통증을 유발시킬 수 있는 다른 질환은 수두(chickpox), 대상포진(herpes zoster), 감염성 단핵구증(infectious mononucleosis), 매독(syphilis), 폐결핵(tuberculosis), 급성 괴사성 치은염(acute necrotizing gingivitis) 및 구강 작열감 증후군(burning mouth syndrome)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
섬유 근육통(fibromyalgia)(FMS; 섬유근통 증후군(fibromyalgia syndrome))은 광범위한 근골격 통증이며 피로 증후군이다. 섬유 근육통은 근육, 인대 및 힘줄에서의 통증을 특징으로 한다. 이 질환은 남자보다는 여자에게 더 영향을 미치며, 모든 연령대의 사람들에서 나타난다. 종합적으로, 인구의 3 - 6%가 섬유 근육통으로 고생하는 것으로 추정된다. 환자들은 심부 근육(deep muscular)의 쑤시는 듯한 통증(aching), 욱신거리는 듯한 통증 (throbbing), 전격 통증(shooting) 및 찌르는 듯한 통증(stabbing)과 같은 섬유 근육통과 관련된 기술된 통증을 가진다. 통증은 때때로 극심한 작열감(intense burning sensation)을 포함한다. 통증 및 경직(stiffness)은 종종 아침 또는 특정 근육군의 반복적인 사용 후에 더 나빠진다.
게다가, 가벼운 정도에서 아무것도 할 수 없게끔 하는 상태에 이르기까지 다양한 레벨의 피로는 종종 섬유 근육통과 관련이 있다. 섬유 근육통의 다른 증상은 위장관 증상을 포함한다. 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome) 및 변비(constipation), 설사(diarrhea), 빈번한 복통(abdominal pain), 복부 가스(abdominal gas) 및 메스꺼움(nausea)과 같은 과민성 대장 증후군 유사 증상(IBS-like symptoms)이 대략 섬유 근육통 환자의 40 내지 70%에서 발생한다. 역류성 식도염(acid reflux) 또는 위식도 역류성 질환(gastroesophageal reflux disease, GERD)도 유사한 비율로 발생한다.
복합부위 통증 증후군(Complex Regional Pain Syndrome(또는 chronic regional pain syndrome로도 알려져 있음), CRPS)은 만성 통증 질환이다. 복합부위 통증 증후군은 예전에 반사성 교감신경 이영양증(reflex sympathetic dystrophy, RSD)로 알려져 있었다. 복합부위 통증 증후군은 피부, 근육, 관절 및 뼈에 영향을 주는 만성의(chronic), 고통스럽고(painful) 진행성(progressive)인 신경 질환이다. 이 증후군은 주로 부러진 다리 또는 수술에 의한 것과 같은 손상된 사지에서 발병한다. 그러나, 많은 사례들이 염좌(sprain)와 같은 경미한 손상(minor injury)만을 포함하며, 때때로 어떠한 촉발성 손상 사건(precipitating injurious event)도 확인할 수 없었다. 복합부위 통증 증후군은 손상의 심각도와는 균형이 맞지 않는 지속적이고 극심한 통증을 포함한다. 통증은 시간이 흐름에 따라 개선되기보다는 더 나빠진다.
비록 복합부위 통증 증후군이 신체의 다양한 부위에 영향을 미칠 수 있으나, 그것은 대개 팔, 다리, 손 또는 양발에 영향을 미친다. 종종 통증은 팔다리(limb)의 일부분에서 시작되나, 전체 팔다리를 포함하거나 심지어 서로 다른 팔다리를 포함하여 시간이 지남에 따라 퍼진다. 전형적인 특징은 영향을 받은 팔다리 또는 신체의 부분에 대한 피부의 색과 온도에 있어서의 급격한 변화를 포함하며, 극심한 작열통, 피부 민감성, 발한(sweating) 및 종창(swelling)을 수반한다.
본원에 기술된 화합물은 또한 자궁내막증(endometriosis) 및 그와 관련된 통증을 치료하는데 사용될 수 있다.
신경질환 또는 신경퇴행성 질병 및 장애
신경퇴행성 질병 및 장애는 알츠하이머병(AD), 파킨슨병, 헌팅턴병, 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 및 외상 또는 노화를 포함하는 다른 손상(insults)에 의해 야기된 다른 뇌장애를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
칼슘 신호전달과 관련된 메커니즘은 많은 신경퇴행성 질병에서 그리고 뇌 손상으로 인한 장애에서 달라질 수 있다. 예를 들면, 알츠하이머 환자로부터의 섬유아세포(fibroblast) 또는 T-림프구(T-lymphocyte)는 대조군에 비해 세포 내 저장소(intracellular store)로부터의 Ca2 + 분비 증가를 지속적으로 나타낸다(Ito et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:534-538; Gibson et al. (1996) Biochem. Biophys. ACTA 1316:71-77; Etchenberrigaray et al. (1998) Neurobiology of Disease, 5:37-45). 이들 발견과 일관되게, 가족성 알츠하이머(familial AD, FAD)와 관련된 프레세닐린 유전자(PS1 또는 PS2)에서의 변이는 내부 저장소로부터의 InsP3-매개성 Ca2 + 분비를 증가시키는 것으로 나타났다((Guo et al. (1996) Neuro Report, 8:379-383; Leissring et al. (1999) J. Neurochemistry, 72:1061-1068; Leissring et al. (1999) J. Biol. Chem. 274 (46):32535-32538; Leissring et al. (2000) J. Cell Biol. 149 (4):793-797; Leissring et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (15):8590-8593). 게다가, 알츠하이머병에서 아밀로이드성 아밀로이드 베타 펩티드(amyloidogenic amyloid β peptide) 생성의 증가와 관련된 PS1 또는 PS2에서의 변이는 세포 내 칼슘 레벨의 감소와 관련되는 것으로 보고되어 있다(Yoo et al. (2000) Neuron, 27 (3):561-572).
실험적 외상성 뇌 손상은 신경 손상을 더 촉발할 수 있는, 뇌에서의 Ca2 + 농도에 심각한 장애가 일어나도록 하는 것으로 나타났다. 세포 내 Ca2 +는 많은 서로 다른 이온 채널에 의해 증가될 수 있다. 채널 차단제(blocker)는 또한 급성 외상후 기간(acute posttraumatic period)에 투여되는 경우 신경학적 운동 장애(neurological motor dysfunction)의 치료에 이로울 수 있는 것으로 나타났다(Cheney et al. (2000) J. Neurotrauma, 17 (1):83-91).
발작
다양한 기원(origins)의 흥분성 독성(excitotoxicity)이 발작을 야기한다. 보통 과도한 뉴런의 파이어링(neuronal firing)이 발작 활성을 촉발시킬 수 있다. 관련있는 뉴런 집단의 과흥분성을 감소시키는 화합물은 발작 활성을 감소시키는데 현저한 잠재성을 가진다. TPRC5를 억제하는 본 발명의 화합물은 과흥분성을 감소시킬 수 있으므로, 발작 활성을 감소시킬 수 있다.
단백뇨 신장 질환(proteinuric kidney disease)
TRPC5는 또한 신장의 족세포(podocyte)에서도 발현된다. TRPC5 및 TRPC6에 의한 족세포에서의 액틴 운동성(actin dynamics)의 길항적 조절이 제안되어 있다(Tian et al., (2010) Science Signaling). 따라서, TRPC5를 억제하는 것은 손상에 대한 족세포의 반응에 영향을 줄 수 있을 것이다.
병용 치료(combination therapy)
본 발명은 시험관 내 그리고 생체 내에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 TRPC5 활성을 억제하는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물 및 약제학적 조성물을 제공한다. 어떤 구현에서, 본 발명의 화합물은 선택적이다. 즉, 어떤 구현에서, 본 발명의 화합물은 다른 이온 채널의 활성보다 우선적으로 TRPC5 활성을 억제한다. 어떤 구현에서, 화학식 (I)의 화합물은 TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPC3, TRPC6, TRPC7, TRPA1 및/또는 TRPM8 활성보다 우선적으로 TRPC5 활성을 억제한다. 예를 들면, 어떤 구현에서, 화학식 (I)의 화합물은 TRPC5의 활성을 억제하고, 또한 하나 또는 그 이상의 TRPC4, TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPC3, TRPC6, TRPC7, TRPA1 및 TRPM8의 활성을 억제한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약제학적 활성제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 다른 약제학적 활성제의 예는 항우울증제, 항불안제, 항간질제, 항염증제(예를 들어, NSAIDS, 브래디키닌 수용체(bradykinin receptor) 길항제, 호르몬 및 코르티코스테로이드와 같은 오타코이드(autacoids)) 또는 항편두통제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 어떤 활성제는 하나 이상의 카테고리에 속한다.
어떤 구현에서, 본 발명의 화합물은 진통제(analgesic)와 함께(conjointly) 투여된다. 적절한 진통제는 오피오이드(opioids), 글루코코르티코스테로이드(glucocorticosteroids), 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatories), 나프틸알카논(naphthylalkanones), 옥시캄(oxicams), 파라-아미노페놀 유도체(para-aminophenol derivatives), 프로피온산(propionic acids), 프로피온산 유도체(propionic acid derivatives), 살리실레이트(salicylates), 페나메이트(fenamates), 페나메이트 유도체(fenamate derivatives), 피로졸(pyrozoles) 및 피로졸 유도체(pyrozole derivatives)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이와 같은 진통제 화합물의 예는 코데인(codeine), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로몰폰(hydromorphone), 레보르파놀(levorphanol), 몰핀(morphine), 옥시코돈(oxycodone), 옥시몰폰(oxymorphone), 부토르파놀(butorphanol), 데조신(dezocine), 날부핀(nalbuphine), 펜타조신(pentazocine), 에토돌락(etodolac), 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 나부메톤(nabumetone), 피록시캄(piroxicam), 아세트아미노펜(acetaminophen), 레노프로펜(fenoprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen), 디클로페낙(diclofenac), 옥사프로진(oxaprozin), 아스피린(aspirin), 디플루니살(diflunisal), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메파남산(mefanamic acid), 프레드니솔론(prednisolone) 및 덱사메타손(dexamethasone)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 진통제는 비스테로이드성 항염증제 및 오피오이드(바람직하게는, 몰핀)이다.
몇몇 구현에서, 본 발명의 화합물은 그것의 투여가 통증을 야기하는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 마취제(anaesthetic)의 투여에 의해 야기된 통증을 감소시키기 위하여, 마취제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 화학 요법제(chemotherapeutic agent)의 투여에 의해 야기된 통증을 감소시키기 위하여, 화학 요법제와 함께 투여될 수 있다.
어떤 구현에서, 본 발명의 화합물은 비스테로이드성 항염증제와 함께 투여된다. 적절한 비스테로이드성 항염증 화합물은 피록시캄(piroxicam), 디클로페낙(diclofenac), 에토돌락(etodolac), 인도메타신(indomethacin), 케토랄락(ketoralac), 옥사프로진(oxaprozin), 톨메틴(tolmetin), 나프록센(naproxen), 플루비프로펜(flubiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 메페남산(mefenamic acid), 설피닥(sulindac), 아파존(apazone), 페닐부타존(phenylbutazone), 아스피린(aspirin), 셀레콕시브(celecoxib) 및 로페콕시브(rofecoxib)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 약제학적 제형으로서 화합물을 투여하는 것이 바람직하며, 여기에서 상기 화합물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 조합된다. 본 발명의 화합물은 인간의학 또는 수의학에서 사용하기 위한 임의의 기존 방식으로 투여하기 위하여 제형화될 수 있다. 어떤 구현에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 생리학적 환경에서 활성 화합물로 전환될 수 있는 프로드러그일 수 있다.
문구 "약제학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"은 종합적인 의료적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 비례하여 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 칭하기 위하여 본원에 사용된다.
약제학적으로 허용 가능한 담체의 예는 (1) 락토오스(lactose), 글루코오스(glucose) 및 수크로오스(sucrose)와 같은 당(sugars); (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분(starches); (3) 소디움 카복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 에틸 셀룰로오스(ethyl cellulose) 및 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate)와 같은 셀룰로오스(cellulose) 및 그것의 유도체; (4) 분말화된 트래거캔트(tragacanth); (5) 말트(malt); (6) 젤라틴(gelatin); (7) 탈크(talc); (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제(excipients); (9) 피넛 오일(peanut oil), 면실유(cottonseed oil), 홍화유(safflower oil), 참기름(sesame oil), 올리브유(olive oil), 옥수수유(corn oil) 및 콩기름과 같은 오일(oils); (10) 프로필렌 글리콜(propylene glycol)과 같은 글리콜(glycols); (11) 글리세린(glycerin), 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol) 및 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)과 같은 폴리올(polyols); (12) 에틸 올리에이트(ethyl oleate) 및 에틸 라우레이트(ethyl laurate)와 같은 에스테르(esters); (13) 아가(agar); (14) 마그네슘 하이드록사이드(magnesium hydroxide) 및 알루미늄 하이드록사이드(aluminum hydroxide)와 같은 완충제(buffering agents); (15) 알긴산(alginic acid); (16) 발열물질을 포함하지 않는(pyrogen-free) 물; (17) 등장액(isotonic saline); (18) 링거용액(Ringer's solutoin), (19) 에틸 알코올(ethyl alcohol); (20) 인산 완충액(phosphate buffer solutions); (21) 캡티솔®(Captisol®)과 같은 시클로덱스트린(cyclodextrins); 및 (22) 약제학적 제형에 사용되는 다른 무독성의 적합한(compatible) 물질을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 항산화제의 예는 (1) 아스코르브산(ascorbic acid), 시스테인 하이드로클로라이드(cysteine hydrochloride), 소디움 바이설페이트(sodium bisulfate), 소디움 메타바이설파이트(sodium metabisulfite), 소디움 설파이트(sodium sulfite) 등과 같은 수용성 항산화제(water soluble antioxidants); (2) 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 부틸화된 하이드록시아니솔(butylated hydroxyanisole, BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT), 레시틴(lecithin), 프로필 갈레이트(propyl gallate), 알파-토코페롤(alpha-tocopherol) 등과 같은 유용성 항산화제(oil-soluble antioxidants); 및 (3) 시트르산(citric acid), 에틸렌디아민 테트라아세트산(ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA), 소르비톨(sorbitol), 타르타르산(tartaric acid), 인산(phosphoric acid) 등과 같은 금속 킬레이트제(metal chelating agents)를 포함한다.
고체 투여 형태(solid dosage form)(예를 들어, 캡슐(capsules), 정제(tablets), 알약(pills), 당의정(dragees), 분말(powders), 과립(granules) 등)는 소디움 시트레이트(sodium citrate) 또는 디칼슘 포스페이트(dicalcium phosphate)와 같은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 임의의 하기의 것들: (1) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산(silicic acid)과 같은 충전제(fillers) 또는 증량제(extenders); (2) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아(acacia)와 같은 결합제(binders); (3) 글리세롤과 같은 보습제(humectants); (4) 아가-아가(agar-agar), 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 어떤 규산염(silicates) 및 소디움 카보네이트와 같은 붕해제(disintegrating agents); (5) 파라핀(paraffin)과 같은 지연제(solution retarding agents); (6) 4차암모늄 화합물(quaternary ammonium compounds)과 같은 흡수 촉진제(absorption accelerator); (7) 예를 들어, 세틸 알코올(cetyl alcohol) 및 글리세롤 모노스테아레이트(glycerol monostearate)와 같은 습윤제(wetting agents); (8) 카올린(kaolin) 및 벤토나이트 클레이(bentonite clay)와 같은 흡착제(absorbents; (9) 탈크, 칼슘 스테아레이트(calcium stearate), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate) 및 그것들의 혼합물과 같은 윤활제(lubricants); 및 (10) 착색제(coloring agent)를 포함할 수 있다.
액체 투여 형태(liquid dosage form)는 약제학적으로 허용 가능한 에멀젼(emulsions), 마이크로에멀젼(microemulsions), 용액(solutions), 현탁액(suspensions), 시럽(syrups) 및 엘릭시르(elixir)를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물에 더하여, 액체 투여 형태는 예를 들어, 물 또는 다른 용매와 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제(inert diluents), 가용화제(solubilizing agent) 및 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 그것들의 혼합물을 포함할 수 있다.
현탁액은 본 발명의 화합물에 더하여, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올(ethoxylated isostearyl alcohols), 폴리옥시에틸렌 소르비톨(polyoxyethylene sorbitol)과 소르비탄 에스테르(sorbitan ester), 미세결정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 알루미늄 메타하이드록사이드(aluminum metahydroxide), 벤토나이트(bentonite), 아가-아가와 트래거캔트 및 그것들의 혼합물과 같은 현탁제(suspending agents)를 포함할 수 있다.
연고(ointments), 페이스트(pastes), 크림(creams) 및 겔(gels)은 본 발명의 화합물에 더하여, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 아연 옥사이드(zinc oxide) 또는 그것들의 혼합물과 같은 부형제를 더 포함할 수 있다.
분말 및 스프레이(spray)는 본 발명의 화합물에 더하여, 락토오스, 탈크, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트(calcium silicates) 및 폴리아미드 분말(polyamide powder) 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 더 포함할 수 있다. 스프레이는 부가적으로 클로로플루오로하이드로카본(chlorofluorohydrocarbons), 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성의 비치환된 탄화수소(volatile unsubstituted hydrocarbons)와 같은 통상적인 추진제(propellant)를 포함할 수 있다.
제형은 편리하게는 단위(unit) 투여 형태로 존재할 수 있고, 약제학계에 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 만들기 위하여 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료될 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 만들기 위하여 담체 물질과 함께 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 일반적으로 치료학적 효과를 나타내는 화합물의 양일 될 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 본 발명의 화합물이다.
당의정, 캡슐, 알약 및 과립과 같은 본원에 개시된 약제학적 조성물의 정제 및 다른 고체 투여 형태는 선택적으로 반으로 쪼개질 수 있거나(scored), 장용성 코팅제 및 제약업계에 잘 알려져 있는 다른 코팅제와 같은 코팅제 및 쉘(shells)을 이용하여 제조될 수 있다. 그것들은 또한 예를 들어, 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 서로 다른 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 리포좀 및/또는 마이크로스피어(microspheres)를 사용하여 활성 성분의 느리거나 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 그것들은 예를 들어, 세균-고정 필터(bacteria-retaining filter)를 통한 여과에 의하여, 또는 멸균수 또는 사용 전 즉시 주사 가능한 어떤 다른 멸균 매질(medium)에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 살균제(sterilizing agent)를 포함시키는 것에 의하여 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 완화제(pacifying agent)를 포함할 수 있고, 선택적으로 지연된 방식으로 위장관의 어떤 부위에서, 또는 우선적으로, 활성 성분만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매(embedding) 조성물의 예는 중합 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 만약 적절하다면 하나 또는 그 이상의 상기 기술된 부형제들과 함께 마이크로-캡슐화된 형태(mico-encapsulated form)일 수 있다.
본 발명의 화합물의 국부(topical) 또는 경피적(transdermal) 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제(inhalant)를 포함한다. 활성 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 그리고 필요할 수 있는 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 함께 멸균 조건 하에서 혼합될 수 있다.
본원에 기술된 제형은 기구를 통하여 운반될 수 있다. 예시적 기구는 카테터(catheter), 와이어(wire), 스텐트(stent) 또는 다른 체강내(intraluminal) 기구를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 추가적인 예시적 기구는 또한 패치, 붕대, 마우스 가드 또는 치아 기구를 포함한다. 경피 패치는 본 발명의 화합물을 신체에 서서히 운반하는 추가적인 이점을 가진다. 이와 같은 투여 형태는 적절한 매질에 본 발명의 화합물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 만들어질 수 있다. 흡수 강화제는 또한 피부를 통과하는 화합물의 플럭스를 증가시키는데 사용될 수 있다. 이와 같은 플럭스의 속도는 속도 조절 막(rate controlling membrane)을 제공하거나 폴리머 매트릭스 또는 겔에 화합물을 현탁시키는 것 중 하나에 의해 조절될 수 있다.
안과 제형(ophthalmic formulations), 안 연고(eye ointments), 드롭(drops), 용액 등 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수을 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도(water solubility)를 가지는 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때 약물의 흡수 속도는 그것의 용해 속도에 좌우되며, 또한 결정의 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
주사용 데포 형태(injectable depot form)는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드(polylactide-polyglycolide)와 같은 생분해성(biodegradable) 폴리머 내에 대상 화합물의 마이크로인캡슐 매트릭스(microencapsule matrix)를 형성함으로써 만들어진다. 약물 대 폴리머의 비 및 사용되는 특정 폴리머의 특성에 따라, 약물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르)(poly(orthoesters)) 및 폴리(안하이드라이드)(poly(anhydrides))를 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직에 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 봉입함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 약제학적으로 투여될 때, 그것은 그 자체 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 예를 들어, 0.1 내지 99.5%(더욱 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로서 주어질 수 있다.
제형은 국부적으로(topically), 경구적으로(orally), 경피적으로(transdermally), 직장으로(rectally), 질로(vaginally), 비경구적으로(parenterally), 비강내로(intranasally), 폐내로(intrapulmonary), 안구내로(intraocularly), 정맥내로(intravenously), 근육내로(intramuscularly), 동맥내로(intraarterially), 척추강내로(intrathecally), 편도내로(intracapsularly), 안와내로(intraorbitally), 심장내로(intracardiacly), 피부내로(intradermally), 복강내로(intraperitoneally), 기관내로(transtracheally), 피하로(subcutaneously), 표피내로(subcuticularly), 관절내로(intraarticularly), 피막하로(subcapsularly), 척수내로(intraspinally), 흉골내로(intrasternally), 설하로(sublingually) 또는 흡입(inhalation)에 의해 투여될 수 있다.
투여량(dosage)
본 발명의 약제학적 조성물 내의 본 발명의 화합물의 실제 투여량의 수준은 환자에게 독성을 나타내는 일 없이, 특정 환자, 조성물, 투여 방식에 대하여 원하는 치료학적 반응을 달성하기에 유효한 활성 성분의 양을 얻도록 변화될 수 있다.
선택되는 투여량의 수준은 사용된 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용될 특정 화합물의 배설(excretion) 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 함께 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 질환, 일반 건강 및 치료될 환자의 이전 병력 등의 의료계에 잘 알려져 있는 요인들에 좌우될 것이다.
당업계에서 통상의 지식을 가지는 의사 또는 수의사는 요구되는 약제학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들면, 의사 또는 수의사는 원하는 치료학적 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준으로 약제학적 조성물 내의 화합물의 투여량을 시작하여, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적절한 일일 복용량(daily dose)은 치료학적 효과를 나타내는데 효과가 있는 가장 낮은 복용량인 화합물의 양일 수 있다. 이와 같은 유효량은 일반적으로 상기 기술된 요인들에 좌우될 것이다. 일반적으로, 환자를 위한 본 발명의 화합물의 정맥내, 뇌혈관내(intracerebroventricular) 및 피하 복용량은 하루에 체중 1kg 당 약 0.0001 내지 약 100 mg일 수 있다. 예를 들면, 복용량은 0.1-50, 0.1-25, 0.5-10, 1-10 또는 5-10 mg/kg일 수 있다.
만일 원한다면, 본 발명의 화합물의 효과적일 일일 복용량은 선택적으로 단위 투약 형태로, 하루종일 적절한 간격으로 따로따로 두 번, 세 번, 네 번, 다섯 번, 여섯 번 또는 그 이상의 하위 용량(sub-doses)으로 투여될 수 있다.
질병 및 손상 모델
TRPC5 기능을 상쇄하는 본 발명의 화합물은 앞서 언급한 임의의 손상들, 질병들, 장애들 또는 질환들의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 활성의 시험관 내 검정에서뿐만 아니라, 그것의 효능은 하나 또는 그 이상의 동물 모델에서도 쉽게 테스트될 수 있다. 예로써, 많은 잘 알려진 동물 모델들이 존재하고 있다. 하나 또는 그 이상의 적절한(예를 들어, 특정 적응증에 적합한) 동물 모델이 선택될 수 있다.
공포-관련 거동(behaviors)은 예를 들어, 리치오 등(Riccio et al.)에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다. 통증 거동은 다양한 약제 또는 손상, 질병 또는 다른 질환으로부터 야기되는 통증을 자극하기 위한 방법들을 사용하여 연구될 수 있다(Blackburn-Munro (2004) Trends in Pharmacological Sciences 25: 299-305(예를 들어, 표 1을 참조)). 이때, 유발된 동물의 거동 특성을 관찰할 수 있다. 동물에서 통증을 감소시킬 수 있는 화합물 또는 방법들은 테스트 화합물(들) 또는 방법의 부재와 존재하에서 유발된 동물의 거동 특성을 관찰함으로써 쉽게 테스트될 수 있다.
만성 통증을 연구하기 위해 사용된 예시적 거동 테스트는 자발통(spontaneous pain), 이질통(allodynia) 및 통각과민(hyperalgesia)의 테스트를 포함한다. 자발통을 평가하기 위하여, 자세(posture), 걸음걸이(gait), 통각반응성 징후(nocifensive signs)(예를 들어, 발 핥기(paw licking), 과도한 그루밍(excessive grooming), 과도한 탐색적 거동(excessive exploratory behavior), 손상된 신체 부위의 방어(guarding) 및 자가-절단(self-multilation)를 관찰할 수 있다. 발생된 통증을 측정하기 위하여, 열에 노출된 후의 거동 반응을 시험할 수 있다(예를 들어, 열손상 모델).
통증의 예시적 모델은 카라기난 유도성 통각과민 모델인 청 모델(Chung model), 프로인트 완전 항원보조제(Freund's Complete Adjuvant) 유도성 통각과민 모델, 열손상 모델, 포르말린 모델 및 베넷 모델(Bennett model)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. (염증이 없는) 신경병적 통증의 청 모델은 하나 또는 그 이상의 척추 신경을 결찰하는 것(ligating)을 포함한다(Chung et al. (2004) Methods Mol Med 99: 35-45; Kim and Chung (1992) Pain 50: 355-363). 척추 신경의 결찰은 열 통각과민(thermal hyperalgesia), 냉각 이질통(cold allodynia) 및 진행 통증(ongoing pain)을 포함하는, 동물에서의 다양한 거동 변화를 야기한다. TRPC5를 상쇄시키는 화합물은 그것들이 화합물의 부재시에 관찰된 것과 비교하여 이들 결찰-유도성 거동 변화를 감소시키는지의 여부를 평가하기 위하여 결찰된 동물들에게 투여될 수 있다.
유용한 불안 및 우울증 모델은 모자 격리(maternal separation) 모델, 고가식 십자형 미로 모델, 강제 수영 테스트(forced swim test), 꼬리 매달기 테스트(tail suspension test), 빛/어둠 선호도 모델(light/dark preference model), 빛 강화 놀람 반응 모델(light-enhanced startle model) 및 초음파 발성 모델(ultrasonic vocalization model)을 포함한다.
유용한 발작 모델은 예민한 동물(예를 들어, DBA 마우스)에서의 최대 전기 쇼크(maximal electric shock, MES), 청각 놀람 반응 (acoustic startle) 및 (필로카르핀(pilocarpine), 펜탈렌 테트라졸(pentalene tetrazole), 카인산(kainic acid), N-메틸-D-아스파르트산(N-methyl-D-aspartic acid)과 같은 전경련(proconvulsant) 화합물을 이용한) 화학물질 유도성 발작을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
신장 기능의 유용한 모델은 LPS-유도성 단백뇨 모델을 포함한다(다른 사람들을 위한 참조를 기다리고 있음).
실시예
방법 A: 패치 클램프(Patch Clamp) 실험
패치 클램프 실험은 상기 기술된 세포주에서 TRPC5 채널을 통해 전류의 검출을 가능하게 한다. 보통의 전-세포(whole-cell) 패치 클램프 레코딩에서는, 전극을 단일 세포와 접촉하도록 이동시키면, 고저항(high-resistance)(기가옴(gigaohm))의 봉합(seal)이 세포막으로 만들어진다. 이때 전극에 부착된 증폭기(amplifier)를 사용하여 세포막의 전압의 조절과 막을 통과하는 전류 흐름의 측정을 가능하게 하여 피펫 용액으로 세포질을 교체할 수 있게 하는 전-세포 형태(whole-cell configuration)를 확립되도록 막이 파열된다. 관류(perfusion) 시스템은 전류의 차단제(blockers) 및 활성제(activators)의 첨가를 포함하는, 세포 외 용액의 조절을 가능하게 한다. 전류는 피펫(세포 내) 용액에 1.4 μM의 유리 Ca2 +를 그리고 세포 외 용액에 80 μM의 LaCl3를 포함시킴으로써 활성화될 수 있다.
TRPC5 세포는 20-48시간 유도한 후, 성장 플레이트로부터 제거하고, 측정을 위해 유리 커버슬립 상에 (단일-세포의 물리적 분리를 잘 달성하기 위해) 낮은 밀도로 재치상하였다. 어떤 경우에는, 세포를 밤새 유리 커버슬립 상에서 낮은 밀도로 배양하였다. 패치 클램프 레코딩은 -40 mV의 유지 전위(holding potential)를 사용하여 전-세포 모드에서 만들어졌다. 매 5초 마다, 전압 램프를 -120 내지 +100 mV로 적용하였고, 지속 시간은 400 ms였다. 유발된 전류를 -80 mV 및 +80 mV에서 정량화하였다. 내부 용액은 1,400 nM의 계산된 유리 Ca2 +와 함께, 140 mM 세슘 아스파테이트(cesium aspartate), 10 mM HEDTA, 2 mM CaCl2, 2.27 mM MgCl2 및 10 mM HEPES로 이루어진다(pH 7.2). 외부 용액은 150 mM NaCl, 4.5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 10 mM 글루코오스, 1 mM EGTA로 이루어진다(pH 7.4). LaCl3의 첨가에 따른 TRPC5 전류는 TRPC5-발현 세포에서만 유도되었고, 모 HEK293 TREx 세포에서는 유도되지 않았다. LaCl3 자극원(stimulus)의 제거는 대부분의 전류를 사라지게 하였다. LaCl3의 지속적인 존재하에서 내향 및 외향 전류 모두를 차단하는 능력에 대하여 전위 차단제를 테스트하였다.
5 μM 및 500 nM에서 화합물을 테스트함으로써 본 발명의 화합물의 IC50을 평가하였다. 5 μM의 화합물이 어떠한 차단도 나타내지 않을 때, IC50은 ＞ 10 μM 으로 추정된다. 5 μM의 화합물이 50% 또는 그보다 적은 차단을 나타낼 때, IC50의 어림 추정은 5-10 μM의 범위일 수 있다. 500 nM 및 5 μM 간의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 IC50은 유사하게 추정되었다.
본원에 기술된 화합물은 예를 들어, 실시예 1에 기술된 것과 같은 검정법에 의하여 TRPC5 채널을 통해 내향 및 외향 전류 모두를 차단하는 능력에 대해 테스트될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 IC50은 5 μM 및 500 nM에서 화합물을 테스트함으로써 추정된다. 5 μM의 화합물이 어떠한 차단도 나타내지 않을 때, IC50은 ＞ 10 μM 으로 추정된다. 5 μM의 화합물이 50% 또는 그보다 적은 차단을 나타낼 때, IC50의 어림 추정은 5-10 μM의 범위일 수 있다. 500 nM 및 5 μM 간의 본 발명의 화합물에 대한 IC50은 유사하게 추정되었다. 예시적 화합물을 하기의 표 2에 나타내었다. 표 2에 나타낸 바와 같은 "A"는 IC50 ＜ 100 nM을 말한다. "B"는 100 nM 및 500 nM 사이의 IC50을 말한다. "C"는 500 nM 및 1000 nM 사이의 IC50을 말한다. "D"는 1 μM 및 2 μM 사이의 IC50을 말한다. "E"는 2 μM 및 10 μM 사이의 IC50을 말한다. "F"는 작용 화합물(agonist compounds)을 말한다. "ND"는 IC50이 측정되지 않은 화합물을 말한다.
방법 B:
고속대량
스크리닝 검정법(High
Thoughput
Screening Assay)
고속대량 검정법은 TRPC5 채널을 유도적으로 발현하는 세포에서 채널 활성화에 따른 세포 내 Ca2 + 농도([Ca2 +]i) 증가의 검출에 좌우된다. Ca2 +의 증가는 세포 내로 로딩된 형광성 Ca2 + 지표를 사용하여 정량하였고, 그 후 TRPC5 채널의 활성화에 따른 [Ca2 +]i Ca2 + 유입을 나타내었다. [Ca2 +]i 증가를 억제하는 화합물은 추가 연구를 위한 유효화합물(hit)로 고려되었다.
상업적으로 입수 가능한 HEK293/TREx 세포주(Invitrogen)를 TRPC5 구조물에 안정하게 형질감염시키고, 1 μg/ml의 테트라사이클린으로 자극한 후 TRPC5 발현을 나타내는 클론을 찾기 위하여 기존의 칼슘 이미징으로 선별하였다. 이들 세포를 TRPC5 구조물의 유지를 촉진하기 위하여 100 μg/ml의 하이그로마이신(hygromycin)이 첨가된 제조사에 의해 추천된 성장 배지에 유지시켰다. 컨플루언스 정도에 가까울 때까지 배양한 후, 세포를 1 μg/ml의 테트라사이클린의 존재하에 384-웰 셀바인드 플레이트(384 well CellBind plates)(Corning)에 ~35,000 세포/웰의 밀도로 치상하고, 20 ~ 30시간 동안 배양하였다. 컨플루언트에 가까운 단일층을 얻었다. 그 후, 각각 웰에 4 μM 또는 0.5 μM의 최종 농도로 웰에 첨가된 Ca2 + 염료:Fura-2/AM 또는 Fluo4/AM으로 세포를 로딩하고, 각각 상온에서 80분 또는 60분 동안 배양하였다. 그 후 격렬한 플릭(flick)으로 플레이트를 뒤집음으로써 세포로부터 상층액을 제거한 후, 각 웰에 25 μl의 행크의 균형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solutoin, HBSS)(0.185 g/1 D-글루코오스, 0.9767 g/1 MgS04 (anhydrous), 0.4 g/1 KCl, 0.06 g/l KH2PO4 (anhydrous), 0.35 g/1 NaHCO3, 8.0 g/1 NaCl, 및 0.04788 g/1 Na2HPO4 (anhydrous); pH 7.4)을 첨가하였다. 로딩으로부터의 회복을 위해 ~ 0.5시간 후, Fura-2 실험을 위한 340 nm 및 380 nm에서 또는 Fluo4 실험을 위한 485 nm에서 번갈아 조명을 가능하게 하는 하마마쓰 FDSS 6000 시스템(Hamamatsu FDSS 6000 system)을 사용하여 세포를 검정하였다. 0.2 Hz의 레이트(rate)로 프레임을 얻었다. 검정하는 동안, 각각의 시약을 첨가한 후 웰을 피펫으로 혼합하면서 플레이트를 지속적으로 볼텍싱하였다.
스크리닝 검정을 위하여, 26 μl의 (50 μM로) 희석된 화합물 스톡을 각 웰에 첨가하고 2분 후 짧은(4 프레임) 베이스라인을 회수하였다. 그 후, 5.83 ml의 등장성 칼슘 링거액(105 mM Ca2 +; 이 링거액에서 모든 나트륨이 칼슘으로 치환됨)이 더해진 13 μl의 62 mM 고농도 Ca2 + 링거 용액((2 mM Ca2 +를 가지는) 4.17 ml의 일반 링거액)을 각 웰에 첨가하고, 최종 농도 15 mM Ca2 + 및 10 μM 테스트 화합물을 만들었다. 3분 동안 데이터를 수집한 후, 고농도의 Ca2 + 링거액을 첨가하였고, 여기에서 (Fluo4에 대한) 형광 세기 및 (Fura-2에 대한) F340/F380 비율은 고농도 Ca2 + 용액에 노출된 HEK293/TREx TRPC5 세포로 이루어진 [Ca2+]i 음성 대조군에 비례하지만, 화합물은 그렇지 않았다. 양성 대조군의 조건은 플레이트의 컬럼 23 및 24에 최종 농도가 200 μM이 되도록 2-APB, TRPC5의 무차별적(promiscuous) 차단제 및 다른 채널을 첨가하는 것으로 구성되었다. 이들 대조군은 스크리닝 윈도우(screening window)를 정의하며, "유효화합물(hit)"은 적어도 40%로 형광성 반응을 억제하는 화합물로서 정의된다. 여러 가지 약물 농도의 존재하에서 세포 내 Ca2 + 농도를 측정하기 위하여, Fluo4 세포에 기반한 형광발광 검정법을 사용하였다. 테스트된 화합물의 최종 농도는 20 μM, 6.667 μM, 2.222 μM, 0.741 μM, 0.082 μM 및 0.027 μM였다. 모든 농도에서 세 번씩 반복하여 화합물을 테스트하였다. IC50 곡선을 맞추기 위해 표준 소프트웨어를 사용하였다.
추가적으로 또는 대안적으로, 효능은 화합물의 부재에 대하여 또는 대조군 화합물과 비교하여 (주어진 농도의 화합물의) 존재시의 억제 %로서 나타낼 수 있다. 예를 들면, 효능은 화합물의 부재에 대한 존재시 이온 플럭스의 억제 %로서 나타낼 수 있다. 예시적 화합물을 하기 표 3에 나타내었다. 표 3에 나타낸 바와 같이, "A"는 IC50 < 100 nM를 말한다. "B"는 100 nM 및 500 nM 사이의 IC50을 말한다. "C"는 500 nM 및 1000 nM 사이의 IC50을 말한다. "D"는 1 μM 및 2 μM 사이의 IC50을 말한다. "E"는 2 μM 및 10 μM 사이의 IC50을 말한다. "F"는 작용 화합물을 말한다. "ND"는 IC50이 측정되지 않은 화합물을 말한다.
실시예
2:
일반적인 방법
모든 시약들은 상업적 공급업체로부터 구입하였으며, 달리 언급하지 않는 한 추가적인 정제 없이 사용하였다. THF는 질소하에서 지속적으로 환류되고 나트륨과 벤조페논으로부터 새로 증류되었으며, DCM은 질소하에서 지속적으로 환류되고 CaH2로부터 새로 증류되었다.
반응은 실리카 겔 플레이트(60 HSGF254 침출(percolated) 플레이트(0.15-0.2 mm SiO2) 또는 베이커-플렉스(Baker-flex) IB2-F TLC 플레이트 중 어느 하나) 상에서 TLC를 통하여 관찰하고, 자외선(UV light)(254 nm 또는 365 nm)을 사용하고/사용하거나 DNP 용액(12 g, 2,4-디니트로페닐하이드라진, 60 mL 농축 H2SO4, 80 ml H2O, 200 mL 에탄올)으로 염색한 후 가열하여 가시화시킨 후, LCMS를 통하여 관찰하였다.
마이크로파 반응은 바이오타지 스미스 합성기(Biotage Smith Synthesizer)로 수행하였다.
두 세트의 조건 중 하나를 사용하여 SHIMADZU LCMS-2010EV 기구 상에서 LCMS를 수행하였다. LCMS 조건 1:(Chromolith SpeedROD, RP-18e 컬럼, 50 x 4.6 mm, 이동상: 용매 A: CH3CN/H2O /HCOOH=10/90/0.05, 용매 B: CH3CN/H2O /HCOOH=90/10/0.05, 0.8분@ 10% B, 2.7분 기울기 (10-95% B), 그 후 0.8분@95%B, 유속: 3mL/min, 온도: 40℃). LCMS 조건 2: (Zorbax , 3.5 미크론, 2.1 x 50 mm C18 컬럼. 이동상: 용매 A: 0.1% 포름산 /아세토니트릴, 용매 B: 0.1% 포름산 / 물. 기울기: 5% to 95% B, 5분 또는 8분의 런타임(runtime)을 사용).
LC 용액 켐스테이션 소프트웨어(LC solution Chemstation software)에 의해 수집된 UV 검출을 이용하여 SHIMADZU LC-8A 기구(컬럼: YMC 팩 ODS-A (150*30 mm, 10 μm)) 또는 LC-6AD (컬럼: Shim=Pack PREP-ODS-H (250*20 mm, 10 μm)) 중 하나에서 예비적 HPLC를 수행하였다. 상기 나타낸 유속으로 이동상으로서 H2O (0.1% HCOOH) 및 메탄올(MeCN)를 사용하였다.
SHIMADZU LC-2010A 기구 ((Chromolith SpeedROD, RP-18e, 50 x 4.6 mm, 이동상: 용매 A: CH3CN/H2O /HCOOH=10/90/0.05, 용매 B: CH3CN/H2O /HCOOH=90/10/0.05, 0.8분@ 10% B, 2.7분 기울기 (10-95% B), 그 후 0.8분@95%B, 유속: 3mL/min, 온도: 40℃) 상에서 분석적 HPLC를 수행하였다.
Bruker Avance II 400MHz 또는 Varian Unity Inova 400 MHz 기구 중 하나로 1 H-NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학이동(Chemical shifts, δ)은 테트라메틸실란(tetramethylsilane)(δ = 0.000 ppm)에 대하여 ppm으로 기록하고, 스펙트럼은 클로로포름(chloroform)(δ = 7.26), 디메틸 설폭시드(Dimethyl sulfoxide)(δ = 2.50), 메탄올(methanol)(δ = 3.30)의 잔류 용매 시그널(residual solvent signal)에 대하여 교정하였다. 1 H-NMR 스펙트럼에 대한 데이터를 하기와 같이 기록하였다: s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint (quintet), m (multiplet), br (broad).
약어 및 용어 리스트
BPO: benzoyl peroxide
CDI: carbonyldiimidazole
크로마토그래피(Chromatography): 실리카 겔을 이용한 화합물 정제
농축[또는 감압하에서 농축]: 회전 농축 기구(rotary evaporation device)의 도움으로 용매를 제거하는 것
DCM: dichloromethane
DBU: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene
Dess Martin [or Dess Martin periodinane]: 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one
묽은 염산(Dilute HCl): 1N hydrochloric acid
DMF: N,N-dimethylformamide
DMAP: 4-dimethylaminopyridine
건조된(dried): 소디움 설페이트(sodium sulfate)와 같은 유기 건조제의 사용을 암시하는 유기용매로부터 잔류수(residual water)의 제거를 말함
진공하에서 건조(Dried in vacuo or dried under vacuum] : 진공 펌프(vacuum pump)의 도움으로 잔류 용매의 제거
DMSO: dimethyl sulfoxide
이튼 시약(Eaton's reagent): 메탄설폰산(methanesulfonic acid)에 녹인 7.7 wt% 포스포러스 펜톡시드(phosphorus pentoxide)
EDCI: 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)
증발시킨(Evaporated): 회전 농축 기구의 도움으로 용매 제거
h: hour
HMDS: hexamethyldisilazane
LAH: lithium aluminum hydride
MCPBA: 3-chloroperoxybenzoic acid
min: minutes
n-BuLi: n-Butyllithium
NBS: N-bromosuccinimide
NCS: N-chlorosuccinimide
NMP: N-methylpyrolidinone
Oxone: potassium peroxomonosulfate
Pd/C: 활성탄소(activated carbon)에 담지된 팔라듐(palladium)
Pd-dppf: 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex
PMB: 4-methoxybenzyl
PPTS: pyridinium p-toluenesulfonate
예비적 TLC(Preparative TLC): preparative thin layer chromatography
SEM: (trimethylsilyl)ethoxy)methyl
TBAI: tetrabutylammonium iodide
TBAF: tetrabutylammonium fluoride
TBAH: tetrabutylammonium hydroxide
TEA: triethylamine
TFA: trifluoroacetic acid
THF: tetrahydrafuran
tlc: thin layer chromatography on silica gel
X-phos: 2-(dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl
퓨린 넘버링
중간물질의 제조
중간물질
1: 2
-(2-(2-
클로로에톡시
)
에톡시
)
테트라하이드로
-2H-피란(2-(2-(2-chloroethoxy)ethoxy)tetrahydro-2H-pyran)
DCM(150 mL)에 녹인 2-(2-클로로에톡시)에탄올(2-(2-chloroethoxy)ethanol)(10 g, 0.071 mol) 용액에 PPTS (891 mg, 3.6 mmol)를 첨가한 후, 0℃에서 디하이드로피란(dihydropyran)(10.2 g, 0.107 mol)을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 그것을 DCM과 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물(crude product)을 얻고, 석유 에테르(petroleum ether)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 밝은 노란색 오일로서 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(11.9 g, 79.8% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CDCl3) δ 4.65-4.67 (t, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.71-3.73 (t, 2H), 3.64-3.67(t, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.51-1.64(m, 6H).
중간물질
2: 2
-(2-
브로모에톡시
)
테트라하이드로
-2H-피란(2-(2-bromoethoxy)tetrahydro-2H-pyran)
DCM(150 mL)에 녹인 2-브로모에탄올(2-bromoethanol)(15 g, 0.12 mol) 용액에 PPTS (891 mg, 3.6 mmol)를 첨가한 후, 0℃에서 디하이드로피란(10.6 g, 0.126 mol)을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 그것을 DCM과 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물(crude product)을 얻고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(50:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 밝은 노란색 오일로서 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(18.0 g, 72.0% 수율)을 얻었다.
중간물질
3: 2
-(3-
브로모프로폭시
)
테트라하이드로
-2H-피란(2-(3-bromopropoxy)tetrahydro-2H-pyran)
DCM(100 mL)에 녹인 3-브로모프로판-1-올(3-bromopropan-1-ol)(8 g, 57.9 mmol) 용액에 PPTS(891 mg, 3.6 mmol)를 첨가한 후, 0℃에서 디하이드로피란(7.3 g, 86.9 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물(crude product)을 얻고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(50:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 밝은 노란색 오일로서 2-(3-브로모프로폭시)테트라하이드로-2H-피란(8.9 g, 69.0% 수율)을 얻었다.
중간물질
4: 2
-(
클로로메틸
)-5-
메틸티아졸
(2-(
chloromethyl
)-5-methylthiazole)
단계 1: (5-
메틸티아졸
-2-일)메탄올((5-
methylthiazol
-2-
yl
)methanol)
THF(30 mL)에 녹인 n-BuLi (8.4 ml, 13.48 mmol) 용액에 2-브로모-5-메틸티아졸(2-bromo-5-methylthiazole)(2.0 g, 11.23 mmol)을 -70℃, 질소 분위기하에서 한 방울씩 첨가하였다. 그 후, 그것을 1.5시간 동안 이 온도에서 교반하였다. -70℃, 질소 분위기하에서 DMF(1.3 ml, 16.85 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액(5 mL)으로 퀀칭하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 결합시키고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과한 후 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 상기 노란색 오일을 메탄올(15 ml)에 용해시키고, -60℃ 질소 분위기하에서 소디움 보로하이드라이드(sodium borohydride)(512 mg, 13.48 mmol)를 소량(portionwise) 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤으로 퀀칭한 후 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 석유/에틸 아세테이트= 3:1로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 오일로서 티아졸-2-일메탄올(thiazol-2-ylmethanol)(1.3 g, 90.3%)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.366분; LCMS MH+ 130.
단계 2: 2-(클로로메틸)-5-메틸티아졸
0℃에서 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)(0.19 ml, 2.6 mmol)를 DCM (5 mL)에 녹인 (5-메틸티아졸-2-일)메탄올((5-methylthiazol-2-yl)methanol)(0.5 g, 3.87 mmol) 용액에 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 농축하여 노란색 오일로서 2-(클로로메틸)-5-메틸티아졸(570 mg)을 얻었으며, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 0.912분; LCMS MH+ 148.
