CZ200319A3

CZ200319A3 - Heterocyklické sloučeniny, které jsou inhibitory enzymu DPP-IV

Info

Publication number: CZ200319A3
Application number: CZ200319A
Authority: CZ
Inventors: Anders Bendtz Kanstrup; Lise Brown Christiansen; Jane Marie Lundbeck; Christian K. Sams; Marit Kristiansen
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 2000-07-04
Filing date: 2001-07-04
Publication date: 2003-05-14
Also published as: CA2411864A1; DE60111849T2; ATE299024T1; IL153182A0; ES2244634T3; EP1561752A1; DE60111849D1; CN1440288A; NO20030021D0; KR20030014394A; ZA200209714B; NO20030021L; RU2003103103A; BR0112123A

Description

Heterocyklické sloučeniny, které jsou inhibitory enzymu DPP-IV '

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká terapeuticky aktivních a selektivních inhibitorů enzymu DPP-IV, farmaceutických prostředků, obsahujících tyto sloučeniny a použití takových sloučenin pro přípravu léčiv pro léčení nemocí, které jsou spojené s proteiny, které jsou závislé na inaktivaci způsobenou DPP-IV, jako je diabet typu II a obesita a rovněž způsobů léčby nemocí spojených s proteiny, které jsou závislé na inaktivaci způsobenou DPP-IV, jako je diabet typu II a obesita.

Dosavadní stav techniky

Dipeptidylpeptidáza-IV (DPP-IV), serinproteáza, patřící do skupiny post-prolin/alanin štěpících aminodipeptidáz, specificky odstraňuje dvě N-terminální aminokyseliny z proteinů, majících prolin nebo alanin v poloze 2.

Ačkoliv fyziologická úloha DPP-IV nebyla zcela určena, má se za to, že hraje důležitou úlohu v metabolismu neuropeptidu, aktivaci T-buněk, gastrické ulceraci, funkční dysepsii, obezitě, regulaci chuti, IFG (impaired fasting glucose) a diabetů. DPP-IV se podílí na regulaci metabolismu glukózy, jelikož její substráty zahrnují insulinotropní hormony: peptid -1 podobný glukagonu (GLP-1) a gastrický inhibiční peptid (GJP). GLP-1 a GIP jsou aktivní pouze ve své intaktní formě; odstranění jejich dvou N-terminálních aminokyselin je inaktivuje.

In vivo podání syntetických inhibitorů DPP-IV zabraňuje N-terminální degradaci GLP1 a GIP, což vede k vyšší plasmové koncentraci těchto hormonů, ke zvýšené sekreci insulinu a tím ke zlepšené toleranci glukózy. Proto jsou takové inhibitory navrženy k léčbě pacientů s diabetem typu II, nemoci, která je charakterizována sníženou tolerancí glukózy (Holst, J. J.; Deacon, C. F. Diabetes 47 (1998) 1663-70).

Diabetická dyslipidemie je charakterizována násobnými lipoproteinovými defekty, zahrnující mírně zvýšené úrovně cholesterolu a triglyceridů v séru, malé částečky LDL a nízké úrovně cholesterolu HDL. Výsledky posledních klinických zkoušek ukázaly, příznivé účinky terapie vedoucí ke snížení cholesterolu u diabetických a nediabetických pacientů, podporujíce zvýšený důraz na léčbu dyslipidemie. Národní • ·· program pro vzdělávání dospělých doporučil tuto potřebu intenzivní léčby diabetické dyslipidemie.

Obesita je dobře známý rizikový faktor pro rozvoj mnoha velmi obvyklých nemocí, jako je aterioskleróza, hypertenze a diabet. Výskyt obézních lidí a tím také výskyt těchto nemocí se zvyšuje s industrializací světa. Neexistuje, kromě cvičení, diety d omezení potravy, žádná farmaceutická účinná a přijatelná léčba vedoucí ke snížení * tělesné hmotnosti. Nicméně, vzhledem k nepřímému, ale důležitému účinku obezity, jako rizikovému faktoru vedoucí k úmrtnosti a obvyklým nemocem, je důležité nalézt ^ϊ léčbu obezity nebo regulaci chuti. Dokonce i mírná obezita zvyšuje nebezpečí předčasné smrti, diabetů, hypertenze, aterosklerózy, nemoci žlučníku a určitých typů rakoviny. V průmyslově vyspělých západních zemích se během posledních několika desetiletí výskyt obesity výrazně zvýšil. Vzhledem k vysokému výskytu obesity a jejímu vlivu na zdraví má její prevence a léčba vysokou prioritu.

V současné době je dostupná řada technik ke snížení původní hmotnosti. Nicméně snížení původní váhy není optimálním terapeutickým řečením. Účinné prostředky pro stabilizaci a/nebo udržení ztráty hmotnosti je hlavní výzvou pro léčbu obesity v současné době. Je známo několik sloučenin, které inhibují DPP-IV, ale všechny tyto sloučeniny mají omezení, pokud se týká síly, stability a farmakodynamických vlastností. Takové sloučeniny jsou popsány ve WO 98/19998, WO 00/34241, US 6124305 (Novartis) AG a WO 99/38501 (Trustees of Tufts University). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu tvoří zcela novou třídu inhibitorů DPP-IV, které nejsou strukturně příbuzné kterýmkoli známým inhibitorům DPP-IV. Tyto sloučeniny jsou dále silné a stabilní a tak nabízejí řešení problémů, spojených se známými inhibitory * DPP-IV.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce I

• fl · · · · · · · · flflflfl flfl ·· ···· ·« ·« kde každé n je nezávisle jedna nebo dvě

R¹ je C=O; C=S; C1-C2 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2 alkenyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cyklohetero alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl C1-C3 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl C1-C3 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; perhalo C1-C10 alkyl; perhalo C1-C10 alkoxy;

R² je H; C1-C7 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C7 alkenyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C7 alkynyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykloalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykloheteroalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl C1-C3 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl C1-C3 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; -SH; -SR⁵; SOR⁵; SO2R⁵; -CHO; -CH(OR⁵)2; karboxy; -CO₂R⁴; NHCONNH2; -NHCSNH2; -NHCONH2; -NHCOR⁴; -NHSO2R⁵; -O-CO-(Ci-Ce) alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; kyano; nitro; halogen; hydroxy; perhalo C1-C7 alkyl; perhalo C-C7 alkyloxy; -SO₂NH₂; -SO₂NH(R⁵); -SO2(R⁵)2; -CONH₂; -CSNH₂;

-CON2H3; -CONH(R⁵); -CON(R⁵)₂; C1-C10 alkyloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C10 alkenyloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C10 alkynyloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴;

R³ je H; C1-C10 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C10 alkenyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C10 alkynyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykloalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykloheteroalkyl, případně

9 • · · ·

substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl C1-C3 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl C1-C3 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkylNH(CH2)i-4NH-aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-NH(CH2)i-4NH-heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-O(CH2)i-4NH-aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-O(CH2)i-4NH-heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-O(CH2)i-4O-aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-O(CH2)i_4O-heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-S(CH2)i-4NH-aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-S(CH2)i-4NH-heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-S(CH2)i-4S-aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-S(CH2)i-4S-heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-O-Ci-Csalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; -NHCOR⁴; -NHSO2R⁵; -O-CO-(Ci-Cs) alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; -SH; -SR⁵; -SOR⁵; -SO2R⁵; -CHO; -CH(OR⁵)2; kyano; nitro; halogen; hydroxy; -SO₂NH₂; -SO₂NH(R⁵)2; -SO2N(R⁵)2; -CONH₂; -CONH(R⁵); -CON(R⁵)₂; -CSNH₂; -CONHNH₂; -CO₂R₄; -NHCNHNH₂; -NHCSNH₂; -NHCONH₂;

R⁴ je C1-C10 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; C2-Cio alkenyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; C2-Cio alkynyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; C3-C7 cykloalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; C3-C7 cykloheteroalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; amino; aminoskupina, substituovaná s jedním nebo více C1-C10 alkyly, případně substituované jedním nebo více R⁸; aminoskupina, substituovaná jedním nebo dvěma aryly, případně substituované nezávisle jedním nebo více R⁸; heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; =0; =S; -COR5; -COORs_;-0-C0-(Ci-C5) alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸;

5· · » > · · Φ««· · • · · ··· · · · · • ·»· ·· ·· ···· · · ··

NH(CH₂)i-4NH-aryl; NH(CH₂)i-₄NH-heteroaryl; -NHCOR⁵; -SOR⁵; -SO2R⁵; karboxy, kyano, N-hydroxyimino; nitro; halogen; hydroxy; perhalo C1-C10 alkyl; perhalo C1-C10 alkyoxy; -SH; -SR⁵, -SO3H; -SO₃R⁵; -SO2R⁵; -SO2NH₂; -SO₂NH(R⁵); -SO2N(R⁵)2; -CONH2; -CON(R⁵)2; C1-C10 alkyloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; C2-C10 alkenyloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; C2-C10 alkynyloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; aryloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; heteroaryloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; a dvě R⁴ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiroheterocyklický systém, výhodně hydantoin; thiohydantoin; oxazolidin-2,5-dion;

R⁵ je C1-C10 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; C2-C10 alkenyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; C2-C10 alkynyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; C3-C7 cykloalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; C3-C7 cykloheteroalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; aryl C1-C5 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; heteroaryl C1-C5 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸;

R⁶je H; Ci-C₁₀ alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C10 alkenyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C10 alkynyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykloalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykloheteroalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴;

R⁷je H; C1-C10 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C10 alkenyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C10 alkynyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykloalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykloheteroalkyl, případně • 4 · · · · · · · ·· ·· ·· ··*· ·· «· substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více

R⁴;

R⁸ je H; amidoxim; nitro; tetrazol; pentafluorfenyl; -CH2OH; -CHO; -C(OCH3)2; -COCH3; -CF₃; -CCI3, -OCF3; -OCH₃; -CN; -CO₂H; -CO₂CH₃; -CONH₂; -CSNH₂; -CON₂H₃; -SO3H; -SO₂NH₂; -SO₂NHCH₃; -SO₂N(CH₃)₂; -S0₂(1 -píperazinyl); -SO₂(4-methylpiperazin-1 -yl); -SO₂(pyrrolidin-1 -yl); -SO₂(piperidin-1 -yl); -SO₂(morfolin-4-yl); N-hydroxyimino; -NH₂; -NHCH3; -N(CH₃)₂; -NHCNHNH₂; -NHCNHNHCH₃; -NHCSNH₂; -NHCSNHCH3; -NHCONH₂; -NHCONHCH₃; -NHCOCH3; NHSO₂CH₃, píperazinyl; morfolin-4-yl; thiomorfolin-4-yl; pyrrolidin-1 -yl; piperidin-1 -yl; halogen; -OH; -SH; -SCH3; -aminoacetyl; -OPO3H; -OPO₂OCH3; -PO₃H₂; -PO(OCH₃)₂; PO(OH)(OCH₃);

R⁹ je H; halogen; C1-C10 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴;

R¹⁰ je H; halogen;

nebo R⁹ a R¹⁰ mohou být spolu spojeny za vzniku cyklopropylového kruhu;

nebo jejich soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází;

s výjimkou následujících sloučenin:

1,3-dimethyl-7-(2-oxopropyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

1,3,r,3',7'-pentamethyI-8-piperazin-1-yl-3,7,3',7'-tetrahydro-7,8'-methandiyl-bispurin-2,6-dion,

2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl)ethylester

3,4,5-trimethoxybenzoové kyseliny,

7-[2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin2,6-dion,

7-[2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7,8,9-tetrahydropurin2,6-dion,

7-benzyl-3-methyl-8-piperazin-1-yí-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-(4-chlorbenzyl)-3-methylpiperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-(2-chlorbenzyl)-3-methylpiperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-ethyl-3-methyl-6-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

3-methyl-8-piperazin-1 -yl-1,7-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion_I

3-methyl-7-(3-methylbutyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-butyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3-méthyl-7-(3-fenylpropyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-but-2-enyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-(3-chlorbut-2-enyl)-3-methyl-8-piperazín-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-heptyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion_l

3-methyl-7-(1-fenylethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

3-methyl-7-(3-methylbenzyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

3-methyl-7-propyl-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion a

3-methyl-7-pentyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použit pro přípravu léčiva pro léčbu chorob, které jsou spojené s proteiny, které jsou podrobeny inaktivaci pomocí DPP-IV.

V dalším aspektu se předkládaný vynález týká použití sloučenin obecného vzorce II

kde

A¹ je atom uhlíku nebo atom dusíku, kruh A může být substituován jedním nebo více R³,

B¹ a B² jsou nezávisle atom uhlíku nebo atom dusíku, ·>

8· » # v·· · · · · «··· ·· ···· ·· · * každý B³ je atom uhlíku, dusíku, kyslíku nebo síry, každý ni, n₂, Π3, n4je nezávisle 1 nebo 2,

D³, D⁴ a D⁵ mohou být nepřítomné a potom D¹ a D² může být každý nezávisle substituován jedním nebo dvěma R²,

D¹, D², D³, D⁴ a každý D⁵ mohou být nezávisle atom uhlíku, dusíku kyslíku nebo síra nebo C=O nebo C=S;

vazby v kruhu B mohou být nasycené nebo nenasycené, tak, že kruh B může být pěti-členný nebo šesti-členný heterocyklický kruh, který může být plně nasycený nebo částečně nebo plně nenasycený;

vazby v kruhu D, pokud je přítomen, mohou být nasycené nebo nenasycené, tak, že kruh B může být pěti-členný nebo šesti-členný heterocyklický kruh, který může být plně nasycený nebo částečně nebo plně nenasycený;

každý R² je H; C1-C7 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C7 alkenyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C7 alkynyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykloalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykloheteroalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl C1-C3 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl C1-C3 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; -SH; -SR⁵; SOR⁵; SO2R⁵; -CHO; -CH(OR⁵)2; karboxy; -CO₂R⁴; NHCONNH₂; -NHCSNH₂; -NHCONH2; -NHC0R⁴; -NHSO2R⁵; -O-CO-(Ci-Ce) alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; kyano; nitro; halogen; hydroxy; perhalo C1-C7 alkyl;

l·· · a perhalo C-C7 alkyloxy; -SO2NH2; -SO2NH(R⁵); -SO2(R⁵)2; -CONH2; -CSNH2; -CON2H3; -CONH(R⁵); -CON(R⁵)₂; C1-C10 alkyloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C10 alkenyloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C10 alkynyloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴;

R³ je H; C1-C10 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C10 alkenyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C10 alkynyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykloalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykloheteroalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl C1-C3 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl C1-C3 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkylNH(CH2)i-4NH-aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-NH(CH2)i-4NH-heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-O(CH2)i-4NH-aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-O(CH2)i-4NH-heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-O(CH2)i-4O-aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-O(CH2)i-4O-heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-S(CH2)i-4NH-aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-S(CH2)i-4NH-heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-S(CH2)i-4S-aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-S(CH₂)i-4Sheteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C1-C10 alkyl-O-CiCsalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; -NHCOR⁴;

-NHSO2R⁵; -O-CO-(Ci-C5) alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; -SH; -SR⁵; -SOR⁵; -SO2R⁵; -CHO; -CH(OR⁵)2; kyano; nitro; halogen; hydroxy; -SO2NH2; -SO₂NH(R⁵)2; -SO2N(R⁵)2; -CONH₂; -CONH(R⁵); -CON(R⁵)₂; -CSNH₂; -CONHNH2; -CO2R4; -NHCNHNH₂; -NHCSNH₂; -NHCONH2; NHCOR⁴; -NHSO2R⁵;

9 · · * « · » · β> · · ·

99 99 «

R⁴ je Ci-C10 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; C2-C10 alkenyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; C2-C10 alkynyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; C3-C7 cykloalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; C3-C7 cykloheteroalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; amino; aminoskupina, substituovaná s jedním nebo více C1-C10 alkyly, případně substituované jedním nebo více R⁸; aminoskupina, substituovaná jedním nebo dvěma aryly, případně substituované nezávisle jedním nebo více R⁸; heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; =0; =S; -COR5; -COOR5; -O-CO-(Ci-C5) alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; NH(CH2)i-4NH-aryl; NH(CH2)i-4NH-heteroaryl; -NHCOR⁵; -SOR⁵; -SO2R⁵; karboxy, kyano, N-hydroxyimino; nitro; halogen; hydroxy; perhaloalkyl; perhaloalkyoxy; -SH; -SR⁵, -SO3H; -SO3R⁵; -SO2R⁵; -SO2NH2; -SO₂NH(R⁵); -SO2N(R⁵)2; -CONH₂; -CON(R⁵)₂; C1-C10 alkyloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; C₂-C₁₀ alkenyloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; C2-C10 alkynyloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; aryloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; heteroaryloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; a dva R⁴ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiroheterocyklický systém, výhodně hydantoin; thiohydantoin; oxazolidin-2,5dion;

«· φ φ « φ

R⁸ je H; amidoxim; nitro; tetrazol; pentafluorfenyl; -CH2OH; -CHO; -C(OCH₃)2; -COCH3; -CF₃; -CCI3, -OCF₃; -OCH₃; -CN; -CO₂H; -CO₂CH₃; -CONH₂; -CSNH₂; -CON2H3; -SO₃H; -SO2NH2; -SO₂NHCH₃; -SO₂N(CH₃)₂; -SO₂(1 -piperazinyl); -SO₂(4methylpiperazin-1 -yl); -SO₂(pyrrolidin-1 -yl); -SO₂(piperidin-1 -yl); -SO₂(morfolin-4-yl); N-hydroxyimino; -NH2; -NHCH₃; -N(CH₃)2; -NHCNHNH2; -NHCNHNHCH₃; -NHCSNH₂; -NHCSNHCH₃; -NHCONH₂; -NHCONHCH₃; -NHCOCH₃; NHSO₂CH₃, piperazinyl; morfolin-4-yl; thiomorfolin-4-yl; pyrrolidin-1 -yl; piperidin-1 -yl; halogen; -OH; -SH; -SCH₃; -aminoacetyl; -OPO₃H; -OPO₂OCH₃; -PO₃H₂; -PO(OCH₃)₂; PO(OH)(OCH₃);

R¹⁰ je H; halogen;

nebo R⁹ a R¹⁰ mohou být spolu spojeny za vzniku cyklopropylového kruhu;

nebo jejich soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází;

Definice

Termín „DPP-IV“ jak se používá v předkládané přihlášce znamená dipeptidylpeptidázu IV (EC 3.4.14.5; DPP-IV) také známou jako CD26. DPP-IV štěpí dipeptid z N-zakončení polypeptidového řetězce obsahujícího prolinový a alaninový ♦ zbytek v předposlední poloze.

Termín „léčba“ je definován jako ošetření a péče o pacienta s cílem boje proti nemoci, stavu nebo chorobě a zahrnuje podání sloučeniny podle vynálezu k prevenci nástupu, symptomů nebo komplikací nebo zmírnění symptomů nebo komplikací nebo eliminaci nemoci stavu nebo choroby.

Termín „degradace beta buňky“ znamená ztrátu funkce beta buňky, dysfunkci beta buňky, smrt beta buněk, jako je nekróza nebo apoptóza beta buněk.

9····· «99 9 9 • 9« «99 « 9 · 9 «999 99 99 999· 99 99

Termín „C1-C10 alkyl“ jak se zde používá, samotný nebo v kombinaci, znamená přímý nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 1-10 atomů uhlíku, jako je například, nikoli však s omezením, methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sekbutyl, izobutyl, terc-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, neopentyl, 2,2-dimethylpropyl a podobně.

Termín „C2-C1 o alkenyl“ jak se zde používá, samotný nebo v kombinaci, znamená přímý nebo rozvětvený, nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 2-10 atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu, jako je, nikoli však s omezením, vinyl, 1-propenyl, allyl, izopropenyl, n-butenyl, n-pentenyl a n-hexenyl a podobně.

Termín „C2-C10 alkynyl“ jak se zde používá, samotný nebo v kombinaci, znamená přímý nebo rozvětvený, nenasycený uhlovodíkový řetězec, obsahující 2-10 atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu, jako je, nikoli však s omezením -OCH, -C=CCH₃, -CH₂C=CH, -CH₂-CH2-C=CH, -CH(CH₃)-OCH a podobně.

Termín „Ci-10-alkoxy jak se zde používá, samotný nebo v kombinaci, zahrnuje Cwoalkylové skupiny dané délky, s rovným nebo rozvětveným řetězcem, nebo s cyklickou konfigurací, vázané přes etherový kyslík, mající volnou vazbu z etherového kyslíku. Příklady lineárních alkoxyskupin jsou methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy a hexoxyskupina. Příklady rozvětvených skupin jsou izopropoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, izopentoxy a izohexoxyskupina. Příklady cyklických alkoxyskupin jsou cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxyskupina.

Termín „C3-C10 cykloalkyl“ jak se zde používá znamená nasycenou cyklickou uhlovodíkovou skupinu obsahující 3-10 atomů uhlíku, jako je, nikoli však s omezením, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, adamantyl a podobně.

Termín „C5-C10 cykloalkenyl“ jak se zde používá, znamená cyklickou skupinu, která obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu a která má 5-10 atomů uhlíku, jako je, nikoli však s omezením, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.

·· ·♦ ·♦ 99 ··

9 · 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9 _Λ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 i Q · · · ··· 9 9 9 · ι v ···· ·· 99 9999 99 99

Termín „C2-C6 cykloheteroalkyl“ jak se zde používá, znamená plně nasycený heterocykl, jako je cyklický uhlovodík, obsahující v kruhu jeden nebo více heteroatomů, vybraných nezávisle z dusíku, kyslíku a síry, jako pyrrolidin (1- pyrrolidin; 2-pyrrolidin;

3-pyrrolidin; 4-pyrrolidin; 5-pyrrolidin); pyrazolidin (1-pyrazolidin; 2-pyrazolidin; 3-pyrazolidin; 4-pyrazolidin; 5-pyrazolidin); imidazolidin (1-imidazolidin; 2-imidazolidin; 3imidazolidin; 4-imidazolidin; 5-imidazolidin); thiazolidin (2-thiazolidin; 3-thiazolidin; 4thiazolidin; 5-thiazolidin); piperidin (1-piperidin; 2-piperidin; 3-piperidin; 4-piperidin; 5piperidin; 6-piperidin); piperazin (1-piperazin; 2-piperazin; 3-piperazin; 4-piperazin; 5piperazin; 6-piperazin); morfolin (2-morfolin; 3-morfolin; 4-morfolin; 5-morfolin; 6-morfolin); thiomorfolin (2-thiomorfolin; 3-thiomorfolin; 4-thiomorfolin; 5-thiomorfolin; 6-thiomorfolin); 1,2-oxathiolan (3-(1,2-oxathiolan); 4-(1,2-oxathiolan); 5-(1,2-oxathiolan);

1,3-dioxolan (2-(1,3-dioxolan); 4-(1,3-dioxolan); 5-(1,3-dioxolan); tetrahydropyran; (2tetrahydropyran; 3-tetrahydropyran; 4-tetrahydropyran; 5-tetrahydropyran; 6-tetrahydropyran); hexahydropyridazin (l-(hexahydropyridazin); 2-(hexahydropyridazin); 3-(hexahydropyridazin); 4-(hexahydropyridazin); 5- (hexahydropyridazin); 6-(hexahydropyridazin)).

