CN102351735A - 一种碘普罗胺的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及碘普罗胺的制备方法，其中引入式(9)的3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸作为中间体，通过引入所述中间体提供一种更廉价、方法更合理和产率、纯度更高的碘普罗胺的合成方法。

Description

一种碘普罗胺的制备方法

技术领域：

本发明涉及碘普罗胺的制备方法，更具体地说涉及通过式(9)的3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸作为中间体的碘普罗胺的制备方法。

背景技术

碘普罗胺是由德国先灵公司最先研发的非离子型含碘造影剂，化学名称：N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘-5-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]-N’-甲基苯基-1，3-甲酰胺，结构式为：

目前已经广泛应用于X-射线造影剂领域。文献报道的有关碘普罗胺的制备方法公开在美国专利US4364921和PCT专利WO2009134030中。

美国专利US4364921报道的有关碘普罗胺的制备方法，其反应步骤如反应路线1所示：

[反应路线1]

根据上述反应路线1，式(1)的碘普罗胺是通过如下步骤制备的：在二甲基甲酰胺溶剂中，式(2)的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯与甲氧基乙酰氯反应，生成式(3)的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯；再在二甲基甲酰胺溶剂中，在碱性物质的存在下，使式(3)的化合物依次与2，3-二羟基丙胺和N-甲基-2，3-二羟基丙胺反应得到式(1)碘普罗胺。

然而，经由下述反应路线2的途径，在根据上述反应路线1通过使式(3)的化合物与2，3-二羟基丙胺反应来制备式(4)的3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯的步骤中，再次向式(4)的化合物中进一步加入2，3-二羟基丙胺，形成大量副产物，即式(5)的5-甲氧基乙酰氨基-N，N’-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺。

[反应路线2]

因此，为了获得较高浓度的碘普罗胺，应当除去不可避免地产生的式(5)的副产物。在根据反应路线1的方法中，可以经由使用大量若干有机溶剂的许多结晶和过滤步骤除去所述式(5)的副产物。然而，根据反应路线1的方法必须应用许多纯化步骤，变得更繁琐，最终，存在产量和收率降低的缺点。

专利WO2009134030报道的有关碘普罗胺的制备方法，其反应步骤如反应路线3所示：

[反应路线3]

根据上述反应路线3，式(1)的碘普罗胺是通过如下步骤制备的：在二甲基乙酰胺溶剂中，使式(2)的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯与甲氧基乙酰氯反应，生成式(3)的5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯，然后将其用于下一步中而无需另外的纯化过程。在三乙胺的存在下，在二甲基乙酰胺溶剂中，使式(3)的化合物与2，3-二羟基丙胺反应，形成式(4)的3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯。然后在硫酸作为催化剂下，在乙酸溶剂中，使式(4)的化合物与乙酸酐反应，转化成式(6)的化合物。最后在三乙胺的存在下，在二甲基乙酰胺溶剂中，使式(6)的化合物与N-甲基-2，3-二羟基丙胺反应，反应得到化合物在氢氧化钠中水解得到式(1)碘普罗胺。

虽然通过反应路线3的步骤合成碘普罗胺，可以通过简单地结晶式(6)的中间体而有效地除去所产生的式(5)的5-甲氧基乙酰氨基-N，N’-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺副产物，而无需除去所述式(5)副产物的另外纯化步骤。但是，在上述反应路线中，如果使用的2，3-二羟基丙胺的量过多，同样会产生式(5)的副产物。同时，反应路线3与反应路线1相比，虽然改进了除去式(5)副产物的方法，但增加式(6)化合物作为中间体，增加了合成碘普罗胺的合成步骤。

因此，涉及有关碘普罗胺的合成方法的上述难题，存在通过新的合成方法，有效避免合成碘普罗胺时式(5)副产物的产生，并且反应步骤简单，得到高收率高纯度的经济合理的合成碘普罗胺的迫切需要。

发明内容

本发明的目的在于针对上述现有的制备碘普罗胺诸多方法中存在的缺点，通过引入新的中间体，提供一种更廉价、方法更合理和产率、纯度更高的碘普罗胺的合成方法。

本发明提供一种碘普罗胺的制备方法，该方法使用式(9)的3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸作为中间体。

本发明的技术方案是：

第一步：采用式(7)化合物3-氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸，与甲氧基乙酰氯反应，得到式(8)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸；

第二步：式(8)化合物与碳酸氢钠水溶液反应，得到式(9)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸；

第三步：式(9)化合物与氯化亚砜反应得到式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯；

第四步：式(4)化合物与甲基氨基甘油反应，得到式(1)碘普罗胺粗品，

第五步：式(1)碘普罗胺粗品经过提纯得到式(1)碘普罗胺。

本发明的合成路线为：

以上本发明的制备方法中，式(7)化合物3-氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸为已知化合物，并按现有出版物中已知的方法可容易地制得(US：5073362，1991-12-17)。

优选的，本发明包括以下步骤：

第一步：氨基酰化反应：式(7)化合物3-氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸在氯仿中，与甲氧基乙酰氯反应，加入DMF催化，55℃-62℃保温反应10-25小时，减压浓缩后，加入乙酸乙酯室温搅拌，抽滤，干燥，得到白色固体式(8)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸。