중간물질
5: 2
-(3-
트리플루오로메톡시
)
페녹시
)에탄올(2-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)ethanol)
DMF(30 mL)에 녹인 3-(트리플루오로메톡시)페놀(3-(trifluoromethoxy)phenol)(3 g, 16.8 mmol) 용액에 브로모에탄올(bromoethanol)(3.16 g, 25.3 mmol)과 포타슘 카보네이트(potassium carbonate)(4.65 g, 33.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 결합시키고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(10:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 오일로서 2-(3-트리플루오로메톡시)페녹시)에탄올(3.5 g, 94.5% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.28-7.30 (t, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.07-4.09 (t, 2H), 3.95-3.99 (m, 2H), 2.58 (t, 1H).
중간물질 6: 8-브로모-7-에틸-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로)-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-7-ethyl-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 8-브로모-7-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-7-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(10 mL)에 녹인 8-브로모-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.4g, 1.32 mmol, 중간물질 16 단계2의 생성물) 용액에 이오도에탄(iodoethane)(0.25 g, 1.58 mmol)과 포타슘 카보네이트(potassium carbonate)(0.27 g, 1.98 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 결합된 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 흰색 고체로서 8-브로모-7-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.4 g, 91.7% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.674분; LCMS MH+ 331.
단계 2: 8-브로모-7-에틸-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-7-ethyl-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DCM(10 mL)에 녹인 8-브로모-7-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.4g, 1.2 mmol) 용액에 PPTS(27mg, 0.1 mmol)를 첨가한 후, 0℃에서 디하이드로피란(0.15g, 1.8 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(3:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 흰색 고체로서 8-브로모-7-에틸-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.38g, 76.9% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.871분; LCMS MH+-THP 331.
중간물질 7: 7-(4-클로로벤질)-8-머캅토-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-mercapto-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(10 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(400 mg, 0.781 mmol, 중간물질 14) 용액에 소디움 설파이드 9수화물(sodium sulfide nonahydrate)(375 mg, 1.563 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 85℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 염수로 세척하고, 소디움 설파이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 오렌지색 오일로서 7-(4-클로로벤질)-8-머캅토-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(230 mg, 63.4%)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.517분; LCMS MH+-THP 381.
중간물질
8: 8
-
브로모
-7-(4-
클로로벤질
)-3-
메틸
-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(8-bromo-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계
1: 8
-
브로모
-3-
메틸
-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(8-
bromo
-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
아세트산(300 mL)에 녹인 3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(11.3 g, 6.8 mmol) 용액에 소디움 아세테이트(8.37g, 13.6 mmol)를 첨가한 후, 50℃에서 브로민(13.04 g, 8.2 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 3시간 동안 65℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 얼음물(500 g)에 부어 생성물을 침전시켰다. 슬러리를 여과하고, 여과 케이크(filter cake)를 물로 두 번 세척하고, 진공하에서 건조시켜, 밝은 노란색 오일로서 8-브로모-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(16.1 g, 96.6% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.541분; LCMS MH+ 245.
단계
2: 8
-
브로모
-7-(4-
클로로벤질
)-3-
메틸
-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
DMF(200 mL)에 녹인 8-브로모-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(10.8 g, 4.42 mmol) 용액에 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(10 g, 4.86 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(9.16 g, 6.63 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 2시간 동안 45℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 염수(200 mL)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 얼음으로 냉각시킨 에탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 흰색 고체로서 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(10.6 g, 64.9% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.637분; LCMS MH+ 369.
중간물질 9: 7-(4-클로로벤질)3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 12, 단계 2의 방법을 사용하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1.97 g, 80.1% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.724분; LCMS MH+ 467.
중간물질
10: 8
-
클로로
-7-(4-
클로로벤질
)-1-
메틸
-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(8-chloro-7-(4-chlorobenzyl)-1-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계
1: 6
-아미노-3-
메틸피리미딘
-2,4(
1H,3H
)-
디온
(6-amino-3-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)
1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane)(50 mL)에 녹인 6-아미노피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(6-aminopyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)(15 g, 118 mmol) 용액에 암모늄 설페이트(0.671 g, 5 mmol)를 첨가한 후, 얻어진 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 환류를 위해 가열하였다. 혼합물을 농축하여 밝은 노란색 고체를 얻었다. 이 고체를 아세토니트릴(50 mL)과 결합시키고, 이오도메탄(15 mL, 250 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 농축하고, 포화 소디움 바이카보네이트(saturated sodium bicarbonate)를 이용하여 pH = 7로 중성화시키고, 여과한 후, 여과 케이크를 염수 및 에탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 노란색 고체로서 6-아미노-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(7.1 g, 42.6% 수율)을 얻었다. LCMS MH+ 142.
단계
2: 6
-아미노-3-
메틸
-5-
니트로소피리미딘
-2,4(
1H,3H
)-
디온
(6-amino-3-methyl-5-nitrosopyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)
아세트산(50 mL)에 녹인 6-아미노-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(6 g, 42.6 mmol) 용액에 물(20 mL)에 녹인 소디움 나이트라이트(sodium nitrite)(6.8 g, 98.6 mmol) 용액을 한 방울씩 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 및 에탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 보라색 고체로서 6-아미노-3-메틸-5-니트로소피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계
3: 5
,6-
디아미노
-3-
메틸피리미딘
-2,4(
1H,3H
)-
디온
(5,6-
diamino
-3-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)
암모늄 하이드록사이드(ammonium hydroxide)(100 mL)에 녹인 6-아미노-3-메틸-5-니트로소피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(6-amino-3-methyl-5-nitrosopyrimidine-2,4(1H,3H)-dione) 용액에 소디움 하이드로설파이트(sodium hydrosulfite)(6.8 g, 39.1mmol)를 70℃에서 소량으로 첨가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 얼음물을 첨가하였다. 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 물 및 에탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 노란색 고체로서 5,6-디아미노-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.0 g, 두 단계에 걸쳐 30.1% 수율)을 얻었다. LCMS MH+ 157.
단계
4: 6
-아미노-5-(4-
클로로벤질아미노
)-3-
메틸피리미딘
-2,4(
1H,3H
)-
디온
(6-amino-5-(4-chlorobenzylamino)-3-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)
물(10 mL)과 아세트산(0.5 mL)에 녹인 5,6-디아미노-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.8 g, 5.13 mmol) 용액에 4-클로로벤즈알데히드(0.72 g, 5.14 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 5시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 소디움 시아노보로하이드라이드(sodium cyanoborohydride)(0.3 g, 4.76 mmol)를 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축 및 여과하고, 여과 케이크를 메탄올로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 노란색 고체로서 6-아미노-5-(4-클로로벤질아미노)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.6 g, 42.9% 수율)을 얻었다. LCMS MH+ 281.
단계
5: 6
-아미노-5-(4-
클로로벤질아미노
)-3-
메틸피리미딘
-2,4(
1H,3H
)-
디온
(6-amino-5-(4-chlorobenzylamino)-3-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)
톨루엔(10 mL)에 녹인 6-아미노-5-(4-클로로벤질아미노)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.56 g, 2.0 mmol) 용액에 트리메틸 오르토포르메이트(trimethyl orthoformate)(20 mL, 183 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 5시간 동안 110℃에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 농축 및 여과하고, 여과 케이크를 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 밝은 노란색 고체로서 6-아미노-5-(4-클로로벤질아미노)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.5 g, 86.2% 수율)을 얻었다. Mass spec: 291(M+H).
단계
6: 8
-
클로로
-7-(4-
클로로벤질
)-1-
메틸
-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(8-chloro-7-(4-chlorobenzyl)-1-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
THF(20 ml)에 녹인 6-아미노-5-(4-(클로로벤질아미노)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(6-amino-5-(4-chlorobenzylamino)-3-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)(0.5 g, 1.72mmol) 용액에 NCS(0.3 g, 2.26 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 밝은 노란색 고체로서 8-클로로-7-(4-클로로벤질)-1-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(500 mg, 89.3% 수율)을 얻었다. LCMS MH+ 325.
중간물질 11: 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(2-테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethoxy)ethyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.2 g, 0.54 mmol, 중간물질 8) 용액에 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(169 mg, 0.81 mmol, 중간물질 1), 포타슘 카보네이트(150 mg, 1.08 mmol) 및 촉매량의 TBAI를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 그것을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 상기 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 흰색 고체로서 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(2-테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(260 mg, 88.8%)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.712분; LCMS MH+-THP 459.
중간물질 12: 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 8-브로모-3-메틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-3-methyl-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(30 mL)에 녹인 8-브로모-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3.5 g, 14.3 mmol, 중간물질 8 단계 1) 용액에 포타슘 카보네이트(3.9 g, 28.6 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 2-(트리에틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride)(2.37 g, 14.3 mmol)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하고, 그것을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 결합시키고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 에탄올로 세척하고 진공하에서 건조시켜 흰색 고체로서 8-브로모-3-메틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(4.0 g, 74.9%)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.458분; LCMS MH+ 377.
단계 2: 3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(30 mL)에 녹인 8-브로모-3-메틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(2.5 g, 6.65 mmol) 용액에 3-(트리플루오로메톡시)페놀(3-(trifluoromethoxy)phenol)(1.78 g, 9.97 mmol) 및 포타슘 카보네이트(3.9 g, 28.6 mmol)를 첨가하였다. 그것을 밤새 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 결합시키고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 에탄올로 세척하고 진공하에서 건조시켜 흰색 고체로서 3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1.7 g, 54.3%)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.850분, LCMS MH+ 473.
단계 3: 3-메틸-1-(2-(2-테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-1-(2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethoxy)ethyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(15 mL)에 녹인 3-메틸-8-(3-트리플루오로에톡시)페녹시)-7-((2-(트리에틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(1.2 g, 2.54 mmol) 용액에 2-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)테트라하이드로-2H-피란(0.79 g, 3.82 mmol, 중간물질 1), 포타슘 카보네이트(0.7 g, 5.08 mmol), TBAI(2 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 그것을 밤새 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 결합시키고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 조 생성물(1.6 g, 98.1%)을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 2.179분, LCMS MH+-THP 561.
단계 4: 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로에톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에탄올(15 mL)에 녹인 3-메틸-1-(2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-1-(2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethoxy)ethyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(0.64 g, 1.16 mmol) 용액에 HCl(3 mL)을 첨가한 후, 그것을 밤새 환류시켰다. 용매를 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로에톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(420 mg, 84% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.209분, LCMS MH+ 431.
중간물질 13: 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(10 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(2.0 g, 5.4 mmol, 중간물질 8) 용액에 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(1.35 g, 6.5 mmol, 중간물질 2), 포타슘 카보네이트(1.49 g, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 그것을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 에탄올로 세척하고 진공하에서 건조시켜 흰색 고체로서 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(2.10 g, 74.4%)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.669분, LCMS MH+-THP 415.
중간물질 14: 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.5 g, 1.35 mmol, 중간물질 8) 용액에 2-(3-브로모프로폭시)테트라하이드로-2H-피란(0.45 g, 2.03 mmol, 중간물질 3), 포타슘 카보네이트(0.37 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반한 후, 그것을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 에탄올로 세척하고 진공하에서 건조시켜 흰색 고체로서 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.5 g, 72.2%)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.732분, LCMS MH+-THP 429.
중간물질 15: 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(10 mL)에 녹인 3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1.0 g, 2.12 mmol, 중간물질 12, 단계 2) 용액에 2-(3-브로모프로폭시)테트라하이드로-2H-피란(0.57 g, 2.54 mmol, 중간물질 3) 및 포타슘 카보네이트(0.88 g, 6.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 결합시키고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:3)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.9 g, 70.0% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.270분, LCMS MH+-THP 531.
단계 2: 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에탄올(10 mL)에 녹인 3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(0.9 g, 1.5 mmol) 용액에 HCl(2 mL)을 첨가한 후, 그것을 밤새 환류시켰다. 용매를 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 수집하여 에탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 흰색 고체로서 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.5 g, 80% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d6) δ 13.52 (br, 1H), 7.55-7.59(t, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36-7.38 (d, 1H), 7.28-7.30 (d, 1H), 4.45 (br, 1H), 3.89-3.93 (t, 2H), 3.39-3.43 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.66-1.69 (m, 2H). LCMS 체류 시간 1.308분, LCMS MH+ 401.
중간물질 16: 8-브로모-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((5-methylthiazol-2-yl)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 8-브로모-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-7-((2 (
trimethylsilyl
)
ethoxy
)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(50 mL)에 녹인 8-브로모-3-메틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(4.0 g, 10.6 mmol, 중간물질 12 단계 1) 용액에 2-(3-브로모프로폭시)테트라하이드로-2H-피란(2.6 g, 11.6 mmol, 중간물질 3), 포타슘 카보네이트(2.4 g, 17.4 mmol)를 첨가하였다. 그것을 밤새 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 결합시키고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 조 생성물(5.2 g, 94.5%)을 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS MH+ 518.
단계
2: 8
-
브로모
-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(8-bromo-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에탄올(30 mL)에 녹인 8-브로모-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(4.2 g, 8.12 mmol) 용액에 HCl(6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이를 에탄올로 세척하고 진공하에서 건조시켜 흰색 고체로서 8-브로모-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(2.0 mg, 81.3% 수율)을 얻었다. LCMS MH+ 303.
단계 3: 8-브로모-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((5-methylthiazol-2-yl)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(50 mL)에 녹인 8-브로모-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(0.5 g, 1.65 mmol) 용액에 2-(클로로메틸)-5-메틸티아졸(0.27 g, 1.81 mmol, 중간물질 4), 포타슘 카보네이트(0.34 g, 2.48 mmol) 및 TBAI(2 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 결합시키고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 DCM/메탄올(60:1에서 30:1로)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 8-브로모-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.4 g, 58.4%)을 얻고, 추가정제 없이 사용하였다. LCMS MH+ 416.
중간물질 17: 3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-8-(2-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)ethoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(2-(3-트리플루오로메톡시)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-8-(2-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)ethoxy)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
THF(15 mL)에 녹인 2-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)에탄올(0.64 g, 2.9 mmol, 중간물질 5) 용액에 소디움 하이드라이드(sodium hydride)(0.23 g, 9.67 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그것을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 8-브로모-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1.0 g, 1.93 mmol, 중간물질 16 단계 1)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 암모늄 클로라이드 수용액(2 mL)으로 퀀칭한 후, 그것을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 결합시키고, 소디움 설페이트로 건조시킨 후, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 그것을 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 2.144분; LCMS MH+-THP 575.
단계 2: 3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-8-(2-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)ethoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
THF(15 mL)에 녹인 3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)에톡시)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-8-(2-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)ethoxy)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(1.2 g, 1.82 mmol) 용액에 TBAF(3.7 mL, 3.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 그 후, 그것을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 결합시키고, 물로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(2:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(900 mg, 93.7% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.613; LCMS MH+-THP 445.
중간물질 18: 7-벤질-8-클로로-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-8-chloro-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-3-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계
1: 2
-아미노-7-
벤질
-1H-퓨린-6(7H)-온(2-amino-7-benzyl-1H-
purin
-6(7H)-one)
DMSO(50 mL)에 녹인 2-아미노-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온(2-amino-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-1H-purin-6(9H)-one)(14 g, 49.47 mmol) 용액에 (브로모메틸)벤젠((bromomethyl)benzene)(10 g, 59.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, HCl(50 mL, 10% w/w)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고 여과한 후, 여과 케이크를 물 및 에탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 회색 고체로서 2-아미노-7-벤질-1H-퓨린-6(7H)-온(10 g, 74.2% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.529분; LCMS MH+ 242.
단계
2: 2
-아미노-7-
벤질
-1H-퓨린-6(7H)-온(2-amino-7-benzyl-1H-
purin
-6(7H)-one)
아세트산(80 mL)과 물(10 mL)에 녹인 2-아미노-7-벤질-1H-퓨린-6(7H)-온(6.8 g, 28.33 mmol) 용액에 물(10 mL)에 녹인 소디움 나이트라이트(sodium nitrite)(1.95 g, 28.26 mmol) 용액을 50℃에서 한 방울씩 첨가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 1.5 시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 여과한 후, 여과 케이크를 물 및 에탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 노란색 고체로서 2-아미노-7-벤질-1H-퓨린-6(7H)-온(6.5 g, 94.9% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.502분; LCMS MH+ 243.
단계
3: 7
-
벤질
-3-((2-(
트리메틸실릴
)
에톡시
)
메틸
)-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(7-benzyl-3-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(50 mL)에 녹인 2-아미노-7-벤질-1H-퓨린-6(7H)-온(2-amino-7-benzyl-1H-purin-6(7H)-one)(6.5 g, 26.86mmol) 용액에 포타슘 카보네이트(5.6 g, 40.58 mmol)를 첨가한 후, 0℃에서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride)(4.45 g, 27.08 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 여과하였다. 여과 케이크를 물로 두 번 세척하고, 진공하에서 건조시켜 노란색 오일로서 7-벤질-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(10.8 g, 100% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.523분; LCMS MH+-58 315.
단계 4: 7-벤질-8-클로로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-8-chloro-3-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(50 mL)에 녹인 7-벤질-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-3-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(6.0 g, 16.13 mmol) 용액에 NCS(3.23 g, 24.19 mmol)를 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 8시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 밝은 노란색 오일로서 7-벤질-8-클로로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(5.1 g, 77.9% 수율)을 얻었다(탈크 제품(석유 에테르/에틸 아세테이트(15:1) 이오딘 검출, Rf 0.6).
단계 5: 7-벤질-8-클로로-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-8-chloro-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-3-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(30 mL)에 녹인 7-벤질-8-클로로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-8-chloro-3-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(5 g, 12.32 mmol) 용액에 2-(3-브로모프로폭시)테트라하이드로-2H-피란(3.60 g, 16.22 mmol, 중간물질 14 단계1)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(3.4 g, 24.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 65℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 7-벤질-8-클로로-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(6.3 g, 93.3% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 3.574분; LCMS MNa+ 571.
중간물질
19: 1
-
(4-(브로모메틸)페닐)에탄온(1-
(4-(bromomethyl)phenyl)ethanone)
카본 테트라클로라이드(carbon tetrachloride)(15 mL)에 녹인 1-p-톨릴에탄온(1-p-tolylethanone)(600 mg, 4.47 mmol) 용액에 N-브로모석신이미드(N-bromosuccinimide)(955 mg, 5.37 mmol) 및 BPO(31 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 농축하여 갈색 오일로서 1-(4-(브로모메틸)페닐)에탄온(683 mg, 71%)을 얻었다. LCMS MH+ 213.
중간물질
20: 2
-(3-(4-
메틸옥사졸
-2-일)페닐)아세트산(2-(3-(4-methyloxazol-2-yl)phenyl)acetic acid)
단계
1: 2
-
(3-
(4-
메틸옥사졸
-2-일)페닐)
아세토니트릴
(2-(3-(4-
methyloxazol
-2-yl)phenyl)acetonitrile)
1-클로로프로판-2-온(1-chloropropan-2-one)(2 mL)에 녹인 3-(시아노메틸)벤즈아미드(3-(cyanomethyl)benzamide)(200 mg, 1.25 mmol) 용액을 밀봉된 튜브에 넣어 20분간 120℃에서 마이크로웨이브를 조사하였다. 상기 혼합물을 농축하여 조 생성물(110 mg)을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LCMS MH+ 199.
단계 2: 2-(3-(4-메틸옥사졸-2-일)페닐)아세트산
1,4-디옥산(1,4-dioxane)(3 mL)에 녹인 2-(3-(4-메틸옥사졸-2-일)페닐)아세토니트릴(110 mg, 0.555 mmol) 용액에 6N HCl(1 mL)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, DCM/메탄올(20:1)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 노란색 시럽으로서 2-(3-(4-메틸옥사졸-2-일)페닐)아세트산(85 mg, 70.5%)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.920분; LCMS MH+ 218.
중간물질
21: 1
-(4-
클로로페닐
)에틸
메탄설포네이트
(1-(4-chlorophenyl)ethyl methanesulfonate)
중간물질 34의 방법을 사용하여, 노란색 오일로서 타이틀 화합물인 1-(4-클로로페닐)에틸 메탄설포네이트(258 mg, 23.6% 수율)를 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
중간물질
22: 2
-(
브로모메틸
)-5-
메틸티아졸
(2-(
bromomethyl
)-5-methylthiazole)
카본 테트라클로라이드(carbon tetrachloride)(5 mL)에 녹인 2,5-디메틸티아졸(2,5-dimethylthiazole)(200 mg, 1.77 mmol) 용액에 NBS(377 mg, 2.12 mmol)를 첨가한 후, BPO(20 mg, 0.083 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 교반하면서 4시간 동안 환류를 위해 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고 여과하고, 그 여과액을 농축하여 노란색 오일로서 2-(브로모메틸)-5-메틸티아졸(260 mg, 76.9%)를 얻었고, 이를 정제 없이 사용하였다.
중간물질
23: 2
-(
클로로메틸
)티아졸(2-(
chloromethyl
)
thiazole
)
단계 1: 티아졸-2-일메탄올(thiazol-2-ylmethanol)
THF(30 mL)에 녹인 n-BuLi(8.4 ml, 1.6 mol/l, 13.4 mmol) 용액에 2-브로모티아졸(2-bromothiazole)(377 mg, 2.12 mmol)을 -70℃, 질소 분위기하에서 한 방울씩 첨가하였고, 그 혼합물을 1시간 동안 그 온도에서 교반하였다. 그 후, -70℃, 질소 분위기하에서 상기 용액에 DMF(1.4 ml, 18.3 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 1시간 동안 그 온도에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 표준 암모늄 클로라이드 수용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트와 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 상기 노란색 오일을 메탄올(15 ml)에 용해시키고, -60℃로 냉각시키고, 소디움 보로하이드라이드(463 mg, 12.2 mmol)를 질소 분위기하에서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 그 온도에서 교반하였다. 반응액을 아세톤으로 퀀칭하고, 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축한 후, 석유/에틸 아세테이트(3:1)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 티아졸-2-일메탄올(230 mg, 16.4% 수율)을 얻었다. LCMS MH+ 116.
단계 2: 2-(클로로메틸)티아졸(2-(chloromethyl)thiazole)
DCM(5 mL)에 녹인 티아졸-2-일메탄올(thiazol-2-ylmethanol)(230 mg, 2.0 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)(0.19 ml, 2.6 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM과 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 2-(클로로메틸)티아졸(240 mg, 조 생성물(crude))을 얻고, 정제 없이 사용하였다.
중간물질
24: 5
-(
클로로메틸
)-2-
메틸피리미딘
(5-(
chloromethyl
)-2-methylpyrimidine)
단계 1: (2-메틸피리미딘-5-일)메탄올((2-methylpyrimidin-5-yl)methanol)
에탄올(5 mL)에 녹인 2-메틸피리미딘-5-카복실산(2-methylpyrimidine-5-carboxylic acid)(150 mg, 1.23 mmol) 용액에 소디움 보로하이드라이드(93 mg, 2.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 그것을 HCl 수용액(2N, 2 mL)으로 퀀칭하고, DCM으로 추출하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 생성물인 (2-메틸피리미딘-5-일)메탄올(95 mg, 62.2%)을 얻었다. LCMS MH+ 125.
단계
2: 5
-(
클로로메틸
)-2-
메틸피리미딘
(5-(
chloromethyl
)-2-methylpyrimidine)
티오닐 클로라이드(1 mL)에 녹인 (2-메틸피리미딘-5-일)메탄올(95 mg, 0.77 mmol) 용액을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 건조를 위해 농축시키고, 정제 없이 사용하였다. LCMS MH+ 143.
중간물질 25: 3-(4-메틸옥사졸-2-일)페놀(3-(4-methyloxazol-2-yl)phenol)
단계
1: 2
-(3-
메톡시페닐
)-4-(
메틸옥사졸
)(2-(3-
methoxyphenyl
)-4-methyloxazole)
톨루엔(15 mL)에 녹인 3-메톡시벤즈아미드(3-methoxybenzamide)(1.5 g, 9.9 mmol) 용액에 1-클로로프로판-2-온(1-chloropropan-2-one)(1.37 g, 14.9 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각하고 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:5)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 노란색 시럽으로서 2-(3-메톡시페닐)-4-(메틸옥사졸)(1.21 g, 64.6% 수율)을 얻었다. LCMS MH+ 190.
단계 2: 3-(4-메틸옥사졸-2-일)페놀(3-(4-methyloxazol-2-yl)phenol)
하이드로겐 브로마이드 수용액(10 mL, 48% w/w)에 녹인 2-(3-메톡시페닐)-4-메틸옥사졸(1.1 g, 5.79 mmol) 용액을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하여 3-(4-메틸옥사졸-2-일)페놀(0.97 g, 조 생성물)를 얻었고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS MH+ 176.
중간물질
26: 8
-
에톡시
-3-에틸-1-(3-
하이드록시프로필
)-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-디온(8-ethoxy-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계
1: 7
-
벤질
-8-
클로로
-1-(3-
하이드록시프로필
)-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(7-benzyl-8-chloro-1-(3-hydroxypropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에틸 알코올(20 mL)에 녹인 7-벤질-8-클로로-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-3((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(500 mg, 0.912 mmol, 중간물질 18) 용액에 진한 HCl(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 농축하고, 포화 소디움 바이카보네이트로 중성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 7-벤질-8-클로로-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(280 mg, 91.9% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.710분; LCMS MH+ 335.
단계 2: 7-벤질-8-클로로-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-8-chloro-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 7-벤질-8-클로로-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(150 mg, 0.449 mmol) 용액에 이오도에탄(iodoethane)(0.16 g, 0.13 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(0.4 g, 2.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척한 후, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 7-벤질-8-클로로-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.15 g, 92.3% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.296분; LCMS MH+ 363.
단계 3: 7-벤질-8-에톡시-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-8-ethoxy-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에틸 알코올(10 mL)에 녹인 나트륨(50 mg, 2.17 mmol) 용액을 나트륨이 녹을 때까지 40℃, 질소하에서 교반하였다. 그 후, 7-벤질-8-클로로-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(150 mg, 0.414 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 4시간 동안 40℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음물(15 mL)로 퀀칭하고 농축하였다. 수용성 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 고체로서 7-벤질-8-에톡시-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(120 mg, 77.9% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.488분; LCMS MH+ 373.
단계
4: 8
-
에톡시
-3-에틸-1-(3-
하이드록시프로필
)-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(8-ethoxy-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
7-벤질-8-에톡시-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-8-ethoxy-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(0.12 g, 0.323 mmol)을 에탄올(20 mL)에 용해시키고, 그 혼합물을 탈기시키고, 질소로 세 번 재충전하였다. 암모늄 포메이트(ammonium formate)(0.5 g, 7.94 mmol) 및 10% Pd/C(30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기시키고, 질소로 세 번 재충전한 후, 80℃로 승온시키고, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각 및 여과하고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축하여 흰색 고체로서 8-에톡시-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(70 mg, 77.1% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.413분; LCMS MH+ 283.
중간물질
27: 3
-(
모폴리노메틸
)페놀(3-(
morpholinomethyl
)phenol)
메탄올(15 mL)에 녹인 3-하이드록시벤즈알데히드(3-hydroxybenzaldehyde)(1 g, 8.19 mmol) 용액에 모폴린(morpholine)(1.42 g, 16.4 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 소디움 보로하이드라이드(403 mg, 10.6 mmol)를 소량으로 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 희석 염산으로 퀀칭하고, 농축하였다. 상기 수용액을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 암모늄 하이드록사이드를 첨가하여 염기성으로 만들었다. 상기 염기성 수용성 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하고, 이 유기층을 건조시키고 농축하여 흰색 고체로서 3-(모폴리노메틸)페놀(0.76 g, 48.2%)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.871분, LCMS MH+ 194.
중간물질 28a 및 28b: 2-
클로로
-5-
하이드록시벤즈알데히드
(2-
chloro
-5-hydroxybenzaldehyde)(28a) 및 4-
클로로
-3-
하이드록시벤즈알데히드
(28b)
아세토니트릴(50 mL)에 녹인 3-하이드록시벤즈알데히드(3-hydroxybenzaldehyde)(1 g, 10 mmol) 용액에 p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid)(3.4 g, 20 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분간 상온에서 교반하고, NCS(1.33 g, 10 mmol)를 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 소디움 티오설페이트 수용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 2-클로로-5-하이드록시벤즈알데히드(340 mg, 21.7% 수율, 중간물질 28a)를 얻었고; 1 H-NMR (CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 7.54-7.56 (d, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 그리고 노란색 고체로서 4-클로로-3-하이드록시벤즈알데히드(310 mg, 19.7% 수율, 중간물질 28b)를 얻었다; 1 H-NMR (CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.06-7.09 (dd, 1H).
중간물질
29: 4
-
클로로
-3-(
모폴리노메틸
)페놀(4-
chloro
-3-(morpholinomethyl)phenol)
메탄올(10 mL)에 녹인 2-클로로-5-하이드록시벤즈알데히드(200 mg, 1.27 mmol, 중간물질 28a) 및 모폴린(morpholine)(280 mg, 3.21 mmol) 용액에 2 방울의 아세트산을 첨가하고, 그 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물에 소디움 보로하이드라이드(97 mg, 2.56 mmol)를 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 묽은 염산으로 퀀칭하고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이 조 물질을 석유 에테르/에틸 아세테이트(5:1에서 1:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 4-클로로-3-(모폴리노메틸)페놀(150 mg, 51.8% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.378분; LCMS MH+ 228.
중간물질
30: 4
-
클로로
-3-(
모폴리노메틸
)페놀(4-
chloro
-3-(morpholinomethyl)phenol)
중간물질 28b를 시작 물질로 중간물질 29의 방법을 사용하였으나, 환원제로서 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride)를 사용하여 노란색 고체로서 타이틀 화합물인 4-클로로-3-(모폴리노메틸)페놀(190 mg, 68.1% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.347분; LCMS MH+ 228.
중간물질
31: 3
-(
클로로메틸
)-5-
메틸이속사졸
(3-(
chloromethyl
)-5-methylisoxazole)
단계 1: (5-메틸이속사졸-3-일)메탄올((5-methylisoxazol-3-yl)methanol)
에탄올(8 mL)에 녹인 에틸 5-메틸이속사졸-3-카복실레이트(ethyl 5-methylisoxazole-3-carboxylate)(500 mg, 3.22 mmol) 용액에 소디움 보로하이드라이드(244 mg, 6.44 mmol)를 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 묽은 염산으로 퀀칭하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조 및 농축하여 노란색 오일로서 (5-메틸이속사졸-3-일)메탄올(370 mg, 100% 수율)을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다. LCMS 체류 시간 0.391분; LCMS MH+ 114.
단계
2: 3
-(
클로로메틸
)-5-
메틸이속사졸
(3-(
chloromethyl
)-5-methylisoxazole)
DCM(5 mL)에 녹인 (5-메틸이속사졸-3-일)메탄올(370 mg, 3.27 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)(5 mL)를 한 방울씩 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하여 갈색 오일로서 3-(클로로메틸)-5-메틸이속사졸(350 mg, 조 생성물)을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 0.768분; LCMS MH+ 132.
중간물질
32: 2
-(2-에틸-1,3-
디옥솔란
-2-일)에틸
메탄설포네이트
(2-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl methanesulfonate)
단계 1:
메틸
2-(2-에틸-1,3-
디옥솔란
-2-일)아세테이트(methyl 2-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)acetate)
톨루엔(30 mL)에 녹인 메틸 3-옥소펜타노에이트(methyl 3-oxopentanoate)(3 g, 23.1 mmol) 용액에 에탄-1,2-디올(ethane-1,2-diol)(3 mL, 70.2 mmol)과 p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid)(500 mg, 2.91 mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 밤새 120℃에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트와 포화 소디움 바이카보네이트 수용액 사이에서 분리하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시킨 후, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 2-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸 메탄설포네이트(1.7 g, 42.5%)를 얻고, 이를 정제없이 사용하였다. Product tlc [요오드로 발색된 석유 에테르/에틸 아세테이트(15:1),Rf 0.6].
단계
2: 2
-(2-에틸-1,3-
디옥솔란
-2-일)에탄올(2-(2-ethyl-1,3-
dioxolan
-2-yl)ethanol)
무수 THF(40 mL)에 녹인 메틸 2-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)아세테이트(1 g, 5.75 mmol) 용액에 LAH(900 mg, 23.7 mmol)를 0℃, 질소 하에서 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 상기 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 슬러리를 여과하고, 건조를 위해 여과액을 농축하였다. 조 생성물을 DCM/메탄올(100:1에서 20:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 2-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)에탄올(233 mg, 27.4%)을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계
3: 2
-(2-에틸-1,3-
디옥솔란
-2-일)에틸
메탄설포네이트
(2-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl methanesulfonate)
DCM(10 mL)에 녹인 2-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)에탄올(233 mg, 1.59 mmol)과 TEA(327 mg, 3.2 mmol) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride)(0.23 ml, 2.92 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM과 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 2-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸 메탄설포네이트(500 mg, 100%)를 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. Product tlc [포타슘 퍼망가네이트(potassium permanganate)로 발색시킨 DCM/메탄올(100:1), Rf 0.6]
중간물질
33: 3
-
하이드록시부틸
4-
메틸벤젠설포네이트
(3-
hydroxybutyl
4-methylbenzenesulfonate)
DCM(20 mL)에 녹인 부탄-1,3-디올(butane-1,3-diol)(1 g, 11.1 mmol), TEA (4.6 mL, 33.2 mmol) 및 DMAP(30 mg, 0.25 mmol) 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.75 g, 14.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM과 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 3-하이드록시부틸 4-메틸벤젠설포네이트(3 g, 100% 수율)를 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. Product tlc [포타슘 퍼망가네이트로 발색시킨 DCM/메탄올(100:1).Rf 0.4]
중간물질
34: 2
-(2-
메톡시에톡시
)에틸
메탄설포네이트
(2-(2-methoxyethoxy)ethyl methanesulfonate)
DCM(5 mL)에 녹인 2-(2-메톡시에톡시)에탄올(2-(2-methoxyethoxy)ethanol)(300 mg, 2.5 mmol) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(370 mg, 2.6 mmol)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 5분간 이 온도에서 교반한 후, TEA(505 mg, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 그것을 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 결합시키고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 오일 생성물을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. Product tlc [요오드로 발색시킨 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1), Rf 0.5]
중간물질
35: 3
-(3-
트리플루오로메톡시
)
페녹시
)프로판-1-올(3-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)propan-1-ol)
DMF(10 mL)에 녹인 3-(트리플루오로메톡시)페놀(0.3 g, 1.68 mmol) 용액에 3-브로모프로판-1-올(3-bromopropan-1-ol)(0.47 g, 3.37 mmol)과 포타슘 카보네이트(0.47 g, 3.37 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르와 에틸 아세테이트(10:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 3-(3-트리플루오로메톡시)페녹시)프로판-1-올(0.32 g, 80.6% 수율)을 얻었다.
중간물질
36: 3
-
(2-하이드록시에톡시)벤즈알데히드(3-
(2-hydroxyethoxy)benzaldehyde)
반응을 140℃에서 수행한 것을 제외하고는 중간물질 5의 방법을 사용하여 타이틀 화합물인 3-(2-하이드록시에톡시)벤즈알데히드(1.1 g, 73.4% 수율)를 노란색 오일로서 제조하였고, 이를 정제 없이 사용하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.98(s, 1H), 7.53-7.51(m, 2H), 7.44-7.43(m, 1H), 7.30-7.29(m, 1H), 4.95-4.93(t, 1H), 4.08-4.06(t, 2H), 3.77-3.73(q, 2H).
중간물질
37: 3
-(3-
트리플루오로메톡시
)페닐)프로판-1-올(3-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)propan-1-ol)
단계
1: 3
-(3-
트리플루오로메톡시
)페닐)
프로프
-2-인-1-올(3-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)prop-2-yn-1-ol)
톨루엔(10 mL)에 녹인 1-이오도-3-(트리플루오로메톡시)벤젠(1-iodo-3-(trifluoromethoxy)benzene)(0.5 g, 1.73 mmol) 용액에 프로프-2-인-1-올(prop-2-yn-1-ol)(0.15 g, 2.62 mmol)과 모폴린(0.5 mL)을 첨가하였다. 그 후, 요오드화 구리(cuprous iodide)(4 mg, 0.02 mmol)와 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride)(14 mg, 0.02mmol)를 질소하에 서 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 결합된 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:6에서 1:3으로)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 3-(3-트리플루오로메톡시)페닐)프로판-1-올(0.3 g, 80.2%)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.552분.
단계
2: 3
-(3-(
트리플루오로메톡시
)페닐)프로판-1-올(3-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)propan-1-ol)
THF(10 mL)에 녹인 3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로프-2-인-1-올(0.3 g, 1.39 mmol) 용액에 LAH(63 mg, 1.68 mmol)를 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 0℃에서 에틸 아세테이트를 한 방울씩 첨가하면서 조심스럽게 퀀칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:4에서 1:1로)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판-1-올(0.26 g, 85.2%)를 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.37-7.39(d, 1H), 7.31-7.35(m, 1H), 7.15-7.17 (d, 1H), 4.07-4.11(t, 2H), 2.72-2.76(t, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H).
중간물질 38: 2-(시클로헥실옥시)에탄올(2-(cyclohexyloxy)ethanol)
단계
1: 1
,4-
디옥사스피로
[4.5]데칸(1,4-
dioxaspiro[4.5]decane
)(
JF
-000357-022)
에틸렌 글리콜(ethylene glycol)(50 mL)에 녹인 시클로헥사논(cyclohexanone)(10 g, 0.102 mol) 용액에 요오드(3.88 g, 15.3 mmol)를 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 소디움 티오설페이트 수용액으로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:8)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 경유(light oil)로서 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(6.8 g, 46.9% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CDCl3) δ 3.93(s, 4H), 1.58-1.59 (d, 8H), 1.39-1.41(m, 2H).
단계 2: 2-(시클로헥실옥시)에탄올(2-(cyclohexyloxy)ethanol)
THF(100 mL)에 녹인 지르코늄 테트라클로라이드(zirconium tetrachloride)(10.65 g, 45.7 mmol)의 슬러리에 소디움 보로하이드라이드(4.3 g, 114.3 mmol)를 상온에서 소량으로 첨가하였다. THF(20 mL)에 녹인 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(6.5 g, 45.7 mmol) 용액을 한 방울씩 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 조심스럽게 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(3:2)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 밝은 노란색 오일로서 2-(시클로헥실옥시)에탄올(3.9 g, 59.2% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CDCl3) δ 3.68-3.70 (t, 2H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.27-3.29 (m, 1H), 2.54 (br, 1H), 1.89-1.93 (m, 2H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.51-1.54 (m, 1H), 1.17-1.28 (m, 5H).
중간물질 39: 7-(4-클로로벤질)-8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)benzyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)benzyl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에탄올(2 mL)에 녹인 5,6-디아미노-3-(4-메톡시벤질)-1-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(80 mg, 0.289 mmol, 중간물질 59) 용액에 2-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트산(2-(2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)acetic acid)(68.8 mg, 0.289 mmol)을 첨가한 후 EDCI(66.5 mg, 0.347 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분리하였다. 유기상을 건조 및 농축하였다. 잔여물을 에탄올(3 mL)에 용해시키고, 1 mM 소디움 하이드록사이드(1 mL)를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분리하였다. 유기층을 건조 및 농축하여 고체 조 생성물을 얻고, 이를 에탄올로 연마하고, 수집하고 건조하여 밝은 노란색 고체로서 8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(67 mg, 48.4% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.611 분; LCMS MH+ 479.
단계 2: 7-(4-클로로벤질)-8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)benzyl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(67 mg, 0.14 mmol) 용액에 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene)(43.2 mg, 0.21 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(38.7 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분리하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 DCM/메탄올(60:1)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(71.2 mg, 84.3% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.375분; LCMS MH+ 603.
단계
3: 7
-(4-
클로로벤질
)-8-(2-
플루오로
-5-(
트리플루오로메톡시
)
벤질
)-3-
메틸
-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
DCM(1 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(71 mg, 0.118 mmol) 용액에 TFA(0.3 mL)와 트리플루오로메탄설폰산(trifluoromethanesulfonic acid)(0.2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔여물을 DCM과 소디움 바이카보네이트 수용액 사이에서 분리하였다. 유기층을 건조 및 농축하여 노란색 시럽으로서 7-(4-클로로벤질)-8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(39 mg, 68.4% 수율)을 얻고, 이를 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS 체류 시간 1.686분; LCMS MH+ 483.
중간물질 40: (5-메틸옥사졸-2-일)메탄올((5-methyloxazol-2-yl)methanol)
단계 1: 에틸 2-(2-
하이드록시프로필아미노
)-2-
옥소아세테이트
(ethyl 2-(2-hydroxypropylamino)-2-oxoacetate)
DCM(50 mL)에 녹인 1-아미노프로판-2-올(1-aminopropan-2-ol)(2 g, 26.6 mmol)및 TEA(4.03 g, 39.9 mmol)의 혼합물에 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(ethyl 2-chloro-2-oxoacetate)(4.36 g, 31.95 mmol)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(2:1)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 시럽으로서 에틸 2-(2-하이드록시프로필아미노)-2-옥소아세테이트(2.19 g, 51% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 0.348분; LCMS MH+ 176.
단계 2: 에틸 2-옥소-2-(2-
옥소프로필아미노
)아세테이트(ethyl 2-
oxo
-2-(2-oxopropylamino)acetate)
DCM(30 mL)에 녹인 에틸 2-(2-하이드록시프로필아미노)-2-옥소아세테이트(2.1 g, 13 mmol) 용액에 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(6.2 g, 14.6 mmol)을 0℃에서 소량씩 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 소디움 바이카보네이트 수용액과 염수로 추출하였다. 유기층을 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 DCM/메탄올(60:1)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 노란색 시럽으로서 에틸 2-옥소-2-(2-옥소프로필아미노)아세테이트(1.7 g, 81.2% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 0.392분; LCMS MH+ 174.
단계 3: 에틸 5-
메틸옥사졸
-2-
카복실레이트
(ethyl 5-
methyloxazole
-2-carboxylate)
톨루엔(10 mL)에 녹인 에틸 2-옥소-2-(2-옥소프로필아미노)아세테이트(ethyl 2-oxo-2-(2-oxopropylamino)acetate)(1.7 g, 9.8 mmol) 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(phosphorus oxychloride)(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류를 위해 가열하였다. 반응물을 건조를 위해 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 수집하였다. 이 유기상을 포화 소디움 바이카보네이트 수용액과 염수로 세척하고, 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(4:1)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 노란색 시럽으로서 에틸 5-메틸옥사졸-2-카복실레이트(0.68 g, 44.1% 수율)를 얻었다. 1 H-NMR (CDCl3) δ 6.97 (s, 1H), 4.44-4.49 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.42-1.46 (t, 2H). LCMS 체류 시간 0.643분; LCMS MH+ 156.
단계 4: (5-메틸옥사졸-2-일)메탄올
무수 THF(10 mL)에 녹인 에틸 5-메틸옥사졸-2-카복실레이트(0.68 g, 4.38 mmol) 용액에 LAH(250 mg, 6.59 mmol)를 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 퀀칭하고 여과하였다. 필터 케이트를 여러 번 에틸 아세테이트로 세척하고, 결합된 여과액을 농축시켜 조 생성물을 얻고, 이를 DCM/메탄올(65:1)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 시럽으로서 (5-메틸옥사졸-2-일)메탄올(0.33 g, 66.6% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.328분; LCMS MH+ 114.
중간물질 41: 5-(클로로메틸)이속사졸(5-(chloromethyl)isoxazole)
THF(10 mL)에 녹인 이속사졸-5-카복실산(isoxazole-5-carboxylic acid (1.0 g, 8.8 mmol) 용액에 보란-THF 복합체(borane-THF complex)(26.4 mL,26.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 물질이 소비될 때까지 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 0℃에서 에탄올(5 mL)로 퀀칭하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 결합된 유기상을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(2:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 노란색 오일로서 이속사졸-5-일메탄올(670 mg, 77.0% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.329분; LCMS MH+ 100.
이속사졸-5-일메탄올(50 mg, 0.5 mmol)을 0℃에서 티오닐 클로라이드(1 mL)에 용해시켰다. 반응물을 물질이 소비될 때까지 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 농축하여 갈색 고체로서 5-(클로로메틸)이속사졸을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 0.349분; LCMS MH+ 118.
중간물질 42: (1-(
하이드록시메틸
)
시클로프로필
)
메틸
메탄설포네이트
((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methyl methanesulfonate)
DCM(5 mL)에 녹인 시클로프로판-1,1-디일디메탄올(cyclopropane-1,1-diyldimethanol)(0.1 g, 0.98 mmol) 용액에 TEA(0.15 g, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 메탄설포닐 클로라이드(0.11 g, 0.98 mmol)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분리하였다. 결합된 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다.
중간물질
43: 2
-(1-
하이드록시시클로펜틸
)에틸
메탄설포네이트
(2-(1-hydroxycyclopentyl)ethyl methanesulfonate)
단계 1:
tert
-부틸-2-(1-
하이드록시시클로펜틸
)아세테이트(
tert
-butyl 2-(1-hydroxycyclopentyl)acetate)
THF(20 mL)에 녹인 tert-부틸 아세테이트(tert-butyl acetate)(5.0 g, 42.8 mmol) 용액에 리튬 디이소프로필아미드(lithium diisopropylamide)(21.4 mL, 42.8 mmol)를 60℃에서 첨가하였다. 30분간 -60℃에서 교반한 후, -60℃에서 시클로펜타논(cyclopentanone)(3.0 g, 35.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 그것을 -60℃에서 암모늄 클로라이드 수용액(5 mL)으로 퀀칭하고, 혼합물을 상온으로 승온시켰다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 결합된 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(3:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 tert-부틸-2-(1-하이드록시시클로펜틸)아세테이트(5.0 g, 70.1% 수율)를 얻었다.
단계
2: 1
-
(2-하이드록시에틸)시클로펜탄올
(1-(2-hydroxyethyl)cyclopentanol)
THF(10 mL)에 녹인 tert-부틸-2-(1-하이드록시시클로펜틸)아세테이트(0.5 g, 2.5 mmol) 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(lithium aluminium hydride)(0.28 g, 7.5 mmol)를 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 반응물을 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 결합된 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 1-(2-하이드록시에틸)시클로펜탄올(0.33 g, 100%)을 얻었다.
단계 3: 2-(1-하이드록시시클로펜틸)에틸 메탄설포네이트
건조 디클로로메탄(dry dichloromethane)(2 mL)에 녹인 1-(2-하이드록시에틸)시클로펜탄올(19.0 mg, 1.46 mmol) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(200.3 mg, 1.75 mmol)를 0℃에서 한 방울씩 첨가한 후, TEA(295 mg, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물(50 mg, 31.1% 수율)을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다.
중간물질
44: 2
-(1-
하이드록시시클로부틸
)에틸
메탄설포네이트
(2-(1-hydroxycyclobutyl)ethyl methanesulfonate)
중간물질 43의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다.