Výraz „aryl“ jak se zde používá zahrnuje karbocyklické aromatické kruhové systémy. Aryl také zahrnuje částečně hydrogenované hydrogenované deriváty karbocyklických systémů.

Výraz „heteroaryl“ jak se zde používá, zahrnuje heterocyklické nenasycené kruhové systémy obsahující jeden nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku a síry, jako je furyl, thienyl, pyrrolyl. Heteroaryl také zahrnuje částečně hydrogenované deriváty heterocyklických systémů uvedených dále.

Výraz „aryl“ a „heteroaryl“ jak se zde používá, znamená aryl, který může být případně substituován nebo heteroaryl, který může být případně substituován a zahrnuje fenyl, bifenyl, indenyl, naftyl (1-naftyl, 2-naftyl), N-hydroxytetrazolyl, N-hydroxytriazolyl, N-hydroxyimidazolyl, antracenyl (1-antracenyl, 2-anthracenyl, 3-antracenyl), thiofenyl (2-thienyl, 3-thienyl), furyl (2-furyl, 3-furyl), indolyl, oxadiazolyl, izoxazolyl, chinazolinyl, fluorenyl, xantenyl, izoindanyl, benzhydryl, akridinyl, thiazolyl, pyrrolyl (2-pyrrolyl), pyrazolyl (3-pyrazolyl), imidazolyl (1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), triazolyl (1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl 1,2,3-triazol-4-yl,

AA AA AA ··

9 4 9 9 4 4 4 9 4 9

44 4 · A 4 9 4

A A A A A A AAAA A

Λ λ 4 9 4 4 4 9 9 4 4 4

I *T AAA· AA AA AAAA AA AA

1,2,4-triazol-3-yl), oxazolyl (2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), thiazolyl (2-thiazolyl,

4-thiazolyl, 5-thiazolyl), pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyrazinyl, pyridazinyl (3-pyridazinyl,

4- pyridazinyl, 5-pyridazinyl), chinolyl (2-chinolyl, 3-chinolyl, 4-chinolyl, 5-chinolyl, 6chinolyl, 7-chinolyl, 8-chinolyl), izochinolyl (1-izochinolyl, 3-izochinolyl, 4-izochinolyl,

5- izochinolyl, 6-izochinolyl, 7-izochinolyl, 8-izochinolyl), benzo[b]furanyl (2-benzo[bjfuranyl, 3-benzo[b]furanyl, 4-benzo[b]furanyl, 5-benzo[b]furanyl, 6-benzo[b]furanyl, 7-benzo[b]furanyl), 2,3-dihydrobenzo[b]furanyl (2-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), 3-(2,3dihydrobenzo[b]furanyl), 4-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), 5-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), 6-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), 7-(2,3-dihydrobenzo[b]furanyl), benzo[b]thiofenyl (2-benzo[b]thiofenyl, 3-benzo[b]thiofenyl, 4~benzo[b]thiofenyl, 5-benzo[b]thiofenyl, 6benzo[b]thiofenyl, 7-benzo[b]thiofenyl), 2,3-dihydrobenzo[b]thiofenyl (2-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofenyl), 3-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofenyl), 4-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofenyl), 5-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofenyl), 6-(2-dihydrobenzo[b]thiofenyl), 7-(2,3-dihydrobenzo[b]thiofenyl), indolyl (1 -indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl), indazol (1-indazolyl, 3-indazolyl, 4-indazolyl, 5-indazolyl, 6-indazolyl, 7-indazolyl), benzimidazolyl (1-benzimidazolyl, 2-benzimidazolyl, 4-benzimidazolyl,

5-benzimidazolyl, 6-benzimidazolyl, 7-benzimidazolyl, 8-benzimidazolyl), benzoxazolyl (1-benzoxazolyl, 2-benzoxazolyl), benzothiazolyl (1-benzothiazolyl,

2-benzothiazolyl, 4-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl, 7-benzothiazolyl), karbazolyl (1-karbazolyl, 2-karbazolyl, 3-karbazolyl, 4-karbazolyl), 5H-dibenz[b,f]azepin (5H-dibenz[b,f]azepin-1-yl, 5H-dibenz[b,f]azepin-2-yl, 5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl, 5H-dibenz[b,f]azepine-4-yl, 5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl), 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin, (10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-1-yl, 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-2-yl, 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-3-yl, 10,11-dihydro-5-H-dibenz[b,f]azepine-4-yl, 10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl).

Výraz „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Ve sloučeninách obecného vzorce I, R² je výhodně H; C2-C7 alkenyl je případně substituován nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C7 alkynyl je případně substituován nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykloalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykloheteroalkyl, případně substituovaný nezávisle

• to to· to· • toto · • ·· • · · • · · ···· ·· to toto to jedním nebo více R⁴; aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl C1-C3 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl C1-C3 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; -SH; -SR⁵; SOR⁵; SO2R⁵; -CHO; -CH(OR⁵)2; karboxy; -CO2R⁴; NHCONNH2; -NHCSNH₂; -NHCONH₂; -NHCOR⁴; -NHSO2R⁵; -NHCOR⁴; -NHSO2R⁵; -O-CO-(Ci-C6) alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; kyano; nitro; halogen; hydroxy; perhalo C1-C7 alkyl; perhalo C1-C7 alkyloxy; -SO2NH₂; -SO₂NH(R⁵); -SO2(R⁵)2; -CONH₂; -CSNH₂; -CON₂H3; -CONH(R⁵); -CON(R⁵)2; C1-C10 alkyloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-Cio alkenyloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴

Výhodněji ve sloučeninách obecného vzorce I, R² může být H; C3-C7 cykloalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykloheteroalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl C1-C3 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl C1-C3 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴;

-SH; -SR⁵; -SOR⁵; -SO2R⁵; -CHO; -CH(OR⁵)2; karboxy; -CO₂R⁴; NHCONNH2; -NHCSNH2; -NHCONH2; -NHCOR⁴; -NHSO2R⁵; -O-CO-(Ci-Ce) alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; kyano; nitro; halogen; hydroxy; perhalo C1-C7 alkyl; perhalo C-C₇ alkyloxy; -SO₂NH₂; -SO₂NH(R⁵); -SO2(R⁵)2; -CONH₂; -CSNH₂; -CON₂H3; -CONH(R⁵); -CON(R⁵)2; C1-C10 alkyloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-Cw alkenyloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryloxy, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴

Alternativně, ve sloučeninách obecného vzorce I, R² může být Η. V tomto provedení

R¹ může být výhodně C=O; C=S; Ci-C₂ alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C₂ alkenyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více

R⁴; C₂ alkynyl; C3-C7 cykloalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více tt

0 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9 «444·· 4 · 4 4 4

IR 444 444 9 9 9 9 • ^w 9 9 9 9 9 0 9 9 9 9 9 9 44 44

R⁴; C3-C7 cykloheteroalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; aryl C1-C3 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl C1-C3 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴

Ve sloučeninách obecného vzorce I, R⁹je výhodně H a R¹⁰ je výhodně H.

Ve sloučeninách obecného vzorce I, R⁶a R⁷ mohou nezávisle být H; C1-C10 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C10 alkenyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C10 alkynyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykíoalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykloheteroalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; heteroaryl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; Zejména R⁶a R⁷ mohou nezávisle být H; C1-C10 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴ Výhodněji mohou být R⁶ a R⁷ nezávisle H; C1-C10 alkyl.

Když R¹° je H, R⁶ a R⁷ mohou být nezávisle H; C1-C10 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C10 alkenyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C2-C10 alkynyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C3-C7 cykíoalkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴

Ve sloučeninách obecného vzorce I, R⁴ múze být piperídin, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; piperazin, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; morfolin, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; thiomorfolin, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸; pyrrolidin, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁸ V tomto provedení R⁶ a R⁷může být nezávisle H; C1-C10 alkyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴; C₂-Ci₀ alkenyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴;

C2C10- alkynyl, případně substituovaný nezávisle jedním nebo více R⁴

Μ

Výhodné sloučeniny

7-Benzyl-8-(6-hydroxymethyl[1,4]diazepan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-(6-hydroxy[1,4]diazepan-1 -yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-(3-hydroxymethyl-[1,4]diazepan-1 -y I )-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-7-(4-methylbenzyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3- (1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -y 1-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

2-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

1.3- Dimethyl-7-(1 -fenylethyl)-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Jodobenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluoromethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-7-naftalen-1 -ylmethyl-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-7-naftalen-2-ylmethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(3-Brombenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-(3-izopropylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- Benzyl-8-[1,4]diazopan-1 -yl-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-7-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

2-(8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

8- [1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Difluoromethoxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2,3-Dimethoxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-tnfluormethylsulfanylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6· -dion

4- (1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl)butyronitril (R) -7-Benzyl-8-(3-izopropylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (S) -7-Benzyl-8-(3-izopropylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion • 4 • · • ♦ 9 · · · · · · · ·

Φ ·· 9 9 9 9 9 φ

9 9 9 9 9 · · Φ Φ ·

Η ··· »·· ···· #··· ·· ·· ···· ♦· ··

7-Benzyl-8-(6,9-diazaspiro[4.5]dec-9-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- Benzyl-8-(piperazin-3-spiro-3'-bicyklo[2,2,1]heptan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-methoxybenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-7-naftalen-1 -ylmethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-fluorbenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-7-(2-methylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Chlorbenzyl)-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- (2-Brombenzyl)-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-7-(2-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-7-(2-nitrobenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3-Benzyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3.7- Dibenzyl-1-(2-hydroxyethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3-Benzyl-7-fenethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3.7- Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3.7- Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 -propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3.7- Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1-(2-hydroxyethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

2-(3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl)-N,N-diethylacetamid

1.3.7- Tribenzyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3.7- Tribenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (S)-7-Benzyl-8-(3-benzyloxymethylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3.7- Dibenzyl-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3.7- Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 -propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3.7- Dibenzyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3.7- Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

2-(3-Benzyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1 -propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

2-(3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-2,6-dioxo-1 -propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

2-(3-Benzyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril • · ·· ··♦· *« ·< ·· ···· · · · · · · · ··· · 9 9 9 9 9

W 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9999 99 99

2-(3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

3-Benzyl-7-(2-jodbenzyl)-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-1 -propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3-Benzyl-7-(2-jodbenzyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-7-(2-jodbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-1 -propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

2-(3-Methyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -y 1-1 -propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

2-(8-[1,4]Diazepan-1 -yl-3-methyl-2,6-dioxo-1 -propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

2-(8-[1,4]Diazepan-1 -yl-3-methyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

7-(2-Jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 -(3-hydroxypropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 -(2-ethyloxyethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-1 -(3-fenylallyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-1-(2-oxo-2-fenylethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

2-(7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1 -ylmethyl)benzonitril (7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1 -yl)acetonitril

3-Methyl-7-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-7-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2_t6-dion • fl flflflfl ·· flfl flfl ·· • · · · flflflfl · · « • flfl flfl flflflfl ·♦···· flfl·· fl ··· ··· flfl··

3- Methyl-7-(2-oxo-2-fenylethyl)-8-pipeazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-7-(2-oxo-2-fenylethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-7-fenethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4] Diazepan-1 -yl-1 -(3-hydroxypropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1-(3-Hydroxypropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[ 1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(2-ethyoxyethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1-(2-Ethoxyethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -(2-fenoxyethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[ 1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-1 -[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- (2-Jodbenzyl)-1 - [2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3-methyl-8-piperazin-1 -yI-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1-yl-1-(3,5-dimethoxybenzyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[ 1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-1 -(3-methoxybenzyl )-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Bifenyl-2-ylmethyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(2-Brombenzyl)-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(2-Chlorbenzyl)-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(4-Methoxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

Methylester (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl)fenyloctové kyseliny

7-(5-Chlor-2-nitrobenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

4- (1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

7-(4-Methansulfonylbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(2-Fluor-6-nitrobenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(4-Benzyloxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(2,4-Dichlorobenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion «· ··· · • · · « a a a · a ft · ·· · · ·«··

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ··»· 99 99 9999 99 99

1.3- Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(4-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Bifenyl-4-ylmethyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropiirin-2,6-dion Methylester 3-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzoové kyseliny

Methylester 4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzoové kyseliny

7-Bifenyl-2-ylmethyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(4-terc-Butylbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(4-trifluoromethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(3,4-Dichlorobenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-8-piperazin-1 -yl-7-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

Methylester 4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)-3-methoxybenzoové kyseliny

7-Cyklohexylmethyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- Benzyl-8-(2,5-diazabicyklo[2.2.1 ] hept-2-yl )-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- (6-Benzyl[1,4]diazepan-1 -yl)-7-(2-jodbenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (S)-7-Benzyl-8-(3-hydroxymethylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-7-(2-oxo-2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(2-Jodbenzyl)-1,3-dimethyl-8-(6-pyridin-2-ylmethyl[1,4]diazepan-1 -yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(2-Brombenzyl)-1,3-dimethyl-8-(6-pyridin-2-ylmethyl[1,4]diazepan-1 -yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion (S)-7-Benzyl-8-(3-benzylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-(3-fenethylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion (R)-7-Benzyl-8-(3-benzylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-(3-(2-hydroxybenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-(3-(2-methoxybenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (R)-7-Benzyl-8-(3-(4-methoxybenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

4« »444

44 44 44

4444 4944 4 · 4

44 44 4444 _Λ_ 44 444 4 444 4 4

444444 4444

444« 44 44 4444 94 44 (R)-7-Benzyl-8-(3-(4-hydroxybenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6

-dion (R)-7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-(3-(4-nitrobenzyl)piperazin-1 -yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion (R)-7-Benzyl-8-(3-(4-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (R)-4-(4-(7-Benzyl-1_I3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl)piperazin-2-ylmethyl)benzonitril (R)-6-(8-(3-Benzylpiperazin-1 -yl)-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)nikotinonitril (R)-7-Benzyl-1₎3-dimethyl-8-(3-thiazol-4-ylmethylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion (R)-2-[1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-(3-thiofen-2-ylmethylpiperazin-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyllbenzonitril

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-1 -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-1 -(2-cyclohexylethyl)-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-1- (5-methylhexyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-1 -(3-methylbutyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 -(2-ethoxyethyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)~3-methyl-1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- (2-Jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dione

8- [1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -(tetrahydropyran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(2-Jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- (2-Jodbenzyl)-3-methyl-1-(2-fenoxyethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-1 -(2-methoxyethyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(2-Jodbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion » 4 9 4

99

4 9

9 4

4444 49 •Φ 4944 « · Φ 4 4 4 4 · * · Φ · « · Φ * 9 · Φ «

Φ · · · * · · ·· 9994 99 ··

-(2-Benzyloxyethyl)-8-[1,4]diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

-(2-Benzyloxyethyl)-7- (2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1-(3,5-Dimethoxybenzyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-d i on

7- (2-Jodbenzyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -(3-trifluoromethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- (2-Jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-(3-trifluoromethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1-yl-1-(2-hydroxypropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1-(2,2-diethoxyethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(2,2-dimethoxyethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(2-[1,3]dioxolan-2-yl-ethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

-(2-[1,3]Dioxolan-2-yl-ethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1-[1,3]Dioxolan-2-ylmethyl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(2-[1,3-dioxan-2-yl-ethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

-(2-[1,3]Dioxan-2-yl-ethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(2,3-dihydroxy-propyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1-(2,3-Dihydroxypropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(3-hydroxy-2-methyl-propyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion • · • · • · · ·

1-(3-Hydroxy-2-methylpropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[ 1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(2-fluorethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3_I7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 -(3-hydroxypropyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Bifenyl-2-ylmethyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeniny jedné ze tří skupina A, BaC.

Skupina A:

Ve skupině A, vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I

kde n a m je nezávisle 1 nebo 2;

R¹ je C=O; C=S; Ci-C₂ alkyl; C₂ alkenyl; C₂ alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl; heteroaryl-Ci-C3 alkyl, kde každý alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-Ci-C₃ alkyl je případně substituován nezávisle jedním nebo více R⁴;

R² je H; C1-C7 alkyl; C₂-C7 alkenyl; C₂-C7 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl; kyano;

halogen; hydroxy; nitro; -SH; -SR⁵; -SOR⁵; -SO2R⁵; karboxy; -CO2R⁴; -CON(R⁵)₂; C1C10 alkyloxy; C₂-Cio alkenyloxy; C₂-Cio alkynyloxy; aryloxy; heteroaryloxy, kde každý • · ♦ · ♦ · ·· ···· · ··*··· ···· ···· ·· ·· ···· ·· ·· alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C₃ alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C3 alkyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy nebo heteroaryloxy je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹¹;

R³ je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C₃ alkyl; heteroaryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl; Ci-Cio-alkyl-OCi-Csalkyl; karboxy; kyano; nitro; halogen; hydroxy; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl nebo -alkyl-O-alkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹²; dva R³vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém;

R⁴, R¹¹, R¹² a R¹⁷ jsou nezávisle C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C₁₀ alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kyano; halogen; hydroxy; nitro; trifluormethyl; N(R¹³)2í =0; =S; C1-C10 alkyloxy; C2-C10 alkenyloxy; C2-C1 o alkynyloxy; aryloxy; heteroaryloxy, kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, heteroaryl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy nebo heteroaryloxy je případně substituován nezávisle s jedním nebo více R⁸; dva R⁴ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiroheterocyklický systém, výhodně hydantoin, thiohydantoin, oxazolidin-2,5-dion;

R⁵je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-Cs alkyl; heteroaryl; heteroaryl-C^Cs alkyl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁴;

R⁶je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁵;

R⁷je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, • · • · cykloheteroalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁶;

R⁸, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle H; nitro; -OCH3; kyano; halogen; -OH; -SH; -SCH3;

R⁹ je H; halogen; C1-C10 alkyl nebo aryl, kde alkyl nebo aryl je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹⁷;

R¹⁰ je H; halogen;

nebo R⁹ a R¹⁰ mohou být spojeny za vzniku cyklopropylového kruhu;

R¹³ je H; C1-C10 alkyl nebo aryl;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl s kyselinou nebo bází;

s výjimkou následujících sloučenin:

1,3-dimethyl-7-(2-oxopropyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

1,3,1 ',3',7'-pentamethyl-8-piperazin-1-yl-3,7,3',7-tetrahydro-7,8'-methandiyl-bispurin-2,6-dion,

2- (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl)ethylester

3,4,5-trimethoxybenzoové kyseliny,

7-[2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-[2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7,8,9-tetrahydropurin-2,6-dion,

7-benzyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-(4-chlorbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-(2-chlorbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-ethyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

3- methyl-8-piperazin-1-yl-1,7-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

3-methyl-7-(3-methylbutyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-butyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

3-methyl-7-(3-fenylpropyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-but-2-enyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-(3-cblorbut-2-enyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-heptyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

3-methyl-7-(1-fenylethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

3-methyl-7-(3-methylbenzyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

3-methyl-7-propyl-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion, a

3-methyl-7-pentyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.

Skupina B:

Ve skupině B, vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I

kde n a m je nezávisle 1 nebo 2;

s podmínkou, že pokud n je 2, m je také 2;

R¹ je C=O; C=S; Ci-C₂ alkyl; C₂ alkenyl; C₂ alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl; heteroaryl-Ci-C3 alkyl, kde každý alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-Ci-C3 alkyl je případně nezávazně substituován nezávisle jedním nebo více R⁴;

R² je H; C1-C7 alkyl; C₂-C7 alkenyl; C₂-C₇ alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl; kyano; halogen; hydroxy; nitro; -SH; -SR⁵; -SOR⁵; -SO2R⁵; karboxy; -CO2R⁴; -CON(R⁵)₂; Cr C10 alkyloxy; C₂-Cio alkenyloxy; C₂-Cio alkynyloxy; aryloxy; heteroaryloxy, kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C3 alkyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy nebo heteroaryloxy je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹¹;

• · · · · · • 9 99 * · • · · · · · ···· ··· ·· ·· ···· ·· ··

R³ je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl-C 1-C3 alkyl; heteroaryl; Ci-C₁₀alkyl-O-Ci-Csalkyl; karboxy; kyano; nitro; halogen; hydroxy; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl nebo -alkyl-O-alkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹²; dva R³ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém;

R⁴, R¹¹, R¹² a R¹⁷ jsou nezávisle C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kyano; halogen; hydroxy; nitro; trifluormethyl; N(R¹³)2i =0; =S; C1-C10 alkyloxy; C2-C10 alkenyloxy; C2-C10 alkynyloxy; aryloxy; heteroaryloxy, kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, heteroaryl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy nebo heteroaryloxy je případně substituován nezávisle s jedním nebo více R⁸; dva R⁴ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiroheterocyklický systém, výhodně hydantoin, thiohydantoin, oxazolidin-2,5-dion;

R⁵je H; C1-C10 alkyl; C₂-C₁₀ alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-Cs alkyl; heteroaryl; heteroaryl-Ci-Cs alkyl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁴;

R⁷je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁶;

R⁸, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle H; nitro; -OCH3; kyano; halogen; -OH; -SH; -SCH₃;

• to ···· ·· toto ·· ·« ···· ···· ·· · ··· ··· ···· • to·· «to ·· ···· toto ··

R¹⁰ je H; halogen;

nebo R⁹ a R¹⁰ mohou být spojeny za vzniku cyklopropylového kruhu;

R¹³ je H; C1-C10 alkyl nebo aryl;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl s kyselinou nebo bází.

