CN101045698A - 一种碘克沙醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种以二聚5－乙酰胺基－N，N’－双(2，3－二羟丙基)－2，4，6－三碘间苯二甲酰胺制备碘克沙醇的方法。其特征在于，用含有以下结构通式(I)或(II)的试剂来作为二聚试剂：根据本发明，在二聚步骤之后，可将反应生成的碘克沙醇从混合物中萃取出来再进行纯化，余下的未反应物原料可以回收处理后再用于新一轮的二聚制备。采用本发明的方法生产碘克沙醇，不仅可以有效的控制和减少副反应的发生、提高反应正向进行的程度和大大缩短反应时间，而且未反应的原料化合物还可以进一步回收利用。
Description
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体的说，涉及一种碘克沙醇的制备方法。
背景技术
碘克沙醇(化学名为：1，3-双(乙酰胺基)-N，N’-双[3，5-双(2，3-二羟丙基氨羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)是一种三碘苯环类非离子型X-射线对比剂，由挪威Nycomed公司开发并于1993年上市，商品名为威视派克(Visipaque)，它目前正被大量制取，一些制备方法是众所周知的，但是这些制备方法的工艺过程都是多步骤的，因此，从经济性和环保等方面的因素来对这些过程进行优化是很重要的。
碘克沙醇的制备方法主要有三种(EP108638、WO0047549和CN1340042)，它们均是从5-硝基间苯二甲酸开始的：
第一种制备碘克沙醇的工艺过程(NO161358)采用的工艺路线如图1所示，最后是通过二聚缩合5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(下称“化合物A”)获得碘克沙醇。
采用该工艺过程制备碘克沙醇，在文献实例报告中只有18％的收率，且需用制备色谱法进行精制。在已有的文献(EP108638、WO0047549和CN1340042)中，采用的就是以化合物A为原料，而二聚用试剂为表氯醇。在重复这一试验实例时，我们发现由于原料化合物A未能完全二聚为产品碘克沙醇，使得收率低。在约40％的投入原料被反应消耗后，目标产品的过度烷基化反应开始比所需要的反应更占优势，导致在反应混合物中需要的碘克沙醇含量下降。这与文献中的描述是一致的。文献虽然提供了从反应体系中回收化合物A的方法，但由于转化率低，生成物质复杂，用传统的化学纯化方法仍很难将碘克沙醇纯化至适于药用纯度。这样唯一能得到必要纯度碘克沙醇的方法就是制备液相色谱法。低收率加上昂贵的制备色谱纯化方法，就成为了该方法在工业制备碘克沙醇流程中的严重缺陷。
第二种制备碘克沙醇的工艺过程采用的工艺路线如图2所示，该工艺过程包括合成5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸(WO9637458)后制成其二氯化物(WO9637459)，接着将二氯化物胺解转化为化合物A(US5705692、CN1228079和WO9854124)，最后和第一种制备工艺过程一样，需进行二聚。于是，这一方法不仅有与第一种方法同样的缺点，而且还要采用极具腐蚀性的亚硫酰氯的氯化步骤。
Priebe、Dugstad等(Acta Radiologica 36：21-31 suppl.399，1995)描述了另一种制备碘克沙醇的工艺路线。虽然它可以避开上述2种过程中困难的最后一步二聚缩合反应，但是由于这一工艺路线是从5-硝基间苯二甲酸开始的，需经过八步反应，反应步骤过长，且在合成的前后顺序中过早引入碘原子，而碘是该工艺流程中最昂贵的试剂。此外，在该工艺过程中，也需要采用极具腐蚀性的亚硫酰氯的氯化步骤。
发明内容
本申请的发明人在研究中发现，在现有的二聚缩合5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺制备碘克沙醇的方法中，采用含有以下结构通式(I)或(II)的试剂来替代文献的二聚试剂表氯醇等卤代试剂，可以有效地控制和减少副反应的发生、提高反应正向进行的程度以及大大缩短反应时间。
因此，本发明的目的在于克服现有制备碘克沙醇的方法中所存在的缺点和不足，从而提供一种新的制备碘克沙醇的方法。
与现有的碘克沙醇的制备方法类似，本发明也通过二聚缩合5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺来制备碘克沙醇，其主要的区别在于，用含有以下结构通式(I)或(II)的试剂来作为二聚试剂：
其中：
通式(I)的R选自：(1)含有C1至C12的直链或取代直链烷烃基团、支链烷烃或取代支链烷烃基团；(2)含有C6至C14的芳香基团或芳香环上含有取代基团的取代芳香基团；
通式(II)的R1、R2选自：(1)含有C1至C12的直链或支链烷烃基团；(2)含有C6至C14的芳香基团或芳香环上含有取代基团的取代芳香基团；
R3为H原子或
基团，其中R4为含有C1至C6的脂肪烷烃或芳香基团。
根据本发明，通式(II)中的R1和R2可以相同，也可以不同。
根据本发明，所述结构通式(I)中的R基为：对甲苯基、十二烷基、间硝基苯基或甲基。
根据本发明，所述结构通式(II)中的R2为：甲基、对甲苯基、十二烷基、间硝基苯基、丙烯基、庚烷基、4-异丙基萘或4-叔丁基苯。