중간물질 45: 4-브로모-2-메틸부탄-2-올(4-bromo-2-methylbutan-2-ol)
THF(5 mL)에 녹인 메틸 3-브로모프로파노에이트(methyl 3-bromopropanoate)(0.2 g, 1.2 mmol) 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(methyl magnesium bromide)(2.4 mL, 2.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 tlc [석유 에테르/에틸 아세테이트(3:1); product Rf 0.3]에 기초하여 물질이 소비될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 반응물을 0℃에서 암모늄 클로라이드(2 mL)로 퀀칭하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 결합된 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(3:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 4-브로모-2-메틸부탄-2-올(0.15 g, 75.1% 수율)을 얻었다.
중간물질
46: 1
-
(2-브로모에틸)시클로프로판올(1-
(2-bromoethyl)cyclopropanol)
THF(5 mL)에 녹인 에틸 3-브로모프로파노에이트(ethyl 3-bromopropanoate)(0.5 g, 2.76 mmol) 용액에 티타늄 테트라-이소프로판올레이트(titanium tetra-isopropanolate)(0.8 mL, 0.27 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 에틸 마그네슘 브로마이드(ethyl magnesium bromide)(8.27 mL, 8.27 mmol)를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 0℃에서 암모늄 클로라이드 수용액(2 mL)으로 퀀칭하였다. 결합된 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(5:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 1-(2-브로모에틸)시클로프로판올(0.35 g, 77.7% 수율)을 얻었다.
중간물질 47: 7-벤질-3-에틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-3-ethyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-벤질-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-3-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 7-벤질-8-클로로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(500 mg, 1.232 mmol, 중간물질 18 단계 4의 생성물) 용액에 3-(트리플루오로메톡시)페놀(3-(trifluoromethoxy)phenol)(280 mg, 1.55 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(400 mg, 2.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고 농축하여 갈색 오일로서 7-벤질-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.59 g, 87.3% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.157분; LCMS MH+ 549.
단계
2: 7
-
벤질
-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)
페녹시
)-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(7-benzyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에탄올(20 mL)에 녹인 7-벤질-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.59 g, 1.07 mmol) 용액에 진한 HCl(2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트와 포화 소디움 카보네이트 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고 농축하여 노란색 오일로서 7-벤질-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(390 mg, 87.1% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.543분; LCMS MH+ 419.
단계 3: 7-벤질-3-에틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-3-ethyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 7-벤질-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(390 mg, 0.93 mmol) 용액에 이오도에탄(iodoethane)(150 mg, 0.962 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(350 mg, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고 농축하여 노란색 고체로서 7-벤질-3-에틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(271 mg, 65.2% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.765분; LCMS MH+ 447.
단계
4: 8
-
에톡시
-3-에틸-1-(3-
하이드록시프로필
)-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(8-ethoxy-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
7-벤질-3-에틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.12 g, 0.323 mmol)을 에탄올(20 mL)에 용해하고 탈기시킨 후, 질소로 세 번 재충전하였다. 암모늄 포메이트(Ammonium formate)(0.5 g, 7.94 mmol)와 10% Pd/C(30 mg)를 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기시키고, 질소로 세 번 재충전하였다. 반응물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 냉각 및 여과하고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축하여 흰색 고체로서 8-에톡시-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(70 mg, 77.1% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.413분; LCMS MH+ 283.
중간물질 48: 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: N-(6-아미노-3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트아미드(N-(6-amino-3-(4-methoxybenzyl)-1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)-2-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)acetamide)
에탄올(3 mL)에 녹인 5,6-디아미노-3-(4-메톡시벤질)-1-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(50 mg, 0.181 mmol, 중간물질 59) 용액에 2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트산(40 mg, 0.181 mmol)과 EDCI(52 mg, 0.271 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 여과하여, 고체를 물로 헹구었다. 그 고체 잔여물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 밝은 회색 고체로서 N-(6-아미노-3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트아미드(70 mg, 80.1%)를 얻었다. LCMS 체류 시간 1.239분; LCMS MH+ 479.
단계 2: 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-트리플루오로메톡시)벤질-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에탄올(7 ml)에 녹인 N-(6-아미노-3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세트아미드(70 mg, 0.146 mmol) 용액에 2N 소디움 하이드록사이드(1 ml)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 암모늄 클로라이드 수용액으로 중성화시키고, 여과하여 그 고체를 물로 헹구었다. 고체 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 밝은 노란색 고체로서 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-트리플루오로메톡시)벤질-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(60 mg, 89.1%)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.499분; LCMS MH+ 461.
중간물질
49: 3
-
(5-메틸티아졸-2-일)프로파논산(3-
(5-
methylthiazol
-2-yl)propanoic acid)
단계 1: (E)-에틸-3-
(5-메틸티아졸-2-일)아크릴레이트
((E)-ethyl 3-(5-methylthiazol-2-yl)acrylate)
THF(15 mL)에 녹인 n-BuLi(4.2 ml, 6.74 mmol) 용액에 2-브로모-5-메틸티아졸(2-bromo-5-methylthiazole)(1.0 g, 5.65 mmol)을 -70℃, 질소하에서 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 이 온도에서 교반하였다. DMF(0.65 ml, 8.43 mmol)를 -70℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 이 온도에서 유지하였다. 상기 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(5 mL)으로 퀀칭하고, 상온에서 승온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 결합된 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 알데히드 중간물질을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다.
THF(10 mL)에 녹인 소디움 하이드라이드(0.27 g, 6.78 mmol) 현탁액에 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(ethyl 2-(diethoxyphosphoryl)acetate)(1.52 g, 6.78 mmol)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 30분간 교반한 후, 0℃에서 THF(3 mL)에 녹인 알데히드 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 상기 반응물을 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(5 mL)으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 결합된 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(4:1)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 밝은 노란색 오일로서 (E)-에틸-3-(5-메틸티아졸-2-일)아크릴레이트(600 mg, 54.1% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 1.410분; LCMS MH+ 198.
단계 2: 에틸 3-
(5-메틸티아졸-2-일)프로파노에이트
(ethyl 3-(5-methylthiazol-2-yl)propanoate)
메탄올(5 mL)에 녹인 (E)-에틸-3-(5-메틸티아졸-2-일)아크릴레이트(200 mg, 1.01 mmol) 용액에 5% Pd/C(20 mg)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 그리고 그 후 수소로 퍼지(purge)한 후, 수소 분위기(풍선)하에서 교반하였다. 상기 반응물을 여과하였다. 여과액을 농축하여 밝은 노란색 오일로서 에틸 3-(5-메틸티아졸-2-일)프로파노에이트(200 mg, 99% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 1.33분; LCMS MH+ 200.
단계
3: 3
-
(5-메틸티아졸-2-일)프로파논산(3-
(5-
methylthiazol
-2-yl)propanoic acid)
THF/물(3 mL/3 mL)에 녹인 에틸 3-(5-메틸티아졸-2-일)프로파노에이트(0.2 g, 1 mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드(61 mg, 1.5 mmol)를 상온에서 소량씩 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 진한 HCl로 pH 1-2로 조정하여 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 결합된 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고 농축하여 무색 오일로서 3-(5-메틸티아졸-2-일)프로파논산(0.17 g, 87.7% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.436분; LCMS MH+ 172.
중간물질
50: 2
-(
클로로메틸
)-5-
메틸피리딘
하이드로클로라이드
(2-(chloromethyl)-5-methylpyridine hydrochloride)
단계 1: 2,5-디메틸피리딘 1-옥사이드(2,5-dimethylpyridine 1-oxide)
CHCl3(20 mL)에 녹인 2,5-디메틸피리딘(2,5-dimethylpyridine)(2.24 g, 21 mmol) 용액에 MCPBA(4.31 g, 25 mmol)를 30분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응물을 퀀칭하기 위해 칼슘 하이드록사이드(Calcium hydroxide)(4g, 54 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 세게 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드(Celite pad)를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축하고, 진공하에서 건조시켜 흰색 고체로서 2,5-디메틸피리딘 1-옥사이드(2.5 g, 97.1% 수율)를 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 0.442분; LCMS MH+ 124.
단계 2: (5-메틸피리딘-2-일)메탄올((5-methylpyridin-2-yl)methanol)
100℃에서 30분에 걸쳐 2,5-디메틸피리딘 1-옥사이드(2.5 g, 20.3 mmol)를 아세트산 무수물(acetic anhydride)(8.2mL)에 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 환류시켰다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 에탄올(11 mL)로 조심스럽게 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 1N HCl(6 mL)로 처리하고, 1시간 동안 환류하였다. 반응물을 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 밝은 노란색 오일로서 (5-메틸피리딘-2-일)메탄올(2 g, 80.0% 수율)을 얻었다. LCMS MH+ 124.
단계
3: 2
-(
클로로메틸
)-5-
메틸피리딘
하이드로클로라이드
(2-(chloromethyl)-5-methylpyridine hydrochloride)
SOCl2(10 mL)에 녹인 (5-메틸피리딘-2-일)메탄올 용액을 30분간 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, 진공하에서 건조시켜 흰색 고체로서 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 하이드로클로라이드(2.1 g, 91.3% 수율)를 얻었다. LCMS MH+ 142.
중간물질 51: 3-메틸-7((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-7-((5-methylpyridin-2-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-7-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-7-((5-methylpyridin-2-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(4 mL)에 녹인 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(110 mg, 0.238 mmol, 중간물질 48) 용액에 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘(33.8 mg, 0.238 mmol, 중간물질 50)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(49.5 mg, 0.358 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 55℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 흰색 고체 생성물(120 mg, 88.8% 수율)을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS MH+ 566.
단계 2: 3-메틸-7-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-7-((5-methylpyridin-2-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DCM(1.4 mL)에 녹인 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-7-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(120 mg, 0.212 mmol) 용액에 트리플루오로메탄설폰산(triflic acid)(0.7 mL)과 TFA(0.7 mL)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유/에틸 아세테이트(10:1에서 1:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸-7-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(60 mg, 63.5% 수율)을 얻었다. LCMS MH+ 446.
중간물질
52: 4
,4,4-
트리플루오로부틸
메탄설포네이트
(4,4,4-
trifluorobutyl
methanesulfonate)
건조 DCM(2 mL)에 녹인 4,4,4-트리플루오로부탄-1-올(4,4,4-trifluorobutan-1-ol)(100m g, 83 mmol) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride (107.3 mg, 72 mmol)를 첨가한 후, 0℃에서 TEA(158 mg, 216 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일 생성물(50 mg, 31.1% 수율)을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. Product tlc [석유 에테르/에틸 아세테이트(3:1), Rf 0.4]
중간물질 53: 8-아미노-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-amino-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 8-아지도-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-azido-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMSO(10 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.28 g, 0.4 mmol, 중간물질 14) 용액에 소디움 아자이드(sodium azide)(65 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 65℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 결합된 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 1.800분; LCMS MH+-THP 390.
단계 2: 8-아미노-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-amino-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
8-아지도-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.19 g, 0.4 mmol)을 THF(5 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C(20 mg)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기(풍선)하에서 덮어놓고, 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 농축하여 흰색 고체로서 8-아미노-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.2 g, 100% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.324분; LCMS MH+-THP 364.
중간물질
54: 2
-(
클로로메틸
)-4-
메틸티아졸(2-(chloromethyl)
-4-methylthiazole)의 합성
단계 1: (4-
메틸티아졸
-2-일)메탄올((4-
methylthiazol
-2-
yl
)methanol)의 합성
THF(30 mL)에 녹인 4-메틸티아졸(1.0 g, 10.1 mmol) 용액에 n-BuLi(7.56 mL, 13.48 mmol)을 -60℃, 질소 분위기하에서 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 후, -60℃로 유지하면서 DMF(1.4 ml, 18.2 mmol)를 한 방울씩 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 30분간 이 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(5 mL)으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 결합된 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 이 오일을 메탄올(15 ml)에 용해시키고, -60℃ 질소 분위기하에서 소디움 보로하이드라이드(460 mg, 12.1 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤으로 퀀칭하고, 상온에서 승온시키고 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 결합된 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(3:1)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 (4-메틸티아졸-2-일)메탄올(1.3 g, 90.3%)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.375분; LCMS MH+ 130.
단계
2: 2
-(
클로로메틸
)-4-
메틸티아졸(2-(chloromethyl)
-4-
methylthiazole
)의 합성
0℃에서 DCM(5 mL)에 녹인 (4-메틸티아졸-2-일)메탄올(0.5 g, 3.87 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)(0.19 ml, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 농축하여 노란색 오일로서 2-(클로로메틸)-4-메틸티아졸(570 mg, 조 생성물)을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 0.895분; LCMS MH+ 148.
중간물질
55: 2
-(
클로로메틸
)-5-
메틸피라진
(2-(
chloromethyl
)-5-methylpyrazine)
카본 테트라클로라이드(carbon tetrachloride)(7 mL)에 녹인 2,5-디메틸피라진(500 mg, 4.62 mmol) 용액에 NCS(679 mg, 5.09 mmol)를 첨가한 후 BPO(20 mg)를 첨가하고, 그 혼합물을 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 소디움 설파이트 수용액과 염수로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:0에서 15:1로)으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 노란색 오일로서 2-(클로로메틸)-5-메틸피라진(133 mg, 20.19% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.557분; LCMS MH+ 143.
중간물질 56: 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(1-hydroxycyclopropyl)ethyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(150 mg, 0.405 mmol, 중간물질 8) 용액에 1-(2-브로모에틸)시클로프로판올(1-(2-bromoethyl)cyclopropanol)(94 mg, 0.568 mmol)을 첨가한 후 포타슘 카보네이트(84 mg, 0.609 mmol)와 TBAI(촉매량)를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(5:1에서 2:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 밝은 노란색 고체로서 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(150 mg, 81.6% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.523분; LCMS MH+ 455.
중간물질
57: 1
-(3-
하이드록시부틸
)-3-
메틸
-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 8-브로모-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-7((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(15 mL)에 녹인 8-브로모-3-메틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3 g, 8 mmol, 중간물질 12 단계 1의 생성물) 용액에 3-하이드록시부틸 4-메틸벤젠설포네이트(2.3 g, 8.8 mmol, 중간물질 33)를 첨가한 후 포타슘 카보네이트(2.2 g, 16 mmol)와 TABI(촉매량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 노란색 고체로서 8-브로모-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-7((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3.5 g, 97.9% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.428분; LCMS MH+ 448.
단계 2: 1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(10 mL)에 녹인 8-브로모-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-7((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1 g, 2.2 mmol) 용액에 3-(트리플루오로메톡시)페놀(3-(trifluoromethoxy)phenol)(0.6 g, 3 mmol)을 첨가한 후 포타슘 카보네이트(0.6 g, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고 농축하여 노란색 시럽으로서 1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1.1 g, 91.8% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.036분; LCMS MH+ 545.
단계 3: 1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)의 합성
THF(5 mL)에 녹인 1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1.1 g, 2.02 mmol) 용액에 TBAF(5 mL, THF에 1 mmol/L로)를 첨가하고, 그 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 염수 및 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 세척한 후, 그것을 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 DCM/메탄올(45:1)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체를 얻었다(701 mg, 83.8% 수율). LCMS 체류 시간 1.372분; LCMS MH+ 415.
중간물질 58: 1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(1-hydroxycyclopropyl)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 57의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(400 mg, 87.0% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.457분; LCMS MH+ 427.
중간물질
59: 5
,6-
디아미노
-3-(4-메톡시벤질)-1-
메틸피리미딘
-2,4(
1H,3H
)-
디온
(5,6-diamino-3-(4-methoxybenzyl)-1-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)
단계 1: (E)-N'-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드((E)-N'-(1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-yl)-N,N-dimethylformimidamide)
DMF(200 mL)에 녹인 6-아미노-1-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(6-amino-1-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)(13.1 g, 92.9 mmol) 용액에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(1,1-dimethoxy-N,N-dimethylmethanamine)(13 mL, 97.9 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 3시간 동안 40℃에서 교반하였다. 그 후, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene)(15.05 mL, 111.5 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(25.64 g, 0.186 mmol) 및 DMF(100 mL)를 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 48시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 메탄올/DCM(1:80에서 1:20으로)으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 (E)-N'-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드(7.8 g, 26.5% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 1.023분; LCMS MH+ 317.
단계
2: 6
-아미노-3-(4-메톡시벤질)-1-
메틸피리미딘
-2,4(
1H,3H
)-
디온
(6-amino-3-(4-methoxybenzyl)-1-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)
메탄올(90 mL)에 녹인 (E)-N'-(1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-일)-N,N-디메틸포름이미드아미드(7.8 g, 24.7 mmol) 용액에 암모늄 하이드록사이드(155 mL, 28% wt/wt)를 첨가하고, 그 혼합물을 48시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 메탄올/DCM(1:15)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 6-아미노-3-(4-메톡시벤질)-1-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(4.3 g, 66.6%)를 얻었다. LCMS 체류 시간 0.445분; LCMS MH+ 262.
단계
3: 6
-아미노-3-(메톡시벤질)-1-
메틸
-5-
니트로소피리미딘
-2,4(
1H,3H
)-
디온
(6-amino-3-(4-methoxybenzyl)-1-methyl-5-nitrosopyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)
물(20 mL)과 아세트산(20 mL)에 녹인 6-아미노-3-(4-메톡시벤질)-1-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(4.3 g, 16.45 mmol) 용액에 소디움 나이트라이트(3.4 g, 49.4 mmol)를 70℃에서 소량으로 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 4시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각하고 농축하였다. 고체를 수집하여 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 보라색 고체로서 6-아미노-3-(메톡시벤질)-1-메틸-5-니트로소피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(4.1 g, 85.9% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.885분; LCMS MH+ 291.
단계
4: 5
,6-
디아미노
-3-(4-메톡시벤질)-1-
메틸피리미딘
-2,4(
1H,3H
)-
디온
(5,6-diamino-3-(4-methoxybenzyl)-1-methylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dione)
암모늄 하이드록사이드(100 mL, 14% wt/wt)에 녹인 6-아미노-3-(메톡시벤질)-1-메틸-5-니트로소피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(4.1 g, 14.1 mmol) 용액에 소디움 디티오나이트(sodium dithionite)(4.9 g, 28.2 mmol)를 60℃에서 소량으로 첨가하고, 그 혼합물을 4시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 물로 희석하였다. 고체를 수집하여 물로 헹구고, 진공하에서 건조시켜 밝은 노란색 고체로서 5,6-디아미노-3-(4-메톡시벤질)-1-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(3.5 g, 89,8% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.404분; LCMS MH+ 277.
중간물질 60: 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(3-트리플루오로메톡시)페녹시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-8-(3-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 에틸 3-
(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로파노에이트
(ethyl 3-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)propanoate)
아세톤(20 mL)에 녹인 에틸 4-브로모부타노에이트(ethyl 4-bromobutanoate)(2 g, 10.26 mmol) 용액에 3-(트리플루오로메톡시)페놀(3-(trifluoromethoxy)phenol)(1.52 g, 8.54 mmol)을 첨가한 후 포타슘 카보네이트(3.5 g, 25.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM과 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유/에틸 아세테이트(10:1에서 5:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 에틸 3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로파노에이트(2.3 g, 92.1% 수율)를 얻었다.
단계
2: 3
-(3-
트리플루오로메톡시
)
페녹시
)
프로파논산
(3-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)propanoic acid)
THF(8 mL)에 녹인 에틸 3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로파노에이트(1.0 g, 3.42 mmol) 용액에 물(4 mL)에 녹인 리튬 하이드록사이드(164 mg, 6.83 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 묽은 HCl로 중성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 무색 오일로서 3-(3-트리플루오로메톡시)페녹시)프로파논산(0.9 g, 99.1% 수율)을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-(6-아미노-3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)부탄아미드(N-(6-amino-3-(4-methoxybenzyl)-1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)-4-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)butanamide)
에탄올(3 mL)에 녹인 5,6-디아미노-3-(4-메톡시벤질)-1-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(100 mg, 0.362 mmol, 중간물질 59) 용액에 3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로파논산(96 mg, 0.364 mmol)과 EDCI(105 mg, 0.546 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물로 희석하고, 여과에 의해 침전물을 수집하여 물로 헹구었다. 고체를 그 후 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 유기 용액을 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 노란색 오일로서 N-(6-아미노-3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)부탄아미드(150 mg, 79.3%)를 얻었다. LCMS 체류 시간 1.422분; LCMS MH+ 523.
단계 4: 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-8-(3-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에탄올(7 mL)에 녹인 N-(6-아미노-3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)부탄아미드(N-(6-amino-3-(4-methoxybenzyl)-1-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)-4-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)butanamide)(150 mg, 0.287 mmol) 용액에 2N NaOH(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드로 중성화시키고, 생성물을 침전시켰다. 고체를 수집하여 물로 세척하였다. 상기 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 밝은 노란색 고체로서 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(130 mg, 89.7%)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.635분; LCMS MH+ 505.
중간물질 61: 8-클로로-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-chloro-7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계
1: 2
-아미노-7-(4-
클로로벤질
)-1H-퓨린-6(7H)-온(2-amino-7-(4-chlorobenzyl)-1H-purin-6(7H)-one)
DMSO(50 mL)에 녹인 2-아미노-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온(2-amino-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-1H-purin-6(9H)-one)(14 g,49.47 mmol) 용액에 1-클로로-4-(클로로메틸)벤젠(1-chloro-4-(chloromethyl)benzene)(10 g, 62.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, HCl(50 mL, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 침전물을 수집하여 물과 에탄올로 세척하였다. 생성물을 진공하에서 건조시켜 회색 고체로서 2-아미노-7-(4-클로로벤질)-1H-퓨린-6(7H)-온(10 g, 74.1% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.529;LCMS MH+ 276.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(7-(4-
chlorobenzyl
)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
아세트산(80 mL)과 물(10 mL)에 녹인 2-아미노-7-(4-클로로벤질)-1H-퓨린-6(7H)-온(6.8 g, 24.7 mmol) 용액에 물(10 mL)에 녹인 소디움 나이트라이트(3.4 g, 24.7 mmol) 용액을 50℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고, 1.5시간 동안 더 교반하였다. 침전물을 수집하여 물과 에탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 노란색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(6.5 g, 95.3% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.635분; LCMS MH+ 277.
단계
3: 8
-
클로로
-7-(4-
클로로벤질
)-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(8-
chloro
-7-(4-chlorobenzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
THF(30 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(2,2 g, 7.97 mmol) 용액에 NCS(1.1 g, 8.27 mmol)를 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 그 후, 그 결과 얻어진 혼합물이 맑은 용액이 될 때까지 상온에서 교반하였다. 반응물을 즉시 얼음물로 퀀칭하고 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 소디움 바이카보네이트 및 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이 물질을 DCM/메탄올(50:1에서 20:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 8-클로로-7-(4-클로로벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(450 mg, 18.2% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.071분; LCMS MH+-58 311.
단계 4: 8-클로로-7-(4-클로로벤질)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-chloro-7-(4-chlorobenzyl)-3-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(20 mL)에 녹인 8-클로로-7-(4-클로로벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(450 mg, 1.45 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트(0.4 g, 2.90 mmol)를 첨가한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride)(0.7 mL, 3.96 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 결합된 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이 물질을 석유/에틸 아세테이트(3:1에서 1:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 8-클로로-7-(4-클로로벤질)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(250 mg, 39.2% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.886분; LCMS MH+-28 413.
단계 5: 7-벤질-1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-8-클로로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-1-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyl)-8-chloro-3-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(30 mL)에 녹인 8-클로로-7-(4-클로로벤질)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(250 mg, 0.568 mmol) 용액에 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란((3-bromopropoxy)(tert-butyl)dimethylsilane)(0.2 g,0.794 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(160 mg, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 70℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 결합된 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 무색 오일로서 7-벤질-1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-8-클로로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(340 mg, 97.4% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 4.675분; LCMS MH+ 613.
단계
6: 8
-
클로로
-7-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
에틸 알코올(20 mL)에 녹인 7-벤질-1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-8-클로로-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(340 mg, 0.56 mmol) 용액에 진한 HCl(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 포화 소디움 바이카보네이트로 중성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 무색 오일로서 8-클로로-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(180 mg, 87.5% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.990분; LCMS MH+ 369.
중간물질 62: 8-브로모-7-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-7-(4-fluorobenzyl)-3-methyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1 및 2: 8-브로모-7-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-7-(4-fluorobenzyl)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 8의 단계 2의 방법과 중간물질 14를 사용하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 8-브로모-7-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(26 g, 64.3% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.694분; LCMS MH+-THP 411.
단계
3: 8
-
브로모
-7-(4-
플루오로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
에탄올(500 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(26 g, 52.5 mmol) 용액에 진한 HCl(50 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 그것의 부피의 절반으로 농축하고, 생성물을 침전시켰다. 고체를 수집하여 물과 에탄올로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 흰색 고체로서 8-브로모-7-(4-플루오로벤질)-3-메틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(18.1 g, 83.9% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.243분; LCMS MH+ 411.
중간물질 63: 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 62의 방법을 사용하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(21 g, 93.1% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.375분; LCMS MH+ 429.
중간물질
64: 7
-(4-
클로로벤질
)-3-
메틸
-2,6-
디옥소
-2,3,6,7-
테트라하이드로
-1H-퓨린-8-설포닐 클로라이드(7-(4-
chlorobenzyl
)-3-methyl-2,6-
dioxo
-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8-sulfonyl chloride)
단계
1: 7
-(4-
클로로벤질
)-8-
머캅토
-3-
메틸
-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(7-(4-chlorobenzyl)-8-mercapto-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 7의 방법을 사용하여 노란색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-8-머캅토-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(710 mg, 81.5% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.973분; LCMS MH+ 323.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-3-
메틸
-2,6-
디옥소
-2,3,6,7-
테트라하이드로
-1H-퓨린-8-설포닐 클로라이드
진한 황산(5 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-8-머캅토-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(400 mg, 1.24 mmol) 용액에 소디움 하이포클로라이트(sodium hypochlorite) 수용액(5 mL, 5% 활성 클로린(chlorine))을 0℃에서 한 방울씩 첨가하고, 그 혼합물을 15분간 상온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 및 농축하여 갈색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-설포닐 클로라이드(230 mg, 47.6% 수율)를 얻고, 이를 정제 없이 즉시 바로 사용하였다.
하기의 중간물질 65-71은 중간물질 5의 방법을 사용하여 제조하였다.
중간물질
65: 2
-(3,5-
비스(트리플루오로메틸)페녹시
)에탄올(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)ethanol)
밝은 노란색 오일, mg, 87.6% 수율. TLC 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:2), UV 검출, Rf=0.4.
중간물질 66: 2-(3-클로로페녹시)에탄올(2-(3-chlorophenoxy)ethanol)
밝은 노란색 오일, 350 mg, 89.1% 수율. TLC 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:2), UV 검출, Rf=0.4.
중간물질 67: 2-(m-톨릴옥시)에탄올(2-(m-tolyloxy)ethanol)
밝은 노란색 오일, 357 mg, 91% 수율. TLC 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:2), UV 검출, Rf=0.35.
중간물질
68: 2
-(3-
트리플루오로메틸
)
페녹시
)에탄올(2-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)ethanol)
밝은 노란색 오일, 332 mg, 81.9% 수율. TLC 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:2), UV 검출, Rf=0.4.
중간물질
69: 2
-(4-(
트리플루오로메톡시
)
페녹시
)에탄올(2-(4-(trifluoromethoxy)phenoxy)ethanol)
밝은 노란색 오일, 100 mg, 78.9% 수율. TLC 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:2), UV 검출, Rf=0.4.
중간물질
70: 2
-(2-(
트리플루오로메톡시
)
페녹시
)에탄올(2-(2-(trifluoromethoxy)phenoxy)ethanol)
밝은 노란색 오일, 105 mg, 85% 수율. TLC 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:2), UV 검출, Rf=0.4.
중간물질
71: 2
-(4-
클로로
-3-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
)에탄올(2-(4-
chloro
-3-(trifluoromethyl)phenoxy)ethanol)
밝은 노란색 오일, 100 mg, 81% 수율. TLC 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:2), UV 검출, Rf=0.4.
중간물질 72: (2-
하이드록시시클로펜틸
)
메틸
메탄설포네이트
((2-hydroxycyclopentyl)methyl methanesulfonate)
단계
1: 2
-
(하이드록시메틸)시클로펜탄올
(2-(
hydroxymethyl
)
cyclopentanol
)
무수 THF(40 mL)에 녹인 에틸-옥소시클로펜탄카복실레이트(ethyl 2-oxocyclopentanecarboxylate)(1 g, 6.41 mmol) 용액에 비스(트리메틸실릴)아미드(bis(trimethylsilyl)amide)(6.41 mL, 6.41 mmol, THF 중에 1mmol/L)를 0℃, 질소하에서 첨가하였다. 반응물을 40분간 0℃에서 교반하였다. 그 후, LAH(500 mg, 13.2 mmol)를 0℃에서 상기 용액 안으로 소량씩 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물로 퀀칭, 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 DCM/메탄올(30:1에서 10:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 2-(하이드록시메틸)시클로펜탄올(40 mg, 5.4%)을 얻었다. 1 H-NMR (CDCl3) δ 4.03-4.05(m, 1H), 3.76-3.80 (q, 1H), 3.54-3.59 (t, 1H), 1.57-2.01 (m, 7H).
단계 2: (2-
하이드록시시클로펜틸
)
메틸
메탄설포네이트
((2-hydroxycyclopentyl)methyl methanesulfonate)
중간물질 42의 방법을 사용하여 노란색 오일로서 타이틀 화합물인 (2-하이드록시시클로펜틸)메틸 메탄설포네이트(50 mg, 73.5% 수율)를 제조하였다.
중간물질 73: 1-(3-(벤질옥시)시클로부틸)-8-클로로-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-(benzyloxy)cyclobutyl)-8-chloro-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 에틸 4-(3-(3-(
벤질옥시
)
시클로부틸
)
우레이도
)-1-(4-
클로로벤질
)-1H-이미다졸-5-카복실레이트(ethyl 4-(3-(3-(
benzyloxy
)
cyclobutyl
)
ureido
)-1-(4-chlorobenzyl)-1H-imidazole-5-carboxylate)
톨루엔(10 mL)에 녹인 3-(벤질옥시)시클로부탄카복실산(3-(benzyloxy)cyclobutanecarboxylic acid)(442 mg, 2.14 mmol) 용액에 디페닐포스포릴 아자이드(diphenylphosphoryl azide)(589 mg, 2.14 mmol)를 첨가한 후, TEA(216 mg, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분간 상온에서 교반하였다. 혼합물에 에틸 4-아미노-1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-카복실레이트(ethyl 4-amino-1-(4-chlorobenzyl)-1H-imidazole-5-carboxylate)(300 mg, 1.07 mmol)를 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 6시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분리하였다. 유기상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻고, DCM/메탄올(50:1)을 이용하여 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 에틸 4-(3-(3-(벤질옥시)시클로부틸)우레이도)-1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-카복실레이트(310 mg, 59.9% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 1.909분; LCMS MH+ 483.
단계 2: 1-(3-(벤질옥시)시클로부틸)-7-(4-클로로벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-(benzyloxy)cyclobutyl)-7-(4-chlorobenzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에탄올(50 mL)에 녹인 에틸 4-(3-(3-(벤질옥시)시클로부틸)우레이도)-1-(4-클로로벤질)-1H-이미다졸-5-카복실레이트(310 mg, 0.64 mmol) 용액에 막 제조된 소디움 에톡사이드(sodium ethoxide)(87.4 mg, 1.28 mmol)를 첨가하고, 그 반응물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 냉각하고 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분리하였다. 유기층을 건조 및 농축하여 노란색 고체로서 1-(3-(벤질옥시)시클로부틸)-7-(4-클로로벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(240 mg, 85.5% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.764분; LCMS MH+ 437.
단계 3: 1-(3-(벤질옥시)시클로부틸)-7-(4-클로로벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-(benzyloxy)cyclobutyl)-7-(4-chlorobenzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 1-(3-(벤질옥시)시클로부틸)-7-(4-클로로벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(240 mg, 0.62 mmol) 용액에 이오도메탄(iodomethane)(105.3 mg, 0.74 mmol)을 첨가한 후 포타슘 카보네이트(128 mg, 0.93 mmol)를 첨가하고, 그 반응물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분리하였다. 유기상을 건조하고 농축하여 노란색 고체로서 1-(3-(벤질옥시)시클로부틸)-7-(4-클로로벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(220 mg, 78.9% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.914분; LCMS MH+ 451.
단계
4: 1
-(3-(
벤질옥시
)
시클로부틸
)-8-
클로로
-7-(4-
클로로벤질
)-3-
메틸
-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
DMF(3 mL)에 녹인 1-(3-(벤질옥시)시클로부틸)-7-(4-클로로벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(220 mg, 0.49 mmol) 용액에 NCS(71.7 mg, 0.54 mmol)을 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 소디움 바이카보네이트 수용액 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 DCM/메탄올(60:1)을 이용하여 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 1-(3-(벤질옥시)시클로부틸)-8-클로로-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(170 mg, 71.8% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.079분; LCMS MH+ 485.
중간물질
74: 3
-
하이드록시시클로펜틸
메탄설포네이트
(3-
hydroxycyclopentyl
methanesulfonate)
중산물질 42의 단계 1의 방법을 사용하여 노란색 오일로서 타이틀 화합물인 3-하이드록시시클로펜틸 메탄설포네이트(100 mg, 89.1% 수율)를 제조하였고, 이를 물성평가(characterization) 없이 사용하였다.
중간물질 75:
벤질
3-
(메틸설포닐옥시)시클로부탄카복실레이트
(benzyl 3-(methylsulfonyloxy)cyclobutanecarboxylate)
중간물질 42의 방법을 사용하여 노란색 고체로서 타이틀 화합물인 벤질 3-(메틸설포닐옥시)시클로부탄카복실레이트(0.71 g, 79.8% 수율)를 제조하였고, 이를 물성평가 없이 사용하였다.
중간물질
76: 3
-(
클로로메틸
)-5-
플루오로피리딘
(3-(
chloromethyl
)-5-fluoropyridine)
단계 1: (5-플루오로피리딘-3-일)메탄올((5-fluoropyridin-3-yl)methanol)
THF(10 mL)에 녹인 5-플루오로니코틴산(5-fluoronicotinic acid)(1.0 g, 7.09 mmol) 용액에 TEA(0.9 mL, 7.73 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 에틸 클로로포르메이트(ethyl chloroformate)(0.6 mL, 7.73 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 상온에서 교반한 후, 이를 여과하였다. 잔여물을 적은 양의 THF로 세척하였다. 여과액을 0℃에서 냉각시키고, 소디움 하이보로라이드(0.67 g, 17.73 mmol)를 첨가한 후 물(5 mL)을 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 밤새 상온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 결합하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 (5-플루오로피리딘-3-일)메탄올(197 mg, 21.8% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.375분; LCMS MH+ 128.
단계 2: 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘
DCM(5 mL)에 녹인 (5-플루오로피리딘-3-일)메탄올(0.19 g, 1.50 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(0.19 ml, 2.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔여물을 진공하에서 건조시켜 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘(166 mg)을 얻고, 이를 물성평가 없이 사용하였다.
중간물질 77: 8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-Bromo-1-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propyl)-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(33.4 g, 90.4 mmol, 중간물질 8), 포타슘 카보네이트(25.0 g, 180.8 mmol) 및 TBAI(0.225 g)를 DMF(260 mL)에 녹였다. 상기 혼합물에 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란((3-bromopropoxy)(tert-butyl)dimethylsilane)(25.17 g, 99.4 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 4시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각시키고, 물(1.2 L)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 400 mL)로 추출하였다. 화합한 유기 추출물을 1N 리튬 클로라이드(2 x 500 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 용매를 제거하여 밝은 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 10% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 2 x 120 g 실리카 겔 컬럼을 사용하여 정제하여 회색을 띈 백색(off-white) 고체로서 8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(38.3 g, 78% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 5.083분 및 99% 순도, , LCMS MH+ 543. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.29-7.34 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J= 8 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.53 (s, 3H), 1.83-1.90 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
중간물질 78: 8-클로로-7-(4-클로로벤질)-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-chloro-7-(4-chlorobenzyl)-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계
1: 7
-알릴-2-아미노-1H-퓨린-6(7H)-온(7-
allyl
-2-amino-1H-
purin
-6(7H)-one)
DMSO(150 mL)에 녹인 2-아미노-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온(2-amino-9-((2R,3S,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-1H-purin-6(9H)-one)(50 g, 176.7 mmol) 용액에 알릴 브로마이드(allyl bromide)(36 mL, 420 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 질소 분위기하에서 밤새 상온에서 교반하였다. 반응물을 0℃에서 냉각시키고, 진한 HCl(100 mL)를 첨가하고, 상기 반응물을 4시간 동안 70℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각시키고, 물(800 mL)에 붓고, 6N 소디움 하이드록사이드로 pH 7~8로 중성화하였다. 형성된 고체를 수집하고, 여과 케이크를 물과 에탄올로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 노란색 고체로서 7-알릴-2-아미노-1H-퓨린-6(7H)-온(20 g, 59.2% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.330분; LCMS MH+ 192.
단계
2: 7
-알릴-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(7-
allyl
-1H-purine-2,6(
3H,7H
)-dione)
아세트산(500 mL)과 물(70 ml)에 녹인 7-알릴-2-아미노-1H-퓨린-6(7H)-온(20 g, 104.7 mmol) 용액에 물(70 mL)에 녹인 소디움 나이트라이트(30 g, 434.8 mmol) 용액을 50℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 얼음물 안으로 부었다. 형성된 고체를 여과하고, 여과 케이크를 물과 에탄올로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 노란색 고체로서 7-알릴-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(15 g, 74.4% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.555분; LCMS MH+ 193.
단계
3: 7
-알릴-3-에틸-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(7-
allyl
-3-ethyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(200 mL)에 녹인 7-알릴-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(15 g, 78.13 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트(23.7 g, 171.74 mmol)를 첨가한 후, 이오도에탄(3.6 mL, 44.54 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 밤새 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유/에틸 아세테이트(6:1에서 3:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 7-알릴-3-에틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7 g, 40.7% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.402분; LCMS MH+ 221.
단계
4: 7
-알릴-8-
클로로
-3-에틸-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(7-
allyl
-8-chloro-3-ethyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(50 mL)에 녹인 7-알릴-3-에틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7 g, 31.82 mmol) 용액에 NCS(5 g, 37.45 mmol)를 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 질소하에서 5시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 밝은 노란색 오일로서 7-알릴-8-클로로-3-에틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(11.8 g, ~50% 순수)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.764분; LCMS MH+ 255.
단계 5: 7-알릴-1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-8-클로로-3-에틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-allyl-1-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyl)-8-chloro-3-ethyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(50 mL)에 녹인 7-알릴-8-클로로-3-에틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(6.8 g, 26.77 mmol) 용액에 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란(8 g, 31.75 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(5 g, 36.23 mmol)와 TBAI(5 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유/에틸 아세테이트(15:1에서 1:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 7-알릴-1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-8-클로로-3-에틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(5.88 g, 51.6% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.224분; LCMS MH+ 427.
단계 6: 7-알릴-8-클로로-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-allyl-8-chloro-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에탄올(20 mL)에 녹인 7-알릴-1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필)-8-클로로-3-에틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3.8 g, 8.92 mmol) 용액에 진한 HCl(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트와 포화 소디움 바이카보네이트 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 노란색 오일로서 7-알릴-8-클로로-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3.8 g)을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 0.999분; LCMS MH+ 313.
단계
7: 8
-
클로로
-3-에틸-1-(3-
하이드록시프로필
)-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(8-chloro-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
THF(40 mL)과 DMSO(10 mL)에 녹인 7-알릴-8-클로로-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3.8 g, 12.18 mmol) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))(800 mg, 0.693 mmol)과 모폴린(5.4 mL, 62.07 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 탈기하고, 질소로 3번 재충전하였다. 상기 반응물을 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)과 에틸 아세테이트(100 mL) 안으로 부었다. 고형 침전물을 수집하여 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 회색 고체로서 8-클로로-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(2.2 g, 66.4% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.404분; LCMS MH+ 273.
단계
8: 8
-
클로로
-7-(4-
클로로벤질
)-3-에틸-1-(3-
하이드록시프로필
)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
DMF(10 mL)에 녹인 8-클로로-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(2.2 g, 8.09 mmol) 용액에 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene)(2.47 g, 12.11 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(2.23 g, 16.18 mmol)와 TBAI(15 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유/에틸 아세테이트(5:1에서 1:2로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 8-클로로-7-(4-클로로벤질)-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(2.3 g, 71.8% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.485분; LCMS MH+ 397.
중간물질
79: 3
,3,3-
트리플루오로프로필
메탄설포네이트
(3,3,3-trifluoropropyl methanesulfonate)
DCM(10 mL)에 녹인 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올(3,3,3-trifluoropropan-1-ol)(500 mg, 4.38 mmol) 용액에 TEA(1.22 mL, 8.77 mmol)을 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride)(0.51 mL, 6.58 mmol)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(5:1)를 이용하여 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통하여 정제하여 밝은 노란색 오일로서 3,3,3-트리플루오로프로필 메탄설포네이트(490 mg, 58.2% 수율)를 얻었다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1), Rf=0.6.
중간물질 80: 3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1-(3,3,3-trifluoropropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1-(3,3,3-trifluoropropyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(6 mL)에 녹인 3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(500 mg, 1.06 mmol, 중간물질 12 단계 2) 용액에 3,3,3-트리플루오로프로필 메탄설포네이트(3,3,3-trifluoropropyl methanesulfonate)(305 mg, 1.59 mmol)를 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(439 mg, 3.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 노란색 시럽으로서 3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(510 mg, 84.6% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.275분; LCMS MH+ 569.
단계
2: 3
-
메틸
-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)
페녹시
)-1-(3,3,3-
트리플루오로프로필
)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
중간물질 17, 단계 2를 사용하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(228 mg, 56.3% 수율)을 제조하였다. LCMS 체류 시간 1.626분; LCMS MH+ 439.
중간물질
81: 8
-
브로모
-7-
이소펜틸
-3-
메틸
-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(8-Bromo-7-isopentyl-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
8-브로모-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-Bromo-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(2.0 g, 8.16 mmol), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)(2.13 mL, 12.24 mmol) 및 1-브로모-3-메틸부탄(1-bromo-3-methylbutane)(0.98 mL, 8.16 mmol)을 DMF(20 mL)에 혼합시키고, 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 혼합 추출물을 1N LiCl(2 x 100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 증발시켜 흰색 고체로서 8-브로모-7-이소펜틸-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(2.2 g, 78% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 2.654분 및 98% 순도, LCMS MH+ 315.
중간물질 82: 8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필-7-이소펜틸-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-Bromo-1-(3-((
tert
-butyldimethylsilyl)oxy)propyl-7-isopentyl-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
8-브로모-7-이소펜틸-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-Bromo-7-isopentyl-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(2.0 g, 6.35 mmol), (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란(1.77 g, 6.98 mmol, 중간물질 81), 포타슘 카보네이트(1.76 g, 12.70 mmol) 및 TBAI(0.020 g)를 DMF(45 mL)에 혼합시키고, 6시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 혼합 추출물을 1N LiCl(2 x 100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 증발시켜 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 10% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 맑은 오일로서 8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필-7-이소펜틸-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(2.73 g, 88% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 5.271분 및 92% 순도, LCMS MH+ = 489.
중간물질 83: 7-벤질-8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-8-bromo-1-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
중간물질 81 및 82의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 밝은 금색 오일, 15.5 g, 100% 수율: LCMS 체류 시간 = 4.872분 및 95% 순도, LCMS MH+ = 509.
실시예
실시예
1: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
디메틸 포름아미드(dimethyl formamide)(5 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(240 mg, 0.649 mmol, 중간물질 8) 용액에 3-(트리플루오로메틸)페놀(3-(trifluoromethyl)phenol)(105 mg, 0.649 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(107 mg, 0.779 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 염수 및 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 추출하였다. 그 후, 유기상을 건조시키고 농축하여 고형의 조 생성물을 얻고, 이를 수집하고 에탄올로 세척하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(237 mg, 81.1% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 11. 24 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 3H), 7.43 (s, 4H), 5.42 (s, 2H), 3.22 (s, 3H). LCMS 체류 시간 2.306분; LCMS MH+ 451.
실시예
2: 7-(4-클로로벤질)-1-에틸-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-ethyl-3-methyl-8-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(1 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(50 mg, 0.11 mmol, 실시예 1) 용액에 이오도에탄(18.7 mg, 0.12 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(23 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 및 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 고형의 조 생성물을 얻고, 이를 수집하고 에탄올로 세척하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-에틸-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(15 mg, 26.7% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.77 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 3H), 7.43 (s, 4H), 5.46 (s, 2H), 3.91-3.93 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.11-1.14 (t, 3H). LCMS 체류 시간 3.109분; LCMS MH+ 479.
실시예
3: 2-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨란-1-일)-N-메틸아세트아미드(2-(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl)-N-methylacetamide)
촉매량의 TBAI를 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 2의 방법을 사용하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 2-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨란-1-일)-N-메틸아세트아미드(36 mg, 62.1% 수율)를 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.97-7.98 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 3H), 7.44 (s, 4H), 5.45 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.91-3.93 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.58-2.59 (d, 3H). LCMS 체류 시간 2.547분; LCMS MH+ 522.
실시예
4: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-((5-methylisoxazol-3-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
촉매량의 TBAI를 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 2의 방법을 사용하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(29 mg, 39.9% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.79 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 3H), 7.44 (s, 4H),6.12 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). LCMS 체류 시간 2.920분; LCMS MH+ 546.
실시예
5: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(1 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(60 mg, 0.133 mmol, 실시예 1) 용액에 2-브로모에탄올(2-bromoethanol)(16.5 mg, 0.133 mmol) 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate)(86.6 mg, 0.266 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣어 20분간 120℃에서 마이크로웨이브를 조사하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL)로 희석하고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(19 mg, 28.8% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.76 (s, 1H), 7.69-7.71 (m, 3H), 7.43 (s, 4H), 5.45 (s, 2H), 4.77-4.78 (d, 1H), 3.95-3.98 (t, 2H), 3.51-3.54 (t, 2H), 3.28 (s, 3H). LCMS 체류 시간 2.608분; LCMS MH+ 495.
실시예
6: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-
메틸
-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 하이드로클로라이드(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(dimethylamino)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione hydrochloride)
단계 1: 1-(2-브로모에틸)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-bromoethyl)-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(100 mg, 0.215 mmol, 중간물질 9) 용액에 1,2-디브로모에탄(100 mg, 0.532 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(60 mg, 0.429 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 에탄올로부터 재결정시킴으로써 정제하여 흰색 고체로서 1-(2-브로모에틸)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(120 mg, 97.6% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.103분; LCMS MH+ 573.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-
메틸
-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 하이드로클로라이드
1-(2-브로모에틸)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(120 mg, 0.210 mmol)을 디메틸아민 수용액(3 mL)에 용해시킨 후, 그 혼합물을 밤새 교반하면서 밀봉된 튜브에 담고 100℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 하이드로클로라이드(29 mg, 25.6% 수율)를 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.67(s, 1H), 7.64-7.60(t, 1H), 7.47-7.41(m, 6H), 7.36-7.34(m, 1H), 5.46(s, 2H), 4.23-4.21(m, 2H), 3.37-3.34(m, 2H), 3.31(s, 3H), 2.87-2.86(d, 6H). LCMS 체류 시간 2.174분; LCMS MH+ 538.
하기 실시예 7a에서부터 7k까지는 실시예 6, 단계 1의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예7a
: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 6, 단계 1의 방법을 사용하고, 예비적 HPLC를 통해 정제하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(10 mg, 17.3% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.57-7.53(t, 1H), 7.46-7.44(d, 2H), 7.37-7.33(m, 4H), 7.26-7.24(d, 1H), 5.49(s, 2H), 4.13-4.09(t, 1H), 3.64-3.60(t, 2H), 3.42(s, 3H), 1.89-1.86(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.059분; LCMS MH+ 525.
실시예
7b: 2-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드(2-(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl)-N,N-dimethylacetamide)
2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(2-chloro-N,N-dimethylacetamide)를 사용하고, 예비적 HPLC를 통해 정제하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 2-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드(20 mg, 17.2% 수율)를 제조하였다. 1 H-NMR (400 Hz, DMSO-d 6 ) δ= 7.64-7.59(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.48-7.40(m, 5H), 7.35-7.33(d, 1H), 5.42(s, 2H), 4.69(s, 2H), 3.30(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.84(s, 3H). LCMS 체류 시간 3.079분; LCMS MH+ 552.
실시예
7c: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1-(3,3,3-trifluoropropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
1,1,1-트리플루오로-3-이오도프로판(1,1,1-trifluoro-3-iodopropane)을 사용하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(30 mg, 35.6% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.64-7.59(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.41(m, 5H), 7.35-7.33(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.15-4.12(t, 2H), 3.22(s, 3H), 2.63-2.55(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.575분; LCMS MH+ 563.
실시예
7d: 7-(4-클로로벤질)-1-(4-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(4-hydroxybutyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
반응을 45분간 120℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해 용이하게 한 것을 제외하고는, 실시예 58, 단계 1의 방법을 사용하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-1-(4-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(10 mg, 8.9% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.63-7.58(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44-7.42(m, 5H), 7.38-7.32(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.41(s, 1H), 3.89-3.86(t, 2H), 3.39-3.34(m, 2H), 3.29(s, 3H), 1.61-1.54(m, 2H), 1.45-1.38(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.053분; LCMS MH+ 539.
실시예
7e: 7-(4-클로로벤질)-1-(5-하이드록시펜틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(5-hydroxypentyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
5-브로모펜탄-1-올(5-bromopentan-1-ol)을 사용하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-1-(5-하이드록시펜틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(30 mg, 20.9% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.63-7.58(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44-7.42(m, 5H), 7.34-7.32(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.40-3.78(t, 1H), 3.88-3.84(t, 2H), 3.40-3.36(m, H), 3.29(s, 3H), 1.56-1.52(m, 2H), 1.46-1.42(m, 2H), 1.31-1.27(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.057분; LCMS MH+ 553.
실시예
7f: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시-3-메톡시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-hydroxy-3-methoxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
1-클로로-3-메톡시프로판-2-올(1-chloro-3-methoxypropan-2-ol)을 사용하고 130℃로 가열하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물(70 mg, 58.8% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (400 Hz, CD3OD) δ 7.57-7.53(t, 1H), 7.47-7.44(d, 2H), 7.37-7.33(m, 4H), 7.26-7.24(d, 1H), 5.49(s, 2H), 4.24-4.19(m, 1H), 4.12-4.11(m, 1H), 4.04-3.99(m, 1H), 3.45-3.42(m, 5H), 3.36-3.30(d, 3H). LCMS 체류 시간 3.044분; LCMS MH+ 555.
실시예
7g: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
1-브로모-2-메톡시에탄을 사용하고 예비적 HPLC를 통해 정제하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물(40 mg, 50.9% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.63-7.59(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.43(m, 5H), 7.34-7.32(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.08-4.05(t, 2H), 3.88-3.84(t, 2H), 3.52-3.49(t, 2H), 3.29(s, 3H), 3.24(s, 3H). LCMS 체류 시간 3.322분; LCMS MH+ 525.
실시예
7h: 7-(4-클로로벤질)-1-(이속사졸-5-일메틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(isoxazol-5-ylmethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
5-(클로로메틸)이속사졸(5-(chloromethyl)isoxazole)을 사용하고 TBAIfh 반응을 촉매하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 예비적 HPLC로 정제하여 7-(4-클로로벤질)-1-(이속사졸-5-일메틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(21 mg, 8.9% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.50-8.49(d, 1H), 7.64-7.59(t, 1H), 7.51(s, 1H), 7.46-7.43(m, 5H), 7.36-7.33(d, 1H), 6.39-6.38(d, 1H), 5.44(s, 2H), 5.22(s, 2H), 3.32(s, 3H). LCMS 체류 시간 3.269분; LCMS MH+ 548.
실시예
7i: N-tert-부틸-1-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)메탄설폰아미드(N-tert-butyl-1-(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl)methanesulfonamide)
N-tert-부틸-1-클로로메탄설폰아미드(N-tert-butyl-1-chloromethanesulfonamide)를 사용하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물(180 mg, 68.3% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.64-7.59(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.45-7.39(m, 6H), 7.35-7.33(d, 1H), 7.14(s, 1H), 5.45(s, 2H), 5.21(s, 2H), 3.31(s, 3H), 1.28(s, 9H).LCMS 체류 시간 3.426분; LCMS MH+ 616.
실시예
7j: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
2-브로모에탄올을 사용하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물(11 mg, 16.7% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.58-7.62 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 5H), 7.31-7.32 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.76-4.79 (t, 1H), 3.95-3.98 (t, 2H), 3.50-3.54 (t, 2H), 3.28 (s, 3H). LCMS 체류 시간 2.690분; LCMS MH+ 511.
실시예
7k: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
3-하이드록시부틸-4-메틸벤젠설포네이트(중간물질 33)을 사용하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물(70 mg, 61.9% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.59-7.55(t, 1H), 7.46-7.39(d, 6H), 7.30-7.28(d, 1H), 5.41(s, 2H), 4.49-4.48(d, 1H), 4.02-3.97(m, 1H), 3.84-3.79(m, 1H), 3.64-3.61(m, 1H), 3.26(s, 3H), 1.59-1.52(m, 2H), 1.06-1.05(d, 3H). LCMS 체류 시간 3.159분; LCMS MH+ 539.
실시예
8: 3-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)프로판니트릴(3-(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl)propanenitrile)
THF(3 mL)과 아세토니트릴(5 mL)의 혼합 용액에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(100 mg, 0.215 mmol, 중간물질 9) 용액에 TBAH(0.05 ml, 0.193 mmol)와 아크릴로니트릴(acrylonitrile)(40 mg, 0.642 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 DCM과 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이 조 물질을 석유/에틸 아세테이트(3:1에서 1:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 3-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)프로판니트릴(75 mg, 68.8%)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.63-7.59(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.40(m, 5H), 7.35-7.33(d, 1H), 5.45(s, 2H), 4.16-4.13(t, 2H), 3.31(s, 3H), 2.89-2.86(t, 2H). LCMS 체류 시간 3.248분; LCMS MH+ 520.
실시예
9: 2-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨란-1-일)아세트산(2-(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl)acetic acid)
단계 1:
tert
-부틸 2-(7-(4-
클로로벤질
)-3-
메틸
-2,6-
디옥소
-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)아세테이트(tert-butyl 2-(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl)acetate)
실시예 6, 단계 1의 방법을 사용하여, 노란색 오일로서 타이틀 화합물(200 mg, 100% 수율)을 제조하고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS M-tBu+H 525.
단계
2: 2
-(7-(4-
클로로벤질
)-3-
메틸
-2,6-
디옥소
-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)아세트산
DCM(5 mL)에 녹인 tert-부틸 2-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)아세테이트(200 mg, 0.342 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)(2 ml, 26.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 농축하고, DCM과 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 흰색 고체로서 2-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)아세트산(180 mg, 99.9% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.06(s, 1H), 7.64-7.59(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.48-7.43(m, 5H), 7.36-7.34(d, 1H), 5.43(s, 2H), 4.53(s, 2H), 3.37(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.994분; LCMS MH+ 525.
실시예
10: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
NMP(2 mL)에 녹인 2-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)아세트산(80 mg, 0.152 mmol, 실시예 9) 용액에 TEA(0.1 mL, 0.614 mmol), 1-메틸피페라진(1-methylpiperazine)(0.07 mL, 0.614 mmol) 및 O-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(O-(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)(87 mg, 0.231 mmol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이 조 물질을 메탄올로부터 재결정시킴으로써 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(25 mg, 27.5% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.62-7.59(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.49-7.39(m, 5H), 7.36-7.34(d, 1H), 5.43(s, 2H), 4.71(s, 2H), 3.55-3.48(m, 4H), 3.30(s, 3H), 2.46-2.36(m, 4H), 2.21(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.298분; LCMS MH+ 607.
실시예
11: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-(디메틸아미노)-2-
옥소프로필
)-3-
메틸
-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 하이드로클로라이드(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-(dimethylamino)-2-oxopropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione hydrochloride)
실시예 6, 단계 2의 방법을 사용하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-1-(3-(디메틸아미노)-2-옥소프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 하이드로클로라이드(20 mg, 25.6% 수율)를 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.05(s, 1H), 7.65-7.61(t, 1H), 7.54(s, 1H), 7.48-7.40(m, 5H), 7.37-7.35(d, 1H), 5.43(s, 2H),4.85(s, 2H), 4.52(s, 2H), 3.32(s, 3H), 2.80(s, 6H). LCMS 체류 시간 2.352분; LCMS MH+ 566.
실시예
12: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-에틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
1-메틸피페라진과 함께 실시예 6, 단계 2의 방법을 사용하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-에틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(40 mg, 38.7% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.59-7.55(t, 1H), 7.46-7.34(m, 6H), 7.27-7.25(d, 2H), 5.51(s, 2H), 4.19-4.16(t, 2H), 3.43(s, 3H), 3.33-3.32(m, 4H), 3.03-3.93(bs, 4H), 2.82-2.73(t, 2H), 2.69(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.310분; LCMS MH+ 593.
실시예
13: 7-(4-클로로벤질)-1-(2,3-디하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(옥시란-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(oxiran-2-ylmethyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 6, 단계 1의 방법을 사용하여, 노란색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(옥시란-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(220 mg, 100% 수율)을 제조하고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS MH+ 523.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(2,3-
디하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(3-(
트리플루오로메틸
)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
1,4-디옥산(1,4-dioxane)(10 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(옥시란-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(140 mg, 0.268 mmol) 용액에 TFA(0.11 mL, 1.48 mmol) 및 물(2 mL)을 첨가한 후, 그 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축한 후, DCM/메탄올(50:1에서 20:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(2,3-디하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(70 mg, 48.4% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.63-7.58(t, 1H), 7.48(s, 1H), 7.44-7.41(m, 5H), 7.34-7.31(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.68-4.67(d, 1H), 4.55-4.52(m, 1H), 4.01-3.98(m, 1H), 3.84-3.80(m, 2H), 3.33(s, 2H), 3.29(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.811분; LCMS MH+ 541.
실시예
14: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시-2-메톡시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxy-2-methoxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-하이드록시프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-hydroxypropyl)-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DCM(10 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-1-(2,3-디하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(100 mg, 0.185 mmol, 실시예 13의 생성물) 용액에 이미다졸(11 mg, 0.16 mmol) 및 DMAP(10 mg, 0.08 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, tert-부틸클로로디메틸실란(tert-butylchlorodimethylsilane)( 40 mg, 0.27mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM과 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 흰색 고체로서 1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-하이드록시프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(180 mg, 100% 수율)을 얻었다. LCMS MH+ 655.
단계 2: 1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메톡시프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-methoxypropyl)-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
무수 THF(10 mL)에 녹인 소디움 하이드라이드(240 mg, 9.6 mmol) 슬러리에 THF(3 mL)에 녹인 1-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-하이드록시프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(124 mg, 0.19 mmol)을 0℃, 질소하에서 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 10분간 0℃에서 교반하였다. 그 후, 이오도메탄(1.2 mL, 19.4 mmol)을 한 방울씩 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 2시간에 걸쳐 상온에서 0℃로 승온시켰다. 상기 혼합물을 얼음물(5 mL)로 퀀칭하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 조 생성물(150 mg, 100% 수율)을 얻었다. LCMS MH+ 669.
단계 3: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시-2-메톡시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxy-2-methoxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에틸 알코올(5 mL)에 녹인 1-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-메톡시프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(150 mg, 0.22 mmol) 용액에 진한 HCl(0.1 mL)을 첨가하였다. 반응물을 10분간 교반하였다. 그 후, 그것을 농축하고, 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시-2-메톡시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(18 mg, 16.2% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.63-7.59(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.45-7.43(m, 5H), 7.34-7.32(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.65-4.62(t, 1H), 4.12-4.08(q, 1H), 3.84-3.79(q, 1H), 3.53-3.41(m, 2H), 3.29-3.28(d, 6H). LCMS 체류 시간 3.089분; LCMS MH+ 555.
실시예
15: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-디메틸아미노)-2-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-(dimethylamino)-2-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
THF(10 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(옥시란-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(100 mg, 0.192 mmol, 실시예 13, 단계 1) 용액에 디메틸아민 하이드로클로라이드(dimethylamine hydrochloride)(160 mg, 1.98 mmol) 및 리튬 퍼클로레이트(lithium perchlorate)(20 mg, 0.189 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 밀봉된 튜브 안에서 25℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이 조 물질을 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-디메틸아미노)-2-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(50 mg, 46.2% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.48(s, 1H), 7.59-7.54(t, 1H), 7.47-7.45(d, 2H), 7.38-7.34(m, 4H), 7.27-7.25(d, 1H), 5.51(s, 2H), 4.34-4.31(m, 1H), 4.23-4.18(m, 1H), 4.07-4.02(m, 1H), 3.44(s, 1H), 3.22-3.21(d, 2H), 2.90(s, 6H). LCMS 체류 시간 2.227분; LCMS MH+ 568.
실시예
16: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-메톡시-2-옥소프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-methoxy-2-oxopropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
메틸 설폭사이드(methyl sulfoxide)(4 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시-3-메톡시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(40 mg, 0.072 mmol, 실시예 7f) 용액에 아세트산 무수물(acetic anhydride)(37 mg, 0.363 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이 조 물질을 예비적 HPLC로 더 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-메톡시-2-옥소프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(12 mg, 30.2%)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.56-7.52(t, 1H), 7.42-7.39(d, 2H), 7.36-7.31(m, 4H), 7.24-7.22(d, 1H), 5.45(s, 2H), 4.92(s, 2H), 4.24(s, 2H), 3.46(s, 3H), 3.39(s, 3H). LCMS 체류 시간 3.210분; LCMS MH+ 553.
실시예
17 : N-(2-(7-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)에틸)프로판-2-설폰아미드(N-(2-(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl)ethyl)propane-2-sulfonamide)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온(2-(2-bromoethyl)isoindoline-1,3-dione)과 함께 실시예 6, 단계 1의 방법을 사용하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(150 mg, 72.9% 수율)을 제조하였다. LCMS 체류 시간 2.045분; LCMS MH+ 640.
단계 2: 1-(2-아미노에틸)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-aminoethyl)-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에탄올(10 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(100 mg, 0.157 mmol) 용액에 하이드라진 하이드레이트(hydrazine hydrate)(2 ml)를 한 방울씩 첨가한 후, 그 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하여 노란색 오일로서 1-(2-아미노에틸)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(100 mg, 100%)을 얻었다. LCMS MH+ 510.
단계 3: N-(2-(7-
클로로벤질
)-3-
메틸
-2,6-
디옥소
-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)에틸)프로판-2-설폰아미드
DCM(10 mL)에 녹인 1-(2-아미노에틸)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(100 mg, 0.197 mmol) 및 TEA(40 mg, 0.393 mmol) 용액에 프로판-2-설포닐 클로라이드(propane-2-sulfonyl chloride)(42 mg, 0.295 mmol)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM과 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이 조 물질을 에탄올로부터 재결정함으로써 흰색 고체로서 N-(2-(7-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)에틸)프로판-2-설폰아미드(20 mg, 16.5% 수율)를 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.63-7.59(t, 1H), 7.48(s, 1H), 7.45-7.41(m, 5H), 7.35-7.33(d, 1H), 7.26-7.18(m, 1H), 5.45(s, 2H), 4.01-3.97(t, 1H), 3.29(s, 6H). LCMS 체류 시간 3.195분; LCMS MH+ 616.
실시예
18: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)메탄설폰아미드((7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl)methanesulfonamide)
TFA(2 mL, 26.9 mmol)에 녹인 N-tert-부틸-1-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)메탄설폰아미드(120 mg, 0.195 mmol, 실시예 7i) 용액을 16시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축한 후, DCM/메탄올(40:1)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)메탄설폰아미드(79 mg, 72.4% 수율)를 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.65-7.61(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.47-7.41(m, 6H), 7.36-7.35(d, 1H), 7.05(s, 2H), 5.45(s, 2H), 5.23(s, 2H), 3.31(s, 3H). LCMS 체류 시간 3.004분; LCMS MH+ 560.
실시예
19: 1-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)-N-메틸메탄설폰아미드(1-(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl)-N-methylmethanesulfonamide)
DMF(3 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)메탄설폰아미드(0.1 g, 0.18 mmol, 실시예 18) 용액에 이오도메탄(16 mg, 0.18 mmol) 및 포타슘 카보네이트(36 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 결합시키고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 1-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)-N-메틸메탄설폰아미드(23 mg, 22.3% 수율)를 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.63(t, 1H), 7.50(d, 1H), 7.41-7.46(m, 4H), 7.34-7.37(m, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 5.45(s, 2H), 5.20(s, 2H), 3.31(s, 3H), 2.60(d, 3H).LCMS 체류 시간 3.097분; LCMS MH+ 574.
실시예
20: 8-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-7-(4-클로로벤질)-3-에틸-1-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-7-(4-chlorobenzyl)-3-ethyl-1-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(2-ethyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 32와 실시예 6, 단계 1의 방법을 사용하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(360 mg, 100% 수율)을 제조하였다. LCMS MH+ 595.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-3-
메틸
-1-(3-
옥소펜틸
)-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 14, 단계 3의 방법을 사용하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(60 mg, 64.2% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.59-7.55(t, 1H), 7.46-7.39(d, 6H), 7.31-7.29(d, 1H), 5.39(s, 2H), 4.06-4.03(m, 2H), 3.26(s, 3H), 2.69-2.65(t, 2H), 2.48-2.42(t, 2H), 0.91-0.87(t, 3H). LCMS 체류 시간 3.384분; LCMS MH+ 551.
실시예
21: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시펜틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)펜녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypentyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
메탄올(20 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(150 mg, 0.273 mmol, 실시예 20) 용액에 소디움 보로하이드라이드(40 mg, 1.05 mmol)를 0℃, 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시펜틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)펜녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(50 mg, 33.5% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.63-7.58(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44-7.42(m, 5H), 7.34-7.31(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.48-4.46(d, 1H), 4.08-4.01(m, 1H), 3.89-3.83(m, 1H), 3.42-3.37(m, 1H), 3.29(s, 3H), 1.63-1.55(m, 2H), 1.44-1.31(m, 2H), 0.87-0.84(t, 3H). LCMS 체류 시간 3.372분; LCMS MH+ 553.
실시예
22: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-8-(6-methylpyridin-3-yloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 8-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenoxy)-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 12, 단계 2의 방법을 사용하여 중간물질 8로부터 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 8-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(77 mg, 39.5% 수율)을 제조하였다. LCMS 체류 시간 1.809분; LCMS MH+ 485.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시부틸
)-3-
메틸
-8-(6-
메틸피리딘
-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 6, 단계 1의 방법을 사용하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(20 mg, 24.4% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.94-7.93(d, 1H), 7.86-7.84(d, 1H), 7.79-7.77(m, 1H), 7.46(s, 4H), 5.44(s, 2H), 3.94-3.89(m, 2H), 3.29(s, 3H), 1.14-1.10(t, 3H). LCMS 체류 시간 3.400분; LCMS MH+ 513.
실시예
23: 3-벤질-7-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-benzyl-7-(4-chlorobenzyl)-1-methyl-8-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계
1: 3
-
벤질
-8-
클로로
-7-(4-
클로로벤질
)-1-
메틸
-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(3-benzyl-8-chloro-7-(4-chlorobenzyl)-1-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 8-클로로-7-(4-클로로벤질)-1-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(50 mg, 0.154 mmol, 중간물질 10) 용액에 (브로모메틸)벤젠((bromomethyl)benzene)(50 mg, 0.29 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(40 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 40℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 석유/에틸 아세테이트(5:1에서 3:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 3-벤질-8-클로로-7-(4-클로로벤질)-1-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(60 mg, 93.6% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.893분; LCMS MH+ 415.
단계
2: 3
-
벤질
-7-(4-
클로로벤질
)-1-
메틸
-8-(3-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
DMF(3 mL)에 녹인 3-벤질-8-클로로-7-(4-클로로벤질)-1-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(60 mg, 0.145 mmol) 용액에 3-(트리플루오로메틸)페놀(3-(trifluoromethyl)phenol)(35 mg, 0.215 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(40 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 얻어지 조 생성물을 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 3-벤질-7-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(31 mg, 41.7% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CDCl3) δ 7.65(s, 1H), 7.58-7.57(m, 2H),7.45-7.41(m, 5H), 7.33-7.27(m, 5H), 5.42(s, 2H), 5.09(s, 2H), 3.41(s, 3H). LCMS 체류 시간 3.649분; LCMS (M+H) 541.
하기 실시예 24 a부터 24m까지는 실시예 23의 단계 2의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
24a: 7-(4-클로로벤질)-3-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-methyl-8-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 7 mg, 10.1% 수율: 1 H-NMR (CDCl3) δ 7.57-7.51(m, 3H), 7.44-7.42(m, 3H), 7.34-7.32(m, 2H), 5.44(s, 2H),4.21-4.18(m, 2H), 3.88-3.84(m, 2H), 3.42(s, 3H). LCMS 체류 시간 3.045분; LCMS MH+ 495.
실시예
24b: 7-(4-클로로벤질)-1-메틸-3-(피리딘-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-methyl-3-(pyridin-2-ylmethyl)-8-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 30 mg, 50.4% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.43-8.41(d, 1H), 7.71-7.63(m, 5H), 7.49-7.44(m, 4H), 7.28-7.23(m, 2H), 5.46(s, 2H), 5.14(s, 2H), 3.26(s, 3H). LCMS 체류 시간 3.279분; LCMS MH+ 542.
실시예
24c: 3-벤질-7-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-benzyl-7-(4-chlorobenzyl)-1-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 15 mg, 10.8% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.61-7.56(m, 1H), 7.49(bs, 1H), 7.41-7.39(m, 5H), 7.31-7.24(m, 6H), 5.41(s, 2H), 4.99(s, 2H), 3. 22(s, 3H). LCMS 체류 시간 3.705분; LCMS MH+ 557.
실시예
24d: 7-(4-클로로벤질)-3-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 58 mg, 18.9% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 )δ 7.63-7.59(m, 1H), 7.49-7.42(m, 6H) , 7.34-7.31(m, 1H), 5.44(s, 2H), 4.81-4.78(t, 1H), 3.94-3.90(m, 2H), 3.60-3.37(m, 2H), 3.24 (s, 3H). LCMS 체류 시간 3.002분; LCMS MH+ 511.
실시예
24e: 7-(4-클로로벤질)-1-메틸-3-(피리딘-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-methyl-3-(pyridin-2-ylmethyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 38 mg, 62.0% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.43-8.42(d, 1H), 7.73-7.69(m, 1H), 7.56-7.52(t, 1H), 7.48-7.43(m, 4H), 7.38-7.34(m, 2H), 7.29-7.23(m, 3H), 5.45(s, 2H), 5.15(s, 2H), 3.26 (s, 3H). LCMS 체류 시간 3.266분; LCMS MH+ 558.
실시예
24f: 8-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-7-(4-클로로벤질)-3-에틸-1-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-7-(4-chlorobenzyl)-3-ethyl-1-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 10 mg, 26.2% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.23(s, 2H), 8.05(s, 1H), 7.48-7.39(dd, 4H), 5.42(s, 2H), 3.86-3.84(m, 2H), 3.22(s, 3H), 1.14-1.11(t, 3H). LCMS 체류 시간 3.591분; LCMS MH+ 547.
실시예
24g: 7-(4-클로로벤질)-3-에틸-1-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-ethyl-1-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 20 mg, 20.4% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.61-7.59(t, 1H), 7.52(s, 1H), 7.43(s, 5H), 7.33-7.32(d, 1H), 5.44(s, 2H), 3.89-3.88(m, 2H), 3.24(s, 3H), 1.17-1.13(t, 3H). LCMS 체류 시간 3.561분; LCMS MH+ 495.
실시예
24h: 7-(4-클로로벤질)-3-에틸-1-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-ethyl-1-methyl-8-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 20 mg, 24.5% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.79(s, 1H), 7.73-7.67(m, 3H), 7.47-7.42(m, 4H), 5.45(s, 2H), 3.90-3.85(q, 2H), 3.30(s, 3H), 1.24-1.13(t, 3H). LCMS 체류 시간 3.511분; LCMS MH+ 479.
실시예
24i: 7-(4-클로로벤질)-1-메틸-3-(피리딘-4-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-methyl-3-(pyridin-4-ylmethyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 10 mg, 6.21% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.48-8.46(d, 2H), 7.59-7.55(t, 1H), 7.47-7.45(m, 5H), 7.43-7.39(d, 1H), 7.38-7.37(d, 1H), 7.31-7.24(m, 2H), 5.45(s, 2H), 5.05(s, 2H), 3.25(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.856분; LCMS MH+ 558.
실시예
24j: 7-(4-클로로벤질)-1-메틸-3-(2-옥소프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-methyl-3-(2-oxopropyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 11 mg, 9.93% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.61-7.59(t, 1H), 7.44-7.38(m, 6H), 7.32-7.30(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.74(s, 2H), 3.24(s, 3H), 2.16(s, 3H). LCMS 체류 시간 3.210분; LCMS MH+ 523.
실시예
24k: 7-(4-클로로벤질)-3-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-1-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 31 mg, 45.3% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.59-7.56(t, 1H), 7.44-7.37(m, 6H), 7.31-7.29(d, 1H), 5.42(s, 2H), 4.01-3.98(t, 2H), 3.35(s, 4H), 3.22(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.969분; LCMS MH+ 555.
실시예
24l: 7-(4-클로로벤질)-1-메틸-3-프로필-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-methyl-3-propyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 15 mg, 26.8% 수율: 1 H-NMR (CDCl3) δ 7.49-7.43(m, 3H), 7.35-7.31(m, 3H), 7.24-7.15(m, 2H), 5.44(s, 2H), 3.97-3.93(t, 2H), 3.43(s, 3H), 1.76-1.70(m, 2H), 0.94-0.90(t, 3H). LCMS 체류 시간 3.526분; LCMS MH+ 509.
실시예
24m: 7-(4-클로로벤질)-3-(이속사졸-5-일메틸)-1-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-(isoxazol-5-ylmethyl)-1-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 16 mg, 16.3% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.33-8.31(d, 2H), 7.61-7.57(t, 1H), 7.45-7.41(m, 6H), 7.32-7.29(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.34(bs, 2H), 3.26(s, 3H). LCMS 체류 시간 3.114분; LCMS MH+ 548.
실시예
25: 7-(4-클로로벤질)-3-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-(2-(dimethylamino)ethyl)-1-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 3-(2-브로모에틸)-7-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-(2-bromoethyl)-7-(4-chlorobenzyl)-1-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(100 mg, 0.215mmol) 용액에 1,2-디브로모에탄(1,2-dibromoethane)(0.2 mL, 2.32 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(60 mg, 0.435 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 흰색 고체로서 조 생성물(110 mg, 91.6% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.099분; LCMS MH+ 573.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-3-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-
메틸
-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
DMF(3 mL)에 녹인 3-(2-브로모에틸)-7-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(110 mg, 0.192 mmol) 용액에 디메틸아민 하이드로클로라이드(dimethylamine hydrochloride)(150 mg, 1.84 mmol)를 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(100 mg, 0.725 mnmoll)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-3-(2-(디메틸아미노)에틸)-1-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(15 mg, 13.3% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.69(s, 1H), 7.64-7.60(t, 1H), 7.54(s, 1H), 7.49-7.43(m, 5H), 7.35-7.33(d, 1H), 5.47(s, 2H), 4.21-4.18(t, 2H), 3.39(m, 2H), 3.26(s, 3H), 2.79-2.78(d, 6H). LCMS 체류 시간 3.266분; LCMS MH+ 558.
실시예
: 26: 7-(4-클로로벤질)-1-메틸-3-(2-옥소프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-methyl-3-(2-oxopropyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에탄올(3 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-1-메틸-3-(2-옥소프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(80 mg, 0.153 mmol, 실시예 24j) 용액에 소디움 보로하이드라이드를 0℃에서 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 밤새 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔여물을 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-1-메틸-3-(2-옥소프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(6 mg, 7.47% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.63-7.58(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.43-7.41(m, 5H), 7.33-7.31(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.80-4.79(d, 1H), 4.02-3.99(bs, 1H), 3.89-3.84(m, 1H), 3.69-3.65(dd, 1H), 3.24(s, 3H), 1.01-0.99(d, 3H). LCMS 체류 시간 3.095분; LCMS MH+ 525.
실시예
27: 8-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-7-(4-클로로벤질)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenoxy)-7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 8-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenoxy)-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethoxy)ethyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(150 mg, 0.28 mmol, 중간물질 11) 용액에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenol)(81 mg, 0.45 mmol) 및 포타슘 카보네이트(76 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 2.112분; LCMS MH+-THP 573.
단계
2: 8
-(4-
클로로
-3-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
)-7-(4-
클로로벤질
)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
에탄올(5 mL)에 녹인 8-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(10 mg, 0.15 mmol) 용액에 아세틸 클로라이드(0.2 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC를 통해 정제하여 흰색 고체로서 8-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-7-(4-클로로벤질)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(37 mg, 43.1% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.95(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.77-7.80(m, 1H),7.44(s, 4H), 5.44(s, 2H), 4.58-4.61(m, 1H), 4.06(t, 2H), 3.59(t, 2H), 3.43-3.46(m, 4H), 3.29(s, 3 ). LCMS 체류 시간 3.070분; LCMS MH+ 573.
하기 실시예 28a에서부터 28g까지는 실시예 27의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
28a: 8-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)-7-(4-클로로벤질)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 27 mg, 30.1% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.25(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.48(d, 2H), 7.42(d, 2H), 5.46(s, 2H), 4.59(s, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.40-3.46(m, 4H), 3.29(s, 3H). LCMS 체류 시간 3.150분; LCMS MH+ 607.
실시예
28b: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 30 mg, 40.5% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.78(s, 1H), 7.70-7.73(m, 3H), 7.44 (s, 4H), 5.45(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.60(t, 2H), 3.44(s, 4H), 3.32(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.923분; LCMS MH+ 539.
실시예
28c: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-8-(m-톨릴옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-8-(m-tolyloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 21 mg, 29.8% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.37-7.46(m, 4H), 7.33(t, 1H), 7.09-7.12(m, 3H), 5.42(s, 2H), 4.58(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.45(t, 4H), 3.32(s, 3H), 2.32(d, 3H). LCMS 체류 시간 2.801분; LCMS MH+ 485.
실시예
28d: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-8-(3-메톡시페녹시)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-8-(3-methoxyphenoxy)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 26 mg, 37.7% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.38-7.47(m, 4H), 7.36(t, 1H), 6.88-6.90(m, 3H), 5.42(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.76(s, 3H), 3.56(t, 2H), 3.45(s, 4H), 3.29(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.631분; LCMS MH+ 501.
실시예
28e: 7-(4-클로로벤질)-8-(3-클로로페녹시)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(3-chlorophenoxy)-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 33 mg, 36.8% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.48-7.52(m, 2H), 7.35-7.42(m, 6H), 5.43(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.45(s, 4H), 3.30(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.856분; LCMS MH+ 505.
실시예
28f: 7-(4-클로로벤질)-8-(3-에틸페녹시)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(3-ethylphenoxy)-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 27 mg, 36.8% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.36-7.46(m, 5H), 7.11-7.15(m, 3H), 5.43(s, 2H), 4.61(t, 1H), 4.06(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.43-3.47(m, 4H), 3.28(s, 3H), 2.62(q, 2H), 1.17(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.909분; LCMS MH+ 499.
실시예
28g: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-8-(3-(모폴리노메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-8-(3-(morpholinomethyl)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 41 mg, 41.1% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.77 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 5H), 5.43 (s, 2H), 4.32-4.37 (m, 2H), 4.03-4.06(m, 2H), 3.85-3.90 (m, 4H), 3.54-3.57 (t, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.00-3.09 (m, 4H). LCMS 체류 시간 1.699분; LCMS MH+ 570.
실시예
29: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-1-8-(3-메틸벤질옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-8-(3-methylbenzyloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-메틸벤질옥시)-1-(2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-methylbenzyloxy)-1-(2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethoxy)ethyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(2 mL)에 녹인 m-톨릴메탄올(m-tolylmethanol)(37 mg, 0.3 mmol) 용액에 소디움 하이드라이드(18 mg, 0.45 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분간 0℃에서 교반한 후, 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(80 mg, 0.15 mmol, 중간물질 11)을 첨가하였다. 혼합물을 15분간 0℃에서 교반한 후, 암모늄 클로라이드 수용액(2 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 합하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 1.967분; LCMS MH+-THP 499.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(2-(2-
하이드록시에톡시
)에틸)-3-
메틸
-1-8-(3-메틸벤질옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 27, 단계 2의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 12 mg, 16.2% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.39(d, 2H), 7.25-7.28(m, 3H), 7.15-7.21(m, 3H), 5.49(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.57(d, 1H), 4.03(t, 2H), 3.54(t, 2H), 3.44(t, 4H), 3.41(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.888분; LCMS MH+ 499.
하기 실시예 30a에서부터 30d까지는 실시예 29의 단계 2의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
30a: 7-(4-클로로벤질)-8-(3-클로로벤질옥시)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(3-chlorobenzyloxy)-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 15 mg, 19.4% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.37-7.44(m, 6H), 7.28(d, 2H), 5.53(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.58(t, 1H), 4.03(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.45(t, 4H), 3.39(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.894분; LCMS MH+ 519.
실시예
30b: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 18 mg, 21.6% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.79(s, 1H), 7.74(d, 2H), 7.63(t, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.28(d, 2H), , 5.62(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.58(t, 1H), 4.04(t, 2H), 3.55(t, 2H), 3.44-3.45(m, 4H), 3.42(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.921분; LCMS MH+ 553.
실시예
30c: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-8-(3-메톡시벤질옥시)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-8-(3-methoxybenzyloxy)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 17 mg, 22.1% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.36-7.38(m, 2H), 7.25-7.32(m, 3H), 6.91-6.99(m, 3 H), 5.50(s, 2H), 5.25(s, 2H), 4.60(t, 1H), 4.03(t, 2H), 3.73(s, 3H), 3.54(t, 2H), 3.42-3.47(m, 7H). LCMS 체류 시간 2.718분; LCMS MH+ 515.
실시예
30d: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoro-methoxy)benzyloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 31 mg, 22.1% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.53(t, 1H), 7.37-7.47(m, 5H), 7.28 (d, 2H), 5.58(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.58(t, 1H), 4.04(t, 2H), 3.54(t, 2H), 3.44(t, 4H), 3.42(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.984분; LCMS MH+ 569.
실시예
31: 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-7-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-7-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(50 mg, 0.116 mmol, 중간물질 12) 용액에 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠(1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene)(35 mg, 0.174 mmol) 및 포타슘 카보네이트(32 g, 0.232 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 합하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-7-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(14 mg, 22.2% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.61(t, 1H), 7.48(s, 1H), 7.32-7.44(m, 4H), 6.91 (d, 2H), 5.37(s, 2H), 4.60(t, 1H), 4.08(t, 2H), 3.73(s, 3H), 3.58(t, 2H), 3.46(s, 4H), 3.29(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.581분; LCMS MH+ 551.
하기 생성물 32a에서부터 32h까지는 실시예 31의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
32a: 7-(3-클로로벤질)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(3-chlorobenzyl)-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 16 mg, 25.0% 수율: 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.61(t, 1H), 7.49(d, 2H),7.34-7.44(m, 3H), 7.33 (d, 2H), 5.45(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.45(s, 4H), 3.30(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.876분; LCMS MH+ 555.
실시예
32b: 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-7-(4-메틸벤질)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-7-(4-methylbenzyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 23 mg, 25.0% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.61(t, 1H), 7.47(d, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.29-7.34(m, 3H), 7.16(d, 2H), 5.77(s, 2H), 4.60(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.44-3.47(m, 4H), 3.30(s, 3H), 2.27(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.750분; LCMS MH+ 535.
실시예
32c: 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-7-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 19 mg, 27.9% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.74(d, 2H), 7.61(t, 3H), 7.44-7.48(m, 2H),7.33(d, 1H) 5.55(s, 2H), 4.58(q, 1H), 4.09(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.45(s, 4H), 3.31(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.831분; LCMS MH+ 589.
실시예
32d: 7-(4-에틸벤질)-1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-ethylbenzyl)-1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 16 mg, 25.4% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.61(t, 1H), 7.46(s, 1H),7.42(d, 1H), 7.31-7.34(m, 3H), 7.19(d, 2H), 5.40(s, 2H), 4.60(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.47(s, 4H), 3.29(s, 3H), 2.57(q, 2H), 1.14(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.897분; LCMS MH+ 549.
실시예
32e: 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-7-(3-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-7-(3-methoxybenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 10 mg, 25.0% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.61(t, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.26-7.34(m, 2H),6.87-6.98 (m, 3H), 5.41(s, 2H), 4.60(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.71(s, 3H), 3.57(t, 2H), 3.46(s, 4H), 3.30(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.644분; LCMS MH+ 551.
실시예
32f: 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-7-(3-메틸벤질)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-7-(3-methylbenzyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 12 mg, 19.6% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.61(t, 1H), 7.46(s, 1H),7.40(dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.11-7.19(m, 3H), 5.41(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.47(s, 4H), 3.30(s, 3H), 2.27(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.726분; LCMS MH+ 535.
실시예
32g: 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-7-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-7-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 22 mg, 31.4% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.61(t, 1H), 7.53(t, 1H),7.41-7.49(m, 4H), 7.33 (d, 2H), 5.50(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.46(s, 4H), 3.30(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.865분; LCMS MH+ 605.
실시예
32h: 1-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-7-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 10 mg, 31.4% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.81(s, 1H), 7.58-7.71(m, 4H), 7.41-7.46(m, 2H), 7.33 (d, 2H), 5.55(s, 2H), 4.59(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.47(s, 4H), 3.30(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.795분; LCMS MH+ 589.
실시예
33: 1-(2-(2-아미노에톡시)에틸)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(2-aminoethoxy)ethyl)-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 1-(2-(2-브로모에톡시)에틸)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(2-bromoethoxy)ethyl)-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(120 mg, 0.26 mmol, 중간물질 9) 용액에 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄(1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane)(77 mg, 0.33 mmol) 및 포타슘 카보네이트(71 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 합하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물(100 mg, HPLC에 의한 70%의 순도)을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 2.054분; LCMS MH+ 617.
단계 2; 1-(2-(2-아미노에톡시)에틸)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(2-aminoethoxy)ethyl)-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
1-(2-(2-브로모에톡시)에틸)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(2-bromoethoxy)ethyl)-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(100 mg, 0.16 mmol)을 미리 만들어둔 메탄올(15 mL)에 녹인 암모니아 용액에 용해시켰다. 반응물을 밀봉된 튜브 안에서 밤새 60℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 1-(2-(2-아미노에톡시)에틸)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(35 mg, 39% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.94(s, 3H), 7.62(t, 1H), 7.41-7.49(m, 6H), 7.34(d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.65-3.67(m, 4H), 3.30(s, 3H), 2.94(q, 2H). LCMS 체류 시간 2.323분; LCMS MH+ 554.
실시예
34: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
알킬화제로서 2-(2-메톡시에톡시)에틸 메탄설포네이트(51 mg, 0.26 mmol, 중간물질 34)와 함께 실시예 33, 단계 1의 방법을 사용하여 타이틀 생성물을 제조하였다. 흰색 고체, 44 mg, 45% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.61(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.40-7.45(m, 5H), 7.33(d, 1H), 5.44(s, 2H), 4.05(t, 2H), 3.51-3.57(m, 4H), 3.36(s, 2H), 3.29(s, 3H), 3.20(s, 3H). LCMS 체류 시간 3.161분; LCMS MH+ 569.
실시예
35: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-8-(2-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)ethoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(120 mg, 0.257mmol) 용액에 2-브로모에탄올(2-bromoethanol)(128.9 mg, 1.028 mmol)을 첨가한 후, 세슘 카보네이트(cesium carbonate)(167 mg, 0.515 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 30분간 120℃에서 마이크로파를 조사하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분리하였다. 합해진 유기상을 건조 및 농축하여 잔여물을 얻고, 이를 예비적 HPLC를 통해 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(17 mg, 34.7% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.43(t, 1 H), 7.27-7.32(m,4 H), 6.95-7.03(m, 3 H), 5.20(s, 2 H), 4.81(t, 2 H), 4.75(t, 1 H), 4.41(t,2 H), 3.92-3.95(m,2 H), 3.47-3.52(m, 2 H), 3.31(s, 3 H). LCMS 체류 시간 2.731분; LCMS MH+ 555.
실시예
36: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-8-(2-(3-트리플루오로메톡시)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-8-(2-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)ethoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-8-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl)-8-(2-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)ethoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
무수 THF(10 mL)에 녹인 2-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)에탄올(61 mg, 0.275 mmol, 중간물질 5) 용액에 소디움 하이드라이드(66 mg, 2.75 mmol)를 0℃, 질소 분위기하에서 첨가하였다. 혼합물을 20분간 0℃에서 교반한 후, THF(3 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(70 mg, 0.137 mmol, 중간물질 14)을 한 방울씩 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 질소 분위기하에서 16시간 동안 0℃에서 상온으로 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음물로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분리하였다. 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:0에서 2:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 노란색 오일로서 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-8-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(70 mg, 78.2% 수율)을 얻었다. LCMS MH+-THP 569.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(2-하이드록시에틸)-3-
메틸
-8-(2-(3-
트리플루오로메톡시
)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
메탄올(3 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-8-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(70 mg, 0.107 mmol) 용액에 진한 HCl(4 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 소디움 바이카보네이트로 중성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 에탄올로부터 재결정시켜 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-8-(2-(3-트리플루오로메톡시)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(16 mg, 25.6% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.45-7.41(t, 1H), 7.32-7.27(m, 4H), 7.03-6.95(m, 3H), 5.19(s, 2H), 4.81(s, 2H), 4.49-4.46(t, 1H), 4.41-4.40(d, 2H), 3.91-3.88(t, 2H), 3.44-3.40(m, 5H), 1.69-1.65(t, 2H). LCMS 체류 시간 3.142분; LCMS MH+ 569.
실시예
37: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로폭시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-8-(3-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)propoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로폭시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl)-8-(3-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)propoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
THF(5 mL)에 녹인 3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로판-1-올(95 mg, 0.4 mmol, 중간물질 35) 용액에 소디움 하이드라이드(19 mg, 0.40 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 30분간 0℃에서 교반한 후, 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.1 g, 0.20 mmol, 중간물질 13)을 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 승온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 0℃로 식히고, 암모늄 클로라이드 수용액(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS MH+-THP 569.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(2-하이드록시에틸)-3-
메틸
-8-(3-(3-(
트리플루오로메톡시
)페녹시)프로폭시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
에탄올(5 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로폭시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(50 mg, 0.09 mmol) 용액에 아세틸 클로라이드(0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반한 후, 그것을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 분리하고, 소디움 설페이트로 건조시켰다. 이 유기층을 여과한 후 농축하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로폭시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(20 mg, 39.2% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.40(t, 1 H), 7.28-7.33(m, 4H), 6.92(dd, 2H), 6.85(s, 1H),5.23(s, 2H), 4.76(t, 1H), 4.62(t, 2H), 4.08(t, 2H), 3.93(t, 2H), 3.49(q, 2H), 3.33(s, 3H), 2.18-2.24(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.058분; LCMS MH+ 569.
하기 실시예 38a에서 38l까지는 실시예 36 및/또는 37의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
38a: 8-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)에톡시)-7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)ethoxy)-7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 65를 사용하여 타이틀 생성물을 제조하였다. 흰색 고체, 49 mg, 44.6% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.66(s, 1H), 7.60(s, 2H), 7.23-7.29(m, 4H), 5.20(s, 2H) , 4.85(t, 2H), 4.84(t, 1H), 4.55-4.57(m, 2H), 3.94(t, 2H), 3.49(q, 2H), 3.33(s, 3H). LCMS 체류 시간 3.229분; LCMS MH+ 607.
실시예
38b: 7-(4-클로로벤질)-8-(2-(3-클로로페녹시)에톡시)-1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(2-(3-chlorophenoxy)ethoxy)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 66을 이용하여 타이틀 생성물을 제조하였다. 흰색 고체, 10 mg, 22.2% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.30-7.34(m, 5H), 7.01-7.04(m, 2H),6.92-6.94(m, 1H), 5.19(s, 2H), 4.74-4.80(m, 3H), 4.37-4.40 (m, 2H), 3.93(t, 2H), 3.49(q, 2H), 3.34(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.837분; LCMS MH+ 505.
실시예
38c: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-8-(2-(m-톨릴옥시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-8-(2-(m-tolyloxy)ethoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 67을 이용하여 타이틀 생성물을 제조하였다. 흰색 고체, 12 mg, 27.9% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.27-7.32(m, 4H), 7.15-7.19(m, 1H),6.74-6.79(m, 3H), 5.19(s, 2H), 4.74-4.80(m, 3H), 4.32-4.34(m, 2H), 3.94(t, 2H), 3.49(q, 2H), 3.35(s, 3H), 2.27(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.676분; LCMS MH+ 485.
실시예
38d: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-8-(2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-8-(2-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)ethoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 68을 이용하여 타이틀 생성물을 제조하였다. 흰색 고체, 10 mg, 20.8% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.54(t, 1H), 7.24-7.33(m, 7H),6.74-6.79(m, 3H), 5.19(s, 2H), 4.81-4.83(m, 2H), 4.75(t, 1H), 4.45-4.46(m, 2H), 3.94(t, 2H), 3.49(q, 2H), 3.35(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.857분; LCMS MH+ 539.
실시예
38e: 8-(2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)에톡시)-7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(2-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenoxy)ethoxy)-7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 71을 이용하여 타이틀 생성물을 제조하였다. 흰색 고체, 30 mg, 49.2% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.64-7.62(d, 1H), 7.31-7.26(m, 6H), 5.20(s, 2H), 4.83-4.80(m, 2H), 4.76-4.73(t, 1H), 4.46-4.44(m, 2H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.52-3.49(m, 2H), 3.47(s, 3H).LCMS 체류 시간 2.973분; LCMS MH+ 573.
실시예
38f: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-8-(2-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-8-(2-(2-(trifluoromethoxy)phenoxy)ethoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 70을 이용하여 타이틀 생성물을 제조하였다. 흰색 고체, 18 mg, 29.7% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.36-7.34(d, 2H), 7.29-7.24(m, 5H), 7.07-7.03(t, 1H), 5.17(s, 2H), 4.85-4.83(m, 2H), 4.77-4.74(t, 1H), 4.46-4.44(m, 2H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.51-3.48(m, 2H), 3.47(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.828분; LCMS MH+ 555.