Skupina C:

Ve skupině C, vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I

kde n a m je nezávisle 1 nebo 2;

R¹ je C=O; C=S; C1-C2 alkyl; C₂ alkenyl; C₂ alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C₃ alkyl; heteroaryl; heteroaryl-Ci-C₃ alkyl, kde každý alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl nebo heteroarylC1-C3 alkyl je případně nezávazně substituován nezávisle jedním nebo více R⁴;

R² je H; C1-C7 alkyl; C₂-C7 alkenyl; C₂-C₇ alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl-Ci-C₃ alkyl; heteroaryl; kyano; halogen;

hydroxy; nitro; -SH; -SR⁵; -SOR⁵; -SO2R⁵ karboxy; -CO2R⁴; -CON(R⁵)₂; C1-C10 alkyloxy; C₂-Cio alkenyloxy; C₂-Cio alkynyloxy; aryloxy; heteroaryloxy, kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl, φφ φφφφ • Φ φφ φφ φφ φφφφ «φφφ φφ φ φφφ φφ φφφφ

ΛΛ φφφφφφ φφφφ φ

JÍ) φφφ φφφ φφφφ φφφφφφ φφ φφφφ φφ φφ heteroaryl-Ci-C3 alkyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy nebo heteroaryloxy je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹¹;

R³ je C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C₃ alkyl; heteroaryl-Ci-C₃ alkyl; heteroaryl; Ci-Cw-alkyl-OCi-Csalkyl; karboxy; kyano; nitro; halogen; hydroxy; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C₃ alkyl, heteroaryl-Ci-C₃ alkyl, heteroaryl nebo -alkyl-O-alkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹²; dva R³vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém;

R⁴, R¹¹, R¹² a R¹⁷ jsou nezávisle C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kyano; halogen; hydroxy; nitro; trifluormethyl; N(R¹³)2; =0; =S; C1-C10 alkyloxy; C2-C10 alkenyloxy; C2-C10 alkynyloxy; aryloxy; heteroaryloxy, kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, heteroaryl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy nebo heteroaryloxy je případně substituován nezávisle s jedním nebo více R⁸; dva R⁴ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiroheterocyklický systém, výhodně hydantoin, thiohydantoin, oxazolidin-2,5-dion;

R⁵je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C₃-C₇ cykloalkyl; C₃-C₇ cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-Cs alkyl; heteroaryl; heteroaryl-Ci-Cs alkyl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁴;

R⁶je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C₃-C7 cykloalkyl; C₃-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁵;

R⁷je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C₃-C7 cykloalkyl; C₃-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více

R¹⁶:

4444 • 4 4« 4* 44 » 4 · «444 44 · • 44 4« 4 444

4444 4 4 4 4 4

44 444 4444

4444 44 44 4444 44 44

R¹⁰ je H; halogen;

nebo R⁹ a R¹⁰ mohou být spojeny za vzniku cyklopropylového kruhu;

R¹³ je H; C1-C10 alkyl nebo aryl;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl s kyselinou nebo bází.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R¹ je C=O; C1-C2 alkyl; C₂ alkenyl;

C₂ alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; nebo heteroaryl, kde každý alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, nebo heteroaryl je případně nezávazně substituován nezávisle jedním nebo více R⁴

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R¹ je C=O; Ci-C₂ alkyl; C3-C7 cykloalkyl; aryl; nebo heteroaryl, kde každý alkyl, cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně nezávazně substituován nezávisle jedním nebo více R⁴.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R¹ je C=O nebo aryl případně nezávazně substituován nezávisle jedním nebo více R⁴

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R¹ je aryl případně nezávazně substituován nezávisle jedním nebo více R⁴

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R¹ je aryl.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R¹ je fenyl.

• Λ

99

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R² je H; C1-C7 alkyl; C2-C7 alkenyl; C2-C7 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kyano; halogen; hydroxy; nitro; -SH; -SR⁵; -SOR⁵; -SO2R⁵; -CO2R⁴; C1-C10 alkyloxy; C2-C10 alkenyloxy; C2-C10 alkynyloxy, kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, heteroaryl, alkyloxy, alkenyloxy nebo alkynyloxy je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹¹;

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R² je H; C1-C7 alkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; kyano; halogen; nitro; -SR⁵; -SO2R⁵; -CO2R⁴; Ci-C₁₀ alkyloxy, kde každý alkyl, cykloheteroalkyl, aryl nebo alkyloxy, je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹¹.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R² je H; C1-C7 alkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; kyano; halogen; -CO2R⁴; nebo C1-C10 alkyloxy, kde každý alkyl, cykloheteroalkyl, aryl nebo alkyloxy, je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹¹.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R² je H; C1-C7 alkyl; kyano; halogen nebo C1-C10 alkyloxy, kde každý alkyl nebo alkyloxy, je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹¹.

V dalším provedeni sloučenin skupiny A, B a C, R² je H; kyano nebo halogen.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R² je H.

V dalším provedení sloučenin skupiny A a B, R³ je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C₂C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; aryl; Ci-Cio-alkyl-O-Ci-Csalkyl; kyano; nitro; halogen; hydroxy; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl nebo -alkyl-O-alkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹²; dva R³ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém.

V dalším provedení sloučenin skupiny A a B, R³ je H; C1-C10 alkyl; Ci-Cw-alkyl-O-CiCsalkyl; hydroxy; kde každý alkyl nebo -alkyl-O-alkyl je případně nezávisle • 4 • · • 444 • 4 4 4 ···· «· _e ••4 44 4444 · ·· 444 4444 •444 44 44 ···· «· ·« substituován jedním nebo více R¹²; dva R³ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém.

V dalším provedení sloučenin skupiny A a B, R³ je H nebo C1-C10 alkyl, případně nezávisle substituovaný jedním nebo více R¹²; dva R³ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém.

V dalším provedení sloučenin skupiny A a B, R³ je H nebo C1-C10 alkyl.

V dalším provedení sloučenin skupiny A a B, R³ je methyl, ethyl nebo izopropyl.

V dalším provedení sloučenin skupiny A a B, R³ je H.

V dalším provedení sloučenin skupiny C, R³ je C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; aryl; Ci-Cw-alkyl-O-Ci-Csalkyl; kyano; nitro; halogen; hydroxy; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl nebo -alkyl-O-alkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹²; dva R³ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém.

V dalším provedení sloučenin skupiny C, R³ je C1-C10 alkyl; Ci-Cio-alkyl-O-CiCsalkyl; hydroxy; kde každý alkyl nebo -alkyl-O-alkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹²; dva R³ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém.

V dalším provedení sloučenin skupiny C, R³ je C1-C10 alkyl, případně nezávisle substituovaný jedním nebo více R¹²; dva R³ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém.

V dalším provedení sloučenin skupiny C, R³ je C1-C10 alkyl.

V dalším provedení sloučenin skupiny C, R³ je methyl, ethyl nebo izopropyl.

• · • · • · · · · · · · ·· · ··· ·· · · β ·

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁴je C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; aryl; heteroaryl; kyano; halogen; hydroxy; nitro; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R⁸.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁴je C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkynyl; kde každý alkyl, alkenyl nebo alkynyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R⁸.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁴je C1-C10 alkyl, případně nezávisle substituován jedním nebo více R⁸

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁴je C1-C10 alkyl.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁴je methyl.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁵je H; C1-C10 alkyl; C₂-Cio alkenyl;

C₂-Cio alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; aryl; heteroaryl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁴

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁵je C1-C10 alkyl nebo aryl; kde každý alkyl nebo aryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁴.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁶je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C₂-Cio alkynyl; C₃-C₇ cykloalkyl; nebo aryl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl nebo aryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁵

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁶je H; C1-C10 alkyl nebo C₂-Cw alkenyl; kde každý alkyl nebo alkenyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁵

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁶je H nebo C1-C10 alkyl případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁵.

• · • · ♦ · c·

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁶je H.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁶je C1-C10 alkyl případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁵.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁶je C1-C10 alkyl.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁶je methyl.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁷je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; nebo C2-C10 alkynyl, kde každý alkyl, alkenyl nebo alkynyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁶.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁷je C1-C10 alkyl, případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁶.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁷je C1-C10 alkyl.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁸ je -OCH3.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R⁹ je aryl.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R¹¹ je C1-C10 alkyl; aryl; kyano; halogen; kde každý alkyl nebo aryl je případně substituován jedním nebo více R⁸.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R¹¹ je halogen.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R¹²je C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; aryl; heteroaryl; kyano; halogen; hydroxy; nitro; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl je případně substituován nezávisle jedním nebo více R⁸.

• · • ·· ·

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R¹²je aryl; heteroaryl nebo hydroxy; kde každý aryl a heteroaryl je případně substituován nezávisle jedním nebo více R⁸

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R¹²je fenyl, pridyl nebo pyrrolidinyl.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R¹² je hydroxy.

V dalším provedení sloučenin skupiny A, B a C, R¹⁴je halogen.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, obsahující jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, proléčivo nebo hydrát s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčbu nemocí, které jsou spojeny s proteiny, které jsou závislé na inaktivaci pomocí DPP-IV.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčbu chorob metabolismu.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro snížení glukózy v krvi.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčbu diabetů typu II.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčbu zhoršené tolerance ke glukóze (IGT).

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčbu IFG.

• · ·· · · ·tt ·· • · · · · · · · tttt • ·· · · · « · • · · ·

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro prevenci hyperglykémie.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro zpoždění postupu zhoršené tolerance vůči glukóze (IGT) na diabet typu II.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro zpoždění postupu diabetů typu II, který nevyžaduje insulin na diabet typu II, vyžadující insulin.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro zvýšení počtu a/nebo velikosti beta buněk v savčím subjektu.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčbu degenerace beta buňky, zejména apoptózy a beta buněk.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčbu chorob příjmu potravy.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčbu obezity.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro regulaci chuti nebo zavedení pocitu sytosti.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčbu dislipidemie.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčbu funkční dysepsie, zejména iritabilního střevního syndromu.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčení nemocí nebo chorob, které jsou spojené s proteiny, které jsou závislé na inaktivaci způsobenou DPP-IV, • · • * • · · · přičemž způsob zahrnuje podání subjektu, v případě potřeby, účinného množství sloučeniny podle vynálezu.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčení shora uvedených nemocí, kde způsob zahrnuje podání subjektu, v případě potřeby, účinného množství sloučeniny podle vynálezu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny ve formě farmaceuticky přijatelných solí, zejména adičních solí s kyselinou, zahrnující soli organických a anorganických kyselin. Příklady takových solí zahrnují soli organických kyselin jako je kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina octová, kyselina propionoá, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina hroznová, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, a podobně. Vhodné adiční soli anorganických kyselin zahrnují soli kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové a kyseliny fosforečné a podobně. Další příklady farmaceuticky přijatelných solí anorganických nebo organických kyselin zahrnují farmaceuticky přijatelné soli uvedené v Journal of Pharmaceutical Science 1997, 66, 2, které jsou odborníkovi známé.

Za farmaceuticky přijatelné soli kyselin jsou také považovány hydráty, které jsou schopné předložené sloučeniny vytvářet.

Adiční soli kyselin mohou být získány jako přímé produkty syntézy sloučeniny. Jako alternativní možnost existuje to, že volná zásada může být rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle, které obsahuje volnou kyselinu a sůl může být izolována pomocí odpaření rozpouštědla nebo jiného oddělení soli a rozpouštědla.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou tvořit solváty ve standardních rozpouštědlech s nízkou molekulovou hmotností za použití metod, které jsou dobře známy osobám se zkušeností v oboru.

Je třeba vzít v úvahu, že vynález zahrnuje všechny stereoizomerní formy nárokovaných sloučenin a rovněž racemáty.

• · » · · · · · • ··

Ve sloučeninách obecného vzorce II mohou být vazby v kruhu B nenasycené, tak že kruh B je pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který je zcela nenasycený.

Ve výhodném provedení sloučenin obecného vzorce II jsou přítomné D³, D⁴ a alespoň jeden D⁵, a D¹, D², D³, D⁴ a každý D⁵ může být nezávisle atom uhlíku, atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo C=O nebo C=S, a vazby v kruhu B jsou nenasycené, tak, že kruh B je pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který je zcela nenasycený.

Jestliže se ve sloučenině obecného vzorce II nachází kruh D, vazby v kruhu D jsou výhodně nenasycené, tak, že kruh D může být pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který je zcela nenasycený.

Ve sloučeninách obecného vzorce II, každé n^ n2 může být jedna nebo dvě, nezávisle n3 je jedna a n4 je dvě,

D¹ a D² mohou být atomy uhlíku, D⁴ a jeden z D⁵ mohou být atomy dusíku a D³ a zbývající D⁵ mohou být C=O nebo C=S, vazby v kruhu B mohou být nenasycené, tak, že kruh B je pětičlenný nebo šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh, který je zcela nenasycený.

Zejména, ve sloučeninách obecného vzorce II ni je dvě a každé Π2, n₃, Π4 je nezávisle jedna nebo dvě.

Ve specifickém provedení sloučenin obecného vzorce II, kruh B je benzenový kruh, každé ni, n2 je nezávisle jedna nebo dvě,

D³, D⁴ a D⁵ jsou nepřítomné, tak že D¹ a D² mohou být případně substituovány nezávisle s jedním R²

Farmaceutické prostředky

V dalším aspektu předkládaný vynález zahrnuje ve svém rozsahu farmaceutické prostředky, obsahující jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu, která inhibuje enzymatickou aktivitu DPP-IV nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo proléčivo nebo hydrát, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu podle předkládaného vynálezu se mohou připravit obvyklými způsoby, například jak je popsáno v Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, 1995. Prostředky mohou být v obvyklých formách, jako jsou například kapsle, tablety, aerosoly, roztoky, suspenze nebo ve formě pro místní podání.

Typické prostředky obsahují sloučeninu podle vynálezu, která inhibuje enzymatickou aktivitu DPP-IV nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s bází nebo její proléčivo nebo hydrát, spojenou s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou, kterou může být nosič nebo ředidlo nebo může být zředěna s nosičem, nebo zapouzdřena s nosičem, který může být ve formě kapsle, váčku, papíru nebo zásobníku. Při výrobě prostředků se mohou použít obvyklé techniky. Například se aktivní složka obvykle smísí s nosičem nebo se zředí nosičem, nebo se zapouzdří s nosičem, který může být ve formě ampule, kapsle, sáčku, papíru nebo jiného nosiče. Jestliže nosič slouží jako ředidlo, může být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, pomocná látka nebo prostředí pro aktivní sloučeninu. Aktivní sloučenina může být adsorbována na granulovaném pevném nosiči, například v sáčku. Jako příklady vhodných nosičů se uvádí voda, solné roztoky, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, podzemnicový olej, olivový olej, želatina, laktóta, terra alba, sacharóza, dextrin, uhličitan hořečnatý, cukr, cyklodextrin, amylóza, stearát hořečnatý, mastek, želatina, agar, pektin, akácie, kyselina stearová nebo nižší alkylethery celulózy, kyselina křemičitá, mastné kyseliny, aminy mastných kyselin, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery mastných kyselin a pentaerytritolu, polyoxyethylen, hydroxymethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon. Podobně, nosič nebo ředidlo může obsahovat jakýkoli materiál s trvalým uvolňováním, známý ve stavu techniky, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samotný nebo ve směsi s voskem. Formulace také mohou obsahovat smáčedla, emulgační činidla a suspendační činidla, konzervační činidla, sladidla a aromáty. Formulace podle vynálezu mohou být formulovány tak, že poskytují rychlé, trvalé nebo zpožděné uvolňování aktivní složky po podání pacientovi, za použití postupů, které jsou známé ve stavu techniky.

Farmaceutické prostředky mohou být sterilizovány a míšeny, je-li to žádoucí, s pomocnými činidly, emulgátory, solemi pro ovlivňování osmotického tlaku, pufry • · • · · · a/nebo barvivý a podobně, které nepříznivě nereagují s aktivní sloučeninami. Cesta podání může být jakákoli cesta, která účinně přivádí aktivní sloučeninu podle vynálezu, která inhibuje enzymatickou aktivitu DPP-IV na vhodném nebo žádaném místě působení, jako orální, nasální, pulmonární, bukální, subdermální, intradermální, transdermální nebo parenterální cesta, například rektální, depotní, subkutánní, intravenózní, intrauretrální, intramuskulární, intranasální, oftalmický roztok nebo mast, přičemž výhodná cesta je orální.

Jestliže se použije pro orální cestu pevný nosič, prostředek může být tabletován, umístěn v tvrdé želatinové kapsli v práškové nebo peletové formě nebo může být ve formě pastilky. Pokud se použije kapalný nosič, prostředek může být ve formě sirupu emulze, měkké želatinové kapsle nebo sterilní injektovatelné kapaliny, jako je vodná nebo bezvodá kapalná suspenze nebo roztok.

Pro nasální podání může prostředek podle vynálezu obsahovat sloučeninu podle vynálezu, která inhibuje enzymatickou aktivitu DPP-IV, rozpuštěnou nebo suspendovanou v kapalném nosiči, zejména ve vodném nosiči pro aerosolovou aplikaci. Nosič může obsahovat aditiva, jako jsou solubilizační činidla, například propylenglykol, povrchově aktivní činidla, činidla zvyšující absorpci, jako je lecitin (fosfatidylcholin) nebo cyklodextrin, nebo konzervační činidla, jako parabeny.

Pro parenterální podání jsou zejména výhodné injektovatelné roztoky nebo suspenze, výhodně vodné roztoky s aktivní sloučeninou rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.

Tablety, dražé nebo kapsle, obsahující mastek a/nebo karbohydrátový nosič nebo pojivo nebo podobně jsou zejména vhodné pro orální použití. Výhodné nosiče pro tablety, dražé nebo kapsle zahrnují laktózu, kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Sirup nebo elixír se může použít v případě, kde se může použít sladidlo. Typická tableta, která se může připravit obvyklými tabletovacími technikami může obsahovat:

Jádro:

Aktivní sloučenina (jako volná sloučenina nebo její sůl) 250 mg

Koloidní oxid křemičitý (Aerosil®) 1,5 mg

Mikrokrystalická celulóza (Avicel®) 70 mg

Modifikovaná celulózová guma (Ac-Di-Sol®) 7,5 mg

Stearát hořečnatý Ph. Eur. Ad.

9999 • * • *·

Povlak:

Hydroxypropylmethylcelulóza přibližně 9 mg

Mywacett 9-40 T* přibližně 0,9 mg * Acylovaný monoglycerid použitý jako zvláčňovač při povlékání filmem.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat savci, zejména člověku, v případě potřeby takové léčby, prevence, eliminace, zmírnění nebo zlepšení různých chorob, uvedených shora, například metabolických chorob, diabetů typu II, hyperglykémie, zhoršené tolerance vůči glukóze (IGT), při zhoršeném odmítání glukózy (IFG), degenerace beta buněk, apoptózy beta buněk, chorob příjmu potravy, obesity, dislipidemie a funkční dyspepsie, zejména iritativního střevního syndromu. Zejména jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo II předpokládány pro použití při prevenci nebo léčbě diabetů typu II. Dále se sloučeniny obecného vzorce I a II mohou použít pro snížení glukózy v krvi, prevenci hyperglykémie, zpoždění postupu zhoršené tolerance ke glukóze na diabet typu II, zpoždění postupu diabetů typu II, který nevyžaduje insulin na diabet typu II, který vyžaduje insulin, zvýšení počtu a/nebo velikosti beta buněk v savčím objektu nebo regulaci chuti nebo indukce pocitu sytosti. Savec, který má být léčen sloučeninou obecného vzorce I nebo II je výhodně člověk, ale může být také zvíře, jak domácí zvíře například domácí mazlíček, tak zvíře žijící volně v přírodě.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné v širokém dávkovém rozsahu. Například při léčení dospělých lidí, mohou se použít dávky od okolo 0,05 do okolo 1000 mg, výhodně od okolo 0,1 do okolo 500 mg/den. Nejvýhodnější je dávka je od okolo 0,5 mg do okolo 250 mg/den. Při výběru dávkového režimu pro pacienta může být často výhodné začít s vyšší dávkou a když se chorobný stav dostane pod kontrolu, dávku snížit. Přesná dávka bude závislá na způsobu podání, na použité terapii, formě, ve které se podá, léčeném subjektu a tělesné hmotnosti léčeného subjektu a výběru a zkušenosti ošetřujícího lékaře nebo veterináře.

Obecně jsou sloučeniny podle vynálezu připravovány v dávkové formě, obsahující od okolo 0,05 do okolo 1000 mg aktivní složky, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem na jednotkovou dávku.

• · • 4 *· ·· ·· 4444 >·· 4 4 4 « · · · • ·· *4 ·944

Obvykle, dávkové formy vhodné pro orální, nasální, pulmonární nebo transdermální podání obsahují od okolo 0,05 mg do okolo 1000 mg, výhodně od okolo 0,5 mg do okolo 250 mg sloučenin smíšených s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Předkládaný vynález také zahrnuje prekurzory sloučenin podle vynálezu, u kterých po podání dojde metabolickými procesy k chemické přeměně, dříve než se stanou aktivními farmakologickými substancemi. Obecně takové prekurzory budou funkčními deriváty sloučenin podle vynálezu, které jsou snadno přeměnitelné in vivo na požadovanou sloučeninu podle vynálezu. Běžné postupy výběru a přípravy vhodných prekurzorových derivátů jsou popsány například v „Design of Prodrugs“, vyd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Vynález také zahrnuje aktivní metabolity sloučenin podle vynálezu.

Příprava sloučenin obecného vzorce se může provést mnoha způsoby. Výchozí materiály jsou buď známé sloučeniny nebo se mohou připravit analogicky s přípravou podobných známých sloučenin. Zvlášť výhodná syntéza je uvedena dále.

Kombinační léčby

Vynález se dále týká použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu pro přípravu léčiva pro použití k léčbě diabetů v režimu, který dále obsahuje léčbu s jiným antidiabetickým činidlem. V předkládaném kontextu termín „antidiabetické činidlo“ zahrnuje sloučeniny pro léčbu a/nebo regulaci odolnosti vůči insulinu a chorob, kde odolnost vůči insulinu je patofyziolologickým mechanismem.

V jednom provedení vynálezu je antidiabetické činidlo insulin nebo GLP-1 nebo jakýkoli jeho analog nebo derivát.

V jiném provedení je antidiabetické činidlo hypoglykemické činidlo, výhodně hypoglykemické činidlo pro orální podání.

Orální hypoglykemické činidla jsou výhodně vybrána ze skupiny, kterou tvoří sulfonylmočovina, nesulfonylmočovinové insulinové sekregagy, biguanidy, thiazolidindiony, inhibitory alfa glukosidázy, antagonisté glukagonu, agonisté GLP-1, otvírače draslíkových kanálků, insulinové sensitizéry, hepatické enzymové inhibitory, modifikátory absorpce glukózy, sloučeniny modifikující metabolismus lipidů,

sloučeniny snižující příjem potravy, a činidla, působící na draslíkové kanálky β-buněk závislé na ATP.

Ze sulfonylmočovin jsou výhodné tolbutamid, glibenclamid, glipizid a gliclazid.

Z nesulfonylmočovinových isulinových sekretů jsou výhodné repaglinid a nateglinid.

Z biguanidů je výhodný metformin.

Z thiazolidindionů je výhodný troglitazon, rosiglitazon a ciglitazon.

Z inhibitorů glukosidázy je výhodná acarabóza.

Z činidel působících na draslíkové kanálky β-buněk závislých na ATP jsou výhodné glibenclamid, glipizid, gliclazid, repaglinid.

Příklady sloučenin známých z literatury, které jsou zahrnuty obecným vzorcem II jsou uvedeny v tabulce 1, společně s jejich čísly Beilsteina a CAS. Syntetické metody popsané v těchto odkazech pro přípravu sloučenin obecného vzorce II jsou zde uváděné jako odkaz.

