JP2008517895A - 塩酸イルベサルタンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明の方法は、中間化合物である、2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ[4,4]ノン−1−エン−4−オンと5−(4'−ブロモメチル−ビフェニル−2−イル)−トリチル−1H−テトラゾールとを反応させることを含むワンポット法である。
【選択図】なし
Description
国際公開第04/007482A2号には、トリチルイルベサルタンの段階で相間移動触媒を使用する、イルベサルタンの2相調製が開示されている。
米国特許第5,270,317号、米国特許第5,559,233号、及び欧州特許第045451B号で考察されているようなイルベサルタンの合成は、ビフェニル環上のシアノ基とアジ化物、例えばトリブチルスズアジドとの反応からなる終わりから(後処理及び精製を除いて)2番前の反応ステップを含む。210時間もの長い反応時間が必要とされ(米国特許第5,270,317号の20段5行目を参照のこと)、アジ化物の使用に関連する安全上の危険性のあることが、当技術分野で認識されている。
式(II)及び(III)の中間化合物は当技術分野で周知である。
好ましくは、本発明によるワンポット法は、任意に、第一及び第二相を含む反応系中において、相間移動触媒の存在下で、さらには無機塩基の存在下で実施される。脱トリチル化は、好ましくは、鉱酸を使用して達成される。
従って、本発明により、図2に示すIRパターン、又は実質的に同一のIRパターンを有する結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物が提供される。より詳細には、塩酸イルベサルタンセスキ水和物は、約3638、3273、2451、1761、1639、1541、1477、1323、及び1302cm-1に、特徴的なIR吸収を有する。
本発明による結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物は、図1に示す粉末X線図、又は実質的に同一の粉末X線図を有することをさらに特徴とする。本発明による結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物は、特徴的なピーク(2θ):7.49、8.24、11.01、14.92、15.32、16.28、17.38、22.52、22.98、23.42、24.68、26.57、27.00、及び28.47°を有することをさらに特徴とする。
本発明による結晶性塩酸イルベサルタン半水和物は、図3に示す粉末X線図、又は実質的に同一の粉末X線図を有することをさらに特徴とする。本発明による結晶性塩酸イルベサルタン半水和物は、特徴的なピーク(2θ):8.2、10.33、11.02、12.42、12.87、15.32、15.76、16.25、17.46、22.42、22.98、23.3、24.81、25.75、26.53、及び27.06°を有することをさらに特徴とする。
本発明による結晶性無水イルベサルタンは、約0.2%〜0.9%の水分含有量を有することをさらに特徴とする。
本発明により提供されるイルベサルタンは、アンジオテンシンII拮抗薬であり、そのため、種々の心血管病訴、特に、高血圧、心不全、及び静脈不全の治療において、並びに緑内障、糖尿病性網膜症、及び中枢神経系の各種病訴、例えば不安、鬱、記憶欠損、又はアルツハイマー病の治療において有用である。
本発明は、従って、さらに、治療有効投与量の本発明のイルベサルタンを、医薬として許容し得るその担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。賦形剤は、製剤剤形及び所望される投与方式に従って選択される。
シロップ又はエレキシルの形態での、或いはドロップ形態で投与するための製剤は、好ましくはカロリーのない甘味料、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、並びに着香料及び適切な着色料と合わせた、本発明によるイルベサルタンを含むことができる。
直腸投与は、直腸温度で融解する結合剤、例えば、ポリエチレングリコールを用いて製造された座剤を使用して達成される。
本発明によるイルベサルタンは、適切なら、1種以上の担体又は添加剤を用いてマイクロカプセルとして製剤することもできる。
本発明は、さらに、本明細書に記載のアンジオテンシンII拮抗薬を投与することによって予防され、改善され、又は除去される疾患状態を治療するための薬剤の製造に使用するための実質的に上述のようなイルベサルタンを提供する。
本発明は、以下の図及び非制限的実施例によりさらに例示することができる。
32.8gの粉末水酸化ナトリウムを、テトラブチルアンモニウムブロミド(4.3g)の存在下に、トルエン(500mL)中の5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(119g)と2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(50g)からなる混合物に添加した。該混合物を約85℃まで約2時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、約25℃まで冷却し、精製水(200mL×2)で洗浄した。トルエン層を分離した。これに4N HCl(600mL)を添加した。内容物を約55℃まで約45分間加熱した。反応が完結した後、生成物を25〜30℃で濾過して単離した。湿りケーキを真空下に約60℃で乾燥して、水分含有量及び粉末X線回折によって塩酸イルベサルタンセスキ水和物として特定される87.5g(94%)の生成物を得た。