실시예
38g: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-8-(2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-8-(2-(4-(trifluoromethoxy)phenoxy)ethoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 69를 이용하여 타이틀 생성물을 제조하였다. 흰색 고체, 30 mg, 49.4% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.32-7.26(m, 6H), 7.06-7.03(m, 2H), 5.19(s, 2H), 4.82-4.80(m, 2H), 4.76-4.73(t, 1H), 4.38-4.36(m, 2H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.52-3.47(m, 2H), 3.39(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.908분; LCMS MH+ 555.
실시예
38h: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로폭시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)propoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 36 및 37의 방법을 사용하고, 첫 번째 단계에서 중간물질 37을 사용하여 타이틀 생성물을 제조하였다. 흰색 고체, 12 mg, 21.4% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.35-7.49(m, 5 H), 7.07-7.17(m, 3 H), 5.28(s, 2 H), 4.54(t, 2 H), 4.10(t, 2 H), 3.67(t, 2 H), 3.45(s, 2 H), 2.75(t, 2 H), 2.11-2.18(m, 2 H), 1.83-1.91(m, 2 H). LCMS 체류 시간 3.125분; LCMS MH+ 567.
실시예
38i: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)benzyloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 36 및 37의 방법을 사용하고, 첫 번째 단계에서 3-트리플루오로메톡시-벤질 알코올을 사용하여 타이틀 생성물을 제조하였다. 흰색 고체, 12 mg, 16.0% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.27-7.55 (m, 8H), 5.57(s, 2H), 5.28(s, 2H), 4.47(t, 1H), 3.90(t, 2H), 3.56-3.45(m, 5H), 1.65-1.90(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.870분; LCMS MH+ 539.
실시에 38j: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-((5-메틸티아졸-2-일)메톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-((5-methylthiazol-2-yl)methoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 36 및 37의 방법을 사용하고, 첫 번째 단계에서 (5-메틸티아졸-2-일)메탄올(중간물질 4, 단계 1)을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 46 mg, 54.1% 수율: 1 H-NMR (CDCl3) δ 7.50(d,1 H), 7.33-7.32(m, 2 H), 7.26-7.28(m, 2 H), 5.74(s, 2 H), 5.27(s, 2 H), 4.19(t, 2 H), 3.61(t, 1 H), 3.51-3.55(m, 5 H), 2.51(d, 3 H), 1.88-1.92(m, 2 H). LCMS 체류 시간 2.366분; LCMS MH+ 476.
실시예
38k: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-((5-메틸옥사졸-2-일)메톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-((5-methyloxazol-2-yl)methoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 36 및 37의 방법을 사용하고, (5-메틸옥사졸-2-일)메탄올(중간물질 40)을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-((5-메틸옥사졸-2-일)메톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(17 mg, 40.9% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.38-7.40 (d, 2H), 7.26-7.28 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.45-4.48 (t, 1H), 3.87-3.91 (t, 2H), 3.39-3.44 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.65-1.68 (m, 2H). LCMS 체류 시간 2.284분; LCMS MH+ 460.
실시예
38l: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-((5-메틸티아졸-2-일)메톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-((5-methylthiazol-2-yl)methoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
(5-메틸옥사졸-2-일)메탄올(중간물질 40)과 함께 실시예 36 및 37의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 46 mg, 54.1% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.37-7.39 (d, 2H), 7.26-7.28 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.58(s, 2H), 5.23(s, 2H), 4.73-4.76 (t, 1H), 3.93-3.95 (t, 2H), 3.47-3.51 (m, 2H), 3.43(s, 3H), 2.28(s, 3H). LCMS 체류 시간 2.194분; LCMS MH+ 446.
실시예
44: 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((4-methylthiazol-2-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 1-(3-하이드록시프로필)3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(100 mg, 0.25 mmol, 중간물질 13) 용액에 2-(클로로메틸)-4-메틸티아졸(47.9 mg, 0.32 mmol, 중간물질 54)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(51.6 mg, 0.37 mmol) 및 촉매량의 TBAI를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 및 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(29 mg, 22.7% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.62 (t, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.73(s, 2H), 4.49 (t, 1H), 3.91(t, 2H), 3.35(t, 2H), 3.31(s, 3H),2.29(d, 3H), 1.67-1.71(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.681분; LCMS MH+ 512.
하기 실시예 45a에서 45m까지는 실시예 44의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
45a: 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-(티아졸-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-(thiazol-2-ylmethyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 42 mg, 38.1% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.74-7.77(m, 2H)7.62 (t, 1H), 7.41-7.49(m, 2H), 7.33(d, 1H), 5.80(s, 2H), 4.47(t, 1H), 3.91(t, 2H), 3.43(t, 2H), 3.31(s, 3H),2.29(d, 3H), 1.65-1.70(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.378분; LCMS MH+ 498.
실시예
45b: 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-8-(3-트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((5-methylthiazol-2-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 22 mg, 28.9% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.70 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.50(m, 1H), 7.34-7.37(m, 1H), 5.60(s, 2H), 4.50 (t, 1H), 3.95(t, 2H), 3.46(t, 2H), 3.30(s, 3H),2.59(s, 3H), 1.67-1.74(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.419분; LCMS MH+ 512.
실시예
45c: 7-(4-플루오로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-fluorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 23 mg, 30.2% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.46-7.55 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (t, 2H), 5.48(s, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.60(t, 2H), 3.40(s, 3H), 1.84-1.90(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.944분; LCMS MH+ 509.
실시예
45d: 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-(4-메틸벤질)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-(4-methylbenzyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 28 mg, 37.3% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.51 (t, 1H), 7.19-7.31 (m, 4H), 7.14 (d, 2H), 5.44(s, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.60(t, 2H), 3.40(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.83-1.90(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.075분; LCMS MH+ 505.
실시예
45e: 4-((1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3-디하이드로-1H-퓨린-7(6H)-일)메틸)벤조니트릴(4-((1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3-dihydro-1H-purin-7(6H)-yl)methyl)benzonitrile)
흰색 고체, 16 mg, 20.7% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.72 (d, 2H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 5.58(s, 2H), 4.08(t, 1H), 3.59(t, 2H), 3.41(s, 3H), 1.82-1.87(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.750분; LCMS MH+ 516.
실시예
45f: 1-(3-하이드록시프로필)-7-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-7-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 22 mg, 28.2% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.52 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 6.87 (d, 2H), 5.41(s, 2H), 4.10(t, 1H), 3.75(s, 3H), 3.60(t, 2H), 3.40(s, 3H), 1.83-1.89(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.899분; LCMS MH+ 521.
실시예
45g: 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((6-methylpyridin-3-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 45 mg, 29.7% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.53-8.52(d, 1H), 7.71-7.69(dd, 1H), 7.63-7.59(t, 1H), 7.52(s, 1H), 7.46-7.44(dd, 1H), 7.34-7.32(d, 1H), 7.25-7.23(d, 1H), 5.43(s, 2H), 4.53(bs, 1H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.46-3.43(t, 2H), 3.28(s, 3H), 2.43(s, 3H), 1.71-1.68(m, 2H). LCMS 체류 시간 1.923분; LCMS MH+ 506.
실시예
45h: 7-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-((5-chloropyridin-2-yl)methyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 49 mg, 37.3% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.54(s, 1H), 7.94-7.97(dd, 1H), 7.57-7.61(t, 1H), 7.49-7.51(d, 1H), 7.38-7.43(m, 2H), 7.30-7.32(d, 1H), 5.58(s, 2H), 4.44-4.47(t, 1H), 3.85-3.89(t, 2H), 3.40-3.42(t, 2H), 3.30(s, 3H), 1.63-1.66(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.710분; LCMS MH+ 526.
실시예
45i: 7-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-((6-chloropyridin-3-yl)methyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 20 mg, 22.4% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.50-8.49(d, 1H), 7.90-7.87(dd, 1H), 7.63-7.58(t, 1H), 7.54-7.45(m, 3H), 7.33-7.31(d, 1H), 5.48(s, 2H), 3.94-3.90(t, 2H), 3.62-3.59(t, 2H), 3.28(s, 3H), 1.71-1.67(t, 2H). LCMS 체류 시간 2.625분; LCMS MH+ 526.
실시예
45j: 7-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색, 고체 40 mg, 54.9% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.64-7.60(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.47-7.45(dd, 1H), 7.34-7.32(d, 1H), 4.25-4.20(m, 2H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.46-3.42(m, 2H), 3.28(s, 3H), 1.72-1.68(m, 2H), 1.39-1.35(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.525분; LCMS MH+ 429.
실시예
45k: 1-(3-하이드록시프로필)-3,7-디메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-3,7-dimethyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 40 mg, 55.1% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.64-7.60(t, 1H), 7.54(s, 1H), 7.47-7.45(dd, 1H), 7.32-7.31(dd, 1H), 4.49-4.46(t, 1H), 3.94-3.90(t, 2H), 3.78(s, 3H), 3.46-3.42(m, 2H), 3.28(s, 3H), 11.73-1.66(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.363분; LCMS MH+ 415.
실시예
45l: 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((2-메틸피리미딘-5-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((2-methylpyrimidin-5-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
밝은 노란색 고체, 18 mg, 20.9% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.76(s, 2H), 7.64-7.58(m, 2H), 7.50-7.48(m, 1H), 7.35-7.32(dd, 1H), 5.45(s, 2H), 3.94-3.91(t, 2H), 3.46-3.42(m, 2H), 3.29(s, 3H), 2.96(s, 3H), 1.71-1.68(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.226분; LCMS MH+ 507.
실시예
45m: 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((5-methyloxazol-2-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
밝은 노란색 고체, 15 mg, 20.2% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.64-7.60(t, 1H), 7.45-7.40(m, 2H), 7.34-7.32(d, 1H), 6.78(s, 1H), 5.59(s, 2H), 4.50(bs, 1H), 3.91-3.88(t, 2H), 3.48(s, 2H), 3.31(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.71-1.64(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.358분; LCMS MH+ 496.
실시예
46: 7-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-((dimethylamino)methyl)benzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-(브로모메틸)벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-(bromomethyl)benzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 44의 방법을 사용하여, 흰색 고체로 타이틀 화합물인 7-(4-(브로모메틸)벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(126 mg, 43.3% 수율)을 제조하였다. LCMS 체류 시간 1.758분; LCMS MH+ 583.
단계
2: 7
-(4-((디메틸아미노)
메틸
)
벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 25, 단계 2의 방법을 사용하고, 예비적 HPLC를 통해 정제하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-((디메틸아미노)메틸)벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(15 mg, 35.3% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.94(s, 1H), 7.62-7.57(m, 3H), 7.50(s, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 7.42-7.39(dd, 1H), 7.33-7.31(d, 1H), 5.48(s, 2H), 4.25-4.24(d, 2H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.45-3.42(t, 2H), 3.30(s, 3H), 2.65-2.64(d, 6H), 1.71-1.67(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.183분; LCMS MH+ 548.
실시예
47: 7-벤질-3-에틸-1-(이속사졸-5-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-3-ethyl-1-(isoxazol-5-ylmethyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 7-벤질-3-에틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(40 mg, 0.090 mmol, 중간물질 47) 용액에 5-(클로로메틸)이속사졸(5-(chloromethyl)isoxazole)(30 mg, 0.256 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(50 mg, 0.362 mmol) 및 TBAI(5 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-벤질-3-에틸-1-(이속사졸-5-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(5.9 mg, 12.6% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.33-8.32(d, 1H), 7.57-7.53(t, 1H), 7.47-7.45(d, 2H), 7.38-7.31(m, 5H), 7.25-7.23(d, 1H), 6.34-6.33(dd, 1H), 5.52(s, 2H), 5.36(s, 2H), 4.06-4.01(q, 2H), 1.27-1.24(t, 3H). LCMS 체류 시간 3.269분; LCMS MH+ 528.
실시예
48: 7-(4-클로로-3-메톡시벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chloro-3-methoxybenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-8-(3-하이드록시프로프-1-이닐)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
무수 DMF(12 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(300 mg, 0.588 mmol, 중간물질 14) 용액에 프로프-2-인-1-올(prop-2-yn-1-ol)(0.15 ml, 2.545 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride)(10 mg, 0.043 mmol), 요오드화 구리(copper iodide)(10 mg, 0.053 mmol) (45 mg, 0.402 mmol) 및 TEA(3 mL, 21.6 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 탈기하고, 질소로 3번 재충전하였다. 반응물을 질소하에서 밤새 85℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각 및 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 DCM/에틸 아세테이트(3:1에서 1:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 밝은 노란색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-8-(3-하이드록시프로프-1-이닐)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(170 mg, 59.5% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.523분; LCMS MH+ 487.
단계 2: 7-(4-클로로벤질)-8-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
메탄올(15 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-8-(3-하이드록시프로피-1-이닐)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(120 mg, 0.247 mmol) 용액을 탈기하고, 질소로 3번 재충전한 후, 10% Pd/C(30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 수소로 3번 재충전하고, 상온에서 20분간 45 psi의 수소하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축하여 회색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-8-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(100 mg, 82.6% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.447분; LCMS MH+ 491.
단계 3: 7-(4-클로로벤질)-8-(3-에톡시프로필)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(3-ethoxypropyl)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-8-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(100 mg, 0.204 mmol) 용액에 소디움 하이드라이드(24.5 mg, 0.612 mmol, 미네랄 오일에 60% 분산)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30분간 상온에서 교반하였다. 이오도에탄(63.6 mg, 0.408 mmol)을 반응물에 첨가하고, 그것을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분리하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유 에테르/에틸 아세테이트(2:1에서 1:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-8-(3-에톡시프로필)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(96 mg, 90.6% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.870분; LCMS MH+ 519.
단계
4: 7
-(4-
클로로
-3-메톡시벤질)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 14, 단계 3으로 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로-3-메톡시벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(51 mg, 56.5% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.38-7.35(d, 2H), 7.24-7.22(d, 2H), 5.62(s, 2H), 4.12-4.18(t, 2H), 3.62-3.59(t, 2H), 3.57(s, 3H), 3.46-3.43(m, 4H), 2.86-2.82(t, 2H), 1.98-1.84(m, 4H), 1.18-1.14(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.384분; LCMS MH+ 435.
실시예
49: 7-(4-클로로벤질)-1,8-비스(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1,8-bis(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에틸 알코올(20 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-8-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(30 mg, 0.061 mmol, 실시예 48의 단계 3) 용액에 아세틸 클로라이드(0.2 mL, 2.80 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분간 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1,8-비스(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-2,6(3H,7H)-디온(15 mg, 60.6% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.37-7.35(d, 2H), 7.21-7.22(d, 2H), 5.62(s, 2H), 4.11-4.08(t, 2H), 3.62-3.59(t, 4H), 3.56(s, 3H), 2.87-2.83(t, 2H), 1.95-1.83(m, 4H). LCMS 체류 시간 1.801분; LCMS MH+ 407.
실시예
50: 8-(시클로펜틸옥시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(cyclopentyloxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((4-methylthiazol-2-yl)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-8-(시클로펜틸옥시)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(cyclopentyloxy)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(GG-000317-120)
THF(5 mL)에 녹인 시클로펜탄올(cyclopentanol)(67 mg, 0.78 mmol) 용액에 소디움 하이드라이드(39 mg, 0.98 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분간 0℃에서 교반한 후, 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.2 g, 0.39 mmol, 중간물질 14)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반한 후, 암모늄 클로라이드 수용액(2 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 화합한 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 고형 조 생성물을 얻었다. 이 물질을 얼음으로 냉각시킨 에탄올로 슬러리화시키고, 여과에 의해 수집하고, 진공하에서 건조시켜 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-8-(시클로펜틸옥시)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(180 mg, 89.5% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.085분; LCMS MH+-THP 433.
단계 2; 8-(시클로펜틸옥시)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(cyclopentyloxy)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
메탄올(10 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-8-(시클로펜틸옥시)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(cyclopentyloxy)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(180 mg, 0.35 mmol) 용액에 암모늄 포메이트(ammonium formate)(220 mg, 3.5 mmol) 및 5% Pd/C(20 mg)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 질소 분위기하에서 환류하였다. 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 흰색 고체로서 8-(시클로펜틸옥시)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(120 mg, 87.6% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.345분; LCMS MH+-THP 309.
단계 3: 8-(시클로펜틸옥시)-3-메틸-7-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(cyclopentyloxy)-3-methyl-7-((4-methylthiazol-2-yl)methyl)-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 8-(시클로펜틸옥시)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.12 g, 0.31 mmol) 용액에 2-(클로로메틸)-4-메틸티아졸(91 mg, 0.62 mmol, 중간물질 54), 포타슘 카보네이트(85 mg, 0.62 mmol) 및 TBAI(2 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 합한 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 1.704분; LCMS MH+-THP 470.
단계
4: 8
-(
시클로펜틸옥시
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-7-((4-
메틸티아졸
-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 48, 단계 2의 방법을 사용하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 8-(시클로펜틸옥시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(60 mg, 60.4% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CDCl3) δ 6.84(d. 1H), 5.55(s, 2H), 5.46-5.50(m, 1H), 4.19(t, 2H), 3.69(s, 1H), 3.56(s, 3H), 3.52(s, 2H), 2.42(d, 3H), 1.87-1.97(m, 6H), 1.62-1.79(m, 4H). LCMS 체류 시간 2.163분; LCMS MH+ 420.
하기 실시예 51a에서 51j까지는 실시예 50의 방법에 따라 제조하였다.
실시예
51a: 7-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-8-이소프로폭시-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-isopropoxy-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 50 mg, 58.8% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.15-5.20(m, 1H), 4.46(t, 1H), 4.02(q, 2H), 3.90(t, 2H), 3.42(q, 2H), 3.34(s, 3H), 1.66-1.70(m, 2H), 1.38(d, 6H), 1.25(t, 3H). LCMS 체류 시간 1.946분; LCMS MH+ 311.
실시예
51b: 1-(3-하이드록시프로필)-8-이소프로폭시-3-메틸-7-프로필-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-8-isopropoxy-3-methyl-7-propyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 39 mg, 44.3% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 5.15-5.21(m, 1H), 4.46(t, 1H), 3.95(t, 2H), 3.90(t, 2H), 3.41(q, 2H), 3.37(s, 3H), 1.64-1.71(m, 4H), 1.37(d, 6H), 0.81(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.149분; LCMS MH+ 325.
실시예
51c: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-8-이소프로폭시-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-isopropoxy-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 26 mg, 31.7% 수율: 1 H-NMR (CDCl3) δ 7.40-7.42(dd, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H), 5.27(s, 2H), 4.17-4.20(t, 2H), 3.77(m, 1H), 3.51(m, 5H), 1.88-1.92(m, 2H), 1.43-4.44(d, 6H). LCMS 체류 시간 2.336분; LCMS MH+ 373.
실시예
51d: 1-(3-하이드록시프로필)-8-이소프로폭시-3-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-8-isopropoxy-3-methyl-7-((6-methylpyridin-3-yl)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 50 mg, 30.4% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.47(s, 1H), 7.78-7.76(dd, 1H), 7.31-7.29(d, 1H), 5.32(s, 3H), 4.11-4.08(t, 2H), 3.62-3.59(t, 2H), 3.50(s, 3H), 2.52(s, 3H), 1.88-1.85(m, 2H), 1.45-1.44(d, 6H). LCMS 체류 시간 1.581분; LCMS MH+ 388.
실시예
51e: 8-에톡시-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-ethoxy-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((6-methylpyridin-3-yl)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 17 mg, 28.7% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.47(s, 1H), 7.75-7.78(dd, 1H), 7.28-7.30(d, 1H), 5.32 (s, 3H), 4.58-4.63(q, 2H), 4.07-4.10 (t, 2H), 3.58-3.61 (t, 2H), 3.49(s, 3H), 2.52(s, 3H), 1.84-1.88(q, 2H), 1.45-1.48(t, 3H). LCMS 체류 시간 1.371분; LCMS MH+ 374.
실시예
51f: 8-에톡시-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-ethoxy-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((5-methyloxazol-2-yl)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 19 mg, 30.6% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.73(s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.57-4.62(q, 2H), 4.04-4.07(t, 2H), 3.56-3.59(t, 2H), 3.53(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.82-1.86(q, 2H), 1.40-1.44(t, 3H). LCMS 체류 시간 1.516분; LCMS MH+ 364.
실시예
51g: 7-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-8-에톡시-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-((5-chloropyridin-2-yl)methyl)-8-ethoxy-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 13 mg, 31.2% 수율: 1 H-NMR (CDCl3) δ 8.49(s, 1H), 7.64-7.66(dd, 1H), 7.20-7.22(d, 1H), 5.40(s, 2H), 4.55-4.60(q, 2H), 4.14-4.16 (t, 2H), 3.59-3.61 (t, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.46-3.49 (t, 3H), 1.86-1.88 (m, 2H), 1.40-1.42 (t, 2H). LCMS 체류 시간 1.896분; LCMS MH+ 394.
실시예
51h: 8-(시클로펜틸메톡시)-7-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(cyclopentylmethoxy)-7-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
밝은 노란색 고체, 11 mg, 20.7% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 4.45-4.35(t, 1H), 4.35-4.33(d, 2H), 4.07-4.02(m, 2H), 3.92-3.88(t, 2H), 3.45-3.40(q, 2H), 3.30(s, 3H), 2.39-2.32(m, 1H), 1.80-1.52(m, 8H), 1.37-1.24(m, 5H). LCMS 체류 시간 2.485분; LCMS MH+ 351.
실시예
51i: 8-(시클로펜틸메톡시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-프로필-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(cyclopentylmethoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-propyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 16 mg, 31.5% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 4.45-4.34(t, 1H), 4.35-4.33(d, 2H), 3.99-3.96(t, 2H), 3.91-3.88(t, 2H), 3.44-3.40(m, 2H), 3.37(s, 3H), 2.37-2.34(m, 1H), 1.78-1.52(m, 8H), 1.35-1.31(m, 2H), 0.84-0.80(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.670분; LCMS MH+ 365.
실시예
51j: 8-(시클로펜틸메톡시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(cyclopentylmethoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((6-methylpyridin-3-yl)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 25 mg, 49.9% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.43(s, 1H), 7.61-7.58(dd, 1H), 7.24-7.22(d, 1H), 5.22(s, 2H), 4.47-4.44(t, 1H), 4.35-4.34(d, 2H), 3.93-3.89(t, 2H), 3.45-3.38(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.13-2.11(m, 1H), 1.70-1.51(m, 8H), 1.28-1.25(m, 2H). LCMS 체류 시간 1.761분; LCMS MH+ 428.
실시예
52: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(6-
메틸피리딘
-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 하이드로클로라이드(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(6-methylpyridin-3-yloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione hydrochloride)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(6-methylpyridin-3-yloxy)-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(100 mg, 0.195 mmol, 중간물질 14) 용액에 6-메틸피리딘-3-올(6-methylpyridin-3-ol)(24 mg, 0.22 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(76 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 3시간 동안 85℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 세척하고, 건조 및 농축하여 노란색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(79 mg, 75% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.297분; LCMS MH+ -THP 456.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(6-
메틸피리딘
-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
1N 에탄올성 HCl(3 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(79 mg, 0.146 mmol) 용액을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 건조를 위해 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC를 통해 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(35 mg, 52.6% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.69(s, 1H), 8.03-8.01(d, 1H), 7.59-7.57(d, 1H), 7.45(s, 4H), 5.45(s, 2H), 4.06-3.98(m, 2H), 3.45-3.42(t, 2H), 3.28(s, 3H), 2.59(s, 3H), 1.71-1.67(t, 2H). LCMS 체류 시간 2.207분; LCMS MH+ 456.
하기 실시예 53a에서 53b까지는 실시예 52의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
53a: 7-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(2-
메틸피리딘
-4-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 하이드로클로라이드(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(2-methylpyridin-4-yloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione hydrochloride)
흰색 고체, HCl 염으로 분리됨, 30 mg, 36.6% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.48-8.46(d, 1H), 8.17(s, 1H), 7.43-7.33(m, 4H), 7.26-7.22(m, 2H), 5.42(s, 2H), 4.52(s, 1H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.44-3.42(m, 2H), 3.37(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.72-1.69(t, 2H). LCMS 체류 시간 1.716분; LCMS MH+ 456.
실시예
53b: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(5-메틸피리딘-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(5-methylpyridin-3-yloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 40 mg, 48.8% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.45-8.44(d, 1H), 8.36(s, 1H), 7.65(s,1H), 7.46-7.41(m, 4H), 5.44(s, 2H), 4.50-4.47(t, 1H), 3.94-3.91(t, 2H), 3.46-3.40(m, 2H), 3.28(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.73-1.66(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.259분; LCMS MH+ 456.
실시예
54: 7-부틸-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(5-메틸피리딘-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-butyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(5-methylpyridin-3-yloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 3-메틸-8-(5-메틸피리딘-3-일옥시)-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-8-(5-methylpyridin-3-yloxy)-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 16, 단계 1로부터 실시예 52, 단계 1의 방법을 사용하여, 노란색 오일로서 타이틀 화합물인 3-메틸-8-(5-메틸피리딘-3-일옥시)-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(300 mg, 97.6% 수율)을 제조하였다. LCMS 체류 시간 1.838분; LCMS M-THP+H 462.
단계 2: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-8-(6-methylpyridin-3-yloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에틸 알코올(10 mL)에 녹인 3-메틸-8-(5-메틸피리딘-3-일옥시)-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(300 mg, 0.554 mmol) 용액에 진한 HCl(3 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 농축 및 여과하여 노란색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(159 mg, 86.6% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.356분; LCMS MH+ 332.
단계
3: 7
-부틸-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(5-
메틸피리딘
-3-
일옥시
)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 44, 단계 3의 방법을 사용하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-부틸-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(5-메틸피리딘-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(30 mg, 42.8% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) = 8.48-8.47(d, 1H), 8.37-8.36(d, 1H), 7.71(s, 1H), 4.51-4.48(t, 1H), 4.22-4.19(t, 2H), 3.94-3.91(t, 2H), 3.46-3.43(t, 2H), 3.28(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.81-1.66(m, 4H), 1.35-1.30(m, 2H), 0.93-0.89(t, 3H). LCMS 체류 시간 1.854분; LCMS MH+ 388.
실시예
55: 8-(3-플루오로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(3-fluorophenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((5-methylthiazol-2-yl)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 8-브로모-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(50 mg, 0.12 mmol, 중간물질 16) 용액에 3-플루오로페놀(3-fluorophenol) (23 mg, 0.17 mmol) 및 포타슘 카보네이트(75 g, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 8-(3-플루오로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(11 mg, 20.75% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.42-7.48(m, 2H), 7.18-7.22(m, 2H), 7.06-7.10(m, 1H), 5.76(s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.45(s, 3H), 2.47(d, 3H), 1.85-1.90(m, 2H). LCMS 체류 시간 1.273분; LCMS MH+ 446.
하기 실시예 56a에서 56i까지는 실시예 55의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
56a: 8-(3-클로로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(3-chlorophenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((5-methylthiazol-2-yl)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 17 mg, 30.9% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.42-7.47(m, 3 H), 7.30-7.35(m, 2 H), 5.76(s, 2 H), 4.10 (t, 2 H), 3.61(t, 2 H), 3.44(s,3 H), 2.48(d,3 H), 1.85-1.90(m,2 H). LCMS 체류 시간 2.246분; LCMS MH+ 462.
실시예
56b: 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-8-(m-톨릴옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((5-methylthiazol-2-yl)methyl)-8-(m-tolyloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 25 mg, 47.1% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.42(d, 1H), 7.29-7.34(m, 1H), 7.09-7.13(m, 3H), 5.75(s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.43(s, 3H), 2.48(d, 3H),2.38(s, 3H),1.84-1.91(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.199분; LCMS MH+ 442.
실시예
56c: 1-(3-하이드록시프로필)-8-(3-메톡시페녹시)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-8-(3-methoxyphenoxy)-3-methyl-7-((5-methylthiazol-2-yl)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 18 mg, 47.1% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.41(d, 1H), 7.33(t, 1H), 6.85-6.91(m, 3H), 5.74(s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.81(s, 3H), 3.61(t, 2H), 3.43(s, 3H), 2.47(d, 3H), 1.84-1.90(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.092분; LCMS MH+ 458.
실시예
56d: 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((5-methylthiazol-2-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 45 mg, 47.1% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.64-7.71(m, 4 H), 7.41(d, 1 H), 5.78(s, 2 H), 4.10 (t, 2 H), 3.61(t, 2 H), 3.45(s,3 H), 2.47(d,3 H), 1.85-1.91(m,2 H). LCMS 체류 시간 2.349분; LCMS MH+ 496.
실시예
56e: 8-(4-플루오로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(4-fluorophenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((5-methylthiazol-2-yl)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 23 mg, 43.4% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.42(d, 1H), 7.35-7.39(m, 2H), 7.17-7.22(m, 2H), 5.76(s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.45(s, 3H), 2.48(d, 3H), 1.85-1.90(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.108분; LCMS MH+ 446.
실시예
56f: 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-8-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((5-methylthiazol-2-yl)methyl)-8-(4-(trifluoromethyl)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 20 mg, 40.4% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.78(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.41(d, 1H), 5.78(s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.45(s, 3H), 2.48(d, 3H), 1.85-1.90(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.386분; LCMS MH+ 496.
실시예
56g: 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-8-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((5-methylthiazol-2-yl)methyl)-8-(4-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 19 mg, 31.1% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.46-7.49(m, 2H), 7.38-7.42(m, 3H), 5.77(s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.44(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.85-1.90(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.432분; LCMS MH+ 512.
실시예
56h: 8-(4-클로로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-1-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(4-chlorophenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((5-methylthiazol-2-yl)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 15 mg, 31.1% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.42-7.48(m, 3H), 7.35-7.38(m, 2H), 5.76(s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.43(s, 3H), 2.48(d, 3H), 1.85-1.91(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.273분; LCMS MH+ 462.
실시예
56i: 1-(3-하이드록시프로필)-8-(4-메톡시페녹시)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-8-(4-methoxyphenoxy)-3-methyl-7-((5-methylthiazol-2-yl)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 13 mg, 31.1% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.42 (d, 1H), 7.23(dd, 2H), 6.98(dd, 2H), 5.74(s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.82(s, 3H), 3.60(t, 2H), 3.42(s, 3H), 2.48(d, 3H), 1.85-1.90(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.104분; LCMS MH+ 458.
실시예
57: 8-에톡시-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-ethoxy-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((5-methylthiazol-2-yl)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에탄올(2 mL)에 녹인 8-브로모-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(50 mg, 0.12 mmol, 중간물질 16) 용액에 소디움(10 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔여물을 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 8-에톡시-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((5-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(27 mg, 59.3% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.38 (d, 1H), 5.55(s, 2H), 4.60(q, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.59(t, 2H), 3.52(s, 3H), 2.45(d, 3H), 1.83-1.88(m, 2H), 1.43(d, 3H). LCMS 체류 시간 1.680분; LCMS MH+ 380.
실시예
58: 7-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-((5-메틸티아졸-2-일)메톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-((5-methylthiazol-2-yl)methoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 6으로부터 실시예 36, 단계 2의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 생성물을 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-((5-메틸티아졸-2-일)메톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(5 mg, 6.9% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.53(s, 1H), 5.76(s, 2H), 4.18(q, 2H), 4.10(t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.54(s, 3H), 2.52(s, 3H), 1.80-1.90(m, 2H), 1.36(t, 3H). LCMS 체류 시간 1.760분; LCMS MH+ 380.
실시예
59: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-벤질-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-3-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(15 mL)에 녹인 7-벤질-8-클로로-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(4.7 g, 8.58 mmol, 중간물질 18) 용액에 3-(트리플루오로메톡시)페놀(3-(trifluoromethoxy)phenol)(1.83 g, 10.28 mmol) 및 포타슘 카보네이트(2.4 g, 17.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 7-벤질-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(5.3 g, 89.3% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 3.974분; LCMS M+Na 713.
단계
2: 7
-
벤질
-1-(3-
하이드록시프로필
)-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)
페녹시
)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
에틸 알코올(20 mL)에 녹인 7-벤질-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(5.3 g, 7.68 mmol) 용액에 진한 HCl(5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 잔여물을 포화 소디움 바이카보네이트로 중성화시켰다. 이 수상(aqueous phase)을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 흰색 고체로서 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(4.5 g, 100% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.560분; LCMS MH+ 477.
실시예
60: 7-벤질-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1.2 g, 2.52 mmol, 실시예 59) 용액에 이오도에탄(0.7 g, 4.49 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(0.7 g, 5.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 80℃에서 교반한 후, 그것을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하였다. 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 고체로서 7-벤질-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.62 g, 49.2% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.62-7.57(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.42-7.31(m, 7H), 5.44(s, 2H), 4.51-4.48(t, 1H), 3.95-3.85(m, 4H), 3.47-3.42(q, 2H), 1.73-1.67(m, 2H), 1.16-1.13(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.974분; LCMS MH+ 505.
실시예
61: 3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-7-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-7-((6-methylpyridin-3-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
7-벤질-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.62 g, 1.23 mmol, 실시예 60)을 에탄올(20 mL)에 용해시킨 후, 그 혼합물을 탈기하고, 질소로 3번 재충전하였다. 암모늄 포메이트(0.5g, 7.94 mmol) 및 10% Pd/C(30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기하고, 질소로 3번 재충전한 후, 그것을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과액을 농축하여 흰색 고체로서 3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.6 g, 100% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.61-7.57(t, 1H), 7.50(s, 1H), 7.40-7.38(dd, 1H), 7.31-7.29(d, 1H), 4.50(s, 1H), 3.95-3.85(m, 4H), 3.44-3.43(m, 2H), 1.73-1.66(t, 2H), 1.17-1.13(t, 3H). LCMS 체류 시간 1.350분; LCMS MH+ 415.
단계
2: 3
-에틸-1-(3-
하이드록시프로필
)-7-((6-
메틸피리딘
-3-일)
메틸
)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
DMF(3 mL)에 녹인 3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(110 mg, 0.22 mmol) 용액에 5-(클로로메틸)-2-메틸피리딘(5-(chloromethyl)-2-methylpyridine)(50 mg, 0.4 mmol), 포타슘 카보네이트(91 mg, 0.66 mmol) 및 TBAI(2 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 화합한 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 흰색 고체로서 3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-7-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(30 mg, 44.8% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.53(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.55-7.63(m, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 7.25(d, 1H), 5.43(s, 2H), 4.48(t, 1H), 3.85-3.96(m, 4H), 3.44(q, 2H), 2.44(s, 3H), 1.68-1.73(m, 2H), 1.14(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.097분; LCMS MH+ 520.
하기 실시예 62a에서 62d까지는 실시예 61의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
62a: 7-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-((5-chloropyridin-2-yl)methyl)-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 30 mg, 28.1% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.47(s, 1H), 7.84-7.87(dd, 1H), 7.53-7.57(t, 1H), 7.46-7.48(d, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.22-7.24 (d, 1H), 5.63(s, 2H), 4.03-4.08(m, 4H), 3.56-3.59(t, 2H), 1.82-1.85 (q, 2H), 1.26-1.29(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.701분; LCMS MH+ 540.
실시예
62b: 7-(4-클로로벤질)-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 15 mg, 20.1% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.60-7.56(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.43-7.39(m, 5H), 7.30-7.28(d, 1H), 5.40(s, 2H), 4.49(bs, 1H), 3.92-3.82(m, 4H), 3.43-3.36(m, 2H), 1.71-1.64(m, 2H), 1.14-1.10(t, 3H). LCMS 체류 시간 1.906분; LCMS MH+ 539.
실시예
26c: 3,7-디에틸-1-(3-하이드록시프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3,7-diethyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 15 mg, 20.1% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.64-7.57(m, 2H), 7.47-7.45(dd, 1H), 7.34-7.32(d, 1H), 4.49-4.47(t, 1H), 4.25-4.20(q, 2H), 3.96-3.85(m, 4H), 3.47-3.38(m, 2H), 1.74-1.67(m, 2H), 1.39-1.36(t, 3H), 1.16-1.13(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.667분; LCMS MH+ 443.
실시예
62d: 3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-7-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 15 mg, 14.2% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.64-7.59(t, 1H), 7.56(s, 1H), 7.47-7.44(dd, 1H), 7.33-7.31(d, 1H), 4.50-4.48(t, 1H), 3.95-3.84(m, 4H), 3.46-3.42(m, 2H), 1.73-1.66(m, 2H), 1.15-1.12(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.504분; LCMS MH+ 429.
실시예
63: 1-(3-하이드록시프로필)-7-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-3-프로필-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-7-((6-methylpyridin-3-yl)methyl)-3-propyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 1-(3-하이드록시프로필)-3-프로필-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-3-propyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 59의 생성물로부터 실시예 60 및 61의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 180 mg, 70.1% 수율: LCMS 체류 시간 1.452분; LCMS MH+ 429.
단계
2:
1
-(3-
하이드록시프로필
)-7-((6-
메틸피리딘
-3-일)
메틸
)-3-프로필-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 61, 단계 2의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 생성물을 예비적 HPLC를 통해 정제하여 흰색 고체로서 1-(3-하이드록시프로필)-7-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-3-프로필-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7.1 mg, 15.1% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.53-8.52(d, 1H), 7.72-7.68(dd, 1H), 7.63-7.56(m, 2H), 7.45-7.42(dd, 1H), 7.33-7.31(dd, 1H), 7.26-7.24(d, 1H), 5.42(s, 2H), 4.50-4.47(t, 1H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.82-3.78(t, 2H), 3.46-3.42(q, 2H), 2.44(s, 3H), 1.73-1.58(m, 4H), 0.82-0.78(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.276분; LCMS MH+ 534.
실시예
64: 7-(4-클로로벤질)-8-(3-((디메틸아미노)메틸)페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-프로필-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(3-((dimethylamino)methyl)phenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-propyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 8-클로로-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-프로필-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-chloro-7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-propyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 60의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 160 mg, 72.3% 수율: LCMS 체류 시간 1.574분; LCMS MH+ 411.
단계 3: 3-(7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-2,6-디옥소-3-프로필-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일옥시)벤즈알데히드(3-(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-2,6-dioxo-3-propyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yloxy)benzaldehyde)
실시예 59, 단계 1의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 노란색 오일, 190 mg, 70.9% 수율: LCMS 체류 시간 1.663분; LCMS MH+ 497.
단계
4: 7
-(4-
클로로벤질
)-8-(3-((디메틸아미노)
메틸
)
페녹시
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-프로필-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 하이드로클로라이드(7-(4-chlorobenzyl)-8-(3-((dimethylamino)methyl)phenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-propyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione hydrochloride)
실시예 39, 단계 2의 방법을 사용하여 타이틀 생성물을 제조하고, 이 조 생성물을 예비적 HPLC로 정제하였다. 흰색 고체, 15 mg, 14.3% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.04(bs, 1H), 7.60(bs, 1H), 7.57-7.49(m, 2H), 7.46-7.41(m, 5H), 5.43(s, 2H), 4.29-4.28(d, 2H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.81-3.77(t, 2H), 3.45-3.42(t, 2H), 2.68-2.67(d, 6H), 1.72-1.66(m, 2H), 1.63-1.54(m, 2H), 0.81-0.77(t, 3H). LCMS 체류 시간 1.755분; LCMS MH+ 526.
실시예
65 : 7
-(4-(
클로로벤질
)-8-(3-((디메틸아미노)
메틸
)
페녹시
)-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 하이드로클로라이드(7-(4-chlorobenzyl)-8-(3-((dimethylamino)methyl)phenoxy)-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione hydrochloride)
실시예 64의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 13 mg, 14.5% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 11.15(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.58-7.50(m, 2H), 7.47-7.42(m, 5H), 5.43(s, 2H), 4.31-4.29(d, 2H), 3.95-3.91(t, 2H), 3.89-3.83(m, 2H), 3.46-3.42(t, 2H), 2.69-2.67(d, 6H), 1.73-1.66(m, 2H), 1.15-1.11(t, 3H). LCMS 체류 시간 1.668분; LCMS MH+ 512.
실시예
66: 7-(4-클로로벤질)-8-에톡시-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-ethoxy-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 8-에톡시-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(70 mg, 0.248 mmol, 중간물질 26) 용액에 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene)(80 mg, 0.390 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(60 mg, 0.435 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-8-에톡시-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(15 mg, 14.9% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.43-7.41(d, 2H), 7.34-7.32(d, 2H), 5.21(s, 2H), 4.53-4.44(m, 3H), 3.99-3.88(m, 4H), 3.45-3.39(m, 2H), 1.71-1.64(m, 2H), 1.37-1.33(t, 3H), 1.23-1.19(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.654분; LCMS MH+ 407.
실시예
67 : 7-(4-클로로벤질)-8-에톡시-1-(3-하이드록시프로필)-3-프로필-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-ethoxy-1-(3-hydroxypropyl)-3-propyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 2 및 실시예 66의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 5 mg, 17.0% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.43-7.42(d, 2H), 7.33-7.31(d, 2H), 5.21(s, 2H), 4.52-4.47(m, 3H), 3.92-3.87(m, 4H), 3.44-3.41(m, 2H), 1.72-1.63(m, 4H), 1.36-1.33(t, 3H), 0.88-0.84(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.837분; LCMS MH+ 421.
실시예
68: 7-(4-클로로벤질)-8-(2-에톡시에톡시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(2-ethoxyethoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 36의 두 단계 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 33 mg, 26.2% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.34-7.41(m, 4 H), 5.21(s, 2 H), 4.58(t, 2 H), 4.47(t, 1 H), 3.90(t, 2 H), 3.69-3.72(m, 2 H), 3.41-3.47(m, 7 H), 1.65-1.70(m, 2 H), 1.08(t, 3 H). LCMS 체류 시간 2.423분; LCMS MH+ 437.
실시예
69: 7-(4-클로로벤질)-8-(이소프로필설포닐)-1-(이속사졸-5-일메틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(isopropylsulfonyl)-1-(isoxazol-5-ylmethyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-8-(이소프로필티오)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(isopropylthio)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.2 g, 0.54 mmol, 중간물질 8) 용액에 프로판-2-티올(propane-2-thiol)(0.2 g, 2.7 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.38 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 1.015분; LCMS MH+ 365.
단계 2: 7-(4-클로로벤질)-8-(이소프로필설포닐)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(isopropylsulfonyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
클로로포름(10 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-8-(이소프로필티오)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.2g, 0.55 mmol) 용액에 MCPBA(0.19 g, 1.37 mmol)를 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 반응물을 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 화합한 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 에탄올로 연마하고 수집하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-8-(이소프로필설포닐)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.19 g, 84.5% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.322분; LCMS MH+ 397.
단계
3: 7
-(4-
클로로벤질
)-8-(
이소프로필설포닐
)-1-(
이속사졸
-5-
일메틸
)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
DMF(5 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-8-(이소프로필설포닐)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(80 mg, 0.20 mmol) 용액에 5-(클로로메틸)이속사졸(55 mg, 0.5 mmol, 중간물질 41), 포타슘 카보네이트(58 mg, 0.42 mmol) 및 TBAI(2 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 화합한 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-8-(이소프로필설포닐)-1-(이속사졸-5-일메틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(39 mg, 40.6% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.49(d, 1H), 7.41(dd, 2 H), 7.28(d, 2H), 6.43(d, 1H), 5.87(s, 2H), 5.21(s, 2H),3.60-3.73(m, 1H), 3.47(s, 3H), 1.25(d, 6H). LCMS 체류 시간 2.772분; LCMS MH+ 478.
실시예
70: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(메틸설포닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(methylsulfonyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(메틸티오)-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(methylthio)-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.15 g, 0.35 mmol, 중간물질 14)을 소디움 티오메톡시드(sodium thiomethoxide)(5 mL)에 용해시켰다. 반응물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 화합한 유기층을 소디움 설페이트로 냉각시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 1.875분; LCMS MH+-THP 395.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(
메틸설포닐
)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
클로로포름(10 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(메틸티오)-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.14 g, 0.35 mmol) 용액에 MCPBA(0.15 g, 0.87 mmol)를 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 반응물을 밤새 상온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 화합한 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 이 오일을 에탄올(5 mL)에 용해시킨 후, 아세틸 클로라이드(0.2 mL)를 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(메틸설포닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(15 mg, 10.0% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.052분; LCMS MH+ 427.
실시예
71: 7-(4-클로로벤질)-8-(에틸설포닐)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(ethylsulfonyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-8-(에틸티오)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(ethylthio)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(10 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.15 g, 0.29 mmol, 중간물질 14) 용액에 에탄티올(27 mg, 0.44 mmol) 및 포타슘 카보네이트(81 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 화합한 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 1.912분; LCMS MH+-THP 409.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-8-(
에틸설포닐
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 70, 단계 2의 방법을 사용하고, 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-8-(에틸설포닐)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(26 mg, 20.5% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ = 7.34-7.41(m, 4H), 5.98(s, 2H), 4.11(t, 1H), 3.62(t, 2H), 3.57(s, 3H),3.47-3.53(m, 2H), 1.85-1.90(m, 2H), 1.31(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.192분; LCMS MH+ 441.
실시예
72: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-8-(이소프로필설포닐)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-8-(isopropylsulfonyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 71의 방법을 사용하고, 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-8-(이소프로필설포닐)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(26 mg, 20.5% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CDCl3) δ 7.43-7.45(d, 2H), 7.31-7.34 (d, 2H), 5.97(s, 2H), 4.19-4.22(t, 2H), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.04-3.06 (t, 1H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.38-1.40 (d, 6H). LCMS 체류 시간 2.311분; LCMS MH+ 455.
실시예
73: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페닐티오)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenylthio)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페닐티오)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenylthio)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 71, 단계 1의 방법을 사용하고, 3-(트리플루오로메톡시)벤젠티올(3-(trifluoromethoxy)benzenethiol)을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 노란색 오일, 100 mg, 81.9% 수율. LCMS 체류 시간 2.098분; LCMS MH+-THP 541.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)페닐티오)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 37, 단계 2의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 밝은 노란색 고체, 20 mg, 23.1% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.47-7.42(t, 1H), 7.33-7.30(m, 5H), 7.24-7.22(d, 2H), 5.63(s, 2H), 4.49-4.46(t, 1H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.47-3.42(m, 2H), 3.39(s, 3H), 1.72-1.69(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.950분; LCMS MH+ 541.
실시예
74: 8-(부틸설포닐)-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(butylsulfonyl)-7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 71의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 밝은 노란색 오일, 30 mg, 39.3% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.40-7.35(m, 4H), 5.99(s, 2H), 4.14-4.10(t, 2H), 3.64-3.61(t, 2H), 3.57(s, 3H), 3.44-3.40(m, 2H), 1.90-1.86(m, 2H), 1.69-1.65(m, 2H), 1.44-1.38(m, 2H), 0.92-0.89(t, 3H). LCMS 체류 시간 1.671분; LCMS MH+ 469.
실시예
75: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(프로필설포닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(propylsulfonyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 71의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 밝은 갈색 고체, 30 mg, 39.5% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.40-7.34(m, 4H), 5.99(s, 2H), 4.13-4.09(t, 2H), 3.63-3.60(t, 2H), 3.57(s, 3H), 3.43-3.39 (t, 2H), 1.89-1.85(m, 2H), 1.80-1.75(m, 2H), 1.04-0.99(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.353분; LCMS MH+ 455.
실시예
76: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(프로필설포닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(propylsulfonyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질티오)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)benzylthio)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-8-머캅토-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온7-(4-chlorobenzyl)-8-mercapto-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(100 mg, 0.216 mmol) 용액에 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메톡시)벤젠(1-(bromomethyl)-3-(trifluoromethoxy)benzene)(66 mg, 0.259 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(89 mg, 0.645 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물로 희석하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 밝은 노란색 오일로서 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질티오)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(120 mg, 87.3% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.106분; LCMS MH+-THP 555.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(
프로필설포닐
)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 70, 단계 2의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 14.3% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.47-7.43(t, 1H), 7.32-7.30(d, 2H), 7.27-7.23(d, 2H), 7.18-7.16(d, 3H), 5.64(s, 2H), 4.91(s, 2H), 4.10-4.07(t, 2H), 3.62-3.59(s, 5H), 1.88-1.81(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.922분; LCMS MH+ 587.
실시예
77: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질설피닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)benzylsulfinyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질설피닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)benzylsulfinyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
THF(4 mL)와 물(2 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질티오)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(60 mg, 0.108 mmol, 실시예 129, 단계 2) 용액에 옥손(oxone)(73 mg, 0.119 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 그 결과 얻어진 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 소디움 티오설페이트 수용액으로 퀀칭하고, DCM과 물 사이에서 분리하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이 조 물질을 석유/에틸 아세테이트(1:0에서 1:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일로서 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질설피닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(60 mg, 97.6% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.499분; LCMS MH+-THP 571.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)벤질설피닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 37, 단계 2의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 30 mg, 57.4% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.43-7.39(t, 1H), 7.27-7.23(m, 4H), 7.17-7.12(m, 3H), 5.59(s, 2H), 4.89-4.74(m, 2H), 4.12-4.08(t, 2H), 3.62-3.59(m, 5H), 1.88-1.84(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.552분; LCMS MH+ 571.
실시예
78: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-N-이소프로필-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-설폰아미드(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-N-isopropyl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8-sulfonamide)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-N-이소프로필-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-설폰아미드(7-(4-chlorobenzyl)-N-isopropyl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8-sulfonamide)
DCM(5 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-설포닐클로라이드(115 mg, 0.295 mmol) 용액에 이소프로필아민(isopropylamine)(17.4 mg, 0.59 mmol)을 ℃에서 첨가한 후 TEA(60 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 DCM/메탄올(50:1)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 시럽으로서 7-(4-클로로벤질)-N-이소프로필-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-설폰아미드(59 mg, 48.6% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 1.436분; LCMS MH+ 412.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-N-이소프로필-3-
메틸
-2,6-
디옥소
-1-(3-(
테트라하이드로
-2H-피란-2-일옥시)프로필)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-설폰아미드
DMF(3 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-N-이소프로필-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-설폰아미드(59 mg, 0.143 mmol) 용액에 2-(3-브로모프로폭시)테트라하이드로-2H-피란(2-(3-bromopropoxy)tetrahydro-2H-pyran)(32 mg, 0.143 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(30 mg, 0.214 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 및 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 노란색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-N-이소프로필-3-메틸-2,6-디옥소-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-설폰아미드(61 mg, 77% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 1.805분; LCMS MH+-THP 470.
단계
3: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-N-이소프로필-3-
메틸
-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-설폰아미드
1 mM 에탄올성 HCl(1 mL, 1 mmol/L)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-N-이소프로필-3-메틸-2,6-디옥소-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-설폰아미드(61 mg, 0.11 mmol) 용액을 30분간 상온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-N-이소프로필-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-설폰아미드(17.9 mg, 34.6% 수율)를 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.31-7.38(m, 4H), 5.89(s, 2H), 4.06-4.10 (t, 2H), 3.58-3.63 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.19-1.21 (d, 6H). LCMS 체류 시간 2.315분; LCMS MH+ 470.
실시예
79: 7-(4-클로로벤질)-N-시클로프로필-N,1-비스(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-설폰아미드(7-(4-chlorobenzyl)-N-cyclopropyl-N,1-bis(3-hydroxypropyl)-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purine-8-sulfonamide)
단계 2에서 2-(3-브로모프로폭시)테트라하이드로-2H-피란의 2 동등물(equivalent)을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 78의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 예비적 HPLCf를 통해 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-N-시클로프로필-N,1-비스(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-설폰아미드(21 mg, 38.9% 수율)를 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.32-7.39(m, 4H), 5.92(s, 2H), 4.07-4.11 (t, 2H), 3.57-3.62 (m, 6H), 3.53 (s, 3H), 2.71-2.75 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 4H), 0.91-0.94 (m, 2H), 0.75-.078 (m, 2H). LCMS 체류 시간 2.238분; LCMS MH+ 526.
실시예
80: N-(7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)프로판-2-설폰아미드(N-(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl)propane-2-sulfonamide)
단계 1 : N-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)프로판-2-설폰아미드(N-(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl)propane-2-sulfonamide)
THF(5 mL)에 녹인 8-아미노-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(95 mg, 0.21 mmol, 중간물질 53) 용액에 소디움 하이드라이드(10 mg, 0.23 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 상온에서 교반한 후, 이소프로필설포닐 클로라이드(isopropylsulphonyl chloride)(29 mg, 0.21 mmol)를 0℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 0℃에서 암모늄 클로라이드 수용액(2 mL)으로 퀀칭한 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 화합한 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 시럽으로서 생성물(60 mg)을 얻고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS 체류 시간 1.519분; LCMS MH+ -THP 470.
단계 2: N-(7-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-2,6-
디옥소
-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)프로판-2-설폰아미드
실시예 37, 단계 2의 방법을 사용하고, 예비적 HPLC로 정제하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 19 mg, 37.2% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.44(d, 2H), 7.31-7.33(m, 2H), 5.37(s, 2H), 4.19(t, 2H), 3.56(s, 2H), 3.52(s, 3H), 3.39(brs, 1). 3.10(brs, 1H), 1.88-1.94 (m, 2H), 1.40(d, 6H). LCMS 체류 시간 1.942분; LCMS MH+ 470.
실시예
81: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenylamino)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenylamino)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(WYS-000356-026)
톨루엔(30 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(100 mg, 0.196 mmol, 중간물질 14) 용액에 3-(트리플루오로메톡시)아닐린(3-(trifluoromethoxy)aniline)(45 mg, 0.254 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0))(10 mg, 0.011 mmol), X-포스(X-phos)(10 mg, 0.021 mmol) 및 포타슘 tert-부타놀레이트(potassium tert-butanolate)(45 mg, 0.402 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 3번 재충전하였다. 반응물을 질소하에서 밤새 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 석유/에틸 아세테이트(3:1에서 3:2)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 수집하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 노란색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페닐아미노)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(70 mg, 57.6% 수율)을 얻었다. LCMS MH+-THP 524.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시
)-3-
메틸
-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)페닐아미노)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 36, 단계 2를 사용하였으나 에탄올성 HCl 수용액을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 13 mg, 12.4% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.63(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.63-7.61(d, 1H), 7.45-7.38(m, 3H), 7.24-7.22(d, 2H), 6.97-6.94(d, 1H), 5.57(s, 2H), 4.44-4.42(t, 1H), 3.89-3.86(t, 2H), 3.42-3.38(m, 4H), 3.31(s, 3H), 1.69-1.61(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.853분; LCMS MH+ 524.
실시예
82: 7-(4-클로로벤질)-1-((1-(하이드록시메틸)시클로프로필)메틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(80 mg, 0.17 mmol, 중간물질 9) 용액에 (1-(하이드록시메틸)시클로프로필)메틸 메탄설포네이트(0.1 g, 0.5 mmol, 중간물질 42), 포타슘 카보네이트(47 mg, 0.34 mmol) 및 TBAI(2 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 화합한 유기층을 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-((1-(하이드록시메틸)시클로프로필)메틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(36 mg, 39.9% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.39(t, 1H), 7.01(dd, 1 H), 6.88-6.90(m, 2H), 4.87-4.88(m, 2H), 4.44-4.46(m, 2H), 4.08-4.16(m, 4H), 3.61(t, 2H), 3.51(s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.32(t, 3H). LCMS 체류 시간 3.099분; LCMS MH+ 533.
하기 실시예 83a에서 83d까지는 실시예 82의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
83a: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(1-하이드록시시클로펜틸)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(1-hydroxycyclopentyl)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 9 및 43으로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 18 mg, 17.9% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.54(t, 1H), 7.44(dd, 2H), 7.32-7.36(m, 4H), 7.22-7.25(m , 1H), 5.48(s, 2H), 4.14-4.18(m, 2H), 3.51(s, 3H), 1.88-1.92(m, 2H), 1.62-1.82(m, 8H). LCMS 체류 시간 3.304분; LCMS MH+ 561.
실시에 83b: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(1-하이드록시시클로부틸)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(1-hydroxycyclobutyl)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 9 및 44로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 20 mg, 17.9% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.55(t, 1H), 7.54(d, 2H), 7.32-7.38(m, 4H), 7.23-7.26(m , 1H), 5.51(s, 2H), 4.11-4.15(m, 2H), 3.50(s, 3H), 2.05-2.17(m, 4H), 1.93-1.97(m, 2H), 1.76-1.80(m, 1H) 1.59-1.63(m, 1H). LCMS 체류 시간 3.111분; LCMS MH+ 547.
실시예
83c: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 9 및 45로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 23 mg, 39.6% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.55(t, 1H), 7.44(d, 2H), 7.32-7.38(m, 4H), 7.24(d, 1H), 5.50(s, 2H), 4.11-4.15(m, 2H), 3.42(s, 3H), 1.78-1.82(m, 2H), 1.29(s, 6H). LCMS 체류 시간 3.235분; LCMS MH+ 535.
실시예
83d: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(1-hydroxycyclopropyl)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 9 및 46으로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 39 mg, 33.9% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.55(t, 1H), 7.44(d, 2H), 7.34-7.36(m, 4H), 7.25(d, 1H), 5.49(s, 2H), 4.26(t, 2H), 3.42(s, 3H),1.84(t, 2H), 0.62(t, 2H), 0.38(t, 2H). LCMS 체류 시간 3.301분; LCMS MH+ 551.
실시예
84: 7-(4-클로로벤질)-8-(2-(시클로헥실옥시)에톡시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(2-(cyclohexyloxy)ethoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-8-(2-시클로헥실옥시)에톡시)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(2-(cyclohexyloxy)ethoxy)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
THF(5 mL)에 녹인 2-(시클로헥실옥시)에탄올(63.4 mg, 0.439 mmol, 중간물질 38) 용액에 소디움 하이드라이드(23.4 mg, 0.586 mmol, 미네랄 오일에 60% 분산)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분간 상온에서 교반하였다. 그 후, THF(1 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(150 mg, 0.293 mmol, 중간물질 14) 용액을 첨가하고, 그 결과 얻어진 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 얼음물로 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 노란색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-8-(2-시클로헥실옥시)에톡시)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(123 mg, 73% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.064분; LCMS MH+-THP 491.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-8-(2-(
시클로헥실옥시
)
에톡시
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
1 mM 에탄올성 HCl(2 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-8-(2-(시클로헥실옥시)에톡시)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(2-(cyclohexyloxy)ethoxy)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(123 mg, 0.214 mmol) 용액을 30분간 상온에서 교반하였다. 반응물을 건조를 위해 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-8-(2-(시클로헥실옥시)에톡시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(64 mg, 60.9% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CDCl3) δ 7.41-7.44 (d, 2H), 7.28-7.31 (d, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.63-4.65 (m, 2H), 4.17-4.20 (t, 2H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.68-3.70 (br, 1H), 3.21 (m, 5H), 3.30-3.34 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, 4H), 1.75-1.77 (t, 2H), 1.55-1.58 (m, 1H), 1.23-1.36 (m, 5H). LCMS 체류 시간 2.893분; LCMS MH+ 491.
실시예
85: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(2-프로폭시에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(2-propoxyethoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 84의 방법을 사용하고, 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(2-프로폭시에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(39 mg, 38.7% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.39-7.42(d, 2H), 7.31-7.33 (d, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.63-4.65 (m, 2H), 4.06-4.10 (t, 2H), 3.80-3.83 (m, 2H), 3.58-3.61 (t, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.44-3.47 (t, 2H), 1.84-1.87 (t, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H), 0.90-0.94 (t, 3H). LCMS 체류 시간 2.561분; LCMS MH+ 451.
실시예
86: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(6-
메틸피리딘
-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 하이드로클로라이드(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(6-methylpyridin-3-yloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione hydrochloride)
6-메틸피리딘-3-올(6-methylpyridin-3-ol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 55의 방법을 사용하여 중간물질 63으로부터 흰색 고체로서 타이틀 화합물(35 mg, 44.1% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.69(s, 1H), 8.03-8.01(d, 1H), 7.59-7.57(d, 1H), 7.45(s, 4H), 5.45(s, 2H), 4.06-3.98(m, 2H), 3.45-3.42(t, 2H), 3.28(s, 3H), 2.59(s, 3H), 1.71-1.67(t, 2H). LCMS 체류 시간 2.207분; LCMS MH+ 456.
실시예
87: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(2-
메틸피리딘
-4-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 클로라이드(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(2-methylpyridin-4-yloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione hydrochloride)
실시예 55의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 30 mg, 36.6% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.48-8.46(d, 1H), 8.17(s, 1H), 7.43-7.33(m, 4H), 7.26-7.22(m, 2H), 5.42(s, 2H), 4.52(s, 1H), 3.95-3.92(t, 2H), 3.44-3.42(m, 2H), 3.37(s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.72-1.69(t, 2H). LCMS 체류 시간 1.716분; LCMS MH+ 456.
실시예
88: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(5-메틸피리딘-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(5-methylpyridin-3-yloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 55의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 40 mg, 48.8% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.45-8.44(d, 1H), 8.36(s, 1H), 7.65(s,1H), 7.46-7.41(m, 4H), 5.44(s, 2H), 4.50-4.47(t, 1H), 3.94-3.91(t, 2H), 3.46-3.40(m, 2H), 3.28(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.73-1.66(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.259분; LCMS MH+ 456.
실시예
89: 7-부틸-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(5-메틸피리딘-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-butyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(5-methylpyridin-3-yloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 3-메틸-8-(5-메틸피리딘-3-일옥시)-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-8-(5-methylpyridin-3-yloxy)-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 52, 단계 1의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 노란색 오일, 300 mg, 97.6% 수율: LCMS 체류 시간 1.838분; LCMS MH+-THP 462.
단계 2: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-8-(6-methylpyridin-3-yloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
에틸 알코올(10 mL)에 녹인 3-메틸-8-(5-메틸피리딘-3-일옥시)-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(300 mg, 0.554 mmol) 용액에 진한 HCl(3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉각 및 농축하여 노란색 오일로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(180 mg, 98.9% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 0.356분; LCMS MH+ 332.
단계
3: 7
-부틸-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(5-
메틸피리딘
-3-
일옥시
)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 61, 단계 2의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 30 mg, 42.8% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.48-8.47(d, 1H), 8.37-8.36(d, 1H), 7.71(s, 1H), 4.51-4.48(t, 1H), 4.22-4.19(t, 2H), 3.94-3.91(t, 2H), 3.46-3.43(t, 2H), 3.28(s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.81-1.66(m, 4H), 1.35-1.30(m, 2H), 0.93-0.89(t, 3H). LCMS 체류 시간 1.854분; LCMS MH+ 388.
실시예
90: 7-(4-클로로벤질)-8-(2-이소프로폭시에톡시)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(2-isopropoxyethoxy)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-8-(2-이소프로폭시에톡시)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(2-isopropoxyethoxy)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 50, 단계 1의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 노란색 오일, 100 mg, 95.2% 수율. LCMS 체류 시간 1.864분; LCMS MH+-THP 451.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-8-(2-
이소프로폭시에톡시
)-3-
메틸
-1-(3-(
테트라하이드로
-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 37, 단계 2의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 30 mg, 35.1% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.43-7.41(d, 2H), 7.34-7.32(d, 2H), 5.30(s, 2H), 4.66-4.64(m, 2H), 4.11-4.07(t, 2H), 3.83-3.81(m, 2H), 3.68-3.58(m, 3H), 3.50(s, 3H), 1.88-1.85(m, 2H), 1.17-1.56(d, 6H). LCMS 체류 시간 2.464분; LCMS MH+ 451.
실시예
91: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤조일)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)benzoyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤조일)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)benzoyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 16, 단계 3의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 15 mg, 21.5% 수율: LCMS 체류 시간 2.159분; LCMS MH+ 599.
단계 2: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤조일)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)benzoyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DCM(1 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤조일)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(15 mg, 0.025 mmol) 용액에 TFA(1 mL)를 0℃에서 한 방울씩 첨가한 후, 또한 0℃에서 트리플루오로메탄설폰산(trifluoromethanesulfonic acid)(0.25 ml)을 첨가하였다. 반응물을 포화 소디움 바이카보네이트 수용액으로 퀀칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤조일)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(10 mg, 83.7%)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.821분; LCMS MH+ 479.
단계 3: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤조일)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)benzoyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 14의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 노란색 오일, 10 mg, 76.8% 수율: LCMS 체류 시간 2.176분; LCMS MH+ -THP 537.
단계
4: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)벤조일)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 37, 단계 2의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 밝은 노란색 고체, 8 mg, 92.6% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.20-8.16(m, 2H), 7.74-7.72(m, 2H), 7.40-7.37(d, 2H), 7.30-7.28(d, 2H), 5.93(s, 2H), 4.51(s, 1H), 3.97-3.93(t, 2H), 3.47-3.39(m, 5H), 1.73-1.69(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.996분; LCMS MH+ 537.
실시예
92: 7-(4-클로로벤질)-8-(하이드록시(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(hydroxy(3-(trifluoromethoxy)phenyl)methyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
메탄올(3 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤조일)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(50 mg, 0.081 mmol, 실시예 91) 용액에 0℃, 질소하에서 소디움 보로하이드라이드(10 mg, 0.263 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-8-(하이드록시(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(10 mg, 22.9%)을 얻었다. 1 H-NMR (CDCl3) δ 7.36-7.31(t, 1H), 7.23-7.14(m, 5H), 6.94-6.92(d, 2H), 5.87-5.85(d, 1H), 5.60-5.56(d, 1H), 5.39-5.35(d, 1H), 4.20-4.17(t, 2H), 3.65-3.63(s, 4H), 3.54-3.51(m, 2H), 3.31(s, 1H), 1.91-1.88(t, 2H). LCMS 체류 시간 2.605분; LCMS MH+ 539.
실시예
93: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-8-(3-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(130 mg, 0.261 mmol, 중간물질 60) 용액에 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠(1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene)(70 mg, 0.345 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(107 mg, 0.775 mmol) 및 TBAI(5 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 화합한 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 노란색 오일로서 조 생성물인 7-(4-클로로벤질)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(150 mg, 92.5% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.075분; LCMS MH+ 629.
단계 2: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DCM(4 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(105 mg, 0.167 mmol) 용액에 TFA(1 mL)를 0℃에서 한 방울씩 첨가한 후 트리플루오로메탄설폰산(0.26 mL)을 첨가하였다. 반응물을 10분간 0℃에서 교반한 후, 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 포화 소디움 바이카보네이트로 퀀칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 노란색 오일로서 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(66 mg, 77.6% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.868분; LCMS MH+ 509.
단계 3: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-8-(3-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 14의 방법을 사용하고, 석유/에틸 아세테이트(10:1에서 2:1로)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 오일로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(39 mg, 38.5% 수율)을 제조하였다. LCMS 체류 시간 2.048분; LCMS MH+-THP 567.
단계
4: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(3-(3-(
트리플루오로메톡시
)페녹시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 37, 단계 2와 같이 제조하고, 예비적 HPLC를 통해 정제하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(17 mg, 38.3% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.41-7.36(m, 3H), 7.23-7.21(d, 2H), 6.93-6.90(dd, 2H), 6.84(s, 1H), 5.56(s, 2H), 4.48-4.46(t, 1H), 4.05-4.02(t, 2H), 3.93-3.89(t, 2H), 3.45-3.33(m, 5H), 2.89-2.85(t, 2H), 2.09-2.06(t, 2H), 1.70-1.66(t, 2H). LCMS 체류 시간 2.925분; LCMS MH+ 567.
실시예
94: 7-(4-클로로벤질)-8-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 48과 실시예 91의 방법 및 프로피온산(propionic acid)을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 15 mg, 22.8% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.35-7.33(d, 2H), 7.20-7.18(d, 2H), 5.58(s, 2H), 4.09-4.06(t, 2H), 3.59-3.55(m, 5H), 2.78-2.73(q, 2H), 1.88-1.81(m, 2H), 1.23-1.19(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.207분; LCMS MH+ 377.
실시예
95: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-프로필-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-propyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 48과 실시예 91의 방법 및 부티르산(butyric acid)을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 10 mg, 30.4% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.33-7.31(d, 2H), 7.20-7.17(d, 2H), 5.58(s, 2H), 4.07-4.04(t, 2H), 3.59-3.56(t, 2H), 3.53(s, 3H), 2.72-2.69(t, 2H), 1.87-1.80(m, 2H), 1.70-1.61(m, 2H), 0.93-0.90(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.379분; LCMS MH+ 391.
실시예
96: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(2-(5-메틸티아졸-2-일)에틸)-3,4,5,7-테트라하이드로-1H-퓨린-2,6-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(2-(5-methylthiazol-2-yl)ethyl)-3,4,5,7-tetrahydro-1H-purine-2,6-dione)
중간물질 48과 실시예 91의 방법 및 중간물질 49를 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 15 mg, 45.4% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ = 7.32(d, 2H), 7.28(d, 1H), 7.18(d, 1H), 5.58(s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.60(t, 2H), 3.57(s, 3H), 3.41(t, 2H), 3.20(t, 2H), 2.40(d, 3H), 1.85-1.89(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.334분; LCMS MH+ 474.
실시예
97: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-8-(6-methylpyridin-3-yloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-bromo-7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 8 및 33으로부터 실시예 7k의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 275 mg, 57.5% 수율. LCMS 체류 시간 1.465분; LCMS MH+ 441.
단계 2: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(6-메틸피리딘-3-일옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-8-(6-methylpyridin-3-yloxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 86의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 35 mg, 43.9% 수율: 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.46-8.45(d, 1H), 7.78-7.75(dd, 1H), 7.47-7.45(d, 2H), 7.42-7.37(m, 3H), 5.52(s, 2H), 4.17-4.05(m, 2H), 3.82-3.77(m, 1H), 3.40(s, 3H), 2.58(s, 3H), 1.79-1.73(m, 2H), 1.23-1.21(d, 3H). LCMS 체류 시간 2.390분; LCMS MH+ 470.
실시예
98: 1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-7-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-7-((5-methylpyridin-2-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 3-메틸-7-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(30 mg, 0.067 mmol, 중간물질 51) 용액에 3-하이드록시부틸-4-메틸벤젠설포네이트(3-hydroxybutyl-4-methylbenzenesulfonate)(24.68 mg, 0.10 mmol)를 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(27.93 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-7-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(9 mg, 25.8% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.216(s,1H), 7.491-7.467(d,1H), 7.312-7.272(m, 1H), 7.154-6.995(m, 4H), 5.688(s, 2H), 4.305(s,2H), 4.143-4.011(m, 2H), 3.772-3.440(m, 1H), 3.585(s, 3H), 2.283(s, 3H), 1.761-1.703(m, 2H), 1.194-1.179(d, 3H). LCMS 체류 시간 2.569분; LCMS MH+ 518.
실시예
99: 1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-7-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(1-hydroxycyclopropyl)ethyl)-3-methyl-7-((5-methylpyridin-2-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 98의 방법 및 1-(2-브로모에틸)시클로프로판올(중간물질 46)을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 8.7 mg, 24.4% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.220(s, 1H), 7.487-7.463(d, 1H), 7.319-7.279(m, 1H), 7.169-6.984(m, 4H), 5.690(s, 2H), 4.315(s, 2H), 4.256 - 4.221(m, 2H), 3.589(s, 3H), 2.282(s, 3H), 1.834-1.799(m, 2H), 0.585-0.569(m, 2H), 0.386-0.356(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.717분; LCMS MH+ 530.
실시예
100: 1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-7-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-7-((5-methylpyridin-2-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(50 mg, 0.121 mmol, 중간물질 57) 용액에 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 하이드로클로라이드(30 mg, 0.182 mmol, 중간물질 50)를 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(50 mg, 0.363 mmol) 및 TBAI(10 mg, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-7-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(20 mg, 31.9% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.319(s, 1H), 7.663-7.640(d, 1H),7.553-7.510(t, 1H), 7.348-7.316(m, 3H), 7.233-7.208(m, 1H), 5.609(s, 2H), 4.112-4.004(m, 2H), 3.763-3.731(m, 1H), 3.457(s, 3H), 2.339(s, 3H), 1.758-1.698(m, 2H), 1.197-1.182(d, 2H). LCMS 체류 시간 2.714분; LCMS MH+ 520.
실시예
101: 1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-7-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(1-hydroxycyclopropyl)ethyl)-3-methyl-7-((5-methylpyridin-2-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(3 mL)에 녹인 1-(2-(1-하이드로시클로프로필)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(50 mg, 0.117 mmol, 중간물질 58) 용액에 2-(클로로메틸)-5-메틸피리딘 하이드로클로라이드(24.9 mg, 0.176 mmol, 중간물질 50)를 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(48.6 mg, 0.351 mmol) 및 TBAI(10 mg, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 65℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-7-((5-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(21 mg, 33.7% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.320-8.315(d, 1H), 7.662-7.636(d, 1H), 7.561-7.517(t, 1H), 7.363-7.315(m, 3H), 7.240-7.215(m, 1H), 5.608(s, 2H), 4.247-4.212(t, 2H), 3.462(s, 3H), 2.338(s, 3H), 1.829-1.793(t, 2H), 0.582-0.554(m, 2H), 0.370-0.340(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.869분; LCMS MH+ 532.
실시예
102: 1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-(1-hydroxycyclopropyl)ethyl)-3-methyl-7-(pyridin-2-ylmethyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 101의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 20 mg, 32.9% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.488-8.475(d, 1H), 7.831-7.627(t, 1H), 7.562-7.521(t, 1H), 7.446-7.427(d, 1H), 7.375-7.341(m, 3H), 7.240-7.220(d, 1H), 5.656(s, 2H), 4.242-4.207(t, 2H), 3.465(s, 3H), 1.823-1.788(t, 2H), 0.562-0.546(m, 2H), 0.364-0.335(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.759분; LCMS MH+ 518.
실시예
103: 7-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-((5-chloropyridin-2-yl)methyl)-1-(2-(1-hydroxycyclopropyl)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 101의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 30 mg, 49.4% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.469-8.464(d, 1H), 7.868-7.841(d, 1H), 7.557-7.535(t, 1H), 7.484-7.463(d, 1H), 7.385-7.370(m, 2H), 7.252-7.231 (d, 1H), 5.638(s, 2H), 4.237-4.201(t, 2H), 3.460(s, 3H), 1.820-1.784(t, 2H), 0.563-0.548(m, 2H), 0.366-0.337(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.058분; LCMS MH+ 552.
실시예
104: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(1-하이드록시시클로알킬)에틸)-3-메틸-8-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(1-hydroxycyclopropyl)ethyl)-3-methyl-8-((6-methylpyridin-3-yl)oxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(128 mg, 0.282 mmol, 중간물질 56) 용액에 6-메틸피리딘-3-올(6-methylpyridin-3-ol)(37 mg, 0.338 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(58 mg, 0.423 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(1-하이드록시시클로알킬)에틸)-3-메틸-8-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(110 mg, 80.9% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.457-8.451(d, 1H), 7.776-7.748(d, 1H), 7.470-7.374(m, 5H), 5.519(s, 2H), 4.291-4.256(t, 2H), 3.411(s, 3H), 2.584 (s, 3H), 1.867-1.832(t, 2H), 0.618-0.610(m, 2H), 0.403-0.387(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.619분; LCMS MH+ 482.
실시예
105: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-1-(4,4,4-trifluorobutyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(2 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(80 mg, 0.171 mmol, 중간물질 9) 용액에 4,4,4-트리플루오로부틸 메탄설포네이트(50 mg, 0.239 mmol, 중간물질 52)를 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(71 mg, 0.518 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(20 mg, 31.9% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.571-7.529(t, 1H), 7.458-7.431(m, 2H), 7.377-7.255(m, 4H), 7.237-7.231(m, 1H), 5.496(s, 2H), 4.098-4.063(t, 2H), 3.423(s, 3H), 2.288-2.219(m, 2H), 1.958-1.901(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.653분; LCMS MH+ 577.
실시예
106: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(프로필설포닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-8-(propylsulfonyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(프로필티오)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-8-(propylthio)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(100 mg, 0.23 mmol, 실시예 97, 단계 1) 용액에 프로판-1-티올(propane-1-thiol)(20.7 mg, 0.27 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(93.9 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 조 생성물(80 mg, 80.9% 수율)을 얻었다. LCMS MH+ 437.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시부틸
)-3-
메틸
-8-(
프로필설포닐
)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
CHCl3(10 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(프로필티오)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(80 mg, 0.18 mmol) 용액에 MCPBA(126 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 Na2S2O3 수용액 및 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, DCM으로 추출하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 NaHCO3 수용액과 염수로 세척한 후, 이를 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(프로필설포닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(30 mg, 34.9% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.429-7.408(d, 2H), 7.278-7.257(d, 2H), 5.870(s, 2H), 4.511-4.500(d, 1H), 4.044-3.973(m, 1H), 3.874-3.805(m, 1H), 3.675-3.619(m, 1H), 3.499-3.459(m, 2H), 3.446(s, 3H), 1.691-1.540(m, 4H), 1.081-1.065(m, 3H), 0.934-0.897(m, 3H). LCMS 체류 시간 2.599분; LCMS MH+ 469.
실시예
107: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-8-(프로필설포닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(1-hydroxycyclopropyl)ethyl)-3-methyl-8-(propylsulfonyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계
1: 7
-(4-
클로로벤질
)-3-
메틸
-8-(
프로필티오
)-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(propylthio)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(100 mg, 0.27 mmol, 중간물질 8) 용액에 프로판-1-티올(propane-1-thiol)(24.7 mg, 0.32 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(112.2 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 흰색 고체의 조 생성물(124 mg, 99.9% 수율)을 얻었다. LCMS MH+ 365.
단계 2: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-8-(프로필티오)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-(1-hydroxycyclopropyl)ethyl)-3-methyl-8-(propylthio)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(7 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(프로필티오)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(124 mg, 0.34 mmol) 용액에 1-(2-브로모에틸)시클로프로판올(67.3 mg, 0.41 mmol, 중간물질 46)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(141 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 70℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 노란색 오일로서 조 생성물(100 mg, 66.9% 수율)을 얻었다. LCMS MH+ 449.
단계
3: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(2-(1-
하이드록시시클로프로필
)에틸)-3-
메틸
-8-(프로필설포닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
CHCl3(7 mL)에 녹인 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-8-(프로필티오)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(100 mg, 0.22 mmol) 용액에 MCPBA(153 mg, 0.89 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 Na2S2O3 수용액으로 퀀칭하고, DCM으로 추출하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-8-(프로필설포닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(20 mg, 18.7% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.392-7.336(m, 4H), 5.982(s, 2H), 4.285-4.248(t, 2H), 3.567(s, 3H), 3.445-3.406(m, 2H), 1.855-1.756(m, 4H), 1.042-1.005(m, 3H), 0.633-0.604(m, 2H), 0.433-0.403(m, 2H). LCMS 체류 시간 2.734분; LCMS MH+ 481.
실시예
108: 8-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(3-chloro-5-(trifluoromethoxy)phenoxy)-7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(2 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(50 mg, 0.116 mmol, 중간물질 63) 용액에 3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페놀(3-chloro-5-(trifluoromethoxy)phenol)(29.82mg, 0.140 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(24.24 mg, 0.175 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 85℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 8-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(35 mg, 53.5% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.458-7.435(m, 3H), 7.381-7.365(m, 3H), 7.361(s, 1H), 5.507(s, 2H), 4.138-4.102(t, 2H), 3.640-3.608(t, 2H), 3.448(s, 3H), 1.905-1.871(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.325분; LCMS MH+ 559.
실시예
109: 7-(4-클로로벤질)-8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 108의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 30 mg, 47.27% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.588-7.566(m, 1H), 7.491-7.425(m, 3H), 7.392-7.371(d, 2H), 7.347-7.310(m, 1H), 5.520(s, 2H), 4.127-4.091(t, 2H), 3.633-3.602(t, 2H), 3.390(s, 3H), 1.914-1.847(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.099분; LCMS MH+ 543.
실시예
110: 1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-8-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-7-((6-methylpyridin-3-yl)methyl)-8-(2-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)ethoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 42의 방법을 사용하여 제조하고, 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 1-(2-하이드록시에틸)-3-메틸-7-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-8-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(13.1 mg, 29.9% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 2H), 7.57-7.59 (d, 1H), 7.41-7.45(t, 1H), 7.09-7.11(d, 1H), 6.97-7.04(m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.79-4.81(m, 4H), 4.73-4.75 (t, 1H), 4.41-4.43(t, 2H), 3.92-3.96 (t, 2H), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LCMS 체류 시간 2.003분; LCMS MH+ 536.
실시예
111: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
톨루엔과 에탄올(6 mL/2 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(3-테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(100 mg, 0.195 mmol, 중간물질 14) 용액에 3-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(3-(trifluoromethoxy)phenylboronic acid)(60.2 mg, 0.293 mmol)을 첨가한 후, 1 mM 소디움 카보네이트 수용액(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소 분위기로 3번 재충전하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(12 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분리하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 조 생성물(110 mg)을 얻었다. 이 조 생성물을 1 mM 에탄올성 HCl(2 mL)에 용해시키고, 그 혼합물을 30분간 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(49 mg, 49.4% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.62-7.64(t, 1H), 7.55(s, 1H), 7.51-7.53(m, 1H), 7.29-7.31 (d, 2H), 7.22-7.24 (d, 2H), 5.71(s, 2H), 4.11-4.14(t, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.61-3.63 (t, 2H), 1.87-1.90 (m, 2H). LCMS 체류 시간 2.746분; LCMS MH+ 509.
실시예
112: 7-(4-클로로벤질)-8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)benzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(2-fluoro-5-(trifluoromethoxy)benzyl)-3-methyl-1-(3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(JF-000357-069)
중간물질 14의 방법을 사용하여 중간물질 39로부터, 노란색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-3-메틸-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(43.1 mg, 85.1% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.046분; LCMS MH+-THP 541.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-8-(2-
플루오로
-5-(
트리플루오로메톡시
)
벤질
)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
실시예 111의 가수분해 방법을 사용하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-8-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(17 mg, 38.8% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.22-7.25(m, 2H), 7.08-7.17(m, 4H), 7.01-7.02(d, 1H), 5.67(s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.08-4.11(t, 2H), 3.59-3.62(t, 2H), 3.54(s, 3H), 1.85-1.89(s, 2H). LCMS 체류 시간 2.862분; LCMS MH+ 541.
하기 실시예 113a에서 113c까지는 중간물질 39 및 실시예 112의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
113a: 8-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤질)-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(4-chloro-3-(trifluoromethoxy)benzyl)-7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 10.7 mg, 35.2% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.35-7.37(d, 1H), 7.19-7.23(m, 3H), 7.02-7.04(m, 3H), 5.65(s, 2H), 4.24(s, 2H), 4.09-4.12(t, 2H), 3.58-3.62(t, 2H), 3.59(s, 3H), 1.86-1.89(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.033분; LCMS MH+ 557.
실시예
113b: 8-(3-클로로-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(3-chloro-5-(trifluoromethoxy)benzyl)-7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 24.7 mg, 35.5% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.19-7.21(m, 2H), 7.12(s, 1H), 6.97-7.04(m, 4H), 5.67(s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.09-4.13(t, 2H), 3.60-3.63(t, 2H), 3.59(s, 3H), 1.86-1.90(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.044분; LCMS MH+ 557.
실시예
113c: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-8-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-8-(2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)benzyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
흰색 고체, 36.5 mg, 60.1% 수율: 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.22-7.24 (m, 2H), 7.10-7.13 (d, 1H), 7.04-7.06 (d, 2H), 6.90-6.98 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.07-4.11 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.58-3.61 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.85-1.88 (m, 2H). LCMS 체류 시간 2.914분; LCMS MH+ 553.
실시예
114: 1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-7-(pyridin-2-ylmethyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 39의 방법을 사용하여 제조하고, 에탄올로 분쇄함으로써 정제하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(136 mg, 81.6% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.638분; LCMS MH+ 461.
단계 2: 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(4-methoxybenzyl)-3-methyl-7-(pyridin-2-ylmethyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(2 mL)에 녹인 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(136 mg, 0.295 mmol) 용액에 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(2-(bromomethyl)pyridine hydrobromide)(112 mg, 0.442 mmol)를 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(102 mg, 0.738 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 65℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분리하였다. 유기층을 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 DCM/메탄올(45:1)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서 1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(96 mg, 59% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 1.791분; LCMS MH+ 552.
단계 3: 3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3-methyl-7-(pyridin-2-ylmethyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 39, 단계 3의 방법을 사용하여, 밝은 노란색 고체로서 타이틀 화합물인 3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(61 mg, 81.2% 수율)을 제조하였다. LCMS 체류 시간 1.276분; LCMS MH+ 432.
단계
4: 1
-(3-
하이드록시부틸
)-3-
메틸
-7-(피리딘-2-
일메틸
)-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
DMF(1 mL)에 녹인 3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(30 mg, 0.07 mmol) 용액에 3-하이드록시부틸 4-메틸벤젠설포네이트(25.6 mg, 0.105 mmol, 중간물질 33)를 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(14.5 mg, 0.105 mmol) 및 촉매량의 TBAI를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분리하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(11.2 mg, 32% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.38-8.39 (d, 1H), 7.65-7.69 (t, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.07-7.17 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.75-3.77 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.71-1.75 (m, 2H), 1.17-1.19 (d, 3H). LCMS 체류 시간 2.480분; LCMS MH+ 504.
실시예
115: 1-(3-하이드록시부틸)-2-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-7-(pyridin-2-ylmethyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 114, 단계 4의 방법을 사용하고, 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 1-(3-하이드록시부틸)-2-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(14.1 mg, 33.8% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.39-8.40 (d, 1H), 7.65-7.69 (t, 1H), 7.28-7.32 (t, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.16-7.19 (d, 1H), 7.08-7.12 (m, 3H), 5.72 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.21-4.24 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 1.79-1.82 (t, 2H), 0.55-0.58 (t, 2H), 0.34-0.37 (t, 2H). LCMS 체류 시간 2.609분; LCMS MH+ 516.
실시예
116: 7-(4-클로로벤질)-1-((2-하이드록시시클로펜틸)메틸)3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-((2-hydroxycyclopentyl)methyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 82의 방법을 사용하고, 예비적 HPLC로 정제하여 중간물질 9 및 72로부터 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-1-((2-하이드록시시클로펜틸)메틸)3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(20 mg, 33.1% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.62-7.58(t, 1H), 7.48(s, 1H), 7.44-7.42(m, 5H), 7.33-7.31(dd, 1H), 5.44(s, 2H), 4.43-4.42(d, 1H), 3.92-3.87(m, 1H), 3.81-3.71(m, 2H), 3.29(s, 3H), 2.21-2.16(m, 1H), 1.85-1.19(m, 6H). LCMS 체류 시간 3.307분; LCMS MH+ 565.
실시예
117: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxycyclobutyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 1-(3-(벤질옥시)시클로부틸)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플로오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-(benzyloxy)cyclobutyl)-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 52, 단계 1의 방법을 사용하고, DCM/메탄올(60:1)로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 1-(3-(벤질옥시)시클로부틸)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플로오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(110 mg, 50.1% 수율)을 제조하였다. LCMS 체류 시간 2.378분; LCMS MH+ 627.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시시클로부틸
)-3-
메틸
-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
메탄올에 녹인 1-(3-(벤질옥시)시클로부틸)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플로오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(110 mg, 0.175 mmol) 용액에 5% Pd/C(15 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 45 psi에서 수소화시켰다. 반응물을 여과 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC를 통하여 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(11 mg, 17.7% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.53-7.57 (t, 1H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.36-7.38 (d, 2H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.23-7.25 (d, 1H), 5.79-5.84 (m, 0.65H), 5.50 (s, 2H), 4.83-4.85 (m, 0.35H), 4.64-4.66 (m, 0.65H), 4.00-4.02 (m, 0.35H), 3.40(s, 3H), 3.16-3.19 (m, 1.3H), 2.88-2.91 (m, 0.7H), 2.66-2.70 (m, 0.7H), 2.25-2.30 (m, 1.3H). LCMS 체류 시간 3.131분; LCMS MH+ 537.
실시예
118: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxycyclobutyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 117, 단계 2의 방법을 사용하였으나 더욱 긴 수소화 시간을 사용하여 실시예 117의 생성물로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 생성물을 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(46 mg, 52.3% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.54-7.58 (t, 1H), 7.42-7.44 (d, 2H), 7.23-7.37 (m, 5H), 7.22-7.24 (d, 1H), 5.80-5.84 (m, 0.6H), 5.50 (s, 2H), 4.77-4.82 (m, 0.4H), 4.62-4.66 (m, 0.6H), 4.00-4.04 (m, 0.4H), 3.39(s, 3H), 3.16-3.23 (m, 1.2H), 2.83-2.91 (m, 0.8H), 2.68-2.73 (m, 0.8H), 2.25-2.31 (m, 1.2H). LCMS 체류 시간 2.961분; LCMS MH+ 503.
실시예
119: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxycyclobutyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
중간물질 9와 함께 실시예 82의 방법을 사용하고, 예비적 HPLC를 통해 정제하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시시클로부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(29 mg, 24.6% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.53-7.57 (t, 1H), 7.43-7.45 (d, 2H), 7.32-7.38 (m, 6H), 7.24-7.26 (dd, 1H), 5.52-5.56 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.21-4.24 (m, 0.4H), 3.42(s, 3H), 2.33-2.38 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.13-2.16 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 1H). LCMS 체류 시간 3.168분; LCMS MH+ 551.
실시예
120: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-(하이드록시메틸)시클로부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-(hydroxymethyl)cyclobutyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1:
벤질
3-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)시클로부탄카복실레이트(benzyl 3-(7-(4-
chlorobenzyl
)-3-methyl-2,6-
dioxo
-8-(3-(
trifluoromethoxy
)
phenoxy
)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl)cyclobutanecarboxylate)
중간물질 9 및 75와 함께 실시예 82의 방법을 사용하여 노란색 고체로서 타이틀 화합물인 3-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)시클로부탄카복실레이트(59 mg, 26.1% 수율)를 제조하였다. LCMS 체류 시간 1.981분; LCMS MH+ 655.
단계
2: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시메틸
)
시클로부틸
)-3-
메틸
-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
THF(3 mL)에 녹인 3-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)시클로부탄카복실레이트(50 mg, 0.09 mmol) 용액에 LAH(6.8 mg, 0.18 mmol)를 한번에(one portion) 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 조심스럽게 퀀칭하고 여과하였다. 여과액을 건조를 위해 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC를 통해 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-(하이드록시메틸)시클로부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(17 mg, 34.3% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CDCl3) δ 7.40-7.48 (m, 3H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.15-7.17 (d, 1H), 5.52-5.63 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.11-3.17 (q, 1H), 2.96-2.98 (m, 1H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.34-2.38 (m, 1H), 2.08-2.14 (m, 1H). LCMS 체류 시간 3.054분; LCMS MH+ 551.
실시예
121: 1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-7-(pyridin-2-ylmethyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 100의 방법을 사용하고 예비적 HPLC로 정제하여, 중간물질 57로부터 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-7-(피리딘-2-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(40 mg, 21.9% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.49-8.48(d, 1H), 7.88-7.81(t, 1H), 7.53-7.51(t, 1H), 7.45-7.43(d, 1H), 7.36-7.33(m, 3H), 7.23-7.19(d, 1H), 5.66(s, 2H), 4.14-3.98(m, 2H), 3.78-3.71(m, 1H), 3.46(s, 3H), 1.75-1.71(m, 2H), 1.19-1.18(d, 3H). LCMS 체류 시간 2.575분; LCMS MH+ 506.
실시예
122: 7-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-((5-chloropyridin-2-yl)methyl)-1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 100의 방법을 사용하고 예비적 HPLC로 정제하여, 중간물질 57로부터 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(40 mg, 21.9% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.47-8.46(d, 1H), 7.87-7.84(d, 1H), 7.57-7.46(t, 1H), 7.37-7.36(d, 1H), 7.25-7.22(m, 2H), 7.14-7.12(d, 1H), 5.64(s, 2H), 4.13-3.97(m, 2H), 3.78-3.72(m, 1H), 3.45(s, 3H), 1.75-1.69(m, 2H), 1.19-1.18(d, 3H). LCMS 체류 시간 2.944분; LCMS MH+ 540.
실시예
123: 7-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-((5-fluoropyridin-2-yl)methyl)-1-(3-hydroxybutyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 100의 방법을 사용하고 예비적 HPLC로 정제하여, 중간물질 57로부터 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(3-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(40 mg, 21.1% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.38-8.37(d, 1H), 7.66-7.51(m, 3H), 7.37-7.35(m, 2H), 7.24-7.22(d, 1H), 5.64(s, 2H), 4.12-3.97(m, 2H), 3.77-3.72(m, 1H), 3.45(s, 3H), 1.75-1.68(m, 2H), 1.19-1.18(d, 3H). LCMS 체류 시간 2.733분; LCMS MH+ 524.
실시예
124: 7-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-((5-fluoropyridin-2-yl)methyl)-1-(2-(1-hydroxycyclopropyl)ethyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 100의 방법을 사용하고 예비적 HPLC로 정제하여, 중간물질 58로부터 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-((5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(2-(1-하이드록시시클로프로필)에틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(25 mg, 33.7% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD)δ 8.49(d, 1H), 7.51-7.65(m, 3H), 7.36-7.39(m, 2H), 7.24(dd, 1H), 5.64(s, 2H), 4.22(t, 2H), 3.44(s, 3H), 1.81(t, 2H), 0.56(t, 2H), 0.35 (t, 2H). LCMS 체류 시간 2.894분; LCMS MH+ 536.
실시예
125: 7-(4-클로로벤질)-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-8-((5-메틸피리딘-3-일)옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-((5-methylpyridin-3-yl)oxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(2 mL)에 녹인 8-클로로-7-(4-클로로벤질)-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(30 mg, 0.08 mmol, 중간물질 78) 용액에 5-메틸피리딘-3-올(5-methylpyridin-3-ol)(12.36 mg, 0.12 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(15.66 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-8-((5-메틸피리딘-3-일)옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8 mg, 22.5%)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.35-8.42(d, 2H), 7.68(s, 1H), 7.38-7.48(m, 4H), 5.52(s, 2H), 4.01-4.14(m, 4H), 3.61-3.64(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.87-1.90(m, 2H), 1.22-1.26(m, 3H). LCMS 체류 시간 2.511분; LCMS MH+ 470.
