CN101830826B - 碘克沙醇在异丙醇和甲醇中的结晶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及碘克沙醇在异丙醇和甲醇中的结晶，具体地涉及一种通过对在溶剂混合物中的粗产物进行结晶加工来制造碘克沙醇的方法，该溶剂混合物包含水，甲醇和异丙醇。该粗产物可以在水溶液中，由5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-异邻苯二酰胺(“化合物A”)的二聚来获得。

Description

碘克沙醇在异丙醇和甲醇中的结晶
交叉引用的相关申请
本申请要求2009年7月21日中请的美国临时申请No.61/227104在35U.S.C.§119(e)下的优选权权益，其的整个公开内容在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及碘克沙醇(1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)的制造。
背景技术
碘克沙醇是在商标名VisipaqueTM下销售的非离子X射线造影剂的化学药物的非私权所有的名称。VisipaqueTM是一种在诊断X射线方法中最广泛使用的试剂，并且被大量制造。
这样的非离子X射线造影剂的制造包括生产化学药品物质(称作初级生产)，随后配制成药品产品(称作二级生产)。碘克沙醇的初级生产包括多步化学合成和一个彻底净化加工。对于市售的药品产品来说，重要的是该初级生产是有效和经济的，并且提供了符合规范的药品物质，例如美国药典(US Pharmacopeia)所述的规范。
已知有许多制备碘克沙醇的方法。这些方法全部都是多步化学合成方法，最终所配制的产物的成本因此主要取决于这些方法。因此重要的是出于经济和环境二者的原因来优化这些方法。
已知有三种制备碘克沙醇的主要的化学合成方法，其全部都是由5-硝基间苯二酸。在EP专利108638所述的第一种方法中(该文献在此引入作为参考)，将最终的中间体5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二酰胺(下文称为“化合物A”)与二聚化剂例如表氯醇反应来产生药品物质，参见方案I。
Figure GSA00000140346100021
方案I
该方法的整体产率是相对较低的，并且最终产物碘克沙醇的净化是昂贵和耗时的。EP专利108638中所述的净化方法包括通过制备性液相色谱法进行净化。使用制备性液相色谱法在工业加工中是一个严重的缺点，这具体归因于所涉及的高成本。
已经进行了几种尝试来寻求可替代的制造方法。Priebe等人(ActaRadiol.36(1995)，Suppl.399，21-31)公开了提高化学合成产率的尝试。该公开文献描述了另外一种路线，其避免了方案I的方法的困难的最终步骤。但是，该路线包括由5-硝基间苯二酸开始的8个反应步骤，这是不令人期望的，并且一个步骤包括了使用亚硫酰氯的氯化处理，这是极其有腐蚀性的。同样，碘原子的引入在所述次序中发生的非常早，这是不利的，因为碘是该方法中最昂贵的试剂。没有报道该路线的产率和最终净化方法。
碘克沙醇的第三种路线包括合成5-氨基-2，4，6-三碘间苯二酸(WO96/37458)，然后将它二氯化(WO96/37459)，随后转化成为化合物A(US5705692)，并最终如方案I的方法那样进行二聚。该方法因此具有与第一种方法同样的缺点，并且同样使用了不期望的酸氯化步骤。
还进行了几种尝试来寻求可替代的净化方法，避免使用EP专利108636中所述的液相色谱法。
WO99/18054描述了一种结晶碘克沙醇的方法，这里该结晶是用高热能来完成的，具体的在高压和高于溶液在大气压时的沸点的温度进行的。在该文献的第3页列出了许多合适的溶剂，包括C1-4醇例如甲醇和异丙醇(丙-2-醇，2-丙醇)。在该发明中提到了甲醇和丙-2-醇的混合物来作为优选的溶剂。
WO2007/013815描述了碘克沙醇的一种连续的结晶方法，这里使用了包含甲醇/水/2-丙醇的溶剂混合物。
WO2006/016815描述了一种结晶碘克沙醇的方法，用1-甲氧基-2-丙醇作为溶剂。
WO2007/064220描述了一种结晶碘克沙醇的方法，用乙醇作为溶剂。
WO2007/073202描述了一种结晶碘克沙醇的方法，用正丙醇作为溶剂。
因此期望的是确定一种净化方法，其中通过方案I所示的化合物A的N-烷基化(并且在下文中称作“二聚”)而获得的粗碘克沙醇能够以足够纯净的形式来获得，优选通过单一的结晶步骤来获得。这样的方法要求：总结晶时间应当缩短，应当不超过4天。进一步期望的是除了实现每单位反应器体积上更高的产物产出之外，还要通过减少能量输入和减少所述方法所需的溶剂量，来实现一种更加成本有效的净化方法。
该粗碘克沙醇的纯度典型的仅仅是83-84％，这意味着需要非常好的结晶净化效果来产生在质量要求范围内的产物。同时大量来生产碘克沙醇，以使得该方法中的产率在资金性能方面是非常重要的。