Tabulka 1

Struktura

Registrační číslo Beilstein

Registrační číslo CAS

φφ φφφφ

φφ

0	521102	100861-48-1
γΠΓιΊ)	1543395	77597-74-1
	1685814	77597-48-9
/Tu	1687023	77597-75-2
yo	4189427	63854-31-9
QO	4865281	119695-81-7

44 4

4444 • 4 4 4 ·♦ ··

H,C /-ch, cko	4865461	119695-82-8
α—η F	5667444	87394-50-1
kJ*	5745673	87394-64-7
¢¢,	5749933	87394-63-6
OÁ	6510974	104813-92-5
fH, N—J—-CHj O~v)	6811251

• to ·· ·» ·· ···· • · · · · to • ♦ · · to • · · · · to to to to to ···· ·· ·· ···· ·« ··

Η,ο-ο A Jp 0 X3>O «,	1235399	20367-10-6
	4698427	110963-63-8
Zaó	5734284
°7ο Η,Οχ^Ο	6066512	87233-69-0
GX)	7644451
ακ> ď	7651816	*

·· ·*· · to· • to • · · to • ·* • · · • · · ♦ ·· · ·· ·* ·· *· · • to • · • · ·· »·«· to * · • · · • •to · • ·· « ·· ··

o 0	7653876
“WO ď	7655222
“WO ď	7655225
7Wo	7656178
ď	7657431
QOO '·“ o	7658569
Wo o	7659390

·« ttttt· • tt .»· tttt ·· • tt « · tttttttt • tttt tttt · tttttttttt· tttt • tttt · » · • •tttt tttt tt* tttttttt • tt · • tttt tttt tt tt tttt · »· tttt

Br—H Xtyo	7675354
ď

Příklady z literatury kruhových systémů Β-D sloučenin obecného vzorce Π uvedené v tomto dokumentu jsou pro zjednodušení pouze s methylovým nebo aminovým substituentem a zahrnují sloučeniny uvedené v tabulce II. Syntetické metody popsané ve shora uvedených odpovídajících odkazech pro získání podobných sloučenin jsou zde uváděny jako odkaz. Tyto sloučeniny umožní odborníkovi získat sloučeniny, které spadají do rozsahu sloučenin obecného vzorce II za použití metod popsaných shora.

Tabulka 2

i Struktura	Číslo Beilstein	Číslo CAS
H	X-	1238	74195-76-9
X» h,c /L·	. 4194	69557-55-7
CH. “Ma	5023
AX/ tyr γ ch,	5155	101257-89-0

Ν 7	116537	55199-24-1
	116538	35355-36-3
_ „CH, Ο	122537
ÍT	122538
	122542
cn, ry^	127514	109510-86-3
ΐ CH,	506507	24659-45-8
Η,ς U / NV^~~N	509993	70786-21-9

β φ

	-
	510908	64804-01-9
	511008	35899-34-4
CHj	513137	6726-50-7
Η,ύ	880387	19949-03-2
OQO <*3	908493
^^ΝΧ^Ο	909190	59558-44-0
0:¼ CH,	972126	71309-37-0
CH, ^OJL/S	972323	56857-06-8

• · · » ·»

CH,	972466	23576-87-6
CQ- CH,	973539	57772-01-7
jfV^ hyAijT^N θΗ,	975944
s-^-λ CH,	1072661	1194-70-3
CH, CÚ^^ch·	1072837	' 1123-57-5
pQ, CH,	1101453	45859-46-9
A&· N	1105223	61262-26-8
fH, u>	1105319	61262-27-9
Oa HaC^b^	1210589	56857-07-9

• · ·» • · · · • ·· • · * · 9 9 * · · · · · ·>··· ·· 99

CH,	1281990	37610-98-3
CH,	1635988	38828-73-8
	1636056	27866-47-3
OÁ.	1919015	33430-55-6; 33430- 56-7; 33430-87-4; 33507-44-7; 56579- 34-1:56579-40-9; 56579-41-0
CÓ”	2038630	35408-32-3
cáÁ	2235602	53356-67-5
	2239113	23288-07-5
CH, H	2498411
/H, ň	2498412

· • * ·· •4 4 4 4 4 4 · · « « • · · · · · · · · · ···· 4· ·· «444 tt ··

	2553303	1685-83-2
CCH	3541426	123810-45-7
	4384604	83458-55-3
kxk CH,	4668109	73627-19-7
«λ CH,	4966975	81795-09-7
X	4967113	81795-08-6
9*3 Τη	4967423	97457-29-9
Η /Η <ίγ	5239811	126441-87-0; 126575-73-3
U™·	5239812 1	26441-87-0; 26575-73-3

0 • 0 0 0 0 0

9^3 _ΓίΜ \Αα	5243212	31795-10-0
	5253837
cQ·^ CH,	5499944	107970-21-8
CQ~^Kt CH,	6134939
To	6193509
«,Cykh-\ H	6474743
1	h	6474744
1
Q&-	7421534
TA CH,	7914160

« » • · • · · · · · •· · ·· ·· ···*

Metody měření aktivity sloučenin, které inhibují enzymovou aktivitu CD26/DPP-IV

Souhrn

Chemické sloučeniny se testují na svoji schopnost inhibovat enzymovou aktivitu čištěné CD26/DPP-IV. Stručně řečeno, aktivita CD26/DPP-IV se měří in vitro její schopností štěpit syntetický substrát Gly-Pro-p-nitroanilid (Gly-Pro-pNA). Štěpení Gly-Pro-pNa pomocí DPP-IV uvolňuje p-nitroanilid (pNA), jehož rychlost výskytu je přímo úměrná enzymové aktivitě. Inhibice enzymové aktivity specifickými inhibitory snižuje generování pNA. Silnější interakce mezi inhibitorem a enzymem vede ke snížení rychlosti generování pNA. Stupeň inhibice rychlosti akumulace pNAje přímo úměrný inhibici enzymů. Akumulace pNA se měří spektrofotometricky. Inhibiční konstanta, Ki, se určí pro každou sloučeninu inkubací stanoveného množství enzymu s různými koncentracemi inhibitoru a substrátu.

Materiály:

Následující reakční složky a buňky jsou komerčně dostupné:

Vepřový CD26/DPP-IV (Sigma D-7052), Gly-Pro-pNA (Sigma G0513).

Zkušební pufr: 50 mM Tris pH 7,4, 150 mM NaCI, 0,1% Triton X-100.

Zkouška štěpení Gly-Pro-pNA pro CD26:

Aktivity čištěné CD26/DPP-IV se zkouší v reakční směsi, která obsahuje::

μΙ zkušebního pufru 10 μΙ inhibitoru nebo pufru μΙ substrátu (Gly-Pro-pNA z 0,1 M zásobního roztoku ve vodě) nebo pufru 10 μΙ enzymu nebo pufru

Reakce, obsahující stejné množství enzymu, ale lišící se koncentracemi inhibitoru a substrátu nebo pufru jako kontrola se provedou paralelně v jednotlivých jamkách 96 jamkové destičky ELISA. Destička se inkubuje při 25 °C a absorbance se měří při 405 nm po 60 minutách inkubace. Inhibiční konstanty se počítají nelineárním regresním hyperbolickým proložením a výsledky se vyjádří jako inhibiční konstanta (Ki) v nM.

Diabetický model

Ke zkoumání účinků sloučenin podle vynálezu na léčbu a prevenci diabetů se může použitý krysí model Zucker Diabetic Fatty (ZDF), kdy krysy tohoto podkmenu jsou nejprve prediabetické, přičemž vývoj vážného typu diabetů 2 je charakterizován zvýšenými úrovněmi HbA1c během periody 6 týdnů. Stejný kmen se může použít k předpovídání klinické účinnosti dalších typů protidiabetických léčiv. Například model předpovídá sílu a omezenou klinickou účinnost thiazolidindionových senzitizujících sloučenin.

Příklady

Další podrobný popis vynálezu je uveden odkazy na následující příklady.

Preparativní HPLC (metoda A1)

Kolona: kompresní kolona Waters Radial Prep NovaPak c18 25x100, plus předkolona Waters Prep NovaPak HR c18 25x10 v kompresním modelovém plášti Waters PrepLC 25x100. Pufr: lineární gradient 5-95 % 15 minut, MeCN, 0,1 % TFA, průtoková rychlost 15 ml/min. Spojené frakce se buď odpaří do sucha ve vakuu nebo se odpařují ve vakuu dokud se neodstraní MeCN a poté se zmrazí a suší vymrazováním.

Preparativní HPLC (metoda A2)

Kolona: 1,9 x 15 cm Waters XTerra RP-18. Pufr: lineární gradient 5-95 % v 15 minutách, MeCN, 0,1 % TFA, průtoková rychlost 15 ml/min. Spojené frakce se buď odpaří do sucha ve vakuu nebo se odpařují ve vakuu dokud se neodstraní MeCN a poté se zmrazí a suší vymrazováním.

Preparativní HPLC (metoda A3)

• i 4 · ♦ 4 · · 4 • 4 4 4 • ♦ 4 4 ·· 4444

Kolona: Supelcosil ABZ+Plus, 25 cm x 10 mm, 5 pm. Rozpouštědlo A: 0,1 % TFA/voda, rozpouštědlo B: MeCN, složení eluentu: 5 min. 100% A, lineární gradient 0-100 % B 7 minut, 100% B 2 minuty. Průtoková rychlost 5 ml/min. Před dalším chodem se kolona nechá vyrovnávat po dobu 4 minut ve 100% A.

HPLC-MS (metoda B)

Kolona: Waters Xterra MS C-18 x 3 mm (vnitřní průměr). Lineární gradient 10%100% 7,5 min., MeCN, 0,01% TFA, průtoková rychlost 1,0 ml/min. Detekce 210 nm (analogický výstup z diodového detektoru), MS-detekční ionizační mód ΑΡΙ-ES, sken 100-1000 amu, stupeň 0,1 amu.

HPLC-MS (metoda C)

Bylo použito následující přístrojové vybavení:

• čtyřpólový hmotový spektrometr Sciex AP1100 Single • pumpa Perkin Elmer Series 200 Quard • zařízení pro automatické podávání vzorku Perkin Elmer Series 200 • UV detektor Applied Biosystems 785A • odpařovači detektor rozptýleného světla Sedex 55 • spínač kolony Valco s pohánécím zařízením Valco s časovou kontrolou z pumpy.

Pro kontrolu přístroje a získávání údajů bylo použito programové vybavení Sciex Sample, které pracovalo na počítači Macintosh PowerPC 7200.

Pumpa HPLC byla připojena ke čtyřem zásobníkům elučních roztoků, které obsahovaly:

A: acetonitril

B: vodu

C: 0,5% TFA ve vodě

D: 0,02 M octan amonný

U vzorků bylo požadováno, aby obsahovaly přibližně 500 pg/ml analyzované sloučeniny v přijatelném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, acetonitril, THF, voda a jejich směsi. (Vysoké koncentrace silných elučních rozpouštědel bude interferovat s chromatografií při nízkých koncentracích acetonitrilu.)

Analýza byla provedena při teplotě místnosti tak, že bylo injektováno 20 μΙ roztoku vzorku na kolonu, která byla eluována pomocí gradientu acetonitrilu buď v 0,05% TFA nebo v 0,002M octanu amonném. V závislosti na detekční metodě byly použity různé eluční podmínky.

Eluát z kolony byl propouštěn přes rozdělovači T-konektor, který propouštěl přibližně 20 μΙ/minutu (1/50) přes přibližně 1 m 75 μ kapiláru z křemenného skla do API rozhraní spektrometru AP1100.

Zbývajících 1,48 ml/minutu procházelo přes detektor UV k detektoru ELS.

V průběhu LC-analýzy byly detekované údaje získávány současně z hmotového spektrometru, UV detektoru a z ELS detektoru.

Podmínky LC, nastavení detektoru a nastavení hmotového spektrometru, použité pro různé metody jsou uvedeny v následujících tabulkách.

Kolona	Waters Symmetry C₁₈ průměr 3 mm x 50 mm
Gradient	5-90% acetonitril v 0,05% TFA lineárně po dobu 7,5 min. při 1,5 ml/min.
Detekce	UV:214nm ELS: 40 °C
MS	Pokus: Start: 100 amu Stop: 800 amu Krok: 0,2 amu Prodleva: 0,571 msec Metoda: skenováno 284x = 9,5 minuty

Analytická HPLC (metoda D)

Kolona 2,4 x 20 cm RP18. Pufr pH = 3,0 H3PO4, acetonitril. Průtok 1,0 ml/min. Detekce UV. Systém Merck Hitachi.

·· ·♦ · · ·· · · · · • to · to · · ·· · · · · · • to ···· ·« <·

Obecný postup I přípravy piperazinů

Postup je popsán v Synthesis; 3; 1984; 271-274; Synthesis; 12; 19Š1; 969-971. Synthesis; 10; 1982; 861-864. Synthesis; 4; 1991; 318-319

H/l

R3

Stupeň A

H.C-0

O NHptCt HjC-0 R3

Z Ήλ

Stupeň B O N-Z ^H O ! Stupeň C

HN NH

O

Stupeň D

R3

Z~(

HN^_^NH

Krok A: Příprava derivátů oxazolidin-2,5-dionu

Aminokyselina (25,6 mol) se rozmíchá na kaši v THF (100 ml) a přidá se fosgen (20% v toluenu)(3,05 g; 30,8 mmol). Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu. Sloučenina uvedená v názvu se srazí jako bílé krystalky. Produkt se použije bez dalšího čištění.

Krok B: Příprava derivátů methylesteru (2-amino-propionylamino)octové kyseliny

K výše uvedenému derivátu oxazolidin-2,5-dionu (27,1 mmol), rozpuštěném v THF (50 ml), se při teplotě 0 °C přidá kaše hydrochloridu methylesteru glycinu (3,75 g; 29,9 mmol) a TEA (7,4 g; 73,3 mmol) v DCM (50 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 15 hodin. Směs se filtruje (TEA, HCl) a zbytek se odpaří ve vakuu a získá se olej. Produkt se použije bez dalšího čištění.

Krok C: Příprava derivátů piperazin-2,5-dionu

Výše uvedený derivát methylesteru (2-amino-propionylamino)octové kyseliny (28,6 mmol) se rozmíchá na kaši v xylenu (200 ml) a zahřívá se při zpětném toku (140 °C) • · · · · hodin. Surový načernalý krystalický materiál se odfiltruje. Krystalky se rekrystalizují z methanolu a aktivního uhlí a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílé krystalky.

Krok D: Příprava derivátů piperizinu

Výše uvedený derivát piperazin-2,5-dionu (1,1 mmol) se rozpustí v THF (100 ml). Po malých částech se pod N₂ přidá LiAIH₄. Reakční směs se míchá 15 hodin při teplbté 70 °C. Po kapkách se přidává voda, dokud směs nezíská bílou barvu. Přidává se K2CO3, dokud směs nemá filtrovatelnou konzistenci. Směs se filtruje a odpařuje ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej.

Obecný postup přípravy piperazinových derivátů II:

Φ” ff H,C-O 'OH Ř3

V-OH* ‘

HjC-O R3

Λ'

O NH.HCI | stupeň E ⁰

Boc

Q R3 * HN NH -*Stupeň F ! Stupeň D

HN NH

Kroky E a F jsou popsány v J.Org.Chem. 50 (24); 1985; 4796-4799, zatímco krok D je popsán výše:

Krok E: Příprava esterů terc-Boc-dipeptidu terc-Boc-aminokyselina (94 mmol) se rozpustí v suchém DCM (25 ml) a při teplotě 0 až 5 °C se přidá 1-hydroxybenzotriazol (9,6 mmol) a hydrochlorid 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (9,9 mmol). Míchání pokračuje 30 minut, po kterých se při teplotě 0 až 5 °C přidá hydrochlorid methylesteru aminokyseliny (10,3 mmol) a TEA (10,7 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se vlije do 0,5 M hydrogensíranu draselného (50 ml) a filtruje se. Organická fáze se izoluje a promyje 10% vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 20 ml), solankou (1 x 20 ml), suší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Produkt se použije bez dalšího čištění.

99 9

9 9 9 9 • · 9 9 •999

Krok F: Příprava 2,5-diketopiperazinu:

Methylester terc-Boc-dipeptidu (11,6 mmol) se rozpustí v kyselině mravenčí (60 ml) a míchá se 2 a půl hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní pod velkým vakuem při teplotě 35 °C a surový formiát dipeptidu se rozpustí ve směsi suchého sek-butylalkoholu (24 ml) a suchého toluenu (12 ml). Roztok se zahřívá 2 hodiny při zpětném toku. Po přibližně 1 hodině diketopiperazin začne krystalizovat z horké reakční směsi. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a bílé krystalky diketopiperazinu se izolují filtrací.

Zkratky

DCM	Dichlormethan
DIEA	Diizopropylethylamin
DMF	Dimethylformamid
DMSO	Dimethylsulfoxid
HOAc	Kyselina octová
MeCN	Acetonitril
TFA	Kyselina trifluoroctová
THF	Tetrahydrofuran
TMG	T etramethylguanidin

Stupeň B • φ • φ

R¹, R³, X a η jsou definovány jako ve vzorci I.

Krok A:

8-Chlor-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (Avocado, UK) (0,2 g; 0,93 mmol) a arylmethylhalogenid (0,93 mmol), K2CO3 (0,257 g; 18,6 mmol) a DMS (5 ml) se smíchají v scintilační nádobě (20 ml). Nádoby se opatrně uzavřou a reákcní směsi se protřepávají 121 hodin při teplotě 100 °C. Po ochlazení se přidá solanka (5 ml) a ethylacetát (5 ml). Reakční směsi se protřepávají 10 hodin. Ethylacetátová fáze se dekantuje do nové scilintační nádoby. Fáze voda/DMF se poté extrahuje DCM (5 ml). Fáze DCM a ethylacetátová fáze se spojí a odpaří při rychlém vakuu. Zbytek se v dalším kroku použije bez dalšího čištění.

Krok B:

Derivát 8-chlor-7-(arylmethyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu (50 mg, cca 0,15 mmol) se rozpustí v methoxyethanolu (1 ml) v 4 ml scintilační nádobě. Přidají se derivát piperazinu (0,235 mmol) a TEA (32 mg; 43 μΙ; 0,31 mmol). Nádoby se opatrně utěsní a protřepávají se 7 dní při teplotě 100 °C. Reakční směsi se odpaří při rychlém vakuu. Do každé nádoby se přidá methanol (1 ml) a 1N HCI (0,5 ml), protřepávají se 10 hodin a odpaří se v rychlém vakuu. Vzorky se čistí preparativní HPLC (metoda A1).

Čisté sloučeniny jsou analyzovány LC-MS.

Obecný postup B

R

Stupen a v n «

Ř⁷

R^j

Stupeň C • 44 4 • 4 44 • · · 4

44 •4 44 44

4 4 4 4 4

4 4 4 4 ·· 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4

4444 44 44

4 ·

4444 44

R¹, R³, R⁶, R⁷, X a n jsou definovány jako ve vzorci I.

Krok A:

Výchozí materiál 3-benzyl-8-brom-3,7-dihydropurin-2,6-dion nebo 3-methyl-8-brom-3,7-dihydropurin-2,6-dion (16 pmol) se rozpustí ve směsi DMF a DIEA (3% DIEA, 250 pl). Přidá se substituovaný benzylbromid nebo jiné alkylační činidlo (16,8 pmol, 1,05 ekiv.) rozpuštěný! v DMF (100 pl). Směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě 65 °C.

Krok B:

Alkylační reakční složka R⁶-X (32 pmol) se rozpustí v DMF (100 pl) a přidá se k výše uvedené reakční směsi, následována roztokem TMG v DMF (1,16 ml TMG, zředěného na 5,8 ml, 48 pl). Směs se udržuje 4 hodiny při teplotě 65 °C.

KrokC

Diamin (200 pmol) se rozpustí ve směsi DMF a DIEA (3% DIEA, 200 pl) a přidá se k výše uvedené reakční směsi. Reakce se udržuje při teplotě 65 °C 1 až 4 dny. Vzorky se neutralizují za použití HOAc (20 pl). Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v DMSO/H₂O (4:1, 500 pl) a čistí HPLC (metoda A3).

Obecný postup C

Krok A:

První reakční krok je identický s krokem A v obecném postupu A.

Krok B:

Derivát 8-chlor-7-(arylmethyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu (1 ekv.), piperazin (3 ekv.) a TEA (5 ekv.) se zahřívá 4 hodiny při teplotě 150 °C ve vhodném rozpouštědle v uzavřené nádobě v mikrovlnné peci (mikrovlnné zařízení CEM

9999

9 9 9 · · 9 9 9 9 ···· ·· ·· ···· ·· 99

MARSX. Magnetronová frekvence: 2455 MHz. Výstup: 1200 Watt.). Reakční směs se ochladí a odpaří ve vakuu. Zbývající olej se čistí na sloupci silikagelu za použití DCM/MeOH (3:1) jako elučního činidla a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej. Olej může být rozpuštěn v DCM a po přidání chlorovodíku v etheru se získá se hydrochloridová sůl. Alternativně, vzorky mohou být čištěny preparativní HPLC (metoda A2). Čisté sloučeniny se analyzují LC-MS.

Všechny reakce jsou provedeny v uzavřených nádobách: sada XP 1500 Plus; za určené teploty ve vhodném rozpouštědle. Obvykle se používají rozpouštědla jako MeOH; EtOH, iPrOH; H₂O; DMF a DMSO.

Obecný postup D

Krok A:

První reakční krok je identický s krokem A v obecném postupu A.

Krok B:

Derivát 8-chlor-7-(arylmethyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu (1,64 mmol), aminu (2,39 mmol) a uhličitanu draselného (2,4 mmol) se zahřívá v DMF (30 ml) 5 hodin při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a filtruje se. Filtrát se odpaří do sucha ve vakuu a zbytek se čistí na sloupci silikagelu (eluční činidlo: ethylacetát/methanol/triethylamin (90:10:2)) a získá se čistá báze. Hydrochloridová sůl se může připravit rozpuštěním báze v izopropanolu a přidáním ' chlorovodíku v diethyletheru k roztoku.

Obecný postup E: Příprava 6-substituovaných-[1,4]-diazepanů

Bn

•Bn i:NaH

ZR+X

Bn-N Ν'Bn

UAH₄

THF

Bn—

_^Bn

Pd/C

R’

• 9 9

9

9« ·« * · « ··

9 • * »··· »·

1,4-Dibenzyl-[1,4]diazepan-5,7-dion se převede na sodnou sůl v THF za použití NaH jako bází a nechá se reagovat při teplotě místnosti s alkylačním činidlem R?-X, např. benzylbromidem. Produkt, např. 1,4,6-tribenzyl-[1,4]diazepan-5,7-dion se redukuje při zvýšené teplotě na 1,4,6-tribenzyl-[1,4]diazepan zpracováním s L1AIH4 v THF. N-benzylové skupiny se odstraní katalytickou hydrogenací v EtOH.AcOH (1 ;1) za použití Pd/C jako katalyzátoru.

Příklad 1

7-Benzyl-8-(6-hydroxymethyl-[1,4]diazepan-1 -yl )-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

Krok A: Příprava sodné soli 1,4-dibenzyl-[1,4]diazepan-6-karboxylové kyseliny (1 A)

N,N-Dibenzylethylendiamin (4,9 ml, 20,8 mmol) se rozpustí v toluenu (200 ml) a přidá se triethylamin (8,94 ml, 64,5 mmol) a methanol (20 ml) a 3-brom-2-brommethylpropionová kyselina (5,12 g, 20,8 mmol). Reakční směs se zahřívá 24 hodin při zpětném toku. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se znovu rozpustí ve vodě (150 ml) a ethylacetátu (150 ml). Vodná vrstva se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou, dokud pH nedosáhne hodnoty 2, a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se promyje ethylacetátem a poté se přidává 10% vodný hydroxid sodný, dokud pH nedosáhne hodnoty 12. Vodná vrstva se promyje 4 x 150 ml ethylacetátu a poté odpaří do sucha. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu (200 ml) a suchém methanolu (20 ml) a soli se odfiltrují. Matečný louh se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na oxidu . křemičitém za použití 10% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se odpaří a získá se 5,09 g sloučeninylA jako žluté pěny v 70% výtěžku.

