JP3032844B2 - ピリミジンジオン誘導体 - Google Patents
ピリミジンジオン誘導体Info
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- JP3032844B2 JP3032844B2 JP3020603A JP2060391A JP3032844B2 JP 3032844 B2 JP3032844 B2 JP 3032844B2 JP 3020603 A JP3020603 A JP 3020603A JP 2060391 A JP2060391 A JP 2060391A JP 3032844 B2 JP3032844 B2 JP 3032844B2
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた薬理作用を有する
新規ピリミジンジオン誘導体およびその合成中間体に関
する。さらに詳しくは、本発明は強力なアンジオテンシ
ンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、高血圧病，心
臓病，脳卒中などの循環器系疾患治療剤として有用な一
般式
新規ピリミジンジオン誘導体およびその合成中間体に関
する。さらに詳しくは、本発明は強力なアンジオテンシ
ンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、高血圧病，心
臓病，脳卒中などの循環器系疾患治療剤として有用な一
般式
【化２】 〔式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を示し、Ｒ2は水素，ハロゲン，ニトロ基，置換さ
れていてもよいアミノ基，ホルミル基または置換されて
いてもよい炭化水素基を示し、Ｒ3は置換されていても
よい炭化水素基を示し、Ｒ4は水素，ハロゲンまたはニ
トロ基を示し、Ｒ5は陰イオンを形成しうる基またはそ
れに変じうる基を示し、Ｘは結合手または酸素，窒素も
しくは硫黄原子を含有する原子鎖１のスペーサーを示
し、Ｙはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖
２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、
ｎは１または２の整数を示す〕で表わされる化合物また
はその塩である。
素基を示し、Ｒ2は水素，ハロゲン，ニトロ基，置換さ
れていてもよいアミノ基，ホルミル基または置換されて
いてもよい炭化水素基を示し、Ｒ3は置換されていても
よい炭化水素基を示し、Ｒ4は水素，ハロゲンまたはニ
トロ基を示し、Ｒ5は陰イオンを形成しうる基またはそ
れに変じうる基を示し、Ｘは結合手または酸素，窒素も
しくは硫黄原子を含有する原子鎖１のスペーサーを示
し、Ｙはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖
２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、
ｎは１または２の整数を示す〕で表わされる化合物また
はその塩である。
【０００２】
【従来の技術】レニン−アンジオテンシン系はアルドス
テロン系と相まって全身血圧，体液量，電解質バランス
などの恒常性調節機能に関与している。またレニン−ア
ンジオテンシン系と高血圧症の関係については、強い血
管収縮作用を有するアンジオテンシンIIを生成するアン
ジオテンシンII変換酵素の阻害薬(抗ＡＣＥ薬)の開発に
より明確にされている。アンジオテンシンIIは細胞膜上
のアンジオテンシンII受容体を介して血管を収縮させ血
圧を上昇させるので、その拮抗薬は抗ＡＣＥ薬と同様レ
ニン−アンジオテンシン系の亢進によって起る高血圧症
の治療に有用である。これまで多数のアンジオテンシン
II類縁体例えばサララシン，[Sar1,Ala8]ＡIIなどが強
力なアンジオテンシンII拮抗作用を有することが報告さ
れている。しかし、ペプチド性拮抗剤は非経口投与で
は、作用時間が短く、経口投与では無効であることが報
告されている[M. A. Ondetti and D. W. Cushman, An
nualReports in Medicinal Chemistry,１３，８２−
９１(1978)]。 非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗剤は、特開昭５６
−７１０７３，特開昭５６−７１０７４，特開昭５７−
９２２７０，特開昭５８−１５７７６８号，特開昭６３
−２３８６８および特開平１−１１７８７６号公報等
に、また A. T. Chiu et al., Eur. J. Pharm., １５
７，１３(1988), P. C. Wong et al., J.Pharmcol. E
xp. Ther., ２４７，１(1988)および P. C. Wong et a
l., Hypertension, １３，４８９(1989)等にアンジオ
テンシンII拮抗作用を持つイミダゾール誘導体類が開示
されている。しかしながら、ピリミジンジオン誘導体類
がアンジオテンシンII拮抗作用を有することは全く知ら
れていない。
テロン系と相まって全身血圧，体液量，電解質バランス
などの恒常性調節機能に関与している。またレニン−ア
ンジオテンシン系と高血圧症の関係については、強い血
管収縮作用を有するアンジオテンシンIIを生成するアン
ジオテンシンII変換酵素の阻害薬(抗ＡＣＥ薬)の開発に
より明確にされている。アンジオテンシンIIは細胞膜上
のアンジオテンシンII受容体を介して血管を収縮させ血
圧を上昇させるので、その拮抗薬は抗ＡＣＥ薬と同様レ
ニン−アンジオテンシン系の亢進によって起る高血圧症
の治療に有用である。これまで多数のアンジオテンシン
II類縁体例えばサララシン，[Sar1,Ala8]ＡIIなどが強
力なアンジオテンシンII拮抗作用を有することが報告さ
れている。しかし、ペプチド性拮抗剤は非経口投与で
は、作用時間が短く、経口投与では無効であることが報
告されている[M. A. Ondetti and D. W. Cushman, An
nualReports in Medicinal Chemistry,１３，８２−
９１(1978)]。 非ペプチド性アンジオテンシンII拮抗剤は、特開昭５６
−７１０７３，特開昭５６−７１０７４，特開昭５７−
９２２７０，特開昭５８−１５７７６８号，特開昭６３
−２３８６８および特開平１−１１７８７６号公報等
に、また A. T. Chiu et al., Eur. J. Pharm., １５
７，１３(1988), P. C. Wong et al., J.Pharmcol. E
xp. Ther., ２４７，１(1988)および P. C. Wong et a
l., Hypertension, １３，４８９(1989)等にアンジオ
テンシンII拮抗作用を持つイミダゾール誘導体類が開示
されている。しかしながら、ピリミジンジオン誘導体類
がアンジオテンシンII拮抗作用を有することは全く知ら
れていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、強力なアン
ジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、医
薬として実用化できる新規ピリミジンジオン誘導体を提
供することにある。
ジオテンシンII拮抗作用および血圧降下作用を有し、医
薬として実用化できる新規ピリミジンジオン誘導体を提
供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れたア
ンジオテンシンII拮抗作用を有するピリミジンジオン誘
導体の製造に成功し、さらに研究を進め本発明を完成し
た。すなわち、本発明は式
ンジオテンシンII拮抗作用を有するピリミジンジオン誘
導体の製造に成功し、さらに研究を進め本発明を完成し
た。すなわち、本発明は式
【化３】 〔式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を示し、Ｒ2は水素，ハロゲン，ニトロ基，置換さ
れていてもよいアミノ基，ホルミル基または置換されて
いてもよい炭化水素基を示し、Ｒ3は置換されていても
よい炭化水素基を示し、Ｒ４は水素，ハロゲンまたはニ
トロ基を示し、Ｒ5は陰イオンを形成しうる基またはそ
れに変じうる基を示し、Ｘは結合手または酸素，窒素も
しくは硫黄原子を含有する原子鎖１のスペーサーを示
し、Ｙはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖
２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、
ｎは１または２の整数を示す〕で表わされる化合物また
はその塩である。
素基を示し、Ｒ2は水素，ハロゲン，ニトロ基，置換さ
れていてもよいアミノ基，ホルミル基または置換されて
いてもよい炭化水素基を示し、Ｒ3は置換されていても
よい炭化水素基を示し、Ｒ４は水素，ハロゲンまたはニ
トロ基を示し、Ｒ5は陰イオンを形成しうる基またはそ
れに変じうる基を示し、Ｘは結合手または酸素，窒素も
しくは硫黄原子を含有する原子鎖１のスペーサーを示
し、Ｙはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖
２以下のスペーサーを介して結合していることを示し、
ｎは１または２の整数を示す〕で表わされる化合物また
はその塩である。
【０００５】前記一般式(I)に関して、Ｒ1としての炭化
水素基としては、例えば脂肪族炭化水素基，アリール
基，アラルキル基などがあげられ、Ｒ1としての脂肪族
炭化水素基は炭素数１〜８程度の低級アルキル基または
炭素数２〜８程度の低級アルケニル基などが挙げられ、
直鎖状，分枝状のいずれのものでもよく、例えばメチ
ル，エチル，ビニル，プロピル，プロペニル，イソプロ
ピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，t−ブチル，
ペンチル，i−ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチ
ル，オクテニルなどがあげられる。該脂肪族炭化水素基
は１〜３個のハロゲン(例、Ｆ, Ｃl,Ｂrなど)，ニト
ロ，シアノ，置換されていてもよいアミノ(例、メチル
アミノ，エチルアミノ，ジメチルアミノなど)，式−Ｃ
ＯＤ(Ｄはアルコキシ，水酸基，ハロゲン，置換されて
いてもよいアミノ基（例えばアミノ，Ｎ−低級
（Ｃ1-4）アルキルアミノ（例、メチルアミノなど），
Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ（例、ジメチ
ルアミノなど），Ｎ−アリールアミノ（例、フェニルア
ミノなど），Ｎ−アラルキルアミノ（例、ベンジルアミ
ノ，ナフチルメチルアミノなど），Ｎ−ヘテロアリール
アミノ（例、ピリジルアミノなど），Ｎ−ヘテロアラル
キルアミノ（例、ピリジルメチルアミノなど），脂環式
アミノ（例、モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノ，Ｎ
−フェニルピペラジノ，Ｎ−（ｐ−フルオロフェニル）
ピペラジノなど）などが挙げられ、アルキル，アリール
およびアラルキルは、低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メ
チル，エチル，プロピル，ｉ−プロピル，ブチル，ｉ−
ブチル，sec−ブチルなど），水酸基，置換されていて
もよいアミノ（例、アミノ，メチルアミノ，エチルアミ
ノ，ジメチルアミノなど），ハロゲン，ニトロ，低級
（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニルなど），低級（Ｃ1-4）アル
コキシ（例、メトキシ，エトキシなど），脂環式アミノ
（例、モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノ，Ｎ−フェ
ニルピペラジノなど）などで置換されていてもよい。）
などを示す）で表わされる基などの置換基を有していて
もよい。
水素基としては、例えば脂肪族炭化水素基，アリール
基，アラルキル基などがあげられ、Ｒ1としての脂肪族
炭化水素基は炭素数１〜８程度の低級アルキル基または
炭素数２〜８程度の低級アルケニル基などが挙げられ、
直鎖状，分枝状のいずれのものでもよく、例えばメチ
ル，エチル，ビニル，プロピル，プロペニル，イソプロ
ピル，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，t−ブチル，
ペンチル，i−ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチ
ル，オクテニルなどがあげられる。該脂肪族炭化水素基
は１〜３個のハロゲン(例、Ｆ, Ｃl,Ｂrなど)，ニト
ロ，シアノ，置換されていてもよいアミノ(例、メチル
アミノ，エチルアミノ，ジメチルアミノなど)，式−Ｃ
ＯＤ(Ｄはアルコキシ，水酸基，ハロゲン，置換されて
いてもよいアミノ基（例えばアミノ，Ｎ−低級
（Ｃ1-4）アルキルアミノ（例、メチルアミノなど），
Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ（例、ジメチ
ルアミノなど），Ｎ−アリールアミノ（例、フェニルア
ミノなど），Ｎ−アラルキルアミノ（例、ベンジルアミ
ノ，ナフチルメチルアミノなど），Ｎ−ヘテロアリール
アミノ（例、ピリジルアミノなど），Ｎ−ヘテロアラル
キルアミノ（例、ピリジルメチルアミノなど），脂環式
アミノ（例、モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノ，Ｎ
−フェニルピペラジノ，Ｎ−（ｐ−フルオロフェニル）
ピペラジノなど）などが挙げられ、アルキル，アリール
およびアラルキルは、低級（Ｃ1-4）アルキル（例、メ
チル，エチル，プロピル，ｉ−プロピル，ブチル，ｉ−
ブチル，sec−ブチルなど），水酸基，置換されていて
もよいアミノ（例、アミノ，メチルアミノ，エチルアミ
ノ，ジメチルアミノなど），ハロゲン，ニトロ，低級
（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニルなど），低級（Ｃ1-4）アル
コキシ（例、メトキシ，エトキシなど），脂環式アミノ
（例、モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノ，Ｎ−フェ
ニルピペラジノなど）などで置換されていてもよい。）
などを示す）で表わされる基などの置換基を有していて
もよい。
【０００６】Ｒ１としてのアリール基としては、例えば
フェニル，ナフチルがあげられ、該アリール基は環上の
任意の位置に、１〜３個の例えばハロゲン(例、Ｆ,Ｃl,
Ｂrなど)，ニトロ，低級(Ｃ1-4)アルキル(例、メチ
ル，エチルなど)などの置換基を有していてもよい。Ｒ1
としてのアラルキル基は、例えばベンジル，フェネチル
などのフェニル−低級(Ｃ1-4)アルキルがあげられ、該
アラルキル基は、その環上の任意の位置に、１〜３個の
例えばハロゲン(例、Ｆ,Ｃl,Ｂrなど)，ニトロ，低級
(Ｃ1-4)アルキ ル基( 例、メチル，エチルなど)などの
置換基を有していてもよい。
フェニル，ナフチルがあげられ、該アリール基は環上の
任意の位置に、１〜３個の例えばハロゲン(例、Ｆ,Ｃl,
Ｂrなど)，ニトロ，低級(Ｃ1-4)アルキル(例、メチ
ル，エチルなど)などの置換基を有していてもよい。Ｒ1
としてのアラルキル基は、例えばベンジル，フェネチル
などのフェニル−低級(Ｃ1-4)アルキルがあげられ、該
アラルキル基は、その環上の任意の位置に、１〜３個の
例えばハロゲン(例、Ｆ,Ｃl,Ｂrなど)，ニトロ，低級
(Ｃ1-4)アルキ ル基( 例、メチル，エチルなど)などの
置換基を有していてもよい。
【０００７】Ｒ2で示されるハロゲンとしては、フッ
素，塩素，臭素，よう素などがあげられる。Ｒ2として
の置換されていてもよいアミノ基は、式−ＮＨＲ6およ
び−ＮＲ7Ｒ8[式中、Ｒ6は脂肪酸由来のＣ1-8程度のア
シル基(例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチ
リルなど)を、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ水素，Ｃ1-8程度
の低級アルキル基(例、メチル，エチル，プロピル，ブ
チルなど)，脂肪酸由来のＣ1-8程度のアシル基( 例、ホ
ルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリルなど)を示
す]であらわされるアミノ基などがあげられる。
素，塩素，臭素，よう素などがあげられる。Ｒ2として
の置換されていてもよいアミノ基は、式−ＮＨＲ6およ
