CN104119387B - 一种米铂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种米铂的制备与纯化方法。本发明所提供的制备方法为:在C1‑C4烷基醇、氯代甲烷和水的混合溶剂中,二硝酸[(1R,2R)‑1,2‑环己二胺]合铂与十四酸盐反应,得到米铂。本发明提供的制备方法具有操作简单、反应温度低、时间短、成本低等特点,适合工业化生产。本发明所提供的纯化方法为:米铂在氯代甲烷、C1‑C4烷基醇和水的混合溶剂中进行重结晶;该纯化方法操作简便,可得到纯度大于99.5%的米铂,适合工业化生产。

Description

一种米铂的制备方法
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物米铂的制备与纯化方法,属于药物化学技术领域。
背景技术
米铂(Miriplatin),化学名为(SP-4-2)-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N’]双(十四烷酸-O)合铂,是由日本住友公司开发的一种新型脂溶性铂类抗肿瘤药物,其一水合物于2009年在日本获批准上市,临床主要上用于肝癌的治疗,其结构式如式Ⅰ所示:
WO9414470公开了一种米铂的合成方法,通过(1R,2R)-1,2-环己二胺和碘亚铂酸钾在水中反应得到[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二碘合铂,再和十四酸银在氯仿中反应24小时得到米铂
日本专利JP2004-83508公开的米铂制备方法以(1R,2R)-1,2-环己二胺和氯亚铂酸钾为原料,反应生成[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂,再在水中与硝酸银反应,过滤除去氯化银之后得到二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂水溶液,最后在氯仿/水混合溶剂中与十四酸反应2小时得到米铂
中国专利CN101830933以二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂为原料,在醇和水的混合溶剂中与十四酸反应生成米铂;中国专利CN102127119以[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二卤合铂为原料,在醇和水的混合溶剂中与十四酸钠反应生成米铂;中国专利CN101402655和中国专利CN101899067均以二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂为原料,在水或者醇/水的混合溶剂中与十四酸盐反应生成米铂
上述路线反应生成的米铂不溶于反应溶剂进而析出,同时析出的产品易包裹十四酸或十四酸钠且难以去除,析出物质为胶状物导致搅拌困难,不利于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种米铂的制备方法,其特征是在C1-C4烷基醇、卤代甲烷和水的混合溶剂中,二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂与十四酸盐反应,得到米铂。
其中,十四酸盐包括十四酸的钠盐、钾盐或铵盐,优选十四酸钠;
C1-C4烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂,优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂,进一步优选乙醇、正丁醇中的一种或两种;
卤代甲烷包括一氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳,优选二氯甲烷。
在本发明的反应体系中,水、卤代甲烷与C1-C4烷基醇的体积比为1:(0.2~5): (0.1~1),优选1:(0.2~1): (0.1~1),进一步优选1: (0.5~0.7): (0.2~0.5);
二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂与水的质量比为1:(5~100),优选1:(5~50),进一步优选1: (8~20);
十四酸盐与二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的摩尔比为(2.0~3.0):1.0,优选(2.2~2.4):1.0;
反应温度为20~45℃,优选30~45℃;
反应时间为5min~1h,优选5min~30min。
本发明中,所述的米铂可为米铂或其水合物,例如米铂一水合物。
本发明中,所述的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂,可为结构式II所示的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂或其水合物,示例性地,二水合物可用如下结构式III表示
本发明中,二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂可以直接购买或参照现有文献制备得到。在特定的实施例中,氯亚铂酸钾与环己二胺反应制备得到[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂,再与硝酸银在水中发生反应,制备得到二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂。
本发明中,十四酸盐可以直接购买或参照现有文献制备得到。在特定的实施例中,将十四酸溶于醇溶剂中,再向其滴加无机碱的水溶液,经反应,得到十四酸盐。
本发明提供的制备方法操作简单,不会形成包合物等胶状物,从而更易于搅拌;得到的产物颜色均一、避免了产品中易包裹十四酸或其盐的问题;且反应温度低、时间短、成本低,因此更适合工业化生产。
本发明还提供一种米铂的纯化方法,其包括以下步骤:
(1) 30~45℃下,米铂溶解于卤代甲烷、C1-C4烷基醇和水的混合溶剂;
(2) 视需要,趁热过滤;
(3) 滤液冷却至-20~20℃,搅拌析晶;
(4) 分离,晶体于30~50℃下真空干燥或鼓风干燥。
其中,步骤(1)的C1-C4烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂,优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂,进一步优选乙醇、正丁醇中的一种或两种;
步骤(1)的混合溶剂中,水、卤代甲烷与C1-C4烷基醇的体积比为1:(1~900):(1~900);进一步优选1:(1~100): (1~200);更进一步优选1:(1~40):(1~80);
步骤(1)的米铂与混合溶剂的质量体积比(g/ml)为1:(5~50),优选1:(8~20),进一步优选1: (15~18);
步骤(3)的搅拌析晶温度优选-5~5℃。
本发明提供的米铂的纯化方法,操作简便,可得到纯度大于99.5%的米铂,适合工业化生产。
具体实施方式
下面的具体实施例,其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制,而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售产品。
实施例1 [(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂的制备
将氯亚铂酸钾270g溶于1350ml水中,升温至40~45℃控温搅拌,滴加环己二胺89.1g/水540ml溶液,滴毕,控温40~45℃搅拌4h,降温至0~10℃,搅拌1h,过滤,滤饼用540ml水淋洗,40~45℃真空干燥,得黄色粉末211.8g,收率85.4%。
实施例2-1 二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的制备
将硝酸银18.7g加入250ml水中,避光,搅拌溶解,升温至35~40℃搅拌,加入 [(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂20.9g,控温35~40℃避光搅拌4h,过滤,滤饼用50ml水淋洗。滤液可以不经处理直接投入后续反应;或依次经50~60℃减压浓缩、40℃真空干燥得到二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂25.7g。
实施例2-2 二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的制备
将硝酸银28.3g加入250ml水中,避光,搅拌溶解,升温至35~40℃搅拌,加入 [(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂31.6g,控温35~40℃避光搅拌4h,过滤,滤饼用50ml水淋洗。滤液不经处理直接投入后续反应。
实施例2-3 二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的制备
将硝酸银56.5g加入250ml水中,避光,搅拌溶解,升温至35~40℃搅拌,加入 [(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂63.2g,控温35~40℃避光搅拌4h,过滤,滤饼用50ml水淋洗。滤液可以不经处理直接投入后续反应。
实施例2-4 二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的制备
将硝酸银18.9g加入250ml水中,避光,搅拌溶解,升温至35~40℃搅拌,加入 [(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂21.1g,控温35~40℃避光搅拌4h,过滤,滤饼用50ml水淋洗。滤液不经处理直接投入后续反应,或依次经50~60℃减压浓缩、40℃真空干燥得到二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂26.0g。
实施例2-5 二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的制备
将硝酸银28.2g加入250ml水中,避光,搅拌溶解,升温至35~40℃搅拌,加入 [(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂31.6g,控温35~40℃避光搅拌4h,过滤,滤饼用50ml水淋洗。滤液不经处理直接投入后续反应。
实施例3-1 十四酸盐的制备
将十四酸27.9g加入到150ml无水乙醇中,搅拌溶解,升温至35~40℃滴加氢氧化钠4.84g/水90ml溶液,滴毕,控温35~40℃搅拌1h,即得十四酸钠溶液,可不经处理直接投入后续反应;或者直接浓缩至干,得到固体30.6g,再投入后续反应。
实施例3-2 十四酸盐的制备
将十四酸42.1g加入到140ml无水乙醇中,搅拌溶解,升温至35~40℃滴加氢氧化钠7.38g/水90ml溶液,滴毕,控温35~40℃搅拌1h,即得十四酸钠溶液,不经处理直接投入后续反应。
实施例3-3 十四酸盐的制备
