JP6783140B2 - 非イオン性x線造影剤の合成における代替アセチル化方法 - Google Patents
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
Description
(i)5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(「化合物B」)を無水酢酸/酢酸の混合物と反応させて、スラリーを形成する工程と、
(ii)スラリーを約60℃に加熱する工程と、
(iii)反応温度が約65〜85℃の温度範囲で維持されるような速度で、スラリーに酸触媒(好ましくは、パラトルエンスルホン酸(PTSA))を添加する工程と
を含む方法を提供する。
(i)5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(「化合物B」)を無水酢酸/酢酸の混合物と反応させて、スラリーを形成する工程と、
(ii)スラリーを約60℃に加熱する工程と、
(iii)反応温度が約65〜85℃の温度範囲で維持されるような速度で、スラリーに酸触媒(好ましくは、パラトルエンスルホン酸(PTSA))を添加し、過剰アセチル化化合物Aを形成する工程と、
(iv)過剰アセチル化化合物Aを脱アセチル化し、化合物Aを形成する工程と
を含む工業的規模の方法も提供する。
(i)5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(「化合物B」)を無水酢酸/酢酸の混合物と反応させて、スラリーを形成する工程と、
(ii)スラリーを約60℃に加熱する工程と、
(iii)反応温度が約65〜85℃の温度範囲で維持されるような速度で、スラリーに酸触媒(好ましくは、パラトルエンスルホン酸(PTSA))を添加し、過剰アセチル化化合物Aを形成する工程と、
(iv)過剰アセチル化化合物Aを脱アセチル化し、化合物Aを形成する工程と、
(v)化合物Aを分離する工程と
を含む工業的規模の方法も提供する。
本発明によれば、代替アセチル化方法を提供する。本発明によれば、化合物Bを無水酢
酸と酢酸の混合物に添加する。次いで、得られたスラリーを約60℃に加熱する。この温
度で、酸触媒の触媒量を添加する。適切な酸触媒の例としては、例えば、メタンスルホン
酸、パラトルエンスルホン酸(PTSA)などのスルホン酸、及び硫酸が挙げられる。これらのうち、パラトルエンスルホン酸(PTSA)が好ましい。本発明によれば、酸触媒は、固体として、又は溶液として添加することができる。そのような溶液を形成するのに適する溶媒の例としては、酢酸、無水酢酸又は酢酸と無水酢酸の混合物が挙げられる。温度を制御しながら、添加を慎重に行う。一実施形態では、PTSAを数回に分けて固体として添加する。一実施形態では、PTSAを少量の酢酸に溶解した溶液として添加する。一実施形態では、PTSAを少量の無水酢酸に溶解した溶液として添加する。一実施形態では、PTSAを酢酸と無水酢酸の少量の混合物に溶解した溶液として添加する。酸触媒、好ましくはPTSAの添加の速度/スピードは、最大反応温度が約65〜85℃に維持されるようなものである。一般に、添加時間は、発熱反応を制御するために数時間にわたる。
アセチル化:例1及び例2の両方について、化合物B(200g)を無水酢酸(191.8mL)及び酢酸(103.3mL)の混合物に添加した。スラリーを約60℃に加熱し、PTSA粉末(1.0g)を一度に添加した。発熱反応により、温度が約120〜125℃に急激に上昇した。
アセチル化:例3及び例4のそれぞれについて、化合物B(200g)を無水酢酸(150.4mL)及び酢酸(141.6mL)の混合物に添加し、スラリーを形成した。PTSA(1.6g)を少量の無水酢酸(3.0mL)に別々に溶解した。このスラリーを、約60℃まで加熱し、約2時間かけてPTSA溶液を添加し、過剰アセチル化化合物Aを形成し、その後、化合物Aを形成するための次の脱アセチル化方法の工程に進んだ。
Claims (7)
- 以下の工程:
(i)5−アミノ−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4,6−
トリヨードイソフタルアミド(「化合物B」)を無水酢酸/酢酸の混合物と反応させて、
スラリーを形成する工程と、
(ii)スラリーを60℃に加熱する工程と、
(iii)反応温度が65〜85℃の温度範囲で維持されるような速度で、一度にではなく、前記反応温度を制御することにより前記反応温度を65〜85℃の温度範囲に維持するのに十分な時間にわたって、酸触媒をスラリーに添加する工程と
を含む、5−アセトアミド−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2,4
,6−トリヨードイソフタルアミド(「化合物A」)を合成する方法であって、
前記酸触媒が、メタンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸(PTSA)からなる群より選択されるスルホン酸であり、
前記酸触媒が、溶媒中の溶液の形態であり、前記溶媒が、酢酸、無水酢酸、および酢酸と無水酢酸との混合物からなる群より選択される、方法。 - 工程(iii)の反応混合物に脱アセチル化剤を添加する工程(iv)をさらに含む、
請求項1に記載の方法。 - 工程(iv)の反応混合物を精製する工程(v)をさらに含む、請求項2に記載の方法
。 - 精製工程が結晶化工程である、請求項3に記載の方法。
- 結晶化工程が5−アセトアミド−N,N’−ビス(2,3−ジヒドロキシプロピル)−
2,4,6−トリヨードイソフタルアミド(「化合物A」)の添加によって達成される、
請求項4に記載の方法。 - 酸触媒がパラトルエンスルホン酸(PTSA)である、請求項1乃至請求項5のいずれ
か1項に記載の方法。 - PTSAが、少量の無水酢酸に溶解されたPTSAの溶液として触媒量で添加される、
請求項6に記載の方法。
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