CN101293855B - 一种碘克沙醇的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种碘克沙醇的纯化方法。本发明采用重结晶的方法，纯化以二聚5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的方法制备的碘克沙醇粗品，经过多次重复纯化可以获得适于药典标准的碘克沙醇产品。本发明的纯化方法完全可以应用于二聚5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺法制备的碘克沙醇粗品的纯化，而且由于使用的溶剂的成本较低，因此相比现有的纯化方法可以显著的降低成本；此外，本发明的纯化方法是一种非色谱的溶剂纯化方法，而且经多次重复后可以获得高纯度及含量的碘克沙醇，能够满足工业化生产适于药典标准的碘克沙醇产品的需要。

Description

一种碘克沙醇的纯化方法
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体的说，涉及一种碘克沙醇的纯化方法。
背景技术
碘克沙醇(Iodixanol，商品名为Visipaque)是由挪威Nycomed公司开发的一种非离子型X射线造影剂，于1993年上市，其化学名为1，3-双(乙酰胺基)-N，N’-双[3，5-双(2，3-二羟丙基氨羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷，化学结构式如(I)所示：
Figure S07140146920070524D000011
由于碘克沙醇注射液直接注射入人体血管中，且用量规格高，所以其原料药碘克沙醇的纯化必须彻底，产品质量必须符合药典的要求。
而碘克沙醇纯化方法，基本上可以分为色谱纯化方法和非色谱纯化方法。
在色谱纯化方法中：Nycomed的专利EP108638B1是采用制备色谱纯化的方法来进行的；Mallinckrodit Inc.的专利EP470247B1描述了一种从含非离子化合物杂质水溶液反相色谱脱色、分离和纯化水溶性非离子造影剂的方法；Bracco S.p.A.的专利EP902686B1描述了一种造影剂精制纯化方法，包含结合应用色谱和纳滤技术，将粗品溶液相继进行色谱和纳滤分离，最后以离子交换树脂脱色等步骤。
上述制备色谱纯化方法虽然能将碘克沙醇产品纯化至必要的药用纯度，但该方法最大的缺陷就是生产流程中代价非常的昂贵，无法适应工业化大规模生产要求。
在非色谱纯化方法中：Amersham Health AS的欧洲专利EP1025067B1描述了一种具有空间障碍的有机化合物从其在一种溶剂的饱和或过饱和溶液中结晶的方法，其特征为结晶在升压并高于该溶剂的常压沸点温度，直至该溶剂在升高压力达到沸腾的条件下进行。文献要求保护的溶剂为甲醇或甲醇与异丙醇、水的混合物。当我们重复这一试验时发现，该方法虽然对碘克沙醇产品的纯化具有一定的效果，但其对设备有比较苛刻，虽经多次纯化操作后依然较难使产品的纯度、含量达到药用要求；
Amersham HealthAS的世界专利WO2006/016815A1描述了一种碘克沙醇的溶剂重结晶方法。在该方法中，使用1-甲氧基-2-丙醇(甲氧基异丙醇)为纯化溶剂，对碘克沙醇的粗产品纯度要求较高，为75～90％。在按文献实施反应操作时发现，得到的粗产品纯度最高为60％左右，与文献差距较大。在实际的应用上，溶剂1-甲氧基-2-丙醇不仅价格昂贵，而且属于微毒性、高沸点溶剂，最后步骤使用会导致产品的溶剂残留难以处理至药典要求标准。
因此，有必要改进碘克沙醇的纯化方法，特别是以二聚5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(以下简称为“化合物A”)为原料制备的碘克沙醇的纯化方法，以提高纯化效率，降低纯化成本，从而满足工业化生产碘克沙醇产品的需要。
发明内容
本发明的目的在于改进现有的以二聚5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(化合物A)为原料制备的碘克沙醇的纯化方法，从而提供一种新型的碘克沙醇纯化方法，不仅能使最终获得的碘克沙醇产品能够满足药典标准，而且能够显著降低成本，满足工业化大规模生产的需要。
为达到上述目的，本发明采用重结晶的方法对以二聚5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺制备并经回收原料和脱盐处理后的碘克沙醇粗品进行纯化：首先使用大极性溶剂溶解粗品，然后向溶液中滴加小极性溶剂至混浊，最后经缓慢降温、析晶获得纯度提高的碘克沙醇。
根据本发明，所述大极性溶剂选自：2-甲氧基乙醇、乙醇、甲醇以及它们的混合物和/或水合物；
根据本发明，所述小极性溶剂选自：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈和/或它们的混合物。
根据本发明，对获得的碘克沙醇重复上述纯化步骤约4～5次后，即可获得纯度达到98.0％以上、含量符合98.6％—101.0％(药典标准)的碘克沙醇产品。
本发明提供的纯化方法采用的是一种非色谱的溶剂纯化方法，可更好的满足工业化生产适于药典标准的碘克沙醇产品的需要。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1、碘克沙醇粗品的制备
按照公开号为CN1340042的中国专利中的方法制备碘克沙醇粗品。
取0.3mol原料化合物A，于50℃溶解于含有0.36mol氢氧化钠的240ml的2-甲氧基乙醇中。当所有固体溶解后，温度降至15℃以下，再向溶液中加入0.16mol浓盐酸，一次性加入0.086mol表氯醇，HPLC跟踪监控反应。
反应46小时后，反应混合物中碘克沙醇的含量不再增加，加入350ml去离子水(此时溶液是澄清的，因此不必加氢氧化钠)。再用18％的盐酸将pH调节至10.8后，将适量的(大约0.2g左右)化合物A作为晶种，加入到溶液中，得到的悬浮液再次用18％的盐酸调节pH至4.0，搅拌过夜后，过滤，收集滤液，并将所得滤饼适量水洗(滤饼以后处理为回收化合物A的操作，可参照中国专利CN1340042，此处省略)。
然后，将洗液和滤液合并后，依次通过阳离子732树脂、阴离子717树脂，并用去离子水洗脱，收集洗脱液。
将所得的洗脱液减压蒸馏，除去溶剂，得到碘克沙醇粗品。
以下实施例的纯化操作步骤中，使用的碘克沙醇粗品均是通过本实施例的二聚化合物A的方法制备得到的粗产品。
实施例2～7、碘克沙醇的纯化
以下实施例中所使用的HPLC方法以及化学滴定法均参考《药典》(美国药典29版)记载的方法进行。
分别取实施例1制备获得的碘克沙醇粗品约135g左右，按表1所列加入约1000ml的大极性溶剂，加热升温至回流，保温、搅拌至粗品完全溶解；
根据溶液的颜色，选择性加入适量的活性炭以进行脱色，于回流状态下搅拌30min后，趁热过滤；
滤液于回流状态下滴加小极性溶剂(表1)至体系浑浊后，停止滴加，缓慢降温至析晶完全后，过滤，滤饼用适量冷甲醇洗涤，真空干燥得碘克沙醇的白色固体。
过程中分别对碘克沙醇粗品及重结晶后碘克沙醇进行取样，并采用HPLC方法对样品碘克沙醇的纯度(％)进行测定(以氨基丙基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈和水的梯度流动相洗脱)，结果如表2所示。
表1、大极性及小极性溶剂
 