将十四酸84.2g加入到390ml正丁醇中,搅拌溶解,升温至35~40℃滴加氢氧化钠14.76g/水90ml溶液,滴毕,控温35~40℃搅拌1h,即得十四酸钠溶液,不经处理直接投入后续反应。
实施例3-4 十四酸盐的制备
将十四酸28.1g加入到100ml异丙醇中,搅拌溶解,升温至35~40℃滴加氢氧化钾6.88g/水90ml溶液,滴毕,控温35~40℃搅拌1h,即得十四酸钾溶液,不经处理直接投入后续反应;或者直接浓缩至干,得到固体32.7g,再投入后续反应。
实施例3-5 十四酸盐的制备
将十四酸42.1g加入到39ml乙醇中,搅拌溶解,升温至35~40℃滴加氨水16.6ml/水90ml溶液,滴毕,控温35~40℃搅拌1h,即得十四酸铵溶液,不经处理直接投入后续反应。
实施例4 (SP-4-2)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺-N, N’]双(十四烷酸-O)合铂的制备
避光搅拌下,向实施例2-1制备得到的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂水溶液中加入二氯甲烷250ml,再加入实施例3-1制备得到的十四酸钠溶液,控温35~40℃,避光搅拌15min,停止反应。
分液;水相中加入125ml二氯甲烷,控温35~40℃,避光搅拌5min,分液。合并二氯甲烷相,加入100ml水和50ml无水乙醇,控温35~40℃避光搅拌5min,分液;二氯甲烷相中加入100ml水和50ml无水乙醇,控温35~40℃避光搅拌5min,分液;向二氯甲烷相中加入38g无水硫酸钠,控温35~40℃搅拌10min,过滤,用50ml二氯甲烷洗涤。滤液避光下30~35℃减压浓缩至无液体流出,得黄色胶状物。向该胶状物中加入150ml二氯甲烷、3ml水和147ml无水乙醇,控温35~40℃避光搅拌溶解,热过滤,滤液降温至0~5℃避光搅拌析晶2h,过滤,滤饼用预先冷却至0℃以下的33ml无水乙醇洗涤,30~35℃真空干燥2h,得白色粉末32.7g,收率76.1%,纯度≥98.5%。
实施例5 (SP-4-2)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺-N, N’]双(十四烷酸-O)合铂的制备
避光搅拌下,向实施例2-2制备得到的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂水溶液中加入二氯甲烷195ml,再加入实施例3-2制备得到的十四酸钠溶液,控温20~25℃,避光搅拌15min,停止反应。
参照实施例4后处理过程,得到白色粉末48.9g,收率75.3%,纯度≥98.5%。
实施例6 (SP-4-2)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺-N, N’]双(十四烷酸-O)合铂的制备
避光搅拌下,向实施例2-3制备得到的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂水溶液中加入二氯甲烷78ml,再加入实施例3-3制备得到的十四酸钠溶液,控温40~45℃,避光搅拌10min,停止反应。
参照实施例4后处理过程,得白色粉末96.2g,收率74.0%,纯度≥98.5%。
实施例7 (SP-4-2)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺-N, N’]双(十四烷酸-O)合铂的制备
避光搅拌下,向实施例2-4制备得到的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂水溶液中加入二氯甲烷195ml,再加入实施例3-4制备得到的十四酸钾溶液,控温30~35℃,避光搅拌15min,停止反应。
参照实施例4后处理过程,得白色粉末32.6g,收率75.1%,粗品纯度≥98.5%。
实施例8 (SP-4-2)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺-N, N’]双(十四烷酸-O)合铂的制备
避光搅拌下,向实施例2-5制备得到的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂水溶液中加入二氯甲烷780ml,再加入实施例3-5制备得到的十四酸铵溶液,控温35~40℃,避光搅拌5min,停止反应。
参照实施例4后处理过程,得白色粉末51.6g,收率79.3%,纯度≥98.5%。
实施例9 (SP-4-2)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺-N, N’]双(十四烷酸-O)合铂的制备
避光搅拌下,将实施例2-1制备得到的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂固体25.7g,溶于水300ml中,加入二氯甲烷250ml,再加入实施例3-1制备得到的十四酸钠溶液,控温35~40℃,避光搅拌15min,停止反应。
参照实施例4后处理过程,得白色粉末31.5g,收率73.3%,纯度≥98.5%。
实施例10 (SP-4-2)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺-N, N’]双(十四烷酸-O)铂的制备
避光搅拌下,将实施例2-4制备得到的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂固体26.0g,溶于水300ml中,依次加入水90ml、异丙醇100ml、二氯甲烷195ml、实施例3-4制备得的十四酸钾固体32.7g,,控温30~35℃,避光搅拌15min,停止反应。
参照实施例4后处理过程,得白色粉末33.2g,收率76.5%,粗品纯度≥98.5%。
实施例11 米铂的纯化
上述实施例制备得到的米铂(323.8g)中加入1300ml二氯甲烷、3820ml无水乙醇和80ml水,控温35~40℃避光搅拌溶解,热过滤,滤液中析出固体,控温35~40℃避光搅拌溶解后降温至0~5℃避光搅拌析晶2h,过滤,滤饼用预先冷却至0℃以下的360ml无水乙醇洗涤,45~50℃真空干燥6h,得白色粉末305.6g,收率94.4%,纯度≥99.5%。
实施例12 米铂的纯度测定方法
取上述实施例制备得到的米铂约25mg,精密称定,置5ml量瓶中,加甲醇振摇溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;精密量取1ml,置100ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD),用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以水-(甲醇-四氢呋喃(99:1))=85:15为流动相,检测波长为216nm,柱温为40℃。精密量取对照溶液5μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%~25%。精密量取空白溶剂、供试品溶液和对照溶液各5µl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。

Claims (23)

1.一种米铂的制备方法,其特征是在C1-C4烷基醇、卤代甲烷和水的混合溶剂中,二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂与十四酸盐反应,得到米铂;所述水、卤代甲烷和C1-C4烷基醇的体积比为1:(0.2~5):(0.1~1);所述卤代甲烷为二氯甲烷;所述反应的反应温度为20℃~45℃。
2.权利要求1所述的制备方法,其中十四酸盐为十四酸的钠盐、钾盐或铵盐。
3.权利要求2所述的制备方法,其中十四酸盐为十四酸钠。
4.权利要求1所述的制备方法,其中C1-C4烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂。
5.权利要求4所述的制备方法,其中C1-C4烷基醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂。
6.权利要求5所述的制备方法,其中C1-C4烷基醇为乙醇、正丁醇中的一种或两种。
7.权利要求1-6中任一项所述的制备方法,其中水、二氯甲烷和C1-C4烷基醇的体积比为1:(0.2~1):(0.1~1)。
8.权利要求7所述的制备方法,其中水、二氯甲烷和C1-C4烷基醇的体积比为1:(0.5~0.7):(0.2~0.5)。
9.权利要求1-6中任一项所述的制备方法,其中二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂与水的质量比为1:(5~100)。
10.权利要求9所述的制备方法,其中二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂与水的质量比为1:(5~50)。
11.权利要求10所述的制备方法,其中二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂与水的质量比为1:(8~20)。
12.权利要求9所述的制备方法,其中十四酸盐与二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的摩尔比为(2.0~3.0):1.0。
13.权利要求12所述的制备方法,其中十四酸盐与二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的摩尔比为(2.2~2.4):1.0。
14.一种权利要求1的制备方法,进一步包括米铂的纯化,其包括以下步骤:
(1)30℃~45℃下,米铂溶解于二氯甲烷、C1-C4烷基醇和水的混合溶剂;
(2)视需要,趁热过滤;
(3)滤液冷却至-20℃~20℃,搅拌析晶;
(4)分离,晶体于30℃~50℃下真空干燥或鼓风干燥;
其中步骤(1)的混合溶剂中,水、二氯甲烷与C1-C4烷基醇的体积比为1:(1~900):(1~900)。
15.权利要求14所述的制备方法,其中步骤(1)的C1-C4烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂。
16.权利要求15所述的制备方法,其中步骤(1)的C1-C4烷基醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂。
17.权利要求16所述的制备方法,其中步骤(1)的C1-C4烷基醇为乙醇、正丁醇中的一种或两种。
18.权利要求14所述的制备方法,其中步骤(1)的混合溶剂中,水、二氯甲烷与C1-C4烷基醇的体积比为1:(1~100):(1~200)。
19.权利要求18所述的制备方法,其中步骤(1)的混合溶剂中,水、二氯甲烷与C1-C4烷基醇的体积比为1:(1~40):(1~80)。
20.权利要求14所述的制备方法,其中步骤(1)的米铂与混合溶剂的质量体积比为1g:(5~50)ml。
21.权利要求20所述的制备方法,其中步骤(1)的米铂与混合溶剂的质量体积比为1g:(8~20)ml。
22.权利要求21所述的制备方法,其中步骤(1)的米铂与混合溶剂的质量体积比为1g:(15~18)ml。
23.权利要求14所述的制备方法,其中步骤(3)的搅拌析晶温度为-5℃~5℃。
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