KR101076126B1 - 초음파를 이용한 요오딕사놀의 결정화 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 요오딕사놀 (1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판)의 제조에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 초음파 사용에 의한 결정화에 의한 요오딕사놀의 정제에 관한 것이다.
Description
본 출원은 전 개시가 본 명세서에 참고로 포함된, 2009년 7월 21일 출원된 미국 가출원 제 61/227,108호에 대한 35 U.S.C 제 119(e)조에 따른 우선권을 주장한다.
본 발명은 요오딕사놀 (1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판)의 제조에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 결정화에 의한 요오딕사놀의 정제에 관한 것이다.
요오딕사놀은 비지파크TM(VisipaqueTM)이라는 상품명으로 판매되는 비이온성 X-선 조영제의 화학 약제의 비전매 명칭이다. 비지파크TM은 진단성 X-선 시술에서 가장 널리 사용되는 제제 중 하나이고 다량으로 제조된다.
그러한 비이온성 X-선 조영제의 제조는 화학 약제를 생산 (이후 1차 생산이라고 언급함)한 후 약품으로 제제화 (이후 2차 생산이라고 언급함)하는 것을 포함한다. 요오딕사놀의 1차 생산은 다단계 화학적 합성 및 완전한 정제 공정을 포함한다. 상업적 약품에 대해, 1차 생산에 있어서, 효과적이고 경제적이어야 하는 것, 그리고 예를 들어, 미국 약전에 나타나 있는 것과 같은 규격을 만족시키는 약제를 공급하는 것이 중요하다.
요오딕사놀 제조에 대한 수많은 방법이 알려져 있다. 이들은 모두 다단계 화학적 합성 공정이고, 따라서 최종 제제화된 생성물의 가격은 주로 이들 공정들에 의존한다. 따라서 경제적, 및 환경적 이유로 이 공정들을 최적화하는 것이 중요하다.
요오딕사놀의 제조에 관한 세 가지 주요 화학적 합성 공정이 알려져 있으며, 모두 5-니트로이소프탈산으로 출발한다. 첫 번째 공정은 본 명세서에 참고로 포함된, EP 108638에 기술되어 있으며, 최종 중간체 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (이후 "화합물 A")를 에피클로로히드린과 같은 이량체화제와 반응시켜 약물을 생산한다 (반응식 I 참조).
[반응식 I]
상기 공정의 총 수율은 비교적 낮고 최종 생성물 요오딕사놀의 정제는 비싸고 시간 소비적이다. EP 특허 108638에 기술된 정제 공정은 정제용 액체 크로마토그래피에 의한 정제를 포함한다. 정제용 액체 크로마토그래피의 사용은 고비용이 수반되므로 특히 산업 공정에서 심각한 불이익이다.
대안적인 제조 공정을 찾으려는 몇몇 시도가 있었다. 화학적 합성의 수율을 증가시키려는 시도는 문헌 [Priebe et. al. (Acta Radiol. 36 (1995), Suppl. 399, 21-31)]에 공개되어 있다. 상기 논문은 반응식 I 공정의 어려운 마지막 단계를 회피하는 또 다른 경로를 기술한다. 그러나, 그 경로는 바람직하지 못한 5-니트로이소프탈산으로부터 8개의 반응 단계를 포함하며, 그 중 한 단계는 매우 부식성이 강한 염화 티오닐로 염소화하는 것을 포함한다. 또한, 순서에서 요오드 원자의 도입이 매우 일찍 일어나며, 이는 요오드가 공정에서 가장 비싼 시약이기 때문에 유리하지 않다. 상기 경로에 대한 수율 및 최종 정제 방법은 보고되지 않았다.
요오딕사놀에 대한 세 번째 경로는 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 (WO 96/37458)의 합성 및 그 뒤 그것의 이염화물 (WO 96/37459), 후에 화합물 A로 변환 (US 5705692) 및 최종적으로 반응식 I의 공정에서와 같은 이량체화를 포함한다. 따라서 이 방법은 첫 번째 공정과 동일한 불이익을 가지고, 또한 바람직하지 못한 산 염소화 단계를 사용한다.
액체 크로마토그래피 방법을 회피한, 1차 생산 공정의 마지막 단계에서 조 생성물의 정제에 대한 일반적인 시스템은 결정화에 의한 정제이다. 바람직한 순도를 얻기 위해, 합성 화학적 공정에 의해 생산된 조 요오딕사놀이 두 차례 결정화된다. 이 공정은 시간 소비적이고 첫 번째 결정화에 약 3일이 소요되며 두 번째 결정화에 약 2일이 소요된다. 따라서, 결정화 공정은 시간 및 장비 크기 측면에서 매우 요구적이고, 수행하는데 수일이 소요될 것이며, 산업적 규모의 공정에서 종종 장애물이 된다.