び−ＮＲ7Ｒ8[式中、Ｒ6は脂肪酸由来のＣ1-8程度のア
シル基(例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチ
リルなど)を、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ水素，Ｃ1-8程度
の低級アルキル基(例、メチル，エチル，プロピル，ブ
チルなど)，脂肪酸由来のＣ1-8程度のアシル基( 例、ホ
ルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリルなど)を示
す]であらわされるアミノ基などがあげられる。
【０００８】Ｒ2で示される炭化水素基としては、脂肪
族炭化水素基，アリール基，アラルキル基などがあげら
れ、Ｒ2としての脂肪族炭化水素基としては、例えば炭
素数１〜８程度のアルキル基あるいは炭素数２〜８程度
のアルケニル基などが挙げられ、置換基を有する脂肪族
炭化水素基としてはニトリル，カルバモイル，アリール
(例、フェニルなど)，ヒドロキシ，カルボキシル，エス
テル(例、Ｃ2-5アルカノイルオキシ，Ｃ1-4アルコキシ
カルボニルなど)，置換されていてもよいアミノ(例、ア
ミノ，低級(Ｃ1-4)アルキルアミノ，ジ−低級(Ｃ1-4)ア
ルキルアミノ，C2-5アルカノイルアミノなど)等で置換
された脂肪族炭化水素基が挙げられる。これらの具体例
としては、式 −ＣＨ＝Ｃ（Ｒ10）2 ，−ＣＨ＝ＣＨＲ
11および−ＣＨ2Ｒ12 〔式中、Ｒ10はニトリル，カル
バモイルまたはアルコキシカルボニル基を、Ｒ11は低級
(Ｃ1-8)アルキル，アリール(例、フェニル)，シアノ，
カルバモイルまたはアルコキシカルボニル基を、Ｒ12は
ジアルキル置換アミノ(例、ジメチルアミノ，ジエチル
アミノ，モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノなど) を
示す〕で表わされるものが挙げられる。
族炭化水素基，アリール基，アラルキル基などがあげら
れ、Ｒ2としての脂肪族炭化水素基としては、例えば炭
素数１〜８程度のアルキル基あるいは炭素数２〜８程度
のアルケニル基などが挙げられ、置換基を有する脂肪族
炭化水素基としてはニトリル，カルバモイル，アリール
(例、フェニルなど)，ヒドロキシ，カルボキシル，エス
テル(例、Ｃ2-5アルカノイルオキシ，Ｃ1-4アルコキシ
カルボニルなど)，置換されていてもよいアミノ(例、ア
ミノ，低級(Ｃ1-4)アルキルアミノ，ジ−低級(Ｃ1-4)ア
ルキルアミノ，C2-5アルカノイルアミノなど)等で置換
された脂肪族炭化水素基が挙げられる。これらの具体例
としては、式 −ＣＨ＝Ｃ（Ｒ10）2 ，−ＣＨ＝ＣＨＲ
11および−ＣＨ2Ｒ12 〔式中、Ｒ10はニトリル，カル
バモイルまたはアルコキシカルボニル基を、Ｒ11は低級
(Ｃ1-8)アルキル，アリール(例、フェニル)，シアノ，
カルバモイルまたはアルコキシカルボニル基を、Ｒ12は
ジアルキル置換アミノ(例、ジメチルアミノ，ジエチル
アミノ，モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノなど) を
示す〕で表わされるものが挙げられる。
【０００９】Ｒ2としてのアリール基としては、例えば
フェニル，ナフチルがあげられ、該アリール基は、環上
の任意の位置に１〜３個のたとえばハロゲン(例、フッ
素，塩素，臭素)，低級(Ｃ1-4)アルキル(例、メチル，
エチルなど)，ニトロなどで置換されていてもよい。
フェニル，ナフチルがあげられ、該アリール基は、環上
の任意の位置に１〜３個のたとえばハロゲン(例、フッ
素，塩素，臭素)，低級(Ｃ1-4)アルキル(例、メチル，
エチルなど)，ニトロなどで置換されていてもよい。
【００１０】Ｒ2で示されるアラルキルとしては、例え
ばベンジル，フェネチルなどのフェニル−低級(Ｃ1-4)
アルキルがあげられ、該アラルキル基は、その環上の任
意の位置に例えば１〜３個のハロゲン(例、フッ素，塩
素，臭素など)，ニトロ，低級(1-4)アルキル基(例、メ
チル，エチルなど)などの置換基を有していてもよい。
ばベンジル，フェネチルなどのフェニル−低級(Ｃ1-4)
アルキルがあげられ、該アラルキル基は、その環上の任
意の位置に例えば１〜３個のハロゲン(例、フッ素，塩
素，臭素など)，ニトロ，低級(1-4)アルキル基(例、メ
チル，エチルなど)などの置換基を有していてもよい。
【００１１】Ｒ3であらわされる炭化水素基としては、
脂肪族炭化水素基，アリール基，アラルキル基などがあ
げられ、Ｒ3としての脂肪族炭化水素基としては、例え
ば炭素数１〜８程度のアルキル基あるいは炭素数２〜８
程度のアルケニル基が挙げられ、該脂肪族炭化水素基は
置換基を有していてもよく、置換基としては、ニトリ
ル，置換されていてもよいカルバモイル，アリール
(例、フェニルなど)，ヒドロキシ，カルボキシル，エス
テル(例、Ｃ2-5アルカノイルオキシ，Ｃ1-4アルコキシ
カルボニルなど)，置換されていてもよいアミノ(例、ア
ミノ，低級(Ｃ1-4)アルキルアミノ，ジ−低級(Ｃ1-4)ア
ルキルアミノ，Ｃ2-5アルカノイルアミノなど)等があげ
られる。Ｒ3としてのアルキル基あるいはアルケニル基
としては、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，
アリル(allyl)，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，te
rt−ブチル，ブテニル，ペンチル，イソペンチル，ペン
テニル，ヘキシル，イソヘキシル，ヘキセニル，シクロ
ヘキシル等があげられる。
脂肪族炭化水素基，アリール基，アラルキル基などがあ
げられ、Ｒ3としての脂肪族炭化水素基としては、例え
ば炭素数１〜８程度のアルキル基あるいは炭素数２〜８
程度のアルケニル基が挙げられ、該脂肪族炭化水素基は
置換基を有していてもよく、置換基としては、ニトリ
ル，置換されていてもよいカルバモイル，アリール
(例、フェニルなど)，ヒドロキシ，カルボキシル，エス
テル(例、Ｃ2-5アルカノイルオキシ，Ｃ1-4アルコキシ
カルボニルなど)，置換されていてもよいアミノ(例、ア
ミノ，低級(Ｃ1-4)アルキルアミノ，ジ−低級(Ｃ1-4)ア
ルキルアミノ，Ｃ2-5アルカノイルアミノなど)等があげ
られる。Ｒ3としてのアルキル基あるいはアルケニル基
としては、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，
アリル(allyl)，ブチル，イソブチル，sec−ブチル，te
rt−ブチル，ブテニル，ペンチル，イソペンチル，ペン
テニル，ヘキシル，イソヘキシル，ヘキセニル，シクロ
ヘキシル等があげられる。
【００１２】Ｒ3としてのアリール基としては、例えば
フェニルがあげられ、該アリール基は環上の任意の位置
に１〜３個のたとえばハロゲン(例、フッ素，塩素，臭
素)，低級(Ｃ1-4)アルキル(例、メチル，エチルなど)，
ニトロなどで置換されていてもよい。
フェニルがあげられ、該アリール基は環上の任意の位置
に１〜３個のたとえばハロゲン(例、フッ素，塩素，臭
素)，低級(Ｃ1-4)アルキル(例、メチル，エチルなど)，
ニトロなどで置換されていてもよい。
【００１３】Ｒ3で示されるアラルキルとしては、例え
ばベンジル，フェネチルなどのフェニル−低級(Ｃ1-4)
アルキルがあげられ、該アラルキル基は、その環上の任
意の位置に例えば１〜３個のハロゲン(例、フッ素，塩
素，臭素など)，ニトロ，低級(1-4)アルキル基(例、メ
チル，エチルなど)などの置換基を有していてもよい。
ばベンジル，フェネチルなどのフェニル−低級(Ｃ1-4)
アルキルがあげられ、該アラルキル基は、その環上の任
意の位置に例えば１〜３個のハロゲン(例、フッ素，塩
素，臭素など)，ニトロ，低級(1-4)アルキル基(例、メ
チル，エチルなど)などの置換基を有していてもよい。
【００１４】Ｘとして示される原子鎖１のスペーサーと
しては、−Ｏ−，−Ｓ−，−（ＳＯ）−，−（ＳＯ2）
−または−ＮＲ9− 〔式中、Ｒ9は水素,脂肪酸由来の
Ｃ1-4程度のアシル基(例、ホルミル，アセチル，プロピ
オニルなど)，またはＣ1-4程度のアルキル基( 例、メチ
ル，エチル，プロピルなど)を示す〕であらわされるイ
ミノ基などがあげられる。
しては、−Ｏ−，−Ｓ−，−（ＳＯ）−，−（ＳＯ2）
−または−ＮＲ9− 〔式中、Ｒ9は水素,脂肪酸由来の
Ｃ1-4程度のアシル基(例、ホルミル，アセチル，プロピ
オニルなど)，またはＣ1-4程度のアルキル基( 例、メチ
ル，エチル，プロピルなど)を示す〕であらわされるイ
ミノ基などがあげられる。
【００１５】Ｒ4は水素，ハロゲン(例、クロル，ブロ
ム)，またはニトロ基を示し、これらがオルト，メタ位
のいずれに置換していてもよい。
ム)，またはニトロ基を示し、これらがオルト，メタ位
のいずれに置換していてもよい。
【００１６】Ｒ5としての陰イオンを形成しうる基また
はそれに変じうる基としては、例えばカルボキシル，低
級(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル，シアノ，テトラゾリ
ル，トリフルオロメタンスルホン酸アミド(−ＮＨＳＯ2
ＣＦ3)，リン酸，スルホン酸などが挙げられ、生物学的
すなわち生理条件下で、または化学的に陰イオンを形成
しうる基またはそれに変じうる基であればいずれでもよ
く、またこれらの基は置換されていてもよい低級アルキ
ル（例、低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ−低級（Ｃ
1-4）アルキル，低級（Ｃ1-6）アルコキシ−低級（Ｃ
1-4）アルキル，低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオ
キシ−低級（Ｃ1-4）アルキルなど）で適当に保護され
ていてもよく、Ｒ5はオルト，メタ，パラ位のいずれに
置換していてもよい。また、Ｒ5が化学的(例えば、酸
化，還元あるいは加水分解などにより)陰イオンを形成
しうる基またはそれに変じうる基(例えば、シアノなど)
である化合物は、合成中間体として有用である。
はそれに変じうる基としては、例えばカルボキシル，低
級(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル，シアノ，テトラゾリ
ル，トリフルオロメタンスルホン酸アミド(−ＮＨＳＯ2
ＣＦ3)，リン酸，スルホン酸などが挙げられ、生物学的
すなわち生理条件下で、または化学的に陰イオンを形成
しうる基またはそれに変じうる基であればいずれでもよ
く、またこれらの基は置換されていてもよい低級アルキ
ル（例、低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキシ−低級（Ｃ
1-4）アルキル，低級（Ｃ1-6）アルコキシ−低級（Ｃ
1-4）アルキル，低級（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルオ
キシ−低級（Ｃ1-4）アルキルなど）で適当に保護され
ていてもよく、Ｒ5はオルト，メタ，パラ位のいずれに
置換していてもよい。また、Ｒ5が化学的(例えば、酸
化，還元あるいは加水分解などにより)陰イオンを形成
しうる基またはそれに変じうる基(例えば、シアノなど)
である化合物は、合成中間体として有用である。
【００１７】Ｙは隣接するフェニレン基とフェニル基が
直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合して
いることを示し、原子鎖２以下のスペーサーとしては、
直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価の鎖
であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。具
体的には低級(Ｃ1-4)アルキレン，−（ＣＯ）−，−Ｏ
−，−Ｓ−，−（ＮＨ）−，−（ＣＯ）−（ＮＨ）−,
−Ｏ−（ＣＨ2）−,−Ｓ−（ＣＨ2）−,−（ＣＨ）＝
（ＣＨ）−などがあげられる。
直接または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合して
いることを示し、原子鎖２以下のスペーサーとしては、
直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価の鎖
であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。具
体的には低級(Ｃ1-4)アルキレン，−（ＣＯ）−，−Ｏ
−，−Ｓ−，−（ＮＨ）−，−（ＣＯ）−（ＮＨ）−,
−Ｏ−（ＣＨ2）−,−Ｓ−（ＣＨ2）−,−（ＣＨ）＝
（ＣＨ）−などがあげられる。
【００１８】上記式(I)で表わされる化合物のなかで
も、式
も、式
【化４】 〔式中、Ｒ1はカルボキシル，低級(Ｃ1-4)アルコキシカ
ルボニルまたは置換されていてもよいカルバモイルで置
換されていてもよい低級(Ｃ2-5)アルキル基を示し、Ｒ2
は水素，Ｒ3は低級(Ｃ1-4)アルコキシカルボニルで置換
されていてもよい低級(Ｃ2-5)アルキル基を示し、Ｘは
結合手，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，Ｓ（Ｏ2）−，−Ｏ
−，−ＮＨ−または−Ｎ（低級（Ｃ2-5）アルキル）−
を示し、Ｒ4は水素，ハロゲンまたはニトロ基(なかでも
水素)を示し、Ｒ5はカルボキシルまたはテトラゾリル基
(なかでもテトラゾリル基)を示す〕で表わされる化合物
(I′)が好ましい。
ルボニルまたは置換されていてもよいカルバモイルで置
換されていてもよい低級(Ｃ2-5)アルキル基を示し、Ｒ2
は水素，Ｒ3は低級(Ｃ1-4)アルコキシカルボニルで置換
されていてもよい低級(Ｃ2-5)アルキル基を示し、Ｘは
結合手，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，Ｓ（Ｏ2）−，−Ｏ
−，−ＮＨ−または−Ｎ（低級（Ｃ2-5）アルキル）−
を示し、Ｒ4は水素，ハロゲンまたはニトロ基(なかでも
水素)を示し、Ｒ5はカルボキシルまたはテトラゾリル基
(なかでもテトラゾリル基)を示す〕で表わされる化合物
(I′)が好ましい。
【００１９】製造法 上記一般式(I)の化合物はたとえば、以下に示すような
方法によって製造することができる。 反応(a)
方法によって製造することができる。 反応(a)
【化５】 〔式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｘ，Ｙおよびｎは
前記と同意義。〕 反応(b)
前記と同意義。〕 反応(b)
【化６】 〔式中、各記号は前記と同意義。〕 反応（ｃ）
【化７】 〔式中、Ｒ１，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｘおよびｎは前記と同
意義。Ｒ6は置換されていてもよいアルキル基を示
す。〕 反応(d)
意義。Ｒ6は置換されていてもよいアルキル基を示
す。〕 反応(d)
【化８】 〔式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｙおよびｎは前記
と同意義。ｍは１または２の整数を示す。〕
と同意義。ｍは１または２の整数を示す。〕
【００２０】反応(a)は塩化物(II)に求核剤(III)を反応
させて、置換生成物(I)を得るものである。化合物(II)
１モルに対して求核剤(III)１〜３モル程度使用して行
なう。この時、求核剤の種類によっては適当な塩基存在
下で行なうことができる。溶媒としては、アルコール類
(例、メタノール，エタノールなど)，ケトン類(例、ア
セトン，メチルエチルケトン)，アセトニトリル，エー
テル類(例、テトラ ヒドロフランジオキサン)，ジメチ
ルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ジ メチルス
ルホキシドなどを用いて行なうことが出来る。又この時
用いる求核剤をそのまま溶媒として用いることも出来
る。かかる求核剤としては、アルコール類(例、メタノ
ール，エタノールなど)，アミン類(メチルアミン，エチ
ルアミン，ジメチルアミンなどの置換されていてもよい
一級または二級アルキルアミン、アニリン，p−メトキ
シアニリンなどの置換されていてもよいアリールアミ
ン、またはベンジルアミンおよびp−クロロベンジルア
ミンなどの置換されていてもよいアラルキルアミンな
ど)，およびメルカプタン類(例、メチルメルカプタン，
エチルメルカプタン，プロピルメルカプタンなどのアル
キルメルカプタン、フェニルメルカプタン、ベンジルメ
ルカプタンなど)などが挙げられる。その時、用いる求
核剤によっては、塩基たとえば水素化ナトリウム，t−
ブトキシカリウム，炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム
などを共存させて反応を行なうことが出来る。
させて、置換生成物(I)を得るものである。化合物(II)
１モルに対して求核剤(III)１〜３モル程度使用して行
なう。この時、求核剤の種類によっては適当な塩基存在
下で行なうことができる。溶媒としては、アルコール類
(例、メタノール，エタノールなど)，ケトン類(例、ア
セトン，メチルエチルケトン)，アセトニトリル，エー
テル類(例、テトラ ヒドロフランジオキサン)，ジメチ
ルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ジ メチルス
ルホキシドなどを用いて行なうことが出来る。又この時
用いる求核剤をそのまま溶媒として用いることも出来
る。かかる求核剤としては、アルコール類(例、メタノ
ール，エタノールなど)，アミン類(メチルアミン，エチ
ルアミン，ジメチルアミンなどの置換されていてもよい
一級または二級アルキルアミン、アニリン，p−メトキ
シアニリンなどの置換されていてもよいアリールアミ
ン、またはベンジルアミンおよびp−クロロベンジルア
ミンなどの置換されていてもよいアラルキルアミンな
ど)，およびメルカプタン類(例、メチルメルカプタン，
エチルメルカプタン，プロピルメルカプタンなどのアル
キルメルカプタン、フェニルメルカプタン、ベンジルメ
ルカプタンなど)などが挙げられる。その時、用いる求
核剤によっては、塩基たとえば水素化ナトリウム，t−
ブトキシカリウム，炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム
などを共存させて反応を行なうことが出来る。
【００２１】反応条件としては、その時用いる求核剤(I
II)あるいは用いる塩基との組合せによって異なり、通
常氷冷下〜溶媒の沸点程度で、１〜４０時間程度で行な
うが、室温〜１００℃程度で１〜１０時間程度行なうの
が好ましい。
II)あるいは用いる塩基との組合せによって異なり、通
常氷冷下〜溶媒の沸点程度で、１〜４０時間程度で行な
うが、室温〜１００℃程度で１〜１０時間程度行なうの
が好ましい。
【００２２】反応(b)は化合物(Ia)のベンゼン環上に置
換したシアノ基を種々のアジ化物と反応させてテトラゾ
ール体(Ib)に変換するものである。
換したシアノ基を種々のアジ化物と反応させてテトラゾ
ール体(Ib)に変換するものである。
【００２３】化合物(Ia)１モルに対してアジド化合物１
〜３モル程度使用し、通常ジメチルホルムアミド，ジメ
チルアセトアミド，トルエン，ベンゼンなどの溶媒中で
行なう。かかるアジド化合物としてはトリアルキルス
ズ，トリフェニルスズアジドおよびアジ化水素酸などが
あげられる。有機スズアジド化合物を用いる時はトルエ
ンやベンゼン中で加熱還流しながら１０〜３０時間程度
反応させる。またアジ化水素酸を反応させる時は、ナト
リウムアジドと塩化アンモンを化合物(Ia)に対して２倍
モル程度用い、ジメチルホルムアミド中１００〜１３０
℃程度で１〜３日程度反応させる。この間、ナトリウム
アジドと塩化アンモニウムを適当量加えることによっ
て、反応を促進させるのが好ましい。
〜３モル程度使用し、通常ジメチルホルムアミド，ジメ
チルアセトアミド，トルエン，ベンゼンなどの溶媒中で
行なう。かかるアジド化合物としてはトリアルキルス
ズ，トリフェニルスズアジドおよびアジ化水素酸などが
あげられる。有機スズアジド化合物を用いる時はトルエ
ンやベンゼン中で加熱還流しながら１０〜３０時間程度
反応させる。またアジ化水素酸を反応させる時は、ナト
リウムアジドと塩化アンモンを化合物(Ia)に対して２倍
モル程度用い、ジメチルホルムアミド中１００〜１３０
℃程度で１〜３日程度反応させる。この間、ナトリウム
アジドと塩化アンモニウムを適当量加えることによっ
て、反応を促進させるのが好ましい。
【００２４】反応(c)は、酸またはアルカリ存在下、テ
トラゾール誘導体(Ic)の保護基(Ｒ6)を脱保護してテト
ラゾール体(Id)を得るものである。かかる酸としては、
酢酸やp−トルエンスルホン酸の様な有機酸、および塩
酸や硫酸などの鉱酸を用いることが出来る。また、かか
るアルカリ類としては、アンモニア水，炭酸カリウム，
炭酸ナトリウム，カセイソーダおよびカセイカリなどの
水溶液を用いることが出来る。溶媒としては、アルコー
ル類(例、メタノール，エタノールなど)，エーテル類
(例、テトラヒドロフラン，ジオキサンなど)，アセトニ
トリルなどの通常の有機溶媒および酢酸や水など又これ
らの混合溶媒としても用いることが出来る。
トラゾール誘導体(Ic)の保護基(Ｒ6)を脱保護してテト
ラゾール体(Id)を得るものである。かかる酸としては、
酢酸やp−トルエンスルホン酸の様な有機酸、および塩
酸や硫酸などの鉱酸を用いることが出来る。また、かか
るアルカリ類としては、アンモニア水，炭酸カリウム，
炭酸ナトリウム，カセイソーダおよびカセイカリなどの
水溶液を用いることが出来る。溶媒としては、アルコー
ル類(例、メタノール，エタノールなど)，エーテル類
(例、テトラヒドロフラン，ジオキサンなど)，アセトニ
トリルなどの通常の有機溶媒および酢酸や水など又これ
らの混合溶媒としても用いることが出来る。
【００２５】反応条件としては、テトラゾール誘導体(I
c)１モルを上記溶媒に溶解させ、触媒量〜２ないし３倍
モル程度の酸またはアルカリ存在下、室温〜５０℃程度
で１〜２０時間程度反応させる。好ましくは、１Ｎ−塩
酸を含むアルコール中、室温程度で３〜５時間程度反応
させるのが良い。
c)１モルを上記溶媒に溶解させ、触媒量〜２ないし３倍
モル程度の酸またはアルカリ存在下、室温〜５０℃程度
で１〜２０時間程度反応させる。好ましくは、１Ｎ−塩
酸を含むアルコール中、室温程度で３〜５時間程度反応
させるのが良い。
【００２６】反応(d)は化合物(Ie)を有機溶媒中、酸化
剤と反応させて化合物(If)を得るものである。かかる有
機溶媒としては、ジクロロメタン，クロロホルム，ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、エチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類お
よびアセトン，メチルエチルケトン等のケトン類等を用
いることが出来る。なかでも、ハロゲン化炭化水素類が
好ましい。又かかる酸化剤としてはm−クロロ過安息香
酸等の有機過酸、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等のＮ−ハ
ロカルボン酸アミド類、過ヨウ素酸等があげられる。な
かでも、m−クロロ過安息香酸を用いるのが好ましい。
又かかる酸化剤の添加量は化合物(Ie)に対して当量より
やや過剰程度用いるのがよい。更に、該反応は通常、化
合物(Ie)の塩化メチレン溶液に氷冷下かきまぜながら、
m−クロロ過安息香酸を少量ずつ加えた後、氷冷下〜室
温程度で３〜１０時間程度かくはんするのが良い。
剤と反応させて化合物(If)を得るものである。かかる有
機溶媒としては、ジクロロメタン，クロロホルム，ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、エチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル類お
よびアセトン，メチルエチルケトン等のケトン類等を用
いることが出来る。なかでも、ハロゲン化炭化水素類が
好ましい。又かかる酸化剤としてはm−クロロ過安息香
酸等の有機過酸、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等のＮ−ハ
ロカルボン酸アミド類、過ヨウ素酸等があげられる。な
かでも、m−クロロ過安息香酸を用いるのが好ましい。
又かかる酸化剤の添加量は化合物(Ie)に対して当量より
やや過剰程度用いるのがよい。更に、該反応は通常、化
合物(Ie)の塩化メチレン溶液に氷冷下かきまぜながら、
m−クロロ過安息香酸を少量ずつ加えた後、氷冷下〜室
温程度で３〜１０時間程度かくはんするのが良い。
【００２７】かくして反応(a)から反応(d)によって生成
する化合物(I)は、反応液から通常の分離・精製手段、
たとえば反応溶媒の留去、水や有機溶媒による抽出，濃
縮，中和，再結晶，蒸留，カラムクロマトグラフィーな
どにより容易に結晶又は油状物として単離することが出
来る。また、これらの化合物(I)は、常法により生理学
的に許容しうる酸または塩基との塩、たとえば塩酸塩，
硫酸塩，硝酸塩など無機酸との塩、化合物によっては酢
酸塩，シュウ酸塩，コハク酸塩，マレイン酸塩などの有
機酸との塩，ナトリウム塩，カリウム塩などのアルカリ
金属との塩，カルシウム塩などのアルカリ土類金属との
塩などに導くことができる。
する化合物(I)は、反応液から通常の分離・精製手段、
たとえば反応溶媒の留去、水や有機溶媒による抽出，濃
縮，中和，再結晶，蒸留，カラムクロマトグラフィーな
どにより容易に結晶又は油状物として単離することが出
来る。また、これらの化合物(I)は、常法により生理学
的に許容しうる酸または塩基との塩、たとえば塩酸塩，
硫酸塩，硝酸塩など無機酸との塩、化合物によっては酢
酸塩，シュウ酸塩，コハク酸塩，マレイン酸塩などの有
機酸との塩，ナトリウム塩，カリウム塩などのアルカリ
金属との塩，カルシウム塩などのアルカリ土類金属との
塩などに導くことができる。
【００２８】これら反応(a)から(d)を行うにあたって、
原料化合物(II)は次のような方法で合成することができ
る。 反応(e)
原料化合物(II)は次のような方法で合成することができ
る。 反応(e)
【化９】 〔式中、各記号は前記と同意義。Ｗはハロゲンを示
す。〕 反応(f)
す。〕 反応(f)
【化１０】 〔式中、各記号は前記と同意義。〕 反応(g)
【化１１】 〔式中、各記号は前記と同意義。〕
【００２９】(1) ヘミッシェ・ベリヒテ(Chem. Ber.),
９５， １５９７(1962)，(2) アンナーレン・デア・ヘ
ミィー(Ann. Chem.), ６９１，１４２(1966)，(3) G.
W. Anderson, I. F. Halverstadt, W. H. Miller and
R. O. Roblin,J. Am. Chem. Soc., ６７, ２１９７(19
45)，(4) E. Coats, W. R. Glave and C. Hansch, J.
Med. Chem., １３，９１３(1970)，(5) F. H. S. Cur
d, D. N. Richardson and F. L.Rose, J. Chem. So
c., ３４３(1946)，(6) T. Kinoshita, N. Nakahata,
A. Kouchi and S. Furukawa, Chem. Pharm.Bull., ３
６，３８８７(1988)，(7) J. P. Horwitz and A. J.
Tomson, J. Org. Chem., ２６，３３９２(1961)，(8)
R. Kaul and B. Hempel, Arzneim.-Forsch., ３２，
７２２(1982)，(9) J. A. Hendry and R. F. Homer,
J. Chem.Soc., ３２８(1952)，(10) S. B. Greenbaum
and W. L. Holmes, J. Am. Chem. Soc., ７６，２８９
９(1954)，(11) K. Tanaka, T. Kimura, T. Okada, X.
Chen and F. Yoneda, Chem. Pharm. Bull., ３５，１
３９７(1987)，(12) K. Edo, T. Sakamoto and H. Ya
manaka, Chem. Pharm. Bull., ２６，３８４３(1978)，
(13) R. Kaul, G. Kiefen and B. Hempel, Arzneim.-
Forsch., ３２，６１０(1982)，(14) G. Kiefer, R. Ka
ul, K. Keppeler and B. Hempel., Arch.Pharm., ３
１５，４４４(1982)，(15) Y. Ikoma, S. Higuchi and
Y. Naoi, Japan Kokai ６４−８３０７２(1989)など
に記載された方法またはそれに準じた方法により合成し
た化合物（IV），(V)および（VII）を種々のハライド(V
I)(例、４′−クロロメチル−２−シアノビフェニル，
４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニル，メチル
４′−クロロメチルビフェニル−２−カルボン酸エステ
ル，メチル ４′−ブロモメチルビフェニル−２−カ
ルボン酸エステル，Ｎ−トリフェニルメチル−５−〔２
−(４′−クロロメチルビフェニリル)〕テトラゾール，
Ｎ−トリフェニルメチル−５−〔２−(４′−ブロモメ
チルビフェニリル)〕テトラゾールなど)とジメチルホル
ムア ミドなどの非プロトン極性溶媒中、炭酸カリウム
や炭酸ナトリウムなどの存在下、５０〜１００℃程度で
５〜２０時間程度反応させて、容易に原料化合物（I
I），（Ia）および（Ig）を得ることができる。
９５， １５９７(1962)，(2) アンナーレン・デア・ヘ
ミィー(Ann. Chem.), ６９１，１４２(1966)，(3) G.
W. Anderson, I. F. Halverstadt, W. H. Miller and
R. O. Roblin,J. Am. Chem. Soc., ６７, ２１９７(19
45)，(4) E. Coats, W. R. Glave and C. Hansch, J.
Med. Chem., １３，９１３(1970)，(5) F. H. S. Cur
d, D. N. Richardson and F. L.Rose, J. Chem. So
c., ３４３(1946)，(6) T. Kinoshita, N. Nakahata,
A. Kouchi and S. Furukawa, Chem. Pharm.Bull., ３
６，３８８７(1988)，(7) J. P. Horwitz and A. J.
Tomson, J. Org. Chem., ２６，３３９２(1961)，(8)
R. Kaul and B. Hempel, Arzneim.-Forsch., ３２，
７２２(1982)，(9) J. A. Hendry and R. F. Homer,
J. Chem.Soc., ３２８(1952)，(10) S. B. Greenbaum
and W. L. Holmes, J. Am. Chem. Soc., ７６，２８９
９(1954)，(11) K. Tanaka, T. Kimura, T. Okada, X.
Chen and F. Yoneda, Chem. Pharm. Bull., ３５，１
３９７(1987)，(12) K. Edo, T. Sakamoto and H. Ya
manaka, Chem. Pharm. Bull., ２６，３８４３(1978)，
(13) R. Kaul, G. Kiefen and B. Hempel, Arzneim.-
Forsch., ３２，６１０(1982)，(14) G. Kiefer, R. Ka
ul, K. Keppeler and B. Hempel., Arch.Pharm., ３
１５，４４４(1982)，(15) Y. Ikoma, S. Higuchi and
Y. Naoi, Japan Kokai ６４−８３０７２(1989)など
に記載された方法またはそれに準じた方法により合成し
た化合物（IV），(V)および（VII）を種々のハライド(V
I)(例、４′−クロロメチル−２−シアノビフェニル，
４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニル，メチル
４′−クロロメチルビフェニル−２−カルボン酸エステ
ル，メチル ４′−ブロモメチルビフェニル−２−カ
ルボン酸エステル，Ｎ−トリフェニルメチル−５−〔２
−(４′−クロロメチルビフェニリル)〕テトラゾール，
Ｎ−トリフェニルメチル−５−〔２−(４′−ブロモメ
チルビフェニリル)〕テトラゾールなど)とジメチルホル
ムア ミドなどの非プロトン極性溶媒中、炭酸カリウム
や炭酸ナトリウムなどの存在下、５０〜１００℃程度で
５〜２０時間程度反応させて、容易に原料化合物（I
I），（Ia）および（Ig）を得ることができる。
【００３０】また、原料化合物(VI)の中で、nが１であ
る化合物(VIa)は、市販されている化合物を用いること
ができ、また文献公知の方法例えば(16) J. R. E. Hoov
er, A. W. Chow, R. J. Stedman, N. M. Hall, H. S. G
reenberg, M. M. Dolan and R. J. Feriauto, J. Med.
Chem., 7, 245(1964),(17) R. J. Stedman, J. R. E.
Hoover, A. W. Chow, M. M. Dolan, N. M. Halland R.
J. Feriauto. J. Med. Chem.,7, 251(1964),(18) H. Gi
lman and R. D. Gorsich, J. Am. Chem. Soc., 78, 2
217(1956),(19) M. Orchin and E. Oscar Woolfolk,
67, 122(1945)などに記載されている方法に準じてハロ
ゲノメチル化することによっても容易に得ることができ
る。 反応(h)
る化合物(VIa)は、市販されている化合物を用いること
ができ、また文献公知の方法例えば(16) J. R. E. Hoov
er, A. W. Chow, R. J. Stedman, N. M. Hall, H. S. G
reenberg, M. M. Dolan and R. J. Feriauto, J. Med.
Chem., 7, 245(1964),(17) R. J. Stedman, J. R. E.
Hoover, A. W. Chow, M. M. Dolan, N. M. Halland R.
J. Feriauto. J. Med. Chem.,7, 251(1964),(18) H. Gi
lman and R. D. Gorsich, J. Am. Chem. Soc., 78, 2
217(1956),(19) M. Orchin and E. Oscar Woolfolk,
67, 122(1945)などに記載されている方法に準じてハロ
ゲノメチル化することによっても容易に得ることができ
る。 反応(h)
【化１２】 〔式中、各記号は前記と同意義。〕
【００３１】さらに、原料化合物(VI)の中で、ｎが２で
ある化合物(VIb)は、化合物(VIa)を反応(ｉ)に従って反
応させて得ることが出来る。 反応(ｉ)
ある化合物(VIb)は、化合物(VIa)を反応(ｉ)に従って反
応させて得ることが出来る。 反応(ｉ)
【化１３】 〔式中、各記号は前記と同意義。〕
【００３２】かくして製造される化合物(I)およびその
塩は、低毒性でアンジオテンシンＩＩによる血管収縮お
よび血圧上昇作用を強力に抑制し、動物とりわけ哺乳動
物（例えば、ヒト，イヌ，ウサギ，ラットなど)に対し
て血圧降下作用を示し、高血圧症の治療剤としてのみな
らず、心臓病，脳卒中などの循環器系疾患治療剤として
有用である。かかる医薬として用いる場合、化合物(I)
およびその塩は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許
容される担体、賦形剤，希釈剤と混合し、粉末，顆粒，
錠剤，カプセル剤，注射剤などの剤型で経口的または非
経口的に投与することができる。
塩は、低毒性でアンジオテンシンＩＩによる血管収縮お
よび血圧上昇作用を強力に抑制し、動物とりわけ哺乳動
物（例えば、ヒト，イヌ，ウサギ，ラットなど)に対し
て血圧降下作用を示し、高血圧症の治療剤としてのみな
らず、心臓病，脳卒中などの循環器系疾患治療剤として
有用である。かかる医薬として用いる場合、化合物(I)
およびその塩は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許
容される担体、賦形剤，希釈剤と混合し、粉末，顆粒，
錠剤，カプセル剤，注射剤などの剤型で経口的または非
経口的に投与することができる。
【００３３】投与量は対象疾患，症状，投与対象，投与
方法などによっても異なるが、成人の本態性高血圧症治
療剤として投与する場合、経口投与では１日量１０〜１
００mg,静注では１日量５〜５０mgを２〜３回に分けて
投与するのが好ましい。
方法などによっても異なるが、成人の本態性高血圧症治
療剤として投与する場合、経口投与では１日量１０〜１
００mg,静注では１日量５〜５０mgを２〜３回に分けて
投与するのが好ましい。
【００３４】
【実施例】以下に本発明を製剤例，実施例，実験例およ
び参考例によりさらに具体的に説明するが、これらが本
発明を制限するものでないことは、云うまでもない。本
明細書において用いる略号の例を以下に挙げる。 Ｍe：メチル， Ｅt：エチル， Ｐr：プロピル， Ｂu：
ブチル， Ｔet：テトラゾリル， ＤＭＦ：ジメチルホル
ムアミド。
び参考例によりさらに具体的に説明するが、これらが本
発明を制限するものでないことは、云うまでもない。本
明細書において用いる略号の例を以下に挙げる。 Ｍe：メチル， Ｅt：エチル， Ｐr：プロピル， Ｂu：
ブチル， Ｔet：テトラゾリル， ＤＭＦ：ジメチルホル
ムアミド。
【００３５】製剤例 本発明の化合物(I)を、たとえば高血圧病，心臓病，脳
卒中などの循環器系疾患治療剤として使用する場合、た
とえば次の様な処方によって用いることができる。
卒中などの循環器系疾患治療剤として使用する場合、た
とえば次の様な処方によって用いることができる。
【００３６】１. カプセル剤 (1) ３−プロピル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−(１Ｈ−テトラゾール− ５−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ) −ジオン １０mg (2) ラクトール ９０mg (3) 微結晶セルロース ７０mg (4) ステアリン酸マグネシウム １０mg １カプセル １９０mg (1),(2),(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化す
る。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセル
に封入する。
る。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセル
に封入する。
【００３７】２. 錠 剤 (1) ３−ブチル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−(１Ｈ−テトラゾール−５ −イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)− ジオン １０mg (2) ラクトール ３５mg (3) コーンスターチ １５０mg (4) 微結晶セルロース ３０mg (4) ステアリン酸マグネシウム ５mg １錠 ２３０mg (1),(2),(3),(4)の2/3および(5)の1/2を混和後、顆粒化
する。これに残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠
剤に加圧成型する。
する。これに残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠
剤に加圧成型する。
【００３８】３. 注射剤 (1) ３−プロピル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−(１Ｈ−テトラゾール− ５−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ) −ジオン １０mg (2) イノシット １００mg (3) ベンジルアルコール ２０mg １アンプル １３０mg (1),(2),(3)を全量２mlになるように注射用蒸留水に溶
かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【００３９】実施例１ ６−メチルチオ−３−プロピル−１−〔〔２′−(１Ｈ
−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.６
ｇ)，メチルメルカプタン(１５％，０.５１ｇ)および炭
酸カリウム(０.１３ｇ)をアセトニトリル(１０ml)中、
６時間加熱還流した。反応液中の不溶物をろ去し、ろ液
を濃縮乾固した。得られた残さをメタノール(１５ml)に
溶解後、１Ｎ−塩酸(１ml)を加え室温で３時間かくはん
した。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で
抽出し、有機層を水洗，濃縮乾固した。得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粉末
(０.２２ｇ，５４％)を得た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ2Ｓ・Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.92(3H,t),1.55-1.73
(2H,m),2.43(3H,s),3.87(2H,t),5.19(2H,s),5.52(1H,
s),7.14-7.64(7H,m),8.08(1H,d).
−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.６
ｇ)，メチルメルカプタン(１５％，０.５１ｇ)および炭
酸カリウム(０.１３ｇ)をアセトニトリル(１０ml)中、
６時間加熱還流した。反応液中の不溶物をろ去し、ろ液
を濃縮乾固した。得られた残さをメタノール(１５ml)に
溶解後、１Ｎ−塩酸(１ml)を加え室温で３時間かくはん
した。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で
抽出し、有機層を水洗，濃縮乾固した。得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粉末
(０.２２ｇ，５４％)を得た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ2Ｓ・Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.92(3H,t),1.55-1.73
(2H,m),2.43(3H,s),3.87(2H,t),5.19(2H,s),5.52(1H,
s),7.14-7.64(7H,m),8.08(1H,d).
【００４０】実施例２ ６−エチルチオ−３−プロピル−１−〔〔２′−(１Ｈ
−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン６−クロ
ロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリチルテト
ラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕
ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（０.６ｇ），
エチルメルカプタン(０.０８ml)および炭酸カリウム
(０.２５ｇ)をアセトニトリル(１０ml)中、７０℃で２
時間，加熱した。反応液中の不溶物をろ去し、ろ液を濃
縮乾固した。得られた残さをメタノール(１５ml)に溶解
後、１Ｎ−塩酸(２ml)を加え室温で２１時間かくはんし
た。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で抽
出し、有機層を水洗，濃縮乾固した。得られた残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粉末
(０.２ｇ，４８％)を得た。 元素分析値 Ｃ２３Ｈ24Ｎ6Ｏ2Ｓ・1/2Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.92(3H,t),1.41(3H,
t),1.56-1.75(2H,m),2.94(2H,q),3.87(2H,t),5.20(2H,
s),5.57(1H,s),7.17-7.64(7H,m),8.12-8.17(1H,m).
−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン６−クロ
ロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリチルテト
ラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕
ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（０.６ｇ），
エチルメルカプタン(０.０８ml)および炭酸カリウム
(０.２５ｇ)をアセトニトリル(１０ml)中、７０℃で２
時間，加熱した。反応液中の不溶物をろ去し、ろ液を濃
縮乾固した。得られた残さをメタノール(１５ml)に溶解
後、１Ｎ−塩酸(２ml)を加え室温で２１時間かくはんし
た。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で抽
出し、有機層を水洗，濃縮乾固した。得られた残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粉末
(０.２ｇ，４８％)を得た。 元素分析値 Ｃ２３Ｈ24Ｎ6Ｏ2Ｓ・1/2Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.92(3H,t),1.41(3H,
t),1.56-1.75(2H,m),2.94(2H,q),3.87(2H,t),5.20(2H,
s),5.57(1H,s),7.17-7.64(7H,m),8.12-8.17(1H,m).
【００４１】実施例３ ３−プロピル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−(１
Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１
ｇ)，プロピルメルカプタン(０.１７ml)および炭酸カリ
ウム(０.２５ｇ)をアセトニトリル(２０ml)中、３時間
加熱還流した。反応液中の不溶物をろ去し、ろ液を濃縮
乾固した。得られた残さをメタノール(３０ml)に溶解
後、１Ｎ−塩酸(３.０ml)を加え室温で５時間かくはん
した。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で
抽出し、有機層を水洗，濃縮乾固した。得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粉末
(０.４ｇ，５６％)を得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏ2Ｓ・1/2Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：０．９０（３Ｈ，
ｔ），１．０５（３Ｈ，ｔ），１．５２−１．８６（４
Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ），３．８３（２Ｈ，
ｔ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｓ），
７．２３（４Ｈ，ｄｄ），７．４２−７．６５（３Ｈ，
ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ）．
Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１
ｇ)，プロピルメルカプタン(０.１７ml)および炭酸カリ
ウム(０.２５ｇ)をアセトニトリル(２０ml)中、３時間
加熱還流した。反応液中の不溶物をろ去し、ろ液を濃縮
乾固した。得られた残さをメタノール(３０ml)に溶解
後、１Ｎ−塩酸(３.０ml)を加え室温で５時間かくはん
した。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で
抽出し、有機層を水洗，濃縮乾固した。得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し無色粉末
(０.４ｇ，５６％)を得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏ2Ｓ・1/2Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：０．９０（３Ｈ，
ｔ），１．０５（３Ｈ，ｔ），１．５２−１．８６（４
Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ），３．８３（２Ｈ，
ｔ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｓ），
７．２３（４Ｈ，ｄｄ），７．４２−７．６５（３Ｈ，
ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ）．
【００４２】実施例４ ６−ブチルチオ−３−プロピル−１−〔〔２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン６−クロ
ロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリチルテト
ラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕
ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.５ｇ)，ブ
チルメルカプタン(０.１ml)および炭酸カリウム(０.１
３ｇ)をアセトニトリル(１０ml)中、３時間加熱還流し
た。反応液中の不溶物をろ去し、ろ液を濃縮乾固した。
得られた残さをメタノール(１５ml)に溶解後、１Ｎ−塩
酸(１.５ml)を加え室温で３時間かくはんした。反応液
を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で抽出し、有機
層を水洗，濃縮乾固した。得られた残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し無色粉末(０.２ｇ，５
５％)を得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ28Ｎ6Ｏ2Ｓ・1/2Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.92(3H,t),0.96(3H,
t),1.38-1.79(6H,m),2.91(2H,t),3.86(2H,t),5.21(2H,
s),5.58(1H,s),7.28(4H,dd),7.41-7.65(3H,m),8.12-8.1
7(1H,m).
−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン６−クロ
ロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリチルテト
ラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕
ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.５ｇ)，ブ
チルメルカプタン(０.１ml)および炭酸カリウム(０.１
３ｇ)をアセトニトリル(１０ml)中、３時間加熱還流し
た。反応液中の不溶物をろ去し、ろ液を濃縮乾固した。
得られた残さをメタノール(１５ml)に溶解後、１Ｎ−塩
酸(１.５ml)を加え室温で３時間かくはんした。反応液
を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で抽出し、有機
層を水洗，濃縮乾固した。得られた残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し無色粉末(０.２ｇ，５
５％)を得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ28Ｎ6Ｏ2Ｓ・1/2Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.92(3H,t),0.96(3H,
t),1.38-1.79(6H,m),2.91(2H,t),3.86(2H,t),5.21(2H,
s),5.58(1H,s),7.28(4H,dd),7.41-7.65(3H,m),8.12-8.1
7(1H,m).
【００４３】実施例５ ６−シクロヘキシルチオ−３−プロピル−１−〔〔２′
−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−
イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.５
ｇ)，シクロヘキシルメルカプタン(０.１２ml)と炭酸カ
リウム(０.１３ｇ)をアセトニトリル(１０ml)中、５時
間加熱還流した。反応液を放冷後、沈澱物をろ過し、ろ
液を濃縮乾固した。得られた残さをメタノール(１５ml)
に溶解後、１Ｎ−塩酸(１.５ml)を加え、室温で３時間
撹拌した。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−
水で抽出し、有機層を水洗後濃縮乾固した。得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無
色無晶粉末(０.２ｇ，５２％)を得た。 元素分析値 Ｃ27Ｈ30Ｎ6Ｏ2Ｓ・1/2Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.93(3H,t),1.25-1.88
(10H,m),2.08-2.18(2H,m),3.19-3.31(1H,m),3.87(2H,
t),5.23(2H,s),5.67(1H,s),7.29(4H,dd),7.41-7.67(3H,
m),8.16-8.22(1H,m).
−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−
イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.５
ｇ)，シクロヘキシルメルカプタン(０.１２ml)と炭酸カ
リウム(０.１３ｇ)をアセトニトリル(１０ml)中、５時
間加熱還流した。反応液を放冷後、沈澱物をろ過し、ろ
液を濃縮乾固した。得られた残さをメタノール(１５ml)
に溶解後、１Ｎ−塩酸(１.５ml)を加え、室温で３時間
撹拌した。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−
水で抽出し、有機層を水洗後濃縮乾固した。得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無
色無晶粉末(０.２ｇ，５２％)を得た。 元素分析値 Ｃ27Ｈ30Ｎ6Ｏ2Ｓ・1/2Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.93(3H,t),1.25-1.88
(10H,m),2.08-2.18(2H,m),3.19-3.31(1H,m),3.87(2H,
t),5.23(2H,s),5.67(1H,s),7.29(4H,dd),7.41-7.67(3H,
m),8.16-8.22(1H,m).
【００４４】実施例６ ６−ペンチルチオ−３−プロピル−１−〔〔２′−(１
Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.５
ｇ)，ペンチルメルカプタン(０.１２ml)と炭酸カリウム
(０.１３ｇ)をアセトニトリル(１０ml)中、４時間加熱
還流した。反応液を放冷後、沈澱物をろ過し、ろ液を濃
縮乾固した。得られた残さをメタノール(１５ml)に溶解
後、１Ｎ−塩酸(１.５ml)を加え、室温で２時間撹拌し
た。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で抽
出し、有機層を水洗後、濃縮乾固した。得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色無
晶粉末(０.１６ｇ，４３％)を得た。 元素分析値 Ｃ26Ｈ30Ｎ6Ｏ2Ｓ・1/2Ｈ2Ｏとして 1Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.91(3H,t),0.92(3H,
t),1.28-1.51(4H,m),1.56-1.81(4H,m),2.90(2H,t),3.86
(2H,t),5.21(2H,s),5.58(1H,s),7.28(4H,dd),7.40-7.66
(3H,m),8.13-8.18(1H,m).
Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.５
ｇ)，ペンチルメルカプタン(０.１２ml)と炭酸カリウム
(０.１３ｇ)をアセトニトリル(１０ml)中、４時間加熱
還流した。反応液を放冷後、沈澱物をろ過し、ろ液を濃
縮乾固した。得られた残さをメタノール(１５ml)に溶解
後、１Ｎ−塩酸(１.５ml)を加え、室温で２時間撹拌し
た。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で抽
出し、有機層を水洗後、濃縮乾固した。得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色無
晶粉末(０.１６ｇ，４３％)を得た。 元素分析値 Ｃ26Ｈ30Ｎ6Ｏ2Ｓ・1/2Ｈ2Ｏとして 1Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.91(3H,t),0.92(3H,
t),1.28-1.51(4H,m),1.56-1.81(4H,m),2.90(2H,t),3.86
(2H,t),5.21(2H,s),5.58(1H,s),7.28(4H,dd),7.40-7.66
(3H,m),8.13-8.18(1H,m).
【００４５】実施例７ ６−ベンジルチオ−３−プロピル−１−〔〔２′−(１
Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.５
ｇ)，ベンジルメルカプタン(０.１１ml)と炭酸カリウム
(０.１３ｇ)をアセトニトリル(１０ml)中、４時間加熱
還流した。反応液を放冷後、沈澱物をろ過し、ろ液を濃
縮乾固した。得られた残さをメタノール(１５ml)に溶解
後、１Ｎ−塩酸(１.５ml)を加え、室温で５時間撹拌し
た。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で抽
出し、有機層を水洗後、濃縮乾固した。得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色無
晶粉末(０.２６ｇ，６７％)を得た。 元素分析値 Ｃ28Ｈ26Ｎ6Ｏ2Ｓ・1/2Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.91(3H,t),1.54-1.73
(2H,m),3.85(2H,t),4.13(2H,s),5.19(2H,s),5.67(1H,
s),7.25(4H,dd),7.36(5H,s),7.39-7.65(3H,m),8.13(1H,
dd).
Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.５
ｇ)，ベンジルメルカプタン(０.１１ml)と炭酸カリウム
(０.１３ｇ)をアセトニトリル(１０ml)中、４時間加熱
還流した。反応液を放冷後、沈澱物をろ過し、ろ液を濃
縮乾固した。得られた残さをメタノール(１５ml)に溶解
後、１Ｎ−塩酸(１.５ml)を加え、室温で５時間撹拌し
た。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で抽
出し、有機層を水洗後、濃縮乾固した。得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色無
晶粉末(０.２６ｇ，６７％)を得た。 元素分析値 Ｃ28Ｈ26Ｎ6Ｏ2Ｓ・1/2Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.91(3H,t),1.54-1.73
(2H,m),3.85(2H,t),4.13(2H,s),5.19(2H,s),5.67(1H,
s),7.25(4H,dd),7.36(5H,s),7.39-7.65(3H,m),8.13(1H,
dd).
【００４６】実施例８ ６−エトキシ−３−プロピル−１−〔〔２′−(１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５-イル)ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.８ｇ)
を金属ナトリウム(６９mg)とエタノール（１０ml）より
調製した溶液に溶解し、１４時間加熱還流した。反応液
を濃縮乾固し、残さを塩化メチレン−水に溶解した。１
Ｎ−塩酸で酸性とした後抽出し、有機層を分離した。水
洗後、濃縮乾固し、残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、白色無晶粉末(０.３６ｇ，６９％)
を得た。 融点 １０８−１１９℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ3・7/10Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.90(3H,t),1.41(3H,
t),1.51-1.70(2H,m),3.82(2H,t),4.07(2H,q),5.05(2H,
s),5.12(1H,s),7.21(4H,dd),7.39-7.63(3H,m),8.03(1H,
d).
テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５-イル)ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.８ｇ)
を金属ナトリウム(６９mg)とエタノール（１０ml）より
調製した溶液に溶解し、１４時間加熱還流した。反応液
を濃縮乾固し、残さを塩化メチレン−水に溶解した。１
Ｎ−塩酸で酸性とした後抽出し、有機層を分離した。水
洗後、濃縮乾固し、残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、白色無晶粉末(０.３６ｇ，６９％)
を得た。 融点 １０８−１１９℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ3・7/10Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.90(3H,t),1.41(3H,
t),1.51-1.70(2H,m),3.82(2H,t),4.07(2H,q),5.05(2H,
s),5.12(1H,s),7.21(4H,dd),7.39-7.63(3H,m),8.03(1H,
d).
【００４７】実施例９ ３−ブチル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−(１Ｈ
−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ３−ブチル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−(Ｎ−
トリチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
(０.４５ｇ)をメタノール(１０ml)と１Ｎ−塩酸(１ml)
中に溶解後、室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮乾固
後、残さを塩化メチレン−水で抽出した。有機層を水洗
後、濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、無色無晶粉末(０.２５ｇ，８
４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.93(3H,t),1.06(3H,
t),1.25-1.45(2H,m),1.53-1.69(2H,m),1.70-1.88(2H,
m),2.89(2H,t),3.90(2H,t),5.22(2H,s),5.58(1H,s),7.2
8(4H,dd),7.41-7.65(3H,m),8.15(1H,dd).
−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ３−ブチル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−(Ｎ−
トリチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
(０.４５ｇ)をメタノール(１０ml)と１Ｎ−塩酸(１ml)
中に溶解後、室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮乾固
後、残さを塩化メチレン−水で抽出した。有機層を水洗
後、濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、無色無晶粉末(０.２５ｇ，８
４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.93(3H,t),1.06(3H,
t),1.25-1.45(2H,m),1.53-1.69(2H,m),1.70-1.88(2H,
m),2.89(2H,t),3.90(2H,t),5.22(2H,s),5.58(1H,s),7.2
8(4H,dd),7.41-7.65(3H,m),8.15(1H,dd).
【００４８】実施例１０ ３−ブチル−６−フェニルチオ−１−〔〔２′−(１Ｈ
−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン３−ブチ
ル−６−クロロ−１−〔〔２′−(Ｎ−トリチルテトラ
ゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕ピ
リミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.５２ｇ)，チ
オフェノール(０.１ml)と炭酸カリウム(０.１５ｇ)をア
セトニトリル(１０ml)中、４時間加熱還流した。放冷
後、反応液中の不溶物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。
得られた残さをメタノール(１５ml)と１Ｎ−塩酸(１ml)
に溶解後、室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮乾固
し、残さを塩化メチレン−水で抽出した。有機層を水洗
後、濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、無色無晶粉末(０.２７ｇ，６
９％)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.91(3H,
t),1.25-1.42(2H,m),1.51-1.66(2H,m),3.88(2H,t),5.06
(1H,s),5.32(2H,s),7.34(4H,dd),7.43-7.66(8H,m),8.17
(1H,dd).
−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン３−ブチ
ル−６−クロロ−１−〔〔２′−(Ｎ−トリチルテトラ
ゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕ピ
リミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.５２ｇ)，チ
オフェノール(０.１ml)と炭酸カリウム(０.１５ｇ)をア
セトニトリル(１０ml)中、４時間加熱還流した。放冷
後、反応液中の不溶物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。
得られた残さをメタノール(１５ml)と１Ｎ−塩酸(１ml)
に溶解後、室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮乾固
し、残さを塩化メチレン−水で抽出した。有機層を水洗
後、濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、無色無晶粉末(０.２７ｇ，６
９％)を得た。1Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.91(3H,
t),1.25-1.42(2H,m),1.51-1.66(2H,m),3.88(2H,t),5.06
(1H,s),5.32(2H,s),7.34(4H,dd),7.43-7.66(8H,m),8.17
(1H,dd).
【００４９】実施例１１ ６−エトキシカルボニルメチルチオ−３−エチル−１−
〔〔２′−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル
−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−
ジオン ６−クロロ−３−エチル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリチ
ルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.６
ｇ)，チオグリコール酸エチル(０.１３ml)と炭酸カリウ
ム(０.１９ｇ)をアセトニトリル(１０ml)中、１０時間
加熱還流した。反応液を放冷後、沈澱物をろ過し、ろ液
を濃縮乾固した。得られた残さをメタノール(１５ml)と
１Ｎ−塩酸(１.５ml)に溶解後、室温で７時間撹拌し
た。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で抽
出した。有機層を水洗後、濃縮乾固し、得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色
無晶粉末(０.１５ｇ，３３％)を得 た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：1.24(3H,t),1.28(3H,
t),3.73(2H,s),4.02(2H,q),4.21(2H,q),5.29(2H,s),5.5
6(1H,s),7.25(4H,dd),7.43-7.65(3H,m),8.12(1H,dd).
〔〔２′−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル
−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−
ジオン ６−クロロ−３−エチル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリチ
ルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.６
ｇ)，チオグリコール酸エチル(０.１３ml)と炭酸カリウ
ム(０.１９ｇ)をアセトニトリル(１０ml)中、１０時間
加熱還流した。反応液を放冷後、沈澱物をろ過し、ろ液
を濃縮乾固した。得られた残さをメタノール(１５ml)と
１Ｎ−塩酸(１.５ml)に溶解後、室温で７時間撹拌し
た。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で抽
出した。有機層を水洗後、濃縮乾固し、得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色
無晶粉末(０.１５ｇ，３３％)を得 た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：1.24(3H,t),1.28(3H,
t),3.73(2H,s),4.02(2H,q),4.21(2H,q),5.29(2H,s),5.5
6(1H,s),7.25(4H,dd),7.43-7.65(3H,m),8.12(1H,dd).
【００５０】実施例１２ ３−ベンジル−６−tert−ブチルチオ−１−〔〔 ２′
−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ３−ベンジル−６−クロロ−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.５
ｇ)，tert−ブチルメルカプタン (０.１ml)と炭酸カリ
ウム(０.１４ｇ)をアセトニトリル(１０ml)中、８時間
加熱還流した。反応液を放冷後、沈澱物をろ過し、ろ液
を濃縮乾固した。得られた残さをメタノール(１５ml)と
１Ｎ−塩酸(１ml)に溶解し、混合物を室温で４時間撹拌
した。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で
抽出した。有機層を水洗後、濃縮乾固し、得られた残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄
色無晶粉末(０.２ｇ，５４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：1.49(9H,s),5.10(2H,
s),5.35(2H,s),6.10(1H,s),7.23(4H,dd),7.26-7.66(8H,
m),8.16(1H,d).
−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ３−ベンジル−６−クロロ−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.５
ｇ)，tert−ブチルメルカプタン (０.１ml)と炭酸カリ
ウム(０.１４ｇ)をアセトニトリル(１０ml)中、８時間
加熱還流した。反応液を放冷後、沈澱物をろ過し、ろ液
を濃縮乾固した。得られた残さをメタノール(１５ml)と
１Ｎ−塩酸(１ml)に溶解し、混合物を室温で４時間撹拌
した。反応液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で
抽出した。有機層を水洗後、濃縮乾固し、得られた残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄
色無晶粉末(０.２ｇ，５４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：1.49(9H,s),5.10(2H,
s),5.35(2H,s),6.10(1H,s),7.23(4H,dd),7.26-7.66(8H,
m),8.16(1H,d).
【００５１】実施例１３ ５−フェニル−３−プロピル−６−プロピルチオ−１−
〔〔２′−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル
−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−
ジオン ６−クロロ−５−フェニル−３−プロピル−１−
〔〔２′−(Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イル)ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,
３Ｈ)−ジオン(０.５ｇ)，プロピルメルカプタン(０.０
８ml)と炭酸カリウム(０.１４ｇ)をアセトニトリル(１
０ml)中、４時間加熱還流した。反応液を放冷後、沈澱
物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。得られた残さをメタ
ノール(１５ml)と１Ｎ−塩酸(１ml)に溶解し、混合物を
室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮乾固後、残さを塩
化メチレン−水で抽出した。有機層を水洗後、濃縮乾固
し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、無色無晶粉末(０.２６ｇ，７２％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.69(3H,t),0.93(3H,
t),1.22-1.40(2H,m),1.59-1.79(2H,m),2.18(2H,t),3.93
(2H,t),5.55(2H,s),7.30(4H,dd),7.37(5H,s),7.39-7.66
(3H,m),8.13(1H,dd).
〔〔２′−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル
−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−
ジオン ６−クロロ−５−フェニル−３−プロピル−１−
〔〔２′−(Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イル)ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,
３Ｈ)−ジオン(０.５ｇ)，プロピルメルカプタン(０.０
８ml)と炭酸カリウム(０.１４ｇ)をアセトニトリル(１
０ml)中、４時間加熱還流した。反応液を放冷後、沈澱
物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。得られた残さをメタ
ノール(１５ml)と１Ｎ−塩酸(１ml)に溶解し、混合物を
室温で４時間撹拌した。反応液を濃縮乾固後、残さを塩
化メチレン−水で抽出した。有機層を水洗後、濃縮乾固
し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、無色無晶粉末(０.２６ｇ，７２％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.69(3H,t),0.93(3H,
t),1.22-1.40(2H,m),1.59-1.79(2H,m),2.18(2H,t),3.93
(2H,t),5.55(2H,s),7.30(4H,dd),7.37(5H,s),7.39-7.66
(3H,m),8.13(1H,dd).
【００５２】実施例１４ ３−プロピル−６−プロピルアミノ−１−〔〔２′−
(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１.０
ｇ)とプロピルアミン(０.１９ｇ)をエタノール(２０ml)
中、１８時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固し、残さ
を塩化メチレン−希塩酸で抽出した。有機層を水洗後、
濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、淡黄色粉末(０.５８ｇ，８３％)
を得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ27Ｎ7Ｏ2・Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.77(3H,t),0.87(3H,
t),1.39-1.70(4H,m),2.91(2H,q),3.84(2H,t),4.84(2H,
s),5.11(2H,s),7.06(4H,s),7.35-7.59(3H,m),7.83(1H,
d).
(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１.０
ｇ)とプロピルアミン(０.１９ｇ)をエタノール(２０ml)
中、１８時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固し、残さ
を塩化メチレン−希塩酸で抽出した。有機層を水洗後、
濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、淡黄色粉末(０.５８ｇ，８３％)
を得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ27Ｎ7Ｏ2・Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.77(3H,t),0.87(3H,
t),1.39-1.70(4H,m),2.91(2H,q),3.84(2H,t),4.84(2H,
s),5.11(2H,s),7.06(4H,s),7.35-7.59(3H,m),7.83(1H,
d).
【００５３】実施例１５ ６−(Ｎ−メチルブチルアミノ)−３−プロピル−１−
〔〔 ２′−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)
−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５-イル)ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.５ｇ)
とＮ−メチルブチルアミン(０.２ｇ)をエタノール(１０
ml)中、８時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固後、残
さを塩化メチレン−希塩酸で抽出した。有機層を水洗
後、濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、淡黄色無晶粉末(０.２６ｇ，
７３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.86(6H,t),1.12-1.30
(2H,m),1.47-1.68(4H,m),2.67(3H,s),2.88(2H,t),3.79
(2H,t),5.06(2H,s),5.30(1H,s),7.16(4H,s),7.38-7.63
(3H,m),8.06(1H,dd).
〔〔 ２′−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)
−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５-イル)ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.５ｇ)
とＮ−メチルブチルアミン(０.２ｇ)をエタノール(１０
ml)中、８時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固後、残
さを塩化メチレン−希塩酸で抽出した。有機層を水洗
後、濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、淡黄色無晶粉末(０.２６ｇ，
７３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.86(6H,t),1.12-1.30
(2H,m),1.47-1.68(4H,m),2.67(3H,s),2.88(2H,t),3.79
(2H,t),5.06(2H,s),5.30(1H,s),7.16(4H,s),7.38-7.63
(3H,m),8.06(1H,dd).
【００５４】実施例１６ ３−プロピル−６−プロピルスルフィニル−１−〔〔
２′−(Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イル)ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)
−ジオン ３−プロピル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−(Ｎ
−トリチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−
イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
(０.６ｇ)のジクロロメタン(１０ml)溶液に、m−クロロ
過安息香酸(０.１６ｇ)を加え、室温で１６時間かくは
んした。反応液を重ソウ水および水で洗った後、濃縮乾
固して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し無色粉末(０.２７ｇ，４４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.85(3H,t),0.98(3H,
t),1.60-1.78(4H,m),2.26-2.42(2H,m),3.96(2H,t),5.00
(2H,dd),6.42(1H,s),6.92-7.52(22H,m),7.89-7.94(1H,
m).
２′−(Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イル)ビフェニ
ル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)
−ジオン ３−プロピル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−(Ｎ
−トリチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−
イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
(０.６ｇ)のジクロロメタン(１０ml)溶液に、m−クロロ
過安息香酸(０.１６ｇ)を加え、室温で１６時間かくは
んした。反応液を重ソウ水および水で洗った後、濃縮乾
固して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し無色粉末(０.２７ｇ，４４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.85(3H,t),0.98(3H,
t),1.60-1.78(4H,m),2.26-2.42(2H,m),3.96(2H,t),5.00
(2H,dd),6.42(1H,s),6.92-7.52(22H,m),7.89-7.94(1H,
m).
【００５５】実施例１７ ５−クロロ−６−(１−メチルプロピルチオ)−３−プロ
ピル−１−〔〔２′−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)
ビフェニル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１
Ｈ,３Ｈ)−ジオン ５,６−ジクロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−
トリチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−シ゛オン(０.
２２ｇ)，sec−ブチルメルカプタン(０.０４ｇ)と炭酸
カリウム(０.０９ｇ)をアセトニトリル(５ml)中、４時
間加熱還流した。反応液を濃縮乾固後、得られた残さを
メタノール(１５ml)と１Ｎ−塩酸(１.５ml)に溶解し
た。混合物 を室温で１時間撹拌後、反応液を濃縮乾固
した。残さを塩化メチレン−水で抽出し、有機層を水洗
後、濃縮乾固した。得られた残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、黄色無晶粉末(９０mｇ，５
６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.94(3H,t),1.02(3H,
t),1.28(3H,d),1.57-1.79(4H,m),3.59-3.74(1H,m),3.97
(2H,t),5.54(2H,dd),7.26(4H,dd),7.39-7.66(3H,m),8.1
8(1H,dd).
ピル−１−〔〔２′−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)
ビフェニル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１
Ｈ,３Ｈ)−ジオン ５,６−ジクロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−
トリチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−シ゛オン(０.
２２ｇ)，sec−ブチルメルカプタン(０.０４ｇ)と炭酸
カリウム(０.０９ｇ)をアセトニトリル(５ml)中、４時
間加熱還流した。反応液を濃縮乾固後、得られた残さを
メタノール(１５ml)と１Ｎ−塩酸(１.５ml)に溶解し
た。混合物 を室温で１時間撹拌後、反応液を濃縮乾固
した。残さを塩化メチレン−水で抽出し、有機層を水洗
後、濃縮乾固した。得られた残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、黄色無晶粉末(９０mｇ，５
６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.94(3H,t),1.02(3H,
t),1.28(3H,d),1.57-1.79(4H,m),3.59-3.74(1H,m),3.97
(2H,t),5.54(2H,dd),7.26(4H,dd),7.39-7.66(3H,m),8.1
8(1H,dd).
【００５６】実施例１８ ３−プロピル−６−プロピルオキシ−１−〔〔２′−
(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ナトリウム(０.０９ｇ)のプロパノール(２５ml)溶液
に、６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(１−
トリチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
(０.８ｇ)を加え、さらに１４時間加熱還流した。反応
液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で溶解した。
水層を１Ｎ−塩酸で酸性とした後、塩化メチレンで抽出
した。水洗後、濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、無色無晶粉末(０.
３８ｇ，６９％)を得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏ3・1/2Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：０．９１（３Ｈ，
ｔ），０．９８（３Ｈ，ｔ），１．５２−１．７１（２
Ｈ，ｍ），１．７３−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．８３
（２Ｈ，ｔ），３．９７（２Ｈ，ｔ），５．０８（２
Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｓ），７．２５（４Ｈ，ｄ
ｄ），７．３９−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．０７（１
Ｈ，ｄｄ）．
(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ナトリウム(０.０９ｇ)のプロパノール(２５ml)溶液
に、６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(１−
トリチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
(０.８ｇ)を加え、さらに１４時間加熱還流した。反応
液を濃縮乾固後、残さを塩化メチレン−水で溶解した。
水層を１Ｎ−塩酸で酸性とした後、塩化メチレンで抽出
した。水洗後、濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、無色無晶粉末(０.
３８ｇ，６９％)を得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ26Ｎ6Ｏ3・1/2Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：０．９１（３Ｈ，
ｔ），０．９８（３Ｈ，ｔ），１．５２−１．７１（２
Ｈ，ｍ），１．７３−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．８３
（２Ｈ，ｔ），３．９７（２Ｈ，ｔ），５．０８（２
Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｓ），７．２５（４Ｈ，ｄ
ｄ），７．３９−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．０７（１
Ｈ，ｄｄ）．
【００５７】実施例１９ ３−プロピル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン １−(２′−シアノビフェニル−４−イル)メチル−３−
プロピル−６−プロピルチオピリミジン−２,４(１Ｈ,
３Ｈ)−ジオン(０.７７ｇ)，アジ化ナトリウム(１.８
ｇ)と塩化アンモニウム(１.４８ｇ)をジメチルホルムア
ミド(１０ml)中、１１５℃で８４時間加熱撹拌した。反
応液を塩化メチレンで希釈後、沈澱物をろ過し、ろ液を
減圧下濃縮乾固した。残さを塩化メチレン−水で抽出
し、有機層を水洗後、濃縮乾固した。得られた残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色無晶
粉末(０.４１ｇ，４６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.91(3H,t),1.06(3H,
t),1.54-1.72(2H,m),1.68-1.88(2H,m),2.88(2H,t),3.84
(2H,t),5.19(2H,s),5.57(1H,s),7.24(4H,dd),7.41-7.65
(3H,m),8.04-8.09(1H,m).
Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン １−(２′−シアノビフェニル−４−イル)メチル−３−
プロピル−６−プロピルチオピリミジン−２,４(１Ｈ,
３Ｈ)−ジオン(０.７７ｇ)，アジ化ナトリウム(１.８
ｇ)と塩化アンモニウム(１.４８ｇ)をジメチルホルムア
ミド(１０ml)中、１１５℃で８４時間加熱撹拌した。反
応液を塩化メチレンで希釈後、沈澱物をろ過し、ろ液を
減圧下濃縮乾固した。残さを塩化メチレン−水で抽出
し、有機層を水洗後、濃縮乾固した。得られた残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色無晶
粉末(０.４１ｇ，４６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.91(3H,t),1.06(3H,
t),1.54-1.72(2H,m),1.68-1.88(2H,m),2.88(2H,t),3.84
(2H,t),5.19(2H,s),5.57(1H,s),7.24(4H,dd),7.41-7.65
(3H,m),8.04-8.09(1H,m).
【００５８】実施例２０ ３−プロピル−６−プロピルスルフォニル−１−
［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン ３−プロピル−６−プロピルチオ−１−［［２′−（Ｎ
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン（０．６ｇ）のメタノール溶液（１５m
l）に、１Ｎ塩酸（１．５ml）を加え、室温で１４時間
かくはんした。反応液を濃縮乾固後、残さをクロロホル
ムで溶解した。水洗，乾燥後、濃縮乾固し、得られた残
さを塩化メチレン（５ml）で溶解した。ｍ−クロロ過安
息香酸（０．３７ｇ）を加え、室温で２０時間かくはん
した後、濃縮乾固した。得られたシロップをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、淡褐色粉末
（０．０８ｇ，２０％）を得た。 融点 １２８−１３５℃1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.92(6H,t),1.56-1.83
(4H,m),2.92(2H,t),3.90(2H,t),5.50(2H,s),6.61(1H,
s),7.19(4H,dd),7.37-7.64(3H,m),7.96(1H,d).
［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン ３−プロピル−６−プロピルチオ−１−［［２′−（Ｎ
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル］メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン（０．６ｇ）のメタノール溶液（１５m
l）に、１Ｎ塩酸（１．５ml）を加え、室温で１４時間
かくはんした。反応液を濃縮乾固後、残さをクロロホル
ムで溶解した。水洗，乾燥後、濃縮乾固し、得られた残
さを塩化メチレン（５ml）で溶解した。ｍ−クロロ過安
息香酸（０．３７ｇ）を加え、室温で２０時間かくはん
した後、濃縮乾固した。得られたシロップをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、淡褐色粉末
（０．０８ｇ，２０％）を得た。 融点 １２８−１３５℃1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.92(6H,t),1.56-1.83
(4H,m),2.92(2H,t),3.90(2H,t),5.50(2H,s),6.61(1H,
s),7.19(4H,dd),7.37-7.64(3H,m),7.96(1H,d).
【００５９】実施例２１ １−［［２′−（Ｎ−メチルテトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル］メチル］−３−プロピル−６−
プロピルオキシピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン ３−プロピル−６−プロピルオキシ−１−［［２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン（０．１ｇ），よう化メチル（５０mg）および炭酸ナ
トリウム（２５mg）をＤＭＦ（５ml）中、室温で２時間
かくはんした。反応液を濃縮乾固後、残さをＣＨＣｌ3
−水で溶解した。クロロホルム層を乾燥後、減圧下濃縮
し、得られたシロップをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、無色シロップ（９０mg，８６％）を
得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ28Ｎ6Ｏ3・０．８Ｈ2Ｏとして
ビフェニル−４−イル］メチル］−３−プロピル−６−
プロピルオキシピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン ３−プロピル−６−プロピルオキシ−１−［［２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン（０．１ｇ），よう化メチル（５０mg）および炭酸ナ
トリウム（２５mg）をＤＭＦ（５ml）中、室温で２時間
かくはんした。反応液を濃縮乾固後、残さをＣＨＣｌ3
−水で溶解した。クロロホルム層を乾燥後、減圧下濃縮
し、得られたシロップをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、無色シロップ（９０mg，８６％）を
得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ28Ｎ6Ｏ3・０．８Ｈ2Ｏとして
【００６０】実施例２２ １−［［２′−（Ｎ−ピバロイルオキシメチルテトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３
−プロピル−６−プロピルオキシピリミジン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３−プロピル−６−プロピルオキシ−１−［［２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン（０．１ｇ），よう化ピバロイルオキシメチル（９０
mg）および炭酸ナトリウム（３０mg）をＤＭＦ（２ml）
中、室温で２０時間かくはんした。反応液を濃縮乾固
後、残さをクロロホルム−水で溶解した。クロロホルム
層を乾燥後、減圧下濃縮し、得られたシロップをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色シロッ
プ（０．１ｇ，８１％）を得た。 元素分析値 Ｃ30Ｈ36Ｎ6Ｏ5として 実施例１と同様にして、下記化合物（実施例２３−２
９）を合成した。
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３
−プロピル−６−プロピルオキシピリミジン−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン ３−プロピル−６−プロピルオキシ−１−［［２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン（０．１ｇ），よう化ピバロイルオキシメチル（９０
mg）および炭酸ナトリウム（３０mg）をＤＭＦ（２ml）
中、室温で２０時間かくはんした。反応液を濃縮乾固
後、残さをクロロホルム−水で溶解した。クロロホルム
層を乾燥後、減圧下濃縮し、得られたシロップをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色シロッ
プ（０．１ｇ，８１％）を得た。 元素分析値 Ｃ30Ｈ36Ｎ6Ｏ5として 実施例１と同様にして、下記化合物（実施例２３−２
９）を合成した。
【表１】
【表２】 実施例１９と同様にして、下記化合物（実施例３０−３
５）を合成した。
５）を合成した。
【表３】
【表４】
【００６１】実施例３６ ２，４−ジオキソ−６−プロピル−１−［［２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
３−酢酸 メチル ２，４−ジオキソ−６−プロピル−１−
［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリミジン−３−酢酸（０．２５ｇ）をメタノール
（１０ml）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．５m
l）を加え、１６時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固
した後、残さを水に溶かし、１Ｎ塩酸で酸性として結晶
（０．１９ｇ，７９％）を得た。 元素分析値 Ｃ23Ｈ22Ｎ6Ｏ4・３／５Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)δ：0.87(3H,t),1.40-1.
58(2H,m),2.42(2H,t),4.50(2H,s),5.13(2H,s),5.69(1H,
s),7.06-7.16(4H,m),7.51-7.71(4H,m).
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］
メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−
３−酢酸 メチル ２，４−ジオキソ−６−プロピル−１−
［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル］メチル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロピリミジン−３−酢酸（０．２５ｇ）をメタノール
（１０ml）に溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．５m
l）を加え、１６時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固
した後、残さを水に溶かし、１Ｎ塩酸で酸性として結晶
（０．１９ｇ，７９％）を得た。 元素分析値 Ｃ23Ｈ22Ｎ6Ｏ4・３／５Ｈ2Ｏとして １Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,DMSO-d6)δ：0.87(3H,t),1.40-1.
58(2H,m),2.42(2H,t),4.50(2H,s),5.13(2H,s),5.69(1H,
s),7.06-7.16(4H,m),7.51-7.71(4H,m).