·· ·* ···· ¹H-NMR (CDCI3): δ 7,31 (10H, m); 3,78 (4H, m); 3,18 (4H, m); 2,81 (3H); 2,58 (2H, m).

HPLC-MS (metoda B): m/z = 325 (M+1); R_t = 1,55 min.

Krok B: Příprava (1,4-dibenzyl-[1,4]diazepan-6-yl)methanolu (1B)

Sodná sůl 1,4-dibenzyl-[1,4]diazepan-6-karboxylové kyseliny (1A) (2,36 g, 6,81 mmol) se rozpustí pod atmosférou dusíku v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) a přidá se lithiumaluminiumhydrid (0,50 g, 13,6 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se uhasí vodou, dokud nepřestane šumění. Poté se přidává ethylacetát (200 ml) a pevný uhličitan draselný, dokud se neobjeví bílá suspenze, a směs se míchá 30 minut. Suspenze se filtruje přes celit, který byl promyt 3 x 50 ml ethylacetátu. Přidá se voda (200 ml) a vodná vrstva se extrahuje 3 x 200 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 2,06 g sloučeniny 1B jako žlutého oleje v 97% výtěžku.

¹H-NMR (CDCb): δ 7,28 (10H, m); 3,61 (4H, s); 3,55 (2H, d); 2,99 (2H, dd); 2,73 (2H, dd); 2,57 (4H, m); 1,93 (1H).

HPLC-MS (metoda B): m/z = 311 (M+1); Rt = 1,24 min.

Krok C: Příprava ([1,4]diazepan-6-yl)methanolu (1C) (1,4-Dibenzyl-[1,4]diazepan-6-yl)methanol (1B) (1,02 g, 3,28 mmol) se rozpustí v ethanolu (50 ml) a kyselině octové (8 ml) a přidá se 10% palladium na aktivním uhlí (0,2 g). Směs se hydrogenuje na Parrově aparatuře 6 dní při tlaku 0,3164 MPa a dvakrát se filtruje. Rozpouštědla se odpaří a surový produkt se rozpustí ve vodě (2 ml) a přidává se nasycený uhličitan draselný, dokud pH nedosáhne hodnoty 13. Vodná vrstva se promyje 4 x 10 ml ethylacetátu a voda se odpaří. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (metoda A1; R_t = 2,27 min.) a získá se 5,3 g sloučeniny 1C, zahrnující draselnou karbonátovou sůl.

HPLC-MS (metoda B): m/z = 131 (M+1); T_t = 0,33 min.

Krok D: Příprava 7-benzyl-8-(6-hydroxymethyl-[1,4]diazepan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7AA AAAA

AA ·« • A A A

A A· • · A

AAA • A A« • A A A • · A « · A • A A

AA AAAA

-dihydropurin-2,6-dionu.TFA (1) ([1,4]Diazepan-6-yl)methanol (1C), zahrnující karbonátové draselné soli (cca 1 mmol) se suspenduje v suchém DMF (200 ml) a přidá se 7-benzyl-8-chlor-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (199,9 mg, 0,656 mmol) a uhličitan draselný (453 mg, 3,28 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, zahřívá se 3 hodiny při teplotě 60 °C, 5 hodin při teplotě 95 °C a 2 hodiny při teplotě 120 °C. Suspenze se nechá ochladit na teplotu místnosti a bílé soli se odfiltrují. Filtrát se odpaří a čistí chromatografií na xidu křemičitém, za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Frakční složky obsahující produkt se odpaří a čistí preparativní HPLC (metoda A2; R_t = 2,52 min) a získá se 8 mg sloučeniny uvedené v názvu jako žlutého oleje s 1 % výtěžkem.

¹H-NMR (MeOH-d₄): δ 7,30 (3H, m); 7,14 (2H, d); 5,53 (2H, s); 3,80 - 3,05 (16H, m); 2,09 (1H, m). HPLC-MS (metoda B): m/z = 399 (M+1); R_t = 1,75 min.

Příklad 2

7-Benzyl-8-(6-hydroxy[1,4]diazepan-1 -yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

Krok A: Příprava 1,4-dibenzyl[1,4]diazepan-6-olu (2A)

N,N-Dibenzylethylendiamin (4,9 ml, 20,8 mmol) se rozpustí v toluenu (200 ml) a přidá se triethylamin (8,94 ml, 64,5 mmol) a 1,3-dibrom-2-propanol (4,53 g, 20,8 mmol). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 4 dny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí znovu ve vodě (150 ml) a ethylacetátu (150 ml). Vodná fáze se okyselí s 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2 a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se promyje 3 x 100 ml ethylacetátu a spojený organický materiál se suší síranem sodným, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako eluentu. Frakce obsahující produkt se odpaří a získá se 3,59 g 2A jako žlutý olej v 59 % výtěžku.

0 0 0 • 0 0 •00 • ·0 ·« 0000 »» 000· • 0 00 0 » * 0

00 0 0 0 0

0 0

0000 00

0 0 •00 0 0 0 0 » 0 0 0

00 ¹H-NMR (MeOH-cU): δ 7,30 (1H, m); 3,81 (1H, m); 3,67 (4H, s); 2,90 (2H, dd); 2,742,60 (6H, m), HPLC-MS (metoda B): m/z = 297 (M+1); R_t = 1,49 min.

Stupeň B: Příprava [1,4]diazepin-6-olu.HOAc (2B)

1,4-Dibenzyl[1,4]diazepan-6-ol (2A) (873 mg, 2,95 mmol) se hydrogenuje 21 dnů jak je popsáno v příkladu 1, krok C. Reakční směs se filtruje dvakrát a rozpouštědla se odpaří a získá se 420 mg 2B, jako žluté krystaly v 60% výtěžku.

¹H-NMR (MeOH-d₄): δ 4,07 (1H, m); 3,61 (1H, m); 3,27-2,98 (8H, m); 1,92 (6H, s). HPLC-MS (metoda B): m/z = 117 (M+1); R_t = 0,36 min.

Stupeň C; Příprava 7-benzyl-8-(6-hydroxy[1,4]diazepan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu.TFA (2) [1,4]Diazepan-6-olaceát (2B) (116 mg, 0,49 mmol) a 7-benzyl-8-chlor-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (100 mg, 0,33 mmol) se rozpustí v 2-propanolu (20 ml) a triethylaminu (0,68 ml, 4,9 mmol) a směs se podrobí účinků mikrovln (150 °C, 0,606 MPa, 300 W, 8 hodin). Rozpouštědla se odpaří a zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a vodě (20 ml). Vodná vrstva se okyselí hydrogensíranem amonným na pH = 2. Vodná vrstva se oddělí a přidá se vodný hydroxid sodný do pH = 12. Vodná vrstva se extrahuje 3 x 50 ml dichlormethanu a ke spojenému organickému materiálu se přidá přebytek kyseliny trif luoroctové, odpaří se a získá se 123 mg sloučeniny uvedené v názvu, jako hnědý olej v 75% výtěžku.

¹H-NMR (MeOH-d₄): δ 7,31 (3H, m); 7,14 (2H, m); 5,59 (2H, s); 4,23 (1H, m); 3,274,02 (14H, m). HPLC-MS (metoda B): m/z = 385 (M+1); R_t = 1,52 min.

Příklad 3

7-Benzyl-8-(3-hydroxymethyl[1,4]diazepan-1 -yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

o'

4· 4444 • 4 4 •

• 4 • 4

444 9 •

• 4 •

4«

44 • 4 4 4

4 4 • · 4 *44 «* 4444 ·» · 4 • 44

4 4

4 4 · «4 44

Krok A: Příprava methylesteru 1,4-dibenzyl[1,4]diazepan-2-karboxylové kyseliny (3A)

N,N-Dibenzylpropan-1,3-diamin (Sandstroem, J. a kol., Tetrahedron; EN; 34; 1978; 371-378) (2,0 g, 7,86 mmol), methyl-2,3-dibrompropionát (1,28 ml, 7,86 mmol) a uhličitan draselný (2,17 g, 15,72 mmol) se rozpustí v suchém dimethylformamidu (125 ml) a methanolu (20 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 6 dnů. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a přidá se voda (200 ml) a ethylacetát (200 ml). Vodná vrstva se extrahuje 2 x 200 ml ethylacetátu a spojené organické vrstvy se suší síranem sodným, filtrují se a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a heptanu 1:6 jako eluentu. Frakce obsahující produkt se odpaří a získá se 180 mg sloučeniny 3A jako čirý olej, v 7% výtěžku.

¹H-NMR (CDCb): δ 7,29 (1 OH, m); 3,71 (3H, s); 3,62 (4H, s), 3,33-2,51 (7H, m); 1,74 (2H, m). HPLC-MS (metoda B): m/z = 339 (M+1); R_t = 2,76 min.

Krok B: Příprava (1,4-dibenzyl[1,4]diazepan-2-yl)methanolu (3B)

Methylester 1,4-dibenzyl[1,4]diazepan-2-karboxylové kyseliny 3A (180 mg, 0,53 mmol) se redukuje a čistí se metodou popsanou v příkladu 1, stupni B a získá se 169 mg sloučeniny 3B jako žlutý olej v 100% výtěžku.

¹H-NMR (CDCIs): δ 7,31 (1 OH, m); 3,87 (2H, dd); 3,62 (2H, s); 3,43 (2H, d); 3,03-2,43 (7H, m); 1,74 (2H, m); HPLC-MS (metoda B): m/z 311 (M+1); R_t = 1,54 min.

Krok C: Příprava ([1,4]diazepan-2-yl)methanolu.HOAc (3C) (1,4-Dibenzyl[1,4]diazepan-2-yl)methanol se hydrogenuje po dobu 20 dnů, jak je popsáno v příkladu 1, stupni C. Reakční směs se filtruje dvakrát a rozpouštědla se odpaří. Surový produkt se krystalizuje ze suchého dichlormethanu a diethyletheru a získá se 62 mg sloučeniny 3C, jako bílé krystaly, v 46% výtěžku.

¹H-NMR (MeOH-d4): δ 3,65-2,80 (9H, m); 1,93 (9H, s); 1,27 (2H, m). HPLC-MS (metoda B): m/z = 131 (M+1); R_t= 0,29 min.

··♦·

Krok D. Příprava 7-benzyl-8-(3-hydroxymethyl[1,4]diazepan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-di hydropurin-2,6-dionu.TFA (3) ([1,4]Diazepan-2-yl)methanolacetát (3C) (62 mg, 0,25 mmol) a 7-benzyl-8-chlor-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (50,3 mg, 0,17 mmol) se podrobí působení mikrovln (150 °C, 1,111 MPa, 300 W, 12 hodin), jak je popsáno v příkladu 2, stupeň C. Rozpouštědla se odpaří a surový produkt se čistí preparativní HPLC (metoda A2; Rt = 6,90 min.) a získá se 8 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje v 12% výtěžku.

HPLC-MS (metoda B): m/z = 399 (M+1); Rt = 1,78 min.

Příklad 4 (obecný postup (A))

7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

Krok A: Příprava 7-benzyl-8-chlor-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu (4A):

8-Chlor-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (2,0 g, 9,3 mmol) se rozpustí v DMF (50 ml), a přidá se K2CO3 (2,57 g, 18,6 mmol) a benzylbromid (1,75 g, 10,3 mmol) a reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu a vzniklý zbytek se rozpustí ve směsi DCM a H2O (1:1) (100 ml), vodná fáze se extrahuje s DCM (50 ml), spojené organické fáze se suší s MgSO₄, filtrují se a po odpaření se získá sloučenina 4A jako bílé krystaly. Výtěžek: 2,92 g. T.t: 145,7 až

147,1 °C.

¹H-NMR (CDCI3): δ 7,2-7,4 (m, 5H); 5,15 (s, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,4 (s, 3H).

¹³C-NMR (CDCI3): δ 154,8; 151,6; 147,7; 139,1; 135,3; 129,3; 128,9; 128,4; 108,1; 49,6; 30,2; 28,5. HPLC (metoda B): M+1 = 305; Rt = 1,9 min.

HPLC (metoda D; MeCN.pufru 1:1) Rt = 7,19 min; čistota >99 %.

Krok B: Příprava terc-butylátu 4-(7-benzyl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro• · »· * · ·» · · • · · ·

···· ·· ·· ···· ·· ··

-1 H-purin-8-yl)piperazin-1 -karboxylové kyseliny (4B):

7-Benzyl-8-chlor-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (4A) (1,0 g, 3,3 mmol) se rozpustí v ethanolu (30 ml) a přidá se terc-butylát piperazin-1-karboxylové kyseliny (0,73 g, 3,9 mmol) a TEA (0,66 g, 0,1 ml, 6,6 mmol) a reakční směs se zahřívá 72 hodin při teplotě 120 °C v uzavřené nádobě. Reakční směs se odpaří a zbylý olej se čistí na sloupci silikagelu za použití směsi DCM a MeOH (39:1) jako eluentu a získá se 0,93 g sloučeniny 4B ve formě žlutého oleje. Výtěžek: 62 %.

HPLC (metoda D; MeCN:pufru 1:1) R_t = 13,15 min.; čistota >96%.

Rt = 13,15 min. > 96% čistota (metoda D: MeCN:pufru (1:1) pH = 3 H₃PO₄) ¹ H-NMR (CDCI3): δ 7,2-7,3 (m, 5H); 5,4 (s, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,45 (m, 4H); 3,35 (s, 3H); 3,1 (m, 4H); 1,5 (s, 9H).

¹³C-NMR (CDCb): δ 155,0; 156,4; 151,9; 154,8; 147,8; 136,9; 129,1; 128,8; 128,2; 127,1; 105,3; 80,4; 50,6; 48,9; 43,3 (široký); 30,0; 28,7; 28,1.

Krok C: Příprava 4-(7-benzyl-1,3-dimethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu.TFA (4) terc-Butylát 4-(7-benzyl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-purin-8-yl)piperazin-1-karboxylové kyseliny (4B) (188 mg, 0,41 mmol) se rozpustí v TFA (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se odpaří ve vakuu. Zbylý olej krystalizuje ze směsi acetonu a etheru. Sloučenina uvedená v názvu se izoluje jako bílá TFA sůl v množství 170 mg. Výtěžek 89 %. T.t. 217 až 219 °C (rozklad).

HPLC (metoda D; MeCN:pufru 1:1) Rt = 2,98 min.; čistota > 99%.

¹H-NMR (CDCI3): δ 7,15-7,4 (m, 5H); 5,4 (s, 2H); 3,45 (s, 3H); 3,4 (široký d, 2H); 3,15 (široký d, 2H); 3,05 (s, 3H). HPLC-MS (metoda B): m/z = 355 (M+1); R_t = 1,699 min.; oblast TIC = 100 %

Příklad 5 (obecný postup (A))

1,3-Dimethyl-7-(4~methylbenzyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.HCI

CH.

• · ·· β· ·· ····

HPCL-MS (metoda C) m/z = 369 (M+1); R_t = 1,319 min.

Příklad 6 (obecný postup (A))

3-( 1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl) benzonitril.TFA

HPLC-MS (metoda C) m/z = 380 (M+1); Rt = 1,22 min.

Příklad 7 (obecný postup (A))

2- (1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl) benzonitril.TFA

HPLC-MS (metoda C) m/z = 380 (M+1); R_t = 1,18 min.

Příklad 8 (obecný postup (A))

1,3-Dimethyl-7-(1-fenylethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

IH

0 · · · · · · • 0 • · · · .75!

• · · · «· ··

HPLC-MS (metoda C) m/z = 369 (M+1); R_t = 2,47 min

Příklad 9 (obecný postup (A))

7-(2-Jodbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.tFA

I

CH»

HPLC-MS (metoda C) m/z = 481 (M+1); R_t = 1,43 miň.

Příklad 10 (obecný postup (A))

1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HPLC-MS (metoda C) m/z= 423 (M+1); R_t = 1,44 min.

Příklad 11 (obecný postup (A))

1,3-Dimethyl-7-naftalen-1 -ylmethyl-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HPLC-MS (metoda C) m/z = 405 (M+1); R_t = 1,55 min.

Příklad 12 (obecný postup (A)) • · • · € · · β • « · · · · •fl ···· ·· ··

1,3-Dimethyl-7-naftalen-2-ylmethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HPLC-MS (metoda C) m/z = 405 (M+1); R_t = 1,51 min.

Příklad 13 (obecný postup (A))

7- (3-Brombenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HPLC-MS (metoda C) m/z = 434 (M+1); R_t = 1,33 min.

Příklad 14 (obecný postup (A))

7-Benzyl-8-(3-izopropylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.HCI

Piperazinová část se připraví podle obecného postupu pro přípravu piperazinových derivátů.

¹H-NMR (CDCb): δ 7,1-7,4 (m; 5H); 5,4 (s; 2H); 3,55 (s; 3H); 3,35 (s; 3H); 3,3 (s br; 1H); 2,9-3,05 (m; 3H); 2,65 (t; 1H); 2,45 (dt, 1H); 2,1 (s br; 1H); 1,5 (p; 1H); 0,9 (d; 3H); 0,75 (d; 3H). ¹³C-NMR (CDCI₃): δ 157,17; 154,98; 152,12; 148,16; 137,12; 129,15; 128,07; 126,94; 105,33; 60,88; 54,64; 51,04; 49,06; 45,90; 31,42; 30,12; 28,17; 19,21; 19,03.

• · a a • · • a a a

Příklad 15 (obecný postup (C))

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 ,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

NH

HPLC-MS (metoda B): m/z= 369; R, = 1,75 min. Oblast TIC = 100%

Příklad 16 (obecný postup (C))

1,3-Dimethyl-7-(2-oxo-2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-di on. HCI

I

CH,

HPLC-MS (metoda B): m/z = 376; R_t = 2,86 min. + 0,47min; Oblast: 47+53 %

Příklad 17 (obecný postup (C))

2-(8-(1,4]Diazepan-1-yl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril. HCI

CH.

Stupeň A

2-(8-Chlor-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril (0,5 g, 1,5 mmol) a homopiperazin (0,45g, 4,5 mmol) a TEA (0,77ml; 7,5 mmol) se zahřívá v uzavřené nádobě v 2-propanolu v mikrovlnné peci při 150 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří ve vakuu. Zbylý olej se čistí na silikagelové koloně • · • · · ·

Ίΐό··»·» ···· ·

Ό · · « · · · · · · · · · · 9 9 99 9 9 9 9 9 9 směsí DMC/MeOH (3:1) jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě oleje. Olej se rozpustí v DCM (3 ml) a přidá se chlorovodík v etheru. Výtěžek 632 mg ve formě bílých krystalů. T.t. 160,8 až 162,3 °C.

¹H-NMR (MeOH-d₄): δ 7,75 (dd; 1H); 7,65 (dt; 1H); 7,4 (t; 1H); 7,1 (d; 1H); 5,65 (s; 2H); 3,55-3,65 (s; 2H); 3,5 (s; 3H); 3,1 (t; 2H); 2,9 (t; 2H); 1,9 (t,t; 2H).

Příklad 18 (obecný postup (C))

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.HCI

¹H-NMR (CDCb): δ 7,85 (d; 1H); 7,25 (t; 1H); 6,95 (t; 1H); 5,45 (s; 2H); 3,55 (s; 3H); 3,35-3,5 (m; 2H); 3,35 (s; 3H); 2,7-3,1 (m; 6H); 1,75 (m; 2H).

Příklad 19 (obecný postup (A))

7- (2-Difluormethoxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HPLC-MS (metoda B): m/z = 421; R_t = 3,72 min. oblast: 100%

Příklad 20 (obecný postup (A))

7-(2,3-Dimethoxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

o « · · · • · • · · · *70 * · ··· * · · ·

99199 99 99 9999 09 »♦

HPLC-MS (metoda B): m/z = 415; R_t = 3,65 min. oblast 100%.

Příklad 21 (obecný postup (A))

1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2_I6-dion.TFA i

I

CH,

HPLC-MS (metoda B): m/z= 439; R_t = 2,75min. oblast 99%

Příklad 22 (obecný postup (A))

1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethylsulfanylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HPLC-MS (metoda B): m/z = 455; R_t = 4,17 min. oblast 99%

Příklad 23 (obecný postup (A))

4-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl)butyronitril.TFA

• φ β · * · · · .80’..’

HPLC-MS (metoda Β): m/z = 332; R_t = 2,45 min. oblast 99,7%

Příklad 24 (obecný postup (A)) (R)-7-Benzyl-8-(3-izopropylpiperazin-1-yt)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (CDCb): δ 7,2-7,35 (m; 3H) 7,15 (dd; 2H); 5,4 (s; 2H); 3,6 (s; 3H); 3,35 (s; 3H); 3,3 (m; 5H); 3,1 (m; 2H); 1,8 (p; 1H); 0,9 (d; 3H); 0,75 (d; 3H). HPLC-MS (metoda B): m/z = 397 (M+1); R_t = 2,06 min.

Příklad 25 (obecný postup (A)) (S)-7-Benzyl-8-(3-izopropylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (CDCI₃): δ 11,4 (br s; 2,5H); 7,25-7,4 (m; 3H); 7,15 (dd; 2H); 5,4 (s; 2H); 3,6 (s; 3H); 3,25-3,5 (m; 7H); 3,0-3,2 (m; 2H); 1,8 (p; 1H); 0,85 (d; 3H); 0,7 (d; 3H). HPLC-MS (metoda B): m/z = 397 (M+1); R_t = 2,09 min.

Příklad 26 (obecný postup (A))

7-Benzyl-8-(6,9-diazaspiro[4,5]dec-9-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

· • · · · · · • · ·· ·· • · · · · · · · to · to to to to · to · to to to • ♦···· to « · · « iM ·· ··· · · · · • Jr·*· tt · · ·· · · «· ··

¹H-NMR (CDCb): δ 10,0 (br s; 2H); 8,9 (br s, 2H); 7,25-7,4 (m, 3H); 7,1 (d, 2H); 5,4 (s; 2H); 3,55 (s; 3H); 3,35-3,4 (m; 5H); 3,1-3,3 (m; 4H); 1,6-1,85 (m; 6H); 1,3 (m; 2H).

HPLC-MS (metoda B): m/z= 409 (M+1); R_t = 2,11 min.

Příklad 27 (obecný postup (A))

7-Benzyl-8-(piperazin-3-spiro-3'-bicyklo[2,2,1 ] heptan-1 -yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (CDCI₃): δ 11,1 (br s; 1H); 8,9 (br s; 1H); 7,25-7,4 (m; 3H); 7,1 (dd; 2H); 5,45 (s; 2H); 3,5 (s; 3H); 3,15-3,4 (m; 9H); 2,2-2,3 (d; 2H); 1,1-1,6 (m; 7H); 0,9 (d; 1H).