WO 99/18054는 즉, 요오딕사놀의 결정화 공정을 기술하며, 특히 승압 하에서 및 대기압에서 용액의 끓는점 초과의 온도에서 결정화가 높은 열에너지로 수행된다.
WO 00/47549은 요오딕사놀의 제조 공정을 기술하며, 미반응 화합물 A가 반응 혼합물로부터 침전되고 차후의 배치에서 재사용되기 위해 회수된다.
따라서 결정화 시간을 짧게 하고 또한 결정화 단계를 향상시켜 최종 생성물의 순도를 향상시키는 것이 바람직하다.
본 발명은 요오딕사놀의 결정화도 향상을 제공한다.
따라서, 일 측면에서 보면, 본 발명은 결정화에 의한 요오딕사놀을 포함하는 조 생성물의 정제 방법을 제시하며, 결정화 용액은 초음파(ultrasound)에 노출된다.
본 발명에 따른 방법은 결정화 단계의 공정 시간을 감소시키고 세척을 향상시키며 따라서 최종 생성물의 순도를 향상시킨다.
도 1은 선행 기술에 따른 결정화 단계에서 생산된 요오딕사놀의 응집체를 나타낸다. 치수: 1 단위 = 120 μm.
도 2는 본 발명에 따른 결정화 단계에서 생산된 요오딕사놀 입자를 나타낸다. 치수: 1 단위 = 60 μm.
도 2는 본 발명에 따른 결정화 단계에서 생산된 요오딕사놀 입자를 나타낸다. 치수: 1 단위 = 60 μm.
첫 번째 결정화에 대한 공정 시간은 공정의 첫 번째 단계에서 불순물의 농도가 높기 때문에 두 번째 단계보다 훨씬 길다. 느린 반응 속도 때문에, 두 번의 결정화는 모두 높은 초기 과포화 상태에서 수행되고 결정화 공정 도중 종종 직경이 100 μm 이상인 큰 응집체가 형성된다. 이러한 응집체가 도 1에 나타나 있다. 응집은 결정 성장에 가능한 총 표면적을 상당히 감소시키고 따라서 원하는 수율을 얻기 위한 공정 시간을 지연시킨다.
놀랍게도 결정화 공정 도중 초음파를 사용하여 탈응집화를 수행하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
따라서 일 측면에서 보면, 본 발명은 결정화에 의한 요오딕사놀을 포함하는 조 생성물의 정제 방법을 제시하며, 결정화 용액은 상기 용액을 초음파에 노출시켜 탈응집화된다.
초음파의 사용은 요오딕사놀 결정의 응집을 상당히 감소시킬 것이고 이에 의해 결정화 단계의 공정 시간이 감소할 것이다. 두 결정화 단계가 수행되는 경우, 초음파의 사용은 첫 번째 결정화에 대한 공정 시간을 약 3일에서 2일 미만으로 감소시킬 것이고 두 번째 결정화에 대한 공정 시간을 약 2일에서 하루 미만으로 감소시킬 것이다.
추가로, 결정화 단계에서 초음파의 사용은 또한 최종 생성물의 순도를 향상시킬 것이다. 정제 공정은 용매로부터 침전된 요오딕사놀을 바람직하게는 응집되지 않은 결정으로 여과시키고 최종적으로 결정을 메탄올과 같은 알콜로 세척시켜서 종료된다. 요오딕사놀 결정의 응집체는 또한 세척에 의한 제거가 필요한 모액을 가둘 것이다. 응집물 및 따라서 모액의 포함을 상당히 줄여서, 더욱 효과적인 결정 세척이 달성되고 또한 최종 생성물의 순도가 향상된다.
도 1은 선행 기술에 따른 결정화 공정 도중 생산되는 응집체를 나타낸다. 이는 응집체가 약 120 μm 범위의 평균 크기를 갖는 것으로 보일 수 있다. 반면 도 2는 본 발명에 따른 방법으로 생산된 입자를 나타내고, 입자가 단결정 또는 매우 작은 응집체로 보일 수 있다. 이러한 입자의 크기는 약 60 μm 미만이다.
단일 프로브 또는 수많은 프로브와 같은 임의의 종류의 초음파 프로브가 사용될 수 있다.
초음파 프로브(들)은 결정화기 내부에 또는 결정화기에 인라인으로 장착될 수 있다. 결정화기에 인라인으로 장착될 때 결정화 용액은 결정화기 및 초음파 프로브(들) 사이에서 순환한다.
결정화 용액은 결정화 전반에 걸쳐 연속적으로 초음파에 노출될 수 있으나, 일반적으로 결정화의 시작에서의 특정 기간이 바람직한 결과를 얻기에 충분하다.