32.8gの水酸化ナトリウムを、480mLの精製水に溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド(4.3g)の存在下に、トルエン(500mL)中の5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(119g)と2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)−ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(50g)からなる混合物に添加した。該混合物を約85℃まで約2時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、約25℃まで冷却し、トルエン層を分離した。該トルエン層を水(200mL×2)で洗浄した。該トルエン層を再び分離した。これに4N HCl(600mL)を添加した。次いで、内容物を約55℃まで約45分間加熱した。反応が完結した後、生成物を25〜30℃で濾過して単離した。湿りケーキを真空下に約60℃で乾燥して、水分含有量及び粉末X線回折によって塩酸イルベサルタンセスキ水和物として特定される84.5g(91%)の生成物を得た。
32.8gの粉末水酸化ナトリウムを、トルエン(500mL)中の5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(119g)と2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)−ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(50g)からなる混合物に添加した。該混合物を約85℃まで約2〜4時間加熱した。
42.6gの粉末水酸化カリウムを、トルエン(500mL)中の5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(119g)と2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)−ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(50g)からなる混合物に添加した。該混合物を約85℃まで約2時間加熱した
480mLの精製水に溶解した32.8gの水酸化ナトリウムを、トルエン(500mL)中の5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(119g)、2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(50g)、及びテトラブチルアンモニウムブロミド(4.3g)からなる混合物に添加した。該混合物を約85℃まで約2時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、約25℃まで冷却し、トルエン層を分離した。該トルエン層を水(200mL×2)で洗浄した。該トルエン層を再び分離した。これに4N HCl(600mL)を添加した。次いで、内容物を約55℃まで約45分間加熱した。反応が完結した後、生成物を25〜30℃で濾過して単離した。湿りケーキを真空下に約80℃で乾燥して、塩酸イルベサルタン半水和物として特定される85.5g(92%)の生成物を得た。
本発明のワンポット法(実施例5)と従来技術の非ワンポット法(この実施例)の間の差異を例示するため、脱トリチル化の前に単離ステップを付加して実施例5を繰り返した。
240mLの精製水に溶解した16.4gの水酸化ナトリウムを、トルエン(250mL)中の5−(4'−ブロモメチル−ビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(59.5g)、2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(25g)、及びテトラブチルアンモニウムブロミド(2.15g)からなる混合物に添加した。該混合物を約85℃まで約2時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、約25℃まで冷却し、トルエン層を分離した。水相をトルエン(105mL)で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物をアセトン(208mL)に溶解し、3N HCl(600mL)を添加した。内容物を、反応が完結するまで室温で撹拌した(TLCで監視しながら)。反応が完結した後、KOH(30.4g)の水(208mL)溶液を徐々に添加し、アセトンを減圧下で蒸発させた。沈殿したトリチルアルコールを濾過し、水(2×105mL)で洗浄した。濾液を、トルエンで洗浄し、3N HClでpH4まで徐々に酸性化した。懸濁液を0〜4℃まで冷却し、さらに30分間撹拌し、濾過した。ケーキを冷イソプロパノール(2×50mL)で洗浄し、減圧下に50〜60℃で乾燥し、イルベサルタン遊離塩基を得た(92.0%)
42.6gの水酸化カリウムを480mLの精製水に溶解し、それを、トルエン(500mL)中の5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(119g)、2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(50g)、及びテトラブチルアンモニウムブロミド(4.3g)からなる混合物に添加した。該混合物を約85℃まで約2時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、約25℃まで冷却し、トルエン層を分離した。該トルエン層を水(200mL×2)で洗浄した。該トルエン層を再び分離した、これに4N HCl(600mL)を添加した。次いで、内容物を約55℃まで約45分間加熱した。反応が完結した後、生成物を25〜30℃で直接濾過して単離した。湿りケーキを真空下に約60℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物として特定される87.5g(94%)の生成物を得た。
約32.8gの粉末水酸化ナトリウムを、18−クラウン−6(4.0g)の存在下、キシレン(500mL)中の5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(119g)、2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(50g)からなる混合物に添加した。該混合物を約85℃まで約2〜4時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、約25℃まで冷却し、キシレン層を、精製水(200mL×2)で洗浄し、次いで分離した。これに4N HCl(600mL)を添加した。内容物を約55℃まで約45分間加熱した。反応が完結した後、生成物を25〜30℃で直接濾過して単離した。湿りケーキを真空下に約60℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物として特定される87.5g(94%)の生成物を得た。
42.6gの粉末水酸化カリウムを、テトラブチルアンモニウムブロミド(4.3g)と一緒のキシレン(500mL)中の5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(119g)と2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(50g)からなる混合物に添加した。該混合物を約85℃まで約2時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を約25℃まで冷却し、キシレン層を水(200mL×2)で洗浄した。
32.8gの炭酸カリウムを、アセトニトリル(500mL)中の5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(119g)と2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(50g)からなる混合物に添加した。内容物を約70℃まで加熱して縮合生成物を得た。生成物を、該生成物が濾液中に存在する状態で、濾過よって単離した。濾液を残留物に至るまで減圧下で留去した。この混合物に、4N HCl(400ml)及びトルエン(400mL)を添加し、約55℃まで加熱し、1時間維持して、室温で濾過した。湿りケーキを真空下に約60℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物として特定される80g(85%)の生成物を得た。
109.3gの炭酸カリウムを、MIBK(500mL)中の5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(119g)、2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(50g)、及びテトラブチルアンモニウムブロミド(4.3g)からなる混合物に添加した。該混合物を約85℃まで約2時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、約25℃まで冷却し、精製水(200mL×2)で洗浄した。MIBK層を分離した。これに4N HCl(600mL)を添加した。内容物を約55℃まで約45分間加熱した。反応が完結した後、生成物を25〜30℃で濾過して単離した。湿りケーキを真空下に約60℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物として特定される75g(80%)の生成物を得た。
480mLの精製水に溶解した109.3gの炭酸カリウムを、MIBK(500mL)中の5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(119g)と2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(50g)からなる混合物に添加した。該混合物を約85℃まで約2時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、約25℃まで冷却し、MIBK層を分離した。該MIBK層を水(200mL×2)で洗浄した。該MIBK層を再び分離した。これに、4N HCl(600mL)を添加した。次いで、内容物を、約55℃まで約45分間加熱した。反応が完結した後、生成物を25〜30℃で濾過して単離した。湿りケーキを真空下に約80℃で乾燥して、塩酸イルベサルタン半水和物として特定される62.5g(69%)の生成物を得た。
109.3gの炭酸カリウムを、DMF(250mL)中の5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(119g)と2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(50g)からなる混合物に添加した。内容物を約85℃まで加熱した。無機物を濾別した。濾液を減圧下で残留物に至るまで留去した。この混合物に、HCl水及びトルエンを添加し、約55℃まで加熱し、室温で濾過した。湿りケーキを真空下に約60℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物として特定される80g(86%)の生成物を得た。
44.28gのナトリウムメトキシドを、DMF(250mL)中の5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(119g)と2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)ノン−1−エン−4−オン塩酸塩からなる混合物に添加した。内容物を約85℃まで加熱した。生成物が濾液中に存在する状態で無機物を濾過して生成物を単離した。濾液を減圧下で残留物に至るまで留去した。これに、塩酸とトルエンの混合物を添加し、約55℃まで約1時間加熱し、室温で濾過し、真空下に60℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物80gを得た(86%)。
約52.0gのナトリウムt−ブトキシドを、テトラブチルアンモニウムブロミド(4.3g)の存在下に、トルエン(500mL)中の5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(119g)と2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(50g)からなる混合物に添加した。該混合物を約25℃(20〜30℃)で約4時間撹拌した。反応が完結した後、該反応物を精製水(200mL×2)で洗浄した。トルエン層を分離した。これに、4N HCl(600mL)を添加した。内容物を約55℃まで約45分間加熱した。反応が完結した後、生成物を25〜30℃で濾過して単離した。湿りケーキを、真空下に約60℃で乾燥して、水分含有量及び粉末X線回折によって塩酸イルベサルタンセスキ水和物と特定される80.5g(86%)の生成物を得た。
約61.0gのカリウムt−ブトキシドを、テトラブチルアンモニウムブロミド(4.3g)の存在下に、トルエン(500mL)中の5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(119g)と2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(50g)からなる混合物に添加した。該混合物を約25℃(20〜30℃)で約4時間撹拌した。反応が完結した後、該反応物を、約25℃まで冷却し、精製水(200mL×2)で洗浄した。トルエン層を分離した。これに、4N HCl(600mL)を添加した。内容物を約55℃まで約45分間加熱した。反応が完結した後、生成物を25〜30℃で濾過して単離した。湿りケーキを、真空下に約60℃で乾燥して、水分含有量及び粉末X線回折によって塩酸イルベサルタンセスキ水和物と特定される85.5g(91%)の生成物を得た。
83.0gのナトリウムメトキシド粉末を、トルエン(2.4L)中の2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)−ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(100g)、5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(234g)、及びテトラブチルアンモニウムブロミド(10g)からなる混合物に添加した。内容物を80〜90℃まで2時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を、25〜30℃まで冷却し、水(1.0L×3)で洗浄して過剰のアルカリを除去した。次いで、トルエン層に4N HCl(1.2L)を添加し、内容物を約50℃まで約2時間加熱した。反応が完結した後、該反応物を25〜30℃まで冷却し、生成物を、濾過し、水で洗浄し、真空下に約60℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物140g(76%)を得た。
トリチルイルベサルタン(25g)を250mLのトルエンに溶解し、4N HCl(125mL)を添加し、内容物を約55℃まで加熱し、約1時間維持した。反応が完結した後、該反応物を約25℃まで冷却し、濾過した。生成物を真空下に約60℃で乾燥して、15gの塩酸イルベサルタンセスキ水和物を得た(95%)。
実施例1〜17のいずれかで得られた塩酸イルベサルタン100gを、酢酸エチル(350mL)とメタノール(150mL)の混合物に溶解した。該混合物を200mLになるまで留去した。これに、200mLの酢酸エチルを添加して、純粋の塩酸イルベサルタンを単離した。生成物を真空下に約100℃で乾燥して、HPLCで99.5%を超える純度を有する94gの無定形塩酸イルベサルタンを得た。
実施例1〜17のいずれかで得られた塩酸イルベサルタン100gを、360mLの酢酸エチル、40mLのメタノール、及び25mLの精製水からなる混合物中、約45℃で撹拌し、25℃まで冷却し、濾過した。生成物を真空下に約60℃で乾燥して、HPLCで99.5%を超える純度を有する95gの塩酸イルベサルタンセスキ水和物を得た。
実施例1〜17のいずれかで得られた塩酸イルベサルタン100gを、360mLの酢酸エチルと40mLのメタノールからなる混合物中、約65℃で撹拌し、25℃まで冷却し、濾過した。生成物を、同様の工程を繰り返すことによって再精製し、真空下に約60℃で乾燥して、HPLCで99.5%を超える純度を有する96gの無水塩酸イルベサルタンを得た。
実施例1〜17のいずれかで得られた塩酸イルベサルタン100gを、メタノール(250mL)に溶解した。混合物を残留物に至るまで留去した。これに200mLの酢酸エチルを添加して、純粋な塩酸イルベサルタンを単離した。生成物を真空下に約80℃で乾燥して、HPLCで99.5%を超える純度を有する94gの塩酸イルベサルタン半水和物を得た。
100gの塩酸イルベサルタンセスキ水和物を、250mLのトルエンと250mLの水からなる混合物に入れた。該反応物のpHを、アンモニア水を用いて25〜30℃で6.5〜7.0に調整し、約30分間撹拌し、濾過した。生成物を真空下に60℃で乾燥してイルベサルタン遊離塩基の形態Aを得た。
100gの塩酸イルベサルタン半水和物を、250mLのトルエンと250mLの水からなる混合物に入れた。該反応物のpHを、アンモニア水を用いて25〜30℃で6.5〜7.0に調整し、約30分間撹拌し、濾過した。生成物を真空下に60℃で乾燥して、イルベサルタン遊離塩基の形態Aを得た。
100gの無水塩酸イルベサルタンを、250mLのトルエンと250mLの水からなる混合物に入れた。該反応物のpHを、アンモニア水を用いて25〜30℃で6.5〜7.0に調整し、約30分間撹拌し、濾過した。生成物を真空下に60℃で乾燥して、イルベサルタン遊離塩基の形態Aを得た。
100gのイルベサルタン遊離塩基(形態A)を、500mLのトルエンと500mLの4N塩酸からなる混合物に入れ、約100℃で約2時間加熱し、25〜30℃まで冷却し、濾過した。生成物を真空下に60℃で乾燥して、塩酸イルベサルタンセスキ水和物を得た。
5−(4'−ブロモメチルビフェニル−2−イル)−1−トリチル−1H−テトラゾール(24.6g)をトルエン(240mL)に添加した。これに、KOH(10.4g)、2−n−ブチル−1,3−ジアザスピロ(4,4)ノン−1−エン−4−オン塩酸塩(12.0g)及びBu4NHSO4(1.8g)からなる水(40ml)溶液を添加した。次いで、この2相混合物を、激しく撹拌しながら90℃まで約90分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。トルエン層を分離し、水相をトルエン(50mL)で抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。残留物をアセトン(100mL)及び3N HCl(52mL)に溶解し、室温で撹拌した(TLCで監視)。KOH(14.6g)の水(100mL)溶液を徐々に添加し、減圧下でアセトンを蒸発させた。沈殿したトリチルアルコールを、濾過し、水(2×50mL)で洗浄した。濾液を、トルエンで洗浄し、3N HClでpH4.0まで徐々に酸性化した。懸濁液を、0〜4℃まで冷却し、さらに30分間撹拌し、濾過した。ケーキを、冷イソプロパノール(2×25mL)で洗浄し、減圧下に50〜60℃で乾燥して、イルベサルタン遊離塩基を得た(84%)。
実施例5、5A、及び26の生成物を、HPLCを使用して分析した。HPLC分析のパラメーターは以下の通りとした。
注入容積:20μL
チャネル:UV_VIS_
1回の分析時間:45分
波長:237nm
本発明は付属の特許請求の範囲内で修正され得ることを認識されたい。
Claims (88)
- 脱トリチル化の前に、前記トリチルイルベサルタン(IV)を単離しない、請求項2記載の方法。
- 塩酸イルベサルタン(I)へ変換する前に、トリチルイルベサルタン(IV)を単離しない、請求項4記載の方法。
- Halが、ブロモを表す、請求項1から5のいずれか1項記載の方法。
- 式(II)の中間化合物が、塩の形態で使用される、請求項1から6のいずれか1項記載の方法。
- 式(II)の前記中間化合物が、塩酸塩として使用される、請求項7記載の方法。