在本发明的一个优选实施例中，所述二聚缩合反应包括以下步骤：将原料化合物5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺、碱溶于反应溶剂中，然后加入二聚试剂，反应18-20小时。
根据本发明，所述反应溶剂可是是极性质子型溶剂，如水、低碳链脂肪醇(C1-C6)以及它们的混合物，也可以是极性非质子型溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)以及二甲亚砜(DMSO)。
根据本发明，在二聚步骤结束之后，使用传统的化学萃取方法将产品碘克沙醇从混合物中萃取出来，进一步纯化后即可得到适于药用级的碘克沙醇。
在本发明的一个优选实施例中，在所述二聚反应完成后，将反应液的pH值调至近中性。
根据本发明，二聚反应后余下的未反应的原料化合物5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺，在进一步回收处理后，可用于新一轮的二聚步骤。
采用本发明提供的方法生产碘克沙醇，不仅可以有效地控制和减少副反应的发生、提高反应正向进行的程度以及大大缩短反应时间(由原来的46小时缩短至20小时左右)，而且还可以进一步回收利用未反应的原料化合物5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺，从而进一步降低生产成本。在工业生产上增强批量生产的能力的同时，使得过程更加符合环保要求，操作更加简便。
附图说明
图1是背景技术中提及的第一种制备碘克沙醇的方法的工艺过程。
图2是背景技术中提及的第二种制备碘克沙醇的方法的工艺过程。
图3是本发明的方法制备碘克沙醇的产品浓度与反应时间关系的HPLC图，图中曲线1、2、3分别是以实施例6、12和17的数据作图所获得的结果。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1-8、碘克沙醇制备
按表1所示，取0.6mol固体氢氧化钠，溶于400ml溶剂中，升温至45℃，加入0.501mol化合物5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺(以下称“化合物A”)。
当所有固体原料溶解后，将温度降至15℃以下，加入0.167mol含有结构通式(I)的二聚试剂，于10℃以下搅拌反应2小时后，升温至室温反应；反应过程中每隔2小时取一次样，样品以HPLC方法检测其中的碘克沙醇含量，以反应时间对碘克沙醇含量作图(实施例6)，结果如图3所示。
由图3的结果可见，反应约18-20小时后，反应混合物中碘克沙醇的含量不再明显增加，由此可确定反应时间为18-20小时。
用9％的盐酸将反应液中和至pH为近中性(6-8)，以终止反应，然后根据不同的反应溶剂，于外浴30-100℃下，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体。向所得白色固体中加入萃取剂(去离子水或低碳链脂肪醇或它们的混合物)，充分萃取后过滤；滤饼用适量无水乙醇或丙酮洗涤，于50℃减压真空干燥得白色固体，该白色固体为未反应完的原料化合物A，可直接回收用于下一步的二聚反应步骤；滤液则进一步用于纯化获得高纯度的碘克沙醇。
表1、碘克沙醇制备工艺的反应物质及其使用量或反应条件
| 实施例 | 溶剂 | 通式(I)的R基(二聚试剂) | 萃取剂 |
| 1 | 甲醇 | 甲基 | 去离子水 |
| 2 | 甲氧基乙醇 | 丙烯基 | 去离子水+甲醇 |
| 3 | 甲醇 | 庚烷基 | 甲醇 |
| 4 | 水 | 十二烷基 | 去离子水 |
| 5 | 甲醇 | 间硝基苯基 | 乙二醇 |
| 6 | 水 | 对甲苯基 | 甲氧乙醇 |
| 7 | DMF | 4-异丙基萘 | 二乙二醇单甲醚 |
| 8 | 甲醇 | 4-叔丁基苯 | 去离子水 |
实施例9-20、碘克沙醇制备
按表1所示，取0.6mol固体氢氧化钠，溶于400ml溶剂中，升温至45℃，加入0.501mol化合物A(回收原料+新鲜原料)。
当所有固体原料溶解后，将温度降至10℃以下，加入0.167mol含有结构通式(II)的二聚试剂，于15℃以下搅拌反应2小时后，升温至室温反应；反应过程中每隔2小时取一次样，样品以HPLC方法检测其中的碘克沙醇含量，以反应时间对碘克沙醇含量作图(实施例12、17)，结果如图3所示。
由图3的结果可见，反应约18-20小时后，反应混合物中碘克沙醇的含量不再明显增加，由此可确定反应时间为18-20小时，与实施例1-8的结果相一致。
用9％的盐酸将反应液中和至pH为近中性(6-8)，以终止反应，然后根据不同的反应溶剂，于外浴30-100℃下，减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体。向所得白色固体中加入萃取剂(去离子水或低碳链脂肪醇或它们的混合物)，充分萃取后过滤；滤饼用适量无水乙醇或丙酮洗涤，于50℃减压真空干燥得白色固体，该白色固体为未反应完的原料化合物A，可直接回收用于下一步的二聚反应步骤；滤液则进一步用于纯化获得高纯度的碘克沙醇。
表2、碘克沙醇制备工艺的反应物质及其使用量或反应条件
| 实施例 | 溶剂 | R1 | R2 | R3(H/R4)* | 萃取剂 |
| 9 | 甲醇 | 甲基 | 甲基 | H | 水 |
| 10 | 甲醇 | 丙烯基 | 对甲苯基 | 甲基 | 甲醇 |
| 11 | 甲醇 | 庚烷基 | 4-叔丁基苯 | H | 甲醇 |
| 12 | 甲醇 | 十二烷基 | 间硝基苯基 | CH3OCH2- | 乙二醇 |
| 13 | 甲氧基乙醇 | 间硝基苯基 | 丙烯基 | ClCH2- | 甲氧基乙醇 |
| 14 | 甲氧基乙醇 | 对甲苯基 | 庚烷基 | 苯基 | 水 |
| 15 | 甲氧基乙醇 | 4-异丙基萘 | 4-异丙基萘 | 甲基 | 甲氧基乙醇 |
| 16 | 甲氧基乙醇 | 十二烷基 | 十二烷基 | 苯基 | 二乙二醇单甲醚 |
| 17 | 水 | 4-叔丁基苯 | 甲基 | ClCH2- | 甲醇 |
| 18 | 水 | 丙烯基 | 间硝基苯 | CH3OCH2- | 水 |
| 19 | DMA | 庚烷基 | 甲基 | 甲基 | 甲醇、乙醇混合物 |
| 20 | DMSO | 4-异丙基萘 | 对甲苯基 | H | 乙醇、水混合物 |
*：第五列中，除单独的H原子为R3外，其它基团均为R4。
根据上述实施例1-20的结果，采用本发明提供的生产工艺流程生产碘克沙醇，不仅可以有效的控制和减少副反应的发生、提高反应正向进行的程度和将过长的反应时间大大缩短(由原来的46小时缩短至20小时左右完成)，而且未反应的原料化合物A还可以进一步回收利用，从而进一步降低生产成本。在工业生产上增强批量生产的能力的同时，使得过程更加符合环保要求，操作更加简便。
Claims (15)
1、一种碘克沙醇的制备方法，通过二聚缩合5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺获得碘克沙醇，其特征在于，用含有以下结构通式(I)或(II)的试剂作为二聚试剂：
其中：
通式(I)的R选自：(1)含有C1至C12的直链或取代直链烷烃基团、支链烷烃或取代支链烷烃基团；(2)含有C6至C14的芳香基团或芳香环上含有取代基团的取代芳香基团；
通式(II)的R1、R2选自：(1)含有C1至C12的直链或支链烷烃基团；(2)含有C6至C14的芳香基团或芳香环上含有取代基团的取代芳香基团；
R3为H原子或
基团，其中R4为含有C1至C6的脂肪烷烃或芳香基团。
2、如权利要求1所述的方法，其特征在于，结构通式(I)中的R基为甲基、对甲苯基、十二烷基、间硝基苯基、丙烯基、庚烷基、4-异丙基萘或4-叔丁基苯。
3、如权利要求1所述的方法，其特征在于，结构通式(II)中的R1为甲基、对甲苯基、十二烷基、间硝基苯基、丙烯基、庚烷基、4-异丙基萘或4-叔丁基苯。
4、如权利要求1所述的方法，其特征在于，结构通式(II)中的R2为甲基、对甲苯基、十二烷基、间硝基苯基、丙烯基、庚烷基、4-异丙基萘或4-叔丁基苯。
5、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R4为CH3OCH2-、ClCH2-、苯基或甲基。
6、如权利要求1所述的方法，其特征在于，结构通式(II)中的R1和R2为相同或不同的基团。
7、如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述二聚缩合反应包括以下步骤：将原料化合物5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺、碱溶于反应溶剂中，然后加入二聚试剂，反应18-20小时。
8、如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为极性质子型溶剂或极性非质子型溶剂。
9、如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述极性质子型溶剂为水、C1-C6的低碳链脂肪醇或它们的混合物。
10、如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述极性非质子型溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
11、如权利要求7所述的方法，其特征在于，将所述二聚反应完成后的反应液的pH值调至近中性。
12、如权利要求1-11中任一项所述的方法，其特征在于，还包括在二聚反应之后，回收未反应的原料化合物5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺的步骤。
13、如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述未反应的原料化合物的回收包括以下步骤：
pH值调至近中性后的反应液通过减压蒸馏除去溶剂，得到的固体进一步加入萃取剂，充分萃取后过滤，滤饼用无水乙醇或丙酮洗涤后减压真空干燥获得未反应的原料化合物。
14、如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述萃取剂为水、低碳链脂肪醇或它们的混合物。
15、如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述低碳链脂肪醇为C1-C6醇。
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