본 발명에서 언급된 조 생성물은 선행 기술의 언급에서 알려진 공정들로부터, 예를 들어, 상기 반응식 I에 묘사된 이량체화 공정으로부터 얻을 수 있다. 이량체화 단계 그 자체는, 유럽 특허 108638 및 WO 98/23296에 기술된 바와 같이, 예를 들어 에피클로로히드린, 1,3-디클로로-2-히드록시프로판 또는 1,3-디브로모-2-히드록시프로판을, 가장 바람직하게는 에피클로로히드린을 이량체화제로 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 2-메톡시에탄올, 메탄올, 1-메톡시-2-프로판올 또는 2-메톡시에탄올 또는 1-메톡시-2-프로판올 및 물의 혼합물과 같은 용매에서 수행되고, 일반적으로 40 내지 60%의 화합물 A가 요오딕사놀로 전환되는 결과를 야기한다.
따라서, 본 발명의 두 번째 측면에서, 다음의 단계들을 포함하는 요오딕사놀 제조 방법을 제시한다:
a) 용매의 존재 하에서 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드와 이량체화제의 반응
b) 단계 a)로부터의 반응 생성물을 결정화 과정으로 정제
c) 결정화 과정에서의 결정화 용액을 초음파에 노출시켜 상기 용액을 탈응집화
d) 단계 c)로부터의 생성물 여과 및 세척.
이량체화 및 다음의 후처리 단계로부터의 조 생성물이 바람직하게는 미량의 유기 용매가 있는 수용액에 있다. 조 생성물은 일반적으로 약 75 내지 90 중량%의 요오딕사놀, 3 내지 10 중량%의 요오헥솔, 0 내지 7 중량%의 화합물 A, 및 또한 소량의 다른 불순물들을 함유한다. 후처리 결과와 관련하여 반응에서 가장 중요한 불순물은 소위 말하는 백피크(backpeak)이다. 본 용어는 역상 HPLC에서 체류 시간을 의미하며, 백피크가 요오딕사놀 그 자체의 체류 시간보다 약간 긴 체류 시간을 갖는다. 대부분의 백피크는 삼량체 또는 O-알킬화 이량체 중 하나이다. 본 조 생성물은 바람직하게는 본 발명에 따른 결정화에 의한 추가의 정제에 대한 출발 물질이다.
본 발명은 추가로 다음의 실시예들을 기술하며, 본 발명을 실시예들에 기술된 특정 절차 또는 생성물의 범위로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1은 초음파를 사용하지 않는, 선행 기술에 따른 기존의 결정화 공정을 나타낸다. 도 1은 생산된 요오딕사놀의 응집체를 나타낸다 (1 단위 = 120 μm). 12시간 후 공정은 2%의 수율에 도달하였다. 초음파를 사용한 동일한 공정을 나타내는 비교예 2로부터, 동일한 시간 후 25%의 수율에 도달하였다는 것을 볼 수 있다. 도 2는 생산된 요오딕사놀 입자를 나타낸다 (1 단위 = 60 μm).
실시예
실시예
1
253 g 요오딕사놀 및 17.8 g 화합물 A, 22.5 g 요오헥솔 및 5.1 g 백피크를 함유하는 305 g의 조 생성물을 (자석 구동 축이 있는) 교반기, 응축기, 및 가열 재킷이 장착된 1 리터 용기 내 물 및 1-메톡시-2-프로판올 (PM)의 혼합물에 용해시켰다. 용액 내 물 및 PM의 양은 각각 105 g 및 442 g이었다. 용액을 대기압에서 환류 가열시켰고 2.4 g의 요오딕사놀 시드 입자로 시딩하였다. 시딩 후 12시간에서 요오딕사놀의 수율은 2%였다. 도 1은 생산된 요오딕사놀 응집체를 나타낸다.
실시예
2
253 g 요오딕사놀 및 17.8 g 화합물 A, 22.5 g 요오헥솔 및 5.1 g 백피크를 함유하는 305 g의 조 생성물을 (자석 구동 축이 있는) 교반기, 응축기, 초음파 프로브 및 가열 재킷이 장착된 1 리터 용기 내 물 및 1-메톡시-2-프로판올 (PM)의 혼합물에 용해시켰다. 용액 내 물 및 PM의 양은 각각 105 g 및 442 g이었다. 용액을 대기압에서 환류 가열시켰고 2.4 g의 요오딕사놀 시드 입자로 시딩하였다. 시딩 후 12시간에서 요오딕사놀의 수율은 25%였다. 도 2는 생산된 요오딕사놀 입자를 나타낸다.
상기 논의되고/되거나 인용된 모든 특허, 논문, 출판물 및 다른 문헌은 여기 참고로 포함된다.
Claims (1)
- 요오딕사놀, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드, 요오헥솔 및 백피크를 포함하는 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드의 이량체화에서 생성된 조 반응 혼합물의 결정화 공정 도중 상기 조 반응 혼합물을 초음파로 처리하여 요오딕사놀 결정의 응집을 감소시키는 단계를 포함하는, 상기 조 반응 혼합물의 향상된 정제 방법.
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