KR20110009034A

KR20110009034A - 프로필렌글리콜 중 요오딕사놀의 합성

Info

Publication number: KR20110009034A
Application number: KR1020100069809A
Authority: KR
Inventors: 한네 요룬 호. 욘센; 라스 테리에 홀마스; 트론 샨리; 올레 마그네 호메스타드
Original assignee: 지이 헬스케어 에이에스
Priority date: 2009-07-21
Filing date: 2010-07-20
Publication date: 2011-01-27
Also published as: EP2279998B1; ES2485389T3; CN101962335B; CN101962335A; US8969619B2; US20110021830A1; PL2279998T3; EP2279998A1

Abstract

본 발명은 요오딕사놀 (1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판)의 합성에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 용매로써 프로필렌글리콜에 의한 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드의 이량체화에 관한 것이다.

Description

프로필렌글리콜 중 요오딕사놀의 합성 {SYNTHESIS OF IODIXANOL IN PROPYLENEGLYCOL}

본 출원은 전 개시가 본 명세서에 참고로 포함된, 2009년 7월 21일 출원된 미국 가출원 제 61/227,096호에 대한 35 U.S.C 제 119(e)조에 따른 우선권을 주장한다.

본 발명은 요오딕사놀 (1,3-비스(아세트아미도)-N,N'-비스[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필아미노카르보닐)-2,4,6-트리요오도페닐]-2-히드록시프로판)의 합성에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 용매로써 프로필렌글리콜에 의한 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드의 이량체화(dimerisation)에 관한 것이다.

요오딕사놀은 비지파크^TM(Visipaque^TM)이라는 상품명으로 판매되는 비이온성 X-선 조영제의 화학 약제의 비전매 명칭이다. 비지파크^TM은 진단성 X-선 시술에서 가장 널리 사용되는 제제 중 하나이고 다량으로 제조된다.

그러한 비이온성 X-선 조영제의 제조는 화학 약제를 생산 (이후 1차 생산이라고 언급함)한 후 약품으로 제제화 (이후 2차 생산이라고 언급함)하는 것을 포함한다. 요오딕사놀의 1차 생산은 다단계 화학적 합성 및 완전한 정제 공정을 포함한다. 상업적 약품에 대해, 1차 생산에 있어서, 효과적이고 경제적이어야 하는 것, 그리고 예를 들어, 미국 약전에 나타나 있는 것과 같은 규격을 만족시키는 약제를 공급하는 것이 중요하다.

요오딕사놀 제조에 대한 수많은 방법이 알려져 있다. 이들은 모두 다단계 화학적 합성 공정이고, 따라서 최종 제제화된 생성물의 가격은 주로 이들 공정들에 의존한다. 따라서 경제적, 및 환경적 이유로 이 공정들을 최적화하는 것이 중요하다.

본 명세서에 참고로 포함된, EP 108638에 기재된 요오딕사놀 제조에 대한 바람직한 방법에서, 최종 중간체 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (이후 "화합물 A")를 에피클로로히드린과 같은 이량체화제와 반응시켜, 약물을 생산한다 (반응식 I 참조).

[반응식 I]

상기 반응은 일반적으로 비수성 용매 2-메톡시에탄올에서 수행되고 일반적으로 40 내지 60 %의 화합물 A가 요오딕사놀로 전환되는 결과를 야기한다. 생성물은 다량의 불순물을 함유하고 일반적으로 결정화로 정제된다. 너무 많은 양의 불순물은 정제를 어렵게 만들고, 바람직한 순도를 얻기 위해, 합성 화학 공정으로 제조된 조(粗) 요오딕사놀은 두 번 결정화된다. 상기 공정은 시간 소비적이고 첫 번째 결정화에 약 3일, 그리고 두 번째 결정화에 약 2일 소요된다. 따라서, 결정화 공정은 시간 및 장비 크기에 관하여 매우 요구적이며, 수행에 수일이 걸릴 것이고 산업적 규모의 공정에 있어서 종종 장애물이 된다.