HPLC-MS (metoda B): m/z= 435 (M+1); Rt = 2,34 min.

Příklad 28 (obecný postup (A))

8-[ 1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-methoxybenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-di-

· ·· 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9

Q*} ♦·♦·· 9 9 9 9 9 ©Z 9 9 9 9 9 9 9 9 ·

9999 99 99 9999 99 99

HPLC-MS (metoda B): m/z= 399; Rt = 1,93 min. UV oblast=98,63% i

Příklad 29 (obecný postup (A))

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-7-naftalen-1-ylmethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

CH,

HPLC-MS (metoda B): m/z= 419; R_t = 2,26 min. UV oblast= 99,7%.

Příklad 30 (obecný postup (A))

8-[ 1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-fluorbenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

CH,

HPLC-MS (metoda B): m/z = 387; Rt = 1,86 min. UV oblast = 94,4%.

Příklad 31 (obecný postup (A))

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-7-(2-methylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HPLC-MS (metoda B); m/z = 383 (M+1); R_t = 1,99 min. UV oblast =97,68%.

Příklad 32 (obecný postup (A)) »δ3 *··

7-(2-Ch)orbenzyl)-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HPLC-MS (metoda B): m/z = 403; 405; 406; (M+1); R, = 1,97 min. UV oblast = 98,93%.

Příklad 33 (obecný postup (A))

7-(2-Bromobenzyl)-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HPLC-MS (metoda B): m/z = 447; 450; (M+1); R_t = 2,09 min. UV oblast = 98,51%.

Příklad 34 (obecný postup (A))

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-7-(2-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dione.TFA

HPLC-MS (metoda B): m/z= 437 (M+1); R_t = 2,20 min. UV oblast = 99,50%.

Příklad 35 (obecný postup (A))

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-7-(2-nitrobenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.HCI

Η/λ, o

H

99 «999 ♦ »· 9

9 • 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9

9999

HPLC-MS (metoda B): m/z = 437 (M+23); R_t = 2,23 min. UV oblast = 100%.

Příklad 36 (obecný postup (B))

3-Benzyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-de): δ 11,12 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 7,86-7,71 (d, 2H); 7,71-7,45 (m, 2H); 7,45-7,23 (m, 5 H); 7,08-6,98 (d, 1H); 5,48 (s, 1H); 5,10 (s, 1H); 3,34-3,01 (m, 4H)

Příklad 37 (obecný postup (B))

3,7-Dibenzyl-1 -(2-hydroxyethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,86 (s br, 2H); 7,40-7,18 (m, 10H); 5,41 (s, 2H); 5,13 (s, 2H); 3,93 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,31 (s br, 4H); 3,19 (s br, 4H).

Příklad 38 (obecný postup (B))

3-Benzyl-7-fenethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

• 9

9 9

99 ♦ 9 9 9

99 •65

9999 ^-NMR (DMSO-d₆): δ 11,11 (s, 1H); 8,7<) (s br, 2H); 7,40-7,05 (m, 10H); 5,02 (s, 2H); 4,30 (t, 2H); 3,09 (s br, 8H); 3,03 (t, 2H)

Příklad 39 (obecný postup (B))

3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,67-6,92 (m, 10H); 5,42 (s, 2H); 5,04 (s, 2H); 3,89-3,35 (m, 5H); 2,96-2,35 (m, 5H); 1,68 (s, 2H). HPLC-MS m/z = 431

Příklad 40 (obecný postup (B))

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,89 (s, 1H); 9,19 (s, 2H); 7,46-7,00 (m, 5H); 5,42 (s, 2H); 3,67 (s br, 2H); 3,53-3,40 (m, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,23 (s br, 2H); 3,14 (s, 2H); 2,00 (m, 2H) HPLC MS m/z = 355

Příklad 41 (obecný postup (B))

3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

·· ·« ·Φ

9 9 9 9 9

36.

¹H-NMR (DMSO-de): δ 8,67 (s br, 2H); 7,45-7,06 (m, 10H); 5,46 (s, 2H); 5,12 (s, 2H);

3,79 (t, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,27 (s br, 2H) 3,16 (s br, 2H); 1,98 (m, 2H);

1,52 (m,2H); 0,81 (t,3H). <

Příklad 42 (obecný postup (B))

3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 -(2-hydroxyethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-de): δ 8,79 (s, 2H); 7,41-7,22 (m, 8H); 7,20-7,07 (m, 2H); 5,47 (s, 2H); 5,12 (s, 2H); 4,00-3,86 (t, 2H); 3,73-3,61 (m, 2 H); 3,54-3,40 (m, 4H) 3,27 (s, 2H); 3,15 (s, 2H) 1,98 (s, 2H)

Příklad 43 (obecný postup (B))

2-(3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1yl)-N,N-diethylacetamid

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,67 (s br, 2H); 7,41-7,20 (m, 8H); 7,16-7,03 (m, 2H); 5,47 (s, 2H); 5,13 (s, 2H); 4,64 (s, 2H); 3,69 (s br, 2H); 3,51 (t, 2H); 3,44-3,10 (m, 7H); 2,67 (s, 1H); 1,98 (s br, 2H); 1,16 (t, 3H) 0,99 (t, 3H)

Příklad 44 (obecný postup (B))

1,3,7-Tribenzyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA • · · · · ·

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,83 (s br, 2H); 7,48-7,16 (m, 15H); 5,40 (s, 2H); 5,14 (s, 2H); 5,02 (s, 2H); 3,20 (s br, 4H)

Příklad 45 (obecný postup (B))

1,3,7-Tribenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-de): δ 8,76 (s br, 2H); 7,58-7,04 (m, 15H); 5,48 (s, 2H); 5,13 (s, 2H); 5,03 (s, 2H); 3,70 (s br, 2H); 3,52 (t, 2H); 3,29 (s br, 2H); 3,17 (s br, 2H); 1,99 (s br, 2H)

Příklad 46 (obecný postup (A)) (S)-7-Benzyl-8-(3-benzyloxymethylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion <

¹H-NMR (CDCI₃): δ 7,1-7,45 (m; 5H); 5,35 (s br; 2H); 4,5 (s; 2H); 3,5 (s; 3H); 3,35 (s;

3H); 3,2-3,0 (m; 3H); 2,7-3,1 (m; 5H); 2,25 (s br; 1H). ¹³C-NMR (CDCI₃): δ 156,92;

155,07; 152,11; 148,12; 138,22; 137,08; 129,16; 128,85; 128,22; 128,19; 128,15;

·· • 4 4 4

44 : -:

• · • · · 4 ·· ««

4 · 4 · ·

4 · · · «

4 · · · ·

4 4 · · · *444 4· ··

127,21; 105,35; 73,89; 72,07; 54,65; 53,89; 53,30; 51,41; 49,11; 45,14; 30,14; 28,22.

Příklad 47 (obecný postup (B))

3,7-Dibenzyl-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,95 (s br, 2H); 7,40-7,20 m, 10 H); 5,40 (s, 2H); 5,13 (s, 2H);

3,79 (t, 2H); 3,32 (m, 4H); 3,20 (m, 4H); 1,50 (sextet, 2H); 0,81 (t, 3H). HPLC-MS (metoda C): m/z= 459 (M+1); R_t = 4,62 min

Příklad 48 (obecný postup (B))

3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 -propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HPLC-MS (metoda C): m/z = 473 (M+1); R_t = 4,72 min

Příklad 49 (obecný postup (B))

3,7-Dibenzyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

Příklad 50 (obecný postup (B)) ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,05 (s, 1H); 8,72 (s, br2H); 7,40-7,20 (m, 10H); 5,37 (s,

2H); 5,07 (s, 2H). HPLC-MS (metoda C): m/z= 417 (M+1); R_t = 3,69 min • 4» 4 · 4 · • O 44 444 4 4 4 4

4φ£» 44 44 4444 44 44

3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA ^!

DMSO d6 d=10,90 (s, 1H); 8,65 (s br, 2H); 7,40-7,20 (m,8H); 7,14 (d, 2H); 5,43 (s, 2H); 5,06 (s, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,48 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 3,16 (s br, 2H); 1,97 (m, 2H)

HPLC-MS (metoda C): m/z = 431 (M+1); R_t = 3,83 min

Příklad 51 (obecný postup (B))

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,73 (s br, 2H); 7,88 (d, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,427,25 (m, 5H); 7,15 (d, 1H); 5,56 (s, 2H); 3,73 (t, 2H); 1,46 (q, 2H); 0,77 (t, 3H). HPLCMS (metoda C): m/z= 484 (M+1); R_t - 4,56 min

Příklad 52 (obecný postup (B))

¹H-NMR (DMSO-d6): δ 8,66 (s br, 2H); 7,89 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,52 (t, 1H); 7,42·· ·» ·· »· ·* ···· ► A · · A · ♦ · · A ·

99 · · 4 4 4 4

4 4 9 4 9 4 9' · 9 * • 4 4 9 9 9 9 4 4 ·

4944 49 94 *δΠ ·· ·

7,10 (m, 5H); 7,12 (d, 1H); 5,59 (s, 2H); 5,14 (í 2H); 3,78-3,65 (m, 4H); 3,48 (t, 2H); 3,31 (s br, 2H); 3,19 (s br, 2H); 2,00 (m 2H); 1,45 (q, 2H); 0,77 (t, 3H).

Příklad 53 (obecný postup (B))

2-(3-Benzyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

¹H-NMR (DMSO-de): δ 11,02 (s, 1H); 8,73 (s br, 2H); 7,88 (d, 1H); 7,66 (t, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,40-7,25 (m, 5H); 7,16 (d, 1H); 5,53 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 3,38 (s br, 4H); 3,20 (s br, 4H)

Příklad 54 (obecný postup (B))

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,90 (s, 1H); 8,67 (s br, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,67 (t, 1H); 7,51 (t, 1H); 7,44-7,25 (m, 5H); 7,12 (d, 1H); 5,56 (s, 2H); 5,07 (s, 2H); 3,68 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,36 (s br, 2H); 3,19 (s br, 2H); 1,89 (m, 2H).

Příklad 55 (obecný postup (B))

3-Benzyl-7-(2-jodbenzyl)-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

0« ► 0 0 _Λ· 0 0 0 0 0 0 gi 0 0 000 0

0*0 0 0 · ♦ 00 0000 0 0 00 ^-NMR (DMSO-d₆): δ 8,71 (s br, 2H); 7,93 (d 1H); 7,42-7,25 (m, 6H); 7,09 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 5,17 (s, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,16 (s br 4H); 1,48 (q, 2H); 0,79 (t, 3H).

Příklad 56 (obecný postup (B))

3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-1 -propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,64 (s br, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,44-7,25 (m, 6H); 7,09 (t, 1H); 6,76 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,16 (s, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,41 (m, 2H); 3,16 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,49 (q, 2H); 0,80 (t, 3H). HPLC-MS (metoda C): m/z = 599 (M+1); R_t = 4,96 min

Příklad 57 (obecný postup (B))

3-Benzyl-7-(2-jodbenzyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 11,03 (s, 1H); 8,71 (s br, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,42-7,28 (m, 6H); 7,08 (d, 1H); 6,81 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 5,10 (s, 2H); 3,15 (s br, 4H).

Příklad 58 (obecný postup (B))

3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-7-(2-jodbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

• ·

99

9 9

9999 ¹ H-NMR (DMSO-de): δ 10,91 (s, IH); 8,64 (s br, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,44-2,25 (m, 6H); 7,09 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,39 (m, 1H); 3,303,22 (m, 3H); 3,15 (s br, 2H); 1,94 (m, 2H).

Příklad 59

7-Benzyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-de): δ 8,77 (s br, 2H); 7,37-7,25 (m, 3H); 7,21 (d, 2H); 5,40 (s, 2H);

3,80 (t, 2H); 3,21 (s br, 4H); 1,53 (q, 2H); 0,83 (t, 3H).

Příklad 60 (obecný postup (B))

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-1 -propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

ÍHj

Z^NH

VJ ¹H-NMR (DMSO-de): δ 8,66 (s br, 2H); 7,40-7,25 (m, 3H); 7,12 (d, 2H); 5,46 (s, 2H);

3,80 (t, 2H); 3,66 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,28 (m, 2H); 3,17 (s br, 2H); 1,99 (m, 2H);

1,53 (q, 2H); 0,83 (t, 3H).

Příklad 61 (obecný postup (B))

7-Benzyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

ch₃ ¹H-NMR (DMSO-de): δ 10,97 (s, 1H); 8,66 (s br) 7,40-7,25 (m, 3H); 7,21 (d, 2H); 5,37

44 ► 4 4 4

44 ♦ 4 4*44 •9S* (s, 2H).

Příklad 62 (obecný postup (B))

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-de): δ 10,84 (s, 1H); 8,61 (s br, 2H); 7,40-7,25 (m, 3H); 7,13 (d, 2H);

5,43 (s, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 3,17 (m, 2H); 1,98 (m, 2H).

Příklad 63 (obecný postup (B))

2-(3-Methyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1-propyl-1,2,3,6-tetrahydro-purin-7-ylmethyl)benzonitril

¹H-NMR (DMSO-de): δ 8,78 (s br, 2H); 7,88 (d, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,49 (t, 1H); 7,08 (d, 1H); 5,55 (s, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,22 (s br, 4H); 1,47 (q, 2H); 0,78 (t, 3H).

Příklad 64 (obecný postup (B))

2-(8-(1,4]Diazepan-1 -yl-3-methyl-2,6-dioxo-1 -propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,66 (s br, 2H); 7,89 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,06 (d,

1H); 5,58 (s, 2H); 3,73 (t, 2H); 3,69 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 3,42 (s, 3H); 3,21 (m, 2H);

99 99 9« 99 9

9··

Q2l 9 9 9 9 9 ·¥?· «9 9« 9 9 ·_Λ 9 9 9 · 9 999 9 9 • 9 9 9

9«

2,00 (m, 2H); 1,48 (sextet, 2H); 0,78 (t, 3H).

Příklad 65 (obecný postup (B))

2-(8-fl ,4]Diazepan-1 -yl-3-methyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

Ή-NMR (DMSO-d6): 8 10,84 (s, 1H); 8,94 (s br, 1H); 8,69 (s br, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,66 (t, 1H); 7,50 (t, 1H); 7,06 (d, 1H); 5,56 (s, 2H); 3,68 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,42 (s, 3H).

Příklad 66 (obecný postup (B))

7-(2-Jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA ¹H-NMR (DMSO-de): δ 8,73 (s br, 2H); 7,92 (d, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,07 (t, 1H); 6,70 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,44 (s, 3H); 3,17 (s br, 4H); 1,49 (sextet, 2H); 0,80 (t, 3H).

Příklad 67 (obecný postup (B))

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,66 (s br, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,08 (t, 1H); 6,69 (d,

99

9 9 9

99

9 9

9999 99

4· ·· • 4 9 9

9 9

9 9 9

9 9

9999

1H); 5,30 (s, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,43 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 3,17 (m, 2H); 1,95 (m, 2H)

1,50 (sextet, 2H); 0,81 (t, 3H).

Příklad 68 (obecný postup (B))

7-(2-Jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA ¹H-NMR (DMSO-de): δ 10,96 (s, 1H); 8,72 (s br); 7,72 (d, 1H); 7,34 (t, 1H); 7,07 (t, 1H); 6,73 (d, 1H); 5,26 (s, 2H); 3,15 (m, 4H).

Příklad 69 (obecný postup (B))

8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-de): δ 10,84 (s, 1H); 8,62 (s br, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,08 (t, 1H); 6,69 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 3,65 (dm, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,36 (s, 3H); 3,16 (m, 2H); 1,94 (m, 2H).

Příklad 70 (obecný postup (B))

3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 -(3-hydroxypropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HO' 'o

V P* ·· Φ· ·· ·· φφ φφφφ φφφφ φφφφ φ φ · φφφ φφ φφφφ φφφφφφ φφφφ φ φφφ φφφ φφφφ • ΦΦΦ φφ *φ φφφφ φφ φφ ¹H-NMR (DMSO-de): δ (vybrané píky) 8,62 (s br, 2H); 7,88 (d, 1H); 7,40-7,20 (m, 7H); 7,04 (t, 1H); 6,71 (d, 1H); 5,23 (s, 2H); 5,10 (s, 2H);

Příklad 71 (obecný postup (B))

3-Benzyl-8-{1,4]diazepan-1 -yl-1 -(2-ethoxyethyl)-7-(2-jodbénzyl)-3,7'dihydropurin-2_j6-dion.TFA

¹ H-NMR (DMSO-de): δ (vybrané píky) 8,62 (s br, 2H); 7,88 (d, 1H); 7,40-7,20 (m, 7H); 7,04 (t, 1H); 6,71 (d, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,101 (s, 2H); 0,93 (t, 3H).

Příklad 72 (obecný postup (B))

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-1 -(3-fenylallyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA άς ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,66 (s br, 2H); 7,50-7,20 (m) 7,14 (d, 2H); 6,46 (d, 1H); 6,27 (dt, 1H); 5,47 (s, 2H); 4,61 (d, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,43 (s, 3H); 3,17 (m, 2H); 2,00 (m, 2H).

Příklad 73 (obecný postup (B))

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-1-(3-fenylallyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

CH, ¹H-NMR (DMSO-de): δ 8,66 (s br, 2H); 7,50-7,20 (m) 7,14 (d, 2H); 6,46 (d, 1H); 6,27 (dt, 1H); 5,47 (s, 2H); 4,61 (d, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,43 (s, 3H); 3,17 (m, • · · · * · · « • ·· • · «

2H); 2,00 (m, 2H).

Příklad 74 (obecný postup (B))

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-1 -(2-oxo-2-fenylethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,62 (s br, 2H); 8,05 (d, 2H); 7,71 (t, 1H); 7,58 (t, 2H); 7,407,25 (m, 3H); 7,13 (d, 3H) 5,46 (s, 2H); 5,35 (s, 2H); 3,71 (m, 2H); 3,53 (m, 2H); 3,44 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 2,01 (m, 2H).

Příklad 75 (obecný postup (B))

2-(7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1 -ylmethyl)benzonitril

¹H-NMR (DMSO-de): δ 8,66 (s br, 2H); 7,81 (d, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,407,25 (m, 3H); 7,18 (d, 1H); 7,14 (d, 2H); 5,46 (s, 2H); 5,21 (s, 2H); 3,69 (m, 2H); 3,52 (m, 2H): 3,42 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 2,00 (m, 2H).

Příklad 76 (obecný postup (B)) (7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1 -yl)acetonitril

• · 9 ··· ¹H-NMR (DMSO-de): δ 8,66 (s br, 2H); 7,40-7,25 (m, 3H); 5,46 (s, 2H); 4,84 (s, 2H);

3,69 (m, 2H); 3,52 (m, 2H); 3,44 (s, 3H); 3,17 (m, 2H); 1,99 (m, 2H).

Příklad 77 (obecný postup (B))

3-Methyl 7-(2-měthylthiazol-4-ylmethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

I CH, ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,99 (s, 1H); 8,88 (s br, 2H); 7,31 (s, 1H); 5,36 (s, 2H); 3,42 (m, 4H); 3,32 (s, 3H); 3,22 (s br, 4H); 2,60 (s, 3H).

Příklad 78 (obecný postup (B))

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-3-methyl-7- (2-methylthiazol-4-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-di on.TFA

¹H-NMR (DMSO-de): δ 10,87 (s, 1H); 8,88 (s br, 2H); 7,21 (s, 1H); 5,41 (s, 2H); 3,73 (m, 2H); 3,57 (t, 2H); 3,31 (s br, 4H); 3,23 (s br, 2H); 2,61 (s, 3H); 2,51 (m, 1H); 2,04 (m, 2H); HPLC-MS m/z=376

Příklad 79 (obecný postup (B))

3-Methyl-7-(2-oxo-2-fenylethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HN Y\

I

CHj • · • · · · ¹H-NMR (DMSO-de): δ 11,00 (s, 1H); 9,89 (s br, 2H); 8,07 (d, 2H); 7,74 (t, 1H); 7,64 (t, 2H); 5,75 (s, 2H); 3,36 (s, 3H); 3,29 (m, 4H); 3,24 (m, 4H). HPLC-MS m/z = 369

Příklad 80 (obecný postup (B))

8-[1,4]Diazepan-1-yi-3-methyl-7-(2-oxo-2-fenylethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,88 (s, 1H); 8,87 (s br, 2H); 8,09-7,60 (m, 5H); 5,80 (s, 2H); 3,67 (t, 2H); 3,46 (t, 2H); 3,34 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 2,01 (m, 2H). HPLC-MS m/z = 383

Příklad 81 (obecný postup (B))

8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-7-fenethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-de): δ 10,89 (s, 1H); 8,87 (s br, 2H); 7,29-7,12 (m, 5H); 4,29 (t, 2H);

3,54 (m, 2H); 3,42 (t, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,21 (s br, 2H); 3,00 (t, 2H) 2,03 (m, 2H). HPLC-MS m/z = 369

Příklad 82 (obecný postup (B))

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(3-hydroxypropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

• · • · toto·· • · • toto • ·>

• to · « · · ·· <» • ·· · • · ·«

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,72 (s br, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,08 (t, 1H); 6,70 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 3,84 (t, 2H); 3,66 (m, 2H); 3,43 (s, 3H); 3,42-3,33 (m, 4H) 3,27 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 1,62 (q, 2H); HPLC-MS (metoda C): m/z = 539 (M+1); R_t = 3,69 min

Příklad 83 (obecný postup (B))

1-(3-Hydroxypropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,80 (s br, 2H); 7,92 (d, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,07 (t, 1H); 6,71 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 3,83 (t, 2H); 3,44 (s, 3H); 3,37 (t, 2H); 3,29 (m, 2H); 3,16 (m, 2H); 1,62 (q, 2H); HPLC-MS (metoda C): m/z = 525 (M+1); R_t = 3,53 min

Příklad 84 (obecný postup (B))

8-[ 1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(2-ethoxyethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-de): δ 8,64 (s br, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,08 (t, 1H); 6,69 (d, 1H); 5,28 (s, 2H); 3,96 (t, 2H); 3,66 (m, 2H); 3,16 (m, 2H); 3,43 (s, 3H); 1,01 (t, 3H). HPLC-MS (metoda C): m/z = 553 (M+1); R_t = 4,09 min

Příklad 85 (obecný postup (B)) • · • · 9 ·

101

1-(2-Ethoxyethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹ H-NMR (DMSO-de): δ 8,80 (s br, 2H); 7,92 (d, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,07 (t, 1H); 6,70 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 3,96 (t, 1H); 3,48-3,40 (m, 5H); 3,38 <q, 2H); 3,30 (m, 4H); 3,16 (m, 4H), 1,00 (t, 3H). HPLC-MS (metoda C): m/z = 539 (M+1); R_t = 4,03 min

Příklad 86 (obecný postup (B))

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -(2-fenoxyethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA .

ÍH,

HPLC-MS (metoda C): m/z = 601 (M+1); R_t = 4,73 min

Příklad 87 (obecný postup (B))

8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-jodbenzyl)-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

A

CH.

