CN104119387B - 一种米铂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种米铂的制备与纯化方法。本发明所提供的制备方法为：在C1‑C4烷基醇、氯代甲烷和水的混合溶剂中，二硝酸[(1R,2R)‑1,2‑环己二胺]合铂与十四酸盐反应，得到米铂。本发明提供的制备方法具有操作简单、反应温度低、时间短、成本低等特点，适合工业化生产。本发明所提供的纯化方法为：米铂在氯代甲烷、C1‑C4烷基醇和水的混合溶剂中进行重结晶；该纯化方法操作简便，可得到纯度大于99.5%的米铂，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物米铂的制备与纯化方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
米铂（Miriplatin），化学名为(SP-4-2)-[(1R,2R)-1,2-环己二胺-N,N’]双(十四烷酸-O)合铂，是由日本住友公司开发的一种新型脂溶性铂类抗肿瘤药物，其一水合物于2009年在日本获批准上市，临床主要上用于肝癌的治疗，其结构式如式Ⅰ所示：
。
WO9414470公开了一种米铂的合成方法，通过(1R,2R)-1,2-环己二胺和碘亚铂酸钾在水中反应得到[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二碘合铂，再和十四酸银在氯仿中反应24小时得到米铂
。
日本专利JP2004-83508公开的米铂制备方法以(1R,2R)-1,2-环己二胺和氯亚铂酸钾为原料，反应生成[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂，再在水中与硝酸银反应，过滤除去氯化银之后得到二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂水溶液，最后在氯仿/水混合溶剂中与十四酸反应2小时得到米铂
。
中国专利CN101830933以二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂为原料，在醇和水的混合溶剂中与十四酸反应生成米铂；中国专利CN102127119以[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二卤合铂为原料，在醇和水的混合溶剂中与十四酸钠反应生成米铂；中国专利CN101402655和中国专利CN101899067均以二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂为原料，在水或者醇/水的混合溶剂中与十四酸盐反应生成米铂
。
上述路线反应生成的米铂不溶于反应溶剂进而析出，同时析出的产品易包裹十四酸或十四酸钠且难以去除，析出物质为胶状物导致搅拌困难，不利于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种米铂的制备方法，其特征是在C1-C4烷基醇、卤代甲烷和水的混合溶剂中，二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂与十四酸盐反应，得到米铂。
其中，十四酸盐包括十四酸的钠盐、钾盐或铵盐，优选十四酸钠；
C1-C4烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂，进一步优选乙醇、正丁醇中的一种或两种；
卤代甲烷包括一氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，优选二氯甲烷。
在本发明的反应体系中，水、卤代甲烷与C1-C4烷基醇的体积比为1:(0.2~5): (0.1~1)，优选1:(0.2~1): (0.1~1)，进一步优选1: (0.5~0.7): (0.2~0.5)；
二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂与水的质量比为1:(5~100)，优选1:(5~50)，进一步优选1: (8~20)；
十四酸盐与二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的摩尔比为(2.0~3.0):1.0，优选(2.2~2.4):1.0；
反应温度为20~45℃，优选30~45℃；
反应时间为5min~1h，优选5min~30min。
本发明中，所述的米铂可为米铂或其水合物，例如米铂一水合物。
本发明中，所述的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂，可为结构式II所示的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂或其水合物，示例性地，二水合物可用如下结构式III表示
。
本发明中，二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂可以直接购买或参照现有文献制备得到。在特定的实施例中，氯亚铂酸钾与环己二胺反应制备得到[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂，再与硝酸银在水中发生反应，制备得到二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂。
本发明中，十四酸盐可以直接购买或参照现有文献制备得到。在特定的实施例中，将十四酸溶于醇溶剂中，再向其滴加无机碱的水溶液，经反应，得到十四酸盐。
本发明提供的制备方法操作简单，不会形成包合物等胶状物，从而更易于搅拌；得到的产物颜色均一、避免了产品中易包裹十四酸或其盐的问题；且反应温度低、时间短、成本低，因此更适合工业化生产。