실시예
126: 7-(4-클로로벤질)-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-8-(프로필설포닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-(propylsulfonyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 106의 방법을 사용하고, 예비적 HPLC로 정제하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-3-에틸-1-(3-하이드록시프로필)-8-(프로필설포닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7 mg, 16.3%)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.35-7.41 (m, 4H), 5.98 (s, 2H), 4.10-4.18 (m, 4H), 3.60-3.64(m, 2H), 3.40-3.44 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 4H), 1.32-1.36(m, 3H), 1.00-1.04 (m, 3H). LCMS 체류 시간 2.521분; LCMS MH+ 469.
실시예
127: 8-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 108의 방법을 사용하고 예비적 HPLC로 정제하여, 중간물질 63으로부터 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 8-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(39.4 mg, 30.1% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.66-7.68(d, 2H), 7.58(s, 1H), 7.44-7.46 (d, 2H), 7.36-7.40(m, 2H), 5.51(s, 2H), 4.10-4.13 (t, 2H), 3.60-3.63(t, 2H), 3.43(s, 3H), 1.87-1.90(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.268분; LCMS MH+ 559.
실시예
128: 7-(4-클로로벤질)-8-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1-(3-하이드록시프로필-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(4-fluoro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 108의 방법을 사용하고 예비적 HPLC로 정제하여, 중간물질 63으로부터 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-8-(4-플루오로-3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1-(3-하이드록시프로필-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(52.9 mg, 55.6% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ=7.55-7.56(m, 1H), 7.44-7.46(d, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.37-7.39(d, 2H), 5.50(s, 2H), 4.13-4.09 (t, 2H), 3.60-3.63(t, 2H), 3.42(s, 3H), 1.86-1.90(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.114분; LCMS MH+ 543.
실시예
129: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-8-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-8-(2-methoxy-5-(trifluoromethoxy)phenoxy)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 108의 방법을 사용하고 예비적 HPLC로 정제하여, 중간물질 63으로부터 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-8-(2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페녹시)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(56.5 mg, 43.5% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.50-7.52(d, 2H), 7.38-7.40(d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 5.49(s, 2H), 4.08-4.11 (t, 2H), 3.75(s, 3H), 3.59-3.62(t, 2H), 3.36(s, 3H), 1.85-1.89(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.066분; LCMS MH+ 555.
실시예
130: 7-벤질-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1-(3,3,3-trifluoropropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 100의 방법을 사용하고 예비적 HPLC로 정제하여, 중간물질 80으로부터 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-벤질-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(35.6 mg, 59.1% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.52-7.56(t, 1H), 7.44-7.46(d, 2H), 7.29-7.38 (m, 5H), 7.22-7.24 (d, 1H), 5.52(s, 2H), 4.27-4.30 (t, 2H), 3.42(s, 3H), 2.54-2.60(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.382분; LCMS MH+ 529.
실시예
131: 7-(5-클로로피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-((5-chloropyridin-2-yl)methyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1-(3,3,3-trifluoropropyl)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 100의 방법을 사용하고 예비적 HPLC를 통해 정제하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 7-(5-클로로피리딘-2-일)메틸)-3-메틸-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(18.7 mg, 29.1% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 8.52(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.84-7.87 (dd, 1H), 7.53-7.57 (t, 1H), 7.47-7.49 (d, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H), 7.22-7.24 (d, 1H), 5.63(s, 2H), 4.19-4.23 (t, 2H), 3.45(s, 3H), 2.50-2.55(m, 2H). LCMS 체류 시간 3.369분; LCMS MH+ 564.
실시예
132: 7-(4-플로로벤질)-8-(2-플루오로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-fluorobenzyl)-8-(2-fluorophenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(1 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-플루오로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(50 mg, 0.121 mmol, 중간물질 62) 용액에 2-플루오로페놀(16.4 mg, 0.146 mmol)을 첨가한 후, 포타슘 카보네이트(25.2 mg, 0.182 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분리하였다. 유기상을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 세척하고, 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-플로로벤질)-8-(2-플루오로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(19.8 mg, 36.9% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.52-7.56 (m, 2H), 7.43-7.45 (t, 1H), 7.2-7.38 (m, 3H), 7.08-7.13 (t, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.09-4.13 (t, 2H), 3.60-3.63 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.86-1.90 (m, 2H). LCMS 체류 시간 2.604분; LCMS MH+ 443.
표 4의 화합물은 실시예 132의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
277: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-p-톨릴-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-fluorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-p-tolyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
톨루엔(2 mL)과 에탄올(0.5 mL)에 녹인 8-브로모-7-(4-플루오로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(50 mg, 0.121 mmol, 중간물질 62) 용액에 p-톨릴보론산(p-tolylboronic acid)(19.7 mg, 0.145 mmol)을 첨가한 후, 소디움 카보네이트 수용액(0.5 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 질소 분위기하에서 3번 탈기하였다. 질소하에서 반응물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(7.5 mg, 0.006 mmol)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분리하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-p-톨릴-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(20.9 mg, 40.9% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.51-7.53 (d, 2H), 7.34-7.36 (d, 2H), 6.97-7.07 (m, 4H), 5.66 (s, 2H), 4.09-4.12 (t, 2H), 3.59-3.62 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.85-1.89 (m, 2H). LCMS 체류 시간 2.306분; LCMS MH+ 423.
표 5의 실시예들은 실시예 277의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
319: 7-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-((5-fluoropyridin-3-yl)methyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
DMF(5 mL)에 녹인 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(60 mg, 0.15 mmol, 중간물질 15) 용액에 3-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘(3-(chloromethyl)-5-fluoropyridine)(80 mg, 0.55 mmol), 포타슘 카보네이트(0.55 g, 0.6 mmol) 및 TBAI(2 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분리하였다. 유기상을 소디움 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(35 mg, 46% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 2.577분; LCMS MH+ 510.
실시예
320: 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-7-((6-methylpyridin-2-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 319의 방법을 사용하고, 예비적 HPLC를 통해 정제하여, 흰색 고체로서 타이틀 화합물인 1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-7-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(20 mg, 36.2% 수율)을 제조하였다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.60-7.56(t, 1H), 7.42-7.40(m, 2H), 7.27-7.25(d, 1H), 4.30-4.26(t, 2H), 4.13-4.10(t, 2H), 3.64-3.61(t, 2H), 3.44(s, 3H), 1.94-1.87(m, 4H), 1.02-0.980(t, 3H). LCMS 체류 시간 2.803분; LCMS MH+ 443.
표 6의 실시예들은 실시예 319의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
335: 7-(4-클로로벤질)-3-에틸-1(3-하이드록시프로필)-8-프로폭시-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-3-ethyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-propoxy-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
프로판올(5 mL)에 녹인 8-클로로-3-에틸-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(50 mg, 0.117 mmol, 중간물질 78) 용액에 소디움(10 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분리하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 조 생성물을 얻고, 이를 예비적 HPLC로 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-3-에틸-1(3-하이드록시프로필)-8-프로폭시-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(11.6 mg, 24.4% 수율)을 얻었다. 1 H-NMR (CD3OD) δ 7.24-7.29(s, 4H), 5.21(s, 2H), 4.39-4.42(t, 2H), 3.98-4.05(m, 4H), 3.49-3.53(m, 2H), 1.73-1.81(m, 4H), 1.20-1.23(m, 3H), 0.90-0.94(m, 3H). LCMS 체류 시간 2.881분; LCMS MH+ 421.
표 7의 실시예들은 실시예 335의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
348: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-옥소프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-3-methyl-1-(2-oxopropyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.25 g, 0.54 mmol, 중간물질 9), 포타슘 카보네이트(0.11 g, 0.80 mmol) TBAI(0.10 g) 및 1-클로로프로판-2-온(1-chloropropan-2-one)(0.040 mL, 0.59 mmol)을 DMF(3 mL)에 합하고, 1.5시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 유기 추출물을 1N 리튬 클로라이드(2 x 75 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 감압하에 증발시켜 회색을 띈 백색(off-white)의 고체를 얻었다. 상기 고체를 1% 메탄올/DCM으로 용출하는 25 gdml 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 이용하여 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-옥소프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.22 g, 79% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 4.433분 및 99% 순도, LCMS MH+ 523. 1 H NMR (DMSO-d6) d 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.40 (s, 2H), 4.73 (s, 2H) 3.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시예
349: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-3-methyl-1-((3-methylisoxazol-5-yl)methyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 348의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, LCMS 체류 시간 = 4.601분 및 99% 순도, LCMS MH+ 562. 1 H NMR (DMSO-d6) δ (DMSO-d6) δ 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.20 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
실시예
350: 에틸-2(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)아세테이트(Ethyl-2(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1
H
-purin-1-yl)acetate)
실시예 348의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, LCMS 체류 시간 = 4.697분 및 99% 순도, LCMS MH+ 553. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.58 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.12 (dd, 2H, J = 8 Hz 및 16 Hz), 3.30 (s, 3H). 1.18 (t, 3H, J = 8 Hz).
실시예
351: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(2-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-옥소프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.18 g, 0.35 mmol, 실시예 348)을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 소디움 보로하이드(0.040 g, 1.05 mmol)를 20분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 냉각 상태로 교반하였다. 상기 반응물을 감압하에서 용매를 제거한 후, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 밝은 금색 고체를 얻었다. 상기 고체를 1% 메탄올/DCM으로 용출하는 12 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.15 g, 79% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 4.280 분 및 97% 수율, LCMS MH+ 525. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 5H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.65 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.90-3.95 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.02 (d, 3H, J = 8 Hz).
실시예
352: (S
*
)-1-(4-
클로로벤질
)-3-
메틸
-2,6-
디옥소
-8-(3-
트리플루오로메톡시
)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)프로판-2일 아세테이트((S
*
)-1-(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1
H
-purin-1-yl)propan-2yl acetate)
및 (R
*
)-7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,6(3H,7H)-디온((R
*
)-7-(4-chlorobenzyl)-1-(2-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.25 g, 0.48 mmol) 실시예 351), 비닐 아세테이트(vinyl acetate)(0.15 mL, 1.67 mmol) 및 칸디다 안타르티카 아크릴 수지(candida antartica acrylic resin)("Novozym") (0.14 g)를 에틸 아세테이트(5 mL)에 합하고, 24시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켜 맑은 오일을 얻었다. 상기 오일을 20%에서 30%로의 아세테이트/헥산 기울기로 용출하는 25 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 (S*)-1-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)프로판-2일 아세테이트(0.12 g, 91% 수율), LCMS 체류 시간 = 4.448분 및 94% 수율, LCMS MH+ 567. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.42 (s, 2H), 5.10-5.19 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H, J = 4 Hz 및 12 Hz), 3.27 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 4 Hz); 및 맑은 오일로서 (R*)-7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,6(3H,7H)-디온(0.11 g, 88% 수율), LCMS 체류 시간 = 4.019분 및 95% 수율, LCMS MH+ = 525. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 5H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.65 (d, 1H, J = 4 Hz), 3.89-4.00 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.02 (d, 3H, J = 8 Hz)를 얻었다.
실시예
353: 2-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)-N-메틸아세트아미드(2-(7-(4-Chlorobenzyl)-3-methyl-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1
H
-purin-1-yl)-N-methylacetamide)
실시예 348의 방법을 사용하였으나, 15시간 동안 50℃에서 가열하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체 0.18 g, 63% 수율: LCMS 체류 시간 = 4.084분 및 99% 순도, LCMS MH+ 538. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.92-7.98 (m, NH), 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 5H), 7.29-7.34 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.57 (d, 3H, J = 4 Hz).
실시예
354: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(티아졸-5-일메틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-3-methyl-1-(thiazol-5-ylmethyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 348의 방법을 사용하였으나, 3시간 동안 50℃에서 가열하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체 0.088 g, 29% 수율: LCMS 체류 시간 = 4.552분 및 99% 순도, LCMS MH+ 564. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 5H), 7.30 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.43 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.29 (s, 3H).
실시예
355: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시-2-메틸펜틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(2-hydroxy-2-methylpentyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-옥소프로필)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.25 g, 0.48 mmol, 실시예 348)을 THF(6 mL)에 용해시켜 0℃로 냉각하고, THF(0.36 mL, 0.72 mmol)에 녹인 2.0 M 프로필 마그네슘 브로마이드(propyl magnesium bromide)를 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 15분간 냉각 상태로 교반한 후, 상온으로 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 20% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 25 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 맑은 오일로서 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시-2-메틸펜틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.88 g, 32% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 4.792분 및 98% 순도, LCMS MH+ = 567. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 5H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.23 (s, 1H) 3.92-4.02 (dd, 2H, J = 4 Hz 및 16 Hz), 3.29 (s, 3H), 1.30-1.41 (m, 4H), 0.99 (s, 3H), 0.80 (t, 3H, J = 8 Hz).
실시예
356: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-trifluoromethoxy)phenoxy)-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-2,6(3H,7H)-디온(3.73 g, 7.99 mmol, 중간물질 9) 및 포타슘 카보네이트(1.66 g, 11.99 mmol)를 DMF(56 mL)에 합하고, (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란((3-bromopropoxy)(tert-butyl)dimethylsilane)(2.43 g, 9.59 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃ 에서 가열하였다. 3시간 동안 가열한 후, 반응물을 냉각하고, 물(200 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 1N 리튬 클로라이드(2 x 100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 밝은 금색 오일로서 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(5.7 g, 조 생성물)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 5.646분 및 90% 순도, LCMS MH+ 639.
단계 2: 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(5.7 g 조 생성물, 7.99 mmol)을 에탄올(40 mL)에 용해시키고, 6N HCl 수용액(4 mL)을 첨가하였다. 맑은 용액을 상온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 감압하에서 증발시키고, 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 맑은 오일을 얻었다. 상기 오일을 1:1 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 80 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 흰색 결정형 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(3.8 g, 90.9% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.955분 및 100% 순도, LCMS MH+ 525. 1HNMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 4H), 7.41(m, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.44 (t, OH, J = 1 Hz), 3.92 (t, 2H, J = 1 Hz), 3.41 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.68 (m, 2H).
실시예
357: 1-(3-아미노프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-Aminopropyl)-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione hydrochloride)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1.0 g, 2.14 mmol, 중간물질 9), 2-(3-브로모프로필)이소인돌린-1,3-디온(2-(3-bromopropyl)isoindoline-1,3-dione)(0.63 g, 2.36 mmol), 포타슘 카보네이트(0.44 g, 3.21 mmol) 및 TBAI(0.040 g)를 DMF(20 mL)에 합하고, 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고, 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 1N 리튬 클로라이드(2 x 100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 맑은 오일을 얻었다. 상기 오일을 25%에서 50%로의 아세테이트/헥세인의 기울기로 용출하는 80 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1.4 g, 100% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 4.660분 및 100% 순도, LCMS MH+ 654. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.78-7.83 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.41 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.32 (dd, 4H, J = 12 Hz 및 28 Hz), 7.10-7.23 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 4.05-4.14 (m, 2H), 3.76 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38 (s, 3H), 2.01-2.11 (m, 2H).
단계 2: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1.4 g, 2.14 mmol)을 에탄올에 녹여 슬러리화시키고, 하이드라진 하이드레이트(hydrazine hydrate (0.42 mL, 8.56 mmol))를 첨가하고, 반응물을 환류하에 가열하였다. 환류하에 상기 반응물을 맑은 용액으로 변화시키고, 30분 후 흰색 덩어리가 생겼다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하고, DCM(3 x 75 mL)으로 추출하였다. 화합한 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 상기 오일을 10% 메탄올/DCM으로 용출하는 40 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 밝은 황갈색(tan) 고체를 얻었다. 상기 고체를 DCM(5 mL)에 용해시키고, 과량의 1N HCl/디에틸 에테르를 첨가하였다. 감압하에 용매를 제거하여 황갈색 고체로서 1-(3-아미노프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.87 g, 49% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 2.802분 및 97% 순도, LCMS MH+ 524. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.91-8.11 (brd s, NH2 및 HCl), 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.38-7.48 (m, 6H), 7.31 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.43 (s, 2H), 3.93 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.29 (s, 3H), 2.73-2.85 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H).
실시예
358: 1
-(2-
아미노에틸
)-7-(4-
클로로벤질
)-3-
메틸
-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 하이드로클로라이드(1-(2-Aminoethyl)-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione hydrochloride)
실시예 357의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.062 g, 33% 수율: LCMS 체류 시간 = 2.802분 및 99% 순도, LCMS MH+ 510. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.82-7.99 (brd s, NH2 및 HCl), 7.62 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.38-7.48 (m, 6H), 7.31 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.11 (m, 2H) 3.29 (s, 3H), 2.99-2.15 (m, 2H).
실시예
359: N-(3-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6(3H,7H)-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)프로필)아세트아미드(N-(3-(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl)propyl)acetamide)
노트북: C5-0249-047
1-(3-아미노프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.10 g, 0.19 mmol, 실시예 357) 및 TEA(0.80 mL, 0.57 mmol)를 THF(1 mL)에 합하였다. 아세틸 클로라이드(0.28 mL, 0.42 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 오일을 얻었다. 상기 오일을 5% 메탄올/DCM으로 용출하는 2000 미크론의 예비적 TLC 플레이트로 정제하였다. 표적 밴드를 플레이트에서 긁어내고, 용리액을 사용하여 실리카 겔로 용출하여 밝은 황갈색 고체로서 N-(3-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6(3H,7H)-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)프로필)아세트아미드(0.053 g, 49% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.789분 및 99% 순도, LCMS MH+ 566. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.78-7.82 (m, 1H), 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 5H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.42 (s, 2H), 3.87 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.28 (s, 3H), 2.04 (dd, 2H, J = 4 Hz 및 12 Hz), 1.78 (s, 3H), 1.61-1.70 (m, 2H).
실시예
360: N-(3-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)프로필)메탄설폰아미드(N-(3-(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl)propyl)methanesulfonamide)
1-(3-아미노프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.10 g, 0.19 mmol, 실시예 357) 및 TEA(0.80 mL, 0.57 mmol)를 THF(1 mL)에 화합하였다. 메탄설포닐 클로라이드(Methanesulfonyl chloride)(0.30 mL, 0.38 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 오일을 얻었다. 상기 오일을 5% 메탄올/DCM으로 용출하는 1000 미크론의 예비적 TLC 플레이트를 사용하여 정제하여 황갈색 고체로서 N-(3-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)프로필)메탄설폰아미드(0.045 g, 39% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 = 4.048분 및 99% 순도, LCMS MH+ 602. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 5H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.96 (t, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.91 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.29 (s, 3H), 2.96 (dd, 2H, J = 4 Hz 및 12 Hz), 2.87 (s, 3H), 1.69-1.79 (m, 2H).
실시예
361: 2-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)아세트산(2-(7-(4-Chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1
H
-purin-1-yl)acetic acid)
단계 1: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1.0 g, 2.14 mmol, 중간물질 9), tert-부틸-2-브로모아세테이트(tert-butyl 2-bromoacetate)(0.34 mL, 2.36 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.45 g, 3.21 mmol)을 DMF(20 mL)에 화합하고, 2시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고, 물(200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 1N 리튬 클로라이드(2 x 100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 맑은 오일로서 tert-부틸-2-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)아세테이트(tert-butyl-2-(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl)acetate)(1.24 g, 100% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 = 4.817분 및 97% 순도, LCMS MH+ 581.
단계 2: tert-부틸-2-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)아세테이트(0.20 g, 0.34 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, TFA(0.26 mL, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 상온에서 교반한 후, 감압하에 증발시켜 2-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)아세트산(0.18 g, 100% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.915분 및 97% 순도, LCMS MH+ 525. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.41 (s, 4H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.30 (s, 3H).
실시예
362: 2-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)-N-프로필아세트아미드(2-(7-(4-Chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1
H
-purin-1-yl)-N-propylacetamide)
2-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)아세트산(0.25 g, 0.48 mmol, 실시예 361) 및 CDI(0.93 g, 0.57 mmol)를 DMF(4 mL)에 화합하고, 20분간 상온에서 교반하였다. 프로판-1-아민(propan-1-amine)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 물(100 mL)에 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 1N 리튬 클로라이드(2 x 75 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 흰색 고체를 얻었다. 상기 고체를 1% 메탄올/DCM으로 용출하는 25 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 흰색 고체로서 2-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)-N-프로필아세트아미드(0.13 g, 47% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 = 4.070분 및 99% 순도, LCMS MH+ 566. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.99 (t, NH), 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 5H), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.00 (dd, 2H, J = 8 Hz 및 16 Hz), 1.34-1.45 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, J = 8 Hz).
실시예
363: 7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-옥소부틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-3-methyl-1-(2-oxobutyl)-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 348의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.49 g, 85% 수율: LCMS 체류 시간 = 4.408분 및 99% 순도, LCMS MH+ 537. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.60 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 5H), 7.30-7.33 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.55 (dd, 2H, J = 8 Hz 및 16 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 8 Hz).
실시예
364: 7-(4-클로로벤질)-8-에톡시-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-8-ethoxy-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
단계 1: 소디움(0.35 g, 15.03 mmol)을 에탄올(30 mL)에 용해시키고, 8-브로모-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1.63 g, 3.01 mmol, 중간물질 77)을 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 감압하에 건조를 위해 증발시키고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 증발시켜 밝은 금색 오일로서 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-8-에톡시-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1.5 g, 100% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 5.317분 및 95% 순도, LCMS MH+ 507.
단계 2: 7-(4-클로로벤질)-8-에톡시-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1.5 g, 3.01 mmol)을 에탄올(20 mL)에 화합하고, 6N HCl 수용액(4 mL)을 첨가하였다. 맑은 용액을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 물(150 mL)로 희석하고, DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 증발시켜 회색을 띈 백색 고체를 얻었다. 상기 고체를 2% 메탄올/DCM으로 용출하는 80 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-8-에톡시-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1.0 g, 84% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.173분 및 98% 순도, LCMS MH+ 393. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (dd, 4H, J = 4 Hz 및 12 Hz), 5.20 (s, 2H), 4.47 ( dd, 2H, J = 8 Hz 및 16 Hz), 4.43 (t, 1H, J = 4 Hz)), 3.88 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.40 (dd, 2H, J = 4 Hz 및 12 Hz), 3.36 (s, 3H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 8 Hz).
실시예
365: 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(2-hydroxybutyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1-(2-옥소부틸)-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.44 g, 0.82 mmol, 실시예 363)을 메탄올(8 mL)과 DCM(1 mL)에 용해시킨 후 0℃로 냉각하였다. 소디움 보로하이드라이드(0.93 g, 2.46 mmol)를 20분에 걸쳐 소량씩 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 냉각 상태로 교반하였다. 상기 반응 용매를 감압하에 제거한 후, 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 맑은 오일을 얻었다. 상기 오일을 1% 메탄올/DCM으로 용출하는 40 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(2-하이드록시부틸)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.32 g, 73% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 4.265분 및 97% 순도, LCMS MH+ 539. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.59 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 5H), 7.30 (d, 1H, J = 12 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.56 (d, 1H, J = 4 Hz), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.23-1.41 (m, 2H).
실시예
366: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(
프로필아미노
)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
하이드로클로라이드
(7-(4-
Chlorobenzyl
)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(propylamino)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione hydrochloride)
단계 1: 8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.25 g, 0.46 mmol, 중간물질 77) 및 프로판-1-아민(propan-1-amine)(1.44 mL, 9.2 mmol)을 에탄올(5 mL)에 화합하고, 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고, 물(75 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 증발시켜 밝은 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 20% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 25 g 실리카 겔 컬럼을 사용하여 정제하여 흰색 고체로서 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(프로필아미노)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.15 g, 63% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 5.013분 및 97% 순도, LCMS MH+ 520.
단계 2: 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(프로필아미노)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.15 g, 0.29 mmol)을 에탄올(3 mL)에 용해시키고, 6N HCl 수용액(0.5 mL)을 첨가하였다. 맑은 용액을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 용매를 감압하에 제거하여 흰색 거품으로 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(프로필아미노)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 하이드로클로라이드(0.13 g, 100% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.021분 및 99% 순도, LCMS MH+ 406. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.31 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 42 Hz), 6.15-6.48 (brd s, NH2 및 HCl), 5.30 (s, 2H), 3.84 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.34 (s, 3H), 3.26 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.59-1.68 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 2H), 0.81 (s, 3H, J = 8 Hz).
실시예
367: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-프로폭시-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-propoxy-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 364의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.14 g, 78% 수율: LCMS 체류 시간 = 2.914분 및 98% 순도, LCMS MH+ 379. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (dd, 4H, J = 12 Hz 및 40 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.36-4.44 (m, 3H), 3.89 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.41 (dd, 2H, J = 4 Hz 및 12 Hz), 3.35 (s, 3H), 1.62-1.78 (m, 4H), 0.88 (t, 3H, J = 8 Hz).
실시예
368: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-8-메톡시-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-8-methoxy-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 364의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.14 g, 78% 수율: LCMS 체류 시간 = 2.914분 및 98% 순도, LCMS MH+ 379. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 48 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.42 (t, 1H, J = 4 Hz), 4.08 (s, 3H), 3.88 (t, 2H, J = 8 Hz)), 3.38-3.43 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.62-1.70 (m, 2H).
실시예
369: 8-부톡시-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-Butoxy-7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 364의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.15 g, 77% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.690분 및 97% 순도, LCMS MH+ 421. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 4 Hz 및 12 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.43 ( m, 3H), 3.89 (t, 1H, J = 8 Hz)), 3.41 (dd, 2H, J = 4 Hz 및 12 Hz), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.25-1.36 (m, 2H), 0.86 (t, 3H, J = 8 Hz).
실시예
370: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-8-이소프로폭시-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-8-isopropoxy-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 364의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.056 g, 30% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.355분 및 94% 순도, LCMS MH+ 407. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.36 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 48 Hz), 5.19 (s, 2H), 5.12-5.18 (m, 1H), 4.44 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.80 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.34 (d, 6H, J = 8 Hz).
실시예
371: 7
-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-8-(2-
모폴리노에톡시
)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온
하이드로클로라이드
(7-(4-
Chlorobenzyl
)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(2-morpholinoethoxy)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione hydrochloride)
단계 1: 소디움(0.053 g, 2.31 mmol)을 2-모폴리노에탄올(2-morpholinoethanol)(5 mL)에 용해시키고, 8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.25 g, 0.46 mmol, 중간물질 77)을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 물(75 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 맑은 오일로서 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(2-모폴리노에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.27 g, 100% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 2.990분 및 96% 순도, LCMS MH+ 592.
단계 2: 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(2-모폴리노에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.27 g, 0.46 mmol)을 에탄올(5 mL)과 6N HCl 수용액(1 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 메탄올(3 x 10 mL)로 공비혼합(azeotroped)하였다. 고형 잔여물을 메탄올(5 mL)로 연마하고 여과하였다. 흰색 고체를 디에틸 에테르(2 x 10 mL)로 세척하고, 고진공으로 건조시켜 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(2-모폴리노에톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 하이드로클로라이드(0.14 g, 57% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 = 1.908분 및 95% 순도, LCMS MH+ 478. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 11.54 (s, HCl), 7.38 (dd, 4H, J = 12 및 28 Hz), 5.33 (2, 2H), 4.82-4.89 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 5H), 3.06 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H).
실시예
372: 7
-(4-
클로로벤질
)-8-(2-(디메틸아미노)
에톡시
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온 하이드로클로라이드(7-(4-Chlorobenzyl)-8-(2-(dimethylamino)ethoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione hydrochloride)
실시예 371의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.153 g, 95% 수율: LCMS 체류 시간 = 1.837분 및 94% 순도, LCMS MH+ 436. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 10.70 (s, HCl), 7.37-7.42 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 4.77-4.83 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 3H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.40-3.44 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.50 (s, 6H), 1.62-1.72 (m, 2H).
실시예
373: 7-(4-클로로벤질)-8-(시클로펜틸옥시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-chlorobenzyl)-8-(cyclopentyloxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
단계 1: 시클로펜탄올(cyclopentanol)(0.21 mL, 2.31 mmol)을 THF(5 mL)에 용해시키고, 소디움 하이드라이드(0.092 g 중 60%, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.25 g, 0.46 mmol, 중간물질 77)을 첨가하고, 반응물을 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 금색 오일로서 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-8-(시클로펜틸옥시)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propyl)-7-(4-chlorobenzyl)-8-(cyclopentyloxy)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(0.25 g, 100% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 5.843분 및 71% 순도, LCMS MH+ 547.
단계 2: 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-8-(시클로펜틸옥시)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.25 g, 0.46 mmol)을 에탄올(5 mL)에 용해시키고, 6N HCl 수용액(1 mL)을 첨가하였다. 맑은 용액을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 에틸 아세테이트로 용출하는 2000 미크론의 예비적 TLC 플레이트를 사용하여 정제하였다. 표적 밴드를 플레이트에서 긁어내고, 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔로 용출하고, 감압하에 증발시켜 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-8-(시클로펜틸옥시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.028 g, 14% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.656분 및 98% 순도, LCMS MH+ 433. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 12 및 48 Hz), 5.34-5.40 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.42 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.89 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.55- 1.93 (m, 8H).
실시예
374: 7-(4-클로로벤질)-8-(시클로헥실옥시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-8-(cyclohexyloxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 373의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.86 g, 42% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.929분 및 97% 순도, LCMS MH+ 447. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.35 (dd, 4H, J = 12 Hz 및 36 Hz), 5.20 (s, 2H), 4.92-4.99 (m, 1H), 4.42 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.99 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.50-1.72 (m, 6H), 1.20-1.45 (m, 4H).
실시예
375: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(펜틸옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(pentyloxy)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 373의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.13 g, 63% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.886분 및 98% 순도, LCMS MH+ 435. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 44 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.36-4.49 (m, 3H), 3.99 (t, 3H, J = 8 Hz), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.62-1.72 (m, 4H), 1.16-1.30 (m, 4H), 0.82 (t, 3H, J = 8 Hz).
실시예
376: 7-(4-클로로벤질)-8-(시클로펜틸메톡시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-8-(cyclopentylmethoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 373의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.13 g, 63% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.970분 및 95% 순도, LCMS MH+ 447 및 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 44 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.42 (brd s, 1H), 4.31 (d, 2H, J = 4 Hz), 3.89 (t, 3H, J = 8 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.23-2.35 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 4H), 1.44-1.59 (m, 4H), 1.16-1.28 (m, 2H).
실시예
377: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-((6-methylpyridin-3-yl)methoxy)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 373의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.087 g, 44% 수율: LCMS 체류 시간 = 2.255분 및 97% 순도, LCMS MH+ 470. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.34 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 44 Hz), 5.21 (s, 2H), 4.36-4.49 (m, 3H), 3.99 (t, 3H, J = 8 Hz), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.62-1.72 (m, 4H), 1.16-1.30 (m, 4H), 0.82 (t, 3H, J = 8 Hz).
실시예
378: 에틸 2-(7-(4-
클로로벤질
)-1-(3-
하이드록시프로필
)-3-
메틸
-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)아세테이트(Ethyl 2-(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1
H
-purin-8-yl)acetate)
단계 1: 디에틸 말론에이트(diethyl malonate)(0.35 mL, 2.31 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 소디움 하이드라이드(오일 중 60%, 0.74 g, 1.85 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.50 g, 0.92 mmol, 중간물질 77)을 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 1N 리튬 클로라이드(2 x 100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 20% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 25 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 맑은 오일로서 디에틸-2-(1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)말론에이트(diethyl-2-(1-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propyl)-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl)malonate)(0.23 g, 40% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 = 5.015분 및 95% 순도, LCMS MH+ 621. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.27 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 72 Hz), 5.62 (d, 2H, J = 12 Hz), 5.54 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 3.90-4.03 (m, 6H), 3.62 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.37 (s, 3H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.08 (t, 6H, J = 8 Hz), 0.80 (s, 9H).
단계 2: 디에틸-2-(1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)말론에이트(0.23 g, 0.36 mmol)를 18% HCl 수용액(3 mL)에 슬러리화시키고, 3시간 동안 환류하에 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔여물을 고진공으로 건조시켜 황갈색 고체로서 2-(7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2.6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)아세트산(2-(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl)acetic acid) (0.14 g, 100% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 2.318분 및 70% 순도, LCMS MH+ 407.
단계 3: 조 생성물 2-(7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2.6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)아세트산(0.14 g, 0.36 mmol)을 에탄올(5 mL) 및 진한 황산(1 방울)에 용해시켰다. 반응물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 감압하에 증발시켜 에탄올을 제거한 후 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 밝은 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 12 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하고, 20% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하여 밝은 황갈색 고체로서 에틸 2-(7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)아세테이트(0.062 g, 40% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 = 2.804분 및 99% 순도, LCMS MH+ 435. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.21 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 84 Hz), 5.57 (s, 2H), 4.11-4.23 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 8 Hz).
실시예
379: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)benzyl)-1
H
-purine-2,6(3
H
, 7
H
)-dione)
단계 1: DMF(5 mL)에 녹인 에틸-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트(ethyl-2-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)acetate)(1.03 g, 4.15 mmol)에 소디움 하이드라이드(오일 중 60%, 0.15 g, 3.69 mmol)를 소량씩 첨가하고, 어두운 금색 용액을 20분간 상온에서 교반하였다. 8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.50 g, 0.92 mmol, 중간물질 77)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 1N 리튬 클로라이드(2 x 100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 10% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 40 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 밝은 금색 오일로서 에틸-2-(1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트(ethyl-2-(1-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propyl)-7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl)-2-(3-trifluoromethoxy)phenyl)acetate)(0.54 g, 82% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 = 5.407분 및 99% 순도, LCMS MH+ 709.
단계 2: 에틸-2-(1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트를 6N HCl(6 mL)에 슬러리화시키고, 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 용액을 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하고, DCM(3 x 100 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 밝은 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 20% 에틸 아세테이트/헥세인에서 100% 에틸 아세테이트의 기울기로 용출하는 12 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 맑은 오일로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.088 g, 60% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.623분 및 98% 순도, LCMS MH+ 523. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.33 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.05-7.18 (m, 5H), 5.61 (s, 2H), 4.41 (t, 1H, J = 4 Hz), 4.24 (s, 2H), 3.89 (t, 2H, J = 12 Hz), 3.40 (s, 3H), 3.38-3.43 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H).
실시예
380: 에틸-2-(7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트(Ethyl-2-(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1
H
-purin-8-yl)-2-(3-trifluoromethoxy)phenyl)propanoate)
소디움(0.025 g, 1.07 mmol)을 에탄올(3 mL)에 용해시키고, 에틸-2-(1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트(0.33 g, 0.47 mmol, 실시예 379, 단계 1)를 첨가하였다. 반응물을 10분간 교반하고, 메틸 아이오다이드(methyl iodide)(0.29 mL, 4.7 mmol)와 상기 반응물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 감압하에 증발시키고, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 20% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 25 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 흰색 거품으로서 에틸-2-(7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트(0.17 g, 67% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.263분 및 99% 순도, LCMS MH+ 609. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.06-7.24 (m, 5H), 6.73 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.14 (s, 2H), 4.39 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 8 Hz).
실시예
381: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
단계 1: 실시예 378, 단계 1의 방법을 사용하여 중간물질 77과 에틸 3-트리플루오로메틸페닐아세테이트(ethyl 3-trifluoromethylphenylacetate)로부터 노란색 거품으로서 에틸-2-(1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(0.45 g, 70% 수율)를 제조하였다. LCMS 체류 시간 = 5.334 및 87% 순도, LCMS MH+ 693.
단계 2: 실시예 379, 단계 2의 방법을 사용하여 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온을 제조하였다. 맑은 오일, 0.032 g, 44% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.523분 및 99% 순도, LCMS MH+ 507. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.65-7.75 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.17 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 68 Hz), 5.53 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.90 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.40 (s, 3H), 3.37-3.45 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H).
실시예
382: 에틸 2-(7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(Ethyl 2-(7-(4-
chlorobenzyl
)-1-(3-
hydroxypropyl
)-3-methyl-2,6-
dioxo
-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl)-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetate)
에틸-2-(1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(0.050 g, 0.72 mmol, 실시예 381, 단계 1)를 에탄올(3 mL)에 용해시키고, 6N HCl(0.3 mL)을 첨가하였다. 맑은 용액을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 용매를 감압하에 제거하고, DCM(3 mL)을 첨가하고, 50% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 2000 미크론의 예비적 TLC 플레이트상에 직접 점을 찍었다. 표적 밴드를 플레이트로부터 긁어내고, 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔로 용출하고, 감압하에 용매를 제거하여 흰색 거품으로서 에틸 2-(7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트(0.025 g, 50% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.731분 및 96% 순도, LCMS MH+ 579. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.55-7.65 (m, 3H), 7.48 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.12 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 72 Hz), 5.69 (dd, 2H, J = 16 Hz 및 32 Hz), 4.40 (brd s, 1H), 4.05 (dd, 2H, J = 8 Hz 및 16 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.41 ( s, 3H), 1.61-1.69 (m, 2H).
실시예
383: 에틸 2-(7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트(Ethyl 2-(7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl)-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)propanoate)
실시예 380의 방법을 사용하여 실시예 381, 단계 1로부터 에틸 2-(7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트를 제조하였다. 밝은 노란색 거품, 0.13 g, 61% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.999분 및 96% 순도, LCMS MH+ 593. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.51 (s, 2H), 7.40 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.90 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 92 Hz), 5.15 (s, 2H), 4.39 (t, 1H), 3.98-4.07 (m, 2H), 3.84-3.95 (m, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.59-1.78 (m, 2H), 1.12 (t, 3H, J = 8 Hz).
실시예
384: 2-(7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세토니트릴(2-(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1
H
-purin-8-yl)-2-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)acetonitrile)
단계 1: 2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세토니트릴(2-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)acetonitrile)(0.84 g, 4.15 mmol)에 소디움 하이드라이드(오일 중 60%, 0.15 g, 3.69 mmol)를 소량씩 첨가하고, 15분에 걸쳐 상온에서 교반하였다. 8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.50 g, 0.92 mmol, 중간물질 77)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 1N 리튬 클로라이드(2 x 75 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 증발시켜 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 10% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 25 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 밝은 노란색 거품으로서 2-(7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세토니트릴(0.58 g, 95% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 5.265분 및 90% 순도, LCMS MH+ 662.
단계 2: 2-(1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-트리플루오로메톡시)페닐)아세토니트릴(0.20 g, 0.30 mmol)을 에탄올(5 mL)에 용해시키고, 6N HCl 수용액(1 mL)을 첨가하였다. 맑은 용액을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석하고, DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 20%에서 50% 에틸 아세테이트/헥세인의 기울기로 용출하는 25 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 흰색 거품으로서 2-(7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)아세토니트릴(0.082 g, 50% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.709분 및 97% 순도, LCMS MH+ 548. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.34 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.05-7.25 (m, 5H), 6.88 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.54 (dd, 2H, J = 12 Hz 및 80 Hz), 4.18 (t, 2H, J = 8 Hz). 3.64 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.13 (t, 1H, J = 8 Hz), 1.85-1.93 (m, 2H).
실시예
385: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(1-(3-트리플루오로메톡시)페닐)에틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(1-(3-trifluoromethoxy)phenyl)ethyl-1
H
-purine- 2,6(3
H
,7
H
)-dione)
에틸-2-(7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트(0.14 g, 0.23 mmol, 실시예 380)을 6N HCl(6 mL)에 슬러리화시키고, 15시간 동안 환류하에 가열하였다. 맑은 용액을 냉각하고, 물(75 mL)로 희석하고, DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 증발시켜 맑은 오일을 얻었다. 상기 오일을 50% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 2000 미크론의 예비적 TLC 플레이트를 사용하여 정제하여 흰색 거품으로서 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(1-(3-트리플루오로메톡시)페닐)에틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.026 g, 22% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 4.029분 및 96% 순도, LCMS MH+ 537. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.20-7.30 (m, 3H), 7.09 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.00-7.05 (m, 2H), 6.91 (d, 2H, J = 12 Hz), 5.38 (dd, 2H, J = 16 Hz 및 100 Hz), 4.18 ( t, 2H, J = 8 Hz), 4.00-4.09 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.39 (t, 1H, J = 4 Hz), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.66 (d, 3H, J = 8 Hz).
실시예
386: 7-(4-클로로벤질)-8-(2-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-8-(2-hydroxy-1-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)ethyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
에틸 2-(1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)-2-(3-트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트(0.25 g, 0.352 mmol, 실시예 379, 단계 1)를 THF(4 mL)에 용해시키고, 소디움 보로하이드라이드(0.080 g, 2.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15분간 환류시킨 후, 메탄올(2 mL)을 컨덴서를 통해 한 방울씩 첨가하였다. 15분간 더 환류시킨 후, 상기 반응물을 냉각하고, pH가 1일 될 때까지 6N HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, DCM(3 x 75 mL)으로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 상기 오일을 5%에서 10%로 메탄올/DCM의 기울기를 사용하여 용출하는 25 g 실리카 겔 컬럼을 사용하여 정제하여 흰색 거품으로서 7-(4-클로로벤질)-8-(2-하이드록시-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.030 g, 13% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 2.665분 및 98% 순도, LCMS MH+ 553. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.25-7.30 (m, 2H), 7.03 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 91 Hz), 7.11(d, 1H, J = 8 Hz), 6.99-7.02 (m, 1H), 5.26-5.57 (dd, 2H, J = 16 Hz 및 91 Hz), 5.30 (s, 1H), 4.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.04-4.10 (m, OH), 3.67 (s, 3H), 3.46-3.50 (m, 3H), 3.20-3.27 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 2H).
실시예
387: 7-(4-클로로벤질)-8-(1-하이드록시에틸)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-8-(1-hydroxyethyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
단계 1: 8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.25 g, 0.46 mmol, 중간물질 77)을 THF(5 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. 헥세인(0.20 mL, 0.51 mmol)에 녹인 2.5 M n-부틸리튬(n-butyllithium)을 맑은 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 반응물을 5분간 냉각 상태로 교반하고, 아세트알데히드(0.13 mL, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온으로 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 50% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 두 개의 1000 미크론의 예비적 TLC 플레이트를 사용하여 정제하였다. 표적 밴드를 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압하에 용매를 증발시켜 맑은 오일로서 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-8-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propyl)-7-(4-chlorobenzyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(0.052 g, 30% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 4.490분 및 97% 순도, LCMS MH+ 507.
단계 2: 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-8-(1-하이드록시에틸)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.052 g, 0.10 mmol)을 에탄올(2 mL)에 용해시키고, 6N HCl 수용액(0.5 mL)을 첨가하였다. 맑은 용액을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 물(25 mL)로 희석하고, DCM(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 화합한 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 50% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 2000 미크론의 예비적 TLC 플레이트를 사용하여 정제하였다. 표적 밴드를 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압하에 용매를 제거하여 맑은 오일로서 7-(4-클로로벤질)-8-(1-하이드록시에틸)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.012 g, 29% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 2.429분 및 96% 순도, LCMS MH+ 393. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.25 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 64 Hz), 5.65 (dd, J = 12 Hz 및 40 Hz), 4.91-4.97 (m, 1H), 4.19 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.51-3.55 (m, 2H), 2.52 (d, 1H, J = 4 Hz), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.57 (d, 3H, J = 4 Hz).
실시예
388: 7-(4-클로로벤질)-8-(1-하이드록시-2-메틸프로필)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-8-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
단계 1: 8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.50 g, 0.923 mmol, 중간물질 77)을 THF(5 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. THF(0.35 mL, 0.877 mmol)에 녹인 2.5 M n-부틸리튬을 맑은 용액에 천천히 한 방울씩 첨가한 후, 이소부티랄데히드(isobutyraldehyde)(0.42 mL, 4.61 mmol)를 즉시 첨가하였다. 반응물을 상온으로 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(75 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 상기 오일을 10%에서 30%로의 에틸 아세테이트/헥세인의 기울기로 용출하는 25 g 실리카 컬럼을 사용하여 정제하여 밝은 금색 오일로서 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-8-(1-하이드록시-2-메틸프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propyl)-7-(4-chlorobenzyl)-8-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(0.20 g, 40% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 4.923분 및 98% 순도, LCMS MH+ 535.
단계 2: 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-8-(1-하이드록시-2-메틸프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.19 g, 0.355 mmol)을 에탄올(5 mL)에 용해시키고, 6N HCl(0.5 mL)을 첨가하였다. 맑은 용액을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 물(75 mL)로 희석하고, DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 흰색 고체를 얻었다. 상기 고체를 디에틸 에테르(4 mL)에 슬러리화시키고, 이를 수집하여 흰색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-8-(1-하이드록시-2-메틸프로필)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.085 g, 56% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.263분 및 94% 순도, LCMS MH+ 421. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.23 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 68 Hz), 5.59 (dd, 2H, J = 16 Hz 및 40 Hz), 4.43 (t, 1H, J = 8 Hz). 4.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.59 (s, 3H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 1H), 2.48 (d, 1H, J = 8 Hz), 2.08-2.16 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.03 (d, 3H, J = 8 Hz), 0.82 (d, 3H, J = 8 Hz).
실시예
389: 7-(4-클로로벤질)-8-(3-클로로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-8-(3-chlorophenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
단계 1: 8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.50 g, 0.92 mmol, 중간물질 77), 포타슘 카보네이트(0.255 g, 1.85 mmol) 및 3-클로로페놀(0.104 mL, 0.97 mmol)을 DMF(5 mL)에 화합시키고, 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 유기 추출물을 1N 리튬 클로라이드(2 x 100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압하에 농축하여 밝은 금색 오일(0.65 g)을 얻었다. 상기 오일을 10%에서 20%로의 에틸 아세테이트/헥세인의 기울기로 용출하는 24 g 실리카 겔 컬럼을 사용하여 정제하여 회백색 고체로서 1-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-8-(3-클로로페녹시)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.413 g, 76% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 5.598분 및 98% 순도, LCMS MH+ 589.
단계 2: 1-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-(4-클로로벤질)-8-(3-클로로페녹시)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.413 ㅎ, 0.70 mmol)을 에탄올(8 mL)에 용해시키고, 6N HCl(1 mL)을 첨가하였다. 맑은 용액을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 물(75 mL)로 희석하고, DCM(3 x 75 mL)으로 추출하였다. 화합한 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압하에 농축하여 회백색 고체를 얻었다. 상기 고체를 디에틸 에테르(3 mL)로 슬러리화시키고, 여과하여 회백색 고체로서 7-(4-클로로벤질)-8-(3-클로로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.30 g, 90% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.810분 및 99% 순도, LCMS MH+ 475. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7.15-7.41 (m, 8H), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8Hz), 3.49-3.51 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.87-1.93 (m, 2H).
하기 실시예 390a에서 390r까지는 실시예 389의 두 단계 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
390a: 7-(4-클로로벤질)-8-(3,4-디클로로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-8-(3,4-dichlorophenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.34 g, 92% 수율: LCMS 체류 시간 = 4.080분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 509. 1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.31-7.44 (m, 5H), 7.15 (dd, 2H, J = 4 Hz 및 8 Hz), 5.41 (s, 2H), 3.48-3.51 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.87-1.95 (m, 2H).
실시예
390b: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(m-톨릴옥시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(m-tolyloxy)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.29 g, 76% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.724분 및 96% 순도, LCMS MH+ = 455. 1 H NMR (CDCl3) δ (CDCl3) δ 7.27-7.45 (m, 5H), 7.01-7.13 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.86-1.94 (m, 2H).
실시예
390c: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-8-(3-메톡시페녹시)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-8-(3-methoxyphenoxy)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.14 g, 41% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.550분 및 97% 순도, LCMS MH+ = 471. 1 H NMR (CDCl3) δ (CDCl3) δ 7.29-7.44 (m, 5H), 6.79-6.86 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H).