第二步：水解反应：式(8)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸在无机碱溶液中，45-85℃保温反应8-23小时后，用5％盐酸调pH＝5-6，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入无水乙醇过滤，滤液复用11％盐酸调pH＝1-2，减压浓缩至干，得式(9)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸。

第三步：氯化反应：式(9)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸与氯化亚砜在60-70℃，保温反应，3-7小时，TLC检测反应毕，减压浓缩去除氯化亚砜，加入氯仿室温搅拌抽滤，式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯。

第四步：酰胺化反应：低温下，向甲基氨基甘油的氯仿溶液中，滴加式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯的氯仿溶液，滴毕，25-35℃保温反应10-27小时，得到含碘普罗胺的反应液。

第五步：提纯：反应液经过大孔树脂分离，活性炭脱色，得到纯的式(1)碘普罗胺。

本发明提纯步骤中使用了大孔树脂分离，优选的使用XAD-1600的大孔树脂，具体操作步骤如下：用大孔吸附树脂吸附反应液后，用不同的溶剂梯度洗脱，可以达到先洗脱脱去盐份，后再分段截取不同的洗脱成份，一次性完成脱盐、树脂分离、与产品纯化，在经过活性炭脱色得到纯的碘普罗胺(1)。

由于式(9)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸是首次用于制备碘普罗胺的，因此本发明还包括以下方法：

一种碘普罗胺的制备方法，经过以下步骤：

式(9)化合物与氯化亚砜反应得到式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯；式(4)化合物与甲基氨基甘油反应，得到式(1)碘普罗胺

优选的经过以下步骤：

式(9)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸与氯化亚砜在60-70℃，保温反应，3-7小时，TLC检测反应毕，减压浓缩去除氯化亚砜，加入氯仿室温搅拌抽滤，式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯；向甲基氨基甘油的氯仿溶液中，滴加式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯的氯仿溶液，滴毕，25-35℃保温反应10-27小时，得到碘普罗胺。

特别优选的经过以下步骤：

向装有干燥冷凝管的1L三口烧瓶中，加入化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸72.5g，氯化亚砜720ml，65℃保温反应5小时，TLC检测反应毕，减压浓缩去除氯化亚砜，加入氯仿150ml，室温搅拌1小时，抽滤，真空干燥得到白色固体化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯67.9g，在温度为10℃下，向甲基氨基甘油33.6g的氯仿60ml溶液中，滴加3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯22g，1小时滴毕，28℃保温反应2小时后溶清，反应17小时得到碘普罗胺。

因此本发明还包括式(9)化合物在制备碘普罗胺中的应用。

通过本发明的方法制备碘普罗胺，可以有效的避免文献报道的式(5)的5-甲氧基乙酰氨基-N，N’-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺副产物的生成，同时本发明的方法可以得到比现有技术更高的产量的和更高的纯度的碘普罗胺。

具体实施方式

实施例1：3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(式8)的合成

向装有冷凝管的2L三口瓶中，加入化合物式(7)3-氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(320g，0.45mol)，甲氧基乙酰氯(147g，1.35mol)，DMF(8ml)，氯仿(1500ml)，回流反应15小时，TLC检测反应毕。减压浓缩，加入乙酸乙酯(1500ml)，室温搅拌0.5小时，抽滤，干燥，得到式(8)白色固体化合物(345g)，摩尔收率为97.3％。

实施例2：3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(式9)的合成

向500ml三口瓶中，加入化合物式(8)3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(87g，0.11mol)，碳酸氢钠(65g，0.77mol)，水(261ml)，55℃保温反应18小时，TLC检测反应毕。用5％盐酸调pH＝5-6，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入无水乙醇(100ml)，过滤，滤液用11％盐酸调pH＝1-2，减压浓缩至干，得到式(9)白色固体化合物(76.4g)，摩尔收率为98.7％。

实施例3：3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯(式4)的合成

向装有干燥冷凝管的1L三口烧瓶中，加入化合物式(9)3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(72.5g，0.10mol)，氯化亚砜(720ml)，65℃保温反应5小时，TLC检测反应毕。减压浓缩去除氯化亚砜，加入氯仿(150ml)，室温搅拌1小时，抽滤，真空干燥得到式(4)白色固体化合物(67.9g)，摩尔收率为94％。

实施例4：目标产物(式1)碘普罗胺的合成

在温度为10℃下，向甲基氨基甘油(33.6g，0.32mol)的氯仿(60ml)溶液中，滴加化合物(4)3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯(22g，0.03mol)，1小时滴毕，28℃保温反应2小时后溶清，TLC检测反应，乙酸乙酯∶DMAC∶乙酸＝8∶1∶0.5，17小时反应毕。粗品反应液经过大孔树脂分离，具体方法是：预备用40％的甲醇再生过的800ml的大孔吸附树脂，装柱到直径为30mm的玻璃柱中，把产物水溶液倒入其中，静止吸附2小时以上，用不同浓度的甲醇水溶液梯度洗脱，液相跟踪产物的含量，分段收集，收集含量大于98％的洗脱成份，减压蒸馏，然后用活性炭脱色，得到式(1)白色固体目标产物碘普罗胺(21.1g)，摩尔收率为89％。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (7)

1.一种碘普罗胺的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

第一步：采用式(7)化合物3-氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸，与甲氧基乙酰氯反应，得到式(8)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸；

第二步：式(8)化合物与碳酸氢钠水溶液反应，得到式(9)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸；

第三步：式(9)化合物与氯化亚砜反应得到式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯；

第四步：式(4)化合物与甲基氨基甘油反应，得到式(1)碘普罗胺粗品；

第五步：式(1)碘普罗胺粗品经过提纯得到式(1)碘普罗胺。

2.权利要求1的方法，其特征在于，经过以下步骤：

第一步：氨基酰化反应：式(7)化合物3-氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸在氯仿中，与甲氧基乙酰氯反应，加入DMF催化，55℃-62℃保温反应10-25小时，减压浓缩后，加入乙酸乙酯室温搅拌，抽滤，干燥，得到白色固体式(8)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸。

第二步：水解反应：式(8)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸在无机碱溶液中，45-85℃保温反应8-23小时后，用5％盐酸调pH＝5-6，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入无水乙醇过滤，滤液复用11％盐酸调pH＝1-2，减压浓缩至干，得式(9)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸。

第三步：氯化反应：式(9)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸与氯化亚砜在60-70℃，保温反应，3-7小时，TLC检测反应毕，减压浓缩去除氯化亚砜，加入氯仿室温搅拌抽滤，式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯。

第四步：酰胺化反应：低温下，向甲基氨基甘油的氯仿溶液中，滴加式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯的氯仿溶液，滴毕，25-35℃保温反应10-27小时，得到含碘普罗胺的反应液。

第五步：提纯：反应液经过大孔树脂分离，活性炭脱色，得到纯的式(1)碘普罗胺。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸的合成

向装有冷凝管的2L三口瓶中，加入化合物3-氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸320g，甲氧基乙酰氯147g，DMF 8ml，氯仿1500ml，回流反应15小时，TLC检测反应毕。减压浓缩，加入乙酸乙酯1500ml，室温搅拌0.5小时，抽滤，干燥，得到白色固体化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸345g；

3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸的合成

向500ml三口瓶中，加入化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸87g，碳酸氢钠65g，水261ml，55℃保温反应18小时，TLC检测反应毕，用5％盐酸调pH＝5-6，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入无水乙醇100ml，过滤，滤液用11％盐酸调pH＝1-2，减压浓缩至干，得到白色固体化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸76.4g；

3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯的合成

向装有干燥冷凝管的1L三口烧瓶中，加入化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸72.5g，氯化亚砜720ml，65℃保温反应5小时，TLC检测反应毕，减压浓缩去除氯化亚砜，加入氯仿150ml，室温搅拌1小时，抽滤，真空干燥得到白色固体化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯67.9g，摩尔收率为94％；

目标产物(式1)碘普罗胺的合成

在温度为10℃下，向甲基氨基甘油33.6g，的氯仿60ml溶液中，滴加化合物(4)3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯22g，1小时滴毕，28℃保温反应2小时后溶清，TLC检测反应，乙酸乙酯∶DMAC∶乙酸＝8∶1∶0.5，17小时反应毕。粗品反应液经过大孔树脂分离，具体方法是：预备用40％的甲醇再生过的800ml的大孔吸附树脂，装柱到直径为30mm的玻璃柱中，把产物水溶液倒入其中，静止吸附2小时以上，用不同浓度的甲醇水溶液梯度洗脱，液相跟踪产物的含量，分段收集，收集含量大于98％的洗脱成份，减压蒸馏，然后用活性炭脱色，得到碘普罗胺21.1g。

4.一种碘普罗胺的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

式(9)化合物与氯化亚砜反应得到式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯；式(4)化合物与甲基氨基甘油反应，得到式(1)碘普罗胺

5.根据权利要去4的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

式(9)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸与氯化亚砜在60-70℃，保温反应，3-7小时，TLC检测反应毕，减压浓缩去除氯化亚砜，加入氯仿室温搅拌抽滤，式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯；向甲基氨基甘油的氯仿溶液中，滴加式(4)化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯的氯仿溶液，滴毕，25-35℃保温反应10-27小时，得到碘普罗胺。

6.根据权利要去4的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

向装有干燥冷凝管的1L三口烧瓶中，加入化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸72.5g，氯化亚砜720ml，65℃保温反应5小时，TLC检测反应毕，减压浓缩去除氯化亚砜，加入氯仿150ml，室温搅拌1小时，抽滤，真空干燥得到白色固体化合物3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯67.9g，在温度为10℃下，向甲基氨基甘油33.6g的氯仿60ml溶液中，滴加3-甲氧基乙酰氨基-5-(2，3-二羟基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯22g，1小时滴毕，28℃保温反应2小时后溶清，反应17小时得到碘普罗胺。

7.式(9)化合物在制备碘普罗胺中的应用