CN101962335B - 在丙二醇中合成碘克沙醇 - Google Patents

在丙二醇中合成碘克沙醇 Download PDF

Info

Publication number
CN101962335B
CN101962335B CN201010241169.8A CN201010241169A CN101962335B CN 101962335 B CN101962335 B CN 101962335B CN 201010241169 A CN201010241169 A CN 201010241169A CN 101962335 B CN101962335 B CN 101962335B
Authority
CN
China
Prior art keywords
visipaque
dimerization
propylene glycol
solvent
compd
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201010241169.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101962335A (zh
Inventor
H·J·H·约翰森
L·T·霍尔马斯
T·克恩利
O·M·霍梅斯泰德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GE Healthcare AS
Original Assignee
GE Healthcare AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GE Healthcare AS filed Critical GE Healthcare AS
Publication of CN101962335A publication Critical patent/CN101962335A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101962335B publication Critical patent/CN101962335B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及碘克沙醇1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷的合成，更具体来讲涉及用丙二醇作为溶剂使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺二聚。

Description

在丙二醇中合成碘克沙醇
相关申请的交叉参考
本申请要求2009年7月21日提交的美国临时申请号61/227,096在35U.S.C.§119(e)下的优先权，其全部公开通过引用结合到本文中。
技术领域
本发明涉及碘克沙醇(1，3-双(乙酰氨基)-N，N′-双[3，5-双(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)的合成，更具体来讲涉及用丙二醇作为溶剂使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺二聚。
发明背景
碘克沙醇是以VisipaqueTM商标名称推向市场的非离子型X线造影剂化学药物的非专利名称。VisipaqueTM是最常用于诊断性X线操作的药物之一，大量生产。
生产此类非离子型X线造影剂包括制备化学药物(称为初级(primary)制备)，然后配制成药品(称为次级(secondary)制备)。碘克沙醇的初级制备包括多步骤化学合成和彻底纯化过程。对于商业化药品，初级制备有效和经济并且提供符合规范如美国药典(USPharmacopea)所示规范的药物是很重要的。
已知多种方法可制备碘克沙醇。这些方法全部是多步骤化学合成过程，由此终配制产物的成本主要取决于这些过程。因此由于经济和环境原因，优化这些过程很重要。
在描述于EP108638制备碘克沙醇的优选方法中，该文献通过引用结合到本文中，使最终的中间体5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺(下文“化合物A”)与二聚剂如表氯醇反应，以得到药物，见流程I。
流程I
反应通常在非水溶剂2-甲氧基乙醇中进行，通常将40-60％化合物A转化为碘克沙醇。产物包含大量杂质，通常用结晶纯化。太大量杂质导致纯化困难，为达到所需纯度，使合成化学过程制备的粗碘克沙醇结晶2次。该过程费时，第1次结晶需要约3天，第二次需要约2天。因此，从时间和设备大小来看结晶过程要求非常高，将需要几天进行，通常是工业规模加工的瓶颈。
因此需要确定可用于二聚步骤并符合上述标准的备选低成本和容易获得的溶剂。
WO99/18054描述碘克沙醇的结晶方法，其中用于实施例的溶剂混合物包含甲醇和丙-2-醇。虽然提出多种其它一般溶剂，但许多这些溶剂将不适合工业规模，没有通过比值或工艺参数说明如何进行结晶。
W098/23296和US5349085描述碘克沙醇的合成，以与WO99/18054相同的概述方式提到可能的溶剂，分别包括醇和二醇。
现在已惊奇地发现在工业规模的化合物A二聚步骤中可用丙二醇作为溶剂，并将满足上文列出的要求。
发明概述
本发明提供用5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺制备碘克沙醇的大规模二聚过程。
因此，本发明提供在约0.3-约0.4摩尔当量表氯醇的存在下，在约10-约20℃的温度下，用丙二醇作为溶剂，以每g5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺约0.8-约1.3ml溶剂的浓度，使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺二聚的过程，其中反应溶液具有约11.5-约12.0的pH值。