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,70 (s br, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,08 (t, 1H); 6,70 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 3,96 (t, 2H); 3,66 (m, 2H); 3,52-3,44 (m, 4H); 3,43 (s, 3H); 3,423,37 (m, 2H); 3,36-3,31 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 3,20 (m, 5H); 1,94 (m, 2H). HPLC-MS (metoda C): m/z= 583 (M+1); Rt = 3,96 min

Příklad 88 (obecný postup (B)) • · ·· ··· ·

7-(2-Jodbenzyl)-1-[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA ¹H-NMR (DMSO-de): δ 8,78 (s br, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,07 (t, 1H); 6,70 (t, 1H); 5,27 (š, 2H); 3,96 (t, 2H); 3,52-3,42 (m, 4H); 3,44 (s, 3H); 3,38-3,27 (m, 6H); 3,20-3,12 (m, 4H) 3,18 (s, 3H). HPLC-MS (metoda C): m/z = 569 (M+1); R_t = 3,86 min

Příklad 89 (obecný postup (B))

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(3,5-dimethoxybenzyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA ¹H-NMR (DMSO-de): δ 8,70 (s br, 2H); 7,91 (d, 1H); 7,34 (t, 1H); 7,07 (t, 1H); 6,74 (d, 1H); 6,34 (m, 1H); 6,32 (m, 2H); 5,30 (s, 2H); 4,91 (s, 2H); 3,69 (m, 2H); 3,66 (s, 6H);

3,44 (s, 3H); 3,42 (m, 2H); 3,28 (m, 2H); 3,17 (m, 2H); 1,95 (m, 2H). HPLC-MS (metoda C): m/z= 631 (M+1); Rt = 4,72 min

Příklad 90 (obecný postup (B))

8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-jodbenzyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 8,70 (s br, 2H); 7,93 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,18 (t, 1H); 7,08 (t,

1H); 6,80-6,70 (m, 4H); 5,30 (s, 2H); 4,95 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); 3,44 (s, 3H); 3,42 (m, • · «9 • · · • 9 9 • 9 « 9

9999 99

103 •9 9999 • ·

9 9 9·4

2H); 3,28 (m, 2H); 3,16 (m, 2H); 1,95 (m, 2H). HPLC-MS (metoda C): m/z= 601 (M+1); Rt = 4,62 min

Příklad 91 (obecný postup (B))

7-Bifenyl-2-ylmethyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

O

ch₃ ¹H-NMR (DMSO-de): δ 10,81 (s, 1H); 8,74 (s br, 2H); 7,5-7,22 (m, 9H); 5,35 (s, 2H); 5,53 (t, 2H); 3,29 (s, 3H); 3,26 (m, 2H); 3,15 (s br, 2H); 3,06 (s br, 2H); 1,82 (m, 2H) HPLC-MS m/z = 431

Příklad 92 (obecný postup (B))

7-(2-Brombenzyl)-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

0¾ ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 10,89 (s, 1H); 8,8 (s br, 2H); 7,74-6,74 (m, 4H); 5,37 (s, 2H); 3,66 (m, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,26 (s br, 2H); 3,16 (s br, 2H); HPLC-MS m/z = 435

Příklad 93 (obecný postup (B))

7-(2-Chlorbenzyl)-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H-NMR (DMSO-de): δ 10,88 (s, 1H); 8,83 (s br, 2H); 7,55-7,47 (m, 1H) 7,42-7,25 (m,

104

2H); 3,16 (s br, 2H); 1,95 (m, 2H). HPLC-MS m/z = 389

Příklad 94 (obecný postup (C))

7-Benzyl-8-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.2HCI

HPLC-MS (metoda B): m/z= 383 (m+1); R_t = 1,91 min.

Příklad 95 (obecný postup (A))

7-(4-Methyoxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HPLC-MS (metoda C) m/z = 384 (M+1); R_t = 1,24 min.

Příklad 96 (obecný postup (A))

Methylester (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl)fenyloctové kyseliny. TFA

í

CH,

HPLC-MS (metoda C): m/z= 413 (M+1); R_t = 1,31 min.

Příklad 97 (obecný postup (A)) • · ·

105

7- (5-Chlor-2-nitrobenzyl)-1,3-dimethy l-8-pi perazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-di-

HPLC-MS (metoda C): m/z = 434 (M+1); R_t = 2,53 min. Čistota = 100 % (ELS)

Příklad 98 (obecný postup (A))

4-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril.TFA

HPLC-MS (metoda C) m/z= 380 (M+1); R_t = 1,21 min.

Příklad 99 (obecný postup (A))

7-(4-Methanesulfonylbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA rOT

-CH, /~Λ

CH,

HPLC-MS (metoda C) m/z = 433 (M+1); R_t = 1,05 min.

Příklad 100 (obecný postup (A))

7-(2-Fluor-6-nitrobenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA • · • · · ·

106 <?

! ch,

HPLC-MS (metoda C) m/z= 418 (M+1); 1,22 min.

Příklad 101 (obecný postup (A))

7-(4-Benzyloxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HPLC-MS (metoda C) m/z= 461 (M+1); R_t = 1,82 min.

Příklad 102 (obecný postup (A))

7-(2,4-Dichlorobenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3_l7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

I

CH,

HPLC-MS (metoda C) m/z = 425 (M+2); R_t = 1,57 min. (signál izotopu chloru)

Příklad 103 (obecný postup (A))

1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(4-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HPLC-MS (metoda C) m/z-423 (M+1); R_t = 1,58 min.

Příklad 104 (obecný postup (A))

107

7-Bifenyl-4-ylmethyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HPLC-MS (metoda C) m/z = 431 (M+1); Rt = 1,76 min.

Příklad 105 (obecný postup (A))

Methylester 3-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzoové kyseliny.TFA

HPLC-MS (metoda C) m/z = 413 (M+1); R_t = 1,33 min.

Příklad 106 (obecný postup (A))

Methylester 4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzoové kyseliny.TFA o

CH,

H,C

/—\ o

HPLC-MS (metoda C) m/z = 413 (M+1); R_t = 1,31 min.

Příklad 107 (obecný postup (A))

108

7-Bifenyl-2-ylmethyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA • 0 0 0 · · 0 0 0 · · • · 0 0 0 · • 0 · · ·

0··· ·· ·· ·«·

0 0

0 0 0

00

HPLC-MS (metoda C) m/z = 431 (M+1); R_t = 1,55 min.

Příklad 108 (obecný postup (A))

7-(4-terc-Butylbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HPLC-MS (metoda C) m/z = 411 (M+1); R_t = 1,78 min.

Příklad 109 (obecný postup (A))

1,3-Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(4-trifluormethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

F

HPLC-MS (metoda C) m/z= 439 (M+1); R_t = 1,65 min.

Příklad 110 (obecný postup (A))

7-(3,4-Dichlorbenzyl)-1_I3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA ci

-Cl

CH,

HPLC-MS (metoda C) m/z= 424 (M+1); Rt = 2,87 min. Čistota 98% (ELS)

109 • · · · ·« · · > · · · · · · · • · · · · · • · · · » · · • · · · · · ·· ·· ·♦ ·«

Příklad 111 (obecný postup (A))

1,3-Dimethyl-8-piperazin-1 -yl-7-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6 -dion.TFA

HPLC-MS (metoda C) m/z = 439 (M+1); Rt = 2,47 min. Čistota 80% (ELS)

Příklad 112 (obecný postup (A))

Methylester 4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyI)-3-methoxybenzoové kyseliny.TFA

HPLC-MS (metoda C) m/z= 443 (M+1); R_t = 2,50 min. Čistota > 99 % (ELS).

Příklad 113 (obecný postup (A))

7-Cyklohexylmethyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

HPLC-MS (metoda B): m/z= 361 (M+1); Rt = 2,15 min.

Příklad 114 (obecný postup (C)) • ·

110 ·· *· ·· ·· .♦ ···< *··· ···· · · < * ·* · · · · · · ♦····· ···· « • · · · · · « ♦· ···· »· ··

I«· · ·«

7-Benzyl-8-(2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-y 1)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA , u 1 /^O

XtAS

ÓH,

H₃C^ θ'*

HPLC-MS (metoda B): m/z = 367; R_t = 1,76 min. oblastTIC 100%

Příklad 115 (obecný postup (A))

8-(6-Benzyl[1,4Jdiazepan-1-y )-7- (2-jodbenzyl)-1 .S-dimethyl-SJ-dihydropurin-ž.e-dion.TFA

HPLC-MS (metoda B): m/z = 585 (M+1); R_t = 2,87 min; čistota-50%

Příklad 116 (obecný postup (A)) (S)-7-Benzyl-8-(3-hydroxymethylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

MeOH-d4; d = 7,1-7,4 (m; 5H); 5,4 (d; 2H); 3,5 (s; 3H); 3,45 (m; 2H); 3,25 (s; 3H);

2,9-3,2 (m; 3H); 2,0 (m; 1H); 1,2 (s br; 3H). HPLC-MS (metoda B): m/z 385 (M+1); R_t

- 1,65 min.

Příklad 117 (obecný postup (C)) ·· ·· » 9 · « ·· · « · β »9·· «· ····

111 •9 ·· φ* • · · 9 · · ₉ • · 9 9·· •9 · · 9 9 9

9 9 · · · « «· 9999 ·· »·

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-7-(2-oxo-2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl )-3,7-dihydropurin-2,6-dion .

HPLC-MS (metoda B): m/z = 390; R_t = 2,93 min +0,43 min; 43 + 56%

Příklad 118 (obecný postup (C))

7-(2-Jodbenzyl)-1,3-dimethyl-8-(6-pyridin-2-ylmethyl[1,4]diazepan-1 -yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.TFA

¹H NMR (CDCI3): δ 8,9 (s br, 2H); 8,65 (d, 1H); 8,2 (t, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,15 (t, 1H);

7,5 (d, 1H); 7,3 (t, 1H); 7,0 (t, 1H); 6,75 (d, 1H); 5,45 (s, 2H); 3,05-3,8 (m, 3H); 3,5 (s, 3H); 3,3 (s, 4H); 2,8-3,25 (m, 7H). HPLC-MS (metoda B): m/z = 586 (M+1); R, = 2,25 min; čistota (UV) = 97%.

Příklad 119 (obecný postup (A))

7- (2-Brombenzyl)-1,3-dimethyl-8-(6-pyridin-2-ylmethyl[1,4]diazepan-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

HPLC-MS (metoda B); m/z = 538 & 541 (M+1; M+2); R_t = 1,94 min.

Příklad 120 (obecný postup (D))

44 > · 4 4

44

4 4 • ·· ·

..............

(S)-7-Benzyl-8-(3-benzylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

¹H-NMR (CDCIa): δ 7,24 (m, 10H); 5,32 (m, 2H); 3,52 (s, 3H); 3,11 (m, 11H); 2,68 (m, 2H). HPLC-MS (metoda B): m/z = 445 (M+1), 354, 263; R_t = 4,13

Příklad 121 (obecný postup (D))

7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-(3-fenethylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion i

¹H-NMR (DMSO-de): δ 7,25 (m, 10H); 5,41 (s, 2H); 3,30 (m, 15H); 1,88 (m, 2H). HPLC-MS (metoda B): m/z = 481 (M+Na), 459/460 (M+1); R_t = 2,52 min.

Příklad 122 (obecný postup (D)) (R)-7-Benzyl-8-(3-benzylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion ¹H-NMR (CDCI3): δ 7,24 (m, 10H); 5,34 (m, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,34 (m, 5H); 2,78 (m, 7H); 1,70 (s, 1H). HPLC-MS (metoda B): m/z = 445/446 (M+1), 468 (M+Na); R_t = 2,56 min.

Příklad 123 (obecný postup (D))

·· 44 • 4 · • 44 • · • · ···· 44

113 ·* Μ ·· ·494

4444 ¹H-NMR (MeOH-cU): δ 7,28 (m, 3H); 7,11 (m, 4H); 6,81 (m, 2H); 5,43 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,31 (m,14H); 2,88 (s, 2H). HPLC-MS (metoda B); m/z = 461/462 (m+1); 483 (M+Na); Rt = 2,409

Příklad 124 (obecný postup (D))

7-Benzyl-8-(3-(2-methoxybenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

¹H-NMR (CDCb): δ 7,22 (m, 7H); 6,87 (m, 2H); 5,32 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,54 (s, 3H); 3,33 (m, 5H); 2,79 (m, 7H); 1,87 (s, 1H) HPLC-MS (metoda B): m/z = 475, 476, 477 (M+1); Rt =2,57

Příklad 125 (obecný postup (D)) (R)-7-Benzyl-8-(3-(4-methoxybenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

CH, ¹H-NMR (CDCb): δ 7,25 (m, 5H); 7,08 (m, 2H); 6,84 (m, 2H); 5,34 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,38 (s, 3H); 3,29 (m, 2H); 2,88 (m, 5H); 2,52 (m, 2H); 1,64 (s, 1H) HPLC-MS (metoda B): m/z = 497 (M+1), 475/476/477 (M+1); R_t =2,368 min.

Příklad 126 (obecný postup (D)) (R)-7-Benzyl-8-(3-(4-hydroxybenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

¹H-NMR (DMSO-de): δ 9,38 (s, 1H); 8,86 (s, 2H); 7,29 (m, 3H); 7,13 (m, 2H); 6,98 (m, 2H); 6,72 (m, 2H); 5,36 (m, 2H); 3,09 (m, 15H) HPLC-MS (metoda B): m/z = 943 (2M+Na), 461/462 (M+1); R_t = 2,017

Příklad 127 (obecný postup (D)) (R)-7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-(3-(4-nitrobenzyl)piperazin-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

¹H-NMR (CDCI₃): δ 8,17 (m, 2H); 7,30 (m, 7H); 5,34 (s, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,00 (m, 12H). HPLC-MS (metoda B): m/z= 490/491 (M+1); R_t = 2,522

Příklad 128 (obecný postup (D)) (R)-7-Benzyl-8-(3-(4-fluorbenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion ¹H-NMR (CDCI3): δ 7,32 (m, 2H); 7,08 (m, 7H); 5,34 (m, 2H); 3,55 (m, 3H); 2,93 (m, 12H) HPLC-MS (metoda B): m/z = 947 (2M+Na), 485 (M+Na), 463/464 (M+1) R_t =

2,35 min.

Příklad 129 (obecný postup (D)) (R)-4-(4-(7-Benzyl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1 H-purin-8-yl)piperazin_Λ ** ·· ·· 4* 9999 ♦ 4 9 « « · a ········.* ·*···· 9 9 · * · ·*·* *· ·· 9999 *·***··*

115

-2-ylmethyl)benzonitril

¹H-NMR (CDCb): δ 7,61 (m, 2H); 7,26 (m, 7H); 5,34 (s, 2H); 3,53 (s, 3H); 3,28 (m, 5H); 2,83 (m, 7H) HPLC-MS (metoda B): m/z = 492 (M+Na), 470/471 (M+1); R_t = 2,334 ·7⁷·· ' v-.

Příklad 130 (obecný postup (D)) (R)-6-(8-(3-Benzylpiperazin-1 -yl)-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)nikotinonitril

-3sN

¹H-NMR (CDCb): δ 8,67 (m, 1H); 7,88 (m, 1H); 7,22 (m, 6H); 5,40 (s, 2H); 3,55 (m, 3H); 3,33 (m, 5H); 2,85 (m, 7H) HPLC-MS (metoda B): m/z = 963 (2M+Na), 471/472 (M+1); R_t= 1,791 min.

Příklad 131 (obecný postup (D)) (R)-7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-(3-thiazol-4-ylmethylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

¹H-NMR (CDCb): δ 8,77 (m, 1H); 7,26 (m, 5H); 7,02 (m, 1H); 5,35 (m, 2H); 3,54 (s, 3H); 2,74 (m, 12H) HPLC-MS (metoda B): m/z = 452/453 (M+1) R, = 2,220 min.

Příklad 132 (obecný postup (D)) ·· ·« ·· ·· ·· ···· ···· ···· ·· ·.

• ·· · · · « · · (R)-2-[1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-(3-thiofen-2-ylmethylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl]benzonitril

¹ H-NMR (CDCb): δ 7,70 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,13 ($,2H); 6,88 (s, 3H); 5,56 (s, 2H); 3,58 (s, 3H); 2,96 (m, 12H) HPLC-MS (metoda B): Ret. tid=2,40 min. m/z= 489 (M+Na), 476/477 (M+1)

Za použití obecných metod opsaných shora se mohou dále připravit následující sloučeniny:

Příklad 133

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-1 -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion .

Příklad 134

7-Benzyl-1 -(2-cyklohexylethyl)-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

Příklad 135

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-1 -(5-methylhexyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

Příklad 136 • · • ·

117 ·· ··

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-1 (3-methylbutyl )-3,7-dihydropurin-2,6-dion

CH,

Příklad 137

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 -(2-ethoxyethyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion_;

Přiklad 138

8-[ 1,4] Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion i γχ

CH,

Příklad 139

7-(2-Jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

í

Příklad 140

8-[ 1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -(tetrahydropyran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

Příklad 141

7-(2-Jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion • ·

Příklad 142

7-(2-Jodbenzyl)-3-methyl-1 -{2-fenoxyethyl)-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

Příklad 143

8-[ 1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-1 -(2-methoxyethyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-

Příklad 144

7-(2-Jodbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-di-

Příklad 145

-(2-Benzyloxyethyl)-8-(1,4]diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-

Příklad 146 • · · ·

119

1-(2-Benzyloxyethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3_l7-dihydropurin-2,6-dion

Příklad 147

1-(3,5-Dimethoxybenzyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion ¹ 'γ-κ t*.

Příklad 148

7-(2-Jodbenzyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

(Z Tf N zÓ CH,

Příklad 149

8-[ 1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -(3-trifluormethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

Příklad 150

7-(2-Jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-(3-trifluormethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

Příklad 151 • · toto··

120 • to · to to to to to to to ···· ·· ·· toto·· ·· to·

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(2-hydroxypropyl)- 7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

Příklad 152

8-[ 1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(2,2-diethyoxyethyl)7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion / \h

Příklad 153

8-[ 1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(2,2-dimethoxyethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

wwřy

H£r° (AjA 22 CH,

Příklad 154

Příklad 155

-(2-[1,3]Dioxolan-2-yl-ethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-pierazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

• »

121

Příklad 156

-[1,3]Dioxolan-2-ylmethyl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

CH,

Příklad 157

8-[ 1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(2-[1,3]dioxan-2-ylethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion ι ,

Příklad 158

-(2-[ 1,3]Dioxan-2-yl-ethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-iperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-

Příklad 159

8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(2,3-dihydroxypropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

Příklad 160

CH.

» · · · • ·

122

Příklad 161

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1 -{3-hydroxy-2-methylpropyl)-7- (2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion .As

HO O

ÓK,

Příklad 162

Příklad 163

8-[ 1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

Příklad 164

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(2-fluorethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

Příklad 165

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 -(3-hydroxypropyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion ·· ·· ·· ·· ·· ···· 9 9 9 9 9 9 .9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9999 99 99

Příklad 166

7-Bifenyl-2-ylmethyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY »··· ·· tt· ···· tttt ··

1.

Heterocyklické sloučenina obecného vzorce I kde n a m je nezávisle 1 nebo 2;

R¹ je C=O; C=S; C1-C2 alkyl; C2 alkenyl; C2 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl; heteroaryl-Ci-C3 alkyl, kde každý alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl nebo heteroarylC1-C3 alkyl je případně substituován nezávisle jedním nebo více R⁴;

R² je H; C1-C7 alkyl; C2-C7 alkenyl; C2-C7 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl; kyano; halogen; hydroxy; nitro; -SH; -SR⁵; -SOR⁵; -SO2R⁵; karboxy; -CO2R⁴; -CON(R⁵)₂; C1-C10 alkyloxy; C2-C10 alkenyloxy; C2-C10 alkynyloxy; aryloxy; heteroaryloxy, kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C3 alkyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy nebo heteroaryloxy je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹¹;

R³ je H; Ci-C₁₀ alkyl; C2-C10 alkenyl; C₂-Cw alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl; Ci-Cio-alkyl-OCi-Csalkyl; karboxy; kyano; nitro; halogen; hydroxy; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl-Ci-C₃ alkyl, heteroaryl nebo -alkyl-O-alkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹²; dva R³vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém;

·· ·99 9 • 9 99 99 99

9 9 9 9 ·99· 99 9

R⁴, R¹¹, R¹² a R¹⁷ jsou nezávisle C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kyano; halogen; hydroxy; nitro; trifluormethyl; N(R¹³)₂; =0; =S; C1-C10 alkyloxy; C2-C10 alkenyloxy; C2-C10 alkynyloxy; aryloxy; heteroaryloxy, kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, heteroaryl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy nebo heteroaryloxy je případně substituován nezávisle s jedním nebo více R⁸; dva R⁴ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiroheterocyklický systém, výhodně hydantoin, thiohydantoin, oxazolidin-2,5-dion;

R⁵je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-Cs alkyl; heteroaryl; heteroaryl-Ci-Cs alkyl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁴;

R⁶je H; C1-C10 alkyl; C2-C₁₀ alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁵;

R⁷je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C₁₀ alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁶;

R⁸, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle H; nitro; -0CH₃; kyano; halogen; -OH; -SH; -SCH₃;

R⁹ je H; halogen; C1-C10 alkyl nebo aryl, kde alkyl nebo aryl je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹⁷;

R¹⁰ je H; halogen;

nebo R⁹ a R¹⁰ mohou být spojeny za vzniku cyklopropylového kruhu;

44 44 » · · « • ··

126 ·· ·999

R¹³ je H; Ci-Cw alkyl nebo aryl;

nebo její sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází;

s výjimkou následujících sloučenin:

1,3-dimethyl-7-(2-oxopropyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

1,3,r,3',7'-pentamethyl-8-piperazin-1-yl-3,7,3',7'-tetrahydro-7,8'-methandiyl-bispurin-2,6-dion,
2- (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl)ethylester
3,4,5-trimethoxybenzoové kyseliny,

7-[2-hydroxy-3-(4-methoxyfenoxy)propyl]-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin

-2,6-dion,

7-[2-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)ethyl]-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7,8,9-tetrahydropurin-2,6-dion,

7-benzyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-(4-chlorbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-(2-chlorbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-ethyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

3- methyl-8-piperazin-1-yl-1,7-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

3-methyl-7-(3-methylbutyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-butyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

3-methyl-7-(3-fenylpropyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-but-2-enyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-(3-chlorbut-2-enyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

7-heptyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

3-methyl-7-(1 -fenylethyl )-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

3-methyl-7-(3-methylbenzyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion,

3-methyl-7-propyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion, a

S-methyl-Z-pentyl-S-piperazin-l-yl-SJ-dihydropurin^e-dion.

2.

Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I

127 ι· 00 *· * 0 · · 0

0 00 4 4 • · 4 9 4 4

0 0 0 4 4

0000 ·· ··

00 000 ·

0 0 ·

0 0 0 0 0 0

0 0 0 0

00 00 kde η a m je nezávisle 1 nebo 2; s podmínkou, že pokud n je 2, m je také 2;

R¹ je C=O; C=S; CN-C2 alkyl; C₂ alkenyl; C₂ alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C₃ alkyl; heteroaryl; heteroaryl-Ci-C₃ alkyl, kde každý alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl-Ci-C3 alkyl je případně substituován nezávisle jedním nebo více R⁴;

R² je H; C1-C7 alkyl; C2-C7 alkenyl; C2-C7 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl; kyano; halogen; hydroxy; nitro; -SH; -SR⁵; -SOR⁵; -SO2R⁵; karboxy; -CO2R⁴; -CON(R⁵)2; C1-C10 alkyloxy; C₂-Ci₀ alkenyloxy; C₂-Cio alkynyloxy; aryloxy; heteroaryloxy, kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-Ce alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C3 alkyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy nebo heteroaryloxy je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹¹;

R³ je H; C1-C10 alkyl; C₂-Ci₀ alkenyl; C₂-Cio alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C₃ alkyl; heteroaryl-Ci-C₃ alkyl; heteroaryl; Ci-Cio-alkyl-OCi-C₅alkyl; karboxy; kyano; nitro; halogen; hydroxy; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C₃ alkyl, heteroaryl-Ci-C₃ alkyl, heteroaryl nebo -alkyl-O-alkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹²; dva R³vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém;

R⁴, R¹¹, R¹² a R¹⁷ jsou nezávisle C1-C10 alkyl; C₂-Ci₀ alkenyl; C₂-Cio alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kyano; halogen; hydroxy; nitro;

trifluormethyl; N(R¹³)₂; =0; =S; Ci-C₁₀ alkyloxy; C₂-Cio alkenyloxy; C₂-Cio alkynyloxy;

• · ····

A« ·· ·· « « » · ···· · · · • ·· · 9 9 4 9 9

9 4 9 4 4 4 4 9 9 9 4 ή op ··· · · · · · · · aryloxy; heteroaryloxy, kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, heteroaryl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy nebo heteroaryloxy je případně substituován nezávisle s jedním nebo více R⁸; dva R⁴ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiroheterocyklický systém, výhodně hydantoin, thiohydantoin, oxazolidin-2,5-dion;

R⁵je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-Cs alkyl; heteroaryl; heteroaryl-Ci-Cs alkyl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁴;

R⁶je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁵;

R⁷je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁶;

R⁸, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle H; nitro; -OCH₃; kyano; halogen; -OH; -SH; -SCH3;

R⁹ je H; halogen; C1-C10 alkyl nebo aryl, kde alkyl nebo aryl je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹⁷;

R¹⁰ je H; halogen;

nebo R⁹ a R¹⁰ mohou být spojeny za vzniku cyklopropylového kruhu;

R¹³ je H; C1-C10 alkyl nebo aryl;

nebo její sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

129

3. Heterocyklické sloučenina obecného vzorce I kde n a m je nezávisle 1 nebo 2;

R¹ je C=O; C=S, C1-C2 alkyl; C2 alkenyl; C2 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C₃ alkyl; heteroaryl; heteroaryl-Ci-C₃ alkyl, kde každý alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl nebo heteroarylC1-C3 alkyl je případně nezávazně substituován nezávisle jedním nebo více R⁴;

R² je H; C1-C7 alkyl; C2-C7 alkenyl; C2-C7 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl; kyano; halogen; hydroxy; nitro; -SH; -SR⁵; -SOR⁵; -SO2R⁵; karboxy; -CO2R⁴; -CON(R⁵)2; C1-C10 alkyloxy; C2-C10 alkenyloxy; C2-C10 alkynyloxy; aryloxy; heteroaryloxy, kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C3 alkyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy nebo heteroaryloxy je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹¹;

R³ je C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-C₃ alkyl; heteroaryl-Ci-C3 alkyl; heteroaryl; Ci-C₁₀-alkyl-OCi-Csalkyl; karboxy; kyano; nitro; halogen; hydroxy; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, aryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl-Ci-C3 alkyl, heteroaryl nebo -alkyl-O-alkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹²; dva R³vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém;

R⁴, R¹¹, R¹² a R¹⁷ jsou nezávisle C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C₂-C₁₀ alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kyano; halogen; hydroxy; nitro;

• · • ·

Η ΟΛ ··· ··· · * · · ι ου ···· ·· ·· ···· ·· ·«, trifluormethyl; N(R¹³)₂; =0; =S; Ci-C₁₀ alkyloxy; C₂-Ci₀ alkenyloxy; C₂-Cw alkynyloxy aryloxy; heteroaryloxy, kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, heteroaryl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy nebo heteroaryloxy je případně substituován nezávisle s jedním nebo více R⁸; dva R⁴ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiroheterocyklický systém, výhodně hydantoin, thiohydantoin, oxazolidin-2,5-dion;

R⁵je H; C1-C10 alkyl; C₂-Cio alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; aryl-Ci-Cs alkyl; heteroaryl; heteroaryl-Ci-Cs alkyl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl nebo heteroarylalkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁴;

R⁶je H; C1-C10 alkyl; C₂-Cio alkenyl; C₂-Cw alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁵;

R⁷je H; C1-C10 alkyl; C₂-Cio alkenyl; C₂-Cio alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁶;

R⁸, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶ jsou nezávisle H; nitro; -OCH3; kyano; halogen; -OH; -SH; -SCH3;

R⁹ je H; halogen; C1-C10 alkyl, případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹⁷;

R¹⁰ je H; halogen;

nebo R⁹ a R¹⁰ mohou být spojeny za vzniku cyklopropylového kruhu;

R¹³ je H; C1-C10 alkyl nebo aryl;

nebo její sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází.

• ·

131

9 · 9 ··· ···· ···· ·· ·· ···· «· ··
4. Heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R¹ je C=O; C1-C2 alkyl; C₂ alkenyl; C₂ alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; nebo heteroaryl, kde každý alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, nebo heteroaryl je případně substituován nezávisle jedním nebo více R⁴
5. Heterocyklická sloučenina podle nároku 4, kde R¹ je C=O; C-1-C2 alkyl; C3-C7 cykloalkyl; aryl; nebo heteroaryl, kde každý alkyl, cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně substituován nezávisle jedním nebo více R⁴.
6. Heterocyklická sloučenina podle nároku 5, kde R¹ je C=O nebo aryl případně substituován nezávisle jedním nebo více R⁴
7. Heterocyklická sloučenina podle nároku 6, kde R¹ je aryl případně substituován nezávisle jedním nebo více R⁴.
8. Heterocyklická sloučenina podle nároku 7, kde R¹ je aryl.
9. Heterocyklická sloučenina podle nároku 8, kde R¹ je fenyl.
10. Heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kde R² je H; Cr

C₇ alkyl; C₂-C7 alkenyl; C₂-C7 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; heteroaryl; kyano; halogen; hydroxy; nitro; -SH; -SR⁵; -SOR⁵; -SO2R⁵; -CO2R⁴; C1-C10 alkyloxy; C2-C10 alkenyloxy; C₂-Cw alkynyloxy, kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloheteroalkyl, aryl, heteroaryl, alkyloxy, alkenyloxy nebo alkynyloxy je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹¹.
11. Heterocyklická sloučenina podle nároku 10, kde R² je H; C1-C7 alkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; kyano; halogen; nitro; -SR⁵; -SO2R⁵; -CO2R⁴; Ci-C₁₀ alkyloxy, kde každý alkyl, cykloheteroalkyl, aryl nebo alkyloxy je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹¹.
12. Heterocyklická sloučenina podle nároku 11, kde R²je H; C1-C7 alkyl; C3-C7 cykloheteroalkyl; aryl; kyano; halogen; -CO₂R⁴; nebo C1-C10 alkyloxy, kde každý *« · · · · • · · · · · · · • ♦ · · · · • * · · · · · d QO · · · · · · ···· ·· ·· ···· alkyl, cykloheteroalkyl, aryl nebo alkyloxy je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹¹.
13. Heterocyklická sloučenina podle nároku 12, kde R²je H; C1-C7 alkyl; kyano; halogen nebo C1-C10 alkyloxy, kde každý alkyl nebo alkyloxy je případně substituován nezávisle jedním nebo více R¹¹.
14. Heterocyklická sloučenina podle nároku 13, kde R²je H; kyano nebo halogen.
15. Heterocyklická sloučenina podle nároku 14, kde R²je H.
16. Heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 a 4 až 15, kde R³je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; aryl; Ci-Cw-alkylO-Ci-Csalkyl; kyano; nitro; halogen; hydroxy; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl nebo -alkyl-O-alkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹²; dva R³ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém.
17. Heterocyklická sloučenina podle nároku 16, kde R³ je H; C1-C10 alkyl; C1-C10alkyl-O-Ci-Csalkyl; hydroxy; kde každý alkyl nebo -alkyl-O-alkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹²; dva R³ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém.
18. Heterocyklická sloučenina podle nároku 17, kde R³je H nebo C1-C10 alkyl, případně nezávisle substituovaný jedním nebo více R¹²; dva R³ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém.
19. Heterocyklická sloučenina podle nároku 18, kde R³ je H nebo C1-C10 alkyl.
20. Heterocyklická sloučenina podle nároku 19, kde R³ je methyl, ethyl nebo izopropyl.
21. Heterocyklická sloučenina podle nároku 19, kde R³ je H.

• · · ·

4 QQ ··· « » · ··♦· ιοο ···· ·· ·· ···· ·· ··
22. Heterocyklická sloučenina podle nároku 3, kde R³ je C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; aryl; Ci-Cw-alkyl-O-Ci-Csalkyl; kyano; nitro; halogen; hydroxy; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl nebo -alkyl-O-alkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹²; dva R³ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém.
23. Heterocyklická sloučenina podle nároku 22, kde R³ je C1-C10 alkyl; C1-C10alkyl-O-Ci-Csalkyl; hydroxy; kde každý alkyl nebo -alkyl-O-alkyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹²; dva R³ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém.
24. Heterocyklická sloučenina podle nároku 23, kde R³je C1-C10 alkyl, případně nezávisle substituovaný jedním nebo více R¹²; dva R³ vázané ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit spiro systém.
25. Heterocyklická sloučenina podle nároku 24, kde R³ je C1-C10 alkyl.
26. Heterocyklická sloučenina podle nároku 25, kde R³ je methyl, ethyl nebo izopropyl.
27. Heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26, kde R⁴je C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; aryl; heteroaryl; kyano; halogen; hydroxy; nitro; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R⁸.
28. Heterocyklická sloučenina podle nároku 27, kde R⁴je C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl nebo C2-C10 alkynyl; kde každý alkyl, alkenyl nebo alkynyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R⁸.
29. Heterocyklická sloučenina podle nároku 28, kde R⁴je C1-C10 alkyl, případné nezávisle substituován jedním nebo více R⁸.
30. Heterocyklická sloučenina podle nároku 29, kde R⁴je C1-C10 alkyl.

• * • · • · · · • ·

134 • · • ···♦ ·· « • ·· · · · « · · • · · c · · ···· ···· ·· ·· ···· ·· ··
31. Heterocyklická sloučenina podle nároku 30, kde R⁴je methyl.
32. Heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 31, kde R⁵je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; aryl; heteroaryl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl nebo heteroaryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁴
33. Heterocyklická sloučenina podle nároku 32, kde R⁵je C1-C10 alkyl nebo aryl; kde každý alkyl nebo aryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁴
34. Heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 33, kde R⁶ je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; C2-C10 alkynyl; C3-C7 cykloalkyl; nebo aryl; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl nebo aryl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁵.
35. Heterocyklická sloučenina podle nároku 34, kde R⁶je H; C1-C10 alkyl nebo C2-C10 alkenyl; kde každý alkyl nebo alkenyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁵.
36. Heterocyklická sloučenina podle nároku 35, kde R^eje H nebo C1-C10 alkyl případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁵.
37. Heterocyklická sloučenina podle nároku 36, kde R^eje H.
38. Heterocyklická sloučenina podle nároku 36, kde R⁶je C1-C10 alkyl případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁵.
39. Heterocyklická sloučenina podle nároku 38, kde R⁶je C1-C10alkyl.
40. Heterocyklická sloučenina podle nároku 39, kde R⁶je methyl.

135
41. Heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 40, kde R⁷je H; C1-C10 alkyl; C2-C10 alkenyl; nebo C2-C10 alkynyl, kde každý alkyl, alkenyl nebo alkynyl je případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁶
42. Heterocyklická sloučenina podle nároku 41, kde R⁷je C1-C10 alkyl, případně nezávisle substituován jedním nebo více R¹⁶
43. Heterocyklická sloučenina podle nároku 42, kde R⁷je C1-C10 alkyl.
44. Heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 43, kde R⁸ je -OCH₃.
45. Heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 44, kde R⁹ je aryl.
46. Heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 45, kde R¹¹ je C1-C10 alkyl; aryl; kyano; halogen; kde každý alkyl nebo aryl je případně substituován jedním nebo více R⁸.
47. Heterocyklická sloučenina podle nároku 46, kde R¹¹ je halogen.
48. Heterocyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47, kde R¹²je C1-C10 alkyl; C₂-Cw alkenyl; C2-C10 alkynyl; aryl; heteroaryl; kyano; halogen; hydroxy; nitro; kde každý alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl je případně substituován nezávisle jedním nebo více R⁸.
49. Heterocyklická sloučenina podle nároku 48, kde R¹²je aryl; heteroaryl nebo hydroxy; kde každý aryl a heteroaryl je případně substituován nezávisle jedním nebo více R⁸.
50. Heterocyklická sloučenina podle nároku 49, kde R¹²je fenyl, pridyl nebo pyrrolidinyl.
51. Heterocyklická sloučenina podle nároku 49, kde R¹² je hydroxy.

« · · · · ·

136 . ÍSÍii&T^lýiiikSii . ......_____ ♦ · · • · · > · · « • · · · • · · ·
52. Heterocyklické sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 51, kde R¹⁴je halogen.
53. Heterocyklické sloučenina, která splňuje následující kritéria

1. Obsahuje strukturní prvek obecného vzorce III kde I ni n a m je nezávisle jedna nebo dvě;

2. Má molekulární hmotnost 500 daltonů nebo méně;

3. Má DPP-IV inhibiční konstantu Ki 500 nm nebo menší.
54. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vybraná ze skiny, kterou tvoří:

7-Benzyl-8-(6-hydroxymethyl[1,4]diazepan-1 -yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-(6-hydroxy[1,4]diazepan-1 -yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-(3-hydroxymethyl-[1,4]diazepan-1 -yl)-1,3-dimethyi-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-7-(4-methylbenzyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

2-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

1.3- Dimethyl-7-(1 -fenylethyl)-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(2-Jodobenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluoromethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-7-naftalen-1 -ylmethyl-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion • · • 4 · · β · « t ···· ···· » · · • ·· · · · 4 » 4 ·*·♦·· 4944 · ή Q7 ···♦·· ··»·

1.3- Dimethyl-7-naftalen-2-ylmethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(3-Brombenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-(3-izopropylpiperazin-1 -yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- Benzyl-8-[1,4]diazopan-1 -yl-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-7-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

2- (8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

8- [ 1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2~Difluoromethoxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2,3-Dimethoxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethylsulfanylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

4-(1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropunn-7-yl)butyronitril (R) -7-Benzyl-8-(3-izopropylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (S) -7-Benzyl-8-(3-izopropylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-(6,9-diazaspiro[4.5]dec-9-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- Benzyl-8-(piperazin-3-spiro-3'-bicyklo[2,2,1]heptan-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-methoxybenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-7-naftalen-1-ylmethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-fluorbenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-7-(2-methylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(2-Chlorbenzyl)-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dÍon

7- (2-Brombenzyl)-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-7-(2-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-7-(2-nitrobenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3- Benzyl-8-piperazin-1-yl-7-(2-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3.7- Dibenzyl-1-(2-hydroxyethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3-Benzyl-7-fenethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3.7- Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3.7- Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 -propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion ····

4 00 ······ · ·» ·

I OO ···· ·· ·· ···· »· «·

3.7- Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1-(2-hydroxyethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

2-(3,7-Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1-yl)-N,N-diethylacetamid

1.3.7- Tribenzyl-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3.7- Tribenzy]-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (S)-7-Benzyl-8-(3-benzyloxymethylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6 -dion

3.7- Dibenzyl-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3.7- Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3.7- Dibenzyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3.7- Dibenzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

2-(3-Benzyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1 -propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

2-(3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-2,6-dioxo-1 -propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

2-(3-Benzyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

2- (3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

3- Benzyl-7-(2-jodbenzyl)-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-1 -propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3-Benzyl-7-(2-jodbenzyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-7-(2-jodbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1 -propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-1 -propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

2-(3-Methyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1-propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

2-(8-[1,4]Diazepan-1 -yl-3-methyl-2,6-dioxo-1 -propyl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

2-(8-[1,4]Diazepan-1 -yl-3-methyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

7- (2-Jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

139 • 9 9 9 9

9 9 I

9999 99

99 99

7- (2-Jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 -(3-hydroxypropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 -(2-ethyloxyethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-1 -(3-fenylallyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- Benzyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-1-(2-oxo-2-fenylethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

2- (7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1 -ylmethyl)benzonitril (7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydropurin-1 -yl)acetonitril

3- Methyl-7-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-7-(2-methylthiazol-4-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

3-Methyl-7-(2-oxo-2-fenylethyl)-8-pipeazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-7-(2-oxo-2-fenylethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1-yl-3-methyl-7-fenethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[ 1,4] Diazepan-1 -yl-1 -(3-hydroxypropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1-(3-Hydroxypropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[ 1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(2-ethyoxyethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1-(2-Ethoxyethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 8-[1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -(2-fenoxyethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-jodbenzyl)-1-[2-(2-rriethoxyethoxy)ethylJ-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- (2-Jodbenzyl)-1- [2-(2-methoxyethoxy)ethyl]-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(3,5-dimethoxybenzyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion ♦ · · • · · · · · «••tt ·· «· «>·

140

9 9 9 ·· tttt··

8-[1,4]Diazepan-1-yl-7-(2-jodbenzyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin

-2,6-dion

7-Bifenyl-2-ylmethyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(2-Brombenzyl)-8-[1_I4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(2-Chlorbenzyl)-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion « 7-(4-Methoxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

Methylester (1,3-dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-yl)* fenyloctové kyseliny

7-(5-Chlor-2-nitrobenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

4-( 1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzonitril

7-(4-Methansulfonylbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(2-Fluor-6-nitrobenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(4-Benzyloxybenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(2,4-Dichlorobenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(4-trifluormethylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Bifenyl-4-ylmethyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion Methylester 3-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzoové kyseliny

Methylester 4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1-yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)benzoové kyseliny

7-Bifenyl-2-ylmethyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion * 7-(4-terc-Butylbenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-8-piperazin-1-yl-7-(4-trifluoromethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-(3,4-Dichlorobenzyl)-1,3-dimethyl-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1.3- Dimethyl-8-piperazin-1 -yl-7-(4-[1,2,3]thiadiazol-4-ylbenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

Methylester 4-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-8-piperazin-1 -yl-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)-3-methoxybenzoové kyseliny

7-Cyklohexylmethyl-1,3-dimethyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- Benzyl-8-(2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- (6-Benzyl[1,4]diazepan-1-yl)-7-(2-jodbenzyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion • to· · ·· ·· ·· to· * · · · « ♦ · • ·· ·· ···« ·> · · · · ··· « · _{A A Λ} ······ · · * ·

141 ............ ·· ·· (S)-7-Benzyl-8-(3-hydroxymethylpiperazin-1-yl)-1_I3-dimethyl-3,7-dihydiOpurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1,3-dimethyl-7-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(2-Jodbenzyl)-1,3-dimethyl-8-(6-pyridin-2-ylmethyl[1,4]diazepan-1 -yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion < 7-(2-Brombenzyl)-1,3-dimethyl-8-(6-pyridin-2-ylmethyl[1,4]diazepan-1 -yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

A (S)-7-Benzyl-8-(3-benzylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-(3-fenethylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion (R)-7-Benzyl-8-(3-benzylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-(3-(2-hydroxybenzyl)piperazin-1 -yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-(3-(2-methoxybenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (R)-7-Benzyl-8-(3-(4-methoxybenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (R)-7-Benzyl-8-(3-(4-hydroxybenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2_I6-dion (R)-7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-(3-(4-nitrobenzyl)piperazin-1-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion (R)-7-Benzyl-8-(3-(4-fluorobenzyl)piperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion * (R)-4-(4-(7-Benzyl-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1 H-purin-8-yl)piperazin-2-ylmethyl )benzonitril (R)-6-(8-(3-Benzylpiperazin-1-yl)-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyl)nikotinonitril (R)-7-Benzyl-1,3-dimethyl-8-(3-thiazol-4-ylmethylpiperazin-1-yl)-3,7-dihydropunn-2,6-dion (R)-2-[1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-8-(3-thiofen-2-ylmethylpiperazin-1-yl)-1,2,3,6-tetrahydropurin-7-ylmethyllbenzonitril

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-1 -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion ·· AAAA

AA AA AA ·· • AAA A A 9 A A « · • ·· A A AAAA

A A A A A « AAAA A . AAA AAA AAAA

142 ·*·· ·* ♦· ···· ·· ··

7-Benzyl-1 -(2-cyclohexylethyl)-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-1 -(5-methylhexyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-3-methyl-1 -(3-methylbutyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 -(2-ethoxyethyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurín-2,6-dion

7- (2-Jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dione

8- [1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -(tetrahydropyran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(2-Jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-(tetrahydropyran-2-ylmethyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- (2-Jodbenzyl)-3-methyl-1-(2-fenoxyethyl)-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-1 -(2-methoxyethyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-(2-Jodbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1 -(2-Benzyloxyethyl)-8-[1,4]diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1-(2-Benzyloxyethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1-(3,5-Dimethoxybenzyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- (2-Jodbenzyl)-1-(3-methoxybenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -(3-trifluoromethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7- (2-Jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-1-(3-trifluoromethoxybenzyl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8- [1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(2-hydroxypropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(2,2-diethoxyethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin2,6-dion

44 4444

44 44 44 44 • 4 4 4 · 4 4 •44 44 4444

4 4 4 4 4 » 444 4 4

143

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(2,2-dimethoxyethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(2-[1,3]dioxolan-2-yl-ethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1 -(2-[1,3]Dioxolan-2-yl-ethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1 -yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1-[1,3]Dioxolan-2-ylmethyl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(2-[1,3-dioxan-2-yl-ethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1-(2-[1,3]Dioxan-2-yl-ethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(2,3-dihydroxypropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1-(2,3-Dihydroxypropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1-yl-1-(3-hydroxy-2-methylpropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

1-(3-Hydroxy-2-methylpropyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-8-piperazin-1-yl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[ 1,4]Diazepan-1 -yl-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-1 -[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]-3,7-dihydropurin-2,6-dion

8-[1,4]Diazepan-1 -yl-1 -(2-fluorethyl)-7-(2-jodbenzyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion

7-Benzyl-8-[1,4]diazepan-1 -yl-1 -(3-hydroxypropyl)-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion 7-Bifenyl-2-ylmethyl-8-[1,4]diazepan-1-yl-3-methyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.