따라서 이량체화 단계에서 사용될 수 있고 위에서 언급된 기준을 만족하는, 쉽게 이용 가능한 저비용의 대체가능한 용매를 발견하는 것이 바람직하다.

WO 99/18054는 메탄올 및 프로판-2-올을 포함하는 용매 혼합물이 실시예에서 사용된 요오딕사놀의 결정화 방법을 기술한다. 다른 일반적인 용매들의 상당한 수가 제시되었으나, 이들 중 많은 수는 산업적 규모에서 실현 불가능하고, 비율 또는 공정 파라미터 측면에서 결정화를 어떻게 수행할 것인지에 관한 제시가 없다.

WO 98/23296 및 US 5349085는 요오딕사놀의 합성을 기술하고, 각각 알콜 및 글리콜을 포함하는, WO 99/18054에서와 동일한 일반적 방법에서 이용 가능한 용매들을 언급한다.

놀랍게도, 산업적 규모의 화합물 A의 이량체화 단계에서 프로필렌글리콜이 용매로 사용될 수 있고 위에서 열거된 요구 사항들을 만족할 것이라는 것을 발견하였다.

본 발명은 요오딕사놀로의 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드의 대규모 이량체화 방법을 제시한다.

따라서, 본 발명은 약 10 내지 약 20 ℃의 온도 범위에서, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 g당 약 0.8 내지 약 1.3 ml 용매의 농도로 프로필렌글리콜을 용매로 사용하여, 약 0.3 내지 약 0.4 몰당량의 에피클로로히드린의 존재 하에서 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드를 이량체화하는 방법을 제시하며, 반응 용액은 약 11.5 내지 약 12.0의 pH 값을 갖는다.

본 방법은 환경 친화적인 저비용 용매를 사용하며 요오딕사놀의 제조 공정을 산업적 규모에서 경제적으로 실현 가능하도록 하기에 충분히 높은 수율 및 최종 제품 내의 순도를 제공한다.

조 요오딕사놀은 선행 기술에서 알려진 공정, 예를 들어, 상기 반응식 I에서 묘사된 이량체화 공정으로부터 얻는다. 이량체화 단계 그 자체는 EP 108638 및 WO 98/23296에서 기술된 바와 같이, 예를 들어 에피클로로히드린을 이량체화제로 사용하여 수행될 수 있다. 본 반응은 일반적으로 비수성 용매 2-메톡시에탄올에서 수행되고 일반적으로 40 내지 60 %의 화합물 A가 요오딕사놀로 전환되는 결과를 야기한다.

현재까지 요오딕사놀 제조를 위한 이량체화 단계에서 가능한 대안적인 용매로써 프로필렌글리콜이 제시되어 왔으나, 프로필렌글리콜의 사용이 산업적 규모에서 실현 가능하다고 나타나 있는 문헌은 없었다. 따라서, 다른 용매들, 특히 2-메톡시에탄올이 요오딕사놀의 대규모 생산에서 사용되어 왔다.

상기 설명된 바와 같이, 이량체화는 일반적으로 40 내지 60 %의 화합물 A의 전환을 야기한다. 그러나, 생성물은 다량의 불순물을 함유하고, 예를 들어 여러번의 결정화와 같은 값비싼 후처리 절차의 수행을 필요로 한다.

후처리 결과와 관련하여 반응에서 가장 중요한 불순물은 소위 말하는 백피크(backpeak)이다. 본 용어는 역상 HPLC에서 체류 시간을 의미하며, 백피크가 요오딕사놀 그 자체의 체류 시간보다 약간 긴 체류 시간을 갖는다. 대부분의 백피크는 삼량체 또는 O-알킬화 이량체 중 하나이다. 두 가지 예가 아래 주어져 있다:

다른 중요한 부산물은 예를 들어 요오헥솔 및 N-아세틸 고리화 요오딕사놀이며, 구조식이 아래 나타나 있다. 요오헥솔은 심지어 수 중량 백분율로 존재할 때에도, 요오딕사놀의 차후 결정화에서 제거되기가 상당히 쉽다.