실시예
390d: 7-(4-클로로벤질)-8-(3-플루오로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-8-(3-fluorophenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.23 g, 74% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.584분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 459. 1 H NMR (CDCl3) δ (CDCl3) δ 7.30-7.43 (m, 5H), 6.98-7.10 (m, 3H), 5.42 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.88-1.93 (m, 2H).
실시예
390e: 7-(4-클로로벤질)-8-(4-클로로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-8-(4-chlorophenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.28 g, 76% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.814분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 475. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.37-7.43 (m, 5H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8Hz), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.86-1.94 (m, 2H).
실시예
390f: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(p-톨릴)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(p-tolyloxy)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.14 g, 41% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.732분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 455. 1 H NMR (CDCl3) δ (CDCl3) δ 7.46 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 J = 44 Hz), 7.24 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 J = 36 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.19 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.88-1.92 (m, 2H).
실시예
390g: 7-벤질-8-(3-클로로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-8-(3-chlorophenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 389의 방법을 사용하여 중간물질 83으로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.11 g, 61% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.503분 및 98% 순도, LCMS MH+ = 441. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.42-7.47 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 5H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J= 8Hz), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H).
실시예
390h: 7-벤질-8-(3-플루오로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-8-(3-fluorophenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 389의 방법을 사용하여 중간물질 83으로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.17 g, 88% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.282분 및 98% 순도, LCMS MH+ = 425. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.47 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.04-7.08 (m, 2H), 6.96-7.02 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8Hz), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H).
실시예
390i: 7-벤질-8-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-8-(4-chloro-3-fluorophenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 389의 방법을 사용하여 중간물질 83으로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.25 g, 56% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.860분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 459. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.15-7.48 (m, 8H), 5.46 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 HZ), 3.50-3.61 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.87 -1.94 (m, 2H).
실시예
390j: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-페녹시-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-phenoxy-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 389의 방법을 사용하여 중간물질 83으로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.18 g, 46% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.435분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 407. 1 H NMR (CDCl3) ℃ 7.15-7.48 (m, 10H), 5.46 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.50-3.61 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H).
실시예
390k: 7-벤질-8-(3-디플루오로메톡시)페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-8-(3-difluoromethoxy)phenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 389의 방법을 사용하여 중간물질 83으로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.18 g, 39% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.581분 및 97% 순도, LCMS MH+ = 473. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.31-7.47 (m, 6H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 6.34-6.72 (t, 1H, J = 18Hz), 5.46 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 2Hz). 3.51-3.55 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H).
실시예
390l: 7-(4-클로로벤질)-8-(3-디플루오로메톡시)페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-8-(3-difluoromethoxy)phenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.14 g, 27% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.820분 및 99% 순도, LCMS MH+ 507. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.36 (dd, 4H, J = 12 Hz 및 32 Hz), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.54 (t, 1H, J = 72 Hz), 5.42 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 2 Hz), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H).
실시예
390m: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-페녹시-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-phenoxy-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.24 g, 59% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.471분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 441. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.45 (m, 4H), 7.24-7.33 (m, 4H), 5.42 (s, 3H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.87-1.94 (m, 2H).
실시예
390n: 3-((7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)옥시)벤조니트릴(3-((7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1
H
-purin-8-yl)oxy)benzonitrile)
실시예 389의 방법을 사용하여 중간물질 83으로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.32 g, 74% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.292분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 466. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.52-7.65 (m, 4H), 7.36 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 24 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J= 8 Hz), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.88-1.93 (m, 2H).
실시예
390o: 3-((7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-8-일)옥시)벤조니트릴(3-((7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1
H
-purin-8-yl)oxy)benzonitrile)
실시예 389의 방법을 사용하여 중간물질 83으로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.24 g, 74% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.581분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 432. 1H NMR (CDCl3) δ 7.54 (s, 3H), 7.46 (d, 3H, J = 8 Hz), 7.30-7.40 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.88-1.96 (m, 2H).
실시예
390p: 7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-8-(4-이소프로필페녹시)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-8-(4-isopropylphenoxy)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.33 g, 88% 수율: LCMS 체류 시간 = 4.160분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 483. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.38 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 44 Hz), 7.22 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 40 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.91-2.98 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.28 (d, 2H, J = 2 Hz).
실시예
390q: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-8-(4-이소프로필페녹시)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-(4-isopropylphenoxy)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 389의 방법을 사용하여 중간물질 83으로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.33 g, 91% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.894분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 449. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.48 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.21 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 32 Hz), 5.45 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.62 (brd s, 1H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.90-2.93 ( m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J = 2 Hz).
실시예
390r: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 389의 방법을 사용하여 중간물질 83으로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.20 g, 79% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.600분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 475. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.34-7.59 (m, 8H), 5.48 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 2H).
실시예
391: 7-벤질-8-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl)-8-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
단계 1: 7-벤질-8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.50 g, 0.985 mmol, 중간물질 83), 포타슘 카보네이트(0.272 g, 1.97 mmol) 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenol)(0.19 g, 1.03 mmol)을 DMF(5 mL)에 화합시켰다. 반응물을 90℃에서 가열하였다. 6시간 후, 상기 반응물을 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 흰색 고체를 얻었다. 이 고체를 20% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 25 g 실리카 컬럼을 사용하여 정제하여 흰색 고체로서 7-벤질-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-8-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-1-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propyl)-8-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenoxy)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(0.54 g, 90% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 5.342분 및 97% 순도, LCMS MH+ = 607.
단계 2: 7-벤질-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-8-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.44 g, 0.686 mmol)을 에탄올(15 mL)과 DCM(1 mL)에 용해시킨 후, 6N HCl 수용액(2.0 mL)을 첨가하였다. 맑은 용액을 상온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, DCM(3 x 75 mL)으로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 흰색 고체를 얻었다. 고체를 디에틸 에테르(6 mL)로 슬러리화시키고, 여과하여 흰색 고체로서 7-벤질-8-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.35 g, 79% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.641분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 493. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.23-7.52 (m, 8H), 5.47 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.88-1.92 (m, 2H).
실시예
392: 7-(4-클로로벤질)-8-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-(4-Chlorobenzyl)-8-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 391의 두 단계 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.33 g, 95% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.870분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 527. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.25-7.56 (m, 7H), 5.43 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.45 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.43 (s, 3H), 1.89-1.92 (m, 2H).
실시예
393: 8-(4-클로로-3-플루오로페녹시)-7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(4-Chloro-3-fluorophenoxy)-7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
조 생성물을 에테르에 슬러리화시키고 여과하여 정제한 것을 제외하고는, 실시예 391의 두 단계 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.33 g, 95% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.840분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 493. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.45 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.36 (dd, 4H, J = 8 Hz 및 24 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 4 Hz 및 12 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.41 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J= 8 Hz), 3.51 - 3.55 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 5H), 1.89-1.92 (m, 2H).
실시예
394: 3-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)프로판올(3-(7-(4-chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1
H
-purin-1-yl)propanol)
7-(4-클로로벤질)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(2.0 g, 3.81 mmol, 실시예 356) 및 피리디늄 클로로크로메이트(pyridinium chlorochromate)(1.64 g, 7.62 mmol)를 DCM(40 mL)에 용해시켰다. 오렌지색 용액을 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 염을 남기고 부어버리고, 이를 실리카 겔에 흡착시키고, 40% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 40 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 흰색 고체로서 3-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)프로판올(1.25 g, 63% 수율)을 얻었다. 1 H NMR (CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 7.12-7.47 (m, 8H), 5.40 (s, 2H), 4.38 (t, 2H, J= 8 Hz), 3.45 (s, 3H), 2.75-2.83 (m, 2H).
실시예
395: 7-벤질-8-에톡시-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-8-ethoxy-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
단계 1: 소디움 금속(sodium metal)(0.11 g, 4.93 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 7-벤질-8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.50 g, 0.985 mmol, 중간물질 83)을 첨가하였다. 맑은 용액을 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 흰색 고체로서 7-벤질-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-에톡시-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-1-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propyl)-3-ethoxy-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(0.47 g, 100% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 5,074분 및 97% 순도, LCMS MH+ = 473.
단계 2: 7-벤질-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-에톡시-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.47 g, 0.985 mmol)을 에탄올(8 mL)에 용해시키고, 6N HCl(2.0 mL)을 첨가하였다. 맑은 용액을 상온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 물(75 mL)로 희석하고, DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 흰색 고체를 얻었다. 상기 고체를 헥세인(5 mL)에 슬러리화시키고 여과하여, 흰색 고체로서 7-벤질-8-에톡시-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.26 g, 73% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 2.848분 및 97% 순도, LCMS MH+ = 359. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.26-7.40 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 4.53-4.59 (m, 2H), 4.17 (t, 2H, J = 8Hz), 3.49-3.51 (m, 5H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.45 (t, 3H, J = 8 Hz).
실시예
396: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-프로폭시-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-propoxy-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 395의 두 단계 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.32 g, 87% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.119분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 373.
실시예
397:
tert
-부틸 3-(7-(4-
클로로벤질
)-3-
메틸
-2,6-
디옥소
-8-(3-(
트리플루오로메톡시
)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)프로파노에이트(
tert
-Butyl 3-(7-(4-
chlorobenzyl
)-3-methyl-2,6-
dioxo
-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-1-yl)propanoate)
7-(4-클로로벤질)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.50 g, 1.07 mmol, 중간물질 9), tert-부틸 3-브로모프로파노에이트(tert-butyl 3-bromopropanoate)(0.22 mL, 1.29 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.22 g, 1.61 mmol)를 DMF(5 mL)에 화합시키고, 24시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 1N 리튬 클로라이드(2 x 75 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 흰색 고체를 얻었다. 상기 고체를 10% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 25 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 흰색 고체로서 tert-부틸 3-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)프로파노에이트(0.26 g, 41% 수율)를 얻었다. LCMS 체류 시간 = 4.841분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 595. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.12-7.46 (m, 8H), 5.41 (s, 2H), 4.29 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.53 (s, 3H), 2.61 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.43 (s, 9H).
실시예
398: 3-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)프로파논산(3-(7-(4-Chlorobenzyl)-3-methyl-2,6-dioxo-8-(3-(trifluoromethoxy)phenoxy)-2,3,6,7-tetrahydro-1
H
-purin-1-yl)propanoic acid)
tert-부틸 3-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)프로파노에이트(0.23 g, 0.383 mmol, 실시예 397)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, TFA(0.57 mL, 7.66 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 상온에서 교반한 후, 감압하에 용매를 제거하여 금색 오일(0.21 g)을 얻었다. 상기 오일을 5% 메탄올/DCM으로 용출하는 12 g 실리카 겔 컬럼을 사용하여 정제하여 흰색 고체로서 3-(7-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,6-디옥소-8-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-퓨린-1-일)프로파논산(0.13 g, 63% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.903분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 539. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.14-7.47 (m, 8H), 5.41 (s, 2H), 4.35 (t, 2H, J = 8 HZ), 3.44 (s, 3H), 2.77 (t, 2H, J = 8 HZ).
실시예
399: 8-(3-클로로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-7-이소펜틸-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(3-Chlorophenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-7-isopentyl-3-methyl--1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
단계 1: 8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-7-이소펜틸-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.50 g, 1.03 mmol, 중간물질 82), 3-클로로페놀(0.14 g, 1.08 mmol), 포타슘 카보네이트(0.29 g, 2.06 mmol)를 DMF(5 mL)에 화합시키고, 15시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 1N LiCl(2 x 75 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 노란색 오일로서 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필-8-(3-클로로페녹시)-7-이소펜틸-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propyl-8-(3-chlorophenoxy)-7-isopentyl-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(0.55 g, 100% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 6.238분 및 85% 순도, LCMS MH+ = 535.
단계 2: 1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필-8-(3-클로로페녹시)-7-이소펜틸-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.55 g, 1.03 mmol)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 6N HCl(2 mL)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, DCM(3 x 75 mL)으로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 50% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 24 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 흰색 고체로서 8-(3-클로로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-7-이소펜틸-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.21 g, 49% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.859분 및 98% 순도, LCMS MH+ = 421. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.35-7.38 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 4.27 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.52-3.58 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 1H), 0.98 (d, 6H, J = 8 Hz).
실시예
400: 1-(3-하이드록시프로필)-7-이소펜틸-8-이소프로폭시-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-Hydroxypropyl)-7-isopentyl-8-isopropoxy-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
소디움(0.12 g, 5.15 mmol)을 이소프로판올(8 mL)에 용해시키고, 8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필-7-이소펜틸-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.50 g, 1.03 mmol, 중간물질 82)을 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 6N HCl로 pH = 1이 되도록 처리하고, 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, DCM(3 x 75 mL)으로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 50% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 두 개의 2000 미크론의 예비적 TLC 플레이트를 사용하여 정제하여 흰색 고체로서 1-(3-하이드록시프로필)-7-이소펜틸-8-이소프로폭시-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.27 g, 75% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.325분 및 97% 순도, LCMS MH+ = 353. 1 H NMR (CDCl3) δ 5.20-5.30 (m, 1H), 4.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.73 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.45-3.54 (m, 5H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.48-1.57 (m, 1H), 1.42 (d, 6H, J = 8 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 8 Hz).
실시예
401: 8-에톡시-1-(3-하이드록시프로필)-7-이소펜틸-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-Ethoxy-1-(3-hydroxypropyl)-7-isopentyl-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 400의 방법을 사용하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물을 제조하였다. LCMS 체류 시간 = 3.050분 및 96% 순도, LCMS MH+ 339. 1 H NMR (CDCl3) δ 4.53 (dd, 2H, J = 8 Hz 및 16 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.71 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.47-3.53 (m, 5H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.45 (t, 2H, J = 4 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 4 Hz).
실시예
402: 1-(3-하이드록시프로필)-7-이소펜틸-3-메틸-8-프로폭시-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-Hydroxypropyl)-7-isopentyl-3-methyl-8-propoxy-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 400의 방법을 사용하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물을 제조하였다. LCMS 체류 시간 = 3.383분 및 95% 순도, LCMS MH+ = 352. 1 H NMR (CDCl3) δ 4.42 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.09 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.70 (t, 1H, J = 4 Hz), 3.45-3.56 (m, 5H), 1.78-1.94 (m, 4H), 1.51-1.72 (m, 3H), 1.04 (t, 3H, J = 8 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 8 Hz).
실시예
403: 8-부톡시-1-(3-하이드록시프로필)-7-이소펜틸-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-Butoxy-1-(3-hydroxypropyl)-7-isopentyl-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)
실시예 400의 방법을 사용하여 흰색 고체로서 타이틀 화합물을 제조하였다. LCMS 체류 시간 = 3.681분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 367. 1 H NMR (CDCl3) δ 4.47 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 8 Hz), 4.08 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.70 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.45-3.59 (m, 5H), 1.73-1.93 (m, 4H), 0.99 (t, 3H, J = 8 Hz), 0.94 (d, 6H, J = 8 Hz).
실시예
404: 7-벤질-8-(3,4-디클로로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-8-(3,4-dichlorophenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
단계 1: 7-벤질-8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.50 g, 0.985 mmol, 중간물질 83), 포타슘 카보네이트(0.326 g, 2.36 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.032 g, 0.028 mmol) 및 3,4-디클로로페닐 보론산(3,4-dichlorophenyl boronic acid)(0.206 g, 1.08 mmol)을 밀봉된 바이알에서 에탄올(12.0 mL), 톨루엔(2.0 mL) 및 물(2.0 mL)에 화합시켰다. 반응물을 18시간 동안 85℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 냉각하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 금색 고체를 얻었다. 상기 고체를 20% 에틸 아세테이트/헥세인으로 용출하는 25 g 실리카 겔 콤비플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 금색 오일로서 7-벤질-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-8-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-1-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propyl)-8-(3,4-dichlorophenyl)-3-methyl-1H-purine-2,6(3H,7H)-dione)(0.49 g, 86% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 5.489분 및 97% 순도, LCMS MH+ = 573.
단계 2: 7-벤질-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-8-(3,4-디클로로페닐)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.49 g, 0.854 mmol)을 에탄올(15 mL)에 용해시키고, 6N HCl(2.0 mL)을 첨가하였다. 맑은 용액을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 희석하고, DCM(3 x 75 mL)으로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 흰색 고체를 얻었다. 상기 고체를 디에틸 에테르(5 mL)로 슬러리화시키고, 여과하여 흰색 고체로서 7-벤질-8-(3,4-디클로로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.28 g, 71% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.567분 및 96% 순도, LCMS MH+ = 459. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.38-7.41 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.26-7.29 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.20 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.30 (t, 2H, J = 8 Hz).
실시예
405: 8-(3-클로로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-7-이소펜틸-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(3-Chlorophenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-7-isopentyl-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 404의 방법을 사용하여 중간물질 82로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 금색 노란색 고체, 0.31 g, 74% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.516분 및 85% 순도, LCMS MH+ = 405. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.65-7.70 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 4.33-4.39 (m, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.53-1.64 (m, 2H), 0.89 (d, 6H, J = 4 Hz).
실시예
406: 1-(3-하이드록시프로필)-7-이소펜틸-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-Hydroxypropyl)-7-isopentyl-3-methyl-8-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 404의 방법을 사용하여 중간물질 82로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.089 g, 40% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.598분 및 97% 순도, LCMS MH+ = 438.
실시예
407: 1-(3-하이드록시프로필)-7-이소펜틸-8-(2-이소프로필페닐)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-hydroxypropyl)-7-isopentyl-8-(2-isopropylphenyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 404의 방법을 사용하여 중간물질 82로부터 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.089 g, 40% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.749분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 413.
실시예
408: 8-(3-플루오로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-7-이소펜틸-2-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-(3-Fluorophenoxy)-1-(3-hydroxypropyl)-7-isopentyl-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
8-브로모-1-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필-7-이소펜틸-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.50 g, 1.03 mmol, 중간물질 82), 3-플루오로페놀(3-fluorophenol)(0.098 mL, 1.08 mmol) 및 포타슘 카보네이트(0.29 g, 2.06 mmol)를 DMF(8 mL)에 화합시키고, 15시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각하고, 6N HCl을 사용하여 pH = 1로 산성화시켰다. 상기 반응물을 1시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 1N LiCl(2 x 100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 금색 오일을 얻었다. 상기 오일을 20% 에틸 아세테이트/헥세인의 기울기로 용출하는 24 g 실리카 겔 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제하여 흰색 고체로서 8-(3-플루오로페녹시)-1-(3-하이드록시프로필)-7-이소펜틸-2-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.20 g, 48% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 3.524분 및 96% 순도, LCMS MH+ = 405.
실시예
409: 1-(3-하이드록시프로필)-7-이소펜틸-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(1-(3-Hydroxypropyl)-7-isopentyl-3-methyl-8-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
실시예 408의 방법을 사용하여 타이틀 화합물을 제조하였다. 흰색 고체, 0.26 g, 55% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.838분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 455.
하기 실시예 410a에서부터 410w까지는 실시예 404의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예
410a: 7-벤질-8-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)펜틸)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-8-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, LCMS 체류 시간 = 3.625분 및 97% 순도, LCMS MH+ = 493. 1 H NMR (CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.55 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.28 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.89-1.93 (m, 2H).
실시예
410b: 7-벤질-8-(3-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-8-(3-fluorophenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.051 g, 80% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.004분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 409.
실시예
410c: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(m-톨릴)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(m-tolyl)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.054 g, 85% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.133분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 405.
실시예
410d: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-8-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-(3-methoxyphenyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.051 g, 84% 수율: LCMS 체류 시간 = 2.950분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 421.
실시예
410e: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.052 g, 80% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.312분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 459.
실시예
410f: 7-벤질-8-(4-클로로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-8-(4-chlorophenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.050 g, 91% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.227분 및 98% 순도, LCMS MH+ = 425.
실시예
410g: 7-벤질-8-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-8-(4-fluorophenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.052 g, 60% 수율: LCMS 체류 시간 = 2.977분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 409.
실시예
410h: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(p-톨릴)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(p-tolyl)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
맑은 오일, 0.028 g, 55% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.122분 및 98% 순도, LCMS MH+ = 405.
실시예
410i: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-8-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.049 g, 91% 수율: LCMS 체류 시간 = 2.944분 및 96% 순도, LCMS MH+ = 421.
실시예
410j: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.052 g, 76% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.348분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 459.
실시예
410k: 7-벤질-8-(2-클로로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-8-(2-chlorophenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
맑은 오일, 0.057 g, 93% 수율: LCMS 체류 시간 = 2.979분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 425.
실시예
410l: 7-벤질-8-(2-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-8-(2-fluorophenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
금색 오일, 0.030 g, 91% 수율: LCMS 체류 시간 = 2.858분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 409.
실시예
410m: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(o-톨릴)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(o-tolyl)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.027 g, 77% 수율: LCMS 체류 시간 = 2.995분 및 98% 순도, LCMS MH+ = 405.
실시예
410n: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-8-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-(2-methoxyphenyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.061 g, 86% 수율: LCMS 체류 시간 = 2.831분 및 98% 순도, LCMS MH+ = 421.
실시예
410o: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
흰색 고체, 0.017 g, 57% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.055분 및 97% 순도, LCMS MH+ = 459.
실시예
410p: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-8-(4-(이소프로필설포닐)페닐)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-(4-(isopropylsulfonyl)phenyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
무색 오일, 0.057 g, 88% 수율: LCMS 체류 시간 = 2.886분 및 98% 순도, LCMS MH+ = 498.
실시예
410q: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-8-(2-이소프로필페닐)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-(2-isopropylphenyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
무색 오일, 0.038 g, 79% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.520분, LCMS MH+ = 433 및 99% 순도.
실시예
410r: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-8-(3-이소프로필페닐)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-8-(3-isopropylphenyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
무색 오일, 0.026 g, 81% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.609분 및 98% 순도, LCMS MH+ = 433.
실시예
410s: 8-([1,1'-비페닐]-3-일)-7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(8-([1,1'-Biphenyl]-3-yl)-7-benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
무색 오일, 0.045 g, 80% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.609분, LCMS MH+ = 467 및 99% 순도.
실시예
410t: 7-벤질-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-8-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(2-(trifluoromethoxy)phenyl)-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
무색 오일, 0.048 g, 83% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.231분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 475.
실시예
410u: 7-벤질-8-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-8-(3-(difluoromethoxy)phenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
무색 오일, 0.048 g, 83% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.150분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 457.
실시예
410v: 7-벤질-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-8-(4-(difluoromethoxy)phenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
무색 오일, 0.050 g, 78% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.161분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 457.
실시예
410w: 7-벤질-8-(4-(디플루오로메틸)페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-3-메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(7-Benzyl-8-(4-(difluoromethyl)phenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
무색 오일, 0.048 g, 75% 수율: LCMS 체류 시간 = 3.098분 및 99% 순도, LCMS MH+ = 441.
실시예
433: 1
-(5-
하이드록시헥실
)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(
3H,7H
)-
디온
(1-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-1
H
-purine-2,6(3
H
,7
H
)-dione)
펜톡시필린(Pentoxifylline)(1.0 g, 3.59 mmol)을 메탄올(20 mL) 및 DCM(3 mL)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각하였다. 반응물에 소디움 보로하이드라이드(0.41 g, 10.8 mmol)를 30분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 냉각 상태로 교반한 후, 건조를 위해 감압하에서 증발시키고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 화합한 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 용매를 제거하여 흰색 고체로서 1-(5-하이드록시헥실)-3,7-디메틸-1H-퓨린-2,6(3H,7H)-디온(0.72 g, 71% 수율)을 얻었다. LCMS 체류 시간 = 1.849분 및 98% 순도, LCMS MH+ 281. 1 H NMR (DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 4 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.84 (t, 2H, J = 8 Hz), 3.51-3.59 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.25-1.37 (m, 4H), 1.02 (d, 3H, J = 4 Hz).
실시예
434: 우울증 모델의 강제 수영 테스트에서의 본 발명의 화합물의 항우울 효과
강제 수영 테스트(forced swim test, FST)는 항우울제 활성의 생체 내 모델에 가장 널리 사용되는 것 중 하나이다. 이 테스트에서 관찰된 부동 상태(immobility)는 모든 주요한 종류의 항우울제에 의해 역전될 수 있는 침체된 스트레스-유발성(stress-evoked) 거동을 나타낸다(Porsolt et al., Arch Int Pharmacodyn Ther . 229(2):327-36, 1977; Porsolt et al., Nature 266: 730 - 732, 1977; Lucki, et al., Psychopharmacology ( Berl ) . 155(3):315-22, 2001). 간단하게는, 수컷 CD-1 마우스군(7주령, Charles River Labs)은 0.5% 메틸셀룰로오스(MC) 또는 본 발명의 화합물을 다양한 용량으로 경구로 투여받았다. 양성 대조군인 이미프라민(imipramine)은 20 mg/kg으로 복강 주사를 통해 투여되었다. 투여 후 즉시, 마우스를 그들의 홈 케이지로 돌려보냈다. 메틸셀룰로오스 투여 또는 본 발명의 화합물의 투여 60분 후 및 이미프라민 투여 45분 후, 마우스를 24 ± 1℃의 온도로 유지고 있는 15 cm의 물이 차있는 폴리카보네이트 실린더(직경 22.2 cm, 높이 25.3 cm; Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)에 각각 넣었다. 하기 실시예에서, 부동 상태 또는 수영 거동은 본 발명의 화합물에 노출된지 6분 후 동안 기록하였다. 6분의 수영 기간 후, 마우스를 타올로 말리고 홈 케이지로 돌려보냈다.
수영 기간의 디지털 비디오 결과를 컴퓨터 러닝 놀더스 소프트웨어(computer running Noldus software)(Ethovision XT Version 8 Video Tracking, Noldus Information Technology, Wageningen, Netherlands)로 분석하였다. 각각의 마우스의 부동 상태 시간을 얻고, 6분의 수영 기간 중 마지막 4분을 분석하였다. 소프트웨어는 정해진 장소(defined arena)에서 각 동물들의 이동을 추적하고; 이들 이동의 이미지를 초당 5번 획득하였다. 다수의 실시예에서, 본 발명의 화합물은 마우스가 부동 상태에 있는 시간을 감소시킬 수 있었다. 부동 상태는 침체된 스트레스-유발성 거동과 연관이 있기 때문에, 부동 상태를 역전시킬 수 있게 하는 화합물은 항우울 치료 효과를 나타낸다.
화합물 31
챔버에 위치시키기 60분 전, 마우스에 10 mL/kg의 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)를 경구로, 또는 0.1, 0.3 또는 1 mg/kg의 화합물 31을 경구로 투여하였다. 이미프라민은 테스트하기 45분 전에 20 mg/kg으로 복강내 주사에 의해 투여하였다.
화합물 260
챔버에 위치시키기 60분 전, 마우스에 10 mL/kg의 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)를 경구로, 또는 0.3, 1 또는 3 mg/kg의 화합물 260을 투여하였다. 양성 대조군인 이미프라민은 테스트하기 45분 전에 20 mg/kg으로 복강내 주사로 투여하였다.
화합물 587
테스트하기 1시간 전, 마우스에 10 mL/kg의 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)를, 또는 3, 10, 30 또는 100 mg/kg의 화합물 587을 경구로 투여하고; 또는 테스트하기 45분 전에 복강내 주사로 20 mg/kg의 이미프라민을 투여하였다.
화합물 458
테스트하기 1시간 전, 마우스에 10 mL/kg의 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)를, 또는 3, 10 또는 30 mg/kg의 화합물 458을 경구로 투여하고; 또는 테스트하기 45분 전에 복강내 주사로 20 mg/kg의 이미프라민을 투여하였다. 화합물 458은 항불안 효과(anxiolytic effect)를 보여주는 마우스가 부동 상태에 있는 시간을 감소시켰다.
화합물 556
테스트하기 1시간 전, 마우스에 10 mL/kg의 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)를, 또는 0.3, 1 또는 3 mg/kg의 화합물 556을 경구로 투여하고; 또는 테스트하기 45분 전에 복강내 주사로 20 mg/kg의 이미프라민을 투여하였다.
실시예
435: 우울증 모델의 꼬리 매달기 테스트에서의 화합물 260의 항우울 효과
스테루 등(L. Steru, R. Chermat, B. Thierry, and P. Simon, Psychopharmacology 85(3): 367-370, 1985)에 의해 기술된 꼬리 매달기 테스트는 강제 수영 테스트와 함께 우울증 동물 모델에 가장 널리 사용되는 것들 중 하나이다(Cryan JF, Mombereau C, Vassout A., Neurosci . Biobehav . Rev. 29(4-5): 571-625, 2005).
간단하게는, 테스트하기 1시간 전, NMRI 마우스에 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)(4000 CPS)를 경구로 처리하거나, 0.3, 1, 3 및 10 mg/kg의 경구 용량으로 화합물 260을 처리하거나, 테스트하기 30분 전 30 mg/kg의 복강내 주사로 데시프라민(desipramine)을 투여하였다. 투여 후, 마우스를 총 6분 동안 그것들의 꼬리를 거꾸로 매달았다. 마우스가 이에 순응할 수 있도록 1분 동안의 시간을 준 후, 마우스가 5분 내에 몸을 똑바로 일으키기 위해 시도한 시간을 기록하였다. 사실상, 처리되지 않은 마우스는 불가피하고 피할 수 없는 상황에 대한 반응인 부동 상태가 된다. 이는 모델에 있어서 우울증 환자에게서 보여지는 절망-형태의 거동(despair-type behavior)인 것으로 생각된다. 임상적으로 효과가 있는 항우울제는 사실상 이러한 부동 상태를 역전시킨다. (Steru) 모든 용량 레벨에서 화합물 260 또한 도 1에 나타낸 바와 같이 부동 상태를 역전시킬 수 있다.
실시예
436: 모델의 구슬 파묻기 테스트(Marble Burying Test)를 사용한 화합물의 항불안 효과
설치류는 유해한 물질을 파묻기 위해 베딩 물질(bedding material)을 사용하는 것으로 보이지만, 그것들은 또한 랫트의 음식물 펠렛(rat chow pellets) 및 유리 구슬(glass marbles)과 같은 유해하지 않은 물건들도 파묻는다. 이러한 거동은 세로토닌 흡수 억제제(serotonin uptake inhibitors )의 투여에 의해 방지된다. 구슬 파묻기는 인간의 강박장애(obsessive-compulsive disorder)에 효과적인 것으로 밝혀진 세로토닌 흡수 억제제에 의해 감소될 수 있으므로, 강박적인 거동인 것으로 제안되어 왔다(Njung'e, K., et al. Pharmacol . Biochem . Behav . 38(1): 63-7, 1991).
하기의 실시예에서, 암컷 C57BL/6 마우스군(7주령, Charles River Laboratories)에 0.5% 메틸셀룰로오스(MC) 또는 다양한 용량으로 본 발명의 화합물을 경구로 투여하였다. 양성 대조군인 10 mg/kg의 지멜리딘(zimelidine)을 테스트하기 45분 전에 복강내 주사(IP)로 투여하였다. 비히클 또는 화합물 투여 60분 후 또는 지멜리딘 투여 45분 후, 베타칩 베딩(Betachip bedding)을 5 cm로 채우고, 베타칩 베딩에 균일한 간격으로 20개의 검은색 유리 구슬을 포함하는 깨끗한 랫트 케이지(45cm X 24.5cm X 13cm)에 마우스를 30분의 테스트 기간 동안 놓아두었다. 완료 후, 동물들을 조심스럽게 꺼내고, 추후 검토를 위해 각 케이지의 사진을 찍었다. 처리에 대해 알지 못하는 기록자가 손으로 사진에서 25%를 초과하는 것으로 보이는 구슬의 수에 대해 기록하였다. 하기의 실시예들은 본 발명의 화합물이 마우스에서의 묻는 거동을 감소시킬 수 있음을 보여주며, 여기에서 처리된 마우스는 대조군보다 묻지 않은 구슬이 더 많았다.
화합물 31
테스트하기 60분 전, 마우스에 10 mL/kg의 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)를 경구로 또는 0.1, 0.3 또는 1 mg/kg의 화합물 31을 경구로 투여하였다. 양성 대조군인 10 mg/kg의 지멜리딘을 테스트하기 45분 전에 복강내 주사로 투여하였다. 0.3 & 1 mg/kg에서, 화합물 31은 경구 대조군에 비하여 묻힌 구슬의 수를 감소시킬 수 있었다.
화합물 260
테스트하기 60분 전, 마우스에 10 mL/kg의 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)를 경구로, 또는 1, 3 또는 10 mg/kg의 화합물 260을 경구로 투여하였다. 양성 대조군인 10 mg/kg의 지멜리딘을 테스트하기 45분 전에 복강내 주사로 투여하였다.
화합물 587
테스트하기 60분 전, 마우스에 10 mL/kg의 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)를 경구로, 또는 3, 10 또는 30 mg/kg의 화합물 587을 경구로 투여하였다. 양성 대조군인 10 mg/kg의 지멜리딘을 테스트하기 45분 전에 복강내 주사로 투여하였다.
화합물 458
테스트하기 15분 전, 마우스에 10 mL/kg의 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)를 경구로, 또는 3, 10, 30 또는 60 mg/kg의 화합물 548을 경구로 투여하였다. 양성 대조군인 10 mg/kg의 지멜리딘을 테스트하기 45분 전에 복강내 주사로 투여하였다.
실시예
437: 불안에 대한
보겔의
갈등 테스트(Vogel Conflict Test)를 사용한 화합물의 항불안 효과
30년에 걸쳐, 보겔의 갈등 테스트는 설치류에서 불안을 극복하기 위한 약물의 능력을 측정하기 위한 생체 내 동물 모델에서 사용되어왔다(Millan MJ, Brocco M, Eur J Pharmacol. 463(1-3): 67-96, 2003). 간단하게는, 48시간과 같은 특정 시간 동안 동물에게 물을 주지 않았다. 그 시간이 경과한 후, 동물은 물에 자유롭게 접근할 수 있으나, 동물들은 매 20회 핥아먹었을 때 충격을 받게 하는 것과 같이 정해진 수의 핥기 후 발생하는 간헐적인 시기에 물 공급원(water source)으로부터 가벼운 전기 충격을 받게 된다. 치료하지 않은 랫트는 음료에 대한 거부에 의해 나타난 회피 거동(avoidance behavior)을 보인다. 랫트에서의 이런 회피형 거동(avoidancd-type behavior) 또는 내부-갈등 거동(internal-conflict behavior)은 사람에게 있어서의 회피 거동과 유사하다(Cryan JF, Sweeney FF, British Journal of Pharmacology, 2011; 164: 1129-1161).
그러나, 리치오 등(Riccio A. et al., Cell 137: 761-772, 2009)은 이런 형태의 갈등-회피 테스트가 항불안 효과의 모든 메커니즘에 대한 적절한 모델이 될 수는 없음을 보여주었다. 리치오는 물 대신에 음식을 사용하는 새로운 환경에서의 먹이섭취 억제성 테스트인 상기 보겔 테스트와 유사한 갈등 회피 테스트에서, TrpC5 녹아웃(Knock-out) 마우스가 갈등-회피 모델에서 야생형 마우스와 다른 거동을 보이지는 않았으나, 녹아웃 마우스는 다른 불안 거동 모델에서는 거동적 차이점을 나타냈음을 보여주었다.
보겔의 갈등 테스트 모델에서 활성에 대해 화합물 260을 테스트하였다. 간단하게는, 225-250 g 체중의 3개월령 수컷 위스타-쿄토 랫트(Wistar-Kyoto rats)에 테스트하기 1시간 전, 0.5% 메틸셀룰로오스(4000 CPS) 또는 0.3, 1, 3 및 10 mg/kg 용량의 화합물 260을 경구로, 또는 테스트하기 30분 전 미다졸람 1 mg/kg을 복강내 주사로 투여하였다. 결과를 도 2a 및 2b에 나타내었다. 기대한 바와 같이, TrpC5 길항제인 화합물 260은 이 갈등 회피 모델에서 대조군과 비교할 때 양성 활성(positive activity)을 나타내지 않았다.
실시예 438: 본 발명의 화합물의 항불안 효과
고가식 십자형 미로(elevated plus maze) 테스트는 항불안 효과를 평가하기 위한 생체 내 모델이다. 상기 테스트는 개방 또는 폐쇄된 골목에 노출된 설치류는 폐쇄된 골목에서 더 시간이 걸린다는 몽고메리에 의한 관찰에 기초한 것으로, 접근-회피 갈등(approach-avoidance conflict)으로 특징지어진다. 이에 기초하여, 핸들리와 미타니는 2개의 벽이 있는 길(closed arms)과 2개의 벽이 없는 길(oepn arms)을 가지는 십자형으로 고가식 미로를 사용하는 적응(adaptation)을 고안하였다((Handley SL, Mithani S., Naunyn - Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 327: 1-5, 1984.). 고가식 십자형 미로 테스트에서, 동기성 갈등(motivational conflict)은 새로운 환경을 탐험하는 것에 대한 동물들의 타고난 성향은 개방된 공간에 대한 그들의 공포와는 반대된다는 것으로 확립된다. 항불안 조작(anxiolytic manipulations)은 개방된 공간을 피하고자 하는 욕구를 감소시키므로, 벽이 없는 r길로 들어가는데 쓰는 시간을 증가시킨다. 게다가, 리치오 등은 TrpC5의 활성화는 고가식 십자형 미로(Riccio A et al., Cell 137: 761-772, 2009)에서의 공포 반응은 증가시키지만, 갈등-회피 새로운 환경에서의 먹이섭취 억제성 테스트에서는 그렇지 않다는 것을 C57/BL6 TrpC5 녹아웃 마우스의 사용을 통해 증명하였다.
하기의 실시예들에서는, 본 발명의 화합물들이 불안에 대한 고가식 십자형 미로에서 C57/BL6 야생형 마우스로 테스트하였을 때 녹아웃 마우스가 보여준 결과를 재현할 수 있는지의 여부를 확인하기 위하여 이 화합물들을 테스트하였다. 본 발명의 화합물을 사용한 야생형 마우스에서의 TrpC5의 활성화는 항불안제 처리의 혜택과 관련이 있을 것이다. 간단하게는, 리치오에 기술된 모델을 사용하여, C57/BL6 야생형 마우스에 비히클, 양성 대조군 또는 본 발명의 화합물을 투여하였다. 후미등(reverse light) 하에서, 수컷 C57/BL6 마우스군(10주령, Jackson Labs)에 0.5% 메틸셀룰로오스 또는 본 발명의 화합물을 경구로 투여하였다. 양성 대조군인 1.5 mg/kg의 디아제팜은 테스트하기 30분 전 복강내 주사를 통해 투여하였다. 투여 후 즉시, 마우스들을 홈 케이지로 돌려보냈다. 비히클 또는 화합물 투여 60분 및 디아제팜 투여 30분 후에, 마우스들을 한 번에 한 마리씩 고가식 십자형 미로(0547M, Mouse Elevated Plus Maze, Columbus Instruments, Columbus, OH)에 놓아두고, 그 시간을 5분간 기록하였다. 먼 쪽의 벽이 없는 길로의 입장(distal open arm entry)은 마우스가 십자형 미로 배치 형태에서 벽이 없는 가장 먼 곳으로 움직일 때 일어나며, 벽이 없는 길의 결과(open arm result)는 마우스가 십자형 미로 배치 형태의 벽이 없는 길로 진전하지만 이와 같은 벽이 없는 가장 먼 곳으로의 진전에는 실패할 때 일어난다. 처리에 대해 알지 못하는 기록자에 의해 비디오의 벽이 없는 길로의 입장의 수를 손으로 기록하였다. 몇몇 연구에서는, 미로에서 떨어진 마우스도 포함하였다. 데이터를 분석하기 위한 추가적인 방법으로, 떨어진 마우스는 나타낸 바와 같이 몇몇의 실시예들의 분석으로부터 생략되었다. 두 방법 모두 고가식 십자형 미로 검정법을 보고하는데 사용되었기 때문에, 사용 가능한 두 결과 모두 하기 표에 포함하였다. 벽이 없는 곳으로의 입장의 수를 5분간 기록하였다. 연구 결과를 하기 표에 요약하였다.
실시예 439: 화합물 31을 이용한 처리 효과의 지속성
상기 기술된 방법을 사용하여, 화합물 31로 처리된 마우스에서 나타난 효과의 지속기간을 테스트하였다. 마우스에 테스트하기 30분전 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)를 경구 투여하거나; 테스트하기 30분, 60분 또는 120분 전 1mg/kg 용량의 화합물 31을 경구 투여하였다. 처리에 대해 알지 못하는 기록자에 의해 비디오에서 벽이 없는 길로의 입장의 수를 손으로 기록하였다. 화합물 31이 처리된 마우스는 MC 처리된 마우스보다 미로의 벽이 없는 길 부분에서 종종 그리고 더 많은 시간을 소비하였고, 이는 화합물 31이 나타내는 효과가 적어도 2시간의 지속기간을 가짐을 나타내는 것이다. 더 긴 지속기간은 테스트하지 않았다.
실시예
440: 불안에 대한
위스타
-
쿄토
랫트
고가식
십자형 미로에서 본 발명의 화합물의
항불안
효과
양성 및 음성 대조군으로서 각각 1 mg/kg 용량의 미다졸람 및 0.5% 메틸셀룰로오스뿐만 아니라, 0.3, 1, 3 및 10 mg/kg의 화합물 260을 사용하는 고가식 십자형 미로 검정법에 위스타-쿄토 랫트를 사용하였다. 결과는 랫트가 미로의 벽이 없는 길 부분에서는 많은 시간을 소비하지 않지만(도 3a 및 3b); 비히클 또는 미다졸람이 투여된 랫트보다 벽이 있는 길 부분에서 더욱 활동적이었음(도 3c)을 보여준다. 화합물 260의 투여에서와 같이 더 긴 거리(센티미터로 측정)를 이동한 랫트가 증가하였다.
실시예 441: NMRI 마우스에서 본 발명의 화합물의 자극 효과
랫트가 본 발명의 화합물의 자극 효과에 반응하지 않음을 확실히 하기 위하여 화합물 260을 테스트하였다. 이 실시예에서는, NMRI 마우스에 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)(비히클)(도 4a) 또는 다양한 용량으로 화합물 260(도 4b)과 함께 펜시클리딘(pencyclidine, PCP)을 5 mg/kg의 용량으로 피하로 투여하여 테스트하였다. PCP 처리된 마우스는 현저한 자극 효과를 나타내는 메틸셀룰로오스와 비교하여 현저하게 높은 수준의 운동 활성(locomotor activity)을 가지는 반면, 여러 용량의 화합물 260은 대조군과는 다른 어떤 자극 효과도 나타내지 않았다. 이 실시예는 고가식 십자형 미로에서 화합물 260으로 처리된 랫트의 증가된 탐험이 화합물 260의 PCP-유사 효과로 인한 것이 아님을 보여준다.
참조에 의한 포함
본원에 언급된 모든 문헌들 및 특허들은 각각의 개별적인 문헌 또는 특허는 참조에 의해 포함되도록 특별히 그리고 개별적으로 표시되어지는 것처럼 그 자체가 참조로서 본원에 포함된다.
동등물
당업자들은 본원에 기술된 발명의 특정 구현들에 대한 많은 동등물들을 단지 통상적인 실험을 사용하여 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이와 같은 동등물들은 하기 청구항에 포함되도록 의도된다.
Claims (22)
- 화학식 I(a)의 화합물:
화학식 I(a)
또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
여기에서:
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이며, 이들 각각은 선택적으로 1-4 R5로 치환되고;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬옥시, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥시, C7-C16 아릴알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, -S-, -S-C1-C6 알킬, -S(O)-, -S(O)2-, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 술폰아미딜, 아미도, 우레아, 술포닐우레아, 아실, 니트로, 시아노이고, 여기에서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬옥시, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥시, C7-C16 아릴알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, -S-, -S-C1-C6 알킬, -S(O)-, -S(O)2-, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 술폰아미딜, 아미도, 우레아, 술포닐우레아, 아실은 선택적으로 1-3 R6으로 치환되고;
R3는 C2-C6 하이드록시알킬 또는 C1-C6 헤테로알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 이들 각각은 선택적으로 1-4 R8으로 치환되고;
R5, R6 및 R8는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, 시아노, 니트로, 아미도, C1-C6 알킬아미도, C2-C12 디알킬아미도, -S-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(O)O-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, 아미도, C1-C6 알킬아미도, C2-C12 디알킬아미도, -S-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(O)O-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 선택적으로 1-3 R9로 치환되고; 그리고
각 R9는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, C4-C10 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6 알킬, C7-C16 아릴알킬, 헤테로아릴-C1-C6 알킬, 할로, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴옥시, C7-C16 아릴알콕시, C2-C8 알콕시알콕실, 아미노, C1-C6 알킬아미노, C2-C12 디알킬아미노, C1-C6 알킬-아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-아미노-C2-C12 디알킬, -S-, -S-C1-C6 알킬, -S(O)2-C1-C6 알킬, 술폰아미딜, 아미도, 우레아, 술포닐우레아, 아실, -C(O)-C6-C10 아릴, -NHC(O)-C6-C10 아릴, -C(O)NH-C6-C10 아릴, -C(O)OH, -C(O)O-C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬 아실, 니트로 또는 시아노인 것
을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
R1은 C1-C6 알킬이고, 선택적으로 1-4 R5로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬옥시, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥시, C7-C16 아릴알콕시, 아미노, C1-C6 알킬아미노, -S-, -S-C1-C6 알킬, -S(O)-, -S(O)2-, 헤테로아릴옥시 또는 설폰아미딜이고, 선택적으로 1-3 R6으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
R4는 C1-C6 알킬이고, 선택적으로 1-4 R8으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
R5는 C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 C3-C7 시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
R6는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C2-C12 디알킬아미노, 시아노, -C(O)O-C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C6-C10 아릴, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
R8는 C1-C6 할로알킬, 하이드록실 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
R9는 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 아미노, 하이드록실, C1-C6 알콕시, C2-C12 디알킬아미노, C1-C6 알킬-아미노-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-아미노-C2-C12 디알킬, 헤테로시클로알킬 또는 시아노인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
R1은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
R2는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
R3는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
R4는로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,
R5는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
R6는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
R8는로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서,
R9는
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서,
인 것을 특징으로 하는 화합물. - 화학식 III의 화합물:
화학식 III
또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
여기에서:
R2는 1-3 R6으로 치환된 C1-C6 알콕시 또는 C6-C10 아릴옥시이고;
R3은 C1-C6 헤테로알킬 또는 C2-C6 하이드록시알킬이고;
R4는 C1-C6 알킬이고;
R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시 또는 C1-C6 알콕시이고;
각 Ra는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 할로이고;
n은 1 또는 2이고; 그리고
m은 1, 2 또는 3인 것
을 특징으로 하는 화합물. - 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. - 선행하는 항들 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
- 선행하는 항들 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 그렇게 함으로써 그 대상을 치료하는 것을 특징으로 하는, 상기 대상에서 TRPC5 매개성 질환을 치료하는 방법.
- 선행하는 항들 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 그렇게 함으로써 그 대상을 치료하는 상기 대상에서 TRPC5 매개성 질환을 치료하는 방법에 있어서,
상기 TRPC5 매개성 질환은 신경정신계 질환(neuropsychiatric disorder), 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disorder), 신장병증(nephropathy) 및 발작 장애(seizure disorder)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 상기 대상에서 TRPC5 매개성 질환을 치료하는 방법.
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