在结晶步骤之前，将来自所进行的加工步骤的粗碘克沙醇溶解到水中。这是一个挑战，因为结晶母液中甚至少量的水会明显提高碘克沙醇的溶解度。我们现在已经令人惊讶的发现在结晶过程中使得母液中的水含量最小，同时逐渐加入异丙醇克服了这个问题。
因此，现在已经令人惊讶的发现在粗碘克沙醇的净化步骤中使用包含水、甲醇和异丙醇的溶剂混合物将满足上面所列出的一个或多个要求。
发明内容
本发明提供一种净化粗产物的方法，该粗产物含有大约75-90重量％的碘克沙醇，3-10重量％的碘海醇，0-7重量％的化合物A和少量的其他结晶杂质，所述方法包含步骤：
a)调整该粗产物水溶液中的水含量来达到期望的水浓度；
b)加入基于每kg碘克沙醇为大约1-3L的甲醇；
c)逐渐加入基于每kg碘克沙醇为总共大约1.5-4L的异丙醇，该异丙醇是分为一部分或者几部分来加入的。
具体实施方式
本发明另外的实施方案在相连的权利要求中进行描述。
粗产物是通过本领域已知的方法来获得的，例如由上面的方案I所述的二聚方法来获得。该二聚步骤本身可以如EP专利108638和WO98/23296所述，例如使用表氯醇作为二聚剂来进行。该反应通常是在非水溶剂例如2-甲氧基乙醇中进行的，并且通常产生40-60％的由化合物A向碘克沙醇的转化率。优选将未反应的化合物A从反应混合物中沉淀出来，并且回收再用于后面的批次中，如WO00/47549所述。
来自该二聚和随后的整理步骤的粗产物是处于水溶液中的，并且具有痕量的有机溶剂。该粗产物包含大约75-90重量％的碘克沙醇，3-10重量％的碘海醇，0-7重量％的化合物A，以及少量的其他杂质。该粗产物是用于进一步净化的起始材料，该净化包含从溶剂混合物中结晶，该溶剂混合物包含水、甲醇和异丙醇。整理程序是现有技术中常规使用的和已知的这些程序。
在结晶加工中，将包含在水溶液中的碘克沙醇的粗产物调整到最大浓度。除水可以通过蒸馏或者通过其他蒸发技术来进行，例如降膜或者薄膜蒸发。隔膜分离技术例如纳米过滤也可以用于除水目的，或者可以使用前述工艺的任意组合。在将水含量调整到期望的程度之后，加入计算量的甲醇(初始量)，并且将该混合物优选用碘克沙醇晶体接种。该溶液优选保持在高温，例如保持在回流，来减少过度饱和。然后将异丙醇分为一部分或者优选几部分加入，优选以缓慢的速度加入，来提高和保持晶体生长时的过度饱和。温度应当保持在高温，例如回流，来提高晶体生长和使得净化效果最大化。如何使用过压时，甚至可以使用高于回流温度的温度。在晶体生长几小时或者几天之后可以加入异丙醇的部分。
甲醇在水溶液中的加入量基于所存在的每kg碘克沙醇为大约1-3L，优选大约2L/kg。
异丙醇的加入总量基于每kg碘克沙醇为大约1.5-4L，优选大约2L/kg碘克沙醇。
在净化加工步骤之前，优选将粗产物脱盐，例如通过纳滤除去在化学合成过程中形成的盐，并且还优选通过例如超滤来减少残留的起始材料(化合物A)的量。如果需要，在化学合成过程中所用的任何有机溶剂也应当减少到基本上不干扰净化方法这样的量。
粗产物在水、甲醇和异丙醇的溶剂混合物中的溶解度在某些程度上还取决于盐含量，因此在供料中所存在的盐量应当保持的较低，优选低于粗碘克沙醇的1.0w/w％。异丙醇加入量可以根据混合物中实际的水和盐量来调整。
将优选处于结晶产物形式的沉淀物进行收集，过滤和清洗，优选用烷醇例如正丙醇或者优选用甲醇清洗。单个净化步骤通常将足以获得满足药典规范的碘克沙醇纯度。总体的净化方法花费1-4天，优选1-3天和通常2-3天是足够的。
下面的非限定性实施例用于说明本发明。
实施例
实施例1
将溶解在水中的粗碘克沙醇(大约700kg，HPLC纯度83-84％)在降膜蒸发器上浓缩，随后进行常规的蒸馏成为粘稠溶液，该溶液包含大约0.17-0.18L水/kg粗碘克沙醇。回流下加入甲醇(1400L)，将该溶液用结晶碘克沙醇(大约2-3kg)进行接种。在回流下以50-100L/h的速度加入异丙醇(540L)。在30小时之后，将更多的异丙醇(大约700L)以同样的低速加入。可以加入第三份异丙醇。在接种之后至少65小时和当母液浓度是7.0w/v％或者更低时，将该悬浮液在压力过滤器上，在60℃和至高1bar的氮气压力下进行过滤。所形成的滤饼用大约60℃(总共750L)的甲醇进行清洗。该晶体的HPLC纯度是98.0-98.5％，并且结晶产率相对于粗碘克沙醇为85-90％。
全部的专利，期刊论文，公开文献和上面所讨论和/或引用的其他文件在此引入作为参考。

Claims (1)

1.一种用于结晶粗碘克沙醇的方法，其包含下面次序的步骤：
a).调整粗碘克沙醇水溶液中的水含量来达到碘克沙醇的最大浓度，其中所述的最大浓度是0.17-0.18L水/kg粗碘克沙醇；
b).向a)的产物中加入基于每kg碘克沙醇为1-3L的甲醇；和
c).向b)的产物中逐渐加入基于每kg碘克沙醇为总共1.5-4L的异丙醇，该异丙醇是以一部分或者几部分来加入的。
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