경제적으로 실현 가능한 후처리를 실행할 수 있는 데에, 그리고 요구되는 생성물의 품질을 얻는데에 요구되는 전형적인 선택도는 요오딕사놀로 전환되는 화합물 A의 55 내지 60 %의 전환율에서 백피크의 양이 2 %를 초과하지 않아야만 하는 것이다. 만약 백피크가 이러한 전환율에서 1.4 %를 초과하지 않는다면 더욱 유리하다.

놀랍게도, 특정 조건 하에서 이량체화 단계를 용매로써 프로필렌글리콜을 사용하여 수행시켜 요오딕사놀을 제조하는 총 과정을 실현 가능하도록 하기 위한 요구 조건들을 만족하는 생성물을 야기할 수 있다는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 약 10 내지 약 20 ℃ 범위의 온도에서, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 g당 약 0.8 내지 약 1.3 ml 용매의 농도로 프로필렌글리콜을 용매로 사용하여, 약 0.3 내지 약 0.4 몰당량의 에피클로로히드린의 존재하에서, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드의 이량체화 방법을 제시하며, 반응 용액은 약 11.5 내지 약 12.0의 pH 값을 갖는다.

본 발명에 따른 방법은 화합물 A g당 약 0.8 내지 약 1.3 ml의 농도로 수행되나, 더욱 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1.0의 농도로 수행된다.

이량체화 도중의 온도는 약 10 내지 약 20 ℃ 범위이어야 하나, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 15 ℃이다. 온도는 이량체화에 동안 일정하게 유지될 수 있거나 특정 범위 이내에서 변할 수 있으며, 바람직하게는 온도는 이량체화에 걸쳐 낮아진다.

본 발명에서 사용되는 이량체화제는 약 0.3 내지 약 0.4 몰당량, 바람직하게는 약 0.31 내지 약 0.35 몰당량으로 첨가되는 에피클로로히드린이다.

반응 용액 내의 pH 값은 약 11.5 내지 약 12.0이나, 더욱 바람직하게는 약 11.7 내지 약 11.9이다. pH값은 바람직하게는 이량체화의 종료 시점에서보다 시작 시점에서 더 높은 값을 갖도록 이량체화 동안 바뀔 수 있다.

반응 용액의 pH 값을 올리는데 사용되는 염기는 임의의 적당한 염기가 될 수 있다. 바람직하게는 염기는 수산화나트륨 (NaOH) 또는 수산화칼륨 (KOH)이며, 수산화나트륨이 가장 바람직하다.

반응 용액의 pH 값의 추가의 적정을 위해, 임의의 적당한 산이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 농축된 염산 (HCl)이다.

이량체화 단계는 수 시간 동안, 바람직하게는 12 내지 48 시간의 반응 시간, 및 특히 바람직하게는 24 내지 48 시간 진행되도록 허용될 것이다. 반응은 임의의 산, 바람직하게는 염산으로 켄칭되어 종료될 수 있다. 반응은 예를 들어, HPLC로 모니터링되어 켄칭이 일어나야 하는 적절한 시점을 결정한다.

본 발명은 추가로 다음의 실시예들을 기술하며, 본 발명을 실시예들에 기술된 특정 절차 또는 생성물의 범위로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예

실시예 1

5-아세틸아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 A) (201.5 g, 0.268 몰)을 45 ℃에서 프로필렌글리콜 (200 mL, 1.00 mL/g 화합물 A) 및 수산화나트륨 (16.06 g, 0.402 몰, 1.50 당량) 용액에 용해시켰다. 혼합물을 10 ℃로 식히고 농축된 염산 (24 g, 0.230 몰, 0.86 당량)을 첨가한 후 에피클로로히드린 (7.68 g, 0.083 몰, 0.31 당량)을 한꺼번에 첨가시켰다. 48 시간 후 HPLC 분석은 다음의 조성을 나타내었다: 51.2 % 요오딕사놀, 41.5 % 화합물 A, 1.06 % 백피크, 0.05 % N-아세틸 고리화 요오딕사놀 및 5.33 % 요오헥솔.