【００６２】参考例１ ２−(４−クロロメチルフェニル)ベンゾニトリル 氷冷下充分かくはんした２−フェニルベンゾニトリル
(６８.１ｇ)へ四塩化チタン(４３２ｇ)を３０分かけて
滴下した。析出した結晶を粉砕した後、氷冷下かくはん
しながらクロロメチルメチルエーテル(６１ｇ)を２０分
かけて滴下した。６０℃で２時間かきまぜた後、クロロ
メチルメチルエーテル(１５.３ｇ)を加え、さらに１時
間かきまぜた。反応液を氷冷下かくはんしながら酢酸エ
チル(２００ml)を滴下した。次に氷を塩酸ガスが発生し
なくなるまで加えた後、氷水(４００ml)を加えしばらく
かくはんした。析出した結晶をろ取，乾燥した。ろ液を
酢酸エチルで抽出し、水洗乾燥後減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、
得られた結晶を先の結晶と合せてメタノールから再結晶
して、淡黄色プリズム晶(４１.８ｇ，４８％)を得た。 融点 １２５−１２６℃ ＮＭＲ(CDCl3,90MHz)δ：4.64(2H,s),7.30-7.65(7H,m),
7.75(1H,dd).ＩＲ(KBr)cm-1：2220,1475,1445,1275,83
5,820,760,730,690,670.
(６８.１ｇ)へ四塩化チタン(４３２ｇ)を３０分かけて
滴下した。析出した結晶を粉砕した後、氷冷下かくはん
しながらクロロメチルメチルエーテル(６１ｇ)を２０分
かけて滴下した。６０℃で２時間かきまぜた後、クロロ
メチルメチルエーテル(１５.３ｇ)を加え、さらに１時
間かきまぜた。反応液を氷冷下かくはんしながら酢酸エ
チル(２００ml)を滴下した。次に氷を塩酸ガスが発生し
なくなるまで加えた後、氷水(４００ml)を加えしばらく
かくはんした。析出した結晶をろ取，乾燥した。ろ液を
酢酸エチルで抽出し、水洗乾燥後減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、
得られた結晶を先の結晶と合せてメタノールから再結晶
して、淡黄色プリズム晶(４１.８ｇ，４８％)を得た。 融点 １２５−１２６℃ ＮＭＲ(CDCl3,90MHz)δ：4.64(2H,s),7.30-7.65(7H,m),
7.75(1H,dd).ＩＲ(KBr)cm-1：2220,1475,1445,1275,83
5,820,760,730,690,670.
【００６３】参考例２ ６−クロロ−１−(２′−シアノビフェニル−４−イル)
メチル−３−プロピルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−
ジオン ６−クロロ−３−プロピルピリミジン−２,４( １Ｈ,３
Ｈ)−ジオン(３ｇ)，４−クロロメチル−２′−シアノ
ビフェニル(４.７６ｇ)と炭酸カリウム(２.６４ｇ)をＤ
ＭＦ(５０ml)中、室温で４時間、さらに６０℃で２時間
加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固し、残さを塩化
メチレンに溶解した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮乾固
し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、無色結晶(５.９ｇ，９８％)を得た。 融点 １４６−１４７℃1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.94(3H,t),1.47-1.91
(2H,m),3.91(2H,t),5.33(2H,s),5.94(1H,s),7.33-7.84
(8H,m).
メチル−３−プロピルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−
ジオン ６−クロロ−３−プロピルピリミジン−２,４( １Ｈ,３
Ｈ)−ジオン(３ｇ)，４−クロロメチル−２′−シアノ
ビフェニル(４.７６ｇ)と炭酸カリウム(２.６４ｇ)をＤ
ＭＦ(５０ml)中、室温で４時間、さらに６０℃で２時間
加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮乾固し、残さを塩化
メチレンに溶解した。不溶物をろ過後、ろ液を濃縮乾固
し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、無色結晶(５.９ｇ，９８％)を得た。 融点 １４６−１４７℃1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.94(3H,t),1.47-1.91
(2H,m),3.91(2H,t),5.33(2H,s),5.94(1H,s),7.33-7.84
(8H,m).
【００６４】参考例３ ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピルピリミジン−２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ジオン(１.７ｇ)，Ｎ−トリフェニルメチル−５−
〔２−(４′−ブロモメチルビフェニル)〕テトラゾール
(５.５２ｇ)およびＫ2ＣＯ3(１.５ｇ)をＤＭＦ(１００m
l)中、室温で２５時間かくはんした。反応液を濃縮乾固
し、残さを塩化メチレン−水で抽出した。有機層を乾
燥，濃縮乾固して残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、白色粉末(４ｇ，６７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.94(3H,t),1.58-1.75
(2H,m),3.89(2H,t),5.14(2H,s),5.88(1H,s),6.87-6.93
(6H,m),7.07(16H,m),7.91-7.97(1H,m).
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピルピリミジン−２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ジオン(１.７ｇ)，Ｎ−トリフェニルメチル−５−
〔２−(４′−ブロモメチルビフェニル)〕テトラゾール
(５.５２ｇ)およびＫ2ＣＯ3(１.５ｇ)をＤＭＦ(１００m
l)中、室温で２５時間かくはんした。反応液を濃縮乾固
し、残さを塩化メチレン−水で抽出した。有機層を乾
燥，濃縮乾固して残さをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、白色粉末(４ｇ，６７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.94(3H,t),1.58-1.75
(2H,m),3.89(2H,t),5.14(2H,s),5.88(1H,s),6.87-6.93
(6H,m),7.07(16H,m),7.91-7.97(1H,m).
【００６５】参考例４ ３−ベンジル−６−クロロ−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ３−ベンジル−６−クロロピリミジン−２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ジオン(０.５ｇ)，４−ブロモメチル−２′−(Ｎ
−トリチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル(１.２
４ｇ)と炭酸カリウム(０.３６ｇ)の混合物をＤＭＦ(２
０ml)中、室温で２４ 時間撹拌した。反応液を減圧下、
濃縮乾固後、残さを塩化メチレンに溶解した。不溶物を
ろ過後、ろ液を濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、無色無晶粉末(
０.８ｇ，５３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：5.10(2H,s),5.13(2H,
s),5.91(1H,s),6.86-6.92(6H,m),7.08(4H,dd),7.19-7.5
1(17H,m),7.92-7.97(1H,m).
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ３−ベンジル−６−クロロピリミジン−２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ジオン(０.５ｇ)，４−ブロモメチル−２′−(Ｎ
−トリチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル(１.２
４ｇ)と炭酸カリウム(０.３６ｇ)の混合物をＤＭＦ(２
０ml)中、室温で２４ 時間撹拌した。反応液を減圧下、
濃縮乾固後、残さを塩化メチレンに溶解した。不溶物を
ろ過後、ろ液を濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、無色無晶粉末(
０.８ｇ，５３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：5.10(2H,s),5.13(2H,
s),5.91(1H,s),6.86-6.92(6H,m),7.08(4H,dd),7.19-7.5
1(17H,m),7.92-7.97(1H,m).
【００６６】参考例５ ６−クロロ−５−フェニル−３−プロピル−１−
〔〔２′−(Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イル)ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,
３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−５−フェニル−３−プロピルピリミジン−
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.５ｇ)，４−ブロモメチ
ル−２′−(Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イル)ビフ
ェニル(１.１１ｇ)と炭酸カリウム(０.３２ｇ)をＤＭＦ
(２０ml)中、室温で２２時間撹拌した。反応液を減圧
下、濃縮乾固し、残さを塩化メチレンに溶解した。不溶
物をろ過後、ろ液を濃縮乾固し、得られた残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色無晶粉末
( ０.６７ｇ，４８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.98(3H,t),1.65-1.83
(2H,m),3.99(2H,t),5.26(2H,s),6.85-6.92(6H,m),7.12-
7.52(21H,m),7.93-7.98(1H,m).
〔〔２′−(Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イル)ビフ
ェニル−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,
３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−５−フェニル−３−プロピルピリミジン−
２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.５ｇ)，４−ブロモメチ
ル−２′−(Ｎ−トリチルテトラゾール−５−イル)ビフ
ェニル(１.１１ｇ)と炭酸カリウム(０.３２ｇ)をＤＭＦ
(２０ml)中、室温で２２時間撹拌した。反応液を減圧
下、濃縮乾固し、残さを塩化メチレンに溶解した。不溶
物をろ過後、ろ液を濃縮乾固し、得られた残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色無晶粉末
( ０.６７ｇ，４８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.98(3H,t),1.65-1.83
(2H,m),3.99(2H,t),5.26(2H,s),6.85-6.92(6H,m),7.12-
7.52(21H,m),7.93-7.98(1H,m).
【００６７】参考例６ ６−クロロ−３−エチル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリチ
ルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−エチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)
−ジオン(０.５ｇ)，４−ブロモメチル−２′−(Ｎ−ト
リチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル(１.６８ｇ)
と炭酸カリウム(０.４８ｇ)をＤＭＦ(２０ml)中、室温
で２０時間撹拌 した。反応液を減圧下、濃縮乾固後、
残さを塩化メチレンに溶解した。不溶物をろ過後、ろ液
を濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、無色無晶粉末(１.３ｇ，７０
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：1.23(3H,t),4.00(2H,
q),5.15(2H,s),5.89(1H,s),6.87-6.93(6H,m),7.12(4H,
s),7.16-7.52(12H,m),7.92-7.98(1H,m).
ルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−エチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)
−ジオン(０.５ｇ)，４−ブロモメチル−２′−(Ｎ−ト
リチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル(１.６８ｇ)
と炭酸カリウム(０.４８ｇ)をＤＭＦ(２０ml)中、室温
で２０時間撹拌 した。反応液を減圧下、濃縮乾固後、
残さを塩化メチレンに溶解した。不溶物をろ過後、ろ液
を濃縮乾固し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、無色無晶粉末(１.３ｇ，７０
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：1.23(3H,t),4.00(2H,
q),5.15(2H,s),5.89(1H,s),6.87-6.93(6H,m),7.12(4H,
s),7.16-7.52(12H,m),7.92-7.98(1H,m).
【００６８】参考例７ ３−ブチル−６−クロロ−１−〔〔２′−(Ｎ−トリチ
ルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ３−ブチル−６−クロロ−ピリミジン−２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ジオン(１ｇ)，４−ブロモメチル−２′−(Ｎ−ト
リチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル(３.０２ｇ)
と炭酸カリウム(０.８２ｇ)をＤＭＦ(５０ml)中、６０
℃で４時間加熱した。反応液を減圧下、濃縮乾固後、残
さを塩化メチレンに溶解した。不溶物をろ過し、ろ液を
濃縮乾固後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンより
再結晶し、無色プリズム晶(１.９７g, ５９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.94(3H,t),1.29-1.46
(2H,m),1.56-1.70(2H,m),3.92(2H,t),5.14(2H,s),5.88
(1H,s),6.87-6.93(6H,m),7.07-7.53(16H,m),7.92-7.96
(1H,m).
ルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メ
チル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ３−ブチル−６−クロロ−ピリミジン−２,４(１Ｈ,３
Ｈ)−ジオン(１ｇ)，４−ブロモメチル−２′−(Ｎ−ト
リチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル(３.０２ｇ)
と炭酸カリウム(０.８２ｇ)をＤＭＦ(５０ml)中、６０
℃で４時間加熱した。反応液を減圧下、濃縮乾固後、残
さを塩化メチレンに溶解した。不溶物をろ過し、ろ液を
濃縮乾固後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンより
再結晶し、無色プリズム晶(１.９７g, ５９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.94(3H,t),1.29-1.46
(2H,m),1.56-1.70(2H,m),3.92(2H,t),5.14(2H,s),5.88
(1H,s),6.87-6.93(6H,m),7.07-7.53(16H,m),7.92-7.96
(1H,m).
【００６９】参考例８ ３−ブチル−６−プロピルチオ−１−〔〔２′−(Ｎ−
トリチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３−ブチル−６−クロロ−１−〔〔２′−(Ｎ−トリチ
ルテトラゾール-5-イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕
ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１.４ｇ)，プ
ロピルメルカプタン(０.２４ml)と炭酸カリウム(０.３
５ｇ)をアセトニトリル(２５ml)中、３時間加熱還流し
た。反応液を放冷後、沈澱物をろ過し、ろ液を濃縮乾固
した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、無色無晶粉末(１ｇ，６８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.94(3H,t),1.00(3H,
t),1.29-1.46(2H,m),1.57-1.78(4H,m),2.77(2H,t),3.92
(2H,t),5.09(2H,s),5.51(1H,s),6.89-6.95(6H,m),7.10
(4H,s),7.21-7.52(12H,m),7.86-7.91(1H,m).
トリチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３−ブチル−６−クロロ−１−〔〔２′−(Ｎ−トリチ
ルテトラゾール-5-イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕
ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(１.４ｇ)，プ
ロピルメルカプタン(０.２４ml)と炭酸カリウム(０.３
５ｇ)をアセトニトリル(２５ml)中、３時間加熱還流し
た。反応液を放冷後、沈澱物をろ過し、ろ液を濃縮乾固
した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、無色無晶粉末(１ｇ，６８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.94(3H,t),1.00(3H,
t),1.29-1.46(2H,m),1.57-1.78(4H,m),2.77(2H,t),3.92
(2H,t),5.09(2H,s),5.51(1H,s),6.89-6.95(6H,m),7.10
(4H,s),7.21-7.52(12H,m),7.86-7.91(1H,m).
【００７０】参考例９ １−(２′−シアノビフェニル−４−イル)メチル−３−
プロピル−６−プロピルチオピリミジン−２,４(１Ｈ,
３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−１−(２′−シアノビフェニル−４−イル)
メチル−３−プロピルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−
ジオン(０.７ｇ)，プロピルメルカプタン(０.２ml)と炭
酸カリウム(０.５１ｇ)をアセトニトリル(１２ml)中、
室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮乾固後、残さを塩
化メチレン−水で抽出した。有機層を水洗後、濃縮乾固
し、無色シロップ(０.７７ｇ，１００％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.95(3H,t),1.05(3H,
t),1.60-1.87(4H,m),2.88(2H,t),3.92(2H,t),5.26(2H,
s),5.58(1H,s),7.40-7.80(8H,m).
プロピル−６−プロピルチオピリミジン−２,４(１Ｈ,
３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−１−(２′−シアノビフェニル−４−イル)
メチル−３−プロピルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−
ジオン(０.７ｇ)，プロピルメルカプタン(０.２ml)と炭
酸カリウム(０.５１ｇ)をアセトニトリル(１２ml)中、
室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮乾固後、残さを塩
化メチレン−水で抽出した。有機層を水洗後、濃縮乾固
し、無色シロップ(０.７７ｇ，１００％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.95(3H,t),1.05(3H,
t),1.60-1.87(4H,m),2.88(2H,t),3.92(2H,t),5.26(2H,
s),5.58(1H,s),7.40-7.80(8H,m).
【００７１】参考例１０ １−(２′−シアノビフェニル−４−イル)メチル−６−
フェニルチオ−３−プロピルピリミジン−２,４(１Ｈ,
３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−１−(２′−シアノビフェニル−４−イル)
メチル−３−プロピルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−
ジオン(１ｇ)，チオフェノール(０.３３ml)と炭酸カリ
ウム(０.４４ｇ)をアセトニトリル(２０ml)中、５時間
加熱還流した。反応液を放冷後、沈澱物をろ過し、ろ液
を濃縮乾固した。得られた残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、無色シロップ(１.１ｇ，９２
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.93(3H,t),1.58-1.76
(2H,m),3.88(2H,t),5.06(2H,s),5.35(1H,s),7.41-7.70
(12H,m),7.78(1H,dd).
フェニルチオ−３−プロピルピリミジン−２,４(１Ｈ,
３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−１−(２′−シアノビフェニル−４−イル)
メチル−３−プロピルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−
ジオン(１ｇ)，チオフェノール(０.３３ml)と炭酸カリ
ウム(０.４４ｇ)をアセトニトリル(２０ml)中、５時間
加熱還流した。反応液を放冷後、沈澱物をろ過し、ろ液
を濃縮乾固した。得られた残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、無色シロップ(１.１ｇ，９２
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.93(3H,t),1.58-1.76
(2H,m),3.88(2H,t),5.06(2H,s),5.35(1H,s),7.41-7.70
(12H,m),7.78(1H,dd).
【００７２】参考例１１ ５,６−ジクロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−
トリチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.６
ｇ)とＮ−クロロこはく酸イミド( ０.１４ｇ)をクロロ
ホルム(１０ml)中、１８時間加熱還流した。反応液を濃
縮乾固後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、無色無晶粉末(０.２２ｇ，３５％)
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.96(3H,t),1.00-1.79
(2H,m),3.96(2H,t),5.21(2H,s),6.86-6.94(6H,m),7.11
(4H,dd),7.20-7.55(12H,m),7.93-7.98(1H,m).
トリチルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン ６−クロロ−３−プロピル−１−〔〔２′−(Ｎ−トリ
チルテトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕
メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(０.６
ｇ)とＮ−クロロこはく酸イミド( ０.１４ｇ)をクロロ
ホルム(１０ml)中、１８時間加熱還流した。反応液を濃
縮乾固後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、無色無晶粉末(０.２２ｇ，３５％)
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：0.96(3H,t),1.00-1.79
(2H,m),3.96(2H,t),5.21(2H,s),6.86-6.94(6H,m),7.11
(4H,dd),7.20-7.55(12H,m),7.93-7.98(1H,m).
【００７３】下記化合物（参考例１２−２８）は参考例
２−５と同様にして合成した。
２−５と同様にして合成した。
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【００７４】参考例２９−３８ 下記原料化合物は前述の文献（１）〜（１５）に記載の
方法に従って合成した。
方法に従って合成した。
【表９】
【００７５】実験例１ アンジオテンシン受容体へのア
ンジオテンシン−II結合阻害効果 [実験方法]Douglas らの方法〔Endocrinology, １０
２，６８５−６９６(1978)〕を改変してアンジオテンシ
ンII(Ａ−II)−受容体結合阻害実験を行なった。ウシ副
腎の皮質よりＡ−II受容体膜分画を調製した。本発明化
合物(１０-6Ｍ〜１０-8Ｍ)および125Ｉ−アンジオテン
シンII(125Ｉ−ＡII)(１.８５ kBq／５０μl)を受容体
膜分画に加えて、室温にて１時間インキュベートした。
結合と遊離の125Ｉ−Ａ−IIをフィルター(Whatman CF
／Bfilter)により分離し、受容体に結合した125Ｉ−Ａ
−IIの放射活性を計測した。 [実験結果］本発明化合物に関する実験成績は表１０に
示す。
ンジオテンシン−II結合阻害効果 [実験方法]Douglas らの方法〔Endocrinology, １０
２，６８５−６９６(1978)〕を改変してアンジオテンシ
ンII(Ａ−II)−受容体結合阻害実験を行なった。ウシ副
腎の皮質よりＡ−II受容体膜分画を調製した。本発明化
合物(１０-6Ｍ〜１０-8Ｍ)および125Ｉ−アンジオテン
シンII(125Ｉ−ＡII)(１.８５ kBq／５０μl)を受容体
膜分画に加えて、室温にて１時間インキュベートした。
結合と遊離の125Ｉ−Ａ−IIをフィルター(Whatman CF
／Bfilter)により分離し、受容体に結合した125Ｉ−Ａ
−IIの放射活性を計測した。 [実験結果］本発明化合物に関する実験成績は表１０に
示す。
【００７６】実験例２ Ａ−ＩＩ昇圧反応に対する本発
明化合物の抑制効果 ［実験方法］Ｊcl：ＳＤラット（９週令、雄）を用い
た。実験前日、ペントバルビタールＮa麻酔下に大腿動
脈および静脈に留置カニューレをほどこし、実験直前ま
で絶食、水自由摂取の条件下で飼育した。実験当日、動
脈カニューレを血圧トランスジューサに接続し、平均血
圧をポリグラフで記録した。薬物投与前に対照になるＡ
−II（１００ng／kg）の静脈内投与による昇圧反応を求
めた。薬物を経口投与し、その後各測定点においてＡ−
IIを静脈内投与し、同様に昇圧反応を求め薬物投与前お
よび投与後の反応を比較して抑制率を求めた。 ［実験結果］本発明化合物に関する実験成績は表１０に
示す。
明化合物の抑制効果 ［実験方法］Ｊcl：ＳＤラット（９週令、雄）を用い
た。実験前日、ペントバルビタールＮa麻酔下に大腿動
脈および静脈に留置カニューレをほどこし、実験直前ま
で絶食、水自由摂取の条件下で飼育した。実験当日、動
脈カニューレを血圧トランスジューサに接続し、平均血
圧をポリグラフで記録した。薬物投与前に対照になるＡ
−II（１００ng／kg）の静脈内投与による昇圧反応を求
めた。薬物を経口投与し、その後各測定点においてＡ−
IIを静脈内投与し、同様に昇圧反応を求め薬物投与前お
よび投与後の反応を比較して抑制率を求めた。 ［実験結果］本発明化合物に関する実験成績は表１０に
示す。
【００７７】
【表１０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 239/553 Ｃ０７Ｄ 239/54 Ｃ 239/60 Ｂ 239/55 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 403/12 C07D 239/54 C07D 239/553 C07D 239/60 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を示し、Ｒ2は水素，ハロゲン，ニトロ基，置換さ
れていてもよいアミノ基，ホルミル基または置換されて
いてもよい炭化水素基を示し、Ｒ3は置換されていても
よい炭化水素基を示し、Ｒ4は水素，ハロゲンまたはニ
トロ基を示し、Ｒ5は低級（Ｃ2-6）アルカノイルオキ
シ，低級（Ｃ1-6）アルコキシおよび低級（Ｃ1-6）アル
コキシカルボニルオキシから選ばれた置換基を有してい
てもよい低級（Ｃ1-4）アルキルでそれぞれ保護されて
いてもよいカルボキシル基，低級(Ｃ1-4)アルコキシカ
ルボニル基，シアノ基，テトラゾリル基，トリフルオロ
メタンスルホン酸アミド基，リン酸基またはスルホン酸
基を示し、Ｘは結合手または酸素，窒素もしくは硫黄原
子を含有する原子鎖１のスペーサーを示し、Ｙはフェニ
レン基とフェニル基が直接または原子鎖２以下のスペー
サーを介して結合していることを示し、ｎは１または２
の整数を示す〕で表わされる化合物またはその塩。 - 【請求項２】Ｒ1が（１）水素、（２）（ａ）ハロゲ
ン，（ｂ）ニトロ，（ｃ）シアノ，（ｄ）アミノ，
（ｅ）メチルアミノ，（ｆ）エチルアミノ，（ｇ）ジメ
チルアミノおよび（ｈ）式−ＣＯＤ(Ｄはアルコキシ，
水酸基，ハロゲン，アミノ，Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキ
ルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルアミノ，
フェニルアミノ，ベンジルアミノ，ナフチルメチルアミ
ノ，ピリジルアミノ，ピリジルメチルアミノ，モルホリ
ノ，ピペリジノ，ピペラジノ，Ｎ−フェニルピペラジノ
またはＮ−（ｐ−フルオロフェニル）ピペラジノを示
し、アルキル，アリールおよびアラルキルは、低級（Ｃ
1-4）アルキル，水酸基，アミノ，メチルアミノ，エチ
ルアミノ，ジメチルアミノ，ハロゲン，ニトロ，低級
（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル，低級（Ｃ1-4）アルコ
キシ，モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノまたはＮ−
フェニルピペラジノで置換されていてもよい）で表わさ
れる基から選ばれた１ないし３個の置換基を有していて
もよい炭素数１〜８の低級アルキル基または炭素数２〜
８の低級アルケニル基、または（３）（ａ）ハロゲン，
（ｂ）ニトロおよび（ｃ）低級(Ｃ1-4)アルキルから選
ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニ
ル，ナフチルまたはフェニル−低級(Ｃ1-4)アルキルで
あり、 Ｒ2が（１）水素，（２）ハロゲン，（３）ニトロ基，
（４）式−ＮＨＲ6または−ＮＲ7Ｒ8[式中、Ｒ6は脂肪
酸由来のＣ1-8アシル基を示し、Ｒ7およびＲ8はそれぞ
れ水素，Ｃ1-8低級アルキル基または脂肪酸由来のＣ1-8
アシル基を示す]で表わされるアミノ基、（５）ホルミ
ル基、（６）（ａ）ニトリル，（ｂ）カルバモイル，
（ｃ）フェニル，（ｄ）ヒドロキシ，（ｅ）カルボキシ
ル，（ｆ）Ｃ2-5アルカノイルオキシ，（ｇ）Ｃ1-4アル
コキシカルボニル，（ｈ）アミノ，（ｉ）低級(Ｃ1-4)
アルキルアミノ，（ｊ）ジ−低級(Ｃ1-4)アルキルアミ
ノまたは（ｋ）Ｃ2-5アルカノイルアミノで置換されて
いてもよい炭素数１〜８のアルキル基あるいは炭素数２
〜８のアルケニル基、または（７）（ａ）ハロゲン，
（ｂ）ニトロおよび（ｃ）低級(Ｃ1-4)アルキルから選
ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニ
ル，ナフチルまたはフェニル−低級(Ｃ1-4)アルキルで
あり、 Ｒ3が（１）（ａ）ニトリル，（ｂ）カルバモイル，
（ｃ）フェニル，（ｄ）ヒドロキシ，（ｅ）カルボキシ
ル，（ｆ）Ｃ2-5アルカノイルオキシ，（ｇ）Ｃ1-4アル
コキシカルボニル，（ｈ）アミノ，（ｉ）低級(Ｃ1-4)
アルキルアミノ，（ｊ）ジ−低級(Ｃ1-4)アルキルアミ
ノまたは（ｋ）Ｃ2-5アルカノイルアミノで置換されて
いてもよい炭素数１〜８のアルキル基あるいは炭素数２
〜８のアルケニル基、または（２）（ａ）ハロゲン，
（ｂ）ニトロおよび（ｃ）低級(Ｃ1-4)アルキルから選
ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニ
ルまたはフェニル−低級(Ｃ1-4)アルキルであり、 Ｘが結合手，−Ｏ−，−Ｓ−，−（ＳＯ）−，−（ＳＯ
2）−または−ＮＲ9−〔式中、Ｒ9は水素，脂肪酸由来
のＣ1-4アシル基またはＣ1-4アルキル基を示す〕で表わ
されるイミノ基であり、 Ｒ4が水素，ハロゲンまたはニトロ基であり、 Ｙが結合手，低級(Ｃ1-4)アルキレン，−（ＣＯ）−，
−Ｏ−，−Ｓ−，−（ＮＨ）−，−（ＣＯ）−（ＮＨ）
−,−Ｏ−（ＣＨ2）−,−Ｓ−（ＣＨ2）−または−（Ｃ
Ｈ）＝（ＣＨ）−であり、 ｎが１ないし２の整数である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】式 【化２】 〔式中、Ｒ1はカルボキシル，低級(Ｃ1-4)アルコキシカ
ルボニルおよび式−ＣＯＤ(Ｄはアミノ，Ｎ−低級（Ｃ
1-4）アルキルアミノ，Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキ
ルアミノ，フェニルアミノ，ベンジルアミノ，ナフチル
メチルアミノ，ピリジルアミノ，ピリジルメチルアミ
ノ，モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジノ，Ｎ−フェニ
ルピペラジノまたはＮ−（ｐ−フルオロフェニル）ピペ
ラジノを示し、アルキル，アリールおよびアラルキル
は、低級（Ｃ1-4）アルキル，水酸基，アミノ，メチル
アミノ，エチルアミノ，ジメチルアミノ，ハロゲン，ニ
トロ，低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル，低級（Ｃ
1-4）アルコキシ，モルホリノ，ピペリジノ，ピペラジ
ノまたはＮ−フェニルピペラジノで置換されていてもよ
い）で表わされる置換されていてもよいカルバモイルか
ら選ばれた置換基を有していてもよい低級(Ｃ2-5)アル
キル基を示し、Ｒ2は水素，Ｒ3は低級(Ｃ1-4)アルコキ
シカルボニルで置換されていてもよい低級(Ｃ2-5)アル
キル基を示し、Ｘは結合手，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，Ｓ
（Ｏ2）−，−Ｏ−，−ＮＨ−または−Ｎ（低級
（Ｃ2-5）アルキル）−を示し、Ｒ4は水素，ハロゲンま
たはニトロ基を示し、Ｒ5はカルボキシルまたはテトラ
ゾリル基を示す〕で表わされる化合物またはその塩。 - 【請求項４】Ｒ5の置換位置がオルト位である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ5がテトラゾリルである請求項１記載の
化合物。 - 【請求項６】６−エチルチオ−３−プロピル−１−
〔〔２′−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル
−４−イル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−
ジオン、３−エチル−６−プロピル−１−〔〔２′−
(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン、
３−プロピル−６−プロピル−１−〔〔２′−(１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン、３−ブチ
ル−６−プロピル−１−〔〔２′−(１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メチル〕ピリミ
ジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン、３−メトキシカルボ
ニルメチル−６−プロピル−１−〔〔２′−(１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル〕メチ
ル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン、３−エト
キシカルボニルメチル−６−プロピル−１−〔〔２′−
(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル〕メチル〕ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオンま
たはその塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】式（ＩＩ） 【化３】 〔式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ4，Ｒ5，Ｙおよびｎは請求項１記
載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩
と式（ＩＩＩ）Ｒ3ＸＨ〔式中、Ｒ3およびＸは請求項１
記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその
塩とを反応させ、所望により、（ｉ）Ｒ5がシアノ基ま
たは保護されたテトラゾリル基である化合物をＲ5がテ
トラゾリル基である化合物に変換する工程、（ｉｉ）Ｘ
が−Ｓ−である化合物をＸが−Ｓ(Ｏ)m−（式中、ｍは
１ないし２の整数を示す。）である化合物に変換する工
程、および／または（ｉｉｉ）塩に変換する工程を伴う
ことを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩の
製造法。 - 【請求項８】請求項１記載の化合物またはその塩を含有
してなるアンジオテンシンＩＩ拮抗剤。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP3020603A JP3032844B2 (ja) | 1990-02-15 | 1991-02-14 | ピリミジンジオン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-34919 | 1990-02-15 | ||
| JP3491990 | 1990-02-15 | ||
| JP3020603A JP3032844B2 (ja) | 1990-02-15 | 1991-02-14 | ピリミジンジオン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04330072A JPH04330072A (ja) | 1992-11-18 |
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Family
ID=26357575
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3020603A Expired - Fee Related JP3032844B2 (ja) | 1990-02-15 | 1991-02-14 | ピリミジンジオン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3032844B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
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|---|---|---|---|---|
| NZ549716A (en) * | 2004-03-15 | 2010-04-30 | Takeda Pharmaceutical | Pyrimidin-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors |
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-
1991
- 1991-02-14 JP JP3020603A patent/JP3032844B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04330072A (ja) | 1992-11-18 |
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