本过程使用对环境友好的低成本溶剂并提供足够高收率和纯度的终产物，使碘克沙醇的工业规模制造过程在经济上切实可行。
发明详述
用本领域已知的过程如上文流程I显示的二聚法获得粗制碘克沙醇。二聚步骤本身可按照EP108638和WO98/23296描述例如用表氯醇作为二聚剂进行。反应通常在非水溶剂2-甲氧基乙醇中进行，通常将40-60％化合物A转化为碘克沙醇。
至今已提出在制备碘克沙醇的二聚步骤中可用丙二醇作为可能的备选溶剂，但是没有文献显示可以在工业规模上使用丙二醇。因此，已用其它溶剂特别是2-甲氧基乙醇大规模生产碘克沙醇。
如上文解释，二聚作用通常引起40-60％化合物A转化。但是，产物包含大量杂质，需要进行昂贵的后处理(work-up)规程，如多次重结晶。
有关后处理重要性的反应中最重要的杂质是所谓后峰(backpeaks)。该术语指反相HPLC中的保留时间，其中后峰具有稍长于碘克沙醇本身的保留时间。大部分后峰是三聚体或O-烷化二聚体。两种实例如下：
初级(primary)O-烷基碘克沙醇
碘克沙醇初级O-烷基三聚体
其它重要的副产物是例如碘海醇和N-乙酰基环化碘克沙醇，其结构如下显示。在接着使碘克沙醇结晶时相当容易除去碘海醇，即使其以几重量百分数存在时。
N-乙酰基环化碘克沙醇
碘海醇
能够进行经济上可行的后处理并获得所需产物质量所需要的典型选择性是55-60％化合物A转化为碘克沙醇时后峰的量不应超过2％。更有利的是在该转化时后峰不超过1.4％。
现在已惊奇地发现在特定条件下，可用丙二醇作为溶剂进行二聚步骤，获得满足要求的产物，使制造碘克沙醇的总体过程切实可行。
因此本发明提供在约0.3-约0.4摩尔当量表氯醇的存在下，在约10-约20℃的温度下，用丙二醇作为溶剂，浓度为每g5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺约0.8-约1.3ml溶剂，使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺二聚的过程，其中反应溶液具有约11.5-约12.0的pH值。
本发明的过程以每g化合物A约0.8-约1.3ml、更优选约0.8-约1.0ml的溶剂的浓度进行。
在二聚过程中温度应为约10-约20℃，但更优选约10-约15℃。在二聚时自始至终温度可以不变或在指定范围内变动，优选在二聚时自始至终温度降低。
用于本发明的二聚剂是表氯醇，加入的量为约0.3-约0.4摩尔当量，优选约0.31-约0.35摩尔当量。
反应溶液的pH值为约11.5-约12.0，但更优选约11.7-约11.9。在二聚时自始至终pH值优选可改变，二聚开始时的pH值高于结束时。
用于增加反应溶液pH值的碱可以是任何合适的碱。优选碱是氢氧化钠(NaOH)或氢氧化钾(KOH)，最优选氢氧化钠。
为了进一步调节反应溶液的pH值，可使用任何合适的酸，优选浓盐酸(HCl)。
二聚步骤将进行几小时，优选反应时间为12-48小时，特别优选24-48小时。可用任何酸优选盐酸猝灭终止反应。可用例如HPLC监测反应，以确定应进行猝灭的合适阶段。
通过以下实施例进一步解释本发明，所述实施例不应视为将本发明范围限制于本文描述的具体规程或产物。
实施例
实施例1
在45℃使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代间苯二甲酰胺(化合物A)(201.5g，0.268摩尔)溶于丙二醇(200mL，1.00mL/g化合物A)和氢氧化钠(16.06g，0.402摩尔，1.50eq)溶液中。使混合物冷却至10℃，加入浓盐酸(24g，0.230摩尔，0.86eq)，接着一次性加入表氯醇(7.68g，0.083摩尔，0.31eq)。48小时后HPLC分析显示以下组成：51.2％碘克沙醇、41.5％化合物A、1.06％后峰、0.05％N-乙酰基环化碘克沙醇和5.33％碘海醇。
实施例2
在45℃使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代间苯二甲酰胺(化合物A)(201.5g，0.268摩尔)溶于丙二醇(200mL，1.00mL/g化合物A)和氢氧化钠(16.06g，0.402摩尔，1.50eq)溶液中。使混合物冷却至10℃，加入浓盐酸(25g，0.240摩尔，0.89eq)，接着一次性加入表氯醇(8.68g，0.094摩尔，0.35eq)。48小时后HPLC分析显示以下组成：52.7％碘克沙醇、37.1％化合物A、0.94％后峰、0.05％N-乙酰基环化碘克沙醇和7.96％碘海醇。
实施例3
在45℃使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代间苯二甲酰胺(化合物A)(202.1g，0.270摩尔)溶于丙二醇(200mL，1.00mL/g化合物A)和氢氧化钠(16.06g，0.402摩尔，1.50eq)溶液中。使混合物冷却至22℃，加入浓盐酸(24g，0.230摩尔，0.86eq)，接着一次性加入表氯醇(8.68g，0.094摩尔，0.35eq)。用10小时使温度逐渐下降至10℃。24小时后HPLC分析显示以下组成：52.7％碘克沙醇、38.6％化合物A、1.02％后峰、0.03％N-乙酰基环化碘克沙醇和6.77％碘海醇。
实施例4
在45℃使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代间苯二甲酰胺(化合物A)(202.1g，0.270摩尔)溶于丙二醇(200mL，1.00mL/g化合物A)和氢氧化钠(17.13g，0.428摩尔，1.60eq)溶液中。使混合物冷却至22℃，加入浓盐酸(25g，0.240摩尔，0.89eq)，接着一次性加入表氯醇(8.18g，0.088摩尔，0.33eq)用10小时使温度逐渐下降至10℃。24小时后HPLC分析显示以下组成：53.4％碘克沙醇、39.4％化合物A、1.20％后峰、0.04％N-乙酰基环化碘克沙醇和5.16％碘海醇。
上文讨论和/或提到的所有专利、杂志、公开及其它文献通过引用结合到本文中。

Claims (2)

1.使5-乙酰氨基-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘代-间苯二甲酰胺(化合物A)二聚的方法，所述方法在相对于化合物A0.3-0.4摩尔当量表氯醇的存在下，在10-20℃的温度范围下，用丙二醇作为溶剂，以每g化合物A0.8-1.3ml溶剂的浓度进行，其中反应溶液具有11.5-12.0的pH值，在二聚时自始至终pH值改变，二聚开始时的pH值高于结束时。
2.权利要求1的方法，其中所述温度范围为10-15℃的温度。
CN201010241169.8A 2009-07-21 2010-07-21 在丙二醇中合成碘克沙醇 Active CN101962335B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22709609P 2009-07-21 2009-07-21
US61/227096 2009-07-21
US12/621556 2009-11-19
US12/621,556 US8969619B2 (en) 2009-07-21 2009-11-19 Synthesis of iodixanol in propyleneglycol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101962335A CN101962335A (zh) 2011-02-02
CN101962335B true CN101962335B (zh) 2015-11-25

Family

ID=41491663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010241169.8A Active CN101962335B (zh) 2009-07-21 2010-07-21 在丙二醇中合成碘克沙醇

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8969619B2 (zh)
EP (1) EP2279998B1 (zh)
KR (1) KR20110009034A (zh)
CN (1) CN101962335B (zh)
ES (1) ES2485389T3 (zh)
PL (1) PL2279998T3 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101970327B1 (ko) * 2017-04-13 2019-04-18 고려대학교 산학협력단 검출 신호의 자가 증폭 원리를 이용한 정확, 신속, 편리한 단일 단계 질병 진단 방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0108638A1 (en) * 1982-11-08 1984-05-16 NYEGAARD & CO. A/S X-ray contrast agents
GB2331098A (en) * 1997-11-07 1999-05-12 Nycomed Imaging As An N-Alkylation process
CN1238701A (zh) * 1996-11-26 1999-12-15 耐克麦德英梅金公司 碘化有机x射线造影剂的制备方法
CN1340042A (zh) * 1999-02-11 2002-03-13 尼科梅德成像有限公司 碘克沙醇的制备
CN101045698A (zh) * 2007-03-23 2007-10-03 史命锋 一种碘克沙醇的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4460741A (en) 1982-11-04 1984-07-17 Monsanto Company Polyblends of thermoplastic copolyetheresters, styrene-maleic anhydride polymers, acrylonitrile-butadiene-styrene polymers, and nitrile rubbers
GB9720969D0 (en) 1997-10-02 1997-12-03 Nycomed Imaging As Process
NO20043305D0 (no) * 2004-08-09 2004-08-09 Amersham Health As Preparation of lodixanol
NO20055643D0 (no) 2005-11-29 2005-11-29 Amersham Health As Preparation of lodixanol

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0108638A1 (en) * 1982-11-08 1984-05-16 NYEGAARD & CO. A/S X-ray contrast agents
CN1238701A (zh) * 1996-11-26 1999-12-15 耐克麦德英梅金公司 碘化有机x射线造影剂的制备方法
GB2331098A (en) * 1997-11-07 1999-05-12 Nycomed Imaging As An N-Alkylation process
CN1340042A (zh) * 1999-02-11 2002-03-13 尼科梅德成像有限公司 碘克沙醇的制备
CN101045698A (zh) * 2007-03-23 2007-10-03 史命锋 一种碘克沙醇的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2279998A1 (en) 2011-02-02
PL2279998T3 (pl) 2014-09-30
ES2485389T3 (es) 2014-08-13
KR20110009034A (ko) 2011-01-27
CN101962335A (zh) 2011-02-02
US20110021830A1 (en) 2011-01-27
EP2279998B1 (en) 2014-06-25
US8969619B2 (en) 2015-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5048490B2 (ja) イオジキサノールの製造
EP1960349B1 (en) Purification of iodixanol
CN102079716B (zh) 碘克沙醇的制备与纯化
KR100996769B1 (ko) 비-이온성 ｘ-선 조영제에 대한 중간체의 결정화에서의 용매 감소 방법
CN101962335B (zh) 在丙二醇中合成碘克沙醇
CN101962341B (zh) 在甲醇中合成碘克沙醇
CN101962333B (zh) 在1-甲氧基-2-丙醇和水或甲醇中合成碘克沙醇
CN102001965B (zh) 在水中合成碘克沙醇
CA2707173C (en) Crystallization of iodixanol in isopropanol and methanol
EP2277856B1 (en) Crystallization of iodixanol using ultrasound
EP2277855B1 (en) Crystallization of iodixanol using milling
CA2710422C (en) Synthesis of iodixanol in 1-methoxy-2-propanol and water or methanol
CA2710618C (en) Synthesis of iodixanol in methanol
CA2710598C (en) Synthesis of iodixanol in water
CA2710577C (en) Crystallization of iodixanol using milling
CA2710111A1 (en) Synthesis of iodixanol in propyleneglycol
JP2002322138A (ja) アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant