EA013427B1 - Ингибиторы дипептидилпептидазы - Google Patents

Ингибиторы дипептидилпептидазы Download PDF

Info

Publication number
EA013427B1
EA013427B1 EA200601701A EA200601701A EA013427B1 EA 013427 B1 EA013427 B1 EA 013427B1 EA 200601701 A EA200601701 A EA 200601701A EA 200601701 A EA200601701 A EA 200601701A EA 013427 B1 EA013427 B1 EA 013427B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
aminopiperidin
pyrimidin
alkyl
dioxo
group
Prior art date
Application number
EA200601701A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601701A1 (ru
Inventor
Цзюнь Фэн
Стефен Л. Гуолтни
Джеффри А. Стэффорд
Чжиюань Чжан
Брюс Элдер
Пол Избестер
Грант Палмер
Джонатон Сэлсбери
Лакнер Юлисс
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34930979&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA013427(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA200601701A1 publication Critical patent/EA200601701A1/ru
Publication of EA013427B1 publication Critical patent/EA013427B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Представлены соединения, фармацевтические средства, наборы и способы для применения с DPP-IV и другими протеазами S9, которые включают соединение формулы Iгде М является N или CR; Qи Q, каждый независимо, выбирают из группы, включающей СО, CS, SO, SOи C=NR; и каждый R, R, R, Rи Rтакие, как определено в описании.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые можно использовать для ингибирования дипептидилпептидаз, а также к композициям и наборам, содержащим такие соединения. Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования дипептидилпептидаз, а также к способам лечения с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Уровень техники
Дипептидилпептидаза IV (ШВМВ Епхутс Ыотепс1а1иге ЕС.3.4.14.5) представляет собой мембранный белок II типа, который назван в литературе множеством наименований, включая ЭРР4, ΩΡ4. ЭАРIV, ΡΑΡβ, белок 2, образующий комплекс с аденозиндеаминазой, связывающий аденозиндеаминазу белок (АЭАЬр), дипептидиламинопептидаза IV; Хаа-Рго-дипептидиламинопептидаза; С1у-Рго нафтиламидаза; постпролиндипептидиламинопептидаза IV; антиген лимфоцита СЭ26; гликопротеин СР110; дипептидилпептидаза IV; глицилпролинаминопептидаза; глицилпролинаминопептидаза; Xпролилдипептидиламинопептидаза; пеп X; антиген лейкоцита СЭ26; глицилпролилдипептидиламинопептидаза; дипептидилпептидгидролаза; глицилпролиламинопептидаза; дипептидиламинопептидаза IV; ЭРР [У/СЭ26; аминоацилпролилдипептидиламинопептидаза; молекула для запуска Т клеток Тр103; XРЭАР. В данном описании дипептидилпептидаза IV обозначена как «ЭРРАУ».
ЭРРбУ представляет собой не классическую серинаминопептидазу, которая удаляет Хаа-Рго дипептиды из амино-конца (Ν-конца) полипептидов и белков. Зависимое от ЭРР-^ медленное высвобождение дипептидов типа Х-С1у или Х-8ег также было отмечено для некоторых природных пептидов.
ЭРР-^ в основном экспрессируется в эпителиальных и эндотелиальных клетках множества различных тканей (кишечник, печень, легкие, почки и плацента), а также обнаружена в жидкостях организма. ЭРР-^ также экспрессируется в циркулирующих Т-лимфоцитах и, как было показано, является синонимичной антигену поверхности клеток С'П-26. ЭРР-^ вовлечена в множество болезненных состояний, некоторые из которых описаны ниже.
ОРР-^ ответственна за метаболическое расщепление определенных эндогенных пептидов (СЬР-1 (7-36), глюкагон) ΐη νί\Ό и демонстрирует протеолитическое действие против множества других пептидов (6НВН, \Р¥, 61р-2, ^Р) ΐηуйго.
СБР-1 (7-36) представляет собой пептид из 29 аминокислот, полученный пост-трансляционным процессингом проглюкагона в тонком кишечнике. СБР-1 (7-36) обладает множеством действий ίη у1уо, включая стимулирование секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, стимулирование насыщения и замедление опорожнения желудка. На основе его физиологического профиля полагают, что действия СБР-1 (7-36) являются полезными при профилактике и лечении диабета II типа и, потенциально, ожирения. Например, было обнаружено, что экзогенное введение СБР-1 (7-36) (непрерывное вливание) у пациентов с диабетом является эффективным для этих пациентов. К сожалению, СБР-1 (7-36) быстро деградирует ίη νί\Ό и, как было показано, имеет короткий период полувыведения ίη νί\Ό (11/2=1,5 мин).
На основе исследований генетически выведенных мышей с «нокаутированным» ЭРР-^ и на ίη У1уо/т ν 11го исследованиях с селективными ингибиторами ОРР-^, было показано что ЭРР-^ является основным ферментом, деградирующим СБР-1 (7-36) ίη νί\Ό. СБР-1 (7-36) эффективно деградируется ЭРР-^ до СБР-1 (9-36), которая, предположительно, действует как физиологический антагонист к СБР1 (7-36). Поэтому считают, что ингибирование ЭРР-^ ίη νί\Ό является полезным для потенцирования эндогенных уровней СБР-1 (7-36) и ослабления образования ее антагониста СБР-1 (9-36). Таким образом, полагают, что ингибиторы ЭРР-^ являются полезными агентами для профилактики, замедления развития и/или лечения состояний, опосредованных ОРР-^, в частности, диабетов, и более конкретно, сахарного диабета 2 типа, диабетической дислипидемии, состояний нарушенной толерантности к глюкозе (ЮТ), состояний нарушенных уровней глюкозы в плазме натощак (ГРС), метаболического ацидоза, кетоза, регулирования аппетита и ожирения.
Экспрессия ЭРР-^ увеличивается в Т-клетках при митогенном или антигеном стимулировании (Майет, Т., е! а1., 8саг1й. I. Iттиηо1., 1991, 33, 737). Сообщалось, что ингибиторы ЭРР-^ и антитела к ЭРР-^ подавляют пролиферацию митоген-стимулированных и антиген-стимулированных Т-клеток в зависимости от дозы (8сйоп, Е., е! а1., Вю1. Сйет., 1991, 372, 305). Было показано, что различные другие функции Т-лимфоцитов, такие как образование цитокина, пролиферация опосредованных ГЕ-2 клеток и активность хелпера В-клеток, зависят от активности ЭРР-^ (8сйоп, Е., е! а1., 8саг1й. I. ^ттоЕ, 1989, 29, 127). Ингибиторы ОРР-^, основанные на боропролине (Р1еШке, С.К.., е! а1., Ргос. Ыа!. Асай. 8сг И8А, 1991, 88, 1556), хотя и не стабильно, являются эффективными при ингибировании вызванной антигеном пролиферации лимфоцитов и продуцирования ΣΕ-2 в мышиных СЭ4+ Т-хелперных клетках. Было обнаружено, что такие ингибиторы на основе бороновой кислоты оказывают действие ίη νί\Ό на мышах, подавляя образование антител, вызванное проверкой иммунности к специфическому агенту (КиЬо!а, Т., е! а1., С1т. Ехр. Iттиη., 1992, 89, 192). Роль ЭРР-^ в регулировании активации Т-лимфоцитов также может быть отнесена, частично, к ее ассоциации на поверхности клеток с трансмембранной фосфатазой, СЭ45. Ингибиторы ЭРР-^ или лиганды неактивного сайта вероятно могут нарушать ассоциацию СЭ4 5ОРР-^. Известно, что СЭ45 является составным компонентом сигнального аппарата Т-клеток. Сообща
- 1 013427 лось, что ΌΡΡ-ΐν является существенной для проникновения и инфективности вирусов ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в ΟΌ4+ Т-клетки (\Уак5с1шап. М., Идиуеи, С., Маха1суга1. к-Ρ., Са11еЬаи1, С., Кти81, В., Ноуапс^бап. А.О., ΐπΐιίόίΐίοη οί Ηΐν-1 тГесОоп οί СИ 26+ Ьи1 ио! СИ 26-сеШ Ьу а ро1еп! сус1орербб1с 1иЫЬйог о! 1йе ΌΡΡ-ΐν асбуйу оГ СИ 26. АЬйгас! Ρ.44 оГ 1йе 24.8ир.1й Еигореап Ρерббе Зутроыит 1996). Кроме того, было показано, что ΌΡΡ-ΐν ассоциируется с аденозиндеаминазой фермента (ΆΌΆ) на поверхности Т-клеток (Катеока, 1., е! а1., 8с1еисе, 193, 26 466). Дефицит ΆΌΆ вызывает тяжелое комбинированное иммунодефицитное заболевание (8СШ) у человека. Взаимодействие ΑΌΑ-ΟΌ26 может дать подсказки к патофизиологии 8СГО. Следовательно, ингибиторы ΌΡΡ-ΐν могут быть полезными иммунодепрессантами (или лекарственными средствами, подавляющими высвобождение цитокина) для лечения, среди прочего: отторжения трансплантированных органов; аутоиммунных заболеваний, таких как воспаление кишечника, рассеянный склероз и ревматоидный артрит; и для лечения СПИД.
Было показано, что ΌΡΡ-ΐν эндотелиальных клеток легких является молекулой, улучшающей адгезию, для клеток груди у крыс с метастазами в легкие и карциномы простаты (1ойп8ои, В.С., е! а1., 1. Се11 Вю1., 1993, 121, 1423). Известно, что ΌΡΡ-ΐν связывается с фибронектином, также известно, что некоторые метастатические клетки опухоли содержат большие количества фибронектина на их поверхности. Мощные ингибиторы ΌΡΡ-ΐν могут быть полезны в качестве лекарственных средств для профилактики метастаз, например, опухолей груди и простаты, в легкие.
Высокие уровни экспрессии ΌΡΡ-ΐν также были обнаружены в фибробластных клетках кожи человека у пациентов с псориазом, ревматоидным артритом (РА) и плоским лишаем (Вауиаиб, Е., е! а1., 1. Се11. ЕЬуыок, 1992, 151, 378). Поэтому ингибиторы ΌΡΡ-ΐν могут быть полезны в качестве агентов для лечения дерматологических заболеваний, таких как псориаз и плоский лишай.
Высокая активность ΌΡΡ-ΐν была обнаружена в гомогенатах тканей от пациентов с доброкачественной гипетрофией простаты и в простатосомах. Они представляют собой полученные из простаты органеллы, важные для улучшения подвижности спермы (УапйооГ О., е! а1., Еиг. 1. Сйи. Сбет. Сби. Вюсйет., 1992, 30, 333). Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν также могут подавлять подвижность спермы и, поэтому, действовать как контрацептивный агент для мужчин. Наоборот, ингибиторы ΌΡΡ-ΐν рассматриваются как новые агенты для лечения бесплодия, особенно бесплодия у женщин вследствие синдрома поликистоза яичников (ГСОЗ, синдром Стейна-Левенталя), который представляет собой состояние, характеризуемое утолщением капсулы яичников и образованием множества фолликулярных кист. Это приводит к бесплодию и аменорее.
Полагают, что ΌΡΡ-ΐν играет роль в расщеплении различных цитокинов (стимулирующих кроветворных клеток), факторов роста и нейропептидов.
Стимулированные кроветворные клетки полезны при лечении расстройств, которые характеризуются пониженным количеством кроветворных клеток или их предшественников ίη у1уо. Такие состояния часто возникают у пациентов с подавленной иммунной системой, например, как последствие химиотерапии и/или радиационной терапии рака. Было обнаружено, что ингибиторы дипептидилпептидазы ΐν типа полезны для стимулирования роста и дифференцировки кроветворных клеток при отсутствии добавленных экзогенно цитокинов или других факторов роста или клеток стромы. Это открытие противоречит догмату в области стимулирования кроветворных клеток, который гласит, что добавление цитокинов или клеток, которые продуцируют цитокины (стромальные клетки), является существенным элементом для сохранения и стимулирования роста и дифференцировки кроветворных клеток в культуре (см., например, международную заявку РСТ № ΡΟΊ7ϋ893/017173, опубликованную как \УО 94/03055).
Было показано, что ΌΡΡ-ΐν в плазме человека отщепляет Туг-А1а Ν-окончания от фактора, высвобождающего гормон роста, и приводит к инактивации этого гормона. Поэтому ингибиторы ΌΡΡ-ΐν могут быть полезны при лечении низкого роста вследствие дефицита гормона роста (карликовости) и для промотирования ОН-зависимого роста ткани или повторного роста.
ΌΡΡ-ΐν также может расщеплять нейропептиды, и было показано, что она модулирует активность вещества Р нейроактивных пептидов, нейропептида Υ и ΕΈΐΡ (Меибеш, В., ОаНпгу Ρ., Огаиб!, Ό., Кгидег, В., Его!ео1убс ргосекыид оГ иеигорерббе Υ апб рербб ΥΥ Ьу б1рерббу1 рерббаке ΐν, Веди1. Ρер!., 49, 133, 1993; ^е(хе1, ^., ^адиег, Т., ^де1, Ό., ОетиШ, Н.-И., Ваксбии, Ό., ЕГГесб оГ !бе Сб-ΐΡ Ггадтеи! АСТН 20-24 ои 1бе бигабои оГ ВЕМ §1еер еркобек, Иеигорерббек, 31, 41, 1997). Таким образом, ингибиторы ΌΡΡΐν могут быть полезными агентами для регулирования или нормализации неврологических расстройств.
Было показано, что некоторые соединения ингибируют ΌΡΡ-ΐν. Несмотря на это, все еще существует необходимость в новых ингибиторах ΌΡΡ-ΐν, которые обладают преимущественными эффективностью, стабильностью, селективностью, токсичностью и/или фармакодинамическими свойствами. В связи с этим далее представлен новый класс ингибиторов ΌΡΡ-ΐν.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые обладают активностью, ингибирующей ΌΡΡ-ΐν. Следует отметить, что эти соединения также могут обладать активностью, ингибирующей другие 39 протеазы и, таким образом, могут применяться против таких других 89 протеаз, в дополнение к ΌΡΡ-ΐν. В настоящем изобретении также представлены композиции, промышленные изделия и наборы, содержащие такие соединения.
- 2 013427
В одном варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, которая содержит ингибитор ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением в качестве активного ингредиента. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут необязательно содержать 0,001-100% одного или более ингибитора ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением. Такие фармацевтические композиции могут вводиться или совместно вводиться множеством способов, включая, например, пероральный, парентеральный, внутрибрюшинный, внутривенный, внутриартериальный, чрезкожный, подъязычный, внутримышечный, ректальный, трансбуккальный, интраназальный, липосомальный, путем ингаляции, вагинальный, внутриглазной, местный (например, посредством катетера или стента), подкожный, интраадипозальный, внутрисуставный или интратекальный.
Композиции также могут вводиться или совместно вводиться в виде дозированной формы с замедленным высвобождением.
Настоящее изобретение также относится к наборам и другим промышленным изделиям для лечения болезненных состояний, связанных с ΌΡΡ-ΐν.
В одном варианте осуществления представлен набор, который включает композицию, содержащую по крайней мере один ингибитор ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с инструкцией. Инструкции могут содержать указание на болезненное состояние, для которого предназначена данная композиция, информацию по хранению, информацию по дозированию и/или инструкции по введению композиции. Набор также может содержать упаковочный материал. Упаковочный материал может включать контейнер для хранения композиции. Набор также может содержать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может содержать композицию в единичной или многократной дозированной форме.
В другом варианте осуществления представлено промышленное изделие, которое включает композицию, содержащую по крайней мере один ингибитор ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с упаковочным материалом. Упаковочный материал может содержать контейнер для хранения композиции. Контейнер может необязательно иметь этикетку, в которой дано указание на болезненное состояние, для которого предназначена данная композиция, информация по хранению, информация по дозированию и/или инструкция по введению композиции. Набор также может содержать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может содержать композицию в единичной или многократной дозированной форме.
Также представлены способы получения соединений, композиций и наборов в соответствии с настоящим изобретением. Например, представлено несколько схем синтеза для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Также представлены способы применения соединений, композиций, наборов и промышленных изделий в соответствии с настоящим изобретением.
В одном варианте осуществления соединения, композиции, наборы и промышленные изделия применяют для ингибирования ΌΡΡ-ΐν.
В другом варианте осуществления соединения, композиции, наборы и промышленные изделия применяют для лечения болезненного состояния, на которое ΌΡΡ-ΐν оказывает влияние, которое приводит к патологии и/или симптоматике болезненного состояния.
В другом варианте осуществления соединение вводят пациенту, у которого активность ΌΡΡ-ΐν изменена, предпочтительно понижена.
В другом варианте осуществления пациенту вводят пролекарство соединения, которое превращается в соединение ίη νίνο, где оно ингибирует ΌΡΡ-ΐν.
В другом варианте осуществления представлен способ ингибирования ΌΡΡ-ΐν, который включает контактирование ΌΡΡ-ΐν с соединением в соответствии с настоящим изобретением.
В другом варианте осуществления представлен способ ингибирования ΌΡΡ-ΐν, который включает введение субъекту соединения в соответствии с настоящим изобретением для ингибирования ΌΡΡ-ΐν ίη νίνο.
В другом варианте осуществления представлен способ ингибирования ΌΡΡ-ΐν, который включает введение пациенту первого соединения, которое превращается ίη νίνο во второе соединение, где второе соединение ингибирует ΌΡΡ-ΐν ίη νίνο. Следует отметить, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть первым или вторым соединениями.
В другом варианте осуществления представлен терапевтический способ, который включает введение соединения в соответствии с настоящим изобретением.
В другом варианте осуществления представлен способ ингибирования пролиферации клеток, который включает контактирование клетки с эффективным количеством соединения в соответствии с настоящим изобретением.
В другом варианте осуществления представлен способ ингибирования пролиферации клеток у пациента, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением.
В другом варианте осуществления представлен способ лечения состояния у пациента, которое опосредуется ΌΡΡ-ΐν или которое, как известно, лечится ингибиторами ΌΡΡ-ΐν, включающий введение па
- 3 013427 циенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением.
В другом варианте осуществления представлен способ применения соединения в соответствии с настоящим изобретением для производства лекарственного средства для применения при лечении болезненного состояния, которое, как известно, опосредуется ΌΡΡ-ΐν или которое, как известно, лечится ингибиторами ΌΡΡ-ΐν.
В другом варианте осуществления представлен способ лечения болезненного состояния, при котором ΌΡΡ-ΐν оказывает действие, которое вызывает патологию и/или симптоматику болезненного состояния, где способ включает введение соединения в соответствии с настоящим изобретением пациенту в терапевтически эффективном количестве для данного болезненного состояния.
В другом варианте осуществления представлен способ лечения болезненного состояния, при котором ΌΡΡ-ΐν оказывает действие, которое вызывает патологию и/или симптоматику болезненного состояния, где способ включает: введение пациенту первого соединения, которое превращается ίη νίνο во второе соединение, так что второе соединение присутствует в организме пациента в терапевтически эффективном количестве для данного болезненного состояния. Следует отметить, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть первым или вторым соединениями.
В другом варианте осуществления представлен способ лечения болезненного состояния, при котором ΌΡΡ-ΐν оказывает действие, которое вызывает патологию и/или симптоматику болезненного состояния, где способ включает: введение соединения в соответствии с настоящим изобретением пациенту таким образом, чтобы соединение присутствовало в организме пациента в терапевтически эффективном количестве для данного болезненного состояния.
В другом варианте осуществления представлен способ лечения пролиферативного заболевания клеток, включающий обработку клеток соединением в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с антипролиферативным агентом, где клетки обрабатывают соединением в соответствии с настоящим изобретением до, одновременно и/или после того, как клетки обработают антипролиферативным агентом, где способ назван в данном описании как комбинированная терапия. Следует отметить, что лечение одним агентом перед введением другого обозначено как последовательная терапия, даже если агенты вводят вместе. Следует отметить, что комбинированная терапия включает случаи, когда агенты вводят друг за другом до или после (последовательная терапия), а также когда агенты вводят одновременно.
Примеры заболеваний, которые можно лечить введением соединений и композиций в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются ими, состояния, опосредованные ΌΡΡ-ΐν, в частности, диабет, более конкретно, сахарный диабет 2 типа, диабетическую дислипидемию, состояния нарушенной толерантности к глюкозе (ЮТ), состояния нарушенных уровней глюкозы в плазме натощак (ΐΡΟ), метаболический ацидоз, кетоз, регулирование аппетита, ожирение, регулирование высвобождения иммунодепрессантов или цитокина, аутоиммунные заболевания, такие как воспаление кишечника, рассеянный склероз и ревматоидный артрит, СПИД, рак (профилактика метастазов, например, опухолей груди и простаты в легкие), дерматологические заболевания, такие как псориаз и плоский лишай, лечение бесплодия у женщин, остеопороз, контрацепцию мужчин и неврологические заболевания.
Относительно всех представленных выше вариантов отмечено, что настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые ионизированные формы (например, соли) и сольваты (например, гидраты) соединений, независимо от того, определены ли такие ионизированные формы и сольваты, так как они хорошо известны в данной области для введения фармацевтических агентов в ионизированной или сольватированной форме. Также следует отметить, что если не указана конкретная стереохимия, перечисление соединений охватывает все возможные стереоизомеры (например, энантиомеры или диастереомеры в зависимости от количества хиральных центров), независимо от того, присутствует ли соединения в виде отдельного изомера или смеси изомеров. Далее, если не указано иное, перечисление соединений охватывает все возможные резонансные формы и таутомеры. Относительно формулы изобретения, выражение «соединение, включающее формулу» охватывает соединение и все фармацевтически приемлемые ионизированные формы и сольваты, все возможные стереоизомеры и все возможные резонансные формы и таутомеры, если не указано конкретно в конкретном пункте формулы изобретения.
Также следует отметить, что могут вводиться пролекарства, которые изменяются ίη νίνο и становятся соединениями в соответствии с настоящим изобретением. Различные способы применения соединений в соответствии с настоящим изобретением, независимо от того, определено ли введение пролекарства, охватывают введение пролекарства, которое превращается ίη νίνο в соединение в соответствии с настоящим изобретением. Также следует отметить, что определенные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть изменены ίη νίνο до ингибирования ΌΡΡ-ΐν и, таким образом, могут сами по себе быть пролекарствами для других соединений. Такие пролекарства для других соединений могут сами по себе обладать или не обладать ингибирующей активностью по отношению к ΌΡΡ-ΐν.
Краткое описание фигур
На чертеже представлена ленточная диаграмма структуры ΌΡΡ-ΐν с выделением вторичных структурных элементов белка.
Определения
Если не указано иное, представленные ниже термины, используемые в описании и формуле изобре
- 4 013427 тения, имеют указанные ниже значения в целях данной заявки.
«Алициклический» означает группу, включающую неароматическую кольцевую структуру. Алициклические группы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными, с одной, двумя или более двойными или тройными связями. Алициклические группы также могут необязательно содержать гетероатомы, такие как азот, кислород и сера. Атомы азота могут быть необязательно кватернизированы или окислены, и атомы серы могут быть необязательно окислены. Примеры алициклических групп включают, но не ограничиваются ими, группы с С3-С8 кольцами, такие как циклопропил, циклогексан, циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан, циклогептен, циклогептадиен, циклооктан, циклооктен и циклооктадиен.
«Алифатический» означает группу, характеризующуюся прямой или разветвленной цепью, состоящей из атомов углерода, и может быть насыщена или частично ненасыщенна, с одной, двумя или более двойными или тройными связями.
«Алкенил», представленный сам по себе, означает прямой или разветвленный, ненасыщенный алифатический радикал, имеющий цепь из атомов углерода, имеющую по крайней мере одну двойную связь между соседними атомами углерода. Обычно используют Схалкенил и Сх-Уалкенил, где X и Υ означает количество атомов углерода в цепи. Например, С2-6алкенил включает алкенилы, которые имеют цепь из от 2 до 6 атомов углерода.
«Алкокси» означает кислородную группу, имеющую алкильный заместитель. Алкоксигруппы в соответствии с настоящим изобретением могут быть необязательно замещены.
«Алкил», представленный сам по себе, означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический радикал, имеющий цепь атомов углерода, необязательно содержащую атомы кислорода (см. «оксаалкил») или азота (см. «аминоалкил») между атомами углерода. Обычно используют СХалкил и СХ_у алкил, где X и Υ означает количество атомов углерода в цепи. Например, С1-балкил включает алкилы, которые имеют цепь из от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, вторбутил, изобутил, трет-бутил, винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2метилаллил, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и подобные). Алкил, представленный в составе других радикалов (например, таких как арилалкил, гетероарилалкил), означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал, имеющий указанное количество атомов углерода или, если атомы не указаны. означает связь (например, (С1-10)арил(С1-3)алкил включает бензил, фенетил, 1фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-тиенилметил, 2-пиридинилметил и подобные).
«Алкилен», если не указано иное, означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал. Обычно используют СХалкилен и СХ.у алкилен, где X и Υ означает количество атомов углерода в цепи. Например, С1-6алкилен включает метилен (-СН2-), этилен(-СН2СН2-), триметилен (-СН2СН2СН2-), тетраметилен (-СН2СН2СН2СН2-), 2-бутенилен (-СН2СН=СНСН2-), 2-метилтетраметилен (-СН2СН(СН3)СН2СН2-), пентаметилен (-СН2СН2СН2СН2СН2-) и подобные.
«Алкилиден» означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический радикал, соединенный с основной молекулой двойной связью. Обычно используют СХалкилиден и СХ_у алкилиден, где X и Υ означает количество атомов углерода в цепи. Например, С1-6алкилиден включает метилен (=СН2), этилиден (=СНСН3), изопропилиден (=С(СН3)2), пропилиден (=СНСН2СН3), аллилиден (=СН-СН=СН2) и подобные.
«Алкинил», представленный сам по себе, означает прямой или разветвленный, ненасыщенный алифатический радикал, имеющий цепь атомов углерода, имеющую по крайней мере одну тройную связь между соседними атомами углерода. Обычно используют СХалкинил и СХ.у алкинил, где X и Υ означает количество атомов углерода в цепи. Например, С2-6алкинил включает алкинилы, которые имеют цепь из от 2 до 6 атомов углерода.
«Амино» означает азотную группу, имеющую два других заместителя, где атом водорода или углерода присоединен к атому азота. Например, характерные аминогруппы включают -ΝΗ2-, -ΝΗΟΗ3, -Ν(ΟΗ3)2, -NΗС1-3алкил, -^С1-3алкил)2 и подобные. Если не указано иное, соединения в соответствии с настоящим изобретением, содержащие аминогруппы, могут включать их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминогрупп включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и подобные.
«Аминоалкил» означает алкил, такой как определено выше, за исключением того, что один или более замещенный или незамещенный атом азота (-Ν-) расположен между атомами углерода алкила. Например, (С2-6)аминоалкил относится к цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и один или более атом азота, расположенный между атомами углерода.
«Животное» включает человека, млекопитающих, отличных от человека (например, собак, кошек, кроликов, коров, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и подобных) и не млекопитающих (например, птиц и подобных).
«Ароматический» означает группу, в которой составляющие ее атомы образуют ненасыщенную кольцевую систему, все атомы в кольцевой системе являются §р2 гибридизированными и общее количество пи-электронов равно 4п+2. Ароматическое кольцо может быть таким, что атомы кольца являются только атомами углерода или могут включать атомы углерода и неуглерода (см. «гетероарил»).
- 5 013427 «Арил» означает моноциклическую или полициклическую систему колец, где каждое кольцо является ароматическим или, будучи конденсированным с одним или более кольцами, образует ароматическую систему колец. Если один или более атомов кольца не является углеродом (например, Ν, 8), арил является гетероарилом. Обычно используют СХарил и СХ-Уарил, где X и Υ означает количество атомов углерода в кольце.
«Бициклоалкил» означает насыщенную или частично ненасыщенную конденсированную бициклическую или мостиковую полициклическую систему колец.
«Бициклоарил» означает бициклическую систему колец, в которой кольца связаны одинарной связью или конденсированы, и по крайней мере одно из колец, составляющих систему, является ароматическим. Обычно используют СХбициклоарил и СХ-Щициклоарил, где X и Υ означает количество атомов углерода в бициклической кольцевой системе, и непосредственно присоединены к кольцу.
«Мостиковое кольцо» в данном описании относится к кольцу, которое связано с другим кольцом с получением соединения, имеющего бициклическую структуру, где два атома кольца, общие для обоих колец, не связаны непосредственно друг с другом. Неисключительные примеры общих соединений, имеющих мостиковое кольцо, включают борнеол, норборнан, 7-оксабицикло[2.2.1]гептан и подобные. Одно или оба кольца бициклической системы также могут содержать гетероатомы.
«Карбамоил» означает радикал -ОС(О)NΚаΚь, где Ка и Кь каждый независимо является двумя дополнительными заместителями, где атом водорода или углерода присоединен к атому азота.
«Карбоцикл» означает кольцо, состоящее из атомов углерода.
«Производное карбоциклического кетона» означает карбоциклическое производное, в котором кольцо содержит группу -СО-.
«Карбонил» означает радикал -СО-. Следует отметить, что карбонильный радикал может быть замещен множеством заместителей с получением различных карбонильных групп, включая кислоты, галоидангидриды кислот, альдегиды, амиды, сложные эфиры и кетоны.
«Карбокси» означает радикал -СО2-. Следует отметить, что соединения в соответствии с настоящим изобретением, содержащие карбоксигруппы, могут включать их защищенные производные, например, где атом кислорода замещен защитной группой. Подходящие защитные группы для карбоксигрупп включают бензил, трет-бутил и подобные.
«Циано» означает радикал -ΟΝ.
«Циклоалкил» означает неароматическую, насыщенную или частично ненасыщенную. моноциклическую, конденсированную бициклическую или мостиковую полициклическую систему колец. Обычно используют Схциклоалкил и Сх^циклоалкил, где X и Υ означает количество атомов углерода в кольцевой системе. Например, С3-10циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, цикло гексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2.2.2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафтил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил и подобные.
«Циклоалкилен» означает двухвалентную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или полициклическую систему колец. Обычно используют СХциклоалкилен и СХ^циклоалкилен, где X и Υ означает количество атомов углерода в кольцевой системе.
«Заболевание» конкретно включает любое нездоровое состояние животного или его части, и включает нездоровое состояние, которое может быть вызвано, или может произойти вследствие, медицинской или ветеринарной терапии, применяемой к животному, например, «побочные эффекты» такой терапии.
«Конденсированное кольцо» в данном описании означает кольцо, которое связано с другим кольцом с получением соединения, имеющего бициклическую структуру, где атомы кольца, которые являются общими для обоих колец, непосредственно связаны друг с другом. Неисключительные примеры обычных конденсированных колец включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, фуран, бензофуран, хинолин и подобные. Соединения, имеющие конденсированные кольцевые системы, могут быть насыщенными, частично насыщенными, карбоциклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими и так далее.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.
«Галоид-замещенный алкил», в качестве отдельной группы или части большей группы, означает «алкил» замещенный одним или более атомами «галогена», где указанные термины, такие как определено в данном описании. Галоид-замещенный алкил включает галоидалкил, дигалоидалкил, тригалоидалкилпергалоидалкил и подобные (например, галоид-замещенный (С1-3)алкил включает хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, 2,2,2-трифтор-1,1-дихлорэтил и подобные).
«Гетероатом» относится к атому, который не является атомом углерода. Конкретные примеры гетероатомов включают, но не ограничиваются ими, азот, кислород и серу.
«Гетероатомная группа» означает группу, в которой атом, посредством которого группа присоединена, не является углеродом. Примеры гетероатомных групп включают -Ν=, -ΝΚ0-, -Ν+ (О-)=, -Ο-, -8- или -8(О)2-, где Кс является заместителем.
«Гетеробициклоалкил» означает бициклоалкил, такой как определено в данном описании, при условии, что один или более атомов кольца являются гетероатомами. Например, гетеро(С9-12)бициклоалкил
- 6 013427 в данном описании включает, но не ограничивается ими, 3-азабицикло[4.1.0]гепт-3-ил, 2азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил и подобные.
«Гетероциклоалкилен» означает циклоалкилен, такой как определено в данном описании, при условии, что один или более атомов углерода кольца заменены гетероатомом.
«Гетероарил» означает циклическую ароматическую группу, имеющую пять или шесть атомов в кольце, где по крайней мере один атом кольца является гетероатомом, и оставшиеся атомы кольца являются углеродом. Атомы азота могут быть необязательно кватернизированы, и атомы серы могут быть необязательно окислены. Гетероарильные группы в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничиваются ими, полученные из фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксадиазола, оксазола, 1,2,3-оксадиазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пирролина, тиазола, 1,3,4-тиадиазола, триазола и тетразола. «Гетероарил» также включает, но не ограничивается ими, бициклические или трициклические кольца, где гетероарильное кольцо конденсировано с одним или двумя кольцами, независимо выбранными из группы, включающей арильное кольцо, циклоалкильное кольцо, циклоалкенильное кольцо и другие моноциклические гетероарильные или гетероциклоалкильные кольца. Такие бициклические или трициклические гетероарилы включают, но не ограничиваются ими, производные бензо[Ь]фурана, бензо[Ь]тиофена, бензимидазола, имидазо[4,5-с]пиридина, хиназолина, тиено[2,3-с] пиридина, тиено[3,2-Ь]пиридина, тиено[2,3-Ь]пиридина, индолизина, имидазо [1,2-а]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, нафтиридина, хинолизина, индола, изоиндола, индазола, индолина, бензоксазола, бензопиразола, бензотиазола, имидазо[1,5-а]пиридина, пиразоло[1,5а]пиридина, имидазо[1,2-а]пиримидина, имидазо[1,2-с]пиримидина, имидазо[1,5-а]пиримидина, имидазо[1,5-с]пиримидина, пирроло[2,3-Ь]пиридина, пирроло[2,3-с]пиридина, пирроло[3,2-с]пиридина, пирроло[3,2-Ь]пиридина, пирроло[2,3-й]пиримидина, пирроло[3,2-й]пиримидина, пирроло[2,3-Ь] пиразина, пиразоло[1,5-а] пиридина, пирроло[1,2-Ь]пиридазина, пирроло[1,2-с]пиримидина, пирроло[1,2а]пиримидина, пирроло[1,2-а]пиразина, триазо [1,5-а] пиридина, птеридина, пурина, карбазола, акридина, феназина, фенотиазена, феноксазина, 1,2-дигидропирроло[3,2,1-Ы]индола, индолизина, пиридо[1,2а]индола и 2(1Н)-пиридинона. Бициклические или трициклические гетероарильные кольца могут быть присоединены к основной молекуле либо через саму гетероарильную группу, либо через арильную, циклоалкильную, циклоалкенильную или гетероциклоалкильную группу, с которой они конденсированы. Гетероарильные группы в соответствии с настоящим изобретением могут быть замещены или не замещены.
«Гетеробициклоарил» означает бициклоарил, такой как определено в данном описании, при условии, что один или более атомов кольца являются гетероатомами. Например, гетеро(С4-10)бициклоарил в данном описании включает, но не ограничивается ими, 2-амино-4-оксо-3,4-дигидроптеридин-6-ил, тетрагидроизохинолинил и подобные.
«Гетероциклоалкил» означает циклоалкил, такой как определено в данном описании, при условии, что один или более атомов, образующих кольцо, являются гетероатомами, выбранными, независимо, из Ν, О или 8. Неограничивающие примеры гетероциклоалкила включают пиперидил, 4-морфолил, 4пиперазинил, пирролидинил, пергидропирролизинил, 1,4-диазапергидроэпинил, 1,3-диоксанил, 1,4диоксанил и подобные.
«Гидрокси» означает радикал -ОН.
«Производное иминокетона» означает производное, содержащее группу -Ο(ΝΚ)-, где К. является атомом водорода или углерода, присоединенным к азоту.
«Изомеры» означают любое соединение, имеющее идентичную молекулярную формулу, но отличающееся по природе или последовательности связей его атомов, или по расположению его атомов в пространстве. Изомеры, отличающееся расположением их атомов в пространстве, обозначены как «стереоизомеры». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, обозначены как «диастереомеры», и стереоизомеры, которые являются не налагаемыми зеркальными отражениями, обозначены как «энантиомеры» или, иногда, «оптические изомеры». Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, обозначен как «хиральный центр». Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью. Смесь двух энантиомерных форм обозначена как «рацемическая смесь». Соединение, которое имеет более одного хирального центра, имеет 2П-1 энантиомерные пары, где η является числом хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать как в виде индивидуального диастереомера, так и в виде смеси диастереомеров, обозначенной «диастереомерная смесь». Если имеется один хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией этого хирального центра. Абсолютной конфигурацией называется расположение в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией их хиральных центров и описываются правилами К- и 8-последовательности по Сайп, 1пдо1й и Рге1од. Условные обозначения для стереохимической номенклатуры, методы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (например, см. Айсапсей Огдашс Сйешщйу 4'1' ебйюп, Магсй, 1епу, Ιοίιη ^11еу & 8оп§, Νονν Уогк, 1992).
«Нитро» означает радикал -ΝΟ2.
- 7 013427 «Оксаалкил» означает алкил, такой как определено выше, за исключением того, что один или более атом кислорода (-О-) расположен между атомами углерода алкила. Например, (С2-6)оксаалкил относится к цепи, содержащей от 2 до 6 атомов углерода и один или более атомов кислорода, расположенных между атомами углерода.
«Оксоалкил» означает алкил, замещенный карбонильной группой. Карбонильная группа может быть альдегидом, кетоном, сложным эфиром, амидом, кислотой или хлорангидридом.
«Фармацевтически приемлемый» означает продукт, используемый для получения фармацевтической композиции, который обычно безопасен, нетоксичен и ни биологически, ни каким-либо другим образом не является нежелательным, и включает такие продукты, которые приемлемы для ветеринарии, а также для фармацевтики.
«Фармацевтически приемлемые соли» означают соли ингибиторов в соответствии с настоящим изобретением, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают желаемым фармакологическим действием. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные.
Фармацевтически приемлемые соли также включают основно-аддитивные соли, которые могут быть получены с кислотными протонами, способными взаимодействовать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтантоламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и подобные.
«Пролекарство» означает соединение, которое превращается ίη νίνο метаболически в ингибитор в соответствии с настоящим изобретением. Пролекарство само по себе может обладать или может не обладать ингибирующей активностью по отношению к ΌΡΡ-ΐν. Например, ингибитор, содержащий гидроксигруппу, может вводиться в виде сложного эфира, который в процессе гидролиза ίη νίνο превращается в гидрокси соединение. Подходящие сложные эфиры, которые могут быть превращены ίη νίνο в гидрокси соединения, включают ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-Ь-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, дип-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты, сложные эфиры аминокислот и подобные. Аналогично, ингибитор, содержащий аминогруппу, может вводиться в виде амида, который превращается гидролизом ίη νίνο в аминосоединение.
«Защищенные производные» означает производные ингибиторов, в которых реакционноспособная группа или группы блокированы защитными группами. Защищенные производные полезны при получении ингибиторов или сами по себе могут быть активными в качестве ингибиторов. Полный список подходящих защитных групп можно найти в Т.^. Сгсспс. РгсИссШщ Сгоирк ίη Огдашс 8уШ11С515. 31'1 οάίΐίοη. Ιοίιη \УПеу & 8οη§, 1пс. 1999.
«Замещенный или незамещенный» означает, что данная группа может содержать только водородные заместители в пределах доступной валентности (незамещенная) или может также содержать один или более заместителей, отличных от водорода, в пределах доступной валентности (замещенная), которые не определены конкретным наименованием данной группы. Например, изопропил является примером этиленовой группы, которая замещена -СН3. В общем, отличным от водорода заместителем может быть любой заместитель, который может быть связан с атомом данной группы, которая определена как замещенная. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются ими, альдегидную, алициклическую, алифатическую, алкильную, алкиленовую, алкилиденовую, амидную, амино, аминоалкильную, ароматическую, арильную, бициклоалкильную, бициклоарильную, карбамоильную, карбоциклильную, карбоксильную, карбонильную группу, циклоалкильную, циклоалкиленовую, сложноэфирную, галогеновую, гетеробициклоалкильную, гетероциклоалкиленовую, гетероарильную, гетеробициклоарильную, гетероциклоалкильную, оксо, гидрокси, иминокетонную, кетонную, нитро, оксаалкильную и оксаалкильную группы, каждая из которых может быть необязательно замещена или является незамещенной.
«Сульфинил» означает радикал -8О-. Следует отметить, что сульфинильный радикал может быть замещен различными заместителями с получением различных сульфинильных групп, включая сульфи
- 8 013427 новые кислоты, сульфинамиды, сложные эфиры сульфинила и сульфоксиды.
«Сульфонил» означает радикал -8О2-. Следует отметить, что сульфонильный радикал может быть замещен различными заместителями с получением различных сульфонильных групп, включая сульфоновые кислоты, сульфонамиды, сложные эфиры сульфоната и сульфоны.
«Терапевтически эффективное количество» означает такое количество, которое при введении животному для лечения заболевания, является достаточным для проведения такого лечения заболевания.
«Тиокарбонил» означает радикал -С8-. Следует отметить, что тиокарбонильный радикал может быть замещен различными заместителями с получением различных тиокарбонильных групп, включая тиокислоты, тиоамиды, сложные тиоэфиры и тиокетоны.
«Лечение» или «лечить» означает любое введение соединения в соответствии с настоящим изобретением и включает:
(1) профилактику возникновения заболевания у животного, которое может быть предрасположено к заболеванию, но еще не имеет или не выказывает патологию или симптоматику заболевания, (2) ингибирование заболевания у животного, которое имеет или выказывает патологию или симптоматику заболевания (например, остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматики), или (3) облегчение заболевания у животного, которое имеет или выказывает патологию или симптоматику заболевания (например, реверсирование патологии и/или симптоматики).
Относительно всех представленных в данном описании определений следует отметить, что определения должны пониматься как раскрытые в смысле того, что могут быть добавлены другие заместители, не определенные в них. Следовательно С1алкил означает, что имеется один атом углерода, но не означает, какие заместители имеются на атоме углерода. Следовательно, С1алкил включает метил (т.е. -СН3), а также -К.аК.ьК.с, где Ка, КЬ и Кс каждый может независимо быть водородом или любым другим заместителем, где атом, присоединенный к атому углерода, является гетероатомом или циано. Следовательно, СР3, СН2ОН и СН2СЫ, например, все являются С1 алкилами.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям, наборам и промышленным изделиям, которые могут применяться для ингибирования дипептидилпептидаз IV (далее обозначенных как ΟΡΡ-ΐν).
ΟΡΡ-ΐν, ЕС.3.4.14.5 также известна как ΌΡΡ4, ΌΡ4, ΌΆΡ-ΐν, белок 2, образующий комплекс с аденозиндеаминазой, связывающий аденозиндеаминазу белок (АОАЬр) представляет собой 766 остаток, 240 кДа белок, который является высоко специфической мембрано-связанной неклассической серинаминопептидазой. ΌΡΡ-ΐν имеет сериноподобный механизм протеазной активности, отщепляя дипептиды от аминоконца пептидов с пролином или аланином в предпоследнем положении. Кроме того, медленное высвобождение дипептидов типа Х-С1у или Х-8ег описано для некоторых природных пептидов. ΌΡΡ-ΐν в основном экспрессируется в эпителиальных и эндотелиальных клетках множества различных тканей (кишечник, печень, легкие, почки и плацента), а также найдена в жидкостях организма. ΌΡΡ-ΐν также экспрессируется в циркулирующих Т-лимфоцитах и, как было показано, является синонимичной антигену поверхности клеток СО-26. Дикая форма ΌΡΡ-ΐν полной длины описана в СеиБаик Ассекыоп ЫишЬег ΝΜ_001935 (О1рер11бу1 рерйбаке ΐν (СО 26) депе ехргекыоп ίη еп!егосу1е-йке со1оп сапсег се11 1те§ НТ-29 апб Сасо-2. С1ошпд о! !йе сотр1е!е йитап собшд хесщепсе апб сйапдез о! б1рерйбу1 рерйбазе ΐν ιηΚΝΑ 1есе15 бигшд се11 бШегепИайоп, Оагтои1, О., Ьасаза, Μ., ВапсаиЙ, Ь., Магдие!, О., 8арш, С., ТгоЮ1. Ρ., ВагЬа!, А. апб Тгидпап, С., I. Вю1. Сйет., 267 (7), 4824-4833, 1992).
ΟΡΡ-ΐν является членом 89 семейства серинпротеаз, более конкретно, 89В семейства. Другие члены семейства 89 включают, но не ограничиваются ими:
Подсемейство 89А: дипептидилпептидаза; олигопептидаза В (ЕС 3.4.21.83); олигопептидаза В; пролилолигопептидаза (ЕС 3.4.21.26);
Подсемейство 89В: дипептидиламинопептидаза А; дипептидиламинопептидаза В; дипептидилпептидаза ΐν (ЕС 3.4.14.5); дипептидилпептидаза ν; подъединица активирующего фибробласт белка альфа; сепраза;
Подсемейство 89С: ациламиноацилпептидаза (ЕС 3.4.19.1).
Следует отметить, что соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут обладать ингибирующей активностью в отношении других членов семейства 89 и, таким образом, могут применяться по отношению к болезненным состояниям, связанным с такими другими членами семейства.
1. Кристаллическая структура ΌΡΡ-ΐν
В 8уггх, 1пс. (8ап О1едо, СайРогша) недавно установили кристаллическую структуру ΌΡΡ-ΐν. Знание кристаллической структуры используют в качестве ориентира для создания ингибиторов ΟΡΡ-ΐν, представленных в данном описании.
На фиг. 1 представлена ленточная диаграмма структуры ΟΡΡ-ΐν, с выделением вторичных структурных элементов белка. ΌΡΡ-ΐν представляет собой молекулу цилиндрической формы с приблизительной высотой 70А и диаметром 60А. Каталитическая триада ΌΡΡ-ΐν (8ег642, А§р720 и Нщ752) проиллюстрирована в центре фигуры в виде «шариков и палочек». Триада аминокислот расположена в домене
- 9 013427 пептидазы или каталитическом домене ΌΡΡ-ΐν. Каталитический домен ковалентно связан с βзакрученным доменом. Каталитический домен ΌΡΡ-ΐν включает остатки 1-67 и 511-778. Каталитический домен ΌΡΡ-ΐν принимает характерный изгиб α/β гидролазы. Сердцевина этого домена содержит βскладку с 8 звеньями, где все звенья параллельны за исключением одного. α-Складка значительно скручена и фланкирована тремя α-спиралями с одной стороны и пятью α-спиралями с другой. Топология βструктуры представляет собой 1, 2, -1х, 2х и (1х) (1.8. Кюйагбкои: ТНе аиаЮту апб 1ахоиоту о£ рго!еш 81гис1иге; (1981) Αάν. Ρ^оΐе^и Сйет. 269, 15076-15084). Было идентифицировано количество остатков, которые определяют форму и характеристики заряда активного сайта. Знание этих остатков является важным фактором при создании ингибиторов ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением.
2. Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν
В одном варианте осуществления ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, включающие
где
М является N или СЯ4;
О' и р2. каждый независимо, выбирают из группы, включающей СО, С8, 80, 8О2 и Ο=ΝΡ9;
К2 является водородом или выбран из группы, включающей (С1.10)алкил, (С3-12)циклоалкил, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил (С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил(С1-5)алкил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
К3 выбирают из группы, включающей пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1_ю)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6или 7-членные кольца;
К4 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, амино, циано, тио, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
К9 является водородом или выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным;
Ь является линкером, обеспечивающим 1, 2 или 3 атомное разделение между X и кольцом, к которому Ь присоединен, где атомы линкера, обеспечивающие разделение, выбирают из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу; и
X выбирают из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу, циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В другом варианте осуществления ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, содержащие
где
М является N или СР4;
К2 является водородом или выбран из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, (С3-12)
- 10 013427 циклоалкил(С1_5)алкил, гетеро(Сз.12)циклоалкил(С1.5)алкил, гетеро(Сз_12)циклоалкил, арил(С1_ю)алкил, гетероарил(С1_5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил(С1-5)алкил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
К3 выбирают из группы, включающей пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6или 7-членные кольца;
К4 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, амино, циано, тио, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
Ь является линкером, обеспечивающим 1, 2 или 3 атомное разделение между X и кольцом, к которому Ь присоединен, где атомы линкера, обеспечивающие разделение, выбирают из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу; и
X выбирают из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу, циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
Заместитель Ь.
В одном варианте из указанных выше вариантов осуществления ингибиторы ΌΡΡ-ΐν включают соединения, где 1, 2 или 3 атома Ь, обеспечивающие разделение, состоят из атомов углерода. В другом варианте, 1, 2 или 3 атома Ь, обеспечивающие разделение, выбирают из группы линкеров, включающих по крайней мере один атом кислорода или по крайней мере один атом азота. В еще одном варианте, Ь отделяет X от атома кольца одним атомом.
В одном конкретном варианте из указанных выше вариантов осуществления Ь выбирают из группы, включающей -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -С(О)-, -СН2С(О)-, -С(О)СН2-, -СН2-С(О)СН2-, -С(О)СН2СН2-, -СН2СН2С(О)-, -О-, -ОСН2-, -СН2О-, -СН2ОСН2-, -ОСН2СН2-, -СН2СН2О-, -Ы(СН3)-, -ХНСН.-, -СН.-ХН-, -СН2ХНСН2-, -ХНСН2СН2-, -СН.-СН.-ХН-, -ХН-С(О)-, -ИСН3-С(О)-, -С(О)ХН-, -С(О)ИСН3-, -ХНС(О)СН2-, -С(О)ХНСН2-, -С(О)СН2ХН-, -СН2ИСН(О)-, -СН2С(О)ХН-, -ХНСН2С(О)-, -8-, -8СН2-, -СН28-, -8СН2СН2-, -СН28СН2-, -СН2СН28-, -С(О)8-, -С(О)8СН2-, -СН2С(О)8-, -С(О)СН28- и -СН28С(О)-, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В другом конкретном варианте из указанных выше вариантов осуществления Ь выбирают из группы, включающей -СН2-, -С(О)-, -СН2С(О)-, -С(О)СН2-, -СН2-С(О)СН2-, -С(О)СН2СН2- и -СН2СН2С(О)-, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В одном конкретном варианте из указанных выше вариантов осуществления -Ь-Х, взятые вместе, выбирают из группы, включающей
-(СН2)-(2-циано)фенил; -(СН2)-(3 -циано)фенил;
-(СН2)-(2-гидрокси)фенил; -(СН2)-(3-гидрокси)фенил;
-(СН2)-(2-алкенил)фенил; -(СН2)-(3-алкенил)фенил;
-(СН2)-(2-алкинил)фенил; -(СН2)-(3-алкинил)фенил;
-(СН2)-(2-метокси)фенил; -(СН2)-(3-метокси)фенил;
-(СН2)-(2-нитро)фенил; -(СН2)-(3-нитро)фенил;
-(СН2)-(2-карбокси)фенил; -(СН2)-(3-карбокси)фенил;
-(СН2)-(2-карбоксамидо)фенил; -(СН2)-(3-карбоксамидо)фенил;
-(СН2)-(2-сульфонамидо)фенил; -(СН2)-(3-сульфонамидо)фенил;
-(СН2)-(2-тетразолил)фенил; -(СН2)-(3 -тетразолил)фенил;
-(СН2)-(2-аминометил)фенил; -(СН2)-(3-аминометил)фенил;
-(СН2)-(2-гидроксиметил)фенил; -(СН2)-(3 -гидроксиметил)фенил;
-(СН2)-(2-фенил)фенил; -(СН2)-(3-фенил)фенил;
-(СН2)-(2-галоид)фенил; -(СН2)-(3-галоид)фенил;
-(СН2)-(2-СОХН2)фенил; -(СН2)-(3-СОХН2)фенил;
-(СН2)-(2-СОХН(С1-7)алкил)фенил; -(СН2)-(3-СОИН(С1-7)алкил)фенил;
-(СН2)-(2-СО2(С1-7)алкил)фенил; -(СН2)-(3-СО2(С1-7)алкил)фенил;
-(СН2)-(2-ХН2)фенил; -(СН2)-(3-ХН2)фенил;
- 11 013427
-(СН2)-(2-(С3-7)алкил)фенил; -(СН2)-(3 -(С3.7)алкил)фенил;
-(СН2)-(2-(С3.7)циклоалкил)фенил;
-(СН2)-(3-(С3-7)циклоалкил)фенил; -(СН2)-(2-арил)фенил;
-(СН2)-(3 -арил)фенил; -(СН2)-(2-гетероарил)фенил;
-(СН2)-(3-гетероарил)фенил; -(СН2)-2-бром-5-фторфенил;
-(СН2)-2-хлор-5-фторфенил; -(СН2)-2-циано-5-фторфенил;
-(СН2)-2,5-дихлорфенил; -(СН2)-2,5-дифторфенил;
-(СН2)-2,5-дибромфенил; -(СН2)-2-бром-3,5-дифторфенил;
-(СН2)-2-хлор-3,5-дифторфенил; -(СН2)-2,3,5-трифторфенил;
-(СН2)-2,3,5,6-тетрафторфенил; -(СН2)-2-бром-3,5,6-трифторфенил;
-(СН2)-2-хлор-3,5,6-трифторфенил;
-(СН2)-2-циано-3,5-дифторфенил;
-(СН2)-2-циано-3,5,6-трифторфенил;
-(СН2)-(2-гетероциклоалкил)фенил и
-(СН2)-(3-гетероциклоалкил)фенил, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В другом варианте осуществления ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, содержащие
где η равно 1, 2 или 3;
М является N или СК4;
θ' и р:. каждый независимо, выбирают из группы, включающей СО, С8, 80, 8О2 и С=ИК9;
К2 является водородом или выбран из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил(С1-5)алкил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
К3 выбирают из группы, включающей пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-з)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца;
К4 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, амино, циано, тио, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
каждый К5 и К6 независимо является водородом или выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный (С1-10)алкил, замещенный или незамещенный (С1-10)алкокси, циано и галоген, или К5 и К6, взятые вместе, образуют кольцо;
К9 является водородом или выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным; и
X выбирают из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу, циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
Заместитель X.
Что касается конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, представлены соединения, где X является замещенным или незамещенным (С3-7)циклоалкилом. Согласно каждому из представленных выше вариантов, в настоящем изобретении представлены соединения, где X является замещенным или незамещенным (С3-7)гетероциклоалкилом, или где X является замещенным или незамещенным арилом.
- 12 013427
Далее согласно каждому из представленных выше вариантов в настоящем изобретении представлены соединения, где X является замещенным или незамещенным фенилом, или в которых X является замещенным или незамещенным гетероарилом. В другом варианте указанных выше вариантов осуществления, X является кольцом, имеющим отличный от водорода заместитель в положении 2 или 3 кольца.
Согласно представленным выше вариантам представлены соединения, где X является кольцом, имеющим отличный от водорода заместитель в положении 2 или 3 кольца, выбранный из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-ю)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, циано, нитро, галоген, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом варианте осуществления X является замещенным или незамещенным галоидфенилом или дигалоидфенилом. В еще одном варианте X является замещенным или незамещенным галоидарилом, галоидгетероарилом, дигалоидарилом и дигалоидгетероарилом.
Согласно указанным выше вариантам, X выбирают из группы, включающей (2-циано)фенил; (3циано)фенил; (2-гидрокси)фенил; (З-гидрокси)фенил; (2-алкенил)фенил; (З-алкенил)фенил;(2алкинил)фенил; (3-алкинил)фенил; (2-метокси)фенил; (3-метокси)фенил; (2-нитро)фенил;(3нитро)фенил; (2-карбокси)фенил; (3-карбокси)фенил; (2-карбоксамидо)фенил; (3-карбоксамидо)фенил; (2-сульфонамидо)фенил; (3-сульфонамидо)фенил; (2-тетразолил)фенил; (3-тетразолил)фенил;(2аминометил)фенил; (3-аминометил)фенил; (2-гидроксиметил)фенил; (3-гидроксиметил)фенил;(2фенил)фенил; (З-фенил)фенил; (2-галоид)фенил; (З-галоид)фенил; (2-СОХН2)фенил; (3-СОХН2)фенил; (2-СОХН(С1-7)алкил)фенил; (3-СОХН(С1-7)алкил)фенил; (2-СО2(С1-7)алкил)фенил; (3-СО2(С1-7)алкил)фенил; (2-НН2)фенил; (3-ЫН2)фенил; (2-(С3-7)алкил)фенил; (3-(С3-7)алкил)фенил; (2-(С3-7)циклоалкил)фенил; (3-(С3-7)циклоалкил)фенил; (2-арил)фенил; (3-арил)фенил; (2-гетероарил)фенил; (3гетероарил)фенил; 2-бром-5-фторфенил; 2-хлор-5-фторфенил; 2-циано-5-фторфенил; 2,5-дихлорфенил; 2,5-дифторфенил; 2,5-дибромфенил; 2-бром-3,5-дифторфенил; 2-хлор-3,5-дифторфенил; 2,3,5трифторфенил; 2,3,5,6-тетрафторфенил; 2-бром-3,5,6-трифторфенил; 2-хлор-3,5,6-трифторфенил; 2циано-3,5-дифторфенил; 2-циано-3,5,6-трифторфенил; (2-гетероциклоалкил)фенил и (3гетероциклоалкил)фенил, каждый из которых замещен или является незамещенным.
Относительно указанных выше конкретных вариантов, настоящее изобретение также включает соединения, где X выбирают из группы, включающей
где
А является 8, О или ΝΚ24;
В является СК.23 или Ν;
К.23 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, пергалоид(С1-10)алкил, амино, тио, циано, СР3, нитро, (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С8-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, иминогруппу, карбонильную группу, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; и
К.24 независимо выбирают из группы, включающей водород, пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С8-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, иминогруппу, карбонильную группу, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В одном из вариантов представленных выше соединений X выбирают из группы, включающей
где равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и каждый Р- независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, СР3, (С1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
- 13 013427
В другом из вариантов представленных выше соединений X выбирают из группы, включающей
(Н?)5 где равно 0, 1, 2 или 3; и каждый В- независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, СР3, (С1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В одном из конкретных вариантов указанных выше соединений, В- независимо выбирают из группы, включающей -циано, -метокси, -нитро, -карбокси, -сульфонамидо, -тетразолил, -аминометил, -гидроксиметил, -фенил, -галоген, -СОИН2, -СОХН(С1-7)алкил, -СО2(С1-7)алкил, -ΝΗ2, -ОН,-(С1-5)алкил, -алкенил, -алкинил, (С1-5)циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В другом варианте осуществления ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, включающие
где т равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
η равно 1, 2 или 3;
М является N или СВ4;
θ' и р2. каждый независимо, выбирают из группы, включающей СО, С8, 8О, 8О2 и ί.'=ΝΒ9;
В2 является водородом или выбран из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил(С1-5)алкил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
В3 выбирают из группы, включающей пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6или --членные кольца;
В4 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, амино, циано, тио, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
каждый В5 и В6 независимо является водородом или выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный (С1-10)алкил, замещенный или незамещенный (С1-10)алкокси, циано, и галоген, или В5 и В6, взятые вместе, образуют кольцо;
каждый В- независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, СР3, (С1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; и
В9 является водородом или выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В другом варианте осуществления ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением
- 14 013427 включают соединения, содержащие член, выбранный из группы, включающей
где η равно 1, 2 или 3;
М является N или СК4;
каждый из Т, и, V, и Υ независимо является азотом или СК16, при условии, что не более двух из Т, и, ν, и Υ являются азотом;
0' и р2. каждый независимо, выбирают из группы, включающей СО, С8, 80, 8О2 и ί.'=ΝΚ,9;
К2 является водородом или выбран из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил(С1-5)алкил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
К3 выбирают из группы, включающей пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6или 7-членные кольца;
К4 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, амино, циано, тио, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
каждый К5 и К6 независимо является водородом или выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный (С1-10)алкил, замещенный или незамещенный (С1-10)алкокси, циано, и галоген, или К5 и К6, взятые вместе, образуют кольцо;
К9 является водородом или выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным; и каждый К16 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, СР3, (С1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В другом варианте осуществления ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, содержащие
В, где θ' и О2, каждый независимо, выбирают из группы, включающей СО, С8, 80, 8О2 и ί.'=ΝΡ9;
К' является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, амино, циано, тио, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
К2 является водородом или выбран из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил(С1-5)алкил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную
- 15 013427 группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
К3 выбирают из группы, включающей пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6или 7-членные кольца;
К9 является водородом или выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным;
Ь является линкером, обеспечивающим 1, 2 или 3 атомное разделение между X и кольцом, к которому Ь присоединен, где атомы линкера, обеспечивающие разделение, выбирают из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу; и
X выбирают из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу, циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В другом варианте осуществления ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, включающие
где
К1 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, амино, циано, тио, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
К2 является водородом или выбран из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил(С1-5)алкил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
К3 выбирают из группы, включающей пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6или 7-членные кольца;
Ь является линкером, обеспечивающим 1, 2 или 3 атомное разделение между X и кольцом, к которому Ь присоединен, где атомы линкера, обеспечивающие разделение, выбирают из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу; и
X выбирают из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу, циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
Заместитель Ь:
В одном варианте настоящего изобретения, предложены соединения, где 1, 2 или 3 атома Ь, обеспечивающие разделение, состоят из атомов углерода. В другом варианте, 1, 2 или 3 атома Ь, обеспечивающие разделение, выбирают из группы линкеров, включающих по крайней мере один атом кислорода или по крайней мере один атом азота. В еще одном варианте Ь отделяет X от атома кольца одним атомом.
- 16 013427
В одном конкретном варианте указанных выше вариантов Ь выбирают из группы, включающей -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -С(О)-, -СН2С(О)-, -С(О)СН2-, -СН2-С(О)СН2-, -С(О)СН2СН2-, -СН2СН2С(О)-, -О-, -ОСН2-, -СН2О-, -СН2ОСН2-, -ОСН2СН2-, -СН2СН2О-, -Ы(СН3)-, -ΝΗΟΗ2-, -СН2ЫН-, ^Η2ΝΗΟΗ2-, -МНСН2СН2-, -СН2СН2К1Н-, -ЫН-С(О)-, -ЫСН3-С(О)-, -С(О)ЫН-, -С(ОЖН3-, -ЫНС(О)СН2-, -С(О)1ЖСН2-, -С(О)СН21Ж-, -ОД^СН(О)-, -СН2С(О)1Ж-, -МНСЩЦО)-, -8-, -8СН2-, -СН28-, -8СН2СН2-, -СН28СН2-, -СН2СН28-, -С(О)8-, -С(О)8СН2-, -СН2С(О)8-, -С(О)СН28- и -СН28С(О)-, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В другом конкретном варианте указанных выше вариантов Ь выбирают из группы, включающей -СН2-, -С(О)-, -СН2С(О)-, -С(О)СН2-, -СН2-С(О)СН2-, -С(О)СН2СН2- и -СН2СН2С(О)-, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В одном конкретном варианте представленных выше соединений -Ь^, взятые вместе, выбирают из группы, включающей
-(СН2)-(2-циано)фенил; -(СН2)-(3 -циано)фенил;
-(СН2)-(2-гидрокси)фенил; -(СН2)-(3-гидрокси)фенил;
-(СН2)-(2-алкенил)фенил; -(СН2)-(3-алкенил)фенил; -(СН2)-(2-алкинил)фенил; -(СН2)-(3-алкинил)фенил;
-(СН2)-(2-метокси)фенил; -(СН2)-(3-метокси)фенил;
-(СН2)-(2-нитро)фенил; -(СН2)-(3-нитро)фенил;
-(СН2)-(2-карбокси)фенил; -(СН2)-(3-карбокси)фенил;
-(СН2)-(2-карбоксамидо)фенил; -(СН2)-(3-карбоксамидо)фенил;
-(СН2)-(2-сульфонамидо)фенил; -(СН2)-(3-сульфонамидо)фенил;
-(СН2)-(2-тетразолил)фенил; -(СН2)-(3 -тетразолил)фенил; -(СН2)-(2-аминометил)фенил; -(СН2)-(3-аминометил)фенил;
-(СН2)-(2-гидроксиметил)фенил; -(СН2)-(3 -гидроксиметил)фенил;
-(СН2)-(2-фенил)фенил; -(СН2)-(3-фенил)фенил;
-(СН2)-(2-галоид)фенил; -(СН2)-(3-галоид)фенил; -(СН2)-(2-СОМН2)фенил; -(СН2)-(3-СОМН2)фенил;
-(СН2)-(2-СΟNΗ(С1-7)алкил)фенил; -(СН2)-(3-СΟNΗ(С1-7)алкил)фенил; -(СН2)-(2-СО2(С1-7)алкил)фенил; -(СН2)-(3-СО2(С1-7)алкил)фенил;
-(СН2)-(2-ЫН2)фенил; -(СН2)-(3^2)фенил;
-(СН2)-(2-(С3-7)алкил)фенил; -(СН2)-(3-(С3-7)алкил)фенил;
-(СН2)-(2-(С3-7)циклоалкил)фенил;
-(СН2)-(3-(С3-7)циклоалкил)фенил; -(СН2)-(2-арил)фенил; -(СН2)-(3-арил)фенил; -(СН2)-(2-гетероарил)фенил;
-(СН2)-(3-гетероарил)фенил; -(СН2)-2-бром-5-фторфенил; -(СН2)-2-хлор-5-фторфенил; -(СН2)-2-циано-5-фторфенил;
-(СН2)-2,5-дихлорфенил; -(СН2)-2,5-дифторфенил; -(СН2)-2,5-дибромфенил; -(СН2)-2-бром-3,5-дифторфенил;
-(СН2)-2-хлор-3,5-дифторфенил; -(СН2)-2,3,5-трифторфенил; -(СН2)-2,3,5,6-тетрафторфенил; -(СН2)-2-бром-3,5,6-трифторфенил; -(СН2)-2-хлор-3,5,6-трифторфенил;
-(СН2)-2-циано-3,5-дифторфенил; -(СН2)-2-циано-3,5,6-трифторфенил;
-(СН2)-(2-гетероциклоалкил)фенил и -(СН2)-(3-гетероциклоалкил)фенил, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В другом варианте осуществления ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, включающие
где η равно 1, 2 или 3;
р1 и р:, каждый независимо, выбирают из группы, включающей СО, С8, 8О, 8О2 и ί.'=ΝΚ9;
Κι является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, амино, циано, тио, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
- 17 013427
Р2 является водородом или выбран из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил(С1-5)алкил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
Р3 выбирают из группы, включающей пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6или 7-членные кольца;
каждый Р5 и Р6 независимо является водородом или выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный (С1-10)алкил, замещенный или незамещенный (С1-10)алкокси, циано и галоген, или Р5 и Р6, взятые вместе, образуют кольцо;
Р9 является водородом или выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным; и
X выбирают из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу, циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
Заместитель X.
Согласно представленным выше вариантам в настоящем изобретении представлены соединения, где X является замещенным или незамещенным (С3-7)циклоалкилом. В другом конкретном варианте настоящего изобретения X является замещенным или незамещенным (С3-7)гетероциклоалкилом, X является замещенным или незамещенным арилом, X является замещенным или незамещенным фенилом. В других конкретных вариантах X является замещенным или незамещенным гетероарилом.
В другом варианте указанных выше соединений, X является кольцом, имеющим отличный от водорода заместитель в положении 2 или 3 кольца. В одном из вариантов представленных выше соединений X является кольцом, имеющим отличный от водорода заместитель в положении 2 или 3 кольца, выбранный из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, циано, нитро, галоген, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В другом конкретном варианте X является замещенным или незамещенным галоидфенилом или дигалоидфенилом. В еще одном конкретном варианте представлены соединения, где X является замещенным или незамещенным галоидарилом, галоидгетероарилом, дигалоидарилом и дигалоидгетероарилом.
Согласно указанным выше вариантам, в настоящем изобретении представлены соединения, где X выбирают из группы, включающей (2-циано)фенил; (3-циано)фенил; (2-гидрокси)фенил; (3гидрокси)фенил; (2-алкенил)фенил; (3-алкенил)фенил; (2-алкинил)фенил; (3-алкинил)фенил; (2-метокси)фенил; (3-метокси)фенил; (2-нитро)фенил; (3-нитро)фенил; (2-карбокси)фенил; (3-карбокси)фенил; (2-карбоксамидо)фенил; (3-карбоксамидо)фенил; (2-сульфонамидо)фенил; (3-сульфонамидо)фенил; (2тетразолил)фенил; (3-тетразолил)фенил; (2-аминометил)фенил; (3-аминометил)фенил; (2гидроксиметил)фенил; (3-гидроксиметил)фенил; (2-фенил)фенил; (3-фенил)фенил; (2-галоид)фенил; (3галоид)фенил; (2-СΟNΗ2)фенил; (3-СΟNΗ2)фенил; (2-СΟNΗ(С1-7)алкил)фенил; (Β-ΟΌΝΗΟΟΕ-)алкил)фенил; (2-СО2(С1-7)алкил)фенил; (3-СО2(С1-7)алкил)фенил; (2-Ж2)фенил; (Э-Х^фенил; (2-(С3-7)алкил)фенил; (3-(С3-7)алкил)фенил; (2-(С3-7)циклоалкил)фенил; (3-(С3-7)циклоалкил)фенил; (2арил)фенил; (3-арил)фенил; (2-гетероарил)фенил; (3-гетероарил)фенил; 2-бром-5-фторфенил; 2-хлор-5фторфенил; 2-циано-5-фторфенил; 2,5-дихлорфенил; 2,5-дифторфенил; 2,5-дибромфенил; 2-бром-3,5дифторфенил; 2-хлор-3,5-дифторфенил; 2,3,5-трифторфенил; 2,3,5,6-тетрафторфенил; 2-бром-3,5,6трифторфенил; 2-хлор-3,5,6-трифторфенил; 2-циано-3,5-дифторфенил; 2-циано-3,5,6-трифторфенил; (2гетероциклоалкил)фенил и (3-гетероциклоалкил)фенил, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В одном из вариантов указанных выше соединений X выбирают из группы, включающей
- 18 013427
где
А является 8, О или ΝΚ24;
В является СК23 или Ν;
К23 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, пергалоид(С1_ю)алкил, амино, тио, циано, СР3, нитро, (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1_10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С8-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, иминогруппу, карбонильную группу, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; и
К.24 независимо выбирают из группы, включающей водород, пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С8-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, иминогруппу, карбонильную группу, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В другом конкретном варианте представленных выше соединений X выбирают из группы, включающей
где равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и каждый К7 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, СР3, (С1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В еще одном варианте X выбирают из группы, включающей
(*?), где равно 0, 1, 2 или 3; и каждый К7 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, СР3, (С1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В одном из конкретных вариантов указанных выше соединений, К7 независимо выбирают из группы, включающей -циано, -метокси, -нитро, -карбокси, -сульфонамидо, -тетразолил, -аминометил, -гидроксиметил, -фенил, -галоген, -ί'ΌΝΗ2. -СОХН(С1-7)алкил, -СО2(С1-7)алкил, -ΝΗ2, -ОН, -(С1-5)алкил, -алкенил, -алкинил, (С1-5)циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклоалкил, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В другом варианте осуществления ингибиторы ΌΡΡ-ΙΥ в соответствии с настоящим изобретением
где т равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
η равно 1, 2 или 3;
θ' и р2, каждый независимо, выбирают из группы, включающей СО, С8, 8О, 8О2 и С=ИК9;
К1 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, амино,
- 19 013427 циано, тио, (Сыо)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
К2 является водородом или выбран из группы, включающей (С1.10)алкил, (С3-12)циклоалкил, (С3.12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил(С1-5)алкил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
К3 выбирают из группы, включающей пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6или 7-членные кольца;
каждый К5 и К6 независимо является водородом или выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный (С1-10)алкил, замещенный или незамещенный (С1-10)алкокси, циано, и галоген, или К5 и К6, взятые вместе, образуют кольцо;
каждый К7 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, СР3, (С1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; и
К9 является водородом или выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В другом варианте осуществления ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением включают соединения, содержащие член, выбранный из группы, включающей
где η равно 1, 2 или 3;
θ' и р:. каждый независимо, выбирают из группы, включающей СО, С8, 8О, 8О2 и Ρ=ΝΒ9;
каждый из Т, и, V, и Υ независимо является азотом или СК16, при условии, что не более двух из
Т, и, V, и Υ являются азотом;
К1 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, амино, циано, тио, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
К2 является водородом или выбран из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил(С1-5)алкил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
К3 выбирают из группы, включающей пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6или 7-членные кольца;
каждый К5 и К6 независимо является водородом или выбран из группы, включающей замещенный или незамещенный (С1-10)алкил, замещенный или незамещенный (С1-10)алкокси, циано и галоген, или К5 и К6, взятые вместе, образуют кольцо;
- 20 013427
К9 является водородом или выбран из группы, включающей алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, бициклоарил и гетеробициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным; и каждый К16 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-ю)алкил, СЕ3, (С1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
Заместитель К3.
Согласно каждому из указанных выше вариантов осуществления в настоящем изобретении представлены соединения, где К3 выбирают из группы, включающей амино, (С1-ю)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил и гетероарил, каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца.
Далее согласно каждому из указанных выше вариантов осуществления в настоящем изобретении также представлены соединения, где К3 включает формулу где Кю и Иц, каждый независимо, выбирают из группы, включающей водород, пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-ю)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, или К10 и К11, взятые вместе, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, каждое из которых замещено или является незамещенным.
Согласно другому варианту каждого из указанных выше вариантов осуществления, К3 является замещенным или незамещенным 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членным кольцом, где К3 является замещенным или незамещенным 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членным циклоалкилом, или где К3 является замещенным или незамещенным 4-, 5-, 6- или 7-членным гетероциклоалкилом. В другом варианте указанный выше К3 является замещенным или незамещенным арилом, или К3 является замещенным или незамещенным гетероарилом.
В одном из конкретных вариантов указанных выше вариантов осуществления, К3 выбирают из группы, включающей
где р равно 0-12, и каждый К8 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, СЕ3, циано, нитро, гидрокси, алкил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В другом конкретном варианте указанных выше вариантов осуществления К3 выбирают из группы, включающей
где г равно 0-13, и каждый К8 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, СЕ3, циано, нитро, гидрокси, алкил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
Согласно каждому из представленных выше вариантов осуществления ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением могут включать соединения, где К3 является замещенным или незамещенным гетероарилом, выбранным из группы, включающей фуран, тиофен, пиррол, пиразол, триазол, изоксазол, оксазол, тиазол, изотиазол, оксадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, имидазол, бензимидазол, индол, изоиндол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, нафтиридин, пиридопиридин, хиноксалин, фталазин и бензотиазол, каждый из которых замещен или является незамещенным.
Далее согласно указанным выше вариантам осуществления К3 может быть выбран из группы, включающей (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным. В другом варианте К3 является замещенным или незамещенным (С3-7)циклоалкильным кольцом, имеющим О,
- 21 013427
N(0), Ν, 8, 80, 8О2 или карбонильную группу в кольце.
Согласно каждому из представленных выше вариантов осуществления К3 также может быть замещен таким образом, что К3 содержит заместитель, выбранный из группы, включающей первичной, вторичный или третичный амин, гетероциклоалкил, содержащий атом азота в кольце, и гетероарил, содержащий атом азота в кольце.
В конкретных вариантах настоящего изобретения К3 включает основный атом азота, который способен взаимодействовать с боковой цепью карбоновой кислоты в активном сайте остатка белка. В одном из вариантов, основный азот К3 отделен от атома кольца, к которому присоединен К3, 1-5 атомами. В другом варианте основный атом азота является частью первичного, вторичного или третичного амина. В еще одном варианте основный атом азота является атомом азота кольца гетероциклоалкила или гетероарила.
В одном из вариантов каждого из представленных выше вариантов настоящего изобретения К3 включает основный атом азота, который способен взаимодействовать с боковой цепью карбоновой кислоты остатка в активном сайте ΌΡ-4 и, таким образом, вносит вклад в аффинность связывания соединения с ΌΡ-4. Основываясь на со-кристаллических структурах, полученных авторами настоящего изобретения, похоже, что наблюдаемое взаимодействие между основным азотным заместителем и карбоновой кислотой происходит за счет водородной связи или за счет образования солевого мостика.
Основный азот группы К3 в этом варианте, который обеспечивает желаемое взаимодействие боковой цепи карбоновой кислоты, обычно не присоединен непосредственно к атому кольца, к которому присоединен К3. В этом случае, основный азот может рассматриваться как заместитель всей К3 группы. Например, если К3 является 3-аминопиперидинил-1-илом, основным азотом является 3-аминогруппа, а не атом азота пиперидинового кольца. Таким образом, К3 может рассматриваться как замещенное пиперидиновое кольцо, дополнительно включающее амин в качестве основного азотного заместителя. В конкретном варианте, основный азот группы К3 необязательно отделен от атома кольца, к которому присоединен К3, 1-5 атомами.
Группа основного атома азота группы К3 необязательно может быть выбрана из группы, включающей первичный, вторичный или третичный амин, гетероциклоалкил, содержащий атом азота в кольце, гетероарил, содержащий атом азота в кольце, а также другие азотсодержащие группы, в которых азот способен действовать как основание Льюиса. Очевидно, что кроме групп, содержащих основный азот, другие основания Льюиса, такие как кислород с основными одиночными парами, могут быть способны взаимодействовать с боковой цепью карбоновой кислоты остатка в активном сайте ΌΡ-4.
Следует отметить, что в определенных вариантах осуществления К3 может быть дополнительно замещен одним или более заместителями К8. Также следует отметить, что по крайней мере один из заместителей К8 может содержать основный атом азота, способный к взаимодействию с боковой цепью карбоновой кислоты. В этом случае К необязательно может содержать группу, выбранную из группы, включающей первичный, вторичный или третичный амин, гетероциклоалкил, содержащий атом азота в кольце, гетероарил, содержащий атом азота в кольце, а также другие азотсодержащие группы, в которых азот может действовать как основание Льюиса.
Конкретные примеры групп с основным азотом согласно данным вариантам включают, но не ограничиваются ими, -ΝΗ2, -ΝΗ(^-5 алкил), -^С1-5алкил)2, пиперазин, имидазол и пиридин. Дополнительные конкретные К3 группы, которые содержат основный азот, включают, но не ограничиваются ими, 3аминопиперидинил-1-ил, 3-аминометилпирролидин-1-ил, 3-аминоазетидин-1-ил, 3-амино-3-метилпиперидин-1-ил, 3-аминоциклопент-1-ил, 3-аминометилциклопент-1-ил, 3-аминометилциклогекс-1-ил, 3аминогексагидроазепин-1-ил, 3-аминоциклогекс-1-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, 3-аминопирролидин-1-ил, К-3-аминопиперидин-1-ил, К-3-амино-3-метилпиперидин-1-ил, 3-аминоциклогекс-1-ил, 3аминоциклопент-1-ил и 3-аминопирролидин-1-ил, каждый из которых необязательно дополнительно замещен.
Согласно конкретным вариантам по крайней мере один К8 включает основный атом азота, способный взаимодействовать с боковой цепью карбоновой кислоты в активном сайте остатка белка. В другом конкретном варианте, основный атом азота образует часть первичного, вторичного или третичного амина. В другом варианте указанных выше соединений, основным атомом азота является атом азота кольца гетероциклоалкила, содержащего атом азота в кольце, или гетероарила, содержащего атом азота в кольце.
В одном из вариантов каждого из вариантов осуществления настоящего изобретения по крайней мере один К8 является первичным, вторичным или третичным амином. В другом варианте по крайней мере один К8 является замещенным или незамещенным гетероциклоалкилом, содержащим атом азота в кольце, или замещенным или незамещенным гетероарилом, содержащим атом азота в кольце. В еще одном конкретном варианте по крайней мере один К8 выбирают из группы, включающей -ΝΗ2, -ΝΗ(^-5алкил), -^С1-5алкил)2, пиперазин, имидазол и пиридин.
Согласно каждому из указанных выше вариантов осуществления К3 выбирают из группы, включающей 3-аминопиперидинил-1-ил, 3-аминометилпирролидин-1-ил, 3-аминоазетидин-1-ил, 3-амино-3метилпиперидин-1-ил, 3-аминоциклопент-1-ил, 3-аминометилциклопент-1-ил, 3-аминометилциклогекс- 22 013427
1-ил, 3-аминогексагидроазепин-1-ил, 3-аминоциклогекс-1-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, 3аминопирролидин-1-ил, К-3-аминопиперидин-1-ил, К-3-амино-3-метилпиперидин-1-ил, 3- аминоциклогекс-1-ил, 3-аминоциклопент-1-ил и 3-аминопирролидин-1-ил, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В одном из конкретных вариантов по крайней мере один из р1 и р2 является СО. В другом варианте указанных выше соединений р1 и р2 являются СО.
Заместитель М.
В другом конкретном варианте в настоящем изобретении представлены соединения, где М является азотом. В другом конкретном варианте М является СК4, где К4 выбирают из группы, включающей
где
А является 8, О или ΝΚ24;
В является СК23 или Ν;
К23 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, пергалоид(С1-10)алкил, амино, тио, циано, СЕ3, нитро, (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С8-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, иминогруппу, карбонильную группу, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; и
К24 независимо выбирают из группы, включающей водород, пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С8-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, иминогруппу, карбонильную группу, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В другом конкретном варианте в настоящем изобретении представлены соединения, где М является СК4, где К4 выбирают из группы, включающей
где и равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5, и каждый К18 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, СЕ3, (С1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В еще одном варианте представлены соединения, где М является СЩ, где К4 выбирают из группы, включающей
(«Л где 8 равно 0, 1, 2 или 3; и каждый К7 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, СЕ3, (С1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
Заместители К5 и К6.
В конкретных вариантах настоящего изобретения представлены соединения, где К5 и К6 являются водородом. В другом варианте К5 и Кб, взятые вместе, образуют кольца. В еще одном варианте по крайней мере один из К5 и К6 является галогеном, таким как фтор.
В другом варианте настоящего изобретения представлены соединения, где по крайней мере один из К5 и К6 является замещенным или незамещенным -(С1-8)алкиленК13, где К13 выбирают из группы, включающей (С3-12)циклоалкил, гетеро(С4-12)циклоалкил, (С6-12)арил, гетеро(С5-12)арил, (С9-12)бициклоалкил, гетеро(С9-12)бициклоалкил, (С9-12)бициклоарил и гетеро(С4-12)бициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным.
- 23 013427
В другом конкретном варианте указанных выше соединений, В5 и В6 являются водородом, т равно 1 или 2, и каждый В- независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, СР3, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
Что касается конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, представлены соединения, где два В- взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного конденсированного или мостикового кольца.
В еще одном конкретном варианте представлены соединения, где η равно 1, 2 или 3; и В5 и В6 являются водородом. В еще одном варианте η равно 1 или 2; В3 выбирают из группы, включающей амино, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, и замещенное или незамещенное 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо; и В5 и В6 являются водородом.
В одном конкретном варианте указанных выше соединений В5 и В6 являются водородом и В- является 2-циано. В другом варианте указанного выше соединения η равно 1. В еще одном конкретном варианте указанных выше соединений η равно 1, 2 или 3; В5 и В6 являются водородом; и В3 выбирают из группы, включающей (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил и гетеро(С4-12)бициклоарил, каждый из которых замещен или является незамещенным.
Согласно конкретному варианту указанных выше соединений η равно 1, 2 или 3; В5 и В6 являются водородом; и каждый В- независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, алкенил, алкинил, СР3, циано, нитро, гидрокси, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
Заместитель В-.
В конкретных вариантах указанных выше вариантов представлены соединения, где два В- взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного конденсированного кольца. В другом конкретном варианте два В- взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного мостикового кольца.
Согласно конкретным вариантам указанных выше соединений, два из Т, и, V, и Υ взяты вместе и замещены в пределах доступной валентности с образованием замещенного или незамещенного кольца, конденсированного или мостикового, с кольцом, образованным Т, и, V, и Υ.
Заместитель В2.
Согласно каждому из представленных выше вариантов, в настоящем изобретении представлены соединения, где В2 является замещенным или незамещенным (С1-10)алкилом. В другом варианте В2 является замещенным или незамещенным (С1-4)алкилом. В еще одном варианте В2 является -Υ-Ζ, где Υ является линкером, обеспечивающим разделение 1, 2 или 3 атомами между Ζ и кольцом, к которому присоединен Υ, где атомы линкера, обеспечивающие разделение, выбирают из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу; и Ζ является водородом или выбран из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу, циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В еще одном варианте В2 выбирают из группы, включающей
где А является 8, О или ΝΚ24; В является СВ23 или Ν; В23 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, пергалоид(С1-10)алкил, амино, тио, циано, СР3, нитро, (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С8-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, иминогруппу, карбонильную группу, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; и
В24 независимо выбирают из группы, включающей водород, пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С8-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, иминогруппу, карбонильную группу, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
- 24 013427
В еще одном варианте К2 выбирают из группы, включающей
где ΐ равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5, и каждый К18 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, СР3, (С1-10)алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, циано, нитро, гидрокси, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным.
Конкретные примеры ингибиторов ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничиваются ими:
2-(6-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)бензонитрил;
2-(6-хлор-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил}бензонитрил;
2-{6-[3-аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-5-хлор-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;
6-[3 -аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-бромбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3 -аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-йодбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3 -аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3 -аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3 -аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3 -аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-бромбензил)-3 -метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
2-{6-[азепан-3(±)-иламино]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил (14);
2-{6-[3 (±)-аминоазепан-1 -ил]-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;
2-[6-(2-аминоэтиламино)-3-этил-2,4-диоксо-3, 4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(3 -цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(4-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил}бензонитрил;
2-[6-(3 -аминопиперидин-1-ил)-3 -(1Н-бензоимидазол-2-илметил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3 -(4-пиразол-1 -илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2- {6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3 -(3 -пиррол-1 -илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
6-[[3-аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]тиофен-3-карбонитрил;
метиловый эфир 3 -{4-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Нпиримидин-1 -илметил}бензойной кислоты;
3- {4-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил}бензойную кислоту;
6-[3-аминопиперидин-1-ил]-1,3-бис-(2-бром-5-фторбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
2-{6-[3 (К)-аминопиперидин-1-ил]-5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил}бензонитрил;
6-[3(К)-аминопиперидин-1-ил]-1-(2,5-дихлорбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(К)-аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-хлор-3,6-дифторбензил)-3 -метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
(К)-2-((6-(3 -амино-3 -метилпиперидин-1-ил)-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)ил)метил)-4-фторбензонитрил и
2-[6-(3 -аминопиперидин-1-ил)-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил]-4фторбензонитрил.
Конкретные примеры ингибиторов ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением также вклю- 25 013427 чают:
2-{6-[3 (В)-аминопиперидин-1-ил]-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (В)-аминопиперидин-1-ил]-3 -этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (В)-аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (В)-аминопиперидин-1-ил]-5-хлор-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
6-[3(В)-аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-бромбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(В)-аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-йодбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(В)-аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(В)-аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(В)-аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(В)-аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-бромбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
2-{6-[3 (В)-аминопиперидин-1-ил]-3 -(3-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (В)-аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (В)-аминопиперидин-1-ил]-3 -(4-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-[6-(3 -аминопиперидин-1-ил)-3 -(1Н-бензоимидазол-2-илметил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидин-1-илметил]бензонитрил;
2-{6-[3 (В)-аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3 -(4-пиразол-1 -илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин1-илметил}бензонитрил;
2- {6-[3 (В)-аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3 -(3-пиррол-1 -илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин1-илметил}бензонитрил;
6-[[3(В)-аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил]тиофен-3-карбонитрил;
метиловый эфир 3-{4-[3(В)-аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Нпиримидин-1 -илметил}бензойной кислоты;
3- {4-[3 (В)-аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}бензойную кислоту;
6-[3(В)-аминопиперидин-1-ил]- 1,3-бис-(2-бром-5-фторбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион и
2-[6-(3 (В)-аминопиперидин-1 -ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]-4фторбензонитрил.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения в виде фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения в виде смеси стереоизомеров. В еще одном варианте в настоящем изобретении представлены соединения в виде одного стереоизомера.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение в качестве активного ингредиента. В еще одном варианте, в настоящем изобретении представлены фармацевтические композиции, где композиции представляют собой твердые формы, адаптированные для перорального введения. В еще одном конкретном варианте осуществления в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, где композиция является таблеткой. В другом конкретном варианте в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, где композиция является жидкой композицией, адаптированной для перорального введения. В другом конкретном варианте в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция, где композиция является жидкой композицией, адаптированной для парентерального введения.
В еще одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения представлены фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с настоящим изобретением, где композиция адаптирована для введения способом, выбранным из группы, включающей пероральный, парентеральный, внутрибрюшинный, внутривенный, внутриартериальный, чрезкожный, подъязычный, внутримышечный, ректальный, трансбуккальный, интраназальный, липосомальный, путем ингаляции, вагинальный, внутриглазной, местный (например, посредством катетера или стента), подкожный, интраадипозальный, внутрисуставный или интратекальный.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен набор, содержащий соединение в соответствии с настоящим изобретением и инструкции, которые включают один или более видов информации, выбранной из группы, включающей указание болезненного состояния, при котором вводится соединение, информацию о хранении соединения, информацию по дозированию и инструкции по введению соединения. В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен набор, который содержит соединение в многократной дозированной форме.
- 26 013427
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлено промышленное изделие, включающее соединение в соответствии с настоящим изобретением и упаковочные материалы. В другом варианте упаковочный материал включает контейнер для хранения соединения. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения представлено промышленное изделие, в котором контейнер имеет этикетку, на которой указана одна или более групп из группы, включающей указание болезненного состояния, при котором вводится соединение, информацию о хранении соединения, информацию по дозированию и инструкции по введению композиции.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлено промышленное изделие, где промышленное изделие включает соединение в многократной дозированной форме.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ ингибирования ΌΡΡ-ΐν, включающий контактирование ΌΡΡ-ΐν с соединением в соответствии с настоящим изобретением.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ ингибирования ΌΡΡ-ΐν, включающий введение субъекту соединения в соответствии с настоящим изобретением для ингибирования ΌΡΡ-ΐν ίη νίνο.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ ингибирования ΌΡΡ-ΐν, включающий введение пациенту первого соединения, которое превращается ίη νίνο во второе соединение, так что второе соединение ингибирует ΌΡΡ-ΐν ίη νίνο, где второе соединение является соединением в соответствии с настоящим изобретением.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен терапевтический способ, включающий введение соединения в соответствии с настоящим изобретением пациенту.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения болезненных состояний, при которых ΌΡΡ-ΐν обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптоматике болезненного состояния, где способ включает введение субъекту соединения в соответствии с настоящим изобретением в терапевтически эффективном количестве для данного болезненного состояния.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения заболевания, где заболеванием является диабет ΐ или ΐΐ типа.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения аутоиммунного заболевания, такого как, но, не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, псориаз и рассеянный склероз, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения рака, где подвергаемым лечению раком является колоректальный рак, простаты, груди, щитовидной железы, кожи, легких или головы и шеи.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения состояния, характеризуемого неадекватной активацией или концентрацией лимфоцитов или кроветворных клеток, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения инфекции ВИЧ у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения состояния, характеризуемого неадекватной активацией или концентрацией лимфоцитов или кроветворных клеток, у пациента, нуждающегося в таком лечении, где состояние представляет собой побочный эффект химиотерапии или радиационной терапии.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения состояния, характеризуемого неадекватной активацией или концентрацией лимфоцитов или кроветворных клеток, у пациента, нуждающегося в таком лечении, где состояние является результатом почечной недостаточности.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения состояния, характеризуемого неадекватной активацией или концентрацией лимфоцитов или кроветворных клеток, у пациента, нуждающегося в таком лечении, где состояние является результатом расстройства костного мозга.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения состояния, характеризуемого симптомами иммунодефицита, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ получения пи- 27 013427 римидиндиона формулы
-А
где
М является N или СЯ4;
К2 является водородом или выбран из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил(С1-5)алкил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
К3 выбирают из группы, включающей пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, и замещенные или незамещенные 3-, 4-, 5-, 6или 7-членные кольца;
К4 является водородом или выбран из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, амино, циано, тио, (С1-10)алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил, гетероарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
Ь является линкером, обеспечивающим 1, 2 или 3 атомное разделение между X и кольцом, к которому Ь присоединен, где атомы линкера, обеспечивающие разделение, выбирают из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу; и
X выбирают из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу, циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
где способ включает стадии:
(ί) взаимодействия соединения формулы А
где На1 является галогеном; с соединением формулы В
ИЗ В где ЬС является уходящей группой;
Ь является линкером, обеспечивающим 1, 2 или 3 атомное разделение между X и кольцом, к которому Ь присоединен, где атомы линкера, обеспечивающие разделение, выбирают из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу; и
X выбирают из группы, включающей (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкенил, алкинил, карбонильную группу, циано, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным;
в условиях, достаточных для получения соединения формулы С
- 28 013427
(ίί) взаимодействия соединения формулы С с соединением формулы Ό
Н2—1-6' » где ЬО' является уходящей группой;
в условиях, достаточных для получения соединения формулы Е
где В2 выбирают из группы, включающей (С1.10)алкил, (С3-12)циклоалкил, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил(С1-5)алкил, карбонил (С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, сульфонил(С1-3)алкил, сульфинил(С1-3)алкил, имино(С1-3)алкил, амино, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным; и (ίίί) взаимодействия соединения формулы Е с соединением формулы В3-Н в условиях, достаточных для получения пиримидиндиона.
В одном из вариантов продукт пиримидиндиона далее превращают в кислотно-аддитивную соль. В конкретных вариантах, кислотно-аддитивную соль выбирают из группы, включающей ацетат, цитрат, гидрохлорид, Ь-лактат, сукцинат, сульфат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, бензоат, метансульфонат, нафталин-2-сульфонат, пропионат, гидробромат, гидройодат, В-манделат и Ь-тартрат.
В другом варианте каждого из указанных выше вариантов осуществления и их вариантов На1 выбирают из группы, включающей Вг, С1 и Е в соединении формулы А.
В еще одном варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов уходящую группу ЬО выбирают из группы, включающей Вг, С1 и ΐ.
В другом варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов стадия (ίί) также включает добавление основания. В конкретных вариантах основанием является карбонат калия.
В еще одном варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов, продукт Е очищают перед стадией (ίίί). В конкретном варианте, очистку продукта Е проводят промывкой растворителем и/или хроматографией.
В другом варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов В3-Н представляет собой вторичный амин или гидрохлорид амина. В конкретном варианте В3-Н выбирают из группы, включающей н—/Ъ Η—/Ί к—г/ Д Η— N Ί ''/ХРя)» \А* \___У (ра)Р '---X ' 8,Р (Нв)р (»=к)Р где р равно 0-12, и каждый В8 независимо выбирают из группы, включающей галоген, пергалоид(С1-10)алкил, СЕ3, циано, нитро, гидрокси, алкил, арил, гетероарил, аминосульфонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, арилокси, гетероарилокси, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, амино, тио, алкокси, карбонильную группу, иминогруппу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, или моно- или дигидрохлорида.
В еще одном варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов, стадия (ίίί) также включает очистку продукта промыванием продукта одним или более органическими растворителями или смесями растворителей и/или колоночной хроматографией.
В дополнительном варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов, Ь выбирают из группы, включающей -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -С(О)-, -СН2С(О)-, -С(О)СН2-, -СН2С(О)СН2-, -С(О)СН2СН2-, -СН2СН2С(О)-, -О-, -ОСН2-, -СН2О-, -СН2ОСН2-, -ОСН2СН2-, -СН2СН2О-, -И(СН3)-, -ИНСН2-, -СН2ИН-, -СН2ИНСН2-, -ИНСН2СН2-, -СН2СН2ИН-, -ИН-С(О)-, -ИСН3-С(О)-,
- 29 013427
-С(О)1\1Н-, -С(ОЖН3-, ^С(О)СЩ-, -С(О)МНСН2-, «Ο^ΝΠ-, -СН^Н(О)-, -СН2С(О)№-, -МНСН2С(О)-, -8-, -8СН2-, -СН28-, -8СН2СН2-, -СН28СН2-, -СН2СН28-, -С(О)8-, -С(О)8СН2-, -СН2С(О)8-, -С(О)СН28- и -СН28С(О)-, каждый из которых замещен или является незамещенным. В конкретном варианте Ь выбирают из группы, включающей -СН2-, -С(О)-, -СН2С(О)-, -С(О)СН2-, -СН2-С(О)СН2-, С(О)СН2СН2- и -СН2СН2С(О)-, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В еще одном варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов, -Ь-Х, взятые вместе, выбирают из группы, включающей
-(СН2)-(2-циано)фенил; -(СН2)-(3-циано)фенил; -(СН2)-(2-гидрокси)фенил; -(СН2)-(3-гидрокси)фенил; -(СН2)-(2-алкенил)фенил; -(СН2)-(3-алкенил)фенил;
-(СН2)-(2-алкинил)фенил; -(СН2)-(3-алкинил)фенил; -(СН2)-(2-метокси)фенил; -(СН2)-(3-метокси)фенил;
-(СН2)-(2-нитро)фенил; -(СН2)-(3-нитро)фенил; -(СН2)-(2-карбокси)фенил; -(СН2)-(3-карбокси)фенил;
-(СН2)-(2-карбоксамидо)фенил; -(СН2)-(3-карбоксамидо)фенил;
-(СН2)-(2-сульфонамидо)фенил; -(СН2)-(3-сульфонамидо)фенил; -(СН2)-(2-тетразолил)фенил; -(СН2)-(3 -тетразолил)фенил;
-(СН2)-(2-аминометил)фенил; -(СН2)-(3-аминометил)фенил;
-(СН2)-(2-гидроксиметил)фенил; -(СН2)-(3 -гидроксиметил)фенил;
-(СН2)-(2-фенил)фенил; -(СН2)-(3-фенил)фенил; -(СН2)-(2-галоид)фенил; -(СН2)-(3-галоид)фенил;
-(СН2)-(2-СОМН2)фенил; -(СН2)-(3-СОМН2)фенил; -(СН2)-(2-СΟNН(С1-7)алкил)фенил; -(СН2)-(3-СΟNН(С1-7)алкил)фенил; -(СН2)-(2-СО2(С1-7)алкил)фенил; -(СН2)-(3-СО2(С1-7)алкил)фенил;
-(СН2)-(2^Н2)фенил; -(СН2)-(3-МН2)фенил; -(СН2)-(2-(С3-7)алкил)фенил; -(СН2)-(3-(С3-7)алкил)фенил;
-(СН2)-(2-(С3-7)циклоалкил)фенил;
-(СН2)-(3-(С3-7)циклоалкил)фенил; -(СН2)-(2-арил)фенил; -(СН2)-(3-арил)фенил; -(СН2)-(2-гетероарил)фенил;
-(СН2)-(3-гетероарил)фенил; -(СН2)-2-бром-5-фторфенил; -(СН2)-2-хлор-5-фторфенил; -(СН2)-2-циано-5-фторфенил;
-(СН2)-2,5-дихлорфенил; -(СН2)-2,5-дифторфенил;
-(СН2)-2, 5-дибромфенил; -(СН2)-2-бром-3,5-дифторфенил; -(СН2)-2-хлор-3,5-дифторфенил; -(СН2)-2,3,5-трифторфенил;
-(СН2)-2,3,5,6-тетрафторфенил; -(СН2)-2-бром-3,5,6-трифторфенил;
-(СН2)-2-хлор-3,5,6-трифторфенил; -(СН2)-2-циано-3,5-дифторфенил;
-(СН2)-2-циано-3,5,6-трифторфенил; -(СН2)-(2-гетероциклоалкил)фенил и -(СН2)-(3-гетероциклоалкил)фенил, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В еще дополнительном варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов М является СН и К3 включает формулу
Ню
Й11 где Кю и Иц, каждый независимо, выбирают из группы, включающей водород, пергалоид(С1-10)алкил, амино, (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, арил(С1-10)алкил, гетероарил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил, гетеро(С4-12)бициклоарил, карбонил(С1-3)алкил, тиокарбонил(С1-3)алкил, арил, гетероарил, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонильную группу, сульфонильную группу и сульфинильную группу, каждый из которых замещен или является незамещенным, или К10 и Кп, взятые вместе, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, каждое из которых замещено или является незаме щенным.
В еще одном варианте М является СН и К3 выбирают из группы, включающей 3аминопиперидинил-1-ил, 3-аминометилпирролидин-1-ил, 2-аминоазетидин-1-ил, 3-амино-3метилпиперидин-1-ил, 3-аминоциклопент-1-ил, 3-аминометилциклопент-1-ил, 3-аминометилциклогекс-
1-ил, 3-аминогексагидроазепин-1-ил, 3-аминоциклогекс-1-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, 3аминопирролидин-1-ил, К-3-аминопиперидин-1-ил, К-3-амино-3-метилпиперидин-1-ил, 3- аминоциклогекс-1-ил, 3-аминоциклопент-1-ил и 3-аминопирролидин-1-ил, каждый из которых замещен или является незамещенным.
В еще одном варианте М является СН и К2 является замещенным или незамещенным (С1_ю)ал
- 30 013427 килом.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ получения пиримидиндиона формулы
включающий:
(ί) смешивание 6-хлор-1Н-пиримидин-2,4-диона с арилгалогенидом формулы
где На1 является Вг, С1 или I, в условиях, достаточных для получения соединения формулы
(ίί) алкилирование указанного выше продукта с метилгалогенидом в условиях, достаточных для получения соединения формулы
(ΐϊϊ) конденсацию указанного выше продукта с соединением формулы
В одном из вариантов указанного выше варианта осуществления способ получения пиримидиндиона также включает образование кислотно-аддитивной соли. В одном из конкретных вариантов кислотноаддитивной солью является бензоат.
В другом варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов, пиримидиндион выбирают из группы, включающей:
2-(6-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)бензонитрил;
2-(6-хлор-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил}бензо нитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил}бензо нитрил;
2-{6-[3-аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-5-хлор-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;
6-[3 -аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-бромбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3 -аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-йодбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3 -аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3 -аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3 -аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3-аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-бромбензил)-3 -метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
2-{6-[азепан-3(±)-иламино]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил (14);
2-{6-[3(±)-аминоазепан-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензо нитрил;
2-[6-(2-аминоэтиламино)-3-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(3 -цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1
- 31 013427 илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(4-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил}бензонитрил;
2-[6-(3 -аминопиперидин-1-ил)-3 -(1Н-бензоимидазол-2-илметил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил] бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3 -(4-пиразол-1 -илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2- {6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3 -(3 -пиррол-1 -илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
6-[[3-аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]тиофен-3-карбонитрил;
метиловый эфир 3 -{4-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Нпиримидин-1 -илметил}бензойной кислоты;
3- {4-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил}бензойную кислоту;
2-{6-[3 (К)-аминопиперидин-1-ил]-5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил}бензонитрил;
6-[3(К)-аминопиперидин-1-ил]-1-(2,5-дихлорбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион; 6-[3(К)-аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-хлор-3,6-дифторбензил)-3 -метил-1Н-пиримидин-2,4-дион; (К)-2-((6-(3 -амино-3 -метилпиперидин-1-ил)-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)ил)метил)-4-фторбензонитрил и
6-[3-аминопиперидин-1-ил]-1,3-бис-(2-бром-5-фторбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион.
Предпочтительно пиримидиндион выбирают из группы, включающей
2-{6-[3 (К)-аминопиперидин-1-ил]-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (К)-аминопиперидин-1-ил]-3 -этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (К)-аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (К)-аминопиперидин-1-ил]-5-хлор-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;
6-[3(К)-аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-бромбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(К)-аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-йодбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(К)-аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(К)-аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(К)-аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(К)-аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-бромбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
2-{6-[3 (К)-аминопиперидин-1-ил]-3 -(3-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (К)-аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (К)-аминопиперидин-1-ил]-3 -(4-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (К)-аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3 -(4-пиразол-1 -илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин1-илметил}бензонитрил;
2- {6-[3 (К)-аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3 -(3-пиррол-1-илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин1-илметил}бензонитрил;
6-[[3(К)-аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]тиофен-3-карбонитрил;
метиловый эфир 3-{4-[3(К)-аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Нпиримидин-1 -илметил}бензойной кислоты;
3- {4-[3 (К)-аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}бензойную кислоту и
6-[3(К)-аминопиперидин-1-ил]- 1,3-бис-(2-бром-5-фторбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион.
В еще одном варианте указанных выше вариантов осуществления и их вариантов пиримидиндион присутствует в виде смеси стереоизомеров. В еще одном варианте пиримидиндион включает один стереоизомер.
Для всех представленных вариантов осуществления и любых других вариантов, вариантов указанных вариантов осуществления или отдельных соединений, представленных в описании или формуле изобретения, следует отметить, что все такие варианты осуществления, варианты указанных вариантов осуществления и/или отдельные соединения охватывают все фармацевтически приемлемые соли, независимо от того, присутствуют ли они в виде отдельного стереоизомера или смеси стереоизомеров, если это не указано иное специально. Так же, если в любом из вариантов, вариантов указанных вариантов
- 32 013427 и/или отдельных соединений, представленных в описании или формуле изобретения, присутствует один или более потенциальных хиральных центров, в объем включены оба возможных хиральных центра, если это не указано иное специально.
А. Соли, гидраты и пролекарства ингибиторов ΌΡΡ-ΐν
Должно быть понятно, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть и, необязательно, вводиться в виде солей, гидратов и пролекарств, которые превращаются ίη νίνο в соединения в соответствии с настоящим изобретением. Например, в объем настоящего изобретения включено превращение соединений в соответствии с настоящим изобретением и применение их в виде их фармацевтически приемлемых солей, полученных с различными органическими и неорганическими кислотами и основаниями согласно методикам, хорошо известным в данной области.
Если соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют форму свободного основания, соединения могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей взаимодействием свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, например, в виде гидрогалогенидов, таких как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид; с другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат, фосфат и т.д.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат и аскорбат. Другие кислотно-аддитивные соли в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничиваются ими, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактонурат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат и фталат. Должно быть понятно, что свободные основания обычно отличаются от их соответствующих солей физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в других аспектах соли эквивалентны их соответствующим свободным основаниям в целях настоящего изобретения.
Если соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют форму свободной кислоты, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть получены взаимодействием свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Примеры таких оснований включают гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксиды калия, натрия и лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксиды бария и кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолат калия и пропанолат натрия; и различные органические основания, такие как гидроксид аммония, пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин. Также включены соли алюминия соединений в соответствии с настоящим изобретением. Другие основные соли в соответствии с настоящим изобретением включают, но не ограничиваются ими: соли меди, окиси железа, железистые соли, соли лития, магния, трехвалентного марганца, марганцевые, калия, натрия и цинка. Органические основные соли включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин). Должно быть понятно, что свободные кислоты обычно отличаются от их соответствующих солей физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в других аспектах соли эквивалентны их соответствующим свободным кислотам в целях настоящего изобретения.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с применением таких агентов, как (С1-4)алкилгалогениды, например, метил, этил, изопропил и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди(С1-4)алкилсульфаты, например, диметил, диэтил и диамилсульфаты; (С10-18)алкилгалогениды, например, децил, додецил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил(С1-4)алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Такие соли позволяют получать растворимые в воде и растворимые в масле соединения в соответствии с настоящим изобретением.
Ν-оксиды соединений в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены способами, известными специалистам в данной области. Например, Ν-оксиды могут быть получены обработкой неокисленной формы соединения окисляющим агентом (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, метахлорпероксибензойной кисло
- 33 013427 той или подобными) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галоидированном углеводороде, таком как дихлорметан) при температуре приблизительно 0°С. Альтернативно, Ν-оксиды соединений могут быть получены из Ν-оксида соответствующих исходных веществ.
Пролекарства соединений в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены модификацией заместителей соединений в соответствии с настоящим изобретением, которые затем превращаются ίη νίνο в другие заместители. Следует отметить, что во множестве случаев пролекарства сами по себе также входят в объем соединений в соответствии с настоящим изобретением. Например, пролекарства могут быть получены взаимодействием соединения с карбамилирующим агентом (например, 1,1ацилоксиалкилкарбонхлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или подобными) или ацилирующим агентом. Другие примеры способов получения пролекарств описаны у 8аи1шег е1 а1. (1994), ΒίοοΓβαηίο αηά МеФста1 Сйет181гу Ье11ег§, νο1. 4, р. 1985.
Защищенные производные соединений в соответствии с настоящим изобретением также могут быть получены. Примеры методик, применяемых для создания защитных групп и их удаления, описаны в Т.А. Сгееие, ΡΐΌ^Ιίη§ Сгоирк ίη Огдашс 8уЩ11е515. 3'1 ебНюю Ιοίιη АПеу & δοηκ, 1пс. 1999.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть получены или образованы во время осуществления способа в соответствии с настоящим изобретением, в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены перекристаллизацией из смеси водного/органического растворителей с использованием органических растворителей, таких как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
«Фармацевтически приемлемая соль» в данном описании охватывает любое соединение в соответствии с настоящим изобретением, которое применяют в виде соли, особенно если соль придает соединению улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой соединения или другой солью соединения. Фармацевтически приемлемая соль также может первоначально придавать желаемые фармакокинетические свойства соединению, которыми оно ранее не обладало, и даже может положительно влиять на фармакодинамику соединения в отношении его терапевтической активности в организме. Пример фармакокинетических свойств, на которые оказывается благоприятное влияние, включает способ, которым соединение транспортируется через мембраны клеток, который, в свою очередь, может непосредственно и положительно влиять на абсорбцию, распределение, биопревращение и выведение соединения. Хотя способ введения фармацевтической композиции является важным, и различные анатомические, физиологические и патологические факторы могут критически повлиять на биодоступность, растворимость соединения обычно зависит от характера конкретной его соли, в виде которой оно применяется. Специалисту в данной области будет понятно, что водный раствор соединения обеспечивает наиболее быструю абсорбцию соединения в организме подвергаемого лечению пациента, в то время как жировые растворы и суспензии, а также твердые дозированные формы, обеспечивают менее быструю абсорбцию соединения.
3. Показания к применению ингибиторов ΌΡΡ-ΐν
Полагают, что ΌΡΡ-ΐν способствует патологии и/или симптоматике ряда различных заболеваний, таким образом, что снижение активности ΌΡΡ-ΐν у пациента путем ингибирования может применяться для терапевтического воздействия на эти болезненные состояния. Примеры различных заболеваний, которые могут лечиться применением ингибиторов ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением, представлены в данном описании. Следует отметить, что другие заболевания, не входящие в перечисленные в данном описании, могут быть идентифицированы позднее, так как биологическая роль, которая ΌΡΡ-ΐν играет в различных путях, станет более понятной.
Одна группа показаний для терапевтического применения ингибиторов ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением включает профилактику и лечение диабета и ожирения, в частности, сахарного диабета 2 типа, диабетической дислипидемии, состояний нарушенной толерантности к глюкозе (1СТ), состояний нарушенных уровней глюкозы в плазме натощак (ГРС), метаболического ацидоза, кетоза, регулирования аппетита и ожирения.
Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением также могут применяться в качестве иммунодепрессантов (или лекарственных средств, подавляющих высвобождение цитокина) для лечения, среди прочих: отторжения трансплантированных органов; аутоиммунных заболеваний, таких как воспаление кишечника, рассеянный склероз и ревматоидный артрит; и для лечения СПИД.
Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением также могут применяться для лечения различных видов рака, включая рак груди, рак легких и рак простаты.
Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением также могут применяться для лечения дерматологических заболеваний, таких как псориаз, ревматоидный артрит (РА) и плоский лишай.
Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением также могут применяться для лечения бесплодия и аменореи.
Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением также могут применяться для модулирования расщепления различных цитокинов (стимулирующих кроветворные клетки), факторов роста и нейропептидов. Например, такие состояния часто возникают у пациентов с подавленной иммунной системой, например, вследствие химиотерапии и/или радиационной терапии при лечении рака.
- 34 013427
Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением также могут применяться для профилактики или снижения отщепления Ν-концевого Туг-А1а от фактора, высвобождающего гормон роста. Следовательно, эти ингибиторы могут применяться при лечении низкого роста вследствие дефицита гормона роста (карликовость) и способствовать СН-зависимому росту или повторному росту ткани.
Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением также могут применяться для воздействия на болезненные состояния, связанные с расщеплением нейропептидов и, таким образом, могут быть полезны для регулирования или нормализации неврологических расстройств.
При онкологических показаниях ингибиторы ΌΡΡ-ΐν могут применяться в сочетании с другими агентами для ингибирования нежелательной и неконтролируемой пролиферации клеток. Примеры других агентов против пролиферации клеток, которые могут применяться в сочетании с ингибиторами ΌΡΡΐν в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются ими, ретиноевую кислоту и ее производные, 2-метоксиэстрадиол, АN6IΟ8ТАТIN™ белок, ЕМОО8ТАТГЫ™ белок, сурамин, скваламин, ингибитор ткани на основе металлопротеиназы-ΐ, ингибитор ткани на основе металлопротеиназы-2, ингибитор-1 активатора плазминогена, ингибитор-2 активатора плазминогена, ингибитор производный из хряща, паклитаксел, тромбоцитный фактор 4, сульфат протамина (клупеин), сульфированные производные хитина (полученные из панциря королевского краба), сульфированный комплекс полисахарида и пептидогликана (§р-рд), стауроспорин, модуляторы метаболизма матрикса, включая, например, аналоги пролина (1-азетидин-2-карбоновую кислоту (ЬАСА)), цисгидроксипролин, ά,1-3,4дегидропролин, тиапролин, фумарат бета-аминопропионитрила, 4-пропил-5-(4-пиридинил)-2(3Н)оксазолон, метотрексат, митоксантрон, гепарин, интерфероны, 2 макроглобулиновую сыворотку, шимп3, химостатин, тетрадекасульфат бета-циклодекстрина, эпонемицин; фумагиллин, тиомалат золота натрия, ά-пеницилламин (ΡΌΡΤ), бета-1-антиколлагеназную сыворотку, альфа2-антиплазмин, бисантрен, динатрий лобензарит, динатрий н-2-карбоксифенил-4-хлороантронилиновую кислоту или «ССА», талидомид; ангиостатический стероид, карбоксиаминоимидазол; ингибиторы металлопротеиназы, такие как ВВ94. Другие антиангиогенезные агенты, которые могут применяться, включают антитела, предпочтительно, моноклональные антитела против этих ангиогенных факторов роста: ЬРСР, аРСР, РСР-5, изоформы νΕΟΡ, УЕ6Р-С, НСР/8Р и Апд-1/Апд-2. Реггага Ν. апб А1На1о, К. С11шса1 аррИсаНоп оГ апдюдешс дго\\111 ГасЮг5 апб 111ей тЫЬПоге (1999) №11иге МеФсте 5:1359-1364.
4. Композиции, содержащие ингибиторы ΌΡΡ-ΐν
Широкий спектр композиций и способов введения может применяться для ингибиторов ΌΌΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением. Такие композиции могут включать, в дополнение к ингибиторам ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением, обычные фармацевтические эксципиенты и другие обычные, фармацевтически неактивные агенты. Кроме того, композиции могут включать активные агенты в дополнение к ингибиторам ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением. Такие дополнительные активные агенты могут включать дополнительные соединения в соответствии с настоящим изобретением и/или один или более фармацевтически активных агентов.
Композиции могут быть в газообразной, жидкой, полужидкой или твердой форме, приготовленные методом, подходящим для применяемого способа введения. Для перорального введения обычно используют капсулы и таблетки. Для парентерального введения обычно применяется восстановление лиофилизированного порошка, полученного, как описано ниже.
Композиции, содержащие ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением, могут вводиться или совместно вводиться перорально, парентерально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, чрезкожно, подъязычно, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, липосомально, ингаляцией, вагинально, внутриглазно, местно (например, посредством катетера или стента), подкожно, интраадипозально, внутрисуставно или интратекально. Соединения и/или композиции в соответствии с настоящим изобретением также могут вводиться или совместно вводиться в дозированных формах замедленного высвобождения.
Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν и композиции, включающие их, могут вводиться или совместно вводиться в любой подходящей дозированной форме. Совместное введение в контексте настоящего изобретения означает введение более одного терапевтического агента, один из которых является ингибитором ΌΡΡ-ΐν, в ходе координированного лечения для достижения улучшенного исхода болезни. Такое совместное введение также может иметь одинаковое протяжение во времени, то есть проходить в течение совпадающих периодов времени.
Растворы или суспензии, применяемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного введения, могут необязательно включать один или более следующих компонентов: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, жирное масло, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; противомикробные агенты, такие как бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ΈΌΤΛ); буферы, такие как ацетаты, цитраты и фосфаты; агенты для достижения тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза, и агенты для достижения кислотности или щелочности композиции, такие как подщелачивающие или подкисляющие агенты или буферы, такие как карбонаты, бикарбонаты, фосфаты, хлористо
- 35 013427 водородная кислота и органические кислоты, такие как уксусная и лимонная кислота. Парентеральные препараты необязательно могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы с однократной или многократными дозами, сделанные из стекла, пластика или другого подходящего материала.
Если ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют недостаточную растворимость, могут быть использованы методы солюбилизации соединений. Такие методы известны специалистам в данной области и включают, но не ограничиваются ими, применение сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), применение поверхностно-активных веществ, таких как ΤΨΕΕΝ, или растворение в водном бикарбонате натрия. Производные соединений, таких как пролекарства в соответствии с настоящим изобретением, могут быть использованы для получения эффективных фармацевтических композиций.
При смешивании или добавлении ингибиторов ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением в композицию может быть получен раствор, суспензия, эмульсия или подобные формы. Форма полученной композиции зависит от множества факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективная концентрация, необходимая для облегчения подвергаемого лечению заболевания, может быть определена эмпирически.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением необязательно предназначены для введения человеку и животным в единичных дозированных формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, сухие порошки для ингаляторов, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, и пероральные растворы или суспензии, и эмульсии масло-вода, содержащие подходящие количества соединений, особенно фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно соли натрия. Фармацевтически терапевтически активные соединения и их производные обычно готовят и вводят в единичных дозированных формах или многократных дозированных формах. Единичные дозированные формы в данном описании относятся к физически раздельным единицам, подходящим для человека и животных, и упакованным индивидуально, как известно в данной области. Каждая единичная доза содержит предопределенное количество терапевтически активного соединения, достаточное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем, наполнителем или разбавителем. Примеры единичных дозированных форм включают ампулы и шприцы, индивидуально упакованные таблетки или капсулы. Единичные дозированные формы могут вводиться долями или многократно. Многократные дозированные формы представляют собой множество идентичных единичных дозированных форм, упакованных в один контейнер, вводимых в виде отдельных единичных дозированных форм. Примеры многократных дозированных форм включают флаконы, баночки с таблетками или капсулами, пинтовые или галлоновые бутылки. Следовательно, многократная дозированная форма представляет собой множество единичных доз, которые не разделены в упаковке.
В дополнение к одному или более ингибиторам ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением композиция может содержать: разбавитель, такой как лактоза, сахароза, фосфат дикальция или карбоксиметилцеллюлоза; лубрикант, такой как стеарат магния, стеарат кальция и тальк; и связующий агент, такой как крахмал, природные смолы, такие как аравийская камедь, желатин, глюкозу, мелассу, поливинилпирролидин, целлюлозы и их производные, повидон, кроссповидоны и другие подобные связующие агенты, известные специалистам в данной области. Жидкие фармацевтические композиции для введения могут быть приготовлены, например, растворением, диспергированием или другим смешиванием активного соединения, определенного выше, и необязательного фармацевтического адъюванта в носителе, таком как, например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, гликоли, этанол и подобные, с получением раствора или суспензии. При желании вводимая фармацевтическая композиция также может содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты, эмульгирующие агенты или солюбилизирующие агенты, рН буферные агенты и подобные, например, ацетат, цитрат натрия, производные циклодекстрина, сорбитмонолаурат, триэтаноламинацетат натрия, олеат триэтаноламина и другие подобные агенты. Современные методы получения таких дозированных форм известны в данной области или очевидны специалистам в данной области; например, см. Кет1ид1ои'8 Ρйа^тасеиί^са1 8с1еисе§, Маск ΡυόΙίδΗίηβ Сотраиу, Еайои, Ρа., 15'1' Ебкюи, 1975. Вводимые композиции или лекарственные формы в любом случае содержат достаточное количество ингибитора ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением для снижения активности ΌΡΡ-ΐν ш ν^νо, тем самым, обеспечивая лечение болезненного состояния у пациента.
Дозированные формы композиций могут необязательно содержать один или более ингибиторов ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением в количестве от 0,005 до 100% (мас./мас.), где остаток включает дополнительные вещества, такие как описано в данном описании. Для перорального введения фармацевтически приемлемая композиция может необязательно содержать один или более обычно применяемых эксципиентов, таких как, например, фармацевтической чистоты маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, производные целлюлозы, кросскармеллоза натрия, глюкоза, сахароза, карбонат магния, сахарин натрия, тальк. Такие композиции включают растворы, суспензии, таблетки, капсулы, порошки, сухие порошки для ингаляторов и композиции замедленного высвобождения, такие как, но, не ограничиваясь ими, имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки, и биоразлагаемые биосовместимые полимеры, такие как коллаген, этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кисло
- 36 013427 та, полиортоэфиры, полимолочная кислота и другие. Способы получения таких композиций известны специалистам в данной области. Композиции могут необязательно содержать 0,01-100% (мас./мас.) одного или более ингибиторов ΌΡΡ-ΐν, необязательно 0,1-95% и необязательно 1-95%.
Соли, предпочтительно соли натрия, ингибиторов ΌΡΡ-ΐν могут быть получены с использованием носителей, которые защищают соединение от быстрого выведения из организма, таких как композиции или покрытия с замедленным высвобождением. Композиции также могут включать другие активные соединения с получением желаемых сочетаний свойств.
А. Композиции для перорального введения
Пероральные фармацевтические дозированные формы могут быть твердыми, гелями или жидкими. Примеры твердых дозированных форм включают, но не ограничиваются ими, таблетки, капсулы, гранулы и объемные порошки. Более конкретные примеры пероральных таблеток включают прессованные, жевательные пастилки и таблетки, которые могут иметь энтеросолюбильную оболочку, сахарную оболочку или пленочную оболочку. Примеры капсул включают твердые или мягкие желатиновые капсулы. Гранулы и порошки могут быть представлены в нешипучих или шипучих формах. Каждая из них может быть объединена с другими ингредиентами, известными специалистам в данной области.
В определенных вариантах ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением представлены в твердых дозированных формах, предпочтительно капсулах или таблетках. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и подобные могут необязательно содержать один или более следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующий агент; разбавитель; дезинтегрант; лубрикант, глидант; подсластитель и флаворант.
Примеры связующих агентов, которые применяются, включают, но не ограничиваются ими, микрокристаллическую целлюлозу, трагакант, раствор глюкозы, клейкое вещество акации, раствор желатина, сахарозу и крахмальную пасту.
Примеры лубрикантов, которые применяются, включают, но не ограничиваются ими, тальк, крахмал, стеарат магния или кальция, ликоподий и стеариновую кислоту.
Примеры разбавителей, которые могут применяться, включают, но не ограничиваются ими, лактозу, сахарозу, крахмал, каолин, соль, маннит и фосфат дикальция.
Примеры глидантов, которые могут применяться, включают, но не ограничиваются ими, коллоидную двуокись кремния.
Примеры дезинтегрантов, которые могут применяться, включают, но не ограничиваются ими, кросскармеллозу натрия, гликолят натрия крахмала, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, бентонит, метилцеллюлозу, агар и карбоксиметилцеллюлозу.
Примеры красителей, которые могут применяться, включают, но не ограничиваются ими, любые одобренные сертифицированные растворимые в воде ΡΌ и С красители, их смеси; и нерастворимые в воде ΡΌ и С красители, суспендированные в гидрате оксида алюминия.
Примеры подсластителей, которые могут применяться, включают, но не ограничиваются ими, сахарозу, лактозу, маннит и искусственные подсластители, такие как цикламат натрия и сахарин, и любое количество высушенных распылением вкусовых добавок.
Примеры флаворантов, которые применяются, включают, но не ограничиваются ими, природные флаворанты, экстрагированные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые дают приятные вкусовые ощущения, такие как, но, не ограничиваясь ими, перечная мята и метилсалицилат.
Примеры смачивающих агентов, которые применяются, включают, но не ограничиваются ими, моностеарат пропиленгликоля, моноолеат сорбита, монолаурат диэтиленгликоля и лауриловый эфир полиоксиэтилена.
Примеры противорвотных оболочек, которые применяются, включают, но не ограничиваются ими, жирные кислоты, жиры, воски, шеллак, аммонированный шеллак и фталаты ацетата целлюлозы.
Примеры пленочных оболочек, которые применяются, включают, но не ограничиваются ими, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиэтиленгликоль 4000 и фталат ацетата целлюлозы.
Если желательно пероральное введение, соль соединения может необязательно быть представлена в композиции, которая защищает ее от кислой среды желудка. Например, композиция может быть приготовлена в энтеросолюбильной оболочке, которая сохраняет ее целостность в желудке и высвобождает активное соединение в кишечнике. Композиция также может быть приготовлена в сочетании с антацидом или другими подобными ингредиентами.
Если дозированная форма представляет собой капсулу, она может необязательно дополнительно содержать жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, единичные дозированные формы могут необязательно дополнительно содержать различные другие материалы, которые модифицируют физическую форму дозированной единицы, например, оболочки из сахара или другие энтеросолюбильные агенты.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут вводиться в виде компонента эликсира, суспензии, сиропа, вафли, посыпки, жевательной резинки или подобной формы. Сироп может
- 37 013427 необязательно содержать, в дополнение к активному соединению, сахарозу в качестве подсластителя, и определенные консерванты, красители и флаворанты.
Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением также могут быть смешаны с другими активными веществами, которые не ухудшают желаемое действие, или с материалами, которые дополняют желаемое действие, такими как антациды, блокаторы Н2 и мочегонные средства. Например, если соединение применяют для лечения астмы или гипертензии, оно может применяться с другими бронходилататорами и антигипертензивными агентами, соответственно.
Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут быть включены в таблетки, содержащие ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются ими, связующие агенты, лубриканты, разбавители, дезинтегранты, красители, флаворанты и смачивающие агенты. Таблетки с энтеросолюбильными оболочками, благодаря указанным оболочкам, являются стойкими к воздействию кислоты желудка и растворяются или распадаются в нейтральной или щелочной среде кишечника. Таблетки с сахарной оболочкой могут представлять собой прессованные таблетки, на которые нанесены различные слои фармацевтически приемлемых веществ. Таблетки с пленочной оболочкой могут представлять собой прессованные таблетки, которые покрыты полимерами или другими подходящими оболочками. Многократно прессованные таблетки могут представлять собой прессованные таблетки, полученные в более чем одном цикле прессования с использованием фармацевтически приемлемых веществ, указанных выше. Красители также могут применяться в таблетках. Флаворанты и подсластители могут применяться в таблетках, они особенно полезны при приготовлении жевательных таблеток и пастилок.
Примеры жидких пероральных дозированных форм, которые применяются, включают, но не ограничиваются ими, водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстанавливаемые из нешипучих гранул, и шипучие препараты, восстанавливаемые из шипучих гранул.
Примеры водных растворов, которые применяются, включают, но не ограничиваются ими, эликсиры и сиропы. В данном описании эликсир означает прозрачные, подслащенные, водно-спиртовые препараты. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут применяться в эликсирах, включают, но не ограничиваются ими, растворители. Конкретные примеры растворителей, которые можно использовать, включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. В данном описании сироп означает концентрированный водный раствор сахара, например, сахарозы. Сиропы необязательно могут содержать консервант.
Эмульсии означают двухфазные системы, в которых одна жидкость диспергирована в виде небольших капель в другой жидкости. Эмульсии могут необязательно представлять собой «масло в воде» или «вода в масле» эмульсии. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые применяются в эмульсиях, включают, но не ограничиваются ими, неводные жидкости, эмульгирующие агенты и консерванты.
Примеры фармацевтически приемлемых веществ, которые могут применяться в нещипучих гранулах, восстанавливаемых в виде жидкой пероральной дозированной формы, включают разбавители, подсластители и смачивающие агенты.
Примеры фармацевтически приемлемых веществ, которые могут применяться в шипучих гранулах, восстанавливаемых в виде жидкой пероральной дозированной формы, включают органические добавки и источник двуокиси углерода.
В указанных выше дозированных формах могут необязательно применяться красители и флаворанты.
Конкретные примеры применяемых консервантов включают глицерин, метил- и пропилпарабен, бензойную добавку, бензоат натрия и спирт.
Конкретные примеры неводных жидкостей, применяемых в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло.
Конкретные примеры применяемых эмульгирующих агентов включают желатин, аравийскую камедь, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как сорбитмоноолеат полиоксиэтилена.
Конкретные примеры применяемых суспендирующих агентов включают карбоксиметилцеллюлозу натрия, пектин, трагакант, Vеедит и аравийскую камедь. Разбавитель включают лактозу и сахарозу. Подсластители включают сахарозу, сиропы, глицерин и искусственные подсластители, такие как цикламат натрия и сахарин.
Конкретные примеры применяемых смачивающих агентов включают моностеарат пропиленгликоля, сорбитмоноолеат, монолаурат диэтиленгликоля и лауриловый эфир полиоксиэтилена.
Конкретные примеры применяемых органических кислот включают лимонную и винную кислоту.
Источники двуокиси углерода, применяемые в шипучих композициях, включают бикарбонат натрия и карбонат натрия. Красители включают любые одобренные сертифицированные растворимые в воде ΡΌ и С красители и их смеси.
Конкретные примеры применяемых флаворантов включают природные флаворанты, экстрагированные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые дают приятные вку
- 38 013427 совые ощущения.
Для получения твердой дозированной формы раствор или суспензию, например, в попиленкарбонате, растительном масле или триглицеридах, предпочтительно инкапсулируют в желатиновую капсулу. Такие растворы, их приготовление и инкапсулирование, описаны в патентах США №№ 4328245; 4409239 и 4410545. Для получения жидкой дозированной формы раствор, например, в полиэтиленгликоле, может быть разбавлен достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например, водой, для легкого отмеривания при применении.
Альтернативно, жидкие и полутвердые пероральные дозированные формы могут быть получены растворением или диспергированием активного соединения или соли в растительных маслах, гликолях, триглицеридах, сложных эфирах пропиленгликоля (например, пропиленкарбонате) и других подобных носителях, и инкапсулированием этих растворов или суспензий в твердые или мягкие желатиновые капсулы. Другие полезные дозированные формы композиций включают описанные в патентах США №№ Ке 28819 и 4358603.
В. Инъекции, растворы и эмульсии
Настоящее изобретение также относится к композициям, предназначенным для введения ингибиторов ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением парентеральным путем, обычно характеризуемым инъекциями, подкожными, внутримышечными или внутривенными. Инъекции могут быть приготовлены в любой обычно форме, например, в виде жидких растворов или суспензий, твердых форм, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед введением, или эмульсий.
Примеры эксципиентов, которые можно использовать для инъекций в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются ими, воду, физиологический раствор, декстрозу, глицерин или этанол. Композиции для инъекций также могут необязательно включать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН буферные агенты, стабилизаторы, усилители растворимости и другие подобные агенты, такие как, например, ацетат натрия, сорбитмонолаурат, олеат триэтаноламина и циклодекстрины. Имплантация систем замедленного высвобождения или отложенного высвобождения, таких, которые обеспечивают постоянный уровень дозирования (см., например, патент США № 3710795), также рассматривается в настоящем изобретении. Процент активного соединения, содержащегося в таких парентеральных композициях, в большой степени зависит от их конкретной природы, а также от активности соединения и нужд пациента.
Парентеральное введение композиций включает внутривенное, подкожное и внутримышечное введение. Препараты для парентерального введения включают стерильные растворы, готовые для инъекций, стерильные сухие растворимые продукты, такие как лиофилизированные порошки, описанные ниже, готовые к соединению с растворителем непосредственно перед применением, включая подкожные таблетки, стерильные суспензии, готовые для инъекций, стерильные сухие нерастворимые продукты, готовые к соединению с носителем непосредственно перед применением, и стерильные эмульсии. Растворы могут быть либо водными, либо неводными.
При внутривенном введении примеры подходящих носителей включают, но не ограничиваются ими, физиологический раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор (ΡΒ8) и растворы, содержащие загущающие и солюбилизирующие агенты, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль и их смеси.
Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые необязательно могут применяться в парентеральных дозированных формах, включают, но не ограничиваются ими, водные носители, не водные носители, противомикробные агенты, изотонические агенты, буферы, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, эмульгирующие агенты, комплексообразующие или хелатирующие агенты и другие фармацевтически приемлемые вещества.
Примеры необязательно применяемых водных носителей включают хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, изотоническую декстрозу для инъекций, стерильную воду для инъекций, декстрозу и лактированный раствор Рингера для инъекций.
Примеры необязательно применяемых неводных носителей включают жирные масла растительного происхождения, хлопковое масло, кукурузное масло, конопляное масло и арахисовое масло.
К парентеральным препаратам могут быть добавлены противомикробные агенты в бактериостатических или фунгистатических концентрациях, особенно если препараты упакованы в контейнеры с многократными дозами и, таким образом, разработаны для хранения и отбора множества аликвот. Примеры применяемых противомикробных агентов включают фенолы или крезолы, ртутные соединения, бензиловый спирт, хлорбутанол, метиловый и пропиловый эфиры п-гидроксибензойной кислоты, тимерозал, хлорид бензалкония и хлорид бензетония.
Примеры применяемых изотонических агентов включают хлорид натрия и декстрозу. Примеры применяемых буферов включают фосфат и цитрат. Примеры применяемых антиоксидантов включают бисульфат натрия. Примеры применяемых местных анестетиков включают гидрохлорид прокаина. Примеры применяемых суспендирующих и диспергирующих агентов включают карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Примеры применяемых эмульгирую
- 39 013427 щих агентов включают полисорбат 80 (ΤνΕΕΝ 80). Примеры комплексообразующих или хелатирующих агентов ионов металла включают ΕΌΤΑ.
Фармацевтические носители также могут необязательно включать этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль для смешиваемых с водой носителей, и гидроксид натрия, хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту или молочную кислоту для доведения рН.
Концентрация ингибитора ΌΡΡ-ΐν в парентеральной композиции может быть доведена таким образом, чтобы инъекция содержала фармацевтически эффективное количество, достаточное для получения желаемого фармакологического эффекта. Точная концентрация ингибитора ΌΡΡ-ΐν и/или применяемая дозировка зависит от возраста, массы и состояния пациента или животного, как это принято в данной области.
Единичные дозированные парентеральные препараты могут быть упакованы в ампулы, флаконы или шприц с иглой. Все препараты для парентерального введения должны быть стерильными, как это принято и практикуется в данной области.
Инъекции могут быть разработаны для местного и системного введения. Обычно терапевтически эффективная доза включает концентрацию по крайней мере от около 0,1 до около 90% мас./мас. предпочтительно более 1% мас./мас. ингибитора ΌΡΡ-ΐν к подвергаемой лечению ткани. Ингибитор ΌΡΡ-ΐν может вводиться однократно или может быть разделен на несколько меньших доз для введения через определенные интервалы времени. Понятно, что точная дозировка и продолжительность лечения зависит от места, в которое композиция вводится парентерально, носителя и других факторов, которые могут быть эмпирически определены с применением известных протоколов тестирования, или экстраполяцией данных тестирования ίη νίίΓΟ или ίη νίνο. Необходимо отметить, что концентрации и дозировка также зависят от возраста подвергаемого лечению пациента. Также должно быть понятно, что для любого конкретного пациента может быть необходимо определение конкретного режима дозирования в течение времени, согласно индивидуальным потребностям и профессиональному опыту специалиста, вводящего или наблюдающего за введением композиций. Следовательно, представленные в данном описании концентрации являются примерными и не должны ограничивать объем или практику заявленных в формуле изобретения композиций.
Ингибитор ΌΡΡ-ΐν необязательно может быть суспендирован в очень тонко измельченной или другой подходящей форме, или может быть модифицирован с получением более растворимого активного продукта или с получением пролекарства. Форма полученной смеси зависит от множества факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективная концентрация должна быть достаточной для облегчения симптомов болезненного состояния, она может быть определена эмпирически.
С. Лиофилизированные порошки
Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением также могут быть получены в виде лиофилизированных порошков, которые могут быть восстановлены для введения в виде растворов, эмульсий и других смесей. Лиофилизированные порошки также могут быть приготовлены в виде твердых веществ или гелей.
Стерильные лиофилизированные порошки могут быть получены растворением соединения в буферном растворе фосфата натрия, содержащем декстрозу или другой подходящий эксципиент. Дальнейшая стерильная фильтрация раствора с последующей лиофилизацией в стандартных условиях, известных специалисту в данной области, дает желаемую композицию. Коротко, лиофилизированный порошок необязательно может быть получен растворением декстрозы, сорбита, фруктозы, кукурузного сиропа, ксилита, глицерина, глюкозы, сахарозы или другого подходящего агента, около 1-20%, предпочтительно от около 5 до 15%, в подходящем буфере, таком как цитрат, фосфат натрия или калия и другой подобный буфер, известный специалисту в данной области, обычно с рН около нейтрального. Затем к полученной смеси добавляют ингибитор ΌΡΡ-ΐν, предпочтительно при комнатной температуре, более предпочтительно при температуре около 30-35°С, и перемешивают до растворения. Полученную смесь разбавляют добавлением буфера до желаемой концентрации. Полученную смесь фильтруют в стерильных условиях или обрабатывают для удаления частиц и для обеспечения стерильности, и распределяют во флаконы для лиофилизации. Каждый флакон может содержать однократную дозу или многократную дозу ингибитора ΌΡΡ-ΐν.
Ό. Местное введение
Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением также могут вводиться в виде смесей для местного применения. Местные смеси могут применяться для местного и системного введения. Полученная смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или подобную форму, и приготовлена в виде кремов, гелей, мазей, эмульсий, растворов, эликсиров, лосьонов, суспензий, тинктур, паст, пен, аэрозолей, спринцовок, спреев, суппозиториев, повязок, кожных пластырей или любых других композиций, подходящих для местного введения.
Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν могут быть приготовлены в виде аэрозолей для местного применения, например в виде ингаляций (см. патенты США №№ 4044126, 4414209 и 4364923, в которых описаны аэрозоли для доставки стероидов, применяемых для лечения воспалительных заболеваний, в частности, астмы).
- 40 013427
Такие композиции для введения в дыхательные пути могут быть в виде аэрозоля или раствора для распылителя, или в виде тонкоизмельченного порошка для вдувания, в чистом виде или в сочетании с инертным носителем, таким как лактоза. В таком случае частицы композиции обычно имеют диаметр менее 50 мкм, предпочтительно менее 10 мкм.
Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν также могут быть приготовлены для местного введения, например, для местного введения на кожу и слизистые мембраны, такие как в глазу, в виде гелей, кремов и лосьонов, и для введения в глаз или для интрацистернального введения или внутрипозвоночного введения. Местное введение включает чрезкожную доставку, а также введение в глаз или слизистую, или лечение ингаляциями. Также могут вводиться назальные растворы ингибитора ΌΡΡ-ΐν, в чистом виде или в сочетании с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Е. Композиции для других путей введения
В зависимости от подвергаемого лечению болезненного состояния могут применяться другие пути введения, такие как местное нанесение, чрезкожные пластыри и ректальное введение. Например, фармацевтические дозированные формы для ректального введения включают ректальные суппозитории, капсулы и таблетки для системного действия. Ректальные суппозитории в данном описании означают твердые предметы для введения в прямую кишку, которые плавятся или размягчаются при температуре тела, высвобождая один или более фармакологически или терапевтически активных ингредиентов. Фармацевтически приемлемые вещества, применяемые в ректальных суппозиториях, включают наполнители или носители и агенты для повышения температуры плавления. Примеры основ включают масло какао (теоброминовое масло), глицерин-желатин, карбовоск, (полиоксиэтиленгликоль) и подходящие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот. Могут применяться сочетания различных основ. Агенты для повышения температуры плавления суппозиториев включают спермацет и воск. Ректальные суппозитории могут быть получены методом прессования или плавления. Обычная масса ректального суппозитория составляет от около 2 до 3 г. Таблетки и капсулы для ректального введения могут быть получены с применением тех же фармацевтически приемлемых веществ и теми же методами, как и композиции для пе рорального введения.
Р. Примеры композиций
Далее представлены конкретные примеры пероральной, внутривенной композиции и таблетки, которые необязательно могут применяться для соединений в соответствии с настоящим изобретением. Следует отметить, что эти формы композиций могут изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения и показаний, для которых применяется композиция.
Пероральная композиция
Соединение в соответствии с настоящим изобретением 10-100 мг
Моногидрат лимонной кислоты 105 мг
Гидроксид натрия мг
Вкусовая добавка
Вода
Внутривенная композиция
Соединение в соответствии с настоящим 0,1-10 мг до 100 мл изобретением
Моногидрат декстрозы
Моногидрат лимонной кислоты
Гидроксид натрия до получения изотоничности 1,05 мг
0,18 мг
Вода для инъекций
Таблетка
Соединение в соответствии с настоящим изобретением до 1,0 мл
1%
Микрокристаллическая целлюлоза
73%
Стеариновая кислота
25%
1%
Коллоидная двуокись кремния
5. Наборы, содержащие ингибиторы ΌΡΡ-ΐν
Настоящее изобретение также относится к наборам и другим промышленным изделиям для лечения заболеваний, связанных с ΌΡΡ-ΐν. Следует отметить, что заболевания охватывают все состояния, при которых ΌΡΡ-ΐν обладает действием, которое влияет на патологию и/или симптоматику состояния.
В одном варианте осуществления представлен набор, который включает композицию, содержащую по крайней мере один ингибитор ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с инструкциями. В инструкциях может быть указано болезненное состояние для которого предназначена ком- 41 013427 позиция, информация по хранению, информация по дозированию и/или инструкции по введению композиции. Набор также может содержать упаковочные материалы. Упаковочный материал может включать контейнер для хранения композиции. Набор также может необязательно содержать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может содержать композицию в однократной или многократной дозированной форме.
В другом варианте осуществления представлено промышленное изделие, которое содержит композицию, включающую по крайней мере один ингибитор ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с упаковочными материалами. Упаковочный материал может включать контейнер для хранения композиции. Контейнер может необязательно содержать этикетку, на которой указано болезненное состояние, для которого предназначена композиция, информацию по хранению, информацию по дозированию и/или инструкцию по введению композиции. Набор также может необязательно содержать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может содержать композицию в однократной или многократной дозированной форме.
Следует отметить, что упаковочный материал, применяемый в наборах и промышленных изделиях в соответствии с настоящим изобретением, может представлять собой множество отдельных контейнеров, таких как отделенная баночка или отделенный пакет из фольги. Контейнер может иметь любую подходящую форму или форму, известную в данной области, которую делают из фармацевтически приемлемого материала, например, форму бумажной или картонной коробки, стеклянной или пластиковой баночки или бутылки, многократно герметично закрывающегося пакета (например, для хранения или «добавления» таблеток для помещения в другой контейнер) или блистера с отдельными дозами для вскрытия упаковки в соответствии с терапевтическим расписанием. Вид применяемого контейнера зависит от конкретной дозированной формы, например, обычная картонная коробка, как правило, не применяется для хранения жидкой суспензии. Вероятно, что более одного контейнера может применяться вместе в одной упаковке для разделения единичных дозированных форм. Например, таблетки могут содержаться в банке, которая, в свою очередь, упакована в коробку. Обычно набор включает инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора является особенно преимущественной, если отдельные компоненты предпочтительно вводятся в различных дозированных формах (например, пероральной, местной, чрезкожной и парентеральной), вводятся с различными интервалами дозирования, или если титрование отдельных компонентов комбинации желательно для лечащего терапевта.
Одним из конкретных примеров набора в соответствии с настоящим изобретением является так называемый блистер. Блистеры хорошо известны в индустрии упаковки и широко применяются для упаковки фармацевтических единичных дозированных форм (таблеток, капсул и подобных). Блистеры обычно состоят из пластины относительно жесткого материала, покрытого фольгой из предпочтительно прозрачного пластического материала. Во время процесса упаковки в пластиковой фольге образуются углубления. Углубления имеют размер и форму конкретных пакуемых таблеток или капсул, или могут иметь размер и форму, приспособленные для множества пакуемых таблеток и/или капсул. Затем таблетки или капсулы помещают в углубления и пластину из относительно жесткого материала спаивают с пластиковой фольгой на поверхности фольги, которая является противоположной направлению, в котором выдавлены углубления. В результате таблетки или капсулы индивидуально запечатаны или вместе запечатаны, при желании, в углубления между пластиковой фольгой и пластиной. Предпочтительно прочность пластины такова, что таблетки или капсулы могут быть вынуты из блистера вручную, надавливая на углубления, с получением отверстия в пластине в месте углубления. Затем таблетка или капсула может быть вынута через указанное отверстие.
Другим конкретным вариантом набора является дозатор, разработанный для одновременного высвобождения суточной дозы в порядке ее предполагаемого применения. Предпочтительно, дозатор оборудован памятью, чтобы в еще большей степени способствовать соответствию режиму. Примером такой памяти является механический счетчик, который указывает количество отпущенных суточных доз. Другим примером такой памяти является микрочип на батарейках с жидкокристаллическим экраном или звуковой сигнал, который, например, выводит дату отпуска последней суточной дозы и/или напоминает о необходимости получения следующей дозы.
Примеры
1. Получение ингибиторов ΌΡΡ-ΐν
Различные способы могут быть разработаны для синтеза соединений в соответствии с настоящим изобретением. Типичные способы синтеза соединений представлены в примерах. Следует отметить, однако, что соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть синтезированы другими способами синтеза, которые могут быть изобретены другими.
Понятно, что определенные соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют атомы со связями с другими атомами, которые придают определенную стереохимию соединению (например, хиральные центры). Понятно, что синтез соединений в соответствии с настоящим изобретением может дать смеси различных стереоизомеров (энантиомеров, диастереомеров). Если не указана конкретная стереохимия, указанное соединение включает все различные возможные стереоизомеры.
Различные методы разделения смесей различных стереоизомеров известны в данной области. На
- 42 013427 пример, рацемическая смесь соединения может быть подвергнута взаимодействию с оптически активным разделяющим агентом с получением пары диастереоизомерных соединений. Затем диастереомеры могут быть разделены для выделения оптически чистых энантиомеров. Для разделения энантиомеров также могут использоваться диссоциируемые комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереомеры обычно имеют в достаточной степени различные физические свойства (например, температуру плавления, температуру кипения, растворимость, реакционноспособность и т.д.), чтобы они могли быть легко разделимы с получением преимуществ таких различий. Например, диастереомеры обычно могут быть разделены хроматографией или методами разделения/растворения на основе различий в растворимости. Более подробное описание методов, которые можно использовать для разделения стереоизомеров соединений из рацемических смесей, могут быть найдены в 1еап 1асцис5 Апйге Со11с1 8атие1 Н. ^йеп, Епапйотегк, Касета1е5 апй КекоМопк, 1ойп \УПеу & 8опк, 1пс. (1981).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть получены в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли взаимодействием свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть получены взаимодействием свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей соединений, перечислены в разделе определений данного описания. Альтернативно, соли соединений могут быть получены с использованием солей исходных веществ или промежуточных соединений.
Свободная кислота или свободное основание соединений могут быть получены из соответствующих основно-аддитивных солей или кислотно-аддитивных солей. Например, соединение в виде кислотно-аддитивной соли может быть превращено в соответствующее свободное основание обработкой подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и подобными). Соединение в виде основно-аддитивной соли может быть превращено в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.д.).
Ν-оксиды соединений в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены способами, известными специалистам в данной области. Например, Ν-оксиды могут быть получены обработкой неокисленной формы соединения окисляющим агентом (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, метахлорпербензойной кислотой или подобными) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галоидированном углеводороде, таком как дихлорметан) при температуре приблизительно 0°С. Альтернативно, Ν-оксиды соединений могут быть получены из Ν-оксида соответствующего исходного соединения.
Соединения в неокисленной форме могут быть получены из Ν-оксидов соединений обработкой восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом или подобными) в подходящем органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или подобных) при температуре от 0 до 80°С.
Производные пролекарства соединений могут быть получены способами, известными специалистам в данной области (например, более подробно см. в 8аи1шег е1 а1. (1994), Вюогдашс апй Мейюта1 Сйетщ1гу Ьейегк, ^1. 4, р. 1985). Например, подходящие пролекарства могут быть получены взаимодействием немодифицированного соединения с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1ацилоксиалкилкарбонохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или подобными).
Защищенные производные соединений могут быть получены способами, известными специалистам в данной области. Подробное описание методов, применяемых для создания защитных групп и их снятия, представлено в Т.^. Сгеепе, Ρ^οΐссΐ^ηд Сгоирк ш Огдашс 8упШе518, 3'1 еййюп, 1ойп ^йеу & 8опк, 1пс. 1999.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены или образованы в способе в соответствии с настоящим изобретением в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены перекристаллизацией из смеси водного/органического растворителей с использованием органических растворителей, таких как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут быть получены в виде их отдельных стереоизомеров взаимодействием рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с получением пары диастереоизомерных соединений, разделением диастереомеров и выделением оптически чистого энантиомера. Хотя разделение энантиомеров можно проводить с использованием ковалентных диастереомерных производных соединений, предпочтительны диссоциируемые комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереомеры имеют различные физические свойства (например, температуру плавления, температуру кипения, растворимость, реакционноспособность и т.д.), и могут быть легко разделены с получением преимуществ таких различий. Диастереомеры могут быть разделены хроматографией или предпочтительно методами разделения/растворения на основе различий в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем выделяют
- 43 013427 вместе с разделяющим агентом любыми практическими средствами, которые не дадут рацемизации. Более подробное описание методов, которые можно использовать для разделения стереоизомеров соединений из рацемических смесей могут быть найдены в 1еап 1асс.|ие5 Апбге Со11е!, 8атие1 Н. ^11еп, Епапйотегк, Касета1е5 апб КекоШопк, ЛоНп \УПеу & 8опк, 1пс. (1981).
В данном описании символы и условные обозначения, используемые в способах, схемах и примерах, соответствуют тем, которые используются в современной научной литературе, например в 1оита1 о! Не Атепсап 8ос1е1у или 1оита1 о! В1о1од1са1 Сйет181гу. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные аббревиатуры используются для обозначения остатков аминокислот, которые, как принято, имеют Ьконфигурацию, если не указано иное. Если не указано иное, все исходные соединения получают из коммерческих источников и используют без дальнейшей очистки. Более конкретно, следующие аббревиатуры могут использоваться в примерах и в описании: г (граммы) ;
л (литры);
мкл (микролитры);
М (мольный) ;
в,в. (внутривенно);
МГц (Мегагерц);
ммоль (миллимоль);
мин (минуты); ч (часы);
Т.пл. (температура плавления);
В. уд. (время удерживания);
МеОН (метанол);
ТЭА (триэтиламин);
Т ФУА (трифторуксус ный ангидрид);
ДМСО (диметилсульфоксид) ;
ДМЭ (1,2-диметоксиэтан);
ДХЭ (дихлорэтан);
ϋΜ₽υ (Ν,Ν'диметилпропилмочевина); 1ВСЕ (изобутилхлорформиат);
мг (миллиграммы);
мл (миллилитры);
ф/д2 (фунты на квадратный дюйм);
мМ (миллимольный);
Гц (Герц);
моль (моль);
КТ (температура окружающей среды);
ТСХ (тонкослойная хроматография);
ОФ (обращенная фаза);
1-РгОН (изопропанол);
ТФК (трифторуксусная кислота) ;
ТГФ (тетрагидрофуран);
ЕРОАс (этилацетат);
ДХМ (дихлорметан);
ДМФА (Ν, Ν-диметилформамид)
СИ (1,1-карбонилдиимидазол);
НОАс (уксусная кислота);
НОВТ (1-гидроксибензотриазол) ;
НОЗи (Ν-гидроксисукцинимино);
ЕР2О (диэтиловый эфир);
ВОС (трет-бутоксикарбонил);
ОСС (дициклогексилкарбодиимид); Ас (ацетил);
ТМЗЕ (2-(триметилсилил)этил);
ΤΙΡ5 (триизопропилсилил);
ОМАР (4-диметиламинопиридин);
ЕОС1 (этилкарбодиимидогидрохлорид) ;
ЕМОС (9флуоренилметоксикарбонил) ;
СВ2 (бензилоксикарбонил);
атм. (атмосфера);
ТМЗ (триметилсилил);
ТВЗ (трет-бутилдиметилсилил);
Ме (метил);
ЕР (этил);
ОМе (метокси);
РВи (трет-бутил);
ЕР (этил);
ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография);
ВОР (бис(2-оксо-З-оксазолидинил)фосфиновый хлорангидрид);
ТВАЕ (фторид тетра-н-бутиламмония) ;
шСРВА (метахлорпербензойная кислота.
Все ссылки на простой эфир или Е!2О относятся к диэтиловому эфиру; насыщенный раствор соли относится к насыщенному водному раствору №С1. Если не указано иное, все температуры выражены в °С (градусах Цельсия). Все реакции проводятся в инертной атмосфере при КТ, если не указано иное.
- 44 013427 1Н ЯМР спектр записывают на Вгискег Ауапсе 400. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д.). Константы взаимодействия даны в единицах герц (Гц). Схемы расщепления описывают очевидные мультиплетности, обозначенные как с (синглет), д. (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет), ушир (широкий).
Масс-спектр низкого разрешения (МС) и данные чистоты соединения получают на \Уа1ег5 ΖΡ ЬС/М8 единичной квадрупольной системе, оборудованной источником ионизирующего электрораспыления (Ε8Ι), детектором УФ (220 и 254 нм) и детектором испарительного светорассеяния (ΕΌ8Ό). Тонкослойную хроматографию проводят на 0,25 мм пластинах с силикагелем Е. Мегск (60Ρ-254), визуализируемых ультрафиолетовым светом, в 5% этанолизированной фосфомолибденовой кислоте, нингидрине или растворе п-анисальдегида. Колоночную флэш-хроматографию проводят на силикагеле (230-400 меш, Мегск).
2. Схемы синтеза ингибиторов ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением
Ингибиторы ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением могут быть синтезированы согласно множеству реакционных схем. Некоторые иллюстративные схемы представлены в примерах. Другие реакционные схемы могут быть легко разработаны специалистами в данной области.
В описанных ниже реакциях может быть необходимой защита реакционноспособных функциональных групп, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигрупп, если они желательны в конечном продукте, во избежание их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой, например, см. Τ.ν. Сгеепе апй ΡΌΜ. \νιιΐ5 ίη ΡιόΕ^Ρό Ргоирк ίη Огдашс СйешЫгу ίοΐιη ^Пеу апй 8опк, 1991.
Изменением р1 и р2, К1, К2 и К3 групп может быть синтезировано множество различных ингибиторов ΌΡΡ-ΐν в соответствии с настоящим изобретением.
В каждой из представленных реакционных схем различные заместители могут быть выбраны из множества различных заместителей, если не указано иное.
Описания синтеза определенных соединений в соответствии с настоящим изобретением, основан ное на представленных реакционных схемах, представлено ниже.
3. Примеры ингибиторов ΌΡΡ-ΐν
Настоящее изобретение далее представлено, но, не ограничиваясь ими, следующими примерами, в которых описан синтез определенных соединений в соответствии с настоящим изобретением.
Экспериментальные способы
•2НС1
МН2
МаНСОз
МеОН , 100 °С , 2Ч (70-76%)
2-(6-Хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)бензонитрил (2).
К раствору 6-хлорурацила (20 г, 122 ммоль) в смеси ДМФА-ДМСО (6:1, 600 мл) в атмосфере азота при температуре 0°С порциями добавляют гидрид натрия (60%, 5,5 г, 137 ммоль). Через 0,5 ч в смесь добавляют бромид лития (8 г, 96 ммоль) и перемешивают в течение 15 мин при температуре 0°С. По каплям добавляют раствор α-бром-о-толунитрила (25,1 г, 128 ммоль) в ДМФА (30 мл) и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч, затем при КТ в течение ночи. Должно быть понятно, что алкилирование амина можно проводить в стандартных условиях, известных в данной области, включая использование основания, такого как NаΗ, ЫН или подобные, в органическом растворителе или смеси растворителей. Растворитель может включать ДМСО, ТГФ, ДМФА и подобные или их смеси. Кроме того, можно использовать добавки, включая ЫВг, Πΐΐ, NаI и подобные. Смесь выпаривают и со-выпаривают с водой в вакууме для удаления большей части ДМФА и затем выливают в ледяную воду (1 л). Осадок собирают фильтрованием. Неочищенный продукт суспендируют в горячем АсОЕ1-СНС13 и обрабатывают ультразвуком в течение 5 мин, выстаивают при температуре 0°С в течение 1 ч и затем фильтруют с получением белого твердого вещества указанного в заголовке соединения (19 г) с 54% выходом. Специалисту в данной области также будет очевидно, что очистку можно проводить с применением множества методов, известных в данной области, включая промывание водным/органическим растворителем или смесью растворителей, перекристаллизацию и/или колоночную хроматографию. Не ограничивающие примеры органических растворителей и смесей растворителей могут включать этилацетат, изопропилацетат, аце- 45 013427 тон, ТГФ и подобные.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 11,82 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н, 7,6 Гц), 7,71 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,51 (т, 1Н, найдено 262,0.
2-(6-Хлор-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметаил)бензонитрил (3).
К холодному (0°С) раствору бензилированного 6-хлорурацила 2 (10 г, 38 ммоль) в ДМФА-ТГФ (1:1, 300 мл) в атмосфере азота, порциями добавляют ΝαΗ (60%, 1,6 г, 39,9 ммоль), с последующим добавлением ЫВг (2 г). Смесь перемешивают при КТ в течение 20 мин. После добавления йодметана (4,5 мл, 76 ммоль) колбу герметично закрывают и перемешивают при этой температуре в течение 10 мин, при КТ в течение 2 ч и при температуре 35°С в течение ночи, и затем концентрируют в вакууме. Будет очевидно, что алкилирование амина можно проводить в стандартных условиях, известных в данной области, включая использование основания, такого как ΝαΗ, ΜΗ или подобные, в органическом растворителе или смеси растворителей. Растворитель может включать ДМСО, ТГФ, ДМФА и подобные или их смеси. Кроме того, можно использовать добавки, включая ЫВг, Ы1, Ναΐ и подобные. Например, алкилирование можно проводить с использованием метилйодида и К2СО3 в ацетоне. Реакцию можно проводить при температуре около 15-45°С, предпочтительно при температуре 20-43°С, более предпочтительно при температуре около 35-41°С до завершения реакции. Остаток растворяют в СНС13 и промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (№ь8О4) и фильтруют, затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси ТГФ-гексан с получением 7,6 г (72%) указанного в заголовке соединения 3. Специалисту в данной области также будет очевидно, что бензонитрил может быть очищен во множестве органических растворителей или смесей растворителей. Например, бензонитрил может быть очищен добавлением смеси дихлорметана и гептана. Необязательно, бензонитрил может быть далее очищен в органическом растворителе или смеси растворителей, таком как дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, ТГФ, этилацетат, изопропилацетат и подобные. Предпочтительно продукт очищают и промывают этилацетатом.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,87 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,70 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,51 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,40 найдено 276,1.
2-{6-[3 (Р)-Аминопиперидин-1-ил]-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил (4).
2-(6-Хлор-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)бензонитрил, дигидрохлорид (Р)-3-аминопиперидина (246 мг, 1,4 ммоль) и бикарбонат натрия (500 мг, 5,4 ммоль) перемешивают с 200 мг активированных молекулярных сит (4А) в сухом МеОН (5 мл) при температуре 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит, концентрируют в вакууме и затем разбавляют СИС13 и промывают водой. Водную фазу экстрагируют СИС13, объединенные органические фазы промывают водой, сушат (№ь8О4) и фильтруют. В раствор добавляют ТФК (1 мл) и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве МеОН и добавляют Е12О для усиления осаждения. Смесь выстаивают при КТ в течение ночи. Специалисту в данной области будет очевидно, что конденсацию с амином или гидрохлоридом амина можно проводить в растворителе или смеси растворителей, с использованием основания, такого как карбонат калия, бикарбонат натрия и подобные, или их смесей. Растворитель может содержать как протонные, так и апротонные растворители или их смесь. Например, растворитель может содержать смесь изопропилового спирта и воды. Далее, реакционная смесь может быть нагрета до температуры около 30-100°С, предпочтительно около 35-55°С, более предпочтительно около 45-50°С до тех пор, пока реакция не завершится. Растворители декантируют и твердое вещество промывают Е12О два раза с получением 270 мг продукта в виде не совсем белого порошка. Также будет очевидно, что продукт может быть далее очищен промыванием органическим растворителем или смесью растворителей. Не ограничивающие примеры растворителя или смеси растворителей включают изопропилацетат, этилацетат, дихлорметан, гептан и подобные. Далее продукт может быть необязательно очищен колоночной хроматографией.
Продукт бензонитрила может быть выделен в виде свободного основания, при желании, но предпочтительно продукт может быть далее превращен в соответствующую кислотно-аддитивную соль, такую как соль бензойной кислоты. Предпочтительно, продукт бензонитрила может быть обработан бензойной кислотой с получением бензоата 2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро2Н-пиримидин-1-илметил]бензонитрила (4).
Получение и выделение бензоата можно проводить обычными методами получения кислотноаддитивных солей.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1);О1) 10:1): δ 7,82 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,65 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,46 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,23 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 5,42 (с, 1Н), 5,50-5,00 (АВкв, 2Н, 1=41,6, 15,2 Гц), 3,30 (м, 2Н), 3,16 (с, 3Η), 2,91 (м, 1Н), 2,76 (м, 2Н), 1,93 (м, 1Н), 1,79 (м, 1Н), 1,51 (м, 2Н). МС(81) [т+Η] вычислено для С^^^О^ 340,2; найдено, 340,2.
На каждой из указанных выше стадий стадии выделения и/или очистки промежуточных соединений
- 46 013427 можно избежать, если промежуточные соединения из реакционной смеси получают в виде относительно чистых соединений, и побочные продукты и примеси реакционной смеси не влияют на последующие стадии реакции. Там, где это возможно, можно избежать одной или более стадий выделения для сокращения времени процесса, и кроме того, во избежание излишней обработки, получить более высокий общий выход.
Соединение 5.
ТФК соль 2-{6-[3(К)-аминопиперидин-1-ил]-3-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрила (5).
Указанное в заголовке соединение, 5 получают из соединения 2 с применением методики, описанной для получения соединений 3 и 4, за исключением того, что используют этилбромид вместо йодметана.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1);О1) 10:1): δ 7,66 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,59 (тд, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 5,13-5,23 (АВкв, 2Н, 1=41,6, 15,2 Гц), 3,91 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 2,87-2,98 (м, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,67 (м, 2Н), 1,15 (т, 1=6,9 Гц, 3Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С19Н24Х5О2 354,2; найдено 354,2.
Соединение 6.
2-{6-[3(К)-Аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил (6).
Указанное в заголовке соединение, 6, получают из соединения 2 с применением методики, описанной для получения соединения 4.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1УО1) 10:1): δ 7,65 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,58 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 5,13-5,13 (АВкв, 2Н, 1=30,0, 15,0 Гц), 3,39 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,64 (м, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С· Н2 Х,О; 326,2; найдено, 326,2.
Соединение 7.
2-{6-[3 (К)-Аминопиперидин-1-ил]-5-хлор-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил}бензонитрил (7).
Соединение 4 (40 мг, 0,1 ммоль) в СНС13 (2 мл) обрабатывают 8ОС12 (200 мкл) при температуре 100°С в течение 30 мин, концентрируют и затем очищают ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения 7.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1ХО1) 10:1): δ 7,73 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,32-5,42 (м, 2Н), 3,43 (с, 3Н), 3,33-3,40 (м, 2Н), 3,17 (м, 2Н), 2,87 (с, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,32-1,43 (м, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С18Н21С1ХГ5О2 374,1; найдено,
374,1.
Соединение 8.
6-[3(К)-Аминопиперидин-1-ил]-1-(2-бромбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион (8).
- 47 013427
Указанное в заголовке соединение получают в две стадии. Первую стадию проводят с применением методики получения соединения 2, за исключением того, что используют 2-бромбензилбромид вместо αбром-о-толунитрила. Неочищенный продукт затем превращают в указанное в заголовке соединение способом, используемым при получении соединения 4.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1);01) 10:1): δ 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=7,579 Гц, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 4,92-5,04 (АВкв, 1= 34,1, 15,0 Гц, 2Н), 3,27 (ушир.д, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,09-3,18 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,70 (т, 1=10,9 Гц, 1Н), 2,48 (т, 1=12,0 Гц, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 1,601,71 (м, 1Н), 1,42-1,53 (м, 2Н). МС(81) [т+Η] вычислено для €16Η2ΟΒγΝ402 379,1; найдено 379,1.
Соединение 9.
6-[3(К)-Аминопиперидин-1-ил]-1-(2-йодбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион (9).
Указанное в заголовке соединение получают по методике получения соединения 8, за исключением того, что используют хлорид 2-йодбензила в качестве бензилирующего агента.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1);01) 10:1): δ 7,76 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,89 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 4,79-4,92 (АВкв, 1=34,1, 6,7,0 Гц, 2Н), 3,27 (м, 1Н), 3,13 (с, 1Н), 2,85 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,45 (м, 2Н), МС(81) [т+Η] вычислено для Ο16Η20ΐΝ402 427,1; найдено 427,1.
Соединение 10.
6-[3(К)-Аминопиперидин-1-ил]-1-(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион (10).
К раствору 6-хлорурацила (200 мг, 1,5 ммоль) в смеси сухой ДМФА-ДМСО (6:1, 5 мл) в атмосфере азота при температуре 0°С порциями добавляют гидрид натрия (60%, 61 мг, 1,8 ммоль). Через 0,5 ч добавляют бромид лития (83 мг, 1 ммоль) и смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре 0°С. По каплям добавляют раствор бромида 2-бром-5-фторбензила (497 мг, 1,8 ммоль) в ДМФА (30 мл) и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч, затем при КТ в течение ночи. Смесь выпаривают и совыпаривают с водой в вакууме для удаления большей части ДМФА, затем выливают в ледяную воду. Осадок собирают фильтрованием, суспендируют в холодном МеОН и фильтруют. Раствор концентрируют с получением неочищенного монобензилированного продукта.
Неочищенный продукт обрабатывают ΝαΗ и ΜеI по методике, описанной для получения соединения 3, с последующим применением методики, описанной для получения соединения 4, с получением указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1);01) 10:1): δ 7,46 (дд, 1=8,7, 5,2 Гц, 1Н), 6,82 (тд, 1=8,3, 2,9 Гц, 1Н), 6,59 (дд, 7 = 9,1, 3,0 Гц, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,99-5,06 (АВкв, 1=41,7, 16,7 Гц, 2Н), 3,28 (м, 1Н), 3,23 (с, 3Η), 3,13-3,21 (м, 1Н), 2,86 (ушир.д, 1=12,6 Гц, 1Н), 2,71 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,47 (т, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,00-2,08 (м, 1Н), 1,65-1,74 (м, 1Н), 1,42-1,53 (м, 2Н). МС(81) [т+Η] вычислено для ^7Η21ΒγΡΝ402 411,1; найдено
411,1.
Соединение 11.
6-[3 (К)-Аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-хлор-5-фторбензил)-3 -метил-1Н-пиримидин-2,4-дион (11).
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 1 с применением методики получения соединения 10, за исключением того, что используют бромид 2-хлор-5-фторбензила вместо бромида 2бром-5-фторбензила.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1);01) 10:1): δ 7,34-7,40 (дд, 1=8,5, 5,1 Гц, 1Н), 6,97 (тд, 1=8,3, 2,9 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=9,0, 2,9 Гц, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 5,11-5,19 (АВкв, 1=41,7, 16,7 Гц, 2Н), 3,37 (с, 1Н), 3,32 (с,
- 48 013427
3Н), 3,23-3,30 (м, 1Н), 2,96 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 2,81 (т, 1=10,2 Гц, 1Н), 2,59 (т, 1=11,1 Гц, 1Н), 2,13 (д, 1=10,4 Гц, 1Н), 1,76-1,86 (м, 1Н), 1,52-1,63 (м, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для СПН21С1ЕИ4О2,367,1; найдено 367,1.
Соединение 12.
6-[3(В)-Аминопиперидин-1-ил]-1-(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион (12).
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 1 с применением методики получения соединения 10, за исключением того, что используют бромид 2-хлор-4-фторбензила вместо бромида 2бром-5-фторбензила.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;-СО;ОО 10:1): δ 7,15 (дд, 1=8,211, 2,400 Гц, 1Н), 6,95-7,06 (м, 2Н), 5,40 (с, 1Н), 5,09-5,18 (АВкв, 1=37,7, 15,9 Гц, 2Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 3,30 (с, 3Н), 3,23-3,29 (м, 1Н), 2,98 (ушир.д, 1=12,9 Гц, 1Н), 2,79 (т, 1=10,4 Гц, 1Н), 2,55-2,66 (т, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,13 (м, 1Н), 1,78-1,88 (м, 1Н), 1,551,65 (м, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С1-Н21С1ГИ.1О2 367,1; найдено 367,1.
Соединение 13.
6-[3(В)-Аминопиперидин-1-ил]-1-(2-бромбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион (13).
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 1 с применением методики получения соединения 10, за исключением того, что используют бромид 2-бромбензила вместо бромида 2-бром-5фторбензила.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1;-СО;ОО 10:1): δ 7,45 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,93-5,05 (АВкв, 2Н, 1=36,4, 16,4 Гц), 3,22 (м, 1Н), 3,19 (м, 3Н), 3,09 (м, 1Н), 2,84 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 2,63 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,42 (т, 1=10,9 Гц, 1Н), 1,97 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 1,58-1,69 (м, 1Н), 1,38-1,48 (м, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для СпН22ВгИ4О2 393,1; найдено,
393,1.
Соединение 14.
Соединение 15.
2-{6-[Азепан-3(±)-иламино]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил (14) и 2-{6-[3(±)-аминоазепан-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1- илметил}бензонитрил (15).
Указанные в заголовке соединения 14 и 15 получают из соединения 3 (70 мг, 0,27 ммоль) и азепан3-иламина (70 мг, 0,61 ммоль) по методике получения соединения 4. Оба соединения очищают ЖХ-МС.
14: Ή-ЯМР (400 МГц, С1)СТ-С1);О1) 10:1): δ 7,77 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,66 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,54 (С, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 5,27-5,36 (АВкв, 1=26,0, 16,4 Гц, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 3,26 (с, 3Н), 3,12 (м, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,60-1,71 (м, 3Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С19,Н21И5О2 354,2; найдено 354,2.
15: Ή-ЯМР (400 МГц, С1)СТ-С1);О1) 10:1): δ 7,77 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,46 (т,
- 49 013427
1=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 5,44-5,52 (АВкв, 1=61,9, 18,4 Гц, 2Н), 3,80 (с, 1Н), 3,583,50 (м, 1Н), 3,39-3,39 (м, 1Н), 3,26 (с, 3Н), 3,13 (м, 1Н), 2,89 (т, 1=12,4 Гц, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 1,93 (м, 1Н),
1,86 (м, 2Н), 1,59-1,70 (м, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С19Н24^О2 354,2; найдено 354,2. Соединение 16.
2-[6-(2-Аминоэтиламино)-3-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]бензонитрил (16).
Соединение 2 (150 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ-ДМСО (6:1, 4 мл) обрабатывают 60% №Н (26 мг, 0,65 ммоль) с последующим добавлением этилбромида (300 мкл). В герметично закрытой колбе ~20% неочищенный продукт в сухом МеОН (3 мл) обрабатывают №1НСО3 и этан-1,2-диамином (200 мкл) при температуре 120°С в течение 2 ч и очищают ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения 16.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1);О1) 10:1): δ 7,70 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,58 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 3,95 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,45 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,11 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 1,19 (т, 1=6,8 Гц, 3Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С-.Н; N,0- 314,2; найдено 314,2.
Соединение 17.
2-{6-[3 -Аминопиперидин-1-ил]-3 -(3 -цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил (17).
Соединение 2 (65 мг, 0,25 ммоль) в ДМЭ-ДМФА (2:1, 2,5 мл) обрабатывают 60% №1Н (15 мг, 0,38 ммоль) при температуре 0°С в течение 20 мин, затем добавляют Ь1Вг (25 мг). Через 10 мин добавляют бромид м-цианобензила (55 мг, 0,28 ммоль), смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч и концентрируют. Неочищенный остаток растворяют в МеОН (3 мл). Добавляют дигидрохлорид (К.)-3аминопиперидина (52 мг, 0,3 ммоль) и бикарбонат натрия (100 мг). Смесь нагревают в герметично закрытой колбе при температуре 120°С в течение 2 ч, затем фильтруют и концентрируют. Очистка ЖХ-МС дает указанное в заголовке соединение 17 с 84% выходом.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1);О1) 10:1): δ 7,67 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,52-7,62 (м, 4Н), 7,35-7,46 (м, 2Н), 7,27 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 5,15-5,31 (АВкв, 1=40,9, 13,7 Гц, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 3,40 (с, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,76 (с, 1Н), 2,13 (с, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,63-1,74 (м, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С25Н25^О2 441,2; найдено 441,2.
Соединение 18.
2-{6-[3 -Аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил (18).
Указанное в заголовке соединение 18 получают по методике получения соединения 17 за исключе нием того, что используют α-бром-о-толунитрил вместо бромида м-цианобензила.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1);О1) 10:1): δ 7,64 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,44 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 5,15-5,32 (м, 4Н), 3,36-3,47 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,68 (м, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для СУНзяМО 441,2; найдено 441,2.
- 50 013427
Соединение 19.
2-{6-[3 -Аминопиперидин-1-ил]-3 -(4-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил (19).
Указанное в заголовке соединение 19 получают по методике получения соединения 17 за исключением того, что используют бромид п-цианобензила вместо бромида м-цианобензила.
1Н-ЯМР (400 МГц, С!)С!;-С!ГО1) 10:1): δ 7,70 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,56-7,63 (м, 3Н), 7,46 (м, 3Н), 7,29 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,47 (с, 1Н), 5,16-5,36 (АВкв, 1=51,1, 14,7 Гц, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,36-3,47 (м, 2Н), 2,903,07 (м, 2Н), 2,79 (с, 1Н), 2,15 (с, 1Н), 1,95 (с, 1Н), 1,73 (с, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С25Н25^О2 441,2; найдено 441,2.
Соединение 20.
Η2Νΐ·
2-[6-(3 -Аминопиперидин-1-ил)-3-(1Н-бензоимидазол-2-илметил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]бензонитрил (20).
Указанное в заголовке соединение 20 получают по методике получения соединения 17 за исключением того, что используют 2-хлорметилбензимидазол вместо бромида м-цианобензила.
1Н-ЯМР (400 МГц, С!)С!;-С!ГО1) 10:1): δ 7,67 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,65-7,56 (м, 2Н), 7,47 (д, 1=3,3 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,37-7,40 (м, 2Н), 5,52 (с, 3Н), 5,23 (с, 2Н), 3,51 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 2,87-2,92 (м, 2Н), 2,64-2,72 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н), 1,52-1,64 (м, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено
2-{6-[3-Аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил (21).
Указанное в заголовке соединение 21 получают по методике получения соединения 17 за исключением того, что используют 1-(4-бромметилфенил)-1Н-пиразол вместо бромида м-цианобензила.
Ή-ЯМР (400 МГц, С!)С!;-С!ГО1) 10:1): δ 7,90 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,51-7,58 (м, 3Н), 7,43-7,37 (м, 3Н), 7,22 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,47 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 5,145,30 (АВкв, 1=41,2, 16,4 Гц, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 3,32-3,40 (м, 2Н), 2,96 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,66 (с, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С27Н28^О2 482,2; найдено 482,2.
Соединение 22.
2-{6-[3-Аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3-(3-пиррол-1-илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил (22).
Указанное в заголовке соединение 22 получают по методике получения соединения 17 за исключением того, что используют 1-(3-бромметилфенил)-1Н-пиррол вместо бромида м-цианобензила.
Ή-ЯМР (400 МГц, С!)СЪ-С!УО1) 10:1): δ 7,59 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,48 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,24-7,36 (м, 4Н), 7,21 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,02 (т, 1=2,1 Гц, 2Н), 6,32 (т, 1=2,0 Гц, 2Н), 5,42 (с, 1Н), 5,11-5,20 (АВкв, 1=44,7, 15,9 Гц, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 2,98 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,73-1,58 (м, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С28Н2<МО2 481,2; найдено 481,2.
- 51 013427
Соединение 23.
6-[[3-Аминопиперидин-1 -ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]тиофен-3-карбонитрил (23).
Указанное в заголовке соединение 23 получают по методике получения соединения 1- за исключением того, что используют 2-бромметилтиофен-3-карбонитрил вместо бромида м-цианобензила.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1УО1) 10:1): δ -,65 (д, 1=-,6 Гц, 1Н), -,5- (т, 1=-,8 Гц, 1Н), -,40 (т, 1=-,Гц, 1Н), -,29 (д, 1=-,8 Гц, 1Н), -,25 (дд, 1=5,3, 1,3 Гц, 1Н), -,11 (дд, 1=5,3, 1,0 Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 5,15-5,33 (АВкв, 1=45,0, 15,5 Гц, 2Н), 3,38 (ушир.д, 1=10,1 Гц, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 2,-2 (с, 1Н), 2,12 (д, 1=-,3 Гц, 1Н), 1,83-1,93 (м, 1Н), 1,61-1,-2 (м, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С23Н23^О4, 44-,1; найдено 44-,1.
Соединение 24.
Метиловый эфир 3-{4-[3-аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Нпиримидин-1-илметил}бензойной кислоты (24).
Указанное в заголовке соединение 24 получают по методике получения соединения 1- за исключением того, что используют метиловый эфир 3-бромметилбензойной кислоты вместо бромида мцианобензила.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1УО1) 10:1): δ -,99 (с, 1Н), -,91 (д, 1=-,8 Гц, 1Н), -,65 (д, 1=-,6 Гц, 1Н), -,56 (д, 1=-,9 Гц, 1Н), -,52 (д, 1=-,6 Гц, 1Н), -,39 (т, 1=-,6 Гц, 1Н), -,34 (т, 1=-,6 Гц, 1Н), -,23 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 5,12-5,31 (АВкв, 1=43,-, 15,9 Гц, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,31-3,39 (м, 2Н), 2,98 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 2,8- (м, 1Н), 2,-1 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,89 (м, 1Н), 1,-3-1,59 (м, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С26Н2^5О4, 4-4,2; найдено 4-4,2.
Соединение 25.
3-{4-[3 -Аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензойная кислота (25).
Неочищенную смесь соединения 24 (~50 мг) обрабатывают ЫОН в смеси ТГФ-вода (10:1) с получением указанного в заголовке соединения 25.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1УО1) 10:1): δ -,90 (с, 1Н), -,86 (д, 1=-,6 Гц, 1Н), -,60 (д, 1=-,6 Гц, 1Н), -,50 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), -,45 (д, 1=-,3 Гц, 1Н), -,26--,36 (м, 2Н), -,1- (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 5,10-5,25 (АВкв, 1=36,9, 15,5 Гц, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,0- (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 1,51-1,68 (м, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С25Н26^О4 460,2; найдено 460,2.
Соединение 26.
6-[3-Аминопиперидин-1-ил]-1,3-бис-(2-бром-5-фторбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион (26).
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 1 дибензилированием по методике получения соединения 2 за исключением того, что используют бромид 2-бром-5-фторбензила вместо αбром-о-толунитрила, с последующей обработкой 3-(В)-аминопиперидином в условиях, описанных для
- 52 013427 получения соединения 4.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1);О1) 10:1): δ 7,42 (дд, 1=8,6, 5,3 Гц, 2Н), 7,11-7,08 (дд, 1=9,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=9,3, 2,8 Гц, 1Н), 6,78-6,84 (м, 2Н), 5,71 (с, 1Н), 5,29 (с, 4Н), 4,22 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,82 (д, 1=13,4 Гц, 1Н), 3,07-3,24 (м, 3Н), 2,06 (м, 1Н), 1,75-1,83 (м, 1Н), 1,63-1,72 (м, 1Н), 1,50-1,59 (м, 1Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С23Н23Вг2р2И3О2 583,01; найдено 583,01.
Соединение 27.
2-{6-[3(В)-Аминопиперидин-1-ил]-5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил (27).
Соединение 4 (100 мг) в ТГФ (2 мл) обрабатывают 4М НС1 в диоксане (1 мл) при КТ в течение 1 ч, концентрируют и затем очищают ЖХ-МС с получением указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) : δ м.д. 12,0 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,68 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,09-5,21 (м, 2Н), 3,17 (м, 2Н), 2,96 (т, 1=11,1 Гц, 1Н), 2,86 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 1,90 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 1,57 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 1,19-1,31 (м, 1Н), 1,03-1,15 (м, 1Н).
МС(81) [т+Н] вычислено для С^Н^С^О^ 360,1; найдено, 360,1.
Соединение 28.
6-[3(В)-Аминопиперидин-1-ил]-1-(2,5-дихлорбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион (28).
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 1 по методике получения соединения 10 за исключением того, что используют бромид 2,5-дихлорбензила вместо бромида 2-бром-5-фторбензила.
1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1);О1) 10:1): δ м.д. 7,50 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,3, 2,526 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 5,01-4,93 (АВкв, 1=41,9, 16,2 Гц, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 2,85 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,45 (м, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С17Н21С12^О2, 383,1; найдено 383,1.
Соединение 29.
6-[3(В)-Аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-хлор-3, 6-дифторбензил)-3 -метил-1Н-пиримидин-2,4-дион (29).
Указанное в заголовке соединение получают из соединения 1 по методике получения соединения 10 за исключением того, что используют бромид 2-хлор-3,6-дифторбензила вместо бромида 2-бром-5фторбензила.
Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1;-С1ТО1) 10:1): δ м.д. 6,98-7,06 (м, 2Н), 6,90 (м, 2Н), 5,31 (с, 1Н), 5,01-5,20 (АВкв, 1=24,2, 14,4 Гц, 2Н), 3,28-3,37 (м, 2Н) 3,13 (с, 3Н), 3,01-2,94 (м, 1Н), 2,6-2,9 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 1,92 (м, 2Н), 1,73 (с, 1Н), 1,6-1,75 (м, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для СПН20С1Р^4О2 385,1; найдено
385,1.
Соединение 30.
- 53 013427 (К)-2-((6-(3 -амино-3 -метилпиперидин-1-ил)-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил)метил)-4-фторбензонитрил (30).
2-(6-Хлор-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-4-фторбензонитрил (300 мг, 1,0 ммоль), дигидрохлорид (К)-3-амино-3-метилпиперидина (266 мг, 1,4 ммоль) и бикарбонат натрия (500 мг, 5,4 ммоль) перемешивают в герметично закрытой колбе в Е1ОН (3 мл) при температуре 100°С в течение 2 ч. Конечное соединение получают в виде ТФК соли после очистки ВЭЖХ.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 7,78-7,83 (м, 1Н), 7,14-7,26 (м, 2Н), 5,47 (с, 1Н), 5,12-5,36 (АВкв, 2Н, 1=105,2, 15,6 Гц), 3,21 (с, 1Н), 2,72-3,15 (м, 4Н), 1,75-1,95 (м, 4Н), 1,39 (с, 3Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С19Н22Р^О2, 372,41; найдено, 372,41.
Соединение 34.
4-Фтор-2-метилбензонитрил (31).
Смесь 2-бром-5-фтортолуола (3,5 г, 18,5 ммоль) и СиСN (2 г, 22 ммоль) в ДМФА (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют гексаном. Органические слои сушат над Мд8О4 и растворитель удаляют с получением продукта 31 (выход 60%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,60 (дд, 1=5,6, 8,8 Гц, 1Н), 6,93-7,06 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н).
2-Бромметил-4-фторбензонитрил (32).
Смесь 4-фтор-2-метилбензонитрила (2 г, 14,8 ммоль), ΝΒ8 (2,64 г, 15 ммоль) и ΑΙΒΝ (100 мг) в СС14 кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество удаляют фильтрованием. Органический раствор концентрируют с получением неочищенного продукта в виде масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,68 (дд, 1=5,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 4,6 (с, 2Н).
2-(6-Хлор-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-4-фторбензонитрил (33).
Смесь неочищенного 3-метил-6-хлорурацила (0,6 г, 3,8 ммоль), 2-бромметил-4-фторбензонитрила (0,86 г, 4 ммоль) и К2СО3 (0,5 г, 4 ммоль) в ДМСО (10 мл) перемешивают при температуре 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют Е1ОАс. Органические слои сушат над Мд8О4 и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией. Получают 0,66 г продукта (выход: 60%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,73 (дд, 1=7,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,11-7,17 (м, 1Н), 6,94 (дд, 1=2,0, 9,0 Гц, 1Н), 6,034 (с, 2Н), 3,39 (с, 3Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С13Н9С1Р№О2 293,68; найдено 293,68.
2-[6-(3-Аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]-4-фторбензонитрил (34).
2-(6-Хлор-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)-4-фторбензонитрил (300 мг, 1,0 ммоль), гидрохлорид (К)-3-аминопиперидина (266 мг, 1,5 ммоль) и бикарбонат натрия (500 мг, 5,4 ммоль) перемешивают в герметично закрытой колбе в Е1ОН (3 мл) при температуре 100°С в течение 2 ч. Конечный продукт получают в виде ТФК соли после очистки ВЭЖХ.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 7,77-7,84 (м, 1Н), 7,16-7,27 (м, 2Н), 5,46 (с, 1Н), 5,17-5,34 (АВкв, 2Н, 1=35,2, 15,6 Гц), 3,33-3,47 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 2,98-3,08 (м, 1Н), 2,67-2,92 (м, 2Н), 2,07-2,17 (м, 1Н), 1,821,92 (м, 1Н), 1,51-1,79 (м, 2Н). МС(81) [т+Н] вычислено для С18Н20Р^О2 357,38; найдено 357,38.
4. Примеры анализов ίη νίίτο
Ингибирующую протеазу активность ингибиторов ΌΡΡ-ΐν может быть легко определена методами, известными специалистам в данной области, так как известны подходящие ίη νίίτο анализы для измерения активности протеазы и ее ингибирования тестируемыми соединениями. Примеры анализов, которые можно использовать для измерения ингибирующей протеазу активности и селективности, представлены ниже.
- 54 013427
Анализ ϋΡΡ-ΐν
Растворы тестируемых соединений в различных концентрациях (конечная концентрация <10 мМ) получают в диметилсульфоксиде (ДМСО) и затем разводят в буфере для исследований, содержащем 20 мМ Трис, рН 7,4; 20 мМ КС1 и 0,1 мг/мл В8А. Человеческую ΌΡΡ-ΐν (конечная концентрация 0,1 нМ) добавляют к растворам и предварительно инкубируют в течение 10 мин при температуре окружающей среды перед инициацией реакции с применением А-Р-7-амидо-4-трифторметилкумарина (ΆΡ-ЛРС; конечная концентрация 10 мкМ). Общий объем реакционной смеси составляет 10-100 мкл в зависимости от применяемых форматов анализа (384- или 96-луночные планшеты). Реакцию отслеживают кинетически (возбуждение λ=400 нм; эмиссия λ=505 нм) в течение 5-10 мин или конечную точку измеряют через 10 мин. Константы ингибирования (1С50) из аппроксимационных кривых ферментативной реакции с применением стандартных математических моделей.
Анализ ΡΑΡα
Растворы тестируемых соединений в различных концентрациях (конечная концентрация <10 мМ) получают в диметилсульфоксиде (ДМСО) и затем разводят в буфере для исследований, содержащем: 20 мМ Трис, рН 7,4; 20 мМ КС1 и 0,1 мг/мл В8Л. Человеческую ΡΑΡα (конечная концентрация 2 нМ) добавляют к растворам и предварительно инкубируют в течение 10 мин при температуре окружающей среды перед инициацией реакции с применением А-Р-7-амидо-4-трифторметилкумарина (ΆΡ-ЛРС; конечная концентрация 40 мкМ). Общий объем реакционной смеси составляет 10-100 мкл в зависимости от применяемых форматов анализа (384- или 96-луночные планшеты). Реакцию отслеживают кинетически (возбуждение λ=400 нм; эмиссия λ=505 нм) в течение 5-10 мин, или конечную точку измеряют через 10 мин. Константы ингибирования (1С50) рассчитывают из аппроксимационных кривых ферментативной реакции с применением стандартных математических моделей.
Анализ ΡΚΕΡ
Растворы тестируемых соединений в различных концентрациях (конечная концентрация <10 мМ) получают в диметилсульфоксиде (ДМСО) и затем разводят в буфере для исследований, содержащем: 20 мМ фосфата натрия, рН 7,4; 0,5 мМ ΕΌΤΑ; 0,5 мм ДТТ и 0,1 мг/мл В8Л. ΡΚΕΡ (ЕС3.4.21.26 из Р1аνοЬас1егшт теη^ηдο8ерΐ^сит; конечная концентрация 0,2 нМ) добавляют к растворам. ΡΚΕΡ и соединение предварительно инкубируют в течение 10 мин при температуре окружающей среды перед инициацией реакции с применением Ζ-С-АМС (конечная концентрация 10 мкМ). Общий объем реакционной смеси составляет 10-100 мкл в зависимости от применяемых форматов анализа (384- или 96-луночные планшеты). Реакцию отслеживают кинетически (возбуждение λ=375 нм; эмиссия λ=460 нм) в течение 5-10 мин, или конечную точку измеряют через 10 мин. Константы ингибирования (1С50) рассчитывают из аппроксимационных кривых ферментативной реакции с применением стандартных математических моделей.
Анализ триптазы
Растворы тестируемых соединений в различных концентрациях (конечная концентрация <10 мМ) получают в диметилсульфоксиде (ДМСО) и затем разводят в буфере для исследований, содержащем 100 мМ Нерек, рН 7,4; 0,01% Вгу35 и 10% глицерина. Триптазу (гНЬипд бета; конечная концентрация 0,1 нМ) добавляют к растворам и предварительно инкубируют в течение 10 мин при температуре окружающей среды. Ферментативную реакцию инициируют с помощью 25 мкМ Ζ-1у8-§Вζ1 и 400 мкМ ΌΤΝΕ. Общий объем реакционной смеси составляет 100 мкл в 96-ячеечных планшетах С'оЧаг А/2. Реакцию отслеживают колориметрически (λ=405 нм) в течение 10 мин. Константы ингибирования (1С50) рассчитывают из апроксимационных кривых ферментативной реакции с применением стандартных математических моделей.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением тестируют согласно указанным выше анализам для определения ингибирования протеазы и получают селективную ингибирующую ΌΡΡ-ΐν активность. Например, было обнаружено, что соединения в соответствии с настоящим изобретением ингибируют активность ΌΡΡ-ΐν в концентрациях, которые по крайней мере в 50 раз меньше, чем концентрации, требуемые для получения равнозначного ингибирования активности протеазы для ΡΑΡα. Кажущиеся константы ингибирования (К1) для соединений в соответствии с настоящим изобретением против ΌΡΡ-ΐν составляют от около 10-9М до около 10-5М.
Специалисту в данной области очевидно, что различные модификации и вариации могут быть применены к соединениям, композициям, наборам и способам в соответствии с настоящим изобретением, не отходя от сущности или объема настоящего изобретения. Таким образом, подразумевается, что настоящее изобретение включает все модификации и вариации настоящего изобретения при условии, что они попадают в объем представленной формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims (81)

1. Соединение, включающее где М является СК4;
К2 является водородом или выбран из группы, включающей (С1-10)алкил, (С5-12)арил(С1-10)алкил и гетеро(С1-13)арил(С1-5)алкил, незамещенный или замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей циано, карбоксильную, сложноэфирную, галогеновую и гетеро(С1-13)арильную группы;
К3 включает формулу
К4 является водородом или галогеном;
Κ10 и Κ11, каждый независимо, выбирают из группы, включающей водород, (С1-10)алкил и гетеро(С312)циклоалкил, или Κ10 и Кп, взятые вместе, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное (С2-7) кольцо, каждое из которых не замещено или замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей (С1-10)алкильную и аминогруппу;
Ь является -(СК5К6)п-;
п является 1;
каждый из К5 и К6 представляет водород; и
X является арилом, незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей циано и галоген.
2. Соединение по п.1, где Κ10 и Κ11, взятые вместе, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное (С2-7)кольцо, незамещенное или замещенное заместителем, выбранным из группы, включающей (С1-10)алкильную и аминогруппу.
3. Соединение по п.1, где Κ10 и Κ11, взятые вместе, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членный гетеро(С3-12)циклоалкил, незамещенный или замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей (С1-10)алкильную и аминогруппу.
4. Соединение по п.1, где Κ10 и Κ11, взятые вместе, образуют кольцо, выбранное из группы, включающей где р равно 0-12 и каждый К8 независимо выбирают из группы, включающей (С1-10)алкильную и аминогруппу.
5. Соединение по п.1, где К3 является замещенным, так что К3 включает заместитель, выбранный из группы, включающей первичный, вторичный или третичный амин.
6. Соединение по п.1, где К3 включает основный атом азота, который способен взаимодействовать с боковой цепью карбоновой кислоты в активном сайте остатка белка.
7. Соединение по п.6, где основный азот группы К3 отделен от атома кольца, к которому присоединен Κ3, 1-5 атомами.
8. Соединение по п.6, где основный атом азота является частью первичного, вторичного или тре тичного амина.
9. Соединение по п.6, где основный атом азота является атомом азота кольца гетеро(С3-12)циклоалкила или гетеро(С1-13 )арила.
10. Соединение по п.4, где по крайней мере один К8 может содержать основный атом азота, способный к взаимодействию с боковой цепью карбоновой кислоты активного сайта остатка белка.
11. Соединение по п.10, где основный атом азота образует часть первичного, вторичного или тре тичного амина.
12. Соединение по п.4, где по крайней мере один К8 является первичным, вторичным или третичным амином.
13. Соединение по п.4, где по крайней мере один К8 представляет собой -ΝΗ2.
14. Соединение по п.1, где К3 выбирают из группы, включающей 3-аминопиперидинил-1-ил, 3- 56 013427 аминометилпирролидин-1-ил, 3-аминоазетидин-1-ил, 3-амино-3-метилпиперидин-1-ил, 3аминогексагидроазепин-1-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, 3-аминопирролидин-1-ил, К-3аминопиперидин-1-ил, В-3-амино-3-метилпиперидин-1-ил и 3-аминопирролидин-1-ил.
15. Соединение по любому из пп.1-14, где В2 является (Сы^алкилом, незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей циано, карбоксильную, сложноэфирную, галогеновую и гетеро(С1-13)арильную группы.
16. Соединение по любому из пп.1-14, где В2 является (С1-4)алкилом, незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей циано, карбоксильную, сложноэфирную, галогеновую и гетеро(С1-1з)арильную группы.
17. Соединение по любому из пп.1-14, где В2 выбирают из группы, включающей где А является 8, О или ΝΚ24;
В является СВ23 или Ν;
В23 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, гетеро(С1-13)арил, карбоксильную и сложноэфирную группы; и
В24 независимо выбирают из группы, включающей водород, циано, карбоксильную, сложноэфирную, галогеновую и гетеро(С1-13)арильную группы.
18. Соединение по любому из пп.1-14, где В2 выбирают из группы, включающей где и равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5, и каждый К.|8 независимо выбирают из группы, включающей галоген, гетеро(С1-!3)арил, циано, карбоксильную и сложноэфирную группы.
19. Соединение, выбранное из группы, включающей
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-5-хлор-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
6-[3-аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-бромбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3 -аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-йодбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3 -аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3 -аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3-аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-бромбензил)-3 -метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
2-{6-[азепан-3(±)-иламино]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (±)аминоазепан-1-ил]-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}бензонитрил;
2-[6-(2-аминоэтиламино)-3-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(3 -цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(4-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}бензонитрил;
2-[6-(3 -аминопиперидин-1-ил)-3 -(1Н-бензоимидазол-2-илметил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидин-1-илметил]бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3 -(4-пиразол-1 -илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3 -(3 -пиррол-1 -илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
{6-[3-аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}тиофен-3-карбонитрил;
- 57 013427 метиловый эфир 3 -{4-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Нпиримидин-1 -илметил}бензойной кислоты;
3-{4-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}бензойную кислоту;
6-[3-аминопиперидин-1-ил]-1,3-бис-(2-бром-5-фторбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
2-{6-[3 (В)аминопиперидин-1 -ил]-5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}бензонитрил;
6-[3(В)аминопиперидин-1-ил]-1 -(2,5-дихлорбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(В)аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-хлор-3,6-дифторбензил)-3 -метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
(В)-2-((6-(3 -амино-3 -метилпиперидин-1-ил)-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)ил)метил)-4-фторбензонитрил и
2-[6-(3 -аминопиперидин-1-ил)-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил]-4фторбензонитрил.
20. Соединение, выбранное из группы, включающей
2-{6-[3 (В)аминопиперидин-1 -ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (В)аминопиперидин-1 -ил]-3-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (В)аминопиперидин-1 -ил]-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (В)аминопиперидин-1 -ил]-5-хлор-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
6-[3(В)аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-бромбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(В)аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-йодбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(В)аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(В)аминопиперидин-1-ил]-1-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(В)аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(В)аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-бромбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
2-{6-[3(В)аминопиперидин-1-ил]-3-(3-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-{6-[3(В)аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-{6-[3(В)аминопиперидин-1-ил]-3-(4-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-[6-(3 -аминопиперидин-1-ил)-3 -(1Н-бензоимидазол-2-илметил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидин-1-илметил]бензонитрил;
2-{6-[3 (В)аминопиперидин-1 -ил]-2,4-диоксо-3 -(4-пиразол-1 -илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин1-илметил}бензонитрил;
2- {6-[3 (В)аминопиперидин-1 -ил]-2,4-диоксо-3 -(3 -пиррол-1-илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин1-илметил}бензонитрил;
{6-[3(В)аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}тиофен-3-карбонитрил;
метиловый эфир 3 -{4-[3 (В)-аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Нпиримидин-1-илметил}бензойной кислоты;
3- {4-[3 (В)-аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензойную кислоту;
6-[3(В)-аминопиперидин-1-ил]- 1,3-бис-(2-бром-5-фторбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион и
2-[6-(3 (В)аминопиперидин-1 -ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]-4фторбензонитрил.
21. Соединение по любому из пп.1-20, где соединение представлено в виде фармацевтически приемлемой соли.
22. Соединение по любому из пп.1-20, где соединение имеет по крайней мере один стереоцентр и представлено в виде смеси стереоизомеров.
23. Соединение по любому из пп.1-20, где соединение имеет по крайней мере один стереоцентр и представлено в виде одного стереоизомера.
24. Соединение, состоящее из 2-{6-[3(В)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрила.
25. Соединение, состоящее из бензоатной соли 2-{6-[3(В)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрила.
26. Соединение, состоящее из 2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидин-1-илметил]-4-фторбензонитрила.
27. Соединение, состоящее из сукцинатной соли 2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]-4-фторбензонитрила.
- 58 013427
28. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-27.
29. Набор, содержащий соединение по любому из пп.1-27 или композицию по п.28 и инструкции, которые включают один или более видов информации, выбранной из группы, включающей указание болезненного состояния, при котором вводится соединение, информацию о хранении соединения, информацию по дозированию и инструкции по введению соединения.
30. Промышленное изделие, включающее соединение по любому из пп.1-27 и упаковочные материалы.
31. Способ ингибирования ΌΡΡ-ΐν, включающий контактирование ΌΡΡ-ΐν с соединением по любому из пп.1-27.
32. Способ ингибирования ΌΡΡ-ΐν, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.127 для ингибирования ΌΡΡ-ΐν ίη νίνο.
33. Способ ингибирования ΌΡΡ-ΐν, включающий введение пациенту первого соединения, которое превращается ίη νίνο во второе соединение, где второе соединение ингибирует ΌΡΡ-ΐν ίη νίνο, причем второе соединение является соединением по любому из пп.1-27.
34. Терапевтический способ, включающий введение соединения по любому из пп.1-27 пациенту.
35. Способ лечения болезненных состояний, при которых ΌΡΡ-ΐν обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптоматике болезненного состояния, где способ включает введение пациенту соединения по любому из пп.1-27 в терапевтически эффективном количестве для данного болезненного состояния.
36. Способ по п.35, в котором заболеванием является диабет ΐ или ΐΐ типа.
37. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-27.
38. Способ по п.37, в котором подвергаемым лечению раком является колоректальный рак, рак простаты, груди, щитовидной железы, кожи, легких или головы и шеи.
39. Способ лечения аутоиммунного заболевания у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-27.
40. Способ лечения инфекции ВИЧ у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-27.
41. Способ лечения состояния, характеризуемого неадекватной активацией или концентрацией лимфоцитов или кроветворных клеток, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-27.
42. Способ по п.41, в котором указанное состояние представляет собой побочный эффект химиотерапии или радиационной терапии.
43. Способ по п.41, в котором указанное состояние является результатом почечной недостаточности.
44. Способ по п.41, в котором указанное состояние является результатом расстройства костного мозга.
45. Способ лечения состояния, характеризуемого симптомами иммунодефицита, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-27.
46. Способ получения пиримидиндиона формулы где М является СК4;
К2 является водородом или (С1-10)алкилом, незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей циано, карбоксильную, сложноэфирную, галогеновую и гетеро(С1-13)арильную группы;
К3 включает формулу
К4 является водородом или галогеном;
К1о и Иц, каждый независимо, выбирают из группы, включающей водород и (С1-10)алкил, или Кю и Иц, взятые вместе, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное (С2-7)кольцо, каждое из которых незамещено или замещено одним или несколькими заместителями, вы
- 59 013427 бранными из группы, включающей (С1-10)алкильную и аминогруппу;
Ь является -(СК5К6)п-;
η является 1;
каждый из К5 и К6 является водородом; и
X является арилом, незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей циано и галоген, включающий стадии:
(ί) взаимодействия соединения формулы А где Ηα1 является галогеном; с соединением формулы В
X—1_—[_С где ЬС является уходящей группой; и
Ь является -(СК5К6)п-; η является 1;
каждый из К5 и К6 является водородом и
X является арилом, незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей циано и галоген;
в условиях, достаточных для получения соединения формулы С (ίί) взаимодействия соединения формулы С с соединением формулы Ό к?- 1_О' П где Ш является уходящей группой;
в условиях, достаточных для получения соединения формулы Е;
где К2 представляет собой (С1-10)алкил, незамещенный или замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей циано, карбоксильную, сложноэфирную, галогеновую и гетеро(С1-13)арильную группы; и (ίίί) взаимодействия соединения формулы Е с соединением формулы Κ3-Η в условиях, достаточных для получения пиримидиндиона.
47. Способ по п.46, в котором продукт пиримидиндиона далее превращают в кислотно-аддитивную соль.
48. Способ по п.47, в котором кислотно-аддитивную соль выбирают из группы, включающей ацетат, цитрат, гидрохлорид, Ь-лактат, сукцинат, сульфат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, бензоат, метансульфонат, нафталин-2-сульфонат, пропионат, п-толуолсульфонат, гидробромат, гидройодат, Кманделат и Ь-тартрат.
49. Способ по п.46, в котором в соединении формулы А Ηα1 выбирают из группы, включающей Вг, С1 и Р.
50. Способ по п.46, в котором уходящую группу ЬС выбирают из группы, включающей Вг, С1 и ΐ.
51. Способ по п.46, в котором стадия (ίί) также включает добавление основания.
52. Способ по п.51, в котором основанием является карбонат калия.
53. Способ по п.46, в котором продукт Е очищают перед стадией (ίίί).
54. Способ по п.53, в котором очистку продукта Е проводят промывкой растворителем и/или хро- 60 013427 матографией.
55. Способ по п.46, в котором К3-Н представляет собой вторичный амин или гидрохлорид амина.
56. Способ по п.46, в котором К3-Н выбирают из группы, включающей Ν\__>(*8)Р где р равно 0-12 и каждый К8 независимо выбирают из группы, включающей (С1-10)алкильную и аминогруппу.
57. Способ по п.46, в котором стадия (ίίί) также включает стадию очистки продукта промыванием продукта одним или более органическими растворителями или смесями растворителей и/или колоночной хроматографией.
58. Способ по п.46, в котором М является СН.
59. Способ по п.46, в котором М является СН и К3 выбирают из группы, включающей 3- аминопиперидинил-1-ил, 3-аминометилпирролидин-1-ил, 2-аминоазетидин-1-ил, 3-амино-3метилпиперидин-1-ил, аминопирролидин-1-ил, аминопирролидин-1-ил.
60. Способ по п.46, мещенным заместителем, выбранным из группы, включающей циано, карбоксильную, сложноэфирную, галогеновую и гетеро(С1-13)арильную группы.
61. Способ получения пиримидиндиона формулы
3-аминометилпирролидин-1-ил, 2-аминоазетидин-1-ил,
3-аминогексагидроазепин-1-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил,
К-3-аминопиперидин-1-ил, К-3-амино-3-метилпиперидин-1-ил и в котором М является СН и К2 является (С1-10)алкилом, незамещенным или включающий:
(ί) смешивание 6-хлор-1Н-пиримидин-2,4-диона с арилгалогенидом формулы
На1 где На1 является Вг, С1 или I, в условиях, достаточных для получения соединения формулы
33за(ίί) алкилирование указанного выше продукта с метилгалогенидом в условиях, достаточных для получения соединения формулы (ίίί) конденсацию указанного выше продукта с соединением формулы
62. Способ получения пиримидиндиона по п.61, который также включает образование кислотноаддитивной соли.
63. Способ по п.62, в котором кислотно-аддитивной солью является бензоат.
64. Способ по п.46, в котором пиримидиндион выбирают из группы, включающей
2-(6-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)бензонитрил; 2-(6-хлор-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил)бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1
- 61 013427 илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-5-хлор-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
6-[3-аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-бромбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3-аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-йодбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3-аминопиперидин-1 -ил]-1-(2-бромбензил)-3 -метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
2-{6-[азепан-3(±)-иламино]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил (14);
2-{6-[3 (±)-аминоазепан-1 -ил]-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-[6-(2-аминоэтиламино)-3-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(3 -цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(4-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}бензонитрил;
2-[6-(3 -аминопиперидин-1-ил)-3 -(1Н-бензоимидазол-2-илметил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Нпиримидин-1-илметил]бензонитрил;
2-{6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3 -(4-пиразол-1 -илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2- {6-[3 -аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3 -(3 -пиррол-1 -илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
{6-[3-аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}тиофен-3-карбонитрил;
метиловый эфир 3 -{4-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Нпиримидин-1 -илметил (бензойной кислоты;
3- {4-[3 -аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}бензойную кислоту;
2-{6-[3 (К)аминопиперидин-1 -ил]-5-хлор-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
6-[3(К)аминопиперидин-1-ил]-1-(2,5-дихлорбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(К)аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-хлор-3,6-дифторбензил)-3 -метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
(К)-2-((6-(3 -амино-3 -метилпиперидин-1-ил)-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2Н)ил)метил)-4-фторбензонитрил и
6-[3-аминопиперидин-1-ил]-1,3-бис-(2-бром-5-фторбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион.
65. Способ по п.46, в котором пиримидиндион выбирают из группы, включающей
2-{6-[3 (К)аминопиперидин-1 -ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (К)аминопиперидин-1 -ил]-3-этил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (К)аминопиперидин-1 -ил]-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил}бензонитрил;
2-{6-[3 (К)аминопиперидин-1 -ил]-5-хлор-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 илметил}бензонитрил;
6-[3(К)аминопиперидин-1-ил]-1-(2-бромбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(К)аминопиперидин-1-ил]-1-(2-йодбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(К)аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(К)аминопиперидин-1-ил]-1-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(К)аминопиперидин-1-ил]-1-(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
6-[3(К)аминопиперидин-1-ил]-1 -(2-бромбензил)-3-метил-1Н-пиримидин-2,4-дион;
2-{6-[3 (К)аминопиперидин-1 -ил]-3-(3-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-{6-[3(К)аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензонитрил;
2-{6-[3(К)аминопиперидин-1-ил]-3-(4-цианобензил)-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1
- 62 013427 илметил}бензонитрил;
2-{6-[3(К)аминопиперидин-1-ил]-2,4-диоксо-3-(4-пиразол-1-илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин1-илметил}бензонитрил;
2- {6-[3 (К)аминопиперидин-1 -ил]-2,4-диоксо-3 -(3 -пиррол-1 -илбензил)-3,4-дигидро-2Н-пиримидин1-илметил}бензонитрил;
{6-[3(К)аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}тиофен-3-карбонитрил;
метиловый эфир 3 -{4-[3 (К)-аминопиперидин-1-ил]-3-(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Нпиримидин-1 -илметил (бензойной кислоты;
3- {4-[3 (К)-аминопиперидин-1-ил]-3 -(2-цианобензил)-2,6-диоксо-3,6-дигидро-2Н-пиримидин-1илметил}бензойную кислоту и
6-[3(К)-аминопиперидин-1-ил]- 1,3-бис-(2-бром-5-фторбензил)-1Н-пиримидин-2,4-дион.
66. Способ по п.46, в котором пиримидиндион присутствует в виде смеси стереоизомеров.
67. Способ по п.46, в котором пиримидиндион включает один стереоизомер.
68. Применение соединения по любому из пп.1-27 в качестве лекарственного средства.
69. Применение соединения по любому из пп.1-27 при производстве лекарственного средства для ингибирования ΌΡΡ-ΐν.
70. Применение соединения по любому из пп.1-27 при производстве лекарственного средства для лечения болезненных состояний, при которых ΌΡΡ-ΐν обладает активностью, которая способствует патологии и/или симптоматике болезненного состояния.
71. Применение соединения по любому из пп.1-27 при производстве лекарственного средства для лечения рака.
72. Применение по п.71, где подвергаемым лечению раком является колоректальный рак, рак простаты, груди, щитовидной железы, кожи, легких или головы и шеи.
73. Применение соединения по любому из пп.1-27 при производстве лекарственного средства для лечения диабета ΐ или ΐΐ типа.
74. Применение соединения по любому из пп.1-27 при производстве лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания.
75. Применение по п.74, где аутоиммунным заболеванием является ревматоидный артрит, спориаз и рассеянный склероз.
76. Применение соединения по любому из пп.1-27 при производстве лекарственного средства для лечения состояния, характеризуемого неадекватной активацией или концентрацией лимфоцитов или кроветворных клеток.
77. Применение по п.76, где указанное состояние представляет собой побочный эффект химиотерапии или радиационной терапии.
78. Применение по п.76, где указанное состояние является результатом почечной недостаточности.
79. Применение по п.76, где указанное состояние является результатом расстройства костного мозга.
80. Применение соединения по любому из пп.1-27 при производстве лекарственного средства для лечения инфекции ВИЧ.
81. Применение соединения по любому из пп.1-27 при производстве лекарственного средства для лечения состояния, характеризуемого симптомами иммунодефицита.
EA200601701A 2004-03-15 2004-12-15 Ингибиторы дипептидилпептидазы EA013427B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55357104P 2004-03-15 2004-03-15
US62952404P 2004-11-18 2004-11-18
PCT/US2004/042209 WO2005095381A1 (en) 2004-03-15 2004-12-15 Dipeptidyl peptidase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601701A1 EA200601701A1 (ru) 2007-02-27
EA013427B1 true EA013427B1 (ru) 2010-04-30

Family

ID=34930979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601701A EA013427B1 (ru) 2004-03-15 2004-12-15 Ингибиторы дипептидилпептидазы

Country Status (35)

Country Link
US (8) US7807689B2 (ru)
EP (1) EP1586571B3 (ru)
JP (3) JP3895349B2 (ru)
KR (2) KR101071390B1 (ru)
CN (7) CN102134231B (ru)
AR (1) AR048055A1 (ru)
AT (1) ATE401320T1 (ru)
AU (1) AU2004318013B8 (ru)
BR (1) BRPI0418639B8 (ru)
CA (1) CA2559302C (ru)
CR (1) CR8595A (ru)
CY (2) CY1108393T1 (ru)
DE (1) DE602004015067D1 (ru)
DK (1) DK1586571T6 (ru)
EA (1) EA013427B1 (ru)
ES (1) ES2310704T7 (ru)
GE (1) GEP20094679B (ru)
HK (1) HK1083338A1 (ru)
HR (1) HRP20080509T4 (ru)
HU (1) HUS1400007I1 (ru)
IL (2) IL177629A (ru)
LU (1) LU92374I2 (ru)
MA (1) MA28469B1 (ru)
MX (1) MXPA06010571A (ru)
MY (1) MY146290A (ru)
NL (1) NL300640I2 (ru)
NO (2) NO332232B1 (ru)
NZ (1) NZ549716A (ru)
PL (1) PL1586571T6 (ru)
PT (1) PT1586571E (ru)
RS (1) RS50621B2 (ru)
SI (1) SI1586571T1 (ru)
TW (2) TWI344962B (ru)
UA (1) UA85871C2 (ru)
WO (1) WO2005095381A1 (ru)

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
CN1867560A (zh) * 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
WO2005030751A2 (en) * 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102134231B (zh) * 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7931661B2 (en) * 2004-06-14 2011-04-26 Usgi Medical, Inc. Apparatus and methods for performing transluminal gastrointestinal procedures
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN102908351B (zh) * 2005-09-14 2014-07-23 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
EA015169B1 (ru) * 2005-09-14 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение ингибиторов дипептидилпептидазы
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CA2622642C (en) * 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
MEP7609A (en) * 2005-12-28 2011-12-20 Therapeutic agent for diabetes
UA95789C2 (ru) * 2005-12-28 2011-09-12 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Средство для защиты поджелудочной железы и его применение
EP1973886B1 (en) * 2005-12-29 2013-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 1 receptor antagonists
US20100029941A1 (en) * 2006-03-28 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
CA2649209A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
KR101257378B1 (ko) 2006-04-19 2013-04-23 삼진제약주식회사 항바이러스성 피리미딘디온 유도체 및 이의 제조 방법
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
JO2934B1 (en) 2006-06-23 2015-09-15 سميث كلاين بيتشام كوربوريشن Prolyl hydroxylase inhibitors
JP5546860B2 (ja) * 2006-08-16 2014-07-09 ノバルティス アーゲー 高結晶性治療化合物の固体分散体を製造するための方法
UA100497C2 (ru) 2006-09-07 2013-01-10 Никомед Гмбх Комбинированное лечение сахарного диабета
ATE522216T1 (de) * 2006-09-13 2011-09-15 Takeda Pharmaceutical Verwendung von 2-6-(3-amin-piperidin-1-yl)-3- methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1- ylmethyl-4-fluor-benzonitril zur behandlung von diabetes, krebs, autoimmunerkrankungen und hiv- infektionen
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
US8697125B2 (en) * 2007-02-01 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
MY147596A (en) 2007-02-01 2012-12-31 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
US8093236B2 (en) * 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20090015A1 (es) * 2007-03-13 2009-01-30 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida
WO2008120813A1 (ja) 2007-04-03 2008-10-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
EP2865670B1 (en) 2007-04-18 2017-01-11 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
KR101560844B1 (ko) 2007-06-04 2015-10-15 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물
AU2008276842C9 (en) 2007-07-19 2014-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US20090082376A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched alogliptin
WO2009045476A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
WO2009055860A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery system
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
WO2009099172A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬
WO2009099171A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2009140685A2 (en) 2008-05-16 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods for identifying subjects with an increased likelihood of responding to dpp-iv inhibitors
US20170149600A9 (en) * 2008-05-23 2017-05-25 Nader Asghari Kamrani Music/video messaging
US20110066940A1 (en) 2008-05-23 2011-03-17 Nader Asghari Kamrani Music/video messaging system and method
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CN103816158A (zh) 2008-08-15 2014-05-28 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗fab-相关疾病的嘌呤衍生物
CA2736421A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
JP5712139B2 (ja) * 2008-12-23 2015-05-07 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 有機化合物の結晶形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
CN106177958A (zh) 2009-02-13 2016-12-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
UY32441A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos de tratamiento y sus usos
CN102361557A (zh) * 2009-03-26 2012-02-22 Mapi医药公司 制备阿格列汀的方法
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010279171A1 (en) 2009-07-28 2012-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
NZ598685A (en) 2009-09-11 2013-05-31 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
US8648073B2 (en) 2009-12-30 2014-02-11 Fochon Pharma, Inc. Certain dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2752368A1 (en) 2010-01-28 2014-07-09 Avery Dennison Corporation Label applicator belt system
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
EP2566469B1 (en) 2010-05-05 2022-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy
EP2568985A4 (en) * 2010-05-12 2013-10-23 Mapi Pharma Ltd ALOGLIPTINBENZOAT-POLYMORPHS
CN102260265B (zh) 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
CN102971005A (zh) 2010-06-24 2013-03-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖尿病治疗
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
RU2427373C1 (ru) * 2010-11-08 2011-08-27 Виктор Вениаминович Тец Средство для индукции эндогенного интерферона
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
SG191772A1 (en) 2011-01-31 2013-08-30 Cadila Healthcare Ltd Treatment for lipodystrophy
US8907086B2 (en) 2011-03-03 2014-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused bicyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2731947B1 (en) 2011-07-15 2019-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
WO2013046229A1 (en) * 2011-09-26 2013-04-04 Hetero Research Foundation Novel salts of alogliptin
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN103044391B (zh) * 2011-10-13 2015-11-25 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种高效的dpp-iv抑制剂
BR112014011254A2 (pt) 2011-11-11 2017-05-16 Pfizer 2-tiopirimidinonas
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
UY34847A (es) 2012-06-05 2014-01-31 Takeda Pharmaceutical Preparacion sólida
CN103664801A (zh) * 2012-08-30 2014-03-26 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种制备阿格列汀的方法
CN103788070B (zh) * 2012-10-26 2017-10-20 南京华威医药科技开发有限公司 Dpp‑4抑制剂类多聚物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
GEP201706663B (en) 2013-04-22 2017-05-10 Cadila Healthcare Ltd Novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld
EP3004053B1 (en) 2013-05-30 2021-03-24 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
US9199945B2 (en) 2013-06-21 2015-12-01 MyoKardia, Inc. Cycloalkyl-substituted pyrimidinedione compounds
TN2015000553A1 (en) 2013-06-21 2017-04-06 Myokardia Inc Pyrimidinedione compounds against cardiac conditions
TW201513857A (zh) 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (ru) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
IN2013MU02905A (ru) 2013-09-06 2015-07-03 Cadila Healthcare Ltd
EP3046912A1 (de) 2013-09-16 2016-07-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
KR20160094956A (ko) 2013-11-05 2016-08-10 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 당뇨병 및 당뇨병으로부터 발생하는 합병증 질환의 치료를 위한 화합물
WO2015092805A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Harman Finochem Limited A process for preparation of trelagliptin succinate
WO2015092739A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Mylan Laboratories Ltd. Process for preparation of alogliptin
CN104725350A (zh) * 2013-12-23 2015-06-24 湖北华世通生物医药科技有限公司 阿格列汀盐酸盐的多晶b型晶体、其制备方法及生产用途
CN104725349A (zh) * 2013-12-23 2015-06-24 湖北华世通生物医药科技有限公司 阿格列汀盐酸盐多晶a型晶体、其制备方法及生产用途
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CN105085475B (zh) * 2014-05-09 2019-05-21 上海科胜药物研发有限公司 一种合成阿格列汀中间体的方法
CN105315256B (zh) * 2014-07-07 2018-02-06 广州朗圣药业有限公司 一种适合工业化的高纯度琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN105384724A (zh) * 2014-09-01 2016-03-09 广东东阳光药业有限公司 一种氟代物的晶型及其制备方法
CN105693691A (zh) * 2014-11-25 2016-06-22 上海医药工业研究院 高纯度曲格列汀的新晶型及其制备
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
WO2016139677A1 (en) * 2015-03-02 2016-09-09 Msn Laboratories Private Limited Improved process for the preparation of 2-({6-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihvdropvrimidin-1(2h)-yl}methyl)benzonitrile and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP2018507914A (ja) 2015-03-09 2018-03-22 インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 非アルコール性脂肪肝疾患および／またはリポジストロフィーの処置のための方法
US20190023683A1 (en) 2015-05-04 2019-01-24 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of alogliptin
MA42035A (fr) 2015-05-05 2018-03-14 Pfizer 2-thiopyrimidinones
CA2987850A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Hexal Aktiengesellschaft Alogliptin formulation
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
WO2017181924A1 (zh) * 2016-04-20 2017-10-26 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的嘧啶二酮化合物及其药物组合物
CN105837557A (zh) * 2016-05-05 2016-08-10 青岛辰达生物科技有限公司 一种用于治疗ii型糖尿病的阿格列汀的制备方法
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
CN106039298B (zh) * 2016-07-14 2019-11-12 广东天普生化医药股份有限公司 含有乌司他丁的组合物在制备治疗前列腺癌药物中的用途
CN108072709B (zh) * 2016-11-18 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 测定琥珀酸曲格列汀原料药中对映异构体含量的方法
JP6840853B2 (ja) 2016-12-09 2021-03-10 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 原発性胆汁性胆管炎の治療
WO2018187350A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN108017614A (zh) * 2018-01-25 2018-05-11 中国科学院海洋研究所 Dpp-4抑制剂及其在制备治疗2型糖尿病药物中的应用
CN108558836A (zh) * 2018-05-14 2018-09-21 东南大学 一类具有双重作用机制的dpp-4抑制剂及其用途
CN110950840B (zh) * 2019-12-31 2022-03-15 江苏天和制药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN111646941A (zh) * 2020-07-17 2020-09-11 天津科技大学 一种磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用
TR202022144A1 (tr) 2020-12-29 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Alogli̇pti̇n i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syonlar
TR202022612A2 (tr) 2020-12-31 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Alogli̇pti̇ni̇n farmasöti̇k kapsül kompozi̇syonlari
AU2022204775B2 (en) * 2021-04-14 2023-03-30 National University Corporation Hokkaido University Triazine derivative having virus propagation inhibitory effect, and pharmaceutical composition containing same

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2150686A1 (de) * 1971-10-12 1973-04-19 Basf Ag 6-amino-uracil-5-carbonsaeurethioamide
EP0442473A1 (en) * 1990-02-15 1991-08-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrimidinedione derivatives, their production and use
WO2003035057A1 (en) * 2001-10-23 2003-05-01 Ferring B.V. Inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
JP2003300977A (ja) * 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体

Family Cites Families (319)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB699812A (en) 1950-11-29 1953-11-18 British Ind Solvents Ltd Manufacture of substituted pyrimidones
DE1249281B (ru) 1963-05-18
DE1670912C3 (de) 1967-08-18 1981-06-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Herbizide Mittel auf Basis von 1,2,4-Triazin-5-onen
GB1377642A (en) 1971-01-14 1974-12-18 Koninklijke Gist Spiritus Penicillanic and cephalosporanic acid derivatives
US3960949A (en) 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
DE2142317A1 (de) 1971-08-24 1973-03-01 Bayer Ag Hypnotisches mittel
US3838128A (en) * 1971-11-22 1974-09-24 American Cyanamid Co Process for the preparation of certain n-3-substituted-6-(trichloromethyl)uracils
BE792206A (ru) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
AU5996573A (en) 1972-09-11 1975-03-06 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pyridinium salts
US3823135A (en) 1972-12-26 1974-07-09 Shell Oil Co Pyrimidone herbicides
GB1464248A (en) 1973-11-01 1977-02-09 Ici Ltd Substituted triazinediones their preparation and use as herbicides
DE2361551A1 (de) 1973-12-11 1975-06-19 Basf Ag Wasserloesliche azofarbstoffe
DE2500024A1 (de) 1975-01-02 1976-07-08 Basf Ag Wasserloesliche azofarbstoffe
JPS535180A (en) 1976-07-01 1978-01-18 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 3,4-dihydro-2 (1h) quinazoline derivatives
DE2720085A1 (de) 1977-05-05 1978-11-16 Hoechst Ag Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate
US4494978A (en) 1976-12-30 1985-01-22 Chevron Research Company Herbicidal N-(N'-hydrocarbyloxycarbamylalkyl)-2,6-dialkyl-alpha-haloacetanilides
DE3011809A1 (de) * 1980-03-27 1981-10-01 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Pyrimidyl-chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung
CH657851A5 (de) 1983-06-28 1986-09-30 Ciba Geigy Ag Chromogene chinazolonverbindungen.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
EP0237289A3 (en) 1986-03-14 1988-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives, their production and use
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
SG59988A1 (en) 1987-09-04 1999-02-22 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US4935493A (en) 1987-10-06 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protease inhibitors
JPH01143895A (ja) * 1987-11-30 1989-06-06 Meiji Seika Kaisha Ltd ピリミジン誘導体
FR2631625B1 (fr) * 1988-05-17 1992-10-16 Synthelabo Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8900382D0 (en) 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5433955A (en) 1989-01-23 1995-07-18 Akzo N.V. Site specific in vivo activation of therapeutic drugs
IE63502B1 (en) 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
USRE37979E1 (en) * 1989-09-29 2003-02-04 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrimidine derivatives and anti-viral agent containing the same as active ingredient thereof
US5814460A (en) 1990-02-14 1998-09-29 Diatide, Inc. Method for generating and screening useful peptides
US5366862A (en) 1990-02-14 1994-11-22 Receptor Laboratories, Inc. Method for generating and screening useful peptides
JP3032844B2 (ja) * 1990-02-15 2000-04-17 武田薬品工業株式会社 ピリミジンジオン誘導体
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
DE4110019C2 (de) 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5387512A (en) 1991-06-07 1995-02-07 Merck & Co. Inc. Preparation of 3-[z-benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by biotransformation
EP1050540B1 (en) 1991-10-22 2006-12-27 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US6825169B1 (en) 1991-10-22 2004-11-30 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5350752A (en) 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
DE4141788A1 (de) 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4208050A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-23 Bayer Ag Azolylmethyl-fluorcyclopropyl-derivate
DE4305602A1 (de) 1992-06-17 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
CZ181493A3 (en) 1992-09-10 1994-03-16 Lilly Co Eli The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease
IL106998A0 (en) 1992-09-17 1993-12-28 Univ Florida Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism
JP3481984B2 (ja) * 1992-12-29 2003-12-22 武田薬品工業株式会社 ピリドピリミジン誘導体、その製造方法および用途
US5811281A (en) 1993-07-12 1998-09-22 Cornell Research Foundation, Inc. Immortalized intestinal epithelial cell lines
US5683966A (en) * 1993-08-11 1997-11-04 Fmc Corporation Herbicidal 3-(substituted-benzyl)-1-methyl-6-trifluoromethyluracils
US5391541A (en) * 1993-08-11 1995-02-21 Fmc Corporation Herbicidal 3-(substituted-benzyl)-1-methyl-6-trifluoromethyluracils
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE4341453A1 (de) 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
WO1995024410A1 (fr) 1994-03-08 1995-09-14 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Derive de diester phosphonique
US5580979A (en) 1994-03-15 1996-12-03 Trustees Of Tufts University Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
EP0764151A2 (en) 1994-06-10 1997-03-26 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
US5601986A (en) 1994-07-14 1997-02-11 Amgen Inc. Assays and devices for the detection of extrahepatic biliary atresia
DE4432860A1 (de) 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5614379A (en) 1995-04-26 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing anti-obesity protein
US6325989B1 (en) 1995-06-01 2001-12-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum
US6265551B1 (en) 1995-06-01 2001-07-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum, antibodies thereto, and uses thereof
EP0748800B1 (en) 1995-06-09 2001-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione derivatives as alpha-1-adrenergic receptor antagonists
JPH0928376A (ja) 1995-07-21 1997-02-04 Ajinomoto Co Inc 新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖとその製造方法
DK1327662T3 (da) 1995-10-13 2005-07-25 Crompton Vinyl Additives Gmbh Stabilisatorkombinationer til chlorholdige polymerer
US20020006899A1 (en) 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965532A (en) 1996-06-28 1999-10-12 Trustees Of Tufts College Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof
US5885997A (en) 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CA2258949C (en) 1996-07-01 2008-05-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
US20030060434A1 (en) 1997-02-18 2003-03-27 Loretta Nielsen Combined tumor suppressor gene therapy and chemotherapy in the treatment of neoplasms
US6100234A (en) 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
EP0981630B1 (en) 1997-05-16 2008-11-19 Novozymes, Inc. Polypeptides having prolyl pipeptidyl aminopeptidase activity and nucleic acids encoding same
US6011786A (en) * 1997-06-06 2000-01-04 Ericsson Inc. Systems and methods for control channel communication in cellular radiotelephone systems
EP0897012A1 (en) 1997-07-05 1999-02-17 Societe Des Produits Nestle S.A. Cloning of the prolyl-dipeptidyl-peptidase from aspergillus oryzae
US6235493B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
CN1163594C (zh) 1997-09-29 2004-08-25 尖端医疗有限公司 体外造血细胞的刺激
US6485955B1 (en) 1997-10-06 2002-11-26 The Trustees Of Tufts University Quiescent cell dipeptidyl peptidase: a novel cytoplasmic serine protease
US6342611B1 (en) 1997-10-10 2002-01-29 Cytovia, Inc. Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof
EP1043328B1 (en) 1997-11-18 2008-03-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Novel physiologically active substance sulphostin, process for producing the same, and use thereof
FR2771004B1 (fr) * 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
CA2315274C (en) 1997-12-16 2009-01-27 Novo Nordisk A/S Polypeptides having aminopeptidase activity and nucleic acids encoding same
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
JP2002501889A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
US20020061839A1 (en) 1998-03-09 2002-05-23 Scharpe Simon Lodewijk Serine peptidase modulators
FR2777283B1 (fr) 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19816857A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
ATE231512T1 (de) 1998-06-05 2003-02-15 Point Therapeutics Inc Cyclische boroprolinverbindungen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
EP0967209B1 (de) 1998-06-26 2003-01-08 Crompton Vinyl Additives GmbH Neue NH2-modifizierte 6-Aminouracile als Stabilisatoren für halogenhaltige Polymere
EP0967208B1 (de) 1998-06-26 2002-08-14 Crompton Vinyl Additives GmbH In 5-Stellung substituierte 6-Aminouracile als Stabilisatoren für halogen-haltige Polymere
EP1510545A3 (de) 1998-06-26 2005-06-15 Wolfgang Dr. Wehner Oxaalkyl-6-Aminouracile zum Stabilisieren von halogenhaltigen Polymeren
US6129911A (en) 1998-07-10 2000-10-10 Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner Liver stem cell
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6177437B1 (en) * 1998-09-04 2001-01-23 University Of Massachusetts Medical Center Inhibitors of Herpes Simplex virus uracil-DNA glycosylase
US20030176357A1 (en) 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
DE19915388A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Witco Vinyl Additives Gmbh 4-Aminopyrimidinone und Oxazolidino-4-amino-pyrimidinone, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung zum Stabilisieren von halogenhaltigen Polymeren
KR20000065885A (ko) * 1999-04-10 2000-11-15 최승주 항바이러스성 피리미딘다이온 유도체 및 그 제조방법
WO2000063209A1 (en) 1999-04-20 2000-10-26 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6329336B1 (en) 1999-05-17 2001-12-11 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
DE19926233C1 (de) 1999-06-10 2000-10-19 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
US6340705B1 (en) * 1999-09-10 2002-01-22 Monsanto Technology, Llc Use of α-linolenic acid metabolites for treatment or prevention of cancer
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
KR20020047185A (ko) 1999-09-28 2002-06-21 플레믹 크리스티안 퀴나졸리논
US6251391B1 (en) 1999-10-01 2001-06-26 Klaire Laboratories, Inc. Compositions containing dipepitidyl peptidase IV and tyrosinase or phenylalaninase for reducing opioid-related symptons
US6447772B1 (en) 1999-10-01 2002-09-10 Klaire Laboratories, Inc. Compositions and methods relating to reduction of symptoms of autism
WO2001027090A1 (en) 1999-10-08 2001-04-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. m-SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES EXHIBITING INTEGRINαvβ3 ANTAGONISM
US6261794B1 (en) 1999-10-14 2001-07-17 Saint Louis University Methods for identifying inhibitors of methionine aminopeptidases
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US20040152745A1 (en) 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
JP2003535034A (ja) 1999-11-12 2003-11-25 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
WO2001041779A2 (en) 1999-12-08 2001-06-14 1149336 Ontario Inc. Combined use of glp-2 receptor agonist and chemotherapeutic agent in treatment
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
AU2001237321A1 (en) 2000-01-21 2001-07-31 Novartis Ag Combinations comprising dipeptidylpeptidase - iv inhibitor
US6608197B2 (en) * 2000-01-25 2003-08-19 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
DE60102899T2 (de) 2000-01-27 2005-03-31 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verfahren zur lösung von glucagon-ähnlichen peptid-1 (glp-1) verbindungen
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
JP4088011B2 (ja) * 2000-02-16 2008-05-21 株式会社東芝 半導体装置及びその製造方法
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6448045B1 (en) 2000-03-10 2002-09-10 The Regents Of The University Of California Inducing insulin gene expression in pancreas cells expressing recombinant PDX-1
US6608038B2 (en) 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
EP1136482A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
IL151368A0 (en) 2000-03-31 2003-04-10 Probiodrug Ag Use of a dipeptidyl peptidase iv enzyme activity effector for the production of pharmaceutical compositions
US6573096B1 (en) 2000-04-01 2003-06-03 The Research Foundation At State University Of New York Compositions and methods for inhibition of cancer invasion and angiogenesis
US6545170B2 (en) 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AU5566701A (en) 2000-04-25 2001-11-07 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
US6783757B2 (en) 2000-06-01 2004-08-31 Kirkman Group, Inc. Composition and method for increasing exorphin catabolism to treat autism
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6558188B1 (en) * 2000-06-22 2003-05-06 Hewlett Packard Development Company, L.P. Impedance controlled electrical connector assembly
KR20030014394A (ko) * 2000-07-04 2003-02-17 노보 노르디스크 에이/에스 효소 ｄｐｐ-ｉｖ의 억제제인 헤테로고리 화합물
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
JP2002042960A (ja) 2000-07-25 2002-02-08 Yazaki Corp コネクタ支持機構
WO2002010139A1 (en) 2000-08-01 2002-02-07 Pharmacia Corporation Hexahydro-7-1h-azepin-2-yl-haxanoic acid derivatives as inhibitors of inducible nitric oxide synthase
MXPA02011263A (es) 2000-08-04 2003-03-10 Warner Lambert Co 2-(4-piridil)amino-6-dialcoxifenil- pirido(2,3-d) pirimidin-7-onas.
HU227882B1 (hu) 2000-08-10 2012-05-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinszármazékok és gyógyszerként való alkalmazásuk
US20020165237A1 (en) 2000-08-11 2002-11-07 Fryburg David Albert Treatment of the insulin resistance syndrome
US20020037829A1 (en) 2000-08-23 2002-03-28 Aronson Peter S. Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
WO2002026729A2 (en) 2000-09-27 2002-04-04 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
US20020064736A1 (en) 2000-09-27 2002-05-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Dye-forming coupler, silver halide photographic light-sensitive material, and method for producing an azomethine dye
CA2424600C (en) 2000-10-06 2008-12-02 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds
JP2004528812A (ja) 2000-10-12 2004-09-24 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ Ｄｐｐｉｖに関連する新規セリンプロテアーゼ遺伝子
AUPR107800A0 (en) 2000-10-27 2000-11-23 University Of Sydney, The Peptide and nucleic acid molecule ii
CA2689012A1 (en) 2000-10-27 2002-05-02 Probiodrug Ag Method for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
WO2002064210A2 (en) 2000-10-30 2002-08-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising anti-diabetic and anticonvulsant agents
CA2427610A1 (en) 2000-10-31 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
WO2002059343A2 (en) 2000-10-31 2002-08-01 Vanderbilt University Biological markers and diagnostic tests for angiotensin converting enzyme inhibitor- and vasopeptidase inhibitor-associated angioedema
AU2002225954A1 (en) 2000-11-08 2002-05-21 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Dipeptidylpeptidases and methods of use
US20030055052A1 (en) 2000-11-10 2003-03-20 Stefan Peters FAP-activated anti-tumor compounds
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US20020155565A1 (en) 2000-11-10 2002-10-24 Pilar Garin-Chesa FAP-activated anti-tumor compounds
US20030203946A1 (en) 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
AU2002237664A1 (en) 2000-11-20 2002-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone derivatives as AP2 inhibitors
NZ526622A (en) 2000-12-11 2006-07-28 Amgen Sf Llc CXCR3 antagonists
EP1354882A1 (en) 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
DE10100053A1 (de) 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
CN1500080A (zh) 2001-02-02 2004-05-26 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 稠合杂环化合物
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
CN100408579C (zh) 2001-02-24 2008-08-06 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 黄嘌呤衍生物,其制法及其作为药物组合物的用途
US6337069B1 (en) 2001-02-28 2002-01-08 B.M.R.A. Corporation B.V. Method of treating rhinitis or sinusitis by intranasally administering a peptidase
JP4178816B2 (ja) 2001-03-15 2008-11-12 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
IL157333A0 (en) 2001-03-19 2004-02-19 Novartis Ag Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative
CA2441092A1 (en) 2001-03-27 2002-10-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE10115921A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
PE20021080A1 (es) 2001-04-12 2003-02-12 Boehringer Ingelheim Int Un anticuerpo especifico fapo bibh1 en el tratamiento del cancer
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6918736B2 (en) * 2001-05-14 2005-07-19 F.R. Drake Company Method and apparatus for stacking discrete planar objects
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20030060494A1 (en) 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6794379B2 (en) 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
CA2450475A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Linda Brockunier Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
DE60224189T2 (de) 2001-06-20 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
PL367527A1 (en) 2001-06-27 2005-02-21 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
JP4357293B2 (ja) 2001-06-27 2009-11-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
JP2004534836A (ja) 2001-06-27 2004-11-18 プロバイオドラッグ アーゲー ジペプチジルぺプチダ−ゼｉｖ阻害剤の新規な使用
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
AU2002316437A1 (en) 2001-06-27 2003-03-03 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200300833B (en) 2001-06-27 2004-02-10 Probiodrug Ag Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents.
US20030135023A1 (en) 2001-06-27 2003-07-17 Hans-Ulrich Demuth Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US20030144350A1 (en) 2001-07-20 2003-07-31 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulation compounds
TW524754B (en) 2001-07-24 2003-03-21 Nano Dynamics Inc Ink supplying cassette having under pressure regulation mechanism
US7279550B2 (en) 2001-08-13 2007-10-09 Probiodrug Ag Irreversible cysteine protease inhibitors of legumain
EP1285922A1 (en) 2001-08-13 2003-02-26 Warner-Lambert Company 1-Alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors
JP2003128551A (ja) 2001-08-15 2003-05-08 Sankyo Co Ltd 新規抗糖尿病医薬組成物
DE10143840A1 (de) 2001-09-06 2003-03-27 Probiodrug Ag Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
EP1426366A4 (en) 2001-09-14 2004-12-08 Mitsubishi Pharma Corp THIAZOLIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
AU2002331311A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
DE60231414D1 (de) 2001-09-21 2009-04-16 Braband Friedrich Wilhelm 3-substituierte 4-pyrimidonderivate
AR036604A1 (es) 2001-09-21 2004-09-22 Mitsubishi Pharma Corp Derivados de 4-pirimidona 3-sustituida
PL204653B1 (pl) 2001-09-21 2010-01-29 Bristol Myers Squibb Co Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
US7019010B2 (en) 2001-09-27 2006-03-28 Novertis Ag Combinations
NZ531870A (en) 2001-10-01 2005-08-26 Bristol Myers Squibb Co Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2003030946A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Novartis Ag Regulation of insulin production
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
TWI301834B (en) 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US6673815B2 (en) 2001-11-06 2004-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US20030125304A1 (en) 2001-11-09 2003-07-03 Hans-Ulrich Demuth Substituted amino ketone compounds
US20030093697A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-15 Lin Wen Chi Method for preventing unauthorized persons from entering and using a computer facility
US20030089935A1 (en) 2001-11-13 2003-05-15 Macronix International Co., Ltd. Non-volatile semiconductor memory device with multi-layer gate insulating structure
US7727964B2 (en) 2001-11-26 2010-06-01 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
KR20040058307A (ko) 2001-11-26 2004-07-03 쉐링 코포레이션 비만 및 ｃｎｓ 장애를 치료하기 위한 피페리딘계 ｍｃｈ길항제
EP1487471A4 (en) 2001-11-26 2010-03-10 Tufts College METHOD FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES AND ASSOCIATED REAGENTS
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
EP1458375A2 (en) 2001-12-14 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Compositions for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
CZ2004747A3 (cs) 2001-12-21 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Deriváty amidů jako GK aktivátory
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
US20050063935A1 (en) * 2001-12-25 2005-03-24 Fumiyasu Hirai Adsorbent for cytokine, method of adsorptive removal, and apparatus adsorptive removal
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
EP1790353A1 (en) 2001-12-29 2007-05-30 Novo Nordisk A/S Combined use of a GLP-1 compound and a modulator of diabetic late complications
JP2005513165A (ja) 2002-01-11 2005-05-12 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物
US7192601B2 (en) * 2002-01-18 2007-03-20 Walker Edward B Antimicrobial and sporicidal composition
AU2003218969A1 (en) 2002-02-01 2003-09-02 Probiodrug Ag Modulation of t lymphocytes using dp iv inhibitors
US7101898B2 (en) 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
MXPA04007743A (es) 2002-02-13 2004-10-15 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de piridina y quinolina.
RU2293731C2 (ru) 2002-02-13 2007-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридина и пиримидина, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция и применение
NZ534582A (en) 2002-02-27 2006-03-31 Pfizer Prod Inc ACC inhibitors
BR0215622A (pt) 2002-02-28 2004-12-07 Prosidion Ltd Inibidores da dpiv com base em glutaminila
EP1521746B1 (en) 2002-03-07 2011-04-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Quinazolinone modulators of nuclear receptors
US20030232761A1 (en) 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
WO2003084940A1 (en) 2002-04-08 2003-10-16 Alangudi Sankaranarayanan Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
US20040106802A1 (en) 2002-04-08 2004-06-03 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds and therapeutic uses thereof
WO2003092605A2 (en) 2002-04-30 2003-11-13 Trustees Of Tufts College Protease inhibitors
TW200307667A (en) 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
EP1551834B1 (en) 2002-05-23 2010-08-25 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Substituted quinazolinone compounds
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
AU2003233010A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
KR100985160B1 (ko) 2002-06-06 2010-10-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규한 축합된 이미다졸 유도체
WO2003106628A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f1f0 atp hydrolase and methods of inhibiting f1f0 atp hydrolase
WO2003106416A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical process
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040054171A1 (en) 2002-07-04 2004-03-18 Jensen Anette Frost Polymorphic forms of a 4H-thieno[3,2-E]-1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide derivative
WO2004017989A1 (en) 2002-08-09 2004-03-04 Prosidion Ltd. Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
ES2283851T3 (es) * 2002-08-13 2007-11-01 Warner-Lambert Company Llc Derivados de pirimidin-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
RS52142B (sr) 2002-08-21 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. 8-[3-amino-piperidin-1-il]-ksantini, njihovo dobijanje i njihova primena kao farmaceutskih kompozicija
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US6998502B1 (en) 2002-09-05 2006-02-14 Sabinsa Corporation Convenient process of manufacture for difluoromethylornithine and related compounds
EP1398032A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 PheneX Pharmaceuticals AG 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds
JP2004123738A (ja) 2002-09-11 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤
US20040058876A1 (en) 2002-09-18 2004-03-25 Torsten Hoffmann Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV)
EP1543023B1 (en) 2002-09-18 2010-03-17 Prosidion Limited Secondary binding site of dipeptidyl peptidase iv (dp iv)
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US6869966B2 (en) 2002-09-30 2005-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted-2-oxodihydropyridine derivatives
WO2004037169A2 (en) 2002-10-18 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20040132732A1 (en) 2002-10-21 2004-07-08 Wei Han Quinazolinones and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US6995180B2 (en) 2002-10-23 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2502068A1 (en) 2002-11-18 2004-06-03 Pfizer Products Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibiting fluorinated cyclic amides
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10256264A1 (de) 2002-12-03 2004-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7135467B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US20050014732A1 (en) 2003-03-14 2005-01-20 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an anti-diabetic agent
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
KR20120035203A (ko) 2003-05-05 2012-04-13 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
DE602004026289D1 (de) * 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
EP1622870A2 (en) 2003-05-05 2006-02-08 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EA009591B1 (ru) 2003-06-20 2008-02-28 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридо[2,1-а]изохинолина в качестве ингибиторов dpp-iv
RU2339636C2 (ru) 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
ATE428427T1 (de) * 2003-07-07 2009-05-15 Neurocrine Biosciences Inc Pyrimidin-2,4-dion-derivate als gonadotropin freisetzende hormon-rezeptor-antagonisten
ES2387495T3 (es) * 2003-07-07 2012-09-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Arilpirimidinas útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con las hormonas sexuales, tales como endometriosis, cáncer de próstata y similares
SI1646389T1 (sl) * 2003-07-07 2009-02-28 Neurocrine Biosciences Inc Derivati pirimidin-2,4-diona kot antagonisti receptorja gonadotropin sproĺ äśajoäśega hormona
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
CN1867560A (zh) 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
WO2005019168A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
WO2005030751A2 (en) 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7238107B2 (en) 2003-09-29 2007-07-03 Mcvay Iii Julian Clyde Consonant pain
AU2005210004B2 (en) * 2004-02-05 2010-10-28 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
CN102134231B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
PT1778236E (pt) * 2004-07-02 2010-10-19 Corcept Therapeutics Inc Moduladores do receptor de glucocorticóide de pirimidina modificada
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
CN102908351B (zh) 2005-09-14 2014-07-23 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
EA015169B1 (ru) 2005-09-14 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение ингибиторов дипептидилпептидазы
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2150686A1 (de) * 1971-10-12 1973-04-19 Basf Ag 6-amino-uracil-5-carbonsaeurethioamide
EP0442473A1 (en) * 1990-02-15 1991-08-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrimidinedione derivatives, their production and use
WO2003035057A1 (en) * 2001-10-23 2003-05-01 Ferring B.V. Inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
JP2003300977A (ja) * 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOTTA M., SALADINO R., LAMBA D., NICOLETTI R.: "Researches on Antiviral Agents. 31. Synthesis and Transformations of Racemic and Chiral 6-Oxiranyl Pyrimidinones", TETRAHEDRON, vol. 49, 1993, pages 6053-6070, XP002329846, examples 3,6 *
FRAISSE L. ET AL.: "Long-Chain-Substituted Uric Acid and 5,6-Diaminouracil Derivatives as Novel Agents against Free Radical Processes: Synthesis and in Vitro Activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 36, 1993, pages 1465-1473, XP002329847, example 4k *
KIM H.O. ET AL.: "Structure-Activity Relationships of 1,3-Dialkylxanthine Derivatives at Rat A3 adenosine Receptors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 37, 1994, pages 3373-3382, XP002329848, example 38b *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, vol. 2003, no. 12, 5 December 2003 (2003-12-05) & JP 2003 300977 A (SUMITOMO PHARMACEUT CO LTD), 21 October 2003 (2003-10-21), abstract *
WEBER A.E.: "DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DIABETES", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 47, 2004, pages 4135-4141, XP002329845, figure 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL1586571T3 (pl) 2008-12-31
BRPI0418639B1 (pt) 2020-07-28
CR8595A (es) 2008-03-18
EP1586571B3 (en) 2015-06-24
CA2559302C (en) 2012-06-19
ES2310704T3 (es) 2009-01-16
TW200531695A (en) 2005-10-01
NZ549716A (en) 2010-04-30
KR101071389B1 (ko) 2011-10-07
GEP20094679B (en) 2009-05-10
BRPI0418639A (pt) 2007-05-29
KR101071390B1 (ko) 2011-10-07
RS50621B2 (sr) 2018-01-31
NL300640I2 (nl) 2018-09-27
RS50621B (sr) 2010-06-30
HUS1400007I1 (hu) 2017-05-29
JP2006298933A (ja) 2006-11-02
EA200601701A1 (ru) 2007-02-27
LU92374I2 (fr) 2015-11-02
IL220480A0 (en) 2012-07-31
US20080188501A1 (en) 2008-08-07
AU2004318013B2 (en) 2011-09-08
PL1586571T6 (pl) 2016-01-29
US7781584B2 (en) 2010-08-24
BRPI0418639B8 (pt) 2021-05-25
CN102134230B (zh) 2019-06-28
CN102134229A (zh) 2011-07-27
NO332232B1 (no) 2012-08-06
US8173663B2 (en) 2012-05-08
MXPA06010571A (es) 2007-02-16
DK1586571T6 (en) 2015-10-12
DK1586571T3 (da) 2008-11-10
CY2014013I2 (el) 2015-12-09
CA2559302A1 (en) 2005-10-13
US20080161562A1 (en) 2008-07-03
JP4948298B2 (ja) 2012-06-06
JP3895349B2 (ja) 2007-03-22
US8188275B2 (en) 2012-05-29
US8288539B2 (en) 2012-10-16
TWI363757B (en) 2012-05-11
CY2014013I1 (el) 2015-12-09
CN102134231B (zh) 2020-08-04
DE602004015067D1 (de) 2008-08-28
CN102127053A (zh) 2011-07-20
JP2005263780A (ja) 2005-09-29
ES2310704T7 (es) 2015-10-05
US20090012059A1 (en) 2009-01-08
IL177629A (en) 2012-06-28
US8329900B2 (en) 2012-12-11
MA28469B1 (fr) 2007-03-01
PT1586571E (pt) 2008-09-08
CY1108393T1 (el) 2014-02-12
CN102140090A (zh) 2011-08-03
CN102134231A (zh) 2011-07-27
JP2007314551A (ja) 2007-12-06
CN102127057A (zh) 2011-07-20
SI1586571T1 (sl) 2008-12-31
JP4068118B2 (ja) 2008-03-26
TWI344962B (en) 2011-07-11
HK1083338A1 (en) 2006-06-30
EP1586571A1 (en) 2005-10-19
IL177629A0 (en) 2006-12-31
MY146290A (en) 2012-07-31
NO2014004I2 (ru) 2014-02-24
AR048055A1 (es) 2006-03-29
US20080108808A1 (en) 2008-05-08
US20080177064A1 (en) 2008-07-24
KR20070008620A (ko) 2007-01-17
CN102134229B (zh) 2020-08-04
HRP20080509T3 (en) 2008-11-30
US20080003283A1 (en) 2008-01-03
CN102079743A (zh) 2011-06-01
HRP20080509T4 (hr) 2015-10-09
UA85871C2 (ru) 2009-03-10
US7807689B2 (en) 2010-10-05
KR20110057274A (ko) 2011-05-31
US20050261271A1 (en) 2005-11-24
NO2014004I1 (no) 2014-06-02
ATE401320T1 (de) 2008-08-15
WO2005095381A1 (en) 2005-10-13
AU2004318013A1 (en) 2005-10-13
US7795428B2 (en) 2010-09-14
AU2004318013B8 (en) 2011-10-06
CN102079743B (zh) 2020-08-25
US20080108807A1 (en) 2008-05-08
US7906523B2 (en) 2011-03-15
NO20064669L (no) 2006-12-13
CN102134230A (zh) 2011-07-27
EP1586571B1 (en) 2008-07-16
TW201129553A (en) 2011-09-01
IL220480A (en) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013427B1 (ru) Ингибиторы дипептидилпептидазы
JP4945443B2 (ja) ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
JP2008501714A (ja) ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
JP2007505121A (ja) ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
JP2008524331A (ja) ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
AU2011203217B2 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent