CN105001209A - 一种厄贝沙坦的合成方法 - Google Patents

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杨会来
毛杰
孙学喜
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

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Abstract

本发明公开了一种厄贝沙坦的合成方法，首先2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐和5-(4ˊ-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(TBM)合成中间体化合物（Ⅰ），中间体化合物（Ⅰ）与盐酸、丙酮继续反应生成厄贝沙坦粗品，粗品精制后得厄贝沙坦的成品。本发明合成方法简单，合成的厄贝沙坦质量好，纯度高，合成方法简单，能耗少，成本低。

Description

一种厄贝沙坦的合成方法
技术领域
本发明涉及药品制造领域，具体是一种厄贝沙坦的合成方法。
背景技术
厄贝沙坦是抗高血压药物。血管紧张素Ⅱ-l型(AⅡ1)-受体拮抗剂。用于治疗高血压。该品是法国赛诺菲圣德拉堡与百时美施贵宝公司共同开发的产品，1997年先后在英国、德国、意大利和西班牙上市，尔后在多国上市。其复方制剂为Coaprovel(IRBesartan/HCTZ)。2000年，百时美施贵宝销售的厄贝沙坦已达3.81亿美元，同比增长了49％。赛诺菲圣德拉堡的销售额为3亿欧元，同比增长54％。厄贝沙坦的上市，带动了沙坦类药物格局的调整，促进了其广泛使用。2001年该产品在全球的销售额估计同比增长28％左右，两大公司的销售额达8.89亿美元。在口服非肽类AngⅡ受体抑制剂的销售排名中上升至第2位。厄贝沙坦为长效及强效AT1受体抑制剂，口服后迅速吸收，副反应小，比氯沙坦钾和缬沙坦的降压效果更好。该药还是欧盟首次批准用于治疗高血压、2型糖尿病、肾病患者的主要降压用药。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种厄贝沙坦的合成方法，其合成方法简单，收率高。
本发明的技术方案为：
一种厄贝沙坦的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)、首先在反应容器中加入氢氧化钾，然后依次加入2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐、5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑、四丁基硫酸氢铵和甲苯，加热回流，同时搅拌反应1小时，反应结束后，反应液依次进行冷却、搅拌、过滤、冲洗、静置分液、减压浓缩，浓缩液再经加热至结晶溶解，再冷却析晶后，最后保温、过滤得化合物(Ⅰ)的滤饼；
(2)、向反应容器中加入丙酮，再加入化合物(1)搅拌，然后加入盐酸水溶液搅拌反应1小时，反应结束后，反应液依次进行冷却、调节pH值至12-13、冲洗分液、调节pH值至4-5、搅拌结晶、过滤得化合物(Ⅱ)的滤饼，即厄贝沙坦的粗品；
(3)、向反应容器中加入乙醇，再加入化合物(Ⅱ)搅拌，然后加热回流、溶解结晶，溶解完成后，溶解液冷却析晶、过滤、滤饼清洗得精制的厄贝沙坦产品。
所述的步骤(1)中的氢氧化钾、2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐、5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑和四丁基硫酸氢铵的摩尔比为2.5-3.5:1.5-2:1:0.1-0.2。
所述的步骤(1)中的过滤采用硅藻土过滤；冲洗采用甲苯冲洗；静置分液是先将冲洗液静置分液，分液后的有机层添加精制水搅拌、继续分液；减压浓缩的浓缩液加入丙酮后再加热溶解结晶。
本发明的优点：
本发明合成的厄贝沙坦质量好，纯度高，合成方法简单，能耗少，成本低。
具体实施方式
一种厄贝沙坦的合成方法，具体包括以下步骤：
(1)、首先在反应容器中加入40ml氢氧化钾，然后依次加入30g2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐(Irb.HCl)、70g5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(TBM)、四丁基硫酸氢铵(TBA-HS)和200ml甲苯(Toluene)，加热回流，同时搅拌反应1小时，反应结束后，反应液依次进行冷却、加水搅拌、硅藻土过滤、甲苯冲洗；冲洗液静置分液，分液后的有机层添加精制水搅拌、继续分液，有机层减压浓缩，浓缩液再加丙酮加热至结晶溶解，再冷却析晶后，最后保温、过滤得化合物(Ⅰ)的滤饼；
(2)、向反应容器中加入丙酮(Acetone)，再加入化合物(1)搅拌，然后加入盐酸水溶液搅拌反应1小时，反应结束后，反应液依次进行冷却、调节pH值至12-13、冲洗分液、调节pH值至4-5、搅拌结晶、过滤得化合物(Ⅱ)的滤饼，即厄贝沙坦的粗品；
(3)、向反应容器中加入乙醇，再加入化合物(Ⅱ)搅拌，然后加热回流、溶解结晶，溶解完成后，溶解液冷却析晶、过滤、滤饼清洗得精制的厄贝沙坦产品。

Claims (3)

1.一种厄贝沙坦的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)、首先在反应容器中加入氢氧化钾，然后依次加入2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐、5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑、四丁基硫酸氢铵和甲苯，加热回流，同时搅拌反应1小时，反应结束后，反应液依次进行冷却、搅拌、过滤、冲洗、静置分液、减压浓缩，浓缩液再经加热至结晶溶解，再冷却析晶后，最后保温、过滤得化合物(Ⅰ)的滤饼；
(2)、向反应容器中加入丙酮，再加入化合物(1)搅拌，然后加入盐酸水溶液搅拌反应1小时，反应结束后，反应液依次进行冷却、调节pH值至12-13、冲洗分液、调节pH值至4-5、搅拌结晶、过滤得化合物(Ⅱ)的滤饼，即厄贝沙坦的粗品；
(3)、向反应容器中加入乙醇，再加入化合物(Ⅱ)搅拌，然后加热回流、溶解结晶，溶解完成后，溶解液冷却析晶、过滤、滤饼清洗得精制的厄贝沙坦产品。
2.根据权利要求1所述的一种厄贝沙坦的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的氢氧化钾、2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐、5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑和四丁基硫酸氢铵的摩尔比为2.5-3.5:1.5-2:1:0.1-0.2。
3.根据权利要求1所述的一种厄贝沙坦的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的过滤采用硅藻土过滤；冲洗采用甲苯冲洗；静置分液是先将冲洗液静置分液，分液后的有机层添加精制水搅拌、继续分液；减压浓缩的浓缩液加入丙酮后再加热溶解结晶。
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