실시예 2

5-아세틸아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 A) (201.5 g, 0.268 몰)을 45 ℃에서 프로필렌글리콜 (200 mL, 1.00 mL/g 화합물 A) 및 수산화나트륨 (16.06 g, 0.402 몰, 1.50 당량) 용액에 용해시켰다. 혼합물을 10 ℃로 식히고 농축된 염산 (25 g, 0.240 몰, 0.89 당량)을 첨가한 후 에피클로로히드린 (8.68 g, 0.094 몰, 0.35 당량)을 한꺼번에 첨가시켰다. 48 시간 후 HPLC 분석은 다음의 조성을 나타내었다: 52.7 % 요오딕사놀, 37.1 % 화합물 A, 0.94 % 백피크, 0.05 % N-아세틸 고리화 요오딕사놀 및 7.96 % 요오헥솔.

실시예 3

5-아세틸아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 A) (202.1 g, 0.270 몰)을 45 ℃에서 프로필렌글리콜 (200 mL, 1.00 mL/g 화합물 A) 및 수산화나트륨 (16.06 g, 0.402 몰, 1.50 당량) 용액에 용해시켰다. 혼합물을 22 ℃로 식히고 농축된 염산 (24 g, 0.230 몰, 0.86 당량)을 첨가한 후 에피클로로히드린 (8.68 g, 0.094 몰, 0.35 당량)을 한꺼번에 첨가시켰다. 온도를 10 시간에 걸쳐 10 ℃까지 점차 감소시켰다. 24 시간 후 HPLC 분석은 다음의 조성을 나타내었다: 52.7 % 요오딕사놀, 38.6 % 화합물 A, 1.02 % 백피크, 0.03 % N-아세틸 고리화 요오딕사놀 및 6.77 % 요오헥솔.

실시예 4

5-아세틸아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (화합물 A) (202.1 g, 0.270 몰)을 45 ℃에서 프로필렌글리콜 (200 mL, 1.00 mL/g 화합물 A) 및 수산화나트륨 (17.13 g, 0.428 몰, 1.60 당량) 용액에 용해시켰다. 혼합물을 22 ℃로 식히고 농축된 염산 (25 g, 0.240 몰, 0.89 당량)을 첨가한 후 에피클로로히드린 (8.18 g, 0.088 몰, 0.33 당량)을 한꺼번에 첨가시켰다. 온도를 10 시간에 걸쳐 10 ℃까지 점차 감소시켰다. 24 시간 후 HPLC 분석은 다음의 조성을 나타내었다: 53.4 % 요오딕사놀, 39.4 % 화합물 A, 1.20 % 백피크, 0.04 % N-아세틸 고리화 요오딕사놀 및 5.16 % 요오헥솔.

상기 논의되고/되거나 인용된 모든 특허, 논문, 출판물 및 다른 문헌은 여기 참고로 포함된다.

Claims

반응 용액은 약 11.5 내지 약 12.0의 pH 값을 가지며, 약 10 내지 약 20 ℃ 범위의 온도에서, 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (화합물 A) g당 약 0.8 내지 약 1.3 ml 용매의 농도로 프로필렌글리콜을 용매로 사용하여, 화합물 A에 대해 약 0.3 내지 약 0.4 몰당량의 에피클로로히드린의 존재하에서 5-아세트아미도-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도-이소프탈아미드 (화합물 A)를 이량체화하는 방법.