- 式(II)及び(III)の中間化合物の縮合が、約20℃〜約95℃の温度で実施される、請求項1から8のいずれか1項記載の方法。
- 式(II)及び(III)の中間化合物の縮合が、約85℃の温度で実施される、請求項9記載の方法。
- 次の形態、即ち、セスキ水和物、半水和物、無水物、又は無定形の中の1つである塩酸イルベサルタンを得る、請求項1から11のいずれか1項記載の方法。
- 相間移動触媒の存在下で実施される、請求項1から12のいずれか1項記載の方法。
- 前記相間移動触媒が、第四級アンモニウム化合物、第四級ホスホニウム化合物、及びクラウンエーテルからなる群から選択される、請求項13記載の方法。
- 反応系の溶媒として芳香族又は脂肪族炭化水素を含む、請求項1から14のいずれか1項記載の方法。
- 前記溶媒が芳香族炭化水素である、請求項15記載の方法。
- 前記溶媒が、ベンゼン、トルエン、o−キシレン、及びm−キシレンからなる群から選択される、請求項16記載の方法。
- 前記溶媒がトルエンである、請求項17記載の方法。
- 前記溶媒が脂肪族炭化水素である、請求項15記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトン又はMIBKである、請求項19記載の方法。
- 前記反応系が第一及び第二溶媒相を含む、請求項1から20のいずれか1項記載の方法。
- 前記第一溶媒相が、請求項15から20のいずれか1項記載の炭化水素溶媒を含み、且つそれと前記第二溶媒相の前記溶媒とが、実質的に非混和性である、請求項21記載の方法。
- 前記第二溶媒相の前記溶媒が水を含む、請求項22記載の方法。
- 反応系に無機塩基が存在する、請求項1から23のいずれか1項記載の方法。
- 前記無機塩基が、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、及びアルコキシドからなる群から選択される、請求項24記載の方法。
- 前記無機塩基が、KOH、NaOH、LiOH、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、ナトリウムメトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、及びカリウムt−ブトキシドからなる群から選択される、請求項25記載の方法。
- 前記塩基が、NaOH、ナトリウムt−ブトキシド、又はカリウムt−ブトキシドである、請求項26記載の方法。
- 前記塩基が粉末形態で使用される、請求項24から27のいずれか1項記載の方法。
- 前記塩基を、請求項21から23のいずれか1項記載の反応系の第二溶媒相の溶媒と組み合わせる、請求項24から27のいずれか1項記載の方法。
- 前記塩基を、請求項23記載の反応系の第二溶媒相の溶媒としての水と組み合わせる、請求項29記載の方法。
- 脱トリチル化が、鉱酸を使用することによって達成される、請求項2から30のいずれか1項記載の方法。
- 請求項1から31のいずれか1項記載の方法に付け加えて、得られた反応混合物から塩酸イルベサルタンを直接的に単離することを含む、請求項1から31のいずれか1項記載の方法。
- 請求項1から32のいずれか1項記載の方法により製造された塩酸イルベサルタンを、高温で溶媒に溶解することによってさらに精製し、且つ非溶媒で沈殿させる、請求項1から32のいずれか1項記載の方法。
- 前記溶媒がメタノールである、請求項33記載の方法。
- 前記非溶媒が酢酸エチルである、請求項33又は34記載の方法。
- 請求項1から32のいずれか1項記載の方法により製造された塩酸イルベサルタンを、高温で溶媒に懸濁させ、かつ該懸濁液を室温で濾過することによってさらに精製する、請求項1から32のいずれか1項記載の方法。
- 前記溶媒が酢酸エチル又は酢酸イソプロピルである、請求項36記載の方法。
- 請求項1から37のいずれか1項記載の方法により製造された塩酸イルベサルタンを、イルベサルタン遊離塩基に変換することをさらに含む、請求項1から37のいずれか1項記載の方法。
- 塩基を添加することを含む、請求項38記載の方法。
- 前記塩基がアンモニア水を含む、請求項39記載の方法。
- 請求項1から31のいずれか1項記載の方法に付け加えて、得られた反応混合物から請求項32に従って直接的に単離された、塩酸イルベサルタン。
- 塩酸イルベサルタンセスキ水和物である、請求項41記載の塩酸イルベサルタン。
- 請求項38から40のいずれか1項記載の方法によって製造された、形態A又は形態Bのイルベサルタン遊離塩基。
- 水和形態の結晶性塩酸イルベサルタン。
- 結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
- 図2に示すIRパターン、又は実質的に同一のIRパターンを有する、結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
- 約3638、3273、2451、1761、1639、1514、1477、1323、及び1302cm-1に、特徴的なIR吸収を有する、結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
- 約5.7%〜7.5%の水分含有量を有することをさらに特徴とする、請求項45から47のいずれか1項記載の結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
- 図1に示す粉末X線図、又は実質的に同一の粉末X線図を有することを特徴とする、結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
- 特徴的なピーク(2θ):7.49、8.24、11.01、14.92、15.32、16.28、17.38、22.52、22.98、23.42、24.68、26.57、27.00、及び28.47°を有することを特徴とする、結晶性塩酸イルベサルタンセスキ水和物。
- 結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
- 図4に示すIRパターン、又は実質的に同一のIRパターンを有する、結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
- 約1772、1627、1519、1476、1226、1070、998、959、940、708、及び645cm-1に、特徴的なIR吸収を有する、結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
- 約1.7%〜2.8%の水分含有量を有することをさらに特徴とする、請求項51から53のいずれか1項記載の結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
- 約186℃の融点を有する、請求項51から54のいずれか1項記載の結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
- 図3に示す粉末X線図、又は実質的に同一の粉末X線図を有することを特徴とする、結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
- 特徴的なピーク(2θ):8.2、10.33、11.02、12.42、12.87、15.32、15.76、16.25、17.46、22.42、22.98、23.3、24.81、25.75、26.53、及び27.06°を有することを特徴とする、結晶性塩酸イルベサルタン半水和物。
- 結晶性無水塩酸イルベサルタン。
- 図6に示すIRパターン、又は実質的に同一のIRパターンを有する、結晶性無水塩酸イルベサルタン。
- 約3400、2958、1628、1515、1475、及び846cm-1に、特徴的なIR吸収を有する、結晶性無水塩酸イルベサルタン。
- 約0.1%〜0.9%の水分含有量を有することをさらに特徴とする、請求項58から60のいずれか1項記載の結晶性無水塩酸イルベサルタン。
- 約186℃の融点を有する、請求項58から61のいずれか1項記載の結晶性無水塩酸イルベサルタン。
- 図5に示す粉末X線図、又は実質的に同一の粉末X線図を有することを特徴とする、結晶性無水塩酸イルベサルタン。
- 特徴的なピーク(2θ):8.0、8.35、8.70、9.48、10.05、11.76、15.00、15.48、16.38、16.79、17.47、20.26、21.12、23.54、25.14、26.44、26.78、28.12、及び32.45°を有することを特徴とする、結晶性無水塩酸イルベサルタン。
- 無定形塩酸イルベサルタン。
- 図8に示すIRパターン、又は実質的に同一のIRパターンを特徴とする、無定形塩酸イルベサルタン。
- 約3402、1773、1625、666、及び624cm-1に、特徴的なIR吸収を有する、無定形塩酸イルベサルタン。
- 図7に示す粉末X線図、又は実質的に同一の粉末X線図を有することを特徴とする、無定形塩酸イルベサルタン。
- 請求項1から37のいずれか1項記載の方法によって製造された、塩酸イルベサルタンセスキ水和物、半水和物、又は無水物。
- 請求項45から50のいずれか1項記載の塩酸イルベサルタンセスキ水和物から製造された、請求項51から57のいずれか1項記載の塩酸イルベサルタン半水和物。
- 請求項65から68のいずれか1項記載の無定形イルベサルタンから製造された、請求項51から57のいずれか1項記載の塩酸イルベサルタン半水和物。
- 請求項45から50のいずれか1項記載の塩酸イルベサルタンセスキ水和物を乾燥することを含む、請求項51から57のいずれか1項記載の塩酸イルベサルタン半水和物の製造方法。
- 請求項45から50のいずれか1項記載のイルベサルタンセスキ水和物を溶媒に溶解すること、残留物に至るまで濃縮すること、及び続いて非溶媒で沈殿させることを含む、請求項51から57のいずれか1項記載の塩酸イルベサルタン半水和物の製造方法。
- 前記溶媒がメタノールである、請求項73記載の方法。
- 前記非溶媒が酢酸エチルである、請求項73記載の方法。
- 請求項65から68のいずれか1項記載の無定形イルベサルタンを溶媒混合物に溶解すること、残留物に至るまで濃縮すること、及び続いて非溶媒で沈殿させることを含む、請求項51から57のいずれか1項記載の塩酸イルベサルタン半水和物の製造方法。
- 前記溶媒混合物がメタノール及び水である、請求項76記載の方法。
- 前記非溶媒が酢酸エチルである、請求項76記載の方法。
- 請求項72から78のいずれか1項記載の方法で製造された、請求項51から57のいずれか1項記載の塩酸イルベサルタン半水和物。
- 請求項45から50のいずれか1項記載の塩酸イルベサルタンセスキ水和物から製造された、請求項58から64のいずれか1項記載の無水塩酸イルベサルタン。
- 請求項45から50のいずれか1項記載の塩酸イルベサルタンセスキ水和物を溶媒中で撹拌すること、及び続いて非溶媒で沈殿させることを含む、請求項58から64のいずれか1項記載の無水塩酸イルベサルタンの製造方法。
- 前記溶媒がメタノールである、請求項81記載の方法。
- 前記非溶媒が酢酸エチルである、請求項81記載の方法。
- 請求項81から83のいずれか1項記載の方法によって製造された、請求項58から64のいずれか1項記載の無水塩酸イルベサルタン。
- 治療有効投与量の、請求項41から71、79、80、又は84のいずれか1項記載のイルベサルタンを、医薬として許容し得るその担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含有した、医薬組成物。
- 治療で使用するための、請求項41から71、79、80、又は84のいずれか1項記載のイルベサルタン。
- アンジオテンシンII拮抗薬の投与によって予防され、改善され、又は除去される疾患状態の治療用薬剤の製造に使用するための、請求項41から71、79、80、又は84のいずれか1項記載のイルベサルタン。
- アンジオテンシンII拮抗薬の投与によって予防され、改善され、又は除去される疾患状態の治療方法であって、前記治療を必要とする患者に対して、治療有効量の請求項41から71、79、80、又は84のいずれか1項記載のイルベサルタンを投与することを含む、前記方法。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08208642A (ja) * | 1994-10-19 | 1996-08-13 | Sanofi Sa | 二種類の結晶形のテトラゾール誘導体の製造方法並びに前記誘導体の新規な結晶形 |
JP2002501946A (ja) * | 1998-01-30 | 2002-01-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 相間移動触媒を用いるn−置換複素環式誘導体の製造法 |
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Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ237476A (en) | 1990-03-20 | 1994-01-26 | Sanofi Sa | N-substituted heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions. |
US5270317A (en) * | 1990-03-20 | 1993-12-14 | Elf Sanofi | N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
US5541209A (en) * | 1994-08-22 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing an N-substituted heterocyclic derivative |
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ATE401323T1 (de) * | 2003-02-05 | 2008-08-15 | Teva Pharma | Synthese von 2-butyl-3-(2'-(1-trityl-1h-tetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl)-1,3-diazaspiro-4,4 -nonen-4- on |
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JPH08208642A (ja) * | 1994-10-19 | 1996-08-13 | Sanofi Sa | 二種類の結晶形のテトラゾール誘導体の製造方法並びに前記誘導体の新規な結晶形 |
JP2002501946A (ja) * | 1998-01-30 | 2002-01-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 相間移動触媒を用いるn−置換複素環式誘導体の製造法 |
WO2004007482A2 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel synthesis of irbesartan |
Non-Patent Citations (2)
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JPN6012005131; 岡野定舗: 新・薬剤学総論 第3版, 19870410, 110-111、256-258頁, 南江堂 * |
JPN6012005133; 橋田充: 経口投与製剤の設計と評価 , 19950210, 76-79、171-172頁, 株式会社薬業時報社 * |
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