本发明还提供一种米铂的纯化方法，其包括以下步骤：
(1) 30~45℃下，米铂溶解于卤代甲烷、C1-C4烷基醇和水的混合溶剂；
(2) 视需要，趁热过滤；
(3) 滤液冷却至-20~20℃，搅拌析晶；
(4) 分离，晶体于30~50℃下真空干燥或鼓风干燥。
其中，步骤(1)的C1-C4烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂，进一步优选乙醇、正丁醇中的一种或两种；
步骤(1)的混合溶剂中，水、卤代甲烷与C1-C4烷基醇的体积比为1:(1~900):(1~900)；进一步优选1:(1~100): (1~200)；更进一步优选1:(1~40):(1~80)；
步骤(1)的米铂与混合溶剂的质量体积比(g/ml)为1:(5~50)，优选1:(8~20)，进一步优选1: (15~18)；
步骤(3)的搅拌析晶温度优选-5~5℃。
本发明提供的米铂的纯化方法，操作简便，可得到纯度大于99.5%的米铂，适合工业化生产。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售产品。
实施例1 [(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂的制备
将氯亚铂酸钾270g溶于1350ml水中，升温至40~45℃控温搅拌，滴加环己二胺89.1g/水540ml溶液，滴毕，控温40~45℃搅拌4h，降温至0~10℃，搅拌1h，过滤，滤饼用540ml水淋洗，40~45℃真空干燥，得黄色粉末211.8g，收率85.4%。
实施例2-1 二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的制备
将硝酸银18.7g加入250ml水中，避光，搅拌溶解，升温至35~40℃搅拌，加入 [(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂20.9g，控温35~40℃避光搅拌4h，过滤，滤饼用50ml水淋洗。滤液可以不经处理直接投入后续反应；或依次经50~60℃减压浓缩、40℃真空干燥得到二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂25.7g。
实施例2-2 二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的制备
将硝酸银28.3g加入250ml水中，避光，搅拌溶解，升温至35~40℃搅拌，加入 [(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂31.6g，控温35~40℃避光搅拌4h，过滤，滤饼用50ml水淋洗。滤液不经处理直接投入后续反应。
实施例2-3 二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的制备
将硝酸银56.5g加入250ml水中，避光，搅拌溶解，升温至35~40℃搅拌，加入 [(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂63.2g，控温35~40℃避光搅拌4h，过滤，滤饼用50ml水淋洗。滤液可以不经处理直接投入后续反应。
实施例2-4 二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的制备
将硝酸银18.9g加入250ml水中，避光，搅拌溶解，升温至35~40℃搅拌，加入 [(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂21.1g，控温35~40℃避光搅拌4h，过滤，滤饼用50ml水淋洗。滤液不经处理直接投入后续反应，或依次经50~60℃减压浓缩、40℃真空干燥得到二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂26.0g。
实施例2-5 二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的制备
将硝酸银28.2g加入250ml水中，避光，搅拌溶解，升温至35~40℃搅拌，加入 [(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二氯合铂31.6g，控温35~40℃避光搅拌4h，过滤，滤饼用50ml水淋洗。滤液不经处理直接投入后续反应。
实施例3-1 十四酸盐的制备
将十四酸27.9g加入到150ml无水乙醇中，搅拌溶解，升温至35~40℃滴加氢氧化钠4.84g/水90ml溶液，滴毕，控温35~40℃搅拌1h，即得十四酸钠溶液，可不经处理直接投入后续反应；或者直接浓缩至干，得到固体30.6g，再投入后续反应。
实施例3-2 十四酸盐的制备
将十四酸42.1g加入到140ml无水乙醇中，搅拌溶解，升温至35~40℃滴加氢氧化钠7.38g/水90ml溶液，滴毕，控温35~40℃搅拌1h，即得十四酸钠溶液，不经处理直接投入后续反应。
实施例3-3 十四酸盐的制备
将十四酸84.2g加入到390ml正丁醇中，搅拌溶解，升温至35~40℃滴加氢氧化钠14.76g/水90ml溶液，滴毕，控温35~40℃搅拌1h，即得十四酸钠溶液，不经处理直接投入后续反应。
实施例3-4 十四酸盐的制备
将十四酸28.1g加入到100ml异丙醇中，搅拌溶解，升温至35~40℃滴加氢氧化钾6.88g/水90ml溶液，滴毕，控温35~40℃搅拌1h，即得十四酸钾溶液，不经处理直接投入后续反应；或者直接浓缩至干，得到固体32.7g，再投入后续反应。
实施例3-5 十四酸盐的制备
将十四酸42.1g加入到39ml乙醇中，搅拌溶解，升温至35~40℃滴加氨水16.6ml/水90ml溶液，滴毕，控温35~40℃搅拌1h，即得十四酸铵溶液，不经处理直接投入后续反应。
实施例4 (SP-4-2)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺-N, N’]双(十四烷酸-O)合铂的制备
避光搅拌下，向实施例2-1制备得到的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂水溶液中加入二氯甲烷250ml，再加入实施例3-1制备得到的十四酸钠溶液，控温35~40℃，避光搅拌15min，停止反应。
分液；水相中加入125ml二氯甲烷，控温35~40℃，避光搅拌5min，分液。合并二氯甲烷相，加入100ml水和50ml无水乙醇，控温35~40℃避光搅拌5min，分液；二氯甲烷相中加入100ml水和50ml无水乙醇，控温35~40℃避光搅拌5min，分液；向二氯甲烷相中加入38g无水硫酸钠，控温35~40℃搅拌10min，过滤，用50ml二氯甲烷洗涤。滤液避光下30~35℃减压浓缩至无液体流出，得黄色胶状物。向该胶状物中加入150ml二氯甲烷、3ml水和147ml无水乙醇，控温35~40℃避光搅拌溶解，热过滤，滤液降温至0~5℃避光搅拌析晶2h，过滤，滤饼用预先冷却至0℃以下的33ml无水乙醇洗涤，30~35℃真空干燥2h，得白色粉末32.7g，收率76.1%，纯度≥98.5%。
实施例5 (SP-4-2)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺-N, N’]双(十四烷酸-O)合铂的制备
避光搅拌下，向实施例2-2制备得到的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂水溶液中加入二氯甲烷195ml，再加入实施例3-2制备得到的十四酸钠溶液，控温20~25℃，避光搅拌15min，停止反应。
参照实施例4后处理过程，得到白色粉末48.9g，收率75.3%，纯度≥98.5%。
实施例6 (SP-4-2)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺-N, N’]双(十四烷酸-O)合铂的制备
避光搅拌下，向实施例2-3制备得到的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂水溶液中加入二氯甲烷78ml，再加入实施例3-3制备得到的十四酸钠溶液，控温40~45℃，避光搅拌10min，停止反应。
参照实施例4后处理过程，得白色粉末96.2g，收率74.0%，纯度≥98.5%。
实施例7 (SP-4-2)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺-N, N’]双(十四烷酸-O)合铂的制备
避光搅拌下，向实施例2-4制备得到的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂水溶液中加入二氯甲烷195ml，再加入实施例3-4制备得到的十四酸钾溶液，控温30~35℃，避光搅拌15min，停止反应。
参照实施例4后处理过程，得白色粉末32.6g，收率75.1%，粗品纯度≥98.5%。
实施例8 (SP-4-2)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺-N, N’]双(十四烷酸-O)合铂的制备
避光搅拌下，向实施例2-5制备得到的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]-二水合铂水溶液中加入二氯甲烷780ml，再加入实施例3-5制备得到的十四酸铵溶液，控温35~40℃，避光搅拌5min，停止反应。
参照实施例4后处理过程，得白色粉末51.6g，收率79.3%，纯度≥98.5%。
实施例9 (SP-4-2)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺-N, N’]双(十四烷酸-O)合铂的制备
避光搅拌下，将实施例2-1制备得到的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂固体25.7g，溶于水300ml中，加入二氯甲烷250ml，再加入实施例3-1制备得到的十四酸钠溶液，控温35~40℃，避光搅拌15min，停止反应。
参照实施例4后处理过程，得白色粉末31.5g，收率73.3%，纯度≥98.5%。
实施例10 (SP-4-2)-[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺-N, N’]双(十四烷酸-O)铂的制备
避光搅拌下，将实施例2-4制备得到的二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂固体26.0g，溶于水300ml中，依次加入水90ml、异丙醇100ml、二氯甲烷195ml、实施例3-4制备得的十四酸钾固体32.7g，，控温30~35℃，避光搅拌15min，停止反应。
参照实施例4后处理过程，得白色粉末33.2g，收率76.5%，粗品纯度≥98.5%。
实施例11 米铂的纯化
上述实施例制备得到的米铂(323.8g)中加入1300ml二氯甲烷、3820ml无水乙醇和80ml水，控温35~40℃避光搅拌溶解，热过滤，滤液中析出固体，控温35~40℃避光搅拌溶解后降温至0~5℃避光搅拌析晶2h，过滤，滤饼用预先冷却至0℃以下的360ml无水乙醇洗涤，45~50℃真空干燥6h，得白色粉末305.6g，收率94.4%，纯度≥99.5%。
实施例12 米铂的纯度测定方法
取上述实施例制备得到的米铂约25mg，精密称定，置5ml量瓶中，加甲醇振摇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD），用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-(甲醇-四氢呋喃(99:1))=85:15为流动相，检测波长为216nm，柱温为40℃。精密量取对照溶液5μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%~25%。精密量取空白溶剂、供试品溶液和对照溶液各5µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
Claims (23)
1.一种米铂的制备方法，其特征是在C1-C4烷基醇、卤代甲烷和水的混合溶剂中,二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂与十四酸盐反应，得到米铂；所述水、卤代甲烷和C1-C4烷基醇的体积比为1:(0.2～5):(0.1～1)；所述卤代甲烷为二氯甲烷；所述反应的反应温度为20℃～45℃。
2.权利要求1所述的制备方法，其中十四酸盐为十四酸的钠盐、钾盐或铵盐。
3.权利要求2所述的制备方法，其中十四酸盐为十四酸钠。
4.权利要求1所述的制备方法，其中C1-C4烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂。
5.权利要求4所述的制备方法，其中C1-C4烷基醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂。
6.权利要求5所述的制备方法，其中C1-C4烷基醇为乙醇、正丁醇中的一种或两种。
7.权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其中水、二氯甲烷和C1-C4烷基醇的体积比为1:(0.2～1):(0.1～1)。
8.权利要求7所述的制备方法，其中水、二氯甲烷和C1-C4烷基醇的体积比为1:(0.5～0.7):(0.2～0.5)。
9.权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其中二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂与水的质量比为1:(5～100)。
10.权利要求9所述的制备方法，其中二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂与水的质量比为1:(5～50)。
11.权利要求10所述的制备方法，其中二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂与水的质量比为1:(8～20)。
12.权利要求9所述的制备方法，其中十四酸盐与二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的摩尔比为(2.0～3.0):1.0。
13.权利要求12所述的制备方法，其中十四酸盐与二硝酸[(1R,2R)-1,2-环己二胺]合铂的摩尔比为(2.2～2.4):1.0。
14.一种权利要求1的制备方法，进一步包括米铂的纯化，其包括以下步骤：
(1)30℃～45℃下，米铂溶解于二氯甲烷、C1-C4烷基醇和水的混合溶剂；
(2)视需要，趁热过滤；
(3)滤液冷却至-20℃～20℃，搅拌析晶；
(4)分离，晶体于30℃～50℃下真空干燥或鼓风干燥；
其中步骤(1)的混合溶剂中，水、二氯甲烷与C1-C4烷基醇的体积比为1:(1～900):(1～900)。
15.权利要求14所述的制备方法，其中步骤(1)的C1-C4烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂。
16.权利要求15所述的制备方法，其中步骤(1)的C1-C4烷基醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或一种以上的混合溶剂。
17.权利要求16所述的制备方法，其中步骤(1)的C1-C4烷基醇为乙醇、正丁醇中的一种或两种。
18.权利要求14所述的制备方法，其中步骤(1)的混合溶剂中，水、二氯甲烷与C1-C4烷基醇的体积比为1:(1～100):(1～200)。
19.权利要求18所述的制备方法，其中步骤(1)的混合溶剂中，水、二氯甲烷与C1-C4烷基醇的体积比为1:(1～40):(1～80)。
20.权利要求14所述的制备方法，其中步骤(1)的米铂与混合溶剂的质量体积比为1g:(5～50)ml。
21.权利要求20所述的制备方法，其中步骤(1)的米铂与混合溶剂的质量体积比为1g:(8～20)ml。
22.权利要求21所述的制备方法，其中步骤(1)的米铂与混合溶剂的质量体积比为1g:(15～18)ml。
23.权利要求14所述的制备方法，其中步骤(3)的搅拌析晶温度为-5℃～5℃。
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2013
- 2013-04-24 CN CN201310142666.6A patent/CN104119387B/zh active Active
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| CN101899067A (zh) * | 2010-08-10 | 2010-12-01 | 东南大学 | 米铂的制备方法 |
| CN102766169A (zh) * | 2012-08-01 | 2012-11-07 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种合成抗肿瘤药物米铂的新方法 |
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