实施例 大极性溶剂 小极性溶剂 白色固体的量(得率)
2 甲氧基乙醇 乙酸乙酯 26.1(19.3)
3 甲醇 乙腈 39.0(28.9)
4 乙醇+水 乙酸甲酯 23.5(17.4)
5 甲氧基乙醇+乙醇 乙酸乙酯 27.8(20.6)
6 甲醇 乙酸甲酯+乙酸乙酯 37.6(27.9)
7 甲氧基乙醇+乙醇+水 乙腈 20.3(15.0)
根据测定的碘克沙醇的纯度，对获得的碘克沙醇重复以上操作，并以HPLC方法测定每次纯化后碘克沙醇的纯度(％)，同时用化学滴定的方法对第4、5次结晶后的样品碘克沙醇的含量(wt％)进行测定，结果如表2所示。
表2、HPLC分析结果
Figure S07140146920070524D000041
由表2的结果可见，经过重复纯化步骤约4—5次后，碘克沙醇的纯度达到98％以上，最高为99.3％；含量符合98.6％—101.0％，完全可以达到药典标准。
对第五次纯化后获得的白色固体进行称量(g)并计算得率(％)，结果见表1。
综上所述，本发明的纯化方法完全可以应用于二聚5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺法制备的碘克沙醇粗品的纯化，而且由于使用的溶剂的成本较低，因此相比现有的纯化方法可以显著的降低成本；此外，本发明的纯化方法是一种非色谱的溶剂纯化方法，而且经多次重复后可以获得高纯度及含量的碘克沙醇，能够满足工业化生产适于药典标准的碘克沙醇产品的需要。

Claims (7)

1.一种碘克沙醇的纯化方法，所述碘克沙醇是以二聚5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的方法制备的碘克沙醇粗品，其特征在于，所述纯化方法包括以下步骤：
A、大极性溶剂溶解碘克沙醇粗品，获得碘克沙醇溶液；
B、向碘克沙醇溶液中滴加小极性溶剂至溶液出现混浊，然后降温、析晶，获得碘克沙醇；
其中，所述大极性溶剂选自：甲氧基乙醇、乙醇、甲醇、它们的混合物和/或含水物；所述小极性溶剂选自：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈和/或它们的混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述大极性溶剂溶解碘克沙醇粗品的步骤包括加热升温至回流，保温、搅拌至碘克沙醇粗品完全溶解。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述向碘克沙醇溶液中滴加小极性溶剂是在回流状态下进行。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在大极性溶剂溶解碘克沙醇粗品后，还包括采用活性炭脱色的步骤。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述脱色步骤是在回流、搅拌的条件下进行。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括析晶后，过滤获得滤饼，并对滤饼进行洗涤及干燥的步骤。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述纯化方法需重复4-5次，以提高碘克沙醇的纯度。
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